CN115322199A - 化合物及其在治疗血吸虫病中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化合物及其在治疗血吸虫病中的用途，具体涉及具有作为血吸虫生长抑制剂的活性的新型化合物及其药学上可接受的盐或溶剂合物。本发明还涉及包含此类化合物、盐或溶剂合物的药物组合物，以及此类化合物作为药物的用途，特别是用于治疗或预防也称为裂体吸虫病的血吸虫病的用途。
Description
本申请是申请号为201880017475.8、申请日为2018年1月15日、发明名称为“化合物及其在治疗血吸虫病中的用途”的专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及具有作为血吸虫(Schistosoma)生长抑制剂的活性的式(1a)、(1b)、(1c)和(1d)的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂合物。本发明还涉及包含此类化合物、盐或溶剂合物的药物组合物，以及此类化合物作为药物的用途，特别是用于治疗或预防血吸虫病(schistosomiasis)(也称为裂体吸虫病(bilharzia))的用途。
背景技术
血吸虫病是影响撒哈拉以南非洲、中东和南美洲2亿多人口的主要被忽视疾病之一。它是由血吸虫属的扁形虫诸如曼氏血吸虫(S.mansoni)、埃及血吸虫(S.haemotobium)和日本血吸虫(S.japonicum)引起的寄生虫病。感染起于蠕虫的幼虫期，蠕虫然后经由幼年期发育为成虫。
两种药物吡喹酮和奥沙尼喹被批准用于治疗血吸虫病。奥沙尼喹的活性范围很窄(仅针对曼氏血吸虫)。吡喹酮在全世界范围内用于对抗所有三种蠕虫，但已知其对幼虫的效力不足。蒿甲醚(Arthemether)在人重复剂量测试中也显示出对抗血吸虫的活性，但当在基于青蒿素的联合疗法中广泛用于治疗疟疾时，它不被认为是用于血吸虫病治疗和控制的可行化合物，因为使用它来对抗蛔虫感染可能产生药物抗性疟疾寄生虫(Keiser J,Utzinger J.Curr Opin Infect Dis.2007年十二月；20(6):605-12)。
新型抗血吸虫研究的现状是一版Future Medicinal Chemistry(2015年第7卷，第6期)的主题。有许多再利用现有药物分子以及应用已知人类药物机制来发现新的血吸虫病治疗方法的例子。前者包括Abdulla,M.H.等人(2009)"Drug discovery forschistosomiasis:hit and lead compounds identified in a library of known drugsby medium-throughput phenotypic screening."PLoS Negl Trop Dis 3(7):e478；Dissous,C.和C.G.Grevelding(2011)"Piggy-backing the concept of cancer drugsfor schistosomiasis treatment:a tangible perspective？"Trends Parasitol 27(2):59-66；和Neves B.J.“The antidepressant drug paroxetine as a new lead candidatein schistosome drug discovery”Medicinal Chemistry Communications,2016,7,1176。
在该领域中已知人类药物靶标的应用包括Kuntz,A.N.等人(2007)."Thioredoxinglutathione reductase from Schistosoma mansoni:an essential parasite enzymeand a key drug target."PLoS Med 4(6):e206；Long,T.等人(2010)."Schistosomamansoni Polo-like kinase 1:A mitotic kinase with key functions in parasitereproduction."Int J Parasitol 40(9):1075-1086；Rojo-Arreola,L.等人(2014)."Chemical and genetic validation of the statin drug target to treat thehelminth disease,schistosomiasis PLoS One 9(1):e87594；Jacques,S.A.等人(2015)."Discovery of Potent Inhibitors of Schistosoma mansoni NAD(+)Catabolizing Enzyme."Journal of Medicinal Chemistry 2015 58(8):3582-3592；Mader,P.等人(2016)."Biarylalkyl Carboxylic Acid Derivatives as NovelAntischistosomal Agents."ChemMedChem 2016,11,1–11；Heimburg,T.等人(2016)."Structure-Based Design and Synthesis of Novel Inhibitors Targeting HDAC8 fromSchistosoma mansoni for the Treatment of Schistosomiasis."J Chem Inf Model2014 54(10):3005-3019和Journal of Medicinal Chemistry 2016 59(6):2423-2435。
对完整血吸虫的大规模测试受到可用技术的限制Ramirez B,B.Q等人(2007)"Schistosomes:challenges in compound screening."Expert Opinion on Drug Discovery 2:S53-361；Sayed,A.A.等人(2008)"Identification of oxadiazoles as newdrug leads for the control of schistosomiasis."Nat Med 14(4):407-412。我们最近描述了一种使用幼虫期血吸虫进行高通量筛选的新方法，然后使用这种方法来识别一组命中分子。Paveley,R.A.等人(2012)"Whole organism high-content screening by label-free,image-based Bayesian classification for parasitic diseases."PLoS Negl Trop Dis 6(7):e1762和Mansour,N.R.等人(2016)"High Throughput ScreeningIdentifies Novel Lead Compounds with Activity against Larval,Juvenile andAdult Schistosoma mansoni PLoS Negl Trop Dis 10(4):e0004659。后一篇论文公开了一种咪唑并吡嗪衍生物(LSHTM-1945)，其对抗曼氏血吸虫的幼虫期、幼年期和成虫期的活性相对较弱，为4.9-6.7μM。
WO2014078813A1公开了用于治疗寄生虫病(主要是疟疾、利什曼病和锥虫病)的咪唑并吡嗪的制备。WO2012080232A1公开了可用于治疗过度增殖性病症的作为Mps-1和TKK抑制剂的取代的咪唑并吡嗪的制备。WO2007096764A2公开了作为大麻素受体调节剂的双环杂芳基衍生物的制备。此外，Kayagil,I.和S.Demirayak(2011)."Synthesis of some 2,3,6,8-tetraarylimidazo[1,2-a]pyrazine derivatives by using either reflux ormicrowave irradiation method,and investigation their anticancer activities."Turk.J.Chem.35(1):13-24。WO2016133935公开了用于治疗多种癌症的作为激酶抑制剂的一系列吡唑并[1,5-c]嘧啶。
本领域仍需要具有良好药代动力学特性结合对抗所有三种主要感染性蠕虫和对抗幼虫和成虫的足够活性的可抗血吸虫的其他化合物。
发明内容
在第一实施方案中，本发明提供了式(1a)、(1b)、(1c)或(1d)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，
其中：
R1是任选地被至多5个F原子取代的C1-C4烷基、任选地被1个甲基取代的C3-C6环烷基、或C4-C7环烷基甲基；
R2是H、F、Cl或OMe；
R3是H、OH、OMe、OPO(OH)OH或OCH2OPO(OH)OH；
R4是H、OH、OMe、OPO(OH)OH或OCH2OPO(OH)OH；
条件是R3和R4不能都是H；
或者R3和R4与它们所连接的苯环组合在一起形成如下所示的吲唑基团
R5是H、F、Cl或OMe；
R6是H、F、Cl或OMe；
X是N或C-R7
R7(如果存在)是H或F；
R8是SF5、Br、任选地被至多7个F原子取代的C1-C3烷基、C3-C4环烷基、OCH2C≡CH或任选地被至多7个F原子取代的OC1-C3烷基；
R9是H；并且
R10是H、F或Me。
在第二实施方案中，本发明提供了用于治疗的如上定义的式(1a)、(1b)、(1c)或(1d)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在第三实施方案中，本发明提供了用于治疗血吸虫病的如上定义的式(1a)、(1b)、(1c)或(1d)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在第四实施方案中，本发明提供了如上定义的式1a)、(1b)、(1c)或(1d)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制造用于治疗血吸虫病的药物中的用途。
在第五实施方案中，本发明提供了一种用于治疗血吸虫病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的如上定义的式(1a)、(1b)、(1c)或(1d)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在第六实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含(i)治疗有效量的如上定义的式(1a)、(1b)、(1c)或(1d)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物；以及(ii)药学上可接受的赋形剂。
具体实施方式
A.定义
除非在特定情况下另有限制，否则以下定义适用于在整个说明书中使用的术语。
如本文所用，术语“烷基”表示直链和支链饱和烃基。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基和仲丁基。
如本文所用，术语“环烷基”表示环状饱和烃基。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
如本文所用，术语“环烷基甲基”表示通过亚甲基桥与分子的其余部分连接的环状饱和烃基。环烷基甲基的实例包括环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基和环己基甲基。
如本文所用，术语“卤素”或“卤基”表示氟、氯、溴或碘。氟、氯和溴是特别优选的。
“药学上可接受的盐”表示诸如在关于盐形成的标准文本中描述的那些盐的盐，参见例如：P.Stahl等人,Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection andUse(VCHA/Wiley-VCH,2002)或S.M.Berge等人,“Pharmaceutical Salts”(1977)Journalof Pharmaceutical Sciences,66,1-19。根据本发明的合适的盐包括与有机或无机的酸或碱形成的那些盐。具体而言，根据本发明的与酸形成的合适的盐包括与无机酸、强有机羧酸诸如未取代的或例如被卤素取代的含1至4个碳原子的烷烃羧酸(诸如饱和或不饱和的二羧酸，诸如羟基羧酸，诸如氨基酸)形成的那些盐；或与有机磺酸诸如未取代的或例如被卤素取代的C1-C4烷基或芳基磺酸形成的那些盐。药学上可接受的酸加成盐包括由下列酸形成的那些盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、柠檬酸、酒石酸、乙酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、三氟乙酸、琥珀酸、高氯酸、富马酸、马来酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、草酰乙酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸、苯磺酸、羟乙磺酸、抗坏血酸、苹果酸、邻苯二甲酸、天冬氨酸和谷氨酸、赖氨酸和精氨酸。其他酸本身可能是也可能不是药学上可接受的，但也可用于制备用作在获得本发明的化合物及其药学上可接受的酸加成盐中的中间产物的盐。
