ES2912356T3 - Compuestos y su uso en el tratamiento de la esquistosomiasis - Google Patents

Compuestos y su uso en el tratamiento de la esquistosomiasis Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula (1a), (1b), (1c) o (1d) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, **(Ver fórmula)** en las que: R1 es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con hasta cinco átomos de F, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con un grupo metilo, o cicloalquilmetilo C4-C7; R2 es H, F, Cl u OMe; R3 es H, OH, OMe, OPO(OH)OH o OCH2OPO(OH)OH; R4 es H, OH, OMe, OPO(OH)OH o OCH2OPO(OH)OH; siempre que R3 y R4 ambos no pueden ser H; o R3 y R4 se combinan, junto con el anillo de fenilo al que están unidos, para formar un grupo indazol como se muestra a continuación **(Ver fórmula)** R5 es H, F, Cl u OMe; R6 es H, F, Cl u OMe; X es N o C-R7, en el que R7 es H o F; R5 es SF5, Br, alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con hasta siete átomos de F, cicloalquilo C3-C4, OCH2C=CH u O alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con hasta siete átomos de F; R9 es H; y R10 es H, F o Me.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos y su uso en el tratamiento de la esquistosomiasis
Campo de invención
Esta invención se refiere a los compuestos de fórmula (1a), (1b), (1c) y (1d) y las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos que tienen actividad como inhibidores del crecimiento por Schistosoma. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos, sales o solvatos y al uso de tales compuestos como medicamentos, en particular en el tratamiento o prevención de la esquistosomiasis, también conocida como esquistosomiasis.
Antecedentes de la invención
La esquistosomiasis es una de las principales enfermedades desatendidas que afecta a más de 200 millones de personas en África subsahariana, Oriente Medio y América del Sur. Es una enfermedad parasitaria causada por platelmintos del género Schistosoma, incluyendo S. mansoni, S. haemotobium y S. japonicum. Las infecciones se deben a la etapa larvaria del gusano, que luego se desarrolla a través de una fase juvenil a gusanos adultos.
Dos fármacos, praziquantel y oxamniquina, están aprobados para el tratamiento de la esquistosomiasis. La oxamniquina tiene un espectro de actividad estrecho (solo S. mansoni). El praziquantel se usa en todo el mundo contra las tres especies de gusanos, pero se sabe que carece de eficacia contra los gusanos juveniles. El athemether también muestra actividad contra los esquistosomas en humanos cuando se prueba en dosis repetidas, pero como se usa ampliamente en terapias combinadas basadas en artemesina para el tratamiento de la malaria, no se considera un compuesto viable para el tratamiento y control de la esquistosomiasis, ya que su uso contra las infecciones por helmintos podría generar parásitos de la malaria resistentes a los fármacos (Keiser J, Utzinger J. Curr Opin Infect Dis.
2007 Dec;20(6):605-12).
El estado actual de la investigación de nuevos antiesquistomas fue el tema de una edición de Future Medicinal Chemistry (2015 Volumen 7, Número 6 ). Hay muchos ejemplos de reutilización de moléculas de fármacos existentes y aplicaciones de mecanismos de fármacos humanos conocidos para descubrir nuevos tratamientos para la esquistosomiasis. El primero incluye Abdulla, M. H., et al. (2009) "Drug discovery for schistosomiasis: hit and lead compounds identified in a library of known drugs by medium-throughput phenotypic screening". PLoS Negl Trop Dis 3(7): e478; Dissous, C. and C. G. Grevelding (2011) "Piggy-backing the concept of cancer drugs for schistosomiasis treatment: a tangible perspective?" Trends Parasitol 27(2): 59-66; and Neves B.J". The antidepressant drug paroxetine as a new lead candidate in schistosome drug discovery' Medicinal Chemistry Communications, 2016, 7, 1176.
Las aplicaciones de dianas farmacológicas humanas conocidas en el campo incluyen Kuntz, A. N., et al. (2007)". Thioredoxin glutathione reductase from Schistosoma mansoni: an essential parasite enzyme and a key drug target". PLoS Med 4(6): e206; Long, T., et al. (2010). "Schistosoma mansoni Polo-like kinase 1: A mitotic kinase with key functions in parasite reproduction". Int J Parasitol 40(9): 1075-1086; Rojo-Arreola, L., et al. (2014). "Chemical and genetic validation of the statin drug target to treat the helminth disease, schistosomiasis PLoS One 9(1): e87594; Jacques, S. A., et al. (2015)”. "Discovery of Potent Inhibitors of Schistosoma mansoni NAD(+) Catabolizing Enzyme". Journal of Medicinal Chemistry 201558(8): 3582-3592; Mader, P., et al. (2016). "Biarylalkyl Carboxylic Acid Derivatives as Novel Antischistosomal Agents". ChemMedChem 2016, 11, 1 - 11; Heimburg, T., et al. (2016). "Structure-Based Design and Synthesis of Novel Inhibitors Targeting HDAC8 from Schistosoma mansoni for the Treatment of Schistosomiasis". J Chem Inf Model 2014 54(10): 3005-3019 and Journal of Medicinal Chemistry 2016 59(6): 2423­ 2435.
Pruebas a gran escala en Schistosoma intactos estabas limitadas por la tecnología disponible Ramirez B, B. Q et al (2007) "Schistosomes: challenges in compound screening". Expert Opinion on Drug Discovery 2: S53-361; Sayed, A. A., et al. (2008) "Identification of oxadiazoles as new drug leads for the control of schistosomiasis". Nat Med 14(4): 407-412. Recientemente se ha descrito un método novedoso para la detección de alto rendimiento usando la fase larval de Schistosoma y posteriormente se usó esta metodología para identificar un conjunto de moléculas exitosas. Paveley, R. A., et al. (2012) "Whole organism high-content screening by label-free, image-based Bayesian classification for parasitic diseases". PLoS Negl Trop Dis 6(7): e1762 and Mansour, N. R., et al. (2016) "High Throughput Screening Identifies Novel Lead Compounds with Activity against Larval, Juvenile and Adult Schistosoma mansoni PLoS Negl Trop Dis 10(4): e0004659. El último artículo divulgó un derivado de imidazopirazina (LSHTM-1945) con una actividad relativamente débil de 4.9-6.7 pM contra las fases larvaria, juvenil y adulta de S. mansoni.
El documento WO2014078813A1 divulga la preparación de imidazopirazinas para el tratamiento de enfermedades parasitarias, predominantemente malaria, leishmaniasis y tripanosomiasis. El documento WO2012080232A1 divulga la preparación de imidazopirazinas sustituidas como inhibidores de Mps-1 y TKK útiles en el tratamiento de trastornos hiperproliferativos. El documento WO2007096764A2 divulga la preparación de derivados de heteroarilo bicíclicos como moduladores de receptores de cannabinoides. Además, Kayagil, I. and S. Demirayak (2011). "Synthesis of some 2,3,6,8-tetraarylimidazo[1,2-a]pirazine derivatives by using either reflux or microwave irradiation method, and investigation their anticancer activities". Turk. J. Chem. 35(1): 13-24. El documento WO2016133935 divulga una serie de pirazolo[1,5-c]pirimidinas como inhibidores de quinasas para el tratamiento de una variedad de cánceres. El documento US201202527778 divulga derivados de pirazolopirimidina, métodos de preparación de estos y su uso en el tratamiento de enfermedades y trastornos.
Persiste la necesidad en la técnica de compuestos adicionales activos como anti-esquistosomas con buenas propiedades farmacocinéticas, combinados con suficiente actividad contra las tres principales especies infecciosas de gusanos y contra gusanos tanto jóvenes como adultos.
Sumario de la invención
En una primera realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula (1a), (1b), (1c) o (1d) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Figure imgf000003_0001
en las que:
R1 es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con hasta cinco átomos de F, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con un grupo metilo, o cicloalquilmetilo C4-C7;
R2 es H, F, Cl u OMe;
R3 es H, OH, OMe, OPO(OH)OH u OCH2OPO(OH)OH;
R4 es H, OH, OMe, OPO(OH)OH u OCH2OPO(OH)OH;
siempre que R3 y R4 ambos no puedan ser H;
o R3 y R4 se combinan, junto con el anillo de fenilo al que están unidos, para formar un grupo indazol como se muestra a continuación
Figure imgf000003_0002
R5 es H, F, Cl u OMe;
R6 es H, F, Cl u OMe;
X es N o C-R7
R7 (donde esté presente) es H o F;
R8 es SF5, Br, alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con hasta siete átomos de F, cicloalquilo C3-C4, OCH2C=CH u O alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con hasta siete átomos de F;
Rg es H; y
R10 es H, F o Me.
En una segunda realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (1a), (1b), (1c) o (1d) como se define anteriormente, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.
En una tercera realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (1a), (1b), (1c) o (1d), como se define anteriormente, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de la esquistosomiasis.
En una cuarta realización, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (1a), (1b), (1c) o (1d) como se define anteriormente, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la esquistosomiasis.
En una quinta realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (1 a), (1 b), (1 c) o (1 d) como se define anteriormente, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Descripción detallada de la invención
A. Definiciones
Las siguientes definiciones se aplican a los términos que se usan a lo largo de esta especificación, a menos que se limiten de otro modo en casos específicos.
Como se usa en este documento, el término "alquilo" significa grupos hidrocarburos saturados tanto de cadena lineal como ramificada. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen grupos metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, t-butilo, i-butilo y sec-butilo.
Como se usa en este documento, el término "cicloalquilo" significa un grupo hidrocarburo saturado cíclico. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Como se usa en este documento, el término "cicloalquilmetilo" significa un grupo hidrocarburo saturado cíclico unido al resto de la molécula a través de un puente de metileno. Los ejemplos de grupos cicloalquilmetilo incluyen ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo y ciclohexilmetilo.
Como se usa en este documento, el término "halógeno" o "halo" significa flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefieren particularmente flúor, cloro y bromo.
"Sal farmacéuticamente aceptable" significa una sal que incluye las descritas en los textos estándar sobre la formación de sales, véase, por ejemplo: P. Stahl, et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use (VCHA/Wiley-VCH, 2002), o S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts" (1977) Journal of Pharmaceutical Sciences, 66 , 1-19. Las sales apropiadas según la invención incluyen las formadas con ácidos o bases orgánicos o inorgánicos. En particular, las sales apropiadas formadas con ácidos según la invención incluyen las formadas con ácidos minerales, ácidos carboxílicos orgánicos fuertes, incluidos los ácidos alcanocarboxílicos de 1 a 4 átomos de carbono que no están sustituidos o están sustituidos, por ejemplo, con halógeno, incluidos los ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados. ácidos, incluidos los ácidos hidroxicarboxílicos, incluidos los aminoácidos, o con ácidos orgánicos sulfónicos, incluidos los ácidos alquilo C1-C4 o aril-sulfónicos que no están sustituidos o están sustituidos, por ejemplo, con halógeno. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen las formadas a partir de ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, cítrico, tartárico, acético, fosfórico, láctico, pirúvico, acético, trifluoroacético, succínico, perclórico, fumárico, maleico, glicólico, láctico, salicílico, oxaloacético, metanosulfónico, etanosulfónico, ptoluenosulfónico, fórmico, benzoico, malónico, naftaleno-2 -sulfónico, bencenosulfónico, isetiónico, ascórbico, málico, ftálico, aspártico y glutámico, lisina y arginina. Otros ácidos, que pueden o no ser en sí mismos farmacéuticamente aceptables, pueden ser útiles como productos intermedios para obtener los compuestos de la invención y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
Las sales básicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos, por ejemplo, las sales de potasio y sodio, de metales alcalinotérreos, por ejemplo, de calcio y magnesio, y las sales con bases orgánicas, por ejemplo, diciclohexilamina, N-metil-D-glucomina, morfolina, tiomorfolina, piperidina, pirrolidina, una mono-, di- o tri-alquilamina inferior, por ejemplo etil-, tert-butil-, dietil-, diisopropil-, trietil-, tributil- o dimetil-propilamina, o una mono, di- o trihidroxi alquilamina inferior, por ejemplo mono-, di- o trietanolamina. Adicionalmente, se pueden formar sales internas correspondientes.
