KR20190104180A - 주혈흡충증의 치료에서 화합물 및 이들의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 주혈흡충 (Schistosoma) 성장의 저해제로서 활성을 갖는 신규한 화합물, 그리고 이들의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화합물에 관계한다. 본 발명은 또한, 이런 화합물, 염 또는 용매화합물을 포함하는 제약학적 조성물, 그리고 특히, 빌하르츠 주혈흡충증으로서 또한 알려져 있는 주혈흡충증의 치료 또는 예방에서 약제로서 이런 화합물의 용도에 관계한다.

Description

주혈흡충증의 치료에서 화합물 및 이들의 용도
발명의 분야
본 발명은 주혈흡충 (Schistosoma) 성장의 저해제로서 활성을 갖는 화학식 (1a), (1b), (1c) 및 (1d)의 화합물, 그리고 이들의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화합물에 관계한다. 본 발명은 또한, 이런 화합물, 염 또는 용매화합물을 포함하는 제약학적 조성물, 그리고 특히, 빌하르츠 주혈흡충증으로서 또한 알려져 있는 주혈흡충증의 치료 또는 예방에서 약제로서 이런 화합물의 용도에 관계한다.
발명의 배경
주혈흡충증은 사하라 사막 이남의 아프리카, 중동 및 남아메리카 전역에서 200 백만 명 이상의 사람들에게 영향을 주는 주요 방치된 질환 중에서 한 가지이다. 이것은 주혈흡충 (Schistosoma) 속, 예를 들면, 만손 주혈흡충 (S. mansoni), 방광 주혈흡충 (S. haemotobium) 및 일본 주혈흡충 (S. japonicum)의 편형충에 의해 유발되는 기생충 질환이다. 감염은 유충기의 상기 기생충에 기인하는데, 이들은 이후, 유령기 내지 성체 기생충까지 발달한다.
2가지 약물, 프라지콴텔 및 옥삼니퀸이 주혈흡충증의 치료용으로 승인된다. 옥삼니퀸은 활성의 좁은 스펙트럼 (오로지 만손 주혈흡충 (S. mansoni))을 갖는다. 프라지콴텔은 3가지 기생충 종 모두에 대항하여 전 세계적으로 이용되지만, 유령기 기생충에 대한 효력을 결여하는 것으로 알려져 있다. 아르테메테르 또한, 반복된 용량에서 검사될 때 인간에서 주혈흡충에 대항하여 활성을 보여주긴 하지만, 이것은 말라리아 치료를 위한 아르테미신-기초된 복합 요법에서 광범위하게 이용되기 때문에, 주혈흡충증 치료 및 제어를 위한 실행가능한 화합물인 것으로 고려되지 않는데, 그 이유는 연충 감염에 대항하여 이의 이용이 약제 내성 말라리아 기생충을 산출할지도 모르기 때문이다 (Keiser J, Utzinger J. Curr Opin Infect Dis. 2007 Dec;20(6):605-12).
신규한 항-주혈흡충에 관한 연구의 현재 상태는 Future Medicinal Chemistry (2015 Volume 7, Issue 6)의 판의 주제이었다. 주혈흡충증에 대한 새로운 치료제를 발견하기 위한, 기존의 약물 분자의 재창출 및 공지된 인간 약물 기전의 적용의 많은 실례가 있다. 전자는 Abdulla, M. H., et al. (2009) "Drug discovery for schistosomiasis: hit and lead compounds identified in a library of known drugs by medium-throughput phenotypic screening." PLoS Negl Trop Dis 3(7): e478; Dissous, C. and C. G. Grevelding (2011) "Piggy-backing the concept of cancer drugs for schistosomiasis treatment: a tangible perspective?" Trends Parasitol 27(2): 59-66; 및 Neves B.J. "The antidepressant drug paroxetine as a new lead candidate in schistosome drug discovery" Medicinal Chemistry Communications, 2016, 7, 1176을 포함한다.
상기 분야에서 공지된 인간 약물 표적의 적용은 Kuntz, A. N., et al. (2007). "Thioredoxin glutathione reductase from Schistosoma mansoni: an essential parasite enzyme and a key drug target." PLoS Med 4(6): e206; Long, T., et al. (2010). "Schistosoma mansoni Polo-like kinase 1: A mitotic kinase with key functions in parasite reproduction." Int J Parasitol 40(9): 1075-1086; Rojo-Arreola, L., et al. (2014). "Chemical and genetic validation of the statin drug target to treat the helminth disease, schistosomiasis PLoS One 9(1): e87594; Jacques, S. A., et al. (2015). "Discovery of Potent Inhibitors of Schistosoma mansoni NAD(+) Catabolizing Enzyme."Journal of Medicinal Chemistry 2015 58(8): 3582-3592; Mader, P., et al. (2016). "Biarylalkyl Carboxylic Acid Derivatives as Novel Antischistosomal Agents." ChemMedChem 2016, 11, 1 - 11; Heimburg, T., et al. (2016). "Structure-Based Design and Synthesis of Novel Inhibitors Targeting HDAC8 from Schistosoma mansoni for the Treatment of Schistosomiasis." J Chem Inf Model 2014 54(10): 3005-3019 및 Journal of Medicinal Chemistry 2016 59(6): 2423-2435를 포함한다.
무손상 주혈흡충 (Schistosoma)에 대한 대규모 검사는 가용한 기술에 의해 제한되었다 Ramirez B, B. Q et al (2007) "Schistosomes: challenges in compound screening." Expert Opinion on Drug Discovery 2: S53-361; Sayed, A. A., et al. (2008) "Identification of oxadiazoles as new drug leads for the control of schistosomiasis." Nat Med 14(4): 407-412. 우리는 최근에, 유충기 주혈흡충 (Schistosoma)을 이용한 고처리량 선별검사를 위한 신규한 방법을 설명하였고, 그리고 차후에, 이러한 방법론을 이용하여 한 세트의 히트 분자를 확인하였다. Paveley, R. A., et al. (2012) "Whole organism high-content screening by label-free, image-based Bayesian classification for parasitic diseases." PLoS Negl Trop Dis 6(7): e1762 및 Mansour, N. R., et al. (2016) "High Throughput Screening Identifies Novel Lead Compounds with Activity against Larval, Juvenile and Adult Schistosoma mansoni PLoS Negl Trop Dis 10(4): e0004659. 후자 페이퍼는 유충기, 유령기 및 성충기의 만손 주혈흡충 (S. mansoni)에 대항하여 4.9-6.7μM의 상대적으로 약한 활성을 갖는 이미다조피라진 유도체 (LSHTM-1945)를 개시하였다.
WO2014078813A1은 기생충성 질환, 주로 말라리아, 리슈만편모충증 및 파동편모충증을 치료하기 위한 이미다조피라진의 제조를 개시한다. WO2012080232A1은 과증식성 장애의 치료에 유용한 Mps-1 및 TKK 저해제로서 치환된 이미다조피라진의 제조를 개시한다. WO2007096764A2는 칸나비노이드 수용체 조절인자로서 이중환상 헤테로아릴 유도체의 제조를 개시한다. 이에 더하여, Kayagil, I. and S. Demirayak (2011). "Synthesis of some 2,3,6,8-tetraarylimidazo[1,2-a]pyrazine derivatives by using either reflux or microwave irradiation method, and investigation their anticancer activities." Turk. J. Chem. 35(1): 13-24. WO2016133935는 다양한 암의 치료를 위한 키나아제 저해제로서 일련의 피라졸로[1,5-c]피리미딘을 개시한다.
기생충의 3가지 주요 감염성 종 모두에 대항하여, 그리고 유령기 및 성체 기생충 둘 모두에 대항하여 충분한 활성과 조합된, 우수한 약동학적 성질을 갖는 항-주혈흡충제로서 활성을 갖는 추가 화합물이 당해 분야에서 여전히 요구된다.
발명의 요약
첫 번째 구체예에서, 본 발명은 화학식 (1a), (1b), (1c) 또는 (1d)의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화합물을 제공하고,
Figure pct00001
여기서:
R 1 은 5개까지의 F 원자로 임의선택적으로 치환된 C1-C4 알킬, 하나의 메틸 기로 임의선택적으로 치환된 C3-C6 시클로알킬, 또는 C4-C7 시클로알킬메틸이고;
R 2 는 H, F, Cl 또는 OMe이고;
R 3 은 H, OH, OMe, OPO(OH)OH 또는 OCH2OPO(OH)OH이고;
R 4 는 H, OH, OMe, OPO(OH)OH 또는 OCH2OPO(OH)OH이고;
단서로서 R 3 및 R 4 는 둘 모두 H일 수는 없고;
또는 R 3 및 R 4 는 조합하여 그들이 부착되는 페닐 고리와 함께, 아래에 나타나 있는 바와 같은 인다졸 기를 형성하고:
Figure pct00002
또는
Figure pct00003
R 5 는 H, F, Cl 또는 OMe이고;
R 6 은 H, F, Cl 또는 OMe이고;
X는 N 또는 C-R7이고
R 7 (존재하는 경우에)은 H 또는 F이고;
R 8 은 SF5, Br, 7개까지의 F 원자로 임의선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, C3-C4 시클로알킬, OCH2C≡CH, 또는 7개까지의 F 원자로 임의선택적으로 치환된 OC1-C3 알킬이고;
R 9 는 H이고; 그리고
R 10 은 H, F 또는 Me이다.
두 번째 구체예에서, 본 발명은 요법에서 이용을 위한, 상기 규정된 바와 같은 화학식 (1a), (1b), (1c) 또는 (1d)의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화합물을 제공한다.
세 번째 구체예에서, 본 발명은 주혈흡충증의 치료에서 이용을 위한, 상기 규정된 바와 같은 화학식 (1a), (1b), (1c) 또는 (1d)의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화합물을 제공한다.
네 번째 구체예에서, 본 발명은 주혈흡충증의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 상기 규정된 바와 같은 화학식 1a), (1b), (1c) 또는 (1d)의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화합물의 용도를 제공한다.
다섯 번째 구체예에서, 본 발명은 주혈흡충증을 치료하기 위한 방법을 제공하는데, 상기 방법은 상기 규정된 바와 같은 화학식 (1a), (1b), (1c) 또는 (1d)의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화합물의 치료 효과량을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
여섯 번째 구체예에서, 본 발명은 (i) 상기 규정된 바와 같은 화학식 (1a), (1b), (1c) 또는 (1d)의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화합물의 치료 효과량; 및 (ii) 제약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 제약학적 조성물을 제공한다.
발명의 상세한 설명
A. 정의
특정한 사례에서 달리 한정되지 않으면, 다음의 정의가 명세서 전반에서 이용된 바와 같은 용어에 적용된다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "알킬"은 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소 기 둘 모두를 의미한다. 알킬 기의 실례는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, i-부틸, 및 sec-부틸 기를 포함한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "시클로알킬"은 환상 포화 탄화수소 기를 의미한다. 시클로알킬 기의 실례는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "시클로알킬메틸"은 메틸렌 가교를 통해 상기 분자의 나머지에 연결된 환상 포화 탄화수소 기를 의미한다. 시클로알킬메틸 기의 실례는 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸 및 시클로헥실메틸을 포함한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 플루오르, 염소 및 브롬이 특히 바람직하다.
"제약학적으로 허용되는 염"은 염, 예를 들면, 염 형성에 관한 표준 서적에서 설명된 것들을 의미한다, 가령, 하기를 참조한다: P. Stahl, et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use (VCHA/Wiley-VCH, 2002), 또는 S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts" (1977) Journal of Pharmaceutical Sciences, 66, 1-19. 본 발명에 따른 적합한 염은 유기 또는 무기 산 또는 염기로 형성된 것들을 포함한다. 특히, 본 발명에 따른 산으로 형성된 적합한 염은 무기질 산, 강한 유기 카르복실산, 예를 들면, 치환되지 않거나 또는 예로서, 할로겐에 의해 치환되는 1 내지 4개 탄소 원자의 알칸카르복실산, 예를 들면, 포화되거나 또는 불포화된 디카르복실산 산, 예를 들면, 히드록시카르복실산 산, 예를 들면, 아미노산으로, 또는 유기 술폰산, 예를 들면, 치환되지 않거나 또는 예로서, 할로겐에 의해 치환되는 C1-C4 알킬- 또는 아릴-술폰산으로 형성된 것들을 포함한다. 제약학적으로 허용되는 산 첨가 염은 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 구연산, 주석산, 아세트산, 인산, 유산, 피루브산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 숙신산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 글리콜산, 유산, 살리실산, 옥살로아세트산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-술폰산, 벤젠술폰산, 이세티온산, 아스코르빈산, 말산, 프탈산, 아스파르트산 및 글루타민산, 리신, 그리고 아르기닌으로부터 형성된 것들을 포함한다. 자체로 제약학적으로 허용될 수 있거나 또는 허용될 수 없는 다른 산이 본 발명의 화합물 및 이들의 제약학적 허용되는 산 첨가 염을 획득함에 있어서 중간체로서 유용할 수도 있다.
제약학적으로 허용되는 염기 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예를 들면, 칼륨 및 나트륨의 것들, 알칼리성 토류 금속 염, 예를 들면, 칼슘 및 마그네슘의 것들, 그리고 유기 염기, 예를 들면, 디시클로헥실아민, N-메틸-D-글루코민, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 모노-, 디- 또는 트리-저급 알킬아민, 예를 들면, 에틸-, tert-부틸-, 디에틸-, 디이소프로필-, 트리에틸-, 트리부틸- 또는 디메틸-프로필아민, 또는 모노-, 디- 또는 트리히드록시 저급 알킬아민, 예를 들면, 모노-, 디- 또는 트리에탄올아민과의 염을 포함한다. 상응하는 내부 염 역시 형성될 수 있다.
"제약학적으로 허용되는 용매화합물"은 본 발명의 화합물 및 한 가지 또는 그 이상의 제약학적으로 허용되는 용매 분자, 예를 들면, 물 또는 에탄올을 포함하는 분자 복합체를 의미한다. 유기화학 분야의 당업자는 많은 유기 화합물이 그들이 반응되거나, 또는 그들이 침전되거나 또는 결정화되는 용매와 복합체를 형성할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 이들 복합체는 "용매화합물"로서 알려져 있다. 가령, 물과의 복합체는 "수화물"로서 알려져 있다. 용매화합물, 예를 들면, 수화물은 약물 물질이 결정 격자 내에 용매, 예를 들면, 물을 화학양론적 또는 비화학양론적 양으로 통합할 때 존재한다. 약물 물질은 수화물의 실존에 대해 일과적으로 선별검사되는데, 그 이유는 이들이 약물 제조 공정의 임의의 시기에서, 또는 약물 물질 또는 복용 형태의 저장 시에 목격될 수 있기 때문이다. 용매화합물은 S. Byrn et al., Pharmaceutical Research, 1995. 12(7): p. 954-954, 그리고 Water-Insoluble Drug Formulation, 2nd ed. R. Liu, CRC Press, 페이지 553에서 설명되는데, 이들은 본원에서 참조로서 편입된다.
