JP2009524671A - 不飽和mTOR阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、哺乳類ラパマイシン標的(mTOR)キナーゼ(FRAP、RAFT、RAPT、SEPとしても知られる。)の阻害剤である二環式化合物に関する。特に、本発明は、癌治療に有用なmTOR阻害剤である縮合二環式化合物に関する。
本発明の化合物は式(I)により示されまたはその薬学的に許容される塩によりで示される。
X1およびX2は、それぞれ独立して、NまたはC−(E1)aaであり、
X5は、N、C−(E1)aaまたはN−(E1)aaであり、
X3、X4、X6およびX7は、それぞれ独立して、NまたはCであり、
X3、X4、X5、X6およびX7のうちの少なくとも1つは独立して、NまたはN−(E1)aaであり、
R3は、C0−10アルキル、シクロC3−10アルキル、アミノメチルシクロC3−10アルキル、ビシクロC5−10アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロビシクロC5−10アルキルであり、それらはいずれも、1つまたはそれ以上の独立したG11置換基により置換されており、
Q1は、−A−(K)mであり、
Aは、ビニルまたはアセチレニルであり、
Kは、独立して、水素、−N(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール(1つまたはそれ以上のR31基により場合によりに置換されている。)、ヘタリール(1つまたはそれ以上のR31基により場合により置換されている。)、C0−6アルキル、−C0−8アルキルC3−8シクロアルキル、−C0−8アルキル−NR311S(O)0−2R321、−C0−8アルキル−NR311S(O)0−2NR321R331、−C0−8アルキル−NR311CO2R321、−C0−8アルキル−CON(R311)S(O)0−2R321、−C0−8アルキル−S(O)0−2NR311R321、−C0−8アルキル−NR311COR321、−C0−8アルキル−NR311CONR321R331、−C0−8アルキル−CONR311R321、−C0−8アルキル−CO2R311、−C0−8アルキル−COR311、−C0−8アルキルS(O)0−2R311、−C0−8アルキル−O−C1−8アルキル、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキルC3−8シクロアルキル、−C0−8−アルキル−O−C0−8アルキルヘテロシクロアルキル、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキルアリール、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキルヘタリール、−C0−8アルキルアリール、−C0−8アルキルヘタリール、−C0−8アルキルヘテロシクリル、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキル、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルC3−8シクロアルキル、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルヘテロシクロアルキル、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルアリール、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルヘタリール、−C0−8アルキル−N(R311)−C0−8アルキル、−C0−8アルキル−N(R311)−C0−8アルキルC3−8シクロアルキル、−C0−8アルキル−N(R311)−C0−8アルキルヘテロシクロアルキル、−C0−8アルキル−N(R311)−C0−8アルキルアリール、−C0−8アルキル−N(R311)−C0−8アルキルヘタリール、−C0−8アルキル−NR311R321、−C2−8アルケニル、−C2−8アルキニル、NO2、CN、CF3、OCF3、OCHF2であり、
R31、R32、R33、R311、R321、R331、R312、R322、R332、R341、R313、R323、R333およびR342は、各々の場合、独立して、
C0−8アルキル(このC0−8アルキルは、アリール、シクリル、ヘテロシクリル、ヘタリール、ハロ、−CON(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、−CO(C0−8アルキル)、−OC0−8アルキル、−Oアリール、−Oヘタリール、−Oヘテロシクリル、−S(O)0−2アリール、−S(O)0−2ヘタリール、−S(O)0−2ヘテロシクリル、−S(O)0−2C0−8アルキル、−N(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、−N(C0−8アルキル)CON(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、−N(C0−8アルキル)CO(C1−8アルキル)、−N(C0−8アルキル)CO(C3−8シクロアルキル)、−N(C0−8アルキル)CO2(C1−8アルキル)、−S(O)1−2N(C0−8アルキル)C0−8アルキル)、−NR11S(O)1−2(C0−8アルキル)、−CON(C3−8シクロアルキル)(C3−8シクロアルキル)、−CON(C0−8アルキル)(C3−8シクロアルキル)、−N(C3−8シクロアルキル)CON(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、−N(C3−8シクロアルキル)CON(C3−8シクロアルキル)(C0−8アルキル)、−N(C0−8アルキル)CON(C3−8シクロアルキル)(C0−8アルキル)、−N(C0−8アルキル)CO2(C3−8シクロアルキル)、−N(C3−8シクロアルキル)CO2(C3−8シクロアルキル)、S(O)1−2N(C0−8アルキル)(C3−8シクロアルキル)、−NR11S(O)1−2(C3−8シクロアルキル)、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、CN、CF3、OH、または場合により置換されているアリール置換基の1〜6個により独立しで場合により置換されており、上記のアリール、ヘテロシクリル、ヘタリール、アルキルまたはシクロアルキル基のそれぞれは、−N(