"Solvato farmacéuticamente aceptable" significa un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, agua o etanol. Los expertos en la técnica de la química orgánica apreciarán que muchos compuestos orgánicos pueden formar complejos con disolventes en los que reaccionan o de los que precipitan o cristalizan. Estos complejos se conocen como "solvatos". Por ejemplo, un complejo con agua se conoce como "hidrato". Los solvatos, incluidos los hidratos, existen cuando la sustancia farmacológica incorpora un disolvente, incluida el agua, en la red cristalina en cantidades ya sea estequiométricas o no estequiométricas. Las sustancias farmacológicas se analizan de forma rutinaria para detectar la existencia de hidratos, ya que estos se pueden encontrar en cualquier fase del procedimiento de fabricación del fármaco o durante el almacenamiento de la sustancia farmacológica o la forma de dosificación. Los solvatos se describen en S. Byrn et al., Pharmaceutical Research, 1995. 12(7): p. 954-954, y Water-Insoluble Drug Formulation, 2nd ed. R. Liu, CRC Press, página 553.
"Terapia", "tratamiento" y "tratar" incluyen el tratamiento tanto preventivo como curativo de una afección, enfermedad o trastorno. También incluye ralentizar, interrumpir, controlar o detener la progresión de una afección, enfermedad o trastorno. También incluye prevenir, curar, retrasar, interrumpir, controlar o detener los síntomas de una afección, enfermedad o trastorno.
B. Compuestos
La invención proporciona un compuesto de fórmula (1a), (1b), (1c) o (1d) como se define anteriormente, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Figure imgf000005_0001
La invención también proporciona un compuesto de fórmula (1a') o (1b') o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Figure imgf000005_0002
en las que:
R1 es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con hasta cinco átomos de F, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con un grupo metilo, o cicloalquilmetilo C4-C7;
R2 es H, F, Cl u OMe;
R3 es H, OH, OMe, OPO(OH)OH o OCH2OPO(OH)OH;
R4 es H, OH, OMe, OPO(OH)OH o OCH2OPO(OH)OH;
siempre que R3 y R4 ambos no pueden ser H;
o R3 y R4 se combinan, junto con el anillo de fenilo al que están unidos, para formar un
grupo indazol como se muestra a continuación
Figure imgf000006_0001
R5 es H, F, Cl u OMe;
R6 es H, F, Cl u OMe;
R7 es H o F;
R8 es SF5 o alquilo C1-C3 sustituido con tres a siete átomos de F;
Rg es H; y
R10 es H, F o Me.
B0. Estructuras centrales
En algunas realizaciones, el compuesto de la invención tiene la fórmula (1a), como se define anteriormente.
En otras realizaciones, el compuesto de la invención es de fórmula (1b), como se define anteriormente.
En otras realizaciones, el compuesto de la invención es de fórmula (1c), como se define anteriormente.
En otras realizaciones, el compuesto de la invención es de fórmula (1d), como se define anteriormente.
En otras realizaciones, el compuesto de la invención es de fórmula (1a'), como se define anteriormente.
En otras realizaciones, el compuesto de la invención es de fórmula (1b'), como se define anteriormente.
B1. Sustituyente R1
R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con hasta cinco átomos de F, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con un grupo metilo, y cicloalquilmetilo C4-C7.
R1 se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo opcionalmente sustituido con un grupo metilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, CHF2, CF3 y CH2CF3.
R1 se selecciona más preferiblemente del grupo que consiste en etilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, CF3 y CH2CF3.
B2. Sustituyente R2
R2 se selecciona del grupo que consiste en H, F, Cl y OMe.
R2 se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en H, F y Cl.
R2 es más preferiblemente F o Cl.
R2 es más preferiblemente F
B3. Sustituyente R3
R3 se selecciona del grupo que consiste en H, OH, OMe, OPO(OH)OH y OCH2OPO(OH)OH.
R3 se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en H, OH, OMe y OPO(OH)OH. R3 es más preferiblemente H.
B4. Sustituyente R4
R4 se selecciona del grupo que consiste en H, OH, OMe, OPO(OH)OH y OCH2OPO(OH)OH.
R4 se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en H, OH, OMe y OPO(OH)OH.
R4 es más preferiblemente OH.
Alternativamente, y preferiblemente, los sustituyentes R3 y R4 se pueden combinar, junto con el anillo de fenilo al que están unidos, para formar un grupo indazol como se muestra a continuación
Figure imgf000007_0001
en las que:
Rg es H; y
R10 se selecciona del grupo que consiste en H, F y Me.
En una realización preferida del indazol, R10 se selecciona del grupo que consiste en H y Me
En una realización más preferida del indazol, los sustituyentes Rg y R10 ambos son H.
B5. Sustituyente R5
R5 se selecciona del grupo que consiste en H, F, Cl y OMe.
R5 se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en H y OMe.
R5 es más preferiblemente H.
B6. Sustituyente R6
R6 se selecciona del grupo que consiste en H, F, Cl y OMe.
R6 se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en H y F.
B7. Sustituyente X
X es N o C-R7, donde R7 se selecciona del grupo que consiste en H y F.
En una realización, X es C-R7.
B8. Sustituyente Re
Re se selecciona del grupo que consiste en SF5, Br, alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con hasta siete átomos de F; cicloalquilo C3-C4; OCH2C=CH y O alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con hasta siete átomos de F.
Alternativamente, Re se selecciona del grupo que consiste en SF5 y alquilo C1-C3 sustituido con tres a siete átomos de F.
Re se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, isopropilo, CH2CF3, OCF3, OPR, CF3, CF2CF3 y SF5.
Alternativamente, Re se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en CF3, CF2CF3 y SF5.
B9. Combinaciones de sustituyentes R2 a R6
Figure imgf000008_0001
B10. Combinaciones de Sustituyentes X y R8
Combinaciones preferidas de sustituyentes X y R8 incluyen:
Figure imgf000008_0002
Combinaciones preferidas alternativas de sustituyentes X y R8 incluyen:
Figure imgf000008_0003
B11. Realizaciones específicas de compuestos de fórmula (1a), (1b), (1c) y (1d)
Diversas realizaciones de sustituyentes R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, R7, R8, R9 y R10 han sido discutidos en B1 a B10 anteriormente. Estas realizaciones de "sustituyentes" se pueden combinar con cualquiera de las realizaciones de "estructura central", discutidas en B0 anteriormente, para formar realizaciones adicionales de compuestos de fórmula (1a), (1a'), (1b), (1b'), (1c) y (1d). Todas las realizaciones de los compuestos de fórmula (1a), (1a'), (1b), (1b'), (1c) y (1d) formados mediante la combinación de las realizaciones de "sustituyente" y las realizaciones de "estructura central", discutidas anteriormente, están dentro de la presente invención, y algunas realizaciones preferidas adicionales de los compuestos de fórmula (1 a), (1 a'), (1 b), (1 b'), (1 c) y (1 d) se proporcionan a continuación.
En un aspecto preferido de la primera realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula (1a), (1a'), (1b), (1 b'), (1 c) o (1 d) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
en las que:
R1 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo opcionalmente sustituido con un grupo metilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, CHF2, CF3 o CH2CF3;
R2 es H, F u OMe; o R2 es H, F o Cl;
R3 es H, OH, OMe u OPO(OH)OH;
R4 es H, OH, OMe u OPO(OH)OH;
siempre que R3 y R4 ambos no puedan ser H;
o R3 y R4 se combinan, junto con el anillo de fenilo al que están unidos, para formar un
grupo indazol como se muestra a continuación;
Figure imgf000009_0001
R5 es H u OMe;
R6 es H o F;
X es N o C-R7 donde R7 es H o F; o X es C-R7 donde R7 es H o F;
R8 es CF3, CF2CF3, CH2CF3, CH(CH3)2, OCF3, OCH(CH3)2, ciclopropilo, ciclobutilo o SF5; o
R8 es CF3, CF2CF3 o SF5;
R9 es H; y
R10 es H.
En un aspecto más preferido de la primera realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula (1a), (1a'), (1 b), (1 b') o (1 c) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
en las que:
R1 es etilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, CF3 o CH2CF3; o R1 es etilo, isopropilo, ciclopropilo, CF3 o CH2CF3; R2 es F;
R3 es H;
R4 es OH;
o R3 y R4 se combinan, junto con el anillo de fenilo al que están unidos, para formar un
grupo indazol como se muestra a continuación;
Figure imgf000009_0002
R5 es H;
R6 es H o F;
X es C-R7 donde R7 es H o F;
R8 es CF3, CF2CF3 CH(CH3)2 o SF5; o R8 es CF3, CF2CF3 o SF5;
R9 es H; y
R10 es H.
