BR112019014528A2

BR112019014528A2 - Compostos e seu uso no tratamento da esquistossomose

Info

Publication number: BR112019014528A2
Application number: BR112019014528-1A
Authority: BR
Inventors: Mark Francis Gardner John; Simon Bell Andrew
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 2017-01-16
Filing date: 2018-01-15
Publication date: 2020-02-27
Also published as: CN115322199A; JP2020506172A; HUE058652T2; AU2018207345A1; PH12019501642A1; WO2018130853A1; CN110461848B; JP7101683B2; ES2912356T3; KR102560528B1; EP3568397A1; EP3568397B1; PT3568397T; US20200123158A1; GB201700692D0; KR20190104180A; AU2018207345B2; MY197442A; SG11201906511SA; CN110461848A

Abstract

a presente invenção refere-se a compostos e os sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis deles que têm atividade como inibidores do crescimento de schistosoma. a invenção também se refere a composições farmacêuticas compreendendo tais compostos, sais ou solvatos e ao uso de tais compostos como medicamentos, principalmente no tratamento ou prevenção da esquistossomose, também conhecida como bilharziose.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSTOS E SEU USO NO TRATAMENTO DA ESQUISTOSSOMOSE.

CAMPO DA INVENÇÃO [001] Esta invenção refere-se a compostos de fórmula (1a), (1b), (1c) e (1d) e sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos que têm atividade como inibidores do crescimento de Schistosoma. A invenção também se refere a composições farmacêuticas compreendendo tais compostos, sais ou solvatos e ao uso de tais compostos como medicamentos, principalmente no tratamento ou prevenção da esquistossomose, também conhecida como bilharziose.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [002] A esquistossomose é uma das principais doenças negligenciadas que afeta mais de 200 milhões de pessoas na África subsaariana, no Oriente Médio e na América do Sul. É uma doença parasitária causada por vermes achatados do gênero Schistosoma, como S. mansoni, S. haemotobium e S. japonicum. As infecções são devidas ao estágio larval do verme, que depois se desenvolve através de um estágio juvenil até os vermes adultos.

[003] Dois fármacos, praziquantel e oxamniquine, são aprovados para o tratamento da esquistossomose. Oxamniquine tem um espectro estreito de atividade (só S. mansoni). O praziquantel é utilizado mundialmente contra todas as três espécies de vermes, mas é conhecido por não ter eficácia contra vermes juvenis. Arteméter também mostra atividade contra esquistossomose em seres humanos quando testado em doses repetidas, mas como é amplamente utilizado em terapias combinadas à base de artemesina para tratamento da malária, não é considerado um composto viável para tratamento e controle da esquistossomose, pois seu uso contra infecções

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2/83 helmínticas pode gerar parasitas da malária resistentes a fármacos (Keiser J. Utzinger J. Curr Opin Infect Pis. Dezembro de 2007; 20 (6): 605-12).

[004] O estado atual da pesquisa de novos anti-esquistossomose foi o tema de uma edição da Future Medicinal Chemistry (Volume 7 de 2015, edição 6). Existem muitos exemplos de reaproveitamento de moléculas de fármacos existentes e aplicações de mecanismos de fármacos humanas conhecidos para descobrir novos tratamentos para a esquistossomose. O primeiro inclui Abdulla, M.H, et al. (2009) Drug discovery for schistosomiasis: hit and lead compounds identified in a library of known drugs by medium-throughput phenotypic screening. PLoS Neql Trop Dis 3(7): e478; Dissous, C. and C. G. Grevelding (2011) Piggy-backing the concept of cancer drugs for schistosomiasis treatment: a tangible perspective?' Trends Parasitol 27(2): 59-66; and Neves B.J. The antidepressant drug paroxetine as a new lead candidate in schistosome drug discovery Medicinal Chemistry Communications, 2016, 7, 1176.

[005] As aplicações de alvos de fármacos humanas conhecidas no campo incluem Kuntz, A. N., et al. (2007). Thioredoxin glutathione reductase from Schistosoma mansoni: an essential parasite enzyme and a key drug target.” PLoS Med 4(6): e206; Long, T., et al. (2010). Schistosoma mansoni Polo-like kinase 1: A mitotic kinase with key functions in parasite reproduction. Int J Parasitol 40(9): 1075-1086; Rojo-Arreola, L., et al. (2014). Chemical and genetic validation of the statin drug target to treat the helminth disease, schistosomiasis PLoS One 9(1): e87594; Jacques, S. A., et al. 2015). Discovery of Potent Inhibitors of Schistosoma mansoni NAD (+) Catabolizing Enzyme/Journal of Medicinal Chemistry 2015 58(8): 3582-3592; Mader, P., et al. (2016). Biarylalkyl Carboxylic Acid Derivatives as Novel Antischistosomal Agents.” ChemMedChem 2016, 11,1-11; Heimburg,

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T., et al. (2016). Structure-Based Design and Synthesis of Novel Inhibitors Targeting HDAC8 from Schistosoma mansoni for the Treatment of Schistosomiasis.” J Chem Inf Model 2014 54(10): 30053019 and Journal of Medicinal Chemistry 2016 59(6): 2423-2435.

[006] O teste em grande escala em Schistosoma intacto foi limitado pela tecnologia disponível Ramirez B, B. Q et al (2007) Schistosomes: challenges in compound screening. Expert Opinion on Drug Discovery 2: S53-361; Sayed, A. A., et al. (2008) Identification of oxadiazoles as new drug leads for the control of schistosomiasis. Nat Med 14(4): 407-412. Descrevemos recentemente um novo método para triagem de alto rendimento usando Schistosoma em estágio larval e, posteriormente, utilizamos esta metodologia para identificar um conjunto de moléculas de sucesso. Paveley, R. A., et al. (2012) Whole organism high-content screening by label-free, image-based Bayesian classification for parasitic diseases. PLoS Neal Trap Dis 6(7): e1762 e Mansour, N. R., et al. (2016) High Throughput Screening Identifies Novel Lead Compounds with Activity against Larval, Juvenile and Adult Schistosoma mansoni PLoS Negl Trop Dis 10(4): e0004659. O último trabalho descreveu um derivado de imidazopirazina (LSHTM-1945) com atividade relativamente fraca de 4,9-6,7 μΜ contra os estágios larval, juvenil e adulto de S. mansoni.

[007] O documento WO2014078813A1 divulga a preparação de imidazopirazinas para o tratamento de doenças parasitárias, predominantemente malária, leishmaniose e tripanossomíase. O documento W02012080232A1 divulga a preparação de imidazopirazinas substituídas como inibidores de Mps-1 e TKK úteis no tratamento de distúrbios hiperproliferativos. O documento W02007096764A2 divulga a preparação de derivados de heteroaril bicíclicos como moduladores do receptor de canabinoides. Além disso, Kayagila, I. e S. Demirayak (2011). Synthesis of some 2,3,6,8

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4/83 tetraarylimidazo[1,2-a]pyrazine derivatives by using either reflux or micro wave irradiation method, and investigation their anticancer activities.” Turk· J· Chem. 35(1): 13-24. O documento WO2016133935 divulga uma série de pirazolo[1,5-c]pirimidinas como inibidores de quinase para o tratamento de uma variedade de cânceres.

[008] Permanece a necessidade na técnica de compostos adicionais ativos como antiesquistossomas com boas propriedades farmacocinéticas, combinados com atividade suficiente contra as três espécies infecciosas principais de vermes e contra vermes juvenis e adultos.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO [009] Em uma primeira modalidade, a invenção fornece um composto de fórmula (1a), (1b), (1c) ou (1d) ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste,

em que:

Ri é C1-C4 alquila opcionalmente substituída por até cinco átomos de F, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída por um grupo metila ou C4-C7 cicloalquilmetil;

R2 é H, F, Cl ou OMe;

R₃ é H, OH, OMe, OPO(OH)OH ou OCH₂OPO(OH)OH;

R₄ é H, OH, OMe, OPO(OH)OH ou OCH₂OPO(OH)OH; desde queR₃ e R₄ não possam ser ambos H;

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5/83 ou R3 e R4 se combinam, juntamente com 0 anel fenila ao qual estão ligados, para formar um grupo indazol como mostrado abaixo

Rs é H, F, Cl ou OMe;

Re é H, F, Cl ou OMe;

X é N ou C-R7

R? (quando presente) é H ou F;

Re é SF5, Br, C1-C3 alquila opcionalmente substituída com até sete átomos F, C3-C4 cicloalquila, OCH2C=CH ou OC1-C3 alquila opcionalmente substituída com até sete átomos F;

Rg é H; e

R10 é H, F ou Me.

[0010] Em uma segunda modalidade, a presente invenção fornece um composto de fórmula (1a), (1b), (1c) ou (1d) como definido acima, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, para utilização em terapia.

[0011] Em uma terceira modalidade, a presente invenção fornece um composto de fórmula (1a), (1b), (1c) ou (1 d), como definido acima, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, para utilização no tratamento da esquistossomose.

[0012] Em uma quarta modalidades, a presente invenção fornece a utilização de um composto de fórmula (1a), (1b), (1c) ou (1d) como definido acima, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste,

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6/83 para a fabricação de um medicamento para o tratamento da esquistossomose.

[0013] Em uma quinta modalidade, a presente invenção fornece um método para tratar a esquistossomose compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (1a), (1b), (1c) ou (1d) como definido acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, a um paciente em necessidade deste.

[0014] Em uma sexta modalidade, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo (i) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (1a), (1b), (1c) ou (1d) como definido acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste; e (ii) um excipiente farmaceuticamente aceitável. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Definições [0015] As seguintes definições aplicam-se aos termos usados ao longo deste relatório descritivo, a menos que de outra forma limitados em instâncias específicas.

[0016] Como utilizado neste documento, o termo alquila significa grupos hidrocarboneto saturados de cadeia linear e ramificada. Exemplos de grupos alquila incluem grupos metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, t-butila, i-butila e sec-butila.

[0017] Como utilizado neste documento, o termo cicloalquila significa um grupo hidrocarboneto saturado cíclico. Exemplos de cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila. [0018] Como utilizado neste documento, o termo cicloalquilmetila significa um grupo hidrocarboneto saturado cíclico ligado ao resto da molécula através de uma ponte de metileno. Exemplos de grupos cicloalquilmetila incluem ciclopropilmetila, ciclobutilmetila, ciclopentilmetila e ciclo-hexilmetila.

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7/83 [0019] Como utilizado neste documento, o termo halogênio ou halo significa flúor, cloro, bromo ou iodo. Flúor, cloro e bromo são particularmente preferidos.

[0020] Sal farmaceuticamente aceitável significa um sal tal como os descritos em textos-padrão sobre a formação de sal, ver por exemplo: P. Stahl, etal., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use (VCHA/Wiley-VCH, 2002) ou S.M Berge et al., Pharmaceutical Salts (1977) Journal of Pharmaceutical Sciences, 66, 1-19. Sais adequados de acordo com a invenção incluem aqueles formados com ácidos ou bases orgânicos ou inorgânicos. Em particular, os sais adequados formados com ácidos de acordo com a invenção incluem aqueles formados com ácidos minerais, ácidos carboxílicos orgânicos fortes, tais como ácidos alcanocarboxílicos de 1 a 4 átomos de carbono que são não substituídos ou substituídos, por exemplo, por halogênio, tal como saturado ou ácidos dicarboxílicos insaturados, tais como ácidos hidroxicarboxílicos, tais como aminoácidos, ou com ácidos orgânicos sulfônicos, tais como ácidos C_rC₄ alquil- ou arilsulfônicos que são não substituídos ou substituídos, por exemplo, por halogênio. Os sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis incluem os formados a partir de clorídrico, bromídrico, sulfúrico, nítrico, cítrico, tartárico, acético, fosfórico, láctico, pirúvico, acético, trifluoroacético, succínico, perclórico, fumárico, maleico, glicólico, lático, salicílico, oxaloacético, metanossulfônico, ácido etanossulfônico, p-toluenossulfônico, fórmico, benzoico, malônico, naftaleno-2-sulfônico, benzenossulfônico, isetiônico, ascórbico, málico, ftálico, aspártico e glutâmicos, lisina e arginina. Outros ácidos, que podem ou não ser em si mesmos farmaceuticamente aceitáveis, podem ser úteis como intermediários na obtenção dos compostos da invenção e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0021 ] Os sais de bases farmaceuticamente aceitáveis incluem sais

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8/83 de amônio, sais de metais alcalinos, por exemplo, sais de potássio e sódio, metais alcalinoterrosos, por exemplo, os de cálcio e magnésio, e sais com bases orgânicas, por exemplo, diciclo-hexilamina, N-metil-Dglucamina, morfolina, tiomorfolina, piperidina, pirrolidina, uma mono-, diou tri-alquilamina inferior, por exemplo etil-, terc-butil-, dietil-, diisopropil-, trietil-, tributil- ou dimetil-propilamina, ou um mono-, di- ou tri-hidróxialquilamina inferior, por exemplo, mono-, di- ou trietanolamina. Sais internos correspondentes podem além disso ser formados.

[0022] Solvato farmaceuticamente aceitável significa um complexo molecular compreendendo o composto da invenção e uma ou mais moléculas de solvente farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, água ou etanol. Aqueles versados na técnica de química orgânica apreciarão que muitos compostos orgânicos podem formar complexos com solventes nos quais são reagidos ou a partir dos quais eles são precipitados ou cristalizados. Estes complexos são conhecidos como solvatos. Por exemplo, um complexo com água é conhecido como um hidrato. Solvatos, tais como hidratos, existem quando o fármaco incorpora solvente, tal como água, na rede cristalina em quantidades estequiométricas ou não estequiométricas. As substâncias de fármacos são rotineiramente testadas quanto à existência de hidratos, uma vez que estas podem ser encontradas em qualquer fase do processo de fabricação do fármaco ou após armazenamento da substância de fármaco ou da forma de dosagem. Os solvatos são descritos em S. Byrn et al., Pharmaceutical Research, 1995. 12(7): p. 954-954, e Water-Insoluble Drug Formulation, 2^a ed. R. Liu, CRC Press, página 553, os quais são incorporados neste documento por referência. [0023] Terapia, tratamento e tratando incluem tanto o tratamento preventivo quanto curativo de uma condição, doença ou distúrbio. Também inclui retardar, interromper, controlar ou interromper a progressão de uma condição, doença ou distúrbio. Também inclui

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9/83 prevenção, cura, desaceleração, interrupção, controle ou cessação dos sintomas de uma condição, doença ou distúrbio.

Compostos [0024] A invenção fornece um composto de fórmula (1a), (1b), (1c) ou (1d) como definido acima, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[0025] A invenção também fornece um composto de fórmula (1a')

em que:

Ri é C1-C4 alquila opcionalmente substituída por até cinco átomos de F, Ca-Ce cicloalquila opcionalmente substituída por um grupo metila ou C4-C7 cicloalquilmetila;

R₂é H, F, Cl ou OMe;

R₃ é H, OH, OMe, OPO(OH)OH ou OCH₂OPO(OH)OH;

R₄ é H, OH, OMe, OPO(OH)OH ou OCH₂OPO(OH)OH;

desde queR₃ e R₄ não possam ser ambos H;

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10/83 ou R3 e R4 se combinam, juntamente com 0 anel fenila ao qual estão ligados, para formar um grupo indazol como mostrado abaixo

Cl! X

Rs é H, F, Cl ou OMe;

Re é H, F, Cl ou OMe;

R7 é H ou F;

Re é SF5 ou C1-C3 alquila substituída com três a sete átomos de F;

Rg é H; e

R10 é H, F ou Me.

BO. Estruturas Principais [0026] Em algumas modalidades, 0 composto da invenção é de fórmula (1a), como definido acima.

[0027] Em outras modalidades, 0 composto da invenção é de fórmula (1b), como definido acima.

[0028] Em outras modalidades, 0 composto da invenção é de fórmula (1c), como definido acima.

[0029] Em algumas modalidades, 0 composto da invenção é de fórmula (1 d), como definido acima.

[0030] Em outras modalidades, 0 composto da invenção é de fórmula (1a’), como definido acima.

[0031] Em outras modalidades, 0 composto da invenção é de fórmula (1b’), como definido acima.

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B1. Substituinte Ri [0032] Ri é selecionado do grupo consistindo em C1-C4 alquila opcionalmente substituída por até cinco átomos de F, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída por um grupo metila, e C4-C7 cicloalquilmetila.

[0033] R1 é preferencialmente selecionado do grupo que consiste em metila, etila, n-propila, isopropila, ciclopropila opcionalmente substituída com um grupo metila, ciclobutila, ciclopropilmetila, CHF2, CF₃ e CH2CF3.

[0034] R1 é mais preferivelmente selecionado do grupo consistindo em etila, isopropila, ciclopropila, ciclobutila, CF₃ e CH2CF3.

B2. Substituinte R₂ [0035] R₂ é selecionado do grupo que consiste em H, F, Cl e OMe.

