CZ24197A3 - Heterocyclic compounds, usable as allosteric efectors in muscarine receptors - Google Patents

Description

JAIOINISVM _t OHBAďlS λΙΛΙ Qyd j

Předkládaný vynález se týká sloučenin použitelných alosterické efektory v muskarinnich receptorech, použiti takových sloučenin a jejich syntézy. C 0 9 0 Γ, 0

Dosavadní stav techniky

acetylcholinu je známo, že se vztahuje k paměti a je také známo, že při Alzheimerově nemoci je sníženo množství acetylcholinu v mozku. Při snaze o léčení Alzheimerovy nemoci byly pro snížení cholinergního deficitu in vivo testovány různé skupiny sloučenin. To bylo provedeno, například, použitím cholinesterasových inhibitorů {pro snížení rychlosti úbytku acetylcholinu) nebo použitím alternativních agonistů, které slouží jako doplněk k acetylcholinu.

Bez ohledu na to jak byl, který způsob úspěšný, lze efekt působení zobecnit tak, že se v celém těle brání úbytku acetylcholinu a všech jeho receptorů nebo se doplňují (nebo oboje), bez konkrétního zasažení těch receptorů, které souvisí s Alzheimerovou nemocí. Zlepšení účinku acetylcholinu v některých receptorech může způsobit například depresi tak, že tyto způsoby nelze provádět déle.

Konkrétněji, acetylcholin působí na receptory, které se dělí na dvě skupiny; muskarinní a nikotinové. Předpokládá se, že muskarinní receptory souvisí s Alzheimerovou nemocí.

Muskarinní receptory patří do skupiny G-protein spojujících receptorů a byly rozděleny do třech podtypů na základě jejích farmakologických vlastností a do pěti podtypů na základě jejich molekulárních struktur. Názvosloví podtypů muskarinnich receptorů bylo zmatené a na Čtrvrtém mezinárodním sympoziu o muskarinních receptořech bylo doporučeno, aby podtypy založené na vlastnostech vazby antagonistů byly označovány jako M_lř M₂, M₃, M₄ a ty, které jsou založeny na molekulové struktuře jsou označovány jako ml až m5 (viz dále). Tento způsob názvosloví je používán dále.

Názvosloví muskarinních receptorů

Farmakologická charakterizace	m3	m4
Podtyp	Mi	m2
Selektivní	pzpine	AF-DX	p-fluorhexa-	tropíkamid
antagonista	(+)-tzpne	116,	hydrodisila-
		himbacin,	difenidol,
		m/tramin,	hexahydrodi-
		gallamin*	siladifeni-
			dol
Molekulární	charakterizace
Sekvence	ml	m2	m3	m4 m5
Počet	460	466	589/590	478/479 531/532

aminokyseli n

pzpine - pirenzepin;tzpne = telenzepin;

m/tramin = methoktramin; * nekompetitivní

Nejnověji bylo možné použít buňky exprimující receptory ml až m5. Tyto buňky jsou čisté přípravky každého receptorového podtypu a jsou velmi užitečné pro charakterizaci každého podtypu a pro screening činidel specifických pro daný podtyp.

Studie byly provedeny na muskarinních receptorech v srdci (m2) pomocí antagonisty N-methylskopolaminu (NMS) a z nich bylo zjištěno, že vazba tohoto antagonisty může být ovlivněna jinými činidly, ale tato činidla nepůsobí nezbytně na vazebném místě NMS. Toto působení na jiné vazebné místo je známo jako allosterické působení nebo allosterie. Tuček a kol. [J. Neurochem. (1993), 61, suppl., S19] prokázali, že léky neuromuskulárně blokující lék, alkuronium, allostericky zvyšují afinitu M2 muskarinních receptorů v srdci ve vztahu k NMS.

Riker a Wescoe popsali v roce 1951, že gallamin má negativní vliv na srdeční receptory [Ann. N. Y. Acad. Sci., 54, 373-94 (1951)]. Tím bylo zjištěno, že gallamin není kompetitivní antagonista pro acetylcholin.

Waelbroeck a kol. [J. Recep. Res., 8, 787-808 (1988)] popsali, že kurare působí allostericky proti muskarinním receptorům v mozku, ale tyto výsledky nebyly opakovány.

tubokurařinu a batrachotoxinu bylo také popsáno, že mají negativní alosterický vliv na vazbu antagonisty.

Birdsall a kol. [Pierre Pabre Monograf Series, JL, New Concepts in Alzheimer’s Disease, Eďs Briley, M., a kol., Macmillan Press, Kapitola 9, 103-121] spekulují, že muskarinní receptorové podtypy vykazují selektivitu v jejich vazebném profilu pro allosterická činidla a jsou proto schopné selektivního vyladění muskarinní odpovědi. V tomto ohledu referují autoři rozdíl mezi receptory nalezenými v CNS a těmi, které.jsou v jiných částech těla.

Ve skutečnosti jsme zjistili, že určité sloučeniny jsou schopné působení na receptor ml. Navíc jsou určité sloučeniny schopné selektivního působení jako pozitivní allosterické efektory pro acetylcholin v receptorech ml, ale ne v jiných receptorech.

Podstata vynálezu

Prvním předmětem předkládaného vynálezu je poskytnout sloučeniny, které budou mít allosterický vliv na jakýkoliv z popsaných muskarinních receptorů.

Druhým předmětem předkládaného vynálezu je poskytnout sloučeniny, které budou ovlivňovat muskarinní receptory takovým způsobem, že pomáhají v profylaxi a/nebo léčení jakéhokoliv popsaného stavu nebo stavu jakýmkoliv způsobem spojeného s muskarinními receptory.

Tak předkládaný vynález poskytuje, v prvním aspektu, způsob regulace odpovědi receptoru ml in vivo u savců, který zahrnuje krok podávání účinného množství selektivního allosterického efektoru uvedenému subjektu pro regulaci uvedeného receptoru. V preferovaném provedení allosterický efektor vykazuje pozitivní spojení s acetylcholinem v uvedeném receptoru.

Jednou skupinou sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (I) :

kde:

Yl, Y2, Y3 a Y4 jsou stejná nebo rozdílná a každé z nich představuje vodík, halogen, nitroskupinu, nitril, hydroxyl, thiol, aminoskupinu, alkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, alkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, a je substituován ketoskupinou a přinejmenším jedním substituentem a, jehož definice je uvedena dále, haloalkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, alkylthiol, který má 1 až 6 atomů uhlíku, karboxyl, chráněný karboxyl, sulfonamid, chráněný sulfonamid nebo skupinu obecného vzorce (II) :

- (0)_p - B¹ - T¹ (II) kde T¹ je karboxyl, thiokarboxyl, dithiokarboxyl, chráněný karboxyl, chráněný thiokarboxyl, chráněny dithiokarboxyl, sulfonamid, chráněný sulfonamid nebo tetrazolyl, B¹ je alkylen, který má 1 až 4 atomy uhlíku a který je substituovaný nebo nesubstituovaný nebo je substituovaný přinejmenším jedním substituentem a, jehož definice je uvedena dále a p je 0 nebo 1;

R¹ a R² jsou vodíky, alkyly, které mají 1 až 6 atomů uhlíku, aryly, substituované aryly, arylalkyly, substituované arylalkyly, oxazolyly, substituované oxazolyly, karboxyly, chráněné karboxyly, sulfonamidy, chráněné sulfonamidy nebo skupiny obecného vzorce (III):

- (A) _p - B² - T² (III) kde A je kyslík nebo síra, T² je karboxyl, chráněný karboxyl, sulfonamid, chráněný sulfonamid nebo tetrazolyl, B² je alkylen, který má 1 až 6 atomů uhlíku, a který je nesubstituovaný nebo má jeden nebo více substituentů vybraných z aminoskupiny, hydroxylu, chráněného hydroxylu, oxazolylu a substituovaného oxazolylu, a p odpovídá již uvedené definici;

a jiná R¹ a R² jsou vodíky, alkyly, které mají 1 až 6 atomů uhlíku, aryly, substituované aryly, arylalkyly nebo -substituované arylalkyly; nebo

R¹ a R² tvoří dohromady skupinu obecného vzorce (IV):

(IV) [kde R⁴ a R⁴’ jsou stejná nebo rozdílná a každé z nich je vodík nebo alkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku;

R⁵ a R⁵' jsou stejná nebo rozdílná a každé z nich je vodík nebo skupina obecného vzorce (V):

- (O)_p - (CH₂)_n - T³ (V) kde T³ je karboxyl, chráněný karboxyl, sulfonamid, chráněný sulfonamid nebo tetrazolyl a n = 0, 1 nebo 2 a p odpovídá již uvedené definici;

R⁶ je vodík nebo hydroxyl;

R⁷ je vodík, karboxyl, chráněný karboxyl, sulfonamid, chráněný sulfonamid nebo skupina obecného vzorce (VI):

- (O)_p - B³ - T⁴ (VI) kde T⁴ je karboxyl, chráněný karboxyl, sulfonamid, chráněný sulfonamid nebo tetrazolyl a B³ je alkylen, který má 1 až 4 atomy uhlíku a který je nesubstituovaný nebo je substituovaný přinejmenším jedním substituentem a, jehož definice je uvedena dále a p odpovídá již uvedené definici;

R⁸ je vodík; nebo když R⁹ je alkylthíol, který má 1 až 6 atomů uhlíku, R⁷ a R⁸ tvoří dohromady lakton;

R⁹ je vodík nebo alkylthíol, který má 1 až 6 atomů uhlíku;

R⁸ a R⁹ tvoří dohromady ketoskupinu]; nebo

R¹ a R² tvoří dohromady skupinu obecného vzorce (VII):

R10

(VII) [kde R¹⁰, R¹¹, R¹² a R¹³ jsou stejná nebo rozdílná a každé z nich je vodík, alkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, alkylthíol, který má 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyl, karboxyl, chráněný karboxyl, sulfonamid, chráněný sulfonamid nebo skupina obecného vzorce (VIII):

- (0)_p - B⁴ - T⁵ (VIII) kde T⁵ je karboxyl, chráněný karboxyl, sulfonamid, chráněný sulfonamid nebo tetrazolyl a B⁴ je alkylen, který má 1 až 4 atomy uhlíku a který je nesubstituovaný nebo je substituovaný přinejmenším jedním substituentem a, a p odpovídá již uvedené definici]; nebo

R¹ a R² tvoří dohromady skupinu obecného vzorce (IX):

r14

R16

(ix) [kde R¹⁴ je vodík, alkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyl, karboxyl, chráněný karboxyl, sulfonamid, chráněný sulfonamid nebo skupina obecného vzorce (Vlil); R¹⁵ a R¹⁶ jsou stejná nebo rozdílná a každé z nich je vodík, alkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku nebo aryl; Z je methylen, >NH nebo >N- a W je methylen, síra nebo >S-»(O)_q, kde q je 0, 1 nebo 2, s výhodou 1 nebo 2, s tím, že alespoň jeden ze Z a W je methylen];

R³ je vodík nébo chránící skupina pro aminoskupiny; a substituenty a jsou hydroxyl, aryl, arylalkyl a substituovaný arylalkyl;

a její farmaceuticky přijatelné soli a estery.

Preferované provedení zahrnuje sloučeninu obecného vzorce (X) :

kde Z je methylen, methin, >NH, =N- a W je methylen, methin, síra nebo >Se(O)_v, kde v je 1 nebo 2, s tím, že Z není >NH, pokud W je >S-»(O)_V;

»»· je jednoduchá nebo dvojitá vazba, s tím, že když W je síra nebo >S->(O)_V, pak je vazba mezi W a Z jednoduchá;

přinejmenším jedno z Y¹, Y², Y³ a Y⁴ je karboxyl, chráněný karboxyl, sulfonamid, chráněný sulfonamid nebo skupina obecného vzorce (XI):

- (A)_p - B¹ - T¹ (XI) kde A je kyslík nebo síra, T¹ je karboxyl, thiokarboxyl, dithiokarboxyl, chráněný karboxyl, chráněný thiokarboxyl, chráněný dithiokarboxyl, sulfonamid, chráněný sulfonamid nebo tetrazolyl, B¹ je vazba, alkylen, který má 1 až 4 atomy uhlíku, nebo alkylen, který má 1 až 4 atomy uhlíku a který je substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze substituéntů a, jehož definice je uvedena dále, a £ je 0 nebo 1;

kterékoliv ze skupiny Y¹, Y², Y³ a Y⁴, které není definováno výše je stejné nebo rozdílné a každé z nich představuje vodík, halogen, nitroskupínu, hydroxyl, thiol, aminoskupinu, alkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, alkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, a který je substituován ketoskupinou a přinejmenším jedním substituentem γ, jehož definice je uvedena dále, alkoxyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, alkylthiol, který má 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfinyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, aryl, arylalkoxyl, arylalkylthiol, a

Y¹ spolu s Y² případně tvoří lakton nebo ketoskupinu;

R¹ a R² jsou vodíky, alkyly, které mají 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoyly, které mají 1 až 6 atomů uhlíku, aryly, arylkarbonyly, které mají 7 až 15 atomů uhlíku, arylalkyly, karboxyly, chráněné karboxyly, sulfonamidy, chráněné sulfonamidy nebo skupiny obecného vzorce (XII):

- (0)_q - B² - T² (XII) kde T² je karboxyl, chráněný karboxyl, sulfonamid, chráněný sulfonamid nebo tetrazolyl, B² je alkylen, který má 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkylen, který má 1 až 6 atomů uhlíku, a který má jeden nebo více substituéntů vybraných z aminoskupiny, chráněné aminoskupiny, hydroxylu, chráněného hydroxylu, a 3 je 0 nebo 1;

a jiná R¹ a R² jsou vodíky, alkyly, které mají 1 až 6 atomů uhlíku, aryly nebo arylalkyly; nebo

R¹ a R² tvoří dohromady skupinu obecného vzorce {XIII):

R10

R11

r12 (XIII) [kde R¹⁰, R¹¹ a R¹² jsou stejná nebo rozdílná a každé z nich představuje vodík, hydroxyl, halogen, haloalkyl, alkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, alkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, a který je substituován přinejmenším jedním substituentem γ, jehož definice je uvedena dále, alkoxyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, alkylthiol, který má 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfinyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkylsulfonyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku];

R³ je vodík nebo skupina chránící aminoskupinu;

aryl je karbocykličký aromát, který má 6 až 14 atomů uhlíku, který je nesubstituovaný nebo substituovaný přinejmenším jedním substituentem β definovaným dále;

alkylová část arylalkylu má 1 až 3 atomy uhlíku, přičemž jejich arylová část odpovídá již uvedené definici;

substituenty a hydroxyl, alkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, alkylthiol, který má 1 až 6 atomů uhlíku, aryl podle již uvedené definice a arylalkyl podle již uvedené definice;

substituenty β halogen, nitroskupina, hydroxyl, aminoskupina, chráněná aminoskupina, alkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonyl, který má 2 až Ί atomů uhlíku, karboxyl, karboxamid, arylalkoxyl, ve kterém arylalkylová část odpovídá již uvedené definici;

substituenty γ hydroxyl, halogen a aryl podle již uvedené definice;

a její farmaceuticky přijatelné soli a estery.

Další předměty, aspekty, cíle a provedení předkládaného vynálezu budou jasné z dalšího popisu.

Podrobný popis vynálezu

Preferované W je methin, methylen nebo síra, s výhodou methin.

Ve sloučeninách podle předkládaného vynálezu je preferované «* * s výhodou dvojná vazba.

S výhodou přinejmenším jedno ze skupiny Y¹, Y², Y³ a Y⁴ je karboxyl, sulfonamid nebo, s výhodou, skupina obecného vzorce (XI).

A je, s výhodou, kyslík, pokud taková skupina existuje.

T¹ je, s výhodou, karboxyl, thiokarboxyl, dithiokarboxyl nebo tetrazolyl, s výhodou karboxyl nebo tetrazolyl

B¹ je, s výhodou, alkylen, který má 1 až 4 atomy uhlíku, nebo alkylen, který má 1 až 4 atomy uhlíku a který je substituovaný přinejmenším jedním arylalkylem a preferované B¹ je alkylen, který má 1 až 2 atomy uhlíku.

Preferované p je 0.

Pokud kterékoliv ze skupiny Y¹, Y², Y³ a Y⁴ není definováno výše pak je preferováno, aby bylo stejné nebo rozdílné a každé z nich představuje vodík, hydroxyl, thiol, aminoskupinu, alkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, alkylthiol, který má 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfinyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkoxyl, arylalkylthiol, Y¹ spolu s Y² nepovinně tvoří ketoskupinu. Zejména je preferováno pokud Y¹, Y², Y³ a Y⁴ jsou stejná nebo rozdílná a každé z nich představuje vodík, alkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkylthiol, který má 1 až 6 atomů uhlíku.

R¹ a R² jsou, s výhodou, vodíky, alkyly, které mají 1 až 6 atomů uhlíku nebo aryly, zejména, s výhodou, vodíky nebo alkyly, které mají 1 až 4 atomy uhlíku.

Jiná R¹ a R² jsou, s výhodou, vodíky, alkyly, které mají 1 až 6 atomů uhlíku nebo aryly, zejména, s výhodou, vodíky nebo alkyly, které mají 1 až 4 atomy uhlíku.

Zejména je preferováno pokud R¹ a R² tvoří dohromady skupinu obecného vzorce (IV) . Také je preferováno pokud R¹⁰, R¹¹ a R¹² jsou stejná nebo rozdílná a každé z nich představuje vodík, halogen, alkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkylthiol, který má 1 až 6 atomů uhlíku.

R³ je, s výhodou, arylalkyl, zejména benzyl nebo fenethyl nebo benzyl nebo fenethyl substituovaný přinejmenším jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající z halogenu a nitroskupiny. Zejména je preferováno pokud R³ je nesubstituovaný benzyl.

Ve sloučeninách podle předkládaného vynálezu je preferováno, aby jakýkoliv aryl byl vybrán z karbocyklických aromátů, které mají 6 až 10 atomů uhlíku a karbocyklických aromátů, které mají 6 až 10 atomů uhlíku a které mají přinejmenším jeden substituent vybraný ze substituentů β odpovídajících definici uvedené výše.

Ve sloučeninách podle předkládaného vynálezu je preferováno, aby jakýkoliv arylalkyl byl nesubstituován nebo substituován přinejmenším jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající z halogenu a nitroskupiny.

U sloučenin uvedených dále je cenné, že, stejně jako u sloučenin uvedených výše, jakékoliv preferované omezení skupiny substituentů je obecně použitelné na jakékoliv sloučeniny podle předkládaného vynálezu.

Preferované sloučeniny jsou sloučeniny obecného vzorce (XIV):

kde W je -S-, -C* »« nebo >S-»(O)_V, kde v je 1 nebo 2;

Z je —C*··, >N- nebo =N-;

přerušovaná čára znázorňuje, že vazba, u které je uvedena, je jednoduchá nebo dvojitá;

Y¹ je vodík, thiol, hydroxyl, nitril, acetyl, alkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, perhaloalkyl, který má 1 nebo 2 atomy uhlíku, alkylthiol, který má 1 až 6 atomů uhlíku, alkyl, který má 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny substituentů g popsané dále, arylalkyl nebo arylalkyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny substituentů f popsané dále;

Y² a Y³ jsou stejná nebo rozdílná a každé z nich představuje vodík, alkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, karboxyl, alkylkarbonyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyl, alkoxyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny substituentů g popsané dále, nitril, karbamoyl, -CONR³⁰R³¹, kde R³⁰ a R³¹ jsou definovány dále, alkylthiol, který má 1 až 6 atomů uhlíku, alkylthiol substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny substituentů f popsané dále nebo alkyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny substituentů h popsané dále;

Y⁴ je vodík, alkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, aryloxyl, alkylthiol, který má 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyl, thiol, methylsulfonyl, methylsulfinyl nebo arylthiol;

R³ je álkylkarbonyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, vodík, měthylsulfony, alkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, benzoyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny substituentů f popsané dále, aryl, aryl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny substituentů f popsané dále, alkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku a je substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny substituentů h popsané dále, arylalkyl, ve kterém alkylová část má 1 až 6 atomů uhlíku a arylová část je substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny substituentů f popsané dále;

R² a R¹ jsou stejná nebo rozdílná a každé z nich představuje vodík nebo alkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, nebo dohromady tvoří R¹ a R² fenyl přikondenzovaný k vazbě spojující R² a R¹, přičemž tento fenyl je nepovinně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny substituentů f popsané dále a jeden z uhlíkových atomů cyklu je nepovinně nahražen atomem dusíku;

uvedený aryl a arylová část arylalkylu je karbocyklický má 6 až 14 atomů uhlíku, které jsou nebo substituované přinejmenším jedním aromát, který nesubstituované substituentem vybraným ze skupiny substituentů f definované dále;

substituenty f aryloxyl, nitroskupina, halogen, karbamoyl, hydroxyl, alkoxyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, tetrazolyl, karboxyl a aryl;

substituenty g aryl, karboxyl, nitril, hydroxyl, halogen, thiol, amin a mono- nebo di- alkylamin, ve kterém každý alkyl má 1 až 6 atomů uhlíku, -CONR³⁰R³¹, kde R³⁰ a R³¹ jsou alkyly, které mají 1 až 6 atomů uhlíku, nebo, dohromady s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, tvoří cyklus nebo heterocyklus, nebo -CSNR³°R³¹, kde R³⁰ a R³¹ odpovídají již uvedené definici;

substituenty h tetrazolyl, karboxyl, fenyl, fenyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny substituentů f, karbamoyl, sulfonamid, chráněný sulfonamid, karbonylsulfonantid, karbony 1sulfonamid, hydroxyl, alkoxyl, který má 1 až6 atomů uhlíku, thiol, alkylthiol, který má 1 až 6 atomů uhlíku, aryl, heterocyklus, karbony!, thiokarbonyl, -CGNR³°R³¹, kde R³⁰ a R³¹ jsou alkyly, které mají 1 až 6 atomů uhlíku, nebo, dohromady s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, tvoří cyklus nebo heterocyklus, nebo -CSNR³⁰R³¹, kde R³⁰ a R³¹ odpovídají již uvedené definici;

ZA PŘEDPOKLADU, ŽE ne všechny ze skupiny Y¹, Y², Y³, Y⁴ a R³ jsou vodíky a, pokud přerušovaná čára představuje jednoduché vazby, pak kterékoliv z Y¹, Y², Y³ a Y⁴ může být ketoskupina a/nebo kterékoliv z Y¹, Y², Y³ a Y⁴ může také představovat dvě takové skupiny Y¹, Y², Y³ a Y⁴, a její farmaceuticky přijatelné soli a estery.

U uvedených vzorců je cenné, že substituenty Y¹, Y², Y³ a Y⁴ byly umístěny do konkrétních pozic, které jsou preferované.

Další skupinou sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (XV):

kde:

Y³' je vodík, halogen, nitroskupina, hydroxyl, amin, alkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, aryl, substituovaný aryl, arylálkyl, substituovaný arylalkyl, nebo, pokud R¹ a R² jsou vodíky, skupina -B-T, kde T je karboxyl, sulfonamid, chráněný sulfonamid nebo tetrazolyl a B je alkylen, který má 1 až 4 atomy uhlíku, a je nepovinně substituovaný fenylem nebo benzylem, přičemž fenyl nebo benzyl jsou nepovinně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, nitroskupiny, hydroxylu, aminu a methylu;

R¹' je vodík nebo skupina -B'-T’, kde Τ' je karboxyl, sulfonamid, chráněný sulfonamid nebo tetrazolyl a B' je alkylen, který má 1 až 4 atomy uhlíku, a je nepovinně substituovaný aminem;

R²’ je vodík; nebo

R¹' a R²’ tvoří dohromady skupinu obecného vzorce (IV) :

(IV) [kde R⁴ a R⁴' jsou stejná nebo rozdílná a každé z nich je vodík nebo alkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku;

R⁵ a R⁵' jsou stejná nebo rozdílná a každé z nich je vodík nebo skupina obecného vzorce (XVI):

(CH₂)_n - T (XVI) kde Τ'' je karboxyl, sulfonamid, chráněný sulfonamid nebo tetrazolyl a n = 0, 1 nebo 2;

R⁶ je vodík nebo hydroxyl;

R⁷ je vodík nebo skupina obecného vzorce (XVII);

(CH₂)_m -Τ' (XVII) kde τ''' je karboxyl, sulfonamid, chráněný sulfonamid nebo tetrazolyl a m = 0, 1 nebo 2;

R⁸ je vodík; nebo dohromady s R⁶ tvoří lakton;

R⁹ je vodík, ketoskupina nebo methylthiol]; nebo

R¹' a R²' tvoří dohromady skupinu obecného vzorce (XVIII):

R10'

r13

RIT r12’ (XVIII) [kde R¹⁰ je vodík nebo alkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku; R¹¹ je vodík nebo skupina obecného vzorce (XIX) :

kde Τ'''’ je karboxyl, sulfonamid, chráněný sulfonamid nebo tetrazolyl a n odpovídá již uvedené definici;

R¹²' je vodík, hydroxyl, karboxyl, sulfonamid, chráněný sulfonamid nebo skupina obecného vzorce (XX):

(0)_p - B kde Τ'’''' je karboxyl, sulfonamid, chráněný sulfonamid nebo tetrazolyl a p = 0 nebo 1 a B'' je alkylen, který má 1 až 4 atomy uhlíku a je nepovinně substituovaný hydroxylem, fenylem nebo benzylem, přičemž fenyl nebo benzyl jsou nepovinně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, nitroskupiny, hydroxylu, aminu a methylu;

R¹³ je vodík, alkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, nebo methylthiol]; a

R³ je vodík nebo alkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku a je substituovaný ketoskupinou a/nebo fenylem, přičemž fenyl je nepovinně substituován jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, nitroskupiny, hydroxylu, aminu a methylu;

a její farmaceuticky přijatelné soli a estery.

Další skupinou sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (XV);

R1*

(XV) kde:

R¹' a R²‘ jsou vodíky, alkyly, které mají 1 až 6 atomů uhlíku, aryly, substituované aryly, arylalkyly, substituované arylalkyly, oxazolyly, substituované oxazolyly, které jsou substituované přinejmenším jedním substituentem β, definovaným dále, skupina obecného vzorce (XX):

- (A)_p - B^s - COOH (XX) kde A je kyslík nebo síra, p je 0 nebo 1, - B⁵ je alkylen, který má 1 až 6 atomů uhlíku a který je nesubstituovaný nebo je substituovaný přinejmenším jedním substituentem vybryným z aminu, chráněného aminu, hydroxylu, chráněného hydroxylu, oxazolylu a substituovaného oxazolylu;

jiná R¹' a R²’ jsou stejná nebo rozdílná a každé z nich je vodík, alkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, aryl, substituovaný aryl, arylalkyl nebo substituovaný arylalkyl;

nebo

R¹' a R²' tvoří dohromady skupiny obecných vzorců (XXI), (XXII) a (IX) :

r12' (XXII) a K jsou stejná nebo rozdílná haloalkyl, který má 1 až € hydroxyalkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, karboxyl, chráněný karboxyl, sulfonamid, chráněný sulfonamid nebo skupinu obecného vzorce (XXIII):

- (0)_p - B⁶ - T⁶ kde R hydroxyl, a představují atomů uhlíku, (XXIII) kde B⁶ je alkylen, který má 1 až 4 atomy uhlíku a který je nesubstituovaný nebo substituovaný přinejmenším jedním ze substituentů γ, definovaných dále, T⁶ je karboxyl, chráněný karboxyl, sulfonamid, chráněný sulfonamid nebo tetrazolyl a p odpovídá již uvedené definici;

R¹⁵ a R¹²' jsou stejná nebo rozdílná a představují vodík, alkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, haloalkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku nebo aryl;

Z je methylen, >NH nebo >N -,

W je methylen, síra nebo >S-»(0)_q, kde q odpovídá již uvedené definici;

za předpokladu, žé přinejmenším jedno z W a Z je methylen;

R¹¹' je vodík, haloalkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkylthiol, který má 1 až 6 atomů uhlíku;

R⁶ je hydoxyl;

R⁷ je karboxyl, chráněný karboxyl, sulfonamid, chráněný sulfonamid nebo skupina obecného vzorce (XXIV):

- B⁷ - T⁷ (XXIV) kde B⁷ je alkylen, který má 1 až 4 atomy uhlíku a který je nesubstituovaný nebo substituovaný přinejmenším jedním ze substituentů γ, definovaných dále a í⁷ je karboxyl, chráněný karboxyl, sulfonamid, chráněný sulfonamid nebo tetrazolyl;

R⁹ je vodík nebo alkylthiol, který má 1 až 6 atomů uhlíku; nebo

R⁷ a R⁸ dohromady tvoří lakton, pokud R⁹ je alkylthiol, který má 1 až 6 atomů uhlíku; nebo

R⁹ a R⁸ dohromady tvoří ketoskupinu;

R³ je vodík nebo chránící skupina pro amin;

Y³' je vodík, halogen, karboxyl, chráněný karboxyl, sulfonamid, chráněný sulfonamid nebo skupina obecného vzorce (XXV):

- B⁸ - T⁸ (XXV) kde B⁸ je alkylen, který má 1 až 4 atomy uhlíku a který je nesubstituovaný nebo substituovaný přinejmenším jedním ze substituentů γ, definovaných dále a T⁸ je karboxyl, chráněný karboxyl, sulfonamid, chráněný sulfonamid nebo tetrazolyl;

substituenty β jsou vybrány že skupiny sestávající z alkylu, který má 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylu, substituovaného arylalkylu, karboxylu, nitroskupiny, halogenu a nitrilu;

substituenty γ jsou vybrány ze skupiny sestávající z hydroxylu, arylalkylu a substituovaného arylalkylu; a její farmaceuticky přijatelné soli a estery.

Další skupinou sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (XXVI):

kde

R¹* je vodík;

R²’ je vodík; nebo

R¹' a R²' tvoří dohromady skupinu strukturního vzorce (XXVII) :

R³ je vodík, arylalkyl, arylalkyl, který je substituovaný přinejmenším jedním ze substituentů ε, definovaných dále nebo aromatický acyl;

Y¹ je vodík, thiól, alkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, haloalkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, sulfonamid, chráněný sulfonamid nebo -E-COOH;

Y² je vodík, alkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, alkylthíol, který má 1 až 6 atomů uhlíku, haloalkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, sulfonamid, chráněný sulfonamid, -E-COOH nebo -E-Tet, kde Tet je tetrazolyl;

Y³ je haloalkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, sulfonamid, chráněný sulfonamid, -E-COGH nebo -E-Tet, kde Tet je tetrazolyl;

Y⁴ je vodík, alkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, haloalkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, nebo halogen; a

E je alkylen, který má 1 až 4 atomy uhlíku a který je nesubstituovaný nebo substituovaný přinejmenším jedním ze

substituentů γ, definovaných	dále nebo	oxyalkylen, který	má 1
až 3 atomy uhlíku a	který je	ne subst i tuováný	nebo
substituovaný přinejmenším definovaných dále;	jedním	ze substituentů	Y,
ZA PŘEDPOKLADU, že
(1) R1’ a R2' jsou vodíky, jsou -E-COOH a R3 není vodík;	pak alespoň	jedno z Y1 , Y2	a Y3

(2) R1' a R2’ tvoří	dohromady skupinu obecného	vzorce
(XXVIII), Y3 je karboxyl a	R3 je vodík, pak Y1 , Y2 a Y	4 nejsou
všechny vodíky;
(3) R1' a R2’ tvoří	dohromady skupinu obecného	vzorce
(XXVIII), Y3 je karboxyl,	Y2 je vodík a jedno z Y1	a Y4 je
karboxyl, pak R3 není vodík;
(4) R1' a R2’ tvoří	dohromady skupinu obecného	vzorce
(XXVIII), Y3 je karboxyl a	přinejmenším jedno z Y1 , Y2	a Y4 je
alkyl, pak R3 není vodík;
(5) R1' a R2' tvoří	dohromady skupinu obecného	vzorce
(XXVIII), Y3 je karboxyl a	Y4 je halogen, pak Y1 a Y2 nejsou obě

vodíky;

substituenty γ jsou vybrány ze skupiny sestávající z alkylu, který má 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylu a arylalkylu, který je substituovaný přinejmenším jedním ze substituentů ε, definovaných dále;

substituenty ε jsou vybrány ze skupiny sestávající z hydroxylu a nitroskupiny.

Nejpreferovanější skupinou sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (XXVIII):

kde:

tečkovaný kruh označuje, že kruh, ve kterém je, je plně nenasycen;

R²⁰ je benzyl nepovinně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z halogenu, aminu, nitroskupiny a hydroxyskupiny;

R²¹ je skupina obecného vzorce (XXIX) :

- Q - Alk - COOH (XXIX) kde Q je kyslík nebo vazba a Alk je nižší alkylenová skupina, Alk je nepovinně substituováno benzylem, který je nepovinně dále substituován jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, aminu, nitroskupiny a hydroxylu;

R²² je vodík;

R²³ je vodík nebo nižší alkyl; a r - 0 nebo 1; nebo tečkovaný kruh označuje, že základní tricyklus je 1,2,3,4-tetrahydrokarbazol;

R²⁰, R²¹ a R²³ jsou všechny vodíky a R²² je nižší alkyl substituovaný karboxylem;

a r = 1.

Pokud tečkovaný kruh ve sloučenině obecného vzorce (XXVIII) označuje, že základní tricyklus je 1,2,3,4-tetrahydrokarbazol, pak pro použití v terapii podle předkládaného vynálezu preferujeme sloučeniny, ve kterých r - 0.

Pokud R²⁰ ve sloučenině obecného vzorce (XXVIII) je substituovaný benzyl nebo je Alk substituované substituovanou benzylovou skupinou, pak jsou preferované substituenty na benzylové skupině halogeny, zejména, s výhodou, chlor, fluor a brom, nebo nitroskupina, přičemž preferovaný počet substituentů je 0 nebo 1.

Ve sloučenině obecného vzorce (XXVIII) je Alk, s výhodou, methylen, ethylen nebo propylen, zejména, s výhodou, ethylen, a Z je, s výhodou, jednoduchá vazba uhlík-uhlík.

Ve sloučenině obecného vzorce (XXVIII) je R²³, s výhodou, vodík nebo methyl, s výhodou, vodík.

Předkládaný vynález také popisuje použití popsaných skupin sloučenin pro léčení demence.

Předkládaný vynález také popisuje použití popsaných skupin sloučenin pro léčení Alzheimerovy nemoci a deliria a jako sedativa pro centrální nervovou soustavu.

Předkládaný vynález ještě dále popisuje použití popsaných skupin sloučenin pro výrobu léků pro léčení Alzheimerovy nemoci.

Předkládaný vynález také zahrnuje tyto sloučeniny mezi ty, které byly popsány výše a jsou nové.

Ve sloučeninách podle předkládaného vynálezu, ve kterých Y¹, Y², Y³, Y⁴, Y, R³, R¹², B, B'', substituent ε nebo substituent β jsou halogeny, mohou to být fluor, chlor, brom nebo jód a, s výhodou, fluor nebo chlor.

Tam kde Y¹, Y², Y³, Y⁴, Y, R¹, R², R³, R⁴, R⁴’, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, substituent β nebo substituent γ jsou alkyly, které mají 1 až 6 atomů uhlíku, mohou to být přímé nebo rozvětvené řetězce, které mají 1 až 6, s výhodou 1 až 4, atomů uhlíku a příklady takových skupin zahrnují methyl, ethyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec.-butyl, t.-butyl, isopentyl, neopentyl, 2-methylbutyl,

4-methylpentyl, 3-methylpentyl,

1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl,

1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, propyl, pentyl, 1-ethylpropyl, 2-methylpentyl,

2.2- dimethylbutyl,

1.3- dimethylbutyl,

2,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, hexyl a isohexyl. Z nich jsou preferovány skupiny, které mají 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl a isobutyl a nejpreferovanější je methyl.

,10 ,11 ,12 ,13

Tam kde Y¹, Y^z, Y^J, Y’, Y, R³, R^±o, R^1X, R^1Z nebo R¹“ jsou alkylthioly, které mají 1 až 6 atomů uhlíku, mohou to být přímé nebo rozvětvené řetězce, které mají 1 až 6, s výhodou 1 až 4, atomů uhlíku a příklady takových skupin zahrnují methylthiol, ethylthiol, propylthiol, isopropylthiol, isobutylthiol, sec.-butylthiol, t.-butylthiol, isópentylthiol, neopentylthiol, 2-methylbutylthiol, 1-ethylpropylthiol, 4-methylpentylthiol, 3-methylpéntýlthiol, 2-methylpentylthiol, 1-methylpentylthiol, 3,3-dimethylbutyl thiol, 2,2-dimethylbutylthiol, 1,1-dimethylbutylthiol, 1,2-dimethylbutylthiol, 1,3-dimethylbutylthiol, .2,3-dimethylbutylthiol, 2-ethylbutylthiol, hexylthiol a isohexylthiol. Z nich jsou preferovány skupiny, které mají 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou methylthiol, ethylthiol, propylthiol, isopropylthiol, butylthiol a isobutylthiol a nejpreferovanější je methylthiol.

butylthiol, pentylthiol,

Tam kde Y¹, Y², Y³, Y⁴, T, T¹, T², T³, T⁴, T⁵, T⁶, T, T⁸, R¹, R⁷, jsou chráněná karboxylová skupina, neexistuje žádné konkrétní omezení povahy použité chránící skupiny pro karboxyl a lze v této reakci použít jakoukoliv chránící skupinu pro karboxyl známou z dané problematiky. Nikterak neomezující příklady takových skupin jsou:

alkyly, které mají 1 až 25 atomů uhlíku, s výhodou 1 až 6 atomů uhlíku, jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec.-butyl, t.-butyl, pentyl, isópentyl, neopentyl,

2-methylbutyl, 1-ethylpropyl, 4-methylpehtyl, 3-methylpentyl,

2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, hexyl, isohexyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, dodecyl, tridecyl, pentadecyl, oktadecyl, nonadecyl, ikosyl, henikosyl, dokosyl, trikosyl, nejvýhodněji methyl, ethyl a tetrakosyl a pentakosyl, ale t.-butyl;

cykloalkyly, které mají 3 až 7 atomů uhlíku, například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl;

arylalkyly, ve kterých alkylová část má 1 až 3 atomy uhlíku a arylová část je karboeyklický aromát, který má 6 až 14 atomů uhlíku, který může být substituovaný nebo nesubstituovaný a, pokud je substituovaný, má přinejmenším jeden ze substituentů β jejichž příklady a definice již byly uvedeny, přičemž nesubstituované skupiny jsou preferovány; příklady takových skupin jsou benzyl, fenethyl, 1-fenylethyl, 3-fenylpropyl,

2- fenylpropyl, 1-naftylmethyl, 2-naftylmethyl, 2-(1-naftyl)ethyl, 2-(2-naftyl)-ethyl, difenylmethyl, trifenylmethyl, bis(o-nitrofenyl)methyl, 9-anthrylmethyl, 2,4,6-trimethylbenzyl, 4-brombenzyl, 2-nitrobenzyl, 4-nitrobenzyl,

3- nitrobenzyl, 4-methoxybenzyl a piperonyl;

alkenyly, které mají 2 až 6 atomů uhlíku, jako je vinyl, allyl, 2-methylallyl, 1-propenyl, 2-propenyl, isopropenyl,

1- butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl,

3- pentenyl, 4-pentenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl,

4- hexenyl a 5-hexenyl, přičemž preferované jsou vinyl, allyl,

2- methylallyl, 1-propenyl, isopropenyl a butenyl a allyl a 2-methylallyl jsou nejpreferovanější;

haloalkyly, které mají 1 až 6, s výhodou 1 až 4, atomy uhlíku, ve kterých alkylová část odpovídá již uvedené definici a příkladům uvedeným u alkylů a halogen je chlor, fluor, brom nebo jód, jako je 2,2,2-trichlorethyl, 2-haloethyl (např. 2-chlorethyl, 2-bromethyl, 2-fluorethyl nebo 2-jódethyl),

2,2-dibromethyl a 2,2,2-tribromethyl;

substituované silylalkyly, ve kterých alkylová část odpovídá již uvedené definici a příkladům uvedeným u alkylů a silylová skupina má až 3 substituenty vybrané z alkylové skupiny, která má 1 až 6 atomů uhlíku a fenylové skupiny, která je nesubstituovaná nebo má přinejmenším jeden ze substituéntů fi jejichž příklady a definice již byly uvedeny, například

2-trimethylsilylethyl;

fenyly, ve kterých je fenyl nesubstituovaný nebo substituovaný m s výhodou přinejmenším jedním alkylem, který má 1 až 4 atomy uhlíku nebo acylaminem, například fenyl, tolyl a benzamidofenyl;

fertacyly, které jsou nesubstituovaně nebo mají přinejmenším jeden ze substituéntů β jejichž příklady a definice již byly uvedeny, například samotný fenacyl nebo p-bromfenacyl;

cyklické a acyklické terpenyly, například geranyl, neryl, linalyl, ftylyl, methyl, (zejména m- a p-methyl), thujyl, karyl, pinanyl, bornyl, norkaryl, norpinanyl, norbornyl, menthenyl, kamfenyl a norbornenyl;

alkoxymethyly, ve kterých alkoxylová část má 1 až 6, s výhodou 1 až 4, atomy uhlíku a sama může být substituována jedním nesubstituovaným alkoxylem, jako je methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl, isopropoxymethyl, butoxymethyl a methoxyethoxymethyl;

alifatické acyloxyalkyly, ve kterých je acyl, s výhodou alakanoyl a ještě výhodněji alkanoyl, který má 2 až € atomů uhlíku, a alkýlová část má 1 až 6, s výhodou 1 až 4, atomy uhlíku, jako je acetoxymethyl, propionyloxymethyl, butyryloxymethyl, isobutyryloxymethyl, pivaloyloxymethyl,

1-pivaloyloxyethyl, 1-acetoxyethyl, 1-isobutyryloxyethyl,

1-pivaloyloxypropyl, 2-methyl-l-pivaloyloxypropyl, 2-pivaloyloxypropyl, 1-isobutyryloxyethyl, 1-isobutyryloxypropyl,

1-acetoxypropyl, l-acetoxy-2-methylpropyl, 1-propionyloxyethyl, 1-propionyloxypropyl, 2-acetoxypropyl a 1-butyryloxyethyl;

cykloalkylem substituované alifatické acyloxyalkyly, ve kterých je acyl, s výhodou, alkanoyl a ještě výhodněji alkanoyl, který má 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkyl má 3 až 7 atomů uhlíku, a alkylová část má 1 až 6, s výhodou 1 až 4, atomy uhlíku, jako je (cyklohexylacetoxy)methyl,

1- (cyklohexylacetoxy)ethyl, 1-(cyklohexylacetoxy)propyl,

2- methyl-l-(cyklohexylacetoxy)propyl, (cyklopentylacetoxy)methyl, 1-(cyklopentylacetoxy)ethyl, 1-(cyklopentylacetoxy)propyl a 2-methyl-l-(cyklopentylacetoxy)propyl;

alkoxykarbonyloxyalkyly, zejména 1-(alkoxykarbonyloxy)ethyl, ve kterém alkoxylová část má 1 až 10, s výhodou 1 až 6 a ještě výhodněji 1 až 4, atomů uhlíku a alkylová část má 1 až 6, s výhodou 1 až 4, atomy uhlíku, jako je

1-methoxykarbonyloxyethyl, 1-ethoxykarbonyloxyethyl, 1-propoxykarbonyloxyethyl, 1-isopropoxykarbonyloxyethyl, 1-butoxykarbonyloxyethyl, 1-isobutoxykarbonyloxyethyl, 1-sec-butoxykarbonyloxyethyl, 1-t. -butoxykarbonyloxyethyl, 1-(1-ethylpropoxykarbonyloxy)ethyl a 1-(1,1-dipropylbutoxykarbonyloxy)ethyl a jiné alkoxykarbonylalkyly, ve kterých jak alkoxylová tak alkylová část má 1 až 6, s výhodou 1 až 4, atomy uhlíku, jako je 2-methyl-l-(isopropoxykarbonyloxy)propyl, 2-(isopropoxykarbonyloxy) propyl, isopropoxykarbonyloxymethyl, t.-butoxykarbonyloxymethyl, methoxykarbonyloxymethyl a ethoxykarbonyloxymethyl;

cykloalkylkarbonyloxyalkyly a cykloalkyloxykarbonyloxyalkyly, ve kterých cykloalkylová část má 3 až 10, s výhodou 3 až 7, atomů uhlíku a je mono- nebo polycyklická a je nepovinně substituovaná přinejmenším jedním (a s výhodou pouze jedním) alkylem, který má 1 až 4 atomy uhlíku (např. vybraný z alkylů jejichž příklady jsou uvedeny výše) a alkylová část má 1 až 6, s výhodou 1 až 4, atomy uhlíku (např. vybraná z alkylů jejichž příklady jsou uvedeny výše) a nejvýhodněji se jedná o methyl, ethyl nebo propyl, například l-methyicyklohexylkarbonyloxymethyl, 1-methylcyklohexyloxykarbonyloxymethyl, cyklopentyloxykarbonyloxymethyl, cyklopentylkarbonyloxymethyl, 1-cyklohexyloxykarbonyloxyethyl, 1-cyklohexylkarbonyloxyethyl,

1-cyklopentyloxykarbonyloxyethyl, 1-cyklopentylkarbonyloxyethyl, 1-cykloheptyloxykarbonyloxyethyl, 1-cykloheptyl27 karbonyloxyethyl, 1-methylcyklopentyloxykarbonyloxymethyl,

1- methylcyklopentylkarbonyloxymethyl, 2-methyl-l-(1-methylcyklohexylkarbonyloxy) propyl, 1-(1-methylcyklohexylkarbonyloxy)propyl, 2-(1-methylcyklohexylkarbonyloxy)propyl, 1-(cyklohexylkarbonyloxy) propyl, 2-(cyklohexylkarbonyloxy)propyl,

2- methyl-l-(1-methylcyklopentylkarbonyloxy)propyl,

1- (1-methylcyklopentylkarbonyloxy)propyl, 2-(1-methylcyklopentylkarbonyloxy) propyl, 1-(cyklopentylkarbonyloxy)propyl,

2- (cyklopentylkarbonyloxy)propyl, 1-(1-methylcyklopentylkarbonyloxy) ethyl, 1-(l-methylcyklopentylkarbonyloxy)propyl, adamantyloxykarbonyloxymethyl, adamantylkarbonyloxymethyl, 1-adamantyloxykarbonyloxyethyl a 1-adamantylkarbonyloxyethyl;

cykloalkylalkoxykarbonyloxyalkyly, ve kterých alkoxylová část má jediný cykloalkylový substituent, který má 3 až 10, s výhodou 3 až 7, atomů uhlíku a je mono- nebo polycyklický, například cyklopropylmethoxykarbonyloxymethyl, cyklobutylmethoxykarbonyloxymethyl, cyklopentylmethoxykarbonyloxymethyl, cyklohexylmethoxykarbonyloxymethyl, 1-(cyklopropylmethoxykarbonyloxy)ethyl, 1-(cyklobutylmethoxykarbonyloxy)ethyl, 1-(cyklopentylmethoxykarbonyloxy)ethyl a 1-(cyklohexylmethoxykarbonyloxy)ethyl;

terpenylkarbonyloxyalkyl a teppenylOxykarbonyloxyalkyl, ve kterém terpenyl odpovídá již uvedeným příkladům, a s výhodou se jedná o cyklický terpenyl, například l-(menthyloxykarbonyloxy)ethyl, 1-(menthylkarbonyloxy)ethyl, menthyloxykarbonyloxymethyl, menthylkarbonyloxymethyl, 1-(3-pinanyloxykarbonyloxy)ethyl, 1-(3-pinanylkarbonyloxy)ethyl,

3- pinanyloxykarbonyloxymethyl a 3-pinanylkarbonyloxymethyl;

5-alkyl nebo 5-fenyl [který může být substituován přinejmenším jedním ze substituentů β jejichž definice a příklady již byly uvedeny] (2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)alkyl, ve kterém každý alkyl (který může být stejný nebo rozdílný), má 1 až 6, s výhodou 1 až 4, atomů uhlíku, například (5-methy1-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl, (5-fenyl-2-oxo28

1,3-dioxolen-4-yl)methyl, (5-isopropyl-2-oxo-l,3-dioxolen4-yl)methyl, (5-t.-butyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl a 1-(5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)ethyl; a jiné skupiny jako je ftalidyl, indanyl a 2-oxo-4,5,6,7terahydro-1,3-benzodioxolen-4-ýl.

Tam kde T, T¹, T², T³, T⁴, T⁵, T⁶, T⁷, T⁸, Τ’, T’’, T’’’,

T’’’', T’’’’ ’ nebo Tet jsou tetrazolyly, s výhodou, jedná o tetrazol-5-yl.

Tam kde R¹, B² nebo B⁵ jsou oxazolyly, které mohou být substituované nebo nesubstituované. Substituenty na atomu propylen, butyliden, trimethylen, tetrámethylen, uhlíku jsou vybrány z alkylu, který má 1 až 6 atomů uhlíku (jako jsou ty jejichž příklady již byly uvedeny) a arylalkylu a acylu (jako jsou ty jejichž příklady již byly uvedeny) stejně jako nitroskupiny, halogenu a nitrilu.

Tam kde B¹, B², B³, B⁴, B⁵, B⁶, B⁷, B⁸, B, B’, B’’ nebo E jsou alkyleny, mohou to být přímé nebo rozvětvené alkylenové řetězce, které mají 1 až 3 nebo 1 až 4 atomy uhlíku. Příklady takových skupin jsou methylen, ethylen, ethyliden, propyliden, isopropyliden,

1-methylethylen, 2-methylethylen,

1- methyltrimethylen, 2-methyltrimethylen, 3-methyltrimethylen, pentamethylen a hexamethylen, přičemž methylen a ethylen jsou preferovány.

Tam kde E je oxyalkylen může se jednat o přímý nebo rozvětvený oxyalkylen, který má 1 až 3 nebo 1 až 4 uhlíkové atomy. Příklady takových skupin jsou oxymethylen, oxyethylen, oxytrimethylen, oxypropylen, oxytetramethylen, 1-methyloxyethylen, 2-methyloxyethylen, 1-methyloxytrimethylen,

2- methyloxytrimethylen a 3-methyloxytriméthylen, přičemž oxymethylen a oxyethylen jsou preferovány.

Tam kde alkylenová skupina představovaná B² nebo B⁵ je substituovaná skupinou pro chránění aminu nebo tam, kde R³ nebo R¹³ je skupina pro chránění aminu, neexistuje žádné konkrétní omezení povahy použité chránící skupiny a lze v těchto látkách použít jakoukoliv chránící skupinu pro amin známou z dané problematiky. Příklady vhodných chránících skupin jsou:

acyly jako jsou nižší alifatické karboxylové acyly, s výhodou alkanoyl a zejména alkanoyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku; nebo aromatické karboxylové acyly, s výhodou arylkarbonyl, ve kterém arylová část odpovídá příkladům a definici uvedené dále u R¹, R², R¹², R¹⁵, Y nebo substituentu a, například:

nižší alifatické karboxylové acyly jako je formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl a pivaloyl; a aromatické acyly jako je benzoyl,

4-aeetoxybenzoyl, 4-methoxybenzoyl, 3-methoxybenzoyl,

2-methoxybenzoyl, 4-methylbenzoyl, 3-fluorbenzoyl, 4-fluorbenzoyl, 3-chlorbenzoyl, 4-chlorbenzoyl, 3,4-dichlorbenzoyl,

3,4-difluorbenzoyl, 3,4-dimethoxybenzoyl, 4-nitrobenzoyl, 4-aminobenzoyl, 4-acetamidobenzoyl a 1-naftoyl. Z nich jsou preferovány acetyl, benzoyl a isobutyryl.

Aromatický acyl představovaný R³ v jednom z provedení předkládaného vynálezu také může odpovídat definici uvedené výše.

Tam, kde R¹, R², R¹², R¹⁵, Y nebo substituent a jsou aryl, pak má tento aryl 6 až 14, s výhodou, 6 až 10 a nejvýhodněji 6 nebo 10 atomů uhlíku, v jednom nebo více, s výhodou v jednou, dvou nebo třech, a ještě výhodněji v jednom, cyklu a příklady takových nesubstituovaných skupin jsou fenyl, 1-naftyl,

2- naftyl, indenyl, acenaftenyl, antryl a fenantryl, s výhodou fenyl nebo naftyl (1- nebo 2- naftyl) , a ještě výhodněji fenyl. Tyto skupiny mohou být nesubstituované nebo mají na cyklu přinejmenším jeden substituent, s výhodou 1 až 3 substituenty vybrané ze skupinysestávající ze substituentů ψ jejichž příklady a definice jsou uvedeny dále. Příklady takových substituovaných skupin jsou fenyl, 2-methylfenyl,

3- methylfenyl, 4-methylfenyl, 2-methoxyfenyl, 3-methoxyfenyl,

4- methoxyfenyl, 2-nitrofenyl, 3-nitrofenyl, 4-nitrofenyl,

2- fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 2-chlorfenyl,

3- chlorfenyl a 4-chlorfenyl. Nicméně jsou preferovány nesubstituované skupiny, zejména fenyl.

Příklady substituentů ψ jsou:

alkyl, který má 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec.-butyl a t.-butyl, z nichž jsou preferovány methyl, ethyl, propyl á isopropyl;

alkoxyly, které mají 1 až 4 atomy uhlíku jako je methoxyl, ethoxyl, propoxyl, isopropoxyl, butoxyl, isobutoxyl, sec.-butoxyl a t.-butoxyl, z nichž jsou preferovány methoxyl a ethoxyl; a halogeny jako je fluor, chlor, brom a jód, z nichž jsou preferovány fluor, chlor a brom; a nitroskupina.

Tam, kde R¹, R², R³, Y, substituent a, substituent íi nebo .substituent γ jsou arylalkyl, pak má tento alkyl 1 až 4 atomy uhlíku a je, s výhodou, substituovaný 1 až 3, ještě výhodněji 1 nebo 2 a nej výhodněji jedním arylern, což může být aryl, který odpovídá definici a příkladům uvedeným výše. Příklady takových substituovaných alkylů zahrnují methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl a sec.-butyl. Příklady preferovaných arylalkylů zahrnují benzyl, 1-fenylethyl,

2- fenylethyl (= fenethyl), 1-fenylpropyl, 2-fenylpropyl,

3- fenylpropyl, 4-fenylbutyl, 2-methyl-2-fenylethyl, 1-methyl2- fenylethyl, 1-naftylmethyl, 2-naftylmethyl, indenylmethyl, acenaftenylmethyl, anthrylmethyl, fenantrylmethyl, difenylmethyl a trityl ( = trifenylmethyl), s výhodou benzyl nebo naftylmethyl (1- nebo 2-naftylmethyl) a ještě výhodněji benzyl. Tyto skupiny mohou být nesubstituované nebo mají na cyklu přinejmenším jeden substituent, s výhodou 1 až 3 substituenty vybrané ze skupinysestávající ze substituentů ψ jejichž příklady a definice již byly uvedeny. Příklady takových substituovaných skupin jsou benzyl, 2-methylbenzyl,

3- methylbenzyl, 4-methylbenzyl, 2-methoxybenzyl,

3- methoxybenzyl, 4-methoxybenzyl, 2-nitrobenzyl, 3-nitrobenzyl, 4-nitróbenzyl, 2-fluorbenzyl, 3-fluorbenzyl,

4- fluQrbenzyl, 2-chlorbenzyl, 3-chlořbenzyl a 4-chlorbenzyl. Nicméně jsou preferovány nesubstituované skupiny, zejména benzyl.

Tam, kde R⁷ a R⁸ nebo R⁸ a R⁶ tvoři dohromady lakton, jedná se o skupinu, která je tvořena -0-C(0)- a nepovinně jedním nebo více methyleny, tj . - (CH₂) _s-0-C (0) - (CH₂) _t-, kde s a t jsou stejné nebo rozdílné a každé z nich je 0 nebo celé číslo 1 až 3, s výhodou 1 nebo 2, za předpokladu, že (ε> + t) není větší než 5.

Tam, kde R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ nebo R¹⁴ jsou hydroxyalkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, jedná se o hydroxyalkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, který má 1 až 6, s výhodou 1 až 4, atomů uhlíku, a jeho příklady zahrnují hydroxymethyl, 1- nebo 2-hydroxyethyl, 1-, 2- nebo 3-hydroxypropyl, 1- nebo

2-hydroxy-2-methylethyl, 1-, 2-, 3- nebo 4-hydroxybutyl, 1-,

2-, 3-, 4- nebo 5-hydroxypentyl nebo 1-, 2-, 3-, 4-, 5- nebo €-hydroxyhexyl. Z nich jsou preferovány hydroxyalkyly, které mají 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl a 4-hydroxybutyl, a nej výhodněj i hydroxymethyl.

Tam, kde Y¹, Y², Y³, Y⁴, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹⁴ nebo R¹⁵ jsou haloalkyl, jedná se o haloalkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, který má 1 až 6, s výhodou 1 až 4, atomů uhlíku, jehož alkylová část odpovídá příkladům a definici uvedené výše u alkylu, a halogen je chlor, fluor, brom nebo jód, jako je trifluormethyl, difluormethyl, fluormethyl,

2,2,2-trichlorethyl, 2-haloethyl (např. nebo 2-jódethyl), trichlormethyl, dichlormethyl, chlormethyl, trijódmethyl, dijódmethyl, jódmethyl, tribrommethy1, d i b r omme t h y1, brommethyl,

2,2,2-trifluorethyl, pentafluorethyl,

2-chlorethyl, 2-fluorethyl, 2-bromethyl 2,2-dibromethyl, 2,2,2-tribromethyl,

3-fluorpropyl, 4-fluorbutyl, 5-fluorpentyl, 6-fluorhexyl,

3-chlorpropyl, 4-chlorbutyl, 5-chlorpentyl a 6-chlorhexyl;

Tam kde B² nebo B⁵ je substituovaná chráněným hydroxylem, neexistuje žádné konkrétní omezení povahy použité chrániči skupiny a lze použít jakoukoliv chránící skupinu pro hydroxyl známou z dané problematiky. Vhodné skupiny zahrnují chránící skupiny, které lze odstranit chemickými způsoby (jako je hydrogenolýza, hydrolýza, elektrolýza nebo fotolýza) čímž se získá volný hydroxyl, a chránící skupiny, které lze odstranit biologickými způsoby in vivo jako je hydrolýza.

