CN104530007A - 一种单取代咔唑硫醚化合物的制备方法 - Google Patents

一种单取代咔唑硫醚化合物的制备方法 Download PDF

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朱龙志
尹双凤
熊碧权
许新华
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曹鑫
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    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
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Abstract

本发明提供了一种方便、简洁的制备单取代咔唑硫醚化合物的方法。该方法以常用的有机溶剂作为反应溶剂，以稳定、易得的咔唑化合物和二芳基(烷基)二硫醚(RSSR)作为原料，在醋酸铜催化下，该反应在一定温度下有效进行，高选择性、高产率地得到了单取代咔唑硫醚化合物，为该化合物的制备提供了一个“绿色”的途径。该方法的主要优点有：实验操作简便，高选择性、高产率。该反应适用于各种不同的二芳基(烷)二硫醚(RSSR)，原料来源广泛，且反应以醋酸铜作为催化剂，价廉，无其他副产物生成，快捷高效。

Description

一种单取代咔唑硫醚化合物的制备方法
【技术领域】
本发明属于催化有机合成领域，具体地说涉及一种单取代咔唑硫醚化合物的方法。
【背景技术】
咔唑化合物由于其在天然产物、制药业、光电材料中的重要作用，近年来受到广大化学科研工作者的广泛关注。硫醚结构(-SR)的引入使得该化合物具有不同的反应活性，具有极大的药用价值前景。目前，国内外对单取代硫醚化合物的研究也取得了较大的进展。众多制备该化合物的方法相继被报道，通过碳氢活化来制备是一种简单快捷的方法。于金泉等人报道了在醋酸铜催化下，2-苯基吡啶能和苯硫酚或二甲基二硫醚反应制备硫苯取代的苯基吡啶或硫甲基取代的苯基吡啶化合物的方法，但该方法产率不高(只有40％，51％)，且该方法底物较单一。Daugulis提出以8-氨基喹啉为导向基团，在一定的条件下能以较好的产率获得硫醚产物。但是，对于有对称结构的底物，其选择性较差。本发明中以廉价的醋酸铜作为催化剂，以二芳基(烷基)二硫醚作为硫化剂，直接对咔唑化合物邻位氢进行碳氢活化来获得单取代的咔唑硫醚化合物。该反应所用原料均为稳定、易得的原料，且该反应无其他副产物生成，反应条件温和，操作简便。
【发明内容】
本发明的目的在于通过碳氢活化提供一种简便的单取代咔唑硫醚化合物的制备方法，以提高目标产物的产率及选择性。
为达到上述发明目的，本发明提出以下的技术方案：
一种合成单取代咔唑硫醚化合物的方法，是以常用的有机溶剂作反应溶剂，以咔唑和二芳基(烷基)二硫醚(RSSR)为原料，以醋酸铜作催化剂，反应结束后，经反向制备色谱分离得单取代咔唑硫醚化合物。
上述合成方法中，所述溶剂为甲苯、1,4-二氧六环、DMSO、DMF中的一种。
上述合成方法中，所述催化剂的摩尔添加量为20-500％。
上述合成方法中，所述原料二芳基(烷基)二硫醚(R2SSR2)优选二苯基二硫醚(R＝Ph)、二(对甲基苯基)二硫醚(R＝p-MePh)、二(对甲氧基苯基)二硫醚(R＝p-MeOPh)、二(对氯苯基)二硫醚(R＝p-ClPh)、二环己基二硫醚(R＝cyclohexyl)、二苄基二硫醚(R＝benzyl)或二正丙基二硫醚(R＝n-Pr)。。
上述合成方法中，所述催化反应的条件为：在100-200℃下反应30-60小时。
本发明所提供的合成方法为咔唑单取代硫醚化合物的制备开辟了新的低成本“绿色”途径，其优点在于：原料来源广泛，目标产物的选择性和产率均较高，反应条件温和，反应操作简便，底物适用范围广泛。
【附图说明】
图1所示是本发明提供的单取代咔唑硫醚化合物合成路径图。
【具体实施方式】
本发明所提供的催化合成咔唑单取代硫醚化合物方法的合成路径，请参见附图1：将作为原料咔唑和二芳基(烷基)二硫醚(RSSR)和催化剂置入反应容器内，加入溶剂，氮气保护下在80-200℃的环境下反应24-60小时，反应完成后经柱色谱分离得到目标产物。
下面结合具体的制备实例对本发明做进一步说明：
制备例1
在10mL反应管中加入0.25mmol咔唑、0.3mmol二苯基二硫醚(R＝Ph)、Cu(OAc)20.025mmol和2mL DMF，氮气保护下，反应在140℃下进行24h。反应结束后，过滤，浓缩，经柱色谱分离得1-苯巯基-9-嘧啶基咔唑，产率为18％。