"요법", "치료" 및 "치료하는"은 상태, 질환 또는 장애의 방지적 및 치유적 처치 둘 모두를 포함한다. 이것은 또한, 상태, 질환 또는 장애의 진행을 늦추거나, 차단하거나, 제어하거나 또는 정지시키는 것을 포함한다. 이것은 또한, 상태, 질환 또는 장애의 증상을 예방하거나, 치유하거나, 늦추거나, 차단하거나, 제어하거나 또는 정지시키는 것을 포함한다.
B. 화합물
본 발명은 상기 규정된 바와 같은 화학식 (1a), (1b), (1c) 또는 (1d)의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화합물을 제공한다:
Figure pct00004
본 발명은 또한, 화학식 (1a') 또는 (1b')의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화합물을 제공하고,
Figure pct00005
여기서:
R 1 은 5개까지의 F 원자로 임의선택적으로 치환된 C1-C4 알킬, 하나의 메틸 기로 임의선택적으로 치환된 C3-C6 시클로알킬, 또는 C4-C7 시클로알킬메틸이고;
R 2 는 H, F, Cl 또는 OMe이고;
R 3 은 H, OH, OMe, OPO(OH)OH 또는 OCH2OPO(OH)OH이고;
R 4 는 H, OH, OMe, OPO(OH)OH 또는 OCH2OPO(OH)OH이고;
단서로서 R 3 및 R 4 는 둘 모두 H일 수는 없고;
또는 R 3 및 R 4 는 조합하여 그들이 부착되는 페닐 고리와 함께, 아래에 나타나 있는 바와 같은 인다졸 기를 형성하고:
Figure pct00006
또는
Figure pct00007
R 5 는 H, F, Cl 또는 OMe이고;
R 6 은 H, F, Cl 또는 OMe이고;
R 7 은 H 또는 F이고;
R 8 은 SF5 또는 3개 내지 7개의 F 원자로 치환된 C1-C3 알킬이고;
R 9 는 H이고; 그리고
R 10 은 H, F 또는 Me이다.
B0. 코어 구조
일부 구체예에서 본 발명의 화합물은 상기 규정된 바와 같은 화학식 (1a)의 화합물이다.
다른 구체예에서 본 발명의 화합물은 상기 규정된 바와 같은 화학식 (1b)의 화합물이다.
다른 구체예에서 본 발명의 화합물은 상기 규정된 바와 같은 화학식 (1c)의 화합물이다.
다른 구체예에서 본 발명의 화합물은 상기 규정된 바와 같은 화학식 (1d)의 화합물이다.
다른 구체예에서 본 발명의 화합물은 상기 규정된 바와 같은 화학식 (1a')의 화합물이다.
다른 구체예에서 본 발명의 화합물은 상기 규정된 바와 같은 화학식 (1b')의 화합물이다.
B1. 치환체 R 1
R 1 은 5개까지의 F 원자로 임의선택적으로 치환된 C1-C4 알킬, 하나의 메틸 기로 임의선택적으로 치환된 C3-C6 시클로알킬, 그리고 C4-C7 시클로알킬메틸로 구성된 군에서 선택된다.
R 1 은 바람직하게는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 하나의 메틸 기로 임의선택적으로 치환된 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로프로필메틸, CHF2, CF3 및 CH2CF3으로 구성된 군에서 선택된다.
R 1 은 더욱 바람직하게는, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, CF3 및 CH2CF3으로 구성된 군에서 선택된다.
B2. 치환체 R 2
R 2 는 H, F, Cl 및 OMe로 구성된 군에서 선택된다.
R 2 는 바람직하게는, H, F 및 Cl로 구성된 군에서 선택된다.
R 2 는 더욱 바람직하게는 F 또는 Cl이다.
R 2 는 가장 바람직하게는 F이다.
B3. 치환체 R 3
R 3 은 H, OH, OMe, OPO(OH)OH 및 OCH2OPO(OH)OH로 구성된 군에서 선택된다.
R 3 은 바람직하게는, H, OH, OMe 및 OPO(OH)OH로 구성된 군에서 선택된다.
R 3 은 더욱 바람직하게는 H이다.
B4. 치환체 R 4
R 4 는 H, OH, OMe, OPO(OH)OH 및 OCH2OPO(OH)OH로 구성된 군에서 선택된다.
R 4 는 바람직하게는, H, OH, OMe 및 OPO(OH)OH로 구성된 군에서 선택된다.
R 4 는 더욱 바람직하게는 OH이다.
대안으로, 그리고 바람직하게는, 치환체 R 3 및 R 4 는 조합하여 그들이 부착되는 페닐 고리와 함께, 아래에 나타나 있는 바와 같은 인다졸 기를 형성할 수 있고:
Figure pct00008
또는
Figure pct00009
여기서:
R 9 는 H이고; 그리고
R 10 은 H, F 및 Me로 구성된 군에서 선택된다.
인다졸의 바람직한 구체예에서, R 10 은 H 및 Me로 구성된 군에서 선택된다.
인다졸의 더욱 바람직한 구체예에서, 치환체 R 9 및 R 10 은 둘 모두 H이다.
B5. 치환체 R 5
R 5 는 H, F, Cl 및 OMe로 구성된 군에서 선택된다.
R 5 는 바람직하게는, H 및 OMe로 구성된 군에서 선택된다.
R 5 는 더욱 바람직하게는 H이다.
B6. 치환체 R 6
R 6 은 H, F, Cl 및 OMe로 구성된 군에서 선택된다.
R 6 은 바람직하게는, H 및 F로 구성된 군에서 선택된다.
B7. 치환체 X
X는 N 또는 C-R 7 이고, 여기서 R 7 은 H 및 F로 구성된 군에서 선택된다.
한 구체예에서, X는 C-R 7 이다.
B8. 치환체 R 8
R 8 은 SF5, Br, 7개까지의 F 원자로 임의선택적으로 치환된 C1-C3 알킬; C3-C4 시클로알킬; OCH2C≡CH, 그리고 7개까지의 F 원자로 임의선택적으로 치환된 OC1-C3 알킬로 구성된 군에서 선택된다.
대안으로, R 8 은 SF5, 그리고 3개 내지 7개의 F 원자로 치환된 C1-C3 알킬로 구성된 군에서 선택된다.
R 8 은 바람직하게는, 시클로프로필, 시클로부틸, 이소프로필, CH2CF3, OCF3, OiPr, CF3, CF2CF3 및 SF5로 구성된 군에서 선택된다.
대안으로, R 8 은 바람직하게는, CF3, CF2CF3 및 SF5로 구성된 군에서 선택된다.
B9. 치환체 R 2 내지 R 6 의 조합
치환체 R 2 내지 R 6 의 바람직한 조합은 하기를 포함한다:
Figure pct00010
,
Figure pct00011
,
Figure pct00012
및
Figure pct00013
.
B10. 치환체 X 및 R 8 의 조합
치환체 X 및 R 8 의 바람직한 조합은 하기를 포함한다:
Figure pct00014
치환체 X 및 R 8 의 대안적인 바람직한 조합은 하기를 포함한다:
Figure pct00015
,
Figure pct00016
,
Figure pct00017
,
Figure pct00018
,
Figure pct00019
및
Figure pct00020
B11. 화학식 (1a), (1b), (1c) 및 (1d)의 화합물의 특정한 구체예
치환체 R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , X, R 7 , R 8, R 9 및 R 10 의 다양한 구체예는 상기 B1 내지 B10에서 논의되었다. 이들 "치환체" 구체예는 상기 B0에서 논의된 "코어 구조" 구체예 중에서 어느 것과 조합되어 화학식 (1a), (1a'), (1b), (1b'), (1c) 및 (1d)의 화합물의 추가 구체예를 형성할 수 있다. 상기 논의된 "치환체" 구체예 및 "코어 구조" 구체예를 조합함으로써 형성된 화학식 (1a), (1a'), (1b), (1b'), (1c) 및 (1d)의 화합물의 모든 구체예는 본 발명의 범위 안에 있고, 그리고 화학식 (1a), (1a'), (1b), (1b'), (1c) 및 (1d)의 화합물의 일부 더욱 바람직한 구체예는 아래에 제공된다.
첫 번째 구체예의 바람직한 양상에서, 본 발명은 화학식 (1a), (1a'), (1b), (1b'), (1c) 또는 (1d)의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화합물을 제공하고,
여기서:
R 1 은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 하나의 메틸 기로 임의선택적으로 치환된 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로프로필메틸, CHF2, CF3 또는 CH2CF3이고;
R 2 는 H, F 또는 OMe이거나; 또는 R 2 는 H, F 또는 Cl이고;
R 3 은 H, OH, OMe 또는 OPO(OH)OH이고;
R 4 는 H, OH, OMe 또는 OPO(OH)OH이고;
단서로서 R 3 및 R 4 는 둘 모두 H일 수는 없고;
또는 R 3 및 R 4 는 조합하여 그들이 부착되는 페닐 고리와 함께, 아래에 나타나 있는 바와 같은 인다졸 기를 형성하고;
Figure pct00021
또는
Figure pct00022
R 5 는 H 또는 OMe이고;
R 6 은 H 또는 F이고;
X는 N 또는 C-R 7 이고, 여기서 R 7 은 H 또는 F이거나; 또는 X는 C-R 7 이고, 여기서 R 7 은 H 또는 F이고;
R 8 은 CF3, CF2CF3, CH2CF3, CH(CH3)2, OCF3, OCH(CH3)2, 시클로프로필, 시클로부틸 또는 SF5이거나; 또는
R 8 은 CF3, CF2CF3 또는 SF5이고;
R 9 는 H이고; 그리고
R 10 은 H이다.
첫 번째 구체예의 더욱 바람직한 양상에서, 본 발명은 화학식 (1a), (1a'), (1b), (1b') 또는 (1c)의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화합물을 제공하고,
여기서:
R 1 은 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, CF3 또는 CH2CF3이거나; 또는 R 1 은 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, CF3 또는 CH2CF3이고;
R 2 는 F이고;
R 3 은 H이고;
R 4 는 OH이고;
또는 R 3 및 R 4 는 조합하여 그들이 부착되는 페닐 고리와 함께, 아래에 나타나 있는 바와 같은 인다졸 기를 형성하고;
Figure pct00023
또는
Figure pct00024
R 5 는 H이고;
R 6 은 H 또는 F이고;
X는 C-R 7 이고, 여기서 R 7 은 H 또는 F이고;
R 8 은 CF3, CF2CF3 CH(CH3)2 또는 SF5이거나; 또는 R 8 은 CF3, CF2CF3 또는 SF5이고;
R 9 는 H이고; 그리고
R 10 은 H이다.
첫 번째 구체예의 훨씬 바람직한 양상에서, 본 발명은 화학식 (1a), (1a'), (1b), (1b'), (1c) 또는 (1d)의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화합물을 제공하고,
여기서:
R 1 은 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, CF3 또는 CH2CF3이고;
R 2 내지 R 6 은 하기 구조를 제공하도록 선별되고:
Figure pct00025
,
Figure pct00026
,
Figure pct00027
또는
Figure pct00028
; 그리고
R 7 및 R 8 은 하기 구조를 제공하도록 선별되거나:
Figure pct00029
또는 R 7 및 R 8 은 하기 구조를 제공하도록 선별된다:
Figure pct00030
,
Figure pct00031
,
Figure pct00032
,
Figure pct00033
,
Figure pct00034
또는
Figure pct00035
.