Příklady vhodných chránících skupin, které lze odstranit chemickými prostředky jsou:

alifatické acyly, s výhodou alkanoyl a zejména alkanoyl, který má 1 až 25 atomů uhlíku, s výhodou 1 až 20 atomů uhlíku, ještě výhodněji 1 až 6 atomů uhlíku a néjvýhodněji 1 až 4 atomy uhlíku (jako je formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pivaloyl, valeryl, isovaleryl, hexanoyl, heptanoyl, oktanoyl, lauroyl, myristoyl, tridekanoyl, palmitoyl a stearoyl, přičemž acetyl je nejpreferovanější);

halogenovaný alkanoyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, zejména halogenovaný acetyl (jako je chloracetyl, dichloracetyl, trichioracetyl a trifluoracetyl);

nižší alkoxyalkanoyl, ve kterém alkoxyl má 1 až 6, s výhodou 1 až 3, atomy uhlíku, a alkanoylová část má 2 až 6 atomů uhlíku, a s výhodou se jedná o acetyl (jako je methoxyacetyl);

nenasycené analogy uvedených skupin, zejména alkenoyl nebo alkinoyl, který má 3 až 6 atomů uhlíku [jako je akryloyl, methakryloyl, propioloyl, krotonoyl, isokrotonoyl a (E)-2-methyl-2-butenoyl];

aromatické acyly, s výhodou acylkarbonyly, ve kterých má arylová část 6 až 14, s výhodou 6 až 10 a ještě výhodněji 6 atomů uhlíku v cyklu, a která je nesubstituované nebo má 1 až 5, s výhodou 1 až 3 substituenty vybrané ze skupiny sestávající ze substituentů ψ jejichž příklady a definice byly uvedeny výše, přičemž tyto aromatické acyly jsou například, nesubstituované skupiny (jako jsou benzoyl, a-naftoyl a β-naftoyl); halogenované arylkarbonyly (jako jsou

2-brombenzoyl a 4-chlorbenzoyl); arylkarbonyly substituované nižším alkylem, přičemž každý alkyl má 1 až 6, s výhodou 1 až 4, atomy uhlíku (jako jsou 2,4,6-trimethylbenzoyl a

4-toluoyl); arylkarbonyly substituované nižším alkoxylem, přičemž každý alkoxyl má 1 až 6, s výhodou 1 až 4, atomy uhlíku (jako je 4-anisoyl); arylkarbonyly substituované karboxylem (jako jsou 2-karboxybenzoyl, 3-karboxybenzoyl a

4-karboxybenzoyl); arylkarbonyly substituované nitroskupinou (jako jsou 4ⁱ-nitrobenzoyl a 2-nitrobenzoyl); arylkarbonyly substituované nižším alkoxykarbonylem, přičemž každý alkoxykarbonyl má, s výhodou, 2 až 6 atomů uhlíku [jako je 2-(methoxykarbonyl)benzoyl]; a arylkarbonyly substituované arylem, přičemž aryl odpovídá již uvedené definici, s tou výjimkou, že pokud je substituován dalším arylem, pak tento aryl není sám substituovaný arylem (jako je 4-feny.lbenzoyl);

heterocykly, které mají 5 nebo 6 atomů v cyklu, přičemž 1 nebo 2 jsou heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající z kyslíku, síry a dusíku, s výhodou kyslík nebo síra, přičemž tyto skupiny mohou být nesubstituované nebo mají přinejmenším jeden substituent vybraný ze skupiny sestávající ze substituentů ψ jejichž příklady a definice byly uvedeny výše, a vhodné příklady takových heterocyklů jsou:

tetrahydropyranyl, který je substituovaný nebo nesubstituovaný, jako je tetrahydropyran-2-yl, 3-bromtetrahydropyran-2-yl a 4-methoxytetrahydropyran-4-yl, tetrahydrothiopyranyl, který je substituovaný nebo nesubstituovaný, jako je tetrahydrothiopyran-2-yl a 4-methoxytetrahydrOthiopyran-4-yl, tetrahydrofuranyl a tetrahydrothienyl, který je substituovaný nebo nesubstituovaný, jako je tetrahydrofuran-2-yl a tetrahydrothien-2-yl;

trisubstituované silyly, ve kterých všechny tři nebo dva nebo jeden ze substituentů jsou alkyly, které mají 1 až 5, s výhodou 1 až 4, atomy uhlíku, a žádný, jeden nebo dva substituenty jsou aryly, které odpovídají již uvedené definici, ale, s výhodou fenyl nebo substituovaný fenyl, s výhodou: tri(nižší alkyl)silyl, jako je trimethylsilyl, triethylsilyl, isopropyldimethylsilyl, t.-butyldimethylsilyl, methyldiisopropylsilyl, methyldi-t.-butylsilyl a triisopropylsilyl; a tri(nižší alkyl)silyl, ve kterém jsou jeden nebo dva alkyly nahrazeny arylem, jako je difenylmethylsilyl, difenylbutylsilyi, difenyl-t.-butylsilyl, difenylisopropylsilyl a fenyldiisopropylsilyl;

alkoxyalkyly, ve kterých alkoxylová a alkylová část mají každá 1 až 6, s výhodou 1 až 4, atomy uhlíku, zejména alkoxymethyl, a Skupiny tohoto typu, které mají přinejmenším jeden, s výhodou 1 až 5, výhodněji 1 až 3 a nejvýhodněji 1, substituent, s výhodou: nižší alkoxymethyl a jiný alkoxyalkyl (jako je methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl, isopropoxymethyl, butoxymethyl a t.-butoxymethyl); nižším alkoxylem substituovaný nižší alkoxymethyl (jako je 2-methoxyethoxymethyl); halogenovaný nižší alkoxymethyl [jako je 2,2,2-trichlorethoxymethyl a bis(2-chlorethoxy)methyl] a nižším alkoxylem substituovaný ethyl (jako je l-ethoxyethyl, 1-methyl-l-methoxyethyl a 1-isopropoxyethyl);

jiné substituované ethyly, s výhodou: halogenovaný ethyl (jako je 2,2,2-trichlorethyl) ; a arylselenylem substituovaný ethyl, ve kterém arylová část odpovídá již uvedené definici, jako je 2-(fenylselenyl)ethyl;

arylalkyly, s výhodou alkyl, který má 1 až 4, výhodněji 1 až 3, a nej výhodněji 1 až 2, atomy uhlíku, a který je substituovaný 1 až 3 aryly, které odpovídají příkladům a definici uvedené výše, který je nesubstituovaný (jako je benzyl, fenethyl, 1-fenylethyl, 3-fenylpropyl, a-naftylmethyl, β-naftylmethyl, difenylmethyl, trifenylmethyl, α-naftyldifenylmethyl a 9-antrylmethyl) nebo substituovaný na arylové části nižším alkylem, nižším alkoxylem, nitroskupinou, halogenem, nitrilem nebo alkylendioxylem, který má 1 až 3 atomy uhlíku, s výhodou methylendioxyl, a jeho příklady zahrnují:

4-methylbenzyl, 2,4,6-trimethylbenzyl, 3,4,5-trimethylbenzyl, 4-methoxybenzyl, 4-methoxyfenyldifenylmethyl, 2-nitrobenzyl, 4-nitrobenzyl, 4-chlorbenzyl, 4-brombenzyl,

4-kyanobenzyl, 4-kyanobenzyldifenylmethyl, bis(2-nitrofenyl)methyl a píperonyl;

alkoxykarbonyly, zejména takové, které mají 2 až 7, výhodněji 2 až 5 atomů uhlíku, a které jsou nesubstituované (jako je methOxykarbonyl, ethoxykarbonyl, t.-butoxykarbonyl a isobutoxykarbonyl) nebo substituované halogenem nebo trisubstituovaným silylem, například tri(nižší alkyl)silyl (jako je 2,2,2-trichloreťhoxykarbonyl a 2-trimethylsilylethoxykarbonyl);

alkenyloxykarbonyl, ve kterém alkenylová část má 2 až 6, s výhodou 2 až 4, atomy uhlíku (jako je vinyloxykarbonyl a allyloxykarbonyl.) ;

sulfoskupiny; a arylalkyloxykarbonyly, ve kterých arylalkylová část odpovídá příkladům a definici uvedené výše, a ve kterých aryl, pokud je substituovaný, pak je substituovaný přinejmenším jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající ze skupiny substituentů ψ, jejichž příklady a definice již byly uvedeny, jedním nebo dvěma nižšími alkoxyly nebo nitroskupinami, jako je benzyloxykarbonyl, 4-methoxybenzyloxykarbonyl, 3,4-dimethoxybenzyloxykarbonyl, 2-nitrobenzyloxykarbonyl a

4-nitrobenzyloxykarbonyl.

Příklady chránících skupin pro hydroxyl, které lze odbourat in vivo, biologickými způsoby jako je enzymatická hydrolýza, zahrnuj í:

acyloxyalkyl, ve kterém alkylová část má 1 až 6 atomů uhlíku, jako je acetoxymethyl, dimethylaminoacetoxymethyl, propionyloxymethyl, butyryloxymethyl, pivaloyloxymethyl a 1-acetoxyethyl;

1-(alkoxykarbonyloxy)alkyly, ve kterých alkoxylová a alkylová část mají každá 1 až 6 atomů uhlíku, jako je methoxykarbonyloxymethyl, ethoxykarbonyloxymethyl, propoxykarbonyloxymethyl, isopropoxykarbonyloxymethyl, butoxykarbonyloxymethyl, isobutoxykarbonyloxymethyl, cyklohexyloxykarbonyloxymethyl, cyklohexyloxykarbonyloxycyklohexylmethyl,

1-methoxykarbonyloxyethyl, 1-propoxykarbonyloxyethyl, 1-butoxykarbonyloxyethyl,

1-ethoxykarbonyloxyethyl, 1-isopropoxykarbonyloxyethyl, 1-isobutoxykarbonyloxyethyl,

1-t.-butoxykarbonyloxyethyl, 1-cyklohexyloxykarbonyloxyethyl a 1-ethoxykarbonyloxypropyl;

karbonyloxyalkyly, což zahrnuje oxodioxolenylmethyly, jako je 4-methyloxodioxolenylmethyl, 4-fenyl-4-oxodioxolenylmethyl a oxodioxolenylmethyl;

dioxolenylalkyly, alifatické acyly a aromatické acyly; jakýkoliv zbytek, který tvoří sůl nebo poloviční ester dikarboxylové kyseliny, jako je kyselina jantarová; jakýkoliv zbytek, který tvoří sůl nebo fosfát; zbytek esteru aminokyseliny; a karbonyloxyalkoxykarbOnyl jako je pivaloyloxymethoxykarbonyl.

Z uvedených skupin jsou preferovány alifatické acyly, trisubstituované silyly, a nejvýhodnější jsou trisubstituované silyly.

Tam, kde Y¹, Y², Y³, Y⁴,

R⁷, R

R

Τ'

T³, T⁴, T\

Τ'

T⁶, T⁷, T⁸, R¹, R², T'' ' ' nebo T''' jsou chránící skupina pro sulfonamid, neexistuje žádné konkrétní omezení povahy použité chránící skupiny a lze použít jakoukoliv chránící skupinu pro sulfonamid známou z dané problematiky.

Nikterak neomezující příklady vhodných chránících skupin pro sulfonamid jsou:

acyly, které jsou nesubstituované nebo substituované přinejmenším jedním (a, s výhodou pouze jedním) arylem, který má 6 až 14 atomů uhlíku (nejvýhodněji fenyl), jako je nižší alifatický acyl nebo aromatický acyl, například:

nižší alifatický acyl, jako je formyl, acetyl, fenylacetyl, difenylacetyl, propionyl, 3-fenylpropionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl a pivaloyl; a aromatický acyl, jako je benzoyl, 4-acetoxybenzoyl, 4-methoxybenzoyl,

3- methoxybenzoyl, 2-methoxybenzoyl, 4-methylbenzoyl, 3-fluorbenzoyl, 4-fluorbenzoyl, 3-ehlorbenzoyl, 4-chlorbenzoyl, 3,4-dichlorbenzoyl, 3,4-difluorbenzoyl, 3,4-dimethylbenzoyl,

4- nitrobenzoyl, 4-aminobenzoyl, 4-acetamidobenzoyl, 4-fenylbenzoyl a 1-naftoyl. Z nich jsou preferovány acetyl, fenylacetyl, benzoyl a isobutyryl, nejpreferovanější je fenylacetyl.

Pokud sloučenina podle předkládaného vynálezu obsahuje karboxyl, pak může tvořit estery. Příklady skupin, se kterými tyto sloučeniny tvoří estery, zahrnují již uvedené skupiny pro chránění karboxylu. Ve většině případů, je preferováno podávání sloučeniny ve formě volné kyseliny; nicméně, v případě, že je sloučenina podávána jako ester, je preferováno, aby ester byl jeden z esterů snadno odbouratelných in vivo, a nejpreferovanějši jsou alifatické acyloxyalkyly, alkoxykarbonyloxyalkyly, cykloalkylkarbonyloxyalkyly, ftalidyly a (5-substituované 2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyly.

Pokud sloučenina podle předkládaného vynálezu obsahuje karboxyl, pak může tvořit soli. Příklady takových solí jsou: soli a alkalickými kovy, jako je sodík, draslík nebo lithium; soli s kovy alkalických zemin, jako je barium nebo vápník; soli s jinými kovy, jako je hořčík nebo hliník; amoniové soli; soli s organickými bázemi, jako jsou soli s triethylaminem, diisopropylaminem, cyklohexylaminem nebo dicyklohexylaminem; a soli s bazickými aminokyselinami, jako je lysin nebo arginin. Také, pokud sloučenina podle předkládaného vynálezu obsahuje v molekule bazickou skupinu, může tvořit soli vzniklé přídavkem kyseliny. Příklady takových solí vzniklých přídavkem kyseliny jsou: soli s minerálními kyselinami, zejména s halogenovodikovými kyselinami (jako je kyselina fluorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková nebo kyselina chlorovodíková), kyselina dusičná, kyselina uhličitá, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná; soli s nižšími alkylsulfonovými kyselinami, jako je kyselina methansulfonová, kyselina trifluormethansulfonová nebo kyselina ethansulfonová; soli s arylsulfonovými kyselinami, jako je kyselina benzensulfonová nebo kyselina p-tolgensulfonová; soli s organickými karboxylovými kyselinami jako je kyselina octová, kyselina fumarová, kyselina vinná, kyselina šťavelová, kyselina maleinová, kyselina jablečná, kyselina jantarová, kyselina benzoová, kyselina mandlová, kyselina askorbová, kyselina mléčná, kyselina glukonová nebo kyselina citrónová; a soli s aminokyselinami, jako je kyselina glutamová nebo kyselina asparagová.

Preferovaná skupina sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (XXVI), ve kterém:

Y¹, Y² a Y⁴ jsou vodíky;

Y³ je vodík, halogen, nitroskupina, hydroxyl, amin, alkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, alkylthiol, který má 1 až 6 atomů uhlíku, karboxyl, chráněný karboxyl nebo skupina obecného vzorce (II), kde

T¹ je karboxyl, chráněný karboxyl nebo tetrazolyl, B¹ je alkylen, který má 1 až 3 atomy uhlíku, a který je nesubstituovaný nebo je substituovaný přinejmenším jedním substituentem a, který odpovídá definici uvedené dále, a p je 0 nebo 1;

R¹’ je vodík, karboxyl, alkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, aryl, substituovaný aryl, arylalkyl, substituovaný arylalkyl nebo -B²-T², kde T² je karboxyl, chráněný karboxyl nebo tetrazolyl, B² je alkylen, který má 1 až 4 atomy uhlíku, a který je nesubstituovaný nebo je substituovaný aminem nebo chráněným aminem;

R²' je vodík, alkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, aryl, substituovaný aryl, arylalkyl nebo substituovaný arylalkyl; nebo

R¹' a R²' tvoří dohromady skupinu obecného vzorce (XXI) :

[kde R⁶ je vodík nebo hydroxyl;

R⁷ je vodík, karboxyl, chráněný karboxyl nebo -B³-T⁴, kde T⁴ je karboxyl, chráněný karboxyl nebo tetrazolyl a B³ je alkylen, který má 1 až 4 atomy uhlíku, a který je nesubstituovaný nebo je substituovaný přinejmenším jedním substituentem γ;

R⁹ je vodík nebo alkylthiol, který má 1 až 6 atomů uhlíku; pokud R⁹ je alkylthiol, R⁷ a R⁸ tvoří dohromady lakton; nebo R⁸ a R⁹ tvoří dohromady ketoskupinu]; nebo

R¹' a R²' tvoří dohromady skupinu obecného vzorce (XXII) :

(XXII) [kde R¹⁰’ je hydroxyalkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyl, karboxyl, chráněný karboxyl nebo skupina obecného vzorce (VIII):

- (0)_p - B⁴ - T⁵ (VIII) kde T³ je karboxyl, chráněný karboxyl nebo tetrazolyl a B⁴ je alkylen, který má 1 až 4 atomy uhlíku a který je nesubstituovaný nebo je substituovaný přinejmenším jedním substituentem γ, a p odpovídá již uvedené definici]; nebo

R¹' a R²' tvoří dohromady skupinu obecného vzorce (IX):

(IX) [kde R¹⁴ je hydřoxyalkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyl, karboxyl, chráněný karboxyl nebo skupina obecného vzorce (VIII) , ve které T⁵, B⁴ a p odpovídají již uvedené definici; R¹⁵ a R¹⁶ jsou stejná nebo rozdílná a každé z nich je vodík, alkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku nebo aryl; a Z je methylen, >NH nebo >N-];

R³ je vodík nebo chránící skupina pro aminoskupiny; a substituenty a jsou hydroxyl, aryl nebo arylalkyl;

a jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery.

Další preferovaná skupina sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (XXVI), ve kterém:

kde

R¹' je vodík;

R²' je vodík; nebo

R¹' a R²* tvoří dohromady skupinu strukturního vzorce (XXVII) :

(XXVII)

R³ je vodík, arylalkyl, arylalkyl, který je substituovaný přinejmenším jedním ze substituentů ε, definovaných dále nebo aromatický acyl;

Y¹ je vodík, alkyl, který má 1 až 3 atomy uhlíku nebo

-E'-COOH;

Y² je vodík, alkyl, který má 1 až 3 atomy uhlíku, alkylthiol, který má 1 až 3 atomy uhlíku, -Ε'-COOH nebo -E'-Tet, kde Tet je tetrazolyl;

Y³ je -Ε'-COOH nebo -E’-Tet, kde Tet je tetrazolyl;

Y⁴ je vodík, alkyl, který má 1 až 3 atomy uhlíku nebo halogen; a

E' je vazba, alkylen, který má 1 až 3 atomy uhlíku a který je nesubstituovaný nebo substituovaný přinejmenším jedním ze substituentů y, definovaných dále nebo oxyalkylen, který má 1 až 3 atomy uhlíku a který je nesubstituovaný nebo substituovaný přinejmenším jedním ze substituentů y, definovaných dále;

a jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery.

Zejména preferovaná skupina sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou sloučeniny, které odpovídají již uvedené definici, a ve kterých platí jedno nebo jakákoliv kombinace dvou či více následujících omezujících pravidel:

(1) R¹’ a R²’ tvoří dohromady skupinu obecného vzorce (XXVII).

(2) R³ je arylalkyl, arylalkyl, který má jeden nebo více substituentů β nebo aromatický acyl.

(3) R³ je arylalkyl nebo arylalkyl, který má jeden nebo více substituentů β.

(4) R³ je benzyl nebo benzyl, který má jeden nebo více substituentů β.

(5) Y¹ je vodík, -Ε'-COOH nebo -E'-Tet, kde E’ a Tet odpovídají již uvedené definici.

(.6) Y¹ je vodík.

(7) Y² je vodík, alkylthiol, který má 1 až 6, s výhodou 1 až 3, atomy uhlíku, -Ε'-COOH nebo -E’-Tet, kde E* a Tet odpovídají již uvedené definici.

(8) Y² je alkylthiol, který má 1 až 6, s výhodou 1 až 3, atomy uhlíku.

(9) Y⁴ je alkyl, který má 1 až 6, s výhodou 1 až 3, atomy uhlíku nebo halogen.

(10) Y⁴ je alkyl, který má 1 áž 6, s výhodou 1 až 3, atomy uhlíku.

(11) E’ je vazba, alkylen, který má 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaný alkylen, který má 1 až 3 atomy uhlíku, a který je substituovaný přinejmenším jedním ze substituentů a, definovaných výše, oxyalkylen, který má 1 až 3 atomy uhlíku nebo substituovaný oxyalkylen, který má 1 až 3 atomy uhlíku, a který je substituovaný přinejmenším jedním ze substituentů a, definovaných výše.

(12) E’ je vazba, alkylen, který má 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaný alkylen, který má 1 až 3 atomy uhlíku, a který je substituovaný přinejmenším jedním ze substituentů a, definovaných výše nebo oxyalkylen, který má 1 až 3 atomy uhlíku.

(13) E’ je vazba, alkylen, který má 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaný alkylen, který má 1 až 3 atomy uhlíku, a který je substituovaný přinejmenším jedním ze substituentů a’, definovaných dále, oxyalkylen, který má 1 až 3 atomy uhlíku nebo substituovaný oxyalkylen, který má 1 až 3 atomy uhlíku, a který je substituovaný přinejmenším jedním ze substituentů a', definovaných dále.

(14) E' je vazba, alkylen, který má 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaný alkylen, který má 1 až 3 atomy uhlíku, a který

je substituovaný	přinejmenším jedním ze	substituentů a',
definovaných dále	nebo oxyalkylen,	který	má 1 až 3 atomy
uhlíku.
Substituenty a’	z bodů (13) a	(14)	jsou arylalkyly a

substituované arylalkyly, které jsou substituovány přinejmenším jedním ze substituentů β, které odpovídejí již uvedené definici.

Příklady konkrétních sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou deriváty indolu obecného vzorce (XXX):

(XXX) kde všechny substituenty odpovídají definici uvedené dále, ty které nejsou uvedeny jsou vodík:

1-1. 1-2. 1-3. 1-4. 1-5. 1-6. 1-7 . 1-8 . 1-9. 1-10. 1-11. 1-12. 1-13. 1-14. 1-15. 1-16. 1-17. 1-18 . 1-19. 1-20. 1-21. 1-22. 1-23. 1-24. 1-25. 1-26. 1-27. 1-28. 1-29. 1-30. 1-31. 1-32. 1-33. 1-34. 1-35. 1-36. 1-37.

R^a = CH3; R^f - CH2COOH;

R^a - Et; R^e - COOH;

R^a - Et; R^f - CH₂COOH;

R^a . Et; R® = CH₂CH₂COOH;

R^a ® iBu; R^e = CH₂CGOH;

R^a - Bz; R^d = CH₂COOH;

R^a - Bz; R^d « CH2COOH; R^h - CH3;

R^a = Bz ; R^d = CH2COOH; R^h - SCH3 ;

R^a - Bz; R^e = CH₂COOH;

R^a « Bz; R^f » CH₂C00H;

R^a « Bz; R^f = CH2COOH; R^h -« CH3;

R^a - Bz; R^f - CH2C00H; R^h - SCH3 ;

R^a - Bz; R^h = CH₂COOH;

R^a . 2-CIBz; R^e - CH₂COOH; R^h = Et;

R^a = 4-CIBz; R^f - CH₂C00H;

R^a - Bz; R^f « CH₂COOH; R^h - Ph;

R^a « 3-FBz; R^f = CH₂COOH;

R^a xx 4-FBz; R^f - CH2COOH; R^h χχ SCH3;

R^a « 3-MeOBz; R® « CH₂COOH;

R^a - 4-MeOBz; R^e - C^GOOH; R^h = SCH₃;

R^a . 3,4-diMeQBz; R^f « CH₂COOH;

R^a =x Bz; R^f = CH(CH₃)COOH;

R^a = Bz; R^d - CH(Bz)COOH; R^h - SCH₃ ;

R^a χχ Bz; R^e = CH(Bz)COOH;

R^a = Bz; R^d χχ Cl; R^f CH(Bz) COOH;

R^a = Bz; R^d χχ Cl; R^h = CH{Bz)COOH;

R^a . Bz; R⁶ = CH(3-CIBz)COOH; R^h = SCH₃;

R^a - Bz; R^d χχ CH₃; R^f ~ CH(4-FBz)COOH;

R^a = Bz; R^d - Ph; R^e =χ CH(3-MeOBz)COOH;

R^a - Bz; R^e χχ Cl; R^f = CH (3,4-diMeOBz) COOH; R^a = 3-CIBz; R^e = CH(3-CIBz)COOH;

R^a χχ 3-CIBz; R^e - CH(3-FBz)COOH; R^h = SCH₃; R^a χχ 3-CIBz ; R^e = CH(3,4-diMeOBz)COOH;

R^a = 4-CIBz; R^f = CH(4-CIBz)COOH; R^h « SCH₃;

Ra - 3-FBz;	Re	= CH(3-CIBz)COOH;
Ra - 3-FBz;	Rf	= CH(4-MeOBz)COOH; Rh - Cl·’ ;
Ra = 4-FBz;	Rf	Ví = CH(4-FBZ)COOH; R » SCH3;

1-38. R^a - 4-FBz; R^f·« CH (4-MeOBz)COOH;

1-39. R^a - 4-MeOBz; R^d - CH₃; R® CH(3-ClBz)COOH;

1-40. R^a - 4-MeOBz; R^d = F; R^e « CH(3-FBz)COOH;

1-41, R^a « 4-MeOBz; R® - CH(3-MeOBz) COOH;

1-42. R^a - 3-ClBz; R^d = CH₃; R^f - CH(Bz)COOH;

1-43. R^a - 4-ClBz; R^f - CH(Bz)COOH;

1-44. R^a - 2-FBz; R^d « CH₃; R^e « CH(Bz)COOH;

1-45. R^a = 2-FBz; R® - CH(Bz)COOH;

1-46. R^a - 3-FBz; R^f - CH(Bz)COOH;

1-47. R^a - 3-FBz; R^d « CH₃; R^f - CH(Bz)COOH;

1-48. R^a « 4-FBz; R^e - CH(Bz)COOH;

1-49. R^a = 4-MeOBz; R^f = CH(Bz)COOH;

1-50. R^a - 4-MeOBZ; R^f - CH(Bz)COOH; R^h « SCH₃;

1-51. R^a - 3,4-diMeOBz; R^e « CH(Bz)COOH;

1-52. . R^a - 3,4-diMeOBz; R^d = CH₃; R® « CH(Bz)COOH;

1-53. R^a = 3,4-diMeOBz; R^f - CH(Bz)COOH;

1-54. R^a - 3,4-diMeOBz; R^d - CH₃; R^f - CH(Bz)COOH;

R^h - SCH₃;

1-55. R^a - 4-NH2Bz; R^f .» CH(Bz)COOH; R^h = SCH3;

1-56. R^a = Bz; R^f = CH(2-PhEt)COOH; R^h - SCfi₃;

1-57. R^a = Bz; R^f = CH₂CH₂COOH;

1-58. R^a = 2-ClBz; R^e = C^C^COOH; R^h - SCH₃;

1-59. R^a = 3-ClBz; R^f = CH₂CH₂COOH;

1-60. R^a = 4-ClBz; R^f = CH2CH2COOH; R^e = CH3;

1-61. R^a « 2-FBz; R^f - CHjC^COOH;

1-62. R^a - 4-FBz; R^e » CH2CH2COOH; R^h = SCH3;

1-63. R^a - 2-MeOBz; R^e « CH₂CH₂COOH;

1-64. R^a = 4-MeOBz; R^d = CH3; R^f .« C^CH^COOH; R^h = SCH3;

1-65. R^a = 3,4-diMeOBz; R^e - CH₂CH₂COOH; R^h - Pr;

1-66. R^a = 4-NH₂Bz; R® = CH₂CH₂COOH;

1-67. R^a - Bz; R® - CH₂CH₂CH₂COOH;

1-68. R^a = Bz; R^b = CH3; R® = CH2COOH; R^h - SCH3;

1-69. R^a « Bz; R^b = CH3; R^d = CH3; R® - Cfí( 3-MeOBz) COOH;

1-70. R^a = Bz; R^b = CH₃; R^f - CH (2-PhEt)'COOH;

1-71. R^a - Bz; R^b = Ph; R® - CH2COOH; R^h = SCH3 ;

1-72. R^a = Bz; R^b = Ph; R^d = CH₃; R® = CH(3-MeOBz)COOH;

1-73. R^a = Bz; R^b = Ph; R^f = CH(2-PhEt)COOH;

1-74.

1-75.

1-76.

1-77.

1-78.

1-79.

1-80.

1-81.

1-82.

1-83.

1-84.

1-85.

1-86.

1-87.

1-88.

1-89.

1-90.

1-91.

1-92.

1-93.

1-94.

1-95.

1-96.

1-97.

R^a = Bz; R^C = Ph; R^e - CH_COOH; R^h -· SCH R^a - Bz; R^C - Ph; R^a - CH₃; R = CH (3-MeOBz) COOH;

R^a -·Βζ; R^C - Ph; R^f - CH(2-PhEt)COOH;

R^a - 4-FBz; R^C - Bz; R^f - CH2COOH; R^h = SCH3 ;

R^a - 3-MeOBz; R^C » Bz; R^d = CH3; R^e = CH2COOH;

R^a - 4-ClBz; R^C - Bz; R^e = CH(3-MeOBz)COOH;

R^h CH₃ ;

R^a « 4-FBz; R^b = CH3; R^C = Ph; R^f = CH2COOH;

R^a « Bz; R^b - CH₃; R^C = Ph; R^e - CH(Bz)COOH;

R^h - SCH₃;

R^a - 3-ClBZ; R^b - CH3; R^G · Ph; R^e - CH(3-FBz)COOH R^a - Bz; R^b « CH3; R^C - Ph; R^e = CH (2-PhEt) COOH;

R^h = CH₃;

R^a - Bz; R^b = CH3; R^C - Ph; R^f - CH2CH₂COOH;

R^a - Bz; R^b - CH₃; R^C = Bz; R^e - C^GOOH;

R^h = SCH₃;

R^a - Bz; R^b - CH₃; R^C « Bz; R® - CH(3-MeOBz)COOH;

R^a - 3-FBz; R^b - CH₃; R^G - Bz;

R^e - CH(3-ClBz)COOH;

R^a - 4-NH2Bz; R^b - CH3; R^C = Bz; R^d - CH₃;

R^f « CH(Bz)COOH;

R^a = 4-FBz; R^b - CH3; R^C = 2-PhEt; R^d « CH3;

R^f - CH₂COOH;

R^a = Bz; R^b - CH₃; Η⁰ = 2-PhEt;

R^e - CH(3-MeOBz)COOH; R^h = SCH₃;

R^a = 4-FBz; R^b - CH₃; R^C - 2-PhEt;

R^e - CH(3-MeOBz)COOH;

Ř^a = 4-ClBz; R^b = CH₃; R^C = 2-PhEt;

R^f » CH(Bz)COOH;

R^a = 4-ClBz; R^b = Ph; R^C ·- 2-PhEt; R^f - CH₂COOH; R^a = 3-ClBz; R^b - Ph; R^C = 2-PhEt;

R^e = CH(3-FBz)COOH;

R^a = 3,4-dÍMeOBz; R^b = Ph; R^C = 2-PhEt;

R^f - CH(Bz)COOH; R^h - CH₃ ;

R^a = 4-ClBz; R^b - Ph; R^C = Pr; R^f = CH₂COOH;

R^h - CH_;

R^a - Bz; R^b = Ph; R^C - Pr; R® - CH(Bz)COOH;

R^h - SCH₃;

1-98. R^a = 3-ClBz; R^b = Ph; R^G = Pr; R^e = CH(3-FBz) COOH 1-99. R^a « 4-ClBz; R^b - Et; R^C = Pr; R^d - ^SCH3Í

R^f = CH₂COOH;

1-100. R^a = Bz; R^b - Et; R^C = Pr; R^e . CH(Bz)COOH;

R^h - Ph

1-101. R^a - 3-ClBz; R^b - Et; R^C » Pr;

R^e * CH(3-FBz)COOH; R^h - S CH₃ ;

1-102. R^a = 4-FBz; R^b = Bz; R^C - 2-PhEt; R^f = CH₂COOH;

R^h « Et;

1-103

1-104

1-105

1-106

1-107

1-108

1-109

1-110

1-111

1-112

1-113

1-114

1-115

1-116

1-117

1-118

1-119

1-120

1-121

1-122

- Bz; R^b « Bz; R^C - 2-PhEt;

R® - CH(3-MeOBz)COOH;

- 3-FBz.; R^b = Bz; R^C = 2-PhEt;

R^e = CH(3-ClBz)COOH;

- Bz; R^b - 4-FBz; R^C - 2-PhEt; R^e . CH₂C00H;

- Bz; R^b - Bz; R^C - 2-PhEt;

R^e « CH (3-MeOBz) COOH; R^h = CH₃ ;

« 3-FBz; R^b » Bz; R^C - 3-FPhEt;

R^e « CH (3-ClBz) COOH;

» Bz; R^b - 4-FBz; R^C » Bz; R^e - CH₂COOH;

R^h « SCH₃;

- Bz; R^b - Bz; R^C = Bz; R^e = CH(3-MeOBz) COOH;

- 3-ClBz; R^b = 3-MeOBz; R^G » Bz;

R^e « CH (3-FBz) COOH;

- 4-FBz; R^f = CH2COOH; R^h - SCH3;

- Bz; R^d - CH₃; R^f « CH(4-FBz)COOH;

« 3-ClBz; R^e « CH (3-FBz)COOH;

= 4-MeOBZ; R^e = CH (3 -ClBz) COOH;

- Bz; R^f = CH (2-PhEt) COOH; R^b = CH₃ ;

« 4-ClBz; R^f - CH₂CH₂CO0H; R^h - F;

» 4-FBz; R^f = CH2COOCH2OCOC(CH3)3; R^h = SCH3;

- Bz; R^f = CH(4-FBz)COOCH₂OCOC(CH₃)₃;

- 3-ClBz; R^d = CH₃;

R^e - CH(3-FBz)COOCH₂OCOC(CH₃)₃;

« 4-MeOBz; R® = CH (3-ClBz) C00CH₂0C0C(CH ) ;

- Bz; R^f = CH(2-PhEt)COOCH₂OCOC(CH₃)₃;

R^h - SCH₃;

- 4-ClBz; R^f - CH₂CH₂C00CH₂0C0C(0¾) ₃;

1-123. 1-124. 1-125. 1-126. 1-127. 1-128. 1-129. 1-130. 1-131. 1-132. 1-133. 1-134. 1-135. 1-136.

1-137. 1-138. 1-139. 1-140. 1-141. 1-142. 1-143. 1-144. 1-145. 1-146. 1-147. 1-148. 1-149. 1-150. 1-151. 1-152. 1-153. 1-154. 1-155. 1-156. 1-157. 1-158.

R

R² r²

R

R²

R²

- 3-ClBz; R^f - CH2COOCH3; R^h - SCH3;

- Bz; R^f » CH(4-FBz)COOCH₃;

= 3-FBz; R^d » CHg; R^f = CH(4-FBz)COOCH3; = Bz; R^f CH(2-PhEt)COOCH₃;

- 3-ClBz; R^f = CH₂COOEt;

- 3-ClBz; R^f - CH2COOEt; R^h - SCH3;

- 3-ClBz; R^e = CH(3-FBz)COOEt;

= 3-FBz; R^f = CH(4-FBz)COOEt;

- Bz; R^d = CH₃; R^f « CH(2-PhEt)COOEt;

- Bz; R^f - CH(2-PhEt)COOEt;

= 3-C1B2;

- 3-ClBz; = 3-ClBz;

- 4-MeOBz R^h = CH₃;

- 3-ClBz;

- 3-ClBz;

- 3-ClBz; « 4-MeOBz = 3-ClBz; = Bz; R^f « Bz; R^f

- 3-FBz;

- Bz; R^f

- 3-ClBz; = Bz; R^f

- Bz; R^f

R^f = CH₂COOCH₂CH₂OCOCH₃;

R^f = CH2COOCH2CH2OCOCH3; R^h = SCH3; R^e « CH(3-FBz)COOCH₂CH₂OCOCH₃;

; R^e » CH(3-C1Bz)COOCH₂CH₂OCOCH₃;

R^f - CH₂C00CH₂CH₂N(CH₃)₂;

R^f = CH2COOCH2CH2N(CH3)2; R^h = SCH3; R^e « CH(3-FBz)COOCH₂CH₂N(CH₃) ;

; R^e - CH(3-C1Bz)COOCH₂CH₂N(CH₃)₂;

R^f « CH₂C0NHCH₃;

- CH(4-FBz)CONHCH₃;

= CH(4-FBz)CONHCH₃; R^h » SCH₃;

R^f = CH(4-FBz)CONHCH₃;

. CH(2-PhEt)CONHCH₃;

R^f = CH₂CONHCH₂CH₂OH;

- CH(4-FBz)CONHCH₂CH₂OH;

= CH(4-FBz.)CONHCH₂ČH₂OH; R^h - CH₃;

4-MeOBz; R^e = CH(3 -ClBz)CONHCH₂CH₂OH;

4-ClBz; R^f - CH₂CH₂CONHCH₂CH₂OH;

R^f - CH₂CONHCH₂CH₂N{CH₃)₂;

3-ClBz; R^f - CH₂COHHCH,CH_nN(CH,)_o; R^h = CH

3-ClBz;

iz .f

3'₂' = Bz; R~ = CH(4-FBz)CONHCH₂CH₂N(CH₃)₂;

3’

- CH(3 -ClBz)CONHCH₂CH₂N{CH₃)₂;

4-MeOBz; R

4-ClBz; R^f » CH₂CH₂CONHCH₂CH₂N(CH₃)₂;

Bz; R^b = CH3; E* = OCH2COOH; R^h = SCH 3-FBz; R^b = CH3; R^d = CH3; R^f = OCHjCOOH; 3,4-diMeOBz; R^b = CH3; R^f « OC^COOH;

3'

1-159.

1-160.

1-161.

1-162.

1-163.

R

R²

R^£

1-164.

1-165.

1-166.

1-167.

1-168.

1-169.

1-170.

1-171.

1-172.

1-173. 1-174. 1-175. 1-176. 1-177. 1-178. 1-179. 1-180. 1-181.

R

R'

1-182. 1-183. 1-184.

1-185.

1-186.

R^v

R²

- Bz; R^b = CH3; R^f . OCH(4-FBz)COOH; R^h = SCH3 ; = 3-CIBz; R^b · CH₃; R^e = OCH<3,4-diMeOBz)COOH;

= 4-MeOBz; R^b = CH₃; R^e « OCH(3-CIBz)COOH;

- 2-FBz; R^b - CH3; R^e - OCH(Bz)COOH; R^h - CH3;

= 2-FBz; R^b = CH₃;

R^e - OCH(Bz)COOCH₂OCOC(CH₃)₃; R^h - C3J ;

- Bz; R^b · CH₃;

R^f = 0CH(4-FBz) C00CH2CH2N(CH3)2; R^h - SCH3 ;

= -Bz; R^b « CH3; R^f - OCH2CH₂COOH; R^b = SCH₃;

» 3-FBz; R^b CH3; R^d = CH3; R^f = OCH₂CH₂COOH;

- 3,4-diMeOBz; R^b = CH3; R^f * 0CH2CH₂C00H;

- Bz; R^b - CH3 ; R^f « OCH2CH(4-FBz) COOH;

R^h « SCH₃;

- 3-CIBz; R^b - CH₃;

R^e « OCH₂CH(3,4-diMeOBz)COOH;

- 4-MeOBz; R^b = CH3; R^e - OCH2CH(3-C1Bz) COOH;

- 2-FBz; R^b « CH₃;

R^e « OCH2CH(Bz) COOCH2OCOC(CH3) 3; R^h « CH3;

- 2-FBz; R^b - CH₃;

R^e = 0CH2CH(BZ) COOCH2CH2N(CH3) 2; R^h = SCH3;

- COPh; R^f « CH(Bz)COOH; R^h » SC^;

« COPh; R^f - CH₂COOH;

= CO(2-Cl-Ph); R^e - CH(3-MeOBz)COOH; R^h = SCH₃;

- CO(3-Cl-Ph); R^f = CH₂C00H;

= CO(4-Cl-Ph); R^f - CH2C00H; R^e = CH3 ;

= CO(2-F-Ph); R^f - CH(3-F-Ph)COOH;

= CO(4-F-Ph); R^e - CH2COOH; R^h = SCH3;

- CO(2-MeO-Ph); R^e = CH(4-FBz)COOH;

= CO(4-MeO-Ph) ; R^d = CH3; R^f = CH2COOH;

R^h - SCH₃;

= CO(3,4-MeO-Ph) ; R^e = CH (3-CIBz) COOH; R^h = Pr; = C0(4-NH2-Ph) ; R^e « C^COOH;

« CO(4-F-Ph); R® = CH₂COOCH₂CH₂N(CH₃) ₂ ;

R^h - SCH₃;

= C0(4-F-Ph); R® = CH(Bz)COOCH₂CH₂N(CH₃) ₂ ;

R^h = SCH₃;

'« CO(2-MeO-Ph); R® = CH(Bz)COOCH₂ OCOC(CH₃)₃;

1-187. 1-188 . 1-189 . 1-190. 1-191.

1-192 . 1-193. 1-194. 1-195. 1-196. 1-197.

1-198.

1-199.

1-200.

1-201.' 1-202. 1-203. 1-204. 1-205. 1-206. 1-207. 1-208. 1-209. 1-210. 1-211. 1-212. 1-213. 1-214. 1-215. 1-216. 1-217. 1-218. 1-219.

R^a «= COCH3; R^f = CH (Bz) COOH; R^h - SCH3;

R^a - COCH3; R^f - CH2COOH;

R^a - COCH(CH₃)₂; R® = CH₂COOH;

R^a - COCH(CH3)2; R^f « CH(Bz)COOH; R^h - SCH3;

R^a - GOCH(CH₃)₂; R® - CH(Bz)COOCH₂CH₂N(CH₃) ;

R^h = SCH₃;

R^a = COCH(CH₃)₂; R® - CH(Bz)COOCH₂OCOC(CH₃)₃ ;

R^a « COCHEt; R^e = CH₂COOH;

R^a = COCHEt; R^e - CH(Bz)COOH;

R^a - COCHCH₂ (CH₃)₂; R® = CH₂CQOH;

R^a = COCHCH2(CH3)2; R^f - CH(Bz)COOH; R^h « SCH3 ; R^a - COCHCH₂(CH₃) ₂; R® = C^COOa^aýHCH^ ·

R^h = SCH₃;

R^a = COCHCH2 (CH3) 2; R® = CH (Bz)COOCH2CH2N(CH3)2; R^h « SCH3;

R^a - COCHCH2(CH3)2; R^e « CH(Bz)COOCH2OCOC(CH₃)₃ ; R^a - C0CHCH₂(CH₃)₂; R® = CH(Bz)COOCH₂OCOC(CH₃) ;

R^h = SCH₃;

R^a - Bz; R^e - CH₂Tet;

R^a = Bz; R^f - CH₂Tet;

R^a - Bz; R^f - CH₂CH₂Tet;

R^a - 4-FBz; R^f = CH₂CH₂CH₂Tet;

R^a - Bz; R® = CH₂CH₂Tet;

R^a - Bz; R^d - Tet;

R^a - (3-MeO)PhCH₂; R^h = Tet;

R^a = Bz; R^d - CH₂Tet;

R^a = Bz; R^h = CH₂Tet;

R^a = (4 - F)PhCH2; R^d = SO2NHCOCH₃;

R^a « Bz; R® = SO₂NHCGCH₃;

R^a = Bz; R^f = SO₂NHCOCH₃;

R^a = (4-N0₂) PhCH₂ ; R^h - SO^COCH^;

R^a = Bz; R^d = SO₂NHCOCH₂CH₃;

R^a = Bz; R^e = SO₂NHCOCH₂CH₃;

R^a = Bz; R^f = SQ₂NHCOCH₂CH₃;

R^a = Bz; R^h = SO₂NHCOCH₂CH₃;

R^a = Bz; R^d = SO₂NHCOCH₂Ph;

R^a = (4-Cl)PhCH₂; R® = SO₂NHCOCH₂Ph;

1-220.	Ra	„f = Bz; R	. SO2NHCOCH2Ph;
1-221.	Ra	= Bz; Rh	= SO2NHCOCH2Ph;
1-222.	Ra	= Bz; Rd	« CH2SO2NHCOCH3 ;
1-223.	Ra	- Bz; R®	« CH2SO2NHCOCH3 ;
1-224.	Ra	= 4-(CF-)PhCH ; R1* - CHSO NHCOCK
1-225.	Ra	= Bz; Rh	L - CH2SO2NHCOCH3;
1-226.	Ra	= Bz; Rd	» CH2SO2NHCOCH2CH3 ;
1-227.	Ra	« Bz; R®	- CH2SO2NHCOCH2CH3 ;
1-228.	Ra	« Bz.; Rf	- CH2SO2NHCOCH2CH3;
1-229.	Ra	- (4-MeO)PhCH-; R = CH,SO NHCOCE-
1-230.	Ra	- Bz; Rd	= CH2SO2NHCOCH2Ph;
1-231.	Ra	- Bz; R®	= CH2SO2NHCOCH2Ph;
1-232..	Ra	« Bz; Rf	» CH2SO2NHCOCH2Ph;
1-233.	Ra	- Bz; Rb	. CH2SQ2NHCOGH2Pfa;
1-234.	Ra	. Bz; Rd	= Tet;

1-235. R^a = 4-{MeO₂G)Bz;

1-236. R^a » 4-{H00C)Bz;

1-237. R^a = 4-Tet-Bz;

1-238. R^a - 4-Ph-Bz; R^d - CN;

1-239. R^a = 4-Ph-Bz; R^d - CH₂COOH;

1-240. R^a = Bz; R^b - Me; R^C = Me; R^f = CH^COOH; 1-241. R^a - Bz; R^b = Me; R^C » Me; R^f » CH₂Tet.

Z nich jsou preferovány sloučeniny číslo 1-12, 1-23, 1-33, 1-34, 1-37, 1-51, 1-54, 1-68, 1-71, 1-74, 1-77, 1-81, 1-93, 1-99, 1-111, 1-117, 1-123, 1-134, 1-138, 1-148, 1-159, 1-168, 1-173, 1-197, 1-202, 1-208, 1-212, 1-219, 1-223, 1-239 a 1-241 a nejpreferovanější jsou 1-12, 1-34, 1-37, 1-77, 1-93, 1-202, 1-208, 1-219 a 1-239.

Dalšími příklady konkrétních sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou deriváty tetrahydrokarbazolu obecného vzorce (XXXI) :

kde všechny substituenty odpovídají definici uvedené dále, ty, které nejsou uvedeny jsou vodík:

2-1. R^b = CH2COOH; R^k * CH3;

2-2. R^C . COOH; R^k » Et;

2-3. R^b » CH₂COOH; R^k = Et;

2-4. R^C « CH₂CH₂COOH; R^k « Et;

2-5. R^C ·» CH₂COOH; R^k - iBu;

2-6. R^a » CH₂COOH; R^k - Bz;

2-7. R^b - CH₂COOH; R^k ·« Bz;

2-8. R^C « CH₂COOH; R^k = Bz;

2-9. R^d = CH2COOH; R^k - Bz; 2-10. R^a » SCH3; R^b - CHjCOOE; R^k = Bz;

2-11. R^C = CH₂COOH; R^k = Bz;

2-12. R³ » SCH3; R^b « CH2COOH; R^k = Bz;

2-13. R^a - SCH3; R^C - CH2COOH; R^k = Bz;

2-14. R^a - SCH3 ; R^b = CH2COOH; R^d = SCH₃; R^k = Bz;

2-15. R^a « Et; R^C « CH₂COOH; R^k = 2-ClBz;

2-16. R^b = CH₂COOH; R^k * 4-ClBz;

2-17. R^a » Ph; R^b = CH₂COOH; R^k = Bz;

2-18. R^b = CH₂COOH; R^k =

3-FBz;

2-19 . 2-20.	Ra RC	= SCH3; Rb = CH2COOH; Rk - 4-FBz; - CH2CO'OH; Rk = 3-MeOBz;
2-21. 2-22.	Ra Rb	= SCH3; RC = CH2COOH; Rk » 4-MeOBz; - CH_COOH; Rk = 3,4-diMeOBz;
2-23 .	Rb	2 k » CH(CH3)COOH; R - Bz; = SCH3; Rd - CH(Bz)COOH; Rk - Bz;
2-24.	Ra
2-25.	RC	- CH(Bz)COOH; Rk . Bz;
2-26.	Rb	= CH(Bz)COOH; Re = Cl Rk - Bz;
2-27.	Ra	- CH(Bz)COOH; Rh = Cl Rk = Bz;
2-28.	Ra	- SCH3; RC = CH(3-C1Bz)COOH; Rk - Bz;
2-29.	Rb	= CH(4-FBz)COOH; Rd « CH3; Re - OH; Rk = )
2-30.	RC	= CH(3-MeOBz)COOH; Rd » Ph; Re . OCH,; Rk
2-31.	Rb	e k 3 « CH(3,4-diMeOBz)COOH; Re - Cl; RK = Bz;
2-32.	RC	- CH(3-C1BZ)COOH; Rf - F Rk - 3-ClBz;
2-33.	Ra	« SCH3; R° » CH(3-FBz)COOH; Rk « 3-ClBz;
2-34.	rg	= CH(3,4-diMeOBz)COOH; Rk « 3-ClBz;
2-35.	Ra	« SCH3; Rb - CH(4-ClBz)COOH; Rk - 4-ClBz;
2-36.	RC	= CH(3-ClBz)COOH; Rk = 3-FBz;
2-37.	Ra	= CH3; Rb = CH{4-MeOBz)COOH; Rk = 3-FBz;
2 - 3 8 .	Ra	= SCH-; Rb » CH(4-FBz)COOH; Rd « CH_; k J J R = 4-FBz;
2-39.	Rb	- CH(4-MeOBz)COOH; Rk = 4-FBz;
2-40.	RC	- CH(3-CIBz)COOH; Rd = CH3; Rk = 4-MeOBz; - CH{3-FBz)COOH; Re - OH; Rk = 4-MeOBz;
2-41.	RC
2-42.	RC	- CH(3-MeOBz)COOH; Rf = OH; Rk - 4-MeOBz;
2-43.	Rb	- CH(Bz)COOH; Rd = CH,; Rk = 3-ClBz;
2-44.	Rb	k J - CH(Bz)COOH; R = 4-ClBz;
2-45.	RC	= CH{Bz)COOH; Rd = CH3; Rk - 2-FBz;
2-46.	RC	- CH(Bz)COOH; Rk = 2-FBz;
2-47.	Rb	- CH(Bz)COOH; Rf = Cl; Rk - 3-FBz;
2-48.	Rb	- CH(Bz)COOH; Rd » CH3; Rk = 3-FBz;
2-49 .	RC	- CH(Bz)COOH; Rk = 4-FBz;
2-50.	Rb	« CH(BZ)COOH; Re - F; Rk = 4-MeOBz;
2-51.	Ra	» SCH_; Rb = CH(Bz)COÓH; Rk - 4-MeOBz;
2-52.	RC	J v· = CH(Bz)COOH; R - 3,4-diMeOBz;
2-53 .	RC	- CH(Bz)COOH; RŮ = CH3; Rk - 3,4-diMeOBz;
2-54.	Rb	- CH(Bz)COOH; Rk = 3,4-diMeOBz;

2-55.	Ra
2-56.	Ra
2-57.	Ra
2-58.	Rb
2-59.	Ra
2-60.	Rb
2-61.	RC
2-62.	Rb
2-63.	Ra
2-64.	RC
2-65.	Ra
2-66.	Ra
2-67.	RC
2-68.	Ra
2 - 69.	Rb
2-70.	Ra
2-71.	Ra
2-72.	RC
2-73.	RC
2-74.	Ra
2-75.	Ra
2-76.	Ra
2-77.	Rb
2-78.	Ra
2-79.	RC
2-80.	Ra
2-81.	Rb
2-82.	Ra
2-83 .	R3
2-84.	Ra
2-85 .	Ra
2-86.	Ra

SCH₃; R

CH(Bz)COOH; R

CH

3'

R - 3,4-diMeOBz;

= SCH₃; R^b = CH(Bz)COOH; R^k - 4-NH₂Bz;

= SCH₃; R^b - CH(2-PhEt) COOH; R^k = Bz;

- CH₂CH₂COOH; R^f - OH; R^k . Bz;

= SCH₃; R^C - CH₂CH₂COOH; R^k - 2-CIBz;

«= CH₂CH₂COOH; R^k - 3-ClBz;

- CH₃; R^b = CH2CH2COOH; R^f - F; R^k - 4-ClBz; « CH2CH₂COOH; R^k « 2-FBz;

- SCH₃; R^C CH₂CH₂COOH; R^k « 4-FBz;

- CH-CH-COOH; R^k . 2-MeOBz;

£ ja

SCH₃; R - CH₂CH₂COOH ; R » CH₃ ;

4-MeOBz;

- Pr; R^C = CH₂CH₂COOH; R^k = 3,4-diMeOBz;

= CH₂CH₂COOH; R^e = OCH³; R^k - 4-NH₂Bz;

- SCH₃; R^b = CH2COOH; R^e - CH3; R^k = Bz;

- CH-COOH; R^d = CH-; R^f - CH_; R^k - 3-FBz;

² h ³ k ³ = CH₃; R » CH₂COOH; R = 3,4-diMeOBz;

= SCH₃; R^b « CH(4-FBz)COOH; R^d = CH³; R^k « Bz;

- CH (3,4-diMeOBz) COOH; R^d = CH₃; R^k = 3-ClBz;

= CH(3-CIBz) COOH; R® « OH; R^k - 4-MeOBz;

« CH₃; R^C = CH(Bz)COOH; R^f - F; R^k - 2-FBz;

- SCH₃; R^C - CH₂COOH; R^f - Ph; R^k - Bz;

= CH₃; R^C = CH (3-MeOBz ) COOH; R^k = Bz ;

= CH(2-PhEt) COOH; R^d » Ph; R^k = Bz;

- SCH₃; R^b = CH₂COOH; R^f = Bz; R^k - 4-FBz;

» CH₂COOH; R^d = CH3; R^h = CH3; R^k - 3-MeOBz;

- CH₃; R^C - CH (3-MeOB2) COOH; R^h = Bz;

R^k - 4-CIBz;

= CH₂COOH; R^d = CH₃; R8 = CH₃; R^k = 4-FBz;

« SCH₃; R^C = CH(Bz)COOH; R^e « OCHj; R^k - Bz;

- CH₃; R^C = CH (3-FBz) COOH; R^k - 3-CIBz;

- CH-; R^b « CH_; R^C - CH(2-PhEt) COOH; R^f = F;

k- ^{3 3}

R = Bz;

= CH₃; R^b = CH₂CH₂COOH; R^h = OH; R^k = Bz;

«X SCH₃; R^b » CH3; R^C = CH2COOH; R^e = OH;

R^k = Bz;

3'

2-87.

2-88.

2-89.

2-90.

2-91.

2-92.

2-93.

2-94.

2-95. 2-96. 2-97. 2-98. 2-99. . 2-100. 2-101. 2-102. 2-103. 2-104. 2-105. 2-106.

2-107. 2-108. 2-109. 2-110. 2-111. 2-112. 2-113. 2-114. 2-115. 2-116. 2-117. 2-118. 2-119. 2-120.

R

R^£

CH

GH

R^C » CH(3-MeOBz)COOH; R^k = Bz; R^C « CH(3-ClBz)COOH; R^h = CH

R

R^£ r^£

R^C

R^c

R*

R = R^b « R^a «

R = R^b = R^C =

3' ^L - 3-FBz;

CH(Bz)COOH; R¹ ,b

SCH

CH

3'

3'

3'

CH₃; R .c

CH

3'

4-NH₂Bz

- 4-FBz; R CH₂COOH; R = Bz;

R^b « CH(2-PhEt)COOH; R^f

OH; R = Bz;

F; R^b = CH2CH2COOH; R^e = OH; R^k 4-ClBz; CH(3 -ClBz) COOCH^OCOC (CHO) ; R^k = 4-MeOBz;

SCH

3' *3'3' = CH (2 -PhEt)COOCH₂OCOC(CH₃)_g;

= Bz;

CH(4 -FBz)COOCH₃, R^d = CH3; R^k « 3-FBz; SCH3; R^b - CH₂COOEt; R^k « 3-ClBz; CH(2-PhEt)C00Et; R^k - Bz;

SCH

3'

CH₂COOCH₂CH₂OCOCH₃;

SCH₃; R - CH₂COOCH₂CH₂N(CH₃) ₂; CH (3 -ClBz)COOCH₂CH₂N(CH₃)₂; R^{k k} . Bz;

CH(4-FBz)CONHCH. ; R „b ^J

CH₃; R '·« 3-ClBz; k

R « 3-ClBz; = 4-MeOBz;

R~ » CH(4-FBz)CONHCH.CH.OH; R = Bz;

CH₂CONHCH₂CH₂N (CH₃) ₂; _Λ

SCH₃; R^b - OCH₂COOH; R^e

OCH₂COOH R^d = CH3; R^f = CH3; R* = 3-FBz;

SCH_; R^b = OCH(4-FBz)COOCH-CH-N(CH_a) d ³ k 2 2 3 2 = CH₃; R = BZ

OCH₂CH₂COOH; R^d = CH3; R^f = CH3; R^k = 3-FBz;

CH₃; R^b - OCH₂CH₂COOH; R^k = 3,4-diMeOBz;

CH₂COOH; R^k « C0(4-Cl-Ph);

CH( 4-MeOBz) COOH; R^k . CO(2-F-Ph);

CH(Ph)COOH; R^d = CH3; R^k = COCH3;

CH(CH₂COOH; R^d » CH₃; R^k « COEt;

SCH₃; R^b - CH₂COOH; R^k = COEt;

CH₂C00H; R^d - CH3; R^k - CH2 (thiophen-2-yl) ;

CH₂COOH; R^k - CH₂ (thiophen-2 -yl);

R = CH₂COOH; R

R^a - COOH; R^k - Bz;

R^b = COOH; R^k = Bz;

R^C = COOH; R^k - Bz;

COOH; R ·« 3-ClBz; CH ₃, R^k = Bz;

= CH₃; R = CH₂(pyridin-3-yl);

Bz;

2-121. R^a - CH₃; R^b = COOH; R^k = Bz;

2-122. R^a = CH₃; R^C = COOH; R^k = Bz;

2-123. R^a - CH₃; R^d = COOH; R^k = Bz;

2-124. R^b = CH₂Tet; R^k - Bz;

2-125. R^a = SCH3; R^b = CH2Tet; R^kBz;

2-126. R^a « SCK3; R^b - CH2CH₂Tet; R^k - 4-FBz; 2-127. R^a « SCH3; R^b « CH2CH₂CH₂Tet; R^k - 4-FBz; 2-128. R^a « CH3; R^b = CH2Tet; R^k » Bz;

2-129. R^C - CH₂COOH; R^d - O; R^k = Bz;

2-130. R^C . CH₂COOH; R^d - O;

2-131. R^b - CH₂COOH; R^k - Bz;

2-132. R^b = CH(C00H)₂; R^k - Bz.

Z nich jsou preferovány sloučeniny číslo 2-10, 2-13, 2-14,

2-19, 2-32, 2-36, 2-46, 2-57, 2-68, 2-80, 2-94, 2-100, 2-122, 2-125, 2-126 a 2-128 a nejpreferovanější jsou 2-10, 2-94,

2-122 .

