TW202233577A - 羥吲哚及其使用方法 - Google Patents
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Abstract
本文揭示式I'之化合物：
Description
本揭示案屬於醫藥化合物及製劑以及使用其治療疾病之方法的領域。詳言之，本揭示案屬於THR-β調節劑及其用途領域。
隨著全球肥胖症的增加，非酒精性脂肪肝病（NAFLD）逐漸變成全世界慢性肝病及肝臟移植之主導原因[1,2]。咸信NAFLD影響30%的成人群體及70-80%的肥胖且患糖尿病之個體。NAFLD定義為由除飲酒以外之原因誘發的超過5%之過量肝臟脂肪積累。在不同比例之個體中，NAFLD進展至肝臟發炎（非酒精性脂肪變性肝炎，NASH）及纖維化，最終在易感個體中引起肝臟衰竭及肝細胞癌（HCC）[3]。
僅在美國，NASH係肝臟移植之第三大常見適應症，且有可能成為最常見的適應症[4]。NAFLD及NASH患者的最重要之醫療需求係有效阻止進展且可能逆轉纖維化之治療，而纖維化係肝病演變之主要預測指標[5,6]。
甲狀腺激素（TH）對於所有脊椎動物之正常發育、生長及代謝至關重要。其作用主要由三碘甲狀腺素（T3）介導，三碘甲狀腺素充當TH受體（TR或THR）β1、β2及α1之配體[7]。在無配體存在下，TR先以異二聚體或同二聚體形式結合於位於目標基因啟動子區中之TH反應元件（TRE）上，在此情況下，其與輔抑制物相互作用。在配體結合時，TR同二聚體解離，有利於與類視黃素-X受體（RXR）形成異二聚體，由此引起輔抑制物之釋放及輔活化物之募集。此新複合物吸引大量蛋白質，該等蛋白質與RNA聚合酶II一起參與目標基因的轉錄。
兩種不同的基因座，稱為THRA及THRB，負責編碼具有不同組織分佈及生物功能的多種互相關聯之TR同功型。具有最廣泛組織表現量的兩種主要同功型係TRα1及TRβ1[8]。TRα1先在胎兒發育期間表現且在成體組織中廣泛表現，而TRβ1隨後在發育中出現且在成體肝臟、腎臟及肺中呈現最高表現[9]。TRα1係心輸出量之關鍵調控因子，而TRβ1幫助控制肝臟代謝。重要的是，天然甲狀腺激素T3活化TRα1與TRβ1，無任何顯著選擇性。
儘管TRβ與TRα之配體結合域之間具有高度結構相似性，但擬甲狀腺素小分子試劑之設計可鑑別出具有不同程度TRβ選擇性的TR（或THR）促效劑。相對於心臟作用，諸如心率、心肥大及收縮性，由此等化合物中之一些化合物實現的TRβ選擇性引起有關降脂之治療指數的改善[10-12]。
避免心臟組織中TRα活化之另一策略係設計含膦酸酯之TR促效劑的前藥，其在肝臟中特異性轉化成活性促效劑，但在血液及包含心臟在內之肝外組織中穩定保持無活性前藥形式[13]。如此項技術中所知，TRα及TRβ促效劑亦用於除肝臟相關病症外之適應症。舉例而言，TRβ選擇性促效劑可用於治療X性聯腎上腺腦白質失養症[14, 15]。
在一態樣中，本文提供式I之化合物：
式I
或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中
Q
1係N或CR
12；
Q
2、Q
3及Q
4各自獨立地為N或CR
13；
R
1及R
2各自獨立地選自H、鹵素、視情況經取代之C
3-C
6環烷基及視情況經取代之C
1-C
3烷基；或
R
1及R
2連同其所連接之碳原子一起形成C
3-C
6環，其視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：C
1-C
3烷基、視情況經取代之環丙基及鹵素；或
R
1及R
2連同其所連接之碳原子一起形成多環，其視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：C
1-C
3烷基、視情況經取代之環丙基及鹵素；
R
3及R
4獨立地選自鹵素、-CN、視情況經取代之C
1-C
3烷基、視情況經取代之C
1-C
2烷氧基、視情況經取代之C
2-C
3烯基及環丙基；
R
5係選自H、鹵素、-CN、視情況經取代之C
1-C
3烷基及視情況經取代之C
1-C
2烷氧基；或
R
4及R
5連同其所連接之碳原子一起形成4員、5員或6員部分不飽和碳環；4員、5員或6員部分不飽和雜環；C
6-C
10芳基環；或5員或6員雜芳基環；其中由R
4及R
5形成之前述環各自視情況經1至5個獨立地選自鹵素及C
1-C
3烷基之取代基取代；
R
6係選自：
；
R
7係H或C
1-C
3烷基；
R
8係H或C
1-C
3烷基；
R
9係選自H、-CN、-CH
3及-NH
2；
R
10及R
11各自獨立地為F或C
1-C
3烷基；或
R
10及R
11連同其所連接之碳原子一起形成C
3-C
4非芳族碳環，其視情況經1至5個獨立地選自鹵素及C
1-C
3烷基之取代基取代；
R
12係H、鹵素、-CN、視情況經取代之C
1-C
3烷氧基或視情況經取代之C
1-C
6烷基；或
R
12與R
1及R
2中之一個連同其所連接之碳原子一起形成視情況經鹵素、C
1-C
3烷基或C
1-C
2烷氧基取代之C
5-C
7部分不飽和碳環，或部分不飽和多環；
R
13獨立地選自H、鹵素、-CN、-OCH
3及C
1-C
3烷基；且
X係O或CH
2；
其中連接至一個或多個碳原子之0至10個氫原子經一個或多個氘原子置換；
其限制條件為：
若R
9係CN且Q
1、Q
2、Q
3及Q
4均為CH，則R
1及R
2連同其所連接之碳原子一起形成C
3-C
6環或多環，其中該C
3-C
6環及該多環視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：C
1-C
3烷基、視情況經取代之環丙基及鹵素；
若Q
1、Q
2及Q
3均為CH，且R
10及R
11不同時為H，則R
6係選自：
該化合物並非選自：
2-(3,5-二氯-4-((5,5-二甲基-6-側氧基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-c]嗒
-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-5-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環戊烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((3-異丙基-3-甲基-2-側氧基吲哚啉-5-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環己烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；
6-胺基-2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環戊烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；及
2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈。
在另一態樣中，本文提供式I'之化合物：
式I'
或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中
Q
1係N或CR
12；
Q
2、Q
3及Q
4各自獨立地為N或CR
13；
R
1及R
2各自獨立地選自H、鹵素、視情況經取代之C
3-C
6環烷基及視情況經取代之C
1-C
3烷基；或
R
1及R
2連同其所連接之碳原子一起形成C
3-C
6環，其視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：C
1-C
3烷基、視情況經取代之環丙基及鹵素；或
R
1及R
2連同其所連接之碳原子一起形成多環，其視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：C
1-C
3烷基、視情況經取代之環丙基及鹵素；
R
3及R
4獨立地選自鹵素、-CN、視情況經取代之C
1-C
3烷基、視情況經取代之C
1-C
2烷氧基、視情況經取代之C
2-C
3烯基及環丙基；
R
5係選自H、鹵素、-CN、視情況經取代之C
1-C
3烷基及視情況經取代之C
1-C
2烷氧基；或
R
4及R
5連同其所連接之碳原子一起形成4員、5員或6員部分不飽和碳環；4員、5員或6員部分不飽和雜環；C
6-C
10芳基環；或5員或6員雜芳基環；其中由R
4及R
5形成之前述環各自視情況經1至5個獨立地選自鹵素及C
1-C
3烷基之取代基取代；
R
6係選自：
；
R
7係H或C
1-C
3烷基；
R
8係H或C
1-C
3烷基；
R
9係選自H、-CN、-CH
3及-NH
2；
R
10及R
11各自獨立地為H、F或C
1-C
3烷基；或
R
10及R
11連同其所連接之碳原子一起形成C
3-C
4非芳族碳環，其視情況經1至5個獨立地選自鹵素及C
1-C
3烷基之取代基取代；
R
12係H、鹵素、-CN、視情況經取代之C
1-C
3烷氧基或視情況經取代之C
1-C
6烷基；或
R
12與R
1及R
2中之一個連同其所連接之碳原子一起形成視情況經鹵素、C
1-C
3烷基或C
1-C
2烷氧基取代之C
5-C
7部分不飽和碳環，或部分不飽和多環；
R
13獨立地選自H、鹵素、-CN、-OCH
3及C
1-C
3烷基；且
X係O或CH
2；
其中連接至一個或多個碳原子之0至10個氫原子經一個或多個氘原子置換；
其限制條件為：
若R
9係CN且Q
1、Q
2、Q
3及Q
4均為CH，則R
1及R
2連同其所連接之碳原子一起形成C
3-C
6環或多環，其中該C
3-C
6環及該多環視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：C
1-C
3烷基、視情況經取代之環丙基及鹵素；
當R
10及R
11存在時，R
10、R
11及R
5不能全為H；且
該化合物並非選自：
2-(3,5-二氯-4-((5,5-二甲基-6-側氧基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-c]嗒
-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-5-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環戊烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((3-異丙基-3-甲基-2-側氧基吲哚啉-5-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環己烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；
6-胺基-2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環戊烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；及
2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；
2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；
2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；及
2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環戊烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈。
在另一態樣中，本文提供式IA之化合物：
式IA
或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中
Q
1係N或CR
12；
Q
2、Q
3及Q
4各自獨立地為N或CR
13；
R
1及R
2各自獨立地選自H、鹵素、視情況經取代之C
3-C
6環烷基及視情況經取代之C
1-C
3烷基；或
R
1及R
2連同其所連接之碳原子一起形成C
3-C
6環，其視情況經1至3個獨立地選自C
1-C
3烷基及鹵素之取代基取代；或
R
1及R
2連同其所連接之碳原子一起形成多環，其視情況經1至3個獨立地選自C
1-C
3烷基及鹵素之取代基取代；
R
3及R
4獨立地選自鹵素、-CN、視情況經取代之C
1-C
3烷基、視情況經取代之C
1-C
2烷氧基、視情況經取代之C
2-C
3烯基及環丙基；
R
5係選自H、鹵素、-CN、視情況經取代之C
1-C
3烷基及視情況經取代之C
1-C
2烷氧基；或
R
4及R
5連同其所連接之碳原子一起形成4員、5員或6員部分不飽和碳環；4員、5員或6員部分不飽和雜環；C
6-C
10芳基環；或5員或6員雜芳基環；其中由R
4及R
5形成之前述環各自視情況經1至5個獨立地選自鹵素及C
1-C
3烷基之取代基取代；
R
6係選自：
；
R
7係H或C
1-C
3烷基；
R
8係H或C
1-C
3烷基；
R
9係選自H、-CN、-CH
3及-NH
2；
R
10及R
11各自獨立地為H、F或C
1-C
3烷基；或
R
10及R
11連同其所連接之碳原子一起形成C
3-C
4非芳族碳環，其視情況經1至5個獨立地選自鹵素及C
1-C
3烷基之取代基取代；
R
12係H、鹵素、-CN、視情況經取代之C
1-C
3烷氧基或視情況經取代之C
1-C
6烷基；或
R
12與R
1及R
2中之一個連同其所連接之碳原子一起形成視情況經鹵素、C
1-C
3烷基或C
1-C
2烷氧基取代之C
5-C
7部分不飽和碳環，或部分不飽和多環；
R
13獨立地選自H、鹵素、-CN、-OCH
3及C
1-C
3烷基；且
X係O或CH
2；
其中連接至一個或多個碳原子之0至10個氫原子經一個或多個氘原子置換；
其限制條件為：
若R
9係CN且Q
1、Q
2、Q
3及Q
4均為CH，則R
1及R
2連同其所連接之碳原子一起形成C
3-C
6環或多環，其中該C
3-C
6環及該多環經1至3個獨立地選自C
1-C
3烷基及鹵素之取代基取代；
當R
10及R
11存在時，R
10、R
11及R
5不能全為H；且
該化合物並非選自：
2-(3,5-二氯-4-((5,5-二甲基-6-側氧基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-c]嗒
-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-5-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環戊烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((3-異丙基-3-甲基-2-側氧基吲哚啉-5-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環己烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環戊烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；及
2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮。
在一些實施例中，Q
1、Q
2及Q
3中之至少一個係N。在一些實施例中，Q
1係N。在一些實施例中，Q
2係N。在一些實施例中，Q
3係N。在一些實施例中，Q
1係CR
12。在一些實施例中，Q
1係CR
12，且Q
2及Q
3均為CR
13。在一些實施例中，Q
2係CH。在一些實施例中，Q
1、Q
2及Q
3均為CH。在一些實施例中，Q
4係N。在一些實施例中，Q
4係CR
13。在一些實施例中，Q
4係CH。在一些實施例中，R
3及R
4各自獨立地選自鹵素；-CN；C
1-C
3烷基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C
1-C
6烷氧基之取代基取代；C
1-C
2烷氧基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素之取代基取代；及C
2-C
3烯基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C
1-C
6烷氧基之取代基取代；以及環丙基。在一些實施例中，R
3及R
4各自獨立地選自鹵素及C
1-C
3烷基。在一些實施例中，R
3及R
4均為鹵素。在一些實施例中，R
3及R
4均為-Cl。在一些實施例中，R
3及R
4均為甲基。在一些實施例中，R
5係H；鹵素；-CN；C
1-C
3烷基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C
1-C
2烷氧基之取代基取代；及C
1-C
2烷氧基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素之取代基取代。在一些實施例中，R
5係氫或C
1-C
3烷基。在一些實施例中，R
5係氫。在一些實施例中，R
6係
。在一些實施例中，R
6係
。在一些實施例中，R
8係H。在一些實施例中，R
8係C
1-C
3烷基。在一些實施例中，R
8係CH
3。在一些實施例中，R
6係
。在一些實施例中，R
9係-CN或-NH
2。在一些實施例中，R
9係-NH
2。在一些實施例中，R
9係H。在一些實施例中，R
9係CH
3。在一些實施例中，R
6係
。在一些實施例中，R
7係H。在一些實施例中，R
12係H、鹵素或C
1-C
6烷基。在一些實施例中，R
12係H、F或C
1-C
6烷基。在一些實施例中，R
12係H。在一些實施例中，R
12係F。在一些實施例中，R
12係Cl。在一些實施例中，R
12係CH
3。在一些實施例中，R
12係H、鹵素、-CN、C
1-C
3烷氧基或C
1-C
6烷基；其中該C
1-C
3烷氧基或C
1-C
6烷基視情況經1至5個鹵素取代。在一些實施例中，R
12係視情況經1至3個鹵素取代之C
1-C
3烷基。在一些實施例中，R
12係係CF
3。在一些實施例中，R
1及R
2連同其所連接之碳原子一起形成C
3-C
4環，其視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：C
1-C
3烷基、視情況經取代之環丙基及鹵素。在一些實施例中，R
1及R
2連同其所連接之碳原子一起形成C
3-C
4環，其視情況經1至3個獨立地選自C
1-C
3烷基及鹵素之取代基取代。在一些實施例中，R
1及R
2連同其所連接之碳原子一起形成C
3-C
6環，其視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：C
1-C
3烷基、視情況經取代之環丙基及鹵素；其中該C
3-C
6環之單個碳含有不超過一個鹵素原子。在一些實施例中，R
1及R
2連同其所連接之碳原子一起形成C
3-C
6環，其視情況經1至3個獨立地選自C
1-C
3烷基及鹵素之取代基取代；其中該C
3-C
6環之單個碳含有不超過一個鹵素原子。在一些實施例中，R
1及R
2連同其所連接之碳原子一起形成未經取代之C
3-C
6環。在一些實施例中，Q
1係CR
12，且R
12與R
1及R
2中之一個連同其所連接之碳原子一起形成C
5-C
7部分不飽和碳環或部分不飽和多環。在一些實施例中，Q
1係CH，Q
2及Q
3係N，且R
1及R
2連同其所連接之碳原子一起形成C
3-C
6環或多環，其中該C
3-C
6環及該多環視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：C
1-C
3烷基、環丙基及鹵素。在一些實施例中，R
13獨立地選自H、F、-CN、-OCH
3及C
1-C
3烷基。在一些實施例中，R
13係H。在一些實施例中，R
13係CH
3。在一些實施例中，X係O。在一些實施例中，X係CH
2。在一些實施例中，該化合物具有以下化學結構：
或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，該化合物具有以下化學結構：
或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，該化合物具有以下化學結構：
或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，該化合物具有以下化學結構：
或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，該化合物具有以下化學結構：
或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，該化合物具有以下化學結構：
或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，該化合物具有以下化學結構：
或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，該化合物具有以下化學結構：
或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本文提供選自由以下組成之群的化合物：
4-([3,3-二甲基-2-側氧基-1
H-吡咯并[3,2-
b]吡啶-5-基]甲基)-2,3,5-三甲基苯氧基乙酸；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(4-甲基-5-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)雙環[4.2.0]辛-2-基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
2-((4-甲基-5-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)雙環[4.2.0]辛-2-基)氧基)乙酸；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2,2-二甲基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((3,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((1'-甲基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；
2-(4-((3,3-二氟-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)-3,5-二甲基苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((3,3-二氟-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((4'-氟-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-基)甲基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((4'-甲基-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((7'-氟-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
2-(4,6-二甲基-5-((2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)吡啶-2-基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；
2-(3,5-二氯-4-((3,3-二氟-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；
2-(3,5-二氯-4-((2,2-二氟-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；
2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二甲基-4-{2'-側氧基-1'
H-螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-5'-基甲基}苯基)-4
H-1,2,4-三
-3,5-二酮；
2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；
2-(2,3,5-三甲基-4-((2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯氧基)乙酸；
2-(3,5-二氯-4-((2,2-二氟-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2,2-二氟-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
3-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-
二唑-5(4H)-酮；
N-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
二唑-3-甲醯胺；
2-(3,5-二甲基-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[cd]吲哚-6-基)甲基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；
6-胺基-2-(3,5-二甲基-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[
cd]吲哚-6-基)甲基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
2-(3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[
cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[
cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
2-((3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[
cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)胺基)-2-側氧基乙酸；
2-((3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[
cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)胺基)-2-側氧基乙酸乙酯；
N-(3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[
cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
二唑-3-甲醯胺；
6-(3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[
cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
3-((3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[
cd]吲哚-6-基)氧基)苯氧基)甲基)-1,2,4-
二唑-5(4H)-酮；
3-(((3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[
cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)胺基)甲基)-1,2,4-
二唑-5(4H)-酮；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2-側氧基-1,2,3,7,8,8a-六氫環丙并[1,6]苯并[1,2,3-
cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[雙環[2.1.0]戊烷-2,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
2-(3,5-二甲基-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫-3,5-甲橋苯并[
cd]吲哚-6-基)甲基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；及
6-胺基-2-(3,5-二甲基-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫-3,5-甲橋苯并[cd]吲哚-6-基)甲基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本文提供選自由以下組成之群的化合物：
4-([3,3-二甲基-2-側氧基-1
H-吡咯并[3,2-
b]吡啶-5-基]甲基)-2,3,5-三甲基苯氧基乙酸；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(4-甲基-5-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)雙環[4.2.0]辛-2-基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
2-((4-甲基-5-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)雙環[4.2.0]辛-2-基)氧基)乙酸；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2,2-二甲基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((3,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((3,3-二氟-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((4'-氟-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-基)甲基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((4'-甲基-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((7'-氟-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
2-(4,6-二甲基-5-((2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)吡啶-2-基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；
2-(3,5-二氯-4-((3,3-二氟-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；
2-(3,5-二氯-4-((2,2-二氟-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；
2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二甲基-4-{2'-側氧基-1'
H-螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-5'-基甲基}苯基)-4
H-1,2,4-三
-3,5-二酮；
2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；
2-(2,3,5-三甲基-4-((2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯氧基)乙酸；
2-(3,5-二氯-4-((2,2-二氟-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2,2-二氟-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
3-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-
二唑-5(4H)-酮；
N-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
二唑-3-甲醯胺；
2-(3,5-二甲基-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[cd]吲哚-6-基)甲基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；
6-胺基-2-(3,5-二甲基-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[
cd]吲哚-6-基)甲基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
2-(3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[
cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[
cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
2-((3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[
cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)胺基)-2-側氧基乙酸；
2-((3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[
cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)胺基)-2-側氧基乙酸乙酯；
N-(3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[
cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
二唑-3-甲醯胺；
6-(3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[
cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
3-((3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[
cd]吲哚-6-基)氧基)苯氧基)甲基)-1,2,4-
二唑-5(4H)-酮；
3-(((3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[
cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)胺基)甲基)-1,2,4-
二唑-5(4H)-酮；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2-側氧基-1,2,3,7,8,8a-六氫環丙并[1,6]苯并[1,2,3-
cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[雙環[2.1.0]戊烷-2,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
2-(3,5-二甲基-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫-3,5-甲橋苯并[
cd]吲哚-6-基)甲基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；
6-胺基-2-(3,5-二甲基-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫-3,5-甲橋苯并[cd]吲哚-6-基)甲基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-[4-({3,3-二甲基-2-側氧基-1
H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}甲基)-3,5-二甲基苯基]-4
H-1,2,4-三
-3,5-二酮；
6-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
N-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
二唑-3-甲醯胺；
N-(3,5-二氯-4-((4'-甲基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
二唑-3-甲醯胺；
6-胺基-2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2
H,4
H)-二酮；
N-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
二唑-3-甲醯胺；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((7'-甲基-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環戊烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2
H,4
H)-二酮；
N-(3,5-二氯-4-((4'-氯-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
二唑-3-甲醯胺；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((4'-氯-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
2-(3,5-二氯-4-((4'-氯-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2
H,4
H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2-甲基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2
H,4
H)-二酮；
2-((3,5-二氯-4-((2-甲基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)胺基)-2-側氧基乙酸；
2-((3,5-二氯-4-((3,3-二氟-2-側氧基吲哚啉-5-基)氧基)苯基)胺基)-2-側氧基乙酸；
6-(3,5-二氯-4-((4'-甲基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((4'-甲基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
N-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
二唑-3-甲醯胺；
N-(3,5-二氯-4-((4'-氟-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
