WO2010056041A2 - 허혈 또는 허혈 재관류에 의해 유발되는 심장질환의 치료 및 예방을 위한 약제 조성물 - Google Patents

허혈 또는 허혈 재관류에 의해 유발되는 심장질환의 치료 및 예방을 위한 약제 조성물 Download PDF

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박명규
곽태환
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주식회사 머젠스
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    • A61K31/12—Ketones
    • A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for the treatment and prevention of heart disease caused by ischemia or ischemia reperfusion, comprising: (a) a pharmacologically effective amount of a naphthoquinone compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug, a solvent Cargoes or isomers, and (b) pharmaceutically acceptable carriers, diluents, or excipients, or combinations thereof, have excellent effects in the treatment and prevention of heart disease.
  • Heart diseases caused by ischemia or ischemia reperfusion are known as cardiac disease events or cardiac death caused by acute vascular diseases such as myocardial infarction and angina pectoris, but the prognosis is not good.
  • Drug treatment for these diseases is limited to the regulation and securing of blood circulation dynamics such as blood pressure control and thrombolysis, and there is no fundamental therapeutic drug for protecting the heart or myocardium.
  • Coronary artery disease is increasing year by year, and thus, revascularization of ischemic heart disease is being sought in various ways.
  • Coronary artery reconstruction for ischemic heart disease includes percutaneous coronary angioplasty (PTCA) and surgical coronary artery surgery. Bypass surgery (CABG). Their purpose is to progress to myocardial infarction, to prevent sudden death, and to improve life prognosis.
  • PTCA percutaneous coronary angioplasty
  • CABG surgical coronary artery surgery
  • reperfusion therapy by PTCA is said to be effective, there are many cases of early restenosis and reinfarction.
  • cardiac transplantation is applied to terminally ischemic cardiomyopathy, transplantation is usually very difficult and globally donor shortages in heart transplantation are a serious situation.
  • reperfusion-induced arrhythmias which have been known in various forms through animal experiments or clinical reports, have been developed due to the increasing number of clinical applications and treatments using cardiac surgery, coronary angioplasty and thrombolytics.
  • reperfusion-induced arrhythmias which have been known in various forms through animal experiments or clinical reports, have been developed due to the increasing number of clinical applications and treatments using cardiac surgery, coronary angioplasty and thrombolytics.
  • the coronary artery suddenly contracts and relaxes, it may be suddenly caused by fatal arrhythmias such as ventricular fibrillation. Therefore, there is an urgent need for the development of a new reperfusion antiarrhythmic agent on the premise of patient safety.
  • naphthoquinone compounds can exert excellent prophylactic and therapeutic effects in connection with cardiac diseases caused by ischemia or ischemia reperfusion, especially arrhythmia and myocardial infarction due to ischemia or reperfusion.
  • the pharmaceutical composition for the treatment and prevention of heart disease caused by ischemia or ischemia reperfusion comprises (a) a pharmacologically effective amount of one or more compounds selected from Formulas 1 and 2, pharmaceutically acceptable Salts, prodrugs, solvates or isomers thereof, and (b) pharmaceutically acceptable carriers, diluents, or excipients, or combinations thereof.
  • R 1 and R 2 are each independently hydrogen, halogen, hydroxy or lower alkyl or alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, or R 1 and R 2 may be connected to each other to form a substituted or unsubstituted ring structure, wherein the cyclic
  • the structure may be a saturated structure or a partially or fully unsaturated structure;
  • R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 And R 8 Is Each independently hydrogen, hydroxy, alkyl having 1 to 20 carbon atoms, alkene or alkoxy, cycloalkyl having 4 to 20 carbon atoms, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl, or two of these substituents are cyclically bonded Wherein the cyclic structure can be a saturated structure or a partially or fully unsaturated structure;
  • X is selected from the group consisting of C (R) (R '), N (R "), O and S, preferably O or S, more preferably O, where R, R' and R" Are each independently hydrogen or lower alkyl having 1 to 6 carbon atoms;
  • Y is C, S or N, where R is Y if S 7 And R 8 Is No substituent, R for N 7 Is hydrogen or lower alkyl of 1 to 6 carbon atoms, R 8 Is not any substituent;
  • n is 0 or 1, and when n is 0, its adjacent carbon atoms form a cyclic structure by direct bond.
  • pharmaceutically acceptable salt means a formulation of a compound that does not cause severe irritation to the organism to which the compound is administered and does not impair the biological activity and properties of the compound.
  • the pharmaceutical salts include acids that form non-toxic acid addition salts containing pharmaceutically acceptable anions, such as inorganic acids, tartaric acid, formic acid, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, and the like.
  • Organic carbon acids such as citric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trichloroacetic acid, gluconic acid, benzoic acid, lactic acid, fumaric acid, maleic acid, salicylic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc. Acid addition salts formed by the same sulfonic acid and the like.
  • carboxylic acid salts include metal salts or alkaline earth metal salts formed by lithium, sodium, potassium, calcium, magnesium, amino acid salts such as lysine, arginine, guanidine, dicyclohexylamine, N Organic salts such as -methyl-D-glucamine, tris (hydroxymethyl) methylamine, diethanolamine, choline and triethylamine and the like.
  • amino acid salts such as lysine, arginine, guanidine, dicyclohexylamine, N Organic salts such as -methyl-D-glucamine, tris (hydroxymethyl) methylamine, diethanolamine, choline and triethylamine and the like.
  • amino acid salts such as lysine, arginine, guanidine, dicyclohexylamine, N Organic salts such as -methyl-D-glucamine, tris (hydroxymethyl) methylamine, diethanolamine, choline and triethylamine and the
  • prodrug refers to a substance that is transformed into a parent drug in vivo.
  • Prodrugs are often used because they are easier to administer than the parent drug. For example, they may be bioavailable by oral administration, while the parent drug may not.
  • Prodrugs may also have improved solubility in pharmaceutical compositions than the parent drug.
  • prodrugs are esters that facilitate the passage of cell membranes that are hydrolyzed to carboxylic acids, which are active by metabolism, once the water solubility is detrimental to mobility, but once the water solubility is beneficial.
  • Drug Another example of a prodrug may be a short peptide (polyamino acid) that is bound to an acid group that is converted by metabolism to reveal the active site.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention may include a prodrug of Formula 1a as an active ingredient.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , X and n are the same as in formula (1);
  • R 9 and R 10 are each independently a -SO 3 -, and the substituent or a salt thereof represented by the formula or Na + or A,
  • R 11 and R 12 are each independently hydrogen or substituted or unsubstituted linear or branched C 1 -C 20 alkyl
  • R 13 is selected from the group consisting of the following substituents i) to viii),
  • R, R 'and R" are each independently hydrogen or substituted or unsubstituted linear or branched C 1 -C 20 alkyl, R 14 May be selected from the group consisting of hydrogen, substituted or unsubstituted amine, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl, and l is selected from 1-5;
  • k is selected from 0-20, and when k is 0, R ⁇ 11> and R ⁇ 12> does not exist and R ⁇ 13> is couple
  • solvate includes a stoichiometric or non-stoichiometric amount of solvent bound by a non-covalent intermolecular force. Means a compound of the present invention or a salt thereof.
  • Preferred solvents in this regard are solvents which are volatile, non-toxic, and / or suitable for administration to humans, and when the solvent is water, it means hydrate.
  • alkyl refers to an aliphatic hydrocarbon group.
  • alkyl means “saturated alkyl” which means that it does not contain any alkene or alkyne moiety, and "unsaturated alkyl” which means that it contains at least one alkene or alkyne moiety. It is used as a concept that includes all of them.
  • Alkene moiety means a group of at least two carbon atoms consisting of at least one carbon-carbon double bond
  • alkyne is a moiety wherein at least two carbon atoms contain at least one carbon-carbon triple bond Means a group consisting of.
  • the alkyl may be branched, straight chain or cyclic, and may be substituted or unsubstituted.
  • heterocycloalky is a substituent in which the ring carbon is substituted with oxygen, nitrogen, sulfur, and the like, for example, furan, thiophene, pyrrole, pyrroline, pyrrolidine, oxazole, thiazole, Imidazole, imidazoline, imidazolidine, pyrazole, pyrazoline, pyrazolidine, isothiazole, triazole, thiadiazole, pyran, pyridine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, pyridazine, Although pyrimidine, pyrazine, piperazine, triazine, etc. are mentioned, It is not limited to these.
  • aryl refers to an aromatic substituent having at least one ring having a shared pi electron system and comprising a carbocyclic aryl (eg phenyl) and a heterocyclic aryl group (eg pyridine) Means.
  • the term includes monocyclic or fused ring polycyclic (ie rings that divide adjacent pairs of carbon atoms) groups.
  • heteroaryl refers to an aromatic group containing at least one heterocyclic ring.