Dalšími příklady konkrétních sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou deriváty karbazolu obecného vzorce (XXXII):

kde Všechny substituenty odpovídají definici uvedené dále, ty, které nejsou uvedeny jsou vodík:

3-1. R^b - CH₂COOH; R^k - CHg ;

3-2. R^C = COOH; R^k » Et;

3-3. R^b = CH₂COOH; R^k · Et;

3-4. R^C - CH₂CH₂COOH; R^k - Et;

3-5. R^C = CH₂COOH; R^k - ÍBU;

3-6. R^a - CH₂COOH; R^k · Bz;

3-7. R^b . CH₂COOH; R^k - Bz;

3-8. R^C = CH₂COOH; R^k - Bz;

3-9. R^d = CK₂COOH; R^k - BZ;

3-10. R^a - SCH3; R^b - CH2C00H; R^k . BZ;

3-11. R^C - CH₂COOH; R^k = Bz;

3-12. R^a - SCH3; R^b = CH2COOH; R^k « Bz;

3-13. R^a - SCH3; R^C - CH2COOH; R^k - Bz;

3-14. R^a - SCH3; R^b » CH2COOH; R^d = SCH₃; R^k = Bz;

3-15. R^a - Et; R^C - CH₂COOH; R^k - 3-ClBz;

3-16. R^b - CH₂COOH; R^k - 4-ClBz;

3-17. R^a « Ph; R^b - CH₂COOH; R^k = Bz;

3-18. R^b - CH₂COOH; R^k = 3-FBz;

3-19. R^a - SCH3; R^b - CH2COOH; R^k - 4-FBz;

3-20. R^C = CH₂COOH; R^k - 3-MeOBz;

3-21. R^a » SCH₃; R^C - 'CI^.COOH; R^k = 4-MeOBz;

3-22. R^b - CH₂COOH; R^k = 3,4-diMeOBz;

3-23. R^b « CH(CH₃)COOH; R^k = Bz;

3-24. R^a . SCH₃; R^d - CH(Bz)COOH; R^k » Bz;

3-25. R^c » CH(Bz)COOH; R^k - Bz;

3-26. R^b - CH(BZ)COOH; R® - Cl R^k = Bz;

3-27. R^a = CHfBzjCOOH; R^h » Cl R^k = Bz;

3-28. R^a = SCK₃; R^C = CH(3-ClBz)COOH; R^k = Bz;

3-29. R^b = CH(4-FBz)COOH; R^d = CH₃; R^e = OH; R^k = Bz;

3-30. R^C » CH (3-MeOBz) COOH; R^d = Ph; R^e « OCH₃; R^k = Bz;

3-31. R^b » CH (3,4-diMeOBz) COOH; R^e = Cl; R^k » Bz;

3-32. R^C = CH(3-ClBz)COOH; R^f = F R^k = 3-ClBz;

3-33. R^a = SCH₃; R^C = CH(3-FBz)COOH; R^k = 3-ClBz;

3-34. R^C » CH(3,4-diMeOBz)COOH; R^k = 3-ClBz;

3-35. R^a . SCH₃; R^b - CH (4-ClBz) COOH; R^k = 4-ClBz; 3-36. R^C - CH(3-CIBz)COOH; R^k - 3-FBz;

3-37. R^a = CH₃; R^b - CH(4-MeOBz)COOH; R^k » 3-FBz; 3-3Θ. R^a = SCH-,; R^b » CH(4 -FBz)COOH; R^d = CH_ ;

R^k = 4-FBz;

3-39. R^b - CH(4-MeOBz)COOH; R^k « 4-FBz;

3-40. R^C = CH(3-CIBz)COOH; R^d = C^.; R^k = 4-MeOBz; 3-41. R^C = CHÍ3-FBZ) COOH; R^e = OH ; R^k - 4-MeOBz;

3-42. R^C « CH(3-MeOBz) COOH; R^f . OH; R^k = 4-MeOBz; 3-43. R^b = CH(Bz)COOH; R^d - CH₃; R^k = 3-ClBz;

3-44. R^b » CH(Bz)CO0H; R^k = 4-ClBz;

3-45. R^C - CH(Bz)COOH; R^d = CH₃; R^k - 3-FBz;

3-46. R^C » CH{Bz)COOH; R^k = 3-FBz;

3-47. R^b = CH(Bz)COOH; R^f = Cl; R^k ·« 3-FBz;

3-48. R^b - CH(Bz)COOH; R^d « CH₃; R^k - 3-FBz;

3-49. R^C - CH(Bz)COOH; R^k = 4-FBz;

3-50. R^b = CH(Bz)COOH; R^e - F; R^k - 4-MeOBz;

3-51. R^a - SCH₃; R^b « CH(Bz)COOH; R^k « 4-MeOBz;

3-52. R^C - CH(Bz)COOH; R^k = 3,4-diMeOBz;

3-53. R^C - CH(Bz)COOH; R^d = CH₃; R^k - 3,4-diMeOBz; 3-54. R^b «= CH(Bz)COOH; R^k « 3,4-diMeOBz;

3-55. R^a = SCH3; R^b = CH{Bz)COOH; R^d « CH3 ;

R^k » 3,4-diMeOBz;

3-56. R^a = SCH3; R^b = CH{Bz)COOH; R^k = 4-NH2Bz;

3-57. R^a » SCH₃; R^b - CH(3-PhEt}COOH; R^k - BZ;

3-58. R^b « CH₂-CH₂COOH; R^f » OH; R^k = Bz;

3-59. R^a = SCH3; R^C = CH2CH₂COOH; R^k = 3-CIBz;

3-60. R^b » CH₂CH₂COOH; R^k = 3-ClBz;

3-61. R^C = CH ; R^b - CH2CH2COOH; R^f = F; R^k = 4-ClBz 3-62. R^b = CH2CH₂COOH; R^k - 3-FBz;

3-63. R^a . SCH3; R^C - CH2CH₂COOH; R^k - 4-FBz;

3-64. R^C = CH₂CH₂COOH; R^k = 3-MeOBz;

3-65. R^a = SCH3; R^b - CH2CH₂COOH; R^d - CH₃ ;

R^k » 4-MeOBz;

3-66. R^a = Pr; R^C « CH2CH2COOH; R^k = 3,4-diMeOBz; 3-67. R^C = CH2CH₂COOH; R® = OCH₃; R^k - 4-NH₂Bz;

3-68. R^a = SCH3; R^b = CH2COOH; R^e = CH₃; R^k = Bz;

3-69. R^b = CH-COOH; R^d - CH_ ; R^f - CH_; R^k = 3-FBZ;

X , «3 < O

3-70. R^a = CH-; R° « CH-COOH; R * 3,4-diMeOBz;

3-71. R^a » SCH R = CH(4-FBz)COOH; R - CH3;

R^k - Bz;

3-72. R^C - CH (3,4-diMeOBz)COOH; R^d - CH₃; R^k - 3-ClBz;

-73. R^C - CH(3-ClBz)COOH; R^e - OH; R^k - 4-MeOBz;

3-74. R^a = CH₃; R^C = CH(Bz)COOH; R^f - F; R^k - 3-FBz;

3-75. R^a SCH₃; R^C - CH^COOH; R^f = Ph; R^k - Bz;

3-76. R^a = CH₃; R^C = CH(3-MeOBz)COOH; R^k = Bz;

3-77. R^b - CH (3-PhEt) COOH; R^d » Ph; R^k - Bz;

3-78. R^a - SCH3; R^b - CH2COOH; R^f - Bz; R^k - 4-FBz;

3-79. R^C = CH2C00H; R^d - CH3; R^h - CH3; R^k - 3-MeOBz; 3-80, R^a - CH3; R^C = CH (3-MeOBz) COOH; R^b . Bz;

R^k - 4-ClBz;

3-81. R^b = CH2COOH; R^d = CH3; R8 « CH₃; R^k - 4-FBz;

3-82. R^a - SCH3; R^C - CH(Bz)COOH; R^e = OCH3; R^k = Bz;

3-83. R^a = CH₃; R^C - CH (3-FBz) COOH; R^k = 3-ClBz;

3-84 . R^a - CH- ; R^b - CH-; R^C - CH(3-PhEt) COOH; R^f . F;

k ^{J J}

R - Bz;

3-85. R^a = CH3; R^b - CH2CH₂COOH; R^h - OH; R^k - Bz;

3-86. R^a » SCH3; R^b - CH3; R^C - CH₂COOH; R® - OH;

R^k = Bz;

3-87. R^a « CH₃; R^C = CH (3-MeOBz) COOH; R^k - Bz;

3-88. R^a * CH₃; R^C - CH (3-ClBz) COOH; R^h - CH^;

R^k - 3-FBz;

3-89. R^b - CH(Bz)COOH; R^d » CH3; R^f - CH3; R^k - 4-NH₂BZ;

3-90. R^a - SCH3; R^b - 4-FBz; R^C = CH2COOH; R^k = Bz;

3-91. R^C - CH (3-MeOBz) COOH; R^d = CH ; R^f = CH,; R^b - Bz;

3-92. R^C - CH (4-FBz) COOH; R « F; R¹ « OH; R - Bz;

3-93. R^a = SCH3; R^b « CH2CH₂COOH; R^k = 4-FBz;

3-94. R^b = CH(CH₂4-FBz) COOH; R^d = O^.; R^k = Bz;

3-95. R^C = CH (CH₂3-FBz) COOH; R^e - Cl; R^k - 3-ClBz;

3-96. R^C = CH(CH23-ClBz)COOH; R^h = CH3; R^k = 4-MeOBz;

3-97. R^a - CH,; R^b - CHCH-(3-PhEt)COOH; R^f - OH;

k ^J

R - Bz;

3-98. R^a - F; R^b = C^CH^OOH; R^€ » OH; R^k = 4-ClBz; 3-99. R^a - SCH3; R^b - CH2COOCH₂OCOCtCH₃)₃; R^k = 4-FBz;

3-100.	R°
3-101.	RC
3-102.	RC
3-103.	Ra
3-104.	Rb
3-105.	Ra
3-106.	Rb
3-107.	Rb
3-108.	Rb
3 -109.	Rb
3-110.	Ra
3-111.	RC
3 -112.	Rb
3 -113.	Rb
3-114.	Rb
3 -115.	Rb
3-116.	Ra
3-117.	RC
3-118.	Ra
3-119.	Rb
3-120.	Ra
3-121.	rg
3-122.	RC
3-123.	Rb
3-124.	Rb
3-125.	Ra
3-126 .	Rb
3-127.	Rb
3-128.	Rb
3-129.	Rb
3-130.	Ra
3-131.	RC
3-132.	Rb
3-133.	Rb

- CH(4-FBz)COOCH₂OCOC(CH₃)₃; R = Bz;

- CH(3-FBz)COOCH₂OCOC(CH₃)₃; R^d - CH₃;

R^k = 3-CIBz;

= CH(3-C1BZ)COOCH₂OCOC(CH₃)₃; R^k - 4-MeOBz; = SCH_; R^b = CH(3-PhEt)COOCH,OCOC(CH,),;

R - Bz;

- CH₂CH₂COOCH₂OCOC(CH₃)₃; R^k = 4-CIBz;

« SCH,; R^b = CH,COOCH,; R^k - 3-ClBz;

^{4 z} ,k

CH(4-FBz)COOCH, ; R

CH(4-FBz)COOCH

3'

3’

BZ;

R^d - CH

CH(3-PhEt) COOCH₃ ; R' ₃, R = 3-FBz; Bz;

CH₂C00Et; R - 3-CIBz;

SCH₃; R^b = CH₂COOEt; R^k — 3-ClBz; CH(3-FBz)COOEt; R^k - 3-ClBz;

- CH(4-FBz)COOEt; R^

- CH(3-PhEt) COOEt; R^C

3-FBz;

- CH₃ ; R^}

Bz;

» CH (3 - PhEt) COOEt; R^JK = Bz ;

CH^COOCH₂CH₂OCOCH₃; R^k - 3-ClBz;

₃, R^b - CH₂C00CH₂CH₂0C0CH₃; R^k =3-CIBz;

= CH(3-FBz)COOCH₂CH₂OCOCH₃; R^k « 3-CIBz;

= CH₃; R^C = CH(3-ClBz)COOCH₂CH₂OCOCH₃;

R^k = 4-MeOBz;

« CH₂COOCH₂CH₂N (CH₃) ₂ ; R^k = 3 - CIBz ;

= SCH₃; R^b - CH2COOCH2CH2N(CH3)2; R^k » 3-ClBz « CH(3-FBz)C00CH2CH₂N(CH₃)₂; R^k - 3-ClBz;

= CH(3-C1Bz)COOCH₂CH₂N(CH₃)₂; R^k = 4-MeOBz;

- CH₂CONHCH₃; R^k - 3-CIBz;

= CH(4-FBz)CONHCH₃; R^k - BZ;

» SCH₃; R^b = CH{4-FBZ)CONHCH₃; R^k « Bz;

= CH(4-FBz)CONHCH₃; R^k = 3-FBz;

- CH(3-PhEt)CONHCH₃; R^k - Bz;

= CH₂CONHCH₂CH₂OH; R^k - 3-CIBz;

- CH(4-FBz)CONHCH₂CH₂OH; R^k = Bz;

= CH₃; R^b » CH(4-FBz)C0NHCH₂CH₂0H; R^k = Bz;

= CH(3-C1Bz)CONHCH₂CH₂OH; R^k = 4-MeOBz;

= CH₂ CH₂ CONHCH₂ CH₂OH; R^k - 4-CIBz;

- CH₂CONHCH₂CH₂N(CH₃)₂; R^k « 3-ClBz;

SCH

3-134. 3-135. 3 -136. 3-137. 3-138. 3-139. 3-140. 3-141. 3-142. 3-143. 3 -144.

3-145.

3-146.

3-147;

3-148.

3-149.

3-Í50.

3-151.

3-152.

3-153.

3-154. 3-155. 3 -156. 3-157. 3-158. 3-159. 3-160. 3-161. 3-162. 3-163. 3-164.

R^a = CH3; R^b - CH2CONHCH₂CH₂N(CH₃)₂; R^k - 3-ClBz; R^b = CH(4-FBz)CONHCH₂CH₂N(CH₃)₂; R^k = Bz;

R^C = CH(3-C1Bz)CONHCH2CH2N(CH3)2; R^k - 4-MeOBz; R^b . CH2CH₂CONHCH₂CH₂N(CH,)_q; R^k . 4-ClBz;

R

R¹

SCH₃; R ³'²e

R

Bz;

= OCH₂COOH; R^ « CH₃ ; R' OCH„COOH R^d « CEL; R^f = CH · R^k = 3-FBZ;

₂^™ —₃ R* « CH₃; R° = OCH₂COOH; R

R^a = SCH3; R^b - OCH(4-FBz)COOH; R^d = CH3; R^k R^C - OCH(3,4-diMeOBz)COOH R^d - CH_; R^k * 3-ClBz;

3,4-diMeOBz;

Bz

R^C » OCH(3-ClBz)COOH; R^e = OH; R^k

CH_; R « ^C - 3-FBz

4-MeOBz;

OCH(Bz)COOCH₂OCOC(CH₃)₃; R^ - F;

R^a « SCH3;·R^b « OCH(4-FBz)C00CH2CH₂N(CH₃)₂;

R^d « CH₃; R^k - Bz;.

R^a - SCH3; R^b - OCH2CH₂COOH; R^e - CH3; R^k - Bz; R^b - OCH2CH₂COOH; R^d - ČH^· R^f - CH3; R^k = 3-FBz; R^a - CH3; R^b - 0CH₂CH₂C00H; R^k = 3,4-diMeOBz;

R^a - SCH3; R^b - OCH2CH(4-FBz)COOH; R^d - CH₃;

R^k - Bz;

R^C - OCH (3,4-diMeOBz) CH-COOH; R^d - CH- ;

k ^{Z J}

R « 3-ClBz;

R^C = OCH(3-ClBz)CH₂COOH R^e = OH; R^k = 4-MeOBz;

R^a - CH3; R^C = OCH2CH(Bz)COOCH₂OCOC(CH₃)₃;

R^f » F R^k » 3-FBz

R^a = SCH3; R^b = 0CH2CH(4-FBz)C00CH₂CH₂N(CH₃)₂;

R^d - CH₃; R^k = Bz;

R^b = CH2COOH; R^d « CH3; R^k = COPh

R^b = CH₂C00H; R^k - CO(4-Cl-Ph);

R^C = CH(3-FBz)COOH; R^d = CH₃; R^k = CO(3-F-Ph);

R^C = CH(4-MeOBz)COOH; R^k » CO(3-F-Ph);

R^b . CH(3 -PhEt)COOH; R^f - Cl; R^k = CO(3-F-Ph);

R^b = CH(Bz)COOH; R^d » CH₃; R^k = CO(3-F-Ph);

R^C - CH(Bz)COOH; R^k = CO(4-F-Ph);

R^b = CH(Bz)COOH; R® » F; R^k = C0(4-Me0-Ph)

R^a = SCH₃; R^b = CH(Bz)COOH; R^k = COPh;

R^C = CH(Bz)COOH; R^k = CO(3,4-MeO-Ph) ;

R^C - CH(Bz)COOH; R^d = CH₃; R^k = CO(3,4-MeO-Ph);

3-165. R^b = CH(Bz)COOH; R^k = CO(3,4-MeO-Ph);

3-166. R^b « CH2COOH; R^d = CH-j; R^k = COCH3;

3-167. R^b = CH(Ph)COOH; R^d « CH₃; R^k « COCH^;

3-168. R^a = SCH3; R^b = CH2COOH; R^k w COCH₃;

3-169. R® - SCH₃; R^b « CH(Bz)COOH; R^k « COCH₃;

3-170. R^b - CH2COOH; R^d = CH3; R^k = COCHÍCH^;

3-171. R^b = CH(Ph)COOH; R^d - CH₃; R^k = COCHÍCH^;

3-172. R³ = SCH3; R^b = CH2COOH; R^k - C0CH(€H₃)₂;

3-173. R^a = SCH₃; R^b = CH(Bz)COOH; R^k = COCHÍCH.^;

3-174. R^b - CH2COOH; R^d - CH3; R^k = COCH(CH₃) ₂;

3-175. R^b - CH2CH2COOH; R^d - CH3; R^k « COEt;

3-176. R^a = SCH3; R^b » CH2CŮOH; R^k - COEt;

3-177. R^b - CH2C00H; R^d - CH3; R^k = CH2(thiophen-3-yl); 3-178. R^b « CH2C00H; R^k » CH₂(thiophen-3-yl);

3-179. R^C - CH(3-FBz)COOH; R^d - CH₃ ;

R^k « CH₂(thiophen-3-yl);

3-180. R^C « CH(4-MeOBz)COOH; R^k = CH2(thiophen-3-yl); 3-181. R^C - CH(4-MeOBz)COOCH2OCOC(CH₃)₃;

R^k - CH₂{thiophen-3-yl);

3-182. R^b « CH₂COOH; R^d - CH3; R^k - CH2 (thiophen-3-yl) ; 3-183. R^b - CH₂COOH; R^k = CH₂ (thiophen-3-yl) ;

3-184. R^C « CH(3-FBz)COOH; R^d « CH₃;

R^k - CH„(thiophen-3-yl);

V*

3-185. R^c « CH(4-MeOBz)COOH; R = CH2(thiophen-3-yl); 3-186. R^C « CH(4-MeOBz)COOCH2OCOC(CH₃)₃;

R^k - CH₂{thiophen-3-yl);

3-187. R^b = CH2COOH; R^d = CH3; R^k - CH2(pyridin-3-yl); 3-188. R^b » CH2C00H; R^k - CH₂ (pyridin-3-yl) ;

3-189. R^C » CH (3- FBz) COOH; R^d = CH₃ ;

R^k = CH₂ (pyridin-3-yl) ;

3-190. R^c = CH' (4 - MeOBz) COOH; R^k = CH2 (pyridin- 3 - yl) ; 3-191. R^C - CH(4-MeOBz)COOCH2OCOC(CH₃) ₃;

R^k = CH₂(pyridin-3-yl) ;

3-192. R^b = CH2COOH; R^d = CH3; R^k = CH2 (pyridin-3 -yl) ; 3-193. R^b = CH2COOH; R^k = CH₂ (pyridin-3-yl) ;

3-194. R^C = CH(3-FBz)COOH; R^d = CH₃;

R^k = CH₂(pyridin-3-yl) ;

3-195. R^c = CH(4-MeOBz)COOH; R^k = CH2 (pyridin-3-yl) ; 3-196. R^C - CH(4-MeOBz)COOCH2OCOC(CH₃)₃;

R^k = CH₂(pyridin-3-yl);

3-197. R^b « CH2COOH; R^d = CH3; R^k « CH2(pyridin-4-yl) ; 3-19.8. R^b = CH2COOH; R^k = CH₂ (pyridin-4-yl)

3-199. R^C - CH(3-FBz)COOH; R^d * CH₃;

R^k - CH₂(pyridin-4-yl);

3-200. R^C = CH(4-MeOBz)COOH; R^k - CH2(pyridin-4-yl); 3-201. R^b « CH2Tět; R^k « Bz;

3-202. R^a = SCH3; R^b = CH2Tet; R^k = Bz;

3-203. R^a - SCH3; R^b - CH2CH₂Tet; R^k - 4-FBz;

3-204. R^a - SCH3; R^b - CH2CH₂CH₂Tet; R^k = 4-FBz;

3-205. R^a - CH₃; R^b - CH^et; R^k = Bz;

3-206. R^a » SCH₃; R^C = Tet; R^k . Bz;

3-207. R^a = SCH3; R^d - Tet; R^k'« (3-MeO)PhCH2;

3-208. R^a = SCH3; R^C » CH2Tet; R^k = Bz;

3-209. R^a - SCH3; R^d - CH2Tet; R^k « (A-FjPhC^;

3-210. R^a - CH3; R^b - SO2NHCOCH₃; R^k = (4-F)PhCH2; 3-211. R^a - SCH3; R^b - S0₂NHCOCH₃; R^k = Bz;

3-212. R^a - CH3; R^C = SO2NHCOCH₃; R^k - CH₂CH₂CH₃;

3-213. R^a = SCH3; R^d - SO2NHCOCH₃; R^k - (4-Cl)PhCH2; 3-214. R^a = SCH3; R^b - SO₂ŇHCOCH₂CH₃; R^k - Bz;

3-215. R® = CH₃; R^b - SO2NHCOCH2CH3; R^k = (4-F) PhCH2 ; 3-216. R^a - SCH3; R^C = SO2NHCOCH₂CH₃; R^k - CH₃;

3-217. R^a - CH3; R^d = SO2NHCOCH₂CH₃; R^k = Bz;

3-218. R^a = CH3; R^b = SO2NHCOCH₂Ph; R^k » (3,4-MeO)PhCH2 3-219. R^a » SCH3; R^b = SO₂NHCOCH₂Ph; R^k = Bz;

3-220. R^a -CH3; R^C - SO2NHCOCH₂Ph; R^k = Bz;

3-221. R^a = SCH3; R^d - SO2NHCOCH₂Ph; R^k - (4-Cl)PhCH2; 3-222. R^a » SCH3; R^b - CH₂SO₂NHCOCfi₃; R^k = Bz;

3-223. R^a = CH3; R^b « CH2'SO₂NHCOCH₃; R^k = Bz;

3-224. R^a - SCH3; R^C - CH2SO₂NHCOCH₃; R^k = (4-F)PhCH2; 3-225. R^a = CH3 ; R^d = CH2SO2NHCOCH3; R^k = (4-CF3) PhCH₂ ; 3-226. R^a = CH3; R^b « CH2SO₂NHCOCH₂CH₃; R^k = Bz;

3-227. R^a « SCH3; R^b = CH2SO₂NHCOCH₂CH₃; R^k = Bz;

3-228. R^a - CH - R^C = CH„SO_NHCOCH_CH R^k - (4-NO,)IhCH^;

3-229. R^a = SCH3; R^d - CH2SC>₂NHCOCH₂CH₃; R^k = Bz;

3-230. R^a « SCH3; R^b » CH2SO₂NHCOCH₂Ph; R^k = (4-F) PhCH2; 3-231. R^a = CH3; R^b * CH₂SO₂NHCOCH₂Ph; R^k = Bz;

3-232. R^a - SCH3; R^C - CH2SO₂NHCOCH₂Ph; R^k = Bz;

3-233. R^a - CH3; Ř^d - CH2SO₂NHCOCK₂Ph; R^k = (4-F)PhCH2; 3-234. R^b - C(CH3)₂COOH; R^k « Bz;

3-235. R^a = SMe; R^b « CHjCOOH; R^d = n-Pr; R^k = Bz;

3-236. R^a » SMe; R^b « CHjTet; R^d - n-Pr; R^k - Bz;

3-237. R^a - SMe; R^b - OCH₂COOH; R^d » n-Pr; R^k - Bz;

3-238. R^a - SMe; R^b = CH(CH₂Ph)COOH; R^d = n-Pr; R^k - Bz.

Z nich jsou preferovány sloučeniny číslo 3-12, 3-13, 3-19,

3-32, 3-38, 3-41, 3-42, 3-57, 3-63, 3-73, 3-82, 3-86, 3-93,

3-101, 3-105, 3-116, 3-120, 3-140, 3-153, 3-161, 3-169, 3-179, 3-202, 3-203, 3-205, 3-212, 3-219, 3-223, 3-235 a 3-236 a nejpreferovanější jsou 3-12, 3-19, 3-38, 3-73, 3-202, 3-219 a 3-236.

Dalšími příklady konkrétních sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou deriváty thiopyranoindolu obecného vzorce (XXXIII):

Rd RC

(XXXIII.) kde všechny substituenty odpovídají definici uvedené dále, ty, které nejsou uvedeny jsou vodík:

4-1.

4-2.'

4-3.

4-4.

4-5.

4-6.

4-7.

4-8.

4-9 .

4-10.

4-11.

4-12.

4-13 .

4-14.

4-15.

4-16.

4-17.

4-18.

4-19 .

4-20.

4-21.

4-22.

4-23.

4-24.

4-25.

4-26.

4-27.

4-23.

4-29.

4-30.

4-31.

4-32.

4-33 .

4-34.

R^a « COOH; n = 0;

R^C = COOH; R^e = CH₃; n = 0;

R^e » COOH; n = 0;

R^f - COOH; n = 0;

R^a - CH₂COOH; n - 0;

R^b - CH₂COOH; n - 0;

R^d - CH₂COOH; n = 0;

R^a - CH₂CH₂COOH; n - 0;

R^b - CH₂CH₂CQ0H; n = 0;

R^C - CH₂CH₂COOH; n « 0;

R^a · Tet; n =· 0;

R « Tet; n - 0;

R^C = Tet; n » 0;

R^a « CH₂Tět; n - 0;

R^C = CH₂Tet; n - 0;

R^a - CH₂CH₂Tet; n - 0;

R^b - CH₂CH₂Tet; R^f = Cl; n = 0;

R^b « SO₂NHCOCH₃; n - 0;

R^C = SO₂NHCOCH₃; n = 0;

R^a - CH_SO„NHCOCH-.; n - 0;

a ^{2 2} c ^J

R^a » COOH; R - CH₃; n = 0;

R^b - COOH; R^C - CH₂CH₃; n = 0;

R^a = CH₃; R^C - COOH; n - 0;

R^a - CH2COOH; R^C - CH2CH₃; n = 0;

R^b - CH2COOH; R^C » CH3; R^f - MeO; n - 0;

R^b - CH3; R^C = CH2COOH; n - 0;

R^a = CH2CH2COOH; R^C « CH3; n » 0;

R^b = CH2CK2COOH; R^C - CH3; n - 0.;

R^a » CH2CH3; R^C = CH2CH₂COOH; n = 0;

R^a - Tet; R^e » CE₃; n = 0;

R^b - Tet; R^C = CH₂Ph; n -.0;

R^a « CH3; R^b = CH3; R^C = Tet; n =

R^a « CH₂Tet; R^C = Ph; n = 0;

R^b » CH2Tet; R^C = CH3; n = 0;

0;

3'

CH₂CH₂Ph; R

4-35.

4-36.

4-37.

4-38.

4-39.

4-40.

4-41.

4-42.

4-43.

4-44.

4-45.

4-46.

4-47.

4-48.

4-49.

4-50.

4-51.

4-52.

4-53.

R R^a ·R^a R^b =

CH₃; R^G = CH₂Tet; R^h = n = 0;

CH

CH₂CH₂Tet; R - CH₃; n = 0;

CH₃; R^C = CH₂CH₂Tet; n - 0;

SO₂NHCOCH₃; R^G - CH₃; R^d - ČI; n . 0;

CH₃; R^C - SO₂NHCOCH₃; n = 0;

CH₂SO₂NHCOCH₃; R^G = CH₃; n = 0;

COOH; R^C = (4-F)Ph; n = 0;

COOH; R^C « {3-MeO)Ph; n = 0;

CH₂COOH; R^C - Ph; n = 0;

CH₂CH₂COOH; R^C - {4-MeO)Ph; n=0;

Ph; R^G - CH₂CH₂C00H; n - 0;

Tet; R^C - Ph; n = 0;

CH₂Tet; R^c - (3-F)Ph; n « 0;

CH₂CH₂CH₃; R^C = CH₂Tet; n » 0;

CH₂CH₂Tet; R^G = (3-N0₂)Ph; n = 0;

SO₂NHCOPh; R^C - Ph; n = 0;

CH₂SO₂NHCOPh; R^C = (4-NH₂)Ph; n = 0;

Ph; R^G « CH₂S0₂NHC0Ph; n = 0;

COOH; R^C = Ph; R¹ - CH₂-(4-F)Ph; n = 0;

l)Ph; R¹ » CH₂Ph; n = O;

C ___

R R^a =

4-54.	Rb		COOH; RC = (4-
4-55.	Ra	S£	Ph; Rb = CH_;
4-56.	Ra	—	O CH-CQOH; RC =
4-57.	Rb		c CKgCOOH; R =
4-58.	Rb	£3	(3-F)Ph; RC =
4-59.	Ra	2SE	CH2CH2C00H; R'
4-60.	Rb	S=	CH2CH2COOH; R*
4-61.	Ra	33	Tet; RC - Ph;
4-62.	Rb	35	Tet; RC = Ph;
4-63 .	Ra	-	Ph; RC = Tet;
4-64.	Ra		CH2Tet; R1 = <
4-65.	Ra	8=	CH2CH2Tet; RC
4-66.	Ra	=	Ph; RC - CH '
4-67.	Ra	=	SO2NHCOPh; RG

I¹ .i n » 0; ti; H » 0; F; n « 0;

CH-Ph; n = 0;

R = CH Ph; n = 0;

4-68. R^b = CH₂SO₂NHCOPh; R - Ph; R = CH₂-(4-Cl)Ph; η = 0;

4-69. R^a = COOH; R^b - (3-F)Ph; R¹ » CH₂Ph; n = 0;

4-70. R^b = COOH; R^C = Ph; R¹ = CH₂-(4-NO₂)Ph; n = 0;

4-71. R^a - CH3; R^b = Ph; R^C = COOH; R¹ = CH2-{3-F)Ph; n = 0;

4-72. R^a = CH₂COOH; R^b - (4-CH.gCONH) Ph; R¹ = C^Ph; n - 0;

4-73. R^a - (3-F)Ph; R^b = CHj.COOH; R¹ = CH₂~{4-F)Ph; n = 0;

4-74. R^a - CH2Ph; R^b - CH2COOH; R¹ - CH₂ - (3,4-DiMeO) Ph;

n = .0;

4-75. R^a = CH2CH2COOH; R^b « Ph; R¹ « CH2Ph; n « 0;

4-76. R^a « (4-MeO)Ph; R^b «.C^C^COOH; R¹ « CH₂Ph; n - 0;

4-77. R^a - Tet; R^b - Ph; Rⁱ<= CH₂-(4-F)Ph; n = 0;

4-78. R^a - CH3; R^b - Tet; R¹ · CH2~(3-MeO)Ph; n -· 0;

4-79. R^a - (4-F)Ph; R^b - Tet; R¹ = CH₂Ph; n » 0;

4-80. R^a = CH2Tet; R^b * (4-MeO)Ph; R¹ = CH2-(4-F)Ph; n - 0;

4-81. R^a - CH2CH2Tet; R^b = Ph; R¹ - CH2~(3-MeO)Ph; n « 0;

4-82. R^b - CH2CH2Tet; R^c . (4-F)Ph; R¹ « CH2Ph; n = 0;

4-83. R^a - SO2NHCOPh; R^b - Ph; R¹ « CH2-(2-F)Ph; n - 0;

4-84. R^b = CH2S02NHC0Ph; R^C « (3-Cl)Ph; R¹ = OE^Ph; n = 0; 4-85. R^a - COOH; R^b - (3-F)Ph; R¹ « CH2Ph; n = 0;

4-86. R^a - Ph; R^b - COOH; R¹ = CH₂-(4-MeO)Ph; n - 0;

4-87. R^a = CH3; R^b « COOH; R^C « CH2CH₂CH₃;

R¹ = CH₂- (3-F)Ph; n

4-88. R^a - CH2COOH; R^b = (2-Cl)Ph; R¹ = CH2<(4-C1)Ph; n = 0; 4-89. R^a = (4-MeO) Ph; R^b - C^COOH; R¹ « C^Ph; n = 0;

4-90. R^a -.Ph; R^b - CH2COOH; R^C = CH3;

R¹ = CH₂-(3-NH₂)Ph; n - 0;

4-91. R^a = CH2CH2COOH; R^b » (3,4-DiMeO)Ph; R^f » NH2;

R¹ = CH₂Ph; n = 0;

4-92. R^a - CH2CH3; R^b - CH2CH_2:C00H; R¹ = CH₂-(4-F)Ph;

n = 0;

4-93. R^a = Tet; R^b = (4-NO2)Ph; R¹ » CH2Ph; n « 0;

4-94 . R^a = Ph; R^b = Tet; R^d = CH₂-(4-MeO)Ph; n = 0;

4-95. R^a « Tet; R^b = (3-Cl)Ph; R¹ = CH₂Ph; n = 0;

4-96. R^a = CH2Tet; R^b » Ph; R¹ = CH2-(4-F)Ph; n = 0;

4-97. R^a = CH₂CH₂Tet; R^b = Ph; R¹ = CH-j-(3-F) Ph; n = 0;

4-98. R^b = CH2CH2Tet; R^C = (4-F)Ph; R¹ = CH2 - (4-F) Ph; n = O;

4-99. R^a = SO2NHCOPh; R^b » Ph; R¹ = CH2Ph; Π = 0;

4-100.

4-101. 4-102. 4-103 . 4-104. 4-105.

4-106. 4-107. 4-108. 4-109. 4-110. 4-111. 4-112. 4-113. 4-114. 4-115. 4-116. 4-117.

4-118. 4 -119. 4-120. 4-121.

4-122.

4-123.

4-124.

4-125.

4-126.

4-127.

4-128.

R

R*

R^£

R²

R²

R²

CH₂SO₂NHCOPh; R - Ph; R = CH₂~(3,4-DiMeO)Ph;

n = 0;

COOH; R^b = CH3; R^X - CH2-(3,4-DiMeO)Ph; n = 0; COOH; R^C « CH3; R^X ~ CH2Ph; n = 0;

CH₂COOH; R^b - Čaj; R^X - CH₂Ph; n - 0;

CH₂COOH; R^C - CH₃; R^X = CE^Ph; n - 0;

CH₃; R^b - CH2C00H; R^C = CH3;

R^X

- CH₂-(3,4-DiMeO)Ph; n « 0; CH₃; R^X - CH2Ph; n » O; CH2CH2COOH; R^C - CH3; R¹ - CH₂Ph; n = O;

Tet; R^b - CH3; R^X - CH2Ph; n = 0;

CH,; R^b - Tet; R^X - CH,Ph; n - 0;

CH₂CH₂COOH; R

CH = CHjPh; n «= 0;

CH₂Tet; R « CH₃; R^X =CH₂Ph; n - 0;

CH₂CH₂Tet; R^b - CH3; R^X - CH2Ph; n - 0;

CH₂CH₂Tet; R^C » CH3; R^X = CH2Ph; n - 0;

SO₂NHCOCH₃; R^b - CH₃; R^X «JC^Ph; ή - 0;

CH₃; R^b - CH2SO2NHCOCH3; R^X.= CH2Ph; n = 0;

COOH; R^b - CH3; R^C * CH3; R^X - CH₂Ph; n = 0; b ·, c

R~ = R^a 3'

Tet; R

CH₃;

COOH; R

CH,

3'

R^X - CH₂-(3,4-DiMeO)Ph; n = 0;

CH, ; R^b « CH_; R^C = COOH; R^X = CH,Ph; n = 0; «3 v, _Λ 4

CH_COOH; R ² ,b

CH.

3'

R^C = CH3; R^X = CH2Ph; n = 0; ^C CH3; R¹ CH2Ph; n = 0;

R = CH,; R~ « CH₂C00H; R = CH₃; R^C - CH₂COOH;

R^X = CH2-(3,4-DiMeO)Ph; n · 0; CH2CH2COOH; R^b = CH3 ; R^C - CH₃ ;

R^X « CH₂Ph; n = 0;

R^a = CH3; R^b = CH2CH₂COOH; R^C = CH₃;

R^X = CH₂Ph; n = 0;

R³ = Tet; R^b = CH₃; R^C = CH3; R^X = CH2Ph; n = 0; R^b = Tet; R^C = CH

CH-; R ^J 1 CH₃; R

R = CH

3'

3'

R^x = CH₂-(3,4-DiMeO)Ph; n = 0;

₃, R^b = CH3; R^C « Tet; R^X = CH2Ph; n = 0;

- CH₂Tet; R^b - CH₃; R^C = CH3; R^X = CH2Ph; n = 0;

= CH₂CH₂Tet; R^b = CH3; R^C = CH3; R^X - CH₂Ph; n = 0

R - CH

4-129.

4-130.

4-131.

4-132. 4-133. 4-134. 4-135. 4-136. 4-137. 4-138. 4-139. 4-140. 4-141. 4-142. 4-143. 4-144.

4-145. 4-146.

4-147.

4-148. 4-149.

4-150.

4-151.

4-152.

4-153.

R^a - CH3; R^b - CH2CH₂Tet; R^C - CH₃ ;

R¹ = CH_-(3,4-DiMeO)Ph; n = 0;

R^a - SO₂NHCOCH₃; R - CH₃; R - CH₃ ;

R¹ = CH₂Ph; n - 0;

R^a - CH3; R^b » CH2SO₂NHCOCH₃; R^G = CH₃;

R¹ « CH₂Ph; n - 0;

R^a = COOH; R^b - CH3; R^C - CH3; R¹ « (3,4-DiMeO)Ph; n = 0 R^a - CH3; R^b = COOH; R^C - CH3; R^ = Ph; 31 « 0;

R^a = CH3; R^b - CH3; R^C « COOH; R¹ » Ph; n « 0;

R^a - CH2COOH; R^b = CH3; R^C - CH₃; R¹ « Ph; n - 0;

R^a *= CH3; R^b - CH2COOH; R^C - CH₃; R¹ = Ph; n = 0;

R^a « CH3; R^b - CH3; R^C - CH₂COOH; R¹ - Ph; n - 0;

R^a « CH2CH2COOH; R^b - CH3; R^C » CH₃; R¹ - Ph; n = 0;

R^a = CH3; R^b = CH2CH₂COOH; R^C = CH₃; R¹ - Ph; n = 0;

R^a - Tet; R^b - CH3; R^C - CH3; R¹ «.Ph; n = 0; .

R^a « CH2CH3; R^b -Tet; R^c « CH3; R¹ - Ph; n = O;'

R^a « CH3; R^b = CH3; R^C « Tet; R¹ « Ph; n· « 0;

R^a » CH2Tet; R^b = CH3; R^C - CH₃; R¹ « Ph; n = O;

R^a « CH2CH2Tet; R^b « CH3; R^C « CH₃;

Rⁱ = (3,4-DiMeO)Ph; n - 0;

R^a « CH3; R^b - CH2CH₂Tet; R^C = CH₃; R¹ » Ph; n = 0;

R^a = SO2NHCOCH3; R^b « CH3; R^C = CH₃;

R^ « (3,4-DiMeO)Ph; n « O;

R^a - CH2CH3; R^b = CH2SO₂NHCOCH₃; R^C = CH₃;

R¹ = Ph; n = 0;

R^a = COOH; R^b = CH3; R^C = CH3; R¹ = CH₂CH₂CH₃; n = 0;

R^a - CH2CH3; R^b = COOH; R^C « CH3;

R¹ « CH₂CH₂CH₂Ph; n = 0;

R^a = CH3; R^b « COOH; R^C = CH3 ;

R¹ = CH₂CH₂CH₂CH₃; n = 0;

R^a - CH2COOH; R^b = CH3; R^C » CH₃;

R¹ = CH₂CH₂CH₂CH₃; 31=0;

R^a = CH3; R^b = CH2COOH; R^C «

R¹ « CH₂CH₂CH₃; n = 0;

R^a = CH₂CH₃; R^b » CH3; R^C = CH2COOH;

R¹ = CH₂CH₂CH₃; n = 0;

4-154. R

4-155. R^S

4-156. R²

4-157. R² 4-158. R² 4-159. R²

4-160. R²

4-161. R²

4-162, R²

4-163. R²

4-164. R² 4-165. R² 4-166. R² 4-167. R²

4-168. R¹ 4-169. R*

4-170. R'

4-171. R’

4-172. R'

4-173. R'

4-174. R

4-175. H

-·. CH₂CH₂COOH; R - CH₂CH₃; R^C = CH₃ ?

R¹ » CH₂CH₂CH₃; n = 0;

= CH₃; R^b - CH2CH2COOH; R^C - CH3;

R¹ - CH₂CH₂CH₃; n = 0;

= Tet; R^b - CH3; R^C - CH2~ (3-MeO)Ph;

R¹ . CH₂CH₂CH₃; n - 0;

= CH₃; R^b - Tet; R^C - CH3; R¹ = CH2CH₂CH₂Ph; n = CH₂Ph; R^b = Tet; R^C » CH3; R¹ = CH2CH₂CH₃; n = CH₂Tet; R^b = CH2CH3; R^C « CH3 ;

R¹ = CH₂CH₂CH₂Ph; n - 0;

= CH₂CH₂Tet; R^b = CH₃; R^C = CH^CH^·

R¹ = CH₂CH₂CH₃; n « O;

= CH₃; R^b - CH₂CH₂Tet; R^C - CHjPh;

R¹ « CH₂CH₂CH₃; n - 0;

= SO₂NHCOCH₃; R^b - CH3; R^C = CH3;

R¹ » CH₂CH₂-(4-Cl)Ph; n'« 0;

- CH₂Ph; R^b = CH2SO2NHCOCH3; R^C = CH3;

R¹ « CH₂CH₂CH₃; n = 0;

= COOH; R^b = CH3; R^b - CH3; R^X = CH^Ph; n = 1; » CH3; R^b - COOH; R¹ =_CH2Ph; n = 1;

» CH₂CH₃; R^b = COOH; R¹ « CH₂CH₃; n = 1;

= CH₂COOH; R^b - CH2CH3; R^C = CH3;

R¹ = CH₂Ph; n= 1;

- CH₂COOH; R^C » CH3; R^X = CH2CH₂CH₃; n » 1;

- CH₃; R^b = CH2C00H; R^C = CH3;

R¹ = CH₂CH₂Ph; n = 1;

- CH₂CH₂COOH; R^b = CH3; R^C = CH3;

R¹ « CH₂Ph; η - 1;

= CH₃; R^b = CH2CH2COOH; R^C = CH3 ;

R¹ = CH₂CH₂CH₃; n = 1;

= Tet; R^b = CH3; R^C - CH3;

R¹ = CH₂CH₂-(4-F)Ph; n = 1;

* CH₃; R^b « Tet; R^C = CH₃ ;

R¹ = CH₂-(3,4-DiMeO)Ph; n = 1;

= CH₃; R^b = CH₃; R^C - Tet;

R¹ = CH₂CH₂CH₃; n = 1;

= CH₂Tet; R^C = CH3; R¹ = CH2Ph; n = i;

4-176.

4-177.

4-178.

4-179. 4-180.

4-181.

4-182.

4-183.

4-184.

4-185.

4-186.

4-187.

4-188.

4-189.

4-190.

4-191.

4-192.

4-193. 4-194. 4-195. 4-196.

4-197.

4-198.

4-199.

R^b = CH₂Tet; R^C = CH3; R¹ = CH2Ph; n = 1;

R^a - CH2Tet; R¹ « CH2Ph; n = 1;

R^a « CH2CH2Tet; R^b - CH3; R^C - CH₃ ;

R¹ = CH₂CH₂CH₃; n = 1;

R^b = CH2CH2Tet; R^C - CH3; R¹ - CH₂Ph; n « 1;

R^a - SO₂NHCOCH₃; R^b = CH3; R^C - CH3;

R¹ « CH₂-(3-MeO)Ph; η - 1; .

R^b « CH₂SO₂NHCOCH₃; R^C = CH3; R¹ = CH2CH₃; η - 1; R^a - COOH; R^b = CH₃; R^C - C^; R¹ ® CH2Ph; n - 2; R^a = CH3; R^b - COOH; R¹ - CH₂Ph; n - 2;

R^a « CH2CH3; R^C = COOH; R^X - CH2CH₃; n = 2;

R^a - CH2COOH;R^b = ^CH2^CH3; » ^CH3;

• R¹ - CH₂Ph; n » 2;

R^b - CH2COOH; R^C - CH3; R¹ » CH₂CH₂CH₃; n - 2;

R^a - CH3; R^b - CH2COOH; R^C - CH^;

R¹ - CH₂CH₂Ph; n - 2;

R^a - CH_oCH_oC00H; R^b - CH,; R^C - CH,;

R¹ = CH₂Ph; n = 2;

R^a = CH3; R^b = CH2CH₂COOH; R^C - CH₃;

R¹ « CH₂CH₂CH₃; n - 2;

R^a - Tet; R^b - CH3; R^C = CH3;

R¹ - CH₂CH₂-[4-F)Ph; n - 2;

R^a « CH3; R^b « Tet; R^C - CH3 ;

R¹ = CH₂-(3,4-DiMeO)Ph; n - 2;

R^a - CH3; R^b » CH3; R^C = Tet ;

R¹ « CH₂CH₂CH₃; n - 2;

R^a = CH2Tet; R^C - CH^; R¹ = CH2Ph; n = 2;

R^b « CH2Tet; R^C - CH3; R¹ * CHjPh; n = 2;

R^a - CH2Tet; R¹ = CH2Ph; H = 2;

R^a = CH2CH2Tet; R^b » CH3; R^C -·CH₃;

R¹ = CH₂CH₂CH₃; n » 2;

R^b = CH2CH2Tet; R^C = CH3; R¹ » CH₂Ph; n = 2;

R^a = SO₂NHCOCH₃; R^b = CH3; R^C = CH3 ;

R¹ = CH₂-(3-MeO)Ph; n = 2 ;

R^b « CH₂SO₂NHCOCH₃; R^C = CH3; R¹ = CH2CH₃; n = 2.

Of these, the preferred compounds are Nos. 4-5,

Z nich jsou preferovány sloučeniny číslo 4-15, 4-35, 4-56, 4-57, 4-64, 4-68, 4-73, 4-89, 4-103, 4-104, 4-120, 4-135, 4-136, 4-143, 4-152, 4-168 a 4-193 a nejpreferovanější jsou 4-56, 4-57, 4-64, 4-103, 4-135 a 4-143.

V uvedeném seznamu byly použity následující zkratky:

íBu isobuty1;

Bz benzyl;

Et ethyl;

Me methyl;

Ph fenyl;

Pr propyl;

Tet tetrazolyl.

Obecně jsou preferované sloučeniny podle předkládaného vynálezu, sloučeniny z příkladů 5, 7, 9, 14, 15, 17, 19, 21,

23,	25, 29, 31, 33,	37,	42, 46, 52, 61,	72, 83, 84, 86,	87,
97,	102, 103, 104,	106,	111, 114, 116,	118, 120, 130,	132,
134,	136, 137, 141,	143,	145, 149, 152,	157, 161, 163,	165,
167,	170, 172, 174,	176,	178, 180, 182,	184, 190, 200,	202,
204,	212, 214, 217,	218,	221, 222, 228	, 229, 233 a 235 a

nejpreferovanější sloučeniny jsou sloučeniny z příkladů 5, 7,

9, 14, 17, 19, 21, 25, 83, 84, 86, 87, 97, 103, 11.6, 118, 132, 136, 137, 141, 149, 152, 161, 165, 180, 190, 200, 204, 212,

218 a 233.

Další preferované sloučeniny jsou:

(9-benzyl-l-isopropyl-4-methylkarbazol-2-yl)octová kyselina;

(9-benzyl-l-methylthio-4-trifluormethylkarbazol-2-yl)octová kyselina;

(9-benzyl-4-methylthiokarbazol-3-yl)octová kyselina; (9-benzyl-4-methyl-l-methyÍthiokarbazol-2-yl)octová kyselina;

(9-benzyl-3-methyl-l-methylthiokarbazol-2-yl)octová kyselina;

(9-benzyl-4-methyl-l-methoxykarbazol-2-yl)octová kyselina;

(9-benzyl-l-methyl-4-methylthiokarbazol-3-yl)octová kyselina;

(8-^;-aza-9-benzyl-4-methyl-l-inethylthiokarbazol-2-yl ) octová kyselina;

a jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery.

je karboxymethyl, tj. připravují postupem schématu:

CHYBÍ BEAKČHÍ SCHÉMA

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu lze připravit různými způsoby dobře známými v dané problematice pro přípravu sloučenin tohoto typu. Například je lze připravit tak, jak je ilustrováno v následujících reakčních schématech A až K.

Reakční schéma A

Sloučeniny obecného vzorce (1), ve kterých R^? je vodík a Y³ sloučeniny obecného vzorce (XXXIV), se vyobrazeným v následujícím reakčním !!i!!!!!!!I!!!!!!!!11! ! i ! ! !!

V tomto schématu je výchozí látkou sloučenina obecného vzorce (XXXV), kterou lze připravit postupem popsaným v Chem. Ber., 95, 2205 (1962).

V uvedených vzorcích odpovídají R¹, R², R³, Y¹, Y² a Y⁴ již uvedeným definicím.

Krok AI

V tomto kroku se připravuje karboxylová kyselina obecného vzorce (XXXVI) hydrolýzou nitrilu kyseliny (XXXV).

Tato reakce se normálně a, s výhodou, provádí v přítomnosti rozpouštědla, s výhodou, ve vodném rozpouštědle. Neexistuje žádné konkrétní omezení, co se týče povahy použitého rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nežádoucí vliv na reakci nebo na reagující látky a činidla a že se v něm reagující látky a činidla alespoň v omezené míře rozpouštějí. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: ethery jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan nebo dimethoxyethan; alkoholy, jako je methanol nebo ethanol; a směsi alkoholů a vody. Z nich jsou preferovány alkoholy nebo směs alkoholu a vody.

Podobně neexistuje žádné konkrétní omezení, co se týče povahy použité báze, a lze použít jakoukoliv bázi běžně používanou pro hydrolýzy. Příklady vhodných bází zahrnují: uhličitany alkalických kovů, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo uhličitan litný; hydroxidy alkalických kovů, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný; a hydroxidy kovů alkalických zemin jako je hydroxid barnatý. Z nich je preferován hydroxid sodný nebo hydroxid draselný.

Reakce s bází probíhá v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není pro předkládaný vynález důležitá. Preferovaná reakční teplota závisí na takových vlivech, jako je povaha rozpouštědla a použitých činidel a reagujících látek. Ale, obecně, bylo zjištěno, že je vhodné provádět reakci při teplotě 0°C až 150°C, výhodněji při 25°C až 100°C nebo za varu reakčního média. Reakční čas se také velmi mění v závislosti na mnoha vlivech, zejména reakční teplotě a povaze použitého činidla a rozpouštědla. Ale, za předpokladu, že je reakce prováděna za uvedených preferovaných podmínek, je obvykle dostatečná doba 30 minut až 24 hodin, s výhodou 1 až 10 hodin.

Po provedení reakce se žádaná látka získá z reakční směsi běžnými postupy. Například jeden vhodný postup zahrnuje: promytí organické vrstvy vodou; oddělení organické vrstvy, která obsahuje žádanou sloučeninu; vysušení získaného roztoku sušicím činidlem, jako je bezvodý síran hořečnatý; a oddestilování rozpouštědla. Takto získaná žádaná sloučenina, pokud je třeba, může být dále čištěna takovými postupy jako je rekrystalizace, reprecipitace nebo různé chromatografické techniky, zejména kolonová chromatografie.

Krok A2:

V tomto kroku je karboxylová kyselina obecného vzorce (XXXVI), připravená postupem popsaným v kroku AI, podrobena Arndtově-Eistertově syntéze, čímž se vloží methylenová skupina vedle karboxylu a je zskána sloučenina obecného vzorce (XXXVII), která již může být sloučeninou podle předkládaného vynálezu.

V první reakci tohoto kroku je karboxylová kyselina obecného vzorce (XXXVI) převedena na acylhalogenid, s výhodou, acylchlorid, tak, že se nechá reagovat s halogenačním, s výhodou, chloračním činidlem, jako je oxalylchlorid, fosgen, oxychlorid fosforečný nebo Chlorid fosforečný, s výhodou oxalylchlorid. Reakce se normálně a, s výhodou, provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné konkrétní omezení, co se týče povahy použitého rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nežádoucí vliv na reakci nebo na reagující látky a činidla a že se v něm reagující látky a činidla alespoň v omezené míře rozpouštějí. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid, chloroform nebo dichlorethan; ethery jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan nebo dimethoxyethan; a amidy, jako je formamid, dimethylformamid nebo dimethylacetamid. Z nich jsou preferovány halogenované uhlovodíky (zejména methylenchlorid) nebo amidy (zejména dimethylformamid).

Reakce se provádí v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není pro předkládaný vynález důležitá. Preferovaná reakční teplota závisí na takových vlivech, jako je povaha rozpouštědla a použitých činidel a reagujících látek. Ale, obecně, bylo zjištěno, že je vhodné provádět reakci při teplotě 0°C až 50 ^DC, výhodněji za laboratorní teploty. Reakční čas se také velmi mění v závislosti na mnoha vlivech, zejména reakční teplotě a povaze použitého činidla a rozpouštědla. Ale, za předpokladu, že je reakce prováděna za uvedených preferovaných podmínek, je obvykle dostatečná doba 30 minut až 24 hodin, s výhodou 1 až 12 hodin.

V další reakci tohoto kroku je acylhalogenid, s výhodou, acylchlorid, připravený popsaným postupem, převeden na příslušný diazoketon reakcí s diazomethanem. Reakce se normálně a, s výhodou, provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné konkrétní omezení, co se týče povahy použitého rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nežádoucí vliv na reakci nebo na reagující látky a činidla a že se v něm reagující látky a činidla alespoň v omezené míře rozpouštějí. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: ethery jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan nebo dimethoxyethan; alkoholy, jako je methanol nebo ethanol; ketony, jako je aceton nebo methylethylketon; a voda. Z nich jsou preferovány alkoholy (zejména methanol) nebo ethery (zejména diethylether).

Reakce se provádí v širokém rozsahu teplot a přesná .reakční teplota není pro předkládaný vynález důležitá. Preferovaná reakční teplota závisí na takových vlivech, jako je povaha rozpouštědla a použitých činidel a reagujících látek. Ale, obecně, bylo zjištěno, že je vhodně provádět reakci při teplotě 0°C až 50°C, výhodněji za laboratorní teploty. Reakční čas se také velmi mění v závislosti na mnoha vlivech, zejména reakční teplotě a povaze použitého činidla a rozpouštědla. Ale, za předpokladu, že je reakce prováděna za uvedených preferovaných podmínek, je obvykle dostatečná doba 5 až 30 hodin, s výhodou 10 až 12 hodin.

V poslední reakci tohoto kroku se diazoketon převádí na žádanou sloučeninu obecného vzorce (XXXVII) tak, že se nechá reagovat s vodou v přítomnosti katalyzátoru, s výhodou, těžkého kovu, jako je stříbro nebo oxid stříbrný. Reakce se normálně a, s výhodou, provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné konkrétní omezení, co se týče povahy použitého rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nežádoucí vliv na reakci nebo na reagující látky a činidla a že se v něm reagující látky a činidla alespoň v omezené míře rozpouštějí. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: ethery jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan nebo dimethoxyethan; alkoholy, jako je methanol nebo ethanol;

Ί8 ketony, jako je aceton nebo methylethylketon; a voda. Z nich jsou preferovány alkoholy (zejména methanol).

Reakce se provádí v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není pro předkládaný vynález důležitá. Preferovaná reakční teplota závisí na takových vlivech, jako je povaha rozpouštědla a použitých činidel a reagujících látek. Ale, obecně, bylo zjištěno, že je vhodné provádět reakci při teplotě 10°C až 150°C, výhodněji za teploty varu reakčního média. Reakční čas se také velmi mění v závislosti na mnoha vlivech, zejména reakční teplotě a povaze použitého činidla a rozpouštědla. Ale, za předpokladu, že je reakce prováděna za uvedených preferovaných podmínek, je obvykle dostatečná doba až 20 hodin, s výhodou 3 až 10 hodin.

Po provedení některé nebo všech uvedených reakcí se žádaná látka získá z reakční směsi běžnými postupy. Například jeden vhodný postup zahrnuje: promytí organické vrstvy vodou; oddělení organické vrstvy, která obsahuje žádanou sloučeninu; vysušení získaného roztoku sušicím činidlem, jako je bezvodý síran hořečnatý; a oddestilování rozpouštědla. Takto získaná žádaná sloučenina, pokud je třeba, může být dále čištěna takovými postupy jako je rekrystalizace, reprecipitace nebo různé chromatografické techniky, zejména kolonová chromatografie.

Reakční schéma B

Sloučeniny obecného vzorce (i), ve kterých R³ je, s výhodou, vodík a Y³ je 2-kařboxyethyl, tj. sloučeniny obecného vzorce (XXXVIII), se připravují postupem vyobrazeným v následujícím reakčním schématu:

(XXXIX) krok B1

(XL) krok B2

R17OOC—HC=HC

(XU) krok B3

->.

krok B4

---►

V uvedených vzorcích odpovídají R¹, R², R³, Y¹, Y² a Y⁴ již uvedeným definicím a R¹⁶ a R¹⁷ jsou stejné nebo rozdílné a každé z nich je chránící skupina pro karboxyl.

Neexistuje žádné konkrétní omezení, co se týče povahy použité chránící skupiny pro karboxyl představované R¹⁶ a R¹⁷, a v této reakci lze použit jakoukoliv chránící skupinu pro karboxyl, která je známá v dané problematice. Příklady takových skupin, které lze použít v uvedené reakci, zahrnují chránící skupiny jejichž příklady a definice jsou uvedeny výše u chránících skupin pro karboxyl představované Y¹ atd.

Krok B1

V tomto kroku je sloučenina obecného vzorce (XXXIX) redukována na formylovou sloučeninu obecného vzorce (XL).

Reakce se normálně a, s výhodou, provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné konkrétní omezení, co se týče povahy použitého rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nežádoucí vliv na reakci nebo na reagující látky a činidla a že se v něm reagující látky a činidla alespoň v omezené míře rozpouštějí. Preferovaná rozpouštědla jsou nepolární. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: alifatické uhlovodíky, jako je hexan; aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen nebo xylen; ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan nebo dimethoxyethan; halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid, chloroform nebo dichlorethan; a alkoholy, jako je methanol nebo ethanol. Z nich jsou preferovány alkoholy (zejména methanol), halogenované uhlovodíky (zejména methylenchlorid) a ethery (zejména tetrahydrofuran).

Podobně neexistuje žádné konkrétní omezení, co se týče povahy použitého redukčního činidla, a lze použít jakékoliv běžně používané redukční činidlo pro tyto reakce. Příklady vhodných redukčních činidel zahrnují tetrahydridoboritan sodný, tetrahydridohlinitan litný, diisobutyldihydridohlinitan, tri-t.-butoxyhydridohlinitan litný a trimethoxyhydridohlinitan litný.

Reakce se provádí v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není pro předkládaný vynález důležitá. Preferovaná reakční teplota závisí na takových vlivech, jako je povaha rozpouštědla a použitých činidel a reagujících látek. Ale, obecně, bylo zjištěno, že je vhodné provádět reakci při teplotě -78°C až 50^cC, výhodněji při -60°C až 25°C a nejvýhodněji za laboratorní teploty. Reakční čas se také velmi mění v závislosti na mnoha vlivech, zejména reakční teplotě a povaze použitého činidla a rozpouštědla. Ale, za předpokladu, že je reakce prováděna za uvedených preferovaných podmínek, je obvykle dostatečná doba 5 minut až 24 hodin, s výhodou 10 minut až 12 hodin.

Po provedení reakce se žádaná látka získá z reakční směsi běžnými postupy. Například jeden vhodný postup zahrnuje: neutralizaci reakční směsi; odfiltrování nerozpustného materiálu, pokud nějaký vznikne; přidání vody a organického rozpouštědla, které se nemísí s vodou, jako je ethylacetát; promytí organické vrstvy vodou; oddělení organické vrstvy, která obsahuje žádanou sloučeninu; vysušení získaného roztoku sušicím činidlem, jako je bezvodý síran hořečnatý; a oddestilování rozpouštědla. Takto získaná žádaná sloučenina, pokud je třeba, může být dále čištěna takovými běžnými postupy jako je rekrystalizace, reprecipitace nebo různé chromatografické techniky, zejména kolonová chromatográfie.

Krok B2

V tomto kroku je připravena sloučenina obecného vzorce (XLI) Wittigovou reakcí ze sloučeniny obecného vzorce (XL), která byla připravena v kroku B1.

Součenina obecného vzorce (XL) se nechá reagovat s Wittigovým činidlem, v tomto případě s alkyl nebo arylalkyl di(alkyl nebo aryl)fosfonoacetátem, za podmínek běžných pro tento typ reakce. Reakce se normálně a, s výhodou, provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné konkrétní omezení, co se týče povahy použitého rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nežádoucí vliv na reakci nebo na reagující látky a činidla a že se v něm reagující látky a činidla alespoň v omezené míře rozpouštějí. Preferovaná rozpouštědla jsou nepolární. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen nébo xylen; halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid, chloroform nebo dichlorethan; ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan nebo dimethoxyethan; nitrily, jako je acetonitril nebo isobutyronitril; amidy, jako je formamid, dimethylformamid, dimethyiacetamid nebo hexamethylfosfortriamid; a sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxyd nebo sulfolan. Z nich je preferován tetrahydrofuran.

Reakce se provádí v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není pro předkládaný vynález důležitá. Preferovaná reakční teplota závisí na takových vlivech, jako je povaha rozpouštědla a použitých činidel a reagujících látek. Ale, obecně, bylo zjištěno, že je vhodné provádět reakci při teplotě 0°C až 80°C, výhodněji při 0°C až 20°C. Reakční čas se také velmi mění v závislosti na mnoha vlivech, zejména reakční teplotě a povaze použitého činidla a rozpouštědla. Ale, za předpokladu, že je reakce prováděna za uvedených preferovaných podmínek, je obvykle dostatečná doba 5 minut až 5 hodin, s výhodou 10 minut až 30 minut.

Po provedení reakce se žádaná látka získá z reakční směsi běžnými postupy. Například jeden vhodný postup zahrnuje: odfiltrování nerozpustného materiálu; přidání vody a organického rozpouštědla, které se němísí s vodou, jako je ethylacetát; promytí organické vrstvy vodou; oddělení organické vrstvy, která obsahuje žádanou sloučeninu; vysušení získaného roztoku sušicím činidlem, jako je bezvodý síran hořečnatý; a oddestilování rozpouštědla. Takto získaná žádaná sloučenina, pokud je třeba, může být dále čištěna takovými běžnými postupy jako je rekrystalizace, reprecipitace nebo různé chromatografické techniky, zejména kolonová chromatografie.