[0036] R₂ é preferencialmente selecionado do grupo que consiste em H, F e Cl.

[0037] R2 é mais preferencialmente F ou Cl.

[0038] R₂ é mais preferencialmente F

B3· Substituinte R₃ [0039] R₃ é selecionado do grupo constituído por H, OH, OMe, OPO (OH)OH e OCH₂OPO(OH)OH.

[0040] R₃ é preferencialmente selecionado do grupo consistindo em H, OH, OMe e OPO(OH)OH.

[0041] R3 é mais preferencialmente H.

B4· Substituinte R₄ [0042] R₄ é selecionado do grupo constituído por H, OH, OMe, OPO (OH)OH e OCH₂OPO(OH)OH.

[0043] R₄ é preferencialmente selecionado do grupo consistindo em H, OH, OMe e OPO(OH)OH.

[0044] R₄ é mais preferencialmente OH.

[0045] Alternativamente, e preferencialmente, substituintes R₃ e R₄

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12/83 podem combinar, juntamente com o anel fenil ao qual estão ligados, para formar um grupo indazol como mostrado abaixo

em que:

Rg é H; e

R10 é selecionado do grupo consistindo em H, F e Me.

[0046] Em uma modalidade preferida do indazol, R10 é selecionado do grupo que consiste em H e Me [0047] Em uma modalidade mais preferida do indazol, os substituintes Rg e Rio são ambos H.

B5. Substituinte Rs [0048] Rs é selecionado do grupo que consiste em H, F, Cl e OMe.

[0049] Rs é preferencialmente selecionado do grupo que consiste em H, e OMe.

[0050] Rs é mais preferencialmente H.

B6· Substituinte Re [0051] Re é selecionado do grupo que consiste em H, F, Cl e OMe.

[0052] Re é preferencialmente selecionado do grupo que consiste em H, e F.

B7. Substituinte X [0053] X é N ou C-R?, em que R? é selecionado do grupo que consiste em H e F.

[0054] Em uma modalidade, X é C-R?.

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B8. Substituinte Rs [0055] Rs é selecionado do grupo que consiste em SF5, Br, C1-C3 alquila opcionalmente substituída com até sete átomos de F; C3-C4 cicloalquila, OCFLC^CH e OC1-C3 alquila opcionalmente substituída com até sete átomos de F.

[0056] Alternativamente, Rs é selecionado do grupo que consiste em SFse C1-C3 alquil substituído com três a sete átomos de F.

[0057] Rs é preferencialmente selecionado do grupo que consiste em ciclopropila, ciclobutila, isopropila, CFfeCFs, OCF3, O'Pr, CF3, CF2CF3 e SF₅.

[0058] Alternativamente, Rs é preferencialmente selecionado do grupo que consiste em CF3, CF2CF3 e SF5.

B9· Combinações de Substituintes R2 a Re [0059] Combinações preferidas de substituintes R2 a Re incluem:

B10· Combinações de Substituintes X e Ra [0060] Combinações preferidas de substituintes X e Re incluem:

[0061] Combinações alternativas preferidas de substituintes X e Rs incluem:

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B11. Modalidades Específicas dos Compostos de Fórmula (1a), (1b), (1c)e(1d) [0062] Várias modalidades de substituintes Ri, R2, R3, R₄, Rs, Rs, X, R7, Re, Rg e R10foram discutidas em B1 a B10 acima. Estas modalidades substituintes podem ser combinadas com qualquer uma das modalidades estrutura nuclear, discutidas em B0 acima, para formar modalidades adicionais de compostos de fórmula (1a), (1a'), (1b), (1b'), (lc) e (1d). Todas as modalidades dos compostos de fórmula (1a), (1a'), (1b), (1b'), (1c) e (1d) formadas pela combinação das modalidades substituinte e modalidades estrutura nuclear discutidas acima estão dentro do escopo da presente invenção, e algumas outras modalidades preferidas dos compostos de fórmula (1a), (1a'), (1b), (1b'), (1c) e (1d) são fornecidas abaixo.

[0063] Em um aspecto preferido da primeira modalidade, a invenção fornece um composto de fórmula (1a), (1a’), (1b), (1b’), (1c) ou (ld) um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, em que:

R1 é metila, etila, n-propila, isopropila, ciclopropila opcionalmente substituída com um grupo metila, ciclobutila, ciclopropilmetila, CHF2, CF3 ou CH2CF3;

R2 é H, F ou OMe; ou R2 é H, F ou Cl;

R₃ é H, OH, OMe ou OPO(OH)OH;

R₄ é H, OH, OMe ou OPO(OH)OH;

desde queRs e R₄ não possam ser ambos H;

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15/83 ou R₃ e R4 se combinam, juntamente com 0 anel fenila ao qual estão ligados, para formar um grupo indazol como mostrado abaixo;

Rs é H ou OMe;

Re é H ou F;

Xé N ou C-R7 onde R7 é H ou F; ou X é C-R7 onde R7 é H ou F;

Re é CF₃, CF2CF3, CH2CF3, CH(CH₃)₂, OCF_3j OCH(CH₃)₂, ciclopropila, cicolbutila ou SF5; ou Rs é CF3, CF2CF3 ou SF5;

Rg é H; e

R10 é H.

[0064] Em um aspecto mais preferido da primeira modalidade, a invenção fornece um composto de fórmula (1a), (1a’), (1b), (1b’) ou (1c) um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, em que:

R1 é etila, isopropila, ciclopropila, ciclobutila, CF3 ou CH2CF3; ou R1 é etila, isopropila, ciclopropila, CF3 ou CH2CF3;

R₂é F;

R₃é H;

R₄éOH;

ou R₃ e R4 se combinam, juntamente com 0 anel fenila ao qual estão ligados, para formar um grupo indazol como mostrado abaixo;

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R₅é Η;

Re é H ou F;

X é C-R? onde R7 é H ou F;

Re é CF₃, CF2CF3 CH(CH₃)₂ ou SF5; ou Rs é CF₃, CF2CF3 ou SF5;

Rg é H; e

R10 é H.

[0065] Em um aspecto ainda mais preferido da primeira modalidade, a invenção fornece um composto de fórmula (1a), (1a’), (1b), (1b’), (1c) ou (1d) um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, em que:

R1 é etila, isopropila, ciclopropila, CF₃ ou CH2CF3;

R2 a Re são selecionados para fornecer a estrutura:

R? e Rs são selecionados para fornecer a estrutura

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ou R? e Rs são selecionados para fornecer a estrutura:

[0066] Os seguintes compostos representam modalidades específicas da invenção:

[0067] Exemplo 1: 2-metóxi-5-[2-(propan-2-il)-6-[3-(trifluorometil) fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenol [0068] Exemplo 2: 4-fluoro-5-{6-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-2(propan-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-1 H-indazol [0069] Exemplo 3: ácido 3-fluoro-4-[2-(propan-2-il)-6-[3(trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenoxifosfônico [0070] Exemplo 4: 4-[2-metil-6-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a] pirazin-3-il]fenol [0071] Exemplo 5: 2-metóxi-4-(2-metil-6-(3-(trifluorometil)fenil) imidazo [1,2-a]pirazin-3-il) [0072] Exemplo 6: 3-fluoro-4-[2-metil-6-[3-(trifluorometil)fenil] imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenol [0073] Exemplo 7:2-metóxi-5-[2-etil-6-[3-(trifluorometil)fen il]imidazo [1,2-a]pirazin-3-il]fenol [0074] Exemplo 8: 3-fluoro-4-[2-etil-6-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo [1,2-a]pirazin-3-il]fenol

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18/83 [0075] Exemplo 9: 3-fluoro-4-[2-(propan-2-il)-6-[3-(trifluorometil) fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenol [0076] Exemplo 10: 3-fluoro-4-[2-metil-6-[4-fluoro 3-(trifluorometil) fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenol [0077] Exemplo 11: 3-fluoro-4-[2-difluorometil-6-[3-(trifluorometil) fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenol [0078] Exemplo 12: 3-fluoro-4-[2-trifluorometil-6-[3-(trifluorometil) fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenol [0079] Exemplo 13: 2-metóxi-5-[2-ciclopropil-6-[3-(trifluorometil) fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenol [0080] Exemplo 14: 3-fluoro-4-[2-ciclopropil-6-[3-(trifluorometil)fenil] imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenol [0081] Exemplo 15: 3,5-difluoro-4-[2-metil-6-[3-(trifluorometil)fenil] imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenol [0082] Exemplo 16: 3,5-difluoro-4-[2-metil-6-[4-fluoro-3(trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenol [0083] Exemplo 17: 3,5-difluoro-4-[2-(propan-2-il)-6-[4-fluoro-3(trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenol [0084] Exemplo 18: 2-metóxi-5-[2-(propan-1-il)-6-[3-(trifluorometil) fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenol [0085] Exemplo 19: 3,5-difluoro-4-[2-(propan-2-il)-6-[3-(trifluorometil) fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenol [0086] Exemplo 20: 4-(2-isopropil-6-(3-(trifluorometil)fenil)imidazo [1,2-a]pirazin-3-il)-3-metoxifenol [0087] Exemplo 21: 4-fluoro-5-{2-propan-2-il-6-[3-trifluorometilfenil] imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-1 H-indazol [0088] Exemplo 22: 7-metóxi-5-{2-(propan-2-il)-6-[3trif luorometilfenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-1 H-indazol [0089] Exemplo 23: 2-metóxi-5-(2-metil-5-(3-(trifluorometil)fenil) pirazolo [1,5-c]pirimidin-3-il)fenol

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19/83 [0090] Exemplo 24: 3,5-difluoro-4-(2-isopropil-5-(3-(trifluorometil) fenil)pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il)fenol [0091] Exemplo 25: 5-(2-isopropil-5-(3-(trifluorometil)fenil)pirazolo [1,5-c]pirimidin-3-il)-2-metoxifenol [0092] Exemplo 26: 2-metóxi-5-[2-(ciclopropilmetil)-6-[3(trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenol [0093] Exemplo 27: 2-metóxi-5-[2-(propan-2-il)-6-[4-fluoro-3(trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenol [0094] Exemplo 28: Ácido 2-metóxi-5-[2-(propan-2-il)-6-[3(trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenoxifosfônico [0095] Exemplo 29: 4-fluoro-5-{2-trifluorometil-6-[3-(pentafluoroetil) fenil]imidazo[1,2-a]pi razin-3-il}-1 H-indazol [0096] Exemplo 30: 2-metóxi-5-[2-(trifluorometil)-6-[3-(pentafluoroetil) fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenol [0097] Exemplo 31: 3, 5-difluoro-4-[2-metil-6-[3-(pentafluorossulfanil) fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenol [0098] Exemplo 32:2-ciclopropil-6-(4-f luoro-3-(trif luorometil)fenil)-3(1 H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]pirazina [0099] Exemplo 33: 3, 5-difluoro-4-[2-( 1 -metil-cicloprop-1 -il)-6-[4fluoro-3-(trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenol [00100] Exemplo 34:4-(2-ciclopropi l-6-(4-f I uoro-3-(trif I uorometi l)f en i I) imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-3,5-difluorofenol [00101] Exemplo 35: 4-(2-ciclobutil-6-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil) imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-3,5-difluorofenol [00102] Exemplo 36: 3,5-difluoro-4-[2-etil-6-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil] imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenol [00103] Exemplo 37: 4-fluoro-5-{2-etil-6-[3-(pentafluoroetil)fenil] imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-1 H-indazol [00104] Exemplo 38:3,5-difluoro-4-(6-(4-fluoro-3-(trifiuorometil)fenil)-

2-(2,2,2-trifluoroetil)imidazo[1,2-a]pirazina-3-il)fenol

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20/83 [00105] Exemplo 39: 3,5-difluoro-4-[2-(propan-2-il)-6-[3(pentafluorossulfanil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenol [00106] Exemplo 40: Ácido 3,5-difluoro-4-{6-[4-fluoro-3-(trifluorometil) fenil]-2-(propan-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}fenoxifosfônico [00107] Exemplo 41: Ácido 3,5-difluoro-4-{6-[4-fluoro-3(trifluorometil)fenil]-2-metil-imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}fenoxifosfônico [00108] Exemplo 42:3,5-dif I uoro-4-(5-(4-f I uoro-3-(trif I uorometi l)fen i I)-

2-metiipirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il)fenol [00109] Exemplo 43: 2-ciclopropil-3-(4-fluoro-1 H-indazol-5-il)-6-(4fluoro-3-(trifluorometil)fenil)imidazo[1,2-a]pirazina [00110] Exemplo 44: 4-[2-Ciclopropil-6-(4-fluoro-3-pentafluoroetilfenil)-imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-3,5-difluoro-fenol [00111] Exemplo 45: 4-{2-etil-6-[4-fluoro-3-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil) fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-3,5-difluorofenol [00112] Exemplo 46: 2-ciclopropil-3-(4-fluoro-1 H-indazol-5-il)-6-(3(pentafluoro-A6-sulfanil)fenil)imidazo[1,2-a]pirazina [00113] Exemplo 47:3,5-dif I uoro-4-(5-(4-fl uoro-3-(trif I uorometi l)fen i I)-

2-isopropilpirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il)fenol [00114] Exemplo 48: 4-(2-etil-5-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil) pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il)-3,5-difluorofenol [00115] Exemplo 49: 3,5-difIuoro-4-[2-metil-6-[3-(pentafluoroetil)feniI] imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenol [00116] Exemplo 50: 3-(4-Fluoro-1 H-indazol-5-il)-6-(4-fluoro-3trifluorometilfenil)-2-trifluorometil-imidazo[1,2-a]pirazina [00117] Exemplo 51: 2-lsopropil-3-(3-metil-1 H-indazol-5-il)-6-(3trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]pirazina [00118] Exemplo 52: 4-[2-Etil-6-(3-pentafluoroetil-fenil)-imidazo[1,2a]pirazin-3-il]-3,5-difluoro-fenol [00119] Exemplo 53: 3,5-Difluoro-4-[6-(4-fluoro-3-pentafluoroetilfenil)-2-metil-imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-fenol

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21/83 [00120] Exemplo 54: 5-{2-ciclopropil-6-[4-fluoro-3-( 1,1,2,2,2pentafluoroetil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-4-fluoro-1 H-indazol [00121] Exemplo 55: 4-Fluoro-5-[5-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-2isopropilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-1 H-indazol [00122] Exemplo 56: 4-[2-Ciclopropil-6-(4-fluoro-3-pentafluoroetilfenil)-imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-3,5-difluoro-fenol [00123] Exemplo 57: 2-Ciclopropil-3-(4-fluoro-1 H-indazol-5-il)-6-(4fluoro-3-pentafluorossulfanil-fenil)-imidazo[1,2-a]pirazina [00124] Exemplo 58: 3-(4-Fluoro-1 H-indazol-5-il)-5-(4-fluoro-3pentafluoroetil-fenil)-2-isopropil-pirazolo[1,5-c]pirimidina [00125] Exemplo 59: 2-Ciclopropil-3-(4-fluoro-1 H-indazol-5-il)-5-(4fluoro-3-pentafluoroetil-fenil)-pirazolo[1,5-c]pirimidina [00126] Exemplo 60: 4-[2-Ciclopropil-5-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il]-3,5-difluoro-fenol [00127] Exemplo 61: 3-(4-Fluoro-1 H-indazol-5-il)-5-(4-fluoro-3fluorometil-fenil)-2-isopropil-pirazolo[1,5-c]pirimidina [00128] Exemplo 62: Ácido mono-{4-[2-ciclopropil-6-(4-fluoro-3trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-3,5-difluoro-fenil] éster fosfórico [00129] Exemplo 63: 3-(4-Fluoro-1 H-indazol-5-il)-6-(4-fluoro-3pentafluoroetil-fenil)-2-trifluorometil-imidazo[1,2-a]pirazina [00130] Exemplo 64: 3-(4-Fluoro-1 H-indazol-5-il)-6-(4-fluoro-3pentafluorossulfanil-fenil)-2-metil-imidazo[1,2-a]pirazina [00131] Exemplo 65: 3-(4-Fluoro-1 H-indazol-5-il)-6-(4-fluoro-3pentafluorosulfanil-fenil)-2-trifluorometil-imidazo[1,2-a]pirazina [00132] Exemplo 66: 3-(4-Fluoro-1 H-indazol-5-il)-6-(3-isopropilfenil)-2-trifluorometil-imidazo[1,2-a]pirazina [00133] Exemplo 67: 3-(4-Fluoro-1 H-indazol-5-il)-6-(4-fluoro-3isopropil-fenil)-2-trifluorometil-imidazo[1,2-a]pirazina