하기 화합물은 본 발명의 특정한 구체예를 나타낸다:
실시예 1: 2-메톡시-5-[2-(프로판-2-일)-6-[3-(트리플루오로메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피라진-3-일]페놀
실시예 2: 4-플루오로-5-{6-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-(프로판-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-3-일}-1H-인다졸
실시예 3: 3-플루오로-4-[2-(프로판-2-일)-6-[3-(트리플루오로메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피라진-3-일]페녹시포스폰산
실시예 4: 4-[2-메틸-6-[3-(트리플루오로메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피라진-3-일]페놀
실시예 5: 2-메톡시-4-(2-메틸-6-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)
실시예 6: 3-플루오로-4-[2-메틸-6-[3-(트리플루오로메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피라진-3-일]페놀
실시예 7: 2-메톡시-5-[2-에틸-6-[3-(트리플루오로메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피라진-3-일]페놀
실시예 8: 3-플루오로-4-[2-에틸-6-[3-(트리플루오로메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피라진-3-일]페놀
실시예 9: 3-플루오로-4-[2-(프로판-2-일)-6-[3-(트리플루오로메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피라진-3-일]페놀
실시예 10: 3-플루오로-4-[2-메틸-6-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐] 이미다조[1,2-a]피라진-3-일]페놀
실시예 11: 3-플루오로-4-[2-디플루오로메틸-6-[3-(트리플루오로메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피라진-3-일]페놀
실시예 12: 3-플루오로-4-[2-트리플루오로메틸-6-[3-(트리플루오로메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피라진-3-일]페놀
실시예 13: 2-메톡시-5-[2-시클로프로필-6-[3-(트리플루오로메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피라진-3-일]페놀
실시예 14: 3-플루오로-4-[2-시클로프로필-6-[3-(트리플루오로메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피라진-3-일]페놀
실시예 15: 3, 5-디플루오로-4-[2-메틸-6-[3-(트리플루오로메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피라진-3-일]페놀
실시예 16: 3, 5-디플루오로-4-[2-메틸-6-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐] 이미다조[1,2-a]피라진-3-일]페놀
실시예 17: 3, 5-디플루오로-4-[2-(프로판-2-일)-6-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸) 페닐] 이미다조[1,2-a]피라진-3-일]페놀
실시예 18: 2-메톡시-5-[2-(프로판-1-일)-6-[3-(트리플루오로메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피라진-3-일]페놀
실시예 19: 3,5-디플루오로-4-[2-(프로판-2-일)-6-[3-(트리플루오로메틸)페닐] 이미다조[1,2-a]피라진-3-일]페놀
실시예 20: 4-(2-이소프로필-6-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-3-메톡시페놀
실시예 21: 4-플루오로 -5-{2-프로판-2-일-6-[3-트리플루오로메틸페닐]이미다조[1,2-a]피라진-3-일}- 1H-인다졸
실시예 22: 7-메톡시-5-{2-(프로판-2-일)-6-[3-트리플루오로메틸페닐]이미다조[1,2-a]피라진-3-일}-1H-인다졸
실시예 23: 2-메톡시-5-(2-메틸-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피라졸로[1,5-c]피리미딘-3-일)페놀
실시예 24: 3,5-디플루오로-4-(2-이소프로필-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피라졸로[1,5-c]피리미딘-3-일)페놀
실시예 25: 5-(2-이소프로필-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피라졸로[1,5-c]피리미딘-3-일)-2-메톡시페놀
실시예 26: 2-메톡시-5-[2-(시클로프로필메틸)-6-[3-(트리플루오로메틸)페닐]이미다조 [1,2-a]피라진-3-일]페놀
실시예 27: 2-메톡시-5-[2-(프로판-2-일)-6-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐] 이미다조[1,2-a]피라진-3-일]페놀
실시예 28: 2-메톡시-5-[2-(프로판-2-일)-6-[3-(트리플루오로메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피라진-3-일]페녹시포스폰산
실시예 29: 4-플루오로 -5-{2-트리플루오로메틸-6-[3-(펜타플루오로에틸)페닐]이미다조[1,2-a]피라진-3-일}- 1H-인다졸
실시예 30: 2-메톡시-5-[2-(트리플루오로메틸)-6-[3-(펜타플루오로에틸)페닐] 이미다조[1,2-a]피라진-3-일]페놀
실시예 31: 3, 5-디플루오로-4-[2-메틸-6-[3-(펜타플루오로술파닐)페닐]이미다조[1,2-a]피라진-3-일]페놀
실시예 32: 2-시클로프로필-6-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(1H-인다졸-4-일)이미다조[1,2-a]피라진
실시예 33: 3, 5-디플루오로-4-[2-(1-메틸-시클로프로프-1-일)-6-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피라진-3-일]페놀
실시예 34: 4-(2-시클로프로필-6-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-3,5-디플루오로페놀
실시예 35: 4-(2-시클로부틸-6-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-3,5-디플루오로페놀
실시예 36: 3, 5-디플루오로-4-[2-에틸-6-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피라진-3-일]페놀
실시예 37: 4-플루오로 -5-{2-에틸-6-[3-(펜타플루오로에틸)페닐]이미다조[1,2-a]피라진-3-일}- 1H-인다졸
실시예 38: 3,5-디플루오로-4-(6-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)페놀
실시예 39: 3, 5-디플루오로-4-[2-(프로판-2-일)-6-[3-(펜타플루오로술파닐)페닐]이미다조[1,2-a]피라진-3-일]페놀
실시예 40: 3,5-디플루오로-4-{6-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-(프로판-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-3-일}페녹시포스폰산
실시예 41: 3,5-디플루오로-4-{6-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸-이미다조[1,2-a]피라진-3-일}페녹시포스폰산
실시예 42: 3,5-디플루오로-4-(5-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-c]피리미딘-3-일)페놀
실시예 43: 2-시클로프로필-3-(4-플루오로-1H-인다졸-5-일)-6-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피라진
실시예 44: 4-[2-시클로프로필-6-(4-플루오로-3-펜타플루오로에틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-3,5-디플루오로-페놀
실시예 45: 4-{2-에틸-6-[4-플루오로-3-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)페닐]이미다조[1,2-a]피라진-3-일}-3,5-디플루오로페놀
실시예 46: 2-시클로프로필-3-(4-플루오로-1H-인다졸-5-일)-6-(3-(펜타플루오로-λ6-술파닐)페닐)이미다조[1,2-a]피라진
실시예 47: 3,5-디플루오로-4-(5-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-이소프로필피라졸로[1,5-c]피리미딘-3-일)페놀
실시예 48: 4-(2-에틸-5-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)피라졸로[1,5-c]피리미딘-3-일)-3,5-디플루오로페놀
실시예 49: 3,5-디플루오로-4-[2-메틸-6-[3-(펜타플루오로에틸)페닐] 이미다조[1,2-a]피라진-3-일]페놀
실시예 50: 3-(4-플루오로-1H-인다졸-5-일)-6-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸 페닐)-2-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피라진
실시예 51: 2-이소프로필-3-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-6-(3-트리플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피라진
실시예 52: 4-[2-에틸-6-(3-펜타플루오로에틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-3,5-디플루오로-페놀
실시예 53: 3,5-디플루오로-4-[6-(4-플루오로-3-펜타플루오로에틸-페닐)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-페놀
실시예 54: 5-{2-시클로프로필-6-[4-플루오로-3-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)페닐]이미다조[1,2-a]피라진-3-일}-4-플루오로-1H-인다졸
실시예 55: 4-플루오로-5-[5-(4-플루오로-3-트리플루오로 메틸-페닐)-2-이소프로필피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-1H-인다졸
실시예 56: 4-[2-시클로프로필-6-(4-플루오로-3-펜타플루오로술파닐-페닐)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-3,5-디플루오로-페놀
실시예 57: 2-시클로프로필-3-(4-플루오로-1H-인다졸-5-일)-6-(4-플루오로-3- 펜타플루오로술파닐 -페닐)-이미다조[1,2-a]피라진
실시예 58: 3-(4-플루오로-1H-인다졸-5-일)-5-(4-플루오로-3-펜타플루오로에틸-페닐)-2-이소프로필-피라졸로[1,5-c]피리미딘
실시예 59: 2-시클로프로필-3-(4-플루오로-1H-인다졸-5-일)-5-(4-플루오로-3-펜타플루오로에틸-페닐)-피라졸로[1,5-c]피리미딘
실시예 60: 4-[2-시클로프로필-5-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-c]피리미딘-3-일]-3,5-디플루오로-페놀
실시예 61: 3-(4-플루오로-1H-인다졸-5-일)-5-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-이소프로필-피라졸로[1,5-c]피리미딘
실시예 62: 인산 모노-{4-[2-시클로프로필-6-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]- 3,5-디플루오로-페닐} 에스테르
실시예 63: 3-(4-플루오로-1H-인다졸-5-일)-6-(4-플루오로-3-펜타플루오로에틸-페닐)-2-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피라진
실시예 64: 3-(4-플루오로-1H-인다졸-5-일)-6-(4-플루오로-3- 펜타플루오로술파닐-페닐)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피라진
실시예 65: 3-(4-플루오로-1H-인다졸-5-일)-6-(4-플루오로-3- 펜타플루오로술파닐 -페닐)-2-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피라진
실시예 66: 3-(4-플루오로-1H-인다졸-5-일)-6-(3-이소프로필-페닐)-2-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피라진
실시예 67: 3-(4-플루오로-1H-인다졸-5-일)-6-(4-플루오로-3-이소프로필-페닐)-2-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피라진
실시예 68: 3-(4-플루오로-1H-인다졸-5-일)-6-(4-플루오로-3- 펜타플루오로술파닐-페닐)-2-이소프로필-이미다조[1,2-a]피라진
실시예 69: 3-(4-플루오로-1H-인다졸-5-일)-6-[4-플루오로-3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-페닐]-2-트리플루오로메틸-이미다조[1,2- a]피라진
실시예 70: 3-(4-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-트리플루오로메틸-6-(3-트리플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피라진
실시예 71: 3-(4-플루오로-1H-인다졸-5-일)-6-(4-플루오로-3-트리플루오로메톡시-페닐)-2-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피라진
실시예 72: 3-(4-플루오로-1H-인다졸-5-일)-6-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-2-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피라진
실시예 73: 6-(3-브로모-페닐)-3-(4-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-이소프로필-이미다조[1,2-a]피라진
실시예 74: 3-(4-플루오로-1H-인다졸-5-일)-6-(4-플루오로-3-이소프로필-페닐)-2-이소프로필-이미다조[1,2-a]피라진
실시예 75: 2-에틸-3-(4-플루오로-1H-인다졸-5-일)-6-(4-플루오로-3-이소프로필-페닐)-이미다조[1,2-a]피라진
실시예 76: 2-시클로부틸-3-(4-플루오로-1H-인다졸-5-일)-6-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피라진
실시예 77: 2-시클로부틸-3-(4-플루오로-1H-인다졸-5-일)-6-(4-플루오로-3-이소프로필-페닐)-이미다조[1,2-a]피라진
실시예 78: 3-(4-플루오로-1H-인다졸-5-일)-6-(4-플루오로-3-프로프-2-이닐옥시-페닐)-2-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피라진
실시예 79: 2-시클로프로필-3-(4-플루오로-1H-인다졸-5-일)-6-(4-플루오로-3-이소프로필-페닐)-이미다조[1,2-a]피라진
실시예 80: 4-[2-시클로프로필-6-(4-플루오로-3-이소프로필-페닐)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-3,5-디플루오로-페놀
실시예 81: 3-(4-플루오로-1H-인다졸-5-일)-6-(4-플루오로-3-이소프로폭시-페닐)-2-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피라진
실시예 82: 6-(3-시클로부틸-4-플루오로-페닐)-3-(4-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피라진
실시예 83: 3-(4-클로로-1H-인다졸-5-일)-6-(4-플루오로-3-이소프로필-페닐)-2-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피라진
실시예 84: 6-(3-시클로프로필-4-플루오로-페닐)-3-(4-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피라진
실시예 85: 6-(3-브로모-4-플루오로-페닐)-3-(4-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피라진
실시예 86: 3-(4-플루오로-1H-인다졸-5-일)-6-(3-이소프로폭시-페닐)-2-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피라진
실시예 87: 3-(4-플루오로-1H-인다졸-5-일)-6-(2-이소프로필-피리딘-4-일)-2-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피라진
실시예 88: 3-(4-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-트리플루오로메틸-6-(2-트리플루오로메틸-피리딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진
실시예 89: 3,5-디플루오로-4-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-8-이소프로필-푸린-9-일]-페놀
실시예 90: 3-플루오로-4-[8-(프로판-2-일)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-9H-푸린-9-일]페놀
C. 조성물
제약학적 용도로 의도된 본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 본 발명의 한 가지 또는 그 이상의 다른 화합물과 조합으로, 또는 한 가지 또는 그 이상의 다른 약물과 조합으로 (또는 이들의 임의의 조합으로서) 투여될 수 있다. 일반적으로, 이들은 한 가지 또는 그 이상의 제약학적으로 허용되는 부형제와 연관하여 제제로서 투여될 것이다. 따라서, 본 발명은 (i) 상기 규정된 바와 같은 화학식 (1a), (1b), (1c) 또는 (1d)의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화합물의 치료 효과량; 및 (ii) 제약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 제약학적 조성물에 또한 관계한다.
본 발명의 화합물의 전달에 적합한 제약학적 조성물, 그리고 이들의 제조 방법은 당업자에게 쉽게 명백할 것이다. 이런 조성물 및 이들의 제조 방법은 예로서, "Remington's Pharmaceutical Sciences", 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995)에서 관찰될 수 있다.
D. 이용 방법
본 발명은 요법에서 이용을 위한, 특히 주혈흡충증의 치료를 위한 상기 규정된 바와 같은 화학식 (1a), (1b), (1c) 및 (1d)의 화합물, 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화합물에 또한 관계한다.
본 발명은 주혈흡충증의 치료를 위한 약제의 제조에서 상기 규정된 바와 같은 화학식 (1a), (1b), (1c) 및 (1d)의 화합물, 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화합물의 용도에 또한 관계한다.
본 발명은 주혈흡충증을 치료하기 위한 방법에 또한 관계하는데, 상기 방법은 상기 규정된 바와 같은 화학식 (1a), (1b), (1c) 또는 (1d)의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화합물의 치료 효과량을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
치료 효과를 달성하는데 필요한 활성 성분의 양은 당연히, 특정 화합물, 투여 루트, 개체의 유형, 종, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태, 그리고 개체의 신장과 간 기능을 비롯한 치료 중인 개체, 그리고 치료되는 특정 장애 또는 질환뿐만 아니라 이의 심각도에 따라서 변할 것이다. 통상의 숙련된 의사, 수의사 또는 임상의는 질환을 예방하거나, 억제하거나, 또는 이의 진행을 정지시키는데 필요한 약물의 효과량을 쉽게 결정하고 처방할 수 있다.
E. 일반적인 합성 방법론
본 발명의 화합물의 합성에서 이용되는 방법은 아래의 반응식에 의해 예시된다. 이들 화합물을 제조하는데 이용되는 시작 물질 및 시약은 상업적인 공급업체로부터 가용하거나, 또는 당업자에게 명백한 방법에 의해 제조될 수 있다.
일반적인 방법 1A
본 발명은 또한, 주혈흡충 (Schistosoma) 성장 저해제의 제조를 위한 과정을 제공하는데, 여기서 R1-R6 및 X는 본 발명에 따라서 규정되고, 그리고 R8은 CF3, CF2CF3 또는 CH(CH3)2이다. 상기 과정은 Suzuki 조건 하에 팔라듐 촉매제의 존재에서 온당한 3-클로로 또는 3-브로모-이미다조[1,2-a]피라진을 온당한 아릴보론산 또는 아릴 피나콜 보란과 반응시키는 것을 수반한다.
Figure pct00036
일반적인 방법 1B
본 발명은 또한, 주혈흡충 (Schistosoma) 성장 저해제의 제조를 위한 과정을 제공하는데, 여기서 R1-R6 및 X는 본 발명에 따라서 규정되고, 그리고 R8은 CF3 또는 CF2CF3이다. 상기 과정은 Suzuki 조건 하에 팔라듐 촉매제의 존재에서 온당한 3-브로모-피라졸로[1,5-c]피리미딘을 온당한 아릴보론산 또는 아릴 피나콜 보란과 반응시키는 것을 수반한다.
Figure pct00037
일반적인 방법 2
본 발명은 또한, 주혈흡충 (Schistosoma) 성장 저해제의 제조를 위한 과정을 제공하는데, 여기서 R1-R6 및 X는 본 발명에 따라서 규정되고, 그리고 R8은 CF2CF3 또는 SF5이다. 상기 과정은 Suzuki 조건 하에 팔라듐 촉매제의 존재에서 온당한 6-브로모-이미다조[1,2-a]피라진을 온당한 아릴보론산 또는 아릴 피나콜 보란과 반응시키는 것을 수반한다.