Krok B3

V tomto kroku je redukována dvojná vazba uhlík-uhlík ve sloučenině obecného vzorce (XLI), připravené postupem popsaným v kroku B2, na jednoduchou vazbu, tj. sloučeninu obecného vzorce (XLII).

Pro tento případ lze použít jakýkoliv redukční způsob běžně používaný pro tetto typ reakcí, ačkoliv je preferována katalytická redukce. Reakce se normálně a, s výhodou, provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné konkrétní omezení, co se týče povahy použitého rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nežádoucí vliv na reakci nebo na reagující látky a činidla a že se v něm reagující látky a činidla alespoň v omezené míře rozpouštějí. Preferovaná rozpouštědla jsou nepolární. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen nebo xylen; ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan nebo dimethoxyethan; a alkoholy, jako je methanol nebo ethanol. Z nich jsou preferovány alkoholy (zejména methanol) a ethery (zejména tetrahydrofuran).

Podobně neexistuje žádné konkrétní omezení, co se týče povahy použitého katalyzátoru, a lze použít jakýkoliv běžně používaný katalyzátor pro tyto reakce. Příklady vhodných katalyzátorů zahrnují palladimu, palladium na uhlí, platinu nebo Raneyův nikl.

Reakce se provádí v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není pro předkládaný vynález důležitá. Preferovaná reakční teplota závisí na takových vlivech, jako je povaha rozpouštědla a použitých činidel a reagujících látek. Ale, obecně, bylo zjištěno, že je vhodné provádět reakci při teplotě -20°C až 40°C, výhodněji při 0°C až 25°C, nejvýhodněji při laboratorní teplotě. Reakční čas se také velmi mění v závislosti na mnoha vlivech, zejména reakční teplotě a povaze použitého činidla a rozpouštědla. Ale, za předpokladu, že je reakce prováděna za uvedených preferovaných podmínek, je obvykle dostatečná doba 5 minut až 24 hodin, s výhodou 10 minut až 12 hodin.

Po provedení reakce se žádaná látka získá z reakční směsi běžnými postupy. Například jeden vhodný postup zahrnuje: odfiltrování použitého katalyzátoru a oddestilování rozpouštědla. Takto získaná žádaná sloučenina, pokud je třeba, může být dále čištěna takovými běžnými postupy jako je rekrystalizace, reprecipitace nebo různě chromatografické techniky, zejména kolonová chromatografie.

Krok B4

V tomto kroku je sloučenina obecného vzorce (XLII) hydrolyzována, tak, aby byla odstraněna chránící skupina pro karboxyl R¹⁷ a byla získána sloučenina obecného vzorce (XLIII) . Reakce se normálně a, s výhodou, provádí v přítomnosti báze.

Reakce se také normálně a, s výhodou, provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné konkrétní omezení, co se týče povahy použitého rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nežádoucí vliv na reakci nebo na reagující látky a činidla a že se v něm reagující látky a Činidla alespoň v omezené míře rozpouštějí. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: ethery jako je tetrahydrofuran, dioxan nebo dimethoxyethan; alkoholy, jako je methanol nebo ethanol; a směsi alkoholů a vody. Z nich jsou preferovány alkoholy nebo směs alkoholu a vody.

Podobně neexistuje žádné konkrétní omezení, co se týče povahy použité báze, a lze použít jakoukoliv bázi běžně používanou pro reakce tohoto typu. Příklady vhodných bází zahrnují: uhličitany alkalických kovů, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo uhličitan litný; hydroxidy alkalických kovů, jako je hydroxid sodný hydroxid draselný nebo hydroxid litný; a hydroxidy kovů alkalických zemin jako je hydroxid barnatý. Z nich je preferován hydroxid sodný nebo hydroxid draselný.

Reakce s bází probíhá v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není pro předkládaný vynález důležitá. Preferovaná reakční teplota závisí na takových vlivech, jako je povaha rozpouštědla a použitých činidel a reagujících látek. Ale, obecně, bylo zjištěno, že je vhodné provádět reakci při teplotě 0°C až 150°C, výhodněji při 10°C až 50°C nebo zá laboratorní teploty. Reakční čas se také velmi mění v závislosti na mnoha vlivech, zejména reakční teplotě a povaze použitého činidla a rozpouštědla. Ale, za předpokladu, že je reakce prováděna za uvedených preferovaných podmínek, je obvykle dostatečná doba 30 minut až 24 hodin, s výhodou 1 až 10 hodin.

Po provedení reakce se žádaná látka získá z reakční směsi běžnými postupy. Například jeden vhodný postup zahrnuje: neutralizaci reakční směsí; odfiltrování nerozpustného materiálu, pokud nějaký vznikne; přidání vody a organického rozpouštědla, které se nemísí s vodou, jako je ethylacetát; promytí organické vrstvy vodou nebo vhodným vodným roztokem; oddělení organické vrstvy, která obsahuje žádanou sloučeninu; vysušení získaného roztoku sušicím činidlem, jako je bezvodý síran hořečnatý; a oddestilování rozpouštědla. Takto získaná žádaná sloučenina, pokud je třeba, může být dále čištěna takovými postupy jako je rekrystalizace, reprecipitace nebo různé chromatografické techniky, zejména kolonová chromatográfie.

Reakční schéma C

V tomto reakčním schématu je připravována sloučenina obecného vzorce (XLIV) nebo sloučenina obecného vzorce (XLV):

Reakční schéma C

Y¹, Y², Y³ a Y⁴ již uvedeným

V uvedených vzorcích odpovídají definicím a R¹⁸ je chránící skupina pro karboxyl, například taková jejíž příklady a definice již byly uvedeny.

Krok Cl v tomto kroku reaguje sloučenina obecného vzorce (XLVI) s anhydridem kyseliny octové v přítomnosti Lewisovy kyseliny, čímž se připraví sloučenina obecného vzorce (XLVII).

Reakce se normálně a, s výhodou, provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné konkrétní omezení, co se týče povahy použitého rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nežádoucí vliv na reakci nebo na reagující látky a činidla a že se v něm reagující látky a činidla alespoň v omezené míře rozpouštějí. Preferovaná rozpouštědla jsou nepolární. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: alifatické uhlovodíky, jako je hexan; aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen nebo xylen; ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan nebo dimethoxyethan; halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid, chloroform nebo dichlorethan; a alkoholy, nich jsou preferovány a ethery jako je methanol nebo ethanol halogenované uhlovodíky (zejména methylenchlorid) (zejména diethylether).

Podobně neexistuje žádné konkrétní omezení, co se povahy použité Lewisovy kyseliny, a lze použít jakoukoliv běžně používanou Lewisovu kyselinu pro tyto reakce. Příklady vhodných Lewisových kyselin zahrnují fluorid boritý, diethyletherát fluoridu boritého, chlorid titaničitý a chlorid cíníčitý.

Reakce probíhá v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není pro předkládaný vynález důležitá. Preferovaná reakční teplota závisí na takových vlivech, jako je povaha rozpouštědla a použitých činidel a reagujících látek. Ale, obecně, bylo zjištěno, že je vhodné provádět reakci při teplotě 0°C až teplota varu reakčního média, výhodněji při 30°C až teplota varu reakčního média. Reakční čas se také velmi mění v závislosti na mnoha vlivech, zejména reakční teplotě a povaze použitého činidla a rozpouštědla. Ale, za předpokladu, že je reakce prováděna za uvedených preferovaných podmínek, je obvykle dostatečná doba 30 minut až 10 hodin, s výhodou 30 minut až 10 hodin.

Po provedení reakce se žádaná látka získá z reakční směsi běžnými postupy. Například jeden vhodný postup zahrnuje: neutralizaci reakční směsi; odfiltrování nerozpustného materiálu, pokud nějaký vznikne; přidání vody a organického rozpouštědla, které se nemísí s vodou, jako je ethylacetát; promytí organické vrstvy vodou nebo vhodným vodným roztokem;

oddělení organické vrstvy, která obsahuje žádanou sloučeninu; vysušení získaného roztoku sušicím činidlem, jako je bezvodý síran horečnatý; a oddestilování rozpouštědla. Takto získaná žádaná sloučenina, pokud takovými postupy jako je různé chromatografické chromatografie.

je třeba, může být dále čištěna rekrystalizace, reprecipitace nebo techniky, zejména kolonová

Krok C2

V tomto kroku se sloučenina obecného vzorce (XLVII), připravená postupem popsaným v kroku Cl, nechá reagovat a propiolétem obecného vzorce (XLVIII) v Diels-Alderově reakci, čímž se získá směs sloučenin obecných vzorců (XLIX) a (L).

Reakce se normálně a, s výhodou, provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné konkrétní omezení, co se týče povahy použitého rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nežádoucí vliv na reakci nebo na reagující látky a činidla a že se v něm reagující látky a činidla alespoň v omezené míře rozpouštějí. Preferovaná rozpouštědla jsou nepolární. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: alifatické uhlovodíky, jako je hexan; aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen nebo xylen; ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan nebo dimethoxyethan; halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid, chloroform nebo dichlorethan; a alkoholy, jako je methanol nebo ethanol. Z nich jsou preferovány alkoholy (zejména methanol), halogenované uhlovodíky (zejména methylenchlorid), ethery (zejména tetrahydrofuran) a aromatické uhlovodíky (zejména xylen).

Reakce probíhá v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není pro předkládaný vynález důležitá. Preferovaná reakční teplota závisí na takových vlivech, jako je povaha rozpouštědla a použitých činidel a reagujících látek. Ale, obecně, bylo zjištěno, že je vhodné provádět reakci při teplotě 0°C až teplota varu reakčního média, výhodněji při 30°C až teplota varu reakčního média. Reakční čas se také velmi mění v závislosti na mnoha vlivech, zejména reakční teplotě a povaze použitého činidla a rozpouštědla. Ale, za předpokladu, že je reakce prováděna za uvedených preferovaných podmínek, je obvykle dostatečná doba 30 minut až 10 hodin.

Po provedení reakce se žádaná látka získá z reakční směsi běžnými postupy. Například jeden vhodný postup zahrnuje: oddestilování rozpouštědla, s výhodou, za sníženého tlaku a takto získaná žádaná sloučenina, pokud je třeba, může být dále čištěna takovými postupy jako je rekrystalizace, reprecipitace nebo různé chromatografické techniky, zejména kolonová chromatografie.

Sloučeniny obecných vzorců (XLIX) a (L) lze v tomto stupni oddělit nebo je lze použít jako směs dále pro kroky C3 a C4.

Kroky C3 a C4

V těchto krocích jsou sloučeniny obecných vzorců (XLIX) a (L) hydrolyzovány na sloučeniny obecných vzorců (LI) a (Lil). Reakce se provádí přesně stejně jako reakce v kroku B4 v reakčním schématu B a provádí se stejnými činidly za stejných reakčních podmínek.

Reakční schéma D

V tomto schématu je sloučenina obecného vzorce (Lili), připravená postupem popsaným v Chem. Pharm. Bull., 29, 1601 (1981), hydrolyzována na sloučeninu obecného vzorce (LIV):

(LHI)

(LIV)

V uvedených vzorcích odpovídají R³ a Y¹⁸ již uvedeným definicím; a R¹⁹ a R²⁰ jsou stejné nebo rozdílené a každé z nich je alkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku. Příklady takových skupin zahrnují methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec.-butyl, t.-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 2-methylbutyl, 1-ethylpropyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-meťhylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2, 2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, hexyl a isohexyl. Z nich jsou preferovány ty alkyly, které mají 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl a isobutyl, a nejvýhodněji methyl.

Reakce prováděná v tomto kroku se provádí přesně stejně jako reakce v kroku B4 v reakčním schématu B a provádí se stejnými činidly za stejných reakčních podmínek.

Reakční schéma E

V tomto schématu je sloučenina obecného vzorce (LV), což je sloučenina obecného vzorce (I), ve kterém R³ je vodík, převedena na sloučeninu obecného vzorce (LVI), což je sloučenina obecného vzorce (I), ve kterém R³' je chránící skupina pro amin, zejména alkyl, arylalkyl nebo acyl;

R3~X

uvedeným definicím; R³' je alkyl, arylalkyl nebo acyl (jehož příklady a definice již byly uvedeny u R³); a X je odstupující skupina.

Tato reakce zahrnuje reakci Sloučeniny obecného vzorce (LV) s vhodným množstvím, například 1 až 4 ekvivalenty (výhodněji 2 až 3 ekvivalenty) R³'-X (kde R³' a X odpovídají již uvedené definici) v rozpouštědle v přítomnosti nebo bez přítomnosti báze, ale, s výhodou, v přítomnosti báze.

Neexistuje žádné konkrétní omezení, co se týče povahy odstupující skupiny X, za předpokladu, že se jedná o skupinu schopnou odstoupit jako nukleofilní zbytek, jaké jsou velmi dobře známy v dané problematice. Příklady preferovaných odstupujících skupin zahrnují: halogeny, jako je chlor, brom a jód; nižší alkoxykarbonyloxyly, jako je methoxykarbonyloxyl a ethoxykarbonyloxyl; halogenované alkylkarbonyloxyly, jako je chloracetoxyl, dichloracetoxyl, trichloracetoxy a trifluoracetoxyl; nižší alkansulfonyloxyly, jako je methansulfonyloxyl a ethansulfonyloxyl; nižší haloalkansulfonyloxyly, jako je trifluormethansulfonyloxyl a pentafluorethansuifonyloxyl; a arylsulfonyloxyly, jako je benzensulfonyloxyl, p-toluensulfonyloxyl a p-nitrobenzensulfonyloxyl. Z nich jsou preferovány halogeny, nižší haloalkansulfonyloxyly a arylsulfonyloxyly.

Reakce se normálně a, s výhodou, provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné konkrétní omezení, co se týče povahy použitého rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nežádoucí vliv na reakci nebo na reagující látky a činidla a že se v něm reagující látky a činidla alespoň v omezené míře rozpouštějí. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: alifatické uhlovodíky, jako je hexan a heptan; aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen a xylen; halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid, chloroform, tetrachlormethan, dichlorethan, chlorbenzen a dichlorbenzen; estery, jako je ethylformiát, ethylacetát, propylacetát, butylacetát a diethylkarbonát; ethery, jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a diethylenglykoldimethylether; nitrily, jako je acetonitril a isobutyronitril; a amidy, jako je formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid, N-methyl-2-pyrrolidon, N-meťhylpyrrolidon a hexamethylfosfortriamid. Z nich jsou preferovány ethery (zejména dimethoxyethan nebo tetrahydrofuran) a amidy (zejména diměthylformamid).

Podobně neexistuje žádné konkrétní omezení, co se týče povahy použité báze, a lze použít jakoukoliv bázi běžně používanou pro reakce tohoto typu. Příklady vhodných bází zahrnují: hydridy alkalických kovů, jako je hydrid litný, hydrid sodný nebo hydrid draselný; alkoxidy alkalických kovů, jako je methoxid sodný, ethoxid sodný, t.-butoxid draselný nebo methoxid litný; a organokovové báze, jako je butyllithium nebo diisopropylamid litný. Z nich jsou preferovány hydridy alkalických kovů (zejména hydrid litný nebo hydrid sodný).

Reakce probíhá v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není pro předkládaný vynález důležitá. Preferovaná reakční teplota závisí na takových vlivech, jako je povaha rozpouštědla a použitých činidel a reagujících látek. Ale, obecně, bylo zjištěno, že je vhodné provádět reakci při teplotě -20°C až 60°C, výhodněji při 0°C až 20°C, pro alkylaci nebo arylalkylaci, a při -78°C až laboratorní teplota, výhodněji -78°C až 0°C pro acylaci. Reakční Čas se také velmi mění v závislosti na mnoha vlivech, zejména reakční teplotě a povaze použitého činidla a rozpouštědla. Ale, za předpokladu, že je reakce prováděna za uvedených preferovaných podmínek, je obvykle dostatečná doba 5 minut až 24 hodin, výhodněji 5 minut až 6 hodin.

Po provedení reakce se žádaná látka získá z reakční směsi běžnými postupy. Například jeden vhodný postup zahrnuje: neutralizaci reakční směsi; odfiltrování nerozpustného materiálu, pokud nějaký vznikne; přidání vody a organického rozpouštědla, které se nemísí s vodou, jako je ethylacetát; promytí organické vrstvy vodoů; oddělení organické vrstvy, která obsahuje žádanou sloučeninu; vysušení získaného roztoku sušicím činidlem, jako je bezvodý síran hořečnatý; a oddestilování rozpouštědla. Takto získaná žádaná sloučenina, pokud je třeba, může být dále čištěna takovými postupy jako je rekrystalizace, reprecipitace nebo různé chromatografické techniky, zejména kolonová chromatografie.

Alternativně, pokud je R³’ acyl, lze R³'-X nahradit příslušným anhydridem R³-O~R³ (kde R³ je acyl) . Tato reakce se provádí v přítomnosti nebo bez přítomnosti báze a provádí se za stejných podmínek, včetně rozpouštědla, teploty a času, jak jíž bylo popsáno.

Reakční schéma F

V tomto schématu je do sloučeniny obecného vzorce (LVII) zaveden alkyl nebo arylalkyl odpovídající již uvedené definici a příkladům u substituentů γ, čímž se získá sloučenina obecného vzorce (LVUI):

V uvedených vzorcích odpovídají R¹, R², R³, Y¹, Y² a Y⁴ již uvedeným definicím; R je alkyl nebo arylalkyl, jak je definován u substituentů γ, A’ je nesubstituovaný alkylen nebo oxyalkylen, který má méně atomů uhlíku než odpovídající skupina ve sloučenině obecného vzorce (I); a R¹⁸ a X odpoivídají příkladům a definici uvedené výše. Reakce se, s výhodou, provádí v přítomnosti báze.

Reakce se normálně a, s výhodou, provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné konkrétní omezení, co se týče povahy použitého rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nežádoucí vliv na reakci nebo na reagující látky a činidla a že se v něm reagující látky a činidla alespoň v omezené míře rozpouštějí. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen a xylen; ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan nebo dimethoxyethan; amidy, jako je dimethylformamid, dimethyiacetamid nebo hexamethylfosfortriamid; a sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid nebo sulfolan. Z nich jsou preferovány ethery (zejména tetrahydrofuran nebo dimethoxyethan) a amidy (zejména dimethylformamid).

Podobně neexistuje žádné konkrétní omezení, co se týče povahy použité báze, a lze použít jakoukoliv bázi běžně používanou pro reakce tohoto typu. Příklady vhodných bází zahrnují: hydridy alkalických kovů, jako je hydrid litný, hydrid sodný nebo hydrid draselný; alkoxidy alkalických kovů, jako je methoxid sodný, ethoxid sodný, t.-butoxid draselný nebo methoxid litný; a organokovové báze, jako je butyllithium nebo diisopropylamid litný. Z nich jsou preferovány hydridy alkalických kovů (zejména hydrid litný nebo hydrid sodný) .

Reakce probíhá v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není pro předkládaný vynález důležitá. Preferovaná reakční teplota závisí na takových vlivech, jako je povaha rozpouštědla a použitých činidel a reagujících látek. Ale, obecně, bylo zjištěno, že je vhodné provádět reakci při teplotě -20°C až 60°C, výhodněji při 0°C až 20°C. Reakční Čas se také velmi mění v závislosti na mnoha vlivech, zejména reakční teplotě a povaze použitého činidla a rozpouštědla. Ale, za předpokladu, že je reakce prováděna za uvedených preferovaných podmínek, je obvykle dostatečná doba 5 minut až 24 hodin, výhodněji 5 minut až 6 hodin.

Po provedení reakce se žádaná látka získá z reakční směsi běžnými postupy. Například jeden vhodný postup zahrnuje: neutralizaci reakční směsi; odfiltrování nerozpustného materiálu, pokud nějaký vznikne; přidání vody a organického rozpouštědla, které se nemísí s vodou, jako je ethylacetát; promytí organické vrstvy vodou; odděleni organické vrstvy, která obsahuje žádanou sloučeninu; vysušení získaného roztoku sušicím činidlem, jako je bezvodý síran horečnatý; a oddestilování rozpouštědla. Takto získaná žádaná sloučenina, pokud je třeba, může být dále čištěna takovými postupy jako je rekrystalizace, reprecipitace nebo různé chromatografické techniky, zejména kolonová chromatografie.

Reakční schéma G

V tomto reakčním schématu Se připravuje derivát indolu, který má dva methylthioly v pozici 4- a ketoskupinu v pozici 5-, a který lze použít jako výchozí látku pro přípravu některých sloučenin podle předkládaného vynálezu:

R³, Y³ a

V uvedených vzorcích odpovídají R¹, R², uvedeným definicím.

Y⁴ již

Krok G1

V tomto kroku reaguje sloučenina obecného vzorce (LIX) s methylsulfinylmethylsulfidem na sloučeninu obecného vzorce (LX) .

Tato reakce se, s výhodou, provádí v přítomnosti kyseliny. Neexistuje žádné konkrétní omezení, co se týče povahy použité kyseliny, a lze použít jakoukoliv běžně používanou kyselinu.

Příklady vhodných kyselin zahrnují: Lewisovy kyseliny, jako je fluorid boritý, diethyletherát fluoridu boritého, chlorid titaničitý a chlorid ciničitý; minerální kyseliny, zejména halogenovodíkové kyseliny (jako je fluorovodíková kyselina, bromovodíková kyselina, jodovodíková kyselina nebo chlorovodíková kyselina), kyselina dusičná, kyselina uhličitá, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná; nižší alkylsulfonové kyseliny, jako je methansulfonová kyselina, trifluormethansulfonová kyselina nebo ethansulfonová kyselina; arylsulfonové kyseliny, jako je benzensulfonová kyselina nebo p-toluensulfonová kyselina; a organické karboxylové kyseliny, jako je kyselina octová nebo kyselina benzoová.

Reakce se normálně a, s výhodou, provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné konkrétní omezení, co se týče povahy použitého rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nežádoucí vliv na reakci nebo na reagující látky a činidla a že se v něm reagující látky a činidla alespoň v omezené míře rozpouštějí. Preferovaná rozpouštědla jsou nepolární. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen nebo xylen; ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan nebo dimethoxyethan; amidy, jako je dimethylformamid, dimethylacetamid nebo hexamethylfosfortriamid; a sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid nebo sulfolan. Z nich jsou preferovány ethery (zejména dimethoxyethan nebo tetrahydrofuran) a amidy (zejména dimethylformamid).

Reakce probíhá v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není pro předkládaný vynález důležitá. Preferovaná reakční teplota závisí na takových vlivech, jako je povaha rozpouštědla a použitých činidel a reagujících látek. Ale, obecně, bylo zjištěno, že je vhodné provádět reakci při teplotě -78°C až teplota varu reakčního média, výhodněji při 0°C až teplota varu reakčního média. Reakční čas se také velmi mění v závislosti na mnoha vlivech, zejména reakční teplotě a povaze použitého činidla a rozpouštědla. Ale, za předpokladu, že je reakce prováděna za uvedených preferovaných podmínek, je obvykle dostatečná doba 10 minut až 24 hodin, výhodněji 30 minut až 6 hodin.

Po provedení reakce se žádaná látka získá z reakční směsi běžnými postupy. Například jeden vhodný postup zahrnuje: neutralizaci reakční směsi; odfiltrování nerozpustného materiálu, pokud nějaký vznikne; přidání vody a organického rozpouštědla, které se nemísí s vodou, jako je ethylacetát; promytí organické vrstvy vodou; oddělení organické vrstvy, která obsahuje žádanou sloučeninu; vysušení získaného roztoku sušicím činidlem, jako je bezvodý síran hořečnatý; a oddestilování rozpouštědla. Takto získaná žádaná sloučenina, pokud je třeba, může být dále čištěna takovými postupy jako je rekrystalizace, reprecipitace nebo různé chromatografické techniky, zejména kolonová chromatográfie.

Krok G2

V tomto kroku je působením kyseliny cyklizována sloučenina obecného vzorce (LX) na sloučeninu obecného vzorce (LXI).

Tato reakce se provádí v přítomnosti kyseliny. Neexistuje žádné konkrétní omezení, co se týče povahy použité kyseliny, a lze použít jakoukoliv běžně používanou kyselinu. Příklady vhodných kyselin zahrnují: Lewisovy kyseliny, jako je fluorid boritý, diethyletherát fluoridu boritého, chlorid titaničitý a chlorid ciničitý; minerální kyseliny, zejména halogenovodíkové kyseliny (jako je fluorovodíková kyselina, bromovodíková kyselina, jodovodíková kyselina nebo chlorovodíková kyselina), kyselina dusičná, kyselina uhličitá, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná; nižší alkylsulfonové kyseliny, jako je methansulfonová kyselina, trifluormethansulfonová kyselina nebo ethansulfonová kyselina; arylsulfonové kyseliny, jako je benzensulfonová kyselina nebo p-toluensulfonová kyselina; a organické karboxylové kyseliny, jako je kyselina octová nebo kyselina benzoová.

Reakce se normálně a, s výhodou, provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné konkrétní omezení, co se týče povahy použitého rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nežádoucí vliv na reakci nebo na reagující látky a činidla a že se v něm reagující látky a činidla alespoň v omezené míře rozpouštějí. Preferovaná rozpouštědla jsou nepolární. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen nebo xylen; ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan nebo dimethoxyethan; amidy, jako je dimethylformamid, dimethylacetamid nebo hexamethylfosfortriamid; a sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid nebo sulfolan. Z nich jsou preferovány ethery (zejména dimethoxyethan nebo tetrahydrofuran) a amidy (zejména dimethylformamid).

Reakce probíhá v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není pro předkládaný vynález důležitá. Preferovaná reakční teplota závisí na takových vlivech, jako je povaha rozpouštědla a použitých činidel a reagujících látek. Ale, obecně, bylo zjištěno, že je vhodné provádět reakci při teplotě 0°C až 200°C, výhodněji při laboratorní teplotě až 150°C. Reakční čas se také velmi mění v závislosti na mnoha vlivech, zejména reakční teplotě a povaze použitého činidla a rozpouštědla. Ale, za předpokladu, že je reakce prováděna za uvedených preferovaných podmínek, je obvykle dostatečná doba 10 minut až 24 hodin, výhodněji 30 minut až 6 hodin.

Po provedení reakce se žádaná látka získá z reakční směsi běžnými postupy. Například jeden vhodný postup zahrnuje: neutralizaci reakční směsi; odfiltrování nerozpustného materiálu, pokud nějaký vznikne; přidání vody a organického rozpouštědla, které se nemísí s vodou, jako je ethylacetát;

promytí organické vrstvy vodou; oddělení organické vrstvy, která obsahuje žádanou sloučeninu; vysušení získaného roztoku sušicím činidlem, jako je bezvodý síran hořečnatý; a oddestilování rozpouštědla. Takto získaná žádaná sloučenina, pokud je třeba, může být dále čištěna takovými postupy jako je rekrystalizace, reprecipitace nebo různé chromatografické techniky, zejména kolonová chromatografie.

Reakční schéma H

Sloučeniny, které obsahují karboxyl, lze převést na příslušnou sloučeninu, která obsahuje tetrazolylmethyl, následujícími reakcemi:

Krok Hl:

V tomto kroku se nechá reagovat karboxylová kyselina s kyanosloučeninou [s výhodou kyanid alkalického kovu, jako je kyanid sodný nebo kyanid draselný, nebo trialkylsilylkyanid, ve kterém alkylová část má 1 až 6 atomů uhlíku, jako je trimethylsilylkyanid) v inertním rozpouštědle. Při použití trialkylsilylkyanidu je získán O-trialkylsilylderivát, který se nechá reagovat s kyselinou, aby se získala žádaná kyanomethylová sloučenina.

Při použití kyanidu alkalického kovu, se, s výhodou používá množství 1 až 3 ekvivalentů, výhodněji 1,2 až 2 ekvivalentů na mol karboxylové kyseliny. Reakce se normálně a, s výhodou, provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné konkrétní omezení, co se týče povahy použitého rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nežádoucí vliv na reakci nebo na reagující látky a činidla a že se v něm reagující látky a činidla alespoň v omezené míře rozpouštějí. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan; halogenované uhlovodíky, zejména halogenované alifatické uhlovodíky, jako je methylenchlorid nebo chloroform; alkoholy, jako je methanol nebo ethanol;

100 voda; nebo směs vody a jednoho nebo více těchto organických rozpouštědel. Reakce probíhá v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není pro předkládaný vynález důležitá. Preferovaná reakční teplota závisí na takových vlivech, jako je povaha rozpouštědla a použitých činidel a reagujících látek. Ale, obecně, bylo zjištěno, že je vhodné provádět reakci při teplotě -10^<>C až 80°C, výhodněji při 0°C až 30°C. Reakční čas se také velmi mění v závislosti na mnoha vlivech, zejména reakční teplotě a povaze použitého činidla a rozpouštědla. Ale, za předpokladu, že je reakce prováděna za uvedených preferovaných podmínek, je obvykle dostatečná doba 1 až 24 hodin, výhodněji 2 až 16 hodin. Tuto reakci lze urychlit, pokud je to žádoucí, přídavkem hydrogensiřičitanu sodného. Po provedení reakce se žádaná látka získá z reakční směsi běžnými postupy, například extrakcí reakční směsi organickým rozpouštědlem, které se nemísí s vodou (jako je ethylacetát) a odpařením rozpouštědla z extraktu. Takto získaná sloučenina, pokud je třeba, může být dále čištěna běžnými postupy jako je rekrystalizace nebo různé chromatografické techniky, zejména kolonová chromatografie.

Při použití trialkylsilylkyanidu, se, s výhodou používá množství 1 až 2 ekvivalentů, výhodněji 1,05 až .1,2 ekvivalentů na mol karboxylové kyseliny a reakce se, s výhodou provádí v přítomnosti katalytického množství jodidu zinečnatého. Reakce se normálně a, s výhodou, provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné konkrétní omezení, co se týče povahy použitého rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nežádoucí vliv na reakci nebo na reagující látky a činidla a že se v něm reagující látky a činidla alespoň v omezené míře rozpouštějí. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan; a halogenované uhlovodíky, zejména halogenované alifatické uhlovodíky, jako je methylenchlorid a chloroform. Reakce probíhá v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není

101 pro předkládaný vynález důležitá. Preferovaná reakční teplota závisí na takových vlivech, jako je povaha rozpouštědla a použitých činidel a reagujících látek. Ale, obecně, bylo zjištěno, že je vhodné provádět reakci při teplotě -10°C až 80°C, výhodněji při 10°C až 40°C. Reakční čas se také velmi mění v závislosti na mnoha vlivech, zejména reakční teplotě a povaze použitého činidla a rozpouštědla. Ale, za předpokladu, že je reakce prováděna za uvedených preferovaných podmínek, je obvykle dostatečné doba 30 minut až 24 hodin, výhodněji 1 až 16 hodin. Po provedení reakce se žádaná látka získá z reakční směsi ve formě O-trialkylsilyl derivátu tak, že se reakční směs odpaří, extrahuje organickým rozpouštědlem, které se nemísí s vodou, extrakt se promyje slabě alkalickým vodným roztokem, jako je vodný hydrogenuhličitan sodný a odpařením rozpouštědla. Takto získaná sloučenina, pokud je třeba, může být dále čištěna běžnými postupy jako je rekrystalizace nebo různé chromatografické techniky, zejména kolonová chromatografie.

Pak je odstraněna 0-trialkylsilylová skupina. Tato reakce se provádí tak, že se příslušná látka nechá reagovat s katalytickým množstvím kyseliny (například p-toluensulfonová kyselina, methansulfonová kyselina nebo chlorovodíková kyselina) ve vhodném rozpouštědle jehož povaha není důležitá, za předpokladu, že nemá žádný nežádoucí vliv na reakci nebo na reagující látky a činidla a že se v něm reagující látky a činidla alespoň v omezené míře rozpouštějí. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: alkoholy jako je methanol nebo ethanol. Reakce probíhá v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není pro předkládaný vynález důležitá. Obecně, bylo zjištěno, že je vhodné provádět reakci při teplotě -20°C až 60 °C, výhodněji za laboratorní teploty. Reakční čas se také velmi mění v závislosti na mnoha vlivech, zejména reakční teplotě a povaze použitého činidla a rozpouštědla. Ale, za předpokladu, že je reakce prováděna za uvedených preferovaných

102 podmínek, je obvykle dostatečná doba 10 minut až 5 hodin, výhodněji 30 minut až 2 hodiny.

Produktem tohoto kroku je sloučenina, ve které byl karboxyl původní sloučeniny nahrazen kyanomethylem, tj. obsahuje o jeden atom uhlíku více než původní sloučenina.

Po provedení reakce se žádaná látka získá z reakční směsi běžnými postupy, například: odpaření reakční směsi, extrakce odparku organickým rozpouštědlem, které se nemísí s vodou, jako je ethylacetát, promyti slabě alkalickým vodným roztokem, jako je vodný hydrogenuhličitan sodný a odpaření rozpouštědla. Takto získaná sloučenina, pokud je třeba, může být dále čištěna běžnými postupy jako je rekrystalizace nebo různé chromatografické techniky, zejména kolonová chromatografie.

Krok H2

Tento krok je alternativou ke kroku H! a vzniká při něm kyanosloučenina o stejném množství atomů uhlíku jako původní karboxylové kyselina.

V první části tohoto kroku je karboxylová kyselina převedena na příslušný karbamoyl tak, že se nechá reagovat karboxylová kyselina (nebo její aktivovaný derivát, například nižší alkylester, např. methylester, aclyhalogenid, např. chlorid, nebo anhydrid, který se připravý dobře známými způsoby) s amoniakem.

Reakce se normálně a, s výhodou, provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné konkrétní omezení, co se týče povahy použitého rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nežádoucí vliv na reakci nebo na reagující látky a činidla a že se v něm reagující látky a činidla alespoň v omezené míře rozpouštějí. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxyn nebo dimethoxyethan; alkoholy, jako je methanol nebo ethanol; ketony, jako je aceton nebo methylethylketon; a voda. Z nich jsou preferovány alkoholy (zejména methanol).

103

Reakce probíhá v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není pro předkládaný vynález důležitá. Obecně, bylo zjištěno, že je vhodné provádět reakci při teplotě 10°C až 50°C, výhodněji při laboratorní teplotě. Reakční čas se také velmi mění v závislosti na mnoha vlivech, zejména reakční teplotě a povaze použitého činidla a rozpouštědla. Ale, za předpokladu, že je reakce prováděna za uvedených preferovaných podmínek, je obvykle dostatečná doba i hodina až 10 dnů, výhodněji 10 hodin až 8 dnů.

Vzniklý karbamoyl je pak dehydratován, čímž se získá kyanosloučenina.

Tato reakce se provádí tak, že se nechá reagovat příslušný karbamoyl s dehydratačním činidlem, s výhodou, s anhydridem kyseliny, jako je anhydrid kyseliny octové, anhydrid kyseliny trifluoroctové, anhydrid kyseliny methansulfonové nebo anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové, nebo thionylchloridem. Reakce se normálně a, s výhodou, provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné konkrétní omezení, co se týče povahy použitého rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nežádoucí vliv na reakci nebo na reagující látky a činidla a že se v něm reagující látky a činidla alespoň v omezené míře rozpouštějí. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: uhlovodíky, jako je benzen, toluen, xylen a heptan; halogenované uhlovodíky, zejména halogenované alifatické uhlovodíky, jako je methylenchlorid a chloroform; ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran a dioxan; a estery, jako je ethylacetát a butylacetát. Reakce se provádí v přítomnosti organického aminu, s výhodou triethylaminu, pyridinu nebo N-methylmorfolinu.

Reakce probíhá v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není pro předkládaný vynález důležité. Obecně, bylo zjištěno, že je vhodné provádět reakci při teplotě 0°C až 50°C. Reakční čas se také velmi mění v závislosti na mnoha vlivech, zejména reakční teplotě a povaze použitého činidla a

104 rozpouštědla. Ale, za předpokladu, že je reakce prováděna za uvedených preferovaných podmínek, je obvykle dostatečná doba 10 minut až 16 hodin, výhodněji 30 minut až 6 hodin.

Po provedení reakce se žádaná látka získá z reakční směsi přidáním slabě bazického vodného roztoku (jako je vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného) a organického rozpouštědla, které se nemísí s vodou, jako je ethylacetát, k reakční směsi, oddělením vrstvy organického rozpouštědla a oddestilováním rozpouštědla. Produkt pak lze, pokud je třeba, dále čistit běžnými postupy, například, rekrystalizací nebo různými chromatografickými technikami, zejména kolonovou chromatografií.

Krok H3

V tomto kroku je připravována tetrazolylmethylová nebo tetrazolylová sloučenina převedením kyanoskupiny v kyanomethylové sloučenině, připravené postupem popsaným v kroku H1 nebo v kyanosloučenině připravené v kroku H2, na tetrazolyl. Tento krok se provádí pomocí následujících třech reakcí.

Reakce (a): Reakce s azidem alkalického kovu

Tato reakce se provádí tak, že se nechá reagovat příslušná kyanomethylová nebo kyanosloučenina s vhodným množstvím, například 1 až 5 ekvivalenty, výhodněji 1 až 3 ekvivalenty, azidu alkalického kovu, jako je azid litný, azid sodný nebo azid draselný, s výhodou azid sodný, v přítomnosti halogenidu amonného. Reakce se normálně a, s výhodou, provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné konkrétní omezení, co se týče povahy použitého rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nežádoucí vliv na reakci nebo na reagující látky a činidla a že se v něm reagující látky a činidla alespoň v omezené míře rozpouštějí. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: ethery, jako je dioxan nebo 1,2-dimethoxyethan; alkoholy, jako je methanol nebo ethanol; amidy, jako je

105 dimethylformamid nebo dimethyiacetamid; a sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid. Množství halogenidu amonného je, s výhodou 0,5 až 2 ekvivalenty, ještě výhodněji 1 až 1,2 ekvivalentu, na mol kyanomeťhylové nebo kyanosloučeniny. Příklady vhodných halogenidu amonných zahrnují fluorid amonný, chlorid amonný a bromid amonný, s výhodou chlorid amonný.

Reakce probíhá v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není pro předkládaný vynález důležitá. Obecně, bylo zjištěno, že je vhodné provádět reakci při teplotě 70°C až 150°C, s výhodou, při 90°C áž 120°C. Reakční čas se také velmi mění v závislosti na mnoha vlivech, zejména reakční teplotě a povaze použitého činidla a rozpouštědla. Ale, za předpokladu, že je reakce prováděna za uvedených preferovaných podmínek, je obvykle dostatečná doba 10 hodin až 7 dnů, výhodněji 1 až 5 dnů.

Po provedení reakce se žádaná látka získá z reakční směsi běžnými postupy. Například přidáním vody a organického rozpouštědla, které se s vodou nemísi, jako je ethylacetát, oddělením vrstvy organického rozpouštědla a odpařením rozpouštědla. Produkt pak lze, pokud je třeba, dále čistit běžnými postupy, například, rekrystalizací nebo různými chromatografickými technikami, zejména kolonovou chromatografií.

Reakce <b): Reakce s trialkyl nebo triarylcín azidem

Tato reakce se provádí tak, že se nechá reagovat příslušná kyanokyanosloučenina s vhodným množstvím, například 1 až 3 ekvivalenty, výhodněji 1 až 2 ekvivalenty, trialkyl nebo triarylcín azidu. Příklady trialkylcín azidů zahrnují ty, ve kterých každý alkyl má 1 až 6 atomů uhlíku, jako je trimethylcín azid, triethylcín azid nebo tributylcín azid. Příklady triarylcín azidů zahrnují trifenylcín azid a tritolylcín azid. Reakce se normálně a, s výhodou, provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné konkrétní omezení,

106 co se týče povahy použitého rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nežádoucí vliv na reakci nebo na reagující látky a činidla a že se v něm reagující látky a činidla alespoň v omezené míře rozpouštějí. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: uhlovodíky, jako je benzen, toluen, xylen nebo heptan; halogenované uhlovodíky, jako je dichlorethan nebo chloroform; ethery, jako je dioxan nebo 1,2-dimethóxyethan; estery, jako je ethylacetát nebo butylacetát; amidy, jako je diměthylformamid nebo dimethylacetamid; a sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid. Výsledný cínový adukt se pak nechá reagovat s kyselinou (s výhodou chlorovodíková nebo sírová), bází (s výhodou hydroxid alkalického kovu, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, uhličitan alkalického kovu, jako je uhličitan sodný nebo uhličitan amonný, hydrogenuhličitan alkalického kovu, jako je hydrogenuhličitan sodný nebohydrogenuhlieitan draselný) nebo fluoridem alkalického kovu (s výhodou fluorid sodný nebo fluorid draselný. Reakce se normálně a, s výhodou, provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné konkrétní omezení, co se týče povahy použitého rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nežádoucí vliv na reakci nebo na reagující látky a činidla a že se v něm reagující látky a činidla alespoň v omezené míře rozpouštějí. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: výše uvedená rozpouštědla; alkoholy, jako je methanol nebo ethanol; voda; a vodné alkoholy.

Reakce probíhá v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není pro předkládaný vynález důležitá. Obecně, bylo zjištěno, že je vhodné provádět reakci se sloučeninou cínu při teplotě 60°C až 150°C, s výhodou, při 80°C až 120°C a reakci s kyselinou, bází nebo fluoridem za laboratorní teploty. Reakční čas se také velmi mění v závislosti na mnoha vlivech, zejména reakční teplotě a povaze použitého činidla a rozpouštědla. Ale, za předpokladu, že je reakce prováděna za uvedených preferovaných podmínek, je obvykle dostatečná doba 8 hodin až

107 dnů, výhodněji 1 až 5 dnů a reakce s kyselinou, bázi nebo fluoridem normálně trvá 30 minut až 24 hodin, výhodněji 1 až hodin.

Po provedeni reakce se žádaná látka ziská z reakčni směsi běžnými postupy. Například přidáním vody a organického rozpouštědla, které se s vodou nemísí, jako je ethylacetát, oddělením vrstvy organického rozpouštědla a odpařením rozpouštědla. Produkt pak lze, pokud je třeba, dále čistit běžnými postupy, například, rekrystalizací nebo různými chromatografickými technikami, zejména kolonovou chromatografií.

Reakce (c) ; Reakce s trialkyl nebo triarylcín halogenidem a azidem alkalického kovu

Tato reakce se provádí stejným způsobem jako reakce (b), s tou výjimkou, že se místo trialkyl nebo triarylcín azidu použije vhodné množství, například 1 až 3 ekvivalenty, výhodněji 1 až 2 ekvivalenty, trialkyl nebo triarylcín halogenidu (například trimethylcín chloridu, triethylcín chloridu, tributylcín chloridu nebo trifenylcín chloridu) a vhodné množství, například 1 až 3 ekvivalenty, výhodněji 1 až 2 ekvivalenty, azidu alkalického kovu (s výhodou azidu sodného nebo azidu draselného).

Po provedení reakce se žádaná látka získá z reakčni směsi běžnými postupy. Například přidáním vody a organického rozpouštědla, které se s vodou nemísí, jako je ethylacetát, oddělením vrstvy organického rozpouštědla a odpařením rozpouštědla. Produkt pak lze, pokud je třeba, dále čistit běžnými postupy, například, rekrystalizací nebo různými chromatografickými technikami, zejména kolonovou chromatografií.

Reakčni schéma I

108

Sloučeniny, které obsahují karboxyalkýlovou skupinu, lze převést na příslušnou a-hydroxykarbonylovou sloučeninu a-hydroxylací karboxylové skupiny tak, že se nechá reagovat sloučenina, která obsahuje karboxyalkyl s bází a následně s molekulárním kyslíkem (s výhodou s plynným kyslíkem).

Neexistuje žádné konkrétní omezení, co se týče povahy použitě báze, a lze použít jakoukoliv bázi běžně používanou pro α-hydroxylace. Příklady vhodných bází zahrnují organokovové báze, jako je butyllithium, diisopropylamid litný, hexamethyldisilazid sodný a hexamethyldisilazid litný (který lze připravit postupem popsaným v US-A-4,347,375). Z nich je preferován hexamethyldisilazid sodný nebo hexamethyldisilazid litný (zejména hexamethyldisilazid litný).

Reakce se normálně a, s výhodou, provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné konkrétní omezení, co se týče povahy použitého rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nežádoucí vliv na reakci nebo na reagující látky a činidla a že se v něm reagující látky a činidla alespoň v omezené míře rozpouštějí. Preferovaná rozpouštědla jsou nepolární. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen nebo xylen; ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan nebo dimethoxyethan. Z nich jsou preferovány ethery, zejména tetrahydrofuran.

Reakce probíhá v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není pro předkládaný vynález důležitá. Preferovaná reakční teplota závisí na takových vlivech, jako je povaha rozpouštědla a použitých činidel a reagujících látek. Ale, obecně, bylo zjištěno, že je vhodné provádět reakci při teplotě -20°C až 100°C, výhodněji 0°G až 50°C.

Reakční čas se také velmi mění v závislosti na mnoha vlivech, zejména reakční teplotě a povaze použitého činidla a rozpouštědla. Ale, za předpokladu, že je reakce prováděna za

109 uvedených preferovaných podmínek, je obvykle dostatečná doba minut až 24 hodin, výhodněji 30 minut až 60 hodin.

Po provedení reakce se žádaná látka získá z reakční směsi běžnými postupy. Například jeden vhodný postup zahrnuje: přidání vody a organického rozpouštědla, které se s vodou nemisí, jako je ethylacetát; promytí organické vrstvy vodou; oddělení organické vrstvy, která obsahuje žádanou sloučeninu; vysušení získaného roztoku sušicím činidlem, jako je bezvodý síran horečnatý; a oddestilování rozpouštědla. Takto získaná žádaná sloučenina, pokud je třeba, může být dále čištěna takovými postupy jako je rekrystalizace, reprecipitace nebo různé chromatografické techniky, zejména kolonová chromatografie.

Reakční schéma J

V uvedených vzorcích odpovídají R², R³, (LXIII)

Y¹, y²,

Y³ a Y⁴ již uvedeným definicím a R je methyl nebo vodík.

Krok J:

V tomto kroku je připravována acetylová sloučenina obecného vzorce (LXIII) z indolové sloučeniny obecného vzorce (LXII) Vilsmeyerovou reakcí pomocí oxychloridu fosforečného a dimethylformamidu nebo dimethylacetamidu.

Reakce se normálně a, s výhodou, provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné konkrétní omezení, co se týče povahy použitého rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nežádoucí vliv na reakci nebo na reagující látky a činidla a že se v něm reagující látky a činidla alespoň v omezené míře

110 rozpouštějí. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: alifatické uhlovodíky, jako je hexan; halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid, chloroform nebo dichlorethan; ethery jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan nebo dimethoxyethan; a amidy, jako je formamid, dimethylformamid nebo dimethylacetamid. Z nich jsou preferovány dimethylformamid nebo dimethylacetamid, zejména proto, že tyto látky jsou také reaktanty.

Reakce se provádí v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není pro předkládaný vynález důležitá. Preferovaná reakční teplota závisí na takových vlivech, jako je povaha rozpouštědla a použitých činidel a reagujících látek. Ale, obecně, bylo zjištěno, že je vhodné provádět reakci při teplotě -20°C až 200°C, výhodněji 0^eC až 100^eC a nejvýhodněji 5°C až 1Ó°C. Reakční čas se také velmi mění v závislosti na mnoha vlivech, zejména reakční teplotě a povaze použitého činidla a rozpouštědla. Ale, za předpokladu, že je reakce prováděna za uvedených preferovaných podmínek, je obvykle dostatečná doba 5 minut až 24 hodin, s výhodou 10 minut až 12 hodin.

Po provedení reakce se žádaná látka získá z reakční směsi běžnými postupy. Například jeden vhodný postup zahrnuje: neutralizaci reakční směsi; odfiltrování nerozpustného materiálu, pokud nějaký vznikne; přidání vody a organického rozpouštědla, které se nemísí s vodou, jako je ethylacetát; promytí organické vrstvy vodou; oddělení organické vrstvy, která obsahuje žádanou sloučeninu; vysušení získaného roztoku sušicím činidlem, jako je bezvodý síran horečnatý; a oddestilování rozpouštědla. Takto získaná žádaná sloučenina, pokud je třeba, může být dále čištěna takovými běžnými postupy jako je rekrystalizace, reprecipitace nebo různé chromatografické techniky, zejména kolonová chromatografie.

111

Reakční schéma K

(LXVII)

V uvedených vzorcích odpovídají R¹, R², R³, Y¹, Y² a Y³ již uvedeným definicím, R⁵⁰ je alkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, a X je odstupující skupina.

Krok K1:

V tomto kroku je methylthioskupina sloučeniny obecného vzorce (LXIV) oxidována na sulfinyl nebo sulfuryl skupinu sloučenin obecných vzorců (LXV) nebo (LXVI).

Pro tuto reakci lze použít jakýkoliv oxidační proces běžně používaný pro tento typ reakce, ale katalytická oxidace je preferována.

Reakce se normálně a, s výhodou, provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje Žádné konkrétní omezení, co se týče povahy použitého rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nežádoucí vliv na reakci nebo na reagující látky a činidla a

112 že se v něm reagující látky a činidla alespoň v omezené míře rozpouštějí. Preferovaná rozpouštědla jsou nepolární. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: alifatické uhlovodíky, jako je hexan; aromatické uhlovodíky jako je benzen, toluen nebo xylen; ethery jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan nebo dimethoxyethan; halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid, chloroform nebo dichlorethan; a alkoholy, jako je methanol nebo ethanol. Z nich jsou preferovány halogenované uhlovodíky nebo ethery, zejména methylenchlorid nebo tetrahydrofuran.

Podobně neexistuje žádné konkrétní omezení, co se týče povahy použitého katalyzátoru, a lze použít jakýkoliv katalyzátor běžně používaný pro reakce tohoto typu. Příkladem vhodného katalyzátoru je kyselina m-chlorperbenzoová.

Reakce se provádí v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není pro předkládaný vynález důležitá. Preferovaná reakční teplota závisí na takových vlivech, jako je povaha rozpouštědla a použitých činidel a reagujících látek. Ale, obecně, bylo zjištěno, že je vhodné provádět reakci při teplotě -78*C až 80°C, výhodněji 0°C až 50°C a nejvýhodněji za laboratorní teploty. Reakční čas se také velmi mění v závislosti na mnoha vlivech, zejména reakční teplotě a povaze použitého činidla a rozpouštědla. Ale, za předpokladu, že je reakce prováděna za uvedených preferovaných podmínek, je obvykle dostatečná doba 5 minut až 24 hodin, s výhodou 10 minut až 12 hodin.

Po provedení reakce se cílová látka získá z reakční směsi běžnými postupy. Například jeden vhodný postup zahrnuje: neutralizaci reakční směsi; odfiltrování nerozpustného materiálu, pokud nějaký vznikne; přidání vody a organického rozpouštědla, které se nemísí s vodou, jako je ethylacetát; promytí organické vrstvy vodou; oddělení organické vrstvy, která obsahuje žádanou sloučeninu; vysušení získaného roztoku sušicím činidlem, jako je bezvodý síran hořečnatý; a odpaření

113 rozpouštědla za sníženého tlaku. Takto získaná cílová sloučenina, pokud je třeba, může být dále čištěna takovými běžnými postupy jako je rekrystalizace, reprecipitace nebo různě chromatografické techniky, zejména kolonová chromatografie.

Krok K2

V tomto kroku je připravována sloučenina obecného vzorce (LXVII) ze sloučeniny obecného vzorce (LXV) nebo (LXVI) Pummererovým přesmykem, popsaným v Tetrahedron Letters, 25, č. 17, 1753 (1984). Sloučeniny obecných vzorců (LXV) nebo (LXVI) se připravují postupem popsaným v kroku Kl.

Sloučenina obecného vzorce (LXV) nebo (LXVI) se nechá reagovat s anhydridem silné karboxylové kyseliny, v tomto případě, s výhodou, s anhydridem trihalogenované kyseliny octové, jako je anhydrid kyseliny trifluoroctové, za podmínek, které jsou pro tento typ reakce běžné. Reakční směs je pak vhodně vysušena, například působením bezvodého síranu hořečnatého a pak hydrolyzována. Hydrolýza se provádí buď alkoholem, jako je methanol nebo ethanol, nebo vodným roztokem kyseliny, jako je vodná kyselina octová.

Reakce se normálně a, s výhodou, provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné konkrétní omezení, co se týče povahy použitého rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nežádoucí vliv na reakci nebo na reagující látky a činidla a že se v něm reagující látky a činidla alespoň v omezené míře rozpouštějí. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen nebo xylen; halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid, chloroform nebo dichlorethan; ethery jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan nebo dimethoxyethan; nitrily, jako je acetonitril nebo isobutyronitril; amidy, jako je formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid nebo hexamethylfosfortriamid; a sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid

1.14 nebo sulfolan. Z nich jsou preferovány halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid.

Reakce se provádí v širokém rozsahu teplot a přesná reakčni teplota není pro předkládaný vynález důležitá. Preferovaná reakčni teplota závisí na takových vlivech, jako je povaha rozpouštědla a použitých činidel a reagujících látek. Ale, obecně, bylo zjištěno, že je vhodné provádět reakci při teplotě -50°C až 80°C, výhodněji 0^eC až 30°C a nejvýhodněji za laboratorní teploty. Reakčni čas se také velmi mění v závislosti na mnoha vlivech, zejména reakčni teplotě a povaze použitého činidla a rozpouštědla. Ale, za předpokladu, že je reakce prováděna za uvedených preferovaných podmínek, je obvykle dostatečná doba 5 minut až 5 hodin, s výhodou 10 minut až 30 minut.

Po provedení reakce se cílová látka získá z reakčni směsi běžnými postupy. Například jeden vhodný postup zahrnuje: odfiltrování nerozpustného materiálu, pokud nějaký vznikne; přidání vody a organického rozpouštědla, které se nemísí s vodou, jako je ethylacetát; promytí organické vrstvy vodou nebo vodným roztokem; oddělení organické vrstvy, která obsahuje žádanou sloučeninu; vysušení získaného roztoku sušicím činidlem, jako je bezvodý síran hořečnatý; a oddestilování rozpouštědla. Takto získaná cílová sloučenina, pokud je třeba, může být dále čištěna takovými běžnými postupy jako je rekrystalizace, reprecipitace nebo různé chromatografické techniky, zejména kolonová chromatografie.

Krok K3

Tato reakce zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce (LXVII) s R⁵⁰-X (kde R⁵⁰ a X odpovídají již uvedeným definicím), čímž se získá sloučenina obecného vzorce (LXVIII). Vhodné množství R⁵⁰-X je, například, 1 až 4 ekvivalenty (výhodněji 2 až 3 ekvivalenty), a je, s výhodou, v rozpouštědle v

115 přítomnosti nebo v nepřítomnosti báze, ale, s výhodou, v přítomnosti báze.

Neexistuje žádné konkrétní omezení, co se týče povahy odstupující skupiny X, za předpokladu, že se jedná o skupinu schopnou odstoupit jako nukleofilní zbytek, jaké jsou velmi dobře známy v dané problematice. Příklady preferovaných odstupujících skupin zahrnují: halogeny, jako je chlor, brom a jód; nižší alkoxykarbonyloxyly, jako je methoxykarbonyloxyl a ethoxykarbonyloxyl; halogenované alkylkarbonyloxyly, jako je chloracetoxyl, dichloracetoXyl, trichloracetoxy a trifluoracetoxyl; nižší alkansulfonyloxyly, jako je methansulfonyloxyl a ethansulfonyloxyl; nižší haloalkansulfonyloxyly, jako je trifluormethansulfonyloxyl a pentafluorethansulfonyloxyl; a arylsulfonylóxyly, jako je benzensulfonyloxyl, p-toluensulfonyloxyl a £-nitrobenzensulfonyloxyl. Z nich jsou preferovány halogeny, nižší haloalkansulfonyloxyly a arylsulfonylóxyly.

Reakce se normálně a, s výhodou, provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné konkrétní omezení, co se týče povahy použitého rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nežádoucí vliv na reakci nebo na reagující látky a činidla a že se v něm reagující látky a činidla alespoň v omezené míře rozpouštějí. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: alifatické uhlovodíky, jako je hexan a heptan; aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen a xylen; halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid, chloroform, tetrachlormethan, dichlorethan, chlorbenzen a dichlorbenzen; estery, jako je ethylformiát, ethylacetát, propylacetát, butylacetát a diethylkarbonát; ethery, jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a diethylenglykoldimethylether; nitrily, jako je acetonitril a isobutyronitril; a amidy, jako je formamid, dimethylformarnid, dimethylacetamid, N-methyl-2-pyrrolidon, N-methylpyrrolidon a hexamethylfosfortriamid. Z nich jsou preferovány ethery nebo

116 tetrahydrofuran amidy, zejména dimethoxyethan, dimethylformamid.

Podobně neexistuje žádné konkrétní omezení, co se týče povahy použité báze, a lze použít jakoukoliv bázi běžně nebo používanou pro reakce tohoto typu. zahrnují: organické báze, jako triethylamin, tributylamin.

Příklady vhodných bází je N-methylmorfolin, diisopropylethylamn,

N-methylpiperidin, dicyklohexylamin, pyridin,

4-(1-pyrrolidinyl)pyridin, pikolin, 4- (N,N-dimethylamino)pyridin, 2,6-di-t.-butyl-4-methylpyridin, chinolin, Ν,Ν-dimethylanilin a Ν,Ν-diethylanilin. Pokud je to žádoucí, použije se pro reakci katalytické množství 4-(N,N-dimethylamino)pyridinu, 4-(1-pyrrolidinyl)pyridinu nebo kombinace jiných bází. Pro podporu reakce, lze přidat do reakčního systému kvarterní amoniovou sůl (jako je benzyltriethylamoniumchlorid nebo tetrabutylamoniumchlorid) nebo crown ether (jako je dibenzo-18-erown-6).

Reakce probíhá v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není pro předkládaný vynález důležitá. Preferovaná reakční teplota závisí na takových vlivech, jako je povaha rozpouštědla a použitých činidel a reagujících látek. Ale, obecně, bylo zjištěno, že je vhodné provádět jakoukoliv alkylaci nebo arylalkylaci při teplotě -20°C až 60 °C, výhodněji při 0°G až 20°C. Bylo zjištěno, že je vhodné provádět jakoukoliv acylaci při teplotě -78°C až laboratorní teplota, výhodněji při -78°C až 0°C. Reakční čas se také velmi mění v závislosti na mnoha vlivech, zejména reakční teplotě a povaze použitého činidla a rozpouštědla. Ale, za předpokladu, že je reakce prováděna za uvedených preferovaných podmínek, je obvykle dostatečná doba 5 minut až 24 hodin, výhodněji 5 minut až 6 hodin.

Po provedení reakce se žádaná látka získá z reakční směsi běžnými postupy. Například jeden vhodný postup zahrnuje: neutralizaci reakční směsi; odfiltrování nerozpustného

117 materiálu, pokud nějaký vznikne; přidání vody a organického rozpouštědla, které se nemísí s vodou, jako je ethylacetát; promytí organické vrstvy vodou; oddělení organické vrstvy, která obsahuje žádanou sloučeninu; vysušení získaného roztoku sušicím činidlem, jako je bezvodý síran hořečnatý; a oddestilování rozpouštědla. Takto získaná žádaná sloučenina, pokud je třeba, může být dále čištěna takovými postupy jako je rekrystalizace, reprecipitace nebo různé chromatografické techniky, zejména kolonová chromatografie.

Alternativně, lze kroky K2 a K3 provést v jednom stupni. Po reakci s anhydridem silné karboxylové kyseliny se do reakční směsi přidá vhodné hydrolyzační činidlo a R⁵⁰-X a báze najednou. Reakce se provádí za stejných podmínek/ včetně rozpouštědla, teplot a času jako u jednotlivých kroků K2 a K3.

Přípravy různých sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou ilustrovány v následujících nikterak neomezujících příkladech.

118

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Tert.-butyl-(2-hydroxy-l,1-bismethylthio-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-2-yl)acetát

1(a) Methyl-3-(indol-3-yl)propionát

36,2 g práškového uhličitanu draselného bylo přidáno za chlazení ledem do roztoku 24,8 g kyseliny

3-(indol-3-yl)propionové v 500 ml N,N-dimethylformamidu a následně byl přidán roztok 10,2 ml methyljodidu v 50 ml N,N-dimethylformamidu. Reakční směs pak byla ohřátá na laboratorní teplotu a míchána po dobu 3 hodin. Po této době byla k reakční směsi přidána ledová voda a vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva pak byla promyta vodou, vysušena bezvodým síranem horečnatým a odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na 500 g silikagelu elucí směsí hexan : ethylacetát (4 : 1, objemově), čímž bylo získáno 25,8 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě amorfní pevné látky.

