CN102838517B - 联苯亚甲基芳基硫醚化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种联苯亚甲基芳基硫醚化合物的制备方法，包括：将催化剂、氧化剂、对甲基苯基苄基硫醚化合物以及芳基氟硼酸钾化合物加入到有机溶剂中，加热至100～130℃，反应完全，后处理得到联苯亚甲基芳基硫醚化合物。本发明还公开了由该方法制备得到的化合物。本发明的联苯亚甲基芳基硫醚化合物的制备方法，易于操作，后处理简便，底物可设计性强，可根据实际需要设计合成出所需结构的化合物，实用性较强。同时，由上述方法制备得到的化合物生物活性好，同时可作为原料合成各种亚砜、砜类化合物，具有较高的经济价值。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，尤其是涉及一种联苯亚甲基芳基硫醚化合物的制备方法以及制备的化合物。
背景技术
芳基硫醚化合物是一类非常重要的有机中间体，广泛存在于天然产物中，大量的研究表明硫醚类化合物可以用于药品中（文献I：PyrimidineThioethers:A Novel Class of HIV-1Reverse Transcriptase Inhibitors withActivity Against BHAP-Resistant HIV，R.A.Nugent,S.T.Schlachter,M.J.Murphy,etc.,Journal of Medicinal Chemistry1998,41,3793-3803。文献II：Novel S-Substituted Aminoalkylamino Ethanethiols as Potential Antidotesagainst Sulfur Mustard Toxicity,U.Pathak,S.K.Raza,A.S.Kulkarni,R.Vijayaraghvan,P.Kumar,D.K.Jaiswal,Journal of Medicinal Chemistry2004,47,3817-3822.）。
联苯类化合物广泛应用于药物化学和功能材料中（Synthesis ofLight-Emitting Conjugated Polymers for Applications in ElectroluminescentDevices，A.C.Grimsdale,K.Leok Chan,R.E.Martin,P.G.Jokisz,A.B.Holmes,Chemical Reviews2009,109,897-1091.），此类化合物的衍生官能化反应引起了大量的合成研究者的兴趣。传统的合成方法需要先引入一个官能团（如碳-卤键等），然后再与有机金属试剂偶联，需要两步，如下所示：
该方法步骤繁琐，操作麻烦，而且很有大量的原料浪费，污染环境，限制了此类化合物的合成。
另外，联苯亚甲基芳基硫醚化合物经过氧化将产生联苯、亚砜、砜类化合物，过程简单，易于操作和实现工业化。联苯芳基醚类化合物是非常重要的有机原料，其可以作为合成一些药物的原料。
发明内容
本发明提供了一种重要的有机中间体联苯亚甲基芳基硫醚化合物的制备方法，利用制备得到的联苯亚甲基芳基硫醚化合物可方便制备得到对应的联苯化合物，底物可设计性强，可根据实际需要设计合成出所需结构的化合物，实用性较强。
本发明还提供了由上述方法制备得到的化合物，该化合物生物活性好，同时可作为原料合成多种联苯、亚砜、砜等类化合物，制备过程简单，成本低，具有较高的经济价值。
一种联苯亚甲基芳基硫醚化合物的制备方法，包括：将催化剂、氧化剂、对甲基苯基苄基硫醚化合物（II）以及芳基氟硼酸钾化合物（III）加入到有机溶剂中，加热至100～130℃，反应完全，后处理得到联苯亚甲基芳基硫醚化合物（I）；
所述的对甲基苯基苄基硫醚化合物的结构如式（II）所示：
所述的芳基氟硼酸钾化合物的结构如式（III）所示：
所述的联苯亚甲基芳基硫醚化合物的结构如式（I）所示：
式（I）-式（III）中：所述的R1为氢、卤素、甲基或甲氧基；R2为氢、卤素、甲基、甲氧基或氰基；
所述的催化剂为二价钯催化剂；
所述的氧化剂为一价银盐。
上述反应的反应过程如下式所示：
所述的催化剂为常见的二价钯催化剂，常用的二价钯催化剂包括醋酸钯、二氯二乙腈钯（Pd(CH3CN)2Cl2）或氯化钯；所述的氧化剂为常见的一价银盐，常用的氧化剂包括醋酸银、碳酸银、氟化银或硝酸银；所述的有机溶剂为对反应底物具有较好溶解性的溶剂，优选的有机溶剂为二氯乙烷、甲苯、二氧六环或者对甲苯等。在采用上述溶剂作为反应溶剂时，由于反应温度较高，为避免溶剂高温下挥发，需要在密封容器中进行反应；所以实际制备过程中，一般采用封管反应器进行本发明的反应。
上述反应中，为节约原料，同时保证反应的完全进行，优选的原料的摩尔比为：对甲基苯基苄基硫醚化合物（II）∶芳基氟硼酸钾化合物（III）∶催化剂∶氧化剂=1∶2-3∶0.1-0.5∶2～3；反应时间优选为12～24小时，反应时间过长增加反应成本，相反则难以保证反应的完全，实际反应过程中，可采用通过薄层色谱进行实时监测反应是否完全。上述反应完成后，可选用的后处理过程包括：过滤，硅胶拌样，最后经过柱层析纯化得到相应的联苯亚甲基芳基硫醚化合物。
上述制备方法中，所需的原料均为现有的化合物，可采用市售产品，也可采用现有的方法制备得到。例如，所述的对甲基苯基苄基硫醚（II）可选用现有的方法制备得到，例如可选用苯基溴与对甲基苯基硫醇在碱的作用下缩合得到，均为现有技术。