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22/83 [00134] Exemplo 68: 3-(4-Fluoro-1 H-indazol-5-il)-6-(4-fluoro-3pentafluorossulfanil-fenil)-2-isopropil-imidazo[1,2-a]pirazina [00135] Exemplo 69: 3-(4-Fluoro-1 H-indazol-5-il)-6-[4-fluoro-3(2,2,2-trifluoro-etil)-fenil]-2-trifluorometil-imidazo[1,2-a]pirazina [00136] Exemplo 70: 3-(4-Fluoro-1 H-indazol-5-il)-2-trifluorometil-6(3-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]pirazina [00137] Exemplo 71: 3-(4-Fluoro-1 H-indazol-5-il)-6-(4-fluoro-3trifluorometóxi-fenil)-2-trifluorometil-imidazo[1,2-a]pirazina [00138] Exemplo 72: 3-(4-Fluoro-1 H-indazol-5-il)-6-(3trifluorometóxi-fenil)-2-trifluorometil-imidazo[1,2-a]pirazina [00139] Exemplo 73: 6-(3-Bromo-fenil)-3-(4-fluoro-1 H-indazol-5-il)-2isopropil-imidazo[1,2-a]pirazina [00140] Exemplo 74: 3-(4-Fluoro-1 H-indazol-5-il)-6-(4-fluoro-3isopropil-fenil)-2-isopropil-imidazo[1,2-a]pirazina [00141] Exemplo 75: 2-Etil-3-(4-fluoro-1 H-indazol-5-il)-6-(4-fluoro-3isopropil-fenil)-imidazo[1,2-a]pirazina [00142] Exemplo 76: 2-Ciclobutil-3-(4-fluoro-1 H-indazol-5-il)-6-(4fluoro-3-(trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]pirazina [00143] Exemplo 77: 2-Ciclobutil-3-(4-fluoro-1 H-indazol-5-il)-6-(4fluoro-3-isopropil-fenil)-imidazo[1,2-a]pirazina [00144] Exemplo 78: 3-(4-Fluoro-1 H-indazol-5-il)-6-(4-fluoro-3-prop-

2-inilóxi-fenil)-2-trifluorometil-imidazo[1,2-a]pirazina [00145] Exemplo 79: 2-Ciclopropil-3-(4-fluoro-1 H-indazol-5-il)-6-(4fluoro-3-isopropil-fenil)-imidazo[1,2-a]pirazina [00146] Exemplo 80: 4-[2-Ciclopropil-6-(4-fluoro-3-isopropil-fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-3,5-difluoro-fenol [00147] Exemplo 81: 3-(4-Fluoro-1 H-indazol-5-il)-6-(4-fluoro-3isopropóxi-fenil)-2-trifluorometil-imidazo[1,2-a]pirazina [00148] Exemplo 82: 6-(3-Ciclobutil-4-fluoro-fenil)-3-(4-fluoro-1 Hindazol-5-il)-2-trifluorometil-imidazo[1,2-a]pirazina

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23/83 [00149] Exemplo 83: 3-(4-Cloro-1 H-indazol-5-il)-6-(4-fluoro-3isopropil-fenil)-2-trifluorometil-imidazo[1,2-a]pirazina [00150] Exemplo 84: 6-(3-Ciclopropil-4-fluoro-fenil)-3-(4-fluoro-1 Hindazol-5-il)-2-trifluorometil-imidazo[1,2-a]pirazina [00151] Exemplo 85: 6-(3-Bromo-4-fluoro-fenil)-3-(4-fluoro-1 Hindazol-5-il)-2-trifluorometil-imidazo[1,2-a]pirazina [00152] Exemplo 86: 3-(4-Fluoro-1 H-indazol-5-il)-6-(3-isopropóxifenil)-2-trifluorometil-imidazo[1,2-a]pirazina [00153] Exemplo 87: 3-(4-Fluoro-1 H-indazol-5-il)-6-(2-isopropilpiridin-4-il)-2-trif luorometil-imidazo[1,2-a]pirazina [00154] Exemplo 88: 3-(4-Fluoro-1 H-indazoi-5-il)-2-trifluorometil-6(2-trifluorometil-piridin-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazina [00155] Exemplo 89: 3,5-Difluoro-4-[2-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)8-isopropil-purin-9-il]-fenol [00156] Exemplo 90: 3-fluoro-4-[8-(propan-2-il)-2-[3-(trifluorometil) fenil]-9H-purin-9-il]fenol

Composições [00157] Os compostos da invenção destinados a utilização farmacêutica podem ser administrados isoladamente ou em combinação com um ou mais outros compostos da invenção ou em combinação com um ou mais outros fármacos (ou como qualquer combinação dos mesmos). Geralmente, eles serão administrados como uma formulação em associação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Consequentemente, a presente invenção é também dirigida a uma composição farmacêutica compreendendo (i) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (1a), (1b), (1c) ou (1d) como definido acima, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste; e (ii) um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[00158] Composições farmacêuticas adequadas para a distribuição

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24/83 de compostos da presente invenção e métodos para a preparação dos mesmos serão prontamente evidentes para os versados na técnica. Tais composições e métodos para a preparação dos mesmos podem ser encontrados, por exemplo, em Remington's Pharmaceutical Sciences, 19- Edição (Mack Publishing Company, 1995).

Métodos de Uso [00159] Esta invenção também dirigida a compostos de fórmula (1 a), (1b), (1c) e (1d) como definido acima, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, para utilização em terapia, em particular para o tratamento de esquistossomose.

[00160] Esta invenção é também dirigida à utilização de compostos de fórmula (1a), (1b), (1c) e (1d), como definido acima, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável dos mesmos, na fabricação de um medicamento para tratamento de esquistossomose.

[00161] Esta presente invenção também é direcionada a um método para tratar a esquistossomose compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (1a), (1b), (1c) ou (1d) como definido acima, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, a um paciente em necessidade deste.

[00162] A quantidade de ingrediente ativo que é necessária para alcançar um efeito terapêutico irá, evidentemente, variar com o composto particular, a via de administração, o sujeito a ser tratado, incluindo o tipo, espécie, idade, peso, sexo e condição médica do sujeito e a função renal e hepática do sujeito e o distúrbio ou doença particular a ser tratado, bem como a sua gravidade. Um médico, veterinário ou clínico de conhecimento comum na técnica pode prontamente determinar e prescrever a quantidade efetiva da fármaco necessária para prevenir, conter ou interromper o progresso da condição.

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Metodologia Sintética Geral [00163] Os métodos utilizados para a síntese dos compostos da invenção são ilustrados pelos esquemas abaixo. Os materiais de partida e reagentes utilizados na preparação dos mesmos compostos estão disponíveis em fornecedores comerciais ou podem ser preparados por métodos óbvios para os versados na técnica.

Método Geral 1A [00164] A invenção também fornece um processo para a preparação de inibidores do crescimento de Schistosoma onde Ri-Re e X são definidos de acordo com a invenção e Rs é CFs, CF2CF3 ou CH(CH3)2. O processo envolve a reação de uma 3-cloro ou 3-bromo-imidazo[1,2a]pirazina apropriada com um ácido arilborônico apropriado ou aril pinacol borano sob condições de Suzuki na presença de um catalisador de paládio.

Catalisfidor Pd tScxanaíagua

Método Geral 1B [00165] A invenção também fornece um processo para a preparação de inibidores do crescimento de Schistosoma onde Ri-Re e X são definidos de acordo com a invenção e Rs é CF3 ou CF2CF3. O processo envolve fazer reagir uma 3-bromo-pirazolo[1,5-c]pirimidina apropriada com um ácido arilborônico apropriado ou aril pinacol borano sob condições de Suzuki na presença de um catalisador de paládio.

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26/83

Catafeasfor Pd

K3PO4 ciíoxBiiütógua

Y=spm_2> -3 3

Método Geral 2 [00166] A invenção também fornece um processo para a preparação de inibidores do crescimento de Schistosoma onde Ri-Re e X são definidos de acordo com a invenção e Rs é CF2CF3 ou SF5. O processo envolve a reação de uma 6-bromo-imidazo[1,2-a]pirazina apropriada com um ácido arilborônico apropriado ou aril pinacol borano sob condições de Suzuki na presença de um catalisador de paládio.

Br

Ri

R~

R,

Cstaísaáar Pá K₃PO₄díoxanoZágus.

Método Geral 3A [00167] A invenção também fornece um processo para a preparação de inibidores do crescimento de Schistosoma onde Ri-Re e X são definidos de acordo com a invenção e Rs é CF3, CF2CF3, CH(CH3)2, CH2CF3, OCF3, OCH(CH3)2, OCH2C==CH, cPr, cBu ou SF5. O processo envolve fazer reagir uma 3-bromo ou 3-cloro-imidazo[1,2-a]pirazina apropriada com um borano de indazol isopropílico protegido com THP sob condições de Suzuki apropriado na presença de um catalisador de paládio. O grupo THP pode ser removido sob condições ácidas, por exemplo, com TFA ou HCI em um solvente alcoólico.

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27/83

Cataissoor Pd

= &·Ο7>.

/ P

Método Geral 3B [00168] A invenção também fornece um processo para a preparação de inibidores do crescimento de Schistosoma onde Ri-Re e X são definidos de acordo com a invenção e Rs é CF3 ou CF2CF3. O processo envolve fazer reagir uma 3-bromo-pirazolo[1,5-c]pirimidina apropriada com um indazol pinacol borano protegido por THP apropriado sob condições de Suzuki na presença de um catalisador de paládio. O grupo THP pode ser removido sob condições ácidas, por exemplo, com TFA ou HCI em um solvente alcoólico.

dicxanoíágua

Rs

Método Geral 3C [00169] A invenção também fornece um processo para a preparação de inibidores do crescimento de Schistosoma onde Ri-Re e X são definidos de acordo com a invenção. O processo envolve fazer reagir um 3-bromo-pirazolo[1,5-c]piridina apropriada com um indazol pinacol borano protegido por THP apropriado sob condições de Suzuki na presença de um catalisador de paládio. O grupo THP pode ser removido sob condições ácidas, por exemplo, com TFA ou HCI em um solvente alcoólico.

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Ceteifeafcr Pá ,^:i

KjPOi ^RS >-is

Soxano/agua

Método Geral 3D [00170] A invenção também fornece um processo para a preparação de inibidores do crescimento de Schistosoma onde Ri-Rs e X são definidos de acordo com a invenção. O processo envolve fazer reagir uma 3-iodo-imidazo[1,2-a]pirazina apropriada com um indazol pinacol borano protegido com THP apropriado sob condições de Suzuki apropriado na presença de um catalisador de paládio. O grupo THP pode ser removido sob condições ácidas, por exemplo, com TFA ou HCI em um solvente alcoólico.

K3PO4

Si

Cate&sásrPd ciioxanc/água

K₃PO₄ N ^Rs «oxano/água ^Br __________t Rç

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TFA

V , . J .. H /> ^R: '*' \ R₂

Método Geral 4 [00171] A invenção também fornece um processo para a preparação de inibidores do crescimento de Schistosoma onde R1, R₂ e Rs-Rs e X são definidos de acordo com a invenção, e R3 ou R4 são OPO(OH)OH. O processo envolve a reação de um hidroxifenil imidazo[1,2-a]pirazina apropriada com oxicloreto de fósforo em piridina, seguida por tratamento do produto bruto com acetona/água.

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'° ÒH

Método Geral 5 [00172] A invenção também fornece um processo para a preparação de inibidores do crescimento de Schistosoma onde Ri, R₂, Re, Rs e X são definidos de acordo com a invenção. O processo envolve 0 acoplamento de uma cloropirimidina apropriada e ácido arilborônico para obter um intermediário, que é reduzido com Ni Raney. A diamina resultante é feita reagir com um alquilaldeído para fornecer um intermediário que é aromatizado para um derivado de purina e finalmente desprotegido sob condições ácidas.

SÍNTESE DOS COMPOSTOS EXEMPLIFICATIVOS

Detalhes Experimentais Gerais

LC-MS [00173] Os compostos que necessitam de purificação sob condições básicas foram purificados em um sistema LC-MS equipado com uma coluna YMC Actus Triart C18 5 pm (20 x 250 mm) ou Gemini NX 5pm

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C18 (100 x 30 mm), utilizando uma eluição gradiente de acetonitrila em água contendo 20mM Bicarbonate de amônio (10-45% durante 30 minutos depois 95% acetonitrila por 2 minutos).

UPLC

Método A: Ácido fórmico/acetato de amônio (3 min de tempo de execução - UPLC) (3 min) [00174] Coluna-Restek Ultra AQC18 (30x2,1 mm, 3u), (fase móvel: 98% [0,05% modificador em água] e 2% [CH3CN] mantido por 0,75 min, depois a 90% [0,05% Modificador em água] e 10% [CH3CN] em 1,0 min, adicionalmente a 2% [0,05% de Modificador em água] e 98% [CH₃CN] em 2,0 min, mantiveram esta composição de fase móvel até 2,25 min e finalmente voltaram para a condição inicial em 3,0 min). Fluxo = 1,5 ml/min

Método E: (Geral-5 min) [00175] Coluna - Zorbax C18 (50 x 4,6 mm, 5u, 130A), (fase móvel: de 90% [10 mM NFLOAc em água] e 10% [CH3CN] a 70% [10 mM NH4OAC em água] e 30% [CH3CN] em 1,5 min, adicionalmente a 10% [10 mM NFUOAc em água] e 90% [CH3CN] em 3,0 min, mantiveram esta composição de fase móvel até 4,0 min e finalmente voltaram para a condição inicial em 5,0 min). Fluxo = 1,2 ml/min.

[00176] Os espectros de ¹H RMN e ¹³C foram registrados em instrumentos de 400 MHz e 101 MHz, respectivamente, à temperatura ambiente, a menos que especificado de outro modo, foram referenciados a sinais solventes residuais. Os dados são apresentados como se segue: desvio químico em ppm, integração, multiplicidade (br = largo, app = aparente, s = singleto, d = dupleto, t = tripleto, q = quarteto, p = penteto, m = multipleto) e constantes de acoplamento em Hz.

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Preparação de Materiais de Partida [00177] Todos os materiais de partida para fazer os intermediários e exemplos de compostos foram obtidos a partir de fontes comerciais ou utilizando métodos da literatura com a exceção dos compostos seguintes.

Material de partida 1

4-fluoro-1 -(oxan-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 Hindazol [00178] A uma solução agitada de 5-bromo-4-fluoro-1 -(oxan-2-il)-1 Hindazol (800 mg, 2,7 mmols) em dioxano (20 mL) foi adicionado bis(pinacolato)de diboro (1,36 g, 5,3 mmols) e acetato de potássio (787 mg, 8,0 mmols) em tubo selado e a mistura resultante foi agitada e desgaseificada utilizando gás de argônio durante 5 min. Depois disso Pd(dppf)Cl2.DCM (218 mg, 0,27 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi refluxada a 110°C durante 6 horas. Após conclusão, a mistura reacional foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso em água e extraído com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi seca sobre feSCu anidro e evaporada sob pressão reduzida. O composto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna utilizando sílica-gel eluído com EtOAc 0-10% em hexano para obter o composto do título como um óleo de cor amarela (900 mg, 97%). UPLC tr= 1,9 min MH⁺ 347. ¹H RMN (400 MHz, CDCI₃) δ 8,09 (s,1H),

7,67 (dd,1H), 7,31 (d, 1H), 5,69 (dd, 1H), 4,01 (d, 1H), 3,73 (t, 1H), 2,53 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,75 (m, 2H), 1,68 (m, 1H), 1,40 (s, 12H).

Material de Partida 2

2-(4-Fluoro-3-pentafluoroetil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano) [00179] A uma solução agitada de 4-Bromo-1-fluoro-2pentafluoroetil-benzeno (1 g, 3,4 mmols) em 1,4-dioxano (25 ml) foi adicionado bis(pinacolato)de diboro (1,7 g, 6,8 mmols) seguido por acetato de potássio (1 g, 10,2 mmols). A mistura reacional foi

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32/83 desoxigenada com argônio, depois foi adicionada à mistura reacional cloreto de [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(ll), complexo com diclorometano (0,28 g, 0,34 mmol) e a mistura reacional foi deixada agitar a 90°C durante 16 horas sob nitrogênio. Após o consumo completo do material de partida (monitorizado por TLC) a mistura reacional foi filtrada e colocada em um leito de celite para remover o catalisador, o licor-mãe foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi diluído com acetato de etila, lavado sucessivamente com água e solução salina, a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida para obter o produto, o qual foi utilizado sem mais purificação.

Material de Partida 3

4-Fluoro-1-(tetra-hidro-piran-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolan-2il)-1 H-indazol Etapa 1

4-Bromo-3-fluoro-2-metil-fenilamina [00180] A uma solução agitada de 3-fluoro-2-metilanilina (15,0 g, 120 mmols) em ACN (300,0 mL) foi adicionada N-Bromossuccinimida (23 g, 132 mmols) em porções a 10°C. A mistura reacional foi agitada a temperatura ambiente durante 3 horas e foi evaporada sob pressão reduzida. A mistura reacional foi diluída com NazSzOa saturado (100,0 mL) a 10°C e extraída com EtOAc (2 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com solução salina, seca sobre Na2SÜ4 anidro e evaporada sob pressão reduzida para obter o desejado bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel de 100-200 mesh, eluente: 15% acetato de etila em hexano) do composto do título ( 15 g, 61%) como um sólido castanho. LCMS tr= 3,27 min MH+204. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7,09 (t, J=8,2, 1 H), 6,40 (d, J=8,52, 1H), 1,98 (s, 3H).