Figure pct00038
일반적인 방법 3A
본 발명은 또한, 주혈흡충 (Schistosoma) 성장 저해제의 제조를 위한 과정을 제공하는데, 여기서 R1-R6 및 X는 본 발명에 따라서 규정되고, 그리고 R8은 CF3, CF2CF3, CH(CH3)2, CH2CF3, OCF3, OCH(CH3)2, OCH2C≡CH, cPr, cBu 또는 SF5이다. 상기 과정은 Suzuki 조건 하에 팔라듐 촉매제의 존재에서 온당한 3-브로모 또는 3-클로로-이미다조[1,2-a]피라진을 온당한 THP-보호된 인다졸 피나콜 보란과 반응시키는 것을 수반한다. THP 기는 산성 조건 하에, 예를 들면, 알코올성 용매에서 TFA 또는 HCl로 제거될 수 있다.
Figure pct00039
일반적인 방법 3B
본 발명은 또한, 주혈흡충 (Schistosoma) 성장 저해제의 제조를 위한 과정을 제공하는데, 여기서 R1-R6 및 X는 본 발명에 따라서 규정되고, 그리고 R8은 CF3 또는 CF2CF3이다. 상기 과정은 Suzuki 조건 하에 팔라듐 촉매제의 존재에서 온당한 3-브로모-피라졸로[1,5-c]피리미딘을 온당한 THP-보호된 인다졸 피나콜 보란과 반응시키는 것을 수반한다. THP 기는 산성 조건 하에, 예를 들면, 알코올성 용매에서 TFA 또는 HCl로 제거될 수 있다.
Figure pct00040
일반적인 방법 3C
본 발명은 또한, 주혈흡충 (Schistosoma) 성장 저해제의 제조를 위한 과정을 제공하는데, 여기서 R1-R8 및 X는 본 발명에 따라서 규정된다. 상기 과정은 Suzuki 조건 하에 팔라듐 촉매제의 존재에서 온당한 3-브로모-피라졸로[1,5-c]피리딘을 온당한 THP-보호된 인다졸 피나콜 보란과 반응시키는 것을 수반한다. THP 기는 산성 조건 하에, 예를 들면, 알코올성 용매에서 TFA 또는 HCl로 제거될 수 있다.
Figure pct00041
일반적인 방법 3D
본 발명은 또한, 주혈흡충 (Schistosoma) 성장 저해제의 제조를 위한 과정을 제공하는데, 여기서 R1-R8 및 X는 본 발명에 따라서 규정된다. 상기 과정은 Suzuki 조건 하에 팔라듐 촉매제의 존재에서 온당한 3-요오드-이미다조[1,2-a]피라진을 온당한 THP-보호된 인다졸 피나콜 보란과 반응시키는 것을 수반한다. THP 기는 산성 조건 하에, 예를 들면, 알코올성 용매에서 TFA 또는 HCl로 제거될 수 있다.
Figure pct00042
일반적인 방법 4
본 발명은 또한, 주혈흡충 (Schistosoma) 성장 저해제의 제조를 위한 과정을 제공하는데, 여기서 R1, R2 및 R5-R8 및 X는 본 발명에 따라서 규정되고, 그리고 R3 또는 R4는 OPO(OH)OH이다. 상기 과정은 온당한 히드록시페닐 이미다조[1,2-a]피라진을 피리딘에서 인 옥시염화물과 반응시키고, 그 이후에 미가공 산물을 아세톤/물로 처리하는 것을 수반한다.
Figure pct00043
일반적인 방법 5
본 발명은 또한, 주혈흡충 (Schistosoma) 성장 저해제의 제조를 위한 과정을 제공하는데, 여기서 R1, R2, R6, R8 및 X는 본 발명에 따라서 규정된다. 상기 과정은 온당한 클로로피리미딘 및 아릴보론산을 연계하여 중간체를 제공하는 것을 수반하고, 이것은 Raney Ni로 환원된다. 결과의 디아민은 알킬알데히드와 반응되어 중간체를 제공하고, 이것은 퓨린 유도체로 방향족화되고, 그리고 최종적으로, 산성 조건 하에 탈보호된다.
Figure pct00044
F. 실시예 화합물의 합성
일반적인 실험적 상세
LC-MS
염기성 조건 하에 정제를 필요로 하는 화합물은 20mM 암모늄 중탄산염을 내포하는 물에서 아세토니트릴의 구배 용리 (30 분에 걸쳐 10-45%, 이후 2 분 동안 95% 아세토니트릴)를 이용하여, YMC Actus Triart C18 5μm (20 x 250mm) 칼럼 또는 Gemini NX 5μm C18 (100 x 30mm) 칼럼이 구비된 LC-MS 시스템에서 정제되었다.
UPLC
방법 A: 포름산 / 암모늄 아세트산염 (3 분 실행 시간-UPLC) (3 분)
칼럼 - Restek Ultra AQ C18 (30 x 2.1 mm, 3u), (이동상: 0.75 분 동안 유지된 98% [물에서 0.05% 조절제] 및 2% [CH3CN], 이후 1.0 분 동안 90% [물에서 0.05% 조절제] 및 10% [CH3CN]로, 그 다음 2.0 분 동안 2% [물에서 0.05% 조절제] 및 98% [CH3CN]로, 2.25 분까지 이러한 이동상 조성에서 유지, 그리고 최종적으로, 3.0 분 동안 초기 조건으로 복귀). 유동 =1.5 ml/분
방법 E: (일반적인-5 분)
칼럼 - Zorbax C18 (50 x 4.6 mm, 5u, 130A), (이동상: 1.5 분 동안 90% [물에서 10 mM NH4OAc] 및 10% [CH3CN]로부터 70% [물에서 10 mM NH4OAc] 및 30% [CH3CN]로, 그 다음 3.0 분 동안 10% [물에서 10 mM NH4OAc] 및 90% [CH3CN]로, 4.0 분까지 이러한 이동상 조성에서 유지, 그리고 최종적으로, 5.0 분 동안 초기 조건으로 복귀). 유동 =1.2 ml/분.
NMR
1H NMR 및 13C 스펙트럼은 달리 명시되지 않으면 실온에서 각각 400 MHz 및 101 MHz 기기에서 기록되었고 잔여 용매 신호에 참조되었다. 데이터는 하기와 같이 제시된다: ppm에서 화학적 변위, 통합, 다중성 (br = 광범위, app = 겉보기, s = 단일항, d = 이중항, t = 삼중항, q = 사중항, p = 오중항, m = 복수항) 및 Hz에서 연계 상수.
시작 물질의 제조
중간체 및 실시예 화합물을 만들기 위한 모든 시작 물질은 다음의 화합물을 제외하고, 상업적인 공급원으로부터 또는 문헌 방법을 이용하여 획득되었다.
시작 물질 1
4-플루오로-1-(옥산-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸
디옥산 (20 mL)에서 5-브로모-4-플루오로-1-(옥산-2-일)-1H-인다졸 (800 mg, 2.7 mmol)의 교반된 용액에 밀봉된 튜브에서 비스(피나콜라토)디보론 (1.36g, 5.3 mmol) 및 아세트산칼륨 (787 mg, 8.0 mmol)이 첨가되었고, 그리고 결과의 혼합물은 교반되고 5 분 동안 아르곤 가스를 이용함으로써 탈기되었다. 그 후, Pd(dppf)Cl2.DCM (218 mg, 0.27 mmol)이 첨가되었고, 그리고 결과의 혼합물은 110 ℃에서 6 시간 동안 환류되었다. 완결 후, 반응 혼합물은 감소된 압력 하에 증발되었다. 잔류물은 물 내로 현탁되고 에틸 아세트산염으로 추출되었다. 조합된 유기 층은 무수성 Na2SO4 위에서 건조되고 감소된 압력 하에 증발되었다. 미가공 화합물은 헥산에서 0-10% EtOAc로 용리된 실리카 겔을 이용한 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물이 황색 오일 (900mg, 97%)로서 제공되었다. UPLC rt 1.9 분 MH+ 347. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s,1H), 7.67 (dd,1H), 7.31 (d, 1H), 5.69 (dd, 1H), 4.01 (d, 1H), 3.73 (t, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.40 (s, 12H).
시작 물질 2
2-(4-플루오로-3-펜타플루오로에틸-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란)
1,4-디옥산 (25 ml)에서 4-브로모-1-플루오로-2-펜타플루오로에틸-벤젠 (1 g, 3.4 mmol)의 교반된 용액에 비스피나콜라토디보란 (1.7 g, 6.8 mmol), 그 이후에 아세트산칼륨 (1 g, 10.2 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 아르곤으로 탈산소화되고, 이후 반응 혼합물에 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 염화물 복합체 (0.28 g, 0.34 mmol)가 첨가되었고, 그리고 반응 혼합물은 질소 하에 90℃에서 16 시간 동안 교반되도록 허용되었다. 시작 물질의 완전한 소비 (TLC에 의해 모니터링됨) 후, 반응 혼합물은 촉매제를 제거하기 위해 셀라이트 베드를 통해 여과되었고, 모액은 감소된 압력 하에 증발되었고, 잔류물은 에틸 아세트산염으로 희석되고 물 및 염수로 연속적으로 세척되었고, 유기 층은 황산나트륨 위에서 건조되고 감소된 압력 하에 증발되어 산물이 획득되었고, 이것은 추가 정제 없이 이용되었다.
시작 물질 3
4-플루오로-1-(테트라히드로-피란-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸
단계 1
4-브로모-3-플루오로-2-메틸-페닐아민
ACN (300.0 mL)에서 3-플루오로-2-메틸아닐린 (15.0 g, 120 mmol)의 교반된 용액에 N-브로모숙신이미드 (23 g, 132 mmol)가 10℃에서 분비 첨가되었다. 반응 혼합물은 주위 온도에서 3 시간 동안 교반되고, 그리고 감소된 압력 하에 증발되었다. 반응 혼합물은 10℃에서 포화된 Na2S2O3 (100.0 mL)으로 희석되고 EtOAc (2 X 100 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수로 세척되고, 무수성 Na2SO4 위에서 건조되고, 감소된 압력 하에 증발되어 원하는 미가공 산물이 획득되었고, 이것은 칼럼 크로마토그래피 (100-200 그물망 실리카 겔, 용리액: 헥산에서 15% 에틸 아세트산염)에 의해 정제되어 표제 화합물 (15 g, 61%)이 갈색 고체로서 제공되었다. LCMS rt 3.27 분 MH+204. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.09 (t, J=8.2, 1H), 6.40 (d, J=8.52, 1H), 1.98 (s, 3H).
단계 2
4-브로모-3-플루오로-2-메틸-페닐아민
아세트산 (200 mL)에서 4-브로모-3-플루오로-2-메틸-페닐아민 (15.0 g, 73.5 mmol)의 교반된 용액에 나트륨 아질산염 (10 g, 147 mmol)이 10℃에서 분비 첨가되었고, 그리고 반응 혼합물은 실온에서 16 시간 동안 교반되었다. 완결 시에, 활발하게 교반하면서 pH가 ~7-8일 때까지 수성 NaOH (50%)가 -10℃에서 반응 혼합물에 방울방울 첨가되었다. 혼합물은 이후, 에틸 아세트산염으로 추출되었다. 유기 층은 황산나트륨 위에서 건조되고 감소된 압력 하에 농축되어 미가공 화합물이 획득되었고, 이것은 실리카 겔 (헥산에서 0-40% EtOAc)에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물 (10 g, 63%)이 회백색 고체로서 제공되었다. LCMS rt 3.03 분 MH+214. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.44 (brs, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.19 (d, J=8.76, 1H).
단계 3
5-브로모-4-플루오로-1-(테트라히드로-피란-2-일)-1H-인다졸
디클로로메탄 (300.0 mL)에서 5-브로모-4-플루오로-1H-인다졸 (10.0 g, 46 mmol)의 교반된 용액에 3,4-디히드로피란 (11.7 g, 139 mmol), 그 이후에 PTSA (800 mg, 4.6 mmol)이 첨가되었고, 그리고 반응 혼합물은 질소 하에 주위 온도에서 12 시간 동안 교반되었다. 완결 후, 반응 혼합물은 DCM으로 희석되고, 포화된 NaHCO3 용액 및 염수로 연속적으로 세척되었고, 조합된 유기 층은 무수성 Na2SO4 위에서 건조되고 감소된 압력 하에 증발되어 미가공 화합물이 획득되었고, 이것은 칼럼 크로마토그래피 (100-200 그물망 실리카 겔, 용리액: 헥산에서 5% 에틸 아세트산염)에 의해 정제되어 표제 화합물 (8 g, 57%)이 회백색 고체로서 획득되었다.
LCMS rt 3.83 분 MH+299. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 7.46-7.43 (m, 1H), 7.28 (d, J=8.84, 1H), 5.69-5.67 (m, 1H), 3.99-3.86 (m, 1H), 3.74-3.70 (m, 1H), 2.53-2.45 (m, 1H), 2.13-2.09 (m, 2H), 1.86-1.71 (m, 4H).
단계 4
4-플루오로-1-(테트라히드로-피란-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸
1,4-디옥산 (200 ml)에서 5-브로모-4-플루오로-1-(테트라히드로-피란-2-일)-1H-인다졸 (8 g, 26.7 mmol)의 교반된 용액에 비스피나콜라토디보란 (13.6 g, 53.5 mmol), 그 이후에 아세트산칼륨 (7.8 g, 80.3 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 아르곤으로 탈산소화되었고, 이후 반응 혼합물에 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-팔라듐(II) 염화물 복합체 (2.2 g, 2.67 mmol)가 첨가되었고, 그리고 반응 혼합물은 질소 하에 90℃에서 16 시간 동안 교반되도록 허용되었다. 상기 용매는 감소된 압력 하에 증발되었고, 잔류물은 에틸 아세트산염으로 희석되고, 셀라이트 베드 위에서 여과되었다. 여과액은 이후, 물 및 염수로 연속적으로 세척되었다. 유기 층은 황산나트륨 위에서 건조되고 감소된 압력 하에 증발되어 미가공 산물이 제공되었고, 이것은 칼럼 크로마토그래피 (100-200 그물망 실리카 겔, 용리액: 헥산에서 5% 에틸 아세트산염)에 의해 정제되어 표제 화합물 (6 g, 64%)이 백색 고체로서 획득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (s, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.31 (d, J=8.56, 1H), 5.70-5.67 (m, 1H), 4.02-3.99 (m, 1H), 3.76-3.70 (m, 1H), 2.54-2.52 (m, 1H), 2.16-2.03 (m, 2H), 1.77-1.65 (m, 4H), 1.36 (s, 12H).