  • aryl or heteroaryl examples include, but are not limited to, phenyl, furan, pyran, pyridyl, pyrimidyl, triazyl, and the like.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 may be an optionally substituted structure, and examples of such substituents include cycloalkyl, aryl, Heteroaryl, heteroalicyclic, hydroxy, alkoxy, aryloxy, merceto, alkylthio, arylthio, cyano, halogen, carbonyl, thiocarbonyl, O-carbamyl, N-carbamyl, O-thio Carbamyl, N-thiocarbamyl, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-carboxy, O-carboxy, isocyanato, thiocyanato, iso One or more substituents individually and independently selected from thiocyanato, nitro, cyryl, trihalomethanesulfonyl, amino
  • Preferred examples of the compound of Formula 1 may be a compound of Formulas 3 to 5.
  • the compound of formula 3 is a compound in which n is 0 and adjacent carbon atoms form a cyclic structure (furan ring) by direct bonding, sometimes referred to as 'furan compound' or 'furano-o-naphthoquinone derivative' .
  • n is 1, sometimes referred to as "pyran compound” or "pyrano-o-naphthoquinone”.
  • R 1 and R 2 are particularly preferably hydrogen.
  • furan compounds of Formula 3 include a compound of Formula 3a, wherein R 1 , R 2, and R 4 are each hydrogen, or a compound of Formula 3b, wherein R 1 , R 2, and R 6 are each hydrogen: Can be mentioned.
  • particularly preferred examples of the pyran compounds of the formula (4) include a compound of formula (4a) wherein R 1 , R 2 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are each hydrogen.
  • preferred examples of the compounds of Formula 2 may be, but are not limited to, compounds of Formulas 2a and 2b.
  • the compound of Formula 2a is a compound in which n is 0 and adjacent carbon atoms form a cyclic structure by direct bond, and Y is C.
  • the compound of Formula 2b is a compound wherein n is 1 and Y is C in Formula 2.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and X are the same as defined in Formula 2.
  • the active substance which has a pharmacological effect on the treatment or prevention of heart disease encompasses all of the compounds represented by the above-mentioned formula, and may be abbreviated as 'active substance'.
  • the compounds of Formula 1 or 2 may be prepared by various methods based on known methods and / or techniques of organic synthesis, as described below. Are only some examples, and other methods may be present.
  • tricyclic naphthoquinone (pyrano-o-naphthoquinone and furano-o-naphthoquinone) derivatives can be synthesized in two ways.
  • the first method uses 3-allyl-2-hydroxy-1,4-naphthoquinone (3-allyl-2-hydroxy-1,4-naphthoquinone) as described below for the synthesis of ⁇ -lapachone. It is a method of inducing a cyclization reaction under catalytic conditions.
  • 2-allyloxy-1,4-benzoquinone is induced to react with a styrene or 1-vinylcyclohexane derivative and a Diels-Alder, and the intermediate formed therein is oxygen in air or an oxidizing agent such as NaIO 4 or DDQ.
  • 3-allyloxy-1,4-phenansrenquinone can be obtained by inducing a dehydrogenation reaction using. It can be heated again to obtain Lapachole form 2-allyl-3-hydroxy-1,4-phenansrenquinone through Claisen Rearrangement reaction.
  • 3-allyloxy-1,4-phenanthroline quinone are seuren acid (H +) catalyst or an alkali (OH -) there is 3-oxy-1,4-phenanthroline quinone seuren hydrolyzed under catalytic conditions, various allyl halides them By reacting with (Allyl halide), 2-allyl-3-hydroxy-1,4-phenanthrenquinone by C-alkylation can be synthesized.
  • the 2-allyl-3-hydroxy-1,4-phenan srenquinone derivatives thus obtained are various 3,4-phenan srenquinones or 5,6,7,8-tetrahydro-3 through cyclization under acid catalyzed conditions.
  • A, 4-naphthoquinone type compound can be synthesize
  • the 5- or 6-membered cyclization reaction proceeds as well as the appropriate substituents corresponding thereto ( R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , and R 16 ) in the following scheme.
  • C-alkylated derivatives thus obtained can synthesize pyrano-o-naphthoquinone or furano-o-naphthoquinone derivatives by inducing cyclization reaction using sulfuric acid as a catalyst.
  • the second is Diels-Alder reaction using 3-methylene-1,2,4- [3H] naphthalenetrione.
  • Vet. Nair et al. Tetrahedron Lett. 42 (2001), 4549-4551 a variety of olefin compounds for the 3-methylene-1,2,4- [3H] naphthalenetrione produced when 2-hydroxy-1,4-naphthoquinone is heated with formaldehyde.
  • various pyrano-o-naphthoquinone derivatives can be synthesized relatively easily by inducing Diels-Alder reaction. This method has the advantage of being able to synthesize various types of pyrano-o-naphtho-quinone derivatives relatively simply compared to reactions that induce cyclization under sulfuric acid catalyst conditions.
  • the third method is the haloakylation and cyclization reaction by the Radical reaction, which was used for the synthesis of Cryptotanshinone, 15,16-dihydrotanshinone, and furano-o- It can be conveniently used to synthesize naphthoquinone derivatives.
  • 2-haloethyl or 3-haloethyl radical species derived from 3-halopropanoic acid or 4-halobutanoic acid derivatives are known.
  • 3- (2-haloethyl or 3-halopropyl) -2-hydroxy-1,4-naphthoquinone can be synthesized and subjected to cyclization under appropriate acidic catalytic conditions.
  • induction various pyrano-o-naphthoquinone or furano-o-naphthoquinone derivatives can be synthesized.
  • the fourth is a cyclization reaction by Diels-Alder reaction of 4,5-Benzofurandione, which was used for the synthesis of Cryptotanshinone, 15,16-Dihydrotanshinone, etc.
  • Another method is reported by JK Snyder et al. (Tetrahedron Letters 28 (1987), 3427-3430).
  • furano-o-naphthoquinone derivatives can be synthesized by inducing cycloaddition by Diels-Alder reaction between 4,5-Benzofurandione derivatives and various diene derivatives.
  • Particularly preferred examples of the compounds according to the invention include, but are not limited to, those of Table 1 below.
  • composition refers to a mixture of the compound of formula 1 or 2 with other chemical components such as diluents or carriers.
  • the pharmaceutical composition facilitates administration of the compound into the organism.
  • techniques for administering compounds including but not limited to oral, injection, aerosol, parenteral, and topical administration.
  • Pharmaceutical compositions may also be obtained by reacting acid compounds such as hydrochloric acid, bromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, salicylic acid and the like.
  • Said “therapeutically effective amount” is to some extent alleviate or reduce one or more symptoms of the disorder being treated, or delay the onset of a clinical marker or symptom of a disease requiring prevention. It means the amount of active ingredient effective to.
  • a pharmacologically effective amount can be used to determine (1) the effect of reversing the rate of progression of the disease, (2) the effect of inhibiting further progression of the disease to some extent, and / or (3) one or more symptoms associated with the disease. It means the quantity which has the effect of reducing a grade (preferably, removing it).
  • a pharmacologically effective amount can be determined empirically by experimenting with compounds in known in vivo and in vitro model systems for diseases in need of treatment.
  • the compound of Formula 1 may be prepared by a variety of methods based on known methods and / or techniques of organic synthesis, as described above.
  • compositions of the present invention can be prepared in a known manner, for example, by means of conventional mixing, dissolving, granulating, sugar-making, powdering, emulsifying, encapsulating, trapping and or lyophilizing processes. .
  • compositions for use in accordance with the present invention may further comprise a pharmaceutically acceptable carrier, diluent, or excipient, or a combination thereof. That is, it may be prepared in a conventional manner by additionally using one or more pharmaceutically acceptable carriers which comprise excipients or auxiliaries which facilitate the treatment of the active compound into a pharmaceutically usable formulation. It may be.
  • the pharmaceutical composition facilitates administration of the compound into the organism.
  • carrier is defined as a compound that facilitates the addition of a compound into a cell or tissue.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • carrier facilitates the incorporation of many organic compounds into cells or tissues of an organism.
  • diot is defined as a compound which not only stabilizes the biologically active form of the compound of interest, but also is diluted in water to dissolve the compound. Salts dissolved in buffer solutions are used as diluents in the art. A commonly used buffer solution is phosphate buffered saline, because it mimics the salt state of human solutions. Because buffer salts can control the pH of a solution at low concentrations, buffer diluents rarely modify the biological activity of a compound.
  • the compounds used herein may be administered to a human patient as such or as a pharmaceutical composition mixed with other active ingredients or with a suitable carrier or excipient, such as in a combination therapy.
  • suitable formulations are dictated by the route of administration chosen, and techniques for formulation and administration of compounds in this application can be found in “Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition, 1990”.
  • the active ingredient for administration to the human body includes oral, injection, aerosol, parenteral, topical administration, and the like.
  • it may be obtained by reacting acid compounds such as hydrochloric acid, bromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, salicylic acid and the like.