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Etapa 2

4- Bromo-3-fluoro-2-metil-fenilamina [00181] A uma solução agitada de 4-Bromo-3-fluoro-2metilfenilamina (15,0 g, 73,5 mmols) em ácido acético (200 mL) foi adicionado nitrito de sódio (10 g, 147 mmols) em porções a 10°C e mistura reacional foi agitada a tr= durante 16 horas. Após finalização, foi adicionado NaOH aquoso (50%) à mistura reacional a -10°C gota a gota com agitação vigorosa até o pH ser de ~7-8. A mistura foi então extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para se obter o composto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (040% EtOAc em Hexano) para obter o composto do título (10 g, 63%) como um sólido esbranquiçado. LCMS tr= 3,03 min MH+214. 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 10,44 (brs, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,49-7,45 (m, 1H),

7,19 (d, J=8,76, 1H).

Etapa 3

5- Bromo-4-fluoro-1 -(tetra-hidropiran-2-il)-1 H-indazol [00182] A uma solução agitada de 5-bromo-4-fluoro-1 H-indazol (10,0 g, 46 mmols) em diclorometano (300,0 mL) foi 3,4-di-hidropirano (11,7 g, 139 mmols) seguido por PTSA (800 mg, 4,6 mmols) e a mistura reacional foi agitada a temperatura ambiente durante 12 horas sob nitrogênio. Após conclusão, a mistura reacional foi diluída com DCM, lavada sucessivamente com solução saturada de NaHCOa e solução salina, a camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO₄ anidro e evaporada sob pressão reduzida para obter o composto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel de 100-200 mesh, eluente: acetato de etila a 5% em hexano) para obter o composto do título (8 g, 57%) como um sólido esbranquiçado.

[00183] LCMS tr= 3.83 min MH+299. 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 8,05 (s, 1H), 7,46-7,43 (m, 1H), 7,28 (d, J=8,84, 1H), 5,69-5,67 (m, 1H),

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3,99-3,86 (m, 1H), 3,74-3,70 (m, 1H), 2,53-2,45 (m, 1H), 2,13-2,09 (m, 2H), 1,86-1,71 (m, 4H).

Etapa 4

4-Fluoro-1-(tetra-hidro-piran-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1 H-indazol [00184] A uma solução agitada de 5-Bromo-4-fluoro-1-(tetra-hidropiran-2-il)-1H- indazol (8 g, 26,7 mmols) em 1,4-dioxano (200 ml) foi adicionado bispinacolatodiborano (13,6 g, 53,5 mmols) seguido por acetato de potássio (7,8 g, 80,3 mmols). A mistura reacional foi desoxigenada com argônio, depois foi adicionada à mistura reacional cloreto de [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(ll), complexo com diclorometano (2,2 g, 2,67 mmols) e a mistura reacional foi deixada agitar a 90°C durante 16 horas sob nitrogênio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi diluído com acetato de etila, filtrado sobre leito de celite. O filtrado foi então lavado sucessivamente com água e solução salina. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida para obter o produto em bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel de 100-200 mesh, eluente: 5% de acetato de etila em hexano) para obter o composto do título (6 g, 64%) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 8,08 (s, 1H), 7,68-7,65 (m, 1H), 7,31 (d, J=8,56, 1H), 5,70-5,67 (m, 1H), 4,02-3,99 (m, 1H), 3,76-3,70 (m, 1H), 2,54-2,52 (m, 1H), 2,162,03 (m, 2H), 1,77-1,65 (m, 4H), 1,36 (s, 12H).

Preparação de Intermediários 1-61

Intermediário 1

3-bromo-2-(propan-2-il)-6-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazina

Etapa 1

6-bromo-2-(propan-2-il)imidazo[1,2-a]pirazina [00185] 2-amino-5-bromopirazina (10 g, 57 mmols) e 1-bromo-3metilbutan-2-ona (20 mL) foram dissolvidas em acetonitrila (50 mL) e

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35/83 aquecidas a 100°C em um tubo selado durante 3 dias. A reação foi extinta com solução de bicarbonate de sódio e filtrada e extraída com acetato de etila, a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada para obter um líquido castanho que foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel de 100-200 mesh, eluente; acetato de etila a 50% em DCM) para obter o composto do título como um semissólido castanho (3,5 g, 25%). UPLC tr= 2,7 min MH⁺ 242.¹H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 8,79 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 3,15 (h,1H), 1,36 (d, 6H).

Etapa 2

2- (propan-2-il)-6-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-alpirazina [00186] Uma mistura de 6-bromo-2-(propan-2-il)imidazo[1,2a]pirazina (2,0 g, 8,3 mmols) e o ácido 3-(trifluorometil)fenilborônico (1,9 g, 10 mmols) foi dissolvido em dioxano: H2O (3:1,20 mL) e tratado com K3PO4 (5,3 g, 25 mmols). A mistura foi desgaseificada durante 20-30 min, tratada com complexo Pd-dppf-DCM (2,0 g, 2,5 mmols) e aquecida a 90°C durante 16 h, após a conclusão, a reação foi extinta com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada para obter 0 composto em bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel de 100-200 mesh, eluente: 10% de acetato de etila em DCM) para obter 0 composto do título (2,3 g, 90%). UPLC tr= 3,4 min MH⁺ 306. ¹H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 9,12 (s,1 H), 8,43 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,59 (t, 1H), 7,54 (s, 1H), 3,21 (h,1H), 1,40 (d, 6H).

Etapa 3

3- bromo-2-(propan-2-il)-6-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazina [00187] Foi dissolvido 2-(propan-2-il)-6-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo [1,2-a]pirazina (2,3 g, 7,5 mmols) em DCE (25 mL) e tratado com NBromossuccinimida (1,6 g, 9,1 mmols) e a mistura foi aquecida a 8590°C durante 8 horas. A mistura reacional foi concentrada e 0 produto

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36/83 bruto foi purificado por cromatografia combiflash para obter o composto do título como um sólido castanho (1,5 g, 52%) UPLC tr= 4,0 min MH⁺386. ¹H RMN (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9,07 (s,1H), 8,38 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,62 (t, 1H), 3,30 (h,1H), 1,40 (d, 6H). Intermediário 37

3-Cloro-6-(4-fluoro-3-pentafluoroetil-fenil)-2-trifluorometil-imidazo[1,2alpirazina Etapa 1:

6-Bromo-2-trifluorometil-imidazo[1,2-alpirazina [00188] A uma solução agitada de 2-amino-5-bromo-pirazina (2 g,

11,5 mmols) em isopropanol (60 mL) foi adicionado 3-Bromo-1,1,1trifluoroacetona (3 g, 3 mmols) e a mistura foi deixada em agitação a 90°C durante 72 horas. Após o consumo completo do material de partida (monitorizado por ambos os TLC e LCMS) o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi diluído com acetato de etila basificado com solução saturada de bicarbonate, filtrado sobre leito de celite. A parte aquosa foi descartada e a parte orgânica foi lavada sucessivamente com solução saturada de bicarbonate de sódio e solução salina, a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, evaporada sob pressão reduzida para obter o composto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel de 100-200 mesh, eluente: 20% de acetato de etila em DCM) para obter o composto do título (1 g, 32,7%) como um sólido castanho. LCMS tr= 2,87 min MH+ 266. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9,13 (s, 1H) 8,99 (s, 1 H), 8,64 (s, 1H).

Etapa 2:

6-Bromo-3-cloro-2-trifluorometil-imidazo[1,2-a]pirazina [00189] A uma solução agitada de 6-Bromo-2-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirazina (1 g, 3,75 mmols) em DMF seco (25 mL) foi adicionada N-Clorossuccinimida (753 mg, 5,63 mmols) e a mistura

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37/83 reacional foi deixada a agitar a 90°C durante 24 horas. Após o consumo completo do material de partida (monitorizado tanto por TLC como por LCMS) a mistura reacional foi diluída com acetato de etila, lavada sucessivamente com água e solução salina. A parte orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida para se obter o composto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna (sílicagel de 100-200 mesh, eluente: 10% de acetato de etila em DCM) para obter o composto do título (900 mg, 79,7%) de um sólido castanho claro. [00190] LCMS tr= 3,16 min MH+301. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 9,17 (s, 1H) 8,94 (s, 1H).

Etapa 3:

3-Cloro-6-(4-fluoro-3-pentafluoroetil-fenil)-2-trifluorometil-imidazo[1,2a]pirazina [00191] Uma mistura de 6-Bromo-3-cloro-2-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirazina (800 mg, 2,67 mmols) e 2-(4-Fluoro-3pentafluoroetil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano) (1 g, 2,93 mmols) foi dissolvido em 1,4-dioxano:H₂O (4:1, 15 mL) e tratado com K3PO4 (1,7 g, 8 mmols). A mistura foi desgaseificada durante 20-30 min, tratada com cloreto de Bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(ll), complexo com diclorometano (217 mg, 0,27 mmol) e aquecida a 90°C durante 16 horas. Após conclusão, a reação foi extinta com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada para obter 0 composto em bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel de 100-200 mesh, eluente: 10% de acetato de etila em DCM) para obter 0 composto do título (700 mg, 60,5%). LCMS tr= 4 min MH+ 434. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9,40 (s,1 H), 9,26 (s, 1H), 8,63 (br, s, 1H), 8,53(d, J=5,08 Hz, 1H), 7,75-7,70 (m, 1H).

Intermediários 2-4, 6-9, 12-14, 16-20, 23-24, 28-29, 30-31, 33, 38-61 [00192] Preparado usando um método semelhante ao Intermediário

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38/83 ou 37 a partir da halo-cetona e ácido borônico ou boronato apropriados.

Intermediário 5 [00193] Preparado por uma modificação da rota para os intermediários acima usando o esquema abaixo.

Intermediários 15, 21 e 25 [00194] Preparado a partir do 3-iodo imidazo[1,2-a]pirazina apropriado usando o método abaixo Intermediário 15

4-{6-bromo-2-metilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-3,5-difluorofenol

Etapa 1

6-bromo-2-metil imidazo[1,2-a]pirazina [00195] Foram dissolvidos 2-amino-5-bromopirazina (10 g, 57 mmols) e 1-bromo-2,2-dimetóxi-propano (15 g) em IPA (30 mL) e aquecidos a 100°C em um tubo selado durante 3 dias. A reação foi extinta com solução de bicarbonate de sódio e filtrada e extraída com acetato de etila; a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada para obter um sólido castanho que foi utilizado na etapa seguinte sem mais purificação.

Etapa 2

6-bromo-3-iodo-2-metil-imidazo[1,2-a]pirazina [00196] A uma solução bem agitada de 6-bromo-2-metilimidazo[1,2a]pirazina (3 g, 14,15 mmols) em DMF (15 mL) foi adicionada N

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39/83 iodossuccinimida (3,82 g, 16,98 mmols) e a reação mistura foi deixada a agitar a 80°C durante 12 horas sob nitrogênio. Após o consumo completo do SM (Monitorado por LCMS) a mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada sucessivamente com água e solução salina, seca sobre sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida para obter o composto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel de 100 -200 mesh, eluente; 20% de acetato de etila em hexano) para obter o composto do título como um sólido amarelado [1,5 g, 31% (Após duas etapas)]. LCMS rt 2,89 min MH⁺ 338. ¹H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 8.74 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 2.44 (s, 3 H).

Etapa 3

4-{6-bromo-2-metilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-3,5-difluorofenol [00197] Uma mistura de 6-bromo-3-iodo-2-metil-imidazo[1,2a]pirazina (120 mg, 0,355 mmol) e ácido 2,6-difluoro-4-hidroxifenilborônico (61,8 mg, 0,355 mmol) foi dissolvido em THF:H2O (3:1,4 mL) e tratado com KF (62 mg, 1,065 mmol). A mistura foi desgaseificada durante 20-30 min, tratada com bis(tri-terc-butilfosfina)paládio(0) (18 mg, 0,036 mmol) e aquecida a 120°C durante 1h sob irradiação de micro-ondas (200 watt), Após conclusão, a reação foi extinta com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada para obter o composto bruto, que foi utilizado na preparação do Exemplo 31 sem mais purificação.

Intermediário 11

3-bromo-2-(propan-2-il)-5-[3-(trifluorometil)fenil]pirazolo[1,5-clpirimidina Etapa 1 [4-bromo-3-(propan-2-il)-1 H-pirazol-5-il]metanol [00198] À solução agitada de 4-bromo-3-(propan-2-il)-1 H-pirazol-5carboxilato de etila (400 mg, 1,5 mmol) em THF (4 mL) foi adicionado

2,5 M de solução LAH (hidreto de alumínio e lítio) (2,5 M em THF, 87 pL, 2,3 mmols) em THF a 0°C e agitada durante 3 horas. A reação foi

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40/83 então extinta por solução saturada de Na₂SO4 e filtrada com celite e evaporada sob pressão reduzida para obter o composto do título (290 mg, 86%). UPLC tr= 3.1 min MH⁺261.¹H RMN (400 MHz, DMSO-d₆) δ

12,79 (s, 1H), 4,95(br,s, 1H), 4,37 (s,2H), 2,94 (m,1 H), 1,21 (d, 6H). Etapa 2

4-bromo-5-(bromometil)-3-(prooan-2-il)-1 H-pirazol [00199] À [4-bromo-3-(propan-2-il)-1 H-pirazol-5-il]metanol gelado (280 mg, 1,28 mmol) foi adicionado SOBr₂ (7 mL) e a mistura foi aquecida a 40°C durante duas horas. Os voláteis foram removidos sob vácuo e o resíduo triturado com hexano para obter o composto do título como um sal HBr sólido amarelo pálido (300 mg, 83%) UPLC tr= 2,5 min MH⁺ 283.¹H RMN (400 MHz, DMSO-d₆) δ 4,53 (s,2H), 2,98 (m,1 H), 1,22 (d, 6H). Etapa 3

3-bromo-2-(propan-2-il)-5-[3-(trifluorometil)fenil]pirazolo[1,5-c]pirimidina [00200] A uma solução de 4-bromo-5-(bromometil)-3-(propan-2-il)1 H-pirazol (100 mg, 0,36 mmol) em DCM (2 mL) a -10°C foi adicionado isocianeto de 1 -(3-trifluorometilfenil)-1 -tosilmetil (120 mg, 0,36 mmol) e cloreto de benziltrietilamônio (16 mg, 0,07 mmol) e depois adicionado gota a gota uma solução de 30% de NaOH em água (2 mL). A mistura reacional resultante foi mantida a -10°C durante 3 horas. A mistura foi extraída em DCM, a camada orgânica foi seca e concentrada sob vácuo para obter o produto em bruto. O produto em bruto foi cromatografado em coluna de sílica-gel utilizando 3% -EtOAc em hexano para obter o composto do título como um sólido incolor (30 mg, 22%). UPLC tr= 2,7 min MH⁺ 384. ¹H RMN (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9,59 (s, 1H), 8,57 (s, 1 H),

8,54 (d, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,75 (t, 1H), 3,25 (h, 1H), 1,36 (d, 6H).

Intermediários 10, 22. 26, 27 e 34-36 [00201] Preparado a partir do derivado de pirazol apropriado e

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41/83 isocianeto de tosil. Foi preparado isocianeto de 1-(4-fluoro-3trifluorometilfenil)-1 -tosilmetil a partir de isocianeto de (4-fluoro-3trifluorometilfenil)metil e fluoreto de tosila. Foi preparado isocianeto de 1 -(4-fIuoro-3-pentafIuoroetiIfeniI)-1 -tosilmetil a partir de isocianeto de (4fluoro-3-pentafluoroetilfenil)metil e fluoreto de tosila.