药学上可接受的碱盐包括铵盐、碱金属盐(例如钾盐和钠盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)，以及与有机碱形成的盐，所述有机碱例如二环己胺、N-甲基-D-葡糖胺、吗啉、硫代吗啉、哌啶、吡咯烷，单-、二-或三-低级烷基胺(例如乙基-、叔丁基-、二乙基-、二异丙基-、三乙基-、三丁基-或二甲基-丙胺)，或者单-、二-或三羟基低级烷基胺(例如单-、二-或三乙醇胺)。此外，可以形成对应的内盐。
“药学上可接受的溶剂合物”表示包含本发明的化合物和一种或多种药学上可接受的溶剂分子(例如水或乙醇)的分子复合物。有机化学领域的技术人员将认识到，许多有机化合物可以与它们在其中反应或者它们从其沉淀或结晶的溶剂形成复合物。这些复合物被称为“溶剂合物”。例如，与水的复合物被称为“水合物”。当药物物质以化学计量或非化学计量的量在晶格中掺入溶剂(诸如水)时，存在溶剂合物诸如水合物。按照惯例筛选药物物质中水合物的存在，因为这些物质可能在药物制造过程的任何阶段或在药物物质或剂型储存时遇到。溶剂合物描述于S.Byrn等人,Pharmaceutical Research,1995.12(7):第954-954页；和Water-Insoluble Drug Formulation,第2版R.Liu,CRC Press,第553页，这些文献以引用的方式并入本文。
“疗法”和“治疗”包括对疾患、疾病或病症的预防性和治愈性治疗。它还包括减缓、中断、控制或停止疾患、疾病或病症的进展。它还包括预防、治愈、减缓、中断、控制或停止疾患、疾病或病症的症状。
B.化合物
本发明提供了如上定义的式(1a)、(1b)、(1c)或(1d)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物
本发明还提供了式(1a’)或(1b’)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，
其中：
R1是任选地被至多5个F原子取代的C1-C4烷基、任选地被1个甲基取代的C3-C6环烷基、或C4-C7环烷基甲基；
R2是H、F、Cl或OMe；
R3是H、OH、OMe、OPO(OH)OH或OCH2OPO(OH)OH；
R4是H、OH、OMe、OPO(OH)OH或OCH2OPO(OH)OH；
条件是R3和R4不能都是H；
或者R3和R4与它们所连接的苯环组合在一起形成如下所示的吲唑基团
R5是H、F、Cl或OMe；
R6是H、F、Cl或OMe；
R7是H或F；
R8是SF5或被3至7个F原子取代的C1-C3烷基；
R9是H；并且
R10是H、F或Me。
B0.核心结构
在一些实施方案中，本发明的化合物具有如上定义的式(1a)。
在其他实施方案中，本发明的化合物具有如上定义的式(1b)。
在其他实施方案中，本发明的化合物具有如上定义的式(1c)。
在其他实施方案中，本发明的化合物具有如上定义的式(1d)。
在其他实施方案中，本发明的化合物具有如上定义的式(1a’)。
在其他实施方案中，本发明的化合物具有如上定义的式(1b’)。
B1.取代基R1
R1选自由以下组成的组：任选地被至多5个F原子取代的C1-C4烷基、任选地被1个甲基取代的C3-C6环烷基、以及C4-C7环烷基甲基。
R1优选地选自由以下组成的组：甲基、乙基、正丙基、异丙基、任选地被1个甲基取代的环丙基、环丁基、环丙基甲基、CHF2、CF3和CH2CF3。
R1更优选地选自由以下组成的组：乙基、异丙基、环丙基、环丁基、CF3和CH2CF3。
B2.取代基R2
R2选自由以下组成的组：H、F、Cl和OMe。
R2优选地选自由以下组成的组：H、F和Cl。
R2更优选地是F或Cl。
R2最优选地是F。
B3.取代基R3
R3选自由以下组成的组：H、OH、OMe、OPO(OH)OH或OCH2OPO(OH)OH。
R3优选地选自由以下组成的组：H、OH、OMe和OPO(OH)OH。
R3更优选地是H。
B4.取代基R4
R4选自由以下组成的组：H、OH、OMe、OPO(OH)OH或OCH2OPO(OH)OH。
R4优选地选自由以下组成的组：H、OH、OMe和OPO(OH)OH。
R4更优选地是OH。
或者并且优选地，取代基R3和R4与它们所连接的苯环组合在一起形成如下所示的吲唑基团
其中：
R9是H；并且
R10选自由以下组成的组：H、F和Me。
在吲唑的优选实施方案中，R10选自由以下组成的组：H和Me
在吲唑的更优选的实施方案中，取代基R9和R10都是H。
B5.取代基R5
R5选自由以下组成的组：H、F、Cl和OMe。
R5优选地选自由以下组成的组：H和OMe。
R5更优选地是H。
B6.取代基R6
R6选自由以下组成的组：H、F、Cl和OMe。
R6优选地选自由以下组成的组：H和F。
B7.取代基X
X是N或C-R7，其中R7选自由以下组成的组：H和F。
在一个实施方案中，X是C-R7。
B8.取代基R8
R8选自由以下组成的组：SF5、Br、任选地被至多7个F原子取代的C1-C3烷基；C3-C4环烷基；OCH2C≡CH以及任选地被至多7个F原子取代的OC1-C3烷基。
或者，R8选自由以下组成的组：SF5以及被3至7个F原子取代的C1-C3烷基。
R8优选地选自由以下组成的组：环丙基、环丁基、异丙基、CH2CF3、OCF3、OiPr、CF3、CF2CF3和SF5。
或者，R8优选地选自由以下组成的组：CF3、CF2CF3和SF5。
B9.取代基R2至R6的组合
取代基R2至R6的优选组合包括：
B10.取代基X和R8的组合
取代基X和R8的优选组合包括：
取代基X和R8的替代优选组合包括：
B11. 式(1a)、(1b)、(1c)和(1d)的化合物的具体实施方案
取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、R7、R8、R9和R10的各种实施方案已在上文B1至B10中进行了讨论。这些“取代基”实施方案可与上文B0中讨论的任何“核心结构”实施方案组合，以形成式(1a)、(1a’)、(1b)、(1b’)、(1c)和(1d)化合物的另外实施方案。通过组合上文讨论的“取代基”实施方案和“核心结构”实施方案形成的式(1a)、(1a’)、(1b)、(1b’)、(1c)和(1d)化合物的所有实施方案都在本发明范围之内，下面提供了式(1a)、(1a’)、(1b)、(1b’)、(1c)和(1d)化合物的一些另外的优选实施方案。
在第一实施方案的一个优选方面，本发明提供了式(1a)、(1a’)、(1b)、(1b’)、(1c)或(1d)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，
其中：
R1是甲基、乙基、正丙基、异丙基、任选地被1个甲基取代的环丙基、环丁基、环丙基甲基、CHF2、CF3或CH2CF3；
R2是H、F或OMe；或者R2是H、F或Cl；
R3是H、OH、OMe或OPO(OH)OH；
R4是H、OH、OMe或OPO(OH)OH；
条件是R3和R4不能都是H；
或者R3和R4与它们所连接的苯环组合在一起形成如下所示的吲唑基团；
R5是H或OMe；
R6是H或F；
X是N或C-R7，其中R7是H或F；或者X是C-R7，其中R7是H或F；
R8是CF3、CF2CF3、CH2CF3、CH(CH3)2、OCF3、OCH(CH3)2、环丙基、环丁基或SF5；或者
R8是CF3、CF2CF3或SF5；
R9是H；并且
R10是H。
在第一实施方案的更优选方面，本发明提供了式(1a)、(1a’)、(1b)、(1b’)或(1c)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，
其中：
R1是乙基、异丙基、环丙基、环丁基、CF3或CH2CF3；或者R1是乙基、异丙基、环丙基、CF3或CH2CF3；
R2是F；
R3是H；
R4是OH；
或者R3和R4与它们所连接的苯环组合在一起形成如下所示的吲唑基团；
R5是H；
R6是H或F；
X是C-R7，其中R7是H或F；
R8是CF3、CF2CF3 CH(CH3)2或SF5；或者R8是CF3、CF2CF3或SF5；
R9是H；并且
R10是H。
在第一实施方案的甚至更优选的方面，本发明提供了式(1a)、(1a’)、(1b)、(1b’)、(1c)或(1d)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，
其中：
R1是乙基、异丙基、环丙基、CF3或CH2CF3；
选择R2至R6以提供以下结构：
选择R7和R8以提供以下结构：
或者选择R7和R8以提供以下结构：
以下化合物代表本发明的具体实施方案：
实施例1：2-甲氧基-5-[2-(丙-2-基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]苯酚
实施例2：4-氟-5-{6-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-(丙-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基}-1H-吲唑
实施例3：3-氟-4-[2-(丙-2-基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]苯氧基膦酸
实施例4：4-[2-甲基-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]苯酚
实施例5：2-甲氧基-4-(2-甲基-6-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)
实施例6：3-氟-4-[2-甲基-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]苯酚
实施例7：2-甲氧基-5-[2-乙基-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]苯酚
实施例8：3-氟-4-[2-乙基-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]苯酚
实施例9：3-氟-4-[2-(丙-2-基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]苯酚
实施例10：3-氟-4-[2-甲基-6-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]苯酚
实施例11：3-氟-4-[2-二氟甲基-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]苯酚
实施例12：3-氟-4-[2-三氟甲基-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]苯酚
实施例13：2-甲氧基-5-[2-环丙基-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]苯酚
实施例14：3-氟-4-[2-环丙基-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]苯酚
实施例15：3,5-二氟-4-[2-甲基-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]苯酚
实施例16：3,5-二氟-4-[2-甲基-6-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]苯酚
实施例17：3,5-二氟-4-[2-(丙-2-基)-6-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]苯酚
实施例18：2-甲氧基-5-[2-(丙-1-基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]苯酚
实施例19：3,5-二氟-4-[2-(丙-2-基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]苯酚
实施例20：4-(2-异丙基-6-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-3-甲氧基苯酚
实施例21：4-氟-5-{2-丙-2-基-6-[3-三氟甲基苯基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基}-1H-吲唑
实施例22：7-甲氧基-5-{2-(丙-2-基)-6-[3-三氟甲基苯基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基}-1H-吲唑
实施例23：2-甲氧基-5-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苯酚
实施例24：3,5-二氟-4-(2-异丙基-5-(3-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苯酚
实施例25：5-(2-异丙基-5-(3-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯酚
实施例26：2-甲氧基-5-[2-(环丙基甲基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]苯酚