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘタリール、C0−6アルキル、C0−8アルキルシクリル、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)−S(O)0−2−(C0−8アルキル)、−C0−8アルキル−S(O)0−2−N(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)CO(C0−8アルキル)、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)CO−N(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、−C0−8アルキル−CO−N(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、−C1−8アルキル−CO2−(C0−8アルキル)、−C0−8アルキルS(O)0−2−(C0−8アルキル)、−C0−8アルキル−O−C1−8アルキル、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキルシクリル、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキルヘテロシクリル、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキルアリール、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキルヘタリール、−C0−8アルキル−S−C08アルキル、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルシクリル、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルヘテロシクリル、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルアリール、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルヘタリール、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)−C0−8アルキル、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)−C0−8アルキルシクリル、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)−C0−8アルキルヘテロシクリル、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)−C0−8アルキルアリール、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)−C0−8アルキルヘタリール、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、NO2、CN、CF3、OCF3、OCHF2により独立して場合により置換され得る。)、
−C0−8アルキル−C3−8シクロアルキル、
−C0−8アルキル−O−C0−8アルキル、
−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、
−C0−8アルキル−S(O)0−2−C0−8アルキル、または
ヘテロシクリル(このヘテロシクリルは、C0−8アルキル、シクリルまたは置換されているシクリル置換基の独立した1〜4個により場合により置換されている。)、
であり、
E1は、各々の場合において、独立して、ハロ、−CF3、−OCF3、−OR2、−NR31R32、−C(=O)R31、−CO2R31、−CONR31R32、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−S(O)0−2NR31R32、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R31、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR31)SR31、−OC(=C)OR31、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−SC(=O)NR31R32、C0−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、−C1−10アルコキシC1−10アルキル、−C1−10アルコキシC2−10アルケニル、−C1−10アルコキシC2−10アルキニル、−C1−10アルキルチオC1−10アルキル、−C1−10アルキルチオC2−10アルケニル、−C1−10アルキルチオC2−10アルキニル、シクロC3−8アルキル、シクロC3−8アルケニル、−シクロC3−8アルキルC1−10アルキル、−シクロC3−8アルケニルC1−10アルキル、−シクロC3−8アルキルC2−10アルケニル、−シクロC3−8アルケニルC2−10アルケニル、−シクロC3−8アルキルC2−10アルキニル、−シクロC3−8アルケニルC2−10アルキニル、−ヘテロシクリル−C0−10アルキル、−ヘテロシクリル−C2−10アルケニルまたは−ヘテロシクリル−C2−10アルキニルであり、これらはいずれも、ハロ、オキソ、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−C(=O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−NO2、−CN、−S(=O)0−2R31、−SO2NR31、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR31、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R31、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R31、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR31、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、または−SC(=O)NR31R32置換基の独立した1つまたはそれ以上により置換されており、または