En un aspecto aún más preferido de la primera realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula (1a), (1 a'), (1 b), (1 b'), (1 c) o (1 d) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,
en las que:
R1 es etilo, isopropilo, ciclopropilo, CF3 o CH2CF3;
R2 para R6 se seleccionan para proporcionar la estructura:
Figure imgf000010_0001
R7 y R8 se seleccionan para proporcionar la estructura
Figure imgf000010_0002
o R7 y R8 se seleccionan para proporcionar la estructura:
Figure imgf000010_0003
Los siguientes compuestos representan realizaciones específicas de la invención:
Ejemplo 1: 2-metoxi-5-[2-(propan-2-il)-6-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo[1, 2-a]pirazin-3-il]fenol
Ejemplo 2: 4-fluoro-5-(6-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-2-(propan-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-1H-indazol Ejemplo 3: Ácido 3-fluoro-4-[2-(propan-2-il)-6-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenoxifosfónico Ejemplo 4: 4-[2-metil-6-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenol
Ejemplo 5: 2-metoxi-4-(2-metil-6-(3-(trifluorometil)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)
Ejemplo 6 : 3-fluoro-4-[2-metil-6-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenol
Ejemplo 7: 2-metoxi-5-[2-etil-6-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenol
Ejemplo 8: 3-fluoro-4-[2-etil-6-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenol
Ejemplo 9: 3-fluoro-4-[2-(propan-2-il)-6-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenol
Ejemplo 10: 3-fluoro-4-[2-metil-6-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil] imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenol
Ejemplo 11: 3-fluoro-4-[2-difluorometil-6-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenol
Ejemplo 12: 3-fluoro-4-[2-trifluorometil-6-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenol
Ejemplo 13: 2-metoxi-5-[2-cidopropil-6-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenol
Ejemplo 14: 3-fluoro-4-[2-cidopropil-6-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenol
Ejemplo 15: 3, 5-difluoro-4-[2-metil-6-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenol
Ejemplo 16: 3, 5-difluoro-4-[2-metil-6-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil] imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenol
Ejemplo 17: 3, 5-difluoro-4-[2-(propan-2-il)-6-[4-fluoro-3-(trifluorometil) fenil] imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenol Ejemplo 18: 2-metoxi-5-[2-(propan-1-il)-6-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenol
Ejemplo 19: 3,5-difluoro-4-[2-(propan-2-il)-6-[3-(trifluorometil)fenil] imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenol
Ejemplo 20: 4-(2-isopropil-6-(3-(trifluorometil)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-3-metoxifenol
Ejemplo 21: 4-fluoro-5-{2-propan-2-il-6-[3-trifluorometilfenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-1H-indazol
Ejemplo 22: 7-metoxi-5-{2-(propan-2-il)-6-[3-trifluorometilfenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-1H-indazol
Ejemplo 23: 2-metoxi-5-(2-metil-5-(3-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il)fenol
Ejemplo 24: 3,5-difluoro-4-(2-isopropil-5-(3-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il)fenol
Ejemplo 25: 5-(2-isopropil-5-(3-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il)-2-metoxifenol
Ejemplo 26: 2-metoxi-5-[2-(ciclopropilmetil)-6-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo [1,2-a]pirazin-3-il]fenol
Ejemplo 27: 2-metoxi-5-[2-(propan-2-il)-6-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil] imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenol Ejemplo 28: Ácido 2-metoxi-5-[2-(propan-2-il)-6-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenoxifosfónico Ejemplo 29: 4-fluoro-5-{2-trifluorometil-6-[3-(pentafluoroetil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-1H-indazol
Ejemplo 30: 2-metoxi-5-[2-(trifluorometil)-6-[3-(pentafluoroetil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenol
Ejemplo 31: 3, 5-difluoro-4-[2-metil-6-[3-(pentafluorosulfanil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenol
Ejemplo 32: 2-ddopropil-6-(4-fluoro-3-(trifluorometil)feml)-3-(1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]pirazina
Ejemplo 33: 3, 5-difluoro-4-[2-(1-metil-cicloprop-1-il)-6-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenol Ejemplo 34: 4-(2-ciclopropil-6-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-3,5-difluorofenol Ejemplo 35: 4-(2-ciclobutil-6-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-3,5-difluorofenol
Ejemplo 36: 3, 5-difluoro-4-[2-etil-6-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenol
Ejemplo 37: 4-fluoro-5-{2-etil-6-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-1H-indazol
Ejemplo 38: 3,5-difluoro-4-(6-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-2-(2,2,2-trifluoroetil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)fenol Ejemplo 39: 3, 5-difluoro-4-[2-(propan-2-il)-6-[3-(pentafluorosulfanil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenol Ejemplo 40: Ácido 3,5-difluoro-4-{6-[4-fluoro-3-(trifluorometil)feml]-2-(propan-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}fenoxifosfónico
Ejemplo 41: Ácido 3,5-difluoro-4-{6-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-2-metil-imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}fenoxifosfónico Ejemplo 42: 3,5-difluoro-4-(5-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-2-metilpirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il)fenol
Ejemplo 43: 2-cidopropil-3-(4-fluoro-1H-indazol-5-il)-6-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)imidazo[1,2-a]pirazina Ejemplo 44: 4-[2-Cidopropil-6-(4-fluoro-3-pentafluoroetil-fenil)-imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-3,5-difluoro-fenol Ejemplo 45: 4-{2-etil-6-[4-fluoro-3-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-3,5- difluorofenol Ejemplo 46: 2-ddopropil-3-(4-fluoro-1H-indazol-5-il)-6-(3-(pentafluoro-A6-sulfaneil)feml)imidazo[1,2-a]pirazina Ejemplo 47: 3,5-difluoro-4-(5-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-2-isopropilpirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il)fenol Ejemplo 48: 4-(2-etil-5-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il)-3,5-difluorofenol
Ejemplo 49: 3,5-difluoro-4-[2-metil-6-[3-(pentafluoroetil)fenil] imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenol
Ejemplo 50: 3-(4-Fluoro-1H-indazol-5-il)-6-(4-fluoro-3-trifluorometil fenil)-2-trifluorometil-imidazo[1,2-a]pirazina Ejemplo 51: 2-isopropil-3-(3-metil-1H-indazol-5-il)-6-(3-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]pirazina
Ejemplo 52: 4-[2-Etil-6-(3-pentafluoroetil-fenil)-imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-3,5-difluorofenol
Ejemplo 53: 3,5-Difluoro-4-[6-(4-fluoro-3-pentafluoroetil-fenil)-2-metil-imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-fenol
Ejemplo 54: 5-{2-Ciclopropil-6-[4-fluoro-3-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-4-fluoro-1H-indazol Ejemplo 55: 4-Fluoro-5-[5-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-2-isopropilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-1H-indazol Ejemplo 56: 4-[2-Ciclopropil-6-(4-fluoro-3-pentafluorosulfanil-fenil)-imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-3,5-difluorofenol Ejemplo 57: 2-Ciclopropil-3-(4-fluoro-1H-indazol-5-il)-6-(4-fluoro-3-pentafluorosulfanil-fenil)-imidazo[1,2-a]pirazina Ejemplo 58: 3-(4-Fluoro-1H-indazol-5-il)-5-(4-fluoro-3-pentafluoroetil-fenil)-2-isopropil-pirazolo[1,5-c]pirimidina Ejemplo 59: 2-Ciclopropil-3-(4-fluoro-1H-indazol-5-il)-5-(4-fluoro-3-pentafluoroetil-fenil)-pirazolo[1,5-c]pirimidina Ejemplo 60: 4-[2-Ciclopropil-5-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il]-3,5-difluoro-fenol Ejemplo 61: 3-(4-Fluoro-1H-indazol-5-il)-5-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-2-isopropil-pirazolo[1,5-c]pirimidina Ejemplo 62: Mono-{4-[2-ciclopropil-6-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-3,5-difluoro-fenil} éster de ácido fosfórico
Ejemplo 63: 3-(4-Fluoro-1H-indazol-5-il)-6-(4-fluoro-3-pentafluoroetil-fenil)-2-trifluorometil-imidazo[1,2-a]pirazina Ejemplo 64: 3-(4-Fluoro-1H-indazol-5-il)-6-(4-fluoro-3-pentafluorosulfanil-fenil)-2-metil-imidazo[1,2-a]pirazina Ejemplo 65: 3-(4-Fluoro-1H-indazol-5-il)-6-(4-fluoro-3-pentafluorosulfanil-fenil)-2-trifluorometil-imidazo[1,2-a]pirazina Ejemplo 66: 3-(4-Fluoro-1H-indazol-5-il)-6-(3-isopropil-fenil)-2-trifluorometil-imidazo[1,2-a]pirazina
Ejemplo 67: 3-(4-Fluoro-1H-indazol-5-il)-6-(4-fluoro-3-isopropil-fenil)-2-trifluorometil-imidazo[1,2-a]pirazina Ejemplo 68: 3-(4-Fluoro-1H-indazol-5-il)-6-(4-fluoro-3-pentafluorosulfanil-fenil)-2-isopropil-imidazo[1,2-a]pirazina Ejemplo 69: 3-(4-Fluoro-1H-indazol-5-il)-6-[4-fluoro-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-fenil]-2-trifluorometil-imidazo[1,2- a] pirazina Ejemplo 70: 3-(4-Fluoro-1H-indazol-5-il)-2-trifluorometil-6-(3-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]pirazina
Ejemplo 71: 3-(4-Fluoro-1H-indazol-5-il)-6-(4-fluoro-3-trifluorometoxi-fenil)-2-trifluorometil-imidazo[1,2-a]pirazina Ejemplo 72: 3-(4-Fluoro-1H-indazol-5-il)-6-(3-trifluorometoxi-fenil)-2-trifluorometil-imidazo[1,2-a]pirazina Ejemplo 73: 6-(3-Bromo-fenil)-3-(4-fluoro-1H-indazol-5-il)-2-isopropil-imidazo[1,2-a]pirazina
Ejemplo 74: 3-(4-Fluoro-1H-indazol-5-il)-6-(4-fluoro-3-isopropil-fenil)-2-isopropil-imidazo[1,2-a]pirazina
Ejemplo 75: 2-Etil-3-(4-fluoro-1H-indazol-5-il)-6-(4-fluoro-3-isopropil-fenil)-imidazo[1,2-a]pirazina
Ejemplo 76: 2-Ciclobutil-3-(4-fluoro-1H-indazol-5-il)-6-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]pirazina Ejemplo 77: 2-Ciclobutil-3-(4-fluoro-1H-indazol-5-il)-6-(4-fluoro-3-isopropil-fenil)-imidazo[1,2-a]pirazina
Ejemplo 78: 3-(4-Fluoro-1H-indazol-5-il)-6-(4-fluoro-3-prop-2-iniloxi-fenil)-2-trifluorometil-imidazo[1,2-a]pirazina Ejemplo 79: 2-Cidopropil-3-(4-fluoro-1H-indazol-5-il)-6-(4-fluoro-3-isopropil-fenil)-imidazo[1,2-a]pirazina Ejemplo 80: 4-[2-Cidopropil-6-(4-fluoro-3-isopropil-fenil)-imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-3,5-difluorofenol
Ejemplo 81: 3-(4-Fluoro-1H-indazol-5-il)-6-(4-fluoro-3-isopropoxi-fenil)-2-trifluorometil-imidazo[1,2-a]pirazina Ejemplo 82: 6-(3-Cidobutil-4-fluoro-fenil)-3-(4-fluoro-1H-indazol-5-il)-2-trifluorometil-imidazo[1,2-a]pirazina Ejemplo 83: 3-(4-Cloro-1H-indazol-5-il)-6-(4-fluoro-3-isopropil-fenil)-2-trifluorometil-imidazo[1,2-a]pirazina Ejemplo 84: 6-(3-Cidopropil-4-fluoro-fenil)-3-(4-fluoro-1H-indazol-5-il)-2-trifluorometil-imidazo[1,2-a]pirazina Ejemplo 85: 6-(3-Bromo-4-fluoro-fenil)-3-(4-fluoro-1H-indazol-5-il)-2-trifluorometil-imidazo[1,2-a]pirazina Ejemplo 86: 3-(4-Fluoro-1H-indazol-5-il)-6-(3-isopropoxi-fenil)-2-trifluorometil-imidazo[1,2-a]pirazina
Ejemplo 87: 3-(4-Fluoro-1H-indazol-5-il)-6-(2-isopropil-piridin-4-il)-2-trifluorometil-imidazo[1,2-a]pirazina Ejemplo 88: 3-(4-Fluoro-1H-indazol-5-il)-2-trifluorometil-6-(2-trifluorometil-piridin-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazina Ejemplo 89: 3,5-Difluoro-4-[2-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-8-isopropil-purin-9-il]-fenol
Ejemplo 90: 3-fluoro-4-[8-(propan-2-il)-2-[3-(trifluorometil)fenil]-9H-purin-9-il]fenol
C. Composiciones
Los compuestos de la invención previstos para su uso farmacéutico pueden administrarse solos o en combinación con uno o más compuestos de la invención o en combinación con uno o más otros fármacos (o como cualquier combinación de los mismos). Generalmente, se administrarán como una formulación en asociación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. De acuerdo con lo anterior, la presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (1a), (1b), (1c) o (1d) como se define anteriormente, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas apropiadas para la administración de los compuestos de la presente invención y los métodos para su preparación serán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica. Tales composiciones y métodos para su preparación se pueden encontrar, por ejemplo, en "Remington's Pharmaceutical Sciences", 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995).
D. Métodos de uso
Esta invención también está dirigida a los compuestos de fórmula (1a), (1b), (1c) y (1d) como se definen anteriormente, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia, en particular para el tratamiento de la esquistosomiasis.
Esta invención también está dirigida al uso de compuestos de fórmula (1a), (1b), (1c) y (1d), como se define anteriormente, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de esquistosomiasis.