实施例27：2-甲氧基-5-[2-(丙-2-基)-6-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]苯酚
实施例28：2-甲氧基-5-[2-(丙-2-基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]苯氧基膦酸
实施例29：4-氟-5-{2-三氟甲基-6-[3-(五氟乙基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基}-1H-吲唑
实施例30：2-甲氧基-5-[2-(三氟甲基)-6-[3-(五氟乙基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]苯酚
实施例31：3,5-二氟-4-[2-甲基-6-[3-(五氟硫烷基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]苯酚
实施例32：4-氟-5-{2-环丙基-6-[(4-氟-3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基}-1H-吲唑
实施例33：3,5-二氟-4-[2-(1-甲基-环丙-1-基)-6-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]苯酚
实施例34：4-(2-环丙基-6-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-3,5-二氟苯酚
实施例35：4-(2-环丁基-6-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-3,5-二氟苯酚
实施例36：3,5-二氟-4-[2-乙基-6-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]苯酚
实施例37：4-氟-5-{2-乙基-6-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基}-1H-吲唑
实施例38：3,5-二氟-4-(6-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-2-(2,2,2-三氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)苯酚
实施例39：3,5-二氟-4-[2-(丙-2-基)-6-[3-(五氟硫烷基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]苯酚
实施例40：3,5-二氟-4-{6-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-(丙-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基}苯氧基膦酸
实施例41：3,5-二氟-4-{6-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基}苯氧基膦酸
实施例42：3,5-二氟-4-(5-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苯酚
实施例43：2-环丙基-3-(4-氟-1H-吲唑-5-基)-6-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪
实施例44：4-[2-环丙基-6-(4-氟-3-五氟乙基-苯基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-3,5-二氟-苯酚
实施例45：4-{2-乙基-6-[4-氟-3-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基}-3,5-二氟苯酚
实施例46：2-环丙基-3-(4-氟-1H-吲唑-5-基)-6-(3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪
实施例47：3,5-二氟-4-(5-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-2-异丙基吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苯酚
实施例48：4-(2-乙基-5-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)-3,5-二氟苯酚
实施例49：3,5-二氟-4-[2-甲基-6-[3-(五氟乙基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]苯酚
实施例50：3-(4-氟-1H-吲唑-5-基)-6-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-2-三氟甲基-咪唑并[1,2-a]吡嗪
实施例51：2-异丙基-3-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪
实施例52：4-[2-乙基-6-(3-五氟乙基-苯基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-3,5-二氟-苯酚
实施例53：3,5-二氟-4-[6-(4-氟-3-五氟乙基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-苯酚
实施例54：5-{2-环丙基-6-[4-氟-3-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基}-4氟-1H-吲唑
实施例55：4-氟-5-[5-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-2-异丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-1H-吲唑
实施例56：4-[2-环丙基-6-(4-氟-3-五氟硫烷基-苯基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-3,5-二氟-苯酚
实施例57：2-环丙基-3-(4-氟-1H-吲唑-5-基)-6-(4-氟-3-五氟硫烷基-苯基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪
实施例58：3-(4-氟-1H-吲唑-5-基)-5-(4-氟-3-五氟乙基-苯基)-2-异丙基-吡唑并[1,5-c]嘧啶
实施例59：2-环丙基-3-(4-氟-1H-吲唑-5-基)-5-(4-氟-3-五氟乙基-苯基)-吡唑并[1,5-c]嘧啶
实施例60：4-[2-环丙基-5-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-基]-3,5-二氟-苯酚
实施例61：3-(4-氟-1H-吲唑-5-基)-5-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-2-异丙基-吡唑并[1,5-c]嘧啶
实施例62：磷酸单-{4-[2-环丙基-6-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-3,5-二氟-苯基}酯
实施例63：3-(4-氟-1H-吲唑-5-基)-6-(4-氟-3-五氟乙基-苯基)-2-三氟甲基-咪唑并[1,2-a]吡嗪
实施例64：3-(4-氟-1H-吲唑-5-基)-6-(4-氟-3-五氟硫烷基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡嗪
实施例65：3-(4-氟-1H-吲唑-5-基)-6-(4-氟-3-五氟硫烷基-苯基)-2-三氟甲基-咪唑并[1,2-a]吡嗪
实施例66：3-(4-氟-1H-吲唑-5-基)-6-(3-异丙基-苯基)-2-三氟甲基-咪唑并[1,2-a]吡嗪
实施例67：3-(4-氟-1H-吲唑-5-基)-6-(4-氟-3-异丙基-苯基)-2-三氟甲基-咪唑并[1,2-a]吡嗪
实施例68：3-(4-氟-1H-吲唑-5-基)-6-(4-氟-3-五氟硫烷基-苯基)-2-异丙基-咪唑并[1,2-a]吡嗪
实施例69：3-(4-氟-1H-吲唑-5-基)-6-[4-氟-3-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-2-三氟甲基-咪唑并[1,2-a]吡嗪
实施例70：3-(4-氟-1H-吲唑-5-基)-2-三氟甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪
实施例71：3-(4-氟-1H-吲唑-5-基)-6-(4-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-2-三氟甲基-咪唑并[1,2-a]吡嗪
实施例72：3-(4-氟-1H-吲唑-5-基)-6-(3-三氟甲氧基-苯基)-2-三氟甲基-咪唑并[1,2-a]吡嗪
实施例73：6-(3-溴-苯基)-3-(4-氟-1H-吲唑-5-基)-2-异丙基-咪唑并[1,2-a]吡嗪
实施例74：3-(4-氟-1H-吲唑-5-基)-6-(4-氟-3-异丙基-苯基)-2-异丙基-咪唑并[1,2-a]吡嗪
实施例75：2-乙基-3-(4-氟-1H-吲唑-5-基)-6-(4-氟-3-异丙基-苯基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪
实施例76：2-环丁基-3-(4-氟-1H-吲唑-5-基)-6-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪
实施例77：2-环丁基-3-(4-氟-1H-吲唑-5-基)-6-(4-氟-3-异丙基-苯基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪
实施例78：3-(4-氟-1H-吲唑-5-基)-6-(4-氟-3-丙-2-炔氧基-苯基)-2-三氟甲基-咪唑并[1,2-a]吡嗪
实施例79：2-环丙基-3-(4-氟-1H-吲唑-5-基)-6-(4-氟-3-异丙基-苯基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪
实施例80：4-[2-环丙基-6-(4-氟-3-异丙基-苯基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-3,5-二氟-苯酚
实施例81：3-(4-氟-1H-吲唑-5-基)-6-(4-氟-3-异丙氧基-苯基)-2-三氟甲基-咪唑并[1,2-a]吡嗪
实施例82：6-(3-环丁基-4-氟-苯基)-3-(4-氟-1H-吲唑-5-基)-2-三氟甲基-咪唑并[1,2-a]吡嗪
实施例83：3-(4-氯-1H-吲唑-5-基)-6-(4-氟-3-异丙基-苯基)-2-三氟甲基-咪唑并[1,2-a]吡嗪
实施例84：6-(3-环丙基-4-氟-苯基)-3-(4-氟-1H-吲唑-5-基)-2-三氟甲基-咪唑并[1,2-a]吡嗪
实施例85：6-(3-溴-4-氟-苯基)-3-(4-氟-1H-吲唑-5-基)-2-三氟甲基-咪唑并[1,2-a]吡嗪
实施例86：3-(4-氟-1H-吲唑-5-基)-6-(3-异丙氧基-苯基)-2-三氟甲基-咪唑并[1,2-a]吡嗪
实施例87：3-(4-氟-1H-吲唑-5-基)-6-(2-异丙基-吡啶-4-基)-2-三氟甲基-咪唑并[1,2-a]吡嗪
实施例88：3-(4-氟-1H-吲唑-5-基)-2-三氟甲基-6-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪
实施例89：3,5-二氟-4-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-8-异丙基-嘌呤-9-基]-苯酚
实施例90：3-氟-4-[8-(丙-2-基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]-9H-嘌呤-9-基]苯酚
C.组合物
旨在用于药物用途的本发明的化合物可以单独施用，或与一种或多种本发明的其他化合物组合施用，或与一种或多种其他药物组合施用(或作为它们的任意组合施用)。通常，它们将作为与一种或多种药学上可接受的赋形剂结合的制剂施用。因此，本发明还涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含(i)治疗有效量的如上定义的式(1a)、(1b)、(1c)或(1d)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物；以及(ii)药学上可接受的赋形剂。
适于递送本发明的化合物的药物组合物及其制备方法对于本领域技术人员而言是显而易见的。此类组合物及其制备方法可以在例如“Remington’s PharmaceuticalSciences”,第19版(Mack Publishing Company,1995)中找到。
D.使用方法