  • compositions can be carried out by known methods, for example in the form of pharmaceutically possible oral, external, transdermal, transmucosal formulations and injectable formulations.
  • the active ingredient may be formulated in a liquid solution, preferably in a pharmacologically suitable buffer such as Hank's solution, Ringer's solution, or physiological saline.
  • a pharmacologically suitable buffer such as Hank's solution, Ringer's solution, or physiological saline.
  • non-penetrating agents suitable for the barrier to pass through are used in the formulation. Such non-invasive agents are generally known in the art.
  • compositions suitable for use in the present invention include compositions containing an effective amount of the active ingredients. More specifically, a therapeutically effective amount means an amount of a compound effective to prolong the survival of the subject to be treated or to prevent, alleviate or alleviate the symptoms of a disease. Determination of a therapeutically effective amount is within the capabilities of those skilled in the art, in particular in terms of the detailed disclosure provided herein.
  • the compound of formula 1 or 2 as the active ingredient is contained in a unit dose of about 0.1 to 1,000 mg.
  • the dosage of the compound depends on the doctor's prescription depending on factors such as the patient's weight, age and the particular nature and severity of the disease. However, the dosage required for adult treatment typically ranges from about 1 to 3000 mg per day, depending on the frequency and intensity of administration. A total dosage of about 1 to 500 mg per day, usually separated by a single dose for intramuscular or intravenous administration to adults, will be sufficient, but for some patients a higher daily dosage may be desirable.
  • Heart disease caused by ischemia or ischemia reperfusion is a cardiac dysfunction or myocardial disorder, such as tachycardia, arrhythmia, heart disease events or cardiac death, which are caused by acute vascular diseases such as instability, angina pectoris or myocardial infarction. do.
  • the invention also provides a method of using the compound of formula 1 in the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of heart disease caused by ischemia or ischemia reperfusion.
  • treatment means stopping or delaying the progression of the disease when used in a subject exhibiting symptoms
  • preventing means stopping or delaying the manifestation of a disease when used in a subject who does not exhibit symptoms but is at high risk. It means to let.
  • Figure 1 shows the incidence of arrhythmias in the initial 10 minutes of myocardial ischemia in the experiment of Experimental Example 1-1.
  • P 0.013 vs. Control group (Chi-square test) .
  • VPBs ventricular premature beats
  • VT ventricular tachycardia (ventricular tachycardia)
  • VF ventricular fibrillation (ventricular fibrillation).
  • Figure 2 shows the incidence of arrhythmias in the control group (Cont) and the compound 1 administration group (Exp) during reperfusion after myocardial ischemia for 20 minutes due to left anterior descending artery ligation of Experimental Example 1-2.
  • VPBs ventricular premature beats
  • VT ventricular tachycardia
  • VF ventricular fibrillation (ventricular fibrillation).
  • FIG. 3 shows improved F.S values in myocardial infarction model of Experimental Example 2.
  • the skin was cut in the middle of the front of the chest, and the left 4th and 5th ribs were cut out so that the heart was clearly visible.
  • the left anterior descending coronary artery (LAD) was isolated from the surrounding tissue while cutting the pericardium of the exposed heart free of bleeding and taking care not to damage the surrounding nerves. Electrocardiograms were recorded with Lead II using a physiological recorder (physiograph, 7P4J, Grass).
  • the experimental group was tied to the left anterior descending artery with 6-0 silk for 20 minutes and then reperfused for 5 minutes. Orally, the compound 1 (300 mg / kg) of Table 1 was orally administered 5 hours before induction of ischemia by left anterior descending artery ligation. As a control group, the experiment was conducted in the same manner as the experimental group, but 5 ml / kg vehicle (0.1% SDS) was orally administered instead of compound 1.
  • Ventricular arrhythmias in each animal group are defined by the Lambeth convention: 1) frequency of pre-mature ventricular beat (PVC), 2) frequency of ventricular tachycardia (VT), and 3) ventricular fibrillation. , VF) frequency and mortality were analyzed during ischemic period (observed 10 minutes after ligation) and reperfusion period, respectively.
  • Ventricular rhythm (100%) and ventricular tachycardia (100%) occurred in all 15 controls that were reperfused after 20 minutes of myocardial ischemia induced by ligation of the left anterior descending artery. 14 were ventricular fibrillation (93.3%). Died. Ventricular pacing was observed in 14 of the 16 subjects (87.5%) who were subjected to reperfusion after 20 minutes of myocardial ischemia in the experimental group orally administered Compound 1 (300 mg / kg) 5 hours before coronary artery ligation. This is not much different than the control group. On the other hand, reperfusion ventricular tachycardia and ventricular fibrillation were observed only in 9 (56.3%, * P 0.007 vs.
  • Compound 1 effectively alleviates ischemic arrhythmias and ischemic reperfusion arrhythmias, particularly lethal ventricular tachycardia and ventricular fibrillation.
  • the intercostal muscles, the rectus abdominal muscles and the shallow thoracic muscles were closed with 4-0 vicryl (polygalatin) and finally the skin was closed with 5-0 black silk. The incision was then closed for intubation, the ventilator removed and the mouse kept warm for recovery.
  • Compound 1 150 mg / kg of Compound 1 was orally administered in the state of 0.1% SLS solution, and administered one day before the procedure and then administered for 4 weeks after the procedure.
  • As a control group the experiment was conducted in the same manner as the experimental group, but 0.1% SLS (1 mg / kg) was orally administered in the same manner.
  • the lead II was recorded using an electrocardiogram (Physiograph, 7P4J, Grass) to measure arrhythmia and ventricular fibrillation.
  • electrocardiogram Physiograph, 7P4J, Grass
  • echocardiography was performed to measure left ventricular diastolic and left ventricular systolic, and to measure FS (Fractional shortening), an important indicator of myocardial function.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention has an excellent effect on the prevention and treatment of heart disease caused by ischemia or ischemia reperfusion.

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Abstract

본 발명은 (a) 약리학적 유효량의 화학식 1 또는 2의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그것의 염, 프로드럭, 용매화물 또는 이성질체, 및 (b) 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제, 또는 이들의 조합을 포함하는, 허혈 또는 허혈 재관류에 의해 유발되는 심장질환의 치료 및 예방용 약제 조성물을 제공한다.

Description

허혈 또는 허혈 재관류에 의해 유발되는 심장질환의 치료 및 예방을 위한 약제 조성물
본 발명은 허혈 또는 허혈 재관류에 의해 유발되는 심장질환의 치료 및 예방을 위한 약제 조성물에 관한 것으로서, (a) 약리학적 유효량의 나프토퀴논계 화합물, 약제학적으로 허용되는 그것의 염, 프로드럭, 용매화물 또는 이성질체, 및 (b) 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제, 또는 이들의 조합을 통해 심장질환의 치료 및 예방에 우수한 효과를 나타낸다.
허혈 또는 허혈 재관류에 의해 유발되는 심장질환으로서는, 특히 심근경색이나 협심증 등의 급성 관질환에 의해 발생되는 심장질환 이벤트나 심장사가 알려져 있지만, 그 예후가 좋지 않은 경우가 적지 않다. 이들 질환에 대한 약물 치료는, 혈압 조절, 혈전 용해 등 혈행 동태의 조절이나 그 확보에 한정되고, 심장 혹은 심근을 보호하기 위한 근본적인 치료약이 없는 것이 현실이다.
관동맥 질환은 해마다 증가하고 있고 이에 따라 허혈성 심질환에 대한 관혈행 재건방법도 다각도로 모색되고 있는데, 허혈성 심질환에 대한 관혈행 재건의 방법에는 내과적 치료법인 경피적 관동맥 형성술 (PTCA)과 외과 수술에 의한 관동맥 바이패스술 (CABG)이 있다. 이들의 목적은 심근 경색에의 진전 및 돌연사의 예방, 생명 예후의 개선인데, PTCA에 의한 재관류 요법은 유효하다고 되어 있지만, 조기에 재협착, 재경색이 발현하는 것이 많다. 말기적 허혈성 심근증에 이르면 심장 이식이 적용되지만, 통상 이식은 매우 어렵고 세계적으로도 심장 이식에서의 기증자 부족은 심각한 상황이다. 특히, 동물실험이나 임상보고를 통해 여러 가지 형태로 알려진 바 있는 재관류 부정맥(reperfusion-induced arrhythmias)은 심장수술이나 관상동맥 성형술 및 혈전용해제를 이용한 치료방법이 개발, 임상 적용되는 사례가 증가하여 그 발생빈도가 현저히 증가할 뿐만 아니라, 관상동맥이 갑자기 수축하였다가 이완하는 경우 심실세동과 같은 치명적 부정맥에 의해 급사하는 경우도 있어 관심의 대상이 되고 있다. 따라서, 환자의 안전을 전제한 새로운 재관류 항부정맥제의 개발이 절실히 요구되고 있다.