二唑-3-甲醯胺；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((4'-氟-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-(3,5-二氯-4-((4'-氟-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-(3,5-二氯-4-((4'-氯-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
N-(3-氯-4-((2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
二唑-3-甲醯胺；
2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2
H,4
H)-二酮；及
2-((3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)胺基)-2-側氧基乙酸；
或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本文提供一種醫藥組成物，其包括本文所揭示之化合物及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
在另一態樣中，本文提供一種治療有需要受試者之病症或疾病的方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的本文所揭示之化合物，或治療有效量的本文所揭示之醫藥組成物，其中該病症或疾病係選自非酒精性脂肪變性肝炎（NASH）、肥胖症、高脂質血症、高膽固醇血症、糖尿病、肝臟脂肪變性、動脈粥樣硬化、心血管疾病、甲狀腺功能低下及甲狀腺癌。
在另一態樣中，本文提供本文所揭示化合物之用途，其係用於製造供治療選自以下之病症或疾病用之藥劑：非酒精性脂肪變性肝炎（NASH）、肥胖症、高脂質血症、高膽固醇血症、糖尿病、肝臟脂肪變性、動脈粥樣硬化、心血管疾病、甲狀腺功能低下及甲狀腺癌。
在另一態樣中，本文提供用於治療選自以下之病症或疾病的本文所揭示化合物：非酒精性脂肪變性肝炎（NASH）、肥胖症、高脂質血症、高膽固醇血症、糖尿病、肝臟脂肪變性、動脈粥樣硬化、心血管疾病、甲狀腺功能低下及甲狀腺癌。
在另一態樣中，本文提供用於治療選自以下之病症或疾病的本文所揭示之組成物：非酒精性脂肪變性肝炎（NASH）、肥胖症、高脂質血症、高膽固醇血症、糖尿病、肝臟脂肪變性、動脈粥樣硬化、心血管疾病、甲狀腺功能低下及甲狀腺癌。
在另一態樣中，本文提供一種治療患者之甲狀腺激素受體相關病症的方法，該方法包括以下步驟：鑑別需要治療該甲狀腺激素受體相關病症之患者，及向該患者投與或使該患者接觸本文所揭示之化合物或治療有效量的本文所揭示之醫藥組成物。在一些實施例中，甲狀腺激素受體相關病症係選自非酒精性脂肪變性肝炎（NASH）、肥胖症、高脂質血症、高膽固醇血症、糖尿病、肝臟脂肪變性、動脈粥樣硬化、心血管疾病、甲狀腺功能低下及甲狀腺癌。
在另一態樣中，本文提供一種選擇性調節甲狀腺激素受體β（THR-β）之活性的方法，其包括使本文所揭示之化合物接觸該甲狀腺激素受體。在一些實施例中，接觸係在活體外或離體進行。在一些實施例中，接觸係在活體內進行。
在另一態樣中，本文提供用於選擇性調節甲狀腺激素受體β（THR-β）之活性的本文所揭示之化合物。
在另一態樣中，本文提供用於選擇性調節甲狀腺激素受體β（THR-β）之活性的本文所揭示之組成物。
相關申請案之交叉引用
本申請案主張2020年11月6日申請之美國臨時專利申請案第63/110,814號及2021年6月2日申請之美國臨時專利申請案第63/195,969號的優先權，各案全部揭示內容特此以引用的方式併入本文中。
定義
下文將描述各種實施例。應注意，具體實施例並不意欲作為詳盡描述或對本文所討論之廣泛態樣的限制。結合特定實施例描述的一個態樣不必侷限於該實施例，且亦可用任何其他實施例來實踐。
如本文所使用，「約（about）」係一般熟習此項技術者所理解的且在一定程度上將取決於其所使用之情形而變化。若一般熟習此項技術者並不清楚該術語之使用，則根據使用該術語之情形，「約」將意謂具體術語之至多±10%。
除非本文另外指示或上下文明顯矛盾，否則在描述各要素之上下文中（尤其是在以下申請專利範圍之上下文中）使用術語「一個/種（a/an）」及「該」及類似指示應理解為涵蓋單數及複數。除非本文另外指示，否則本文中關於值之範圍的敍述僅意欲用作個別地提及在該範圍內之每一獨立值的簡寫方法，且每一獨立值併入本說明書中，如同在本文中個別地敍述一般。除非本文另外指示或另外上下文明顯矛盾，否則本文所描述之所有方法可按任何適合之順序執行。除非另外說明，否則使用本文所提供之任何及所有實例或例示性語言（例如「諸如」）僅意欲更好地說明實施例，而不對申請專利範圍之範圍造成限制。本說明書中的語言不應解釋為指示任何未主張的要素係必不可少的。
在化學取代基之定義中，R
x及R
y各自獨立地為氫、烷基、碳環、雜環、芳基或雜芳基，除氫外，該等基團均視情況經取代。
除非另外指示，否則縮寫「TR」及「THR」係指甲狀腺激素受體。
如本文所使用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指對其所投與之患者無顯著刺激且不會消除化合物之生物活性及特性的化合物之鹽。醫藥鹽可藉由本文所揭示之化合物與酸或鹼反應來獲得。鹼形成鹽包含但不限於銨鹽（NH4
+）；鹼金屬鹽，諸如但不限於鈉鹽或鉀鹽；鹼土金屬鹽，諸如但不限於鈣鹽或鎂鹽；有機鹼之鹽，該等有機鹼諸如但不限於二環己胺、N-甲基-D-還原葡糖胺、參(羥基甲基)甲胺；以及與胺基酸之胺基的鹽，該等胺基酸諸如但不限於精胺酸及離胺酸。有用的基於酸之鹽包含但不限於鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及水楊酸鹽。
如本文所使用，「醫藥學上可接受之酯」係指對其所投與之患者無顯著刺激的化合物之酯。酯在體內代謝，產生母體化合物，例如所主張之化合物。因此，酯不會消除化合物之生物活性及特性。醫藥酯可藉由本文所揭示之化合物與醇反應來獲得。甲酯、乙酯及異丙酯係所製備之一些常見酯。其他適合酯係熟習此項技術者熟知的（參見例如Wuts, P.G.M., Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 第5版, John Wiley & Sons, New York, N.Y., 2014，其以全文引用的方式併入本文中）。
在本文所揭示之化合物具有至少一個對掌性中心之情況下，其可呈外消旋體或呈個別鏡像異構物之形式存在。應注意，所有此類異構物及其混合物均包含在本揭示案之範圍內。因此，在未指定R或S情況下示出對掌性中心表示，本揭示案之範圍包含R異構物、S異構物、該等異構物之外消旋混合物或一種異構物之豐度高於另一種異構物之豐度的混合物。
在用於製備本文所揭示之化合物之方法產生立體異構物混合物的情況下，此類異構物可藉由習知技術，諸如藉由製備型對掌性層析法分離。化合物可製備為外消旋形式，或個別鏡像異構物可藉由立體選擇性合成或藉由解析來製備。化合物可藉由標準技術解析成其組分鏡像異構物，諸如藉由與光學活性酸，諸如(-)-二對甲苯甲醯基-d-酒石酸及/或(+)-二對甲苯甲醯基-l-酒石酸形成鹽而形成非鏡像異構物對，隨後分步結晶及使游離鹼再生。化合物亦可藉由形成非鏡像異構酯或醯胺，隨後層析分離及移除對掌性助劑來解析。
除非另外指示，否則當取代基被認為「視情況經取代」時，意思指該取代基係可經一個或多個（例如1個至2個、或1個至3個、或1個至4個、或1個至5個、或1個至6個）個別且獨立地選自以下的基團取代：烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、巰基、烷硫基、芳硫基、氰基、鹵基、羰基、硫羰基、O-胺甲醯基、N-胺甲醯基、O-硫代胺甲醯基、N-硫代胺甲醯基、C-醯胺基、N-醯胺基、S-磺醯胺基、N-磺醯胺基、C-羧基、O-羧基、係O-氰氧基、硫氰基、異硫氰基、硝基、矽基、三鹵甲烷磺醯基及胺基（例如-NR
xR
y），包含單取代及二取代之胺基，及其經保護之衍生物，但不限於此。可形成以上取代基之保護性衍生物的保護基係熟習此項技術者已知的且可見於諸如以上Wuts之類參考文獻中。
如本文所使用，「碳環」係環中所有原子均為碳原子之芳族或非芳族環結構。因此，環結構可為完全飽和、完全不飽和或部分飽和的。若環中之任一原子係除碳原子以外之任何原子，則該環為「雜環」。環內原子之實例包含硫、氧及氮。碳環或雜環可為多環的，例如稠環系統、螺環系統或橋聯環系統。此等多環包含例如金剛烷基、降冰片烷基（亦即，雙環[2.2.1]庚烷基）、降冰片烯基、十氫萘基、7,7-二甲基-雙環[2.2.1]庚烷基及其類似基團。額外非限制性實例包含雙環，諸如但不限於：
、
、
、
、
、
、
及
。
如本文所使用，「芳基」係指具有完全非定域π電子系統之碳環（全碳環）。「芳基」可由兩個或更多個稠環（共用兩個相鄰碳原子之環）構成。當芳基係稠環系統時，則連接至分子其餘部分之環具有完全非定域π電子系統。稠環系統中之其他環可具有或可不具有完全非定域π電子系統。另外，其他環可含有或可不含有一個或多個雜原子（例如O、N或S）。芳基之實例包含但不限於苯基、萘基及薁基。額外非限制性實例包括：
、
及
。
如本文所使用，「雜芳基」係指具有完全非定域π電子系統且環中含有一個或多個選自由氮、氧及硫組成之群之雜原子的環。「雜芳基」可由兩個或更多個稠環（共用兩個相鄰碳原子之環）構成。當雜芳基係稠環系統時，則連接至分子其餘部分之環具有完全非定域π電子系統。稠環系統中之其他環可具有或可不具有完全非定域π電子系統。雜芳基環之實例包含但不限於呋喃、噻吩、呔
酮、吡咯、
唑、噻唑、咪唑、吡唑、異
唑、異噻唑、三唑、噻二唑、吡啶、嗒
、嘧啶、吡
及三
。
在使用「雜」之處，其意欲意謂至少一個碳原子經選自氮、氧及硫之雜原子置換的指定基團，諸如烷基或芳基。
如本文所使用，「烷基」係指直鏈或分支鏈完全飽和（無雙鍵或參鍵）烴基。本發明所揭示之化合物的烷基可包括1至20個碳原子。本文中之烷基亦可為具有1至10個碳原子之中等大小。本文中之烷基亦可為具有1至5個碳原子或1至6個碳原子之低碳數烷基。烷基之實例包含但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、三級戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基及十二烷基。
本發明所揭示之化合物的烷基可經取代或未經取代。當經取代時，取代基可為一個或多個獨立地選自以下之基團：環烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、羥基、經保護之羥基、烷氧基、芳氧基、巰基、烷硫基、芳硫基、氰基、鹵素、羰基、硫羰基、O-胺甲醯基、N-胺甲醯基、O-硫代胺甲醯基、N-硫代胺甲醯基、C-醯胺基、N-醯胺基、S-磺醯胺基、N-磺醯胺基、C-羧基、經保護之C-羧基、O-羧基、異氰酸基、硫氰基、異硫氰基、硝基、矽基、三鹵甲烷磺醯基、胺基（例如-NR
xR
y）及經保護之胺基。
如本文所使用，「烯基」係指在直鏈或分支鏈烴鏈中含有一個或多個雙鍵之烷基。本發明所揭示之化合物的烯基可包括2至20個碳原子。本文中之烯基亦可為具有2至10個碳原子之中等大小。本文中之烯基亦可為具有2至5個碳原子或2至6個碳原子之低碳數烯基。本發明所揭示之化合物的烯基可未經取代或經取代。當經取代時，取代基可選自與以上關於烷基取代或關於視情況取代所揭示相同之基團。
如本文所使用，「炔基」係指在直鏈或分支鏈烴鏈中含有一個或多個參鍵之烷基。本發明所揭示之化合物的炔基可包括2至20個碳原子。本文中之炔基亦可為具有2至10個碳原子之中等大小。本文中之炔基亦可為具有2至5個碳原子或2至6個碳原子之低碳數炔基。本發明所揭示之化合物的炔基可未經取代或經取代。當經取代時，取代基可選自與以上關於烷基取代或關於視情況取代所揭示相同之基團。
如本文所使用，「烷氧基」係指「-O-(烷基)」基團，其中「烷基」如上文所定義。
如本文所使用，「醯基」係指「R
xC(=O)-」基團。
如本文所使用，「環烷基」係指完全飽和（無雙鍵）之烴環。在一些實施例中，環烷基係指不含雙鍵或含有一個或多個雙鍵，但該等雙鍵不會在環中形成完全非定域π電子系統的烴環。本發明所揭示之化合物的環烷基可在C
3至C
8範圍內。環烷基可未經取代或經取代。若經取代，則取代基可選自以上關於烷基取代所指示之取代基。「環烷基」可由兩個或更多個稠環（共用兩個相鄰碳原子之環）構成。當環烷基係稠環系統時，則連接至分子其餘部分之環係如上文所定義之環烷基。稠環系統中之其他環可為環烷基、環烯基、芳基、雜芳基或雜環烷基。
如本文所使用，「環烯基」係指在環中含有一個或多個雙鍵之環烷基，但若存在超過一個雙鍵，則其不能在環中形成完全非定域π電子系統（否則該基團將為如本文所定義之「芳基」）。本發明所揭示之化合物的環烯基可未經取代或經取代。當經取代時，取代基可選自與以上關於烷基取代所揭示相同之基團。「環烯基」可由兩個或更多個稠環（共用兩個相鄰碳原子之環）構成。當環烯基係稠環系統時，則連接至分子其餘部分之環係如上文所定義之環烯基。稠環系統中之其他環可為環烷基、環烯基、芳基、雜芳基或雜環烷基。
術語「伸烷基」係指作為雙基團且連接至兩個其他部分的如本文所定義之烷基。因此，亞甲基（-CH
2-）、伸乙基（-CH
2CH
2-）、伸丙基（-CH
2CH
2CH
2-）、伸異丙基（IUPAC：(甲基)伸乙基）（-CH
2-CH(CH
3)-）及伸異丁基（IUPAC：2-(甲基)伸丙基）（-CH
2-CH(CH
3)-CH
2-）係伸烷基之實例，但不限於此。類似地，術語「伸環烷基」係指以類似方式結合至兩個其他部分的如此處所定義之環烷基。若烷基及環烷基含有不飽和碳，則使用術語「伸烯基」及「伸環烯基」。
如本文所使用，「雜環烷基」、「雜脂環」或「雜脂環基」係指環系統中具有一個或多個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的環。環亦可含有一個或多個雙鍵，只要該等雙鍵不會在環中形成完全非定域π電子系統即可。本文所定義之環可為由碳原子以及一至五個選自由氮、氧及硫組成之群之雜原子組成的穩定3員至18員環。本發明所揭示之化合物的雜環烷基可未經取代或經取代。當經取代時，取代基可為一個或多個獨立地選自由以下組成之群之基團：鹵素、羥基、經保護之羥基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、醯基、醯氧基、羧基、經保護之羧基、胺基、經保護之胺基、羧醯胺、經保護之羧醯胺、烷基磺醯胺基及三氟甲烷-磺醯胺基。「雜環烷基」可由兩個或更多個稠環（共用兩個相鄰碳原子之環）構成。當雜環烷基係稠環系統時，則連接至分子其餘部分之環係如上文所定義之雜環烷基。稠環系統中之其他環可為環烷基、環烯基、芳基、雜芳基或雜環烷基。
如本文所使用，「芳烷基」係指經芳基取代之伸烷基。
如本文所使用，「(碳環)烷基」係指經碳環基取代之伸烷基。
如本文所使用，「(雜環)烷基」係指經雜環基取代之伸烷基。
如本文所使用，「(雜芳基)烷基」係指經雜芳基取代之伸烷基。
「O-羧基」係指「R
xC(=O)O-」基團。
「C-羧基」係指「-C(=O)OR
x」基團。
「乙醯基」係指CH
3C(=O)-基團。
「C-醯胺基」係指「-C(=O)NR
xR
y」基團。
「N-醯胺基」係指「R
yC(=O)NR
x-」基團。
術語「全鹵烷基」係指所有氫原子均經鹵素原子置換之烷基。
使用熟習此項技術者熟知之技術（參見例如以上Wuts），可將本文中之化合物上的任何未經取代或經單取代之胺基轉化成醯胺，可將任何羥基轉化成酯，且可將任何羧基轉化成醯胺或酯。
應理解，在具有一個或多個對掌性中心的本發明所揭示之化合物之任何化合物中，若未明確指示絕對立體化學，則每一中心可獨立地為R或S，或其混合物。另外，應理解，在具有產生可定義為E或Z之幾何異構物之一個或多個雙鍵的本發明所揭示之化合物之任何化合物中，每個雙鍵可獨立地為E或Z，或其混合物。
應理解，適用時，本文中關於化合物之揭示內容固有地包含關於其互變異構物之揭示內容。舉例而言，即使僅揭示以下兩種結構中之一種，關於以下之揭示內容：
（其中R
x係H）
亦包含關於以下之揭示內容：
且反之亦然。
在本揭示案通篇，當示出或命名一種化合物時，應理解，亦涵蓋該化合物的同位素增濃之類似物。舉例而言，化合物可併入氘代替氫，或併入碳-13代替具有天然同位素分佈之碳。同位素增濃可在該化合物上之一個位置處，亦即，僅一個氫經氘置換；或在超過一個位置處。本揭示案亦涵蓋所有類似原子均經其不太常見之同位素置換的化合物，例如所有氫原子均經氘置換的全氘化之化合物。當獲得NMR譜時或當利用同位素效應管理化合物所進行之反應的動力學時，同位素增濃之化合物係有用的。
術語「醫藥組成物」係指一種或多種本文所揭示之化合物與諸如稀釋劑或載劑之類其他化學組分的混合物。醫藥組成物有助於將化合物投與生物體。此項技術中存在多種投與化合物之技術，包含但不限於經口、注射、氣霧劑、非經腸及表面投與。亦可藉由使化合物與無機酸或有機酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸及其類似酸反應來獲得醫藥組成物。
術語「載劑」定義為有助於化合物併入細胞或組織中之化合物。舉例而言，二甲亞碸（DMSO）係一種常用載劑，因為其有助於將許多有機化合物吸收至生物體之細胞或組織中。
術語「稀釋劑」定義為在水中稀釋之化合物，其將溶解所關注化合物以及使化合物之生物活性形式穩定。溶解於緩衝溶液中之鹽在此項技術中用作稀釋劑。一種常用的緩衝溶液係磷酸鹽緩衝鹽水，因為其模擬人類血液之鹽條件。由於緩衝鹽可在低濃度下控制溶液之pH值，故經緩衝之稀釋劑很少改變化合物之生物活性。
在某些實施例中，同一物質可充當載劑、稀釋劑或賦形劑，或具有兩種作用中之任一種，或具有全部三種作用。因此，醫藥組成物中之單一添加劑可具有多種功能。
術語「醫藥學上可接受」定義為不會消除化合物之生物活性及特性的載劑或稀釋劑。
化合物
在一態樣中，本文提供式I之化合物：
式I
或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中
Q
1係N或CR
12；
Q
2、Q
3及Q
4各自獨立地為N或CR
13；
R
1及R
2各自獨立地選自H、鹵素、視情況經取代之C
3-C
6環烷基及視情況經取代之C
1-C
3烷基；或
R
1及R
2連同其所連接之碳原子一起形成C
3-C
6環，其視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：C
1-C
3烷基、視情況經取代之環丙基及鹵素；或
R
1及R
2連同其所連接之碳原子一起形成多環，其視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：C
1-C
3烷基、視情況經取代之環丙基及鹵素；
R
3及R
4獨立地選自鹵素、-CN、視情況經取代之C
1-C
3烷基、視情況經取代之C
1-C
2烷氧基、視情況經取代之C
2-C
3烯基及環丙基；
R
5係選自H、鹵素、-CN、視情況經取代之C
1-C
3烷基及視情況經取代之C
1-C
2烷氧基；或
R
4及R
5連同其所連接之碳原子一起形成4員、5員或6員部分不飽和碳環；4員、5員或6員部分不飽和雜環；C
6-C
10芳基環；或5員或6員雜芳基環；其中由R
4及R
5形成之前述環各自視情況經1至5個獨立地選自鹵素及C
1-C
3烷基之取代基取代；
R
6係選自：
；
R
7係H或C
1-C
3烷基；
R
8係H或C
1-C
3烷基；
R
9係選自H、-CN、-CH
3及-NH
2；
R
10及R
11各自獨立地為F或C
1-C
3烷基；或
R
10及R
11連同其所連接之碳原子一起形成C
3-C
4非芳族碳環，其視情況經1至5個獨立地選自鹵素及C
1-C
3烷基之取代基取代；
R
12係H、鹵素、-CN、視情況經取代之C
1-C
3烷氧基或視情況經取代之C
1-C
6烷基；或
R
12與R
1及R
2中之一個連同其所連接之碳原子一起形成視情況經鹵素、C
1-C
3烷基或C
1-C
2烷氧基取代之C
5-C
7部分不飽和碳環，或部分不飽和多環；
R
13獨立地選自H、鹵素、-CN、-OCH
3及C
1-C
3烷基；且
X係O或CH
2；
其中連接至一個或多個碳原子之0至10個氫原子經一個或多個氘原子置換；
其限制條件為：
若R
9係CN且Q
1、Q
2、Q
3及Q
4均為CH，則R
1及R
2連同其所連接之碳原子一起形成C
3-C
6環或多環，其中該C
3-C
6環及該多環視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：C
1-C
3烷基、視情況經取代之環丙基及鹵素；
若Q
1、Q
2及Q
3均為CH，且R
10及R
11不同時為H，則R
6係選自：
該化合物並非選自：
2-(3,5-二氯-4-((5,5-二甲基-6-側氧基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-c]嗒
-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-5-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環戊烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((3-異丙基-3-甲基-2-側氧基吲哚啉-5-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環己烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；
6-胺基-2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環戊烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；及
2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈。
在另一態樣中，本文提供式I'之化合物：
式I'
或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中
Q
1係N或CR
12；
Q
2、Q
3及Q
4各自獨立地為N或CR
13；
R
1及R
2各自獨立地選自H、鹵素、視情況經取代之C
3-C
6環烷基及視情況經取代之C
1-C
3烷基；或
R
1及R
2連同其所連接之碳原子一起形成C
3-C
6環，其視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：C
1-C
3烷基、視情況經取代之環丙基及鹵素；或
R
1及R
2連同其所連接之碳原子一起形成多環，其視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：C
1-C
3烷基、視情況經取代之環丙基及鹵素；
R
3及R
4獨立地選自鹵素、-CN、視情況經取代之C
1-C
3烷基、視情況經取代之C
1-C
2烷氧基、視情況經取代之C
2-C
3烯基及環丙基；
R
5係選自H、鹵素、-CN、視情況經取代之C
1-C
3烷基及視情況經取代之C
1-C
2烷氧基；或
R
4及R
5連同其所連接之碳原子一起形成4員、5員或6員部分不飽和碳環；4員、5員或6員部分不飽和雜環；C
6-C
10芳基環；或5員或6員雜芳基環；其中由R
4及R
5形成之前述環各自視情況經1至5個獨立地選自鹵素及C
1-C
3烷基之取代基取代；
R
6係選自：
；
R
7係H或C
1-C
3烷基；
R
8係H或C
1-C
3烷基；
R
9係選自H、-CN、-CH
3及-NH
2；
R
10及R
11各自獨立地為H、F或C
1-C
3烷基；或
R
10及R
11連同其所連接之碳原子一起形成C
3-C
4非芳族碳環，其視情況經1至5個獨立地選自鹵素及C
1-C
3烷基之取代基取代；
R
12係H、鹵素、-CN、視情況經取代之C
1-C
3烷氧基或視情況經取代之C
1-C
6烷基；或
R
12與R
1及R
2中之一個連同其所連接之碳原子一起形成視情況經鹵素、C
1-C
3烷基或C
1-C
2烷氧基取代之C
5-C
7部分不飽和碳環，或部分不飽和多環；
R
13獨立地選自H、鹵素、-CN、-OCH
3及C
1-C
3烷基；且
X係O或CH
2；
其中連接至一個或多個碳原子之0至10個氫原子經一個或多個氘原子置換；
其限制條件為：
若R
9係CN且Q
1、Q
2、Q
3及Q
4均為CH，則R
1及R
2連同其所連接之碳原子一起形成C
3-C
6環或多環，其中該C
3-C
6環及該多環視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：C
1-C
3烷基、視情況經取代之環丙基及鹵素；
當R
10及R
11存在時，R
10、R
11及R
5不能全為H；且
該化合物並非選自：
2-(3,5-二氯-4-((5,5-二甲基-6-側氧基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-c]嗒
-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-5-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環戊烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((3-異丙基-3-甲基-2-側氧基吲哚啉-5-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環己烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；
6-胺基-2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環戊烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；及
2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；
2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；
2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；及
2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環戊烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈。
在另一態樣中，本文提供式IA之化合物：
式IA
或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中
Q
1係N或CR
12；
Q
2、Q
3及Q
4各自獨立地為N或CR
13；
R
1及R
2各自獨立地選自H、鹵素、視情況經取代之C
3-C
6環烷基及視情況經取代之C
1-C
3烷基；或
R
1及R
2連同其所連接之碳原子一起形成C
3-C
6環，其視情況經1至3個獨立地選自C
1-C
3烷基及鹵素之取代基取代；或
R
1及R
2連同其所連接之碳原子一起形成多環，其視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：C
1-C
3烷基、視情況經取代之環丙基及鹵素；
R
3及R
4獨立地選自鹵素、-CN、視情況經取代之C
1-C
3烷基、視情況經取代之C
1-C
2烷氧基、視情況經取代之C
2-C
3烯基及環丙基；
R
5係選自H、鹵素、-CN、視情況經取代之C
1-C
3烷基及視情況經取代之C
1-C
2烷氧基；或
R
4及R
5連同其所連接之碳原子一起形成4員、5員或6員部分不飽和碳環；4員、5員或6員部分不飽和雜環；C
6-C
10芳基環；或5員或6員雜芳基環；其中由R
4及R
5形成之前述環各自視情況經1至5個獨立地選自鹵素及C
1-C
3烷基之取代基取代；
R
6係選自：
；
R
7係H或C
1-C
3烷基；
R
8係H或C
1-C
3烷基；
R
9係選自H、-CN、-CH
3及-NH
2；
R
10及R
11各自獨立地為H、F或C
1-C
3烷基；或
R
10及R
11連同其所連接之碳原子一起形成C
3-C
4非芳族碳環，其視情況經1至5個獨立地選自鹵素及C
1-C
3烷基之取代基取代；
R
12係H、鹵素、-CN、視情況經取代之C
1-C
3烷氧基或視情況經取代之C
1-C
6烷基；或
R
12與R
1及R
2中之一個連同其所連接之碳原子一起形成視情況經鹵素、C
1-C
3烷基或C
1-C
2烷氧基取代之C
5-C
7部分不飽和碳環，或部分不飽和多環；
R
13獨立地選自H、鹵素、-CN、-OCH
3及C
1-C
3烷基；且
X係O或CH
2；
其中連接至一個或多個碳原子之0至10個氫原子經一個或多個氘原子置換；
其限制條件為：
若R
9係CN且Q
1、Q
2、Q
3及Q
4均為CH，則R
1及R
2連同其所連接之碳原子一起形成C
3-C
6環或多環，其中該C
3-C
6環及該多環經1至3個獨立地選自C
1-C
3烷基及鹵素之取代基取代；
當R
10及R
11存在時，R
10、R
11及R
5不能全為H；且
該化合物並非選自：
2-(3,5-二氯-4-((5,5-二甲基-6-側氧基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-c]嗒
-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-5-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環戊烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((3-異丙基-3-甲基-2-側氧基吲哚啉-5-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環己烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環戊烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；及
2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮。
在一些實施例中，Q
1係N。在一些實施例中，Q
2係N。在一些實施例中，Q
3係N。在一些實施例中，Q
1、Q
2及Q
3中僅一個係N。在一些實施例中，Q
3係N。在一些實施例中，Q
1、Q
2及Q
3中至少一個係N。
在一些實施例中，Q
1係CR
12。在一些實施例中，Q
1係CR
12，且Q
2及Q
3均為CR
13。在一些實施例中，Q
1係CH。在一些實施例中，Q
1、Q
2及Q
3均為CH。
在一些實施例中，Q
4係N。在一些實施例中，Q
4係CR
13。在一些實施例中，Q
4係CH。
在一些實施例中，Q
1係CR
12，且Q
2、Q
3及Q
4均為CR
13。在一些實施例中，Q
1、Q
2、Q
3及Q
4均為CH。
在一些實施例中，R
12係H、鹵素、-CN、C
1-C
3烷氧基或C
1-C
6烷基。在一些實施例中，R
12係H、F或C
1-C
6烷基。在一些實施例中，R
12係H或C
1-C
6烷基。在一些實施例中，R
12係H。在一些實施例中，R
12係C
1-C
6烷基。在一些實施例中，R
12係F。
在一些實施例中，R
13獨立地選自H、F、-CN、-OCH
3及C
1-C
3烷基。在一些實施例中，R
13獨立地選自H及C
1-C
3烷基。在一些實施例中，R
13係H。在一些實施例中，R
13係C
1-C
3烷基。在一些實施例中，R
13係CH
3。
在一些實施例中，R
1及R
2各自獨立地選自H、鹵素、視情況經取代之C
3-C
6環烷基及視情況經取代之C
1-C
3烷基。在一些實施例中，R
1及R
2各自獨立地選自H；鹵素；C
3-C
6環烷基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C
1-C
3烷基之取代基取代；及C
1-C
3烷基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素之取代基取代；以及環丙基，其視情況經1至5個獨立地選自鹵素及C
1-C
3烷基之取代基取代。
在一些實施例中，R
1及R
2連同其所連接之碳原子一起形成C
3-C
6環，其視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：C
1-C
3烷基、視情況經取代之環丙基及鹵素。在一些實施例中，R
1及R
2連同其所連接之碳原子一起形成C
3-C
6環，其視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：C
1-C
3烷基、鹵素及環丙基，該環丙基視情況經1至5個獨立地選自鹵素及C
1-C
3烷基之取代基取代。
在一些實施例中，R
1及R
2連同其所連接之碳原子一起形成多環，其視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：C
1-C
3烷基、視情況經取代之環丙基及鹵素。在一些實施例中，R
1及R
2連同其所連接之碳原子一起形成多環，其視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：C
1-C
3烷基、鹵素及環丙基，該環丙基視情況經1至5個獨立地選自鹵素及C
1-C
3烷基之取代基取代。在一些實施例中，該多環係螺環系統。在一些實施例中，該多環係稠環系統。在一些實施例中，該多環係橋聯環系統。
在一些實施例中，R
12與R
1及R
2中之一個連同其所連接之碳原子一起形成視情況經鹵素、C
1-C
3烷基或C
1-C
2烷氧基取代之C
5-C
7部分不飽和碳環，或部分不飽和多環。在一些實施例中，該多環係螺環系統。在一些實施例中，該多環係稠環系統。在一些實施例中，該多環係橋聯環系統。
在一些實施例中，R
3及R
4各自獨立地選自鹵素；-CN；C
1-C
3烷基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C
1-C
6烷氧基之取代基取代；C
1-C
2烷氧基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素之取代基取代；及C
2-C
3烯基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C
1-C
6烷氧基之取代基取代；以及環丙基。在一些實施例中，R
3及R
4各自獨立地選自Cl；-CN；C
1-C
3烷基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C
1-C
6烷氧基之取代基取代；C
1-C
2烷氧基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素之取代基取代；及C
2-C
3烯基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C
1-C
6烷氧基之取代基取代；以及環丙基。在一些實施例中，R
3及R
4各自獨立地選自鹵素及C
1-C
3烷基。在一些實施例中，R
3及R
4均為鹵素。在一些實施例中，R
3及R
4均為Cl。在一些實施例中，R
3及R
4均為甲基。
在一些實施例中，R
5係H；鹵素；-CN；C
1-C
3烷基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C
1-C
2烷氧基之取代基取代；及C
1-C
2烷氧基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素之取代基取代。在一些實施例中，R
5係氫或C
1-C
3烷基。在一些實施例中，R
5係氫。
在一些實施例中，R
4及R
5連同其所連接之碳原子一起形成4員、5員或6員部分不飽和碳環；4員、5員或6員部分不飽和雜環；C
6-C
10芳基環；或5員或6員雜芳基環；其中由R
4及R
5形成之前述環各自視情況經1至5個獨立地選自鹵素及C
1-C
3烷基之取代基取代。在一些實施例中，R
4及R
5連同其所連接之碳原子一起形成4員、5員或6員部分不飽和碳環，其視情況經1至5個獨立地選自鹵素及C
1-C
3烷基之取代基取代。在一些實施例中，R
4及R
5連同其所連接之碳原子一起形成4員、5員或6員部分不飽和雜環，其視情況經1至5個獨立地選自鹵素及C
1-C
3烷基之取代基取代。在一些實施例中，R
4及R
5連同其所連接之碳原子一起形成C
6-C
10芳基環，其視情況經1至5個獨立地選自鹵素及C
1-C
3烷基之取代基取代。在一些實施例中，R
4及R
5連同其所連接之碳原子一起形成5員或6員雜芳基環，其視情況經1至5個獨立地選自鹵素及C
1-C
3烷基之取代基取代。
在一些實施例中，R
6係
。在一些實施例中，R
6係
且R
8係H。在一些實施例中，R
6係
且R
8係C
1-C
3烷基。在一些實施例中，R
6係
且R
8係CH
3。
在一些實施例中，R
8係H。在一些實施例中，R
8係C
1-C
3烷基。在一些實施例中，R
8係CH
3。
在一些實施例中，R
6係
。在一些實施例中，R
6係
且R
9係-CN或-NH
2。在一些實施例中，R
6係
且R
9係-NH
2。在一些實施例中，R
6係
且R
9係H。在一些實施例中，R
6係
且R
9係CH
3。
在一些實施例中，R
9係-CN或-NH
2。在一些實施例中，R
9係-NH
2。在一些實施例中，R
9係H。在一些實施例中，R
9係CH
3。
在一些實施例中，R
6係
。
在一些實施例中，R
6係
。
在一些實施例中，R
6係
。
在一些實施例中，R
6係
。
在一些實施例中，R
6係
。
在一些實施例中，R
6係
。
在一些實施例中，R
6係
。在一些實施例中，R
6係
且R
10及R
11各自獨立地為F或C
1-C
3烷基。在一些實施例中，R
6係
且R
10及R
11連同其所連接之碳原子一起形成C
3-C
4非芳族碳環，其視情況經1至5個獨立地選自鹵素及C
1-C
3烷基之取代基取代。在一些實施例中，R
6係
。
在一些實施例中，R
7係H。
在一些實施例中，Q
1係CR
12，且R
12與R
1及R
2中之一個連同其所連接之碳原子一起形成C
5-C
7部分不飽和碳環或部分不飽和多環。
在一些實施例中，R
12係H、鹵素或C
1-C
6烷基。在實施例中，R
12係H。在實施例中，R
12係鹵素。在實施例中，R
12係F。在實施例中，R
12係Cl。在實施例中，R
12係或C
1-C
6烷基。在實施例中，R
12係CH
3。在一些實施例中，R
12係H、鹵素、-CN、C
1-C
3烷氧基或C
1-C
6烷基；其中該C
1-C
3烷氧基或C
1-C
6烷基視情況經1至5個鹵素取代。在一些實施例中，R
12係視情況經取代之1-3個鹵素之C
1-C
3烷基。在一些實施例中，R
12係係CF
3。
在一些實施例中，R
1及R
2連同其所連接之碳原子一起形成C
3-C
4環，其視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：C
1-C
3烷基、視情況經取代之環丙基及鹵素。在一些實施例中，R
1及R
2連同其所連接之碳原子一起形成C
3-C
4環，其視情況經1至3個獨立地選自C
1-C
3烷基及鹵素之取代基取代。在一些實施例中，R
1及R
2連同其所連接之碳原子一起形成C
3-C
6環，其視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：C
1-C
3烷基、視情況經取代之環丙基及鹵素；其中該C
3-C
6環之單個碳含有不超過一個鹵素原子。在一些實施例中，R
1及R
2連同其所連接之碳原子一起形成C
3-C
6環，其視情況經1至3個獨立地選自C
1-C
3烷基及鹵素之取代基取代；其中該C
3-C
6環之單個碳含有不超過一個鹵素原子。在一些實施例中，R
1及R
2連同其所連接之碳原子一起形成未經取代之C
3-C
6環。
在一些實施例中，Q
1係CR
12，且R
12與R
1及R
2中之一個連同其所連接之碳原子一起形成C
5-C
7部分不飽和碳環或部分不飽和多環。
在一些實施例中，Q
1係CH，Q
2及Q
3係N，且R
1及R
2連同其所連接之碳原子一起形成C
3-C
6環或多環，其中該C
3-C
6環及該多環視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：C
1-C
3烷基、環丙基及鹵素。
在一些實施例中，X係O。在一些實施例中，X係CH
2。
在一些實施例中，式I、I'或IA之化合物具有以下化學結構：
。