E1は、各々の場合において、独立して、アリール−C0−10アルキル、アリール−C2−10アルケニル、アリール−C2−10アルキニル、ヘタリール−C0−10アルキル、ヘタリール−C2−10アルケニルまたはヘタリール−C2−10アルキニルであり、結合点は、記載の左または右のいずれかであり、これらはいずれも、ハロ、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−S(O)0−2NR31R32、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R31、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR31、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31または−SC(=O)NR31R32置換基の1つまたはそれ以上により独立して場合により置換されており、
−NR31R32、−NR311R321、−NR312R322、−NR332R341、−NR313R323および−NR323R333の場合において、R31およびR32、R311およびR321、R312およびR322、R331およびR341、R313およびR323ならびにR323およびR333のそれぞれは、結合している窒素原子と場合により一緒になって、3〜10員の飽和環または不飽和環を形成し、該環は、各々の場合において、独立して、1つ以上の独立して、−N(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘタリール、C0−6アルキル、−C0−8アルキルC3−8シクロアルキル、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)S(O)0−2C0−8アルキル、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)S(O)0−2N(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)CO2(C0−8アルキル)、−C0−8アルキル−CON((C0−8アルキル))S(O)0−2(C0−8アルキル)、−C0−8アルキル−S(O)0−2N(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)CO(C0−8アルキル)、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)CON(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、−C0−8アルキル−CON(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、−C0−8アルキル−CO2(C0−8アルキル)、−C0−8アルキルS(O)0−2(C0−8アルキル)、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキル、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキルシクリル、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキルヘテロシクロアルキル、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキルアリール、−Oアリール、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキルヘタリール、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキル、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルC3−8シクロアルキル、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルヘテロシクロアルキル、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルアリール、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルヘタリール、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)−C0−8アルキル、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)−C0−8アルキルC3−8シクロアルキル、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)−C0−8アルキルヘテロシクロアルキル、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)−C0−8アルキルアリール、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)−C0−8アルキルヘタリール、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、NO2、CN、CF3、OCF3またはOCHF2置換基の1つまたはそれ以上により独立して場合により置換されており、該環は、各々の場合において、独立して、窒素以外の1つまたはそれ以上のヘテロ原子を場合により含み、
mは、0、1、2または3であり、
aaは、0または1であり、ならびに
前記化合物は、
3−シクロブチル−1−[(4−フェノキシフェニル)エチニル]イミダゾ[1,5−α]ピラジン−8−アミン、
3−シクロブチル−1−[(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)エチニル]イミダゾ[1,5−α]ピラジン−8−アミン、
N−{3−[(8−アミノ−3−シクロブチルイミダゾ[1,5−α]ピラジン−1−イル)エチニル]フェニル}−4−クロロベンズアミド、または
3−シクロブチル−1−(ピリジン−4−イルエチニル)イミダゾ[1,5−α]ピラジン−8−アミン
ではないことを条件とする。]