制备例2
在10mL反应管中加入0.25mmol咔唑、0.3mmol二苯基二硫醚(R＝Ph)、Cu(OAc)20.5mmol和2mL DMF，氮气保护下，反应在140℃下进行24h。反应结束后，过滤，浓缩，经柱色谱分离得1-苯巯基-9-嘧啶基咔唑，产率为48％。
制备例3
在10mL反应管中加入0.25mmol咔唑、0.3mmol二苯基二硫醚(R＝Ph)、Cu(OAc)20.025mmol和2mL DMF，在氧气气氛下，反应在140℃下进行24h。反应结束后，过滤，浓缩，经柱色谱分离得1-苯巯基-9-嘧啶基咔唑，产率为40％。
制备例4
在10mL反应管中加入0.25mmol咔唑、0.3mmol二苯基二硫醚(R＝Ph)、Cu(OAc)20.025mmol、0.5mmol DDQ和2mL DMF，在氮气气氛下，反应在140℃下进行24h。反应结束后，过滤，浓缩，经柱色谱分离得1-苯巯基-9-嘧啶基咔唑，产率为26％。
制备例5
在10mL反应管中加入0.25mmol咔唑、0.3mmol二苯基二硫醚(R＝Ph)、Cu(OAc)20.025mmol、0.5mmol过二硫酸钾和2mL DMF，在氮气气氛下，反应在室温下进行24h。反应结束后，过滤，浓缩，经柱色谱分离得1-苯巯基-9-嘧啶基咔唑，产率为28％。
制备例6
在10mL反应管中加入0.25mmol咔唑、0.3mmol二苯基二硫醚(R＝Ph)、Cu(OAc)20.5mmol和2mL甲苯，氮气保护下，反应在140℃下进行24h。反应结束后，过滤，浓缩，经柱色谱分离得1-苯巯基-9-嘧啶基咔唑，产率为62％。
制备例7
在10mL反应管中加入0.25mmol咔唑、0.3mmol二苯基二硫醚(R＝Ph)、Cu(OAc)20.5mmol和2mL DMSO，氮气保护下，反应在140℃下进行24h。反应结束后，过滤，浓缩，经柱色谱分离得1-苯巯基-9-嘧啶基咔唑，产率为63％。
制备例8
在10mL反应管中加入0.25mmol咔唑、0.3mmol二苯基二硫醚(R＝Ph)、Cu(OAc)20.5mmol和2mL 1,4-二氧六环，氮气保护下，反应在140℃下进行24h。反应结束后，过滤，浓缩，经柱色谱分离得1-苯巯基-9-嘧啶基咔唑，产率为75％。
制备例9
在10mL反应管中加入0.25mmol咔唑、0.3mmol二苯基二硫醚(R＝Ph)、Cu(OAc)20.5mmol和2mL 1,4-二氧六环，氮气保护下，反应在150℃下进行24h。反应结束后，过滤，浓缩，经柱色谱分离得1-苯巯基-9-嘧啶基咔唑，产率为78％。
制备例10
在10mL反应管中加入0.25mmol咔唑、0.3mmol二苯基二硫醚(R＝Ph)、Cu(OAc)20.5mmol和2mL 1,4-二氧六环，氮气保护下，反应在160℃下进行24h。反应结束后，过滤，浓缩，经柱色谱分离得1-苯巯基-9-嘧啶基咔唑，产率为83％。
制备例11
在10mL反应管中加入0.25mmol咔唑、0.3mmol二苯基二硫醚(R＝Ph)、Cu(OAc)20.5mmol和2mL 1,4-二氧六环，氮气保护下，反应在160℃下进行36h。反应结束后，过滤，浓缩，经柱色谱分离得1-苯巯基-9-嘧啶基咔唑，产率为87％。
制备例12
在10mL反应管中加入0.25mmol咔唑、0.3mmol二苯基二硫醚(R＝Ph)、Cu(OAc)20.5mmol和2mL 1,4-二氧六环，氮气保护下，反应在160℃下进行48h。反应结束后，过滤，浓缩，经柱色谱分离得1-苯巯基-9-嘧啶基咔唑，产率为90％。
制备例13
在10mL反应管中加入0.25mmol咔唑、0.3mmol二(对甲基苯基)二硫醚(R＝p-MePh)、Cu(OAc)20.5mmol和2mL 1,4-二氧六环，氮气保护下，反应在160℃下进行48h。反应结束后，过滤，浓缩，经柱色谱分离得1-(4-甲基苯巯基)-9-嘧啶基咔唑，产率为92％。
制备例14
在10mL反应管中加入0.25mmol咔唑、0.3mmol二(对氯苯基)二硫醚(R＝p-ClPh)、Cu(OAc)20.5mmol和2mL 1,4-二氧六环，氮气保护下，反应在160℃下进行48h。反应结束后，过滤，浓缩，经柱色谱分离得1-(4-氯苯巯基)-9-嘧啶基咔唑，产率为83％。
制备例15
在10mL反应管中加入0.25mmol咔唑、0.3mmol二(对溴苯基)二硫醚(R＝p-BrPh)、Cu(OAc)20.5mmol和2mL 1,4-二氧六环，氮气保护下，反应在160℃下进行48h。反应结束后，过滤，浓缩，经柱色谱分离得1-(4-溴苯巯基)-9-嘧啶基咔唑，产率为76％。