중간체 1-61의 제조
중간체 1
3-브로모-2-(프로판-2-일)-6-[3-(트리플루오로메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피라진
단계 1
6-브로모-2-(프로판-2-일)이미다조[1,2-a]피라진
2-아미노-5-브로모피라진 (10g, 57mmol) 및 1-브로모-3-메틸-부탄-2-온 (20mL)이 아세토니트릴 (50 mL)에서 용해되고, 그리고 밀봉된 튜브에서 100 ℃에서 3 일 동안 가열되었다. 반응물은 중탄산나트륨 용액으로 퀀칭되고, 여과되고, 에틸 아세트산염으로 추출되었고, 유기 층은 황산나트륨 위에서 건조되고 농축되어 갈색 액체가 제공되었고, 이것은 칼럼 크로마토그래피 (100-200 그물망 실리카 겔, 용리액; DCM에서 50% 에틸 아세트산염)에 의해 정제되어 표제 화합물이 갈색 반고체 (3.5g, 25%)로서 제공되었다. UPLC rt 2.7 분 MH+ 242. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 3.15 (h,1H), 1.36 (d, 6H).
단계 2
2-(프로판-2-일)-6-[3-(트리플루오로메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피라진
6-브로모-2-(프로판-2-일)이미다조[1,2-a]피라진 (2.0g, 8.3mmol) 및 3-(트리플루오로메틸)페닐보론산 (1.9g, 10mmol)의 혼합물은 디옥산:H2O (3:1, 20mL)에서 용해되고 K3PO4 (5.3g, 25mmol)로 처리되었다. 혼합물은 20-30 분 동안 탈기되고, Pd-dppf-DCM 복합체 (2.0g, 2.5mmol)로 처리되고, 90 ℃에서 16 시간 동안 가열되었다. 완결 후, 반응물은 물로 퀀칭되고 에틸 아세트산염으로 추출되었다. 유기 층은 황산나트륨 위에서 건조되고 농축되어 미가공 화합물이 획득되었고, 이것은 칼럼 크로마토그래피 (100-200 그물망 실리카 겔, 용리액: DCM에서 10% 에틸 아세트산염)에 의해 정제되어 표제 화합물 (2.3g, 90%)이 제공되었다. UPLC rt 3.4 분 MH+ 306. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (s,1H), 8.43 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.54 (s, 1H), 3.21 (h,1H), 1.40 (d, 6H).
단계 3
3-브로모-2-(프로판-2-일)-6-[3-(트리플루오로메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피라진
2-(프로판-2-일)-6-[3-(트리플루오로메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피라진 (2.3g, 7.5mmol)이 DCE (25 mL)에서 용해되고 N-브로모숙신이미드 (1.6g, 9.1 mmol)로 처리되었고, 그리고 혼합물은 85-90 ℃에서 8 시간 동안 가열되었다. 반응 혼합물은 농축되었고, 그리고 미가공 산물은 콤비플래시 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물이 갈색 고체 (1.5g, 52%)로서 획득되었다. UPLC rt 4.0 분 MH+ 386. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (s,1H), 8.38 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 3.30 (h,1H), 1.40 (d, 6H).
중간체 37
3-클로로-6-(4-플루오로-3-펜타플루오로에틸-페닐)-2-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피라진
단계-1:
6-브로모-2-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피라진
이소프로판올 (60 ml)에서 2-아미노-5-브로모-피라진 (2 g, 11.5 mmol)의 교반된 용액에 3-브로모-1,1,1-트리플루오로아세톤 (3 g, 3 mmol)이 첨가되었고, 그리고 혼합물은 90℃에서 72 시간 동안 교반되도록 허용되었다. 시작 물질의 완전한 소비 (TLC 및 LCMS 둘 모두에 의해 모니터링됨)후, 상기 용매는 감소된 압력 하에 증발되었고, 잔류물은 에틸 아세트산염으로 희석되고, 포화된 중탄산염 용액으로 염기성화되고, 셀라이트 베드 위에서 여과되었다. 수성 부분은 폐기되었고, 그리고 유성 부분은 포화된 중탄산나트륨 용액 및 염수로 연속적으로 세척되었고, 유기 층은 황산나트륨 위에서 건조되고 감소된 압력 하에 증발되어 미가공 화합물이 획득되었고, 이것은 칼럼 크로마토그래피 (100-200 그물망 실리카 겔, 용리액: DCM에서 20% 에틸 아세트산염)에 의해 정제되어 표제 화합물 (1 g, 32.7%)이 갈색 고체로서 제공되었다. LCMS rt 2.87 분 MH+ 266. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H) 8.99 (s, 1H), 8.64 (s, 1H).
단계-2:
6-브로모-3-클로로-2-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피라진
건성 DMF (25 ml)에서 6-브로모-2-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피라진 (1 g, 3.75 mmol)의 교반된 용액에 N-클로로숙신이미드 (753 mg, 5.63 mmol)가 첨가되었고, 그리고 반응 혼합물은 90℃에서 24 시간 동안 교반되도록 허용되었다. 시작 물질의 완전한 소비 (TLC 및 LCMS 둘 모두에 의해 모니터링됨) 후, 반응 혼합물은 에틸 아세트산염으로 희석되고, 물 및 염수로 연속적으로 세척되었다. 유성 부분은 황산나트륨 위에서 건조되고 감소된 압력 하에 증발되어 미가공 화합물이 획득되었고, 이것은 칼럼 크로마토그래피 (100-200 그물망 실리카 겔, 용리액: DCM에서 10% 에틸 아세트산염)에 의해 정제되어 표제 화합물 (900 mg, 79.7%)이 밝은 갈색 고체로서 제공되었다.
LCMS rt 3.16 분 MH+ 301. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 1H) 8.94 (s, 1H).
단계-3:
3-클로로-6-(4-플루오로-3-펜타플루오로에틸-페닐)-2-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피라진
6-브로모-3-클로로-2-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피라진 (800 mg, 2.67 mmol) 및 2-(4-플루오로-3-펜타플루오로에틸-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란) (1 g, 2.93 mmol)의 혼합물은 1,4-디옥산:H2O (4:1, 15mL)에서 용해되고 K3PO4 (1.7 g, 8 mmol)로 처리되었다. 혼합물은 20-30 분 동안 탈기되고, 디클로로메탄과의 비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 염화물 복합체 (217 mg, 0.27 mmol)로 처리되고, 90 ℃에서 16 시간 동안 가열되었다. 완결 후, 반응물은 물로 퀀칭되고 에틸 아세트산염으로 추출되었다. 유기 층은 황산나트륨 위에서 건조되고 농축되어 미가공 화합물이 획득되었고, 이것은 칼럼 크로마토그래피 (100-200 그물망 실리카 겔, 용리액: DCM에서 10% 에틸 아세트산염)에 의해 정제되어 표제 화합물 (700 mg, 60.5%)이 제공되었다. LCMS rt 4 분 MH+ 434. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s,1H), 9.26 (s, 1H), 8.63 (br. s, 1H), 8.53(d, J=5.08 Hz, 1H), 7.75-7.70 (m, 1H).
중간체 2-4, 6-9, 12-14, 16-20, 23-24, 28-29,30-31, 33, 38-61
중간체 1 또는 37에서와 유사한 방법을 이용하여 온당한 할로-케톤 및 보론산 또는 보로네이트로부터 제조됨.
중간체 5
하기 반응식을 이용하여 상기 중간체에 대한 루트의 변형에 의해 제조됨.
Figure pct00045
중간체 15, 21 및 25
하기 방법을 이용하여 온당한 3-요오드 이미다조[1,2-a]피라진으로부터 제조됨.
중간체 15
4-{6-브로모-2-메틸이미다조[1,2-a]피라진-3-일}-3,5-디플루오로페놀
단계 1
6-브로모-2-메틸 이미다조[1,2-a]피라진
2-아미노-5-브로모피라진 (10g, 57mmol) 및 1-브로모-2,2-디메톡시-프로판 (15 g)이 IPA (30 mL)에서 용해되고, 그리고 밀봉된 튜브에서 100 ℃에서 3 일 동안 가열되었다. 반응물은 중탄산나트륨 용액으로 퀀칭되고, 여과되고, 에틸 아세트산염으로 추출되었다; 유기 층은 황산나트륨 위에서 건조되고 농축되어 갈색 고체가 제공되었고, 이것은 추가 정제 없이 다음 단계에 이용되었다.
단계 2
6-브로모-3-요오드-2-메틸-이미다조[1,2-a]피라진
DMF (15 ml)에서 6-브로모-2-메틸 이미다조[1,2-a]피라진 (3 g, 14.15 mmol)의 충분히 교반된 용액에 N-요오도숙신이미드 (3.82g, 16.98 mmol)가 첨가되었고, 그리고 반응 혼합물은 질소 하에 80℃에서 12 시간 동안 교반되도록 허용되었다. SM의 완전한 소비 (LCMS에 의해 모니터링됨) 후, 반응 혼합물은 에틸 아세트산염으로 희석되고, 물 및 염수로 연속적으로 세척되고, 황산나트륨 위에서 건조되고, 감소된 압력 하에 증발되어 미가공 화합물이 획득되었고, 이것은 칼럼 크로마토그래피 (100-200 그물망 실리카 겔, 용리액; 헥산에서 20% 에틸 아세트산염)에 의해 정제되어 표제 화합물이 누르스름한 고체 [1.5 g, 31% (2 단계 후)]가 제공되었다. LCMS rt 2.89 분 MH+ 338. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 2.44 (s, 3 H).
단계 3
4-{6-브로모-2-메틸이미다조[1,2-a]피라진-3-일}-3,5-디플루오로페놀
6-브로모-3-요오드-2-메틸-이미다조[1,2-a]피라진 (120 mg, 0.355 mmol) 및 2,6-디플루오로-4-히드록시페닐보론산 (61.8 mg, 0.355 mmol)의 혼합물은 THF:H2O (3:1, 4 mL)에서 용해되고 KF (62 mg, 1.065 mmol)로 처리되었다. 혼합물은 20-30 분 동안 탈기되고, 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0) (18 mg, 0.036 mmol)으로 처리되고, 극초단파 조사 (200 와트) 하에 120℃에서 1 시간 동안 가열되었다. 완결 후, 반응물은 물로 퀀칭되고 에틸 아세트산염으로 추출되었다. 유기 층은 황산나트륨 위에서 건조되고 농축되어 미가공 화합물이 획득되었고, 이것은 추가 정제 없이 실시예 31의 제조에서 이용되었다.
중간체 11
3-브로모-2-(프로판-2-일)-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피라졸로[1,5-c]피리미딘
단계 1
[4-브로모-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일]메탄올
THF (4 mL)에서 에틸 4-브로모-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카르복실산염 (400 mg, 1.5 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 THF에서 2.5 M LAH (리튬 알루미늄 수소화물) 용액 (THF에서 2.5M, 87 μL, 2.3mmol)이 첨가되고 3 시간 동안 교반되었다. 반응물은 이후, Na2SO4의 포화 용액에 의해 퀀칭되고, 셀라이트로 여과되고, 감소된 압력 하에 증발되어 표제 화합물 (290 mg, 86%)이 제공되었다. UPLC rt 3.1 분 MH+ 261. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.79 (s,1H), 4.95(br.s,1H), 4.37 (s,2H), 2.94 (m,1H), 1.21 (d, 6H).
단계 2
4-브로모-5-(브로모메틸)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸
얼음같이 차가운 [4-브로모-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일]메탄올 (280 mg, 1.28 mmol)에 SOBr2 (7 mL)가 첨가되었고, 그리고 혼합물은 40 ℃에서 2 시간 동안 가열되었다. 휘발성물질은 진공 하에 제거되었고, 그리고 잔류물은 헥산으로 마쇄되어 표제 화합물이 담황색 고체 HBr 염 (300 mg, 83%)으로서 제공되었다. UPLC rt 2.5 분 MH+ 283. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.53 (s,2H), 2.98 (m,1H), 1.22 (d, 6H).
단계 3
3-브로모-2-(프로판-2-일)-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피라졸로[1,5-c]피리미딘
DCM (2 mL)에서 4-브로모-5-(브로모메틸)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸 (100mg, 0.36 mmol)의 용액에 -10 ℃에서 1-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-토실 메틸 이소시안화합물 (120mg, 0.36 mmol) 및 벤질 트리에틸암모늄 염화물 (16mg, 0.07 mmol)이 첨가되었고, 그리고 이후, 물에서 30%-NaOH의 용액 (2 mL)이 방울방울 첨가되었다. 결과의 반응 혼합물은 -10 ℃에서 3 시간 동안 유지되었다. 혼합물은 DCM 내로 추출되었고, 유기 층은 건조되고 진공 하에 농축되어 미가공 산물이 제공되었다. 미가공 산물은 헥산에서 3%-EtOAc를 이용하여 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피되어 표제 화합물이 무색 고체 (30mg, 22%)로서 제공되었다. UPLC rt 2.7 분 MH+ 384. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.59 (s,1H), 8.57 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 3.25 (h,1H), 1.36 (d, 6H).
중간체 10, 22, 26, 27, 그리고 34-36
온당한 피라졸 유도체 및 토실 이소시안화합물로부터 제조됨. 1-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)-1-토실 메틸 이소시안화합물은 (4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐) 메틸 이소시안화합물 및 토실 플루오르화물로부터 제조되었다. 1-(4-플루오로-3-펜타플루오로에틸페닐)-1-토실 메틸 이소시안화합물은 (4-플루오로-3-펜타플루오로에틸페닐) 메틸 이소시안화합물 및 토실 플루오르화물로부터 제조되었다.