本发明还提供了由上述方法制备得到的化合物，其结构如下式所示：
本发明的化合物的制备方法，易于操作，后处理简便，底物可设计性强，可根据实际需要设计合成出所需结构的化合物，实用性较强。同时，由上述方法制备得到的化合物生物活性好，同时可作为原料合成各种联苯化合物、联苯芳基亚砜化合物或者砜类化合物等，具有较高的经济价值。
具体实施方式
实施例1～10
按照表1的原料配比在25ml的Schlenk管中加入催化剂、氧化剂、对甲基苯基苄基硫醚化合物（II）、芳基氟硼酸钾化合物（III）和有机溶剂2ml，混合搅拌均匀，按照表2的反应条件反应完成后，过滤，硅胶拌样，经过柱层析（洗脱剂为石油醚）纯化得到相应的联苯亚甲基芳基硫醚化合物（I），反应过程如下式所示：
表1
表2
表1和表2中，T为反应温度，t为反应时间，Me为甲基，OMe为甲氧基，Ac为乙酰基，CN为氰基。
应用例1
2,4-二甲基联苯的制备：将实施例2制备得到的化合物（I-2）(61mg，0.2mmol)加入到2.0毫升的甲醇中，加入0.4mL水合肼，缓慢加入雷尼镍至原料反应完全。抽滤，用甲醇洗涤，合并有机相，旋干即得到产物联苯芳基产物27mg，产率73%，所得产品的核磁数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3,TMS)δ7.42-7.39(m,2H),7.35-7.33(m,3H),7.15(d,J=6.4Hz,1H),7.11(s,1H),7.07(d,J=5.6Hz,1H),2.38(s,3H),2.26(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ141.9,139.1,136.9,135.1,131.1,129.7,129.3,128.0,126.6,126.4,21.0,20.4.
由实施例1-10制备得到的其他化合物在类似上述条件下，均可制备得到相应的联苯化合物，由于该还原反应为现有技术，在此不再一一详述。
应用例2
联苯芳基亚砜的制备：将实施例2制备得到的化合物（I-2）(61mg，0.2mmol)加入到2.0毫升的二氯甲烷中，冰水浴下加入间氯过氧苯甲酸(42mg，0.2mmol),反应10分钟停止反应，加入亚硫酸钠水溶液（10mL）淬灭反应。分层，水层用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，旋干即得到产物联苯芳基亚砜47mg，产率73%，所得产品的核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37-7.35(m,3H),7.19-7.12(m,8H),7.07(s,1H),4.01(dd,J1=40.8Hz,J2=12Hz,2H),2.39(s,3H),2.35(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ141.4,140.3(2C),137.2,132.0,130.1,129.5(2C),129.0,128.1,127.6,127.1,124.1,62.3,21.4,21.0。
由实施例1-10制备得到的其他化合物在类似上述条件下，均可制备得到相应的联苯芳基亚砜化合物，由于该反应为现有技术，在此不再一一详述。
应用例3
联苯芳基砜的制备：将实施例2制备得到的化合物（I-2）(61mg，0.2mmol)加入到2.0毫升的二氯甲烷中，冰水浴下加入间氯过氧苯甲酸(92mg，0.44mmol),反应10分钟停止反应，加入亚硫酸钠水溶液（10mL）淬灭反应。分层，水层用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，旋干即得到产物联苯芳基砜55mg，产率82%，所得产品的核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41(s,1H),7.31(d,J=8.0Hz,2H),7.26-7.25(m,3H),7.19-7.15(m,3H),7.04(d,J=7.6Hz,1H),6.86(d,J=6.8Hz,2H),4.37(s,2H),2.43(s,3H),2.40(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ144.3,140.1,139.8,137.3,135.8,132.1,130.2,129.4,129.2,128.5,128.0,127.0,125.4,59.0,21.5,21.0。
由实施例1-10制备得到的其他化合物在类似上述条件下，均可制备得到相应的联苯芳基砜化合物，由于该反应为现有技术，在此不再一一详述。
实施例1～10制备得到化合物的结构确认数据：
由实施例1～10制备得到的联苯亚甲基芳基硫醚化合物的结构检测数据分别为：
由实施例1制备得到的联苯亚甲基芳基硫醚化合物（I-1）的核磁共振（1H NMR和13C NMR）检测数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(d,J=8.4Hz,2H),7.23(s,1H),7.16-7.13(m,3H),7.11-7.09(m,1H),7.05(d,J=8.4Hz,2H),6.94(d,J=8.8Hz,2H),4.02(s,2H),3.86(s,3H),2.36(s,3H),2.32(s,3H)；