La cantidad de ingrediente activo que se requiere para lograr un efecto terapéutico variará, por supuesto, con el compuesto particular, la vía de administración, el sujeto bajo tratamiento, incluyendo el tipo, especie, edad, peso, sexo y afección médica del sujeto y la función renal y hepática del sujeto, y el trastorno o enfermedad particular que se está tratando, así como su gravedad. Un médico, veterinario o clínico con experiencia ordinaria puede determinar y prescribir fácilmente la cantidad eficaz del fármaco necesaria para prevenir, contrarrestar o detener el progreso de la afección.
E. Metodología de síntesis general
Los métodos usados para la síntesis de los compuestos de la invención se ilustran mediante los siguientes esquemas. Los materiales de partida y los reactivos usados en la preparación de estos compuestos están disponibles en proveedores comerciales o se pueden preparar mediante métodos obvios para los expertos en la técnica.
Método general 1A
La invención también proporciona un procedimiento de preparación de inhibidores del crecimiento por Schistosoma, donde R1-R6 y X se definen según la invención y Re es CF3, CF2CF3 o CH(CH3)2. El procedimiento implica hacer reaccionar un 3-cloro o 3-bromo-imidazo[1,2-a]pirazina apropiado con un ácido arilborónico o arilpinacol borano apropiado en condiciones de Suzuki en presencia de un catalizador de paladio.
Figure imgf000014_0001
Método general 1B
La invención también proporciona un procedimiento de preparación de inhibidores del crecimiento por Schistosoma donde R1-R6 y X se definen según la invención y R8 es CF3 o CF2CF3. El procedimiento implica hacer reaccionar una 3-bromo-pirazolo[1,5-c]pirimidina apropiada con un ácido arilborónico apropiado o arilpinacol borano en condiciones de Suzuki en presencia de un catalizador de paladio.
Figure imgf000014_0002
Método general 2
La invención también proporciona un procedimiento de preparación de inhibidores del crecimiento por Schistosoma donde R1-R6 y X se definen según la invención y R8 es CF2CF3 o SF5. El procedimiento implica hacer reaccionar una 6-bromo-imidazo[1,2 -a]pirazina apropiada con un ácido arilborónico apropiado o arilpinacol borano en condiciones de Suzuki en presencia de un catalizador de paladio.
Figure imgf000014_0003
Método General 3A
La invención también proporciona un procedimiento de preparación de inhibidores del crecimiento por Schistosoma donde R1-R6 y X se definen según la invención y R8 es CF3, CF2CF3, CH(CH3)2, CH2CF3, OCF3, OCH(CH3)2, OCH2C=CH, cPr, cBu o SF5. El procedimiento implica hacer reaccionar una 3-bromo o 3-cloro-imidazo[1,2-a]pirazina apropiada con un indazol pinacol borano protegido con THP apropiado en condiciones de Suzuki en presencia de un catalizador de paladio. El grupo THP se puede eliminar en condiciones ácidas, por ejemplo, con TFA o HCl en un disolvente alcohólico.
Figure imgf000015_0001
Método general 3B
La invención también proporciona un procedimiento de preparación de inhibidores del crecimiento por Schistosoma donde R1-R6 y X se definen según la invención y R8 es CF3 o CF2CF3. El procedimiento implica hacer reaccionar una 3-bromo-pirazolo[1,5-c]pirimidina apropiada con un indazol pinacol borano protegido con THP apropiado en condiciones de Suzuki en presencia de un catalizador de paladio. El grupo THP se puede eliminar en condiciones ácidas, por ejemplo, con t Fa o HCl en un disolvente alcohólico.
Figure imgf000015_0002
Método general 3C
La invención también proporciona un procedimiento de preparación de inhibidores del crecimiento por Schistosoma donde R1-R8 y X se definen según la invención. El procedimiento implica hacer reaccionar una 3-bromo-pirazolo[1,5-c]piridina apropiada con un indazol pinacol borano protegido con THP apropiado en condiciones de Suzuki en presencia de un catalizador de paladio. El grupo THP se puede eliminar en condiciones ácidas, por ejemplo, con TFA o HCl en un disolvente alcohólico.
Figure imgf000015_0003
Método General 3D
La invención también proporciona un procedimiento de preparación de inhibidores del crecimiento por Schistosoma donde R1-R8 y X se definen según la invención. El procedimiento implica hacer reaccionar una 3-yodo-imidazo[1,2-a]pirazina apropiada con un indazol pinacol borano protegido con THP apropiado en condiciones de Suzuki en presencia de un catalizador de paladio. El grupo THP se puede eliminar en condiciones ácidas, por ejemplo, con TFA o HCl en un disolvente alcohólico.
Figure imgf000016_0001
Método General 4
La invención también proporciona un procedimiento de preparación de inhibidores del crecimiento por Schistosoma donde R1, R2 y R5-R8 y X se definen según la invención, y R3 o R4 son OPO(OH)OH. El procedimiento implica la reacción de una hidroxifenil imidazo [1,2-a] pirazina apropiada con oxicloruro de fósforo en piridina, seguido del tratamiento del producto en bruto con acetona/agua.
Figure imgf000016_0002
Método General 5
La invención también proporciona un procedimiento de preparación de Schistosoma inhibidores del crecimiento por donde R1, R2, R6, R8y X se definen según la invención. El procedimiento implica el acoplamiento de una cloropirimidina apropiada y ácido arilborónico para dar un producto intermedio, que se reduce con Ni Raney. La diamina resultante se hace reaccionar con un alquilaldehído para proporcionar un producto intermedio que se aromatiza con un derivado de purina y finalmente se desprotege en condiciones ácidas.
Figure imgf000017_0001
F. Síntesis de compuestos de ejemplo
Detalles experimentales generales
LC-MS
Los compuestos que requerían purificación en condiciones básicas se purificaron en un sistema LC-MS equipado con una columna YMC Actus Triart C18 de 5 pm (20 x 250 mm) o columnas Gemini NX de 5 pm C18 (100 x 30 mm), usando un gradiente de elución de acetonitrilo en agua que contenía bicarbonato de amonio 20 mM (10-45 % durante 30 min y luego acetonitrilo al 95 % durante 2 minutos).
UPLC
Método A: Ácido fórmico/acetato de amonio (tiempo de análisis 3 min-UPLC) (3 min) Columna - Restek Ultra AQ C18 (30 x 2.1 mm, 3u), (fase móvil: 98 % [0.05 % de modificador en agua] y 2 % [CH3CN] mantenido durante 0.75 min, luego al 90 % [0.05 % de modificador en agua] y al 10 % [CH3CN] en 1.0 min, además de 2 % [0.05 % de modificador en agua] y 98 % [CH3CN] en 2.0 min, mantuvo esta composición de fase móvil hasta 2.25 min y finalmente volvió a la condición inicial en 3.0 min). Flujo = 1.5 ml/min
Método E: (General-5 min)
Columna - Zorbax C18 (50 x 4.6 mm, 5u, 130A), (fase móvil: del 90 % [NH4OAc 10 mM en agua] y 10 % [CH3CN] al 70 % [NH4OAc 10 mM en agua] y 30 % [CH3CN] en 1.5 min, además de 10 % [NH4OAc 10 mM en agua] y 90 % [CH3CN] en 3.0 min, mantuvo esta composición de fase móvil hasta 4.0 min y finalmente volvió a la condición inicial en 5.0 min). Flujo = 1.2 ml/min.
RMN
Los espectros 1H RMN y 13C se registraron en instrumentos de 400 MHz y 101 MHz respectivamente a temperatura ambiente, a menos que se especifique lo contrario, se hicieron referencia a señales de disolvente residual. Los datos se presentan de la siguiente manera: desplazamiento químico en ppm, integración, multiplicidad (br = ancho, app = aparente, s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuarteto, p = penteto, m = multiplete) y constantes de acoplamiento en Hz.
Preparación de materiales de partida
Todos los materiales de partida para preparar los productos intermedios y compuestos de ejemplo se obtuvieron de fuentes comerciales o usando métodos de la bibliografía con la excepción de los siguientes compuestos.
Material de partida 1
4-fluoro-1-(oxan-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol
A una solución agitada de 5-bromo-4-fluoro-1-(oxan-2-il)-1H-indazol (800 mg, 2.7 mmol) en dioxano (20 mL) se le agregaron bis(pinacolato)diboro (1.36 g, 5.3 mmol) y acetato de potasio (787 mg, 8.0 mmol) en un tubo sellado y la mezcla resultante se agitó y desgasificó usando gas argón durante 5 min. Después de eso se le agregó Pd(dppf)Cl2.DCM (218 mg, 0.27 mmol) y la mezcla resultante se calentó a reflujo a 110 °C, durante 6 h. Una vez completada, la mezcla de reacción se evaporó a presión reducida. El residuo se suspendió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida. El compuesto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna usando gel de sílice eluido con EtOAc al 0-10 % en hexano para dar el compuesto base como un aceite de color amarillo (900 mg, 97 %). UPLC rt 1.9 min MH+ 347.
1H RMN (400 MHz, CDCls) 88.09 (s,1H), 7.67 (dd, 1H), 7.31 (d, 1H), 5.69 (dd, 1H), 4.01 (d, 1H), 3.73 (t, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.40 (s, 12H).
Material de partida 2
2-(4-Fluoro-3-pentafluoroetil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano)
A una solución agitada de 4-bromo-1-fluoro-2-pentafluoroetil-benceno (1 g, 3.4 mmol) en 1,4-dioxano (25 ml) se agregó bispinacolatodiborano (1.7 g, 6.8 mmol) seguido de acetato de potasio (1 g, 10.2 mmol). La mezcla de reacción se desoxigenó con argón, luego a la mezcla de reacción se le agregó cloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II), complejo con diclorometano (0.28 g, 0.34 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación a 90 °C, durante 16 horas bajo nitrógeno. Después del consumo completo del material de partida (controlado por TLC), la mezcla de reacción se filtró en un lecho de celite para eliminar el catalizador, el licor madre se evaporó a presión reducida, el residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó sucesivamente con agua y salmuera, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a presión reducida para obtener el producto, que se usó sin más purificación.
Material de partida 3
4-Fluoro-1-(tetrahidro-piran-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indazol
Etapa 1
4-Bromo-3-fluoro-2-metil-fenilamina
A una solución agitada de 3-fluoro-2-metilanilina (15.0 g, 120 mmol) en ACN (300.0 mL) se le agregó en porciones N-bromosuccinimida (23 g, 132 mmol) a 10 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y se evaporó a presión reducida. La mezcla de reacción se diluyó con Na2S2O3 saturado (100.0 mL) a 10 °C y se extrajo con EtOAc (2 X 100 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida para obtener el producto en bruto deseado, que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice de malla 100-200, eluyente: acetato de etilo al 15 % en hexano) del compuesto base (15 g, 61 %) como un sólido de color marrón. LCMS rt 3.27 min MH+ 204. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 87.09 (t, J=8.2, 1H), 6.40 (d, J=8.52, 1H), 1.98 (s, 3H).
Etapa 2
4- Bromo-3-fluoro-2-metil-fenilamina
A una solución agitada de 4-bromo-3-fluoro-2-metil-fenilamina (15.0 g, 73.5 mmol) en ácido acético (200 mL) se le agregó en porciones nitrito de sodio (10 g, 147 mmol) a 10 °C y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 16 h. Al finalizar, se agregó gota a gota NaOH acuoso (50 %) a la mezcla de reacción a -10 °C con agitación vigorosa hasta que el pH fue ~7-8. A continuación, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 0-40 % en hexano) para proporcionar el compuesto base (10 g, 63 %) como un sólido de color blanco crema. LCMS rt 3.03 min MH+ 214. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 80.44 (brs, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.19 (d, J=8.76, 1H).