在一些實施例中，式I、I'或IA之化合物具有以下化學結構：
。
在一些實施例中，式I、I'或IA之化合物具有以下化學結構：
。
在一些實施例中，式I、I'或IA之化合物具有以下化學結構：
，
其中Q
1、Q
2及Q
3中之至少一個係N。
在一些實施例中，式I、I'或IA之化合物具有以下化學結構：
。
在一些實施例中，式I、I'或IA之化合物具有以下化學結構：
。
在一些實施例中，式I、I'或IA之化合物具有以下化學結構：
；
其中R
1及R
2連同其所連接之碳原子一起形成C
3-C
6環，其經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：C
1-C
3烷基、鹵素及環丙基，該環丙基視情況經1至5個獨立地選自鹵素及C
1-C
3烷基之取代基取代；或R
1及R
2連同其所連接之碳原子一起形成多環，其視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：C
1-C
3烷基、鹵素及環丙基，該環丙基視情況經1至5個獨立地選自鹵素及C
1-C
3烷基之取代基取代。
在一些實施例中，式I、I'或IA之化合物具有以下化學結構：
。
在一些實施例中，式I、I'或IA之化合物具有以下化學結構：
。
在一些實施例中，式I、I'或IA之化合物具有以下化學結構：
。
在一些實施例中，式I、I'或IA之化合物具有以下化學結構：
。
在一些實施例中，式I、I'或IA之化合物具有以下化學結構：
。
在一些實施例中，式I、I'或IA之化合物具有以下化學結構：
。
在另一態樣中，本文揭示選自由以下組成之群的化合物：
4-([3,3-二甲基-2-側氧基-1
H-吡咯并[3,2-
b]吡啶-5-基]甲基)-2,3,5-三甲基苯氧基乙酸；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(4-甲基-5-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)雙環[4.2.0]辛-2-基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
2-((4-甲基-5-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)雙環[4.2.0]辛-2-基)氧基)乙酸；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2,2-二甲基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((3,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((1'-甲基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；
2-(4-((3,3-二氟-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)-3,5-二甲基苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((3,3-二氟-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((4'-氟-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-基)甲基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((4'-甲基-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((7'-氟-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
2-(4,6-二甲基-5-((2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)吡啶-2-基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；
2-(3,5-二氯-4-((3,3-二氟-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；
2-(3,5-二氯-4-((2,2-二氟-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；
2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二甲基-4-{2'-側氧基-1'
H-螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-5'-基甲基}苯基)-4
H-1,2,4-三
-3,5-二酮；
2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；
2-(2,3,5-三甲基-4-((2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯氧基)乙酸；
2-(3,5-二氯-4-((2,2-二氟-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2,2-二氟-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
3-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-
二唑-5(4H)-酮；
N-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
二唑-3-甲醯胺；
2-(3,5-二甲基-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[cd]吲哚-6-基)甲基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；
6-胺基-2-(3,5-二甲基-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[
cd]吲哚-6-基)甲基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
2-(3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[
cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[
cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
2-((3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[
cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)胺基)-2-側氧基乙酸；
2-((3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[
cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)胺基)-2-側氧基乙酸乙酯；
N-(3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[
cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
二唑-3-甲醯胺；
6-(3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[
cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
3-((3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[
cd]吲哚-6-基)氧基)苯氧基)甲基)-1,2,4-
二唑-5(4H)-酮；
3-(((3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[
cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)胺基)甲基)-1,2,4-
二唑-5(4
H)-酮；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2-側氧基-1,2,3,7,8,8a-六氫環丙并[1,6]苯并[1,2,3-
cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[雙環[2.1.0]戊烷-2,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
2-(3,5-二甲基-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫-3,5-甲橋苯并[
cd]吲哚-6-基)甲基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；及
6-胺基-2-(3,5-二甲基-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫-3,5-甲橋苯并[cd]吲哚-6-基)甲基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本文揭示選自由以下組成之群的化合物：
4-([3,3-二甲基-2-側氧基-1
H-吡咯并[3,2-
b]吡啶-5-基]甲基)-2,3,5-三甲基苯氧基乙酸；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(4-甲基-5-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)雙環[4.2.0]辛-2-基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
2-((4-甲基-5-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)雙環[4.2.0]辛-2-基)氧基)乙酸；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2,2-二甲基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((3,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；
2-(4-((3,3-二氟-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)-3,5-二甲基苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((3,3-二氟-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((4'-氟-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-基)甲基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((4'-甲基-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((7'-氟-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
2-(4,6-二甲基-5-((2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)吡啶-2-基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；
2-(3,5-二氯-4-((3,3-二氟-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；
2-(3,5-二氯-4-((2,2-二氟-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；
2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二甲基-4-{2'-側氧基-1'
H-螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-5'-基甲基}苯基)-4
H-1,2,4-三
-3,5-二酮；
2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；
2-(2,3,5-三甲基-4-((2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯氧基)乙酸；
2-(3,5-二氯-4-((2,2-二氟-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2,2-二氟-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
3-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-
二唑-5(4H)-酮；
N-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
二唑-3-甲醯胺；
2-(3,5-二甲基-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[cd]吲哚-6-基)甲基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；
6-胺基-2-(3,5-二甲基-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[
cd]吲哚-6-基)甲基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
2-(3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[
cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[
cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
2-((3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[
cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)胺基)-2-側氧基乙酸；
2-((3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[
cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)胺基)-2-側氧基乙酸乙酯；
N-(3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[
cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
二唑-3-甲醯胺；
6-(3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[
cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
3-((3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[
cd]吲哚-6-基)氧基)苯氧基)甲基)-1,2,4-
二唑-5(4H)-酮；
3-(((3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[
cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)胺基)甲基)-1,2,4-
二唑-5(4H)-酮；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2-側氧基-1,2,3,7,8,8a-六氫環丙并[1,6]苯并[1,2,3-
cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[雙環[2.1.0]戊烷-2,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
2-(3,5-二甲基-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫-3,5-甲橋苯并[
cd]吲哚-6-基)甲基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；
6-胺基-2-(3,5-二甲基-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫-3,5-甲橋苯并[cd]吲哚-6-基)甲基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-[4-({3,3-二甲基-2-側氧基-1
H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}甲基)-3,5-二甲基苯基]-4
H-1,2,4-三
-3,5-二酮；
6-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
N-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
二唑-3-甲醯胺；
N-(3,5-二氯-4-((4'-甲基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
二唑-3-甲醯胺；
6-胺基-2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2
H,4
H)-二酮；
N-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
二唑-3-甲醯胺；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((7'-甲基-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環戊烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2
H,4
H)-二酮；
N-(3,5-二氯-4-((4'-氯-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
二唑-3-甲醯胺；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((4'-氯-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
2-(3,5-二氯-4-((4'-氯-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2
H,4
H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2-甲基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2
H,4
H)-二酮；
2-((3,5-二氯-4-((2-甲基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)胺基)-2-側氧基乙酸；
2-((3,5-二氯-4-((3,3-二氟-2-側氧基吲哚啉-5-基)氧基)苯基)胺基)-2-側氧基乙酸；
6-(3,5-二氯-4-((4'-甲基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((4'-甲基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
N-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
二唑-3-甲醯胺；
N-(3,5-二氯-4-((4'-氟-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
二唑-3-甲醯胺；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((4'-氟-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-(3,5-二氯-4-((4'-氟-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-(3,5-二氯-4-((4'-氯-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
N-(3-氯-4-((2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
二唑-3-甲醯胺；及
2-((3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)胺基)-2-側氧基乙酸；
或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本文揭示選自由以下組成之群的化合物：
4-([3,3-二甲基-2-側氧基-1
H-吡咯并[3,2-
b]吡啶-5-基]甲基)-2,3,5-三甲基苯氧基乙酸；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(4-甲基-5-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)雙環[4.2.0]辛-2-基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
2-((4-甲基-5-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)雙環[4.2.0]辛-2-基)氧基)乙酸；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2,2-二甲基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((3,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((3,3-二氟-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((4'-氟-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-基)甲基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((4'-甲基-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((7'-氟-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
2-(4,6-二甲基-5-((2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)吡啶-2-基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；
2-(3,5-二氯-4-((3,3-二氟-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；
2-(3,5-二氯-4-((2,2-二氟-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；
2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二甲基-4-{2'-側氧基-1'
H-螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-5'-基甲基}苯基)-4
H-1,2,4-三
-3,5-二酮；
2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；
2-(2,3,5-三甲基-4-((2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯氧基)乙酸；
2-(3,5-二氯-4-((2,2-二氟-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2,2-二氟-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
3-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-
二唑-5(4H)-酮；
N-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
二唑-3-甲醯胺；
2-(3,5-二甲基-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[cd]吲哚-6-基)甲基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；
6-胺基-2-(3,5-二甲基-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[
cd]吲哚-6-基)甲基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
2-(3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[
cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[
cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
2-((3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[
cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)胺基)-2-側氧基乙酸；
2-((3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[
cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)胺基)-2-側氧基乙酸乙酯；
N-(3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[
cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
二唑-3-甲醯胺；
6-(3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[
cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
3-((3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[
cd]吲哚-6-基)氧基)苯氧基)甲基)-1,2,4-
二唑-5(4H)-酮；
3-(((3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[
cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)胺基)甲基)-1,2,4-
二唑-5(4H)-酮；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2-側氧基-1,2,3,7,8,8a-六氫環丙并[1,6]苯并[1,2,3-
cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[雙環[2.1.0]戊烷-2,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
2-(3,5-二甲基-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫-3,5-甲橋苯并[
cd]吲哚-6-基)甲基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；
6-胺基-2-(3,5-二甲基-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫-3,5-甲橋苯并[cd]吲哚-6-基)甲基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-[4-({3,3-二甲基-2-側氧基-1
H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}甲基)-3,5-二甲基苯基]-4
H-1,2,4-三
-3,5-二酮；
6-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
N-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
二唑-3-甲醯胺；
N-(3,5-二氯-4-((4'-甲基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
二唑-3-甲醯胺；
6-胺基-2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2
H,4
H)-二酮；
N-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
二唑-3-甲醯胺；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((7'-甲基-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環戊烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2
H,4
H)-二酮；
N-(3,5-二氯-4-((4'-氯-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
二唑-3-甲醯胺；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((4'-氯-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
2-(3,5-二氯-4-((4'-氯-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2
H,4
H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2-甲基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2
H,4
H)-二酮；
2-((3,5-二氯-4-((2-甲基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)胺基)-2-側氧基乙酸；
2-((3,5-二氯-4-((3,3-二氟-2-側氧基吲哚啉-5-基)氧基)苯基)胺基)-2-側氧基乙酸；
6-(3,5-二氯-4-((4'-甲基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((4'-甲基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
N-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
二唑-3-甲醯胺；
N-(3,5-二氯-4-((4'-氟-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
二唑-3-甲醯胺；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((4'-氟-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-(3,5-二氯-4-((4'-氟-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-(3,5-二氯-4-((4'-氯-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
N-(3-氯-4-((2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
二唑-3-甲醯胺；
2-((3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)胺基)-2-側氧基乙酸；及
2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2
H,4
H)-二酮；
或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽。
合成化合物
本發明所揭示之化合物係使用以下方案中所示之一般合成程序合成。每一個別所示步驟之進行係在一般技術人員之技能範圍內，一般技術人員亦知道如何修改以下方案之合成程序以合成所有本文所揭示之化合物。個別化合物之合成程序將提供於以下實例部分中。
若干式A之化合物係可商購的且許多製備式A之化合物的方法在文獻中有描述，該等方法包含但不限於在以下參考文獻中發現或其中提及之方法：(a) Hajra, S.等人, Org. Lett. 2018, 20, 4540-4544。(b) Zaytsev, S.等人, Journal of Organic Chemistry 2018, 83, 8695-8709。(c) Wu, C.等人, Organic Letters (2014), 16(7), 1960-1963。(d) Ye, N.等人, ACS Infect Dis. 2016, 2, 第382-392頁。(e) Chen, L.等人, Journal of Organic Chemistry 2020, 85, 第5203頁。式A之化合物可遵循以下一般方案反應以形成最終產物。
方案1描繪採用文獻（例如J. Org. Chem. 2012, 77, 7223-7231）中發現之條件，由式B1之化合物與4,4,5,5-四甲基-2-[(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)甲基]-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷發生鈴木宮浦偶合反應（Suzuki Miyaura coupling reaction）來合成式B2之化合物。Z可為經一個或多個適當保護基（Pg）官能化的O或N。
方案1.
方案2描述式A4之化合物之合成。式A1之化合物（式A1之化合物中的『X』表示鹵素，諸如Br或I）進行轉移金屬化反應之後，與通式A2之醛加成，得到式A3之醇化合物，接著該醇化合物經還原，得到式A4之化合物。移除式A4之化合物的保護基（Pg），形成式A5之化合物。應理解，在此方案中，醯胺氮可能需要額外的或可能正交的保護基（視情況為R
7），該保護基視情況在後續步驟中移除。
方案2.
方案3描述式B3之化合物之一般合成方法。式B1之化合物（其中X=硼酸）可與式B1a之酚化合物在高溫下，在含鹼（例如K
2CO
3）之極性非質子性溶劑中以Cu(I)介導之偶合反應進行偶合，得到B2型中間體。或者，當X=Br或碘（式B1）時，該偶合可在Pd催化劑存在下於含鹼之適當溶劑中進行。隨後整體或逐步脫除保護基（Pg
1及Pg），形成B3之化合物。
方案3.
方案4中描述式C1之化合物與式C1a之硝基芳族化合物在鹼性條件下於適合溶劑中，可能在高溫下反應，得到式C2之化合物。接著，硝基可使用文獻中所描述之方法（例如Fe、NH
4Cl）還原，得到式C3之化合物。
方案4.
如方案5中所描述，式D1之芳族胺化合物係藉由以下步驟轉化成式D2之氮雜-尿嘧啶化合物：先產生相應重氮鹽，隨後與
N-(2-氰基乙醯基)-胺基甲酸酯反應且接著環化，得到式D2之化合物。隨後使用化學文獻中所描述之條件將式D2之腈水解成式D3之羧酸化合物。接著，式D3之化合物可形成醯基疊氮中間體，隨後進行庫爾提斯重排（Curtius rearrangement），形成式D4之化合物。隨後脫保護（亦即，移除保護基Pg）可得到式D5之化合物。
方案5.
方案6描繪式D1之芳族胺化合物可先藉由產生重氮鹽，隨後與四羥基二硼烷反應而轉化成式E2之硼酸化合物。或者，芳族胺可經由桑德邁爾反應（Sandmeyer reaction）轉化成鹵素。接著，將芳基鹵化物轉化成硼酸，例如該芳基鹵化物與B(IprO)
3反應，接著用HCl（水溶液）淬滅，得到式E2之化合物。相應硼酸（式E2）可與式E1a之經適當保護（保護基『Pg』）之溴氮雜尿嘧啶化合物偶合。所得到的式E3之芳基溴化合物可藉由取代反應或藉由過渡金屬催化之轉化進行轉化，得到式E4之化合物。移除保護基（Pg）產生式E5之化合物。
方案6.
方案7描述式E2之硼酸化合物與帶有溴的式F1a之化合物在典型鈴木-宮浦交叉偶合反應條件下偶合，得到式F1之化合物。若R
8係H，則可進行偶合。
方案7.
如方案8中所描述，式G1之化合物可藉由式E2之硼酸化合物與式G1a之氮雜尿嘧啶化合物偶合獲得。苯甲氧基甲基縮醛保護基可接著使用文獻（例如Tetrahedron Letters 2012, 53, 第3758-3762頁）中所描述之多種方法脫除。
方案8.
式K1之化合物（方案9）可藉由使芳族胺與2-氯-2-側氧基乙酸乙酯在有機鹼存在下於適當有機溶劑中反應而形成。執行標準水解條件，得到式K2之化合物。式D1之化合物亦可與5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
二唑-3-羰醯氯在鹼存在下於非極性有機溶劑中反應，得到式K3之化合物。或者，式D1之化合物亦可與5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
二唑-3-甲酸在鹼及偶合劑存在下於極性非質子性溶劑中反應，得到式K3之化合物。式K4之化合物可藉由使式D1之化合物與5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
二唑-3-甲醛在標準還原胺化條件下反應來製備。或者，式K4之化合物可藉由使式D1之化合物與3-(溴甲基)-1,2,4-
二唑-5(4H)-酮（或例如3-(氯甲基)-1,2,4-
二唑-5(4H)-酮）在鹼性條件下且在視情況加熱下反應來製備。
方案9.
方案10描述式L3之化合物的形成。式L1之酚化合物可經由威廉森型醚合成（Williamson-type ether synthesis）烷基化而形成醚L2。舉例而言，使用具有適合保護基（Pg=甲基、乙基、三級丁基等）之氯乙酸酯。或者，羥基乙酸酯化合物可與酚L1在典型光延條件（Mitsunobu condition）下反應，得到L2之化合物。可使用標準水解條件裂解酯基，得到式L3之酸化合物。式L4之化合物可經由文獻（例如Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 14(18), 4627-4631; 2004）中所描述之方法得到，其中氧經溴乙腈烷基化，醚產物接著藉由與羥胺反應並用CDI環化而環化成式L4之化合物。
方案10.