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ159.0,139.2,137.2,136.6,134.7,133.6,133.3,131.2,130.8,130.7,130.5,129.8,128.3,113.8,55.6,37.9,21.3。
由实施例2制备得到的联苯亚甲基芳基硫醚化合物（I-2）的核磁共振（1H NMR和13C NMR）检测数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45-7.42(m,4H),7.40-7.37(m,1H),7.27(s,1H),7.17(dd,J1=16.0Hz,J2=7.6Hz,4H),7.07(d,J=7.6Hz,2H),4.05(s,2H),2.39(s,3H),2.34(s,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ140.8,139.3,137.1,136.4,134.3,132.9,130.9,130.6,130.1,129.5,129.3,128.1,128.0,126.9,37.6,21.0(2C)。
由实施例3制备得到的联苯亚甲基芳基硫醚化合物（I-3）的核磁共振（1H NMR和13C NMR）检测数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42-7.40(m,1H),7.33(d,J=8.8Hz,2H),7.29-7.27(m,2H),7.24-7.22(m,1H),7.15(d,J=8.0Hz,2H),7.05(d,J=8.0Hz,2H),6.95(d,J=8.0Hz,2H),4.04(s,2H),3.86(s,3H),2.32(s,3H)；
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ158.8,141.8,136.5,134.9,133.3,132.9,130.6,130.3,130.2,129.6,127.2(2C),113.6,55.3,37.6,21.1.IR(neat,cm-1):2923,1609,1484,1243,1177,1036,760。
由实施例4制备得到的联苯亚甲基芳基硫醚化合物（I-4）的核磁共振（1H NMR和13C NMR）检测数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(d,J=8.0Hz,2H),7.24(s,1H),7.22(d,J=8.4Hz,2H),7.16-7.10(m,4H),7.06(d,J=8.0Hz,2H),4.03(s,2H),2.42(s,3H),2.36(s,3H),2.32(s,3H)；
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ139.2,137.9,136.9,136.5,136.3,134.3,133.0,130.8,130.4,130.1,129.5,129.2,128.8,128.0,37.5,21.2,21.0(2C)。
由实施例5制备得到的联苯亚甲基芳基硫醚化合物（I-5）的核磁共振（1H NMR和13C NMR）检测数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(dd,J1=19.2Hz,J2=8.0Hz,4H),7.22(s,1H),7.15-7.09(m,4H),7.06(d,J=8.0Hz,2H),3.97(s,2H),2.36(s,3H),2.33(s,3H)；
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ139.3,138.0,137.5,136.7,134.3,133.0,132.6,131.1,130.8,130.6,130.0,129.6,128.2,128.1,37.6,21.0。
由实施例6制备得到的联苯亚甲基芳基硫醚化合物（I-6）的核磁共振（1H NMR和13C NMR）检测数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37-7.32(m,1H),7.24(s,1H),7.18-7.12(m,5H),7.07-7.03(m,4H),3.99(s,2H),2.37(s,3H),2.33(s,3H)；
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ162.5(1C,J=244Hz),143.1(1C,J=8.4Hz),138.1(1C,J=2.4Hz),137.7,136.8,134.4,132.5,131.1(2C),130.5,130.0,129.6,129.5(2C),128.1,125.1(1C,J=2.8Hz),116.4(1C,J=21.4Hz),113.8(1C,J=20.6Hz),37.7,21.1(2C)。