Etapa 3
5- Bromo-4-fluoro-1-(tetrahidro-piran-2-il)-1H-indazol
A una solución agitada de 5-bromo-4-fluoro-1H-indazol (10.0 g, 46 mmol) en diclorometano (300.0 mL) se le agregó 3,4-dihidropirano (11.7 g, 139 mmol) seguido de PTSA (800 mg, 4.6 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h bajo nitrógeno. Una vez completada, la mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó sucesivamente con solución saturada de NaHCO3 y salmuera, la capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida para obtener el compuesto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice de malla 100-200, eluyente:acetato de etilo al 5 % en hexano) para proporcionar el compuesto base (8 g, 57 %) como un sólido de color blanco crema.
LCMS rt 3.83 min MH+ 299. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 88.05 (s, 1H), 7.46-7.43 (m, 1H), 7.28 (d, J=8.84, 1H), 5.69­ 5.67 (m, 1H), 3.99-3.86 (m, 1H), 3.74-3.70 (m, 1H), 2.53-2.45 (m, 1H), 2.13-2.09 (m, 2H), 1.86-1.71 (m, 4H).
Etapa 4
4-Fluoro-1-(tetrahidro-piran-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indazol
A una solución agitada de 5-bromo-4-fluoro-1-(tetrahidro-piran-2-il)-1H-indazol (8 g, 26.7 mmol) en 1,4-dioxano (200 ml) se le agregó bispinacolatodiborano (13.6 g, 53.5 mmol) seguido de acetato de potasio (7.8 g, 80.3 mmol). La mezcla de reacción se desoxigenó con argón, luego a la mezcla de reacción se le agregó cloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-paladio(II), complejo con diclorometano (2.2 g, 2.67 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación a 90 °C, durante 16 horas bajo nitrógeno. El disolvente se evaporó a presión reducida, el residuo se diluyó con acetato de etilo y se filtró sobre lecho de celite. A continuación, el filtrado se lavó sucesivamente con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a presión reducida para dar el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice de malla 100-200, eluyente: acetato de etilo al 5 % en hexano) para obtener el compuesto base (6 g, 64 %) como un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 8.08 (s, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.31 (d, J=8.56, 1H), 5.70-5.67 (m, 1H), 4.02-3.99 (m, 1H), 3.76-3.70 (m, 1H), 2.54­ 2.52 (m, 1H), 2.16-2.03 (m, 2H), 1.77-1.65 (m, 4H), 1.36 (s, 12H).
Preparación de productos intermedios 1-61
Producto intermedio 1
3-bromo-2-(propan-2-il)-6-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazina
Etapa 1
6-bromo-2-(propan-2-il)imidazo[1,2-a]pirazina
Se disolvieron 2-amino-5-bromopirazina (10 g, 57 mmol) y 1-bromo-3-metil-butan-2-ona (20 mL) en acetonitrilo (50 mL) y se calentaron a 100 °C en un tubo sellado durante 3 días. La reacción se inactivó con solución de bicarbonato de sodio y se filtró y extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar un líquido de color marrón que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice de malla 100-200, eluyente; acetato de etilo al 50 % en DCM) para dar el compuesto base como un semisólido de color marrón (3.5 g, 25 %). UPLC rt 2.7 min MH+ 242. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 88.79 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 3.15 (h, 1H), 1.36 (d, 6H).
Etapa 2
2- (propan-2-il)-6-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazina
Una mezcla de 6-bromo-2-(propan-2-il)imidazo[1,2-a]pirazina (2.0 g, 8.3 mmol) y ácido 3-(trifluorometil)fenilborónico (1.9 g, 10 mmol) se disolvió en dioxano:H2O (3:1, 20 mL) y tratado con K3PO4 (5.3 g, 25 mmol). La mezcla se desgasificó durante 20-30 min, se trató con complejo de Pd-dppf-DCM (2.0 g, 2.5 mmol) y se calentó a 90 °C, durante 16 h. Una vez completada, la reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para obtener el compuesto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice de malla 100-200, eluyente: acetato de etilo al 10 % en DCM) para dar el compuesto base (2.3 g, 90 %). UPLC rt 3.4 min MH+ 306. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 89.12 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.54 (s, 1H), 3.21 (h, 1H), 1.40 (d, 6H).
Etapa 3
3- bromo-2-(propan-2-il)-6-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazina
Se disolvió 2-(propan-2-il)-6-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazina (2.3 g, 7.5 mmol) en DCE (25 mL) y se trató con N-bromosuccinimida. (1.6 g, 9.1 mmol) y la mezcla se calentó a 85-90 °C, durante 8 h. La mezcla de reacción se concentró y el producto en bruto se purificó mediante cromatografía combiflash, para obtener el compuesto base como un sólido de color marrón (1.5 g, 52 %). UPLC rt 4.0 min MH+ 386. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 89.07 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 3.30 (h, 1H), 1.40 (d, 6H).
Producto intermedio 37
3-cloro-6-(4-fluoro-3-pentafluoroetil-fenil)-2-trifluorometil-imidazo[1,2-a]pirazina Etapa 1:
6-Bromo-2-trifluorometil-imidazo[1,2-a]pirazina
A una solución agitada de 2-amino-5-bromo-pirazina (2 g, 11.5 mmol) en isopropanol (60 ml) se le agregó 3-bromo-1,1,1-trifluoroacetona (3 g, 3 mmol) y la mezcla se dejó en agitación a 90 °C, durante 72 h. Después del consumo completo del material de partida (controlado tanto por TLC como por LCMS), el disolvente se evaporó a presión reducida, el residuo se diluyó con acetato de etilo alcalinizado con una solución saturada de bicarbonato y se filtró sobre un lecho de celite. La parte acuosa se descartó y la parte orgánica se lavó sucesivamente con solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó a presión reducida para obtener el compuesto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice de malla 100-200, eluyente:acetato de etilo al 20 % en DCM) para dar el compuesto base (1 g, 32.7 %) como un sólido de color marrón. LCMS rt 2.87 min MH+ 266. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 89.13 (s, 1H) 8.99 (s, 1H), 8.64 (s, 1H).
Etapa 2:
6-Bromo-3-cloro-2-trifluorometil-imidazo[1,2-a]pirazina
A una solución agitada de 6-bromo-2-trifluorometil-imidazo[1,2-a]pirazina (1 g, 3.75 mmol) en DMF seco (25 ml) se le agregó N-clorosuccinimida (753 mg, 5.63 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación a 90 °C, 24 h. Después del consumo completo del material de partida (controlado tanto por TLC como por LCMS), la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó sucesivamente con agua y salmuera. La parte orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a presión reducida para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice de malla 100-200, eluyente: acetato de etilo al 10 % en d Cm ) para dar el compuesto base (900 mg, 79.7 %) como un sólido de color marrón claro.
LCMS rt 3.16 min MH+ 301. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 89.17 (s, 1H) 8.94 (s, 1H). Etapa 3:
3-Cloro-6-(4-fluoro-3-pentafluoroetil-fenil)-2-trifluorometil-imidazo[1,2-a]pirazina
Una mezcla de 6-bromo-3-cloro-2-trifluorometil-imidazo[1,2-a]pirazina (800 mg, 2.67 mmol) y 2-(4-fluoro-3-pentafluoroetil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano) (1 g, 2.93 mmol) se disolvió en 1,4-dioxano:H2O (4:1, 15 mL) y se trató con K3PO4 (1.7 g, 8 mmol). La mezcla se desgasificó durante 20-30 min, se trató con cloruro de bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II), complejo con diclorometano (217 mg, 0.27 mmol) y se calentó a 90 °C, durante 16 h. Una vez completada, la reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para obtener el compuesto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice de malla 100-200, eluyente: acetato de etilo al 10 % en d Cm ) para dar el compuesto base (700 mg, 60.5 %). LCMS rt 4 min MH+ 434. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 899.40 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.63 (br. s, 1H), 8.53(d, J=5.08 Hz, 1 H), 7.75-7.70 (m, 1H).
Producto intermedios 2-4, 6-9, 12-14, 16-20, 23-24, 28-29, 30-31, 33, 38-61
Preparados usando un método similar al producto intermedio 1 o 37 a partir de la halocetona adecuada y ácido borónico o boronato.
Producto intermedio 5
Preparado mediante una modificación de la ruta a los productos intermedios anteriores usando el esquema a continuación.
Figure imgf000020_0001
Producto intermedios 15, 21 y 25
Preparados a partir de la 3-yodo imidazo[1,2-a]pirazina apropiada usando el método siguiente
Producto intermedio 15
4-{6-bromo-2-metilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-3,5-difluorofenol
6-bromo-2-metil imidazo[1,2-a]pirazina
Se disolvieron 2-amino-5-bromopirazina (10 g, 57 mmol) y 1-bromo-2,2-dimetoxi-propano (15 g) en IPA (30 mL) y se calentaron a 100 °C en un tubo sellado durante 3 días. La reacción se inactivó con solución de bicarbonato de sodio y se filtró y extrajo con acetato de etilo; la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar un sólido de color marrón que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2
6-bromo-3-yodo-2-metil-imidazo[1,2-a]pirazina
A una solución bien agitada de 6-bromo-2-metil imidazo[1,2-a]pirazina (3 g, 14.15 mmol) en DMF (15 ml) se le agregó N-yodoosuccinimida (3.82 g, 16.98 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación a 80 °C, durante 12 h bajo nitrógeno. Después del consumo completo de SM (controlado por LCMS), la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a presión reducida para obtener el compuesto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice de malla 100-200, eluyente; acetato de etilo al 20 % en hexano) para dar el compuesto base como un sólido amarillento [1.5 g, 31 % (después de dos etapas)]. LCMS rt 2.89 min MH+ 338. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 88.74 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 2.44 (s, 3 H).
Etapa 3
4-{6-bromo-2-metilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-3,5-difluorofenol
Una mezcla de 6-bromo-3-yodo-2-metil-imidazo[1,2-a]pirazina (120 mg, 0.355 mmol) y ácido 2,6-difluoro-4-hidroxifenilborónico (61.8 mg, 0.355 mmol) se disuelve en THF:H2O (3:1.4 mL) y se trató con KF (62 mg, 1.065 mmol). La mezcla se desgasificó durante 20-30 min, se trató con bis(tri-tert-butilfosfina)paladio(0) (18 mg, 0.036 mmol) y se calentó a 120 °C, durante 1 h con radiación de microondas (200 vatios), una vez completada, la reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para obtener el compuesto en bruto, que se usó en la preparación del ejemplo 31 sin purificación adicional.
Producto intermedio 11
3- bromo-2-(propan-2-il)-5-[3-(trifluorometil)fenil]pirazolo[1,5-c]pirimidina
Etapa 1
[4-bromo-3-(propan-2-il)-1H-pirazol-5-il]metanol
A la solución agitada de 4-bromo-3-(propan-2-il)-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (400 mg, 1.5 mmol) en THF (4 mL) se le agregó solución LAH 2.5 M (hidruro de litio y aluminio) (2.5 M en THF, 87 pL 2.3 mmol) en THF a 0 °C y se agitó durante 3 h. A continuación, la reacción se inactivó con una solución saturada de Na2SO4 y se filtró con celite y se evaporó a presión reducida para dar el compuesto base (290 mg, 86%). UPLC rt 3.1 min MH+261. 1H RMN (400 Mhz , DMSO-de) 812.79 (s,1H), 4.95(br.s,1H), 4.37 (s,2H), 2.94 (m,1H), 1.21 (d, 6H).