方案11描繪式M2之化合物之合成。芳基鹵化物化合物M1與丙炔酸甲酯在典型薗頭條件（Sonogoshira condition）下反應，得到式M2之化合物。形成式M3之雜環的環化反應係在文獻（例如J. Med. Chem. 2002, 45, 9, 1785-1798；J. Med. Chem. 2013, 56, 5, 1894-1907）中描述之條件下發生。或者，式M3之化合物可經由其他所描述之方法（例如J. Org. Chem. 2000, 65, 4, 1003-1007；J. Med. Chem. 1989, 32, 9, 2116-2128）產生。
方案11.
方案12描述式M12之化合物之合成。芳基氰化物化合物M10可經由添加羥胺而轉化成式M11之化合物。式M12之化合物的進一步轉化係經由添加羰基二咪唑及鹼於適當溶劑中進行，通常在高溫下進行（參見例如Molecular Pharmaceutics, 16(4), 1489-1497; 2019）。式M10之化合物可由芳基鹵化物M1，經由若干所描述之方法，使用銅催化劑（羅森蒙德-馮布勞恩反應（Rosenmund-von Braun reaction））或替代地使用Pd催化劑（參見例如J. Am. Chem. Soc., 2011, 133, 10999-11005）合成。式M10之芳基氰化物亦可由胺，使用桑德邁爾反應產生。
方案12.
式K3之化合物的替代性合成將為使苯胺D1與5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
二唑-3-甲酸乙酯在LiHMDS之一種或多種等效物存在下於有機溶劑（例如THF）中反應（參閱：J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 11161-11172）。
式A之化合物之替代性合成描述於方案13中。式N1之肼鹽酸鹽（其中Q
1、Q
2及Q
3係C-烷基或C-鹵素）用羧酸氯化物醯化，或替代地，使用典型偶合劑（例如HATU）與相應酸在極性非質子性溶劑（例如DMF）中偶合。在高溫下，在氧化條件（例如CaO）下於高沸點溶劑（例如喹啉）中進行環化，形成式N3之螺羥吲哚（其中R
7係H）。接著，式N3之某些化合物可在標準條件下溴化，得到式A之化合物，其中X=Br。或者，在允許取代之情況下，化合物N3可經氧化而形成式A之化合物，其中X=O（參見Brenner, Tetrahedron, 42, 第4267-4272頁, 1996）。
方案13.
提供式A之化合物的額外方法描述於方案14中。式N10之硝基芳族化合物可根據文獻（Bioorganic and Med. Chem. Letters, 20(12), 3526-3529; 2010）與硫酯反應以形成羥吲哚N11。在後續步驟中，N11經烷基化而形成式N12之化合物，其中甲氧基可在隨後的步驟中脫保護，得到式A之化合物，其中X係OH。
方案14.
醫藥組成物
在另一態樣中，本文揭示醫藥組成物，其包括以下、基本上由以下組成或由以下組成：本文所描述之化合物及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
在另一態樣中，本文揭示醫藥組成物，其包括以下、基本上由以下組成或由以下組成：本文所描述之式I之化合物及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
本文所揭示之醫藥組成物可包括醫藥學上可接受之載劑，諸如稀釋劑、崩解劑、甜味劑、助流劑或調味劑，且可調配成口服劑型，諸如錠劑、膠囊、粉劑、顆粒劑、懸浮液、乳液或糖漿；或非經腸劑型，諸如供外用之液體、供外用之懸浮液、供外用之乳液、凝膠（軟膏或其類似物）、吸入劑、噴霧劑、注射液等。該等劑型可調配為各種形式，例如供單次投藥或供多次投藥之劑型。
本文所揭示之醫藥組成物可包含賦形劑，諸如乳糖、玉米澱粉或其類似物；助流劑，諸如硬脂酸鎂等；乳化劑；懸浮劑；穩定劑；及等張劑等。必要時，可添加甜味劑及/或調味劑。例示性賦形劑包含但不限於聚乙二醇（PEG）、氫化蓖麻油（HCO）、克列莫佛（cremophor）、碳水化合物、澱粉（例如玉米澱粉）、無機鹽、抗微生物劑、抗氧化劑、黏合劑/填充劑、界面活性劑、潤滑劑（例如硬脂酸鈣或硬脂酸鎂）、助流劑諸如滑石、崩解劑、稀釋劑、緩衝劑、酸、鹼、膜包衣、其組合及其類似物。
具體碳水化合物賦形劑包含例如：單醣，諸如果糖、麥芽糖、半乳糖、葡萄糖、D-甘露糖、山梨糖及其類似物；雙醣，諸如乳糖、蔗糖、海藻糖、纖維二糖及其類似物；多醣，諸如棉子糖、松三糖、麥芽糊精、聚葡萄糖、澱粉及其類似物；以及醛醣醇，諸如甘露糖醇、木糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇、木糖醇、山梨糖醇（葡萄糖醇）、哌喃糖基山梨糖醇、肌醇及其類似物。
無機鹽或緩衝劑包含但不限於檸檬酸、氯化鈉、氯化鉀、硫酸鈉、硝酸鉀、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉及其組合。
適用於本揭示案之抗氧化劑包含例如抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基苯甲醚、丁基化羥基甲苯、次磷酸、單硫代甘油、沒食子酸丙酯、亞硫酸氫鈉、甲醛次硫酸鈉、偏亞硫酸氫鈉及其組合。
額外的例示性賦形劑包含界面活性劑，諸如聚山梨醇酯，例如「Tween 20」及「Tween 80」；及普朗尼克（pluronic），諸如F68及F88（兩者均可購自BASF；Mount Olive, N.J.）；脫水山梨糖醇酯；脂質（例如磷脂，諸如卵磷脂以及其他磷脂醯膽鹼及磷脂醯乙醇胺）；脂肪酸及脂肪酸酯；類固醇，諸如膽固醇；及螯合劑，諸如EDTA；鋅及其他此類適合陽離子。
此外，本文所揭示之組成物可視情況包含一種或多種酸或鹼。可使用之酸的非限制性實例包含選自由以下組成之群之酸：鹽酸、乙酸、磷酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、甲酸、三氯乙酸、硝酸、過氯酸、磷酸、硫酸、反丁烯二酸及其組合。適合鹼之非限制性實例包含選自由以下組成之群之鹼：氫氧化鈉、乙酸鈉、氫氧化銨、氫氧化鉀、乙酸銨、乙酸鉀、磷酸鈉、磷酸鉀、檸檬酸鈉、甲酸鈉、硫酸鈉、硫酸鉀、反丁烯二酸鉀及其組合。
組成物中任何個別賦形劑之量將取決於賦形劑之作用、活性劑組分之劑量需求及組成物之特定需要而變化。然而，一般而言，組成物中存在的賦形劑之量將為約1重量%至約99重量%，較佳地為約5重量%至約98重量%，更佳地為約15重量%至約95重量%之賦形劑。一般而言，本揭示案之組成物中存在的賦形劑之量選自以下：至少約2重量%、5重量%、10重量%、15重量%、20重量%、25重量%、30重量%、35重量%、40重量%、45重量%、50重量%、55重量%、60重量%、65重量%、70重量%、75重量%、80重量%、85重量%、90重量%、或甚至95重量%。
本文所描述之醫藥組成物可自身投與人類患者，或以其與其他活性成分（如在組合療法中）或適合載劑或賦形劑混合之醫藥組成物形式投與人類患者。用於調配及投與本申請案之化合物的技術可見於「Remington's Pharmaceutical Sciences」, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 第18版, 1990。
適合投與途徑可例如包含經口、經皮、直腸、經黏膜或經腸投與；非經腸遞送，包含肌肉內、皮下、靜脈內、髓內注射；以及吸入、鞘內、直接室內、腹膜內、鼻內或眼內注射。
本文所揭示之醫藥組成物可藉由本身已知之方式，例如藉助於習知的混合、溶解、粒化、糖衣錠製備、研磨、乳化、囊封、包埋（entrapping）或製錠方法製造。接著，此等醫藥組成物可藉由習知方式，使用一種或多種已知的生理上可接受之載劑調配，該一種或多種載劑包括賦形劑及/或助劑，其有助於將活性化合物加工成可在醫藥學上使用之製劑。適合時且如此項技術中所理解，任何熟知技術、載劑及賦形劑均可使用；參見例如上述Remington's Pharmaceutical Sciences。
適用於本發明所揭示之調配物中的醫藥組成物包括含有效達成預期目的之量之活性成分的組成物。更具體言之，治療有效量意謂有效預防、緩解或改善疾病症狀或延長所治療受試者之存活期的化合物之量。在一些實施例中，治療有效量意謂有效緩解或改善疾病症狀或延長所治療受試者之存活期的化合物之量。
雖然確切劑量可基於不同藥物確定，但在大多數情況下，可關於劑量進行一些歸納。成人患者之每日劑量方案可為例如以游離鹼或游離酸計算的介於0.001 mg與1000 mg之間的本文所揭示之醫藥組成物各活性成分或其醫藥學上可接受之鹽、較佳地介於0.01 mg與500 mg之間、例如1 mg至200 mg或各成分的口服劑量，該組成物每天或每週投與1至4次。或者，本文所揭示之組成物可藉由連續釋放，諸如持續、延遲或延長釋放，較佳地以每天至多500 mg各成分之劑量投與。因此，藉由經口投與各成分的總每日劑量典型地在0.1 mg至2000 mg範圍內。
治療方法
在另一態樣中，本文揭示治療患者之甲狀腺激素受體相關病症之方法，該方法包括以下步驟、基本上由以下步驟組成或由以下步驟組成：鑑別需要治療甲狀腺激素受體相關病症之患者，及向該患者投與或使該患者接觸如本文所描述之化合物。
在另一態樣中，本文揭示治療患者之甲狀腺激素受體相關病症之方法，該方法包括以下步驟、基本上由以下步驟組成或由以下步驟組成：鑑別需要治療甲狀腺激素受體相關病症之患者，及向該患者投與或使該患者接觸如本文所描述之式I之化合物。
在一些實施例中，醫護專業人員，諸如醫師、醫師助理、護理人員或其類似人員將個體鑑別為需要治療甲狀腺激素受體相關病症，及/或用本文所揭示之化合物治療之候選者。鑑別可基於醫學測試結果、對其他一線療法無反應、特定肝臟病症之具體性質或其類似因素。
在一些實施例中，甲狀腺激素受體相關病症係選自非酒精性脂肪變性肝炎（NASH）、肥胖症、高脂質血症、高膽固醇血症、糖尿病、肝臟脂肪變性、動脈粥樣硬化、心血管疾病、甲狀腺功能低下及甲狀腺癌。
在另一態樣中，本文揭示治療有需要受試者之病症或疾病的方法，該方法包括以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該受試者投與治療有效量的本文所揭示之化合物或組成物，其中該病症或疾病係選自非酒精性脂肪變性肝炎（NASH）、肥胖症、高脂質血症、高膽固醇血症、糖尿病、肝臟脂肪變性、動脈粥樣硬化、心血管疾病、甲狀腺功能低下及甲狀腺癌。
在另一態樣中，本文揭示治療有需要受試者之NASH的方法，該方法包括以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該受試者投與治療有效量的本文所揭示之化合物或組成物。
在另一態樣中，本文揭示治療有需要受試者之肥胖症的方法，該方法包括以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該受試者投與治療有效量的本文所揭示之化合物或組成物。
在另一態樣中，本文揭示治療有需要受試者之高脂質血症的方法，該方法包括以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該受試者投與治療有效量的本文所揭示之化合物或組成物。
在另一態樣中，本文揭示治療有需要受試者之高膽固醇血症的方法，該方法包括以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該受試者投與治療有效量的本文所揭示之化合物或組成物。
在另一態樣中，本文揭示治療有需要受試者之糖尿病的方法，該方法包括以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該受試者投與治療有效量的本文所揭示之化合物或組成物。
在另一態樣中，本文揭示治療有需要受試者之肝臟脂肪變性的方法，該方法包括以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該受試者投與治療有效量的本文所揭示之化合物或組成物。
在另一態樣中，本文揭示選擇性調節甲狀腺激素受體β（THR-β）之活性的方法，該等方法包括以下、基本上由以下組成或由以下組成：使本文所描述之化合物接觸甲狀腺激素受體。在一些實施例中，接觸係在活體外或離體進行，而在其他實施例中，接觸係在活體內進行。
在一些實施例中，本文所描述之式I、I'或IA之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，或治療有效量之醫藥組成物係與KHK抑制劑、FXR促效劑、SSAO抑制劑、FASN抑制劑或SCD1調節劑組合投與。在一些實施例中，該KHK抑制劑係PF-06835919；該FXR促效劑係TERN-101（LY2562175）、曲匹氟索（Tropifexor）、奧貝膽酸（obeticholic acid，OCA）或ASC42；該SSAO抑制劑係TERN-201；該FASN抑制劑係ASC40；且該SCD1調節劑係阿雷美羅（aramchol）。
在另一態樣中，本文揭示選擇性調節甲狀腺激素受體β（THR-β）之活性的方法，該等方法包括以下、基本上由以下組成或由以下組成：使本文所描述之式I之化合物接觸甲狀腺激素受體。在一些實施例中，接觸係在活體外或離體進行，而在其他實施例中，接觸係在活體內進行。
在另一態樣中，本文揭示選擇性調節甲狀腺激素受體β（THR-β）之活性的方法，該等方法包括以下、基本上由以下組成或由以下組成：使本文所描述之組成物接觸甲狀腺激素受體。在一些實施例中，接觸係在活體外或離體進行，而在其他實施例中，接觸係在活體內進行。
實例
縮寫表
| 縮寫 | 含義 |
| EtOAc或EA | 乙酸乙酯 |
| CyH | 環己烷 |
| DCM | 二氯甲烷 |
| PIFA | (雙(三氟乙醯氧基)碘)苯 |
| ACN或MeCN | 乙腈 |
| Rt | 滯留時間 |
| MeOH | 甲醇 |
| EtOH | 乙醇 |
| iPrOH | 異丙醇 |
實例
1.
製備化合物
1
在氮氣下，在-78℃下將正丁基鋰（6 mL，2.5M於己烷中，15.0 mmol）逐滴添加至5-溴-1
H,3
H-吡咯并[3,2-
b]吡啶-2-酮（0.80 g，3.76 mmol）及四甲基乙二胺（1.75 g，15.0 mmol）於四氫呋喃（36 mL）中之混合物中。在-78℃下將混合物攪拌1小時，接著經5分鐘逐滴添加CH
3I（2.13 g，15.02 mmol）。使混合物升溫至室溫並攪拌5小時。在室溫下，用NH
4Cl（飽和水溶液）淬滅反應。將所得混合物用乙酸乙酯（3 × 50 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（50 mL）洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。藉由過濾移除固體，減壓濃縮濾液。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用石油醚/乙酸乙酯（17/83）溶析，得到呈黃色固體狀之5-溴-3,3-二甲基-1
H-吡咯并[3,2-
b]吡啶-2-酮（350 mg，39%）。LC-MS (ESI,
m/z): 241 [M+H]
+。
向40 mL小瓶中裝入5-溴-3,3-二甲基-1
H-吡咯并[3,2-
b]吡啶-2-酮（0.35 g，1.45 mmol）、二氫哌喃（2.44 g，29.0 mmol）、對甲苯磺酸（0.10 g，0.57 mmol）、CH
2Cl
2（7 mL）。在40℃下攪拌反應3天。用水（20 mL）淬滅反應。將所得混合物用二氯甲烷（3 × 30 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（50 mL）洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。藉由過濾移除固體，並減壓濃縮濾液。將所需產物藉由矽膠管柱層析法純化，用石油醚/乙酸乙酯（9/1）溶析，得到呈黃色固體狀之5-溴-3,3-二甲基-1-(氧雜環己烷-2-基)吡咯并[3,2-
b]吡啶-2-酮（210 mg，40%）。LC-MS (ESI,
m/z): 325 [M+H]
+。
在室溫下，向40 mL小瓶中裝入5-溴-3,3-二甲基-1-(氧雜環己烷-2-基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮（210 mg，0.65 mmol）、2-[2,3,5-三甲基-4-[(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)甲基]苯氧基]乙酸三級丁酯（277 mg，0.711 mmol）、二氯雙(三-鄰甲苯基膦)鈀(II)（76.0 mg，0.097 mmol）、二
烷（7 mL）、磷酸鉀（411 mg，1.94 mmol）及水（0.7 mL）。在氮氣氛圍下，在100℃下將所得混合物攪拌16小時。在室溫下用水（20 mL）淬滅反應。將所得混合物用乙酸乙酯（3 × 20 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（30 mL）洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。藉由過濾移除固體，減壓濃縮濾液。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用石油醚/乙酸乙酯（9/1）溶析，得到呈灰白色固體狀之2-(4-[[3,3-二甲基-1-(氧雜環己烷-2-基)-2-側氧基吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基]甲基]-2,3,5-三甲基苯氧基)乙酸三級丁酯（30 mg，9%）。LC-MS (ESI,
m/z): 509 [M+H]
+。
向8 mL小瓶中裝入2-(4-[[3,3-二甲基-1-(氧雜環己烷-2-基)-2-側氧基吡咯并[3,2-
b]吡啶-5-基]甲基]-2,3,5-三甲基苯氧基)乙酸三級丁酯（30.0 mg，0.059 mmol）、HCl（濃，1 mL）、二
烷（2 mL）。在50℃下攪拌反應隔夜並減壓濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC，在以下條件（管柱：XBridge Prep OBD C18，30 × 150 mm，5 mm；流動相A：水（50 mmol/L NH
4HCO
3），流動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：經7分鐘10% B至30% B；在254 nm下收集）下純化，得到呈白色固體狀之4-([3,3-二甲基-2-側氧基-1
H-吡咯并[3,2-
b]吡啶-5-基]甲基)-2,3,5-三甲基苯氧基乙酸（8.7 mg，40%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) 10.39 (s, 1H), 7.02 (d,
J= 8.0Hz, 1H), 6.45 - 6.50 (m, 2H), 6.26 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 2.05 - 2.33(m, 9H), 1.24(s, 6H)。LC-MS，方法A，Rt: 0.595 (ESI,
m/z): 369 [M+H]
+。
實例
2.
製備化合物
2
在40℃下，將5'-溴-1'
H-螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮（740 mg，3.11 mmol）、3,4-二氫-2
H-哌喃（2.61 g，31.1 mmol）及TsOH（53.5 mg，0.311 mmol）於DCM（15 mL）中之溶液攪拌隔夜並用水（80 mL）淬滅。將所得混合物用DCM（3 × 40mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（80 mL）洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用乙酸乙酯/石油醚（6:94）溶析，得到呈黃色固體狀之5'-溴-1'-(氧雜環己烷-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮（850 mg，85%）。LC-MS (ESI,
m/z): 322 [M+H]
+。
在氮氣下，在60℃下將5'-溴-1'-(氧雜環己烷-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮（700 mg，2.17 mmol）、2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己-2-基)-5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己烷（981 mg，4.35 mmol）、二氯雙(三苯基膦)鈀（152 mg，0.217 mmol）及乙酸鉀（639 mg，6.52 mmol）於DMSO（20 ml）中之溶液攪拌隔夜並用水（60 mL）淬滅。將所得混合物用乙酸乙酯（3 × 40 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（80 mL）洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。藉由過濾移除固體，並減壓濃縮濾液。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用石油醚/乙酸乙酯（9/1）溶析，得到呈黃色油狀之5'-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己-2-基)-1'-(氧雜環己烷-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮（600 mg，78%）。LC-MS (ESI,
m/z): 356 [M+H]
+。
向5'-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己-2-基)-1'-(氧雜環己烷-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮（600 mg，1.69 mmol）於THF（10 mL）中之溶液中添加乙酸（2.53g，42.2 mmol）及過氧化氫（1.43 g，42.2 mmol）。在室溫下，將所得混合物攪拌隔夜並用NaHCO
3（80 mL）淬滅。用乙酸乙酯（3 × 30 mL）萃取混合物並將有機層合併，用鹽水（80 mL）洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥，藉由過濾移除固體，並減壓濃縮濾液。在矽膠管柱上，利用乙酸乙酯/石油醚（3/7）對殘餘物進行層析，得到呈黃色固體狀之5'-羥基-1'-(氧雜環己烷-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮（230 mg，52.5%）。LC-MS (ESI,
m/z): 260 [M+H]
+。
在120℃下，將5'-羥基-1'-(氧雜環己烷-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮（230 mg，0.887 mmol）、2-氟-1,3-二甲基-5-硝基苯（300 mg，1.77 mmol）及碳酸鉀（245 mg，1.77 mmol）於DMF（10 mL）中之溶液攪拌隔夜。將所得混合物用水（50 mL）淬滅。將所得混合物用乙酸乙酯（3 × 20 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（60 mL）洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥，藉由過濾移除固體，並減壓濃縮濾液。在矽膠管柱上，利用乙酸乙酯/石油醚（7/93）對殘餘物進行層析，得到呈黃色固體狀之5'-(2,6-二甲基-4-硝基苯氧基)-1'-(氧雜環己烷-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮（210 mg，58%）。LC-MS (ESI,
m/z): 409 [M+H]
+。
在室溫下，將5'-(2,6-二甲基-4-硝基苯氧基)-1'-(氧雜環己烷-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮（180 mg，0.441 mmol）及三氟乙酸（5 mL）於DCM（5 mL）中之溶液攪拌隔夜。將所得混合物用NaHCO
3（40 mL）淬滅。將所得溶液用乙酸乙酯（3 × 20 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（60 mL）洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥，藉由過濾移除固體並減壓濃縮濾液，得到呈褐色油狀之5'-(2,6-二甲基-4-硝基苯氧基)-1'
H-螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮（150 mg粗品）。LC-MS (ESI,
m/z): 325 [M+H]
+。
在60℃下，將5'-(2,6-二甲基-4-硝基苯氧基)-1'H-螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮（150 mg，0.462 mmol）、Fe（154 mg，2.77 mmol）及氯化銨（197 mg，3.70 mmol）於乙醇（6 mL）及水（3 mL）中之溶液攪拌3小時。將所得混合物用水（30 ml）淬滅。將所得溶液用乙酸乙酯（3 × 15 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（40 mL）洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥，藉由過濾移除固體並減壓濃縮濾液，得到呈褐色油狀之5'-(4-胺基-2,6-二甲基苯氧基)-1'
H-螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮（110 mg粗品）。LC-MS (ESI,
m/z): 295 [M+H]
+。
在0℃下，向5'-(4-胺基-2,6-二甲基苯氧基)-1'H-螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮（110 mg，0.374 mmol）於水（8 mL）、HCl（濃，3 mL）及乙酸（12 mL）中之溶液中逐滴添加於水（3 mL）中之亞硝酸鈉（51.6 mg，0.748 mmol）。添加後，在0℃下攪拌反應45分鐘。接著，在0℃下，將反應混合物迅速添加至
N-(2-氰基乙醯基)胺基甲酸乙酯（233 mg，1.50 mmol）於水（16 mL）及吡啶（6 mL）中之溶液中。在0℃下，將所得混合物攪拌1小時並過濾。將濾餅用水（30 mL）及石油醚（30 mL）洗滌並在IR燈下乾燥，得到呈黃色固體狀之(2-氰基-2-(2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)亞肼基)乙醯基)胺基甲酸乙酯（80 mg粗品），其不經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS (ESI,
m/z): 462 [M+H]
+。
在氮氣氛圍下，在120℃下將(2-氰基-2-(2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)亞肼基)乙醯基)胺基甲酸乙酯（80 mg，0.173 mmol）及乙酸鉀（85.1 mg，0.865 mmol）於DMA（3 mL）中之溶液攪拌2小時。將所得溶液藉由製備型HPLC（YMC-Actus Triart C18，30 mm × 150 mm，5 μm；流動相A：水（10 mmol/L NH
4HCO
3+0.1%NH
3.H
2O），流動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：經7分鐘18 B至48 B，254 nm；RT1：6.05分鐘）純化，得到呈灰白色固體狀之2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈（37.4 mg，21%）。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 7.25 (s, 2H), 6.85 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 6.55 - 6.57 (m, 1H), 6.51 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 2.14 (s, 6H), 1.60 - 1.63 (m, 2H), 1.52 - 1.59 (m, 2H)。LC-MS (ESI,
m/z): 416 [M+H]
+。LC-MS，方法A，Rt: 0.686。
實例
3.
製備化合物
3
在N
2下，在0℃下將
n-BuLi（10 mL，16 mmol）添加至5-溴吲哚啉-2-酮（1 g，4.72 mmol）於無水THF（63 mL）中之溶液中。在0℃下，將反應混合物攪拌30分鐘。接著，在0℃下添加TMEDA（2.42 mL，16 mmol）及1,3-二碘丙烷（0.54 mL，4.72 mmol）並使反應混合物升溫至室溫。在室溫下，將反應混合物攪拌28小時。將反應混合物用NH
4Cl飽和水溶液淬滅，在EtOAc中稀釋，用NH
4Cl飽和水溶液（2×）洗滌，用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥，藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（0%至5% CH
3OH/CH
2Cl
2）純化，得到呈橙色固體狀之5'-溴螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（268 mg，23%）。LC-MS (ESI,
m/z): C
11H
10BrNO [M+H]
+: 252.