1(b) 1-(4-methylthio-4-methylsulfinyl-3-oxobuten-l-yl)-indol Roztok 11,2 g methyl-methylsulfinyl-sulfidu v tetrahydřofuranu byl přidán za chlazení ledem do suspenze 13,1 g hydridu sodného (55% hmotnostních disperze v minerálním oleji) ve 100 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs pak byla ohřátá na laboratorní teplotu a míchána po dobu 2 hodin. Následně byl do reakční směsi přidán roztok 12,2 g methyl-3-(indol-3-yl)propionátu, získaného v příkladu 1(a), v 50 ml tetrahydrofuranu, vzniklá reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin a pak okyselena přídavkem vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové (1 N). Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem a organická vrstva byla promyta vodou, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn kolonovou

119 chromatografií na 400 g silikagelu elucí směsí hexan : ethylacetát (1 : 2, objemově), čímž bylo získáno

16,8 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě amorfní pevné látky.

1(c) 1,1-bismethylthio-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-3-on

680 mg kyseliny p-toluensulfonové bylo přidáno do směsi

10, 6 g 1- {4-methylthio-4-methylsulfinyl-3-oxobuten-l-yl) indolu, získaného v příkladu 1(b), ve 150 ml tetrahydrofuranu a 40 ml benzenu. Vzniklá reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin a pak neutralizována přídavkem nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Rozpouštědlo bylo z reakční směsi odpařeno za sníženého tlaku a k odparku byl přidán ethylacetát. Vodná vrstva pak byla extrahována ethylacetátem a organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na 300 g silikagelu elucí směsí hexan : ethylacetát (9 : 1, objemově), čímž bylo získáno 9,7 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě amorfní pevné látky.

(d) Tert.-butyl-(2-hydroxy-l,1-bismethylthio-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-2-yl)acetát ml roztoku n-butyllithia (1,7 M) v hexanu bylo přidáno při teplotě -78°C do roztoku 13,9 g diisopropylaminu v 50 ml toluenu. Reakční směs pak byla ohřátá na teplotu 0°C a míchána po dobu 15 minut. Reakční směs pak byla ochlazena na teplotu -78°C a k ochlazenému roztoku byl přidán roztok 5,0 g

1,1-bismethylthio-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-3-onu, získaného v přikladu l(c), v 10 ml toluenu. Reakční směs pak byla míchána po dobu 30 minut pak ohřátá na laboratorní teplotu a míchána po dobu 2 hodin. Pak byl k reakční směsi přidán nasycený roztok chloridu amonného. Vodná vrstva byla

120 extrahována toluenem a organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena bezvodým síranem horečnatým a odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na 250 g silikagelu elucí benzenem, čímž bylo získáno 6,8 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě amorfní pevné látky.

Příklad 2

Tert.-butyl-(l-methylthiokarbazol-2-yl)acetát

2,5 ml ledové kyseliny octové bylo přidáno do roztoku 3,37 g tert.-butyl-(2-hydroxy-l,1-bismethylthio-l,2,3,4-tetrahydrokar bazol- 2-yl)acetátu, získaného v příkladu 1, ve 40 ml xylenu. Vzniklá reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny a pak neutralizována přídavkem nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem a organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena .bezvodým síranem hořečnatým a odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na 80 g silikagelu elucí směsí benzen : ethylacetát (19 : 1, objemově), čímž bylo získáno 2,40 g sloučeniny uvedené v titulu o teplotě tání 137°C až 138°C, 50 mg 2-hydroxyl-methylthiokarbazolu (o teplotě tání 138°C až 140°C), 85 mg tert.-butyl-(2-hydroxy-l-oxo-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-2-yl)a cetátu (o teplotě tání 156°C až 157°C) a 125 mg 3,3a, 4,5,10,10b-hexahydro-3a-hydroxy-10b-methylthiofuro[2,3-a] karbazol-2-onu (získaného ve formě amorfní pevné látky).

Spektrum nukleární magnetické rezonance [(CDC1₃, 270 MHz), δ ppm], výsledky pro všechny uvedené sloučeniny:

tert.-butyl-(l-methylthiokarbazol-2-yl)acetát 1,46 (9H, singlet);

2,36 (3H, singlet);

4,05 (2H, singlet);

7,21 (1H, dublet, J - 7,8 Hz);

121

7,24	(1H,	triplet, J = 7,9 Hz)
7,42	(1H,	triplet, J = 7,9 Hz)
7,49	(1H,	dublet, J = 7,9 Hz);
7,99	(1H,	dublet, J = 7,9 Hz);
8,04	(1H,	dublet, J - 7,8 Hz);
8, .62	(1H,	široký singlet).

2-hydroxyl-methylthiokarbazol

2,33	(3H,	singlet);
6,77	(1H,	singlet);
6, 93	(1H,	dublet, J =	8,4 Hz);
7,22	UH,	triplet, J	= 7,7 Hz)
7,36	UH,	triplet, J	= 7,7 Hz)
7,45	<1H,	dublet, J =	7,7 Hz);
7,94	(1H,	dublet, J =	8,4 Hz) ;
7,96	(1H,	dublet, J -	7,7 Hz);
8,39	UH,	široký singlet).

tert.-butyl-(2-hydroxy-l-oxo-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol2-yl)acetát

1,49 (9H, singlet);

2.3- 2,5 (2.H, multiplet);

2,60 (1H, dublet, J = 14,6 Hz);

2,69 (1H, triplet, J = 14,6 Hz) ;

3,02 (1H, dublet dubletu dubletu, J = 5,1, 8,7, 17,4 Hz);

3,23 (1H, triplet dubletu, J =5,1, 17,4 Hz);

4,59 (1H, singlet);

7,1-7,2 (1H, multiplet);

7.3- 7,5 (2H, multiplet);

7,66 (1H, dublet, J = 7,9 Hz) ;

8,81 (1H, široký singlet).

122

3,3 a, 4,5,10,10b-hexahydro-3a-hydroxy-10b-methylthiofuro[2,3-a]karbazol-2-on

2,08	<3H,	singlet)
2,12	(1H,	dublet dubletu dubletu,	J = 5,9,	9,9,	13, 9	Hz)
2,27	(1H,	dublet dubletu dubletu,	J = 3,3,	5,9,	13,9	Hz)
2,70	(1H,	dublet, J = 16,8 Hz);
2,74	(1H,	dublet dubletu dubletu,	J = 5,9,	9,9,	17,2	Hz)
2,78	(1H,	dublet, J = 16,8 Hz);
3,02	(1H,	dublet dubletu dubletu,	J = 3,3,	5,9,	17,2	Hz)
3, 17	(1H,	singlet);
7,14	(1H,	triplet, J = 7,6 Hz) ;
7,28	(1H,	triplet, J = 7,6 Hz);
7,3.8	(1H,	triplet, J = 7,6 Hz);
7,53	(1H,	triplet, J = 7,6 Hz);
8,40	(1H,	široký singlet).
Příklad 3

(l-methylthiokarbazol-2-yl)octová kyselina ml kyseliny mravenči bylo přidáno k 51 mg tert.-butyl-(l-methylthiokarbazol-2-yl)acetátu, získaného v příkladu 2. Reakční směs byla pak ohřátá na laboratorní teplotu a míchána po dobu 4 hodin. Kyselina mravenčí byla odpařena za sníženého tlaku a odparek byl krystalizován ze směsi ethylacetát / hexan, čímž bylo získáno 44 mg sloučeniny uvedené v titulu, o teplotě tání 210°C až 212°C.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz),

δ ppm:
2,36	(3H,	singlet);
4,20	(2H,	singlet);
7,22	(1H,	dublet, J = 7,9 Hz);
7,2-7	,3 (1H, multiplet);
7,44	(1H,	triplet, J = 7,6 Hz);
7,48	(1H,	triplet, J = 7,6 Hz);

123

8,01 (1H, dublet, J = 7,9 Hz) ;

8,04 (1H, dublet, J = 7,6 Hz);

8,63 (1H, široký singlet).

Příklad 4

Tert.-butyl-(9-benzyl-l-methylthiokarbazol-2-yl)acetát Roztok 98 mg tert.-butyl-(l-methylthiokarbazol-2-yl)acetátu, získaného v příkladu 2, v 1 ml Ν,Ν-dimethylformamidu, byl za chlazení ledem přidán k suspenzi 13 mg hydridu sodného (55% hmotnostních, disperze v minerálním oleji) ve 2 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. K reakční směsi bylo přidáno 51 mg benzylbromidu a pak byla míchána po dobu 1 hodiny. Po této době byl přidán nasycený vodný roztok chloridu amonného. Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem a organický extrakt byl promyt vodou, vysušen bezvodým síranem hořečnatým a odpařen za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií

na 4 g	silikagelu	elucí směsí	hexan : benzen	(1 : 2,
objemově),	čímž bylo	získáno 120	mg sloučeniny	uvedené v
titulu ve	formě oleje.
Spektrum nukleární	magnetické rezonance (CDC13,	270 MHz),

δ ppm:
1,43	(9H,	singlet);
1,98	(3H,	singlet);
4,09	(2H,	singlet);
6,35	(2H,	singlet);
7,03	(2Ή,	dublet, J = 6,5	Hz) ;
7,1-5	',5 C	7H, multiplet);
8,08	(2H,	dublet, J = 6,5	Hz) .

Příklad 5 (9-benzyl-l-methylthiokarbazol-2-yl)octová kyselina Postupem popsaným v příkladu 3, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako

124 výchozí látka byl použit tert.-butyl-(9-benzyl-l-methylthio-

karbazol-2-yl)acetát, uvedená v titulu v 182°C až 183°C.	získaný v příkladu 4, byla získána látka
kvantitativním výtěžku, o	teplotě	tání
Spektrum nukleární	magnetické rezonance (CDC13, 27fl	MHz) ,
δ ppm:
1,95 (3H, singlet);
4,22 <2H, singlet);
6,34 (2H, singlet);
7,03 (2H, dublet, J	= 7,7 Hz);

7,1-7,5 (7H, multiplet);

8,.0-8,2 (2H, multiplet) .

Příklad 6

Tert.-butyl-[9-(4-chlorbenzyl)-l-methylthiokarbazol-2-yljacetát

Postupem popsaným v přikladu 4, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit 4-chlorbenzylchlorid, byla získána látka uvedená v titulu ve formě oleje ve výtěžku 96%.

Příklad 7 [9-(4-chlorbenzyl)-l-methylthiokarbazol-2-yl]octová kyselina

Postupem popsaným v příkladu 3, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit tert.-butyl-[9-(4-chlorbenzyl)-1methylthiokarbazol-2-ylJ-acetát, získaný v příkladu 6, byla získána látka uvedená v titulu v kvantitativním výtěžku, o teplotě tání 176°C až 178°C.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

2,01 (3H, singlet);

125

4,23 (2H, singlet);

6,30 (2H, singlet);

6,96 (2H, dublet, J - 8,4 Hz);

7,1-7,4 (5H, multiplet);

7,43 (1H, triplet, J = 7,6 Hz); 8,0-8,2 (2H, mult ip1e t) .

Příklad 8

Tert.-butyl-[9-(4-fluorbenzyl)-l-methylthiokarbazol-2-yl]acetát

Postupem popsaným v příkladu 4, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit 4-fluorbenzylbromid, byla získána látka uvedená v titulu ve formě oleje ve výtěžku 98%.

Příklad 9 [9-(4-fluorbenzyl)-l-methylthiokarbazol-2-yl]octová kyselina

Postupem popsaným v přikladu 3, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit tert.-butyl-[9-(4-fluorbenzyl)-1methylthiokarbazol-2-yl]'acetát, získaný v příkladu 8, byla získána látka uvedená v titulu v kvantitativním výtěžku, o teplotě tání 156°C až 157°C.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3, 270 MHz) , δ ppm:

2,00 (3H, singlet);

4,22 (2Ή, singlet);

6,30 (2H, singlet);

6,8-7,1 (4H, multiplet);

7,2-7,4 (3H, multiplet);

7,43	(1H,	triplet,	J = 8,	0 Hz) ;
8,08	(1H,	dublet,	J - 7,8	Hz) ;
8,10	(1H,	dublet,	J = 7,9	Hz) .

126

Příklad 10

Tert.-butyl-[9-(4-nitrobenzyl)-l-methylthiokarbazol-2-yl]acetát

Postupem popsaným v příkladu 4, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použít 4-nitrobenzylbromid, byla získána látka uvedená v titulu ve formě oleje ve výtěžku 94%.

Příklad 11 [9-(4-nitrobenzyl)-l-methylthiokarbazol-2-yl]octová kyselina

Postupem popsaným v příkladu 3, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit tert.-butyl-[9-(4-nitrobenzyl)l-methylthiokarbazol-2-yl]acetát, získaný v příkladu 10, byla získána látka uvedená v titulu v kvantitativním výtěžku ve formě amorfní pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz),

δ ppm:
2,02	(3H, singlet);
4,21	(2H, singlet);
6,41	(2H, singlet);
7,17	(2H, dublet, J

7,2-7,4 (5H, multiplet);

7,44 (1H, triplet, J = 7,5 Hz); 8,0-8,2 (4H, multiplet).

Příklad 12

Tert.-butyl-(9-benzyl-l-methylthiokarbazol-2-yl)hydroxyacetát

0,47 ml roztoku hexamethyldisilazidu litného (1,0 M) v tetrahydrofuranu bylo přidáno za chlazení ledem k roztoku 65 mg tert.-butyl-(9-benzyl-l-methylthiokarbazol-2-yl)acetátu, získaného v příkladu 4, v 5 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs

127 pak byla míchána po dobu 1 hodiny za přístupu vzdušného kyslíku. Po této době byl přidán nasycený vodný roztok chloridu amonného. Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem a organický extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen bezvodým síranem hořečnatým a odpařen za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na 1,5 g silikagelu eluci směsí hexan : ethylacetát (3 : 1, objemově), čímž bylo získáno 43 mg sloučeniny uvedené v titulu ve formě oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

1,34 (9H, singlet);

2,09 (3H, singlet);

3,69 (1H, široký singlet);

6,23 (1H, singlet);

6,37 (2H, singlet);

7,01 (2H, dublet, J = 7,08 Hz);

7,1-7,5 (7H, multiplet);

8,09 (1H, dublet, J = 7,9 Hz);

8,13 (1H, dublet, J = 8,0 Hz).

Příklad 13

Benzyl-(9-benzyl-4-methyl-l-methylthiokarbazol-2-yl)acetát

a) Postupem popsaným v příkladech 1 a 2, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byla použita 3-(indol-3-yl)butanová kyselina, byl získán benzyl-(4-methyl-l-methylthiokarbazol-2-yl)acetát a bez dalšího čištění byl použít v dalším kroku.

b) Roztok 2,42 g benzyl-(4-methyl-l-methylthiokarbazol2-yl)acetátu, získaného v bodě a) tohoto příkladu ve 40 ml N,N-dimethylformamidu, byl za chlazení ledem přidán k suspenzi 280 mg hydridu sodného (55% hmotnostních, disperze v

128 minerálním oleji) ve 30 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. K reakčni směsi bylo přidáno 1,1 g benzylbromidu a pak byla míchána po dobu 1 hodiny. Po této době byl přidán nasycený vodný roztok chloridu amonného. Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem a organický extrakt byl promyt vodou, vysušen bezvodým síranem hořečnatým a odpařen za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na 80 g silikagelu elucí směsí hexan : benzen (1 : 2, objemově), čímž bylo získáno 2,7 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě oleje, a 195 mg benzyl-2-(4-methyl-1-methylthiokarbazol-2-yl)-3-fenylpropionát u, také ve formě oleje.

Příklad 14 {9-benzyl-4-methyl-l-methylthiokarbazol-2-yl)octová kyselina 50 ml ethanolu a 50 ml vodného roztoku hydroxidu sodného (2 N) bylo přidáno k 1,16 g benzyl-(9-benzyl-4-methyl-lmethylthiokarbazol-2-yl)acetátu, získaného v příkladu 13a). Reakčni směs byla míchána po dobu 2 hodin za laboratorní teploty a po této době byla okyselena přidáním vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové (1 N) a pak zahuštěna za sníženého tlaku. K odparku byl přidán ethylacetát. Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem a organický extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen bezvodým síranem hořečnatým a odpařen za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na 20 g silikagelu elucí směsí hexan : ethylacetát (1 : 1, objemově) a pak krystalizován ze směsi ethylacetát / hexan, čímž bylo získáno 0,90 g sloučeniny uvedené v titulu o teplotě tání 219°C až 220°C.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz) ,

δ ppm:
1,96	(3H,	singlet);
2,8 9	(3H,	singlet);
4, 15	(1H,	singlet);

129

6,40 (2H, singlet);

7,0-7,5 (9H, multiplet);

8,19 (1H, dublet, J = 7,9 Hz).

Příklad 15

2-(4-methyl-l-methylthiokarbazol-2-yl)-3-fenylpropionová kyselina

Postupem popsaným v příkladu 14, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit benzyl-2-(4-methyl-l-methylthiokarbazol-2-yl)-3-fenylpropionát, získaný v příkladu 13, byla získána látka uvedená v titulu ve výtěžku 93% o teplotě tání 186°C až 187°C.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz) ,

δ ppm:
2,16	(3H,	singlet);
2,91	(3H,	singlet);
3,11	(1H,	dublet dubletu, J = 7,5,	13,7 Hz);
3,53	(1H,	dublet dubletu, J = 7,5,	13,7 Hz);
5,18	(1H,	triplet, J = 7,5 Hz);

7,1-7,6 (9H, multiplet);

8,17 (1H, dublet, J = 7,9 Hz); 8,70 (1H, široký singlet).

Příklad 16

Tert.-butyl-2-(9-benzyl-l-methylthiokarbazol-2-yl)-3fenylpropionát

Roztok 826 mg tert.-butyl-(l-methylthiokarbazol-2-yl)acetátu, získaného v příkladu 2, v 5 ml N,N-dimethylformamidu, byl za chlazení ledem přidán k suspenzi 220 mg hydridu sodného (55% hmotnostních, disperze v minerálním oleji) v 10 ml N,N-dimethylformamidu. K reakční směsi bylo přidáno 855 mg benzylbromidu, byla ponechána ohřát na laboratorní teplotu a

130 pak byla míchána po dobu 1 hodiny. Po této době byl přidán nasycený vodný roztok chloridu amonného. Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem a organický extrakt byl promyt vodou, vysušen bezvodým síranem hořečnatým a odpařen za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na 30 g silikagelu elucí směsí hexan : benzen (1 : 2, objemově), čímž bylo získáno 1,21 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz),

δ ppm:
1,3.0	(9H, singlet);
1,89	(3H, singlet);
2,99	(1H, dublet dubletu,	J = 7,2,	13,7 Hz);
3,41	(1H, dublet dubletu,	J = 8,0,	13,7 Hz);
5,23	(1H, dublet dubletu,	J = 7,2,	8,0 Hz);

6,31 (2H, singlet); 6,9-7,5 (14H, multíplet);

8,07	(1H,	dublet,	J =	7,7	Hz) ;
8,13	(1H,	dublet,	J =	8,2	Hz ) .

Příklad 17

2-(9-benzyl-l-methylthíokarbazol-2-yl)-3-fenylpropionová kyselina

Postupem popsaným v příkladu 3, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit tert.-butyl-2-(9-benzyl-l-methylthiokarbazol-2-yl)-3-fenylpropionát, získaný v příkladu 16, byla získána látka uvedená v titulu ve výtěžku 99%, o teplotě tání 154°C až 156°C.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz) , δ ppm:

1,86 (3H, singlet);

131

3,06	(1H,	dublet dubletu, J =	7,5,	13,7	Hz) ;
3, 48	(1H,	dublet dubletu, J =	7,5,	13,7	Hz ) ;
5,39	(1H,	triplet, J = 7,5 Hz)	f
6,32	(2H,	singlet);

6,9-7,0 (2H, multiplet);

7,1-7,5 (12H, multiplet);

8,09 (1H, dublet, J = 7,8 Hz) ; 8,15 (1H, dublet, J = 8,2 Hz).

Příklad 18

Tert.-butyl-2-[9-(4-chlorbenzyl)-l-methylthiokarbazol2-yl]-3-(4-chlorfenyl)propionát

Postupem popsaným v příkladu 16, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit 4-chlorbenzylchlorid, byla získána látka uvedená v titulu ve formě oleje ve výtěžku 95%.

Příklad 19

2-[9-(4-chlorbenzyl)-l-methylthiokarbazol-2-yl]-3-(4chlorfenyl)propionová kyselina

Postupem popsaným v příkladu 3, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit tert.-butyl-2-[9-(4-chlorbenzyl)-1methylthiokarba2ol-2-yl]-3-(4-chlorfenyl)propionát, získaný v příkladu 18, byla získána látka uvedená v titulu v kvantitativním výtěžku, o teplotě tání 104 °C až 107°C.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz) ,

δ ppm:
1, 95	(3H, singlet);
3,02	(1H, dublet dubletu, J - 7,5,	13, 8	Hz) ;
3,43	(1H, dublet dubletu, J = 7,5,	13,8	Hz) ;
5,35	(1H, triplet, J = 7,5 Hz);
6,27	(2H, singlet);

132

6,8-7,5 (12H, multiplet);

8,0-8,2 (2H, multiplet).

Příklad 20

Tert.-butyl-2-[9-(4-fluorbenzyl)-l-methylthiokarbazol-2yl]-3-(4-fluorfenyl)propionát

Postupem popsaným v příkladu 16, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit 4-fluorbenzylbromid, byla získána látka uvedená v titulu ve formě oleje ve výtěžku 97%.

Příklad 21

2-[9-(4-fluorbenzyl)-l-methylthiokarbazol-2-yl]-3-(4fluorfenyDpropionová kyselina

Postupem popsaným v příkladu 3, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit tert.-butyl-2-[9-(4-fluorbenzyl)-1methylťhiokarbazol-2-yl]-3-(4-fluorfenyl)propionát, získaný v příkladu 20, byla získána látka uvedená v titulu v kvantitativním výtěžku, o teplotě tání 90°C až 94°C.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz),

δ ppm:
1,93	(3H,	singlet);
3,03	(1H,	dublet dubletu,	J = 7,5, 13,7	Hz) ;
3,44	(1H,	dublet dubletu,	J = 7,5, 13,7	Hz ) ;
5,36	(1H,	triplet, J - 7,!	5 Hz) ;
6,25	(2H,	singlet);

6,7-7,5 (12H, multiplet); 8,0-8,2 (2H, multiplet).

133

Příklad 22

Tert.-butyl-2-[9-(4-nitrobenzyl)-l-methylthiokarbazol-2yl]-3-(4-nitrofenyl)propionát

Postupem popsaným v příkladu 16, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit 4-nitrobenzylbromid, byla získána látka uvedená v titulu ve formě oleje ve výtěžku 92%.

Příklad 23

- [9-(4-nitrobenzyl)-l-methylthiokarbazol-2-yl]-3-(4nitrofenyl)propionové kyselina

Postupem popsaným v příkladu 3, za použiti stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit tert.-butyl-2-[9-(4-nitrobenzyl)-lmethylthiokarbazol-2-yl]-3-(4-nitrofenyl)propionát, získaný v příkladu 22, byla získána látka uvedená v titulu v kvantitativním výtěžku ve formě amorfní pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

1,93	(3H,	singlet);
3,13	(1H,	dublet dubletu, J = 7,5,	13,7	Hz) ;
3,56	(1H,	dublet dubletu, J = 7,5,	13,7	Hz) ;
5, 37	(1H,	triplet, J = 7,5 Hz);
6,28	(1Ή,	dublet, J = 17,8 Hz);
6,4 7	(1H,	dublet, J = 17,8 Hz);
7,12	(2H,	dublet, J = 8,7 Hz);

7,2-7,5 (6H, multiplet); 8,0-8,2 (6H, multiplet).

134

Příklad 24

Benzýl-2- (9-benzyl-4-methyl-l-methylthiokarbazol-2-yl) -3fenylpropionát

Roztok 100 mg benzyl-{9-benzyl-4-methyl-l-methylthiokarbazol-2-yl)aeetátu, získaného v příkladu 13a), v 1 ml N,N-dimethylformamidu, byl za chlazení ledem přidán k suspenzi 23 mg hydridu sodného (55% hmotnostních, disperze v minerálním oleji) ve 3 ml N,N-dimethylformamidu. K reakční směsi bylo přidáno 91 mg benzylbromidu, byla ponechána ohřát na laboratorní teplotu a pak byla míchána po dobu 1 hodiny. Po této době byl přidán nasycený vodný roztok chloridu amonného. Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem a organický extrakt byl promyt vodou, vysušen bezvodým síranem hořečnatým a odpařen za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn kolonovou Chromatografií na 3 g silikagelu elucí směsí hexan : benzen (1 : 2, objemově), čímž bylo získáno 142 mg sloučeniny uvedené v titulu ve formě oleje.

Příklad 25

2-(9-benzyl-4-methyl-l-methylthiokarbazol-2-yl)-3fenylpropionová kyselina

Postupem popsaným v příkladu 14, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit benzyl-2-(9-benzyl-4~methyl-l-methylthiokarbazol-2-yl) -3-fenylpropionát, získaný v příkladu 24, byla získána látka uvedená v titulu ve výtěžku 91% o teplotě tání 199°C až 200°C.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13,
δ ppm:
1,85	(3H, singlet);
2,92	(3H, singlet);
3,03	(1H, dublet dubletu,	J = 7,4 13,7 Hz) ;
3,46	(1H, dublet dubletu,	J = 7,4, 13,7 Hz);

135

5,38 (1H, triplet, J = 7,4 Hz) ; 6,36 (2H, singlet);

6,99 (2H, dublet, J = 7,9 Hz);

7,1-7,5 (12H, multiplet) ;

8,20 (1H, dublet, J = 7,8 Hz).

Příklad 26

1-methylkarbazol-2-karboxylová kyselina ml ethanolu a 4 ml vodného roztoku hydroxidu draselného (2 N) bylo přidáno k 100 mg ethyl-l-methylkarbazol2-karboxylátu [získaného postupem popsaným v C.J. Moody a K.F. Rahimtoola, J. Chem. Soc. Perkin. Trans. I, 673, (1990)].

Reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin za laboratorní teploty a po této době byla okyselena přidáním vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové (1 N) a pak zahuštěna za sníženého tlaku. K odparku byl přidán ethylacetát. Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem a organický extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen bezvodým síranem hořečnatým a odpařen za sníženého tlaku. Odparek byl krystalizován ze směsi ethylacetát / hexan, čímž bylo získáno 81 mg sloučeniny uvedené v titulu o teplotě tání >240°C.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz),

δ ppm:
2,8 9	(3H, singlet)	f
7,24	(1H, triplet,	J	= 8,	0 Hz) ;
7,45	(1H, triplet,	J	= 8,	0 Hz) ;
7,52	(1H, dublet,	J =	8,0	Hz) ;
7,90	(1H, dublet,	J =	8,4	Hz) ;
7,94	(1H, dublet,	J =	8,4	Hz) ;
8,09	(1H, dublet,	J =	8,0	Hz) ;
8,89	(1H, široký singlet)

136

Příklad 27 l-methylkarbazol-3-karboxylová kyselina

Postupem popsaným v příkladu 26, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit l-methylkarbazol-3-karboxylát, byla získána látka uvedená v titulu ve výtěžku 92% o teplotě tání >240°C.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDG1₃,

270 MHz),

δ ppm:
2,61	(3H
7,26	(1H
7,43	(1H
7,51	(1H
7,98	(1H
8,10	(1H
8,71	(1H
9,20	(1H

singlet);

triplet, J =' 7,8 Hz); triplet, J = 7,8 Hz); dublet, J = 7,8 Hz) ; singlet);

dublet, J = 7,8 Hz); singlet); široký singlet).

Příklad 28

Ethyl-9-benzyl-l-methylkarbazol-2-karboxylát

Roztok 29 mg ethyl-l-methylkarbazol-2-karboxylátu, v 1 ml N,N-dimethylformamidu, byl za chlazení ledem přidán k suspenzi 10 mg hydridu sodného (55% hmotnostních, disperze v minerálním oleji) ve 2 ml N,N-dimethylformamidu. K reakční směsi bylo přidáno 29 mg benzylbromidu a pak byla míchána za chlazení ledem po dobu 1 hodiny. Po této době byl přidán nasycený vodný roztok chloridu amonného. Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem a organický extrakt byl promyt vodou, vysušen bezvodým síranem hořečnatým a odpařen za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na 1 g silikagelu elucí směsí hexan : ethylacetát (9 : 1, objemově), čímž bylo získáno 38 mg sloučeniny uvedené v titulu o teplotě tání 79°C až 80°C.

137

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

1,40	(3H, triplet, J	= 7,
2,80	(3H, singlet);
4, 38	(2H, kvartet, J ;	= 7,
5,79	(2H, singlet);
7,07	(2H, dublet, J =	6,5
7,2-7	,5 (6H, multiplet);
7, 66	(1H, dublet, J -	8,2
7,99	(1H, dublet, J =	8,2
8,12	(1H, dublet, J -	8,0

Přiklad 29

9-benzyl-l-methylkarbazol-2-karboxylová kyselina

Postupem popsaným v příkladu 26, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit 9-benzyl-l-methylkarbazol2-karboxylát, byla získána látka uvedená v titulu ve výtěžku 94% o teplotě tání 215°C až 216°C.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1-,, 270 MHz) , δ ppm:

2,85	(3H,	singlet);
5, 80	(3H,	singlet);
7,0-7	,1 (	2H, multiplet);
7,2-7	,4 (5H, multiplet);
7,44	(1H,	triplet, J = 7,	5 Hz)
7,76	(1H,	dublet, J = 8,1	Hz) ;
7,99	(1H,	dublet, J = 8,1	Hz) ;
8,12	(1H,	dublet, J =7,5	Hz) .

138

Příklad 30

Ethyl-9-benzyl-l-methylkarbazol-3-karboxylát

Postupem popsaným v příkladu 28, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit ethyl-l-methylkarbazol-3-karboxylát, byla získána látka uvedená v titulu ve výtěžku 96% o teplotě tání 118°C až 119°C.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz) , δ ppm:

1,44 (3H, triplet, J = 7,1 Hz);

2,64 (3H, singlet);

4,43 (2H, kvartet, J = 7,1 Hz);

5,74 (2H, singlet);

6,9-7,0 (2H, multiplet);

7,2-7,5 (6H, multiplet);

7,87 (1H, singlet);

8,16 (1H, dublet, J = 8,2 Hz);

8,72 (1H, singlet).

Příklad 31

9-benzyl-l-methylkarbazol-3-karboxylová kyselina

Postupem popsaným v příkladu 2.6, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit ..9-benzyl-l-methylkarbazol-3karboxylát, získaný v příkladu 30, byla získána látka uvedená v titulu ve výtěžku 92% o teplotě tání >240°C.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

2,70 (3H, singlet);

5,83 (2H, singlet);

7,0-7,1 (2H, multiplet);

7,2-7,4 (5H, multiplet);

139

7,46	(1H,	triplet, J = 7,6 Hz);
7,93	(1H,	singlet);
8,18	(1Ή,	dublet, J = 7,6 Hz);
8,79	(1H,	singlet).

Příklad 32

Methyl-(1-methylkarbazol-3-yl)acetát

Za chlazení ledem bylo k roztoku 92 mg kyseliny l-methylkarbazol-3-karboxylové, získané v příkladu 27, v 5 ml methylenchloridu přidáno 73 mg oxalylchloridu. Pak byla k reakční směsi přidána kapka Ν,Ν-dimethylformamidu, reakční směs byla ponechána ohřát na laboratorní teplotu, míchána po dobu 2 hodin a pak odpařena za sníženého tlaku. K odparku bylo přidáno 10 ml diethyletheru a přebytek roztoku diazomethanu v diethyletheru a vzniklá reakční směs byla míchána přes noc za laboratorní teploty. K reakční směsi byla přidána kyselina octová a pak nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem a organický extrakt byl promyt vodou, vysušen bezvodým síranem hořečnatým a odpařen za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na 2 g silikagelu elucí směsí hexan : ethylacetát (1 : 1, objemově). Následně bylo k roztoku eluovaného odparku v 5 ml methanolu přidáno 6 mg oxidu stříbrného. Vzniklá reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin, anorganický materiál byl odfiltrován a filtrát byl odpařen za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografii na 2 g silikagelu elucí směsí hexan : ethylacetát (2 : 1, objemově), čímž bylo získáno 90 mg sloučeniny uvedené v titulu ve formě oleje.

140

Příklad 33 (l-methylkarbazol-3-yl)octová kyselina

Postupem popsaným v příkladu 26, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit (l-methylkarbazol-3-yl)acetát, získaný v příkladu 32, byla získána látka uvedená v titulu ve výtěžku 93% o teplotě tání 177°C až 179°C.

Spektrum nukleární magnetické rezonance δ ppm:

2,56 (3H, singlet);

3,81 (2H, singlet);

7,1-7,5 (5H, multiplet);

7,85 (1H, singlet);

7,97 (1H, široký singlet);

8,04 (1H, dublet, J = 7,9 Hz).

(CDCI3, 270 MHz),

Příklad 34

9-benzyl-l-methylkarbazol-2-karbaldehyd

1,6 ml roztoku diisobutylaluminiumhydridu (1,5 M) v hexanu bylo při teplotě -78°C přidáno k roztoku 213 mg ethyl-9-benzyl-l-methylkarbazol-2-karboxylátu, získaného v příkladu 28, v 5 ml methylenchloridu. Reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny při uvedené teplotě, ponechána ohřát na laboratorní teplotu a pak míchána po dobu další 1 hodiny za laboratorní teploty. Po této době bylo k reakční směsi postupně přidáno 0,1 ml vody, 0,1 ml vodného roztoku hydroxidu sodného (1 N) a 0,3 ml vody. Vysrážené krystaly byly pak odfiltrovány a filtrát byl odpařen za sníženého tlaku. Ke 100 mg takto získaného odparku bylo přidáno 187 mg pyridinium dichromátu, molekulová síta 4 A a 2 ml dichlormethanu. Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin za laboratorní teploty, filtrována přes Florisii¹” a odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn kolonovou chromatográfií na 2 g

141 silikagelu elucí směsí hexan : ethylacetát (5 : 1, objemově), čímž bylo získáno 94 mg sloučeniny uvedené v titulu ve formě amorfní pevné látky.

Příklad 35

Ethyl-3-(9-benzyl-l-methylkarbazol-2-yl)-3-propenoát mg ethyldiethylfosfonoacetátu bylo za chlazení ledem přidáno k suspenzi 18 mg hydridu sodného (55% hmotnostních, disperze v minerálním oleji) ve 2 ml tetrahydrofuranu a reakční směs byla míchána po dobu 15 minut. K reakční směsi byl přidán roztok 83 mg 9-benzyl-l-methylkarbazol-2karbaldehydu, získaného v příkladu 34, v tetrahydrofuranu a reakční směs pak byla míchána po dobu 15 minut. Po této době byl přidán nasycený vodný roztok chloridu amonného. Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem a organický extrakt byl prómyt vodou, vysušen bezvodým síranem hořečnatým a odpařen za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na 2 g silikagelu elucí směsí hexan : ethylacetát (5 : 1, objemově), čímž bylo získáno 97 mg sloučeniny uvedené v titulu ve formě amorfní pevné látky.

Příklad 36

Ethyl-3-(9-benzyl-l-methylkarbazol-2-yl)-3-propionát K roztoku 89 mg ethyl-3-(9-benzyl-l-methylkarbazol-2-yl)3-propenoátu, získaného v příkladu 35, v 1 ml methanolu a 1 ml tetrahydrofuranu bylo přidáno 10 mg palladia (10% hmotnostních) na uhlí. Reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny pod proudem vodíku za laboratorní teploty, katalyzátor byl odfiltrován a filtrát byl odpařen za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografíí na 2 g silikagelu elucí směsí hexan : ethylacetát (5 : 1, objemově), čímž bylo získáno 85 mg sloučeniny uvedené v titulu o teplotě tání 114°C až 115°C.

142

Spektrum nukleární magnetické rezonance δ ppm:

1,24 (3H, triplet, J - 7,2 Hz);

2,57 (3H, singlet);

2,59 (2H, triplet, J = 8,2 Hz);

3,11 (2H, triplet, J = 8,2 Hz);

4,13 (2H, kvartet, J = 7,2 Hz);

5,76 (2H, singlet);

7,0-7,4 (8H, multiplet);

7,37 (1H, triplet, J - 7,0 Hz) ;

7,91 (1H, dublet, J = 7,9 Hz);

8,06 (1H, dublet, J = 7,8 Hz).

(CDC1₃, 270 MHz.) ,

Příklad 37

3-(9-benzyl-l-methylkarbazol-2-yl)propionová kyselina Postupem popsaným v příkladu 26, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit ethyl-3-{9-benzyl-l-methylkarbazol2-yl)-3-propionát, získaný v příkladu 36, byla získána látka uvedená v titulu ve výtěžku 97% o teplotě tání 160°C až 162°C.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz),

δ ppm:
2,57	(3H, singlet);
2,66	(2H, triplet, J = 8,1 Hz);
3,13	(2H, triplet, J = 8,1 Hz);
5,77	(2H, singlet);

7,0-7,4 (9H, multiplet);

7,92	(1H,	dublet,	J = 7,9 Hz) ;
8,07	{1H,	dublet,	J = 7,7 Hz) .

143

Příklad 38 (Karbazol-2-yl)thioacetomorfolid

Ke 157 mg 2-acetylkarbazolu [získaném postupem podle S.G.P. Plant a S.B.C. Williams, J. Chem. Soc., 1142 (1934)] bylo přidáno 96 mg morfolinu a 18 mg práškové síry. Reakčni směs byla míchána po dobu 5 hodin při teplotě 80°C a pak okyselena přídavkem vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové (0,5 N). Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem a organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a odpařena za Sníženého tlaku. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na 5 g silikagelu elucí směsí hexan : ethylacetát (2 : 1, objemově), čímž bylo získáno 195 mg sloučeniny uvedené v titulu ve formě amorfní pevné látky.

Příklad 39 (Karbazol-2-yl)octová kyselina ml vodného roztoku hydroxidu draselného byly přidány k roztoku (karbazol-2-yl)thioacetomorfolidu, získaného v příkladu 38 ve 2 ml ethanolu. Reakčni směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 10 hodin a po této době byla okyselena přidáním vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové (1 N) a pak zahuštěna za sníženého tlaku. K odparku byl přidán ethylacetát. Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem a organický extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen bezvodým síranem hořečnatým a odpařen za sníženého tlaku. Odparek byl krystalizován ze směsi ethylacetát / hexan, čímž bylo získáno 68 mg sloučeniny uvedené v titulu o teplotě tání 150°C až 152°C.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid, 270 MHz), δ ppm:

3,76 (2H, singlet);

7,1-7,5 (5H, multiplet);

144

7,99 (1H, dublet, J 8,02 (1H, dublet, J

8.2 Hz);

9.2 Hz);

9,21 (1H, široký singlet).

Příklad 40

2-acetyl-9-benzylkarbazol

Postupem popsaným v příkladu 28, za použiti stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit 2-acetylkarbazol, byla získána látka uvedená v titulu ve výtěžku 95% ve formě amorfní pevné látky.

Příklad 41 (9-benzylkarbazol-2-yl)acetomorfolid

Postupem popsaným v příkladu 38, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit 2-acetyl-9-benzylkarbazol, získaný v příkladu 40, byla získána látka uvedená v titulu ve výtěžku 88% ve formě amorfní pevné látky.

Příklad 42 (9-benzylkarbazol-2-yl)octová kyselina

Postupem popsaným v příkladu 39, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit (9-benzylkarbazol-2-yl)acetomorfolid, získaný v příkladu 41, byla získána látka uvedená v titulu ve výtěžku 86% o teplotě tání 149°C až 150°C.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

3,80 (2H, singlet);

5,50 (2H, singlet);

7,1-7,5 (10H, multíplet);

8,07 (1H, dublet, J = 7,6 Hz);

8,10 (1H, dublet, J = 6,6 Hz).

145

Příklad 43

Tert.-butyl-(1-methylthiokarbazol-2-yloxy)acetát

K roztoku 112 mg 2-hydroxy-l-methylthiokarbazolu, získaného v příkladu 2, ve 4 ml acetonu, bylo přidáno 135 mg práškového uhličitanu draselného. K reakční směsi bylo přidáno 956 mg tert.-butylbromoacetátu a reakční směs pak byla míchána po dobu 2 hodin za laboratorní teploty. Po této době byla nalita do vody a zahuštěna odpařením za sníženého tlaku. Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem. Organický extrakt byl promyt nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušen bezvodým síranem hořečnatým a odpařen za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na 3 g silikagelu elucí směsí hexan : ethylacetát (9 : 1, objemově), čímž bylo získáno

140 mg sloučeniny uvedené v titulu ve formě oleje.

Příklad 44 (l-methylthiokarbazol-2-yloxy)octová kyselina

Postupem popsaným v příkladu 3, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit tert.-butyl-(i-methylthiokarbazol2-yloxy)acetát, získaný v příkladu 43, byla získána látka uvedená v titulu v kvantitativním výtěžku o teplotě tání 17 9°C až 180°C.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz),

δ ppm:
2,50	(3Ή,	singlet);
4,82	(2H,	singlet);
6,79	(1H,	dublet, J =	8,6 Hz);
7,20	<1H,	triplet, J =	= 7,9 Hz)
7,37	(1H,	triplet, J =	= 7,9 Hz)
7,47	(1H,	dublet, J =	7,9 Hz) ;
7,92	(1H,	dublet, J =	8,6 Hz) ;
7,96	(1H,	dublet, J =	7,9 Hz);

146

8,89 (1H, široký singlet).

Příklad 45

Tert.-butyl-(9-benzyl-l-methylthiokarbazol-2-yloxy)acetát Postupem popsaným v příkladu 28, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit tert.-butyl-(1-methylthiokarbazol2-yloxy)acetát, získaný v příkladu 43, byla získána látka uvedená v titulu ve výtěžku 94% ve formě oleje.

Příklad 46 {9-benzyl-1-methylthiokarbazol-2-yloxy)octová kyselina Postupem popsaným v příkladu 3, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit tert.-butyl-(9-benzyl-l-methylthiokarbazol-2-yloxy)acetát, získaný v příkladu 45, byla získána látka uvedená v titulu v kvantitativním výtěžku o teplotě tání 188°C až 189°C.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

2,04	<3H,	singlet);
4,85	(2H,	singlet);
6,25	(2H,	singlet);
6,89	(1H,	dublet, J =	8,2	Hz)
7,01	(2H,	dublet, J -	6,7	Hz)

7,1-7,5 (6H, multiplet);

8,05	(1B,	dublet,	J = 7,9	Hz)
8,10	(1H,	dublet,	J = 8,4	Hz)

147

Příklad 47 (2-hydroxy-l-οχθ-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-2-yl)octová kyselina

Postupem popsaným v příkladu 3, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit tert.-butyl-(2-hydroxy-l-oxo1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-2-yl)acetát, získaný v příkladu 2, byla získána látka uvedená v titulu ve výtěžku 98% o teplotě tání 156°C až 157°C.

.Spektrum nukleární magnetické rezonance (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid, 270 MHz), δ ppm:

2,34 (1H, dublet dubletu dubletu, J = 5,2, 8,3, 13,5 Hz);

2,55 (1H, triplet dubletu, J = 5,2, 13,5 Hz) ;

2,72 (2H, singlet);

3,03 (1H, dublet dubletu dubletu, J = 5,2, 8,3, 17,3 Hz);

3,20 (1H, triplet dubletu, J - 5,2, 17,3 Hz);

7,10 (1H, triplet, J = 7,8 Hz);

7,32 (1H, triplet, J = 7,8 Hz);

7,4 6 (1H, dublet, J = 7,8 Hz);

7,62 (1H, dublet, J = 7,8 Hz) ;

11,1 (1H, široký singlet).

Příklad 48

Ethyl-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-3-karboxylát

Roztok 1,08 g fenylhydrazinu a 1,84 g ethyl-4-oxocyklohexankarboxylátu ve 25 ml kyseliny octové byl zahříván k varu pod zpětným chladičem po dobu 30 minut a pak nalit do vody. Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem. Organický extrakt byl důkladně promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysušen bezvodým síranem hořečnatým a odpařen za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na 50 g silikagelu elucí směsí hexan : ethylacetát (4 : 1, objemově) a krystalizován ze směsi ethylacetát / hexan, čímž

148 bylo získáno 2,28 g sloučeniny uvedené v titulu o teplotě tání

95°C áž 96°C.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 δ ppm:

1,30 (3H, triplet, J = 7,1 Hz);

1,9-2,1 (1H, multiplet);

2,2-2,4 (1H, multiplet);

2,7-3,0 (4H, multiplet);

3,08 (1H, dublet dubletu, J = 5,1, 15,1 Hz);

4,20 (2H, kvartet, J = 7,1 Hz);

7,08 (1H, triplet, J = 7,1 Hz);

7,13 (1H, triplet, J = 7,1 Hz);

7,27 (1H, dublet, H = 7,1 Hz);

7,47 (1H, dublet, J = 7,1 Hz) ;

7,72 (1H, široký singlet).

Příklad 49

1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-3-karboxylová kyselina

Postupem popsaným v příkladu 26, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit ethyl-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol3-karboxylát, získaný v příkladu 48, byla získána látka uvedená v titulu ve výtěžku 95% o teplotě tání 198°C až 199°C.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

2,0-2,2 (1H, multiplet);

2,2-2,4 (1H, multiplet);

2,7-3,2 (5H, multiplet);

7,09	(1H,	triplet, J = 6,8 Hz);
7,14	(1H,	triplet, J = 6,8 Hz);
7,29	(1H,	dublet, J - 6,8 Hz);
7,48	(1H,	dublet, J = 6,8 Hz);

149

7,73 (1H, široký singlet).

Příklad 50

Benzyl-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-3-karboxylát

K roztoku 4,34 g 1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-3-karboxylové kyseliny, získané

N,N-dimethylformamidu, uhličitanu draselného.

9, ve 100 ml 5,53 g práškového kyseliny extrahována neutralizována chlorovodíkové ethylacetátem.

v příkladu bylo přidáno

K reakční směsi bylo přidáno 3,76 g behzylbromidu a reakční směs pak byla míchána po dobu 1,5 hodiny za laboratorní teploty. Po této době byla přídavkem vodného roztoku (0,5 N). Vodná vrstva byla

Organický extrakt byl promyt vodou, vysušen bezvodým síranem hořečnatým a odpařen za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na 150 g silikagelu elucí směsí hexan : ethylacetát (4 : 1, objemově) a krystalizován ze směsi ethylacetát / hexan, čímž bylo získáno 6,04 g sloučeniny uvedené v titulu o teplotě tání 104°C až 105°C.

Příklad 51

Benzyl-9-benzoyl-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-3-karboxylát Roztok 291 mg benzyl-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-3karboxylátu, získaného v příkladu 50, ve 2 ml N,N-dimethylformamidu, byl za chlazení ledem přidán k suspenzi 87 mg hydridu sodného (55% hmotnostních, disperze v minerálním oleji) ve 4 ml N,N-dimethylformamidu. K reakční směsi bylo přidáno 0,12 ml benzoylchloridu a pak byla míchána po dobu 1 hodiny. Po této době byl přidán nasycený vodný roztok chloridu amonného. Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem a organický extrakt byl promyt vodou, vysušen bezvodým síranem hořečnatým a odpařen za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na 10 g silikagelu elucí směsí

150 hexan : ethylacetát (5 : 1, objemově), čímž bylo získáno

384 mg sloučeniny uvedené v titulu ve formě oleje.

Příklad 52

9-benzoyl-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-3-karboxylová kyselina K roztoku 100 mg benzyl-9-benzoyl-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-3-karboxylátu, získaného v příkladu 51, v 5 ml methanolu a 5 ml tetrahydrofuranu bylo přidáno 20 mg palladia (10% hmotnostních) na uhlí. Reakční směs byla míchána po dobu 3 hodin pod proudem vodíku za laboratorní teploty, katalyzátor byl odfiltrován a filtrát byl odpařen za sníženého tlaku. Odparek byl krystalizován ze směsi ethylacetát / hexan, čímž bylo získáno 75 mg sloučeniny uvedené v titulu o teplotě táni 189°C až 190°C.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDClg, 270 MHz), δ ppm:

1,9-2,0 (1H, multiplet);

2,2-2,4 (1H, multiplet);

2,8-3,2 (5H, multiplet);

7,07 (2H, dublet, J = 3,8 Hz);

7,20 (1H, triplet dubletu, J = 4,0, 7,9 Hz);

7,4-7,8 (6H, multiplet).

Příklad 53

Benzyl-9-i.-butyryl-1,2,3,4~tetrahydrokarbazol-3-karboxylát Postupem popsaným v příkladu 51, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit i.-butyrylchlorid, byla získána látka uvedená v titulu ve výtěžku 83% ve formě oleje.

151

Příklad 54

9-i.-butyryl-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-3-karboxylová kyselina

Postupem popsaným v příkladu 52, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit benzyl-9-i.-butyryl-1,2, 3,4tetrahydrokarbazol-3-karboxylát, získaný v příkladu 53, byla získána látka uvedená v titulu ve výtěžku 98% ve formě amorfní pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (GDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

1,34 (3H, dublet, J = 6, 6 Hz);

1,36 (3H, dublet, J - 6,6 Hz);

1,.9-2,1 (1H, multiplet);

2,3-2,4 (1H, multiplet);

2.8- 3,3 <5H, multiplet);

3,50 (1H, septet, J - 6,6 Hz);

7.2- 7,4 (2H, multiplet);

7,44 (1H, dublet dubletu, J =1,8, 7,2 Hz);

7,88 {1H, dublet dubletu, J = 2,1, 6,8 Hz).

Příklad 55

Ethyl-9-benzyl-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-3-karboxylát

Postupem popsaným v příkladu 48, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit benzylfenylhydrazin, byla získána látka uvedená v titulu ve výtěžku 89% ve formě oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (GDC1₃, 270 MHz) , δ ppm:

1,28 (3H, triplet, J = 7,1 Hz);

1.9- 2,1 (1H, multiplet);

2.2- 2,4 (1H, multiplet);

152

2,6-3,0 (4H, multiplet);

3,12	(1H,	dublet dubletu, J ·=	5,3, 15,3 Hz);
4,19	(2H,	kvartet, J = 7,1 Hz)	r
5,20	(1H,	dublet, J = 17,0 Hz)	r
5,27	(1H,	dublet, J = 17,0 Hz)	9

6,9-7,0	(2H
7,0-7,4	(6H
7,5-7,6	(1H

multiplet); multiplet); multiplet).

Příklad 56

9-benzyl-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-3-karboxylová kyselina Postupem popsaným v příkladu 26, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit ethyl-9-benzyl-l, 2,3,4tetrahydrokarbazol-3-karboxylát, získaný v příkladu 55, byla získána látka uvedená v titulu ve výtěžku 93% o teplotě tání 195°C až 196°C.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDG1₃, 270 MHz) , δ ppm:

1.9- 2,2 (1H, multiplet);

2,3-2,4 (1H, multiplet);

2,6-3,1 (4H, multiplet);

3,17 (1H, dublet dubletu, J = 5,1, 10,1 Hz);

5,22 (1H, dublet, J = 16,9 Hz);

5,29 (1H, dublet, J = 16,9 Hz);

6.9- 7,0 (2H, multiplet);

7,0-7,3 (6H, multiplet);

7,52 (1H, dublet dubletu, J = 3,1, 5,8 Hz).

Přiklad 57

Ethyl-4-oxocyklohexylidenacetát-ethylen-acetal

Postupem popsaným v příkladu 35, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako

153 výchozí látka byl použit cyklohexan-1,4-dion-monoethylenacetal, byla získána látka uvedená v titulu ve výtěžku 87% ve formě oleje.

Příklad 58

Ethyl-4-oxocyklohexylacetát-ethylen-acetal

Postupem popsaným v příkladu 36, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit ethyl-4-oxocyklohexylidenacetátethylen-acetal, získaný v příkladu 57, byla získána látka uvedená v titulu ve výtěžku 95% ve formě oleje.

Příklad 59

Ethyl-4-oxocyklohexylacetát ml vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové (1 N) bylo přidáno k roztoku 5,0 g ethyl-4-oxocyklohexylacetát-ethylenacetalu, získaného v příkladu 58, v 50 ml acetonu. Reakční směs byla míchána po dobu 10 minut za laboratorní teploty, neutralizována přidáním nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pak odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl extrahován ethylacetátem. Organický extrakt byl prómyt nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušen bezvodým síranem hořečnatým a odpařen za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na 100 g silikagelu elucí směsí hexan : ethylacetát (4 : 1, objemově), čímž bylo získáno 3,9 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě olej e.

Příklad 60

Ethyl-(1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-3-yl)acetát

Postupem popsaným v příkladu 48, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit ethyl-4-oxocyklohexylacetát, získaný

154 v příkladu 59, byla získána látka uvedená v titulu ve výtěžku

90% o teplotě tání 122°C až 123°C.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz) , δ ppm:

1,29 (3H, triplet, J = 7,1 Hz);

1.6- 1,8 (1H, multiplet);

2,0-2,2 (1H, multiplet);

2,3-2,5 (4H, multiplet);

2.7- 3,0 (3H, multiplet);

4,18	(2H,	kvartet, J = 7,	1 Hz);
7,07	(1H,	triplet, J = 7,	0 Hz) ;
7,12	(1H,	triplet, J - 7,	0 Hz) ;
7,27	(1H,	dublet, J = 7,0	Hz) ;
7,44	(1H,	dublet, J = 7,0	Hz) ;
7,70	(1H,	široký singlet)	•

Příklad 61 (1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-3-yl)octová kyselina

Postupem popsaným v příkladu 26, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit ethyl-(1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-3yl)acetát, získaný v příkladu 60, byla získána látka uvedená v titulu ve výtěžku 95% o teplotě tání 209“C až 210°C.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz) , δ ppm:

1,6-1,8 (1H, multiplet);

2,0-2,3 (1H, multiplet);

2,3-2,5 (7H, multiplet);

7,01 (1H, triplet, J = 7,5 Hz);

7,07 (1H, triplet, J = 7,5 Hz) ;

7,29 (1H, dublet, J - 7,5 Hz) ;

7,41 (1H, dublet, J = 7,5 Hz);

155

8,98 (1H, široký singlet).

Příklad 62

Ethyl-(9-benzyl-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-3-yl)acetát Postupem popsaným v příkladech 55 a 56, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit ethyl-4-oxocyklohexylacetát, získaný v příkladu 59, byla získána látka uvedená v titulu ve výtěžku 91% ve formě oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz) , δ ppm:

1,28 (3H, triplet, J = 7,1 Hz);

1.5- 1,7 (1H, multiplet);

2,0-2,1 (1H, multiplet) ;

2,3-2,5 (4H, multiplet);

2.6- 2,7 (2H, multiplet);

2,9-3,0 (1H, multiplet);

4,17	(2H,	kvartet,	J = 7,1	Hz) ;
5,21	(1H,	dublet,	J = 17,7	Hz ) ;
5,28	(1H,	dublet,	J = 17,7	Hz) ;

6,9-7,3 (8H, multiplet);

7,49 (1H, dublet, J = 6,5 Hz).

Příklad 63 (9-benzyl-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-3-yl)octová kyselina Postupem popsaným v příkladu 26, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit ethyl-(9-benzyl-l, 2,3,4tetrahydrokarbazol-3-yl)acetát, získaný v přikladu 61, byla získána látka uvedená v titulu ve výtěžku 97% o teplotě tání 156°C až 158°C.

156

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

1,6-1,8 2,0-2,1 2,3-2,8 3,01 (1H 5,20 (1H 5,27 (1H 6,9-7,3 7,50 (1H (1H, multiplet);

(1Ή, multiplet);

(6H, multiplet);

, dublet dubletu, J = 4,1, , dublet, J = 17,9 Hz);

, dublet, J = 17,9 Hz); (8H, multiplet);

, dublet, J = 6,3 Hz).

14,9 Hz);

Příklad 64

Allyl-2-(indol-6-yl)acetát

K roztoku 450 mg 2-(indol-6-yl)octové kyseliny [připravené postupem popsaným v Chem. Pharm. Bull., 20, 2163 (1972)3,

0,27 ml allylalkoholu a 480 mg 4-dimethylaminopyridinu ve 20 ml methylenchloridu bylo za laboratorní teploty přidáno 750 mg hydrochloridu l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu a vzniklá reakční směs byla míchána přes noc. Po skončení reakce, byla reakční směs okyselena přidáním vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové (3%) a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt vodou, vysušen bezvodým síranem hořečnatým a pak bylo rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na 10 g silikagelu elucí směsí hexan : ethylacetát (4 : 1, objemově), čímž bylo získáno 480 mg sloučeniny uvedené v titulu ve formě oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz),

δ ppm:
8,10	(1H, široký singlet);
7,58	(1H, dublet, J = 8,0
7,34	(1H, singlet);
7,18	(1H, multiplet);

157

7,05 (1H, dublet, J = 8,0 Hz) ; 6,52 (1H, multíplet);

5,80-6,00 (1H, multíplet); 5,15-5,35 (2H, multíplet); 4,55-4,65 (2H, multíplet);

3,75 (2H, singlet).

Příklad 65

Allyl-2-benzyl-2-(l-benzylindol-6-yl)acetát a

Allyl-2-(l-benzylindol-6-yl)acetát

Roztok 100 mg allyl-2-(indol-6-yl)acetátu, získaného v příkladu 64, v 1 ml N,N-dimethylformamidu, byl za chlazení ledem přidán k suspenzi 20 mg hydridu sodného (55% hmotnostních, disperze v minerálním oleji) v 1 ml N,N-dimethylformamidu a reakční směs byla míchána za uvedené teploty po dobu 15 minut. K reakční směsi bylo přidáno za chlazení ledem 0,06 ml benzylbromidu a vzniklá reakční směs pak byla míchána po dobu dalších 30 minut. Po skončení reakce byla k reakční směsí přidána voda a následovala extrakce ethylacetátem. Extrakt byl promyt vodou, vysušen bezvodým síranem hořečnatým a pak bylo rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na 10 g silikagelu elucí 5% objemových ethylacetátu v hexanu a následně 10% objemových ethylacetátu v hexanu.

Z první frakce {5% eluent) bylo získáno 44 mg allyl-2-benzyl-2-(l-benzylindol-6-yl)acetátu a z druhé frakce (10% eluent) bylo získáno 70 mg allyl-2-(l-benzylindol-6-yl)acetátu.

Spektrum nukleární magnetické rezonance [ (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm], výsledky pro obě uvedené sloučeniny:

Allyl-2-benzyl-2-(l-benzylindol-6-yl)acetát

7,61 (1H, dublet, J = 8,2 Hz) ;

7,05-7,40 (13H, multíplet);

158

6,54	(1H,	dublet, J = 3,0	Hz) ;
5, 65-	5,85	(1H, multiplet)	z
5,33	(2H,	singlet);
5, 05-	•5,20	(2H, multiplet)	t
4,50-	4,60	(2H, multiplet)	r
3,99	(1H,	dublet dubletu,	J = 8, 8, 6, 6 Hz) ;
3,46	(1H,	dublet dubletu,	J = 13,6, 8,8 Hz);
3,09	(IH,	dublet dubletu,	J = 13,6, 6,6 Hz).

Allyl-2-(1-benzylindol-6-yl)acetát 7,59 (1H, dublet, J = 8,2 Hz);

7,00-7,30 (8H, multiplet);

6,51 (1H, dublet, J = 3,4 Hz);

5,75-5,95 (1H, multiplet);

5,29 (2H, singlet);

5,10-5,30 (2H, multiplet);

4,50-4,60 (2H, multiplet);

3,71 (2H, singlet.

Příklad 66

2-benzyl-2-{l-benzylindol-6-yl)octová kyselina K roztoku 104 mg allyl-2-benzyl-2-(l-benzylindol-6yljacetátu, získaného v příkladu 65, v 5 ml methylenchloridu, bylo přidáno 6 mg tetrakisfenylfosfinpalladia, 7 mg trifenylfosfinu a 65 mg 2-ethylhexanoátu sodného a vzniklá reakční směs byla míchána přes noc za laboratorní teploty. Po skončení reakce byla reakční směs okyselena přidáním vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové (3%) a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt vodou, vysušen bezvodým síranem hořečnatým a pak bylo rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku. Odparek byl Čištěn kolonovou chromatografií na 5 g silikagelu elucí směsí hexan : ethylacetát (1 : 1, objemově), čímž bylo získáno 61 mg sloučeniny uvedené v titulu ve formě pevné látky o teplotě tání 148°C až 150°C.