Etapa 2
4- bromo-5-(bromometil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol
Al [4-bromo-3-(propan-2-il)-1H-pirazol-5-il]metanol enfriado con hielo (280 mg, 1.28 mmol) se le agregó SOBr2 (7 mL) y la mezcla se calentó a 40 °C, durante 2 h. Los volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se trituró con hexano para proporcionar el compuesto base como una sal de HBr sólida de color amarillo pálido (300 mg, 83 %) UPLC rt 2.5 min MH+ 283. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 84.53 (s,2H), 2.98 (m, 1H), 1.22 (d, 6H).
Etapa 3
3-bromo-2-(propan-2-il)-5-[3-(trifluorometil)fenil]pirazolo[1,5-c]pirimidina
A una solución de 4-bromo-5-(bromometil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol (100 mg, 0.36 mmol) en DCM (2 mL) a -10 °C se le agregó isocianuro de 1 -(3-trifluorometilfenil)-1 -tosilmetilo (120 mg, 0.36 mmol) y cloruro de benciltrietilamonio (16 mg, 0.07 mmol) y luego se agregó gota a gota una solución de NaOH al 30 % en agua (2 mL). La mezcla de reacción resultante se mantuvo a -10 °C, durante 3 h. La mezcla se extrajo en DCM, la capa orgánica se secó y se concentró al vacío para dar el producto en bruto. El producto en bruto se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice usando EtOAc al 3 % en hexano para proporcionar el compuesto base como un sólido incoloro (30 mg, 22 %). UPLC rt 2.7 min MH+ 384. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 89.59 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 3.25 (h, 1H), 1.36 (d, 6H).
Producto intermedios 10, 22, 26, 27 y 34-36
Preparados a partir del derivado de pirazol apropiado e isocianuro de tosilo. Se preparó isocianuro de 1-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-1-tosilmetilo a partir de isocianuro de (4-fluoro-3-trifluorometilfenil)metilo y fluoruro de tosilo. Se preparó isocianuro de 1 -(4-fluoro-3-pentafluoroetilfenil)-1 -tosilmetilo a partir de isocianuro de (4-fluoro-3-pentafluoroetilfenil)metilo y fluoruro de tosilo.
Producto intermedio 32
3-bromo-2-(propan-2-il)-5-[3-(trifluorometil)fenil]pirazolo[1,5-a]piridina
Figure imgf000022_0001
Etapa-1 2-[(aminooxi)sulfonil]-1,3,5-trimetilbenceno
Se agregó gota a gota TFA (160 ml) a [(mesitilsulfonil)oxi]carbamato de tert-butilo 1 (40 g, 126.98 mmol) a 0 °C y la mezcla de reacción se dejó en agitación a esta temperatura durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió lentamente en agua con hielo. El precipitado formado se filtró y se lavó a fondo con agua para eliminar una cantidad de trazas de TFA para proporcionar 2-[(aminooxi)sulfonil]-1,3,5-trimetilbenceno. El sólido se disolvió en DCM (200 mL) y la solución se usó en la siguiente etapa inmediatamente sin un análisis adicional.
Etapa 2 N-(1-amino{4}-piridin-4-il)carbamato de tert-butilo. Ácido 2,4,6-trimetilbenceno-1-sulfónico
A una solución de éster tert-butílico del ácido piridin-4-il-carbámico (2.30 g, 11.06 mmol) en DCM (30 mL) se le agregó gota a gota una solución del compuesto 2-[(aminooxi)sulfonil]-1,3, 5-trimetilbenceno en DCM (30 mL) a 0-5 °C y se continuó agitando a esta temperatura durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto diana (2 g, 50 % en dos etapas) como goma de color marrón. Se usó en la siguiente etapa sin más purificación. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10.93 (1H, br. s), 8.54 (2H, d, J=6.9 Hz), 7.85 (2H, d, J=6.8Hz s), 6.73 (2H, s), 2.16 (3H, s), 1.51 (9H, s) [posiblemente el protón SO3H no fue visto en la RMN].
Etapa-3A
4-metil-2-[(trifluorometano)sulfoniloxi]pent-2-enoato de etilo
Se agregó isobutirilacetato de etilo (5 g, 31 mmol) a un matraz de fondo redondo y se disolvió en tolueno (150 ml). La solución se enfrió con un baño de hielo a 5-10 °C (temperatura interna) seguido de la adición de una solución acuosa saturada de LiOH (50 mL, 240 mmol) en una porción. La mezcla bifásica resultante se agitó vigorosamente a 5-10 °C, durante ~5 minutos seguido de la adición de anhídrido tríflico (13 ml, 79 mmol) gota a gota a una velocidad para mantener la temperatura interna entre 5-15 °C. Una vez completada la reacción (según lo juzgado por TLC, por lo general
<10 min), la solución bifásica se diluyó con agua y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto base (6.2 g, 67 %) como un líquido incoloro.
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 6.09 (1H, s), 4.19-4.13 (2H, m), 2.57-2.53 (1H, m), 1.24-1.14 (9H, m)
Etapa-3B
Etil-4-metilpent-2-inoato
A una solución agitada de 4-metil-2-[(trifluorometano)sulfoniloxi]pent-2-enoato de etilo y etilo (6.1 g, 21 mmol) en THF seco (40 ml) se le agregó trietilamina (4 ml, 29 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación a 80 °C, durante 16 h bajo nitrógeno. Luego, la mezcla de reacción se enfrió a TA y se evaporó a presión reducida para proporcionar el compuesto base (2.5 g, 84.2 %) como un aceite de color amarillo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 4.16-4.10 (1H, m), 3.09-3.06 (2H, m), d 1.24-1.14 (9H, m). Etapa 3
Etil-{[(tert-butoxi)carbonil]amino}-2-(propan-2-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxilato
A una solución agitada de N-(1-amino{4}-piridin-4-il)carbamato de tert-butilo. Se agregó ácido 2,4,6-trimetilbenceno-1-sulfónico (4.5 g, 11 mmol) en DMF seco (12 ml) etil-4-metilpent-2-inoato (1.5 g, 11 mmol) seguido de carbonato de potasio (3 g, 22 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 16 h bajo nitrógeno. Después del consumo completo de SM (controlado por LCMS), la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a presión reducida para obtener el compuesto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice de malla 100-200, eluyente; acetato de etilo al 20 % en hexano) para dar el compuesto base como un sólido de color marrón (1.6 g, 44 %). LCMS rt 4.20 min MH+ 348. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 89.93 (s, 1H).8.61 (d, 1H,J=7.44 Hz), 8.29 (s, 1H), 7.08 (d, 1H,J=7.44 Hz) 4.28-4.24 (m, 2H), 3.68-3.65 (m, 1H), 1.38-1.15 (m, 18 H).
Etapa 4
Etil-5-amino-2-(propan-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxilato
A una solución agitada de etil-5-{[(tert-butoxi)carbonil]amino}-2-(propan-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxilato (1.7 g, 4.8 mmol) en DCM seco (12 ml) se le agregó ácido trifluoroacético (3.6 ml) a 0 °C y la mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 hora bajo nitrógeno. Después del consumo completo de SM (controlado por LCMS), los volátiles se evaporaron a presión reducida para obtener el compuesto en bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice de malla 100-200, eluyente; acetato de etilo al 30 % en hexano) para dar el compuesto base como un sólido de color blanco crema (0.9 g, 75 %). LCMS rt 3.34 min MH+ 248. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 88.30 (d, 1H,J=7.32 Hz), 6.90 (s, 1H), 6.41 (d, 1H,J=7.44 Hz), 6.18 (brs, 2H), 4.23-4.18 (m, 2H), 3.63-3.56 (m, 1H), 1.32-1.18 (m, 9 H).
Etapa-5
Etil-5-yodo-2-(propan-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxilato
A una solución agitada de etil-5-amino-2-(propan-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxilato (800 mg, 3.23 mmol) en acetonitrilo seco (20 ml) a 0 °C se le agregaron nitrito de tert-butilo (0.8 ml, 6.47 mmol) seguido de yoduro de potasio (1.1 g, 6.47 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación a 70 °C, durante 16 h bajo nitrógeno. Después del consumo completo de SM (controlado por LCMS), la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a presión reducida para obtener el compuesto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (gel de sílice de malla 100-200, eluyente; acetato de etilo al 10 % en hexano) para dar el compuesto base como un sólido de color blanco (550 mg, 47.41 %). LCMS rt 2.78 min MH+ 359 (método no polar). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8. 8.59 (d, 1H,J=7.28 Hz), 8.39 (s, 1H), 7.33 (d, 1H,J=5.08 Hz) 4.31-4.30 (m, 2H), 3.72-3.69 (m, 1H), 1.35-1.29 (m, 9 H).
-
Etil-5-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-2-(propan-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxilato
Etil-5-yodo-2-(propan-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxilato (0.25 g, 0.69 mmol) y ácido 4-fluoro-3-trifluorometilfenilborónico (0.21 g, 1.03 mmol ) se disolvieron en dioxano/agua (4:1, 5 mL) y se trataron con K3PO4 (0.44 g, 2.07 mmol). La solución se desgasificó 20-30 min antes de la adición del catalizador PdCl2(dppf).DCM (57 mg, 0.07 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 90 °C, durante 16 h, se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice de malla 100-200, mediante elución con acetato de etilo al 10 % en hexano). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y evaporaron a presión reducida para dar el compuesto base (240 mg, 85 %) UPLC rt 1.94 min MH+ 395 (3 min de análisis)
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 88.91(d, J=7.36 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H) 8.20-8.19 (m, 1H), 8.13 (d, J=6.64 Hz, 1H), 7.70 (t, J=10.16 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=7.2 Hz, 1.02 Hz, 1H), 4.36-4.30 (m, 2H), 3.77-3.74 (m, 1H), 1.38-1.32 (m, 9 H).
Etapa-7
5-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-2-(propan-2-il)pirazolo[1,5-a]piridina
Etil-5-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-2-(propan-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxilato de etilo (0.25 g, 0.63 mmol), se tomó en HCl concentrado (60 ml) y la masa de reacción se calentó a reflujo durante 16 h. Después del consumo completo de SM (controlado por LCMS), la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se le agregó gota a gota NaOH 2 N hasta pH 8. Luego se extrajo con acetato de etilo, se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a presión reducida para obtener el compuesto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (gel de sílice de malla 100-200, eluyente; 10 % de acetato de etilo en hexano) para dar el compuesto base como un sólido de color blanco (90 mg, 44 %). UPLC rt 1.87 min (3 min de análisis) MH+ 323.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 88.66 (d, J=7.04 Hz, 1H), 8.16-8.10 (m, 2H) 8.01 (s, 1H), 7.65 (t, J=9.64 Hz, 1H), 7.21 (d, J=7.08 Hz, 1H) 6.49 (s, 1H), 3.12-3.09 (m, 1H), 1.34-1.30 (m, 6 H).