Intermediário 32

3-bromo-2-(propan-2-il)-5-[3-(trifluorometil)fenil]pirazolo[1,5-alpiridina

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Etapa 1

2-[(aminoóxi)sulfonil]-1,3,5-trimetilbenzeno [00202] Foi adicionado, gota a gota, TFA (160 mL) a [(mesitilsulfonil)óxi]carbamato de terc-butila 1 (40 g, 126,98 mmols) a 0°C e a mistura reacional foi deixada a agitar a esta temperatura durante uma hora. A mistura reacional foi vertida lentamente em água gelada. O precipitado formado foi filtrado e lavado cuidadosamente com água para remover a quantidade vestigial de TFA para obter 2-[(aminoóxi)sulfonil]1,3,5-trimetilbenzeno. O sólido foi dissolvido em DCM (200 mL) e a solução foi utilizada na etapa seguinte imediatamente sem mais análise. Etapa 2

N-(1-amino{4]-piridin-4-il)carbamato de terc-butila. Ácido 2,4,6trimetilbenzeno-1 -sulfônico [00203] A uma solução de éster terc-butílico de ácido Piridin-4-ilcarbâmico (2,30 g, 11,06 mmols) em DCM (30 mL) foi adicionado, gota a gota, uma solução do composto 2-[(aminoóxi)sulfonil]-1,3,5trimetilbenzeno em DCM (30 mL) a 0-5°C e foi continuado a agitar a esta temperatura durante duas horas. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para obter o composto alvo (2 g, 50% em duas etapas) como uma goma castanha. Ele foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. ¹H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 10,93 (1H, br, s), 8,54 (2H, d, J=6,9 Hz), 7,85 (2H, d, J=6,8Hz s), 6,73 (2H, s), 2,16 (3H, s), 1,51 (9H, s) [possivelmente o próton de SO3H não foi observado na RMN].

Etapa 3A

4-metil-2-[(trifluormetano)sulfonilóxi]pent-2-enoato de etila [00204] Foi adicionado isobutirilacetato de etila (5 g, 31 mmols) a um frasco de fundo redondo e foi dissolvido em tolueno (150 ml). A solução foi arrefecida com um banho de gelo a 5-10°C (temperatura interna) seguida pela adição de uma solução aquosa saturada de LiOH (50 mL,

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240 mmols) em uma porção. A mistura bifásica resultante foi vigorosamente agitada a 5-10°C durante ~5 minutos seguida pela adição de anidrido tríflico (13 ml, 79 mmols) gota a gota a uma taxa para manter a temperatura interna entre 5-15°C. Após a conclusão da reação (como avaliado por TLC, tipicamente <10 min), a solução bifásica foi diluída com água e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, solução salina e secas sobre sulfato de sódio. A camada orgânica foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para se obter o composto do título (6,2 g, 67%) como um líquido incolor.

[00205] ¹H RMN (400 MHz, DMSO-d₆) δ 6,09 (1H, s), 4,19-4,13 (2H, m), 2,57-2,53 (1H, m), 1,24-1,14 (9H, m)

Etapa 3B

4-metilpent-2-inoato de etila [00206] A uma solução agitada de 4-metil-2[(trifluorometano)sulfonilóxi]pent-2-enoato de etila [00207] (6,1 g, 21 mmols) em THF seco (40 mL) foi adicionado trietilamina (4 mL, 29 mmols) e a mistura reacional foi deixada a agitar a 80°C durante 16 horas sob nitrogênio. A mistura reacional foi então arrefecida à TA e evaporada sob pressão reduzida para obter o composto do título (2,5 g, 84,2%) como óleo amarelo.

[00208] ¹H RMN (400 MHz, DMSO-d₆) δ 4,16-4,10 (1H, m), 3,093,06 (2H, m), d 1,24-1,14 (9H, m).

Etapa 3 etil-{[(terc-butóxi)carbonil]amino]-2-(propan-2-il)pirazolo[1,5-a]piridina-

3-carboxilato [00209] A uma solução agitada de N-( 1-amino{4}-piridin-4il)carbamato de terc-butila. Ácido 2,4,6-trimetilbenzeno-1-sulfônico (4,5 g, 11 mmols) em DMF seco (12 mL) foi adicionado 4-metilpent-2-inoato de etila (1,5 g, 11 mmols) seguido por carbonato de potássio (3 g, 22

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44/83 mmols) e a mistura reacional foi deixada agitar à temperatura ambiente durante 16 horas sob nitrogênio. Após o consumo completo do SM (Monitorado por LCMS) a mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada sucessivamente com água e solução salina, seca sobre sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida para obter o composto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna (sílicagel de 100 -200 mesh, eluente; 20% de acetato de etila em hexano) para obter o composto do título como um sólido castanho (1,6 g, 44%). LCMS tr= 4,20 min MH⁺ 348.¹H RMN (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9,93 (s, 1 H),8,61 (d, 1H,3=7,44 Hz), 8,29 (s, 1H), 7,08 (d, 1H,3=7,44 Hz) 4,28-4,24 (m, 2H), 3,68-3,65 (m, 1H), 1,38-1,15 (m, 18 H).

Etapa 4

Etil-5-amino-2-(propan-2-il)pirazolo[1,5-a] piridina-3-carboxilato [00210] A uma solução agitada de etil-5-{[(tercbutóxi)carbonil]amino}-2-(propan-2-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3carboxilato (1,7 g, 4,8 mmols) em DCM seco (12 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (3,6 mL) a 0°C e a mistura reacional foi deixada agitar à temperatura ambiente durante uma hora sob nitrogênio. Após o consumo completo do SM (Monitorado por LCMS) os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida para obter o composto em bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel de 100-200 mesh, eluente; 30% de acetato de etila em hexano) para obter o composto do título como um sólido esbranquiçado (0,9 g, 75%). LCMS tr= 3,34 min MH⁺ 248. ¹H RMN (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8,30 (d, 1H,3=7,32 Hz), 6,90 (s, 1H), 6,41 (d, 1H,3=7,44 Hz), 6,18 (brs, 2H), 4,23-4,18 (m, 2H), 3,63-

3,56 (m, 1H), 1,32-1,18 (m, 9 H).

Etapa 5

Etil-5-iodo-2-(propan-2-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxilato [00211] A uma solução agitada de etila-5-amino-2-(propan-2il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxilato (800 mg, 3,23 mmols) em

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45/83 acetonitrila seca (20 mL) a 0°C foi adicionado nitrito de terc-butila (0,8 ml, 6,47 mmols) seguido de iodeto de potássio (1,1 g, 6,47 mmols) e a mistura reacional foi deixada a agitar a 70°C durante 16 h sob nitrogênio. Após o consumo completo do SM (Monitorado por LCMS) a mistura reacional foi diluída com acetato de etila, lavada sucessivamente com água e solução salina, seca sobre sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida para obter o composto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (sílica-gel de 100 -200 mesh, eluente; 10% de acetato de etila em hexano) para obter o composto do título como um sólido branco (550 g, 47,41%). LCMS tr= 2,78 min MH⁺359 (modo não polar). ¹H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ,8,59 (d, 1H,J=7,28 Hz), 8,39 (s, 1H), 7,33 (d, 1H,J=5,08 Hz) 4,31-4,30 (m, 2H), 3,72-3,69 (m, 1H), 1,35-1,29 (m, 9 H).

Etapa 6

Etil-5-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenill-2-(propan-2-il)pirazolo[1,5-al piridina3-carboxilato [00212] Etil-5-iodo-2-(propan-2-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxilato (0,25 g, 0,69 mmol) e ácido 4-fluoro-3-trifluorometilfenilborônico (0,21 g, 1,03 mmol) foram dissolvidos em dioxano/água (4:1, 5 mL) e tratados com K3PO4 (0,44 g, 2,07 mmols). A solução foi desgaseificada 20-30 min antes da adição de PdCl2(dppf). Catalisador DCM (57 mg, 0,07 mmoi), A mistura reacional foi aquecida a 90°C durante 16 h, arrefecida até a temperatura ambiente e particionada entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel 100-200 malha, por eluição com 10% de acetato de etila em hexano). As frações contendo 0 produto desejado foram combinadas e evaporadas sob pressão reduzida para obter 0 composto do título (240 mg, 85%) UPLC tr= 1,94 min MH⁺ 395(3 min de execução) [00213] ¹H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 8,91 (d, J=7,36 Hz, 1H), 8,26

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46/83 (s, 1H) 8,20-8,19 (m, 1H), 8,13 (d, 3=6,64 Hz, 1H), 7,70 (t, 3=10,16 Hz, 1H), 7,52 (dd, 3=7,2 Hz, 1,02 Hz, 1H), 4,36-4,30 (m, 2H), 3,77-3,74 (m, 1H), 1,38-1,32 (m, 9 H).

Etapa 7

5-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-2-(propan-2-il)pirazolo[1,5-alpiridina [00214] Etil-5-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-2-(propan-2-il)pirazolo [1,5-a]piridina-3-carboxilato (0,25 g, 0,63 mmol) foi tomado em HCI cone. (60 ml) e a massa reacional foi aquecida a refluxo durante 16 horas. Após o consumo completo do SM (monitorizado por LCMS) a mistura reacional foi arrefecida a 0°C, a esta foi adicionado NaOH 2N gota a gota até pH 8. Foi então extraída com acetato de etila, lavada sucessivamente com água e solução salina, seca sobre sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida para obter o composto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (sílica-gel de 100-200 mesh, eluente; 10% de acetato de etila em hexano) para obter o composto do título como um sólido branco (90 mg, 44%). UPLC tr=

1,87 min (3 min de execução) MH⁺ 323.

[00215] ¹H RMN (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8,66 (d, 3=7,04 Hz, 1H), 8,16-8,10 (m, 2H) 8,01 (s, 1H), 7,65 (t, 3=9,64 Hz, 1H), 7,21 (d, 3=7,08 Hz, 1H) 6,49 (s, 1H), 3,12-3,09 (m, 1H), 1,34-1,30 (m, 6 H).

Etapa 8 3-bromo-5-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-2-(propan-2-il)pirazolo[1,5-a] piridina [00216] A uma solução agitada de 5-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-

2-(propan-2-il)pirazolo[1,5-a]piridina (86 mg, 0,26 mmol) em acetonitrila seca (5 ml) a 0°C foram adicionados N-bromossuccinimida (57 mg, 0,32 mmol) e a mistura reacional foi deixada a agitar a 70°C durante uma hora sob nitrogênio. Após o consumo completo do SM (Monitorizado por LCMS) a mistura reacional foi diluída com acetato de etila, lavada sucessivamente com água e solução salina, seca sobre sulfato de sódio

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47/83 e evaporada sob pressão reduzida para obter os 89 mg do composto do título como um sólido castanho que foi usado para a próxima etapa sem purificação adicional.

Intermediário 62 [00217] 9-[4-(benzilóxi)-2,6-difluorofenil]-8-(propan-2-il)-2-[3(trifluorometil)fenil]-9H-purina foi preparado por uma via análoga ao produto da etapa 6 do exemplo 89 partindo de 2,4,6trifluoronitrobenzeno de acordo com o esquema seguinte

Preparação dos Exemplos 1 -90

Exemplo 1

2-metóxi-5-[2-(propan-2-il)-6-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a] pirazin-3-il]fenol [00218] 3-bromo-2-(propan-2-il)-6-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo[1,2

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a]pirazina (1,5 g, 3,9 mmols) e 2-metóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenol (1,46 g, 5,9 mmols) foram dissolvidas em dioxano/água (4:1,30 mL) e tratadas com K3PO4 (2,48g, 11,7 mmols. A solução foi desgaseificada 20-30 min antes da adição do catalisador de Pd-118 (0,25 g, 0,39 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 90°C durante 16 h, arrefecida até a temperatura ambiente e particionada entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel de 100-200 mesh, por eluição com 20% de acetato de etila em DCM). As frações contendo 0 produto desejado foram combinadas e evaporadas sob pressão reduzida. O produto foi cristalizado a partir de metanol para obter 0 composto do título (600 mg, 36%) UPLC tr= 1,9 min MH⁺ 428.

[00219] ¹H RMN (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9,37 (s,1 H), 9,15 (s,1 H),

8,66 (s,1H), 8,36 (s,1H),8,27 (d, 1H),7,75 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,03 (d, 1 H), 6,96 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,17 (h, 1H), 1,28 (d, 6H).

Exemplos 4-9 [00220] Preparado usando condições semelhantes dos 3cloroimidazo[1,2-a]pirazinas correspondentes

Exemplo 2

4-fluoro-5-{6-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-2-(propan-2-il)imidazo[1,2-

a]pirazin-3-il]-1 H-indazol

Etapa 1 [00221] 3-bromo-2-(propan-2-il)-6-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil] imidazo[1,2-a]pirazina (500 mg, 1,24 mmol) e 4-fluoro-1-(oxan-2-il)-5(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-indazol (861 mg, 2,49

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49/83 mmols) foram dissolvidos em dioxano/água (4:1, 15 mL) e tratadas com K3PO4 (791 mg, 3,73 mmols. A solução foi desgaseificada com argônio durante 5 min antes da adição do catalisador tetraquis(trifenilfosfina paládio (0) (143 mg, 0,12 mmol). O vaso reacional foi selado e a mistura foi aquecida a 100°C durante 3 horas, arrefecida até a temperatura ambiente, filtrada em um leito de celite para remover os sólidos, em seguida particionada entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel de 100-200 mesh, por eluição com 20% de acetato de etila em DCM). As frações contendo 0 produto desejado foram combinadas e evaporadas sob pressão reduzida e depois trituradas com éter e pentano para obter 0 composto do título 4-fluoro-5-{6-[4-fluoro-3(trifluorometil)fenil]-2-(propan-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-1-(oxan-2il)-1 H-indazol (600 mg, 89%) UPLC tr= 4,27min MH⁺ 542.

Etapa 2 [00222] 4-fluoro-5-{6-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-2-(propan-2-il) imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-1-(oxan-2-il)-1 H-indazol (600 mg, 1,1 mmol) foi dissolvido em uma solução a 30% de TFA em DCM (4 mL) e foi agitada a temperatura ambiente durante duas horas. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida então a mistura reacional em bruto foi diluída com diclorometano, lavada sucessivamente com solução de bicarbonato de sódio, água e solução salina, a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para obter 0 produto bruto que foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa para obter 0 composto do título (125 mg, 25%). UPLC tr= 3,5 min MH⁺458.

[00223] ¹H RMN (400 MHz, DMSO-d₆) õ 13,85 (s, 1H), 9,20 (s,1H), 8,76 (s,1 H), 8,41 (d,2H), 8,35 (s,1 H), 7,61 (t, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,50 (t, 1H), 3,05 (h, 1H), 1,27 (dd 6H).

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Exemplo 3

Ácido 3-fluoro-4-[2-(propan-2-il)-6-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo[1,2a]pirazin-3-il]fenoxifosfônico [00224] Uma solução de 3-fluoro-4-[2-(propan-2-il)-6-[3(trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenol (Exemplo 9, 600 mg,

1,45 mmol) em DCM (10 mL) foi arrefecida a 0°C e tratada com piridina (4 mL) seguida pela adição, gota a gota, de solução de oxicloreto de fósforo (4 mL) em DCM (10 mL). A mistura reacional foi agitada durante 5 h a TA. Duas cargas adicionais de piridina e POCI3 foram adicionadas a 0°C para levar a reação à conclusão durante 3 dias. A reação foi extinta por adição gota a gota de (1:1) acetona:água (100 ml). Os solventes voláteis foram então removidos sob pressão reduzida. O óleo resultante foi dissolvido em DMF e purificado por HPLC preparativa em fase reversa para obter 0 composto do título (104 mg, 15%).

[00225] UPLC tr= 2,6 min MH⁺ 496.

[00226] ¹H RMN (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9,17 (s,1 H), 8,61 (s,1 H),

8,39 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 3,17 (h, 1H), 1,25 (d, 6H).

Exemplo 31

OH

3,5-difluoro-4-[2-metil-6-[3-(oentafluorossulfanil)fenil]imidazo[1,2-a] pirazin-3-il]fenol [00227] Uma mistura 4-{6-bromo-2-metilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il}Petição 870190083038, de 26/08/2019, pág. 53/97

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3,5-difluorofenol (40 mg, 0,118 mmol) e ácido 3(pentafluorossulfanil)benzenoborônico, éster pinacol (58 mg, 0,176 mmol) foi dissolvido em dioxano/água (4:1,5 mL) e tratado com K3PO4 (49,8 mg, 0,235 mmol). A solução foi desgaseificada 20-30 min antes da adição de cloreto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II), complexo com diclorometano (19 mg, 0, 024 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 90°C durante 16 horas. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida então a mistura reacional em bruto foi diluída com diclorometano, lavada sucessivamente com água e solução salina, a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para obter 0 produto em bruto que foi purificado por preparação de fase reversa -HPLC para obter 0 composto do título (4 mg, 7%).