化合物の、mTORキナーゼ活性を阻害するた能力は、基質として組み換え4E−BP1を使用する、インビトロ免疫沈降(IP)キナーゼアッセイにおいて測定された。このアッセイは、mTORの既知の生理学的基質、4E−BP1のリン酸化反応を阻害する化合物の能力を測定する。HeLa細胞からのmTOR免疫捕捉剤複合体を、キナーゼアッセイ緩衝液中にて様々な濃度の化合物およびHis−タグ4E−BP1と共に温置し、次いでATPを添加して室温で反応を開始する。この反応を30分後停止し、リン酸化されたHis−tタグ4E−BP1をニッケルキレートプレート上に4℃にて一晩捕捉する。その後、4E−BP1のホスホトレオニンの含有量をホスフォ4E−BP1(T37/46)一次抗体およびHRPが連結された対応する抗ウサギIgG(二次抗体を)使用して測定する。該二次抗体は、共有結合されたレポーター酵素(例えば西洋わさびペルオキシダーゼ、HRP)を有し、リン酸化4E−BP1への一次抗体の結合の量(この結合の量は一次抗体に結合する二次抗体の結合の量と同じである。)が定量的に測定され得るようにされている。二次抗体の量は、適切なHRP基質と温置することにより測定され得る。
細胞溶解緩衝液
120mMNaCl、1mMEDTA、10mMピロリン酸ナトリウム、10mMβ−グリセロリン酸塩、50mMフッ化ナトリウム、1.5mMバナジン酸ナトリウムおよび0.3%CHAPSを含む40mMHEPES、pH7.5。
Complete mini EDTAフリープロテアーゼインヒビター(Roche社製、カタログ番号11 836 170 001)
HeLa細胞ペレット(Paragon Bioservices)
免疫沈降用のタンパク質G被覆プレート(Pierce社製、カタログ番号15131)
mTOR(aka FRAP)N−19抗体(Santa Cruz Biotechnology社製、カタログ番号sc−1549)
IP洗浄緩衝液
5、150mMNaClを含む50mM HEPES、pH7。
キナーゼ緩衝液
10mMMgCl2、4mMMnCl2、10mMb−メルカプトエタノールおよび200uMバナジン酸ナトリウム20mMを含むHEPES、pH7.5。アッセイごとに新しくする。
組み換え4E−BP1(aka PHAS I)(Calbiochem社製、カタログ番号516675)
4E−BP1ストック(1mg/mL)をキナーゼアッセイ緩衝液中に120倍に希釈し、30uL中0.25ug/ウェルを得る。
ATP溶液
キナーゼ緩衝液中に330uMATPストックを調製する。
Ni−キレートプレート(Pierce社製、カタログ番号15242)
抗体希釈用緩衝液
5%スキムミルク含有のTBST
ホスフォ4E−BP1(T37/46)抗体
抗体希釈用緩衝液中の、1:1000のホスフォ4E−BP1(T37/46)抗体(Cell Signaling Technology社製、カタログ番号9459)の希釈。
HRPが連結されたロバ抗ウサギIgG
抗体希釈用緩衝液中の、1:10,000のHRPが連結された抗ウサギIgG(GE Healthcare社製、カタログ番号NA934)の希釈
HRP基質
化学発光試薬(Pierce社製、カタログ番号37074)
HeLa細胞溶解物を、25gの細胞ペレットを60mLの細胞溶解緩衝液中にて均質化することによりバルクに調製し、その後、12,000rpmにて30分間遠心分離にかけた。透明な上清を未使用の管に移し、等分化し、急速冷凍し、使用するまで−80℃で保存した。
以下のスキームは、本発明の化合物が如何に合成されるかの例を提供するものであり、いかなる意味においても本発明を限定するためのものではない。さらに、以下の略語を使用する。Meはメチル、Etはエチル、iPrまたはiPrはイソプロピル、n−Buはn−ブチル、t−Buはtert−ブチル、Acはアセチル、Phはフェニル、4Cl−Phまたは(4Cl)Phは4−クロロフェニル、4Me−Phまたは(4Me)Phは4−メチルフェニル、(p−CH3O)Phはp−メトキシフェニル、(p−NO2)Phはp−ニトロフェニル、4Br−Phまたは(4Br)Phは4−ブロモフェニル、2−CF3−Phまたは(2CF3)Phは2−トリフルオロメチルフェニル、DMAPは4−(ジメチルアミノ)ピリジン、DCCは1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド、EDCは1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩、HOBtは1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、HOAtは1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール、TMPはテトラメチルピペリジン、n−BuLiはn−ブチルリチウム、CDIは1,1’−カルボニルジイミダゾール、DEADはジエチルアゾジカルボン酸塩、PS−PPh3はポリスチレントリフェニルホスフィン、DIEAはジイソプロピルエチルアミン、DIADはジイソプロピルアゾジカルボン酸塩、DBADはジ−tert−ブチルアゾジカルボン酸塩、HPFCは高性能フラッシュクロマトグラフィー、rtまたはRTは室温、minは分、hは時間、Bnはベンジル、およびLAHは水素化アルミニウムリチウムである。
8−クロロ−3−シクロブチル−イミダゾ[1,5−α]ピラジン
1H NMR(400MHz−DMSO−d6)δ 1.63−1.69(m,4H)、1.74−1.77(m,4H)、3.48−3.50(m,1H)、6.70(bs,12)、7.13(d,J=5.2Hz,1H)、7.23(dd,J=1.2,4.8Hz,1H)、7.46−7.50(m,1H)、7.61−7.63(m,1H)、7.77(d,J=5.2Hz,1H)、7.81−7.82(m,1H)、8.03−8.06(m,1H)、8.59(dd,J=1.2,4.8Hz,1H)および8.81−8.82(m,1H);MS(ES+):m/z:428.83[MH+]。
Claims (10)
- 式(I)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。
X1およびX2は、それぞれ独立して、NまたはC−(E1)aaであり、
X5は、N、C−(E1)aaまたはN−(E1)aaであり、
X3、X4、X6およびX7は、それぞれ独立して、NまたはCであり、
X3、X4、X5、X6およびX7のうちの少なくとも1つは、独立して、NまたはN−(E1)aaであり、
R3は、C0−10アルキル、シクロC3−10アルキル、アミノメチルシクロC3−10アルキル、ビシクロC5−10アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロビシクロC5−10アルキルであり、これらのいずれも、1つまたはそれ以上の独立したG11置換基により場合により置換されており、
Q1は、−A−(K)mであり、
Aは、ビニルまたはアセチレニルであり、