本发明还涉及用于治疗、特别是用于治疗血吸虫病的如上定义的式(1a)、(1b)、(1c)和(1d)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明还涉及如上定义的式(1a)、(1b)、(1c)和(1d)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制造用于治疗血吸虫病的药物中的用途。
本发明还涉及一种用于治疗血吸虫病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的如上定义的式(1a)、(1b)、(1c)或(1d)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
当然，实现治疗效果所需的活性成分的量将随特定化合物、施用途径、接受治疗的受试者(包括类型、种类、年龄、体重、性别和受试者的医疗状况及受试者的肾和肝功能)以及所治疗的特定病症或疾病及其严重程度而变化。普通技术的医生、兽医或临床医生可以容易地确定和开出预防、抵抗或阻滞疾患进展所需的药物的有效量。
E.一般合成方法
通过下面的方案说明用于合成本发明化合物的方法。用于制备这些化合物的起始物质和试剂可从商业供应商处获得，或者可通过对于本领域技术人员而言显而易见的方法制备。
一般方法1A
本发明还提供了一种用于制备血吸虫生长抑制剂的方法，其中R1-R6和X是根据本发明定义的，并且R8是CF3、CF2CF3或CH(CH3)2。该方法包括在Suzuki条件下，在钯催化剂存在下，使适当的3-氯或3-溴-咪唑并[1,2-a]吡嗪与适当的芳基硼酸或芳基频哪醇硼烷反应。
一般方法1B
本发明还提供了一种用于制备血吸虫生长抑制剂的方法，其中R1-R6和X是根据本发明定义的，并且R8是CF3或CF2CF3。该方法包括在Suzuki条件下，在钯催化剂存在下，使适当的3-溴-吡唑并[1,5-c]嘧啶与适当的芳基硼酸或芳基频哪醇硼烷反应。
一般方法2
本发明还提供了一种用于制备血吸虫生长抑制剂的方法，其中R1-R6和X是根据本发明定义的，并且R8是CF2CF3或SF5。该方法包括在Suzuki条件下，在钯催化剂存在下，使适当的6-溴-咪唑并[1,2-a]吡嗪与适当的芳基硼酸或芳基频哪醇硼烷反应。
一般方法3A
本发明还提供了一种用于制备血吸虫生长抑制剂的方法，其中R1-R6和X是根据本发明定义的，并且R8是CF3、CF2CF3、CH(CH3)2、CH2CF3、OCF3、OCH(CH3)2、OCH2C≡CH、cPr、cBu或SF5。该方法包括在Suzuki条件下，在钯催化剂存在下，使适当的3-溴或3-氯-咪唑并[1,2-a]吡嗪与适当的THP-保护的吲唑频哪醇硼烷反应。THP基团可在酸性条件下除去，例如利用醇溶剂中的TFA或HCl去除。
一般方法3B
本发明还提供了一种用于制备血吸虫生长抑制剂的方法，其中R1-R6和X是根据本发明定义的，并且R8是CF3或CF2CF3。该方法包括在Suzuki条件下，在钯催化剂存在下，使适当的3-溴-吡唑并[1,5-c]嘧啶与适当的THP-保护的吲唑频哪醇硼烷反应。THP基团可在酸性条件下除去，例如利用醇溶剂中的TFA或HCl去除。
一般方法3C
本发明还提供了一种用于制备血吸虫生长抑制剂的方法，其中R1-R8和X是根据本发明定义的。该方法包括在Suzuki条件下，在钯催化剂存在下，使适当的3-溴-吡唑并[1,5-c]吡啶与适当的THP-保护的吲唑频哪醇硼烷反应。THP基团可在酸性条件下除去，例如利用醇溶剂中的TFA或HCl去除。
一般方法3D
本发明还提供了一种用于制备血吸虫生长抑制剂的方法，其中R1-R8和X是根据本发明定义的。该方法包括在Suzuki条件下，在钯催化剂存在下，使适当的3-碘-咪唑并[1,2-a]吡嗪与适当的THP-保护的吲唑频哪醇硼烷反应。THP基团可在酸性条件下除去，例如利用醇溶剂中的TFA或HCl去除。
一般方法4
本发明还提供了一种用于制备血吸虫生长抑制剂的方法，其中R1、R2和R5-R8和X是根据本发明定义的，并且R3或R4是OPO(OH)OH。该方法包括使适当的羟基苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪与三氯氧磷在吡啶中反应，然后用丙酮/水处理粗产物。
一般方法5
本发明还提供了一种用于制备血吸虫生长抑制剂的方法，其中R1、R2、R6、R8和X是根据本发明定义的。该方法包括使适当的氯嘧啶和芳基硼酸偶联，得到中间体，用Raney Ni还原该中间体。使所得二胺与烷基醛反应，得到中间体，将其芳基化成嘌呤衍生物，最后在酸性条件下脱保护。
F.实施例化合物的合成
一般实验细节
LC-MS
将在碱性条件下需要纯化的化合物在配备有YMC Actus Triart C18 5μm(20x250mm)柱或Gemini NX 5μm C18(100x30mm)柱的LC-MS系统上使用含有20mM碳酸氢铵的乙腈水溶液梯度洗脱(10％-45％超过30min，然后95％乙腈持续2min)纯化。
UPLC
方法A：甲酸/乙酸铵(运行时间3min-UPLC)(3min)
柱-Restek Ultra AQ C18(30x2.1mm，3u)，(流动相：98％[0.05％改性剂水溶液]和2％[CH3CN]保持0.75min，然后在1.0min内变为90％[0.05％改性剂水溶液]和10％[CH3CN]，接着在2.0min内变为2％[0.05％改性剂水溶液]和98％[CH3CN]，将该流动相组合物保持至多2.25min，最后在3.0min内恢复至初始条件)。流量＝1.5ml/min
方法E：(总体-5min)
柱-Zorbax C18(50x4.6mm，5u，130A)，(流动相：在1.5min内从90％[10mM NH4OAc水溶液]和10％[CH3CN]变为70％[10mM NH4OAc水溶液]和30％[CH3CN]，接着在3.0min内变为10％[10mM NH4OAc水溶液]和90％[CH3CN]，将该流动相组合物保持至多4.0min，最后在5.0min内恢复至初始条件)。流量＝1.2ml/min。
NMR
除非对残余溶剂信号另有说明，否则分别在400MHz和101MHz仪器上在室温下记录1H NMR和13C光谱。数据表示如下：化学位移(ppm)、积分、多重性(br＝宽，app＝表观，s＝单重峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，p＝五重峰，m＝多重峰)和耦合常数(Hz)。
起始物质制备
用于制备中间体和实施例化合物的所有起始物质均获自商业来源或使用文献方法获得，但以下化合物除外。
起始物质1
4-氟-1-(氧杂环己烷-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑
在密封管中向搅拌的5-溴-4-氟-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吲唑(800mg，2.7mmol)的二噁烷(20mL)溶液中添加双(频哪醇合)二硼(1.36g，5.3mmol)和乙酸钾(787mg，8.0mmol)，并将所得混合物搅拌并用氩气脱气5min。之后添加Pd(dppf)Cl2.DCM(218mg，0.27mmol)，将所得混合物在110℃下回流6h。完成后，将反应混合物减压蒸发。将残余物悬浮在水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压蒸发。通过柱色谱法使用硅胶纯化粗化合物，用0-10％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到呈黄色油状物的标题化合物(900mg，97％)。UPLC rt 1.9min MH+347。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H),7.67(dd,1H),7.31(d,1H),5.69(dd,1H),4.01(d,1H),3.73(t,1H),2.53(m,1H),2.12(m,1H),2.05(m,1H),1.75(m,2H),1.68(m,1H),1.40(s,12H)。
起始物质2
2-(4-氟-3-五氟乙基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷)
向搅拌的4-溴-1-氟-2-五氟乙基-苯(1g，3.4mmol)的1,4-二噁烷(25ml)溶液中添加双联频哪醇硼酸酯(bispinacolatodiborane)(1.7g，6.8mmol)，然后添加乙酸钾(1g，10.2mmol)。将反应混合物用氩气脱氧，然后向反应混合物中添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)，与二氯甲烷(0.28g，0.34mmol)络合，并使反应混合物在氮气下在90℃下搅拌16h。在完全消耗起始物质(通过TLC监测)后，过滤反应混合物，扔掉硅藻土床以除去催化剂，减压蒸发母液，用乙酸乙酯稀释残余物，依次用水和盐水洗涤，将有机层用硫酸钠干燥并减压蒸发，得到产物，其无需进一步纯化即可使用。
起始物质3
4-氟-1-(四氢-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑
步骤14-溴-3-氟-2-甲基-苯胺
在10℃下向搅拌的3-氟-2-甲基苯胺(15.0g，120mmol)的ACN(300.0mL)溶液中分批添加N-溴代琥珀酰亚胺(23g，132mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌3h，并减压蒸发。在10℃下将反应混合物用饱和Na2S2O3(100.0mL)稀释，并用EtOAc(2X 100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压蒸发，得到所需的粗产物，将其通过柱色谱法(100-200目硅胶，洗脱液：15％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到呈棕色固体的标题化合物(15g，61％)。LCMS rt 3.27min MH+204。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.09(t,J＝8.2,1H),6.40(d,J＝8.52,1H),1.98(s,3H)。
步骤24-溴-3-氟-2-甲基-苯胺
在10℃下向搅拌的4-溴-3-氟-2-甲基-苯胺(15.0g，73.5mmol)的乙酸(200mL)溶液中分批添加亚硝酸钠(10g，147mmol)，并将反应混合物在rt下搅拌16h。完成后，在-10℃下，在剧烈搅拌下将NaOH水溶液(50％)逐滴添加到反应混合物中直至pH为～7-8。然后将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗化合物，将其通过硅胶柱色谱法纯化(0-40％EtOAc的己烷溶液)，得到呈白色固体的标题化合物(10g，63％)。LCMSrt 3.03min MH+214。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.44(brs,1H),8.14(s,1H),7.49-7.45(m,1H),7.19(d,J＝8.76,1H)。
步骤35-溴-4-氟-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吲唑
向搅拌的5-溴-4-氟-1H-吲唑(10.0g，46mmol)的二氯甲烷(300.0mL)溶液中添加3,4-二氢吡喃(11.7g，139mmol)，然后添加PTSA(800mg，4.6mmol)，并将反应混合物在氮气下在环境温度下搅拌12h。完成后，将反应混合物用DCM稀释，依次用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压蒸发，得到粗化合物，将其通过柱色谱法(100-200目硅胶，洗脱液：5％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物(8g，57％)。
LCMS rt 3.83min MH+299。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),7.46-7.43(m,1H),7.28(d,J＝8.84,1H),5.69-5.67(m,1H),3.99-3.86(m,1H),3.74-3.70(m,1H),2.53-2.45(m,1H),2.13-2.09(m,2H),1.86-1.71(m,4H)。
步骤44-氟-1-(四氢-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑
向搅拌的5-溴-4-氟-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吲唑(8g，26.7mmol)的1,4-二噁烷(200ml)溶液中添加双联频哪醇硼酸酯(13.6g，53.5mmol)，然后添加乙酸钾(7.8g，80.3mmol)。将反应混合物用氩气脱氧，然后向反应混合物中添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)，与二氯甲烷(2.2g，2.67mmol)络合，并使反应混合物在氮气下在90℃下搅拌16h。减压蒸发溶剂，残余物用乙酸乙酯稀释，用硅藻土床过滤。然后依次用水和盐水洗涤滤液。将有机层用硫酸钠干燥并减压蒸发，得到粗产物，将其通过柱色谱法(100-200目硅胶，洗脱液：5％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(6g，64％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),7.68-7.65(m,1H),7.31(d,J＝8.56,1H),5.70-5.67(m,1H),4.02-3.99(m,1H),3.76-3.70(m,1H),2.54-2.52(m,1H),2.16-2.03(m,2H),1.77-1.65(m,4H),1.36(s,12H)。