Etapa-8
3-Bromo-5-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-2-(propan-2-il)pirazolo[1,5-a]piridina
A una solución agitada de 5-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-2-(propan-2-il)pirazolo[1,5-a]piridina (86 mg, 0.26 mmol) en acetonitrilo seco (5 ml) a 0 °C se le agregaron N-bromosuccinimida (57 mg, 0.32 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación a 70 °C, durante 1 h bajo nitrógeno. Después del consumo completo de Sm (controlado por LCMS), la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a presión reducida para obtener los 89 mg del compuesto base como un sólido de color marrón que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Producto intermedio 62
Se preparó la 9-[4-(benciloxi)-2,6-difluorofenil]-8-(propan-2-il)-2-[3-(trifluorometil)fenil]-9H-purina mediante una ruta análoga a la etapa 6 del ejemplo 89, producto de partida de 2,4,6-trifluoronitrobenceno según el siguiente esquema
Figure imgf000025_0001
Preparación de los ejemplos 1-90
Ejemplo 1
Figure imgf000025_0002
2-metoxi-5-[2-(propan-2-il)-6-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenol
3-Bromo-2-(propan-2-il)-6-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazina (1.5 g, 3.9 mmol) y 2-metoxi-5-(4, 4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenol (1.46 g, 5.9 mmol) se disolvieron en dioxano/agua (4:1, 30 mL) y se trataron con K3PO4 (2.48 g, 11.7 mmol. La solución se desgasificó 20-30 min antes de la adición del catalizador Pd-118 (0.25 g, 0.39 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 90 °C, durante 16 h, se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice de malla 100-200, mediante elución con acetato de etilo al 20 % en DCM). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y evaporaron a presión reducida. El producto se cristalizó en metanol para dar el compuesto base (600 mg, 36 %) UPLC rt 1.9 min MH+ 428.
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 89.37 (s, 1H), 9.15 (s,1H), 8.66 (s,1H), 8.36 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.16 (d, 1 H), 7.03 (d, 1H), 6.96 (s, 1 H), 3.87 (s, 3H), 3.17 (h, 1H), 1.28 (d, 6H).
Ejemplos 4-9
Preparados usando condiciones similares de las correspondientes 3-cloroimidazo[1,2-a]pirazinas
Figure imgf000026_0001
4-fluoro-5-{6-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-2-(propan-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-1H-indazol
Etapa 1
3- bromo-2-(propan-2-il)-6-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazina (500 mg, 1.24 mmol) y 4-fluoro-1-(oxan-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol (861 mg, 2.49 mmol) se disolvieron en dioxano /agua (4:1, 15 mL) y se trataron con K3PO4 (791 mg, 3.73 mmol. La solución se desgasificó con argón durante 5 min antes de la adición de catalizador de tetrakis(trifenilfosfina paladio (0) (143 mg, 0.12 mmol). El recipiente de reacción se selló y la mezcla se calentó a 100 °C, durante 3 h, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró sobre un lecho de celite para eliminar los sólidos y luego se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice de malla 100-200, mediante elución con acetato de etilo al 20 % en DCM). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y evaporaron a presión reducida, luego se trituraron con éter y pentano para dar el compuesto base 4-fluoro-5-{6-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-2-(propan-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-1-(oxan-2-il)-1H-indazol (600 mg, 89 %) UPLC rt 4.27 min MH+ 542.
Etapa 2
4- fluoro-5-{6-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-2-(propan-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-1-(oxano-2-il)-1H-indazol (600 mg, 1.1 mmol) se disolvió en una solución al 30 % de TFA en DCM (4 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Los disolventes se eliminaron a presión reducida, luego la mezcla de reacción en bruto se diluyó con diclorometano, se lavó sucesivamente con solución de bicarbonato de sodio, agua y salmuera, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para obtener el producto en bruto que se purificó por HPLC preparativa en fase inversa para dar el compuesto base (125 mg, 25 %). UPLC rt 3.5 min m H+ 458.
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 13.85 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.41 (d,2H), 8.35 (s, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.50 (t, 1H), 3.05 (h, 1H), 1.27 (dd 6 H).
Ejemplo 3
Figure imgf000026_0002
Ácido 3-fluoro-4-[2-(propan-2-il)-6-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenoxifosfónico
Una solución de 3-fluoro-4-[2-(propan-2-il)-6-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenol (Ejemplo 9600 mg, 1.45 mmol) en DCM (10 mL) se enfrió a 0 °C y se trató con piridina (4 mL) seguido de la adición gota a gota de solución de oxicloruro de fósforo (4 mL) en DCM (10 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 5 ha TA. Dos cargas más de piridina y POCl3 se agregaron a 0 °C para llevar la reacción hasta su finalización durante 3 días. La reacción se inactivó mediante la adición gota a gota de acetona:agua (1:1) (100 ml). A continuación, los disolventes volátiles se eliminaron a presión reducida. El aceite resultante se disolvió en DMF y se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa para dar el compuesto base (104 mg, 15 %).
UPLC rt 2.6 min MH+ 496.
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 89.17 (s,1H), 8.61 (s,1H), 8.39 (s,1H), 8.30 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.67 (t, 1 H), 7.44 (t, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 3.17 (h, 1H), 1.25 (d, 6 H).
Ejemplo 31
Figure imgf000027_0001
3,5-difluoro-4-[2-metil-6-[3-(pentafluorosulfanil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenol
Una mezcla de 4-{6-bromo-2-metilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-3,5-difluorofenol (40 mg, 0.118 mmol) y ácido 3-(pentafluorosulfanil)bencenoborónico, éster de pinacol (58 mg, 0.176 mmol) se disolvió en dioxano/agua (4:1.5 mL) y se trató con K3PO4 (49.8 mg, 0.235 mmol). La solución se desgasificó 20-30 min antes de la adición de cloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II), complejo con diclorometano (19 mg, 0.024 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 90 °C, durante 16 h. Los disolventes se eliminaron a presión reducida, luego la mezcla de reacción en bruto se diluyó con diclorometano, se lavó sucesivamente con agua y salmuera, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para obtener el producto en bruto que se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa, para dar el compuesto base (4 mg, 7 %).
UPLC rt 3.02 min MH+ 464. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 89.12 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.98 (m,2H), 7.77 (d,1H), 7.56 (t, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.41 (m, 1H), 2.47. (s,3H)
Ejemplo 63
Figure imgf000027_0002
Etapa 1
6-(4-Fluoro-3-pentafluoroetil-fenil)-3-[4-fluoro-1-(tetrahidro-piran-2-il)-1H-indazol-5-il]-2-trifluorometil-imidazo[1,2-a] pirazina
Una mezcla de 3-cloro-6-(4-fluoro-3-pentafluoroetil-fenil)-2-trifluorometil-imidazo[1,2-a]pirazina (620 mg, 1.43 mmol) y 4-fluoro-1-(tetrahidro-piran-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indazol (1 g, 2.9 mmol) se disolvió en ,4-dioxano:H2O (4:1, 15 mL) y se trató con K3PO4 (0.91 g, 4.3 mmol). La mezcla se desgasificó durante 20-30 min, se trató con paladio-tetrakis(trifenilfosfina) (331 mg, 0.28 mmol) y se calentó a 90 °C, durante 16 h. Una vez completada, la reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para obtener el compuesto en bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice de malla 100-200, eluyente: acetato de etilo al 10 % en DCM) para dar el compuesto base (480 mg, 54.3 %). LCMS rt 4.33 min MH+ 618. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 89.47 (s, 1H), 8.92-8.86 (m, 1H), 8.44-8.41 (m, 3H), 7.87-7.84(m, 1H), 7.66-7.59 (m, 2H), 6.02 (d, J=8.84 Hz, 1H), 3.96-3.80 (m, 1H), 2.08-1.62 (m, 5H).
Etapa 2
3-(4-Fluoro-1H-indazol-5-il)-6-(4-fluoro-3-pentafluoroetil-fenil)-2-trifluorometil-imidazo[1,2-a]pirazina
A una solución agitada de 6-(4-Fluoro-3-pentafluoroetil-fenil)-3-[4-fluoro-1-(tetrahidropiran-2-il)-1H-indazol-5-il]-2-trifluorometil-imidazo [1,2-a]pirazina (480 mg, 0.78 mmol) se le agregó 20 ml de TFA al 30 % en DCM a 0 °C y la mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 h bajo nitrógeno. Después del consumo completo del material de partida (controlado tanto por TLC como por LCMS), los volátiles se evaporaron a presión reducida, el compuesto en bruto se diluyó con diclorometano, se lavó sucesivamente con solución de bicarbonato de sodio y salmuera, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó bajo presión reducida para obtener el producto en bruto, que se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa para obtener 150 mg del compuesto base (150 mg, 36.2 %). UPLC rt 1.96 min (análisis de 3 min) MH+ 534. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 813.73 (s, 1H), 9.47 (s, 1H) 8.44-8.38 (m, 3H), 7.64-7.53 (m, 3H).
Ejemplo 90
Figure imgf000028_0001
Esquema de síntesis:
Figure imgf000028_0002
Etapa 1
4-Benciloxi-2-fluoro-1-nitro-benceno (2)
A una solución agitada de 3-fluoro-4-nitro-fenol (3.8 g, 24.2 mmol) en DMF (30 mL) se le agregó hidruro de sodio (1.74 g, 72.6 mmol) en porciones a 0 °C bajo argón, la masa de reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 min, después de eso se agregó bromuro de bencilo (3.18 ml, 26.6 mmol) a la masa de reacción gota a gota a 0 °C y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante otras 4 h a temperatura ambiente. Después de la conversión completa del material de partida, la mezcla de reacción se introdujo en hielo picado para precipitar un sólido que se recogió por filtración para obtener 5.5 g (91 %) del compuesto base como un sólido de color amarillo. LCMS rt 3.52 min MH'245.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 88.10-7.97 (m, 1H), 7.46-7.32 (m, 5H), 6.82-6.78 (m, 1H), 6.64-6.56 (m, 1H), 5.19-5.08 (m, 2H).
Etapa 2
4-Benciloxi-2-fluoro-fenilamina (3)
A una solución agitada de 4-benciloxi-2-fluoro-1-nitro-benceno (2) (5.5 g, 22.26 mmol) en etanol (150 mL) y agua (30 mL) se le agregó polvo de hierro (4.98 g, 89.07 mmol) seguido de cloruro de amonio (9.44 g, 178.2 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación a 70 °C, durante 4 h. Después del consumo completo de SM, la masa de reacción se filtró a través de un lecho de celite, los licores madre se evaporaron, luego, la masa de reacción en bruto se diluyó con acetato de etilo, se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó a presión reducida para dar el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice de malla 100-200, eluyente: acetato de etilo al 30 % en hexano) para obtener 1.4 g (28.9 %) del compuesto base como un líquido de color marrón. LCMS rt 3.32 min MH+ 218. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 87.38-7.29 (m, 5H), 6.72-6.-6.59 (m, 3H), 5.03 (s, 2H), 3.43 (br.s, 2H).
Etapa 3
N-[4-(benciloxi)-2-fluorofenil]-2-cloro-5-nitropirimidin-4-amina (4)
A una solución agitada de 4-benciloxi-2-fluoro-fenilamina (3) (1.4 g, 6.45 mmol) en THF (25 mL) se le agregó 2,4-dicloro-5-nitro-pirimidina (1.5 g, 7.74 mmol) a 0 °C bajo una atmósfera de argón y la mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 4 h. Después del consumo completo de SM, la masa de reacción se vertió en hielo picado para dar un precipitado, que se recogió por filtración para obtener 2.4 g (99.2 %) el compuesto base como un sólido de color rojo. LCMS rt 3.65 min MH+ 375. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 10.10 (brs,1H),9.16 (s, 1H), 7.93-7.89 (m, 1H), 7.43-7.34 (m, 6H), 6.85-6.-6.82 (m, 2H), 5.07 (s, 2H).