159

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

7,58	(1H,	dublet, J = 8,0	Hz) ;
7,00-	-7,30	(13H, multiplet)	/
6,50	(1H,	dublet, J = 8,0	Hz) ;
5,28	(2H,	singlet);
3,93	(1H,	triplet, J =8,0	i Hz);
3,42	(1H,	dublet dubletu,	J = 13,8, 8,0 Hz);
3,05	(1H,	dublet dubletu,	J = 13,8, 8,0 Hz).

Příklad 67

2-(l-benzylindol-6-yl)octová kyselina

Postupem popsaným v příkladu 66, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka bylo použito 16 mg allyl-2-(l-benzylindol-6-yl)acetátu, získaného v příkladu 65, bylo získáno 6 mg látky uvedené v titulu o teplotě tání 109°C až 111°C.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz) , δ ppm:

7,60 (ÍH, dublet, J = 8,0 Hz);

7,00-7,35 (8H, multiplet);

6,51 (1H, dublet, J = 4,0 Hz);

5,30 (2H, singlet);

3,72 (2H, singlet).

Příklad 68

Allyl-2-{l-benzoylindol-6-yl)acetát

Postupem popsaným v příkladu 65, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka bylo použito 100 mg allyl-2-(indol-6-yl)acetátu, získaného v příkladu 64, a 0,05 ml benzoylchloridu bylo získáno 65 mg látky uvedené v titulu ve formě oleje.

160

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC.l₃, 270 MHz) , δ ppm:

8,41 (1H, singlet);

7.20- 7,80 (8H, multiplet);

6,61 (1H, dublet, J = 4,0 Hz);

5,80-6,00 (1H, multiplet);

5.20- 5,40 (2H, multiplet);

4,55-4,70 (2H, multiplet);

3,84 (2H, singlet).

Příklad 69

2-(l-benzoylindol-6-yl)octová kyselina

Postupem popsaným v příkladu 66, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka bylo použito 65 mg allyl-2-(lbenzoylindol-6-yl)acetátu, získaného v příkladu 68, bylo získáno 26 mg látky uvedené v titulu ve formě pevné látky o teplotě tání 113°C až 115°C.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz) , δ ppm:

8,38 (1H, singlet);

7.20- 7,80 (8H, multiplet);

6,59 (1H, dublet, J = 4,0 Hz) ;

3,82 (2H, singlet).

Příklad 70

1-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-fi-karbolin

Směs 1,0 g (6,24 mmol) tryptaminu a 0,73 g (0,87 mmol) benzaldehydu v 10 ml kyseliny octové byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Po skončení reakce bylo rozpouštědlo oddestilováno a odparek byl zalkalizován přídavkem nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahován ethylacetátem. Extrakt byl promyt

161 nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušen bezvodým síranem hořečnatým a pak bylo rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 1,82 g surové směsi. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na 35 g silikagelu elucí směsí methylenchlorid : methanol (9 : 1, objemově), čímž bylo získáno 1,43 g (92%) sloučeniny uvedené v titulu. Produkt byl dále krystalizován ze směsi dichlorethanu a hexanu, čímž bylo získáno 0,72 g světle žlutohnědých krystalů.

Příklad 71

Benzyl-(1-fenyl-l,2,3,4-tetrahydrG-E-karbolin-2-yl)acetát K roztoku 300 mg (1,21 mmol) 1-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-Bkarbolinu, získaného v příkladu 70, v 10 ml methylenchloridu bylo postupně přidáno za chlazení ledem 147 mg (1,45 mmol) triethylaminu a 277 mg (1,21 mmol) benzylbromacetátu a vzniklá reakční směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 3 hodin. Po této době bylo přidáno 277 mg benzylbromacetátu a 183 mg triethylaminu a vzniklá reakční směs byla ponechána stát po dobu 2 dnů. Po této době byl k reakční směsi postupně přidán nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a voda a vzniklá směs byla extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušen bezvodým síranem sodným a pak byl ethylacetát odpařen za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 0,61 g surové směsi. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na 13 g silikagelu elucí směsí hexan : ethylacetát (9 : 1, objemově), čímž bylo získáno 0,49 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutých krystalů v kvantitativním výtěžku. Produkt byl dále krystalizován z ethylacetátu, čímž bylo získáno 0,37 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutých krystalů o teplotě tání 130,8°C až 132,0°C.

162

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

2,80-3,30	(4H, multiplet);
3, 36	(1H,	dublet, J =	16	Hz) ;
3,50	(1H,	dublet, J =	16	Hz) ;
5, 07	(1H,	singlet);
5,12	(1H,	dublet, J —	16	Hz) ;
5,18	(1H,	dublet, J =	16	Hz);

7,05-7,57 (15H, multiplet).

Příklad 72 (1-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-B-karbolin-2-yl)octová kyselina K roztoku 260, 2 mg (0,656 mmol) benzyl-(1-fenyl-l, 2,3,4tetrahydro-fi-karbolin-2-yl)acetátu, získaného v příkladu 71, ve 2 ml methanolu a 2 ml tetrahydrofuranu bylo přidáno pod proudem vodíku katalytické množství palladia (10% hmotnostních) na uhlí a hydrogenace probíhala po dobu 3 hodin. Katalyzátor byl odfiltrován a rozpouštědlo z filtrátu bylo odpařeno za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 0,32 g surové směsi. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na 5 g silikagelu elucí směsí methylenchlorid : methanol (19 : 1,

Objemově), čímž bylo získáno 0,05 g sloučeniny uvedeně v titulu ve formě světle žlutého prášku o teplotě tání 157°C až 164°C (rozkl.).

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz) , δ ppm:

3,20-4,13 (6H, multiplet);

6,11 (1H, singlet);

7,15-7,65 (10H, multiplet);

8,07 (1H, singlet).

163

Příklad 73

Tert.-butyl-[9-(4-methoxybenzyl)-l-methylthiokarbazol-2yl]acetát

Postupem popsaným v příkladu 4, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit 4-methoxybenzylbromid, byla získána látka uvedená v titulu ve výtěžku 98% ve formě oleje.

Přiklad 74 [9-(4-methoxybenzyl)-l-methylthiokarbazol-ž-yl]octová kyselina

Postupem popsaným v příkladu 4, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit tert.-butyl-[9-(4-methoxybenzyl)-l-methylthiokarbazol-2-yl]ace tát, získaný v příkladu 73, byla získána látka uvedená v titulu v kvantitativním výtěžku ve formě amorfní pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz) ,

δ ppm:
2,01	(3H,	singlet)
3,71	(3H,	singlet)
4,22	(2H,	singlet)
6,28	(2H,	singlet)
6,75	(2H,	dublet,
6, 96	(2H,	dublet,

7,2-7,5 (4H, multiplet);

8,07 (1H, dublet, J = 7,6 Hz); 8,09 (1H, dublet, J = 7,9 Hz).

Příklad 75

9-benzyl-l-methylthiokarbazol-2-acetamid

K roztoku 150 mg 9-benzyl-l-methylthiokarbazol-2-octové kyseliny, získané v příkladu 5, ve 3 ml diethyletheru byl

164 přidán přebytek roztoku diazomethanu v diethyletheru. Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 10 minut za laboratorní teploty a pak byla přidána ledová kyselina octová. Reakční směs byla odpařena za sníženého tlaku. K roztoku odparku v 5 ml methanolu bylo přidáno 10 ml nasyceného roztoku amoniaku v methanolu a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 7 dnů za laboratorní teploty. Po této době byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku a odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na 400 mg silikagelu elucí směsí hexan : ethylacetát (4 : 1, objemově) , čímž bylo získáno

131 mg sloučeniny uvedené v titulu ve formě amorfní pevné látky.

Příklad 76

9-benzyl-l-methylthiokarbazol-2-acetonitril

K roztoku 20 mg 9-benzyl-l-methylthiokarbazol-2-acetamidu, získaného v příkladu 75, v 0,6 ml pyridinu bylo přidáno za laboratorní teploty 32 mg p.-toluensulfonylchlpridu. Reakční směs pak byla zahřívána na teplotu 60°C a míchána po dobu 2 hodin. Reakční směs pak byla ochlazena na laboratorní teplotu a byla k ní přidána voda. Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem a organický extrakt byl promyt vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (0,5 N) , vysušen bezvodým síranem hořečnatým a odpařen za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na 50 mg silikagelu elucí směsí hexan : ethylacetát (4 : 1, objemově), čímž bylo získáno 18 mg sloučeniny uvedené v titulu ve formě oleje.

Příklad 77

5-[(9-benzyl-l-methylthiokarbazol-2-ylmethyl]-IH-tetrazol

K roztoku 13 mg acetonitrilu, získaného Ν,Ν-dimethylformamidu bylo

9-benzyl-l-methylthiokarbazol-2v příkladu 76, ve 3 ml přidáno za laboratorní teploty

165 mg chloridu amonného a 78 mg azidu sodného. Reakční směs pak byla zahřívána na teplotu 130°C a míchána po dobu 1 dne. Po této době byla reakční směs ochlazena na laboratorní teplotu a byla k ní přidána voda. Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem a organický extrakt byl promyt nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušen bezvodým síranem hořečnatým a odpařen za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na 40 mg silikagelu elucí směsí hexan : ethylacetát (1 : 5, objemově), čímž bylo získáno 14 mg sloučeniny uvedené v titulu ve formě amorfní pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz) ,

δ ppm:
1,91	(3H,	singlet);
4,81	(2H,	singlet);
6,30	(2H,	singlet);

6,9-7,1 (2H, multiplet);

7.1- 7,5 (7H, multiplet);

8.1- 8,2 (2H, multiplet).

Příklad 78

2-[4-tert.-butyldifenylsilyloxy-2-(indol-2-ylthio)-butyl]4,4-dimethyl-2-oxazolin

a) 2-(-tert.-butyldifenylsilyloxy-2-hydroxybutyl)-4,4-dimethyl-2-oxazolin

K roztoku 940 mg 2,4,4-trimethyl-2-oxazolinu ve 20 ml tetrahydrofuranu bylo za míchání, při teplotě -7.8 °C přidáno 5,2 ml roztoku n-butyllithia (1,6 M) v hexanu. Vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě -78°C po dobu 1 hodiny. Po této době bylo k reakční směsi za míchání při teplotě -78°C přidáno 2,00 g 3-tert.-butyldifenylsilyloxy-l-propanalu [připraveného postupem popsaným v Can. J. Chem., 71, 695 (1993)] v 10 ml tetrahydrofuranu. Směs byla dále míchána po dobu 15 minut při

166 teplotě -78 °C a pak byla ponechána ohřát na laboratorní teplotu a míchána po dobu dalších 30 minut. Po této době byla reakční směs zředěna vodou a extrahována ethylacetátem. Ethylacetátový podíl byl prómyt vodou, vysušen bezvodým síranem hořečnatým a odpařen za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu elucí 50% objemových ethylacetátu v hexanu, čímž bylo získáno 2,18 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz) , δ ppm:

1,05 (9H, singlet);

1,26 (6H, singlet);

1,70-1,80 (2H, multiplet);

2,35-2,45 (2H, multiplet);

3,75-3,90 (2H, multiplet);

3,90 (2H, singlet);

4,15-4,20 (1H, multiplet);

4,25 (1H, široký singlet);

7,30-7,70 (10H, multiplet).

b) 2-(4-tert.-butyldifenylsilyloxy-2-{indol-2-ylthio)-butyl] -4,4-dimethyl-2-oxazolin

Ke směsi 800 mg 2-(-tert.-butyldifenylsilyloxy-2-hydroxybutyl)-4,4-dimethyl-2-oxazolinu [připraveného postupem popsaným v bodě (a) tohoto příkladu] a 760 mg trifenylfosfinu ve 20 ml dichlormethanu bylo za míchání za laboratorní teploty přidáno 960 mg tetrabrommethanu a vzniklá směs byla míchána po dobu dalších 30 minut. Po této době bylo rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku a odparek byl rozpuštěn v 10 ml acetonu. Vzniklý roztok byl přidán k suspenzi 280 mg indolin-2-thionu [připraveného postupem popsaným v Chem. Pharm. Bull., 32, 877, (1984)] a 400 mg uhličitanu draselného ve 20 ml acetonu a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny za

167 laboratorní teploty. Po této době bylo rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku a odparek byl zředěn vodou a pak extrahován ethylacetátem. Ethylacetátový podíl byl promyt vodou, vysušen bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu elucí 20% objemových ethylacetátu v hexanu, čímž bylo získáno 460 mg sloučeniny uvedené v titulu ve formě oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance δ ppm:

1,05 (9H, singlet);

1,38 (3H, singlet);

1,42 (3H, singlet);

(CDC1₃, 270 MHz) ,

1,70-1,80 (2H, multiplet);
2,30-2,60	(2H,	multiplet);
3,35-3,45	<1H,	multiplet);
3,70-3,85	(2H,	multiplet);
4,02 (2H,	singlet);
6,58 (1H,	singlet);
7,05-7,70	(14H,	multiplet).

Příklad 79

2-[4-hydroxy-2-(indol-2-ylthio)butyl]-4,4-dimethyl-2oxazolin

K roztoku 460 mg 2-[4-tert.-butyldifenylsilyloxy-2-(indol-2ylthio)-butyl]-4,4-dimethyl-2-oxazolinu [připraveného postupem popsaným v příkladu 78b)] ve 20 ml tetrahydrofuranu byl za laboratorní teploty za míchání přidán 1 ml roztoku tetra-n-butylammoniumfluoridu (1 M) v tetrahydrofuranu a vzniklá reakční směs byla dále míchána po dobu 30 minut. Po této době byla reakční směs zředěna vodou a pak extrahována ethylacetátem. Ethylacetátový podíl byl promyt vodou, vysušen bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno za

168 sníženého tlaku a odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu elucí 60% objemových ethylacetátu v hexanu, čímž bylo získáno 165 mg sloučeniny uvedené v titulu ve formě oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz) , δ ppm:

1,36 (3H, singlet);

1,40 (3H, singlet);

1.70- 1,85 (2H, multiplet);

2,45-2,55 (2H, multiplet);

3,30-3,45 (1H, multiplet);

3.70- 4,00 (2H, multiplet);

4,02 (2H, singlet);

6,67 (1H, singlet);

7,05-7,60 (4H, multiplet).

Příklad 80

2-(2, 3,4,9-tetrahydrothiopyrano[2,3-b]indol-2-yl)-methyl4,4-dimethyl-2-oxazolin

Ke směsi 165 mg 2-[4-hydroxy-2-(indol-2-ylthio)butyl]-4,4dimethyl-2-oxazolinu (připraveného postupem popsaným v příkladu 79) a 0,10 ml triethylaminu v 5 ml dichlormethanu bylo za mícháni a chlazení ledem přidáno 0,05 ml methansulfonylchloridu a míchání pokračovalo po dobu 30 minut. Po této době byla reakční směs zředěna vodou a pak extrahována ethylacetátem. Ethylacetátový podíl byl pak promyt vodou a vysušen bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo pak bylo odpařeno za sníženého tlaku a odparek byl rozpuštěn ve směsi 5 ml dichlormethanu a 5 ml benzenu. K této směsi bylo za míchání a laboratorní teplotě přidáno 0,26 ml roztoku ethylmagnesiumbromidu (3 M) v diethyletheru a míchání při této teplotě pokračovalo po dobu 30 minut. Po této době byla reakční směs zředěna nasyceným vodným roztokem chloridu

169 amonného a pak extrahována ethylacetátem. Ethylacetátový podíl byl pak promyt vodou a vysušen bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo pak bylo odpařeno za sníženého tlaku a odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu elucí 30% objemových ethylacetátu v hexanu, čímž bylo získáno 73 mg sloučeniny uvedené v titulu ve formě pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (GDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

1,38 (6H, singlet);

2,05-2,40 (2H, multiplet);

2,68 (2H, dublet, J = 7,0 Hz);

2,88 (2H, triplet, J = 7,0 Hz);

3,75-3,85 (1H, multiplet);

3,95 {2H, singlet);

7,05-7,60 (4H, multiplet);

7,73 (1H, široký multiplet).

Příklad 81

2-(9-benzyl-2,3,4,9-tetrahydrothiopyrano[2,3-b]indol-2-yl)methyl-4,4-dimethyl-2-oxazolin

Roztok 71 mg 2-(2,3,4,9-tetrahydrothiopyrano[2,3-b]indol-2yl)-methyl-4,4-dimethyl-2-oxazolinu (připraveného postupem popsaným v příkladu 80) v 1 ml dimethylformamidu, byl za chlazení ledem přidán k suspenzi 11 mg hydridu sodného (55% hmotnostních, disperze v minerálním oleji) v 1 ml dimethylformamidu. Reakční směs byla míchána za uvedené teploty po dobu 30 minut a pak bylo za míchání a chlazení ledem přidáno 0,03 ml benzylbromidu. Vzniklá reakční směs pak byla míchána po dobu 1 hodiny. Po této době byla reakční směs zředěna vodou a extrahována ethylacetátem. Ethylacetátový podíl byl pak promyt vodou a vysušen bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo pak bylo odpařeno za sníženého tlaku a odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu

170 elucí 20% objemových ethylacetátu v hexanu, čímž bylo získáno 71 mg sloučeniny uvedené v titulu ve formě oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

1,28 (6H, singlet);

2,05-2,40 (2H, multiplet);

2,68 (2H, dublet, J = 7,0 Hz);

2,94 (2H, triplet, J = 7,0 Hz);

3,75-3,85 (1H, multiplet);

3,93 (2Ή, singlet);

5,19 (2H, singlet);

7,05-7,45 (9H, multiplet).

Příklad 82

Ethyl-2-(9-benzyl-2,3,4,9-tetrahydrothiopyrano(2,3-b]indol2-yl)acetát

V 5% objemových kyseliny sírové v ethanolu bylo rozpuštěno 60 mg 2- {9-benzyl-2,3,4,9-te.trahydrothiopyrano [2,3-b] indol-2yl)-methyl-4,4-dimethyl-2-oxazolinu (připraveného postupem popsaným v příkladu 81) a tato směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin. Po této době byla reakčni směs neutralizována přídavkem nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pak extrahována ethylacetátem. Ethylacetátový podíl byl pak promyt vodou a vysušen bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo pak bylo odpařeno za sníženého tlaku a odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu elucí 20% objemových ethylacetátu v hexanu, čímž bylo získáno 46 mg sloučeniny uvedené v titulu ve formě oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 27 0 MHz) , δ ppm:

1,25 (3H, triplet, J = 7,0 Hz);

2,05-2,35 (2H, multiplet);

171

2,65-2,80 (2H, multiplet);

2.80- 2,95 (2H, multiplet);

3.80- 3,90 (1, multiplet);

4,16 (2H, kvartet, J = 7,0 Hz); 5,2.0 (2H, singlet);

7,05-7,45 (9H, multiplet).

Příklad 83

2-(9-benzyl-2,3,4,9-tetrahydrothiopyrano[2,3-b]indol-2-yl) octová kyselina

Ke směsi 44 mg ethyl-2-(9-benzyl-2,3,4,9-tetrahydrothiopyrano[2,3-b]indol-2-yl)acetátu (připraveného postupem popsaným v příkladu 82) ve 2 ml ethanolu bylo přidáno 0,5 ml 3% (hmotnost/objem) vodného roztoku hydroxidu draselného. Reakční směs pak byla míchána za laboratorní teploty po dobu 2 hodin. Po této době byla reakční směs okyselena přídavkem 3% (hmotnost/objem) vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a extrahována ethylacetátem. Ethylacetátový podíl byl pak promyt vodou a vysušen bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo pak bylo odpařeno za sníženého tlaku a odparek byl krystalizován ze směsi ethylacetát / hexan, čímž bylo získáno 37 mg sloučeniny uvedené v titulu ve formě pevné látky o teplotě tání 164°C až 167°C.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

2,18-2,40	(2H,	multiplet)
2,70-2,85	(2H,	multiplet)
2,85-3,05	(2H,	multiplet)
3,80-3,90	(1H,	multiplet)
5,20 (2H,	singlet);
7,05-7,50	(9H,	multiplet)

172

Příklad 84

5-(9-benzyl-2,3,4,9-tetrahydrOthiopyrano[2,3-b]indol-2-yl) methyltetrazol (a) Ke směsi 45 mg 2-(9-benzyl-2,3,4,9-tetrahydrothiopyrano[2,3-b]indol-2-yl)octové popsaným v příkladu 83) tetrahydrófuranu bylo za míchání a kyseliny (připravené a 0,02 ml triethylaminu ve 2 ml chlazení ledem přidáno

0,015 ml ethylchloroformiátu a míchání pokračovalo po dobu minut. Po této době byl přidán přebytek roztoku amoniaku v methanolu a míchání pokračovalo po dobu dalších 15 minut. Po této době byla reakční směs zředěna vodou a extrahována ethylacetátem. Ethylacetátový podíl byl pak promyt vodou a vysušen bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo pak bylo odpařeno za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 21 mg amidu ve formě pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) , δ ppm:

2,03-2,35 (2H, multiplet);

2,55 (2H, dublet, J = 7,0 Hz);

2,80-3,00 (2H, multiplet);

3,85-3,95 (1H, multiplet);

5,19 (2H, singlet);

5,42 (1H, široký singlet);

5,67 (1H, široký singlet);

7,05-7,45 (9H, multiplet).

(b) Ke směsi 20 mg sloučeniny připravené v bodě (a) tohoto příkladu a 0,02 ml pyridinu v 1 ml dichlormethanu bylo za míchání a chlazení ledem přidáno 0,017 ml anhydridu kyseliny trifluoroctové a míchání pokračovalo za chlazení ledem po dobu dalších 30 minut. Po této době byla reakční směs zředěna vodou a extrahována ethylacetátem. Ethylacetátový podíl byl pak promyt 3% (hmotnost/objem) vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu

173 sodného a pak vodou a vysušen bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo pak bylo odpařeno za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 20 mg nitrilu ve formě oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃), δ ppm:

2,20-2,40 (2H, multiplet);

2,75 (2H, dublet, J = 7,0 Hz);

2,80-3,05 (2H, multiplet);

3,60-3,70 (1H, multiplet);

5,18 (2H, singlet);

7,05-7,45 (9H, multiplet).

(c) Ke směsi 20 mg sloučeniny připravené v bodě (b) tohoto příkladu ve 2 ml dimethylformamidu bylo přidáno 30 mg azidu sodného a 30 mg chloridu amonného. Reakční směs byla míchána po dobu 12 hodin při teplotě 130°C. Po této době byla reakční směs okyselena přídavkem 3% (hmotnost/objem) vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Směs pak byla extrahována ethylacetátem a ethylacetátový podíl byl pak promyt vodou a vysušen bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo pak bylo odpařeno za sníženého tlaku a odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu elucí ethylacetátem, čímž bylo získáno 14 mg sloučeniny uvedené v titulu ve formě pevné látky o teplotě tání 160°C až 165°C.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃.), δ ppm:

2,10-2,30 2,85-3,00 3,15-3,35 3,70-3,80 5,20 (2H,

7,00-7,45 (2H, multiplet); (2H, multiplet); (2H, multiplet); (1H, multiplet); singlet);

(10H, multiplet).

174

Příklad 85

Difenylmethyl-2-(9-benzyl-2,3,4,9-tetrahydrothiopyrano[2,3-b]indol-2-yl)acetát

Ke směsi 100 mg 2-(9-benzyl-2,3,4,9-tetrahydrothiopyrano[2,3-b]indol-2-yl)octové kyseliny (připravené postupem popsaným v příkladu 83) v 5 ml ethylacetátu byl za míchání a laboratorní teploty přidán přebytek difenyldiazomethanu a míchání pokračovalo za této teploty přes noc. Po této době bylo odpařeno za sníženého tlaku rozpouštědlo a odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu elucí 6% objemových ethylacetátu v hexanu, čímž bylo získáno 139 mg sloučeniny uvedené v titulu ve formě oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) , δ ppm:

2,00-2,30 (2H, multiplet);

2,70-3,00 (4H, multiplet);

3,80-3,90 (1H, multiplet);

5,15 (2H, singlet);

6,92 (1H, singlet);

7,00-7,50 (19H, multiplet).

Příklad 86

2-(9-benzyl-l-oxy-2,3,4,9-tetrahydrothiopyrano[2,3-b]indol2-yl)octová kyselina

Ke směsi 100 mg difenylmethyl-2-(9-benzyl-2,3,4,9-tetrahydrothiopyrano[2,3-b]indol-2-yl)acetátu (připraveného postupem popsaným v příkladu 85) v 5 ml dichlormethanu bylo za míchání a chlazení ledem přidáno 40 mg m.-chlorperoxybenzoové kyseliny a míchání pokračovalo po dobu 30 minut. Po této době byla reakční směs zředěna dichformethanem a promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a pak vodou a vysušena bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo pak bylo odpařeno za sníženého tlaku. Ke 101 mg odparku bylo za míchání a chlazení ledem přidáno 2,5 ml anizolu a 2,5 ml kyseliny

175 trifluoroctové a mícháni pokračovalo po dobu 30 minut. Po této době byla reakční směs zředěna vodou a pak extrahována ethylacetátem. Ethylacetátový podíl byl pak promyt vodou a vysušen bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo pak bylo odpařeno za sníženého tlaku a odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu elucí ethylacetátem, čímž bylo získáno 38 mg sloučeniny uvedené v titulu ve formě prášku.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz) , δ ppm:

2,30-2,70 (2H, multiplet);

3,05-3,15 (2H, multiplet);

3,20-3,35 (2H, multiplet);

4,05-4,15 (1H, multiplet);

5,55 (2H, singlet);

7,05-7,60 (19H, multiplet).

Příklad 87

2-(9-benzyl-l,l-dioxy-2,3,4,9-tetrahydrothiopyrano[2, 3-b]indol-2-yl)octová kyselina

K roztoku 50 mg difenylmethyl-2-(9-benzyl-2,3,4,9-tetrahydrothiopyrano[2,3-b]indol-2-yl)acetátu (připraveného postupem popsaným v příkladu 85) v 5 ml dichlormethanu bylo za míchání a chlazení ledem přidáno 40 mg m.-chlorperoxybenzoové kyseliny a míchání pokračovalo po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty. Po této době byla reakční směs zředěna dichlormethanem a promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a pak vodou a vysušena bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo pak bylo odpařeno za sníženého tlaku. Ke 48 mg odparku bylo za míchání a chlazení ledem přidáno 1 ml anizolu a 1 ml kyseliny trifluoroctové a míchání pokračovalo po dobu 30 minut. Po této době byla reakční směs zředěna vodou a pak extrahována ethylacetátem. Ethylacetátový podíl byl pak promyt vodou a vysušen bezvodým

176 síranem hořečnatým. Rozpouštědlo pak bylo odpařeno za sníženého tlaku a odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu elucí ethylacetátem, čímž bylo získáno 22 mg sloučeniny uvedené v titulu ve formě prášku.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) , δ ppm: 2,40-2,80 (2H, multiplet);

3,05-3,15 (2H, multiplet);

3,20-3,35 (2H, multiplet);

4,10-4,20 (1Ή, multiplet);

5,55 (2H, singlet);

7,05-7,60 (19H, multiplet).

Příklad 88

1-benzyl-4-kyanoindol

Postupem popsaným v příkladu 65, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit 4-kyanoindol, byla získána látka uvedená v titulu ve formě oleje ve výtěžku 94%.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz) , δ ppm:

5,37 (2H, singlet);

6,77 (1H, dublet, J = 3,4 Hz) ;

7,05-7,50 (9H, multiplet).

Příklad 89

4-acetyl-l-benzylindol

Ke směsi 1,00 g l-benzyl-4-kyanoindolu (připraveného postupem popsaným v příkladu 88) v 50 ml tetrahydrofuranu bylo za chlazení ledem přidáno 3,3 ml roztoku methylmagnesiumjodidu (2 M) v diethyletheru a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny. Po této době byl k reakční směsi přidán nasycený vodný roztok chloridu amonného. Vodná vrstva byla

177 extrahována diethyletherem a organický podíl byl pak promyt vodou, vysušen bezvodým síranem horečnatým a odpařen za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn kolonovou chromátografií na 50 g silikagelu elucí směsí hexan : ethylacetát (4 : 1, objemově), čímž bylo získáno 1,00 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

2,57 (3H, singlet);

5,45 (2H, singlet);

7,00-7,50 (10H, multiplet).

Příklad 90 (l-benzylindol-4-yl)thioacetomorfolid

Postupem popsaným v příkladu 38, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit 4-acetyl-l-benzylindol (připravený postupem popsaným v příkladu 8.9), byla získána látka uvedená v titulu ve formě oleje ve výtěžku 53%.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (C.DC1₃, 270 MHz),

δ ppm:
3,29	(2H, triplet,	J = 5,2	Hz)
3, 56	(2H, triplet,	J - 5,2	Hz)
3,76	(2H, triplet,	J = 5,2	Hz)
4,41	(2H, triplet,	J = 5,2	Hz)
4,63	(2H, singlet)	/
5,33	(2H, singlet)	t
6, 60	(1H, dublet,	J = 3,2	Hz) ;
7,0-7	,35 (9H, multiplet).

178

Příklad 91 (l-benzylindol-4-yl)octová kyselina

Postupem popsaným v příkladu 39, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit (l-benzylindol-4-yl)thioacetomorfolid (připravený postupem popsaným v příkladu 90) , byla získána látka uvedená v titulu o teplotě tání 138°C až 140°C ve výtěžku 42%.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

3,93 (2H, singlet);

5,31 (2H, singlet);

6,59 (1H, dublet, J = 3,4 Hz);

7,0-7,35 (9H, multiplet).

Příklad 92

5-(l-benzylindol-4-yl)methyl-lH-tetrazol

Postupem popsaným v příkladu 84, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka bylo použito 50 mg (l-benzylindol-4-ýl) octové kyseliny (připravené postupem popsaným v přikladu 91) , bylo získáno 12 mg látky uvedené v titulu ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 201°C až 205°C (rozkl.).

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃ a tetradeuterovaný methanol, 270 MHz), δ ppm:

4,57 (2H, singlet);

5,33 (2H, singlet);

6,47 (1H, dublet, J = 3,2 Hz);

7,0-7,35 (9H, multiplet).

9

Příklad 93

5-(l-benzylindol-4-yl)-lH-tetrazol

Postupem popsaným v příkladu 77, za použiti stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit l-benzylindol-4-kyanoindol (připravený postupem popsaným v příkladu 88) , byla získána látka uvedené v titulu o teplotě tání 224°C až 228°C (rozkl.) ve výtěžku 84%.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃ a tetradeuterovaný methanol, 270 MHz), δ ppm:

5,41 (2H, singlet);

7,0-7,55 (10H, multiplet).

Příklad 94

N-methansulfonyl-(9-benzylkarbazol-2-yl)acetát

Ke směsi 100 mg (0,32 mmol) (9-benzylkarbazol-2-yljoctové kyseliny (připravené postupem popsaným v příkladu 42) ve 3 ml methylenchloridu, bylo za chlazení přidáno 0,055 ml (0,63 nmol) oxalylchloridu a vše bylo mícháno po dobu 30 minut za laboratorní teploty. Po této době bylo rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku. K odparku bylo za chlazení ledem přidáno 5 ml methylenchloridu, 0,08 ml (0,99 mmol) pyridinu a 60 mg (0,63 mmol) methansulfonamidu. Reakční směs byla míchána po dobu 12 hodin za laboratorní teploty. Po proběhnutí reakce byla k reakční směsi přidána voda, která pak byla extrahována ethylacetátem. Organický podíl byl pak promyt vodou, vysušen bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo pak bylo odpařeno za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na 30 g silikagelu elucí 5% objemových methanolu v ethylacetátu, čímž bylo získáno 46 mg sloučeniny uvedené v titulu ve formě amorfní pevné látky.

180

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃), δ ppm:

3,01	(3H,	singlet) ;
3,83	(2H,	singlet);
5,51	(2H,	singlet.) ;
7,10-	7,95	(12tí, multiplet).

Příklad 95

N-methansulfonyl-(9-benzyl-l-meťhylkarbazol-2-yl)formamid Postupem popsaným v příkladu 94, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit (9-benzyl-l-methylkarbazol-2yl)karboxylová kyselina (připravena postupem popsaným v příkladu 29), byla získána látka uvedená v titulu ve formě amorfní pevné látky ve výtěžku 44%.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz) ,

δ ppm:
2,85	(3H,	singlet);
3,03	<2H,	singlet);
5,72	(2H,	singlet);
7,1.0-	•7,65	(10H, multiplet);
8,10	(1H,	dublet, J = 7,0 Hz)

Příklad 96

N-acetyl-(9-benzyl-l-methylkarbazol-2-yl)methansulfonmamid (a) K suspenzi 92 mg (2,42 mmol) tetrahydridohlinitanu litného v 10 ml tetrahydrofuranu byl přidán roztok 400 mg (1,21 mmol) ethyl-(9-benzyl-l-methylkarbazol-2-yl)karboxylátu (připraveného postupem popsaným v příkladu 28) v 10 ml tetrahydrofuranu a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 30 minut. Po této době bylo k reakční směsi přidáno 0,4 ml 3% (hmotnost/objem) vodného roztoku hydroxidu sodného. Vzniklá sraženina byla odfiltrována a filtrát byl odpařen za sníženého

181 tlaku, čímž bylo získáno 320 mg (1,11 mmol) alkoholu ve formě oleje.

(b) K roztoku 320 mg sloučeniny získané v bodě (a) tohoto příkladu a 0,18 ml (2,23 mmol) pyridinu v 15 ml dichlormethanu bylo za chlazení ledem přidáno 350 mg (1,68 mmol) chloridu fosforečného. Reakční směs byla míchána po dobu 30 minut. Po této době byla k reakční směsi přidána voda a vodná vrstva byla extrahována diethyletherem. Organický podíl byl pak promyt vodou, vysušen bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo pak bylo odpařeno za sníženého tlaku, čímž byl získán chlorid ve formě oleje.

(c) Ke směsi 5 ml vody a 2 ml dimethylsulfoxidu byla přidána veškerá sloučenina získaná v bodě (b) tohoto příkladu a 140 mg (1,11 mmol) sulfitu sodného a vzniklá reakční směs byla zahřívána na teplotu 130°C po dobu 14 hodin. Rozpouštědla byla odpařena za sníženého tlaku, odparek byl extrahován methanolem a filtrát byl odpařen, čímž byla získána sodná sůl sulfonové kyseliny ve formě amorfní pevné látky.

(d) K práškové sloučenině získané v bodě (c) tohoto příkladu bylo přidáno 450 mg (2,16 mmol) chloridu fosforečného a 1 kapka POC1₃ a vzniklá reakční směs byla zahřívána na teplotu 70°C po dobu 2 hodin. Po této době byl za chlazeni ledem přidán velký přebytek koncentrovaného, vodného roztoku amoniaku. Vše pak bylo mícháno za laboratorní teploty přes noc. Reakční směs byla extrahována methylenchloridem a organický podíl byl promyt vodou a vysušen bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo pak bylo odpařeno za sníženého tlaku a odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na 30 g silikagelu elucí 10% objemových methanolu v ethylacetátu, čímž bylo získáno 98 mg sulfonamidu ve formě amorfní pevné látky.

182

Spektrum nukleární tetradeuterovaný methanol

2, 90	(3H,	singlet);
3,87	(2H,	singlet);
5,51	(2H,	singlet);
7,10-	•7,85	(11H, multiplet).

magnetické rezonance 270 MHz), δ ppm:

(CDC1₃ a (e) K roztoku sulfonamidu získaného v bodě (d) tohoto příkladu ve směsi 0,15 ml (1,85 mmol) pyridinu a 2 ml methylenchloridu bylo přidáno 0,04 ml (0,56 mmol) acetylchloridu a vše bylo mícháno přes noc za laboratorní teploty. Po proběhnutí reakce byla k reakční směsi přidána voda, která pak byla extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt vodou a vysušen bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo pak bylo odpařeno za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn kolonovou chromátografií na 10 g silikagelu elucí ethylacetátem, čímž bylo získáno 32 mg sloučeniny uvedené v titulu ve formě amorfní pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDG1₃), δ ppm:

2,48	(3H,	singlet);
3,08	(3H,	singlet);
3,84	(2H,	singlet);
5, 51	(2H,	singlet);
7,10-	•7,85	(11H, multiplet).

Příklad 97

5- [(9-benzyl-4-methyl-l-methylthiokarbazol)-2-yl-methyl]-1tetrazol

Postupem popsaným v příkladech 75 až 77, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit 9-benzyl-4-methylthiokarbazol-2-octová kyselina byla získána látka uvedená v titulu ve formě amorfní pevné látky.

183

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz),

5 ppm:
1,91	(3H, singlet);
2,87	(3H, singlet);
4,76	(2H, singlet);
6,34	(2H, dublet, J = 17 Hz);
6,9-7	,0 (2H, multiplet);
7,08	{1H, singlet);
7,2-7	,5 (6H, multiplet);
8,21	(1H, dublet, J = 8 Hz).

Příklad 98

Methyl-4-(indol-l-yl)methylbenzoát

Postupem popsaným v příkladu 65, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látky byly použity indol a methyl-4-(brommethyl)benzoát, byla získána látka uvedená v titulu ve formě pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz),

δ ppm:
3,88	(3H,	singlet);
5,37	(2H,	singlet);
6, 57	(1H,	dublet, J = 3,2	Hz)
7,10-	7,30	(7H, multiplet);
7,68	(1H,	dublet, J = 6,2	Hz)
8,05	(2Ή,	dublet, J = 8,2	Hz)
Příklad 99

4-(indol-l-yl)methylbenzoová kyselina

Postupem popsaným v příkladu 83, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit indol a methyl-4-(indol-í-yl)184 methylbenzoát, byla získána látka uvedená v titulu ve formě pevné látky o teplotě tání 163°C až 165’C.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz) , δ ppm:

5,41 (2H, singlet);

6,60 (1H, dublet, J = 3,3 Hz);

7,05-7,30 (6H, multiplet);

7,68 (1H, dublet, J = 6,2 Hz);

8,03 (2H, dublet, J = 8,2 Hz).

Příklad 100

5-[4-(indol-l-yl)methyl]fenyl-lH-tetrazol

Postupem popsaným v příkladech 75 až 77, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byla použita 4-(indol-l-yl)methylbenzoová kysélina, byla získána látka uvedená v titulu ve formě pevné látky o teplotě tání 181°C až 184°C (rozkl.).

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃ a tetradeuterovaný methanol, 270 MHz), δ ppm:

5,40 (2H, singlet);

6,59 (1H, dublet, J = 3,2 Hz);

7,05-7,30 (6H, multiplet);

7,68 (1H, dublet, J = 6,2 Hz) ;

7,98 (2H, dublet, J = 8,2 Hz).

Příklad 101

1-(4-fenylbenzyl)-4-kyanoindol

Postupem popsaným v příkladu 65, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látky byly použity 4-kyanoindol a

4-fenylbenzylchlorid, byla získána látka uvedená v titulu ve formě pevné látky.

185

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz) , δ ppm:

5,40 (2H, singlet);

6,78 (1H, dublet, J = 3,0 Hz);

7,10-7,60 (13H, multiplet);

Příklad 102

2-[1-(4-fenylbenzyl)indol-4-yl]octová kyselina

Postupem popsaným v příkladech 89, 90 a 91, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit 1-(4-fenylbenzyl)-4kyanoindol, byla získána látka uvedená v titulu ve formě pevné látky o teplotě tání 159°C až 160°C.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

3,94	(2H,	singlet);
5,36	(2H,	singlet);
6, 62	(1H,	dublet, J = 3,2	Hz) ;
7,04	(1H,	dublet, J - 7,1	Hz) ;
7,10-	7,60	<12H, multiplet)

Příklad 103

2-(9-benzyl-4-methyl-2,3,4,9,-tetrahydrothiopyrano[2,3-b]indol-2-yl)octová kyselina

Postupem popsaným v příkladech 78, 79, 80, 81, 82 a 83, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit 3-tert.-butyldifenylsilyloxy-l-butanol, byla získána látka uvedená v titulu ve formě pevné látky o teplotě tání 158°C až 162°C.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

1,44 (3H, dublet, J = 6,8 Hz);

186

2,10-2,20	(2H,	multiplet);
2,76 (2H,	dublet, J = 7,0
3,25-3,40	(1H,	multiplet);
3,80-3,95	(1H,	multiplet);
5,20 (2H,	singlet);
7,05-7,60	(9H,	multiplet).

Příklad 104

5-(9-benzyl-4-meťhyl-2,3,4,9,-tetrahydrothiopyrano[2,3-b]indol-2-yl)methyl-lH-tetrazol

Postupem popsaným v příkladu 84, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byla použita 2-<9-benzyl-4-methyl-2,3,4,9,tetrahydrothiopyrano[2,3-b]-indol-2-yl)octová kyselina, byla získána látka uvedená v titulu ve formě pevné látky o teplotě tání 176°C až 178°C.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃ a tetradeuterovaný methanol, 270 MHz), δ ppm:

1,41 (3H, dublet, J = 6,9 Hz);

2,03-2,25 (2H, multiplet);

3,25-3,45 (3H, multiplet);

3,90-4,05 (1H, multiplet);

5,18 (2H, singlet);

7,05-7,60 (9fl, multiplet).

Příklad 105 l-benzyl-2,3-dimethyl-6-acetylindol

Postupem popsaným v příkladech 40 a 65, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit 2,3-dimethylindol, byla získána látka uvedená v titulu ve formě pevné látky.

187

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz) ,

δ ppm:
2,30	(6H,	singlet);
2,62	(3H,	singlet);
5,37	(2H,	singlet);
6, 95	(1H,	dublet, J = 2,0	Hz) ;
7,20-	7,30	(4H, multiplet);
7,53	(1H,	dublet, J - 8,4	Hz) ;
7,71	(1H,	dublet, J = 8,4	Hz) ;
7,92	(1H,	singlet).

Příklad 106

2- (l-benzyl-2,3-dimethylindol-6-yl)octová kyselina Postupem popsaným v příkladech 89, 90 a 91, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit l-benzyl-2,3-dimethyl6-acetylindol, byla získána látka uvedená v titulu ve formě pevné látky o teplotě tání 137°C (rozkl.).

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz) ,

δ ppm:
2,25	(6H,	singlet);
3, 69	(2H,	singlet);
5,27	(2H,	singlet);
6, 90-	7,50	(8H, multiplet)

Příklad 107 . 5-(l-benzyl-2,3-dimethylindol-6-yl)methyl-lH-tetrazol Postupem popsaným v příkladech 75, 76 a 77, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byla použita (l-benzyl-2,3-dimethylindol-6-yl)octová kyselina, byla získána látka uvedená v titulu ve formě pevné látky o teplotě tání 160°C až 163°C (rozkl.) .

188

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃ a tetradeuterovaný methanol, 270 MHz), δ ppm:

2,26	(3H,	singlet);
2,27	(3H,	singlet);
4,33	(2H,	singlet);
5,26	(2H,	singlet);
6, 90-	7,30	(7H, multiplet);
7,4 6	(1H,	dublet, J = 8,0 Hz)

Příklad 108

5-(9-benzylkarbazol-2-yl)methyl-1H-tetrazol

Postupem popsaným v příkladech 75, 76 a 77, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byla použita 2-(9-benzylkarbazol-2-yl)octová kyselina, byla získána látka uvedená v titulu ve formě pevné látky o teplotě tání 175°C až 184°C (rozkl.).

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

4,44 (2H, singlet);

5,50 (2H, singlet);

7,05-7,45 (10H, multiplet);

8,08 (2H, triplet, J = 7,8 Hz).

Příklad 109

Diethyl-(9-benzyl-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-2-yl)malonát

Postupem popsaným v příkladu 48, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látky byly použity N,N-benzylfenylhydrazin a diethyl-3-oxocyklohexylmalonát, byla získána látka uvedená v titulu.

189

Příklad 110 (9-benzyl-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-2-yl)malonová kyselina Postupem popsaným v příkladu 26, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit diethyl-(9-bénzyl-l,2,3,4-tetrahydrókarbazol-2-yl)malonát byla získána sloučenina uvedená v titulu.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃ a tetradeuterovaný methanol, 270 MHz), δ ppm:

1,6-1,9 (1H, multiplet);

2,1-2,4 (1H, multiplet);

2,5-3,0 (5H, multiplet);

3,39 (1H, dublet, J = 8,4 Hz);

5,23 (2H, singlet);

6,9-7,6 (9H, multiplet).

Příklad 111 {9-benzyl-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-2-yl)octová kyselina Roztok 200 mg (9-benzyl-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-2-yl)malonové kyseliny, získané postupem popsaným v příkladu 110, v 5 ml N,N-dimethylformamidu byl zahříván k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na 5 g silikagelu elucí směsí ethylacetát : hexan (1 : 2, objemově) a krystalizací ze směsi ethylacetát : hexan, čímž bylo získáno 162 mg sloučeniny uvedené v titulu.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) , δ ppm:

1,5-1,8	(1H,	multiplet);
2,0-2,2	(1H,	multiplet);
2,3-2,6	(4H,	multiplet);
2,7-3,0	(3H,	multiplet);

5,24 (2H, singlet);

190

6,9-7,3 (8H, multiplet)

7,4-7,6 (1H, multiplet).

Příklad 112 (Ethyl-9-benzyl-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-3-yl)acetát

K roztoku 174 mg ethyl-(9-benzyl-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-3-yl)acetátu, získaného postupem popsaným v příkladu 62, ve 4,5 ml tetrahydrofuranu a 0,5 ml vody, bylo přidáno po kapkách za chlazení ledem 227 mg 2,3-dichlor-5,6dikyano-p.-benzochinonu (DDQ) ve 2 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs byla míchána po dobu 10 minut. Pak byl k reakční směsi přidán nasycený vodný roztok chloridu sodného, vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem a organický extrakt byl promyt nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem hořečnatým a odpařen za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na 8 g silikagelu elucí směsí ethylacetát : hexan (2 : 3, objemově) a krys táli žací ze směsi ethylacetát : hexan, čímž bylo získáno 169 mg sloučeniny uvedené v titulu.

Příklad 113 (9-benzyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-3-yl)octová kyselina

Postupem popsaným v příkladu 26, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit ethyl- (9-benzyl-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-3-yl)acetát byla získána sloučenina uvedená v titulu.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

2,0-2,2 (1H, multiplet);

2,3-2,5 (1H, multiplet);

2,45 (1H, dublet, J = 11,3 Hz);

191

5,35 (2H, singlet);

7,0-7,1 (2H, multiplet)

7,2-7,4 (6H, multiplet);

8,26 (1H, dublet, J = 6,6 Hz).

Příklad 114

Isopropyl-(l-methylthio-4-propylkarbazol-2-yl)acetát

Postupem popsaným v příkladech 1 a 2, za použiti stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit 1,l-bismethylthio-2-oxo-4-propyl1,2,3,4-tetrahydrokarbazol, byla získána sloučenina uvedená v titulu.

Příklad 115

Isopropyl-(9-benzyl-l-methylthio-4-propylkarbazol-2-yl)acetát

Postupem popsaným v příkladu 13, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit isopropyl-(1-methylthio-4-propylkarbazol-2-yl)acetát, byla získána sloučenina uvedená v titulu.

Příklad 116 (9-benzyl-l-methylthio-4-propylkarbazol-2-yl)octová kyselina Postupem popsaným v příkladu 26, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit isopropyl-(9-benzyl-l-methylthio-4propylkarbazol-2-yl)acetát, byla získána sloučenina uvedená v titulu.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

2,0-2,2 (1H, multiplet);

2,3-2,5 (1H, multiplet);

192

2,45 (1H, dublet, J = 11,3 Hz);

5,35 (2H, singlet);

7,0-7,1 (2H, multiplet);

7,2-7,4 (6H, multiplet);

8,26 (1H, dublet, J = 6,6 Hz).

Příklad 117

Isopropyl-2-(9-benzyl-l-methylthio-4-propylkarbazol-2-yl)-3fenylpropionát

Postupem popsaným v příkladu 13, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit isopropyl-(l-methylthio-4-propylkarbazol-2-yl)acetát, byla získána sloučenina uvedená v titulu.

Příklad 118

2-(9~benzyl-l-methylthio-4-propylkarbazol-2-yl)-3-fenylpropionová kyselina

Postupem popsaným v příkladu 26, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit isopropyl-(9-benzyl-l-methylthio-4propylkarbazol-2-yl)-3-fenylpropionát, byla získána sloučenina uvedená v titulu.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

1,12 (3H, triplet, J = 7,3 Hz);

1,84 (3H, singlet);

1,8-2,0 (1H, multiplet);

3,05 (1H, dublet dubletu, J = 13,7 Hz, 7,2 Hz);

3,1-3,4 (2H, multiplet);

3,47 (1H, dublet dubletu, J = 13,7 Hz, 7,8 Hz);

5,37 (1H, triplet, J = 7,5 Hz);

6,35 (2H, singlet);

193

6,9-7,5 (14H, multiplet);

8,11 (1H, dublet, J = 7,9 Hz).

Příklad 119

Tert.-butyl-(l-methylthio-4-propylkarbazol-2-yl)oxyacetát Postupem popsaným v příkladu 43, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit 2-hydroxy-l-methylthio-4propylkarbazol, byla získána sloučenina uvedená v titulu.

Příklad 120 (l-methylthio-4-propylkarbazol-2-yl)oxyoctová kyselina Postupem popsaným v příkladu 2 6, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit tert.-butyl-(l-methylthio-4-propylkarbazol-2-yl)oxyacetát, byla získána sloučenina uvedená v titulu.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDG1₃, 270 MHz), δ ppm:

1,10 (3H, triplet, J = 7,3 Hz);

1,8-2,0 (1H, multiplet);

2,43	(3H, singlet);
3,15	(2H, triplet, J = 7,7	Hz)
4,86	(2H, singlet);
6, 63	(1H, singlet);
7,26	(1H, triplet, J = 7,6	Hz)
7,41	(1Ή, triplet, J = 7,6	Hz)
7,49	(1H, dublet, J = 7,6	Hz) ;
8,00	(1H, dublet, J = 7,6	Hz) ;
8,62	(1H, široký singlet).

194

Příklad 121

Methyl-(9-benzyl-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-2-yl)acetát

Postupem popsaným v příkladu 85, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látky byly použity (9-benzyl-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-2-yl)octová kyselina a diazomethan, byla získána sloučenina uvedená v titulu.

Příklad 122

Methyl-(9-benzyl-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-2-yl)acetát

Postupem popsaným v příkladu 112, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit methyl-(9-benzyl-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-2-yl)acetát, byla získána sloučenina uvedená v titulu.

Příklad 123 (9-benzyl-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-2-yl)octová kyselina

Postupem popsaným v příkladu 26, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit methyl-(9-benzyl-4-oxo-l,2,3, 4-tetrahydrokarbazol-2-yl)acetát, byla získána sloučenina uvedená v titulu.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

2,3-3,0 (6H, multiplet);

3,17 (1H, dublet dubletu, J = 16,4 Hz, 4,4 Hz);

5,35 (2H, singlet);

6,9-7,1 (2H, multiplet);

7,2-7,4 (6H, multiplet);

8,27 (1H, dublet, J = 8,0 Hz).

195

Příklad 124 [1-(3-benzyloxybenzyl)indol-4-yl]thioacetomorfolid

Postupem popsaným v příkladech 88, 89 a 90, za použití

Stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit 3-benzyloxybenzylchlorid, byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě amorfní pevné látky.

Přiklad 125 — (3-benzyloxybenzyl)indol-4-yl]octová kyselina

Postupem popsaným v příkladu 39, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit [1-(3-benzyloxybenzyl)indol-4-yl]thioacetomorfolid, získaný v příkladu 124, byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě pevné látky o teplotě 130°C až 133°C ve výtěžku 80%.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 27 0 MHz) ,

δ ppm:
3, 93	(2H,	singlet);
4,97	(2H,	singlet);
5,27	(2H,	singlet);
6,57-	•7,40	(14H, multiplet).

Příklad 126 [1 —(4-pyridylmethyl)indol-4-yl]thioacetomorfolid

Postupem popsaným v příkladech 88, 89 a 90, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit 4-pyridylmethylchlorid, byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě amorfní pevné látky.

196

Příklad 127 [1-(4-pyridylmethyl)indol-4-yl]octová kyselina

Postupem popsaným v příkladu 39, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit [1-(4-pyridylmethyl)indol-4-yl]thioacetomorfolid, získaný v příkladu 126, byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě amorfní pevné látky ve výtěžku 79%.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃ + tetradeuterovaný methanol, 270 MHz), δ ppm:

3,81	(2H,	singlet);
5,32	(2H,	singlet);
6, 68	(1H,	dublet, J = 3,5 Hz);
6, 92-	7,13	(6H, multiplet);
8,41	(2H,	dublet, J = 6,4 Hz).

Příklad 128

5-[1-(3-benzyloxybenzyl)indol-4-yl]methyl-lH-tetrazol Postupem popsaným v příkladech 75, 76 a 77, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byla použita [1-(3-benzyloxybenzyl)indol-4-yl]octová kyselina, získaná v příkladu 125, byla získána látka uvedená v titulu ve formě pevné látky o teplotě tání 172°C až 174°C.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz),

δ ppm:
4,58	(2H,	singlet);
4,98	(2H,	singlet);
5,29	(2H,	singlet);
6,4 6	(1H,	dublet, J = 3,2 Hz);
6,70	(1H,	singlet);
6,71	(1H,	dublet, J = 7,1 Hz);

197

6,87 (1H, dublet dubletu, J = 8,7, 1,9 Hz);

7,00 (1H, dublet, J = 7,3 Hz);

7,1-7,4 {9H, multiplet).

Příklad 129

1-(difenylmethylindol-4-yl)ťhioacetomorfolid

Postupem popsaným v příkladech 88, 89 a 90, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit difenylmethylbromid, byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě oleje.

Příklad 130

1-(difenylmethylindol-4-yl)octová kyselina

Postupem popsaným v příkladu 39, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit 1-(difenylmethylindol-4-yl)thioacetomorfolid, získaný v příkladu 129, byla získána

sloučenina uvedená v titulu ve formě pevné látky o teplotě tání 170°C až 175°C v kvantitativním výtěžku.
Spektrum	nukleární	magnetické rezonance	(GDC13, 270 MHz),
δ ppm:
3,92	(2H,	singlet);
6,53	(2H,	dublet, J	= 3,3 Hz) ;
6, 81	(1H,	singlet);
6,84	(1H,	dublet, J	=3,3 Hz);

7,0-7,4 (13H, multiplet).

Příklad 131

Methyl-(9-benzyl-4-methyl-l-propoxykarbazol-2-yl)acetát Postupem popsaným v příkladu 220, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit jodpropan, byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě oleje ve výtěžku 90%.

198

Příklad 132 (9-benzyl-4-methyl-l-propoxykarbazol-2-yl) octová kyselina

Postupem popsaným v příkladu 14, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit (9-benzyl-4-methyl-l-propoxykarbazol-^2-yl) acetát, získaný v příkladu 131, byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě pevné látky o teplotě tání 175°C až 177°C ve výtěžku 88%.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3, 270 MHz),

δ ppm: 0, 82	(3H,	triplet, J = 7,5
1,67	(2H,	sextet, J = 7,2
2,84	(3H,	singlet);
3,67	(2H,	triplet, J = 6,9
3,84	(2H,	singlet);
5,89	(2Ή,	singlet);
6, 92	<1.H,	singlet);
7,02-	7,42	{8H, multiplet);
8,17	(1H,	dublet, J = 7,4

Příklad 133

Methyl-(9-benzyl-l-benzyloxy-4-methylkarbazol-2-yl)acetát Postupem popsaným v příkladu 220, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit benzylbromid, byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě oleje ve výtěžku 93%.

Příklad 134 (9-benzyl-l-benzyloxy-4-methylkarbazol-2-yl)octová kyselina Postupem popsaným v příkladu 14, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit

199 (9-benzyl-l-benzyloxy-4-methylkarbazol-2-yl)acetát, získaný v příkladu 133, byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě pevné látky o teplotě tání 187°C až 191°C ve výtěžku 88%.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz) , δ ppm:

2.86 (3H, singlet);

3.86 (2H, singlet);

4,81 (2H, singlet);

5.86 <2H, singlet);

6,90-7,42 (14H, multiplet);

8,19 (1H, dublet, J = 7,9 Hz).

Příklad 135

Tert.-butyl-[9-(3-benzyloxybenzyl)-4-methyl-l-methylthiokarbazol-2-yl]acetát

Postupem popsaným v příkladu 4, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látky byly použity tert.-butyl-(4-methyl-l-methylthiokarbazol-2-yl)acetát a 3-benzyloxybenzylchlorid, byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě oleje ve výtěžku 78%.

Příklad 136 [9-(3-benzyloxybenzyl)-4-methyl-l-methylthiokarbazol-2-yl]octová kyselina

Postupem popsaným v příkladu 3, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit tert.-butyl-[9-(3-benzyloxybenzyl)-4methyl-l-methylthiokarbazol-2-yl]acetát, získaný v příkladu 135, byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě pevné látky o teplotě tání 178°C až 180°C ve výtěžku 85%.

200

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz) , δ ppm:

1,92 (3H, singlet);

2.89 (3H, singlet);

4,19 (2H, singlet);

4.90 (2H, singlet);

6,33 (2H, singlet);

6,6-7,5 (13H, multiplet);

8,18 (1H, dublet, J = 7,8 Hz).

Příklad 137

5-[9-(3-benzyloxybenzyl)-4-methyl-l-methylthiokarbazol-2-ylJ methyl-lH-tetrazol

Postupem popsaným v příkladech 75, 7 6 a 77, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byla použita [9-(3-benzyloxybenzyl)-4methyl-l-methylthiokarbazol-2-yl]octová kyselina, získaná v příkladu 136, byla získána látka uvedená v titulu ve formě pevné látky o teplotě tání 205°C až 207°C.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz) ,

δ ppm:
1,86	(3H,	singlet);
2,87	<3H,	singlet);
4,78	(2H,	singlet);
4,92	(2H,	singlet);
6,34	(2H,	singlet);
6 , 60-	7,50	(13H, multiplet)
8,20	(1H,	dublet, J = 7,8

201

Příklad 138

Tert.-butyl-[4-methyl-l-methylthio-9-(3-nitrobenzyl)karbazol-2-yl]acetát

Postupem popsaným v příkladu 4, za použiti stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látky byly použity tert.-butyl-{4-methyl-lmethylthiokarbazol-2-yl)acetát a 3-nitrobenzylbromid, byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě oleje ve výtěžku 83%.

Příklad 139 [4-methyl-l-methylthio-9-(3-nitrobenzyl)karbazol-2-yl]octová kyselina

Postupem popsaným v příkladu 3, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit tert.-butyl-[4-methyl-l-methylthio-9(3-nítrobenzyl)karbazol-2-yl]acetát, získaný v příkladu 138, byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě pevné látky o teplotě tání 196°C až 201 °C ve výtěžku 98%.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz) ,

δ ppm:
2,02	(3H,	singlet);
2, 90	(3H,	singlet);
4,19	(2H,	singlet);
6,42	(2H,	Singlet);
7,09	(1H,	singlet);
7,15-	7,50	(5H, multiplet);
8,06	(1H,	dublet, J =	6, 6	Hz) ;
8,07	(1H,	singlet);
8,21	(1H,	dublet, J =	7,7	Hz) .

202

Příklad 140

Tert.-butyl-[9-(3-fluorbenzyl)-4-methyl-l-methylthiokarbazol-2-yl]acetát

Postupem popsaným v příkladu 4, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látky byly použity tert.-butyl-(4-methyl-lmethylthiokarbazol-2-yl)acetát a 3-fluorbenzylbromid, byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě oleje ve výtěžku 90%.

Příklad 141 [9-(3-fluorbenzyl)-4-methýl-l-methylthiokarbazol-2-yl3 octová kyselina

Postupem popsaným v příkladu 3, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit tert.-butyl-[9-(3-fluorbenzyl) -4-methyl-l-methylthiokarbazol-2-yl]acetát, získaný v příkladu 140, byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě pevné látky o teplotě tání 195°C až 202°C ve výtěžku 97%.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz),

δ ppm:
1, 98	(3H,	singlet);
2,8.9	(3H,	singlet);
4,20	(2H,	singlet);
6,36	(2H,	singlet);
6,70-	6,90	(3H, multiplet);
7,07	(1H,	singlet);
7,15-	•7,50	(4H, multiplet);
8,20	(1H,	dublet, J = 7,9

203

Příklad 142

Tert.-butyl-[9-(4-fluorbenzyl)-4-methyl-l-methylthiokarbazol-2-yl]acetát

Postupem popsaným v příkladu 4, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látky byly použity tert.-butyl-(4-methyl-lmethylthiokarbazol-2-yl)acetát a 4-fluorbenzylbromid, byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě oleje ve výtěžku 91%.