이에, 본 발명자들은 특정한 나프토퀴논계 화합물이 허혈 또는 허혈 재관류에 의해 유발되는 심장질환, 특히 허혈 또는 재관류로 인한 부정맥 및 심근경색과 관련하여 탁월한 예방 및 치료 효과를 발휘할 수 있음을 발견하였다.
한편, 종래 나프토퀴논계 화합물들을 유효 성분으로 하는 약제 조성물은 일부 알려져 있는데, 그 중 β-lapachone은 남미에서 자생하는 라파초(laphacho) 나무(Tabebuia avellanedae)에서, dunnione과 α-dunnione 또한 남미에서 자생하는 Streptocarpus dunnii의 잎에서 얻어진다. 이들 천연의 tricyclic naphthoquinone 유도체들은 남미 지역에서는 오래 전부터 항암제를 비롯하여 남미 지역의 대표적인 풍토병인 샤가스병(Chagas disease)을 치료하기 위한 약으로 널리 사용되었고, 그 효과 또한 뛰어난 것으로 알려져 있다. 특히, 이들의 항암제로서의 약리 작용이 서방세계에 알려지기 시작하면서 사람들의 주목을 받기 시작했고, US 5,969,163에 개시되어 있는 바와 같이 이들 tricyclic naphtoquinone 유도체들은 실제로 다양한 연구 집단에 의해서 각종 항암제로 개발되고 있다.
그러나, 각종 연구에도 불구하고 이들 나프토퀴논계 화합물들이 허혈 또는 허혈 재관류에 의해 유발되는 심장질환, 특히 허혈 또는 재관류로 인한 부정맥과 관련하여 탁월한 약리학적 효능을 가진다는 사실은 아직 알려져 있지 않은 실정이다.
본 출원의 발명자들은 다양한 연구와 실험을 거듭한 끝에, 소정의 나프토퀴논계 화합물이 허혈 및 허혈 재관류로 인한 심장질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있음을 새롭게 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명에 따른 허혈 또는 허혈 재관류에 의해 유발되는 심장질환의 치료 및 예방용 약제 조성물은, (a) 약리학적 유효량의 화학식 1 및 2 중에서 선택된 하나 또는 그 이상의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그것의 염, 프로드럭, 용매화물 또는 이성질체, 및 (b) 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제, 또는 이들의 조합을 포함하는 것으로 구성되어 있다.
Figure PCTKR2009006622-appb-I000001
(1)
Figure PCTKR2009006622-appb-I000002
(2)
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시 또는 탄소수 1~6의 저급알킬 또는 알콕시이고, 또는 R1 및 R2가 상호 연결되어 치환 또는 비치환의 환구조를 이룰 수 있으며, 여기서 환형 구조는 포화 구조 또는 부분적 또는 전체적 불포화 구조일 수 있고;
R3, R4, R5, R6, R7 및 R8는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 탄소수 1 ~ 20의 알킬, 알켄 또는 알콕시, 탄소수 4 ~ 20의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 또는 이들 중 두 개의 치환기가 상호 결합에 의해 환형 구조를 이룰 수 있으며, 여기서 환형 구조는 포화 구조 또는 부분적 또는 전체적 불포화 구조일 수 있고;
X는 C(R)(R’), N(R”), O 및 S로 이루어진 군에서 선택되고, 바람직하게는 O 또는 S이고, 더욱 바람직하게는 O이며, 여기서 R, R’ 및 R”는 각각 독립적으로 수소 또는 탄소수 1~6의 저급알킬이며;
Y는 C, S 또는 N이고, 여기서 Y가 S인 경우 R7 및 R8는 어떠한 치환기도 아니며, N인 경우 R7은 수소 또는 탄소수 1 ~ 6의 저급알킬이고, R8은 어떠한 치환기도 아니며;
n은 0 또는 1이고, n이 0인 경우에 그것의 인접 탄소원자들은 직접결합에 의해 환형 구조를 이룬다.
본 발명에 따른 약제 조성물의 심장질환 치료 효과를 확인하기 위하여 본 발명자들이 수행한 실험에 따르면, 심장질환을 유도한 동물 실험에서 심실조기박동, 심실빈맥, 심실세동 등의 발생빈도를 현저히 줄이고, 관상동맥의 재관류에 의해 유발되는 치명적인 심실빈맥과 심실세동을 효과적으로 완화하여 재관류로 인한 부정맥 발생 빈도를 유의적으로 감소시킬 뿐만 아니라, 허혈성 심근경색에 효과적임을 입증함으로써, 허혈 또는 허혈 재관류에 의해 유발되는 심장질환에 유효한 치료효과가 있음을 확인하였다.
용어 “약제학적으로 허용되는 염”이란 화합물이 투여되는 유기체에 심각한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는, 화합물의 제형을 의미한다. 상기 약제학적 염은, 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들어, 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수고산, 요드화수소산 등과 같은 무기산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플로로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 살리신산 등과 같은 유기 카본산, 메탄설폰산, 에탄술폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염이 포함된다. 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 카르복실산 염에는, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등에 의해 형성된 금속염 또는 알칼리 토금속 염, 라이신, 아르지닌, 구아니딘 등의 아미노산 염, 디시클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, 디에탄올아민, 콜린 및 트리에틸아민 등과 같은 유기염 등이 포함된다. 본 발명에 따른 화학식 1 및 2의 화합물은 통상적인 방법에 의해 그것의 염으로 전환시킬 수도 있다.
용어 “프로드럭(prodrug)”이란 생체내에서 모 약제(parent drug)로 변형되는 물질을 의미한다. 프로드럭은 모 약제보다 투여하기 쉽기 때문에 종종 사용된다. 예를 들어, 이들은 구강 투여에 의해 생활성을 얻을 수 있음에 반하여, 모 약제는 그렇지 못할 수 있다. 프로드럭은 또한 모 약제보다 제약 조성물에서 향상된 용해도를 가질 수도 있다. 예를 들어, 프로드럭은, 수용해도가 이동성에 해가 되지만, 일단 수용해도가 이로운 세포에서는, 물질대사에 의해 활성체인 카르복실산으로 가수분해되는, 세포막의 통과를 용이하게 하는 에스테르(“프로드럭”)로서 투여되는 화합물일 것이다. 프로드럭의 또 다른 예는 펩티드가 활성 부위를 드러내도록 물질대사에 의해 변환되는 산기에 결합되어 있는 짧은 펩티드(폴리아미노 산)일 수 있다.
이러한 프로드럭의 예로서, 본 발명에 따른 약제 조성물은 활성성분으로서 하기 화학식 1a의 프로드럭을 포함할 수 있다.
Figure PCTKR2009006622-appb-I000003
(1a)
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X 및 n은 화학식 1에서와 동일하고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 -SO3 -Na+이거나 또는 하기 화학식 A로 표현되는 치환체 또는 이의 염이며,
Figure PCTKR2009006622-appb-I000004
(A)
상기 식에서,
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 또는 치환 또는 비치환의 선형 또는 가지형 C1~C20 알킬이고,
R13은 하기 치환체 i) 내지 viii)로 이루어진 군에서 선택되며,
i) 수소;
ii) 치환 또는 비치환의 선형 또는 가지형 C1~C20 알킬;
iii) 치환 또는 비치환의 아민;
iv) 치환 또는 비치환의 C3~C10 시클로알킬 또는 C3~C10 헤테로시클로알킬;
v) 치환 또는 비치환의 C4~C10 아릴 또는 C4~C10 헤테로아릴;
vi) -(CRR’-NR”CO)l-R14, 여기서, R, R’ 및 R”는 각각 독립적으로 수소 또는 치환 또는 비치환의 선형 또는 가지형의 C1~C20 알킬이고, R14는 수소, 치환 또는 비치환의 아민, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택될 수 있고, l은 1~5 중에서 선택되며;
vii) 치환 또는 비치환의 카르복실;
viii) -OSO3 -Na+;
k는 0~20 중에서 선택되고, k가 0인 경우, R11 및 R12는 존재하지 않고 R13은 카르보닐기에 직접 결합된다.
용어 “용매화물(solvate)”이란, 비공유적 분자 사이의 힘(non-covalent intermolecular force)에 의해 결합된 화학양론적(stoichiometric) 또는 비화학양론적(non-stoichiometric)인 양의 용매를 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 그에 관한 바람직한 용매들로는 휘발성, 비독성, 및/또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매들이 있으며, 상기 용매가 물인 경우 이는 수화물(hydrate)을 의미한다.
용어 “이성질체(isomer)”란, 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 광학적 또는 입체적으로 다른 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다.
이하에서 별도의 설명이 없는 한, 용어 “화학식 1의 화합물”은, 화합물 그 자체, 약제학적으로 허용되는 그것의 염, 프로드럭, 용매화물 및 이성질체를 모두 포함하는 개념으로 사용되고 있다.