中间体1-61的制备
中间体1
3-溴-2-(丙-2-基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡嗪
步骤16-溴-2-(丙-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪
将2-氨基-5-溴代吡嗪(10g，57mmol)和1-溴-3-甲基-丁-2-酮(20mL)溶于乙腈(50mL)中并在100℃下在密封管中加热3天。用碳酸氢钠溶液淬灭反应，过滤并用乙酸乙酯萃取，将有机层用硫酸钠干燥并浓缩，得到棕色液体，将其通过柱色谱法(100-200目硅胶，洗脱液；50％乙酸乙酯的DCM溶液)纯化，得到呈棕色半固体的标题化合物(3.5g，25％)。UPLC rt 2.7min MH+242。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(s,1H),8.18(s,1H),7.45(s,1H),3.15(h,1H),1.36(d,6H)。
步骤22-(丙-2-基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡嗪
将6-溴-2-(丙-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(2.0g，8.3mmol)和3-(三氟甲基)苯基硼酸(1.9g，10mmol)的混合物溶于二噁烷:H2O(3:1，20mL)中，并用K3PO4(5.3g，25mmol)处理。将混合物脱气20-30min，用Pd-dppf-DCM络合物(2.0g，2.5mmol)处理，并在90℃下加热16h，完成后，将反应用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥并浓缩，得到粗化合物，将其通过色谱法(100-200目硅胶，洗脱液：10％乙酸乙酯的DCM溶液)纯化，得到标题化合物(2.3g，90％)。UPLC rt 3.4min MH+306。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.12(s,1H),8.43(s,1H),8.19(s,1H),8.10(d,1H),7.65(d,1H),7.59(t,1H),7.54(s,1H),3.21(h,1H),1.40(d,6H)。
步骤33-溴-2-(丙-2-基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡嗪
将2-(丙-2-基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡嗪(2.3g，7.5mmol)溶于DCE(25mL)中并用N-溴代琥珀酰亚胺(1.6g，9.1mmol)处理，并将混合物在85℃-90℃下加热8h，浓缩反应混合物，通过combiflash色谱法纯化粗产物，得到呈棕色固体的标题化合物(1.5g，52％)UPLC rt 4.0min MH+386。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.07(s,1H),8.38(s,1H),8.25(s,1H),8.15(d,1H),7.68(d,1H),7.62(t,1H),3.30(h,1H),1.40(d,6H)。
中间体37
3-氯-6-(4-氟-3-五氟乙基-苯基)-2-三氟甲基-咪唑并[1,2-a]吡嗪
步骤1：
6-溴-2-三氟甲基-咪唑并[1,2-a]吡嗪
向搅拌的2-氨基-5-溴-吡嗪(2g，11.5mmol)的异丙醇(60ml)溶液中添加3-溴-1,1,1-三氟丙酮(3g，3mmol)，并使混合物在90℃下搅拌72h。在完全消耗起始物质(通过TLC和LCMS监测)后，减压蒸发溶剂，将残余物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢盐溶液碱化，用硅藻土床过滤。弃去含水部分，依次用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机部分，将有机层用硫酸钠干燥，减压蒸发得到粗化合物，将其通过柱色谱法(100-200目硅胶，洗脱液：20％乙酸乙酯的DCM溶液)纯化，得到呈棕色固体的标题化合物(1g，32.7％)。LCMS rt 2.87min MH+266。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H)8.99(s,1H),8.64(s,1H)。
步骤-2：
6-溴-3-氯-2-三氟甲基-咪唑并[1,2-a]吡嗪
向搅拌的6-溴-2-三氟甲基-咪唑并[1,2-a]吡嗪(1g，3.75mmol)的无水DMF(25ml)溶液中添加N-氯代琥珀酰亚胺(753mg，5.63mmol)，并使反应混合物在90℃下搅拌24h。在完全消耗起始物质(通过TLC和LCMS监测)后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，依次用水和盐水洗涤。将有机部分用硫酸钠干燥并减压蒸发，得到粗化合物，将其通过柱色谱法(100-200目硅胶，洗脱液：10％乙酸乙酯的DCM溶液)纯化，得到呈浅棕色固体的标题化合物(900mg，79.7％)。
LCMS rt 3.16min MH+301。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.17(s,1H)8.94(s,1H)。
步骤-3：
3-氯-6-(4-氟-3-五氟乙基-苯基)-2-三氟甲基-咪唑并[1,2-a]吡嗪
将6-溴-3-氯-2-三氟甲基-咪唑并[1,2-a]吡嗪(800mg，2.67mmol)和2-(4-氟-3-五氟乙基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷)(1g，2.93mmol)的混合物溶于1,4-二噁烷:H2O(4:1，15mL)中，并用K3PO4(1.7g，8mmol)处理。将混合物脱气20-30min，用双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)处理，与二氯甲烷(217mg，0.27mmol)络合并在90℃下加热16h。完成后，将反应用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥并浓缩，得到粗化合物，将其通过柱色谱法(100-200目硅胶，洗脱液：10％乙酸乙酯的DCM溶液)纯化，得到标题化合物(700mg，60.5％)。LCMS rt 4min MH+434。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.40(s,1H),9.26(s,1H),8.63(br.s,1H),8.53(d,J＝5.08Hz,1H),7.75-7.70(m,1H)。
中间体2-4、6-9、12-14、16-20、23-24、28-29、30-31、33、38-61
使用与中间体1或37类似的方法由适当的卤代酮和硼酸或硼酸酯制备。
中间体5
使用以下方案通过修改上述中间体的途径来制备。
中间体15、21和25
使用以下方法由适当的3-碘咪唑并[1,2-a]吡嗪制备
中间体15
4-{6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基}-3,5-二氟苯酚
步骤16-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪
将2-氨基-5-溴代吡嗪(10g，57mmol)和1-溴-2,2-二甲氧基-丙烷(15g)溶于IPA(30mL)中并在100℃下在密封管中加热3天。将反应用碳酸氢钠溶液淬灭，过滤并用乙酸乙酯萃取；将有机层用硫酸钠干燥并浓缩，得到棕色固体，将其不经进一步纯化用于下一步。
步骤26-溴-3-碘-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡嗪
向充分搅拌的6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪(3g，14.15mmol)的DMF(15ml)溶液中添加N-碘代琥珀酰亚胺(3.82g，16.98mmol)，并将反应混合物在氮气下在80℃下搅拌12h。在完全消耗SM(通过LCMS监测)后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，依次用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压蒸发，得到粗化合物，将其通过柱色谱法(100-200目硅胶，洗脱液；20％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到呈淡黄色固体的标题化合物[1.5g，31％(两步后)]。LCMS rt 2.89min MH+338。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(s,1H),8.49(s,1H),2.44(s,3H)。
步骤34-{6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基}-3,5-二氟苯酚
将6-溴-3-碘-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡嗪(120mg，0.355mmol)和2,6-二氟-4-羟基苯基硼酸(61.8mg，0.355mmol)的混合物溶于THF:H2O(3:1,4mL)中，并用KF(62mg，1.065mmol)处理。将混合物脱气20-30min，用双(三叔丁基膦)钯(0)(18mg，0.036mmol)处理，并在微波辐射(200瓦)下在120℃下加热1h，完成后，将反应用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥并浓缩，得到粗化合物，将其不经进一步纯化用于制备实施例31。
中间体11
3-溴-2-(丙-2-基)-5-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[1,5-c]嘧啶
步骤1
[4-溴-3-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲醇
在0℃下向搅拌的4-溴-3-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(400mg，1.5mmol)的THF(4mL)溶液中添加2.5M LAH(氢化铝锂)的THF溶液(2.5M的THF溶液，87μL，2.3mmol)并搅拌3h。然后将反应通过饱和Na2SO4溶液淬灭，并用硅藻土过滤，减压蒸发，得到标题化合物(290mg，86％)。UPLC rt 3.1min MH+261。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.79(s,1H),4.95(br.s,1H),4.37(s,2H),2.94(m,1H),1.21(d,6H)。
步骤24-溴-5-(溴甲基)-3-(丙-2-基)-1H-吡唑
向冰冷的[4-溴-3-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲醇(280mg，1.28mmol)中添加SOBr2(7mL)并将混合物在40℃下加热2h。真空除去挥发物，并将残余物用己烷研磨，得到为浅黄色固体HBr盐的标题化合物(300mg，83％)UPLC rt 2.5min MH+283。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.53(s,2H),2.98(m,1H),1.22(d,6H)。
步骤33-溴-2-(丙-2-基)-5-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[1,5-c]嘧啶
在-10℃下向4-溴-5-(溴甲基)-3-(丙-2-基)-1H-吡唑(100mg，0.36mmol)的DCM(2mL)溶液中添加1-(3-三氟甲基苯基)-1-甲苯磺酰基甲基异腈化物(120mg，0.36mmol)和苄基三乙基氯化铵(16mg，0.07mmol)，然后逐滴添加30％-NaOH的水(2mL)溶液。将所得反应混合物在-10℃下保持3h。将混合物萃取到DCM中，将有机层干燥并真空浓缩，得到粗产物。将粗产物在硅胶柱上色谱分离，用3％-EtOAc的己烷溶液洗脱，得到呈无色固体的标题化合物(30mg，22％)。UPLC rt 2.7min MH+384。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.59(s,1H),8.57(s,1H),8.54(d,1H),8.27(s,1H),7.82(d,1H),7.75(t,1H),3.25(h,1H),1.36(d,6H)。