중간체 32
3-브로모-2-(프로판-2-일)-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피라졸로[1,5-a]피리딘
Figure pct00046
단계-1
2-[(아미노옥시)술포닐]-1,3,5-트리메틸벤젠
TFA (160 ml)가 0℃에서 tert-부틸 [(메시틸술포닐)옥시]카바메이트 1 (40 g, 126.98 mmol)에 방울방울 첨가되었고, 그리고 반응 혼합물은 이러한 온도에서 1 시간 동안 교반되도록 허용되었다. 반응 혼합물은 얼음물 내로 천천히 부어졌다. 형성된 침전물은 소량의 TFA를 제거하기 위해 여과되고 물로 철저하게 세척되어 2-[(아미노옥시)술포닐]-1,3,5-트리메틸벤젠이 제공되었다. 상기 고체는 DCM (200 mL)에서 용해되었고, 그리고 용액은 추가 분석 없이 다음 단계에서 즉시 이용되었다.
단계-2
tert-부틸 N-(1-아미노{4}-피리딘-4-일)카바메이트. 2,4,6-트리메틸벤젠-1-술폰산
DCM (30 mL)에서 피리딘-4-일-카르바민산 tert-부틸 에스테르 (2.30 g, 11.06 mmol)의 용액에 0-5 ℃에서 DCM (30 mL)에서 화합물 2-[(아미노옥시)술포닐]-1,3,5-트리메틸벤젠의 용액이 방울방울 첨가되고 이러한 온도에서 2 시간 동안 교반이 지속되었다. 반응 혼합물은 감소된 압력 하에 농축되어 표적 화합물 (2 g, 2 단계에서 50%)이 갈색 검으로서 제공되었다. 이것은 추가 정제 없이 다음 단계에서 이용되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.93 (1H, br. s), 8.54 (2H, d, J=6.9 Hz), 7.85 (2H, d, J=6.8Hz s), 6.73 (2H, s), 2.16 (3H, s), 1.51 (9H, s) [아마도 SO3 H 양성자는 NMR에서 목격되지 않았다].
단계-3A
에틸 4-메틸-2-[(트리플루오로메탄)술포닐옥시]펜트-2-에노에이트
에틸 이소부티릴아세테이트 (5 g, 31 mmol)가 둥근 바닥 플라스크에 첨가되고 톨루엔 (150 ml)에서 용해되었다. 용액은 얼음 용액조로 5-10℃ (내부 온도)까지 냉각되고, 그 이후에 LiOH (50 mL, 240 mmol)의 포화된 수성 용액이 한 번에 첨가되었다. 결과의 이상성 혼합물은 5-10℃에서 ~5 분 동안 활발하게 교반되고, 그 이후에 내부 온도를 5-15℃ 사이에 유지시키는 비율에서 트리플릭 무수물 (13 ml, 79 mmol)이 방울방울 첨가되었다. 반응의 완결 (TLC에 의해 판단될 때, 전형적으로 <10 분) 시에, 이상성 용액은 물로 희석되고, 그리고 층이 분리되었다. 수성 층은 EtOAc로 추출되었다. 조합된 유기 층은 물, 염수로 세척되고 황산나트륨 위에서 건조되었다. 유기 층은 여과되고 감소된 압력 하에 농축되어 표제 화합물 (6.2 g, 67%)이 무색 액체로서 획득되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6.09 (1H, s), 4.19-4.13 (2H, m), 2.57-2.53 (1H, m), 1.24-1.14 (9H, m)
단계-3B
에틸-4-메틸펜트-2-이노에이트
건성 THF (40 ml)에서 에틸 에틸 4-메틸-2-[(트리플루오로메탄)술포닐옥시]펜트-2-에노에이트 (6.1 g, 21 mmol)의 교반된 용액에 트리에틸 아민 (4 ml, 29 mmol)이 첨가되었고, 그리고 반응 혼합물은 질소 하에 80℃에서 16 시간 동안 교반되도록 허용되었다. 반응 혼합물은 이후, 실온으로 냉각되고 감소된 압력 하에 증발되어 표제 화합물 (2.5 g, 84.2%)이 황색 오일로서 제공되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 4.16-4.10 (1H, m), 3.09-3.06 (2H, m), d 1.24-1.14 (9H, m).
단계-3
에틸-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-2-(프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트
건성 DMF (12 ml)에서 tert-부틸 N-(1-아미노{4}-피리딘-4-일)카바메이트. 2,4,6-트리메틸벤젠-1-술폰산 (4.5 g, 11 mmol)의 교반된 용액에 에틸-4-메틸펜트-2-이노에이트 (1.5 g, 11 mmol), 그 이후에 탄산칼륨 (3 g, 22 mmol)이 첨가되었고, 그리고 반응 혼합물은 질소 하에 실온에서 16 시간 동안 교반되도록 허용되었다. SM의 완전한 소비 (LCMS에 의해 모니터링됨) 후, 반응 혼합물은 에틸 아세트산염으로 희석되고, 물 및 염수로 연속적으로 세척되고, 황산나트륨 위에서 건조되고, 감소된 압력 하에 증발되어 미가공 화합물이 획득되었고, 이것은 칼럼 크로마토그래피 (100-200 그물망 실리카 겔, 용리액; 헥산에서 20% 에틸 아세트산염)에 의해 정제되어 표제 화합물이 갈색 고체 (1.6 g, 44%)로서 제공되었다. LCMS rt 4.20 분 MH+ 348. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.93 (s, 1H).8.61 (d, 1H,J=7.44 Hz), 8.29 (s, 1H), 7.08 (d, 1H,J=7.44 Hz) 4.28-4.24 (m, 2H), 3.68-3.65 (m, 1H), 1.38-1.15 (m, 18 H).
단계-4
에틸-5-아미노-2-(프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산염
건성 DCM (12 ml)에서 에틸-5-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-2-(프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산염 (1.7 g, 4.8 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 트리플루오로아세트산 (3.6 ml)이 첨가되었고, 그리고 반응 혼합물은 질소 하에 실온에서 1 시간 동안 교반되도록 허용되었다. SM의 완전한 소비 (LCMS에 의해 모니터링됨) 후, 휘발성물질은 감소된 압력 하에 증발되어 미가공 화합물이 획득되었고, 이것은 칼럼 크로마토그래피 (100-200 그물망 실리카 겔, 용리액; 헥산에서 30% 에틸 아세트산염)에 의해 정제되어 표제 화합물이 회백색 고체 (0.9 g, 75%)로서 제공되었다. LCMS rt 3.34 분 MH+ 248. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (d, 1H,J=7.32 Hz), 6.90 (s, 1H), 6.41 (d, 1H,J=7.44 Hz), 6.18 (brs, 2H), 4.23-4.18 (m, 2H), 3.63-3.56 (m, 1H), 1.32-1.18 (m, 9 H).
단계-5
에틸-5-요오도-2-(프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트
건성 아세토니트릴 (20 ml)에서 에틸-5-아미노-2-(프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산염 (800 mg, 3.23 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 tert-부틸 아질산염 (0.8 ml, 6.47 mmol), 그 이후에 칼륨 요오드화물 (1.1 g, 6.47 mmol)이 첨가되었고, 그리고 반응 혼합물은 질소 하에 70℃에서 16 시간 동안 교반되도록 허용되었다. SM의 완전한 소비 (LCMS에 의해 모니터링됨) 후, 반응 혼합물은 에틸 아세트산염으로 희석되고, 물 및 염수로 연속적으로 세척되고, 황산나트륨 위에서 건조되고, 감소된 압력 하에 증발되어 미가공 화합물이 획득되었고, 이것은 실리카 겔 (100-200 그물망 실리카 겔, 용리액; 헥산에서 10% 에틸 아세트산염) 위에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물이 백색 고체 (550 mg, 47.41%)로서 제공되었다. LCMS rt 2.78 분 MH+ 359 (비극성 방법). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ .8.59 (d, 1H,J=7.28 Hz), 8.39 (s, 1H), 7.33 (d, 1H,J=5.08 Hz) 4.31-4.30 (m, 2H), 3.72-3.69 (m, 1H), 1.35-1.29 (m, 9 H).
단계-6
에틸-5-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-(프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트
에틸-5-요오드-2-(프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산염 (0.25 g, 0.69 mmol) 및 4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐보론산 (0.21 g, 1.03 mmol)이 디옥산/물 (4:1, 5 mL)에서 용해되고 K3PO4 (0.44 g, 2.07 mmol)로 처리되었다. 용액은 PdCl2(dppf).DCM 촉매제 (57 mg, 0.07 mmol)의 첨가 전 20-30 분에 탈기되었다. 반응 혼합물은 90 ℃로 16 시간 동안 가열되고, 실온으로 냉각되고, 그리고 에틸 아세트산염 및 물 사이에 분할되었다. 유기 층은 황산나트륨 위에서 건조되고 감소된 압력 하에 농축되었다. 미가공 산물은 칼럼 크로마토그래피 (100-200 그물망 실리카 겔, 헥산에서 10% 에틸 아세트산염으로 용리에 의해)에 의해 정제되었다. 원하는 산물을 내포하는 분획물은 조합되고 감소된 압력 하에 증발되어 표제 화합물 (240 mg, 85%)이 제공되었다. UPLC rt 1.94 분 MH+ 395(3 분 실행)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91(d, J=7.36 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H) 8.20-8.19 (m, 1H), 8.13 (d, J=6.64 Hz, 1H), 7.70 (t, J=10.16 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=7.2 Hz, 1.02 Hz, 1H), 4.36-4.30 (m, 2H), 3.77-3.74 (m, 1H), 1.38-1.32 (m, 9 H).
단계-7
5-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-(프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘
에틸-5-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-(프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산염 (0.25 g, 0.63 mmol)이 농축된 HCl (60 ml)에 넣어지고, 그리고 반응물 덩어리는 환류로 16 시간 동안 가열되었다. SM의 완전한 소비 (LCMS에 의해 모니터링됨) 후, 반응 혼합물은 0℃로 냉각되었고, 여기에 pH8때까지 2N NaOH가 방울방울 첨가되었다. 이것은 이후, 에틸 아세트산염으로 추출되고, 물 및 염수로 연속적으로 세척되고, 황산나트륨 위에서 건조되고, 감소된 압력 하에 증발되어 미가공 화합물이 획득되었고, 이것은 실리카 겔 (100-200 그물망 실리카 겔, 용리액; 헥산에서 10% 에틸 아세트산염) 위에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물이 백색 고체 (90 mg, 44%)로서 제공되었다. UPLC rt 1.87 분 (3 분 실행) MH+ 323.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ .8.66 (d, J=7.04 Hz, 1H), 8.16-8.10 (m, 2H) 8.01 (s, 1H), 7.65 (t, J=9.64 Hz, 1H), 7.21 (d, J=7.08 Hz, 1H) 6.49 (s, 1H), 3.12-3.09 (m, 1H), 1.34-1.30 (m, 6 H).
단계-8
3-브로모-5-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-(프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘
건성 아세토니트릴 (5 ml)에서 5-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-(프로판-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘 (86 mg, 0.26 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 N-브로모숙신이미드 (57 mg, 0.32 mmol)가 첨가되었고, 그리고 반응 혼합물은 질소 하에 70℃에서 1 시간 동안 교반되도록 허용되었다. SM의 완전한 소비 (LCMS에 의해 모니터링됨) 후, 반응 혼합물은 에틸 아세트산염으로 희석되고, 물 및 염수로 연속적으로 세척되고, 황산나트륨 위에서 건조되고, 감소된 압력 하에 증발되어 89 mg의 표제 화합물이 갈색 고체로서 획득되었고, 이것은 추가 정제 없이 다음 단계에 이용되었다.
중간체 62
9-[4-(벤질옥시)-2,6-디플루오로페닐]-8-(프로판-2-일)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-9H-퓨린은 하기 반응식에 따라서 2,4,6-트리플루오로니트로벤젠으로부터 시작하여, 실시예 89 단계 6 산물에서와 유사한 루트에 의해 제조되었다.
Figure pct00047
실시예 1-90의 제조
실시예 1
Figure pct00048
2-메톡시-5-[2-(프로판-2-일)-6-[3-(트리플루오로메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피라진-3-일]페놀
3-브로모-2-(프로판-2-일)-6-[3-(트리플루오로메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피라진 (1.5g, 3.9mmol) 및 2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페놀 (1.46g, 5.9mmol)이 디옥산/물 (4:1, 30mL)에서 용해되고 K3PO4 (2.48g, 11.7mmol)로 처리되었다. 용액은 Pd-118 촉매제 (0.25g, 0.39mmol)의 첨가 전 20-30 분에 탈기되었다. 반응 혼합물은 90 ℃로 16 시간 동안 가열되고, 실온으로 냉각되고, 그리고 에틸 아세트산염 및 물 사이에 분할되었다. 유기 층은 황산나트륨 위에서 건조되고 감소된 압력 하에 농축되었다. 미가공 산물은 칼럼 크로마토그래피 (100-200 그물망 실리카 겔, DCM에서 20% 에틸 아세트산염으로 용리에 의해)에 의해 정제되었다. 원하는 산물을 내포하는 분획물은 조합되고 감소된 압력 하에 증발되었다. 산물은 메탄올로부터 결정화되어 표제 화합물 (600mg, 36%)이 제공되었다. UPLC rt 1.9 분 MH+ 428.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (s,1H), 9.15 (s,1H), 8.66 (s,1H), 8.36 (s,1H), 8.27 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.17 (h, 1H), 1.28 (d, 6H).
실시예 4-9
유사한 조건을 이용하여 상응하는 3-클로로이미다조[1,2-a]피라진으로부터 제조됨.
실시예 2
Figure pct00049
4-플루오로-5-{6-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-(프로판-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-3-일}-1H-인다졸
단계 1
3-브로모-2-(프로판-2-일)-6-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피라진 (500 mg, 1.24 mmol) 및 4-플루오로-1-(옥산-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 (861 mg, 2.49 mmol)이 디옥산/물 (4:1, 15 mL)에서 용해되고 K3PO4 (791 mg, 3.73 mmol)로 처리되었다. 용액은 테트라키스(트리페닐포스핀 팔라듐 (0) 촉매제 (143 mg, 0.12 mmol)의 첨가 전 5 분 동안 아르곤으로 탈기되었다. 반응 용기는 밀봉되었고, 그리고 혼합물은 100 ℃로 3 시간 동안 가열되고, 실온으로 냉각되고, 셀라이트 베드 위에서 여과되어 고체가 제거되고, 이후 에틸 아세트산염 및 물 사이에 분할되었다. 유기 층은 황산나트륨 위에서 건조되고 감소된 압력 하에 농축되었다. 미가공 산물은 칼럼 크로마토그래피 (100-200 그물망 실리카 겔, DCM에서 20% 에틸 아세트산염으로 용리에 의해)에 의해 정제되었다. 원하는 산물을 내포하는 분획물은 조합되고 감소된 압력 하에 증발되고, 이후 에테르 및 펜탄으로 마쇄되어 표제 화합물 4-플루오로-5-{6-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-(프로판-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-3-일}-1-(옥산-2-일)-1H-인다졸 (600mg, 89%)이 제공되었다. UPLC rt 4.27 분 MH+ 542.