용어 “알킬(alkyl)”은 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 본 발명에서 알킬은 어떠한 알켄이나 알킨 부위를 포함하고 있지 않음을 의미하는 “포화 알킬(saturated alkyl)”과, 적어도 하나의 알켄 또는 알킨 부위를 포함하고 있음을 의미하는 “불포화 알킬(unsaturated alkyl)”을 모두 포함하는 개념으로 사용되고 있다. “알켄(alkene)” 부위는 적어도 두 개의 탄소원자가 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합으로 이루어진 그룹을 의미하며, “알킨(alkyne)”은 부위는 적어도 두 개의 탄소원자가 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합으로 이루어진 그룹을 의미한다. 상기 알킬은 분지형, 직쇄형 또는 환형일 수 있으며, 치환 또는 비치환 구조일 수 있다.
용어 “헤테로시클로알킬(heterocycloalky)”은 환 탄소가 산소, 질소, 황 등으로 치환되어 있는 치환체로서, 예를 들어, 퓨란, 티오펜, 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 이소티아졸, 트리아졸, 티아디아졸, 피란, 피리딘, 피퍼리딘, 모르포린, 티오모르포린, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피퍼라진, 트리아진 등을 들 수 있지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
용어 “아릴(aryl)”은 공유 파이 전자계를 가지고 있는 적어도 하나의 링을 가지고 있고 카르보시클릭 아릴(예를 들어, 페닐)과 헤테로시클릭 아릴기(예를 들어, 피리딘)를 포함하는 방향족치환체를 의미한다. 상기 용어는 모노시클릭 또는 융합 링 폴리시클릭(즉, 탄소원자들의 인접한 쌍들을 나눠 가지는 링들) 그룹들을 포함한다.
용어 “헤테로아릴(heteroaryl)”은 적어도 하나의 헤테로시클릭 환을 포함하고 있는 방향족 그룹을 의미한다.
상기 아릴 또는 헤테로아릴의 예로는 페닐, 퓨란, 피란, 피리딜, 피리미딜, 트리아질 등을 들 수 있지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 화학식 1에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8는 임의적으로 치환된 구조일 수 있으며, 그러한 치환체들의 예로는 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 메르켑토, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 할로겐, 카르보닐, 티오카르보닐, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, S-술폰아미도, N-술폰아미도, C-카르복시, O-카르복시, 이소시아네이토, 티오시아네이토, 이소티오시아네이토, 니트로, 시릴, 트리할로메탄술포닐, 모노- 및 디-치환 아미노 그룹들을 포함한 아미노, 및 이들의 보호 유도체들로부터 개별적으로 그리고 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체 등을 들 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물들 중 바람직한 예로는 하기 화학식 3 내지 5의 화합물일 수 있다.
하기 화학식 3의 화합물은 n이 0이면서 인접 탄소원자들이 직접 결합에 의해 환형 구조(furan 고리)를 형성하는 화합물로서, 이하에서는 때때로 ‘퓨란 화합물’ 또는 ‘furano-o-naphthoquinone 유도체’로 칭하기도 한다.
Figure PCTKR2009006622-appb-I000005
(3)
하기 화학식 4의 화합물은 n이 1인 화합물로서, 이하에서는 때때로 ‘피란(pyran) 화합물’ 또는 ‘pyrano-o-naphthoquinone’로 칭하기도 한다.
Figure PCTKR2009006622-appb-I000006
(4)
상기 화학식 4에서 R1 및 R2 는 특히 바람직하게는 각각 수소이다.
상기 화학식 3의 퓨란 화합물들 중에서 특히 바람직한 예로는, R1, R2 및 R4가 각각 수소인 하기 화학식 3a의 화합물, 또는 R1, R2 및 R6가 각각 수소인 하기 화학식 3b의 화합물을 들 수 있다.
Figure PCTKR2009006622-appb-I000007
(3a)
Figure PCTKR2009006622-appb-I000008
(3b)
또한, 상기 화학식 4의 피란 화합물들 중 특히 바람직한 예로는 R1, R2, R5, R6, R7 및 R8이 각각 수소인 하기 화학식 4a의 화합물을 들 수 있다.
Figure PCTKR2009006622-appb-I000009
(4a)
또한, 상기 화학식 2의 화합물들 중 바람직한 예로는 하기 화학식 2a 및 2b의 화합물일 수 있으나 이것만으로 한정되는 것은 아니다.
하기 화학식 2a의 화합물은 n이 0이면서 인접 탄소원자들이 직접 결합에 의해 환형 구조를 형성하고 Y가 C인 화합물이다.
Figure PCTKR2009006622-appb-I000010
(2a)
하기 화학식 2b의 화합물은 화학식 2에서 n이 1이고 Y가 C인 화합물이다.
Figure PCTKR2009006622-appb-I000011
(2b)
상기 식 2a 또는 2b에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 X는 화학식 2에서 정의된 바와 동일하다.
본 발명에서 심장질환의 치료 또는 예방에 약리학적 효과를 내는 유효 물질은 상기 언급된 화학식으로 표현된 화합물을 모두 포괄하는 것으로, 이하 ‘활물질’이라 약칭하기도 한다.
활물질의 제조
본 발명에 따른 약제 조성물에서 상기 화학식 1 또는 2의 화합물들은, 이후 설명하는 바와 같이, 공지된 방법 및/또는 유기합성 분야의 기술에 근간한 다양한 방법들에 의해 제조될 수 있으며, 하기의 제조방법들은 일부 예시에 지나지 않으며, 그 이외의 방법들도 존재할 수 있음은 물론이다.
일반적으로 tricyclic naphthoquinone (pyrano-o-naphthoquinone 과 furano-o-naphthoquinone) 유도체들은 크게 두 가지 방법으로 합성할 수 있다. 첫 번째 방법은 하기의 β-lapachone의 합성방법과 같이 3-알릴-2-히드록시-1,4-나프토퀴논(3-allyl-2-hydroxy-1,4-naphthoquinone)을 사용하여 산을 촉매조건에서 고리화 반응을 유도하는 방법이다.
Figure PCTKR2009006622-appb-I000012
즉, 2-알릴옥시-1,4-벤조퀴논을 스티렌(Styrene) 또는 1-비닐시클로헥산 유도체와 Diels-Alder 반응을 유도하고, 이때 생성된 중간체를 공기 중의 산소 또는 NaIO4, DDQ 등과 같은 산화제를 사용하여 탈수소화(dehydrogenation) 반응을 유도함으로써 3-알릴옥시-1,4-페난스렌퀴논을 얻을 수 있다. 이는 다시 가열함으로써 Claisen Rearrangement 반응을 통해서 Lapachole 형태의 2-알릴-3-히드록시-1,4-페난스렌퀴논을 얻을 수 있다.
Figure PCTKR2009006622-appb-I000013
Figure PCTKR2009006622-appb-I000014
이렇게 얻은 2-알릴-3-히드록시-1,4-페난스렌퀴논은 최종적으로 산 촉매 조건에서 고리화 반응을 통해서 각종 3,4-페난스렌퀴논 또는 5,6,7,8-테트라히드로-3,4-나프토퀴논계 화합물을 합성할 수 있다. 이 때, 상기 반응식에 표현된 치환기(상기 반응식에서의 R21, R22, R23)의 종류에 따라서 5환 고리화 반응 또는 6환 고리화 반응이 진행될 뿐만 아니라 그에 상응하는 적절한 치환기(하기 반응식에서의 R11, R12, R13, R14, R15, R16)로 전환된다.
Figure PCTKR2009006622-appb-I000015
또한, 3-알릴옥시-1,4-페난스렌퀴논은 산(H+) 촉매 또는 알칼리(OH-) 촉매 조건하에서 3-옥시-1,4-페난스렌퀴논으로 가수분해되는데, 이를 각종 알릴 할라이드(Allyl halide)와 반응시킴으로써 C-알킬화(alkylation)에 의한 2-알릴-3-히드록시-1,4-페난스렌퀴논을 합성할 수 있다. 이렇게 얻어진 2-알릴-3-히드록시-1,4-페난스렌퀴논 유도체는 산 촉매 조건에서 고리화 반응을 통해서 각종 3,4-페난스렌퀴논 또는 5,6,7,8-테트라히드로-3,4-나프토퀴논계 화합물을 합성할 수 있다. 이때, 상기 반응식에 표현된 치환기(상기 반응식에서의 R21, R22, R23, R24)의 종류에 따라서 5환 고리화 반응 혹은 6환 고리화 반응이 진행될 뿐만 아니라 그에 상응하는 적절한 치환기(하기 반응식에서의 R11, R12, R13, R14, R15, R16)로 전환된다.