[00228] UPLC tr= 3,02 min MH⁺ 464. ¹H RMN (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9,12 (s, 1H), 9,20 (s,1 H), 8,33 (s,1 H), 7,98 (m,2H), 7,77 (d,1 H), 7,56 (t, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,41 (m, 1H), 2,47, (s,3H) Exemplo 63 n

N

NH

Etapa 1

6-(4-Fluoro-3-pentafluoroetilfenil)-3-[4-fluoro-1-(tetra-hidropiran-2-il)-

H-indazol-5-il]-2-trifluorometilimidazo-[1,2-a]pirazina [00229] Uma mistura de 3-cloro-6-(4-fluoro-3-pentafluoroetil-fenil)-2trifluorometil-imidazo[1,2-a]pirazina (620 mg, 1,43 mmol) e 4-Fluoro-1(tetra-hidro-piran-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1 Hindazol (1 g, 2,9 mmols) foi dissolvido em 1,4-dioxano: H2O (4:1, 15 mL) e tratado com K3PO4 (0,91 g, 4,3 mmols). A mistura foi desgaseificada durante 20-30 min, tratada com paládio-tetraquis(trifenilfosfina) (331

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52/83 mg, 0,28 mmol) e aquecida a 90°C durante 16 horas. Após conclusão, a reação foi extinta com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada para obter o composto em bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel de 100-200 mesh, eluente: 10% de acetato de etila em DCM) para obter o composto do título (480 mg, 54,3%). LCMS tr= 4,33 min MH + 618. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9,47 (s, 1 H), 8,92-8,86 (m, 1H), 8,44-8,41 (m, 3H), 7,87-7,84(m, 1H), 7,66-7,59 (m, 2H), 6,02 (d, J=8,84 Hz, 1H), 3,96-3,80 (m, 1H), 2,08-1,62 (m, 5H).

Etapa 2

3-(4-Fluoro-1 H-indazol-5-il)-6-(4-fluoro-3-pentafluoroetil-fenil)-2-trifluorometilimidazoíl ,2-alpirazina [00230] A uma solução agitada de 6-(4-Fluoro-3-pentafluoroetilfenil)-3-[4-fluoro-1-(tetra-hidro-piran-2-il)-1 H-indazol-5-il]-2-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirazina (480 mg, 0,78 mmol) foram adicionados 20 ml de TFA a 30% em DCM a 0°C e a mistura reacional foi deixada a agitar a temperatura ambiente durante uma hora sob nitrogênio. Após o consumo completo do material de partida (monitorado por TLC e LCMS) os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida, o composto em bruto foi diluído com diclorometano, lavado sucessivamente com solução de bicarbonate de sódio e solução salina, a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, evaporada sob pressão reduzida para obter o produto em bruto, que foi purificado por HPLC prep de fase reversa para obter 150 mg do composto do título (150 mg, 36,2%). UPLC tr= 1,96 min (3 min de execução) MH+ 534. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 13,73 (s, 1H), 9,47 (s, 1H) 8,44-8,38 (m, 3H), 7,64-7,53 (m, 3H).

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Exemplo 90

QH

Esquema sintético:

,<TA

Etapa 1

4-Benzilóxi-2-fluoro-1 -nitro-benzeno (2) [00231] A uma solução agitada de 3-Fluoro-4-nitro-fenol (3,8 g, 24,2 mmols) em DMF (30 mL) foi adicionado hidreto de sódio (1,74 g, 72,6 mmols), a 0°C, sob argônio, a massa reacional foi agitada na mesma temperatura durante 30 minutos, após isso foi adicionado brometo de benzila (3,18 ml, 26,6 mmols) à massa reacional gota a gota a 0°C e a mistura reacional foi deixada agitar durante mais 4 horas a temperatura ambiente. Após conversão completa do material de partida, a mistura reacional foi vertida em gelo moído para precipitar um sólido que foi coletado por filtração para obter 5,5 g (91 %) do composto do título como um sólido amarelo. LCMS tr= 3,52 min MH-245. 1H RMN (400 MHz,

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CDCI₃) δ 8,10-7,97 (m, 1H), 7,46-7,32 (m, 5H), 6,82-6,78 (m, 1H), 6,64-

6,56 (m, 1H), 5,19-5,08 (m, 2H).

Etapa 2

4-Benzilóxi-2-fluorofenilamina (3) [00232] A uma solução agitada de 4-benzilóxi-2-fluoro-1-nitrobenzeno (2) (5,5 g, 22,26 mmols) em etanol (150 mL) e água (30 mL) foi adicionado pó de ferro (4,98 g, 89,07 mmols) seguido por cloreto de amônio (9,44 g, 178,2 mmols) e a mistura reacional foi deixada a agitar a 70°C durante 4 horas. Após o consumo completo do SM, a massa de reacional foi filtrada através de leito de celite, os licores mãe foram evaporados, a massa reacional bruta foi então dilua com acetato de etila, sucessivamente lavada com água e solução salina, seca sobre sulfato de sódio, evaporada sob pressão reduzida para obter o produto em bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel 100200 malha, eluente: 30% acetato de etila em hexano) para obter 1,4 g (28,9%) do composto do título como um líquido castanho. LCMS tr=:

3,32 min MH+ 218. 1H RMN (400 MHz, CDCI₃) δ 7,38-7,29 (m, 5H), 6,72-6.-6,59 (m, 3H), 5,03 (s, 2H), 3,43 (br.s, 2H).

Etapa 3

N-[4-(benzilóxi)-2-fluorofenil]-2-cloro-5-nitropirimidin-4-amina (4) [00233] A uma solução agitada de 4-Benzilóxi-2-fluoro-fenilamina (3) (1,4 g, 6,45 mmols) em THF (25 mL) foi adicionada 2,4-Dicloro-5nitropirimidina (1,5 g, 7,74 mmols) a 0°C sob argônio e a mistura reacional foi deixada agitar a temperatura ambiente durante 4 horas. Após o consumo completo do SM, a massa reacional foi vertida em gelo moído para obter um precipitado, que foi coletado por filtração para obter 2,4 g (99,2%) o composto do título como um sólido vermelho. LCMS tr= 3,65 min MH+ 375. 1H RMN (400 MHz, CDCI₃) δ 10,10 (brs,1 H),9,16 (s, 1H), 7,93-7,89 (m, 1H), 7,43-7,34 (m, 6H), 6,85-6,-6,82 (m, 2H), 5,07 (s, 2H).

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Etapa 4

N-[4-(benzilóxi)-2-fluorofenil]-5-nitro-2-[3-(trifluorometil)fenil]pirimidin-4amina (5) [00234] N-[4-(benzilóxi)-2-fluorofenil]-2-cloro-5-nitropirimidina-4amina (4) (2,4 g, 6,41 mmols) e ácido 3-trifluorometilfenilborônico (1,81 g, 9,62 mmols) foram dissolvidos em dioxano/água (4:1, 40 mL) e tratado com CS2CO3 (4,17 g, 12,83 mmols). A solução foi desgaseificada 20-30 min antes da adição de PdCI₂(dppf). Catalisador DCM (524 mg, 0,64 mmol), A mistura reacional foi aquecida a 90°C durante 16 horas, arrefecida à temperatura ambiente e particionada entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel 100-200 malha, por eluição com 20% de acetato de etila em hexano). As frações contendo 0 produto desejado foram combinadas e evaporadas sob pressão reduzida para obter 0 composto do título como um sólido laranja (2,5 g, 80,4%) LCMS tr= 4,3 min MH⁺ 483 [00235] ¹H RMN (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9,98 (s, 1 H), 9,4 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,52-8,51 (m, 1H) 7,89-7,57 (m, 3H), 7,47-7,37 (m, 5H), 6,9-6,71 (m, 3H), 5,11 (s, 2H).

Etapa 5

4-N-[4-(benzilóxi)-2-fluorofenil]-2-[3-(trifluorometil)fenil]pirimidina-4,5diamina (6) [00236] A uma solução agitada de 4 N-[4-(benzilóxi)-2-fluorofenil]-5nitro-2-[3-(trifluorometil)fenil]pirimidin-4-amina (5) (220 mg, 0,455 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado níquel Raney (100 mg). O vaso reacional foi preenchido com hidrogênio e a mistura reacional foi deixada a agitar a 1 atm de pressão de hidrogênio durante uma hora. Após 0 consumo completo do SM (monitorado por TLC) a massa reacional foi filtrada através de um leito de Celite, 0 licor mãe foi evaporado para obter

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200 mg (96,8%) do composto do título como um produto bruto que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. LCMS tr= 3,75 min MH+ 353.

Etapa 6

9-[4-(benzilóxi)-2-fluorofenil]-8-(propan-2-il)-2-[3-(trifluorometil)fenil]9H-purina [00237] A uma solução agitada de 4-N-[4-(benzilóxi)-2-fluorofenil]-2[3-(trifluorometil)fenil]pirimidina-4,5-diamina (6) (200 mg, 0,441 mmol) em ácido acético (20 mL) foi adicionado isobutiraldeído (44 pL, 0,485 mmol) seguido por acetato de cobre (80 mg, 0,441 mmol) e a mistura reacional foi deixada a agitar a 100°C durante duas horas sob nitrogênio. Após o consumo completo do SM (monitorado por TLC) a mistura reacional foi diluída com DCM, lavada sucessivamente com bicarbonato de sódio e solução salina, seca sobre sulfato de sódio, evaporada sob pressão reduzida para obter o composto do título em bruto, que foi utilizado na etapa seguinte sem mais purificação. LCMS tr= 4,50 min MH+ 507.

Etapa 7

3-fluoro-4-[8-(propan-2-il)-2-[3-(trifluorometil)fenil]-9H-purin-9-il]fenol [00238] A uma solução agitada de 9-[4-(benzilóxi)-2-fluorofenil]-8(propan-2-il)-2-[3-(trifluorometil)fenil]-9H-purina (7) (150 mg, 0,29 mmol) em 1,2-Dicloroetano (7 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (4,5 mL) e a mistura reacional foi deixada agitar a 90°C durante 16 horas. Após o consumo completo do material de partida (monitorado por TLC e LCMS) os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida, o composto em bruto foi diluído com diclorometano, lavado sucessivamente com solução de bicarbonato de sódio e solução salina, a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, evaporada sob pressão reduzida para obter o produto em bruto, que foi purificado por HPLC prep de fase reversa para obter 50 mg do composto do título (40,5%) como um sólido

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57/83 esbranquiçado. UPLC tr= 3,23 min ΜΗ + 417. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 10,61 (s, 1H), 9,21 (s, 1H) 8,58-8,54 (m, 2H), 7,85-7,57 (m, 3H), 6,96-6,87 (m, 2H), 3,04-3,01 (m, 1H), 1,31-1,22 (m, 6H).

[00239] Os compostos seguintes foram preparados por métodos análogos:

Ex N°	Estrutura	Método Geral	Intermediário N°	Rendimento	Caracterização
4	... F < ·' 0' OH 4-[2-metil-6-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo[1,2- a]pirazin-3-il]fenol	1A	2	24 mg, 29%	UPLC tr= 2,92 min, MH* 370
5	SK : > : ..·>—~ .-A ..4' >A..···Y >·· γ·· _:r ^x·· ·ς ô-v 'V ÜH 2-metóxi-4-(2-metil-6-(3- (trifluorometil)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)fenol	1A	2	22 mg, 25%	UPLC tr= 3,08 min, MH⁺400
6	r \ Η- ; ; λ ..-ÍX ,χ. .#7 O Xk 3-fluoro-4-[2-metil-6-[3- (trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenol	1A	2	10 mg, 11%	UPLC tr= 2,98 min, MH⁺ 388
7	XXX b- 2-metóxi-5-[2-etil-6-[3(trifluorometil)fenil]imidazo[1_\|2-a]pirazin-3-il]fenol	1A	3	37 mg, 34%	UPLC tr=U 3,04 min, MH’ 414

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8	a N Ί ” ./ _>·. ..<·. ·^:<ν ·Ν·ύ * I ! '. % Λ:..··- Ρ.,.,,' QH 3-fluoro-4-[2-etil-6-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo[1,2a]pirazin-3-il]fenol	1A	3	8 mg, 11 %	UPLC tr= 1,84 min (3 min De execução) MH⁺402
9	... F 'VI / ...... Ά·-’ F V . Λ ©Η 3-fluoro-4-[2-(propan-2-il)-6-[3- (írifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenol	1A	1	5 mg, 7%	UPLC tr= 3,11 min, MHM16
10	ί \ ^Ί F. : ί ί I V™— V ΟΗ 3-f!uoro-4-[2-meti!-6-i4-f!uoro-3-(tnfiuoromeW)feni!] imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenol	1B	4	5 mg, 15 %	UPLC tr= 2,92 min, MH⁺406
11	... ρ ν,::\ / Z-vJV·/ ν. -γ ^: - ί · ...0 3-f!uoro-4-[2-difluorametil-6-[3- (trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenol	1B	5	5 mg, 11 %	UPLC tr= 1,62 min(3 min de execução) MH⁺424
12	, ^R Va Ζ_Γ Ρ \ F V^:- FV V 1. ^: ·/ 1 OH 3-fluoro-4-[2-trifluorometil-6-[3- (trifluorometiQfenillimidazoIl^-ajpirazin-S-illfenol	1B	6	25 mg, 20%	UPLC tr= 1,65 min (3 min De execução) MH⁺442

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13	:K ; $ ^:: >'?^%sw-^ss<è : GX y ‘-vNy '·' W J'-_a ^x' c T ''OH O··... 2-metóxi-5-[2-ciclopropil-6-[3- (trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenol	1B	7	25 mg, 37 %	UPLC tr= 1,69 min {3 min De execução) MH⁺426
14	„ F ,.-í s 3-fluoro-4-[2-cicloprapil-6-[3- (trifluorametil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenol	1B	7	30 mg, 23 %	UPLC tr= 1,67 min (3 min de execução) MH⁺414
15	ρ N ^? r - · ^; í • J, < O j.,. -<γ. ,.·· \ _F \ '' QH 3, 5-difluoro-4-[2-metil-6-[3- (trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenol	1B	1	25 mg, 22%	UPLC tr= 1,60 min (3 min de execução) MH⁺406
16	_{F N}:Y·'OwZ ... XJ _r γ _r t'H 3, 5-difluoro-4-[2-metil-6-[4-fluoro-3(trifluorometil)fenil] imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenol	1B	4	12 mg, 11 %	UPLC tr= 1,85 min (3 min de execução) MH⁺424
17	_:fS. F N ' __/ _r.,w T-T « Kz ÔH 3, 5-difluora-4-[2-(prapan-2-il)-6-[4-fluora-3- (trifluorometil) fenil] imidazo[1,2-a]pirazín-3-ii]fenol	1B	8	14 mg, 12.5%	UPLC tr= 2,60 min, MH'452

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18	ρ oyX / K. > Λ ί pA. ...<χ ox ·ί>^;·'-·ΟΗ 2-metóxi-5-[2-(propan-1-il)-6-[3- (ínfluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenol	1B	9	10 mg, 14%	UPLC tr= 1,89 min(3 min De execução) MH⁺428
19	F XX Ζ Β. X.....l.x\ * ττ y F GH 3,5-difluoro-4-[2-(propan-2-il)-6-[3-(trifluorometil)fenill imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenol	1B	1	7 mg, 5%	UPLC tr= 2,62 min, MH⁺432
20	... F 0X0 / x< .... x L? \ f v ·' \ xX οΧχ OH 4-(2-isopropil-6-(3-(trifluorometil)fenil)imidazo[1,2- a]pirazin-3-il)-3-metoxifenol	1B	1	12 mg, 15%	UPLC tr=3,13 min, MH‘428
21	XL/ GpM-f \ %,NH 4-fluoro -5-{2-propan-2-il-6-[3- trifluorometilfenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}- 1Hindazoi	2	1	5 mg, 62 %	UPLC tr= 3,20 min, MH⁺440
22	F bX. / f ^x ' X ο xo 7-metóxi-5-{2-(propan-2-il)-6-[3trifluorometilfenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-1 Hindazol	2	1	12 mg, 51 %	UPLC ta1,89 min (3 min De execução) MH⁺452

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23	F AA!. ..¾ A.X ' f'·' '\ CK. 2-metóxi-5-(2-metil-5-(3- (trifluoromeíil)fenil)pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il)fenoi	1B	10	60 mg, 54%	UPLC tr= 1,92 min (3 min De execução) MH⁺400
24	... F Avl / η -to, ··'< A 3,5-difluoro-4-(2-isopropil-5-(3- (trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il)feno!	1B	11	36 mg, 40 %	UPLC tr= 2,19 min (3 min De execução) MH⁺434
25	f / T - v < ' 5-(2-isopropil-5-(3-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5c]pirimidin-3-il)-2-metoxifenol	1B	11	37 mg, 42 %	UPLC tr= 3,46 min, MH⁺428
26	... F A zto'OH ij... 2-metóxi-5-[2-(ciclopropilmetil)-6-[3(trifluorometil)fenil]imidazo [1,2-a]pirazin-3-il]fenol	1B	12	20 mg, 25 %	UPLC tr=3,17 min, MH⁺440
27	•p f TV /to T “to * 11 k. Yjto-QH o-.. 2-metóxi-5-[2-(propan-2-il)-6-[4-fluoro-3- (trifluorometil)fenil] imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenol	1B	8	40 mg, 30 %	UPLC tr= 1,93 min {3 min De execução) MH⁺446