Kは、独立して、水素、−N(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール(1つまたはそれ以上のR31基により場合により置換されている。)、ヘタリール(1つまたはそれ以上のR31基により場合により置換されている。))、C0−6アルキル、−C0−8アルキルC3−8シクロアルキル、−C0−8アルキル−NR311S(O)0−2R321、−C0−8アルキル−NR311S(O)0−2NR321R331、−C0−8アルキル−NR311CO2R321、−C0−8アルキル−CON(R311)S(O)0−2R321、−C0−8アルキル−S(O)0−2NR311R321、−C0−8アルキル−NR311COR321、−C0−8アルキル−NR311CONR321R331、−C0−8アルキル−CONR311R321、−C0−8アルキル−CO2R311、−C0−8アルキル−COR311、−C0−8アルキルS(O)0−2R311、−C0−8アルキル−O−C1−8アルキル、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキルC3−8シクロアルキル、−C0−8−アルキル−O−C0−8アルキルヘテロシクロアルキル、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキルアリール、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキルヘタリール、−C0−8アルキルアリール、−C0−8アルキルヘタリール、−C0−8アルキルヘテロシクリル、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキル、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルC3−8シクロアルキル、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルヘテロシクロアルキル、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルアリール、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルヘタリール、−C0−8アルキル−N(R311)−C0−8アルキル、−C0−8アルキル−N(R311)−C0−8アルキルC3−8シクロアルキル、−C0−8アルキル−N(R311)−C0−8アルキルヘテロシクロアルキル、−C0−8アルキル−N(R311)−C0−8アルキルアリール、−C0−8アルキル−N(R311)−C0−8アルキルヘタリール、−C0−8アルキル−NR311R321、−C2−8アルケニル、−C2−8アルキニル、NO2、CN、CF3、OCF3、OCHF2であり、
R31、R32、R33、R311、R321、R331、R312、R322、R332、R341、R313、R323、R333およびR342は、各々の場合独立して、
C0−8アルキル(このC0−8アルキルは、アリール、シクリル、ヘテロシクリル、ヘタリール、ハロ、−CON(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、−CO(C0−8アルキル)、−OC0−8アルキル、−Oアリール、−Oヘタリール、−Oヘテロシクリル、−S(O)0−2アリール、−S(O)0−2ヘタリール、−S(O)0−2ヘテロシクリル、−S(O)0−2C0−8アルキル、−N(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、−N(C0−8アルキル)CON(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、−N(C0−8アルキル)CO(C1−8アルキル)、−N(C0−8アルキル)CO(C3−8シクロアルキル)、−N(C0−8アルキル)CO2(C1−8アルキル)、−S(O)1−2N(C0−8アルキル)C0−8アルキル)、−NR11S(O)1−2(C0−8アルキル)、−CON(C3−8シクロアルキル)(C3−8シクロアルキル)、−CON(C0−8アルキル)(C3−8シクロアルキル)、−N(C3−8シクロアルキル)CON(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、−N(C3−8シクロアルキル)CON(C3−8シクロアルキル)(C0−8アルキル)、−N(C0−8アルキル)CON(C3−8シクロアルキル)(C0−8アルキル)、−N(C0−8アルキル)CO2(C3−8シクロアルキル)、−N(C3−8シクロアルキル)CO2(C3−8シクロアルキル)、S(O)1−2N(C0−8アルキル)(C3−8シクロアルキル)、−NR11S(O)1−2(C3−8シクロアルキル)、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、CN、CF3、OHまたは場合により置換されているアリール置換基の1〜6個により独立して場合により置換されており、上記のアリール、ヘテロシクリル、ヘタリール、アルキルまたはシクロアルキル基のそれぞれは、−N(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘタリール、C0−6アルキル、C0−8アルキルシクリル、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)−S(O)0−2−(C0−8アルキル)、−C0−8アルキル−S(O)0−2−N(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)CO(C0−8アルキル)、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)CO−N(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、−C0−8アルキル−CO−N(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、−C1−8アルキル−CO2−(C0−8アルキル)、−C0−8アルキルS(O)0−2−(C0−8アルキル)、−C0−8アルキル−O−C1−8アルキル、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキルシクリル、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキルヘテロシクリル、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキルアリール、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキルヘタリール、−C0−8アルキル−S−C08アルキル、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルシクリル、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルヘテロシクリル、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルアリール、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルヘタリール、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)−C0−8アルキル、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)−C0−8アルキルシクリル、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)−C0−8アルキルヘテロシクリル、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)−C0−8アルキルアリール、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)−C0−8アルキルヘタリール、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、NO2、CN、CF3、OCF3、OCHF2により独立して場合により置換され得る。)、
−C0−8アルキル−C3−8シクロアルキル、
−C0−8アルキル−O−C0−8アルキル、
−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、
−C0−8アルキル−S(O)0−2−C0−8アルキル、または
ヘテロシクリル(このヘテロシクリルは、C0−8アルキル、シクリルまたは置換されているシクリル置換基の独立した1〜4個により場合により置換されている。)
であり、
E1は、各々の場合において、独立して、ハロ、−CF3、−OCF3、−OR2、−NR31R32、−C(=O)R31、−CO2R31、−CONR31R32、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−S(O)0−2NR31R32、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R31、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR31)SR31、−OC(=C)OR31、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−SC(=O)NR31R32、C0−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、−C1−10アルコキシC1−10アルキル、−C1−10アルコキシC2−10アルケニル、−C1−10アルコキシC2−10アルキニル、−C1−10アルキルチオC1−10アルキル、−C1−10アルキルチオC2−10アルケニル、−C1−10アルキルチオC2−10アルキニル、シクロC3−8アルキル、シクロC3−8アルケニル、−シクロC3−8アルキルC1−10アルキル、−シクロC3−8アルケニルC1−10アルキル、−シクロC3−8アルキルC2−10アルケニル、−シクロC3−8アルケニルC2−10アルケニル、−シクロC3−8アルキルC2−10アルキニル、−シクロC3−8アルケニルC2−10アルキニル、−ヘテロシクリル−C0−10アルキル、−ヘテロシクリル−C2−10アルケニルまたは−ヘテロシクリル−C2−10アルキニルであり、これらのいずれも、ハロ、オキソ、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−C(=O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−NO2、−CN、−S(=O)0−2R31、−SO2NR31、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR31、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R31、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R31、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR31、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31または−SC(=O)NR31R32置換基の独立した1つまたはそれ以上により場合により置換されており、または
E1は、各々の場合において、独立して、アリール−C0−10アルキル、アリール−C2−10アルケニル、アリール−C2−10アルキニル、ヘタリール−C0−10アルキル、ヘタリール−C2−10アルケニルまたはヘタリール−C2−10アルキニルであり、結合点は、記載の左または右のいずれかであり、これらのいずれも、ハロ、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−S(O)0−2NR31R32、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R31、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR31、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31または−SC(=O)NR31R32置換基の1つまたはそれ以上により独立して場合により置換されており、