Figure PCTKR2009006622-appb-I000016
Figure PCTKR2009006622-appb-I000017
그러나, 상기 반응식에서의 치환기인 R11과 R12이 동시에 수소인 화합물의 경우에는 산 촉매조건의 고리화 반응을 통해서는 얻을 수 없다. 이들 유도체는 J. K. Snyder (Tetrahedron Letters, 28, 3427~3430, 1987; Journal of Organic Chemistry, 55, 4995~5008, 1990) 가 보고한 방법에 따라, 먼저 고리화 반응을 통해서 퓨란(furan) 고리를 도입한 퓨라노벤조퀴논(furanobenzoquinone)을 먼저 얻고, 이를 1-Vinylcyclohexene 유도체와 고리화 반응을 통해서 tricyclic phenanthroquinone을 얻은 다음, 이를 수소 첨가 반응을 통해서 환원하여 얻었다. 이들 과정을 보다 일반적인 화학 반응식으로 정리하면 다음과 같다.
Figure PCTKR2009006622-appb-I000018
Figure PCTKR2009006622-appb-I000019
상기 언급한 합성 방법 외에도, 본 발명에 따른 화학식 1에서 R1과 R2가 동시에 수소인 화합물의 경우에는 하기에 제시된 방법에 의해 합성될 수 있다. 첫째로, 산 촉매 고리화 반응에 의한 활성물질의 합성으로서 하기의 일반적인 화학 반응식으로 표현되는 반응에 의하여 얻을 수 있다.
Figure PCTKR2009006622-appb-I000020
즉, 2-hydroxy-1,4-naphthoquinone을 염기 존재 하에서 다양한 allylic bromide 또는 그 등가물과 반응시키면 C-alkylation(C-알킬화)과 O-alkylation(O-알킬화) 반응이 일어난 물질이 함께 얻어지는데, 반응 조건에 따라서는 한쪽 유도체만 합성하는 것도 가능하다. 여기서 O-알킬화된 유도체는 톨루엔이나 자일렌과 같은 용매를 사용하여 환류시킴으로써 Claisen Rearrangement 반응을 통해서 또 다른 유형의 C-알킬화된 유도체로 전환되기 때문에 다양한 유형의 3-substituted-2-hydroxy-1,4-naphthoquinone 유도체를 얻을 수 있다. 이렇게 얻어진 다양한 형태의 C-알킬화 유도체들은 황산을 촉매로 사용하여 고리화 반응을 유도함으로써, 상기 화합물들 중 pyrano-o-naphthoquinone 또는 furano-o-naphthoquinone 유도체들을 합성할 수 있다.
두번째는 3-methylene-1,2,4-[3H]naphthalenetrione을 사용한 Diels-Alder 반응으로서, V. Nair 등 Tetrahedron Lett. 42 (2001), 4549~4551이 고지하고 있듯이, 2-hydroxy-1,4-naphthoquinone을 포름알데히드와 함께 가열할 때 생성되는 3-methylene-1,2,4-[3H]naphthalenetrione을 다양한 올레핀 화합물과의 Diels-Alder 반응을 유도함으로써 비교적 쉽게 다양한 pyrano-o-naphthoquinone 유도체를 합성할 수 있음을 보고하고 있다. 이 방법은 황산 촉매 조건에서의 고리화 반응을 유도하는 반응에 비해서 비교적 간단하게 다양한 형태의 pyrano-o-naphtho-quinone 유도체를 합성할 수 있는 장점이 있다.
Figure PCTKR2009006622-appb-I000021
세번째 방법은 Radical 반응에 의한 Haloakylation 및 고리화 반응으로서, 크립토탄신온(Cryptotanshinone), 15,16-디히드로탄신온(15,16-Dihydro- tanshinone) 등의 합성에 이용되었던 방법 또한 furano-o-naphthoquinone 유도체를 합성하는데 편리하게 사용할 수 있다. 즉, A. C. Baillie 등(J. Chem. Soc. (C) 1968, 48~52)이 고지하고 있듯이, 3-halopropanoic acid 또는4-halobutanoic acid 유도체로부터 유도한 2-haloethyl 또는 3-haloethyl radical 화학종을- 2-hydroxy-1,4-naphthoquinone과 반응시킴으로 3-(2-haloethyl 또는 3-halopropyl)-2-hydroxy-1,4-naphthoquinone을 합성할 수 있는데, 이를 적절한 산성 촉매 조건에서 고리화 반응을 유도함으로써 다양한 pyrano-o-naphthoquinone 또는 furano-o-naphthoquinone 유도체를 합성할 수 있다.
Figure PCTKR2009006622-appb-I000022
네번째는 4,5-Benzofurandione의 Diels-Alder 반응에 의한 고리화 반응으로서, 크립토탄신온(Cryptotanshinone), 15,16-디히드로탄신온(15,16-Dihydro- tanshinone) 등의 합성에 이용되었던 또 다른 방법으로는 J. K. Snyder 등 (Tetrahedron Letters 28 (1987), 3427~3430) 이 고지하고 있는 방법이 있다. 이 방법은 4,5-Benzofurandione 유도체와 다양한 디엔(diene) 유도체와의 Diels-Alder 반응에 의한 Cycloaddition을 유도함으로써 furano-o-naphthoquinone 유도체를 합성할 수 있다.
Figure PCTKR2009006622-appb-I000023
상기 방법들을 기초로 치환체의 종류에 따라 적절한 합성방법을 사용하여 다양한 유도체를 합성할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물들 중 특히 바람직한 예로는 하기 표 1의 것들을 들 수 있지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
[표 1]
Figure PCTKR2009006622-appb-I000024
Figure PCTKR2009006622-appb-I000025
Figure PCTKR2009006622-appb-I000026
Figure PCTKR2009006622-appb-I000027
Figure PCTKR2009006622-appb-I000028
Figure PCTKR2009006622-appb-I000029
Figure PCTKR2009006622-appb-I000030
Figure PCTKR2009006622-appb-I000031
Figure PCTKR2009006622-appb-I000032
Figure PCTKR2009006622-appb-I000033
상기 “약제 조성물(pharmaceutical composition)”은 상기 화학식 1 또는 2의 화합물과 희석제 또는 담체와 같은 다른 화학 성분들의 혼합물을 의미한다. 약제 조성물은 생물체내로 화합물의 투여를 용이하게 한다. 화합물을 투여하는 다양한 기술들이 존재하며, 여기에는 경구, 주사, 에어로졸, 비경구, 및 국소 투여 등이 포함되지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다. 약제 조성물은 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등과 같은 산 화합물들을 반응시켜서 얻어질 수도 있다.
상기 “약리학적 유효량(therapeutically effective amount)”은 투여되는 화합물의 양이 치료하는 장애의 하나 또는 그 이상의 증상을 어느 정도 경감 또는 줄이거나, 예방을 요하는 질병의 임상학적 마커 또는 증상의 개시를 지연시키는데 유효한 활성성분의 양을 의미한다. 따라서, 약리학적 유효량은, (1) 질환의 진행 속도를 역전시키는 효과, (2) 질환의 그 이상의 진행을 어느 정도 금지시키는 효과, 및/또는 (3) 질환과 관련된 하나 또는 그 이상의 증상을 어느 정도 경감(바람직하게는, 제거)하는 효과를 가지는 양을 의미한다. 약리학적 유효량은 치료를 요하는 질병에 대한 공지된 생채 내(in vivo) 및 생체 외(in vitro) 모델 시스템에서 화합물을 실험함으로써 경험적으로 결정될 수 있다.
본 발명에 따른 약제 조성물에서 상기 화학식 1의 화합물은, 앞서 자세히 설명한 바와 같이, 공지된 방법 및/또는 유기합성 분야의 기술에 근간한 다양한 방법들에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 약제 조성물은, 예를 들어, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당제-제조, 분말화, 에멀젼화, 캡슐화, 트래핑과 또는 동결건조 과정들의 수단에 의해, 공지 방식으로 제조될 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 사용을 위한 약제 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제, 또는 이들의 조합을 추가적으로 포함할 수 있다. 즉, 약제학적으로 사용될 수 있는 제형으로의 활성 화합물의 처리를 용이하게 하는 부형제들 또는 보조제들을 포함하는 것으로 구성되어 있는 하나 또는 그 이상의 약리학적으로 허용되는 담체를 추가적으로 사용하여 통상적인 방법으로 제조될 수도 있다. 상기 약제 조성물은 생물체내로 화합물의 투여를 용이하게 한다.
상기 “담체(carrier)”는 세포 또는 조직 내부로의 화합물의 부가를 용이하게 하는 화합물로 정의된다. 예를 들어, 디메틸술폭사이드(DMSO)는 생물체의 세포 또는 조직 내부로의 많은 유기 화합물들의 투입을 용이하게 하는 통상 사용되는 담체이다.
상기 “희석제(diluent)”는 대상 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화시킬 뿐만 아니라, 화합물을 용해시키게 되는 물에서 희석되는 화합물로 정의된다. 버퍼 용액에 용해되어 있는 염은 당해 분야에서 희석제로 사용된다. 통상 사용되는 버퍼 용액은 포스페이트 버퍼 식염수이며, 이는 인간 용액의 염 상태를 모방하고 있기 때문이다. 버퍼 염은 낮은 농도에서 용액의 pH를 제어할 수 있기 때문에, 버퍼 희석제가 화합물의 생물학적 활성을 변형하는 일은 드물다.