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28	. x k J K % QK b-. Ácido 2-metóxi-5-[2-(propan-2-il)-6-[3(trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3il]fenoxifosfônico	3	Ex.1	50 mg, 20 %	UPLC tr=2,10 min, MH⁺508
29	. V *.' ^r. b V V' / lí 4-fluoro -5-{2-trifluorometil-6-[3- (pentafluoroetil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-1Hindazol	2	13	20 mg, 55 %	UPLC tr= 2,62 min, ΜΗ 516
30	_;.^F *'r^:;; A—f 2-metóxi-5-[2-(trifluorometil)-6-[3(pentafluoroetil)fenil] imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenol	1B	14	30 mg, 47 %	UPLC tr= 3,38 min, MH* 502
32	., É' Μ-' -.,..,¾ _Ί K ·: : < : /», F V A « 5-iN h 4-fliioro-5-{2-ciclopropil-6-[3- trifluorometilfenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}- 1H- indazoi	2	17	125 mg, 21%	UPLC tr= 3,09 min, MH⁺456
33	A r b · s wz ÒH 3, 5-difluoro-4-[2-(1-metil-cicloprop-1-il)-6-[4-fluoro-3- (trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenol	1B	16	3 mg, 10 %	UPLC tr= 3,36 min, MH⁺464

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34	F '?< W' < k F i v.. .í Γ-....A' % 4,.,.4 6h 4-(2-ciclopropil-6-(4-fluoro-3- (trifluorometil)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-3,5- difluorofenol	1A	17	165 mg ,30%	UPLC ta3,14 min, MH⁺450
35	F 000. .. r v ' _f c ví·^·' F-0 C ÒH 4-(2-ciclobutil-6-(4-fluoro-3- (trifluorometil)fenii)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-3,5difluorofenol	1B	18	72 mg, 64 %	UPLC tr= 3,37 min, MH⁺464
36	F 0 - H / à ''' A x ^N / li Ί \ 4 p ··'··...;···' F··....y' /' •bn 3, 5-difluoiO-4-[2-etil-6-[4-fluoro-3(trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-₃-il]fenol	1B	19	20 mg, 17 %	UPLC tr= 3,09 min, MH⁺438
37	1 0 0/ P 4 \ 4-fluoro -5-{2-etil-6-[3- (peníafluoroetil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}- 1Hindazol	2	19	12 mg, 65 %	UPLC tr= 3,02 min, MH⁺444
38	0004 F' y. ÒH 3,5-difluoro-4-(6-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-2- (2,2,2-trifluoroetil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)fenol	1B	20	5 mg, 12 %	UPLC tr= 2,54 min, MH⁺492

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39	.Àx..Ã Ok 3, 5-difluoro-4-[2-(propan-2-il)-6-[3(pentafluorossulfanil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3- iljfenoi	4	21	14 mg, 15 %	UPLC tr= 3,36 min, MH* 492
40	X \ $O Ácido 3,5-difluoro-4-{6-[4-fluoro-3- (trifluorometil)fenil]-2-(propan-2-il)imidazo[1,2a]pirazin-3-il}fenoxifosfônico	3	Ex 17	13 mg, 28 %	UPLC tr= 2,27 min, MH* 532
41	_K F A' >·*.. p -Ü.·- F-... / Ã ' Ά O - p ' ' V: Q Ácido 3,5-difluoro-4-{6-[4-fluoro-3(trifluorometil)fenil]-2-metil-imidazo[1,2-a]pirazin-3iljfenoxifosfônico	3	Ex 16	26 mg, 58 %	UPLC tr= 2,19 min, MH⁺504
42	... f iAÁÁ. a......ü .A .-W ii i V Ü üü F*^ 1 y? 3,5-difluoro-4-(5-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-2- metilpirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il)fenol	1B	22	40 mg, 56%	UPLC tr= 3,37 min, MH⁺424
43	_N * <1 \. / ' _x Ni A 2-ciclopropil-3-(4-fluoro-1H-indazol-5-il)-6-(4-fluoro- 3-(írifluorometil)fenil)iinidazo[1,2-a]pirazina	2	17	5 mg,55 %	UPLC tr= 2,73 min, MH⁺456

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44	F ^ff^ f^A OH 4-[2-Ciclopropil-6-(4-fluoro-3-pentafluoroetil-fenil)- imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-3,5-difluoro-fenol	2	23	7 mg, 14 %	UPLC tr= 2,66 min, MH⁺500
45	^r A, P ·-'·.>> F-.-k 'k ÒH 4-{2-etil-6-[4-fluoro-3-(1,1,2,2,2- pentafluoroetil)fenil]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-3,5difluorofenol	1B	24	6 mg, 9 %	UPLC tr= 3,37 min, MH⁺488
46	„ F „ VY/T ..., ' A ; ' > V XX 2-ciclopropil-3-(4-fluoro-1 H-indazol-5-il)-6-(3(pentafluora- λ 6-sulfaneil)fenil)imidazo[1,2a]pirazina	4B	25	9 mg, 55%	UPLC tr= 3,16 min, MH⁺494
47	F ÍM'—hi-’y, / ^Rk j, ,A- W„/ GH 3,5-difluoro-4-{5-(4-fluora-3-(trifluorometil)fenii)-2(propan-2-il)-pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il)fenol	1B	26	10 mg, 17%	UPLC tr= 3,57 min, [M-H]- 450
48	f y A., f v'^w·* Γ ^χ·\|.....^S \ F QH 4-(2-etil-5-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)pirazolo[1,5- c]pirimidin-3-il)-3,5-difluorofenol	1B	27	7 mg, 12%	UPLC tr= 3,43 min, MH’ 438

Petição 870190083038, de 26/08/2019, pág. 68/97

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49	a. I 1 W ÒH 3,5-difluoro-4-[2-metil-6-[3-(pentafluoroetil)fenil] imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]fenol	1B	28	20 mg, 24%	UPLC tr=3,17 min, MH‘456
50	V Γό-Η ^f ij κ ^f ÇL 3-(4-Fluoro-1 H-indazol-5-il)-6-(4-fluoro-3trifluorometil fenil)-2-trifluorometil-imidazo[1,2a]pirazina	2	29	81 mg, 27 %	UPLC tr= 3,22 min, [M-H]- 482
51	F /T hn-n 2-lsopropil-3-(3-metíl-1 H-indazol-5-il)-6-(3- trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]pirazina	3A	1	33 mg, 39%	UPLC tr= 2,02 min {3 min De execução) MH⁺436
52	N=\ r==\j /=^N ^fV7 V f I OH 4-[2-Etil-6-(3-pentafluoroetil-fenil)-imidazo[1,2- a]pirazin-3-il]-3,5-difluoro-fenol	1A	30	75 mg, 67%	HPLC tr= 11,49 min, MH 468
53	N=\ /==\Z /=^N fAj/^ⁿA u ^F I OH 3,5-Difluoro-4-[6-(4-fluoro-3-pentafluoroetil-fenil)-2- metil-imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-fenol	2	31	7 mg, 10,6%	UPLC 3,16 tr= min, MH* 474

Petição 870190083038, de 26/08/2019, pág. 69/97

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54	N=\ r===\y / ^N Y Ό N-^nh 2-Ciciopropil-3-(4-fíuoro-1 H-indazol-5-il)-6-(4-fluoro- 3-pentafluoroetil-fenil)-imidazo[1,2-a]pirazina	3A	23	5 mg,6%	UPLC tr= 3,23 min, MHF506
55	J N-N ' á) N-NH 4-Fluoro-5-[5-(4-fluoro-3-trifluoro metíl-fenil)-2-isopropilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-1 Hindazoi	3C	32	15 mg, 17,75%	UPLC tr= 3,32 min, MH~ 455
56	___ ^N\ n-(7 ^z OH 4-[2-Ciclopropil-6-(4-fluoro-3-pentafluorossulfanilfenil)-imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-3,5-difluoro-fenol	2	33	3 mg, 2,81%	UPLC tr= 1,82 min (3 min De execução), MH⁺508
57	__ F F f /7 ,N Λ—/ N F H 2- Cicloprapil-3-(4-fluoro-1 H-indazol-5-il)-6-(4-fluoro- 3- pentafluorossulfanil -fenil)-imidazo[1,2-a]pirazina	3A	33	11 mg, 16,54%	UPLC tr= 3,27 min, MH⁺514

Petição 870190083038, de 26/08/2019, pág. 70/97

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58	N=\ /^\ / N-N A Ό F /1^ \\ ' n-nh 3-(4-Fluoro-1 H-indazol-5-il)-5-(4-fluoro-3pentafluoroetil-fenil)-2-isopropil-pirazolo[1,5-c] pirimidina	3B	34	22 mg, 65,05%	UPLC tr= 1,92 min (3 min De execução), MH⁺508
59	N^\ r^=\ J N-N A Ό F n-nh 2-Ciciopropil-3-(4-fíuoro-1 H-indazol-5-il)-5-(4-fluoro- 3-pentafluoroetil-fenil)-pirazolo[1,5-c]pirimidina	3B	35	17 mg, 23,07%	UPLC tr= 1,92 min (3 min De execução), ΜΗ’ 504
60	N^\ / N-N a ^Fv OH 4-[2-Ciclopropil-5-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il]-3,5-difluorofenolluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il]-3,5difluoro-fenol	1B	35	34 mg, 43,24%	UPLC tr= 3,57 min, MH 448

Petição 870190083038, de 26/08/2019, pág. 71/97

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61	N=X r===\ / N-N \-NH N=X r==\ / N-N Ό N-NH 3-(4-Fluoro-1H-indazol-5-il)-5-(4-fluoro-3- trifluorometil-fenil)-2-isopropil-pirazolo[1,5c]pirimidina	3B	36	33 mg, 39,03%	UPLC tr= 3,58 min, MH- 456
62	R / I ¹ />-----<T\ ^f 1T V/^{F f J f}O ' 9 °'P-OH HO Ácido mono-{4-[2-ciclopropil-6-(4-fluoro-3trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-3,5difluoro-fenil} éster fosfórico	4	exemplo 34	32 mg, 1822%	UPLC tr= 2,08 min, MH⁺530
63	_F Ç^NH 3-(4-Fluoro-1 H-indazol-5-il)-6-(4-fluoro-3pentafluoroetil-fenil)-2-trifluorometil-imidazo[1,2a]pirazina	3A	37	150 mg, 3540%	UPLC tr= 1,97 min (3 min De execução), MH⁺534

Petição 870190083038, de 26/08/2019, pág. 72/97

70/83

64	,Ν_χ___ ^N\ nX ,^ff f 7'Ω U¹ F F —X , N F H 3-(4-Fluoro-1 H-indazol-5-il)-6-(4-fluoro-3pentafluorosulfanil-fenil)-2-metil-imidazo[1,2-a] pirazina	3D	38	12 mg, 10,81%	UPLC tr= 3,03 min, MH- 486
65	F ⁿv nA7 F F /=\ ^{H F} --X ,N F N H 3-(4-Fluoro-1 H-indazol-5-il)-6-(4-fluoro-3pentafluorossulfanil -fenil)-2-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirazina	3A	39	10 mg, 6,79%	UPLC tr= 3,26 min, MH- 540
66	N=\ T fJ. ^f V 1 n-nh 3-(4-Fluoro-1 H-indazol-5-il)-6-(3-isopropil-fenil)-2- trifluorometil-imidazo[1,2-a]pirazina	3A	40	46 mg, 45,63%	UPLC tr= 2,59 min, MH⁺440
67	N=\ /=^N\ F / F -—\ * n-nh 3-(4-Fluoro-1 H-indazol-5-il)-6-(4-fluoro-3-isopropil- fenil)-2-trifluorometil-imidazo[1,2-a]pirazina	3A	41	50 mg, 25- 30%	UPLC tr= 2,10 min ¢3 min De execução), MH⁺458

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68	__/ΝΑ F H 3-(4-Fluoro-1 H-indazol-5-il)-6-(4-fluoro-3pentafluorotio-fenil)-2-isopropil-imidazo[1,2-a]pirazina	3D	42	35 mg, 21,54%	UPLC tr= 2,66 min, MH⁺516
69	N=\ AVA /A f jA A^f ^F T LJ v 1 N-NH 3-(4-Fluoro-1 H-indazol-5-il)-6-[4-fluoro-3-(2,2,2trifluoro-etil)-fe nil]-2-trifluorometil-imidazo[1,2- a] pirazina	3A	43	3 mg, 2,34%	UPLC tr= 1,75 min (3 min De execução), MH⁺498
70	N^X AVA /=^NX F Α^ν·Α N-NH 3-(4-Fluoro-1 H-indazol-5-il)-2-trif !uorometil-6-(3trif!uorometil-fenil)-imidazo[1,2-aJpirazina	3A	44	35 mg, 47,48%	UPLCtr= 1,76 min (3 min De execução), MH⁺466
71	N=X AVA /A ^F ^FV a N-NH 3-(4-Fluoro-1H-indazol-5-il)-6-(4-fluoro-3trifluorometóxi-fenil)-2-trifluorometil-imidazo[1,2a]pirazina	3A	45	35 mg, 25,54%	UPLC tr= 1,79 min (3 min De execução), MH⁺500

Petição 870190083038, de 26/08/2019, pág. 74/97

72/83

72	N=\ cai Μ f ^FV ^FX V 1 N-NH 3-(4-Fluoro-1 H-indazol-5-il)-6-(3-trifluorometóxi-fenil)2-trifluorometil-imidazo[1,2-a]pirazina	3A	46	80 mg, 37,56%	UPLC tr= 1,78 min (3 min De execução), MH⁺482
73	__ Br ^H 6-(3-Bromo-fenil)-3-(4-fSuoro-1 H-indazol-5-il)-2- isopropil-imidazo[1,2-a]pirazina	3D	47	10 mg, 14,82%	UPLCír= 1,82 min (3 min De execução), MH* 450
74	r==\ / /=N __l ^x XJ C 1 n-nh 3-(4-Fluoro-1 Η-ίηά3ζοϊ-5-Π)-6-(4-ίϊυοΓθ-3-ϊδορΓορϋ- fenil)-2-isopropil-imidazo[1,2-a]pirazina	3A	48	25 mg, 14,92%	UPLC tr= 2,73 min, MH⁺432
75	N=X Λ==Χ/ /=N __/ ^x XJ / N-NH 2-Etil-3-(4-fluoro-1 H-indazol-5-il)-6-(4-fluoro-3isopropil-fenil)-imidazo[1,2-a]pirazina	3A	49	50 mg, 13,79%	HPLCtr= 13,19 min, MH⁺418

Petição 870190083038, de 26/08/2019, pág. 75/97

73/83

76	N=\ /^X / /= N A Ό V 1 N-NH 2-Ciclobutil-3-(4-fluoro-1 H-indazol-5-il)-6-(4-fluoro-3- trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]pirazina	3A	50	50 mg, 34,65%	UPLC tr= 1,93 min (3 min De execução), MH⁺470
77	N=X /·==χ/ / ^N __X F\j\ XJ ^XN'NH 2-Ciclobutil-3-(4-fluoro-1 H-indazol-5-il)-6-(4-fluoro-3- isopropil-fenil)-imidazo[1,2-a]pirazina	3A	51	23 mg, 27,33%	HPLC tr= 8,68 min, MH⁺444
78	N=X /=^N\ f fAj^vya_f/ F r-0 ^F\A í X) \-NH 3-(4-Fluoro-1 H-indazol-5-i!)-6-{4-fluoro-3-prap-2inilóxi-fenil)-2-trifluorometil-imidazo[1,2-a]pirazina	3A	52	10 mg, 5,89%	UPLCtr= 1,81 min (3 min De execução), MH⁺470
79	N=\ /^xj /=^NF-AJ^r^^Ny^x7 __Z AJ NNH 2-Ciclopropil-3-(4-fluoro-1 H-indazol-5-il)-6-(4-fluoro-3- isopropil-fenil)-imidazo[1,2-a]pirazina	3A	53	25 mg, 19,91%	UPLC tr= 1,94 min (3 min De execução), MH⁺430

Petição 870190083038, de 26/08/2019, pág. 76/97

74/83

80	N=\ __FsJ\zF XJ OH 4-[2-Ciclopropil-6-(4-f!uora-3-isopropil-feni!)- imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-3,5-difluoro-fenol	1A	53	3 mg, 4,32%	UPLC tr= 2,78 min, MH⁺424
81	N=\ f fAJ ^VnaYf y Γ ^F JL^F / Yj N-NH 3-(4-F!uoro-1 H-indazol-5-il)-6-(4-fluoro-3-isopropóxi- fenii)-2-trifiuorometil-imidazo[1,2-a]pirazina	3A	54	80 mg, 40,96%	UPLC tr= 2,75 min, MH⁺474
82	N=\ ΛΑΑ Y^N\ ^F Γ ^fyA^f O Tj N-NH 6-(3-Ciclobutil-4-fluoro-fenil)-3-(4-fluoro-1 H-indazol-5- il)-2-trifluorometil-imidazo[1,2-a]pirazina	3A	55	25 mg, 18,42%	UPLC tr= 1,99 min (3 min De execução), MH⁺470
83	faj, Y^N\ ^{F f}Aj7 CI^J\ ^f N-NH 3-(4-Chloro-1H-indazol-5-il)-6-(4-fluoro-3-isopropilfenil)-2-trifluorometil-imidazo[1,2-a]pirazina	3A	56	13 mg, 35,17%	UPLC tr= 1,97 min (3 min De execução), MH⁺474