Etapa 4
N-[4-(benciloxi)-2-fluorofenil]-5-nitro-2-[3-(trifluorometil)fenil]pirimidin-4-amina (5) N-[4-(benciloxi)-2-fluorofenil]-2-cloro-5-nitropirimidin-4-amina (4) (2.4 g, 6.41 mmol) y ácido 3-trifluorometilfenilborónico (1.81 g, 9.62 mmol) se disolvieron en dioxano/agua (4:1, 40 mL) y se trataron con Cs2CO3 (4.17 g, 12.83 mmol). La solución se desgasificó 20-30 min antes de la adición del catalizador PdCh(dppf).DCM (524 mg, 0.64 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 90 °C, durante 16 h, se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice de malla 100-200, mediante elución con acetato de etilo al 20 % en hexano). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y evaporaron a presión reducida para dar el compuesto base como un sólido naranja (2.5 g, 80.4 %) LCMS rt 4.3 min MH+ 483
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 89.98 (s, 1H), 9.4 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.52-8.51 (m, 1H) 7.89-7.57 (m, 3H), 7.47-7.37 (m, 5H), 6.9-6.71 (m, 3H), 5.11 (s, 2H).
Etapa 5
4-N-[4-(benciloxi)-2-fluorofenil]-2-[3-(trifluorometil)fenil]pirimidina-4,5-diamina (6)
A una solución agitada de 4 N-[4-(benciloxi)-2-fluorofenil]-5-nitro-2-[3-(trifluorometil)fenil]pirimidin-4-amina (5) (220 mg, 0.455 mmol) en THF (10 mL) se le agregó níquel Raney (100 mg). El recipiente de reacción se llenó con hidrógeno y la mezcla de reacción se dejó en agitación a una presión de hidrógeno de 1 atm durante 1 h. Después del consumo completo de SM (controlado por TLC), la masa de reacción se filtró a través de un lecho de Celite, el licor madre se evaporó para obtener 200 mg (96.8 %) del compuesto base como producto en bruto, que se usó para la siguiente etapa sin más purificación. LCMS rt 3.75 min MH+ 353.
Etapa 6
9-[4-(benciloxi)-2-fluorofenil]-8-(propan-2-il)-2-[3-(trifluorometil)fenil]-9H-purina. A una solución agitada de 4-N-[4-(benciloxi)-2-fluorofenil]-2-[3-(trifluorometil)fenil]pirimidina-4,5-diamina (6) (200 mg, 0.441 mmol) en ácido acético (20 mL) se le agregó isobutiraldehído (44 pl, 0.485 mmol) seguido de acetato de cobre (80 mg, 0.441 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación a 100 °C, durante 2 h bajo nitrógeno. Después del consumo completo de SM (controlado por TLC), la mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó sucesivamente con bicarbonato de sodio y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó a presión reducida para obtener el compuesto base en bruto, que se usó para la siguiente etapa sin mayor purificación. LCMS rt 4.50 min MH+ 507.
Etapa-7
3-fluoro-4-[8-(propan-2-il)-2-[3-(trifluorometil)fenil]-9H-purin-9-il]fenol. A una solución agitada de 9-[4-(benciloxi)-2-fluorofenil]-8-(propan-2-il)-2-[3-(trifluorometil)fenil]-9H-purina (7) (150 mg, 0.29 mmol) en 1,2-dicloroetano (7 mL) se le agregó ácido trifluoroacético (4.5 mL) y la mezcla de reacción se dejó en agitación a 90 °C, durante 16 h. Después del consumo completo del material de partida (controlado por TLC y LCMS), los volátiles se evaporaron a presión reducida, el compuesto en bruto se diluyó con diclorometano, se lavó sucesivamente con solución de bicarbonato de sodio y salmuera, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó bajo presión reducida para obtener en bruto, que se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa para obtener 50 mg del compuesto base (40.5 %) como un sólido de color blanco crema. UPLC rt 3.23 min MH+ 417. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810.61 (s, 1H), 9.21 (s, 1H) 8.58-8.54 (m, 2H), 7.85-7.57 (m, 3H), 6.96-6.87 (m, 2H), 3.04-3.01 (m, 1H), 1.31-1.22 (m, 6H).
Los siguientes compuestos se prepararon por métodos análogos:
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Pruebas in vitro
Los ensayos biológicos de rutina que usan gusanos adultos ojuveniles y los ensayos de citotoxicidad que usan células MRC-5 se han divulgado previamente en Mansour, N. R., et al. (2016). "High Throughput Screening Identifies Novel Lead Compounds with Activity against Larval, Juvenile and Schistosoma mansoni PLoS NegI Trop Dis 10(4): e0004659. Los ensayos de citotoxicidad usando la línea celular HepG2 se llevaron a cabo como se describe en Molecular Diversity (2015) 19, 251-261.
(a) gusanos adultos S. mansoni
(b) gusanos juveniles S. mansoni
(c) gusanos adultos S. haemotobium
(d) Citotoxicidad contra la línea celular humana MRC-5
(e) Citotoxicidad contra líneas celulares HepG2 humanas
Los compuestos de los ejemplos 1-90 exhiben uno o más de los siguientes en comparación con el compuesto divulgado en PLoS NegI Trop Dis 10(4): e0004659
Figure imgf000049_0001
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Los compuestos preferidos de la invención son aquellos que, por inspección, parecen matar o dañar significativamente a los gusanos en concentraciones más bajas dentro del intervalo IC50 que se muestra arriba. Por ejemplo, se prefieren compuestos con valores IC50 contra gusanos adultos y juveniles por debajo de 0.5 pM; Los compuestos más preferidos son aquellos con valores IC50 contra gusanos adultos y juveniles por debajo de 0.1 pM;
Pruebas in vivo
Infección de ratones y recuperación de gusanos.
Los métodos para la infección subcutánea de ratones y la subsiguiente recuperación de gusanos fueron los descritos en Mansour et al (2016), excepto que la infección se realizó con 150 cercarias y el medio de perfusión fue solución salina con citrato (cloruro de sodio al 0.9 %, citrato trisódico al 1.5 %). La perfusión se llevó a cabo 8 días (infecciones de adultos) o 15 días (infecciones de jóvenes) después del tratamiento. El perfundido se recogió en tubos universales de 30 mL. Se eliminaron los RBC (glóbulos rojos) permitiendo que el perfundido se asentara durante 10 min, eliminando la mayor parte del sobrenadante y lavando una vez como se indicó anteriormente con 10 mL de medio de perfusión. Se agregó una gota de solución acuosa diluida de saponina para lisar los glóbulos rojos restantes y la suspensión de gusanos se vertió en una pequeña placa de Petri marcada con cuadrícula. El tubo se enjuagó en la placa de Petri y se examinó en busca de gusanos restantes. Los gusanos se contaron usando un microscopio de disección. Los hígados de ratón extraídos después de la perfusión se aplastaron entre dos placas de vidrio gruesas y se examinaron visualmente y se agregaron los gusanos restantes a los contados como arriba.
Tratamiento farmacológico
Para probar la eficacia contra los gusanos juveniles, el tratamiento se realizó el día 25 después de la infección y para probar contra los gusanos adultos el día 42 después de la infección. Los fármacos se suspendieron en Tween-80 al 7 %/etanol al 3 %/agua bidestilada y la dispersión del fármaco se facilitó agitando en un vórtex y usando un baño de agua con ultrasonidos (Formulación F1). Alternativamente, los fármacos se suspendieron en DMSO al 10 %, agua bidestilada al 90 % que contenía Na2HPO450 mM con Tween-80 al 0.5 % disolviendo o suspendiendo primero el fármaco en DMSO y luego agregando la solución/suspensión de DMSO a la solución acuosa (Formulación F2). En un conjunto adicional de condiciones, los fármacos primero se disolvieron en DMSO, luego se diluyeron con aceite de maíz para dar una solución/suspensión de fármaco DMSO al 5 % (Formulación F3)
La solución/suspensión del fármaco se administraron por sonda oral a razón de 10 ml/kg. En cada experimento se usaron controles positivos (arteméter para gusanos juveniles y praziquantel para gusanos adultos). El arteméter oral en dosis única de 400 mg/kg es igual o más eficaz en ratones contra S. mansoni (Am J Trop Med Hyg. 2010 Jan;82(1):112-4. Activity of artemether and mefloquine against juvenile and adult Schistosoma mansoni in athymic and immunocompetent NMRI mice. Keiser J1, Vargas M, Doenhoff MJ) y, por tanto, es un control positivo útil para las pruebas de fármacos contra etapas juveniles en la criba de murino.
Resultados del modelo en ratón in vivo infectado con gusanos adultos y juveniles
Figure imgf000053_0001
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Los compuestos preferidos son aquellos que por inspección muestran una reducción estadísticamente significativa (valor P < 0.05) en el número de gusanos de al menos un 50 % cuando se administran por vía oral en el modelo en ratones de infección como se describe anteriormente. Por ejemplo, los compuestos 2, 17, 29, 50, 63 y 67.
Los compuestos más preferidos son aquellos que muestran una reducción estadísticamente significativa (valor P < 0.05) en el número de gusanos de al menos un 50 % cuando se administran por vía oral en el modelo en ratón de infección como se describe anteriormente en una dosis única de 25 mg/kg o menos. Por ejemplo, los compuestos 2, 29, 50 y 63.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (1a), (1b), (1c) o (1d) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000056_0001
en las que:
R1 es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con hasta cinco átomos de F, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con un grupo metilo, o cicloalquilmetilo C4-C7;
R2 es H, F, Cl u OMe;
R3 es H, OH, OMe, OPO(OH)OH o OCH2OPO(OH)OH;
R4 es H, OH, OMe, OPO(OH)OH o OCH2OPO(OH)OH;
siempre que R3 y R4 ambos no pueden ser H;
o R3 y R4 se combinan, junto con el anillo de fenilo al que están unidos, para formar un
grupo indazol como se muestra a continuación
Figure imgf000056_0002
Rses H, F, Cl u OMe;
R6 es H, F, Cl u OMe;
X es N o C-R7, en el que R7 es H o F;
R5 es SF5, Br, alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con hasta siete átomos de F, cicloalquilo C3-C4, OCH2C=CH u O alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con hasta siete átomos de F;
Rg es H; y
R10 es H, F o Me.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que Ri es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo opcionalmente sustituido con un grupo metilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, CHF2, CF3 o CH2CF3, preferiblemente R1 es etilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, CF3 o CH2CF3.
3. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R2 es H, F o Cl, preferiblemente R2 es F o Cl.
4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R3 es H, OH, OMe u OPO(OH)OH, preferiblemente R3 es H.
5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R4 es H, OH, OMe u OPO(OH)OH, preferiblemente R4 es OH.
6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que los sustituyentes R3 y R4 se combinan, junto con el anillo de fenilo al que están unidos, para formar un grupo indazol como se muestra a continuación
Figure imgf000057_0001
7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R5 es H u OMe, preferiblemente R5 es H.
8. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R6 es H o F.
9. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que X es C-R7 en el que R7 es H o F.
10. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R5 es CF3, CF2CF3, CH2CF3, CH(CH3)2, OCF3, OCH(CH3)2, ciclopropilo, ciclobutilo o SF5.
11. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que los sustituyentes R2 a R6 se eligen para proporcionar las subestructuras:
Figure imgf000057_0002
12. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que los sustituyentes R7 y Rs se eligen para proporcionar las subestructuras:
13. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es:
Figure imgf000058_0001
14. Un compuesto de fórmula (1a), (1b), (1c) o (1d) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia, preferiblemente para su uso en el tratamiento de esquistosomiasis.
15. Una composición farmacéutica que comprende (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (1a), (1b), (1c) o (1d) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) un excipiente farmacéuticamente aceptable.
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