단계 2
4-플루오로-5-{6-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-(프로판-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-3-일}-1-(옥산-2-일)-1H-인다졸 (600 mg, 1.1 mmol)이 DCM (4 mL)에서 TFA의 30% 용액에서 용해되고 실온에서 2 시간 동안 교반되었다. 이들 용매는 감소된 압력 하에 제거되었고, 이후 미가공 반응 혼합물은 디클로로메탄으로 희석되고, 중탄산나트륨 용액, 물 및 염수로 연속적으로 세척되고, 유기 층은 황산나트륨 위에서 건조되고 감소된 압력 하에 농축되어 미가공 산물이 획득되었고, 이것은 역상 예비-HPLC에 의해 정제되어 표제 화합물 (125 mg, 25%)이 제공되었다. UPLC rt 3.5 분 MH+ 458.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.85 (s, 1H), 9.20 (s,1H), 8.76 (s,1H), 8.41 (d,2H), 8.35 (s,1H), 7.61 (t, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.50 (t, 1H), 3.05 (h, 1H), 1.27 (dd 6H).
실시예 3
Figure pct00050
3-플루오로-4-[2-(프로판-2-일)-6-[3-(트리플루오로메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피라진-3-일]페녹시포스폰산
DCM (10 mL)에서 3-플루오로-4-[2-(프로판-2-일)-6-[3-(트리플루오로메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피라진-3-일]페놀 (실시예 9 600 mg, 1.45 mmol)의 용액은 0℃로 냉각되고 피리딘 (4 mL)으로 처리되고, 그 이후에 DCM (10mL)에서 옥시염화인 (4 mL) 용액이 방울방울 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 5 시간 동안 교반되었다. 3 일에 걸쳐 반응의 완결을 주동하기 위해, 피리딘 및 POCl3의 2회 추가 충전이 0℃에서 추가되었다. 반응물은 (1:1) 아세톤:물) (100 ml)의 방울방울 첨가에 의해 퀀칭되었다. 휘발성 용매는 이후, 감소된 압력 하에 제거되었다. 결과의 오일은 DMF에서 용해되고 역상 예비-HPLC에 의해 정제되어 표제 화합물 (104mg, 15%)이 제공되었다.
UPLC rt 2.6 분 MH+ 496.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s,1H), 8.61 (s,1H), 8.39 (s,1H), 8.30 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 3.17 (h, 1H), 1.25 (d, 6H).
실시예 31
Figure pct00051
3,5-디플루오로-4-[2-메틸-6-[3-(펜타플루오로술파닐)페닐]이미다조[1,2-a]피라진-3-일]페놀
4-{6-브로모-2-메틸이미다조[1,2-a]피라진-3-일}-3,5-디플루오로페놀 (40 mg, 0.118 mmol) 및 3-(펜타플루오로술파닐)벤젠보론산, 피나콜 에스테르 (58 mg,0.176 mmol)의 혼합물이 디옥산/물 (4:1, 5 mL)에서 용해되고 K3PO4 (49.8 mg, 0.235 mmol)로 처리되었다. 용액은 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 염화물 복합체 (19 mg, 0. 024 mmol)의 첨가 전 20-30 분에 탈기되었다. 반응 혼합물은 90 ℃로 16 시간 동안 가열되었다. 이들 용매는 감소된 압력 하에 제거되고, 이후 미가공 반응 혼합물은 디클로로메탄으로 희석되고 물 및 염수로 연속적으로 세척되었고, 유기 층은 황산나트륨 위에서 건조되고 감소된 압력 하에 농축되어 미가공 산물이 획득되었고, 이것은 역상 예비-HPLC에 의해 정제되어 표제 화합물 (4 mg, 7%)이 제공되었다.
UPLC rt 3.02 분 MH+ 464. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (s, 1H), 9.20 (s,1H), 8.33 (s,1H), 7.98 (m,2H), 7.77 (d,1H), 7.56 (t, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.41 (m, 1H), 2.47. (s,3H)
실시예 63
Figure pct00052
단계 1
6-(4-플루오로-3-펜타플루오로에틸-페닐)-3-[4-플루오로-1-(테트라히드로-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일]-2-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피라진
3-클로로-6-(4-플루오로-3-펜타플루오로에틸-페닐)-2-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피라진 (620 mg, 1.43 mmol) 및 4-플루오로-1-(테트라히드로-피란-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 (1 g, 2.9 mmol)의 혼합물이 1,4-디옥산:H2O (4:1, 15mL)에서 용해되고 K3PO4 (0.91 g, 4.3 mmol)로 처리되었다. 혼합물은 20-30 분 동안 탈기되고, 팔라듐-테트라키스(트리페닐포스핀) (331 mg, 0.28 mmol)으로 처리되고, 90 ℃에서 16 시간 동안 가열되었다. 완결 후, 반응물은 물로 퀀칭되고 에틸 아세트산염으로 추출되었다. 유기 층은 황산나트륨 위에서 건조되고 농축되어 미가공 화합물이 획득되었고, 이것은 칼럼 크로마토그래피 (100-200 그물망 실리카 겔, 용리액: DCM에서 10% 에틸 아세트산염)에 의해 정제되어 표제 화합물 (480 mg, 54.3%)이 제공되었다. LCMS rt 4.33 분 MH+ 618. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.47 (s, 1H), 8.92-8.86 (m, 1H), 8.44-8.41 (m, 3H), 7.87-7.84(m, 1H), 7.66-7.59 (m, 2H), 6.02 (d, J=8.84 Hz, 1H), 3.96-3.80 (m, 1H), 2.08-1.62 (m, 5H).
단계 2
3-(4-플루오로-1H-인다졸-5-일)-6-(4-플루오로-3-펜타플루오로에틸-페닐)-2-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피라진
6-(4-플루오로-3-펜타플루오로에틸-페닐)-3-[4-플루오로-1-(테트라히드로-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일]-2-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피라진 (480 mg,0.78 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 DCM에서 20 ml의 30% TFA가 첨가되었고, 그리고 반응 혼합물은 질소 하에 실온에서 1 시간 동안 교반되도록 허용되었다. 시작 물질의 완전한 소비 (TLC 및 LCMS 둘 모두에 의해 모니터링됨) 후, 휘발성물질은 감소된 압력 하에 증발되었고, 미가공 화합물은 디클로로메탄으로 희석되고 중탄산나트륨 용액 및 염수로 연속적으로 세척되었고, 유기 층은 황산나트륨 위에서 건조되고 감소된 압력 하에 증발되어 미가공 산물이 획득되었고, 이것은 역상 예비-HPLC에 의해 정제되어 150 mg의 표제 화합물 (150 mg, 36.2%)이 획득되었다. UPLC rt 1.96 분 (3 분 실행) MH+ 534. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.73 (s, 1H), 9.47 (s, 1H) 8.44-8.38 (m, 3H), 7.64-7.53 (m, 3H).
실시예 90
Figure pct00053
합성 반응식:
Figure pct00054
단계 1
4-벤질옥시-2-플루오로-1-니트로-벤젠 (2)
DMF (30 mL)에서 3-플루오로-4-니트로-페놀 (3.8 g, 24.2 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 아르곤 하에 수소화나트륨 (1.74 g, 72.6 mmol)이 분비 첨가되었고, 반응물 덩어리는 동일한 온도에서 30 분 동안 교반되었고, 그 후 0℃에서 벤질 브롬화물 (3.18 ml, 26.6 mmol)이 반응물 덩어리에 방울방울 첨가되었고, 그리고 반응 혼합물은 실온에서 다른 4 시간 동안 교반되도록 허용되었다. 시작 물질의 완전한 전환 후, 반응 혼합물은 분쇄된 얼음 내로 부어져 고체가 침전되었고, 이것은 여과에 의해 수집되어 5.5 g (91%)의 표제 화합물이 황색 고체로서 획득되었다. LCMS rt 3.52 분 MH- 245. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10-7.97 (m, 1H), 7.46-7.32 (m, 5H), 6.82-6.78 (m, 1H), 6.64-6.56 (m, 1H), 5.19-5.08 (m, 2H).
단계 2
4-벤질옥시-2-플루오로-페닐아민 (3)
에탄올 (150 mL) 및 물 (30 mL)에서 4-벤질옥시-2-플루오로-1-니트로-벤젠 (2) (5.5 g, 22.26 mmol)의 교반된 용액에 철 분말 (4.98 g, 89.07 mmol), 그 이후에 염화암모늄 (9.44 g, 178.2 mmol)이 첨가되었고, 그리고 반응 혼합물은 70℃에서 4 시간 동안 교반되도록 허용되었다. SM의 완전한 소비 후, 반응물 덩어리는 셀라이트 베드를 통해 여과되었고, 모액은 증발되었고, 미가공 반응물 덩어리는 이후, 에틸 아세트산염으로 희석되고, 물 및 염수로 연속적으로 세척되고, 황산나트륨 위에서 건조되고, 감소된 압력 하에 증발되어 미가공 산물이 제공되었고, 이것은 칼럼 크로마토그래피 (100-200 그물망 실리카 겔, 용리액: 헥산에서 30% 에틸 아세트산염)에 의해 정제되어 1.4 g (28.9%)의 표제 화합물이 갈색 액체로서 획득되었다. LCMS rt 3.32 분 MH+ 218. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.29 (m, 5H), 6.72-6.-6.59 (m, 3H), 5.03 (s, 2H), 3.43 (br.s, 2H).
단계 3
N-[4-(벤질옥시)-2-플루오로페닐]-2-클로로-5-니트로피리미딘-4-아민 (4)
THF(25 mL)에서 4-벤질옥시-2-플루오로-페닐아민 (3) (1.4 g, 6.45 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 하에 0℃에서 2,4-디클로로-5-니트로-피리미딘 (1.5 g, 7.74 mmol)이 첨가되었고, 그리고 반응 혼합물은 실온에서 4 시간 동안 교반되도록 허용되었다. SM의 완전한 소비 후, 반응물 덩어리는 분쇄된 얼음 내로 부어져 침전물이 제공되었고, 이것은 여과에 의해 수집되어 2.4 g (99.2%)의 표제 화합물이 적색 고체로서 획득되었다. LCMS rt 3.65 분 MH+ 375. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.10 (brs,1H),9.16 (s, 1H), 7.93-7.89 (m, 1H), 7.43-7.34 (m, 6H), 6.85-6.-6.82 (m, 2H), 5.07 (s, 2H).
단계-4
N-[4-(벤질옥시)-2-플루오로페닐]-5-니트로-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-아민 (5)
N-[4-(벤질옥시)-2-플루오로페닐]-2-클로로-5-니트로피리미딘-4-아민 (4) (2.4 g, 6.41 mmol) 및 3-트리플루오로메틸페닐보론산 (1.81 g, 9.62 mmol)이 디옥산/물 (4:1, 40 mL)에서 용해되고 Cs2CO3 (4.17 g, 12.83 mmol)으로 처리되었다. 용액은 PdCl2(dppf).DCM 촉매제 (524 mg, 0.64 mmol)의 첨가 전 20-30 분에 탈기되었다. 반응 혼합물은 90 ℃로 16 시간 동안 가열되고, 실온으로 냉각되고, 그리고 에틸 아세트산염 및 물 사이에 분할되었다. 유기 층은 황산나트륨 위에서 건조되고 감소된 압력 하에 농축되었다. 미가공 산물은 칼럼 크로마토그래피 (100-200 그물망 실리카 겔, 헥산에서 20% 에틸 아세트산염으로 용리에 의해)에 의해 정제되었다. 원하는 산물을 내포하는 분획물은 조합되고 감소된 압력 하에 증발되어 표제 화합물이 오렌지색 고체 (2.5 g, 80.4 %)로서 제공되었다. LCMS rt 4.3 분 MH+ 483
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.98 (s, 1H), 9.4 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.52-8.51 (m, 1H) 7.89-7.57 (m, 3H), 7.47-7.37 (m, 5H), 6.9-6.71 (m, 3H), 5.11 (s, 2H).
단계 5
4-N-[4-(벤질옥시)-2-플루오로페닐]-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-4,5-디아민 (6)
THF(10 mL)에서 4 N-[4-(벤질옥시)-2-플루오로페닐]-5-니트로-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-아민 (5) (220 mg, 0.455 mmol)의 교반된 용액에 Raney 니켈 (100 mg)이 첨가되었다. 반응 용기는 수소로 채워졌고, 그리고 반응 혼합물은 1 atm 수소 압력에서 1 시간 동안 교반되도록 허용되었다. SM의 완전한 소비 (TLC에 의해 모니터링됨) 후, 반응물 덩어리는 셀라이트 베드를 통해 여과되었고, 모액은 증발되어 200 mg (96.8%)의 표제 화합물이 미가공 산물로서 획득되었고, 이것은 추가 정제 없이 다음 단계에 이용되었다. LCMS rt 3.75 분 MH+ 353.
단계 6
9-[4-(벤질옥시)-2-플루오로페닐]-8-(프로판-2-일)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-9H-퓨린
아세트산 (20 mL)에서 4-N-[4-(벤질옥시)-2-플루오로페닐]-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-4,5-디아민 (6) (200 mg, 0.441 mmol)의 교반된 용액에 이소부티르알데히드 (44 μL, 0.485 mmol), 그 이후에 구리 아세트산염 (80 mg,0.441 mmol)이 첨가되었고, 그리고 반응 혼합물은 질소 하에 100℃에서 2 시간 동안 교반되도록 허용되었다. SM의 완전한 소비 (TLC에 의해 모니터링됨) 후, 반응 혼합물은 DCM으로 희석되고, 중탄산나트륨 및 염수로 연속적으로 세척되고, 황산나트륨 위에서 건조되고, 감소된 압력 하에 증발되어 미가공 표제 화합물이 획득되었고, 이것은 추가 정제 없이 다음 단계에 이용되었다. LCMS rt 4.50 분 MH+ 507.