Příklad 143 [9-(4-fluorbenzyl)-4-methyl-l-methylthiokarbazol-2-yl]octová kyselina

Postupem popsaným v příkladu 3, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit tert.-butyl-[9-(4-fluorbenzyl)-4methyl-l-ntethylthiokarbazol-2-yl] acetát, získaný v příkladu 142, byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě pevné látky o teplotě tání 189°C až 194°C ve výtěžku 97%.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz),

δ ppm:
1,98	(3H,	singlet);
2,89	(3H,	singlet);
4,20	(2H,	singlet);
6,33	(2H,	singlet);
6,85-	-7,03	(4H, multiplet);
7,06	(1H,	singlet);
7,25-	-7,50	(3H, multiplet);
8,19	(1H,	dublet, J - 8,0 Hz

204

Příklad 144

Tert.-butyl-[9-(3-chlorbenzyl)-4-methyl-l-methylthiokarbazol-2-yl]acetát

Postupem popsaným v příkladu 4, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látky byly použity tert.-butyl-(4-methyl-lmethylthiokarbazol-2-yl)acetát a 3-chlorbenzylbromid, byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě oleje ve výtěžku 86%.

Příklad 145 [9-(3-chlorbenzyl)-4-methyl-l-methylthiokarbazol-2-yl]octová kyselina

Postupem popsaným v příkladu 3, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit tert.-butyl-[9-(3-chlorbenzyl)-4methyl-l-methylthiOkarbazol-2-yl]acetát, získaný v příkladu 144, byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě pevné látky o teplotě tání 205°C až 210°C v kvantitativním výtěžku.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz) ,

δ ppm:
1, 97	(3H,	singlet);
2,89	(3H,	singlet);
4,19	(2H,	singlet);
6,33	(2H,	singlet);
6, 85	(2H,	dublet, J = 6,5	Hz) ;
7,06	(1H,	singlet);
7,10-	-7,50	(6H, multiplet);
8,19	(1H,	dublet, J = 7,8	Hz) .

205

Příklad 146

Tert.-butyl-{9-[(l-methyl-2-pyridon~4-yl)methylbenzyl]-4methyl-1-methylthiokarbazol-2-yl}acetát

Postupem popsaným v příkladu 4, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látky byly použity tert.-butyl-(4-methyl-lmethylthiokarbazol-2-yl)acetát a chlor-{1-methylthiokarbazol2-yl)methan, byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě oleje ve výtěžku 87%.

Příklad 147 {9-[(l-methyl-2-pyridon-4-yl)methylbenzyl3-4-methyl-lmethylthiokarbazol-2-yl) octová kyselina

Postupem popsaným v příkladu 3, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit tert.-butyl-{9-[(l-methyl-2-pyridon4-yl)methylbenzyl]-4-methyl-l-methylthiokarbazol-2-yl}acetát, získaný v příkladu 146, byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě pevné látky o teplotě tání 188°C až 197°C v kvantitativním výtěžku.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃ + tetradeuterovaný methanol, 270 MHz), δ ppm:

2,16 (3H, singlet);
2,88	(3H,	singlet);
3,46	<3H,	singlet);
4,14	(2H,	singlet);
5, 91	(1H,	dublet dubletu,	J = 7,1,
6,17	(1H,	singlet);
6,22	(2H,	singlet);
7,08	(1H,	singlet);
7,18	(1H,	dublet, J = 7,0	Hz) ;
7,20·	-7,54	(3H, multiplet);
8,18	(1H,	dublet, J = 8,1	Hz) .

206

Příklad 148

Tert.-butyl-[9-(3,4-dichlorbenzyl)-4-methyl-l-methylthiokarbazol-2-yl]acetát

Postupem popsaným v příkladu 4, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látky byly použity tert.-butyl-(4-methyl-l-methylthiokarbazol-2-yl)acetát a 3,4-dichlorbenzylchlorid, byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě oleje ve výtěžku 82%.

Příklad 149 [9-(3,4-dichlorbenzyl)-4-methyl-l-methylthiokarbazol-2-yl]octová kyselina

Postupem popsaným v příkladu 3, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit tert.-butyl-[9-(3,4-dichlorbenzyl)-4methyl-l-methylthiokarbazol-2-yl]acetát, získaný v příkladu 148, byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě pevné látky o teplotě tání 110°C až 120°C v kvantitativním výtěžku.

Spektrum nukleární magnetické rezonance <CDC1₃, 270 MHz) ,

δ ppm:
2,02	(3H,	singlet);
2,89	(3H,	singlet);
4,20	(2H,	singlet);
6, 30	(2H,	singlet);
6,80	(1H,	dublet dubletu,	J = 8,5,
7,07	(1H,	singlet);
7,21	(1H,	dublet, J = 1,9	Hz) ;
7,26-	•7,50	(4H, multiplet);
8,19	(1H,	dublet, J = 7,4	Hz) .

207

Příklad 150

Tert.-butyl-[9-methylsulfonyl-4-methyl-l-methylthiokarbazol2-yl]acetát

Postupem popsaným v příkladu 4, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látky byly použity tert.-butyl-(4-methyl-l-methylthiokarbazol-2-yl)acetát a methylsulfonylchlorid, byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě oleje ve výtěžku 95%.

Příklad 151 (9-me thy1su1fony1-4-methy1-1-me thy11hiokarba zo1-2-yl)octová kyselina

Postupem popsaným v příkladu 3, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit tert.-butyl-{9-methylsulfonyl-4methyl-l-methylthiokarbazol-2-yl)acetát, získaný v příkladu 150, byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě pevné látky o teplotě tání 217°C až 218C v kvantitativním výtěžku.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃ + tetradeuterovaný methanol, 270 MHz), δ ppm:

2,22	(3H,	singlet);
2,78	(3H,	singlet);
3,53	(3H,	singlet);
4,15	(2H,	singlet);
7,30	(1H,	singlet);
7,37-	7,50	(2H, multiplet) ;
7,90	(1H,	dublet, J = 7,6	Hz) ;
8,00	(1H,	dublet, J = 8,1	Hz) .

208

Přiklad 153

5-[9-(3,4-dichlorbenzyl)-4-methyl-l-methylthiokarbazol-2yl]methyl-lH-tetrazol

Postupem popsaným v příkladech 75, 76 a 77, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byla použita [9-(3,4-dichlorbenzyl)-4methyl-l-methylthiokarbazol-2-yl]octová kyselina, získaná v příkladu 149, byla získána látka uvedená v titulu ve formě pevné látky o teplotě tání 242°G až 245°G.

Spektrum nukleární magnetické rezonance tetradeuterovaný methanol, 270 MHz), δ ppm:

(CDC1,

1,97	(3H,	singlet);
2,87	(3H,	singlet);
4,7 9	(2H,	singlet);
6,30	(2H,	singlet);
6, 81	(1H,	dublet dubletu,
7,05	(1H,	singlet);
7,18	(1H,	dublet, J = 1,7
7,28-	7,35	(5H, multiplet)

Příklad 153

Isopropyl-(l-methylthio-4-propylkarbazol-2-yÍ)acetát (a) Ethyl-3-(indol-3-yl)hexanoát

K roztoku 11,6 g indolu (98,6 mmol) a 14,2 g Meldrumovy kyseliny (98,6 mmol) v acetonitrilu bylo postupně za laboratorní teploty přidáno 10,7 g (148 mmol) butanalu. K vzniklé reakční směsi bylo přidáno 500 mg prolinu a míchání pokračovalo přes noc. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Odparek byl rozpuštěn ve 200 ml pyridinu a 15 ml ethanolu a k vzniklému roztoku bylo přidáno 2,5 g práškové mědi. Reakční směs pak byla po dobu 4 hodin zahřívána k varu pod zpětným chladičem a po této době byla měď odfiltrována. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Odparek byl

209 čištěn kolonovou chromatografii (eluce 15% objemových ethylacetátu v hexanu), Čímž bylo získáno 20,1 g (78%) látky uvedené v titulu ve formě oleje.

(b) 1,l-bismethylthio-4-propyl-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol2-on

Postupem popsaným v příkladech l(a) a l(b), za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, Že jako výchozí látka byl použit ethyl-3-(indol-3-yl)hexanoát, získaný v bodě (a) tohoto příkladu, byla získána látka uvedená v titulu ve formě amorfní pevné látky.

(c) Isopropyl-(2-hydroxy-l,l-bismethylthio-4-propyl-l,2,3,4tetrahydrokarbazol-2-yl)acetát

Postupem popsaným v příkladu 1 (d), za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látky byly použity 1,1-bismethylthio-4-propyl-l,2,3,4tetrahydrokarbazol-2-on, získaný v bodě (b) tohoto příkladu, a isopropylacetát, byla získána látka uvedená v titulu ve formě oleje ve výtěžku 81%.

(d) Isopropyl-(l-methylthio-4“propylkarbazol-2-yl)acetát

Postupem popsaným v příkladu 2, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit isopropyl-(2-hydroxy-l,1bismethylthio-4-propyl-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-2-yl)acetát, získaný v bodě (c) tohoto příkladu, byla získána látka uvedená v titulu ve formě amorfní pevné látky ve výtěžku 89%.

Příklad 154 (l-methylkarbazol-2-yl)thioacetomorfolid (a) 2-acetyl-l-methylkarbazol

Ke 30 ml roztoku 1,25 g l-methylkarbazol-2-ylkarboxylové kyseliny (5,5 mmol, získané postupem popsaným v příkladu 26) v

210 diethyletheru bylo při teplotě -78°C přidáno 15 ml roztoku methyllithia (22 mmol) v diethyletheru (1,5 M). Reakční směs pak byla ponechána ohřát na laboratorní teplotu a míchána po dobu 1 hodiny. Po této době byla reakční směs nalita do vodného roztoku chlorovodíku (0,5 N) . Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem a organická vrstva byla postupě promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií (eluce 25% objemových ethylacetátu v hexanu), čímž bylo získáno 1,08 g (88%) látky uvedené v titulu ve formě amorfní pevné látky.

(b) (l-methylkarbazol-2-yl)thioacetomorfolid

Postupem popsaným v příkladu 38, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit 2-acetyl-l-methylkarbazol, získaný v bodě (a) tohoto příkladu, byla získána látka uvedená v titulu ve formě oleje ve výtěžku 75%.

Příklad 155 (l-methylkarbazol-2-yl)octová kyselina

Postupem popsaným v příkladu 39, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit (l-methylkarbazol-2-yl)thioacetomorfolid, získaný v příkladu 154, byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě pevné látky o teplotě tání 121°C (rozkl.) ve výtěžku 85%.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz) , δ ppm:

2,51 (3H, singlet);

3,86 (2H, singlet);

7,11 (1H, dublet, J = 7,9 Hz);

211

7,22 (1H, triplet, J = 7,9 Hz);

7,3-7,5 (2H, multiplet);

8,01 (1H, široký singlet);

8,03 (1H, dublet, J = 7,9 Hz).

Příklad 156 [9-(3-nitrobenzyl)karbazol-2-yl]acetomorfolid (a) Karbazol-2-ylacetomorfolid

K 50 ml ethanolického roztoku 3,10 g (karbazol-2-yl)thioacetomorfolidu {10 mmol), získanému v příkladu 38, byl přidán přebytek vodného roztoku hydroxidu draselného (1 N) a reakční směs byla míchána přes noc za laboratorní teploty. Vodná vrstva pak byla okyselena přídavkem vodného roztoku chlorovodíku {0,5 N) a reakční směs pak byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla postupě promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií (eluce 80% objemových ethylacetátu v hexanu), čímž bylo získáno 2,54 g (86%) látky uvedené v titulu ve formě amorfní pevné látky.

(b) [9-(3-nitrobenzyl)karbazol-2-yl]acetomorfolid

Postupem popsaným v příkladu 4, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látky byly použity karbazol-2-ylacetomorfolid, získaný v bodě (a) tohoto příkladu a 3-nitrobenzylbromid, byla získána látka uvedená v titulu ve formě amorfní pevné látky ve výtěžku 83%.

Příklad 157 [9-(3-nitrobenzyl)karbazol-2-yl]octová kyselina

Postupem popsaným v příkladu 39, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako

212 výchozí látka byl použit [9-(3-nitrobenzyl)karbazol-2-yl]acetomorfolid, získaný v příkladu 156, byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě amorfní pevné látky ve výtěžku 81%.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

3,55 (2H, singlet);

5,17 (2H, singlet);

6,9-7,4 (7H, multiplet);

7,6-7,9 (4H, multiplet).

Příklad 158

Methyl-[9-(3-acetamidobenzyl)karbazol-2-yl]acetát (a) Methyl-[9-(3-nitrobenzyl)karbazol-2-yl]acetát

Postupem popsaným v příkladu 1 (a), za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byla použita [9-(3-nitrobenzyl)karbazol-2-yl]octová kyselina, získaná v příkladu 157, byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě oleje v kvantitativním výtěžku.

(b) Methyl-[9-(3-acetamidobenzyl)karbazol-2-yl]acetát

Ke 2 ml směsi ethanol : tetrahydrofuran (1 : 1, objemově) , ve kterých bylo rozpuštěno 114 mg methyl-[9-(3-nitrobenzyl)karbazol-2-yl]acetátu získaného v bodě (a) tohoto příkladu, bylo přidáno 20 mg palladia (10% hmotnostních) na uhlí. Reakční směs pak byla míchána po dobu 3 hodin za laboratorní teploty pod proudem vodíku. Po této době byl katalyzátor odfiltrován a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, čímž byla získána aminosloučenina. Tato sloučenina byla rozpuštěna v 0,5 ml pyridinu a pak bylo ke vzniklému roztoku přidáno 0,5 ml bezvodé kyseliny octové. Reakční směs byla míchána po dobu 30 minut za laboratorní teploty a pak byl přidán přebytek vody. Vodná vrstva byla extrahována

213 ethylacetátem a organická vrstva byla postupě promyta nasyceným vodným roztokem chlorovodíku a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií (eluee 40% objemových ethylacetátu v hexanu), čímž bylo získáno 110 mg (93%) látky uvedené v titulu ve formě oleje.

Příklad 159 [9-(3-acetamidobenzyl)karbazol-2-yl]octová kyselina Postupem popsaným v příkladu 14, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit methyl-{9-(3-acetamidobenzyl)karbazol-2-yl]acetát, získaný v příkladu 158, byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě pevné látky o teplotě tání 138°C až 140°C (rozkl.) ve výtěžku 98%.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz),

δ ppm :
2,06	(3H,	singlet);
3,76	(2H,	singlet);
5,49	(2H,	singlet);
6,94	(1H,	dublet, J - 7,3	Hz) ;
7,06	(H,	singlet);
7,1-7	,4 (	6H, multiplet);
7,67	(1H,	dublet, J = 7,9	Hz) ;

8,0-8,1 (2H, multiplet).

Příklad 160 [9-(4-benzyloxybenzyl)karbazol-2-yl]acetomorfolid

Postupem popsaným v příkladu 156(b), za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit 4-benzyloxybenzylchlorid, byla

214 získána látka uvedená v titulu ve formě amorfní pevné látky ve výtěžku 77%.

Příklad 161 [9-(4-benzyloxybenzyl)karbazol-2-yl]octová kyselina Postupem popsaným v příkladu 39, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit [9-(4-benzyloxybenzyl)karbazol-2-yl]acetomorfolid, získaný v příkladu 160, byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě pevné látky o teplotě tání 169°C až 171⁹C ve výtěžku 90%.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz),

ppm:
3,81	(2H,	singlet);
4,98	(2H,	singlet);
5,44	(2H,	singlet);
6, 85	(2H,	dublet, J =	8,7 Hz) ;
7,07	(2H,	dublet, J =	8,7 Hz);

7,1-7,5 (10H, multiplet); 8,0-8,1 (2H, multiplet).

Příklad 162

Methyl-í 9-(4-hydroxybenzyl)karbazol-2-yl]acetát (a) Methyl-[9-(4-benzyloxybenzyl)karbazol-2-yl]acetát Postupem popsaným v příkladu 1 (a), za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byla použita {9-(4-benzyloxybenzyl)karbazol2-ýl]octová kyselina, získaná v příkladu 161, byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě oleje v kvantitativním výtěžku.

215 (b) Methyl-[9-(4-hydroxybenzyl)karbazol-2-yl]acetát Postupem popsaným v příkladu 52, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit methyl-[9-(4-benzyloxybenzyl)karbazol-2-yl]acetát, získaný v bodě (a) tohoto příkladu, byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě oleje ve výtěžku 75%.

Příklad 163 [ 9-(4-hydroxybenzyl)karbazol-2-yl]octová kyselina

Postupem popsaným v příkladu 14, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit methyl-[9-(4-hydroxybenzyl)karbazol2-yl]acetát, získaný v příkladu 162, byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě pevné látky o teplotě tání 216°C (rozkl.) v kvantitativním výtěžku.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1
ppm:
3,80	(2H, singlet);
5, 44	(2H, singlet);
6,75	(2H, dublet, J	=8,5 Hz);
7,02	(2H, dublet, J	= 8,5 Hz);

7,1-7,3 (2H, multiplet); 7,3-7,4 (3H, multiplet); 7,47 (1H, singlet); 8,0-8,1 (2H, multiplet).

Příklad 164 [9-(3-benzyloxybenzyl)karbazol-2-yl]acetomorfolid

Postupem popsaným v příkladu 156(b), za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit 3-benzyloxybenzylchlorid, byla

216 získána látka uvedená v titulu ve formě amorfní pevné látky ve výtěžku 79%.

Příklad 165 [9-(3-benzyloxybenzyl)karbazol-2-yl]octová kyselina Postupem popsaným v příkladu 39, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit [9-(3-benzyloxybenzyl)karbazol2-yl]acetomorfolid, získaný v příkladu 164, byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě pevné látky o teplotě tání 169°C až 154^QC až 156°C ve výtěžku 89%.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz),

δ ppm:
3,79	(2H,	singlet);
4,91	(2H,	singlet);
5,45	(2H,	singlet);

6,7-6,8 (2H, multiplet);

6,82 (2H, dublet dubletu, J = 8,2, 2,0 Hz);

7,1-7,4 (10H, multiplet);

7,41 (1H, triplet, J = 7,5 Hz);

8,0-8,1 (2H, multiplet).

Příklad 166

Methyl-[9-(3-hydroxybenzyl)karbazol-2-yl]acetát

Postupem popsaným v příkladu 162, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byla použita [9-(3-benzyloxybenzyl)karbazol2-yl]octová kyselina, získaná v bodě 165, byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě oleje.

217

Příklad 167 [9-(3-hydroxybenzyl)karbazol-2-yl]octová kyselina

Postupem popsaným v příkladu 14, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit methyl-[9-(3-hydroxybenzyl)karbazol-2-yl]acetát, získaný v příkladu 166, byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě pevné látky o teplotě tání 186°C až 187°C v kvantitativním výtěžku.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

3,79 (2.H, singlet);

5,47 (2H, singlet);

6,54 (1H, singlet);

6.7- 6,8 (2H, multiplet);

7,12 (1H, triplet, J = 7,8 Hz);

7,1-7,5 (5H, multiplet);

8,0-8,1 (2H, multiplet).

Příklad 168 (l-methylthio-4-propylkarbazol-2-yl)octová kyselina Postupem popsaným v příkladu 26, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit isopropyl-{l-methylthió-4propylkarbazol-2-yl)acetát, získaný v příkladu 114, byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě pevné látky o teplotě tání 169°C až 160°C až 161°C ve výtěžku 95%.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz) , δ ppm:

1,10 (3H, triplet, J = 7,3 Hz);

1.8- 1,9 (2H, multiplet);

2,34 (3H, singlet);

3,16 (2H, triplet, J = 7,7 Hz);

218

4,17	(2H,	singlet);
7,01	(1H,	singlet);
7,26	(1H,	triplet, J = 7,7 Hz);
7,43	(1H,	triplet, J - 7,7 Hz);
7,51	(1H,	dublet, J - 7,7 Hz);
8,05	(1H,	dublet, J = 7,7 Hz) ;
8,70	(1H,	široký singlet).

Příklad 169

Isopropyl-[l-methylthio-9-(3-nitrobenzyl)-4-propylkarbazol2-yl]acetát

Postupem popsaným v příkladu 4, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit isopropyl-(l-methylthio-4propylkarbazol-2-yl)acetát, získaný v příkladu 114, byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě oleje ve výtěžku 80%.

Příklad 170 [l-methylthio-9-(3-nitrobenzyl)-4-propylkarbazol-2-yl]octová kyselina

Postupem popsaným v příkladu 26, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit isopropyl-[l-methylthio-9(3-nitrobenzyl)-4-propylkarbazol-2-yl]acetát, získaný v příkladu 169, byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě pevné látky o teplotě tání 150°C (rozkl.) v kvantitativním výtěžku.

Spektrum nukleární magnetické rezonance [CDC1₃ + (CD₃)₂CO,

270 MHz], δ ppm:

1,13 (3H, triplet, J = 7,3 Hz);

1,8-2,0 (2H, multiplet);

2,02 (3H, singlet);

219

3,21 (2H, triplet, J 4,20 (2H, singlet);

7,8 Hz);

6,42 (2H, singlet);

7,2-7,5 (5H, multiplet); 8,0-8,2 (3H, multiplet).

Přiklad 171

Isopropyl-2-[l-methylthio-9-(3-nitrobenzyl)-4-propylkarbazol-2-yl]-3-(3-nitrofenyl) propionát

Postupem popsaným v příkladu 16, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit isopropyl-(l-methylthio-4-propylkařbazol-2-yl)acetát, získaný v příkladu 114, byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě oleje ve výtěžku 88%.

Příklad 172

2-[l-methylthio-9-(3-nitrobenzyl)~4-propylkarbazol-2-ylJ-3(3-nitrofenyl)propionová kyselina

Postupem popsaným v příkladu 26, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit isopropyl-2-[l-methylthio-9-(3nitrobenzyl)-4-propylkarbazol-2-yl]-3-(3-nitrofenyl)propionát, získaný v příkladu 171, byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě amorfní pevné látky v kvantitativním výtěžku.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

1,12	(3H, triplet, J = 7,4	Hz) ;
1,8-2	,0 (2H, multiplet);
2,00	(3H, singlet);
3,1-3	,3 (3H, multiplet);
3,56	(1H, dublet dubletu,	J =13,9, 7,5 Hz);
5, 38	(1H, triplet, J = 7,5	Hz) ;
6,31	(1H, dublet, J = 17,4	Hz) ;

220

6,40 (1H, dublet, J = 17,4 Hz); 7,1-7,5 (7H, multiplet);

7,18 (1H, singlet);

7,9-8,2 (5H, multiplet).

Příklad 173

Isopropyl-[9-(3-acetamidobenzyl)-l-methylthio-4-propylkarbazol-2-yl]acetát

Postupem popsaným v příkladu 158, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit isopropyl-[ l-methyl.thio-9-(3nitrobenzyl)-4-propylkarbazol-2-yl]acetát, získaný v příkladu 169, byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě oleje.

Příklad 174 [9-(3-acetamidobenzyl)-l-methylthio-4-propylkarbazol-2-yl]octová kyselina

Postupem popsaným v příkladu 26, za použiti stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit isopropyl-[9-(3-acetamidobenzyl)-1methylthio-4-propylkarbazol-2-yl]acetát, získaný v příkladu 173, byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě pevné látky o teplotě tání 130°C až 134°C (rozkl.) v kvantitativním výtěžku.

Spektrum nukleární magnetické rezonance [CDC1₃, 270 MHz], δ ppm:

1,14	(3H,	triplet, J = 7,4	Hz) ;
1,8-2	,0 (2H, multiplet);
2,02	(3H,	singlet);
2,07	(3H,	singlet);
3,20	(2H,	triplet, J = 7,8	Hz) ;
4,20	(2H,	singlet);
6, 36	(2H,	singlet);

221

6,76 (1H, dublet, J = 7,3 7,0-7,5 (6H, multiplet); 7,60 (1H, dublet, J = 8,0

8,10 (1H, dublet, J = 8,0 8,40 (1H, široký singlet)

Hz) ;

Hz ) ; Hz) ;

Příklad 175

Isopropyl-[l-methylthio-9-(4-nitrobenzyl)-4-propylkarbazol2-yl]acetát

Postupem popsaným v příkladu 4, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látky byly použity isopropyl-(l-methylthio-4propylkarbazol-2-yl)acetát, získaný v příkladu 114, a 4-nitrobenžylbromid, byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě oleje ve výtěžku 76%.

Příklad 176 [l-methylthio-9-(4-nitrobenzyl)-4-propylkarbazol-2-yl]octová kyselina

Postupem popsaným v příkladu 26, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit isopropyl-[l-methylthio-9-(4hitrobenzyl)-4-propylkarbazol-2-yl]acetát, získaný v příkladu 175, byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě amorfní pevné látky v kvantitativním výtěžku.

Spektrum nukleární magnetické rezonance [CDC1₃ + (CD₃)₂CO,

270 MHz], δ ppm:

1,13 (3H, triplet, J = 7,3 Hz);

1,8-2,0 (2H, multiplet);

1,99 (3H, singlet);

3,20 (2H, dublet dubletu, J = 8,8, 6,9 Hz);

4,18 (2H, singlet);

6,43 (2H, singlet);

222

7,08 (1H, singlet);

7,18 <2H, dublet, J = 8,9 Hz);

7,2-7,4 (1H, multiplet);

7,4 3 (1H, triplet, J = 7,5 Hz) ;

8,0-8,2 (4H, multiplet).

Příklad 177

Isopropyl-[9-(4-acetamidobenzyl)-l-methylthio-4-propylkarbazol-2-yl]acetát

Postupem popsaným v příkladu 158(b), za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit isopropyl-[l-methylthio-9-(4nitrobenzyl)-4-propylkarbazol-2-yl]acetát, získaný v příkladu 175, byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě oleje.

Příklad 174 [9- (4-acetamidobenzyl)-l-methylthio-4-propylkarbazol-2— yl3octová kyselina

Postupem popsaným v příkladu 26, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit isopropyl-[9-(4-acetamidobenzyl)-1methylthio-4-propylkarbazol-2-yl]acetát, získaný v příkladu 177, byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě pevné látky o teplotě tání 219°C až 221°C v kvantitativním výtěžku.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz) , δ ppm:

1,13	(3H,	triplet, J = 7,3	Hz) ;
1,8-2	,Ό (2H, multiplet) ;
2,12	(3H,	singlet);
2,15	(3H,	singlet);
3,20	(2H,	triplet, J = 7,8	Hz) ;
4,19	(2H,	singlet);

223

6,35	(2H,	singlet);
6, 99	(2Ή,	dublet, J =	8,5 Hz);
7,08	(1H,	singlet);
7,26	(1H,	triplet, J	=7,5 Hz);

7,3-7,5 (4H, multiplet);

7,88 (1H, široký singlet);

8,10 (1H, dublet, J = 7,5 Hz).

Příklad 179

Tert.-butyl-[9-(4-chlorbenzyl)-4-methyl-l-methylthiokarbazol-2-yl]acetát

Postupem popsaným v příkladu 4, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látky byly použity tert.-butyl-(4-methyl-lmethylthiokařbazol-2-yl]acetát a 4-chlorbenzylchlorid, byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě oleje ve výtěžku 92%.

Příklad 180 [9-(4-chlorbenzyl)-4-methyl-l-methylthiokarbazol-2-yl]octová kyselina

Postupem popsaným v příkladu 114, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit tert.-butyl-[9-(4-chlorbenzyl)-4methyl-l-methylthiokarbazol-2-yl]acetát, získaný v příkladu 179, byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě pevné látky o teplotě tání 198°C až 199°C v kvantitativním výtěžku.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz),

δ ppm:
1,99	(3H,	singlet);
2,89	(3H,	singlet);
4,19	(2H,	singlet);

224

6,33 (2H, singlet);

6, 95 (2H, dublet, J = 8,4 Hz);

7,06 (1H, singlet);

7.19 (2H, dublet, J = 8,4 Hz);

7,2-7,4 (2H, multiplet);

7,4 3 (1H, triplet, J = 7,6 Hz) ;

8.19 (1H, dublet, J = 7,6 Hz).

Příklad 181

Isopropyl-]9-benzy1-6-methoxy-4-methyl-1-methylthiokarbazol2-yl)acetát

Postupem popsaným v příkladu 114, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit 5-methoxyindol a acetaldehyd, byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě oleje.

Příklad 182 (9-benzyl-6-methoxy-4-methyl-l-methylthiokarbazol-2-yl)octová kyselina

Postupem popsaným v příkladu 26, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit isopropyl-(9-benžyl-6-methoxy-4methyl-l-methylthiokarbazol-2-yl)acetát, získaný v příkladu 181, byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě pevné látky o teplotě tání 205°C až 206°C ve výtěžku 97%.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz) ,

δ ppm:
1, 95	(3H,	singlet);
2,87	(3H,	singlet);
3,92	(3H,	singlet);
4,18	<2H,	singlet);
6, 34	(2H,	singlet);

225

7,0-7,3 {8H, multiplet);

7,70 (ΓΗ, dublet, J = 2,5 Hz).

Příklad 183

Isopropyl-(9-benzyl-5-methoxy-4-methyl-l-methylthiokarbazol-2-yl)acetát

Postupem popsaným v příkladu 114, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látky byly použity 4-methoxyindol a acetaldehyd, byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě oleje.

Příklad 182 .(9-benzyl-5-methoxy-4-methyl-l-methylthiokarbazol-2-yl)octová kyselina

Postupem popsaným v příkladu 26, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit isopropyl-(9-benzyl-5-methoxy-4methyl-l-methylthiokarbazol-2-yl) acetát, získaný v příkladu 183, byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě pevné látky o teplotě tání 214°C až 216°C v kvantitativním výtěžku.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz) ,

δ ppm:
1,91	(3H,	singlet);
2,99	<3H,	singlet);
3,99	(3H,	singlet);
4,15	(2H,	singlet);
6, 37	(2H,	singlet);
6, 69	(IH,	dublet, J

6,9-7,1 (4H, multiplet);

7,1-7,3 (3H, multiplet);

7,32 (IH, triplet, J = 8,1 Hz).

226

Příklad 185

Isopropyl- (9-benzyl-6-hydroxy-4-methyl-l-methylthiokarbazQl2-yl)acetát

K 1 ml roztoku 106 mg isopropyl-(9-benzyl-6-methoxy-4methyl-l-methylthiokarbazol-2-yl)acetátu (0,24 mmol), získaného v příkladu 181, v methylenehloridu bylo při teplotě -78°C přidáno 0,48 ml roztoku bromidu boritého (0,48 mmol) (1,0 m) v methylenehloridu. Reakční směs pak byla ponechána ohřát na 0°C a míchána po dobu 3 hodin. Po této době byla reakční směs nalita do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vodná vrstva byla extrahována methylenchloridem. Organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií (eluce 15% objemových ethylacetátu v hexanu), čímž bylo získáno 81 mg (79%) sloučeniny uvedené v titulu ve formě oleje.

Příklad 186 (9-benzyl-6-hydroxy-4-methyl-1-methylthiokarbazol-2-yl)octová kyselina

Postupem popsaným v přikladu 26, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit isopropyl-(9-benzyl-6-hydroxy-4methyl-l-methylthiokarbazol-2-yl)acetát, získaný v příkladu 185, byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě pevné látky o teplotě tání 219°C až 222°C ve výtěžku 94%.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz) ,

δ ppm:
1,99	(3H,	singlet);
2,84	(3H,	singlet);
4,17	(2H,	singlet);

227

6,35 (2H, singlet);

7,0-7,4 (9H, multiplet);

7,69 (1H, singlet).

Příklad 187

Isopropyl-(4-isopropyl-l-methylthiokarbazol~2-yl)acetát Postupem popsaným v příkladu 114, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit isobutyraldehyd, byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě oleje.

Příklad 188 (4-isopropyl-l-methylthiokarbazol-2-yl)octová kyselina Postupem popsaným v příkladu 26, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit isopropyl-(4-isopropyl-1methylthiokarbazol-2-yl)acetát, získaný v příkladu 187, byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě pevné látky o teplotě tání 171°C až 173°C v kvantitativním výtěžku.

Spektrum nukleární magnetické rezonance <CDC1₃, 270 MHz) ,

δ ppm:
1,47	(6H,	dublet, J = 6, 8);
2,35	(3H,	singlet);
3, 91	(1H,	septet, J - 6,8 Hz);
4,19	(2H,	singlet);
7,11	(1H,	singlet);
7,25	(1H,	triplet, J = 7,7 Hz);
7,43	(1H,	triplet, J = 7,7 Hz);
7,51	(1H,	dublet, J = 7,7 Hz);
8,14	(1H,	dublet, J = 7,7 Hz);
8,72	(1H,	široký singlet).

228

Příklad 189

Isopropyl-(9-benzyl-4-isopropyl-1-methylthiokarbazol-2-yl)acetát

Postupem popsaným v příkladu 4, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit isopropyl-(4-isopropyl-l-methylthiokarbazol-2-yl)acetát, získaný v příkladu 187, byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě oleje ve výtěžku 83%.

Příklad 190 (9-benzyl-4-iSopropyl-l-methylthiokarbazol-2-yl)octová kyselina

Postupem popsaným v přikladu 26, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit isopropyl-(9-benzyl-4-isopropyl-lmethylthiokarbazol-2-yl)acetát, získaný v příkladu 189, byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě pevné látky o teplotě tání 170°C až 171°C v kvantitativním výtěžku.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz) ,

δ ppm:
1,4 9	(6H,	dublet, J =	6,8) ;
1,94	(3H,	singlet);
4,00	(1H,	septet, J =	6,8 Hz);
4,22	(2H,	singlet);
6,39	(2H,	singlet);

7,0-7,1 (2H, multiplet);

7,1-7,5 (7H, multiplet);

8,21 (1H, dublet, J = 7,9 Hz).

Příklad 191

3-(l-benzylindol-3-yl)propionová kyselina

Roztok 1,00 g indol-3-ylpropionové kyseliny (8 ml) v dimethylformamidu, byl při teplotě -5°C postupně přidán ke

229 ml suspenze 460 mg (10,6 mmol) hydridu sodného (55% hmotnostních, disperze v minerálním oleji) v dimethylformamidu a vzniklá reakční směs byla při uvedené teplotě míchána po dobu 30 minut. Po této době bylo k reakční směsi přidáno 1,8 g benzylbromidu (10,6 mmol), pak byla ponechána ohřát na laboratorní teplotu, míchána po dobu 10 minut, nalita do směsi voda / led a okyselena vodným roztokem chlorovodíku (1 N). Vodná vrstva byla extrahována methylenchloridem, extrakt byl vysušen bezvodým síranem hořečnatým a pak bylo za sníženého tlaku odpařeno rozpouštědlo. Odparek byl čištěn krystalizací ze směsi ethylacetát : hexan (1 : 1, objemově), čímž bylo získáno 1,15 g sloučeniny uvedené v titulu o teplotě tání 121°C až 122°C.

Příklad 192 (l-benzylindol-3-yl)thioacetomorfolid

Postupem popsaným v příkladech 4 a 90, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit 3-acetylindol, byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě oleje.

Příklad 193 (l-benzylindol-3-yl)octová kyselina

Postupem popsaným v příkladu 39, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit (l-benzylindol-3-yl)thioacetomorfolid, získaný v příkladu 192, byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě pevné látky o teplotě tání 155°C až 156°C ve výtěžku 76%.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

3,82 (2H, singlet);

5,30 (2H, singlet);

230

7,11-7,67 (10H, multiplet).

Příklad 194

Methyl-(l-benzyl-3-formylindol-6-yl)acetát (a) Methyl-(l-benzylindol-6-yl)acetát

Postupem popsaným v příkladu 1(a), za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit (l-benzylindol-6-yl)octová kyselina, získaná v příkladu 67, byla získána sloučenina uvedená v titulu ve výtěžku 98% ve formě oleje.

(b) Methyl-(l-benzyl-3-formylindol-6-yl)acetát

Ke 4 ml roztoku 25 mg (0,09 mmol) methyl-(1-benzylindol6-yl)acetátu, získaného v bodě (a) tohoto příkladu, v dimethylformamidu, bylo za laboratorní teploty postupně přidáno 18 mg (0,12 mmol) oxychloridu fosforečného a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 30 minut. Po této době byl přidán přebytek vodného roztoku hydroxidu sodného (2 N) a vše bylo mícháno po dobu 10 minut. Vodná vrstva byla extrahována methylenchloridem a extrakt byl promyt nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušen bezvodým síranem hořečnatým a pak bylo za sníženého tlaku odpařeno rozpouštědlo. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií (eluce 25% objemových ethylacetátu v hexanu) , čímž bylo získáno 23 mg (83%) sloučeniny uvedené v titulu ve formě oleje.

Příklad 195 (l-benzyl-3-formylindol-6-yl)octová kyselina

Postupem popsaným v příkladu 14, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit methyl-(l-benzyl-3-formylindol6-yl)acetát, získaný v příkladu 194, byla získána sloučenina uvedená v titulu ve výtěžku 92% ve formě pevné látky o teplotě tání 162°C až 163°C.

231

Příklad 196

Methyl-(3-benzoyl-l-benzylindol-6-yl)acetát

Postupem popsaným v příkladu 194(b), za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit N,N-dimethylbenzamid, byla získána sloučenina uvedená v titulu ve výtěžku 70% ve formě oleje.

Příklad 197 (3-benzoyl-l-benzylindol-6-yl)octová kyselina

Postupem popsaným v příkladu 14, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit methyl-(3-benzoyl-l-benzylindol6-yl)acetát, získaný v příkladu 196, byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě pevné látky o teplotě táni 195°C až 196°C ve výtěžku 90%.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDG1₃, 270 MHz) , δ ppm:

3,7.5 (2H, singlet);

5,35 (2H, singlet);

7,24-8,39 (14H, multiplet).

Příklad 198

Methyl-(3-acetyl-l-benzylindol-6-yl)acetát

Postupem popsaným v příkladu 194(b), za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit N,N-dimethylacetamid, byla získána sloučenina uvedená v titulu ve výtěžku 75% ve formě oleje.

Příklad 199 (3-acetyl-l-benzylindol-6-yl)octová kyselina

Postupem popsaným v příkladu 14, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit

232 methyl-(3-acetyl-l-benzylindol-6-yl)acetát, získaný v příkladu 198, byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě pevné látky o teplotě tání 211 °C až 212°C ve výtěžku 88%.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDG1₃,

270 MHz),

δ ppm:
2,50	(3H,	singlet);
3,73	(2H,	singlet);
5, 33	(2H,	singlet);
7,14-	7,35	(7H, multiplet);
7,72	(1H,	singlet);
8,34	(1H,	dublet, J = 8,0 Hz)

Příklad 200 (9-benzyl-l-methylsulfinyl-4-methylkarbazol-2-yl)octová kyselina

Postupem popsaným v příkladu 26, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit isopropyl-{9-b.enzyl-l-raethylsulf inyl4-methylkarbazol-2-yl)acetát, získaný v příkladu 215, byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě pevné látky o teplotě tání 210°C (rozkl.) ve výtěžku 96%.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz),

δ ppm:
2,74	(3H,	singlet);
2,83	(3H,	singlet);
3,94	(1H,	dublet, J =	16, 0	Hz)
4,30	(1H,	dublet, J =	16, 0	Hz)
6,18	(2H,	singlet);
6,86	(1H,	dublet, J =	7,26	Hz)
7,01	(1H,	singlet);
7,17-	7,53	(6H, multiplet);

233

8,20 (1H, dublet, J = 7,88 Hz).

Příklad 201

Isopropyl-(9-benzyl-l-methylsulfonyl-4-methylkarbazol-2-yl)ace tát

K 6 ml roztoku 100 mg (0,23 mmol) isopropyl-(9-benzyl-lmethylsulfinyl-4-methylkarbazol-2-yl)acetátu, získaného v příkladu 215, v methylenehloridu bylo za laboratorní teploty přidáno 44 mg m.-chlorperoxybenzoové kyseliny a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 30 minut. Po této době byl k reakční směsi přidán nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, vodná vrstva byla extrahována methylenchloridem, extrakt byl vysušen bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo pak bylo odpařeno za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií (eluce 50% objemových ethylacetátu v hexanu), čímž bylo získáno 90 mg (87%) sloučeniny uvedené v titulu ve formě amorfní pevné látky.

Příklad 202 (9-benzyl-l-methylsulfonyl-4-methylkarbazol-2-yl)octová kyselina

Postupem popsaným v příkladu 26, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit isopropyl-(9-benzyi-lmethylsulfonyl-4-methylkarbazol-2-yl)acetát, získaný v příkladu 201, byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě pevné látky o teplotě tání 167°C až 168°C ve výtěžku 95%.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz),

δ ppm:
2,94	(3H,	singlet)
3,06	(3H,	singlet)
4,31	(2H,	singlet)

234

6,25	(2H,	singlet);
6,77	(2H,	dublet, J = 7,7	Hz) ;
7,03	(IH,	singlet);
7,14-	7,4 6	(6H, multiplet);
8,20	(IH,	dublet, J = 7,7	Hz) .

Příklad 203

Isopropyl-(4,9-dimethyl-l-methylsulfinylkarbazol-2-yl)acetát (a) Isopropyl-(4,9-dimethyl-l-methylthiokarbazol-2-yl)acetát

Postupem popsaným v příkladu 4, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látky byly použity isopropyl-{4-methyl-1methylthiokarbazol-2-yl)acetát a methyljodid, byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě oleje ve výtěžku 80%.

(b) Isopropyl-{4,9-dimethyl-l-methylsulfinylkarbazol-2-yl)acetát

Postupem popsaným v příkladu 215, za použiti stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit isopropyl-(4,9-dimethyl-lmethylthiokarbazol-2-yl)acetát, získaný v bodě (a) tohoto příkladu, byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě oleje ve výtěžku 89%.

Příklad 204 (4,9-dimethyl-l-methylsulfinylkarbazol-2-yl)octová kyselina

Postupem popsaným v příkladu 26, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit isopropyl-{4,9-dimethyl-lmethylsulfinylkarbazol-2-yl)acetát, získaný v příkladu 203, byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě pevné látky o teplotě tání 219°C až 220°C ve výtěžku 84%.

235

Spektrum nukleární magnetické rezonance (d₆-DMSO, 27 0 MHz) ,

δ ppm:
2,79	(3H,	singlet);
3,13	(3H,	singlet);
3,85	(2H,	široký singlet);
4,41	(3H,	singlet);
6,89	(1H,	singlet);
7,28	(1H,	triplet, J = 7,4 Hz)
7,51	(1H,	triplet, J = 7,4 Hz)
7,63	(ÍH,	dublet, J = 7,8 Hz);
8,14	(1H,	dublet, J = 7,8 Hz) .

Příklad 205

Isopropyl-(l-benzylthio-4,9-dimethylkarbazol-2-yl)acetát Postupem popsaným v příkladu 216, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit isopropyl-(4,9-dimethyl-lmethylsulfinylkarbazol-2-yl)acetát, získaný v příkladu 203, byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě oleje ve výtěžku 72%.

Příklad 206 (l-benzylthio-4,9-dimethylkarbazol-2-yl)octová kyselina Postupem popsaným v příkladu 26, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit isopropyl-(l-benzylthio-4,9dimethylkarbazol-2-yl)acetát, získaný v příkladu 205, byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě pevné látky o teplotě tání 187°C až 188°C ve výtěžku 82%.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 27 0 MHz) , δ ppm:

2,85 (3H, singlet);

3,83 (2H, singlet);

236

3,90 (2H, 4,32 (3H, 6,93-7,57 8,16 (1H, singlet);

singlet);

(9H, multiplet); dublet, J = 7,9 Hz).

Příklad 207

Isopropyl-(4,9-dimethyl-l-isopropylthiokarbazol-2-yl)acetát Postupem popsaným v příkladu 216, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látky byly použity isopropyl-(4,9-dimethyll-methylsulfinylkarbazol-2-yl)acetát, získaný v příkladu 203, a isopropyljodid byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě oleje ve výtěžku 65%.

Příklad 208 (4,9-dimethyl-l-isopropylthiokarbazol-2-yl)octová kyselina Postupem popsaným v příkladu 26, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit isopropyl-(4,9-dimethyl-lisopropylthiokarbazol-2-yl)acetát, získaný v příkladu 207, byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě pevné látky o teplotě tání 205°C až 206°C ve výtěžku 90%.

Spektrum nukleární magnetické rezonance <CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

1,17 (6H, dublet, J = 6,73 Hz) ;

2,85 (3H, singlet);

3,06 (1H, septet) , J = 6,7 Hz);

4,23 (2H, široký singlet);

4,41 (3H, singlet);

7,01 (1H, singlet);

7,25-7,54 (3H, multiplet);

8,15 (1H, dublet, J = 7,8 Hz).

237

Příklad 209

Isopropyl-(4,9-dimethyl-l-propylthíokarbazol-2-yl)acetát Postupem popsaným v příkladu 216, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látky byly použity isopropyl-(4,9-dimethyl-lmethylsulfinylkarbazol-2-yl)acetát, získaný v příkladu 203, a propyljodid byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě oleje ve výtěžku 69%.

Příklad 210 (4,9-dimethyl-l-propylthiokarbazol-2-yl)octová kyselina Postupem popsaným v příkladu 26, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit isopropyl-(4,9-dimethyl-lpropylthiokarbazol-2-yl)acetát, získaný v příkladu 209 byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě pevné látky o teplotě tání 187°C až 188°C ve výtěžku 84%.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 27 0 MHz) , δ ppm:

0,94 {3H, triplet, J = 7,3 Hz);

1,56 (2H, sextet, J = 7,4 Hz) ;

2,66 (2H, triplet, J = 7,54 Hz) ;

2,85 (3H, singlet);

4,22 (2H, singlet);

4,44 (3H, singlet);

7,00 (1H, singlet);

7,24-7,47 (3H, multiplet);

8,15 (1H, dublet, J = 7,9 Hz).

238

Příklad 211

Tert.-butyl-[4-methyl-l-methylthio-9-(2-fenethyl)-karbazol2-yl]acetát

Postupem popsaným v příkladu 4, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látky byly použity tert.-butyl-(4-methyl-lmethylthiokarbazol-2-yl]acetát a 2-fenylethylbromid, byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě oleje ve výtěžku 77%.

Příklad 212 [4-methyl-l-methylthio-9-(2-fenethyl)-karbazol-2-yl]octová kyselina

Postupem popsaným v příkladu 3, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit tert.-butyl-[4-methyl-lmethylthio-9-(2-fenethyl)-karbazol-2-yl]acetát, získaný v příkladu 211, byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě pevné látky o teplotě tání 181°C až 182°C v kvantitativním výtěžku.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz),

δ ppm:
2,29	(3H,	singlet);
2,86	(3H,	singlet);
3,04	(2H,	triplet, J = 8,1 Hz);
4,25	(2H,	Singlet);
5,17	(2H,	triplet, J = 8,1 Hz);
7,04	(1H,	singlet);
7,25-	7,36	(6H, multiplet);
7,51	(2H,	dublet, J = 3,3 Hz);
8,17	(1H,	dublet, J = 7,9 Hz).

239 .Příklad 213

Tert.-butyl-[4-methyl-l-methylthio-9-(3-fenylpropyl)karbazol-2-yl)acetát

Postupem popsaným v příkladu 4, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látky byly použity tert.-butyl-(4-methyl-lmethylthiokarbazol-2-yl]acetát a 3-fenylpropylbromid, byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě oleje ve výtěžku 74%.

Příklad 212 [4-methyl-l-methylthio-9-(3-fenylpropyl)-karbazol-2-yl]octová kyselina

Postupem popsaným v příkladu 3, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit tert.-butyl-[4-methyl-lmethylthio-9-(3-fenylpropyl)-karbazol-2-yl]acetát, získaný v příkladu 213, byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě pevné látky o teplotě tání 155°C až 156°C v kvantitativním výtěžku.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz) , ppm:

2,13	(2Ή,	triplet, J	= 7,6	Hz) ;
2,2	(3H,	singlet);
2,73	(2H,	triplet, J	= 7,6	Hz) ;
2,84	(3H,	singlet);
4,22	(2H,	singlet);
4,94	(2H,	triplet, J	= 7,6	Hz) ;
7,00	(1H,	singlet);
7,17	-7,4 8	(8H, multiplet);
8,14	(1H,	dublet, J =	= 7,8	Hz) .

240

Příklad 215

Isopropyl-(9-benzyl-4-methyl-l-methylsulfinylkarbazol-2-yl)acetát

Ke 40 ml roztoku isopropyl-(9-benzyl-l-methylthio-4methylkarbazol-2-yl)acetátu {1,00 g) , získanému podobným způsobem jako sloučenina uvedená v titulu příkladu 115, v methylenchloridu bylo po částech přidáno 750 mg kyseliny m.-chlorperoxybenzoové ve vodě (80% objemových) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny za chlazení ledem. Po této době byla reakční směs zředěna přebytkem ethylacetátu a promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií (eluce 50% až 60% objemových ethylacetátu v hexanu), čímž bylo získáno 719 mg sloučeniny uvedené v titulu ve formě pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz),

δ ppm:
1,23	(3H,	dublet, J = 6,6
1,27	<3H,	dublet, J = 6,6
2,51	(3H,	singlet);
2,91	(3H,	singlet);
4,18	(1H,	dublet, J = 16,
4,70	(1H,	široký singlet)
5,03	(1H,	multiplet);
6, 06	(2H,	široký singlet)
6, 90-	•7,50	(9H, multiplet)
8,22	(1H,	dublet, J =7,8

241

Příklad 216

Isopropyl-(9-benzyl-4-methyl-1-n-propy1thiokarbazol-2-y1)acetát

K 5 ml roztoku 100 mg isopropyl-(9-benzyl-4-methyl-lmethylsulfinylkarbazol-2-yl)acetátu, získaném v příkladu 215, v methylenchloridu bylo přidáno 0,1 ml bezvodé kyseliny trifluoroctové a reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 30 minut. Rozpouštědlo pak bylo odpařeno za sníženého tlaku a odparek byl rozpuštěn ve 2 ml methylenchloridu. Za laboratorní teploty bylo k tomuto roztoku přidáno 0,5 ml n-propyljodidu, 1 ml triethylaminu a 1 ml methanolu a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 30 minut. Po této době byla reakční směs zředěna přebytkem ethylacetátu a postupně promyta zředěným vodným roztokem Chlorovodíku, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií (eluce 4% až 6% objemových ethylacetátu v hexanu), čímž bylo získáno 86 mg sloučeniny uvedené v titulu ve formě pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz) ,

δ ppm:
0,78	(3H,	triplet, J = 7,4 Hz);
1,22	(6H,	dublet, J = 6,6 Hz);
1,33	(2H,	multiplet);
2,38	(2H,	triplet, J - 7,4 Hz);
2,89	(3H,	singlet);
4,12	(2H,	singlet);
5,04	(1H,	multiplet);
6,42	(2H,	singlet);
6,95-	7,45	(9H, multiplet);
8,19	(1H,	dublet, J = 7,8 Hz).

242

Příklad 217 (9-benzyl-4-methyl-l-n-propylthiokarbazol-2-yl)octová kyselina

Postupem popsaným v příkladu 26 za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka bylo použito 96 mg isopropyl-(9-benzyl-4-methyll-n-propylthiokarbazol-2-yl)acetát, získaný v příkladu 216, bylo získáno 64 mg sloučeniny uvedené v titulu ve formě pevné látky o teplotě tání 190°C až 193°C.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz) , δ ppm:

0,18 (3H, triplet, J = 7,4 Hz);

1,38 (2H, multiplet);

2,41 (2H, triplet, J = 7,4 Hz);

2,94 (3H, singlet);

4,25 (2H, singlet);

6,46 (2H, singlet);

7,00-7,50 (9H, multiplet);

8,24 (1H, dublet, J = 7,8 Hz).

Příklad 218 (9-benzyl-4-methyl-l-isopropylthíokarbazol-2-yl}octová kyselina

Postupem popsaným v příkladech 216 a 217, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit isopropyljodid, byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě pevné látky o teplotě tání 207°C až 210°C.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

0,99 (6H, dublet, J = 6,6 Hz);

2,89 (3H, singlet);

243

2,90	(1H,	multiplet);
4,23	(2H,	singlet);
6,41	(2H,	singlet);
7,00-	-7,45	(9H, multiplet);
8,28	(1H,	dublet, J - 7,8 Hz)

Příklad 219

Methyl-(9-benzyl-l-hydroxy-4-měthylkarbazol-2-yl)acetát (a) 10-benzyl-5-methyl-2,3-dihydrofuro[2,3-a]karbazol-2-on

Postupem popsaným v příkladu 4, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látky byl použit 5-methyl-2,3-dihydrofuro[2,3-a]karbazol-2-on [získaný postupem popsaným v Y. Oikawa, M. Tanaka, H. Hirasawa a O. Yonemitsu: Chem. Pharm. Bull., 29, 1606 (1981)], byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě amorfní pevné látky ve výtěžku 88%.

(b) Methyl-(9-benzyl-l-hydroxy-4-methylkarbazol-2-yl)acetát

K 5 ml methanolického roztoku 10-benzyl-5-methyl-2,3dihydrofuro[2,3-a]karbazol-2-onu, získaného v příkladu 219(a), bylo za chlazení ledem přidáno 0,5 ml methanolického roztoku methoxidu sodného a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 30 minut za laboratorní teploty. Po této době byla reakční směs zředěna přebytkem vodného roztoku chloridu amonného a pak extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou, vysušena bezvodým síranem sodným a pak bylo rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií (eluce 15% až 20% objemových ethylacetátu v hexanu), čímž bylo získáno 83 mg sloučeniny uvedené v titulu ve formě pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz) , δ ppm:

2,80 (3H, singlet);

244

3,75	(3H,	singlet);
3,82	(2H,	singlet);
6,00	(2H,	singlet);
6,72	(1H,	singlet);
7,10-	7,50	(8H, multiplet);
8,09	(1H,	singlet);
8,16	(1H,	dublet, J = 7,8

Příklad 220

Methyl-(9-benzyl-l-methoxy-4-methylkarbazól-2-yl)acetát Ke 4 ml roztoku 80 mg methyl-(9-benzyl-l-hydroxy-4methylkarbazol-2-yl)acetátu, získaném v příkladu 219, v dimethylformamidu bylo za laboratorní teploty přidáno 120 mg bezvodého uhličitanu draselného a 0,14 ml methyljodidu a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny. Po této době byla reakční směs zředěna přebytkem ethylacetátu a pak promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným a pak bylo rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií (eluce 15% až 20% objemových ethylacetátu v hexanu), čímž bylo získáno 84 mg sloučeniny uvedené v titulu ve formě pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz),

Ó ppm:
2,84	(3H,	singlet);
3, 62	(3H,	singlet);
3,71	(2H,	singlet);
3,82	(2H,	singlet);
5, 88	(2H,	singlet);
6, 91	(1H,	singlet);
7,05-	•7,45	(8H, multiplet);
8,17	(1H,	dublet, J = 7,8

245

Příklad 221 (9-benzyl-l-methoxy-4-methylkarbazol-2-yl)octová kyselina

Postupem popsaným v příkladu 26 za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka bylo použito 80 mg methyl-(9-benzyl-l-methoxy-4methylkarbazol-2-yl)acetát, získaný v příkladu 220, bylo získáno 61 mg sloučeniny uvedené v titulu ve formě pevné látky o teplotě tání 200°C až 202°C.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

2.84 (3H, singlet);

3,63 (3H, singlet);

3.85 (2H, singlet);

5,87 (2H, singlet);

6,91 (ÍH, singlet);

7,05-7,45 (8H, multiplet);

8,17 (ÍH, dublet, J = 7,8 Hz).

Příklad 222 [9-(4-methoxykarbonylbenzyl)-l-methylkarbazol-2-yl]octová kyselina (aj Methyl-[9-(4-methoxykarbonylbenzyl)-1-methylkarbazol2-yl]acetát

Postupem popsaným v příkladu 4, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látky byly použity methyl-(1-methylkarbazol2-yl)acetát a 4-methoxykarbonylbenzylbromid, byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě oleje.

(b) [9-(4-methoxykarbonylbenzyl)-l-methylkarbazol-2-yl]octová kyselina

Postupem popsaným v příkladu 14, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako

6 výchozí látka byl použit methyl-[9-(4-methoxykarbonylbenzyl)l-methylkarbazol-2-yl]aeetát, získaný v bodě (a) tohoto příkladu, byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě pevné látky o teplotě tání 200°Č až 201°C.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz),

δ ppm:
2,50	(3H,	singlet);
3,83	(2H,	singlet);
5,77	(2H,	singlet);
7,10-	7,45	(7H, multiplet)
7,98	(2H,	dublet, J =	8,0
8,10	(1H,	dublet, J =	8,2

Příklad 223 [9-(4-karboxybenzyl)-l-methyikarbazol-2-yl]octová kyselina Postupem popsaným v příkladu 26, za použiti stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byla použita methyl-[9-(4-methoxykarbonylbenzyl)-l-methylkarbazol-2-yl]octová kyselina, získaná v příkladu 222, byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě pevné látky o teplotě tání 220°C až 225°C (rozkl.).

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃ + tetradeuterovaný methanol, 270 MHz), δ ppm:

2,52	(3H,	singlet);
3, 82	(2H,	singlet);
5,80	(2H,	singlet);
7,10-	•7,50	(7H, multiplet);
7,93	(2H,	dublet, J = 8,0 Hz);
8,10	(1H,	dublet, J =8,2 Hz).

247

Příklad 224 [9-(4-karbamoylbenzyl)-l-methylkarbazol-2-yl]octová kyselina Methyl-[9-(4-methoxykarbonylbenzyl)-l-methylkarbazol-2-yl]octová kyselina, získaná v příkladu 222, byla za laboratorní teploty míchána s methanolickým roztokem amoniaku, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě pevné látky o teplotě tání 255°G až 260°C (rozkl.).

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCl₃ + tetradeuterovaný methanol, 270 MHz), δ ppm:

2,50	(3H,	singlet);
3,86	(2H,	singlet);
5,78	(2H,	singlet);
7,10-	7,40	(7H, multiplet);
7,92	(2H,	dublet, J =	8,0	Hz) ;
8,06	(1H,	dublet, J =	8,2	Hz) .

Příklad 225

Methyl- (.l-benzylindol-6-yl) akrylát

Postupem popsaným v příkladech 35 a 4, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit indol-6-ylkarbaldehyd, byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz) ,

δ ppm:
3,79	<3H,	singlet);
5,33	(2H,	singlet);
6,40	(1H,	dublet, J = 18,0 Hz);
6,58	(1H,	dublet, J = 3,2 Hz);
7,10-	7,40	(8H, multiplet);
7,61	(2H,	dublet, J = 8,0 Hz);
7,88	(1H,	dublet, J = 18,0 Hz).

248

Příklad 226 (l-benzylindol-6-yl)akrylová kyselina

Postupem popsaným v příkladu 26, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit methyl-(l-benzylindol-6-yl)akrylát, získaný v příkladu 225, byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě pevné látky o teplotě tání 202 °C až 204°C.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

5,33 (2H, singlet);

6,40 (1H, dublet, J = 18,0 Hz);

6,57 (1H, dublet, J = 3,2 Hz);

7,10-7,50 (9H, multiplet);

7,86 (1H, dublet, J = 18,0 Hz).

Příklad 227 (l-benzylindol-6-yl)propionová kyselina

Postupem popsaným v příkladech 36 a 26, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit methyl-(l-benzylindol-6-yl)akrylát, získaný v příkladu 225, byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě pevné látky o teplotě tání 104°C až 106°C.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (GDC1₃, 270 MHz) ,

δ ppm: 2,68	(2H,	triplet, J - 8,	0 Hz) ;
3,02	(2H,	triplet, J = .8,	0 Hz) ;
5,31	(2H,	singlet);
6,50	(2H,	dublet, J = 3,2	Hz) ;
6, 89	(1H,	dublet, J = 8,4	Hz) ;
7,10-	-7,50	(7H, multiplet)	t
7,58	(1H,	dublet, J = 8,4	Hz) .