由实施例7制备得到的联苯亚甲基芳基硫醚化合物（I-7）的核磁共振（1H NMR和13C NMR）检测数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62-7.57(m,2H),7.53(s,1H),7.33(t,J=7.6Hz,1H),7.24(s,1H),7.14-7.10(m,3H),7.07-7.05(m,3H),3.90(s,2H),2.38(s,3H),2.34(s,3H)；
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ142.1,138.2,137.2,136.9,134.6,133.8,132.7,131.7,131.6,131.2,130.5,129.8,129.6,128.8,128.2,118.7,112.2,37.8,21.0。
由实施例8制备得到的联苯亚甲基芳基硫醚化合物（I-8）的核磁共振（1H NMR和13C NMR）检测数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29(d,J=8.4Hz,2H),7.17-7.14(m,3H),7.05(d,J=8.0Hz,2H),6.95-6.91(m,3H),6.83(dd,J1=8.8Hz,J2=2.4Hz,1H),4.01(s,2H),3.85(s,3H),3.78(s,3H),2.31(s,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ158.6,158.5,136.5,136.1,134.3,133.0,132.7,131.3,130.7,130.5,129.6,114.8,113.5,113.3,55.3,55.2,37.8,21.0.IR(neat,cm-1)：2931,2834,1606,1489,1242,1046,804。
由实施例9制备得到的联苯亚甲基芳基硫醚化合物（I-9）的核磁共振（1H NMR和13C NMR）检测数据为
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31(d,J=8.0Hz,2H),7.18-7.16(m,3H),7.06(d,J=8.0Hz,2H),6.95-6.93(m,3H),6.85(d,J=8.4Hz,1H),4.02(s,2H),3.86(s,3H),3.79(s,3H),2.32(s,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ158.5,136.5,136.0,134.2,133.0,132.7,131.3,130.6,130.5,129.5,114.7,113.5,113.2,55.2(2C),37.7,21.0。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(d,J=2.0Hz,1H),7.26(s,1H),7.25-7.22(m,2H),7.16-7.12(m,3H),7.06(d,J=8.0Hz,2H),6.95-6.92(m,2H),3.97(s,2H),3.86(s,3H),2.32(s,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ159.0,140.2,137.0,136.9,132.9,132.1,131.6,131.1,130.3,130.0,129.7,129.6,127.3,113.7,55.4,37.5,21.1。
Claims (6)
1.一种联苯亚甲基芳基硫醚化合物的制备方法，包括：将催化剂、氧化剂、对甲基苯基苄基硫醚化合物以及芳基氟硼酸钾化合物加入到有机溶剂中，加热至100～130℃，反应完全，后处理得到联苯亚甲基芳基硫醚化合物；
所述的对甲基苯基苄基硫醚化合物的结构如式（II）所示：
所述的芳基氟硼酸钾化合物的结构如式（III）所示：
所述的联苯亚甲基芳基硫醚化合物的结构如式（I）所示：
式（I）-式（III）中：所述的R1为氢、卤素、甲基或甲氧基；R2为氢、卤素、甲基、甲氧基或氰基；
所述的催化剂为二价钯催化剂；
所述的氧化剂为一价银盐。
2.根据权利要求1所述的联苯亚甲基芳基硫醚化合物的制备方法，其特征在于，所述的二价钯催化剂为醋酸钯、二氯二乙腈钯或氯化钯。
3.根据权利要求1所述的联苯亚甲基芳基硫醚化合物的制备方法，其特征在于，所述的氧化剂为醋酸银、碳酸银、氟化银或硝酸银。
4.根据权利要求1所述的联苯亚甲基芳基硫醚化合物的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为二氯乙烷、甲苯、二氧六环或对甲苯。
5.根据权利要求1所述的联苯亚甲基芳基硫醚化合物的制备方法，其特征在于，所述的对甲基苯基苄基硫醚化合物、芳基氟硼酸钾化合物、催化剂以及氧化剂的摩尔比为：1∶2-3∶0.1-0.5∶2～3。
6.根据权利要求1所述的联苯亚甲基芳基硫醚化合物的制备方法，其特征在于，所述的反应时间为12～24小时。
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Granted publication date: 20140312 Termination date: 20140912 |
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