1H-NMR (DMSO-
d 6, 300 MHz): 2.14-2.25 (m, 2H), 2.27-2.42 (m, 4H), 6.74 (d,
J= 8.2 Hz, 1H), 7.33 (dd,
J= 8.3 Hz, 1.9 Hz, 1H), 7.75 (d,
J= 1.5 Hz, 1H), 10.36 (s, 1H) ppm。
在40℃下，將5'-溴-1'
H-螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮（1 g，3.97 mmol）、DHP（3.34 g，39.7 mmol）及TsOH（70 mg，0.397 mmol）於DCM（10 mL）中之溶液攪拌隔夜並用水（50 mL）淬滅。將所得混合物用DCM（3 × 30 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（60 mL）洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。藉由過濾移除固體，並減壓濃縮濾液。在矽膠管柱上，利用乙酸乙酯/石油醚（5/95）對殘餘物進行層析，得到呈黃色固體狀之5'-溴-1'-(氧雜環己烷-2-基)螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮（800 mg，60%）。LC-MS (ESI,
m/z): 336 [M+H]
+。
在氮氣下，在60℃下將5'-溴-1'-(氧雜環己烷-2-基)螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮（800 mg，2.38 mmol）、2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己-2-基)-5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己烷（1.07 g，4.76 mmol）、二氯雙(三苯基膦)鈀（167 mg，0.238 mmol）及乙酸鉀（700 mg，7.14 mmol）於DMSO（15 mL）中之溶液攪拌隔夜並用水（60 mL）淬滅。將所得混合物用乙酸乙酯（3 × 30 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（60 mL）洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。藉由過濾移除固體，並減壓濃縮濾液。在矽膠管柱上，利用石油醚/乙酸乙酯（9/1）對殘餘物進行層析，得到呈黃色油狀之5'-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己-2-基)-1'-(氧雜環己烷-2-基)螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮（620 mg，71%）。LC-MS (ESI,
m/z): 370 [M+H]
+。
向5'-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己-2-基)-1'-(氧雜環己烷-2-基)螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮（620 mg，1.68 mmol）於THF（10 mL）中之溶液中添加乙酸（2.52g，42.0 mmol）及過氧化氫（1.43 g，42.0 mmol）。在室溫下，將所得混合物攪拌隔夜並用NaHCO
3（60 mL）淬滅。用乙酸乙酯（3 × 30 mL）萃取混合物並將有機層合併，用鹽水（60 mL）洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥，藉由過濾移除固體，並減壓濃縮濾液。在矽膠管柱上，利用乙酸乙酯/石油醚（21/79）對殘餘物進行層析，得到呈粉色固體狀之5'-羥基-1'-(氧雜環己烷-2-基)螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮（270 mg，59%）。LC-MS (ESI,
m/z): 274 [M+H]
+。
在120℃下，將5'-羥基-1'-(氧雜環己烷-2-基)螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮（270 mg，0.988 mmol）、2-氟-1,3-二甲基-5-硝基苯（334 mg，1.98 mmol）及碳酸鉀（273 mg，1.98 mmol）於DMF（10 mL）中之溶液攪拌隔夜。將所得混合物用水（50 mL）淬滅。將所得混合物用乙酸乙酯（3 × 20 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（60 mL）洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥，藉由過濾移除固體，並減壓濃縮濾液。在矽膠管柱上，利用乙酸乙酯/石油醚（7/93）對殘餘物進行層析，得到呈白色固體狀之5'-(2,6-二甲基-4-硝基苯氧基)-1'-(氧雜環己烷-2-基)螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮（320 mg，77%）。LC-MS (ESI,
m/z): 423[M+H]
+。
在室溫下，將5'-(2,6-二甲基-4-硝基苯氧基)-1'-(氧雜環己烷-2-基)螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮（320 mg，0.757 mmol）及三氟乙酸（6 mL）於CH
2Cl
2（6 mL）中之溶液攪拌2小時。將所得混合物用碳酸氫鈉（40 mL）淬滅。將所得溶液用乙酸乙酯（3 × 20 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（60 mL）洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥，藉由過濾移除固體並減壓濃縮濾液，得到呈褐色油狀之5'-(2,6-二甲基-4-硝基苯氧基)-1'
H-螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮（310 mg粗品）。LC-MS (ESI,
m/z): 339 [M+H]
+。
在60℃下，將5'-(2,6-二甲基-4-硝基苯氧基)-1'
H-螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮（250 mg，0.739 mmol）、鐵粉（247 mg，4.43 mmol）及氯化銨（316 mg，5.91 mmol）於乙醇（8 mL）及水（4 mL）中之溶液攪拌3小時。將所得混合物用水（30 mL）淬滅。將所得溶液用乙酸乙酯（3 × 15 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（40 mL）洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥，藉由過濾移除固體並減壓濃縮濾液，得到呈褐色油狀之5'-(4-胺基-2,6-二甲基苯氧基)-1'
H-螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮（230mg粗品）。LC-MS (ESI,
m/z): 309 [M+H]
+。
在0℃下，向5'-(4-胺基-2,6-二甲基苯氧基)-1'
H-螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮（230 mg，0.746 mmol）於水（16 mL）、HCl（濃，6 mL）及乙酸（24 mL）中之溶液中逐滴添加於水（5 mL）中之亞硝酸鈉（103 mg，1.49 mmol）。添加後，在0℃下攪拌反應45分鐘。接著，在0℃下，將反應混合物迅速添加至
N-(2-氰基乙醯基)胺基甲酸乙酯（698 mg，4.48 mmol）於水（16 mL）及吡啶（6 mL）中之溶液中。在0℃下，將所得混合物攪拌1小時並過濾。將濾餅用水（50 mL）及石油醚（50 mL）洗滌，在IR燈下乾燥，得到呈黃色固體狀之(2-氰基-2-(2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)亞肼基)乙醯基)胺基甲酸乙酯（200 mg粗品）。LC-MS (ESI,
m/z): 476 [M+H]
+。
在氮氣氛圍下，在120℃下將
N-[氰基[2-(3,5-二甲基-4-{1'
H-螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮氧基}苯基)亞肼-1-基]羰基]胺基甲酸乙酯（200 mg，0.421 mmol）及乙酸鉀（206 mg，2.11 mmol）於DMA（8 mL）中之溶液攪拌2小時。將所得溶液藉由管柱：Kinetex EVO C18管柱，30 × 150，5μm；流動相A：水（10 mmol/L NH
4HCO
3），流動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：經7分鐘12% B至42% B；254 nm；RT：6.53分鐘）純化，得到呈黃色固體狀之2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈（60.2 mg，33%）。
1H NMR (300 MHz, CD
3OD) δ 7.30 (s, 2H), 7.12 (d,
J= 2.1 Hz, 1H), 6.74 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 6.51 - 6.54 (m, 1H), 2.50 - 2.69 (m, 2H), 2.33 - 2.39 (m, 3H), 2.14 - 2.26 (m, 7H)。LC-MS (ESI,
m/z): 430 [M+H]
+。LC-MS，方法A，Rt: 0.708。
實例 4.
製備化合物 4
在0℃下，向4-溴-3,5-二甲基苯胺（10 g，50.0 mmol）於CH
2Cl
2（150 mL）中之溶液中添加三氟乙酸酐（14.70 g，70.0 mmol）。在0℃下攪拌反應2小時並用NaHCO
3溶液淬滅。用CH
2Cl
2（2 × 150 mL）萃取混合物並將有機層合併，用NaHCO
3溶液洗滌，用鹽水（80 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，藉由過濾移除固體並減壓濃縮濾液，得到呈灰色固體狀之
N-(4-溴-3,5-二甲基苯基)-2,2,2-三氟乙醯胺（14 g，90%）。LC-MS (ESI,
m/z): 296 [M+H]
+。
在氮氣氛圍下，在-78℃下向
N-(4-溴-3,5-二甲基苯基)-2,2,2-三氟乙醯胺（7.00 g，23.6 mmol）於THF（200 mL）中之溶液中逐滴添加CH
3Li/ LiBr（33.1 mL，33.1 mmol，1M於乙醚中）。在-78℃下將混合物攪拌5分鐘，接著逐滴添加
sec-BuLi（25.5 mL，1.3M於己烷中，33.1 mmol）。在-78℃下攪拌5分鐘後，逐滴添加DMF（12.1 g，165 mmol）。添加完成後，使混合物升溫至環境溫度並攪拌30分鐘。將混合物用水淬滅並用二氯甲烷萃取。將有機相用水及鹽水洗滌並經無水Na
2SO
4乾燥。減壓移除溶劑，得到粗產物。在矽膠管柱上，利用乙酸乙酯/石油醚（1/3）對粗產物進行層析，得到呈橙色固體狀之2,2,2-三氟-
N-(4-甲醯基-3,5-二甲基苯基)乙醯胺（1.5 g，23%）。LC-MS (ESI,
m/z): 246 [M+H]
+。
在0℃下，向5-溴-1,3-二氫吲哚-2-酮（3.00 g，14.1 mmol）於THF（60 mL）中之溶液中添加正丁基鋰（3.08 g，48.1 mmol）。在0℃下將反應混合物攪拌30分鐘。接著，添加TMEDA（5.59 g，48.1 mmol）及1,3-二碘丙烷（4.19 g，14.1 mmol）並使反應升溫至室溫。在室溫下，將所得溶液攪拌隔夜並用NH
4Cl溶液淬滅。用乙酸乙酯（3 × 100 mL）萃取混合物並將有機層合併，用鹽水洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥，藉由過濾移除固體，並減壓濃縮濾液。在矽膠管柱上，利用乙酸乙酯/石油醚（1/3）對殘餘物進行層析，得到呈灰白色固體狀之5'-溴-1'
H-螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮（600 mg，16%）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.36 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.33 - 7.36 (m, 1H), 6.73 - 6.76 (m, 1H), 2.12 - 2.46 (m, 6H)。LC-MS (ESI,
m/z): 252 [M+H]
+。
在0℃下，向5'-溴-1'
H-螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮（1.50 g，5.95 mmol）於THF（30 mL）中之溶液中添加氫化鈉（357 mg，60%於礦物油中，8.92 mmol）。接著，在室溫下攪拌反應50分鐘並冷卻至-78℃。在-78℃下，將
n-BuLi（5.2 mL，2.5M於己烷中，13.1 mmol）添加至反應中並在-78℃下攪拌1小時。接著，將2,2,2-三氟-
N-(4-甲醯基-3,5-二甲基苯基)乙醯胺（1.46 g，5.95 mmol）於THF（10 mL）中之溶液逐滴添加至反應中。接著，將所得混合物升溫至室溫並在室溫下攪拌2小時，並用NH
4Cl溶液淬滅。用乙酸乙酯（3 × 100 mL）萃取混合物並將有機層合併，用鹽水洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥，藉由過濾移除固體，並減壓濃縮濾液。在矽膠管柱上，利用乙酸乙酯/石油醚（1/1）對殘餘物進行層析，得到呈黃色固體狀之2,2,2-三氟-
N-{4-[羥基(2'-側氧基-1'
H-螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-5'-基)甲基]-3,5-二甲基苯基}乙醯胺（700 mg，26%）。LC-MS (ESI,
m/z): 419 [M+H]
+。
在0℃下，向2,2,2-三氟-
N-{4-[羥基(2'-側氧基-1'
H-螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-5'-基)甲基]-3,5-二甲基苯基}乙醯胺（700 mg，1.67 mmol）於CH
2Cl
2（50 mL）中之溶液中添加三乙基矽烷（1.17 g，10.0 mmol）及TBSOTf（97.3 mg，0.368 mmol）。在室溫下攪拌反應2小時並用NaHCO3溶液淬滅。用CH
2Cl
2（3 × 50 mL）萃取所得混合物並將有機層合併，用鹽水洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥，藉由過濾移除固體並減壓濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之
N-(3,5-二甲基-4-{2'-側氧基-1'
H-螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-5'-基甲基}苯基)-2,2,2-三氟乙醯胺（660 mg，88%）。LC-MS (ESI,
m/z): 403 [M+H]
+。
向N-(3,5-二甲基-4-{2'-側氧基-1'H-螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-5'-基甲基}苯基)-2,2,2-三氟乙醯胺（660 mg，1.64 mmol）於CH
3OH（33 mL）中之溶液中添加於H
2O（6.6 mL）中之NaOH（262 mg，6.56 mmol）。在60℃下攪拌反應隔夜。向反應中添加水（50 mL）並用CH
2Cl
2（3 × 100 mL）萃取，並將有機層合併，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，藉由過濾移除固體並減壓濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之5'-[(4-胺基-2,6-二甲基苯基)甲基]-1'
H-螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮（500 mg，90%）。LC-MS (ESI,
m/z): 307 [M+H]
+。
在0℃下，向5'-[(4-胺基-2,6-二甲基苯基)甲基]-1'
H-螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮（500 mg，1.63 mmol）於乙酸（42 mL）、HCl（濃，14 mL）及水（34 mL）中之溶液中添加於水（3 mL）中之亞硝酸鈉（236 mg，3.43 mmol）。接著，在0℃下攪拌反應45分鐘。接著，將反應混合物添加至
N-(2-氰基乙醯基)胺基甲酸乙酯（510 mg，3.26 mmol）於吡啶（16 mL）及水（35 mL）中之溶液中，在0℃下將其攪拌10分鐘。接著，在0℃下，將所得溶液攪拌1小時並過濾。將沈澱用H
2O（50 mL）/PE（50 mL）洗滌並在IR燈下乾燥，得到呈黃色固體狀之(2-氰基-2-(2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)亞肼基)乙醯基)胺基甲酸乙酯（580 mg，71%）。LC-MS (ESI,
m/z): 474 [M+H]
+。
向(2-氰基-2-(2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)亞肼基)乙醯基)胺基甲酸乙酯（480 mg，1.01 mmol）於DMA（10 mL）中之溶液中添加乙酸鉀（497 mg，5.07 mmol）。在120℃下攪拌反應2小時。將反應冷卻至室溫並添加水（50 mL）。用乙酸乙酯（3 × 50 mL）萃取混合物並將有機層合併，用鹽水（50 mL）洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥，藉由過濾移除固體並減壓濃縮濾液，得到呈黃色油狀之2-(3,5-二甲基-4-{2'-側氧基-1'
H-螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-5'-基甲基}苯基)-3,5-二側氧基-4
H-1,2,4-三
-6-甲腈（450 mg，粗品）。將粗品（250 mg）藉由製備型HPLC（管柱：Kinetex EVO prep C18，30 × 150，5μm；流動相A：水（50 mmol/L NH
4HCO
3），流動相B：CH
3CN；流動速率：60 mL/min；梯度：經9分鐘5% B至38% B；254 nm；RT：6.67分鐘）純化，得到呈黃色固體狀之2-(3,5-二甲基-4-{2'-側氧基-1'
H-螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-5'-基甲基}苯基)-3,5-二側氧基-4
H-1,2,4-三
-6-甲腈（108.4 mg，47.74%）。
1H NMR (300 MHz, 甲醇-
d
4 ) δ 7.30 (s, 1H), 7.22 (s, 2H), 6.70 - 6.77 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 2.49 - 2.57 (m, 2H), 2.17 - 2.36 (m, 10H)。LC-MS (ESI,
m/z): 428 [M+H]
+。
向2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈（150 mg，0.324 mmol）於乙酸（5 mL）中之溶液中添加HCl（濃，2.5 mL）。在100℃下攪拌反應1小時。將反應物減壓濃縮並添加NaHCO
3溶液（50 mL）。用乙酸乙酯（3 × 40 mL）萃取混合物並丟棄有機層。用濃鹽酸將水層之PH值調至3。將所得溶液用乙酸乙酯（2 × 50 mL）萃取。將有機層合併，用鹽水洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥，藉由過濾移除固體並減壓濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲酸（80 mg，48%）。LC-MS (ESI,
m/z): 447 [M+H]
+。
向2-(3,5-二甲基-4-{2'-側氧基-1'
H-螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-5'-基甲基}苯基)-3,5-二側氧基-4
H-1,2,4-三
-6-甲酸（100 mg，0.224 mmol）於三級丁醇（5 mL）中之溶液中添加三乙胺（1812 mg，1.79 mmol）及疊氮磷酸二苯酯（308 mg，1.12 mmol）。在80℃下攪拌反應隔夜並減壓濃縮。將粗品溶解於乙酸乙酯（100 mL）中並將有機層合併，用NaHCO
3溶液（3 × 50 mL）及鹽水（50 mL）洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥，藉由過濾移除固體並減壓濃縮濾液，得到呈黃色油狀之
N-[2-(3,5-二甲基-4-{2'-側氧基-1'
H-螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-5'-基甲基}苯基)-3,5-二側氧基-4H-1,2,4-三
-6-基]胺基甲酸三級丁酯（110 mg，85.40%）。LC-MS (ESI,
m/z): 518 [M+H]
+。
向
N-[2-(3,5-二甲基-4-{2'-側氧基-1'
H-螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-5'-基甲基}苯基)-3,5-二側氧基-4
H-1,2,4-三
-6-基]胺基甲酸三級丁酯（100 mg，0.193 mmol）於CH
2Cl
2（6 mL）中之溶液中添加三氟乙酸（2 mL）。在室溫下攪拌反應2小時並減壓濃縮。將樣品藉由製備型HPLC（管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150mm，5μm；流動相A：水（10 mmol/L NH
4HCO
3），流動相B：CH
3CN；流動速率：60 mL/min；梯度：經9分鐘14% B至40% B；254 nm；RT: 8.50分鐘）純化，得到呈灰白色固體狀之6-胺基-2-(3,5-二甲基-4-{2'-側氧基-1'
H-螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-5'-基甲基}苯基)-4
H-1,2,4-三
-3,5-二酮(
4)（18.3 mg，22%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.93 (br, 1H), 10.14 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.21 (s, 2H), 6.66 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 6.60 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 6.29 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 2.32 - 2.43 (m, 2H), 2.12 - 2.25 (m, 10H)。LC-MS (ESI,
m/z): 418 [M+H]
+。LC-MS，方法B，Rt: 0.925。
實例 5.
製備化合物 5 
在N
2下，在-20℃下將環丁烷甲醯氯（23.7 mL，207 mmol）逐滴添加至苯肼鹽酸鹽（30 g，207 mmol）及吡啶（50 mL，622 mmol）於無水DMF（100 mL）中之溶液中。在-20℃下，將反應混合物攪拌2小時。將反應混合物倒入冰冷的水（1.2 L）中並過濾出沈澱，用水（3×）洗滌並在60℃下減壓乾燥，得到呈白色固體狀之
N'-苯基環丁烷甲醯肼（39 g，99%），其不經進一步純化即用於下一步驟。
1H-NMR (DMSO-
d 6, 300 MHz): 1.73-1.83 (m, 1H), 1.87-1.98 (m, 1H), 2.02-2.22 (m, 4H), 3.11 (五重峰,
J= 8.3 Hz, 1H), 6.62-6.72 (m, 3H), 7.08-7.17 (m, 2H), 9.48 (s, 1H) ppm。LCMS: C
11H
14N
2O [M+H]
+: 191
在N
2下，將CaO（115 g，2049 mmol）添加至
N'-苯基環丁烷甲醯肼（39 g，205 mmol）於喹啉（39 mL）中之溶液中。在260℃下將反應混合物攪拌17小時。在冰浴中冷卻反應混合物並藉由緩慢添加37% HCl將其淬滅，直至達到酸性pH。將殘餘物用EtOAc稀釋並藉由過濾移除沈澱。將有機相分離並用37% HCl（2×）及鹽水（2×）洗滌，且經MgSO
4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（10%至30% EtOAc/CyH）純化，得到呈黃色固體狀之螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮
3（4.6 g，13%）。
1H-NMR (DMSO-
d 6, 300 MHz): 2.15-2.32 (m, 4H), 2.35-2.46 (m, 2H), 6.78 (d,
J= 7.4 Hz, 1H), 6.99 (t,
J= 7.4 Hz, 1H), 7.15 (t,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.53 (d,
J= 7.4 Hz, 1H), 10.20 (s, 1H) ppm。LCMS: C
11H
11NO [M+H]
+: 174
在N
2下，將NBS（5.67 g，31.9 mmol）添加至螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（4.6 g，26.6 mmol）於MeCN（48 mL）中之溶液中。在室溫下，將反應混合物攪拌1小時。將反應混合物倒入碎冰中並將沈澱過濾且用水洗滌。將沈澱溶解於EtOAc中且經Na
2SO
4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾，得到呈米色產物之5'-溴螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（6.3 g，94%），其不經進一步純化即用於下一步驟。
1H-NMR (DMSO-
d 6, 300 MHz): 2.11-2.24 (m, 2H), 2.26-2.42 (m, 4H), 6.74 (d,
J= 8.3 Hz, 1H), 7.33 (dd,
J= 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.75 (d,
J= 1.2 Hz, 1H), 10.34 (s, 1H) ppm。LCMS: C
11H
10BrNO [M+H]
+: 252/254
在N
2下，將3,4-二氫-2h-哌喃（45 mL，497 mmol）添加至5'-溴螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（6.27 g，24.9 mmol）及
p-TsOH∙H
2O（1.89 g，9.95 mmol）於無水DCM（150 mL）中之溶液中。在40℃下將反應混合物攪拌30小時。再添加3,4-二氫-2h-哌喃（45 mL，497 mmol）及
p-TsOH∙H
2O（1.89 g，9.95 mmol）並在40℃下將反應混合物攪拌10小時。將反應混合物用NaHCO
3（200 mL）飽和水溶液淬滅。分離各相，並用DCM（2×）萃取水相。將合併之有機層用鹽水洗滌且經Na
2SO
4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（0%至20% EtOAc/CyH）純化，得到呈黃色油狀之5'-溴-1'-(四氫-2H-哌喃-2-基)螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（5.21 g，62%）。
1H-NMR (DMSO-
d 6, 300 MHz): 1.44-1.68 (m, 5H), 1.84-1.96 (m, 1H), 2.12-2.26 (m, 2H), 2.29-2.46 (m, 4H), 3.58 (t,
J= 11.0 Hz, 1H), 4.00 (d,
J= 11.1 Hz, 1H), 5.36 (d,
J= 11.1 Hz, 1H), 7.17 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.40 (dd,
J= 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.84 (d,
J= 1.6 Hz, 1H) ppm。LC-MS: C
16H
18BrNO
2[M+H]
+: 336/338。
在N
2下，在90℃下將5'-溴-1'-(四氫-2
H-哌喃-2-基)螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（5.2 g，15.5 mmol）、雙(新戊二醇根基)二硼（10.5 g，46.5 mmol）、KOAc（4.56 g，46.5 mmol）及PdCl
2[P(
o-Tol)
3]
2（0.12 g，0.15 mmol）於無水DMSO（103 mL）中之混合物攪拌22小時。再添加KOAc（6.96 g，71.0 mmol）、雙(新戊二醇根基)二硼（16.0 g，71.0 mmol）及PdCl
2[P(
o-Tol)
3]
2（0.24 g，0.30 mmol）並在90℃下將反應混合物攪拌20小時。將反應混合物在EtOAc中稀釋，用鹽水（2×）洗滌且經Na
2SO
4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（0%至20% EtOAc/CyH）純化，得到呈白色固體狀之5'-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己-2-基)-1'-(四氫-2H-哌喃-2-基)螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（5.72 g，
定量）。
1H-NMR (DMSO-
d 6, 300 MHz): 0.97 (s, 6H), 1.44-1.68 (m, 5H), 1.87-1.95 (m, 1H), 2.10-2.38 (m, 6H), 3.59 (t,
J= 11.0 Hz, 1H), 3.76 (s, 4H), 4.01 (d,
J= 11.1 Hz, 1H), 5.37 (d,
J= 11.0 Hz, 1H), 7.21 (d,
J= 7.9 Hz, 1H), 7.59 (d,
J= 7.7 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H) ppm。
在N
2下，將30% H
2O
2（40 mL，387 mmol）及AcOH（22 mL，387 mmol）添加至5'-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己-2-基)-1'-(四氫-2H-哌喃-2-基)螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（5.72 g，15.5 mmol）於THF（97 mL）中之溶液中。在室溫下，將反應混合物攪拌1小時。將反應混合物用NaHCO
3飽和水溶液中和並用EtOAc（3×）萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌且經Na
2SO
4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（15%至30% EtOAc/CyH）純化，得到呈白色固體狀之5'-羥基-1'-(四氫-2H-哌喃-2-基)螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（1.65 g，39%）。
1H-NMR (DMSO-
d 6, 300 MHz): 1.43-1.73 (m, 5H), 1.85-1.96 (m, 1H), 2.07-2.31 (m, 6H), 3.55 (t,
J= 10.6 Hz, 1H), 3.98 (d,
J= 11.2 Hz, 1H), 5.32 (d,
J= 10.7 Hz, 1H), 6.62 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 6.98-7.04 (m, 1H), 9.15 (br s, 1H) ppm。LC-MS: C
16H
19NO
3[M+H]
+: 274
在N
2下，在60℃下將5'-羥基-1'-(四氫-2
H-哌喃-2-基)螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（1.65 g，6.04 mmol）、1,3-二氯-2-氟-5-硝基苯（1.27 g，6.04 mmol，CAS：3107-19-5）及K
2CO
3（1.25 g，9.055 mmol）於DMF（44 mL）中之混合物攪拌1小時。將反應混合物在水中稀釋並用EtOAc（3×）萃取。將合併之有機相用NH
4Cl飽和水溶液洗滌且經Na
2SO
4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（4%至10% MeOH/DCM）純化，得到呈黃色油狀之5'-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-1'-(四氫-2
H-哌喃-2-基)螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（1.96 g，70%）。
1H-NMR (DMSO-
d 6, 300 MHz): 1.38-1.74 (m, 5H), 1.84-1.94 (m, 1H), 2.08-2.22 (m, 2H), 2.26-2.41 (m, 4H), 3.51-3.62 (m, 1H), 3.98 (d,
J= 11.2 Hz, 1H), 5.35 (d,
J= 11.0 Hz, 1H), 6.69 (dd,
J= 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.15 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 7.35 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 8.55 (s, 2H) ppm。LC-MS: C
22H
20Cl
2N
2O
5[M+H]
+: 463/465
在N
2下，將TFA（3 mL，40.1 mmol）添加至5'-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-1'-(四氫-2
H-哌喃-2-基)螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（1.86 g，4.01 mmol）於無水DCM（39 mL）中之溶液中。在室溫下，將反應混合物攪拌18小時。再添加TFA（3 mL，40.1 mmol）並在50℃下將反應混合物攪拌18小時。將反應混合物蒸發至乾並與MeCN共蒸發（3×），得到呈深綠色固體狀之5'-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（1.52 g，
定量），其不經進一步純化即用於下一步驟。
1H-NMR (DMSO-
d 6, 300 MHz): 2.06-2.22 (m, 2H), 2.27-2.39 (m, 4H), 6.59 (dd,
J= 8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.71 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.30 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 8.54 (s, 2H), 10.19 (s, 1H) ppm。LC-MS: C
17H
12Cl
2N
2O
4[M-H]
-: 377/379
在N
2下，將Fe（1.12 g，20.0 mmol）添加至5'-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（1.52 g，4.01 mmol）及NH
4Cl（2.14 g，40.1 mmol）於EtOH（27 mL）及水（14 mL）中之溶液中。在70℃下，將反應混合物攪拌1小時。將反應混合物經矽藻土過濾並在EtOAc中稀釋。將所得溶液用水及鹽水洗滌且經Na
2SO
4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾，得到呈褐色固體狀之5'-(4-胺基-2,6-二氯苯氧基)螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（1.19 g，85%），其不經進一步純化即用於下一步驟。
1H-NMR (DMSO-
d 6, 300 MHz): 2.05-2.32 (m, 4H), 2.33-2.45 (m, 2H), 5.62 (br s, 2H), 6.42 (d,
J= 8.1 Hz, 1H), 6.66 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 6.71 (s, 2H), 7.15 (s, 1H), 10.10 (s, 1H) ppm。LC-MS: C
17H
14Cl
2N
2O
2[M+H]
+: 349/351。
在N
2下，在0℃下將NaNO
2（402.5 mg，5.83 mmol）於水（58 mL）中之溶液添加至5'-(4-胺基-2,6-二氯苯氧基)螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（970 mg，2.78 mmol）於37% HCl（24 mL）、AcOH（95 mL）及水（58 mL）中之溶液中。在0℃下，將反應混合物攪拌1小時。同時，在0℃下將
N-(2-氰基乙醯基)胺基甲酸乙酯（650.6 mg，4.17 mmol）於水（71 mL）及吡啶（24 mL）中之溶液攪拌15分鐘。將第一種反應混合物迅速添加至第二種反應混合物中，並在0℃下將所得反應混合物攪拌1小時。將反應混合物在水（50 mL）中稀釋。將沈澱過濾，用水洗滌，溶解於EtOAc中且經Na
2SO
4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾，得到呈深橙色固體狀之(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)亞肼基)乙醯基)胺基甲酸乙酯（972 mg，68%），其不經進一步純化即用於下一步驟。
1H-NMR (DMSO-
d 6, 400 MHz): 1.27 (t,
J= 7.1 Hz, 3H), 2.07-2.31 (m, 4H), 2.35-2.43 (m, 2H), 4.20 (q,
J= 7.1 Hz, 2H), 6.49 (dd,
J= 8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.69 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.21 (d,
J= 2.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 2H), 10.15 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 12.15 (br s, 1H) ppm。LC-MS: C
23H
19Cl
2N
5O
5[M+H]
+: 516/518。
在N
2下，在120℃下將(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)亞肼基)乙醯基)胺基甲酸乙酯（942 mg，1.82 mmol）及KOAc（358.1 mg，3.65 mmol）於DMA（31 mL）中之混合物攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，在水（50 mL）中稀釋並用EtOAc（3×）萃取。將合併之有機相用鹽水（3×）洗滌，且經MgSO
4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾，得到呈褐色油狀之2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈（856 mg，定量），其不經進一步純化即用於下一步驟。
1H-NMR (DMSO-
d 6, 400 MHz): 2.10-2.24 (m, 2H), 2.28-2.40 (m, 4H), 6.49 (dd,
J= 8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.70 (d,
J= 8.3 Hz, 1H), 7.33 (d,
J= 2.7 Hz, 1H), 7.80 (s, 2H), 10.18 (s, 1H), 13.26 (br s, 1H) ppm。LC-MS: C
21H
13Cl
2N
5O
4[M-H]
-: 468/470。
在N
2下，在120℃下將2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈（586 mg，1.82 mmol）於HCl（濃，1.4 mL）及AcOH（2.8 mL）中之溶液攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫並添加水（50 mL）。將沈澱過濾，用水洗滌，溶解於MeOH中並蒸發至乾，得到呈褐色固體狀之2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲酸（890 mg，99%），其不經進一步純化即用於下一步驟。
1H-NMR (DMSO-
d 6, 300 MHz): 2.09-2.23 (m, 2H), 2.27-2.41 (m, 4H), 6.48 (dd,
J= 8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.70 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.33 (d,
J= 1.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 2H), 10.17 (s, 1H), 12.69 (br s, 1H) ppm。LC-MS: C
21H
14Cl
2N
4O
6[M-H]
-: 487/489。
在N
2下，在100℃下將2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲酸（317 mg，0.65 mmol）於巰基乙酸（1.1 mL）中之溶液攪拌18小時。將反應混合物冷卻至室溫並在水中稀釋。將沈澱過濾，用水洗滌，溶解於甲醇中並蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（0%至5%甲醇/DCM）純化，在與乙醇共蒸發（3×）後，得到呈黃色固體狀之2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2
H,4
H)-二酮(
5)（162 mg，76%）。
1H-NMR (DMSO-
d 6, 400 MHz): 2.10-2.24 (m, 2H), 2.27-2.35 (m, 2H), 2.36-2.42 (m, 2H), 6.46 (dd,
J= 8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.70 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.31 (d,
J= 2.7 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.83 (s, 2H), 10.17 (s, 1H), 12.50 (br s, 1H) ppm。LC-MS: C
20H
14Cl
2N
4O
4[M+H]
+: 445/447。
實例 6.