여기에 사용된 화합물들은 인간 환자에게 그 자체로서, 또는 결합 요법에서와 같이 다른 활성 성분들과 함께 또는 적당한 담체나 부형제와 함께 혼합된 약제 조성물로서 투여될 수 있다. 적합한 제형은 선택된 투여 루트에 따라 죄우되며, 본 응용에서의 화합물의 제형 및 투여에 관한 기술은 “Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition, 1990”에서 확인할 수 있다.
활성성분을 인체에 투여하기 위해 약학적으로 제형화하는 다양한 기술들이 존재하며, 여기에는 경구, 주사, 에어로졸, 비경구, 국소 투여 등이 포함되지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다. 경우에 따라서는, 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등과 같은 산 화합물들을 반응시켜서 얻어질 수도 있다.
약학적 제형화는 공지의 방법으로 수행할 수 있는 바, 예를 들어, 약제학적으로 가능한 경구, 외용, 경피, 경점막 제형 및 주사용 제형의 형태일 수 있다.
주사용 제형의 경우, 활성성분을 액상 용액으로, 바람직하게는 Hank 용액, Ringer 용액, 또는 생리 식염수와 같은 약리학적으로 적합한 버퍼로 제형화 할 수 있다. 점막 투과용 제형의 경우, 통과할 배리어에 적합한 비침투성제가 제형에 사용된다. 상기 비침투성제들은 당업계에 일반적으로 공지되어 있다.
본 발명에서 사용에 적합한 약제 조성물은 유효량의 활성성분들을 함유한 조성물을 포함한다. 더욱 구체적으로, 치료적 유효량은 치료될 객체의 생존을 연장하거나, 질환의 증상을 방지, 경감 또는 완화시키는데 유효한 화합물의 양을 의미한다. 치료적 유효량의 결정은, 특히 여기에 제공된 상세한 개시 내용 측면에서, 당업자의 능력 범위 내에 있다.
단위 용량 형태로 제형화하는 경우, 활성성분으로서 화학식 1 또는 2의 화합물은 약 0.1 내지 1,000 mg의 단위 용량으로 함유되는 것이 바람직하다. 상기 화합물의 투여량은 환자의 체중, 나이 및 질병의 특수한 성질과 심각성과 같은 요인에 따라 의사의 처방에 따른다. 그러나 성인 치료에 필요한 투여량은 투여의 빈도와 강도에 따라 하루에 약 1 내지 3000 mg 범위가 보통이다. 성인에게 근육내 또는 정맥내 투여시 일회 투여량으로 분리하여 하루에 보통 약 1 내지 500 mg의 전체 투여량이면 충분할 것이나, 일부 환자의 경우 더 높은 일일 투여량이 바람직할 수 있다.
상기 허혈 또는 허혈 재관류에 의해 유발되는 심장질환은 심기능 장해 혹은 심근 장해로서, 빈맥세동, 부정맥, 심장질환 이벤트 또는 심장사 등을 들 수 있는데, 이들은 불안정, 협심증이나 심근경색 등의 급성 관질환에 의해 발생된다.
본 발명은 또한 허혈 또는 허혈 재관류에 의해 유발되는 심장질환의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 화학식 1의 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.
상기 “치료”란 발병 증상을 보이는 객체에 사용될 때 질환의 진행을 중단 또는 지연시키는 것을 의미하며, 상기 “예방”이란 발병 증상을 보이지는 않지만 그러한 위험성이 높은 객체에 사용될 때 발병 징후를 중단 또는 지연시키는 것을 의미한다.
도 1 은 실험예 1-1의 실험에서 심근허혈 초기 10분간의 부정맥 발생률을 나타낸다. (P=0.013 vs. Control group (Chi-square test). VPBs: ventricular premature beats (심실조기박동), VT: ventricular tachycardia (심실빈맥), VF: ventricular fibrillation (심실세동)).
도 2는 실험예 1-2의 좌전하행동맥 결찰로 인한 20분간의 심근허혈 후 재관류 시 대조군(Cont)과 화합물 1의 투여군(Exp)에서의 부정맥 발생률을 나타낸다. (VPBs: ventricular premature beats (심실조기박동), VT: ventricular tachycardia (심실빈맥), VF: ventricular fibrillation (심실세동)).
도 3은 실험예 2의 심근경색 모델에서의 개선된 F.S 수치를 나타낸다.
이하 실험예들을 참조하여 본 발명의 내용을 상술하지만, 본 발명의 범주가 그것에 의해 한정되는 것은 아니다.
실험예 1: 고양이 심장의 허혈 및 재관류 손상 모델
본 실험은 성숙한 숫 고양이(2.5 - 5 kg)를 대상으로 alpha-chloralose 60 mg/kg을 근육 내에 주사하여 마취한 뒤, 근육이완제 등을 정맥 내 주입하기 위하여 좌측상지전완정맥(antecubital vein)에 폴리에틸렌관을 삽입하였다. 개흉(thoracotomy) 시 나타나는 호흡곤란을 방지하기 위하여 모든 실험동물에 근육이완제(pancuronium bromide, 0.5 - 2 mg)를 주입하고, 기관절개술(tracheostomy)을 통해 인공호흡기를 사용하였다. 인공호흡기의 조절은 이산화탄소 측정기(capnometer, model 2200, TMM)로 측정한 호흡말기의 이산화탄소 분압이 29 - 36 mmHg가 되도록 하였다. 가슴 앞쪽의 가운데 피부를 절개한 뒤 왼쪽 제 4, 5 갈비뼈를 잘라내어 심장이 잘 보이도록 하였다. 노출된 심장의 심낭을 출혈이 없도록 자르고 좌전하행동맥을 주위의 신경을 손상시키지 않도록 조심하면서 주위조직으로부터 좌전하관상동맥(left anterior descending coronary artery, LAD)을 분리하였다. 심전도는 생리기록기(physiograph, 7P4J, Grass)를 이용하여 Lead II를 기록하였다.
실험군은 좌전하행동맥을 6-0 silk로 20 분간 묶은 뒤 5 분간 재관류 시키되, 좌전하행동맥 결찰에 의한 허혈 유도 5 시간 전에 상기 표 1의 화합물 1(300 mg/kg)을 경구 투약하였다. 대조군은 실험군과 동일한 방법으로 실험을 진행하되, 화합물 1 대신 5 ml/kg의 vehicle (0.1% SDS)을 경구 투약하였다. 각 동물군의 심실 부정맥은 Lambeth convention의 정의에 따라 1) 심실조기박동(Pre-mature Ventricular beat, PVC)의 빈도, 2) 심실빈맥(Ventricular Tachycardia, VT)의 빈도, 3) 심실세동(Ventricular fibrillation, VF)의 빈도 및 사망여부를 허혈기(ischemic period)와 (결찰 후 10분경 관찰함), 재관류기(reperfusion period)에 각각 분석하였다.
실험예 1-1: 10 분간 결찰에 의한 심근허혈에 대한 실험
좌전하행동맥의 결찰로 유발된 10 분간의 심근허혈 시, 대조군의 총 29 마리 중에서 심실조기박동, 심실빈맥, 심실세동이 각각 27 마리 (93.1%), 14 마리 (48,3%), 4 마리(13,8%)에서 발생하였다. 관상동맥 결찰 5 시간 전에 화합물 1(300 mg/kg)을 경구 투여한 실험군 총 24 마리에 대한 실험 결과, 심실조기박동 75.0% (18 마리), 심실빈맥 12.5% (3 마리), 심실세동이 4.2% (1 마리)로 발생되어 대조군에 비해 현저히 발생률이 낮은 것으로 조사되었다. 이에 대한 결과를 도 1에 나타내었다.
실험예 1-2: 재관류성 부정맥에 대한 효과 실험
좌전하행동맥의 결찰로 유발된 20 분간의 심근허혈 후 재관류시킨 대조군 총 15 마리 모두에서 심실조기박동(100%) 및 심실빈맥(100%)이 발생하였으며, 14 마리가 심실세동(93.3%)으로 사망하였다. 관상동맥 결찰 5 시간 전에 화합물 1(300 mg/kg)을 경구 투여한 실험군 중에서 20 분간의 심근허혈 후 재관류의 대상이 된 총 16 마리 중 14 마리(87.5%)에서 심실조기박동이 관찰되었으며, 이는 대조군에 비해 크게 다르지 않은 결과이다. 반면에, 재관류성 심실빈맥과 심실세동은 각각 9 마리(56.3%, *P=0.007 vs. control group)와 8 마리(50.0%, *P=0.015 vs. control group)에서만 관찰되었는데, 그 발생률은 대조군에 비해 통계학적으로 현저히 낮은 것으로 확인되었다(Fisher Exact test). 이는 화합물 1이 관상동맥의 재관류에 의해 유발되는 치명적인 심실빈맥과 심실세동을 효과적으로 완화한 결과로 추측된다. 이에 대한 결과를 하기 표 2와 도 2에 나타내었다.