단계-7
3-플루오로-4-[8-(프로판-2-일)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-9H-푸린-9-일]페놀
1,2-디클로로에탄 (7 mL)에서 9-[4-(벤질옥시)-2-플루오로페닐]-8-(프로판-2-일)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-9H-퓨린 (7) (150 mg,0.29 mmol)의 교반된 용액에 트리플루오로아세트산 (4.5 mL)이 첨가되었고, 그리고 반응 혼합물은 90℃에서 16 시간 동안 교반되도록 허용되었다. 시작 물질의 완전한 소비 (TLC 및 LCMS 둘 모두에 의해 모니터링됨) 후, 휘발성물질은 감소된 압력 하에 증발되었고, 미가공 화합물은 디클로로메탄으로 희석되고 중탄산나트륨 용액 및 염수로 연속적으로 세척되었고, 유기 층은 황산나트륨 위에서 건조되고 감소된 압력 하에 증발되어 미가공 산물이 획득되었고, 이것은 역상 예비-HPLC에 의해 정제되어 50 mg의 표제 화합물 (40.5%)이 회백색 고체로서 획득되었다. UPLC rt 3.23 분 MH+ 417. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 9.21 (s, 1H) 8.58-8.54 (m, 2H), 7.85-7.57 (m, 3H), 6.96-6.87 (m, 2H), 3.04-3.01 (m, 1H), 1.31-1.22 (m, 6H).
하기 화합물은 유사한 방법에 의해 만들어졌다:
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
시험관내 검사
성체 또는 유령기 기생충을 이용한 일과적인 생물학적 검정 및 MRC-5 세포를 이용한 세포독성 검정은 Mansour, N. R., et al. (2016). "High Throughput Screening Identifies Novel Lead Compounds with Activity against Larval, Juvenile and Schistosoma mansoni PLoS Negl Trop Dis10(4):e0004659에서 이전에 개시되었다. HepG2 세포주를 이용한 세포독성 검정은 Molecular Diversity (2015) 19, 251-261에서 설명된 바와 같이 실행되었다.
(a) 만손 주혈흡충 (S. mansoni) 성체 기생충
(b) 만손 주혈흡충 (S. mansoni) 유령기 기생충
(c) 방광 주혈흡충 (S. haemotobium) 성체 기생충
(d) 인간 MRC-5 세포주에 대한 세포독성
(e) 인간 HepG2 세포주에 대한 세포독성
실시예 1-90의 화합물은 PLoS Negl Trop Dis 10(4): e0004659에서 개시된 화합물과 비교하여 다음 중에서 한 가지 또는 그 이상을 전시한다.
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
본 발명의 바람직한 화합물은 검사에 의해, 상기 도시된 IC50 범위 내에 더욱 낮은 농도에서 이들 기생충을 사멸시키거나 또는 유의미하게 손상시키는 것처럼 보이는 것들이다. 가령, 성체 및 유령기 기생충 둘 모두에 대항하여 0.5μM 미만의 IC50 값을 갖는 화합물이 바람직하다; 더욱 바람직한 화합물은 성체 및 유령기 기생충 둘 모두에 대항하여 0.1μM 미만의 IC50 값을 갖는 것들이다;
생체내 검사
생쥐의 감염 및 기생충 회수
생쥐의 피하 감염을 위한 방법 및 차후 기생충 회수는 감염이 150개 세르카리아로 달성되고, 그리고 관류 배지가 구연산염 식염수 (0.9% 염화나트륨, 1.5% 트리-구연산나트륨)인 점을 제외하고, Mansour et al (2016)에서 설명된 바와 같았다. 관류는 처리 후 8 일 (성체 감염) 또는 15 일 (유령기 감염)에 실행되었다. 관류액은 30mL 보편적인 튜브 내로 수집되었다. RBC (적혈구)는 관류액이 10 분 동안 가라앉도록 허용하고, 상층액 중에서 대부분을 제거하고, 그리고 10mL 관류 배지로 상기와 같이 1회 세척함으로써 제거되었다. 임의의 남아있는 RBC를 용해하기 위해 한 방울의 묽은 수성 사포닌 용액이 첨가되었고, 그리고 기생충 현탁액이 격자-표시된 작은 페트리 접시 내로 부어졌다. 상기 튜브는 페트리 접시 내로 헹굼되었고 임의의 남아있는 기생충에 대해 조사되었다. 기생충은 해부 현미경을 이용하여 계수되었다. 관류 후 제거된 생쥐 간은 2개의 두꺼운 유리 평판 사이에서 으깨지고, 시각적으로 조사되고, 그리고 임의의 남아있는 기생충이 상기와 같이 계수된 것들에 추가되었다.
약물 치료
유령기 기생충에 대한 효력을 검사하기 위해, 치료가 감염후 25 일자에서 이루어졌고, 그리고 성체 기생충에 대해 검사하기 위해, 치료가 감염후 42 일자에서 이루어졌다. 약물은 7% Tween-80 / 3% 에탄올 / 재증류수에서 현탁되었고, 그리고 약물 분산은 와동하고 초음파처리 수조를 이용함으로써 조장되었다 (조제 F1). 대안으로, 약물은 먼저, 약물을 DMSO에서 용해하거나 또는 현탁하고, 이후 DMSO 용액/현탁액을 수성 용액에 첨가함으로써 0.5% Tween-80과 함께 50mM Na2HPO4를 내포하는 10% DMSO, 90% 재증류수에서 현탁되었다 (조제 F2). 조건의 추가 세트에서, 약물은 먼저, DMSO에서 용해되고, 이후 옥수수유로 희석되어 5% DMSO+약물 용액/현탁액이 제공되었다 (조제 F3).
약물 용액/현탁액은 10ml/kg의 비율로 경구 위관영양에 의해 제공되었다. 양성 대조 (유령기 기생충의 경우에 아르테메테르 및 성체 기생충의 경우에 프라지콴텔)가 각 실험에서 이용되었다. 400mg/kg 단일 용량에서 경구 아르테메테르는 생쥐에서, 성체와 비교하여 유령기 만손 주혈흡충 (S. mansoni)에 대항하여 동등하게 또는 그 이상으로 효과적이고 (Am J Trop Med Hyg. 2010 Jan;82(1):112-4. Activity of artemether and mefloquine against juvenile and adult Schistosoma mansoni in athymic and immunocompetent NMRI mice. Keiser J1, Vargas M, Doenhoff MJ), 그리고 따라서, 뮤린 스크린에서 유령기에 대한 약물 검사를 위한 유용한 양성 대조이다.
성체 및 유령기 기생충으로 감염된 생체내 생쥐 모형에 대한 결과
Figure pct00078
바람직한 화합물은 검사에 의해, 전술된 바와 같은 감염의 생쥐 모형에서 경구 투여될 때 기생충 숫자에서 최소한 50%의 통계학적으로 유의한 (P 값 < 0.05) 감소를 보여주는 것들이다. 가령, 화합물 2, 17, 29, 50, 63 및 67.
더욱 바람직한 화합물은 전술된 바와 같은 감염의 생쥐 모형에서 25mg/kg 또는 그 이하의 단일 용량에서 경구 투여될 때 기생충 숫자에서 최소한 50%의 통계학적으로 유의한 (P 값 < 0.05) 감소를 보여주는 것들이다. 가령, 화합물 2, 29, 50 및 63.

Claims (22)

  1. 화학식 (1a), (1b), (1c) 또는 (1d)의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화합물,
    Figure pct00079

    여기서:
    R 1 은 5개까지의 F 원자로 임의선택적으로 치환된 C1-C4 알킬, 하나의 메틸 기로 임의선택적으로 치환된 C3-C6 시클로알킬, 또는 C4-C7 시클로알킬메틸이고;
    R 2 는 H, F, Cl 또는 OMe이고;
    R 3 은 H, OH, OMe, OPO(OH)OH 또는 OCH2OPO(OH)OH이고;
    R 4 는 H, OH, OMe, OPO(OH)OH 또는 OCH2OPO(OH)OH이고;
    단서로서 R 3 및 R 4 는 둘 모두 H일 수는 없고;
    또는 R 3 및 R 4 는 조합하여 그들이 부착되는 페닐 고리와 함께, 아래에 나타나 있는 바와 같은 인다졸 기를 형성하고:
    Figure pct00080
    또는
    Figure pct00081

    R 5 는 H, F, Cl 또는 OMe이고;
    R 6 은 H, F, Cl 또는 OMe이고;
    X는 N 또는 C-R 7 이고, 여기서 R 7 은 H 또는 F이고;
    R 8 은 SF5, Br, 7개까지의 F 원자로 임의선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, C3-C4 시클로알킬, OCH2C≡CH, 또는 7개까지의 F 원자로 임의선택적으로 치환된 OC1-C3 알킬이고;
    R 9 는 H이고; 그리고
    R 10 은 H, F 또는 Me이다.
  2. 청구항 1에 있어서, R 1 은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 하나의 메틸 기로 임의선택적으로 치환된 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로프로필메틸, CHF2, CF3 또는 CH2CF3인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 청구항 2에 있어서, R 1 은 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, CF3 또는 CH2CF3인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 전술한 청구항 중에서 어느 한 항에 있어서, R 2 는 H, F 또는 Cl인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 청구항 4에 있어서, R 2 는 F 또는 Cl인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 전술한 청구항 중에서 어느 한 항에 있어서, R 3 은 H, OH, OMe 또는 OPO(OH)OH인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 청구항 6에 있어서, R 3 은 H인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 전술한 청구항 중에서 어느 한 항에 있어서, R 4 는 H, OH, OMe 또는 OPO(OH)OH인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 청구항 8에 있어서, R 4 는 OH인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 청구항 1 내지 5 중에서 어느 한 항에 있어서, 치환체 R 3 및 R 4 는 조합하여 그들이 부착되는 페닐 고리와 함께, 아래에 나타나 있는 바와 같은 인다졸 기를 형성하고:
    Figure pct00082
    또는
    Figure pct00083

    여기서 R 9 및 R 10 은 둘 모두 H인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 전술한 청구항 중에서 어느 한 항에 있어서, R 5 는 H 또는 OMe인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 청구항 11에 있어서, R 5 는 H인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 전술한 청구항 중에서 어느 한 항에 있어서, R 6 은 H 또는 F인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 전술한 청구항 중에서 어느 한 항에 있어서, X는 C-R 7 이고, 여기서 R 7 은 H 또는 F인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 전술한 청구항 중에서 어느 한 항에 있어서, R 8 은 CF3, CF2CF3, CH2CF3, CH(CH3)2, OCF3, OCH(CH3)2, 시클로프로필, 시클로부틸 또는 SF5인 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 전술한 청구항 중에서 어느 한 항에 있어서, 치환체 R 2 내지 R 6 은 하기 하부구조를 제공하도록 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure pct00084
    ,
    Figure pct00085
    ,
    Figure pct00086
    및
    Figure pct00087
    .
  17. 전술한 청구항 중에서 어느 한 항에 있어서, 치환체 R 7 및 R 8 은 하기 하부구조를 제공하도록 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure pct00088
  18. 요법에서 이용을 위한, 청구항 1 내지 17 중에서 어느 한 항에서 규정된 바와 같은 화학식 (1a), (1b), (1c) 또는 (1d)의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화합물.
  19. 주혈흡충증의 치료에서 이용을 위한, 청구항 1 내지 17 중에서 어느 한 항에서 규정된 바와 같은 화학식 (1a), (1b), (1c) 또는 (1d)의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화합물.
  20. 주혈흡충증의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 청구항 1 내지 17 중에서 어느 한 항에서 규정된 바와 같은 화학식 (1a), (1b), (1c) 또는 (1d)의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화합물의 용도.
  21. 주혈흡충증을 치료하기 위한 방법에 있어서, 청구항 1 내지 17 중에서 어느 한 항에서 규정된 바와 같은 화학식 (1a), (1b), (1c) 또는 (1d)의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화합물의 치료 효과량을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  22. (i) 청구항 1 내지 17 중에서 어느 한 항에서 규정된 바와 같은 화학식 (1a), (1b), (1c) 또는 (1d)의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화합물의 치료 효과량; 및 (ii) 제약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 제약학적 조성물.
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201700692D0 (en) * 2017-01-16 2017-03-01 Salvensis Novel compounds and their use in the treatment of schistosomiasis
GB201811695D0 (en) * 2018-07-17 2018-08-29 Salvensis Compounds for use in the treatment of fascioliasis
CN110452177A (zh) * 2019-09-02 2019-11-15 南通大学 一种5-溴-4-氟-1h-吲唑的合成方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007517043A (ja) * 2003-12-31 2007-06-28 シェーリング−プラウ・リミテッド イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体を使用することによる動物における寄生生物の制御
JP2011144169A (ja) * 2009-12-18 2011-07-28 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd イミダゾピリミジン誘導体又はその塩、並びにそれらを含有する有害生物防除剤
US20120252778A1 (en) * 2011-04-01 2012-10-04 Novartis Ag Pyrazolo pyrimidine derivatives

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011092293A2 (en) 2010-02-01 2011-08-04 Novartis Ag Cyclohexyl amide derivatives as crf receptor antagonists
WO2012080232A1 (en) 2010-12-17 2012-06-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2-substituted imidazopyrazines for use as mps-1 and tkk inhibitors in the treatment of hyperproliferative disorders
GB201205669D0 (en) * 2012-03-30 2012-05-16 Agency Science Tech & Res Bicyclic heterocyclic derivatives as mnk2 and mnk2 modulators and uses thereof
EP2920177A1 (en) 2012-11-19 2015-09-23 Novartis AG Compounds and compositions for the treatment of parasitic diseases
EP2818471A1 (en) * 2013-06-27 2014-12-31 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Nitrogen bicyclic compounds as inhibitors for Scyl1 and Grk5
WO2016097759A1 (en) * 2014-12-19 2016-06-23 Aberystwyth University Anthelmintic compounds
GB201700692D0 (en) * 2017-01-16 2017-03-01 Salvensis Novel compounds and their use in the treatment of schistosomiasis

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007517043A (ja) * 2003-12-31 2007-06-28 シェーリング−プラウ・リミテッド イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体を使用することによる動物における寄生生物の制御
JP2011144169A (ja) * 2009-12-18 2011-07-28 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd イミダゾピリミジン誘導体又はその塩、並びにそれらを含有する有害生物防除剤
US20120252778A1 (en) * 2011-04-01 2012-10-04 Novartis Ag Pyrazolo pyrimidine derivatives

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