製備化合物 6 
在N
2下，將三乙胺（0.41 mL，2.94 mmol）及疊氮磷酸二苯酯（0.48 mL，2.21 mmol）添加至2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲酸（360 mg，0.74 mmol）於三級丁醇（10 mL）中之溶液中。在85℃下將所得混合物攪拌20小時。將反應混合物用NH
4Cl飽和水溶液（40 mL）淬滅並用EtOAc（2×）萃取。將合併之有機相用NH
4Cl飽和水溶液及鹽水洗滌且經Na
2SO
4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（0%至10% MeOH/DCM）純化，得到呈米色固體狀之(2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-基)胺基甲酸三級丁酯（76 mg，18%）。
1H-NMR (DMSO-
d 6, 300 MHz): 1.45 (s, 9H), 2.07-2.24 (m, 2H), 2.25-2.43 (m, 4H), 6.47 (dd,
J= 8.2, 2.3 Hz, 1H), 6.70 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.91 (s, 2H), 9.00 (br s, 1H), 10.16 (s, 1H), 12.61 (br s, 1H) ppm。LC-MS: C
25H
23Cl
2N
5O
6[M+H]
+: 560/562。
在N
2下，在室溫下將(2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-基)胺基甲酸三級丁酯（76 mg，0.14 mmol）於4N HCl之1,4-二
烷溶液（0.68 mL，2.71 mmol）中之溶液攪拌20小時。將反應混合物蒸發至乾並將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（2%至10% MeOH/DCM）純化，得到呈黃色固體狀之6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮(
6)（51 mg，82%）。
1H-NMR (DMSO-
d 6, 400 MHz): 2.06-2.24 (m, 2H), 2.25-2.35 (m, 2H), 2.35-2.43 (m, 2H), 6.46 (dd,
J= 8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.54 (br s, 2H), 6.70 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.28 (d,
J= 2.7 Hz, 1H), 7.90 (s, 2H), 10.16 (s, 1H), 12.28 (s, 1H) ppm。LC-MS: C
20H
15Cl
2N
5O
4[M+H]
+: 460/462。
實例 7.
製備化合物 7 
在室溫下，向500 mL圓底燒瓶中添加3,3-二氟環丁烷-1-甲酸（27 .0 g，198 mmol）、苯肼鹽酸鹽（25.8 g，238 mmol）、DMAP（31.5 g，258 mmol）、DCM（300 mL）及EDCI（49.4 g，258 mmol）。在室溫下，將所得混合物攪拌隔夜。在室溫下用水淬滅反應。將所得混合物用DCM（3 × 200 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（200 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用EA/PE（1/2）溶析，得到呈黃色固體狀之3,3-二氟-N'-苯基環丁烷-1-甲醯肼（36 g，80%）。LC-MS (ESI,
m/z): 227 [M+H]
+。
在室溫下，向1L之3頸圓底燒瓶中添加3,3-二氟-N'-苯基環丁烷-1-甲醯肼（35 g，155 mmol）、喹啉（500 mL）及CaO（4.95 g，88.5 mmol）。在230℃下將所得混合物攪拌3小時。在室溫下用HCl（6M）淬滅反應。將所得混合物用水（1L）稀釋，並用EtOAc（3 × 1L）萃取。將合併之有機層用鹽水（2 × 500 mL）洗滌，且經無水硫酸鈉乾燥。藉由過濾移除固體，並減壓濃縮濾液。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用EA/PE（1/4）溶析，得到呈褐色固體狀之3,3-二氟-1'H-螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮（5 g，15%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.59 (s, 1H), 7.40 (d,
J= 6.0 Hz, 1H), 7.19 - 7.28 (m, 1H), 7.01 - 7.09 (m, 1H), 6.87 (d,
J= 6.0 Hz, 1H), 2.99 - 3.18 (m, 2H), 2.80 - 2.95(m, 2H)。LC-MS (ESI,
m/z): 210 [M+H]
+。
在室溫下，向3,3-二氟-1'H-螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮（4 g，19.1 mmol）於MeCN（60 mL）中之溶液中添加NBS（4.08 g，22.9 mmol）。在室溫下，將所得混合物攪拌2小時。將混合物倒入碎冰中，過濾所形成之固體並用水（300 mL）洗滌。將所得固體真空乾燥，得到呈褐色固體狀之5'-溴-3,3-二氟-1'H-螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮（4 g，73%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.72 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.41 - 7.45 (m, 1H), 6.83 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 2.95 - 3.14 (m, 4H)。LC-MS (ESI,
m/z): 286 [M-H]
-。
在0℃下，向5'-溴-3,3-二氟-1'H-螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮（1 g，3.47 mmol）於THF（20 mL）中之溶液中添加NaH（0.208 g，60%於礦物油中，5.21 mmol）。在N
2下，在室溫下將所得混合物攪拌50分鐘。接著，向上述混合物中逐滴添加
n-BuLi（3.1 mL，2.5M於己烷中，7.64 mmol）。在-78℃下，將混合物攪拌1小時。接著，在-78℃下經5分鐘逐滴添加於THF（10 mL）中之2,2,2-三氟-
N-(4-甲醯基-3,5-二甲基苯基)乙醯胺（0.85 g，3.47 mmol）。在室溫下，將所得混合物攪拌1小時並用水（20 mL）淬滅。將所得混合物用EA（3 × 50 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（2 × 50 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，藉由過濾移除固體，並減壓濃縮濾液。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用EA/PE（1/2）溶析，得到呈黃色固體狀之
N-(4-{3,3-二氟-2'-側氧基-1'H-螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-5'-基(羥基)甲基}-3,5-二甲基苯基)-2,2,2-三氟乙醯胺（450 mg，29%）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.10 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.31 (s, 2H), 6.75 - 6.84 (m, 2H), 6.10 (d,
J= 3.0 Hz, 1H), 5.88 (d,
J= 6.0 Hz, 1H), 2.25 (s, 6H), 2.00 (s, 4H)。LC-MS (ESI,
m/z): 455 [M+H]
+。
在氮氣氛圍下，在0℃下向
N-(4-{3,3-二氟-2'-側氧基-1'
H-螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-5'-基(羥基)甲基}-3,5-二甲基苯基)-2,2,2-三氟乙醯胺（450 mg，0.99 mmol）於DCM（20 mL）中之溶液中添加三乙基矽烷（691 mg，5.94 mmol）及TBSOTf（57.6 mg，0.22 mmol）。在室溫下，將所得混合物攪拌2小時並用NaHCO
3（水溶液）淬滅。將所得混合物用DCM（3 × 30 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（50 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之
N-(4-{3,3-二氟-2'-側氧基-1'H-螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-5'-基甲基}-3,5-二甲基苯基)-2,2,2-三氟乙醯胺（400 mg粗品）。LC-MS (ESI,
m/z): 439 [M+H]
+。
在室溫下，向40 mL小瓶中添加
N-(4-{3,3-二氟-2'-側氧基-1'H-螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-5'-基甲基}-3,5-二甲基苯基)-2,2,2-三氟乙醯胺（210 mg，0.48 mmol）、甲醇（18 mL）及於水（2 mL）中之氫氧化鈉（76.6 mg，1.92 mmol）。在氮氣氛圍下，在60℃下將所得混合物攪拌2小時並在室溫下用水淬滅。將所得混合物用DCM（3 × 30 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（40 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。將殘餘物藉由製備型TLC，利用PE / EA（1/3）進行純化，得到呈黃色固體狀之5'-[(4-胺基-2,6-二甲基苯基)甲基]-3,3-二氟-1'H-螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮（150 mg，91%）。LC-MS (ESI,
m/z): 343 [M+H]
+。
在0℃下，向5'-[(4-胺基-2,6-二甲基苯基)甲基]-3,3-二氟-1'H-螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮（150 mg，0.438 mmol）於水（10 mL）、濃鹽酸（10 mL）及乙酸（15 mL）中之溶液中逐滴添加於水（4 mL）中之NaNO
2（121 mg，1.75 mmol）。添加後，在0℃下攪拌反應45分鐘。接著，在0℃下將反應混合物迅速添加至
N-(2-氰基乙醯基)胺基甲酸乙酯（171 mg，1.09 mmol）於水（10 mL）及吡啶（8 mL）中之溶液中。在0℃下，將所得混合物攪拌1小時並過濾。將濾餅用水（100 mL）及PE（100 mL）洗滌，在IR燈下乾燥，得到呈黃色固體狀之(2-氰基-2-(2-(4-((3,3-二氟-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)-3,5-二甲基苯基)亞肼基)乙醯基)胺基甲酸乙酯（150 mg粗品）。LC-MS (ESI,
m/z): 510 [M+H]
+。
在室溫下，向40 mL小瓶中添加(2-氰基-2-(2-(4-((3,3-二氟-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)-3,5-二甲基苯基)亞肼基)乙醯基)胺基甲酸乙酯（150 mg，0.29 mmol）、DMA（8 mL）及乙酸鉀（144 mg，1.47 mmol）。在120℃下，將所得混合物攪拌2小時。在室溫下用水淬滅反應。將所得混合物用EtOAc（3 × 20mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（20 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之2-(4-((3,3-二氟-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)-3,5-二甲基苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈(
7)（130 mg粗品）。將粗產物（50 mg）藉由製備型HPLC，在以下條件（Xselect CSH OBD管柱，30 × 150mm 5μm；流動相A：水（50 MMOL/L NH
4HCO
3），流動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：經9分鐘18% B至48% B，48% B；波長：254 nm；RT1（分鐘）：7.4）下純化，得到呈黃色固體狀之2-(4-((3,3-二氟-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)-3,5-二甲基苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈(
7)（13.5 mg，26%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 13.00 (br, 1H), 10.52 (s, 1H), 7.17 - 7.27 (m, 3H), 6.67 - 6.76 (m,2H), 4.04 (s, 2H), 3.01 - 3.12 (m, 2H), 2.80 - 2.89 (m, 2H), 2.26 (s, 6H)。LC-MS (ESI,
m/z): 462 [M-H]
-。
實例
8.
合成化合物
8
向2-(4-((3,3-二氟-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)-3,5-二甲基苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈（80 mg，0.173 mmol）於乙酸（2 mL）中之溶液中添加濃鹽酸（1 mL）。在120℃下將所得混合物攪拌3小時並減壓濃縮。將殘餘物用飽和碳酸氫鈉溶液（20 mL）稀釋，用EA（2 × 15 mL）萃取所得混合物並丟棄有機層。用濃鹽酸將水層之PH值調至5~6。用EA（3 × 15 mL）萃取所得溶液並將有機層合併，用鹽水（40 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，得到呈橙色固體狀之2-(4-{3,3-二氟-2'-側氧基-1'H-螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-5'-基甲基}-3,5-二甲基苯基)-3,5-二側氧基-4H-1,2,4-三
-6-甲酸（70 mg粗品）。LC-MS (ESI,
m/z): 483 [M+H]
+。
在室溫下，向8 mL小瓶中添加2-(4-{3,3-二氟-2'-側氧基-1'H-螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-5'-基甲基}-3,5-二甲基苯基)-3,5-二側氧基-4H-1,2,4-三
-6-甲酸（80 mg，0.17 mmol）、疊氮磷酸二苯酯（137 mg，0.498 mmol）、三乙胺（100 mg，0.99 mmol）及
t-BuOH（3 mL）。在85℃將所得混合物攪拌隔夜並減壓濃縮。將所得混合物溶解於EtOAc（30 mL）中並用碳酸氫鈉溶液（2 × 20 mL）及鹽水（20 mL）洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將粗品藉由C18管柱，利用ACN/H
2O（6/4）進行純化，得到呈黃色固體狀之N-[2-(4-{3,3-二氟-2'-側氧基-1'H-螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-5'-基甲基}-3,5-二甲基苯基)-3,5-二側氧基-4H-1,2,4-三
-6-基]胺基甲酸三級丁酯（15 mg，16%）。LC-MS (ESI, m/z): 554 [M+H]+。
在室溫下，向8 mL小瓶中添加
N-[2-(4-{3,3-二氟-2'-側氧基-1'H-螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-5'-基甲基}-3,5-二甲基苯基)-3,5-二側氧基-4
H-1,2,4-三
-6-基]胺基甲酸三級丁酯（10 mg，0.02 mmol）、DCM（2 mL）及TFA（1 mL）。在室溫下，將所得混合物攪拌2小時並減壓濃縮。將粗產物（10 mg）藉由製備型HPLC，在以下條件（YMC-Actus Triart C18 ExRS，30 mm × 150 mm，5μm；流動相A：水（10 MMOL/L NH
4HCO
3+0.1%NH
3.H2O），流動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：經7分鐘23 B至43 B，經分鐘43 B至B，254 nm；RT1:5.62）下純化，得到呈白色固體狀之6-胺基-2-(4-{3,3-二氟-2'-側氧基-1'H-螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-5'-基甲基}-3,5-二甲基苯基)-4H-1,2,4-三
-3,5-二酮(
8)（3.6 mg，43%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.04 (br, 1H), 10.51 (s, 1H), 7.22 - 7.26 (m, 3H), 6.74 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 6.67 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 6.27 (br, 2H), 4.00 (s, 2H), 2.95 - 3.18 (m, 2H), 2.80 - 2.86 (m, 2H), 2.23 (s, 6H)。LC-MS (ESI,
m/z): 454 [M+H]
+。
實例 9.
製備化合物 9 
在氮氣氛圍下，在80℃下將5'-溴-3,3-二氟-1'H-螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮（2.00 g，6.94 mmol）、2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己-2-基)-5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己烷（3.14 g，13.9 mmol）、Pd(PPh3)
2Cl
2（0.97 g，1.39 mmol）及乙酸鉀（2.04 g，20.8 mmol）於DMSO（30 mL）中之溶液攪拌隔夜並用水（200 mL）淬滅。將所得混合物用EA（3 × 100 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（200 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用PE/ EA（2/1）溶析，得到呈黃色固體狀之5'-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己-2-基)-3,3-二氟-1'
H-螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮（2 g，90%）。LC-MS (ESI,
m/z): 322[M+H]
+。
在室溫下，將5'-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己-2-基)-3,3-二氟-1'
H-螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮（2 g，6.23 mmol）及H
2O
2（5.30 g，156 mmol）於乙酸（30 mL）中之溶液攪拌3小時並用水（200 mL）淬滅。將所得混合物用EA（3 × 80 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（200 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。將粗品藉由C18管柱，利用ACN/H
2O（6/4）進行純化，得到呈黃色固體狀之3,3-二氟-5'-羥基-1'H-螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮（0.8 g，57%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 10.30 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 6.89 (d,
J= 4.0 Hz, 1H), 6.60 - 6.69 (m, 2H), 2.97 - 3.17 (m, 2H), 2.74 - 2.91 (m, 2H)。LC-MS (ESI,
m/z): 226 [M+H]
+。
在0℃下，向3,3-二氟-5'-羥基-1'
H-螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮（800 mg，3.55 mmol）於MeCN（40 mL）中之溶液中添加
t-BuOK（399 mg，3.55 mmol）。在0℃下，將所得混合物攪拌30分鐘並減壓濃縮。在室溫下，向上述混合物中添加於DMF（40 mL）中之1,3-二氯-2-氟-5-硝基苯（821 mg，3.91 mmol）。在110℃下將所得混合物再攪拌3小時。用水（200 mL）淬滅反應。將所得混合物用EA（3 × 100 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（200 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，藉由過濾移除固體，並減壓濃縮濾液。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用PE / EA（1:1）溶析，得到呈黃色固體狀之5'-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-3,3-二氟-1'H-螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮（510 mg，35%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 10.58 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), 7.14 (d,
J= 4.0 Hz, 1H), 6.79 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 6.61 - 6.65 (m, 1H), 3.03 - 3.14 (m, 2H), 2.87 - 2.96 (m, 2H)。LC-MS (ESI,
m/z): 415 [M+H]
+。
在60℃下，將5'-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-3,3-二氟-1'H-螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮（510 mg，1.23 mmol）、NH
4Cl（526 mg，9.82 mmol）、Fe（412 mg，7.37 mmol）於水（11 mL）及乙醇（22 mL）中之溶液攪拌隔夜。將所得混合物用水（30 mL）淬滅。將所得溶液用EA（3 × 50 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（100 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，藉由過濾移除固體並減壓濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之5'-(4-胺基-2,6-二氯苯氧基)-3,3-二氟-1'H-螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮（440 mg粗品）。LC-MS (ESI,
m/z): 385 [M+H]
+。
在0℃下，向5'-(4-胺基-2,6-二氯苯氧基)-3,3-二氟-1'H-螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮（440 mg，1.14 mmol）於水（25 mL）、濃鹽酸（12 mL）及乙酸（30 mL）中之溶液中逐滴添加於水（5 mL）中之NaNO
2（315 mg，4.57 mmol）。添加後，在0℃下攪拌反應45分鐘。接著，在0℃下將反應混合物迅速添加至
N-(2-氰基乙醯基)胺基甲酸乙酯（446 mg，2.86 mmol）於水（30 mL）及吡啶（15 mL）中之溶液中。在0℃下，將所得混合物攪拌1小時並過濾。將濾餅用水（30 mL）及PE（30 mL）洗滌，在IR燈下乾燥，得到呈橙色固體狀之(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((3,3-二氟-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)亞肼基)乙醯基)胺基甲酸乙酯（515 mg粗品）。LC-MS (ESI,
m/z): 552 [M+H]
+。
在120℃下，將(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((3,3-二氟-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)亞肼基)乙醯基)胺基甲酸乙酯（500 mg，0.90 mmol）及乙酸鈉（371 mg，4.52 mmol）於乙酸（10 mL）中之溶液攪拌2小時。將反應混合物倒入水（300 mL）中並藉由過濾分離。將沈澱用水（100 mL）洗滌並用IR燈乾燥，得到呈黃色固體狀之2-(3,5-二氯-4-((3,3-二氟-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈（400 mg，87.28%）。將粗產物（15 mg）藉由製備型HPLC純化（Xselect CSH OBD管柱30 × 150mm × 5μm；流動相A：水（50 MMOL/L NH4HCO3），流動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：經9分鐘18% B至48% B，48% B；波長：254 nm；RT1（分鐘）：7.40；得到呈黃色固體狀之2-(3,5-二氯-4-((3,3-二氟-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈(
9)（6.6 mg，48%）。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 7.77 (s, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.82 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 6.60 - 6.63 (m, 1H), 3.15 - 3.21 (m, 2H), 2.84 - 2.86 (m, 2H)。LC-MS (ESI,
m/z): 506 [M+H]
+。
實例 11.