中间体10、22、26、27和34-36
由适当的吡唑衍生物和甲苯磺酰基异氰化物制备。由(4-氟-3-三氟甲基苯基)甲基异氰化物和甲苯磺酰氟制备1-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-1-甲苯磺酰基甲基异氰化物。由(4-氟-3-五氟乙基苯基)甲基异氰化物和甲苯磺酰氟制备1-(4-氟-3-五氟乙基苯基)-1-甲苯磺酰基甲基异氰化物。
中间体32
3-溴-2-(丙-2-基)-5-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[1,5-a]吡啶
步骤-1
2-[(氨基氧基)磺酰基]-1,3,5-三甲基苯
在0℃下将TFA(160ml)逐滴添加到叔丁基[(均三甲苯基磺酰基)氧基]氨基甲酸酯1(40g，126.98mmol)中，并使反应混合物在该温度下搅拌1h。将反应混合物缓慢倒入冰水中。将形成的沉淀过滤并用水彻底洗涤以除去痕量的TFA，得到2-[(氨基氧基)磺酰基]-1,3,5-三甲基苯。将固体溶于DCM(200mL)中，并将溶液立即用于下一步骤而无需进一步分析。
步骤-2
N-(1-氨基{4}-吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯.2,4,6-三甲基苯-1-磺酸
在0-5℃下向吡啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯(2.30g，11.06mmol)的DCM(30mL)溶液中逐滴添加化合物2-[(氨基氧基)磺酰基]-1,3,5-三甲基苯的DCM(30mL)溶液，并在该温度下继续搅拌2h。减压浓缩反应混合物，得到呈棕色胶状物的目标化合物(2g，50％，两步)。将其不经进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.93(1H,br.s),8.54(2H,d,J＝6.9Hz),7.85(2H,d,J＝6.8Hz s),6.73(2H,s),2.16(3H,s),1.51(9H,s)[可能在NMR中没有看到SO3 H质子]。
步骤-3A
4-甲基-2-[(三氟甲烷)磺酰基氧基]戊-2-烯酸乙酯
将异丁酰乙酸乙酯(5g，31mmol)添加到圆底烧瓶中并溶于甲苯(150ml)中。将溶液用冰浴冷却至5℃-10℃(内部温度)，然后一次性添加饱和的LiOH水溶液(50mL，240mmol)。将所得两相混合物在5℃-10℃下剧烈搅拌～5min，然后以保持内部温度在5℃-15℃之间的速率逐滴添加三氟甲磺酸酐(13ml，79mmol)。在反应完成后(如通过TLC判断的，通常<10min)，用水稀释两相溶液并分离各层。用EtOAc萃取水层。将合并的有机层用水、盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。将有机层过滤并减压浓缩，得到呈无色液体的标题化合物(6.2g，67％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)6.09(1H,s),4.19-4.13(2H,m),2.57-2.53(1H,m),1.24-1.14(9H,m)
步骤-3B
乙基-4-甲基戊-2-炔酸酯
向搅拌的4-甲基-2-[(三氟甲烷)磺酰基氧基]戊-2-烯酸乙基乙酯(6.1g，21mmol)的无水THF(40ml)溶液中添加三乙胺(4ml，29mmol)，并使反应混合物在氮气下在80℃下搅拌16h。然后将反应混合物冷却至RT并减压蒸发，得到呈黄色油状物的标题化合物(2.5g，84.2％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)4.16-4.10(1H,m),3.09-3.06(2H,m),d1.24-1.14(9H,m)。
步骤-3
乙基-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-2-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸酯
向搅拌的N-(1-氨基{4}-吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯.2,4,6-三甲基苯-1-磺酸(4.5g，11mmol)的无水DMF(12ml)溶液中添加乙基-4-甲基戊-2-炔酸酯(1.5g，11mmol)，然后添加将碳酸钾(3g，22mmol)，并使反应混合物在氮气下在室温下搅拌16h。在完全消耗SM(通过LCMS监测)后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，依次用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压蒸发，得到粗化合物，将其通过柱色谱法(100-200目硅胶，洗脱液；20％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到呈棕色固体的标题化合物(1.6g，44％)。LCMS rt 4.20min MH+348。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.93(s,1H).8.61(d,1H,J＝7.44Hz),8.29(s,1H),7.08(d,1H,J＝7.44Hz)4.28-4.24(m,2H),3.68-3.65(m,1H),1.38-1.15(m,18H)。
步骤-4
乙基-5-氨基-2-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸酯
在0℃下向搅拌的乙基-5-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-2-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸酯(1.7g，4.8mmol)的无水DCM(12ml)溶液中添加三氟乙酸(3.6ml)，并使反应混合物在氮气下在室温下搅拌1h。在完全消耗SM(通过LCMS监测)后，减压蒸发挥发物，得到粗化合物，将其通过柱色谱法(100-200目硅胶，洗脱液；30％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物(0.9g，75％)。LCMS rt 3.34min MH+248。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30(d,1H,J＝7.32Hz),6.90(s,1H),6.41(d,1H,J＝7.44Hz),6.18(brs,2H),4.23-4.18(m,2H),3.63-3.56(m,1H),1.32-1.18(m,9H)。
步骤-5
乙基-5-碘-2-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸酯
在0℃下向搅拌的乙基-5-氨基-2-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸酯(800mg，3.23mmol)的无水乙腈(20ml)溶液中添加亚硝酸叔丁酯(0.8ml，6.47mmol)，然后添加碘化钾(1.1g，6.47mmol)，并使反应混合物在氮气下在70℃下搅拌16h。在完全消耗SM(通过LCMS监测)后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，依次用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压蒸发，得到粗化合物，将其通过硅胶柱色谱法(100-200目硅胶，洗脱液；10％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(550mg，47.41％)。LCMS rt2.78min MH+359(非极性方法)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ.8.59(d,1H,J＝7.28Hz),8.39(s,1H),7.33(d,1H,J＝5.08Hz)4.31-4.30(m,2H),3.72-3.69(m,1H),1.35-1.29(m,9H)。
步骤-6
乙基-5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸酯
将乙基-5-碘-2-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸酯(0.25g，0.69mmol)和4-氟-3-三氟甲基苯基硼酸(0.21g，1.03mmol)溶于二噁烷/水(4:1，5mL)中，并用K3PO4(0.44g，2.07mmol)处理。将溶液脱气20-30min，然后添加PdCl2(dppf).DCM催化剂(57mg，0.07mmol)，将反应混合物加热至90℃保持16h，冷却至室温，并在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用硫酸钠干燥并减压浓缩。通过柱色谱法(100-200目硅胶，用10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)纯化粗产物。合并含有所需产物的级分并减压蒸发，得到标题化合物(240mg，85％)UPLC rt 1.94min MH+395(运行3min)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.91(d,J＝7.36Hz,1H),8.26(s,1H)8.20-8.19(m,1H),8.13(d,J＝6.64Hz,1H),7.70(t,J＝10.16Hz,1H),7.52(dd,J＝7.2Hz,1.02Hz,1H),4.36-4.30(m,2H),3.77-3.74(m,1H),1.38-1.32(m,9H)。
步骤-7
5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶
将乙基-5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸酯(0.25g，0.63mmol)置于浓HCl(60ml)中，并将反应物料加热回流16h。在完全消耗SM(通过LCMS监测)后，将反应混合物冷却至0℃，向其中逐滴添加2N NaOH直至pH为8。然后用乙酸乙酯萃取，依次用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压蒸发，得到粗化合物，将其通过硅胶柱色谱法(100-200目硅胶，洗脱液；10％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(90mg，44％)。UPLC rt 1.87min(运行3min)MH+323。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ.8.66(d,J＝7.04Hz,1H),8.16-8.10(m,2H)8.01(s,1H),7.65(t,J＝9.64Hz,1H),7.21(d,J＝7.08Hz,1H)6.49(s,1H),3.12-3.09(m,1H),1.34-1.30(m,6H)。
步骤-8
3-溴-5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶
在0℃下向搅拌的5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶(86mg，0.26mmol)的无水乙腈(5ml)溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(57mg，0.32mmol)，并使反应混合物在氮气下在70℃下搅拌1h。在完全消耗SM(通过LCMS监测)后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，依次用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压蒸发，得到呈棕色固体的89mg标题化合物，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。
中间体62
根据以下方案，通过与实施例89步骤6产物类似的途径从2,4,6-三氟硝基苯制备9-[4-(苄基氧基)-2,6-二氟苯基]-8-(丙-2-基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]-9H-嘌呤
实施例1-90的制备
实施例1
2-甲氧基-5-[2-(丙-2-基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]苯酚