[표 2] 마취된 고양이에서의 재관류 부정맥에 대한 약물의 효과
Figure PCTKR2009006622-appb-I000034
이상의 결과에 의해, 화합물 1은 허혈성 부정맥 및 허혈 재관류성 부정맥, 특히 치명적인 심실빈맥과 심실세동을 효과적으로 완화하는 것으로 확인되었다.
실험예 2: 허혈성 심근경색에 대한 효과
허혈성 심근경색에 대한 실험은 다음과 같이 수행하였다. C57BL/6 mice 수컷에 액상 마취제 (keta mine:xylazine=20:1)를 kg/ml로 복강내 주사하여 마취시키고, trachea에 22-gauge IV chatheter needle을 넣어 Ventilator(Harvard Apparatus)를 연결하여 강제호흡을 유지시켰으며, 흉부를 절개하여 심장을 노출시켰다. 이후 심외막을 조심스럽게 분리해 내고 좌심실의 위치를 확인하였다. 좌전하 동맥이 포함되도록 7-0 polypropene silk (round cut)로 좌심의 1 mm 아래쪽을 결찰하였다. 허혈상태의 심장에 색과 수축력을 관찰하였다. 결찰하여 허혈을 유발시킨 후에, 늑간 사이근, 배곧은근의 흉부부분, 얕은 흉부근 순서로 4-0 vicryl (polygalatin)로 봉합하고 마지막으로 5-0 black silk로 피부를 봉합하였다. 이후 삽관을 위한 절개부위를 봉합하고 인공호흡기를 제거한 후 회복을 위해 마우스를 따뜻하게 유지시켰다.
화합물 1의 150 mg/kg를 0.1% SLS solution 상태로 경구투여 하였으며, 시술 하루 전부터 투여하여 시술 후 4 주간 투여하였다. 대조군은 실험군과 동일한 방법으로 실험을 진행하되 0.1% SLS (1 mg/kg)을 동일하게 경구 투여하였다.
약물의 허혈성 심근경색의 효과 확인 실험을 위하여 심전도 측정기 (Physiograph, 7P4J, Grass)를 이용하여 LeadII를 기록하여 부정맥, 심실세동 등을 측정하였다. 또한 심초음파 실험을 통해 좌심 확장기, 좌심 수축기 등을 측정, 심근 기능의 중요한 지표인 FS (Fractional shortening)을 측정하였다.
그 결과가 도 3에 개시되어 있는 바, 도 3에서 보는 바와 같이, 화합물 1을 투여한 경우 FS가 control에 비하여 증가함을 관찰할 수 있었으며, 심근경색 후 약물 투여시 심장 기능이 회복되는 것을 확인하였다.
이상 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 약제 조성물은 허혈 또는 허혈 재관류에 의해 유발되는 심장질환의 예방 및 치료에 탁월한 효과를 나타낸다.
본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면, 상기 내용을 바탕으로 본 발명의 범주내에서 다양한 응용 및 변형을 행하는 것이 가능할 것이다.

Claims (11)

  1. (a) 약리학적 유효량의 하기 화학식 1 및 2 중에서 선택된 하나 또는 그 이상의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그것의 염, 프로드럭, 용매화물 또는 이성질체, 및 (b) 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제, 또는 이들의 조합을 포함하는, 허혈 또는 허혈 재관류에 의해 유발되는 심장질환의 치료 및 예방용 약제 조성물:
    Figure PCTKR2009006622-appb-I000035
    (1)
    Figure PCTKR2009006622-appb-I000036
    (2)
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시 또는 탄소수 1~6의 저급알킬 또는 알콕시이고, 또는 R1 및 R2가 상호 연결되어 치환 또는 비치환의 환구조를 이룰 수 있으며, 여기서 환형 구조는 포화 구조 또는 부분적 또는 전체적 불포화 구조일 수 있고;
    R3, R4, R5, R6, R7 및 R8는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 탄소수 1 ~ 20의 알킬, 알켄 또는 알콕시, 탄소수 4 ~ 20의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 또는 이들 중 두 개의 치환기가 상호 결합에 의해 환형 구조를 이룰 수 있으며, 여기서 환형 구조는 포화 구조 또는 부분적 또는 전체적 불포화 구조일 수 있고;
    X는 C(R)(R’), N(R”), O 및 S로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 R, R’ 및 R”는 각각 독립적으로 수소 또는 탄소수 1~6의 저급알킬이고;
    Y는 C, S 또는 N이고, 여기서 Y가 S인 경우 R7 및 R8는 어떠한 치환기도 아니며, N인 경우 R7은 수소 또는 탄소수 1 ~ 6의 저급알킬이고, R8은 어떠한 치환기도 아니며;
    n은 0 또는 1이고, n이 0인 경우에 그것의 인접 탄소원자들은 직접결합에 의해 환형 구조를 이룬다.
  2. 제 1 항에서, 상기 X는 O인 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 프로드럭은 하기 화학식 1a로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
    Figure PCTKR2009006622-appb-I000037
    (1a)
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X 및 n은 화학식 1에서 정의한 바와 동일하고;
    R9 및 R10은 각각 독립적으로 -SO3 -Na+이거나 또는 하기 화학식 A로 표현되는 치환체 또는 이의 염이며,
    Figure PCTKR2009006622-appb-I000038
    (A)
    상기 식에서,
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 또는 치환 또는 비치환의 선형 또는 가지형 C1~C20 알킬이고,
    R13은 하기 치환체 i) 내지 viii)로 이루어진 군에서 선택되며,
    i) 수소;
    ii) 치환 또는 비치환의 선형 또는 가지형 C1~C20 알킬;
    iii) 치환 또는 비치환의 아민;
    iv) 치환 또는 비치환의 C3~C10 시클로알킬 또는 C3~C10 헤테로시클로알킬;
    v) 치환 또는 비치환의 C4~C10 아릴 또는 C4~C10 헤테로아릴;
    vi) -(CRR’-NR”CO)l-R14, 여기서, R, R’ 및 R”는 각각 독립적으로 수소 또는 치환 또는 비치환의 선형 또는 가지형의 C1~C20 알킬이고, R14는 수소, 치환 또는 비치환의 아민, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택될 수 있고, l은 1~5 중에서 선택되며;
    vii) 치환 또는 비치환의 카르복실;
    viii) -OSO3 -Na+;
    k는 0~20 중에서 선택되고, k가 0인 경우, R11 및 R12는 존재하지 않고 R13은 카르보닐기에 직접 결합된다.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 3과 4의 화합물들 중에서 선택되는 것을 특징으로 약제 조성물:
    Figure PCTKR2009006622-appb-I000039
    (3)
    Figure PCTKR2009006622-appb-I000040
    (4)
    상기 식에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8는 화학식 1에서 정의된 바와 동일하다.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 R1 및 R2는 각각 수소인 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
  6. 제 4 항에 있어서, 상기 화학식 3의 화합물은 R1, R2 및 R4가 각각 수소인 하기 화학식 3a의 화합물, 또는 R1, R2 및 R6가 각각 수소인 하기 화학식 3b인 것을 특징으로 하는 약제 조성물:
    Figure PCTKR2009006622-appb-I000041
    (3a)
    Figure PCTKR2009006622-appb-I000042
    (3b)
  7. 제 4 항에 있어서, 상기 화학식 4의 화합물은 R1, R2, R5, R6, R7 및 R8이 각각 수소인 하기 화학식 4a의 화합물인 것을 특징으로 하는 약제 조성물:
    Figure PCTKR2009006622-appb-I000043
    (4a)
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 2의 화합물은 n이 0이면서 인접 탄소원자들이 직접 결합에 의해 환형 구조를 형성하고 Y가 C인 화학식 2a의 화합물, 또는 n이 1이고 Y가 C인 화학식 2b의 화합물인 것을 특징으로 하는 약제 조성물:
    Figure PCTKR2009006622-appb-I000044
    (2a)
    Figure PCTKR2009006622-appb-I000045
    (2b)
    상기 식에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 X는 화학식 2에서 정의된 바와 동일하다.
  9. 제 1 항에 있어서, 상기 허혈 또는 허혈 재관류에 의해 유발되는 심장질환은 허혈 또는 허혈 재관류에 의해 일어나는 심기능 장해 혹은 심근 장해로서, 빈맥세동, 부정맥, 심장질환 이벤트, 및 심장사로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서, 상기 허혈 또는 허혈 재관류에 의해 일어나는 심기능 장해 혹은 심근 장해는 불안정, 또는 협심증이나 심근경색 등의 급성 관질환에 의해 일어나는 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
  11. 허혈 또는 허혈 재관류에 의해 유발되는 심장질환의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 제 1 항에 따른 화학식 1의 화합물을 사용하는 방법.
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