制备例16
在10mL反应管中加入0.25mmol咔唑、0.3mmol二(4-甲氧基苯基)二硫醚(R＝p-MeOPh)、Cu(OAc)20.5mmol和2mL 1,4-二氧六环，氮气保护下，反应在160℃下进行48h。反应结束后，过滤，浓缩，经柱色谱分离得1-(4-甲氧基苯巯基)-9-嘧啶基咔唑，产率为78％。
制备例17
在10mL反应管中加入0.25mmol咔唑、0.3mmol二(2-硝基苯基)二硫醚(R＝o-NO2Ph)、Cu(OAc)20.5mmol和2mL 1,4-二氧六环，氮气保护下，反应在160℃下进行48h。反应结束后，过滤，浓缩，经柱色谱分离得1-(2-硝基苯巯基)-9-嘧啶基咔唑，产率为72％。
制备例18
在10mL反应管中加入0.25mmol咔唑、0.3mmol二(3-硝基苯基)二硫醚(R＝m-NO2Ph)、Cu(OAc)20.5mmol和2mL 1,4-二氧六环，氮气保护下，反应在160℃下进行48h。反应结束后，过滤，浓缩，经柱色谱分离得1-(3-硝基苯巯基)-9-嘧啶基咔唑，产率为82％。
制备例19
在10mL反应管中加入0.25mmol咔唑、0.3mmol二(4-硝基苯基)二硫醚(R＝p-NO2Ph)、Cu(OAc)20.5mmol和2mL 1,4-二氧六环，氮气保护下，反应在160℃下进行48h。反应结束后，过滤，浓缩，经柱色谱分离得1-(4-硝基苯巯基)-9-嘧啶基咔唑，产率为73％。
制备例20
在10mL反应管中加入0.25mmol咔唑、0.3mmol二苄基二硫醚(R＝benzyl)、Cu(OAc)20.5mmol和2mL 1,4-二氧六环，氮气保护下，反应在160℃下进行48h。反应结束后，过滤，浓缩，经柱色谱分离得1-(苄基巯基)-9-嘧啶基咔唑，产率为30％。
制备例21
在10mL反应管中加入0.25mmol咔唑、0.3mmol二环己基二硫醚(R＝cyclohexyl)、Cu(OAc)20.5mmol和2mL 1,4-二氧六环，氮气保护下，反应在160℃下进行48h。反应结束后，过滤，浓缩，经柱色谱分离得1-(环己基巯基)-9-嘧啶基咔唑，产率为65％。
制备例22
在10mL反应管中加入0.25mmol咔唑、0.3mmol二正丙基二硫醚(R＝n-Pr)、Cu(OAc)20.5mmol和2mL 1,4-二氧六环，氮气保护下，反应在160℃下进行48h。反应结束后，过滤，浓缩，经柱色谱分离得1-(丙基巯基)-9-嘧啶基咔唑，产率为77％。
制备例23
在10mL反应管中加入0.25mmol咔唑、0.3mmol二丙酸甲酯二硫醚(R＝CH2CH2COOCH3)、Cu(OAc)20.5mmol和2mL 1,4-二氧六环，氮气保护下，反应在160℃下进行48h。反应结束后，过滤，浓缩，经柱色谱分离得1-(丙酸甲酯巯基)-9-嘧啶基咔唑，产率为39％。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (5)

1.本发明为一种合成单取代咔唑硫醚化合物的方法，其特征在于，以咔唑、二芳基(烷基)二硫醚(RSSR)为原料，以廉价、易得的醋酸铜作为催化剂，以常用的有机溶剂作反应溶剂，反应在一定温度下有效进行，高产率、高选择性地得到单取代咔唑硫醚化合物，其结构式如下：
。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述溶剂为甲苯、1,4-二氧六环、DMSO、DMF中的一种。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，醋酸铜的用量为20％-500％。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述原料二芳基(烷基)二硫醚(RSSR)优选二苯基二硫醚(R＝Ph)、二(对甲基苯基)二硫醚(R＝p-MePh)、二(对甲氧基苯基)二硫醚(R＝p-MeOPh)、二(对氯苯基)二硫醚(R＝p-ClPh)、二环己基二硫醚(R＝cyclohexyl)、二苄基二硫醚(R＝benzyl)、二正丙基二硫醚(R＝n-Pr)或二丙酸甲酯二硫醚(R＝CH2CH2COOCH3)。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述催化反应的条件为：在100-200℃下反应24-60h。
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