将3-溴-2-(丙-2-基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡嗪(1.5g，3.9mmol)和2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯酚(1.46g，5.9mmol)溶于二噁烷/水(4:1，30mL)中，并用K3PO4(2.48g，11.7mmol)处理。将溶液脱气20-30min，然后添加Pd-118催化剂(0.25g，0.39mmol)，将反应混合物加热至90℃保持16h，冷却至室温，并在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用硫酸钠干燥并减压浓缩。通过柱色谱法(100-200目硅胶，用20％乙酸乙酯的DCM溶液洗脱)纯化粗产物。合并含有所需产物的级分并减压蒸发。将产物从甲醇中结晶，得到标题化合物(600mg，36％)UPLC rt 1.9min MH+428。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.37(s,1H),9.15(s,1H),8.66(s,1H),8.36(s,1H),8.27(d,1H),7.75(d,1H),7.70(d,1H),7.16(d,1H),7.03(d,1H),6.96(s,1H),3.87(s,3H),3.17(h,1H),1.28(d,6H)。
实施例4-9
使用类似条件由对应的3-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪制备
实施例2
4-氟-5-{6-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-(丙-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基}-1H-吲唑
步骤1
将3-溴-2-(丙-2-基)-6-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡嗪(500mg，1.24mmol)和4-氟-1-(氧杂环己烷-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑(861mg，2.49mmol)溶于二噁烷中/水(4:1，15mL)中，并用K3PO4(791mg，3.73mmol)处理。将溶液用氩气脱气5min，然后添加四(三苯基膦钯(0)催化剂(143mg，0.12mmol)。密封反应容器，将混合物加热至100℃保持3h，冷却至室温，用硅藻土床过滤以除去固体，然后在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用硫酸钠干燥并减压浓缩。通过柱色谱法(100-200目硅胶，用20％乙酸乙酯的DCM溶液洗脱)纯化粗产物。合并含有所需产物的级分并减压蒸发，然后用乙醚和戊烷研磨，得到标题化合物4-氟-5-{6-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-(丙-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基}-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吲唑(600mg，89％)UPLC rt 4.27min MH+542。
步骤2
将4-氟-5-{6-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-(丙-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基}-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吲唑(600mg，1.1mmol)溶于30％TFA的DCM(4mL)溶液中，并在室温下搅拌2h。减压除去溶剂，然后用二氯甲烷稀释粗反应混合物，依次用碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，将有机层用硫酸钠干燥并减压浓缩得到粗产物，通过反相制备型HPLC纯化该粗产物得到标题化合物(125mg，25％)。UPLC rt 3.5min MH+458。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.85(s,1H),9.20(s,1H),8.76(s,1H),8.41(d,2H),8.35(s,1H),7.61(t,1H),7.54(t,1H),7.50(t,1H),3.05(h,1H),1.27(dd 6H)。
实施例3
3-氟-4-[2-(丙-2-基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]苯氧基膦酸
将3-氟-4-[2-(丙-2-基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]苯酚(实施例9 600mg，1.45mmol)的DCM(10mL)溶液冷却至0℃并用吡啶(4mL)处理，然后逐滴添加三氯氧磷(4mL)的DCM(10mL)溶液。将反应混合物在RT下搅拌5h。在0℃下添加另外两次吡啶和POCl3，以使反应在3天内完成。通过逐滴添加(1:1)丙酮:水(100ml)来淬灭反应。然后减压除去挥发性溶剂。将所得油状物溶于DMF中，并通过反相制备型HPLC纯化，得到标题化合物(104mg，15％)。
UPLC rt 2.6min MH+496。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.17(s,1H),8.61(s,1H),8.39(s,1H),8.30(d,1H),7.72(d,1H),7.67(t,1H),7.44(t,1H),7.32(d,1H),7.16(d,1H),3.17(h,1H),1.25(d,6H)。
实施例31
3,5-二氟-4-[2-甲基-6-[3-(五氟硫烷基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]苯酚
将4-{6-溴-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基}-3,5-二氟苯酚(40mg，0.118mmol)和3-(五氟硫烷基)苯硼酸频哪醇酯(58mg，0.176mmol)的混合物溶于二噁烷/水(4:1，5mL)中，并用K3PO4(49.8mg，0.235mmol)处理。将溶液脱气20-30min，然后添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)，与二氯甲烷(19mg，0.024mmol)络合。将反应混合物加热至90℃保持16h。减压除去溶剂，然后将粗反应混合物用二氯甲烷稀释，依次用水和盐水洗涤，将有机层用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗产物，通过反相制备型HPLC纯化该粗产物，得到标题化合物(4mg，7％)。
UPLC rt 3.02min MH+464。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.12(s,1H),9.20(s,1H),8.33(s,1H),7.98(m,2H),7.77(d,1H),7.56(t,1H),6.68(d,1H),6.41(m,1H),2.47.(s,3H)
实施例63
步骤16-(4-氟-3-五氟乙基-苯基)-3-[4-氟-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基]-2-三氟甲基-咪唑并[1,2-a]吡嗪
将3-氯-6-(4-氟-3-五氟乙基-苯基)-2-三氟甲基-咪唑并[1,2-a]吡嗪(620mg，1.43mmol)和4-氟-1-(四氢-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑(1g，2.9mmol)的混合物溶于1,4-二噁烷:H2O(4:1，15mL)中，用K3PO4(0.91g，4.3mmol)处理。将混合物脱气20-30min，用钯-四(三苯基膦)(331mg，0.28mmol)处理，并在90℃下加热16h。完成后，将反应用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥并浓缩，得到粗化合物，将其通过柱色谱法(100-200目硅胶，洗脱液：10％乙酸乙酯的DCM溶液)纯化，得到标题化合物(480mg，54.3％)。LCMS rt 4.33min MH+618。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.47(s,1H),8.92-8.86(m,1H),8.44-8.41(m,3H),7.87-7.84(m,1H),7.66-7.59(m,2H),6.02(d,J＝8.84Hz,1H),3.96-3.80(m,1H),2.08-1.62(m,5H)。
步骤23-(4-氟-1H-吲唑-5-基)-6-(4-氟-3-五氟乙基-苯基)-2-三氟甲基-咪唑并[1,2-a]吡嗪
在0℃下向搅拌的6-(4-氟-3-五氟乙基-苯基)-3-[4-氟-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基]-2-三氟甲基-咪唑并[1,2-a]吡嗪(480mg，0.78mmol)溶液中添加20ml 30％TFA的DCM溶液，并使反应混合物在氮气下在室温下搅拌1h。在完全消耗起始物质(通过TLC和LCMS监测)后，减压蒸发挥发物，将粗化合物用二氯甲烷稀释，依次用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，将有机层用硫酸钠干燥，减压蒸发，得到粗产物，通过反相制备型HPLC纯化该粗产物，得到150mg标题化合物(150mg，36.2％)。UPLC rt 1.96min(运行3min)MH+534。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.73(s,1H),9.47(s,1H)8.44-8.38(m,3H),7.64-7.53(m,3H)。
实施例90
合成方案：
步骤14-苄基氧基-2-氟-1-硝基-苯(2)
在0℃氩气下向搅拌的3-氟-4-硝基-苯酚(3.8g，24.2mmol)的DMF(30mL)溶液中分批添加氢化钠(1.74g，72.6mmol)，将反应物料在相同温度下搅拌30min，然后在0℃下向反应物料中逐滴添加苄基溴(3.18ml，26.6mmol)，并使反应混合物在室温下再搅拌4h。在起始物质完全转化后，将反应混合物倒入碎冰中以沉淀出固体，过滤收集固体，得到5.5g(91％)呈黄色固体的标题化合物。LCMS rt 3.52min MH-245。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10-7.97(m,1H),7.46-7.32(m,5H),6.82-6.78(m,1H),6.64-6.56(m,1H),5.19-5.08(m,2H)。
步骤24-苄基氧基-2-氟-苯胺(3)
向搅拌的4-苄基氧基-2-氟-1-硝基-苯(2)(5.5g，22.26mmol)的乙醇(150mL)和水(30mL)溶液中添加铁粉(4.98g，89.07mmol)，然后添加氯化铵(9.44g，178.2mmol)，并使反应混合物在70℃下搅拌4h。完全消耗SM后，将反应物料通过硅藻土床过滤，蒸发母液，然后将粗反应物料用乙酸乙酯稀释，依次用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，减压蒸发，得到粗产物，将其通过柱色谱法(100-200目硅胶，洗脱液：30％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到1.4g(28.9％)呈棕色液体的标题化合物。LCMS rt 3.32min MH+218。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.29(m,5H),6.72-6.-6.59(m,3H),5.03(s,2H),3.43(br.s,2H)。
步骤3
N-[4-(苄基氧基)-2-氟苯基]-2-氯-5-硝基嘧啶-4-胺(4)
在0℃氩气下向搅拌的4-苄基氧基-2-氟-苯胺(3)(1.4g，6.45mmol)的THF(25mL)溶液中添加2,4-二氯-5-硝基-嘧啶(1.5g，7.74mmol)，并使反应混合物在室温下搅拌4h。在完全消耗SM后，将反应物料倒入碎冰中，得到沉淀物，过滤收集沉淀物得到2.4g(99.2％)呈红色固体的标题化合物。LCMS rt 3.65min MH+375。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.10(brs,1H),9.16(s,1H),7.93-7.89(m,1H),7.43-7.34(m,6H),6.85-6.-6.82(m,2H),5.07(s,2H)。
步骤-4
N-[4-(苄基氧基)-2-氟苯基]-5-硝基-2-[3-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-胺(5)