Petição 870190083038, de 26/08/2019, pág. 77/97

75/83

84	N=\ AA A f / F 4 TJ N'NH 6-(3-Cíclopropil-4-fluoro-fenil)-3-(4-fluoro-1 H-indazol- 5-il)-2-trifluorometil-imidazo[1,2-a]pirazina	3A	57	25 mg, 24,68%	UPLC tr= 1,90 min (3 min De execução), MH⁺456
85	F ,N Uf «A O^-* /~~~/ N F H 6-(3-Bromo-4-fluoro-fenil)-3-(4-fluoro-1 H-indazol-5-il)- 2-trifluorometil-imidazo[1,2-a]pirazina	3D	58	10 mg, 9,75%	UPLC tr= 1,91 min (3 min De execução), MH⁺494
86	W=\ y\A A f y-Q F^k n-nh 3-(4-Fluoro-1H-indazol-5-il)-6-(3-isopropóxi-fenil)-2- trifluorometil-imidazo[1,2-a]pirazina	3A	59	50 mg, 35,9%	UPLC tr= 2,73 min, MIT456
87	MM ^f V^NH 3-(4-Fluoro-1H-indazol-5-il)-6-(2-isopropil-piridin-4-il)- 2-trifluorom etil-imidazo[1,2-alpirazina	3A	60	10 mg, 12%	UPLC tr= 2,86 min, MI/441

Petição 870190083038, de 26/08/2019, pág. 78/97

76/83

88	F_VF J4U V^NH 3-(4-Fluoro-1 H-indazol-5-il)-2-trifluorometil-6-(2- trífluorometil-piridin-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazina	3A	61	60 mg, 34,52%	UPLCtr= 1,70 min (3 min De execução), MU 465
89	Ml· - ’j' OH 3,5-Difluoro-4-[2-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-8- isopropil-purin-9-il]-fenol	5	62	30 mg, 52,82%	UPLC tr= 2,63 min, MH⁺453

Teste in vitro [00240] Os ensaios biológicos de rotina utilizando ensaios de vermes adultos e juvenis e ensaios de citotoxicidade utilizando células MRC-5 foram divulgados anteriormente em Mansour, NR, et al. (2016). High Throughput Screening Identifies Novel Lead Compounds with Activity against Larval, Juvenile and Schistosoma mansoni PLoS Neql Trop Dis 10(4): e0004659. Os ensaios de citotoxicidade utilizando a linha celular HepG2 foram realizados como descrito em Molecular Diversity (2015) 19, 251-261.

(a) S. mansoni vermes adultos (b) S. mansoni vermes juvenis (c) S. haemotobium vermes adultos (d) Citotoxicidade contra linha celular humana MRC-5 (e) Citotoxicidade contra linhas celulares humanas HepG2 [00241] Os compostos dos Exemplos 1-90 exibem um ou mais dos

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77/83 seguintes, comparados com o composto divulgado em PLoS Negl Trop

Dis 10(4): e0004659

Número de exemplo	Adulto (μΜ)	Juvenil (μΜ)	(c) S.haematobium (μΜ)	d) Citotoxina MRC-5 (μΜ)	e) Citotoxina HepG2 (μΜ)
LSHTM-1945	4,9	5,7		40,1
1	0,058	0,013	<0,195	21,8	>11,1
2	0,047	0,019			10,4
3	< 0,049	0,13			9,2
4	0,49	1,42
5	0,52	1,27
6	0,29	0,48		15,8
7	0,09	0,082		>50	>30
8	0,100	0,086	<1,56	17,3	18,7
9	0,076	0,079		13,7	9
10	< 0,78	0,53		14,4	>11,1
11		0,49
12	< 0,049	0,25
13	0,072	0,063
14		0,23
15		0,17			8,4
16	0,12	0,22	0,04		7,6
17	0,044	0,026	0,023		7,1
18		0,29
19	0,042	0,090			7,5
20	0,92	1,04
21	0,037	0,051			15,1
22	0,43	0,53	0,15
23		0,79
24	0,022	< 0,012			8,4
25		0,11
26		0,22

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78/83

Número de exemplo	Adulto (μΜ)	Juvenil (μΜ)	(c) S.haematobium (μΜ)	d) Citotoxina MRC-5 (μΜ)	e) Citotoxina HepG2 (μΜ)
27	< 0,049	0,149
28		0,183			19,2
29	0,030	0,028			8,9
30	0,021	< 0,012			11,1
31		0,10
32	0,063				16,1
33	0,056	0,080			7,9
34	0,069	0,088			8,9
35	0,059	0,073			5,7
36	0,053	0,051			8,3
37		0,11			13,1
38		0,14
39	0,024	< 0,012			6,6
40	0,027	0,025			6,5
41		0,10			6,8
42		0,11
43		0,11
44	0,010	0,024			9,4
45		0,021
46		0,036			20,7
47	0,022	0,027			8,9
48	0,011	0,032			9,8
49	0,034	0,035			9,3
50		0,060
51		0,83			10,3
52	<0,012	0,010			8,0
53	0,019	0,020			8,8
54	0,023	0,037
55	0,028	0,022			11,1

Petição 870190083038, de 26/08/2019, pág. 81/97

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Número de exemplo	Adulto (μΜ)	Juvenil (μΜ)	(c) S.haematobium (μΜ)	d) Citotoxina MRC-5 (μΜ)	e) Citotoxina HepG2 (μΜ)
56	0,019	0,020			10,1
57	0,017	0,030			14,8
58	0,031	0,02			10,8
59	0,066	0,036
60	0,017	0,021
61	0,037	0,060
62		0,0037			14,8
63	0,011	0,010	<0,006		11,7
64	0,026	0,077
65	0,044	0,011			11,1
66	0,0052	0,0052			12,9
67	0,002	0,002			17,0
68	0,011	0,010
69	0,012	0,010			5,3
70	0,025	0,041
71	0,014	0,021			12,2
72	0,021	0,023			9,7
73	0,036	0,027
74	0,004	0,005			11,0
75	0,004	0,005			11,3
76	0,037	0,036
77	0,007	0,004			10,8
78	0,010	0,021
79	0,005	0,005			15,7
80	0,004	0,005
81	0,011	0,012			9,2
82	0,045	0,059			6,1
83	<0,012	0,015			6,6
84	0,012	0,019			10,5

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80/83

Número de exemplo	Adulto (μΜ)	Juvenil (μΜ)	(c) S.haemotobium (μΜ)	d) Citotoxina MRC-5 (μΜ)	e) Citotoxina HepG2 (μΜ)
85	0,048	0,007
86	0,017	0,026			13,2
87	0,037	0,091			9,5
88	0,116	0,140			7,0
89	0,071	0,128			4,8
90	0,077	0,468			9,3

[00242] Os compostos preferidos da invenção são aqueles que, por inspeção, parecem matar ou danificar significativamente os vermes a concentrações mais baixas dentro da gama da IC50 mostrada acima. Por exemplo, são preferidos compostos com valores de IC50 contra vermes adultos e juvenis abaixo de 0,5 μΜ; Compostos mais preferidos são aqueles com valores de IC50 contra vermes adultos e juvenis abaixo de 0,1 μΜ;

Teste in vivo

Infecção de camundongos e recuperação de vermes [00243] Os métodos para a infecção subcutânea de camundongos e a recuperação subsequente do verme foram descritos em Mansour et al. (2016), exceto que a infecção foi feita com 150 cercárias e 0 meio de perfusão foi solução salina citrato (cloreto de sódio 0,9%, citrato trissódico 1,5%). Perfusão foi realizada 8 dias (infecções adultas) ou 15 dias (infecções juvenis) após 0 tratamento. O perfuseato foi coletado em tubos universais de 30 mL. Foram removidos RBC (glóbulos vermelhos) deixando 0 perfuseato assentar durante 10 minutos, retirando a maior parte do sobrenadante e lavando uma vez como acima com 10 mL de meio de perfusão. Foi adicionada uma gota de solução aquosa diluída de saponina para lisar qualquer RBC restante e a suspensão de vermes foi vertida para uma pequena placa de petri marcada com uma grade. O tubo foi lavado na placa de Petri e examinado para quaisquer vermes

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81/83 restantes. Vermes foram contados usando um microscópio de dissecação. Os fígados de camundongo removidos após a perfusão foram esmagados entre duas placas de vidro espessas e examinados visualmente e quaisquer vermes restantes adicionados àqueles contados como acima.

Tratamento do Fármaco [00244] Para testar a eficácia contra os vermes juvenis, o tratamento foi no dia 25 após a infecção e para o teste contra os vermes adultos no dia 42 após a infecção. Os fármacos foram suspensos em Tween-80 a 7%/Etanol a 3%/água bidestilada e a dispersão do fármaco foi facilitada por agitação em vórtice e utilizando um banho de água com ultrassons (Formulação F1). Alternativamente, os fármacos foram suspensos em DMSO a 10%, 90% de água bidestilada contendo 50 mM de Na2HPO4 Tween-80 a 0,5%, primeiro dissolvendo ou suspendendo o fármaco em DMSO e depois adicionando a solução/suspensão de DMSO à solução aquosa (Formulação F2). Em um outro conjunto de condições, os fármacos foram primeiro dissolvidos em DMSO, depois diluídas com óleo de milho para obter uma solução/suspensão de fármaco com DMSO+ a 5% (Formulação F3) [00245] A solução/suspensão da fármaco foi administrada por gavagem oral a uma taxa de 10ml/kg. Controles positivos (arteméter para vermes juvenis e praziquantel para vermes adultos) foram utilizados em cada experimento. A arteméter oral na dose única de 400mg/kg é igualmente ou mais efetiva em camundongos contra S. mansonijuvenis em comparação com adultos (Am J Trop Med Hyg. jan 2010; 82(1):112-4. Atividade do arteméter e da mefloquina contra Schistosoma mansoni juvenil e adulto em camundongos RMNI atímicos e imunocompetentes. Keiser J1, Vargas M, Doenhoff MJ) e assim é um controle positivo útil para o teste de fármacos contra os estágios juvenis na triagem murina.

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82/83 [00246] Resultados para modelo de rato In vivo infectado com vermes adultos e juvenis

idade da infecção (vermes)	Exemplo Composto N° (Formulação)	Dose Oral	Recuperação média do verme	Redução percentual de vermes	Valor de P
Adulto	Controle Negativo	\\|/A	38,8 ± 5,4	N/A	N/A
Praziquantel de controle positivo (F1)	400 mg/kg	2,3 ± 1,7	94	<0,0001
17 (F1)	200 mg/kg	0,3 ±0,8	99	<0,0001
Adulto	Controle Negativo	\\|/A	33,8 ±4,1	N/A
Praziquantel de controle positivo (F1)	50 mg/kg	29,8 ± 8,4	13	0,3
Praziquantel de controle positivo (F1)	100 mg/kg	12,2 ±6,3	34	0,0002
Praziquantel de controle positivo (F1)	400 mg/kg	2,6 ±1,5	92	<0,0001
50 (F1)	12,5 mg/kg	0,2	99	<0,0001
50 (F1)	3,25 mg/kg	7,4±8,1	78	0,0002
Juvenil	Controle Negativo		33,0 ± 7,2
Controle positivo, Arteméter (F1)	400 mg/kg	8,2±4,1	75	0,0002
17(F1)	200 mg/kg	5,2 ±3,1	34	<0,0001
17 (F1)	50 mg/kg	20,6 ± 8,5	38	0,038
34 (F1)	50 mg/kg	24.8 ± 7.4	25	0,11
2(F1)	50 mg/kg	4,0 ±4,1	38	<0,0001
32 (F1)	50 mg/kg	29,0 ±7,9	12	0,43
Juvenil	Controle Negativo	\\|/A	33,2 ± 9,09	\\|/A	N/A
Controle positivo, Arteméter (F1)	400 mg/kg	8,6 ±4,16	74	0,0006
PZQ (F1)	50 mg/kg	26,2 ± 9,44	21	0,2667
29 (F2)	25 mg/kg	4±1,41	38	0,0001
29 (F2)	5mg/kg	14,8 ±6,61	55	0,0064
2(F1)	25 mg/kg	7,2 ± 3,9	78	0,0004
2 (F2)	25 mg/kg	4,4 ±3,91	37	0,0002
45 (F1)	25 mg/kg	31,8 ±5,76	4	0,7786
50 (F1)	25 mg/kg	0,8 ±0,84	98	<0,0001
juvenil	Controle Negativo		32,6 ± 10,6	N/A
50 (F3)	5,25 mg/kg	17,6 ±12,0	46	0,689
29 (F3)	5,25 mg/kgi	2,0 ±2,6	94	0,0002
63 (F3)	3,25 mg/kg	0,6 ±1,0	98	0,0001
Juvenil	Controle Negativo		32,8 ± 14
87 (F3)	50 mg/kg	0	100	0,0008

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83/83 [00247] Compostos preferidos são aqueles que por inspeção mostram uma redução estatisticamente significativa (valor P <0,05) no número de vermes de pelo menos 50% quando administrados oralmente no modelo de infecção em camundongo como descrito acima. Por exemplo, compostos 2, 17, 29, 50, 63 e 67.

[00248] Compostos mais preferidos são aqueles que mostram uma redução estatisticamente significativa (P <0,05) no número de vermes de pelo menos 50% quando administrados oralmente no modelo de infecção de camundongo como descrito acima em uma dose única de 25 mg/kg ou menos. Por exemplo, compostos 2, 29, 50 e 63.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (1a), (1b), (1c) ou (1d) ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste,

em que:

Ri é C1-C4 alquila opcionalmente substituído por até cinco átomos de F, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituído por um grupo metila ou C4-C7 cicloalquilmetila;

R₂é H, F, Cl ou OMe;

R₃ é H, OH, OMe, OPO(OH)OH ou OCH₂OPO(OH)OH;

R₄ é H, OH, OMe, OPO(OH)OH ou OCH₂OPO(OH)OH;

desde que R3 e R₄ não possam ser ambos H;

ou R3 e R₄ se combinam, juntamente com 0 anel fenila ao qual estão ligados, para formar um grupo indazol como mostrado abaixo

Rs é H, F, Cl ou OMe;

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2/5

Re é H, F, Cl ou OMe;

X é N ou C-R?, em que R? é H ou F;

Re é SF5, Br, C1-C3 alquila opcionalmente substituído com até sete átomos de F, C3-C4 cicloalquila, OCFfeC^CH ou OC1-C3 alquila opcionalmente substituído com até sete átomos de F;

Rg é H; e

R10 é H, F ou Me.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é metila, etila, n-propila, isopropila, ciclopropila opcionalmente substituído por um grupo metila, ciclobutila, ciclopropilmetila, CHF2, CF3OU CH2CF3.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R1 é etila, isopropila, ciclopropila, ciclobutila, CF3 ou CH2CF3.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R2 é H, F ou Cl.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que R2 é F ou Cl.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R3 é H, OH, OMe ou OPO(OH)OH.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que R3 é H.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R4 é H, OH, OMe ou OPO(OH)OH.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que R4 é OH.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das

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3/5 reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que os substituintes R₃e R₄ se combinam, juntamente com o anel fenila ao qual estão ligados, para formar um grupo indazol como mostrado abaixo

em que Rg e Rio são ambos H.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que Rs é H ou OMe.
12. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que Rs é H.
13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que Rs é H ou F.
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que X é C-R? em que R? é H ou F.
15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que Re é CF3, CF2CF3, CH2CF3, CH(CH₃)₂, OCF3, OCH(CH₃)₂, ciclopropila, ciclobutila OU SF5.
16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que os substituintes R2 a Re são escolhidos de modo a fornecer as subestruturas:

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4/5
17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que os substituintes R? e Re são escolhidos de modo a fornecer as subestruturas:
18. Composto de fórmula (1a), (1b), (1c) ou (1 d), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de ser para uso em terapia.
19. Composto de fórmula (1a), (1b), (1c) ou (1 d), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento da esquistossomose.
20. Uso de um composto de fórmula (1a), (1b), (1c) ou (1 d), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento da esquistossomose.
21. Método de tratamento da esquistossomose, caracterizado pelo fato de que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (1a), (1b), (1c) ou (1 d), como definido em qualquer uma das reivindicações 1

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5/5 a 17, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, a urn paciente em necessidade.
22. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende (i) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (1 a), (1 b), (1 c) ou (1 d), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste; e (ii) um excipiente farmaceuticamente aceitável.