製備化合物 11 
在120℃下，將2-(3,5-二氯-4-((3,3-二氟-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈（400 mg，0.79 mmol）於濃鹽酸（3 mL）及乙酸（6 mL）中之溶液攪拌2小時。真空乾燥所得液體。添加NaHCO
3（飽和水溶液，50 mL）。將混合物用EA（3 × 50 mL）萃取。丟棄有機層。用濃鹽酸將水相中和至pH= 3。將所得混合物用EA（3 × 50 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（100 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，藉由過濾移除固體並減壓濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之2-(3,5-二氯-4-((3,3-二氟-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲酸（300 mg粗品）。LC-MS (ESI,
m/z): 525 [M+H]
+。
在85℃下，將2-(3,5-二氯-4-((3,3-二氟-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲酸（300 mg，0.57 mmol）、疊氮磷酸二苯酯（472 mg，1.71 mmol）、三乙胺（345 mg，3.43 mmol）於三級丁醇（10 mL）中之溶液攪拌隔夜並減壓濃縮。將殘餘物溶解於EA（100 mL）及飽和碳酸氫鈉溶液（100 mL）中。將所得混合物用EA（3 × 100mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（200 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之(2-(3,5-二氯-4-((3,3-二氟-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-基)胺基甲酸三級丁酯（300 mg粗品）。LC-MS (ESI,
m/z): 596 [M+H]
+。
向(2-(3,5-二氯-4-((3,3-二氟-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-基)胺基甲酸三級丁酯（300 mg，0.50 mmol）於二氯甲烷（6 mL）中之溶液中添加三氟乙酸（2.5 mL）。在室溫下攪拌反應隔夜並減壓濃縮。將殘餘物溶解於THF（5 mL）中。將粗產物（300 mg）藉由製備型HPLC，在以下條件（XBridge Shield RP18 OBD管柱，30 × 150mm，5μm；流動相A：水（10 mmol/L NH
4HCO
3+0.1%NH
3.H
2O），流動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：經7分鐘14% B至35% B，35% B；波長：254 nm；RT1（分鐘）：9.47）下純化，得到呈白色固體狀之6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((3,3-二氟-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮(
11)（56 mg，22%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.33 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 7.91 (s, 2H), 7.06 (d,
J=2.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.51-6.59 (m, 3H), 3.02-3.15 (m, 2H), 2.82-2.95 (m, 2H)。LC-MS (ESI,
m/z): 496 [M+H]
+。
實例 12.
製備化合物 12 
在-78℃下，將
n-BuLi（722 mg，11.3 mmol）逐滴添加至5-溴-1
H,3
H-吡咯并[3,2-
b]吡啶-2-酮（600 mg，2.82 mmol）及TMEDA（1.31g，11.3 mmol）於THF（10 mL）中之混合物中。在-78℃下將混合物攪拌1小時，接著逐滴添加CH
3I（1.60g，11.3 mmol）。使混合物升溫至室溫並攪拌4小時。用NH
4Cl飽和水溶液（20 mL）淬滅反應。將所得混合物用EA（3 × 30mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（60 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用EA/PE（18/82）溶析，得到呈白色固體狀之5-溴-3,3-二甲基-1H-吡咯并[3,2-
b]吡啶-2-酮（380 mg，56%）。LC-MS (ESI,
m/z): 241 [M+H]
+。
在氮氣氛圍下，在0℃下向5-溴-3,3-二甲基-1
H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮（380 mg，1.58 mmol）於THF（15 mL）中之溶液中添加氫化鈉（94.5 mg，60%於礦物油中，2.36 mmol）。在室溫下，將所得反應混合物攪拌50分鐘。接著，將混合物冷卻至-78℃並逐滴添加
n-BuLi（222 mg，3.47 mmol），並在-78℃下將反應混合物攪拌1小時。接著，在-78℃下逐滴添加2,2,2-三氟-N-(4-甲醯基-3,5-二甲基苯基)乙醯胺（386 mg，1.58 mmol）於THF（10 mL）中之溶液。使反應混合物緩慢升溫至室溫並攪拌100分鐘。用NH
4Cl（10 mL）淬滅反應混合物。將所得混合物用EA（3 × 20 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（40 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用PE/ EA（63/37）溶析，得到呈褐色固體狀之
N-[4-({3,3-二甲基-2-側氧基-1
H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}(羥基)甲基)-3,5-二甲基苯基]-2,2,2-三氟乙醯胺（280 mg，44 %）。LC-MS (ESI,
m/z): 408 [M+H]
+。
在氮氣氛圍下，在0℃下向N-[4-({3,3-二甲基-2-側氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}(羥基)甲基)-3,5-二甲基苯基]-2,2,2-三氟乙醯胺（100 mg，0.245 mmol）於二氯甲烷（10 mL）中之溶液中添加三乙基矽烷（171 mg，1.47 mmol）及TBSOTf（129 mg，0.490 mmol）。在50℃下，將所得混合物攪拌隔夜並用碳酸氫鈉（20 mL）淬滅。用二氯甲烷（3 × 20 mL）萃取混合物並將有機層合併，用鹽水（40 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮，得到呈褐色油狀之
N-[4-({3,3-二甲基-2-側氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}甲基)-3,5-二甲基苯基]-2,2,2-三氟乙醯胺（70 mg粗品）。LC-MS (ESI,
m/z): 392 [M+H]
+。
在氮氣氛圍下，在60℃下將
N-[4-({3,3-二甲基-2-側氧基-1
H-吡咯并[3,2-
b]吡啶-5-基}甲基)-3,5-二甲基苯基]-2,2,2-三氟乙醯胺（70 mg，0.179 mmol）及氫氧化鈉（28.6 mg，0.716 mmol）於MeOH（11 mL）及水（1.1 mL）中之溶液攪拌隔夜。將所得混合物用水（20 mL）淬滅。將所得混合物用二氯甲烷（3 × 20 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（40 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC，用石油醚/EA（3/1）純化，得到呈褐色油狀之5-[(4-胺基-2,6-二甲基苯基)甲基]-3,3-二甲基-1
H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮（40 mg粗品）。LC-MS (ESI,
m/z): 296[M+H]
+。
在0℃下，向5-[(4-胺基-2,6-二甲基苯基)甲基]-3,3-二甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮（40 mg，0.135 mmol）於水（3 mL）、HCl（濃，1 mL）及乙酸（4 mL）中之溶液中逐滴添加於水（1 mL）中之NaNO
2（18.7 mg，0.270 mmol）。添加後，在0℃下攪拌反應45分鐘。接著，在0℃下將反應混合物迅速添加至
N-(2-氰基乙醯基)胺基甲酸乙酯（42.3 mg，0.270 mmol）於水（6 mL）及吡啶（3 mL）中之溶液中。在0℃下，將所得混合物攪拌1小時。將所得混合物用EA（3 × 20mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（40 ml）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮，得到呈褐色油狀之(2-氰基-2-(2-(4-((3,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)甲基)-3,5-二甲基苯基)亞肼基)乙醯基)胺基甲酸乙酯（40 mg粗品）。LC-MS (ESI,
m/z): 463 [M+H]
+。
在120℃下，將(2-氰基-2-(2-(4-((3,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)甲基)-3,5-二甲基苯基)亞肼基)乙醯基)胺基甲酸乙酯（40 mg，0.086 mmol）及乙酸鉀（42.4 mg，0.430 mmol）於DMA（3 mL）中之溶液攪拌2小時。將所得混合物用水（20 mL）淬滅。將所得溶液用EA（3 × 20 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（40 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，得到呈褐色油狀之2-[4-({3,3-二甲基-2-側氧基-1
H-吡咯并[3,2-
b]吡啶-5-基}甲基)-3,5-二甲基苯基]-3,5-二側氧基-4H-1,2,4-三
-6-甲腈（40 mg粗品）。LC-MS (ESI,
m/z): 417 [M+H]
+。
向2-[4-({3,3-二甲基-2-側氧基-1
H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}甲基)-3,5-二甲基苯基]-3,5-二側氧基-4
H-1,2,4-三
-6-甲腈（30 mg，0.072 mmol）於乙酸（2 mL）中之溶液中添加濃鹽酸（1 mL）。在100℃下將所得混合物攪拌4小時並減壓濃縮。將殘餘物用飽和碳酸氫鈉溶液（20 mL）稀釋，用EA（2 × 15 mL）萃取所得混合物並丟棄有機層。用濃鹽酸將水層之pH值調至5~6。用EA（3 × 15 mL）萃取所得溶液並將有機層合併，用鹽水（40 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，得到呈褐色固體狀之2-[4-({3,3-二甲基-2-側氧基-1
H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}甲基)-3,5-二甲基苯基]-3,5-二側氧基-4
H-1,2,4-三
-6-甲酸（20 mg粗品）。LC-MS (ESI,
m/z): 436 [M+H]
+。
向2-[4-({3,3-二甲基-2-側氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}甲基)-3,5-二甲基苯基]-3,5-二側氧基-4H-1,2,4-三
-6-甲酸（20 mg，0.046 mmol）於三級丁醇
（3 mL）中之溶液中添加三乙胺（23.2 mg，0.230 mmol）及疊氮磷酸二苯酯（37.9 mg，0.138 mmol）。在85℃下攪拌反應隔夜並減壓濃縮。將殘餘物溶解於EA（40 mL）中並用碳酸氫鈉溶液（2 × 20 mL）及鹽水（40 mL）洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，得到呈褐色油狀之
N-{2-[4-({3,3-二甲基-2-側氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}甲基)-3,5-二甲基苯基]-3,5-二側氧基-4H-1,2,4-三
-6-基}胺基甲酸三級丁酯（10 mg粗品）。LC-MS (ESI,
m/z): 507 [M+H]
+。
在室溫下，將
N-{2-[4-({3,3-二甲基-2-側氧基-1
H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}甲基)-3,5-二甲基苯基]-3,5-二側氧基-4
H-1,2,4-三
-6-基}胺基甲酸三級丁酯（10 mg，0.020 mmol）及三氟乙酸（0.5 mL）於二氯甲烷（2 mL）中之溶液攪拌隔夜並減壓濃縮。將粗產物（10 mg）藉由製備型HPLC，在以下條件（XBridge Shield RP18 OBD管柱，19 × 250mm，10μm；流動相A：水（10 mmol/L NH
4HCO
3+0.1%NH
3.H
2O），流動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：經9分鐘10 B至30 B，254 nm；RT1:7.31）下純化，得到呈白色固體狀之6-胺基-2-[4-({3,3-二甲基-2-側氧基-1
H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}甲基)-3,5-二甲基苯基]-4
H-1,2,4-三
-3,5-二酮(
12)（0.3 mg，4%）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 10.43 (s, 1H), 7.20 (s, 2H), 7.06 (d,
J= 8.1 Hz, 1H), 6.57 (d,
J= 8.1 Hz, 1H), 6.24 (br, 2H), 4.09 (s, 2H), 2.27 (s, 6H), 1.25 (s, 6H)。LC-MS (ESI,
m/z): 407 [M+H]
+。
實例 13.
製備化合物 13 
在室溫下，向5'-(4-胺基-2,6-二氯苯氧基)-1'
H-螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮（60 mg，0.17 mmol）於DCM（15 mL）中之溶液中添加氯乙醛酸乙酯（28.2 mg，0.21 mmol）及吡啶（27.2 mg，0.34 mmol）。在室溫下，將所得混合物攪拌2小時並用水（15 mL）淬滅。將所得混合物用二氯甲烷（3 × 20 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（40 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之2-((3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-2-基)氧基)苯基)胺基)-2-側氧基乙酸乙酯（70 mg，粗品）。LC-MS (ESI,
m/z): 449 [M+H]
+。
向2-((3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-2-基)氧基)苯基)胺基)-2-側氧基乙酸乙酯（80 mg，0.18 mmol）於THF（12 mL）中之溶液中添加於水（12 mL）中之氫氧化鈉（42.7 mg，1.07 mmol）。在室溫下，將所得混合物攪拌2小時。用HCl將混合物酸化至pH=3。將所得混合物用EA（3 × 20 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（20 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。將粗產物（80 mg）藉由製備型HPLC，在以下條件（XBridge Shield RP18 OBD管柱，30 × 150 mm，5μm；流動相A：水（10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O），流動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：經10分鐘12% B至42% B，42% B；波長：254 nm；Rt：5.82分鐘）下純化，得到呈白色固體狀之2-((3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)胺基)-2-側氧基乙酸(
13)（13.5 mg，18%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.57 (br, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.11 (s, 2H), 7.23 (s 2H), 6.67 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 6.43 - 6.45 (m, 1H), 2.11 - 2.42 (m, 6H)。LC-MS (ESI,
m/z): 421 [M+H]
+。
實例 14.
製備化合物 14 
在室溫下，向氰基甲酸乙酯（5.00 g，50.4 mmol）及羥胺鹽酸鹽（5.26 g，75.7 mmol）於乙醇（50 mL）中之經攪拌混合物中分數份添加碳酸鈉（5.3 g，50.4 mmol）。在室溫下，將所得混合物攪拌2小時。減壓濃縮所得混合物。將所得混合物用EA（6 × 100 mL）萃取並將有機層合併，用鹽水（2 × 60 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。在50℃下，將殘餘物藉由用三級丁基甲基醚/PE（1/1，40 mL）研磨進行純化，得到呈白色固體狀之2-胺基-2-(羥基亞胺基)乙酸乙酯（5.65 g，80%）。LC-MS (ESI,
m/z): 133 [M+H]
+。
在0℃下，向2-胺基-2-(羥基亞胺基)乙酸乙酯（5.65 g，42.8 mmol）於二氯甲烷（150 mL）中之經攪拌混合物中逐滴添加三乙胺（13.0 g，128 mmol）及氯甲酸乙酯（5.10 g，47.0 mmol）。在0℃下將所得混合物攪拌1小時。減壓濃縮所得混合物。將殘餘物藉由用PE（100 mL）研磨進行純化。用二氯甲烷（3 × 120 mL）萃取所得混合物並將有機層合併，用鹽水（2 × 60 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之2-胺基-2-(((乙氧基羰基)氧基)亞胺基)乙酸乙酯（8 g，87%）。LC-MS (ESI,
m/z): 205 [M+H]
+。
在120℃下，將2-胺基-2-(((乙氧基羰基)氧基)亞胺基)乙酸乙酯（6.50 g，31.8 mmol）於乙酸（230 mL）中之溶液攪拌6小時。將所得混合物減壓濃縮，得到呈黃色油狀之5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
二唑-3-甲酸乙酯（4.92 g，粗品）。將粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。LC-MS (ESI,
m/z): 157 [M-H]
-。
在室溫下，向5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
二唑-3-甲酸乙酯（4.00 g，25.3 mmol）於THF（20 mL）及二
烷（20 mL）中之經攪拌混合物中逐滴添加NaOH（2.00 g，50.6 mmol）（於10 mL水中）。在室溫下，將所得混合物攪拌2小時。減壓濃縮所得混合物。用HCl（1M）將殘餘物酸化至pH=3。用EA（3 × 100 mL）萃取所得混合物並將有機層合併，用鹽水（2 × 60 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，得到呈白色固體狀之5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
二唑-3-甲酸（1.2 g，33%）。LC-MS (ESI,
m/z): 259 [2M-H]
-。
在室溫下，向5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
二唑-3-甲酸（500 mg，3.80 mmol）及DMF（28 mg，0.40 mmol）於THF（20 mL）中之經攪拌混合物中逐滴添加草醯氯（732 mg，5.70 mmol）。在室溫下，將所得混合物攪拌1小時。將所得混合物減壓濃縮，得到呈褐色固體狀之5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
二唑-3-甲醯氯（600 mg，粗品）。將粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。
向5'-(4-胺基-2,6-二氯苯氧基)-1'
H-螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮（100 mg，0.29 mmol）於DCM（20 mL）中之溶液中添加三乙胺（232 mg，2.29 mmol）及5-側氧基-4
H-1,2,4-
二唑-3-甲醯氯（340 mg，2.29 mmol）。在室溫下，將所得混合物攪拌2小時並用水（100 mL）淬滅。將所得混合物用二氯甲烷（3 × 50 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（100 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。將粗產物（50 mg）藉由製備型HPLC，在以下條件（XBridge Shield RP18 OBD，19 × 250 mm，10μm；流動相A：水（0.1%甲酸），流動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：經7分鐘52% B至72% B，72% B；波長：254 nm；RT1（分鐘）：4.87）下純化，得到呈白色固體狀之
N-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
二唑-3-甲醯胺(
14)（5.3 mg，4%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 11.29 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.06 (s, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.69 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 6.45 - 6.48 (m, 1H), 2.29 - 2.42 (m, 4H), 2.07 - 2.26 (m, 2H)。LC-MS (ESI,
m/z): 461[M+H]
+。
實例 15.
製備化合物 15 
在0℃下，向5'-(4-胺基-2,6-二氯苯氧基)-1'
H-螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮（1 g，2.86 mmol）於MeOH（40 mL）、水（10 mL）、乙酸（5 mL）及HCl（5 mL）中之溶液逐滴添加於水（10 mL）中之NaNO
2（0.40 g，5.73 mmol）。在0℃下，將所得混合物再攪拌30分鐘。接著，添加四羥基二硼烷（2.05 g，22.9 mmol）。在60℃下攪拌反應1.5小時並用水淬滅。將所得混合物用EA（3 × 100 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（2 × 50 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥。將殘餘物藉由C18管柱，利用ACN/H
2O（6/4）進行純化，得到呈灰白色固體狀之(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)硼酸（220 mg，20%）。LC-MS (ESI,
m/z): 378 [M+H]
+。
在氮氣氛圍下，在80℃下將(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-2-基)氧基)苯基)硼酸（85.0 mg，0.23 mmol）、6-溴-2,4-二氫-1,2,4-三
-3,5-二酮（51.8 mg，0.27 mmol）、Pd(PPh3)4（51.9 mg，0.05 mmol）及碳酸鉀（46.6 mg，0.34 mmol）於二
烷（5 mL）及水（0.5 mL）中之溶液攪拌隔夜。用水（50 mL）淬滅反應。將所得混合物用EA（3 × 30 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（20 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，藉由過濾移除固體，並減壓濃縮濾液。在矽膠管柱上，利用EA/PE（3/1）對殘餘物進行層析，得到粗品。將粗產物（40 mg）藉由製備型HPLC，在以下條件（XBridge Shield RP18 OBD管柱，30 × 150 mm，5μm；流動相A：水（10 mmol/L NH4HCO3 + 0.1% NH3.H2O），流動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：經7分鐘16% B至46% B，46% B；波長：254 nm；Rt：6.3分鐘）下純化，得到呈灰白色固體狀之6-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮(
15)（8 mg，8%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 11.94 (br, 2H), 10.18 (s, 1H), 8.12 (s, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.69 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 6.46 - 6.49 (m, 1H), 2.30 - 2.43 (m, 4H), 2.08 - 2.27 (m, 2H)。LC-MS (ESI,
m/z): 445 [M+H]
+。
實例 16.
製備化合物 16 
在氮氣氛圍下，在80℃下將(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-2-基)氧基)苯基)硼酸（85 mg，0.225 mmol）、6-溴-2-甲基-4
H-1,2,4-三
-3,5-二酮（55.6 mg，0.27 mmol）、Pd(PPh
3)
4（51.8 mg，0.045 mmol）及K
2CO
3（46.6 mg，0.338 mmol）於二
烷（5 mL）及水（0.5 mL）中之溶液攪拌隔夜。在室溫下用水（100 mL）淬滅反應。將所得混合物用EA（3 × 50 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（60 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。在矽膠管柱上，利用EA/PE（3/1）對殘餘物進行層析，得到粗產物（40 mg），將其藉由製備型HPLC，在以下條件下進一步純化：（XBridge Shield RP18 OBD，30 × 150 mm，5μm；流動相A：水（10 mmol/L NH
4HCO
3+0.1%NH
3.H
2O），流動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：經7分鐘16% B至46% B，46% B；波長：254 nm；RT1（分鐘）：6.3），得到呈灰白色固體狀之6-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮(
16)（6.6 mg，6%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6 ) δ 12.41 (br, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.17 (s, 2H), 7.28 (s, 1H), 6.69 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 6.47 - 6.50 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.33 - 2.43 (m, 2H), 2.21 - 2.31 (m, 2H), 2.14 - 2.19 (m, 2H)。LC-MS (ESI,
m/z): 459 [M+H]
+。
實例 17.
製備化合物 17 
在-30℃下，向(3-氟苯基)肼（10.0 g，79.3 mmol）於DMF（100 mL）中之溶液中添加吡啶（18.8 g，238 mmol）且隨後逐滴添加環丁烷甲醯氯（9.40 g，79.3 mmol）。在-30℃下，將混合物攪拌2小時。將混合物倒入冰冷的水中。過濾出所形成之固體，用水洗滌並在IR燈下乾燥，得到呈褐色固體狀之N'-(3-氟苯基)環丁烷甲醯肼（11.6 g，63%）。LC-MS (ESI,
m/z): 209 [M+H]
+。
向N'-(3-氟苯基)環丁烷甲醯肼（3.0 g，14.4 mmol）於喹啉（15 mL）中之溶液中添加CaO（8.07 g，144 mmol）。在300℃下攪拌反應2小時並冷卻至室溫。接著，用HCl（6N）將反應調至pH5並用EA（3 × 100 mL）萃取。將有機層合併，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由C18管柱，利用ACN/H
2O（0.05% TFA溶液）（1/1）進行純化，得到呈黃色固體狀之4'-氟-1'H-螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮（280 mg，3%）。
1H NMR (300 MHz, 甲醇-
d 4) δ 7.17 - 7.24 (m, 1H), 6.69 - 6.80 (m, 2H), 2.51 - 2.62 (m, 4H), 2.26 - 2.40 (m, 2H)。LC-MS (ESI,
m/z): 192 [M+H]
+；及呈黃色固體狀之6'-氟-1'
H-螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮（300 mg，2.12%）。
1H NMR (300 MHz, 甲醇-
d 4) δ 7.49 - 7.54 (m, 1H), 6.74 - 6.81 (m, 1H), 6.60 - 6.64 (m, 1H), 2.52 - 2.61 (m, 4H), 2.24 - 2.42 (m, 2H)。LC-MS (ESI,
m/z): 192 [M+H]
+。
向4'-氟-1'H-螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮（250 mg，1.31 mmol）於ACN（5 mL）中之溶液中添加
N-溴代琥珀醯亞胺（244 mg，1.37 mmol）。在室溫下攪拌反應2小時並用水（30 mL）淬滅。將沈澱過濾，用水（50 mL）洗滌並減壓乾燥，得到呈黃色固體狀之5'-溴-4'-氟-1'H-螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮（270 mg，66%）。LC-MS (ESI,
m/z): 270 [M+H]
+。
在氮氣下，向5'-溴-4'-氟-1'H-螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮（200 mg，0.740 mmol）、2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己-2-基)-5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己烷（334 mg，1.48 mmol）於DMSO（5 mL）中之溶液中添加Pd(PPh
3)
2Cl
2（104 mg，0.148 mmol）及乙酸鉀（218 mg，2.22 mmol）。在80℃下攪拌反應15小時並用水（50 mL）淬滅。用EA（3 × 50 mL）萃取所得溶液並將有機層合併，用鹽水（2 × 50 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。在矽膠管柱上，利用EA/PE（1/2）對殘餘物殘餘物進行層析，得到呈灰白色固體狀之5'-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己-2-基)-4'-氟-1'H-螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮（210 mg，80%）。LC-MS (ESI,
m/z): 304 [M+H]
+。
在0℃下，向5'-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己-2-基)-4'-氟-1'H-螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮（200 mg，0.660 mmol）於THF（6 mL）中之溶液中添加乙酸（990 mg，16.5 mmol）及H
2O
2（112 mg，3.30 mmol，30%水溶液）。在室溫下攪拌反應3小時並用硫代硫酸鈉溶液淬滅。用EA（3 × 50 mL）萃取混合物並將有機層合併，用鹽水（50 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析法（ACN/水=1/3）純化，得到呈黃色固體狀之4'-氟-5'-羥基-1'H-螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮（105 mg，73%）。LC-MS (ESI,
m/z): 208 [M+H]
+。
在0℃下，向4'-氟-5'-羥基-1'H-螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮（104 mg，0.502 mmol）於ACN（3 mL）中之溶液中添加三級丁醇鉀（56.3 mg，0.502 mmol）。在0℃下攪拌反應20分鐘並濃縮。將樣品溶解於DMF（3 mL）中並向其中添加1,3-二氯-2-氟-5-硝基苯（111 mg，0.527 mmol）。在100℃下將所得溶液攪拌2.5小時並用水淬滅。用EA（3 × 30 mL）萃取混合物並將有機層合併，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。在矽膠管柱上，利用EA/PE（1/3）對殘餘物進行層析，得到呈黃色固體狀之5'-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-4'-氟-1'H-螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮（115 mg，54%）。LC-MS (ESI,
m/z): 397 [M+H]
+。
向5'-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-4'-氟-1'H-螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮（115 mg，0.290 mmol）於EtOH（6 mL）及H
2O（3 mL）中之溶液中添加NH
4Cl（124 mg，2.32 mmol）及Fe（80.8 mg，1.45 mmol）。在60℃下攪拌反應16小時並過濾。向濾液中添加水（10 mL）並用EA（3 × 30 mL）萃取，並將有機層合併，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之5'-(4-胺基-2,6-二氯苯氧基)-4'-氟-1'H-螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮（105 mg，89%）。LC-MS (ESI,
m/z): 367 [M+H]
+。
在0℃下，向5'-(4-胺基-2,6-二氯苯氧基)-4'-氟-1'H-螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮（95.0 mg，0.259 mmol）於乙酸（8.3 mL）、濃鹽酸（2.9 mL）及H
2O（7 mL）中之溶液中逐滴添加於H
2O（0.2 mL）中之NaNO
2（37.5 mg，0.544 mmol）。在0℃下攪拌反應30分鐘並在0℃下，將其倒入
N-(2-氰基乙醯基)胺基甲酸乙酯（60.6 mg，0.389 mmol）於吡啶（3.1 mL）及H
2O（8 mL）中之溶液中。在0℃下，將所得溶液攪拌30分鐘並過濾。將濾餅用水及PE洗滌，在IR燈下乾燥，得到呈黃色固體狀之(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((4'-氟-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)亞肼基)乙醯基)胺基甲酸乙酯（100 mg，65%）。LC-MS (ESI,
m/z): 534 [M+H]
+。
向(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((4'-氟-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)亞肼基)乙醯基)胺基甲酸乙酯（100 mg，0.187 mmol）於DMA（5 mL）中之溶液中添加乙酸鉀（91.8 mg，0.935 mmol）。在120℃下攪拌反應2小時。向反應物中添加水（30 mL）並用EA（3 × 50 mL）萃取。將有機層合併，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，藉由過濾移除固體並減壓濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之2-(3,5-二氯-4-((4'-氟-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈（100 mg，93%）。LC-MS (ESI,
m/z): 488 [M+H]+。
向2-(3,5-二氯-4-((4'-氟-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈（100 mg，0.205 mmol）於乙酸（5 mL）中之溶液中添加濃鹽酸（2.5 mL）。在100℃下攪拌反應1小時。將反應物減壓濃縮並添加NaHCO
3溶液（50 mL）。用EA（3 × 40 mL）萃取混合物並丟棄有機層。用濃鹽酸將水層之pH值調至3。將所得溶液用EA（2 × 50 mL）萃取。將有機層合併，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，得到呈褐色固體狀之2-(3,5-二氯-4-((4'-氟-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲酸（100 mg，87%）。LC-MS (ESI,
m/z): 507 [M+H]+。
向2-(3,5-二氯-4-((4'-氟-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲酸（80.0 mg，0.158 mmol）於t-BuOH（4 mL）中之溶液中添加三乙胺（95.8 mg，0.948 mmol）及疊氮磷酸二苯酯（174 mg，0.632 mmol）。在80℃下攪拌反應隔夜並減壓濃縮。將粗品溶解於EA（100 mL）中並將有機層用NaHCO
3溶液（3 × 50 mL）及鹽水（50 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，得到呈褐色固體狀之(2-(3,5-二氯-4-((4'-氟-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-基)胺基甲酸三級丁酯（100 mg粗品）。LC-MS (ESI,
m/z): 578 [M+H]+。
向(2-(3,5-二氯-4-((4'-氟-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-基)胺基甲酸三級丁酯（100 mg，0.173 mmol）於DCM（5 mL）中之溶液中添加TFA（2 mL）。在室溫下攪拌反應2小時並濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC（XBridge Shield RP18 OBD管柱，30 × 150 mm，5μm；流動相A：水（10 mmol/L NH4HCO3+0.1% NH3.H2O），流動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：經10分鐘17% B至35% B；波長：254 nm；RT1（分鐘）：9.25）純化，得到呈白色固體狀之6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((4'-氟-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮(
17)（22.6 mg，27%）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.22 (br, 1H), 10.40 (s, 1H), 7.92 (s, 2H), 6.43 - 6.53 (m, 4H), 2.46 - 2.49 (m, 4H), 2.24 - 2.27 (m, 2H)。LC-MS (ESI, m/z): 478 [M+H]+。
實例 18.