将N-[4-(苄基氧基)-2-氟苯基]-2-氯-5-硝基嘧啶-4-胺(4)(2.4g，6.41mmol)和3-三氟甲基苯基硼酸(1.81g，9.62mmol)溶于二噁烷/水(4:1，40mL)中，并用Cs2CO3(4.17g，12.83mmol)处理。将溶液脱气20-30min，然后添加PdCl2(dppf).DCM催化剂(524mg，0.64mmol)，将反应混合物加热至90℃保持16h，冷却至室温，并在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用硫酸钠干燥并减压浓缩。通过柱色谱法(100-200目硅胶，用20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)纯化粗产物。合并含有所需产物的级分并减压蒸发，得到呈橙色固体的标题化合物(2.5g，80.4％)LCMS rt 4.3min MH+483
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.98(s,1H),9.4(s,1H),8.64(s,1H),8.52-8.51(m,1H)7.89-7.57(m,3H),7.47-7.37(m,5H),6.9-6.71(m,3H),5.11(s,2H)。
步骤54-N-[4-(苄基氧基)-2-氟苯基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4,5-二胺(6)
向搅拌的4N-[4-(苄基氧基)-2-氟苯基]-5-硝基-2-[3-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-胺(5)(220mg，0.455mmol)的THF(10mL)溶液中添加兰尼镍(Raney nickel)(100mg)。向反应容器中注入氢气，并使反应混合物在1atm氢气压力下搅拌1h。在完全消耗SM(通过TLC监测)后，将反应物料通过硅藻土床过滤，蒸发母液，得到200mg(96.8％)粗标题化合物，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS rt 3.75min MH+353。
步骤69-[4-(苄基氧基)-2-氟苯基]-8-(丙-2-基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]-9H-嘌呤
向搅拌的4-N-[4-(苄基氧基)-2-氟苯基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4,5-二胺(6)(200mg，0.441mmol)的乙酸(20mL)溶液中添加异丁醛(44μL，0.485mmol)，然后添加乙酸铜(80mg，0.441mmol)，并使反应混合物在氮气下在100℃下搅拌2h。在完全消耗SM(通过TLC监测)后，将反应混合物用DCM稀释，依次用碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，减压蒸发，得到粗标题化合物，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS rt 4.50min MH+507。
步骤-7
3-氟-4-[8-(丙-2-基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]-9H-嘌呤-9-基]苯酚
向搅拌的9-[4-(苄基氧基)-2-氟苯基]-8-(丙-2-基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]-9H-嘌呤(7)(150mg，0.29mmol)的1,2-二氯乙烷(7mL)溶液中添加三氟乙酸(4.5mL)，并使反应混合物在90℃下搅拌16h。在完全消耗起始物质(通过TLC和LCMS监测)后，减压蒸发挥发物，将粗化合物用二氯甲烷稀释，依次用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，将有机层用硫酸钠干燥，减压蒸发，得到粗产物，将其通过反相制备型HPLC纯化，得到50mg呈灰白色固体的标题化合物(40.5％)。UPLC rt 3.23min MH+417。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.61(s,1H),9.21(s,1H)8.58-8.54(m,2H),7.85-7.57(m,3H),6.96-6.87(m,2H),3.04-3.01(m,1H),1.31-1.22(m,6H)。
以下化合物通过类似方法制备：
体外测试
使用成虫或幼虫的常规生物学测定和使用MRC-5细胞的细胞毒性测定先前已在Mansour,N.R.等人(2016)."High Throughput Screening Identifies Novel LeadCompounds with Activity against Larval,Juvenile and Schistosoma mansoni PLoS Negl Trop Dis 10(4):e0004659中公开。使用HepG2细胞系的细胞毒性测定如MolecularDiversity(2015)19,251-261中所述进行。
(a)曼氏血吸虫成虫
(b)曼氏血吸虫幼虫
(c)埃及血吸虫成虫
(d)针对人MRC-5细胞系的细胞毒性
(e)针对人HepG2细胞系的细胞毒性
与PLoS Negl Trop Dis 10(4):e0004659中公开的化合物相比，实施例1-90的化合物表现出以下一者或多者：
本发明的优选化合物是通过检查在如上所示的IC50范围内以较低浓度杀死或显著损害蠕虫的化合物。例如，优选的是针对成虫和幼虫的IC50值低于0.5μM的化合物；更优选的化合物是针对成虫和幼虫的IC50值低于0.1μM的化合物；
体内测试
小鼠感染和蠕虫回收
用于皮下感染小鼠和随后的蠕虫回收的方法如Mansour等人(2016)中所述，不同的是用150个尾蚴进行感染并且灌注介质是柠檬酸盐水(0.9％氯化钠，1.5％柠檬酸三钠)。在处理后8天(成虫感染)或15天(幼虫感染)进行灌注。将灌注液收集到30mL通用管中。通过使灌注液沉降10min，除去大部分上清液并用10mL灌注介质如上洗涤一次来除去RBC(红细胞)。添加一滴稀释的皂苷水溶液以裂解任何剩余的RBC，并将蠕虫悬浮液倒入标有网格的小培养皿中。将管冲洗到培养皿中并检查是否有任何剩余的蠕虫。使用解剖显微镜计数蠕虫。将灌注后取出的小鼠肝脏在两块厚玻璃板之间挤压，目视检查，并将任何剩余的蠕虫添加到如上计数的那些蠕虫中。
药物治疗
为了测试针对幼蠕虫的效力，在感染后第25天进行治疗，并在感染后第42天对成虫进行测试。将药物悬浮在7％Tween-80/3％乙醇/双蒸水中，并通过涡旋和使用超声水浴促进药物分散(制剂F1)。或者，通过首先将药物溶解或悬浮于DMSO中然后将DMSO溶液/悬浮液添加到水溶液中，将药物悬浮于含有50mM Na2HPO4和0.5％Tween-80的10％DMSO、90％双蒸水中(制剂F2)。在另一组条件下，首先将药物溶于DMSO中，然后用玉米油稀释，得到5％DMSO+药物溶液/悬浮液(制剂F3)
通过口服强饲法以10ml/kg的速率给予药物溶液/悬浮液。在每个实验中使用阳性对照(对于幼虫为蒿甲醚，对于成虫为吡喹酮)。相比曼氏血吸虫成虫，在小鼠中400mg/kg单剂量的口服蒿甲醚同样地或更有效地对抗曼氏血吸虫幼虫(Am J Trop Med Hyg.2010年1月；82(1):112-4.Activity of artemether and mefloquine against juvenile andadult Schistosoma mansoni in athymic and immunocompetent NMRI mice.Keiser J1,Vargas M,Doenhoff MJ)，因此在小鼠筛查中针对幼年期的药物测试是有用的阳性对照。
感染成虫和幼虫的体内小鼠模型的结果
优选的化合物是通过检查当在如上所述小鼠感染模型中口服施用时，在蠕虫数量上显示出至少50％的统计学显著性(P值<0.05)减少的化合物。例如，化合物2、17、29、50、63和67。
更优选的化合物是当以25mg/kg或更低的单剂量在如上所述小鼠感染模型中口服使用时，在蠕虫数量上显示出至少50％的统计学显著性(P值<0.05)减少的化合物。例如，化合物2、29、50和63。
Claims (22)
1.一种式(1a)、(1b)、(1c)或(1d)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，
其中：
R1是任选地被至多5个F原子取代的C1-C4烷基、任选地被1个甲基取代的C3-C6环烷基、或C4-C7环烷基甲基；
R2是H、F、Cl或OMe；
R3是H、OH、OMe、OPO(OH)OH或OCH2OPO(OH)OH；
R4是H、OH、OMe、OPO(OH)OH或OCH2OPO(OH)OH；
条件是R3和R4不能都是H；
或者R3和R4与它们所连接的苯环组合在一起形成如下所示的吲唑基团
R5是H、F、Cl或OMe；
R6是H、F、Cl或OMe；
X是N或C-R7，其中R7是H或F；
R8是SF5、Br、任选地被至多7个F原子取代的C1-C3烷基、C3-C4环烷基、OCH2C≡CH或任选地被至多7个F原子取代的OC1-C3烷基；
R9是H；并且
R10是H、F或Me。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是甲基、乙基、正丙基、异丙基、任选地被1个甲基取代的环丙基、环丁基、环丙基甲基、CHF2、CF3或CH2CF3。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中R1是乙基、异丙基、环丙基、环丁基、CF3或CH2CF3。
4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2是H、F或Cl。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中R2是F或Cl。
6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3是H、OH、OMe或OPO(OH)OH。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中R3是H。
8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R4是H、OH、OMe或OPO(OH)OH。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中R4是OH。
10.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中取代基R3和R4与它们所连接的苯环组合在一起形成如下所示的吲唑基团
其中R9和R10均为H。
11.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R5是H或OMe。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中R5是H。
13.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R6是H或F。
14.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中X是C-R7，其中R7是H或F。
15.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R8是CF3、CF2CF3、CH2CF3、CH(CH3)2、OCF3、OCH(CH3)2、环丙基、环丁基或SF5。
16.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中选择取代基R2至R6以提供子结构：
17.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中选择取代基R7和R8以提供子结构：
18.如权利要求1至17中任一项所定义的式(1a)、(1b)、(1c)或(1d)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其用于治疗。
19.如权利要求1至17中任一项所定义的式(1a)、(1b)、(1c)或(1d)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其用于治疗血吸虫病。
20.如权利要求1至17中任一项所定义的式(1a)、(1b)、(1c)或(1d)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制造用于治疗血吸虫病的药物中的用途。
21.一种用于治疗血吸虫病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的如权利要求1至17中任一项所定义的式(1a)、(1b)、(1c)或(1d)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
22.一种药物组合物，其包含(i)治疗有效量的如权利要求1至17中任一项所定义的式(1a)、(1b)、(1c)或(1d)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物；以及(ii)药学上可接受的赋形剂。
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