249

Příklad 228

N-.(9-benzyl-4-methyl-l--methylthiokarbazol-2-ylacetyl)methylsulfonamid

K 1 ml roztoku 50 mg (0,13 mmol) (9-benzyl-4-methyl-lmethylthiokarbazol-2-yl)octové kyseliny, získané v příkladu 14, v tetrahydrofuranu bylo přidáno 7 4,6 mg (0,26 mmol) karbonyldiimidazolu a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty. Po této době bylo přidáno 43,8 mg, (0,26 mmol) methansulfonamidu a 70,0 mg (0,26 mmol) 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu a vniklá reakční směs byla nejprve míchána přes noc za laboratorní teploty a potom zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Po této době byl k reakční směsi přidán přebytek vody a vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem. Organický extrakt byl nejprve promyt vodou a pak nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem sodným a pak bylo za sníženého tlaku odpařeno rozpouštědlo. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií (eluce 50% objemových ethylacetátu v hexanu) , čímž bylo získáno 48 mg (80%) sloučeniny uvedené v titulu.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz),

δ ppm:
1, 93	(3H,	singlet);
2,91	(3H,	singlet);
3,22	(3H,	singlet);
4,10	(2H,	singlet);
6,35	(2H,	singlet);
6,97-	7,53	(9H, multiplet);
8,00	(1H,	singlet);
8,22	(1H,	dublet, J = 7,9

250

Příklad 229 {9-[2-(3-chlorfenyl)ethyl]-4-methyl-l-methylthiokarbazol-2yl)octová kyselina (a) Tert.-butyl-{9-[2-(3-chlórfenyl)ethyl]-4-methyl-lmethylthiokarbazol-2-yl}acetát

Postupem popsaným v příkladu 4, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látky byly použity tert.-butyl-(4-methyl-lmethylthiokarbazol-2-yl)acetát a 2-(3-chlorfenyl)ethylbromid, byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě oleje ve výtěžku 73%.

(b) {9-[2-(3-chlorfenyl)ethyl]-4-methyl-l-methylthiokarbazol-2-yl}octová kyselina

Postupem popsaným v příkladu 3, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit tert.-butyl-(9-[2-(3-chlorfenyl)ethyl]-4-methyl-l-methylthiokarbazol-2-yl}acetát, byla získána

sloučenina uvedená v titulu ve formě pevné látky o teplotě tání 171°C až 178°C v kvantitativním výtěžku.
Spektrum	nukleární	magnetické rezonance	(CDC13, 270 MHz),
δ ppm:
2,29 (3H,	singlet);
2,86 (3H,	singlet);

2,95-3,05 (2H, multiplet);

4,24 (2H, singlet);

5,10-5,20 (2H, multiplet);

7,05 (1H, singlet);

7,13-7,53 (7H, multiplet);

8,17 (1H, dublet, J = 7,9 Hz).

251

Přiklad 230 (l-methylthio-4-trifluormethylkarbazol-2-yl)octová kyselina (a) Diethyl-1-(indol-3-yl)-2,2,2-trifluorethylmalonát K 10 ml roztoku 2,23 g (13,9 mmol) diethylmalonátu v toluenu bylo přidáno pod proudem dusíku 400 mg (17,4 mmol) sodíku a vzniklá reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Po této době byla reakční směs ochlazena na laboratorní teplotu a bylo přidáno 6 ml toluenového roztoku 1,00 g (4,6 mmol) 1-(indol-3-yl)-2,2,2trifluorethanolu. Vzniklá reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 30 minut. Po této době byla reakční směs přidána ke 100 ml ethanolu, okyselena zředěným vodným roztokem chlorovodíku a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku odpařeno. Zbylá vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem a organický extrakt byl promyt nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušen bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií (eluee 20% objemových ethylacetátu v hexanu), čímž bylo získáno 1,49 mg (91%) sloučeniny uvedené v titulu.

(b) 3-(indol-3-yl)-4,4,4-trifluorbutanová kyselina Postupem popsaným v příkladech 109 a 110, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit diethyl-1-(indol-3-yl)2,2,2-trifluorethylmalonát, získaný v bodě (a) tohoto příkladu, byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě amorfní pevné látky.

(c) Isopropyl-(l-methylthio-4-trifluormethylkarbazol-2-yl)acetát

Postupem popsaným v příkladech 1 relativních poměrů výchozích látek, výchozí látka a 2, za použití s tím rozdílem, byla stejných že jako použita

252

3-(indol-3-yl)-4,4,4-trifluorbutanová kyselina, získané v bodě (b) tohoto příkladu, byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě oleje.

(d) (l-methylthio-4-trifluormethylkarbazol-2-yl)octová kyselina

Postupem popsaným v příkladu 26, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit isopropyl-(l-methylthio-4trifluormethylkarbazol-2-yl)acetát, získaný v bodě (c) tohoto příkladu, byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě pevné látky o teplotě táni 115°C až 120°C v kvantitativním výtěžku.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

2,39 (3H, singlet);

4,22 (2H, singlet);

7,28-7,56 (4H, multiplet);

8,28 (1H, dublet, J = 8,2 Hz);

8,88 (1H, singlet).

Příklad 231 (9-benzyl-l-methylthio-4-trifluormethylkarbazol-2-yl)octová kyselina (a) Isopropyl-(9-benzyl-l-methylthio-4-trifluQrmethylkarbazol-2-yl)acetát

Postupem popsaným v příkladu 4, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit isopropyl-(l-methylthio-4trifluormethylkarbazol-2-yl)acetát, získaný v příkladu 220, byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě oleje ve výtěžku 88%.

253 (b) (9-benzyl-l-methylthio-4-trifluormethylkarbazol-2-yl)octová kyselina

Postupem popsaným v příkladu 26, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit isopropyl-(9-benzyl-l-methylthio-4trifluormethylkarbazol-2-yl)acetát, získaný v bodě (a) tohoto příkladu, byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě pevné látky o teplotě tání 166°C až 167 °C v kvantitativním výtěžku.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

1,97 (3H, singlet);

4,24 (2H, singlet);

6,40 (2H, singlet);

7,03-7,56 (9H, multiplet);

8,36 (IH, dublet, J = 8,1 Hz).

Příklad 232 (4-methylthiokarbazol-3-yl)octová kyselina (a) Isopropyl-(4-methylthiokarbazol-3-yl)acetát

Postupem popsaným v příkladech l(a), 34, 35, 36, 1(b), l(c), 1(d) a 2, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byla použita indol-2-ylkarboxylová kyselina, byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě oleje.

(b) (4-methylthiokarbazol-3-yl)octová kyselina

Postupem popsaným v příkladu 26, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit isopropyl-(4-methylthiokarbazol-3yl)acetát, získaný v bodě (a) tohoto příkladu, byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě pevné látky o teplotě tání 200°C až 210°C (rozkl.) v kvantitativním výtěžku.

254

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃ + tetradeuterovaný methanol, 270 MHz), δ ppm:

2,40 (3H, singlet);

4,18 (2H, singlet);

7,20-7,50 (5H, multiplet);

8,87 (1H, dublet, J = 8,0 Hz).

Příklad 233 (9-benzyl-4-methylthiokarbazol-3-yl)octová kyselina (a) Isopropyl-(9-benzyl-4-methylthiokarbazol-3-yl)acetát Postupem popsaným v příkladu 4, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit isopropyl-(4-methylthiokarbazol-3yl)acetát, získaný v příkladu 232(a), byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě oleje ve výtěžku (91%).

(b) (9-benzyl-4-methylthiokarbazol-3-yl)octová kyselina Postupem popsaným v příkladu 26, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit isopropyl-(9-benzyl-4-methylthiokarbazol-3-yl)acetát, získaný v bodě (a) tohoto příkladu, byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě pevné látky o teplotě tání 181°C až 189°C v kvantitativním výtěžku.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CĎC1₃, 270 MHz) ,

δ ppm:
2,42	(3H,	singlet);
4,22	(2H,	singlet);
5,51	(2H,	singlet);
7,10-	•7,50	(10H, multiplet) ;
8,94	(1H,	dublet, J = 7,9 Hz)

255

Příklad 234 (9-benzyl-l-isopropylthiokarbazol-4-methyl-2-yl)methyl-lHtetrazol

Postupem popsaným v příkladech 75, 76 a 77, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byla použita (9-benzyl-l-isopropylthio4-methylkarbazol-2-yl)octová kyselina, získaná v příkladu 218, byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě pevné látky o teplotě tání 231°C až 232°C.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃ + tetradeuterovaný methanol, 270 MHz), δ ppm:

1,03	<6H,	dublet, J = 6,7
2,94	(4H,	multiplet);
4,83	(2H,	široký singlet)
6, 43	(2H,	široký singlet)
6, 98-	7,47	(9H, multiplet)
8,21	(1H,	dublet, J = 7,9

Příklad 235 (9-benzyl-4-isopropyl-1-isopropylthiokarbazol-2-yl)octová kyselina (a) Isopropyl-(9-benzyl-4-isopropyl-l-isopropylthiokarbazol2-yl)acetát

Postupem popsaným v příkladu 216, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit isopropyl-{4-lsopropyl-lmethylthiokarbazol-2-yl)acetát, získaný v příkladu 189, byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě oleje ve výtěžku 77%.

(b) {9-benzyl-4-isopropyl-l-isopropylthiokarbazol-2-yl)octová kyselina

256

Postupem popsaným v příkladu 26, za použití stejných relativních poměrů výchozích látek, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit isopropyl-(9-benzyl-4-isopropyl-lisopropylthiokarbazol-2-yl)acetát, získaný v bodě (a) tohoto příkladu, byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě pevné látky o teplotě tání 217°C až 218 °C v kvantitativním výtěžku.

Spektrum nukleární tetradeuterovaný methanol magnetické v poměru rezonance (CDC1₃ + 20:1 (objemově) , .270

z) , δ	ppm:
0,98	(6H,	dublet, J = 6,8	Hz) ;
1,50	(6H,	dublet, J = 6,8	Hz) ;
2,80	(1H,	kvintuplet, J =	6,8 Hz);
3, 99	(1H,	kvintuplet, J =	6, 8 Hz) ;
4,23	(2H,	singlet);
6,42	(2H,	singlet);
7,04-	7,42	(9H, multiplet);
8,20	(1H,	dublet, J = 7,9	Hz) .

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být podávány jakýmkoliv způsobem vhodným pro požadované léčení. Například mohou být sloučeniny podle předkládaného vynálezu podávány orálně ve formě tablet, kapsulí, granulí, prášků nebo sirupů, nebo parenterálně intravenózními injekcemi, nebo jako doplněk výživy a podobně. Tyto farmaceutické prostředky se připravují smícháním sloučenin podle předkládaného vynálezu s jedním nebo více adjuvanty, jako jsou excipienty (např. organické excipienty včetně derivátů cukrů jako je laktosa, sacharosa, glukosa, mannitol nebo sorbitol; derivátů škrobu jako je kukuřičný škrob, drcené brambory, α-škrob, dextrin nebo karboxymethylškrob; derivátů celulosy jako je krystalická celulosa, do nízkého stupně hydroxypropylem substituovaná celulosa, hydroxypropylmethyl celulosa, karboxymethyl

257 celulosa, vápenatá sůl karboxymethyl celulosy nebo sodná sůl vnitřně zesíťované karboxymethyl celulosy; arabské gumy; dextranu; a Pullulanu; anorganické excipienty včetně silikátů jako je anhydrid kyseliny křemičitě, syntetický silikát hlinitý nebo hořečnatá sůl hlinitanu kyseliny meta-křemičité; fosforečnanů jako je fosforečnan vápenatý; uhličitanů, jako je uhličitan vápenatý; a síranů jako je síran horečnatý); maziv (např. solí kovů stearátů, jako je kyselina stearová, stearát vápenatý nebo stearát hořečnatý; talku; koloidního oxidu křemičitého; vosků jako je včelí vosk nebo vorvaňovina; kyseliny borité; kyseliny adipové; síranů jako je síran sodný; glykolu; kyseliny fumarové; benzoátu sodného; DL-leucinu; sodných solí alifatických kyselin; laurylsíranů jako je laurylsíran sodný nebo laurylsíran hořečnatý; křemičitanů jako je anhydrid kyseliny křemičité nebo hydrát kyseliny křemičité; a derivátů škrobu, které již byly uvedeny); pojiv (pojiv (např. polyvinylpyrrolidonu, Macrogolu; a sloučenin podobných již uvedeným excipientům); desintegračních činidel (např. sloučenin podobných již uvedeným excipientům; a chemicky modifikovaných škrob-celulos jako je kroskarmelát sodný, sodná sůl karboxymethyl škrobu nebo zesíťovaný polyvinyl pyrrolidon); stabilizátorů (např. p-hydroxybenzoátů jako je methylparaben nebo propylparaben; alkoholů jako je chlorbutanol, benzylalkohol nebo fenylethylalkohol; benzalkoniumchloridu; fenolů jako je fenol nebo kresol; thimerosalu; dehydrooctové kyseliny; a kyseliny sorbové); korigencií (např. sladidel, octa nebo vonných látek takových jaké se běžně používají); ředidel a podobně.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu lze také podávat jakoukoliv jinou vhodnou cestou jako je: parenterálně, intravenózně, v očních kapkách, jako doplňky výživy, v náplastech a prostředcích se zpožděným uvolňováním, za použití jakýchkoliv vhodných excipientů, stabilizačních prostředků,

258 příchutí, barviv a dalších složek jak je vhodné a/nebo potřebné.

Dávkování se mění v závislosti na stavu a věku pacienta a na způsobu a typu podávání, ale, například, sloučeniny podle předkládaného vynálezu lze podávat orálně v denní dávce 0,01 až 1000 mg/kg tělesné hmotnosti (s výhodou 0,05 až 200 mg/kg tělesné hmotnosti), buď v jediné dávce, nebo v několika dávkách.

Biologická aktivita

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu lze testovat na allosterickou aktivitu k ml muskarinním receptorům způsobem popsaným dále, ačkoliv popsané testy nejsou nezbytně vyčerpávající a lze provést podle potřeby i další testy pro stanovení allosterie.

Je zřejmé, že předkládaný vynález také představuje jakékoliv doplňkové testy, jak je dále popsáno, stejně jako jakékoliv sloučeniny, a použití jakýchkoliv sloučenin, které vykazují alosterní efekt pomocí jakéhokoliv jednoho nebo více takových testů.

V následujících testech je nezbytné nebo přinejmenším žádoucí používat buňky, které exprimují pouzejeden typ muskarinních reecptorů, jako je ml a které nevykazují vysokou aktivitu acetylcholinesterasy.

Vhodné jsou buňky CHO (chinese hamster ovary = křečci vaječníky), které lze snadno upravit, aby exprimovaly pouze jeden subtyp receptoru.

Příprava CHO buněčných membrán

Pro získání požadovaného velkého množství buněčných membrán, byly použity desky s 530 cm² plochy kultury. CHO buňky, které exprimují receptory ml, m2, m3 a m4 byly odděleně kultivovány v MEM alfa médiu, které obsahovalo 10% séra čerstvě narozených telat a antibiotika. Když buňky při kultivaci dosáhly spojení,

259 byly dvakrát promyty 10 ml HEPES (20 mM) obsahujícím EDTA (10 mM) (pH 7,4), sešrabány do uvedeného pufru a homogenizovány pomocí homogenizátoru Pólytron®⁵ (nastavení 5-6 pro 5 sekund x 2). Membránové pelety byly získány centrifugací (40 000 x g, 10 min, 4°C) a resuspendovány v HEPES (20 mM) EDTA (0,1 mM) (pH 7,4). Centrifugace a resuspenze byly dvakrát opakovány, aby se buněčné membrány promyly. Po měření membránového proteinu byly membrány (1 nebo 2 mg proteinu / ml) skladovány při -70°C.

Xnhibice ACh vazbou ³H-NMS

Ačkoliv test přímého měření vazby ACh (= acetylcholin) lze použít pouze při stavu vysoké afinity, test nepřímého měření účinkuje pouze při stavu nízké afinity. Toho bylo dosaženo přidáním GTP do testu (0,2 mM) . V tomto testu byla fixní koncentrace ³H-NMS (zhruba hodnoty Kd) inkubována v přítomnosti a bez přítomnosti fixní koncentrace ACh (hodnoty IC₅₀) a byl měřen vliv třech koncentrací testovaného činidla, opět v přítomnosti a bez přítomnost ACh.

Výpočet vlivu vazby samotného ³H-NMS je následující: vazba v přítomnosti činidla je vyjádřena jako procenta vazby bez jeho přítomnosti a, pokud je efekt inhibiční, je graficky stanovena hodnota IC50. Test také zahrnuje jedinou vysokou koncentraci ³H-NMS (4 nM, třicetkrát Kd) , čímž se získá Bmay (tj . maximální vazba). Za předpokladu, že činidlo působí pouze allostericky a mění pouze afinitu ³H-NMS a nemá vliv na B_max, určí se afinita ³H-NMS v přítomnosti činidla a tím i allosterie.

Vyjádření vlivu vazby chladného ACh bude vysvětleno referencí k obrázkům la, b a c. Tyto obrázky ukazují teoretická data a vlivy přeměn popsaných dále. V obrázcích la a lb jsou ³H-NMS a chladný ACh přítomny v jejich koncentracích, které odpovídají Kd; v obrázku la má činidlo negativní alosterický efekt na ³H-NMS, zatímco v obrázku lb má pozitivní allosterický efekt na ³H-NMS. Levá část ukazuje množství ³H-NMS

260 specificky vázaného v testu. Pokud je afinita ACh snížena testovaným činidlem, jak je uvedeno nahoře na obrázcích la a lb, inhibice pomocí ACh bude snížena, ale výsledná obnovení budou také záviset na vlivu činidla na vazbu samotného ³H-NMS. Pro výpočet vlivu na vazbu ACh je třeba nejprve vypočítat inhibiční efekt ACh jako procenta jeho vlastní kontroly bez přítomnosti ACh. Dále je předpokládáno, že částečná inhibice je stejná jako částečné obsazení a inhibice v přítomnosti činidla je vyjádřena jako procenta inhibice bez přítomnosti činidla. Vlivy těchto přepočtů jsou vyobrazeny ve středu.

Vyjádření inhibice pomocí ACh v přítomnosti činidla jako procenta inhibice bez přítomnosti činidla umožňuje vidět vliv činidla na vazbu chladného ACh na stejné stupnici jako vliv na vazbu ³H-NMS a ³H-ACh a obecně je preferováno.

Pokud koncentrace ³H-NMS použitá v nepřímém testu odpovídá Kd nebo je nižší, výpočet popsaný výše poskytuje kvalitativní a semi-kvalitativní měření vlivu činidla. Pokud je použita vyšší koncentrace ³H-NMS nebo pokud má činidlo allosterický efekt na ³H-NMS, pak mohou být výsledky této tranformace zavádějící. To ukazuje obrázek 1c kde vysoká koncentrace ³H-NMS a pozitivní allosterie na ³H-NMS vede k tomu, že činidlo nemá žádný inhibiční efekt na vazbu ACh vyjádřenou jako procenta kontroly inhibice ačkoliv má činidlo dokonce i pozitivní vliv na afinitu ACh. Tento problém je snížen nebo odstraněn stanovením afinity ACh a následně allosterie. Předpokládá se, že ACh se váže do jednoduchého stavu afinity tj., že jeho inhibiční křivka má tvar 1, a tak je IC₅₀ vypočteno z procent inhibice vazby kontroly. Tato hodnota je použita spolu s určením afinity ³H-NMS popsaným výše k výpočtu afinity ACh. Allosterie činidla jak na ³H-NMS tak na chladný ACh je Ukázána na obrázcích la až lc napravo.

261

Určeni konstant afinity (pKi)

Pokud jsou tři koncentrace činidla použité v testu přiměřené a činidlo má inhibiční efekt, je možné stanovit zdánlivou afinitu (pKi) činidla v kompetici s ³H-NMS a horkým a chladným ACh. Výpočty allosterie ukazuje účinnost činidla nezávisle na koncentracích ³H-NMS a chladného ACh v testu a, v případě chladného ACh, nezávisle na vlivu vazby ³H-NMS, ale zahrnuje některé předpoklady. Preferujeme odečítání údajů z grafu jako hodnoty pIC50 a pak jejich převedení na pKi pomocí korekčních faktorů odvozených z teorie kompetitivního antagonismu - tuto korekci lze také užít s činidly s negativní allosterií [Ehlert, Mol. Pharmacol. 33, 187, (1988)}. Pro umožnění vlivu koncentrace ³H-NMS jsou hodnoty pIC50 spolu s ³H-NMS převáděny na hodnoty pKi použitím Chengovy-Prussofovy rovnice

Ki = IC₅₀ / ([³H-NMS] / Kd + 1)

Ekvivalentní korekční faktor v přítomnosti chladného ACh je

Ki = IC₅₀ / <[³H-NMS] / Kd + [ACh] / Ka + 1)

Často není možné odečíst hodnotu pIC₅₀z grafu, protože není dosaženo 50% inhibice (často k této situaci dochází se slabými činidly) , ale 50% inhibice může být získána z měření allosterie, přičemž v tomto případě je hodnota odečtena z grafu jako hodnota pKi bez dalšího výpočtu.

Využití nelineární regresní analýzy ke stanovení hodnot pKi a slabé allosterie

Ačkoliv stanovení hodnot pKi vizuálně z grafu je rychlé a obvykle i postačující, existují dvě okolnosti, které ospravedlňují použiti déletrvajících způsobů tvorby křivek. Za prvé může být jasný a kvantifikovaný inhibiční trend v datech dokonce i když nebylo dosaženo 50% inhibice. Za druhé, data mohou vést k předpokladu, že činidlo působí jako slabé allosterické činidlo. Pokud je činidlo silný allosterický nebo kompetitivní inhibitor, pak by mělo způsobovat maximálně 100% inhibici a jeho pKi proti ³H-NMS by měla být přibližně stejná

262 jako jeho pKi proti horkému nebo chladnému AGh. Ale slabé all.osterické činidlo bude maximálně inhibovat méně než 100% vazby a hodnoty pKi jednoduše odečtené z grafu budou nižší než skutečné pKi. Je nezbytné, což je dáno nižší hodnotou dat za normálních testovacích podmínek, upravit křivku inhibice tak, aby byla v jednotě s daty, splnění odhadů je přijatelné pouze pokud jejich standardní chyby jsou dostatečně nízké (0,3 log jednotek pro pIC₅₀ a 15% pro odhad maximální inhibice). Pokud jsou % inhibice v pořádku pak jsou hodnoty pIC_5o převedeny pomocí korekčního faktoru na hodnoty pKi.

Postup

Membrány (10 μg proteinu) jsou inkubovány v 1,12 ml (³H-NMS) nebo 0,25 ml (³H-ACh) pufru obsahujícího 20 mM HEPES + 100 mM NaCl + 10 mM MgCl₂ (t 0,2 mM GTP v testech ³H-NMS) , pH 7,4 při 30°C po dobu 2 hodin. Vázaný ligand je oddělen filtrací přes Whatman GF/B filtry ze skleněných vláken nasáklé v 0,1% polyethyleniminu, do 30 místného Brandelova zásobníku buněk a radioaktivita je měřena kapalným scintilačním čítačem. Nespecifická vazba je měřena v přítomnosti 1 μΜ QNB.

Návrh a analýza ³H-NMS test zahrnující 0,2 mM GTP a použití ³H-NMS koncentrací 4 a 0,15 nM. Fixní koncentrace ACh je 30 μΜ. Celková a nespecifická vazba je měřena s 4 nM ³H-NMS což poskytne odhad B_me„. Použitím 0,15 nM ³H-NMS je měřena vazba v přítomnosti a bez přítomnosti ACh samotného a v přítomnosti třech koncentrací každého ze čtyř činidel a nespecifická vazba je měřena se samotným QNB. Každý bod je měřen duplicitně (kvadruplicitně pro 0,15 nm ³H-NMS samotného).

Data jsou analyzována postupem popsaným výše a grafy vyrobeny pomocí programu Minitab. Pokud je to možné, hodnoty IC₅₀ jsou odhadovány vizuálně z grafů.

263

Výsledky pro některé sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou uvedeny v následující tabulce. Každá sloučenina byla testována při koncentraci 3 gg/ml.

Tabulka aktivity

Sloučenina z příkladu	Vliv na vazbu ACh
5	2,62
7	3,55
8	3,46
14	3,89
15	2,42
17	2,50
23	2,72
37	2,09
46	2,21
61	2,11
77	3, 69
83	2,08
84	3,30
91	2,7 6
97	4,97
116	3,99
132	2,68
134	3,40
136	2,36
141	3,81
143	5,36
145	5,27
149	6,49
152	2,02
165	2,24
172	2,59
176	2,08
180	5,02
182	2,57
190	4,78
200	3,59
202	2,66

264

206	2,13
210	2,03
212	4,93
214	4,34
217	3, 99
218	4,91
229	5,79
231	3,78
233	2,26
235	2,82

Průmyslová využitelnost

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou průmyslově využitelné pro výrobů léků pro léčení a profylaxi onemocnění souvisejících s muskarinními receptory.

Claims (5)

1. Sloučenina obecného vzorce (X):

kde Z je methylen, methin, >NH, =N- a W je methylen, methin, síta nebo >S-»(O)_V, kde v je 1 nebo 2, s tím, že Z není >NH, pokud W je >S-»(0)_v;

každé · · · je jednoduchá nebo dvojná vazba, s tím, že když W je síra nebo >S-»(O)_V, pak je · · · vazba mezi W a Z jednoduchá;

přinejmenším jedno z Y¹, Y², Y³ a Y⁴ je karboxyl, chráněný karboxyl, sulfonamid, chráněný sulfonamid nebo skupina obecného vzorce (XI):

- (A)_p - B¹ - T¹ (XI) kde A je kyslík nebo síra, T¹ je karboxyl, thiokarboxyl, dithiokarboxyl, chráněný karboxyl, chráněný thiokarboxyl, chráněný dithiokarboxyl, sulfonamid, chráněný sulfonamid nebo tetrazolyl, B¹ je vazba, alkylen, který má 1 až 4 atomy uhlíku, nebo alkylen, který má 1 až 4 atomy uhlíku a který je substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze substituentů a, jejichž definice je uvedena dále, a p je 0 nebo 1;

kterékoliv ze Skupiny Y¹, Y², Y³ a Y⁴, které není definováno výše, je stejné nebo rozdílné a každé z nich představuje vodík, halogen, nitroskupinu, hydroxyl, thiol, amin, alkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, alkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, a který je substituován ketoskupinou nebo přinejmenším jedním ze substituentů γ, jejichž definice je uvedena dále, alkoxyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, alkylthiol, který má 1

2 66 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfinyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, aryl, arylalkoxyl, arylalkylthiol, a

Y¹ spolu s Y² tvoří lakton nebo ketoskupinu;

R¹ a R² jsou vodík, alkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, aryl, arylkarbonyl, který ,má 7 až 15 atomů uhlíku, arylalkyl, karboxyl, chráněný karboxyl, sulfonamid, chráněný sulfonamid nebo skupina obecného vzorce (XII):

- (0)_q - B² - T² (XII) kde T² je karboxyl, chráněný karboxyl, sulfonamid, chráněný sulfonamid nebo tetrazolyl, B² je alkylen, který má 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkylen, který má 1 až 6 atomů uhlíku, a který je substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z aminu, chráněného aminu, hydroxylu, chráněného hydroxylu, a g je .0 nebo 1;

jiné R¹ a R² je vodík, alkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, aryl nebo arylalkyl; nebo

R¹ a R² tvoří dohromady skupinu obecného vzorce (XIII):

R10 (XIII) [kde R¹⁰, R¹¹ a R¹² jsou stejná nebo rozdílná a každé z nich představuje vodík, hydroxyl, halogen, haloalkyl, alkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, alkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, a který je substituován přinejmenším jedním substituentem γ, jehož definice je uvedena dále, alkoxyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, alkylthiol, který má 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfinyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkylsulfonyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku];

267

R³ je vodík nebo skupina pro chránění aminu;

aryl je karbocyklický aromát, který má 6 až 14 atomů uhlíku, který je nesubstituovaný, nebo substituovaný přinejmenším jedním substituentem β, jehož definice je uvedena dále;

alkylová část atylalkylu má 1 až 3 atomy uhlíku, přičemž jejich arylová část odpovídá již uvedené definici;

substituenty a hydroxyl, alkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, alkylthiol, který má 1 až 6 atomů uhlíku, aryl podle již uvedené definice a arylalkyl podle již uvedené definice;

substituenty β halogen, nitroskupina, hydroxyl, amin, chráněný amin, alkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonyl, který má 2 až 7 atomů uhlíku, karboxyl, karboxamid a arylalkoxyl, ve kterém arylalkylová část odpovídá již uvedené definici;

substituenty γ hydroxyl, halogen a aryl podle již uvedené definice; a její farmaceuticky přijatelné solí a estery.

2. Sloučenina podle nároku 1, ve které W je methin, methylen nebo s í ra. 3. Sloučenina podle nároku i, ve které W je methin. 4 . Sloučenina podle nároku 1, ve které ··· je dvojná vazba. 5. Sloučenina podle nároku 1, ve které přinejmenším jedno z Y¹, Y ², Y³ a Y⁴ je karboxyl, sulfonamid nebo skupina obecného vzorce (XI). 6. Sloučenina podle nároku 1, ve které přinejmenším j edno z

Y¹, Y², Y³ a Y⁴ je skupina obecného vzorce (XI) .

7. Sloučenina podle nároku 1, ve které A je kyslík.

8. Sloučenina podle nároku 1, ve které T¹ je karboxyl, thiokarboxyl, dithiokarboxyl, nebo tetrazolyl.

9. Sloučenina podle nároku 1, ve které T¹ je karboxyl nebo tetrazolyl.

268

10. Sloučenina podle nároku 1, ve které B¹ je alkylen, který má 1 až 4 atomy uhlíku, nebo alkylen, který má 1 až 4 atomy uhlíku a který je substituovaný přinejmenším jedním arylalkylem.

11. Sloučenina podle nároku 10, ve které má alkylen 1 nebo 2 atomy uhlíku.

12. Sloučenina podle nároku 1, ve které g je 0.

13. Sloučenina podle nároku 1, ve které, kterékoliv ze skupiny Y¹, Y², Y³ a Y⁴, které není definováno výše, je stejné nebo rozdílné a každé z nich představuje vodík, hydroxyl, alkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, alkylthiol, který má 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfinyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkoxyl, arylalkylthiol, a

Y¹ spolu s Y² tvoří lakton nebo ketoskupinu.

14. Sloučenina podle nároku 1, ve které, kterékoliv ze skupiny Y¹, Y², Y³ a Y⁴, které není definováno výše, je stejné

nebo rozdílné a každé z nich představuje vodík, alkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku , alkoxyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkylthiol, který má 1 až 6 atomů uhlíku. 15. Sloučenina podle nároku 1, ve které R¹ a R² jsou vodík,

alkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, nebo aryl.

16. Sloučenina podle nároku 1, ve které R¹ a R² jsou vodík nebo alkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku.

17. Sloučenina podle nároku 16, ve které jiná R¹ a R² jsou vodík, alkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, nebo aryl.

18. Sloučenina podle nároku 16, ve které jiná R¹ a R² jsou vodík nebo alkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku.

19. Sloučenina podle nároku 1, ve které R¹ a R² tvoří dohromady skupinu obecného vzorce (IV).

20. Sloučenina podle nároku 19, ve které R¹⁰, R¹¹ a R¹² jsou stejná nebo rozdílná a každé z nich představuje vodík, halogen, alkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyl, který

2 69 má 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkylthiol, který má 1 až 6 atomů uhlíku.

21. Sloučenina podle nároku 1, ve které R³ je arylalkyl.

22. Sloučenina podle nároku 1, ve které R³ je benzyl nebo fenethyl.

23. Sloučenina podle nároku 1, ve které R³ je benzyl nebo fenethyl substituovaný přinejmenším jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající z halogenu a nitroskupiny.

24. Sloučenina podle nároku 1, ve které R³ je benzyl.

25. Sloučenina podle nároku 1, ve které je aryl vybrán ze skupiny sestávající z karbocyklických aromátů, které mají 6 až 10 atomů uhlíku a karbocyklických aromátů, které mají 6 až 10 atomů uhlíku, a které jsou substituovány přinejmenším jedním substituentem vybraným ze substituentů β.

26. Sloučenina podle nároku 1, ve které je arylalkyl nesubstituovaný nebo substituovaný přinejmenším jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající z halogenu a nitroskupiny.

27. Sloučenina obecného vzorce (XIV):

kde W je -S-, -O* · nebo >S-» (O) „, kde v je 1 nebo 2;

Z je -C«··, >N- nebo =N-;

přerušovaná čára znázorňuje, že vazba, u které je uvedena, je jednoduchá nebo dvojná;

Y¹ je vodík, thiol, hydroxyl, nitril, acetyl, alkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, perhaloalkyl, který má 1 nebo 2 atomy uhlíku, alkylthiol, který má 1 až 6 atomů uhlíku, alkyl, který je substituovaný 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny substituentů g popsané dále, arylalkyl nebo arylalkyl

270 substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny substituentů f popsané dále;

Y² a Y³ jsou stejná nebo rozdílná a každé z nich představuje vodík, alkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, karboxyl, alkylkarbonyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyl, alkoxyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny substituentů g popsané dále, nitril, karbamoyl, -CONR³⁰R³¹, kde R³⁰ a R³¹ jsou definovány dále, alkylthiol, který má 1 až 6 atomů uhlíku, alkylthiol substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny substituentů f popsané dále nebo alkyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny substituentů h popsané dále;

Y⁴ je vodík, alkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, aryloxyl, alkylthiol, který má 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyl, thiol, methylsulfonyl, methylsulfinyl nebo arylthiol;

R³ je alkylkarbonyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, vodík, methylsulfonyl, alkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, benzoyl, benzoyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny substituentů f popsané dále, aryl, aryl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny substituentů f popsané dále, alkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku a je substituovaný jedním nebo více substituenty vybranýthi ze skupiny substituentů h popsané dále, arylalkyl, ve kterém alkylová část má 1 až 6 atomů uhlíku a arylová část je substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny substituentů f popsané dále;

R² a R¹ jsou stejná nebo rozdílná a každé z nich představuje vodík nebo alkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, nebo dohromady tvoří R¹ a R² fenyl přikondenzovaný k vazbě spojující R² a R¹, přičemž tento fenyl je nepovinně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze

271 skupiny substituentů f popsané dále a jeden z uhlíkových atomů cyklu je nepovinně nahrazen atomem dusíku;

aryl a arylová část arylalkylu je karbocyklický aromát, který má 6 až 14 atomů uhlíku, které jsou nesubstituované nebo substituované přinejmenším jedním substituentem vybraným ze skupiny substituentů f definované dále;

substituenty f aryloxyl, nitroskupina, halogen, karbamoyl, hydroxyl, alkoxyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, tetrazolyl, karboxyl a aryl ;

substituenty g aryl, karboxyl, nitril, hydroxyl, halogen, thiol, amin a mono- nebo dl- alkylamin, ve kterém každý alkyl má 1 až 6 atomů uhlíku, -GONR³⁰R³¹, kde R³⁰ a R³¹ jsou alkyly, které mají 1 až 6 atomů uhlíku, nebo, dohromady s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, tvoří cyklus nebo heterocyklus, nebo -CSNR^3QR³¹, kde R³⁰ a R³¹ odpovídají již uvedené definici;

substituenty h tetrazolyl, karboxyl, fenyl, fenyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny substituentů f, karbamoyl, sulfonamid, chráněný sulfonamid, karbonylsulfonamid, hydroxyl, alkoxyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, thiol, alkylthiol, který má 1 až 6 atomů uhlíku, aryl, heterocyklus, karbonyl, thiokarbonyl, -CONR³⁰R³¹, kde R³⁰ a R³¹ jsou alkyly, které mají 1 až 6 atomů uhlíku, nebo, dohromady s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, tvoří cyklus nebo heterocyklus, nebo -CSNR³⁰R³¹, kde R³⁰ a R³¹ odpovídají již uvedené definici;

. ZA PŘEDPOKLADU, ŽE ne všechny ze skupiny Y¹, Y², Y³, Y⁴ a R³ jsou vodíky a, pokud přerušovaná čára představuje jednoduché vazby, pak kterékoliv z Y¹, Y², Y³ a Y⁴ může být ketoskupina a/nebo kterékoliv z Y¹, Y², Y³ a Y⁴ může také představovat dvě takové skupiny Y¹, Y², Y³ a Y⁴, a její farmaceuticky přijatelné soli a estery.

272

28. Sloučenina obecného vzorce (I):

kde:

Yl, Y2, Y3 a Y4 jsou stejná nebo rozdílná a každé z nich představuje vodík, halogen, nitroskupinu, nitril, hydroxyl, thiol, amin, alkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, alkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, a je substituován ketoskupinou a přinejmenším jedním substituentem a, jehož definice je uvedena dále, haloalkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, alkylthiol, který má 1 až 6 atomů uhlíku, karboxyl, chráněný karboxyl, sulfonamid, chráněný sulfonamid nebo skupinu obecného vzorce (II) :

- (0)_p - B¹ - T¹ (II) kde T¹ je karboxyl, thiokarboxyl, dithiokarboxyl, chráněný karboxyl, chráněný thiokarboxyl, chráněný dithiokarboxyl, sulfonamid, chráněný sulfonamid nebo tetrazolyl, B¹ je vazba nebo alkylen, který má 1 až 4 atomy uhlíku a který je nesubstituovaný nebo je substituovaný přinejmenším jedním substituentem a, jehož definice je uvedena dále a p je 0 nebo 1;

R¹ a R² jsou vodík, alkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, aryl, substituovaný aryl, arylalkyl, substituovaný arylalkyl, oxazolyl, substituovaný oxazolyl, karboxyl, chráněný karboxyl, sulfonamid, chráněný sulfonamid nebo skupina obecného vzorce (III) :

- (A)_p - B² - T² (III) kde A je kyslík nebo síra, T² je karboxyl, chráněný karboxyl, sulfonamid, chráněný sulfonamid nebo tetrazolyl, B² je alkylen,

273 který má 1 až 6 atomů uhlíku, a který je nesubstituovaný nebo má jeden nebo více substituentů vybraných z aminu, chráněného aminu, hydroxýlu, chráněného hydroxylu, oxazolylu a substituovaného oxazolylu, a p odpovídá již uvedené definici;

a jiná R¹ a R² jsou vodík, alkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, aryl, substituovaný aryl, arylalkyl nebo substituovaný arylalkyl; nebo

R¹ a R² tvoří dohromady skupinu obecného vzorce (IV):

(IV) [kde R⁴ a R⁴' jsou stejná nebo rozdílná a každé z nich je vodík nebo alkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku;

R⁵ a R⁵' jsou stejná nebo rozdílná a každé z nich je vodík nebo skupina obecného vzorce (V):

- (O)_p - (CH₂)_n - T³ (V) kde T³ je karboxyl, chráněný karboxyl, sulfonamid, chráněný sulfonamid nebo tetrazolyl a n - 0, 1 nebo 2 a p odpovídá již uvedené definici;

R⁶ je vodík nebo hydroxyl;

R⁷ je vodík, karboxyl, chráněný karboxyl, sulfonamid, chráněný sulfonamid nebo skupina obecného vzorce (VI):

- (0)_p - B³ - T⁴ (VI) kde T⁴ je karboxyl, chráněný karboxyl, sulfonamid, chráněný sulfonamid nebo tetrazolyl a B³ je alkylen, který má 1 až 4 atomy uhlíku a který je nesubstituovaný nebo je substituovaný přinejmenším jedním substituentem a, jehož definice je uvedena dále a p odpovídá již uvedené definici;

R⁸ je vodík; nebo

274 když R⁹ je alkylthiol, který má 1 až 6 atomů uhlíku, R⁷ a R⁸ tvoří dohromady lakton;

R⁹ je vodík nebo alkylthiol, který má 1 až 6 atomů uhlíku;

R⁸ a R⁹ tvoří dohromady ketoskupínu]; nebo

R¹ a R² tvoří dohromady skupinu obecného vzorce (VII):

[kde R¹⁰, R¹¹, R¹² a R¹³ jsou stejná nebo rozdílná a každé z nich je vodík, alkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, alkylthiol, který má 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyl, karboxyl, chráněný karboxyl, sulfonamid, chráněný sulfonamid nebo skupina obecného vzorce (VIII) :

- (0)_p - B⁴ - T^s (VIII) kde T⁵ je karboxyl, chráněný karboxyl, sulfonamid, chráněný sulfonamid nebo tetrazolyl a B⁴ je alkylen, který má 1 až 4 atomy uhlíku a který je nesubstituovaný nebo je substituovaný přinejmenším jedním substituentem a, a p odpovídá již uvedené definici]; nebo

R¹ a R² tvoří dohromady skupinu obecného vzorce (IX):

[kde R¹⁴ je vodík, alkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyl, karboxyl, chráněný karboxyl, sulfonamid, chráněný sulfonamid nebo skupina obecného vzorce (VIII), ve které T⁵, B⁴ a p odpovídají již uvedené definici; R¹⁵ a R¹⁶ jsou stejná nebo

275 rozdílná a každé z nich je vodík, alkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku nebo aryl; Z je methylen, >NH nebo >N- a W je methylen, síra nebo >S-> (O) _q, kde q je 0, 1 nebo 2, s výhodou 1 nebo 2, s tím, že alespoň jeden ze Z a W je methylen];

R³ je vodík nebo chránící skupina pro amin; a substituenty a jsou hydroxyl, aryl, arylalkyl a substituovaný arylalkyl;

a její farmaceuticky přijatelné soli a estery.

29. Sloučenina obecného vzorce (XV):

kde:

Y³' je vodík, halogen, nitroskupina, hydroxyl, amin, alkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, aryl, substituovaný aryl, arylalkyl, substituovaný arylalkyl, nebo, pokud R¹' a R²' jsou vodíky, skupina -B-T, kde T je karboxyl, sulfonamid, chráněný sulfonamid nebo tetrazolyl a B je alkylen, který má 1 až 4 atomy uhlíku, a je nepovinně substituovaný fenylem nebo benzylem, přičemž fenyl nebo benzyl jsou nepovinně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, nitroskupiny, hydroxylu, aminu a methylu;

R¹' je vodík nebo skupina -B’-T', kde T’ je karboxyl, sulfonamid nebo tetrazolyl a B' je sulfonamid, chráněný alkylen, který má 1 substituovaný aminem;

R²' je vodík; nebo

R¹' a R²' tvoří dohromady skupinu obecného vzorce (IV) :

až 4 atomy uhlíku, a je nepovinně

2Ί6

R9 r8 ^R? (IV) [kde R⁴ a R⁴' jsou stejná nebo rozdílná a každé z nich je vodík nebo alkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku;

R⁵ a R⁵' jsou stejná nebo rozdílná a každé z nich je vodík nebo skupina obecného vzorce (XVI):

- (CH₂)_n - T (XVI) kde Τ'' je karboxyl, sulfonamid, chráněný sulfonamid nebo tetrazolyl a n = 0, 1 nebo 2;

R⁶ je vodík nebo hydroxyl;

R⁷ je vodík nebo skupina obecného vzorce (XVII):

(CH_z)_ra - Τ’ ” (XVII) kde Τ' ' ’ je karboxyl, sulfonamid, chráněný sulfonamid nebo tetrazolyl a m = 0, 1 nebo 2;

R⁸ je vodík; nebo dohromady s R⁶ tvoří lakton;

R⁹ je vodík, ketoskupina nebo methylthiol]; nebo

R¹' a R²' tvoří dohromady skupinu obecného vzorce (XVIII):

R10'

R13 (XVIII) [kde R¹⁰ je vodík nebo alkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku; R¹¹ je vodík nebo skupina obecného vzorce (XIX) :

(XIX) kde T’ ' ' ' je karboxyl, sulfonamid, chráněný sulfonamid nebo tetrazolyl a n odpovídá již uvedené definici;

277

R¹²' je vodík, hydroxyl, karboxyl, sulfonamid, chráněný sulfonamid nebo skupina obecného vzorce (XX) :

- (0)_p - B - T ' kde Τ'’''’ je karboxyl, sulfonamid, chráněný sulfonamid nebo tetrazolyl a p = 0 nebo 1 a B' ' je alkylen, který má 1 až 4 atomy uhlíku a je nepovinně substituovaný hydroxylem, fenylem nebo benzylem, přičemž fenyl nebo benzyl jsou nepovinně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, nitroskupiny, hydroxylu, aminu a methylu;

R¹³ je vodík, alkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, nebo methylthiol]; a

R³ je vodík nebo alkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku a je substituovaný ketoskupinou a/nebo fenylem, přičemž fenyl je nepovinně substituován jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, nitroskupiny, hydroxylu, aminu a methylu;

a její farmaceuticky přijatelné soli a estery.

30. Sloučenina obecného vzorce (XV):

kde:

R¹' a R²' jsou vodík, alkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, aryl, substituovaný aryl, arylalkyl, substituovaný arylalkyl, oxazolyl, substituovaný oxazolyl, který je substituovaný přinejmenším jedním substituentem fi', definovaným dále, skupina obecného vzorce (XX):

- (A)_p - B⁵ -GOOH (XX) kde A je kyslík nebo síra, p je 0 nebo 1, B⁵ je alkylen, který má 1 až 6 atomů uhlíku a který je nesubstituovaný nebo je substituovaný přinejmenším jedním substituentem vybraným z

278 aminu, chráněného aminu, hydroxylu, chráněného hydroxylu, oxazolylu a substituovaného oxazolylu;

a další R¹' a R²' jsou vodík, alkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, aryl, substituovaný aryl, arylalkyl nebo substituovaný arylalkyl; nebo

R¹' a R²' tvoří dohromady skupiny obecných vzorců (XXI), (XXII) a (IX):

X ^Ry⁶

R9 R8 ^R (XXI) kde R

10' j sou hydroxyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, který má karboxyl, sulfonamid, obecného vzorce (XXIII) (XXII) (IX) stejná nebo rozdílná a představují který má 1 až 6 atomů uhlíku,

1 až 6 atomů uhlíku, karboxyl, chráněný chráněný sulfonamid nebo skupinu

- (O)_p - B⁶ - T⁶ (XXIII) kde B⁶ je alkylen, který má 1 až 4 atomy uhlíku a který je nesubstituovaný nebo substituovaný přinejmenším jedním ze substituentů γ, definovaných dále, T⁶ je karboxyl, chráněný karboxyl, sulfonamid, chráněný sulfonamid nebo tetrazolyl a p odpovídá již uvedené definici;

R¹⁵ a R¹²' jsou stejná nebo rozdílná a představují vodík, alkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, haloalkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku nebo aryl;

Z je methylen, >NH nebo >N -,

W je methylen, síra nebo >S-^(O)_q, kde q odpovídá již uvedené definici;

za předpokladu, že přinejmenším jedno z W a Z je methylen;

R¹¹’ je vodík, haloalkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkylthiol, který má 1 až 6 atomů uhlíku;

R⁶ je hydroxyl;

279

R⁷ je karboxyl, chráněný karboxyl, sulfonamid, chráněný sulfonamid nebo skupina obecného vzorce (XXIV):

- B⁷ - T⁷ (XXIV) kde B⁷ je alkylen, který má 1 až 4 atomy uhlíku a který je nesubstituovaný nebo substituovaný přinejmenším jedním ze substituentů γ', definovaných dále a T⁷ je karboxyl, chráněný karboxyl, sulfonamid, chráněný sulfonamid nebo tetrazolyl;

R⁹ je vodík nebo alkylthiol, který má 1 až 6 atomů uhlíku; nebo

R⁷ a R⁸ dohromady tvoří lakton, pokud R⁹ je alkylthiol, který má 1 až 6 atomů uhlíku; nebo

R^s a R⁸ dohromady tvoří ketoskupinu;

R³ je vodík nebo chrániči skupina pro amin;

Y³' je vodík, halogen, karboxyl, chráněný karboxyl, sulfonamid, chráněný sulfonamid nebo skupina obecného vzorce (XXV):

- B⁸ - Ť⁸ (XXV) kde B⁸ je alkylen, který má 1 až 4 atomy uhlíku a který je nesubstituovaný nebo substituovaný přinejmenším jedním ze substituentů γ’, definovaných dále a T⁸ je karboxyl, chráněný karboxyl, sulfonamid, chráněný sulfonamid nebo tetrazolyl;

substituenty β' jsou vybrány ze skupiny sestávající z alkylu, který má 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylu, substituovaného arylalkylu, karboxylu, nitroskupiny, halogenu a nitrilu;

substituenty γ* jsou vybrány ze skupiny sestávající z hydroxylu, arylalkylu a substituovaného arylalkylu; a její farmaceuticky přijatelné soli a estery.

280

31. Sloučenina obecného vzorce (XXVI):

(XXVI) kde

R¹' je vodík;

R²' je vodík; nebo

R¹' a R²’ tvoří dohromady skupinu strukturního vzorce (XXVII):

(XXVII)

R³ je vodík, arylalkyl, arylalkyl, který je substituovaný přinejmenším jedním ze substituentů ε, definovaných dále nebo aromatický acyl;

Y¹ je vodík, thiol, alkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, haloalkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, sulfonamid, chráněný sulfonamid nebo -E-COOH;

Y² je vodík, alkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, alkylthiol, který má 1 až 6 atomů uhlíku, haloalkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, sulfonamid, chráněný sulfonamid, -E-COOH nebo -E-Tet, kde Tet je tetrazolyl;

Y³ je haloalkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, sulfonamid, chráněný sulfonamid, -E-COOH nebo -E-Tet, kde Tet je tetrazolyl;

Y⁴ je vodík, alkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, haloalkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, nebo halogen; a

E je alkylen, který má 1 až 4 atomy uhlíku a který je nesubstituovaný nebo substituovaný přinejmenším jedním ze substituentů γ', definovaných dále nebo oxyalkylen, který má 1 až 3 atomy uhlíku a který je nesubstituovaný nebo

281 substituovaný přinejmenším jedním ze substituentů γ’, definovaných dále;

ZA PŘEDPOKLADU, že (1) R¹' a R²' jsou vodíky, pak alespoň jedno z Y¹ , Y² a Y³ je -E-COOH a R³ není vodík;

(2) R¹' a R²' tvoří dohromady skupinu obecného vzorce (XXVIII), Y³ je karboxyl a R³ je vodík, pak Y¹ , Y² a Y⁴ nejsou všechny vodíky;

(3) R¹' a R²’ tvoří dohromady skupinu obecného vzorce (XXVIII), Y³ je karboxyl, Y² je vodík a jedno z Y¹ a Y⁴ je karboxyl, pak R³ není vodík;

(4) R¹' a R²' tvoří dohromady skupinu obecného vzorce (XXVIII), Y³ je karboxyl a přinejmenším jedno z Y¹ , Y² a Y⁴ je alkyl, pak R³ není vodík;

(5) R¹’ a R²' tvoří dohromady skupinu obecného vzorce (XXVIII) , Y³ je karboxyl a Y⁴ je halogen, pak Y¹ a Y² nejsou obě vodíky;

substituenty γ' jsou vybrány ze skupiny sestávající z alkylu, který má 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylu a arylalkylu, který je substituovaný přinejmenším jedním ze substituentů ε, definovaných dále;

substituenty ε jsou vybrány ze skupiny sestávající z hydroxylu a nitroskupiny.

32. Sloučenina obecného vzorce (XXVIII):

kde:

tečkovaný kruh označuje, že kruh, ve kterém je, je plně nenasycen;

282

R²⁰ je benzyl nepovinně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z halogenu, aminu, nitroskupiny a hydroxylu;

R²¹ je skupina obecného vzorce (XXIX) :

- Q - Alk - COOH (XXIX) kde Q je kyslík nebo vazba a Alk je nižší alkylenová skupina, Alk je nepovinně substituováno benzylem, který je nepovinně dále substituován jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, aminu, nitroskupiny a hydroxylu;

R²² je vodík;

R²³ je vodík nebo nižší alkyl; a r = 0 nebo 1; nebo tečkovaný kruh označuje, že základní tricyklus je 1,2,3,4-tetrahydrokarbazol;

R²⁰, R²¹ a R²³ jsou všechny vodíky a R²² je nižší alkyl substituovaný karboxylem;

a r = 1.

33. Sloučenina podle nároku 1, ve které:

Y¹, Y² a Y⁴ je každé vodík;

Y³ je vodík, halogen, nitroskupina, hydroxyl, amin, alkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, alkylthiol, který má 1 až 6 atomů uhlíku, karboxyl, chráněný karboxyl nebo skupina obecného vzorce (II), kde

T¹ je karboxyl, chráněný karboxyl nebo tetrazolyl, B¹ je alkylen, který má 1 až 3 atomy uhlíku, a který je nesubstituovaný nebo je substituovaný přinejmenším jedním substituentem a', který odpovídá definici uvedené dále, a p je

0 nebo 1;

R¹’ je vodík, karboxyl, chráněný karboxyl, alkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, aryl, substituovaný aryl, arylalkyl, substituovaný arylalkyl nebo -B²-T², kde T² je karboxyl, chráněný karboxyl nebo tetrazolyl, B² je alkylen, který má 1 až

283

4 atomy uhlíku, a který je nesubstituovaný nebo je substituovaný aminem nebo chráněným aminem;

R²' je vodík, alkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, aryl, substituovaný aryl, arylalkyl nebo substituovaný arylalkyl; nebo

R¹' a R²' tvoří dohromady skupinu obecného vzorce (XXI) :

[kde R⁶ je vodík nebo hydroxyl;

R⁷ je vodík, karboxyl, chráněný karboxyl nebo -B³-T⁴, kde T⁴ je karboxyl, chráněný karboxyl nebo tetrazolyl a B³ je alkylen, který má 1 až 4 atomy uhlíku, a který je nesubstituovaný nebo je substituovaný přinejmenším jedním substituentem y' ;

R⁹ je vodík nebo alkylthiol, který má 1 až 6 atomů uhlíku; pokud R⁹ je alkylthiol, R⁷ a R⁸ tvoří dohromady lakton; nebo R⁸ a R⁹ tvoří dohromady ketoskupinu]; nebo

R¹' a R²’ tvoří dohromady skupinu obecného vzorce (XXII) :

(XXII) [kde R¹⁰' je hydroxyalkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyl, karboxyl, chráněný karboxyl nebo skupina obecného vzorce (VIII):

- (0) _p - B⁴ - T⁵ (VIII) kde T⁵ je karboxyl, chráněný karboxyl nebo tetrazolyl a B⁴ je alkylen, který má 1 až 4 atomy uhlíku a který je nesubstituovaný nebo je substituovaný přinejmenším jedním substituentem y', a p odpovídá již uvedené definici]; nebo

284

R¹' a R²' tvoří dohromady skupinu obecného vzorce (IX) :

r14 \ \X W\

R15 (IX) [kde R¹⁴ je hydroxyalkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyl, karboxyl, chráněný karboxyl nebo skupina obecného vzorce (VIII), ve které T⁵, B⁴ a p odpovídají již uvedené definici; R¹⁵ a R¹⁶ jsou stejná nebo rozdílná a každé z nich je vodík, alkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku nebo aryl; a Z je methylen, >NH nebo >N-];

R³ je vodík nebo chránící skupina pro aminy; a substituenty a' jsou hydroxyl, aryl a arylalkyl;

a její farmaceuticky přijatelné soli a estery.

34. Sloučenina podle nároku 1, ve které:

R¹' je vodík;

R²' je vodík; nebo

R¹’ a R²' tvoří dohromady skupinu strukturního vzorce (XXVII) :

(XXVII)

R³ je vodík, arylalkyl, arylalkyl, který je substituovaný přinejmenším jedním ze substituentů ε, definovaných dále nebo aromatický acyl;

Y¹ je vodík, alkyl, který má 1 až 3 atomy uhlíku nebo -E'-COOH;

Y² je vodík, alkyl, který má 1 až 3 atomy uhlíku, alkylthiol, který má 1 až 3 atomy uhlíku, -E’-COOH nebo -E’-Tet, kde Tet je tetrazolyl;

Y³ je -E'-COOH nebo -E'-Tet, kde Tet je tetrazolyl;

Y⁴ je vodík, alkyl, který má 1 až 3 atomy uhlíku nebo halogen; a

285

E' je vazba, alkylen, který má 1 až 3 atomy uhlíku a který je nesubstituovaný nebo substituovaný přinejmenším jedním ze substituentů γ', definovaných dále nebo oxyalkylen, který má 1 až 3 atomy uhlíku a který je nesubstituovaný nebo substituovaný přinejmenším jedním ze substituentů γ', definovaných dále;

a její farmaceuticky přijatelné soli a estery.

35. Sloučenina podle nároku 34, ve které R¹' a R²’ tvoří dohromady skupinu strukturního vzorce (XXVII).

36. Sloučenina podle nároku 34, ve které R³ je arylalkyl, arylalkyl, který je substituovaný jedním nebo více ze Substituentů β', nebo aromatický acyl.

37. Sloučenina podle nároku 34, ve které R³ je arylalkyl nebo arylalkyl, který je substituovaný jedním nebo více ze substituentů β'.

38. Sloučenina podle nároku 34, ve které R³ je benzyl nebo benzyl, který je substituovaný jedním nebo více ze substituentů β’ .

39. Sloučenina podle nároku 34, ve které Y¹ je vodík, -Ε'-COOH nebo -E’-Tet, kde Tet je tetrazolyl.

40. Sloučenina podle nároku 34, ve které Y¹ je vodík.

41. Sloučenina podle nároku 34, ve které Y² je vodík, alkylthiol, který má 1 až 6 atomů uhlíku, -E'-COOH nebo ~E'-Tet, kde Tet je tetrazolyl.

42. Sloučenina podle nároku 34, ve které Y² je alkylthiol, který má 1 až 3 atomy uhlíku. 43. Sloučenina podle nároku 34, ve které Y² je alkylthiol, který má 1 až 6 atomů uhlíku. 44 . Sloučenina podle nároku 34, ve které Y² je alkylthiol, který má 1 až 3 atomy uhlíku. 45. Sloučenina podle nároku 34, ve které Y⁴ je halogen nebo alkyl, který má 1 až 6 atomů uhlíku • 46. Sloučenina podle nároku 34, ve které Y⁴ je alkyl, který

má 1 až 3 atomy uhlíku.

286

47. Sloučenina podle nároku 34, ve které Ě' je vazba, alkylen, který má 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaný alkylen, který má 1 až 3 atomy uhlíku, a který je substituovaný přinejmenším jedním ze substituentů ď, oxyalkylen, který má 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaný oxyalkylen, který má 1 až 3 atomy uhlíku, a který je substituovaný přinejmenším jedním ze substituentů a'.

48. Sloučenina podle nároku 34, ve které E' je vazba, alkylen, který má 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaný alkylen, který má 1 až 3 atomy uhlíku, a který je substituovaný přinejmenším jedním ze substituentů a’ nebo oxyalkylen, který má 1 až 3 atomy uhlíku.

49. Sloučenina podle nároku 34, ve které E’ je vazba, alkylen, který má 1 až 3 atomy uhlíku, alkylen, který má 1 až 3 atomy uhlíku, a který je substituovaný přinejmenším jedním ze substituentů vybraných ze skupiny sestávající z arylalkylu a arylalkylu substituovaného přinejmenším jedním ze substituentů β', oxyalkylen, který má 1 až 3 atomy uhlíku nebo substituovaný oxyalkylen, který má 1 až 3 atomy uhlíku, a který je substituovaný přinejmenším jedním ze substituentů vybraných ze skupiny sestávající z arylalkylu a arylalkylu substituovaného přinejmenším jedním ze substituentů β'.

50. Sloučenina podle nároku 34, ve které E' je vazba, alkylen, který má 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaný alkylen, který má 1 až 3 atomy uhlíku, a který je substituovaný přinejmenším jedním ze substituentů vybraných ze skupiny sestávající z arylalkylu a arylalkylu substituovaného přinejmenším jedním ze substituentů β', nebo oxyalkylen, který má 1 až 3 atomy uhlíku.

51. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro léčení demence.

52. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro léčení Alzheimerovy nemoci a deliria.

53. Použití sloučeniny podle nároku 1 jako sedativ pro centrální nervovou soustavu.

287

54. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro výrobu léku pro léčení Alzheimerovy nemoci.

55. Způsob regulace odpovědi ml receptorů in vivo u savců, vyznačující se tí m, že zahrnuje krok podávání účinného množství selektivního allosterického efektoru, aby se dosáhlo regulace receptorů.

56. Způsob podle nároku 55, v y z n a č u j í c í s e tím, že allosterický efektor vykazuje pozitivní kooperativnost s acetylcholinem v tomto receptorů. 57. Způsob podle nároku 55, v y z n a č u j í c í s e

tím, že selektivní allosterický efektor je sloučenina podle nároku 1.

58. Způsob podle nároku 55, vyznačující se t í m, že selektivní allosterický efektor je sloučenina podle nároku 2.