−NR31R32、−NR311R321、−NR312R322、−NR332R341、−NR313R323および−NR323R333の場合において、R31およびR32、R311およびR321、R312およびR322、R331およびR341、R313およびR323ならびにR323およびR333のそれぞれは、結合している窒素原子と場合により一緒になって、3〜10員の飽和環または不飽和環を形成し、前記環は、各々の場合において、独立して、−N(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘタリール、C0−6アルキル、−C0−8アルキルC3−8シクロアルキル、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)S(O)0−2C0−8アルキル、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)S(O)0−2N(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)CO2(C0−8アルキル)、−C0−8アルキル−CON((C0−8アルキル))S(O)0−2(C0−8アルキル)、−C0−8アルキル−S(O)0−2N(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)CO(C0−8アルキル)、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)CON(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、−C0−8アルキル−CON(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、−C0−8アルキル−CO2(C0−8アルキル)、−C0−8アルキルS(O)0−2(C0−8アルキル)、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキル、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキルシクリル、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキルヘテロシクロアルキル、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキルアリール、−Oアリール、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキルヘタリール、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキル、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルC3−8シクロアルキル、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルヘテロシクロアルキル、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルアリール、−C0−8アルキル−S−C0−8アルキルヘタリール、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)−C0−8アルキル、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)−C0−8アルキルC3−8シクロアルキル、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)−C0−8アルキルヘテロシクロアルキル、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)−C0−8アルキルアリール、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)−C0−8アルキルヘタリール、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、NO2、CN、CF3、OCF3またはOCHF2置換基の1つまたはそれ以上により独立して場合により置換されており、前記環は、各々の場合において、独立して、前記窒素以外の1つまたはそれ以上のヘテロ原子を場合により含み、
mは、0、1、2、または3であり、
aaは、0または1であり、ならびに
前記化合物は、
3−シクロブチル−1−[(4−フェノキシフェニル)エチニル]イミダゾ[1,5−α]ピラジン−8−アミン、
3−シクロブチル−1−[(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)エチニル]イミダゾ[1,5−α]ピラジン−8−アミン、
N−{3−[(8−アミノ−3−シクロブチルイミダゾ[1,5−α]ピラジン−1−イル)エチニル]フェニル}−4−クロロベンズアミド、または
3−シクロブチル−1−(ピリジン−4−イルエチニル)イミダゾ[1,5−α]ピラジン−8−アミン
ではないことを条件とする。] - X1およびX2がCHであり、X3およびX5がNであり、X4、X6およびX7がCである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- X1がCHであり、X2、X3およびX5がNであり、X4、X6およびX7がCである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および薬学的に許容可能な担体を含む組成物。
- 請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および抗腫瘍剤、抗癌剤または化学療法剤を含む組成物。
- 請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物を備える組成物またはその薬学的に許容可能な塩および細胞毒性薬または血管形成阻害癌治療薬。
- 請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与する段階を備える、過剰増殖性疾患の治療方法。
- 前記過剰増殖性疾患が、乳癌、肺癌、非小細胞肺癌、腎臓癌、腎細胞癌、前立腺癌、血液の癌、肝臓癌、卵巣癌、甲状腺癌、子宮内膜癌、消化管癌、リンパ腫、腎細胞癌、マントル細胞リンパ腫または子宮内膜癌である、請求項8に記載の治療方法。
- 請求項1から7のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を投与する段階を含む、関節リウマチ、過誤腫症候群、移植片拒絶反応、アテローム性動脈硬化症、IBD、多発性硬化症または免疫抑制疾患の治療方法。
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