製備化合物 18 
在-30℃下，向(3-甲基苯基)肼（8.00 g，65.5 mmol）於DMF（50 mL）中之溶液中添加吡啶（15.5 g，196 mmol）及環丁烷甲醯氯（7.76 g，65.5 mmol）。在-30℃下將所得混合物攪拌2小時。用水（100 mL）淬滅反應。將所得混合物用EA（3 × 100 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（200 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用PE/EA（3:1）溶析，得到呈白色固體狀之N'-(3-甲基苯基)環丁烷甲醯肼（10.5 g，78%）。LC-MS (ESI,
m/z): 209 [M+H]
+。
向
N'-(3-甲基苯基)環丁烷甲醯肼（10.5 g，51.4 mmol）於喹啉（50 mL）中之溶液中添加CaO（28.2 g，504 mmol）。在300℃下，將所得混合物攪拌2小時。用HCl（6M，400 mL）淬滅反應。將所得混合物用EA（3 × 300 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（2 × 100 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，藉由過濾移除固體，並減壓濃縮濾液。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用PE / EA（3/2）溶析，得到呈黃色固體狀之4'-甲基-1'H-螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮及6'-甲基-1'H-螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮之混合物（4.8g，51%）。LC-MS (ESI,
m/z): 188 [M+H]
+。
向4'-甲基-1'
H-螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮（2.40 g，12.8 mmol）及6'-甲基-1'
H-螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮（2.40 g，12.8 mmol）之混合物於MeCN（50 mL）中之溶液中添加
N-溴代琥珀醯亞胺（2.51 g，14.1 mmol）。在室溫下,將所得混合物攪拌2小時。將混合物倒於碎冰上，藉由過濾分離所形成之固體並用水（300 mL）洗滌。將所得固體真空乾燥，得到呈黃色固體狀之5'-溴-4'-甲基-1'
H-螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮及5'-溴-6'-甲基-1'
H-螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮之混合物（2.20 g，65%）。LC-MS (ESI,
m/z): 266 [M+H]
+。
向40 mL小瓶中添加5'-溴-4'-甲基-1'H-螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮及5'-溴-6'-甲基-1'H-螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮之混合物、2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己-2-基)-5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己烷（3.73 g，16.5 mmol）、Pd(PPh
3)
2Cl
2（0.580 g，0.830 mmol）、乙酸鉀（2.43 g，24.8 mmol）及DMSO（20 mL）。在氮氣氛圍下，在80℃下將所得混合物攪拌15小時。用水淬滅反應。將所得混合物用EA（3 × 150 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（200 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，藉由過濾移除固體，並減壓濃縮濾液。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用PE/EA（2/1）溶析，得到呈黃色固體狀之5'-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己-2-基)-6'-甲基-1'H-螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮及5'-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己-2-基)-4'-甲基-1'H-螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮之混合物（900 mg，37%）。LC-MS (ESI,
m/z): 300 [M+H]
+。
向5'-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己-2-基)-6'-甲基-1'H-螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮及5'-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己-2-基)-4'-甲基-1'H-螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮)之混合物於THF（30 mL）中之溶液中添加H
2O
2（1.02 g，30.1 mmol，30%水溶液）及乙酸（2.89 g，48.1 mmol）。在室溫下，將所得混合物攪拌3小時並用水（100 mL）淬滅。將所得混合物用EA（3 × 80 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（150 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，藉由過濾移除固體，並減壓濃縮濾液。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用PE / EA（2/3）溶析，接著藉由製備型HPLC，在以下條件（Viridis BEH 2-EP，100 × 4.6mm，5μm；流動相B：MeOH（1% 2M NH3-MeOH）；流動速率：4 mL/min；梯度：等度5% B；波長：220 nm）下純化，得到呈黃色固體狀之5'-羥基-6'-甲基-1'H-螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮（150 mg，25%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.51 (br, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 2.57 - 2.72 (m, 2H), 2.27 - 2.39 (s, 4H), 2.02 - 2.19 (m, 3H)。LC-MS (ESI,
m/z): 204 [M+H]
+。及呈黃色固體狀之5'-羥基-4'-甲基-1'H-螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮（100 mg，23%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.42 (br, 1H), 6.66 (d,
J= 8.0Hz, 1H), 6.56 (d,
J= 8.0Hz, 1H), 2.67 - 2.78 (m, 4H), 2.56 - 2.66 (s, 3H), 2.23 - 2.36 (m, 2H)。LC-MS (ESI,
m/z): 204 [M+H]
+。
在0℃下，向5'-羥基-4'-甲基-1'
H-螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮（90.0 mg，0.443 mmol）於ACN（3 mL）中之溶液中添加三級丁醇鉀（49.7 mg，0.443 mmol）。在0℃下攪拌反應20分鐘並減壓濃縮。將樣品溶解於DMF（3 mL）中並添加1,3-二氯-2-氟-5-硝基苯（97.6 mg，0.465 mmol）。在100℃下，將所得溶液攪拌2.5小時並用水（10 mL）淬滅。用EA（3 × 20 mL）萃取所得溶液並將有機層合併，用鹽水（20 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。在矽膠管柱上，利用EA/PE（1/2）對殘餘物進行層析，得到呈褐色固體狀之5'-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-4'-甲基-1'H-螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮（56.0 mg，30%）。LC-MS (ESI,
m/z): 393 [M+H]
+。
向5'-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-4'-甲基-1'H-螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮（56.0 mg，0.142 mmol）於EtOH（2.8 mL）及H
2O（1.4 mL）中之溶液中添加NH4Cl（60.9 mg，1.14 mmol）及Fe（39.8 mg，0.710 mmol）。在60℃下攪拌反應16小時並過濾。向濾液中添加水（10 mL）並用EA（3 × 30 mL）萃取，並將有機層合併，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之5'-(4-胺基-2,6-二氯苯氧基)-4'-甲基-1'H-螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮（53 mg，97%）。LC-MS (ESI,
m/z): 363 [M+H]
+。
在0℃下，向5'-(4-胺基-2,6-二氯苯氧基)-4'-甲基-1'H-螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮（53.0 mg，0.146 mmol）於乙酸（4.6 mL）、濃鹽酸（1.6 mL）及H
2O（4 mL）中之溶液中逐滴添加於H
2O（0.2 mL）中之NaNO
2（21.1 mg，0.307 mmol）。在0℃下攪拌反應30分鐘並在0℃下，將其倒入
N-(2-氰基乙醯基)胺基甲酸乙酯（34.2 mg，0.219 mmol）於吡啶（1.8 mL）及H
2O（4.3 mL）中之溶液中。在0℃下，將所得溶液攪拌30分鐘並過濾。將濾餅用水及PE洗滌，在IR燈下乾燥，得到呈黃色固體狀之(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((4'-甲基-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)亞肼基)乙醯基)胺基甲酸乙酯（50.0 mg，58%）。LC-MS (ESI,
m/z): 530 [M+H]
+。
向(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((4'-甲基-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)亞肼基)乙醯基)胺基甲酸乙酯（50.0 mg，0.094 mmol）於DMA（2.5 mL）中之溶液中添加乙酸鉀（46.3 mg，0.470 mmol）。在120℃下攪拌反應2小時並用水（30 mL）淬滅。將所得混合物用EA（3 × 50 mL）萃取。將有機層合併，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之2-(3,5-二氯-4-((4'-甲基-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈（45.0 mg，89%）。LC-MS (ESI,
m/z): 484 [M+H]
+。
在100℃下，將2-(3,5-二氯-4-((4'-甲基-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈（45.0 mg，0.093 mmol）於乙酸（1.8 mL）及濃鹽酸（0.9 mL）中之溶液攪拌1小時。將反應物減壓濃縮並添加NaHCO
3溶液（50 mL）。用EA（3 × 40 mL）萃取混合物並丟棄有機層。用濃鹽酸將水層之PH值調至3。將所得溶液用EA（2 × 50 mL）萃取。將有機層合併，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之2-(3,5-二氯-4-((4'-甲基-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲酸（33 mg，63.51%）。LC-MS (ESI,
m/z): 503 [M+H]
+。
向2-(3,5-二氯-4-((4'-甲基-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲酸（33.0 mg，0.066 mmol）於t-BuOH（2 mL）中之溶液中添加疊氮磷酸二苯酯（72.2 mg，0.264 mmol）及三乙胺（39.8 mg，0.396 mmol）。在80℃下攪拌反應隔夜並減壓濃縮。將粗品溶解於EA（100 mL）中並將有機層用NaHCO
3溶液（3 × 50 mL）及鹽水（50 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，得到呈褐色固體狀之(2-(3,5-二氯-4-((4'-甲基-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-基)胺基甲酸三級丁酯（40.0 mg，90 %）。LC-MS (ESI,
m/z): 574 [M+H]
+。
向(2-(3,5-二氯-4-((4'-甲基-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-基)胺基甲酸三級丁酯（40.0 mg，0.070 mmol）於DCM（5 mL）中之溶液中添加TFA（2 mL）。在室溫下攪拌反應2小時並減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC（XBridge Shield RP18 OBD管柱，19 × 250 mm，10μm；流動相A：水（10 mmol/L NH
4HCO
3+0.1%NH
3.H
2O），流動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：經10分鐘30% B至40% B；波長：254 nm；RT1（分鐘）：7.25）純化，得到呈白色固體狀之6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((4'-甲基-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮(
18)（7.4 mg，22 %）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.22 (br, 1H), 10.13 (s, 1H), 7.90 (s, 2H), 6.48 - 6.49 (m, 3H), 6.14 - 6.16 (m, 1H), 2.62 - 2.75 (m, 5H), 2.20 - 2.42 (m, 4H)。LC-MS (ESI,
m/z): 474 [M+H]
+。
實例 19.
製備化合物 19 
在0℃下，向5'-羥基-6'-甲基-1'H-螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮（150 mg，0.740 mmol）於ACN（8 mL）中之溶液中添加三級丁醇鉀（91.1 mg，0.810 mmol）。在0℃下，將所得混合物攪拌30分鐘並減壓濃縮。接著，添加於DMF（8 mL）中之1,3-二氯-2-氟-5-硝基苯（155 mg，0.740 mmol）。在100℃下，將所得混合物攪拌2.5小時。用水（50 mL）淬滅反應。將所得混合物用EA（3 × 50 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（2 × 30 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用PE / EA（1/1）溶析，得到呈黃色固體狀之5'-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-6'-甲基-1'H-螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮（56.0 mg，19%）。LC-MS (ESI,
m/z): 393 [M+H]
+。
在室溫下，向5'-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-6'-甲基-1'H-螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮（56.0 mg，0.140 mmol）於EtOH（8 mL）及水（4 mL）中之溶液中添加Fe（47.7 mg，0.850 mmol）及NH4Cl（60.9 mg，1.14 mmol）。在60℃下，將所得混合物攪拌16小時。將所得混合物用水（50 mL）淬滅。將所得溶液用EA（3 × 40 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（80 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥過濾並減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之5'-(4-胺基-2,6-二氯苯氧基)-6'-甲基-1'H-螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮（50 mg粗品）。LC-MS (ESI,
m/z): 363 [M+H]
+。
在0℃下，向5'-(4-胺基-2,6-二氯苯氧基)-6'-甲基-1'H-螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮（70.0 mg，0.190 mmol）於水（5 mL）、乙酸（6 mL）及濃鹽酸（2 mL）中之溶液中逐滴添加於水（0.5 mL）中之NaNO
2（27.9 mg，0.405 mmol）。添加後，在0℃下攪拌反應45分鐘。接著，在0℃下，將反應混合物迅速添加至
N-(2-氰基乙醯基)胺基甲酸乙酯（45.1 mg，0.290 mmol）於水（6 mL）及吡啶（3.5 mL）中之溶液中。在0℃下，將所得混合物攪拌1小時並過濾。將濾餅用水（100 mL）及PE（100 mL）洗滌，在IR燈下乾燥，得到呈黃色固體狀之(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((6'-甲基-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)亞肼基)乙醯基)胺基甲酸乙酯（50.0 mg粗品）。LC-MS (ESI,
m/z): 530 [M+H]
+。
向(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((6'-甲基-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)亞肼基)乙醯基)胺基甲酸乙酯（50.0 mg，0.090 mmol）於DMA（3 mL）中之溶液中添加乙酸鉀（46.3 mg，0.470 mmol）。在120℃下，將所得混合物攪拌2小時。用水（10 mL）淬滅反應。將所得混合物用EA（3 × 20 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（2 × 20 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，藉由過濾移除固體，並減壓濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之2-(3,5-二氯-4-((6'-甲基-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈（45.0 mg，粗品）。LC-MS (ESI,
m/z): 484 [M+H]
+。
在室溫下，向8 mL小瓶中添加2-(3,5-二氯-4-((6'-甲基-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈（45 mg，0.0899 mmol）、HCl（1.5 mL）及乙酸（3 mL）。在100℃下，將所得混合物攪拌2小時並減壓濃縮。將殘餘物用碳酸氫鈉（飽和水溶液，10 mL）稀釋，用EA（2 × 15 mL）萃取所得混合物並丟棄有機層。用濃鹽酸將水層之pH值調至5~6。用EA（3 × 15 mL）萃取所得溶液並將有機層合併，用鹽水（20 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之2-(3,5-二氯-4-((6'-甲基-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲酸（33.0 mg，粗品）。LC-MS (ESI,
m/z): 503 [M+H]
+。
在室溫下，向8 mL小瓶中添加2-(3,5-二氯-4-((6'-甲基-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲酸（33.0 mg，0.0687 mmol）、疊氮磷酸二苯酯（72.2 mg，0.260 mmol）、三乙胺（39.8 mg，0.400 mmol）及
t-BuOH（3 mL）。在85℃下，將所得混合物攪拌隔夜。在室溫下用水淬滅反應。將所得混合物用EA（3 × 20 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（2 × 20 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之(2-(3,5-二氯-4-((6'-甲基-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-基)胺基甲酸三級丁酯（30.0 mg，粗品）。LC-MS (ESI,
m/z): 574 [M+H]
+。
在室溫下，向8 mL小瓶中添加(2-(3,5-二氯-4-((6'-甲基-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-基)胺基甲酸三級丁酯（30.0 mg，0.05 mmol）、DCM（1.5 mL）及TFA（0.6 mL）。在室溫下，將所得混合物攪拌2小時並減壓濃縮。將粗產物（20 mg）藉由製備型HPLC，在以下條件（XBridge Shield RP18 OBD，30 × 150 mm，5μm；流動相A：水（10 mmol/L NH
4HCO
3+0.1%NH
3.H
2O），流動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：經7分鐘14% B至44% B，44% B；波長：254 nm；Rt：6.08分鐘）下純化，得到呈白色固體狀之6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((6'-甲基-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮(
19)（3.00 mg，12%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 12.10 (br, 1H), 10.14 (s, 1H), 7.95 (s, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.48 (s, 2H), 2.25 - 2.34 (m, 5H), 2.10 - 2.19 (m, 3H), 1.86 - 1.90 (m, 1H)。LC-MS (ESI,
m/z): 474 [M+H]
+。
實例 20.
製備化合物 20 
在室溫下，將4-溴-2,3,5-三甲基苯酚（2.60 g，12.1 mmol）、苯甲基溴（2.17 g，12.7 mmol）及碳酸鉀（5.01 g，36.3 mmol）於MeCN（30 mL）中之溶液攪拌隔夜將所得混合物用EA（3 × 50 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（2 × 50 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用PE溶析，得到呈白色固體狀之1-(苯甲氧基)-4-溴-2,3,5-三甲基苯（3.6 g，98%）。LC-MS (ESI,
m/z): 305 [M+H]
+。
在-78℃下，向1-(苯甲氧基)-4-溴-2,3,5-三甲基苯（800 mg，2.62 mmol）於THF（16 mL）中之溶液中逐滴添加
n-BuLi（1.6 mL，2.5M於己烷中，3.93 mmol）。在-78℃下攪拌反應30分鐘並在-78℃下逐滴添加DMF（1.53 g，20.9 mmol）。接著，在-78℃下攪拌反應1小時並用NH
4Cl溶液淬滅。將混合物用EA（3 × 50 mL）萃取。將有機層合併，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，得到呈灰白色固體狀之4-(苯甲氧基)-2,3,6-三甲基苯甲醛（650 mg，88%）。LC-MS (ESI,
m/z): 255 [M+H]
+
在-78℃下，向5'-溴-1'-(氧雜環己烷-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮（633 mg，1.97 mmol）於THF（18 mL）中之溶液中逐滴添加
n-BuLi（227 mg，2.54 mmol）。在-78℃下攪拌反應40分鐘並添加於THF（2 mL）中之4-(苯甲氧基)-2,3,6-三甲基苯甲醛（500 mg，1.97 mmol）。接著，在-78℃下攪拌反應1小時並用NH
4Cl溶液淬滅。用EA（3 × 80 mL）萃取混合物並將有機層合併，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。在矽膠管柱上，利用EA/PE（1/1）對殘餘物進行層析，得到呈灰白色固體狀之5'-{[4-(苯甲氧基)-2,3,6-三甲基苯基](羥基)甲基}-1'-(氧雜環己烷-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮（160 mg，14%）。LC-MS (ESI,
m/z): 498 [M+H]
+。
在0℃下，向5'-{[4-(苯甲氧基)-2,3,6-三甲基苯基](羥基)甲基}-1'-(氧雜環己烷-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮（130 mg，0.261 mmol）於DCM（5.2 mL）中之溶液中添加三乙基矽烷（182 mg，1.57 mmol）及TBSOTf（20.7 mg，0.0780 mmol）。在室溫下攪拌反應1小時並用NaHCO
3溶液淬滅。將混合物用DCM（2 × 50 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之5'-{[4-(苯甲氧基)-2,3,6-三甲基苯基]甲基}-1'-(氧雜環己烷-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮（120 mg，79%）。LC-MS (ESI,
m/z): 482 [M+H]
+。
向5'-{[4-(苯甲氧基)-2,3,6-三甲基苯基]甲基}-1'-(氧雜環己烷-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮（125 mg，0.260 mmol）於EtOH（8 mL）中之溶液中添加Pd/C（100 mg）。在氫氣下，在室溫下攪拌反應隔夜並過濾。濃縮濾液，得到呈灰白色固體狀之5'-[(4-羥基-2,3,6-三甲基苯基)甲基]-1'-(氧雜環己烷-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮（100 mg，89%）。LC-MS (ESI,
m/z): 392 [M+H]
+。
向5'-[(4-羥基-2,3,6-三甲基苯基)甲基]-1'-(氧雜環己烷-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮（100 mg，0.255 mmol）及2-溴乙酸三級丁酯（74.7 mg，0.383 mmol）於ACN（5 mL）中之溶液中添加碳酸鉀（106 mg，0.765 mmol）。在60℃下攪拌反應隔夜並在室溫下用水（20 mL）淬滅。將混合物用EA（2 × 50 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之2-(2,3,5-三甲基-4-((2'-側氧基-1'-(四氫-2H-哌喃-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯氧基)乙酸三級丁酯（120 mg，74%）。LC-MS (ESI,
m/z): 506 [M+H]
+。
向2-(2,3,5-三甲基-4-((2'-側氧基-1'-(四氫-2H-哌喃-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯氧基)乙酸三級丁酯（80 mg，0.158 mmol）於二
烷（3 mL）中之溶液中添加濃鹽酸（3 mL）。在室溫下攪拌反應1小時並減壓濃縮。將樣品藉由製備型HPLC（XBridge Prep OBD C18管柱，30 × 150 mm，5μm；流動相A：水（10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O），流動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：經9分鐘15% B至35% B；波長：254 nm；Rt：7.45分鐘）純化，得到呈白色固體狀之2-(2,3,5-三甲基-4-((2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯氧基)乙酸(
20)（8.9 mg，15%）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (s, 1H), 6.72 - 6.74 (m, 2H), 6.51 - 6.64 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 2.04 - 2.13 (m, 9H), 1.48 - 1.58 (m, 4H)。LC-MS (ESI, m/z): 366 [M+H]+。
實例 21.
製備化合物 21 
在N
2下，在-78℃下將SO
2Cl
2（4.7 mL，58.0 mmol）添加至(甲硫基)乙酸乙酯（7.5 mL，58.0 mmol）於無水DCM（86 mL）中之溶液中。在-78℃下，將反應混合物攪拌15分鐘且接著，在-78℃下經45分鐘添加2-氟-4-甲氧基苯胺（7.8 g，55.3 mmol）及DIPEA（9 mL，55.3 mmol）於無水DCM（86 mL）中之溶液。在-78℃下，將反應混合物攪拌30分鐘且再添加DIPEA（9 mL，55.3 mmol）。將反應混合物緩慢升溫至室溫並攪拌20小時。將反應混合物蒸發至乾並將殘餘物溶解於EtOAc（200 mL）中。添加1M HCl（200 mL），並將混合物攪拌2小時。收集有機相，並將水相用EtOAc（2×）萃取。將合併之有機相用鹽水（3×）洗滌且經Na
2SO
4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將所得固體用EtOAc/CyH（3:7）研磨，得到呈黑色固體狀之7-氟-5-甲氧基-3-(甲硫基)吲哚啉-2-酮（7.81 g，62%），其不經進一步純化即用於下一步驟。
1H-NMR (DMSO-
d 6, 300 MHz): 1.95 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.57 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.80 (dd,
J= 12.0, 1.6 Hz, 1H), 10.83 (s, 1H) ppm。LC-MS: C
10H
10FNO
2S [M+H]
+: 228
在N
2下，在60℃下將7-氟-5-甲氧基-3-(甲硫基)吲哚啉-2-酮（8.94 g，39.3 mmol）、Cu（0.25 g，3.93 mmol）及Zn（6.43 g，98.4 mmol）於AcOH（55 mL）及EtOAc（55 mL）中之混合物攪拌19小時。將混合物冷卻至室溫，用EtOAc（200 mL）稀釋，經矽藻土過濾，蒸發至乾並與CyH一起共蒸發。將所得固體用EtOAc/CyH（3:7）研磨，得到呈深色固體狀之7-氟-5-甲氧基吲哚啉-2-酮（7.13 g，定量），其不經進一步純化即用於下一步驟。
1H-NMR (DMSO-
d 6, 300 MHz): 3.51 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 6.68-6.78 (m, 2H), 10.63 (s, 1H) ppm。LC-MS: C
9H
8FNO
2[M+H]
+: 182
在N
2下，在0℃下將
n-BuLi（81 mL，129 mmol，1.6 M於己烷中）添加至7-氟-5-甲氧基吲哚啉-2-酮（6.9 g，38.1 mmol）於無水THF（500 mL）中之溶液中。在0℃下，將反應混合物攪拌30分鐘。在0℃下，逐滴添加TMEDA（20 mL，129 mmol）及1,3-二碘丙烷（4.4 mL，38.1 mmol）並將反應混合物緩慢升溫至室溫。在室溫下，將反應混合物攪拌18小時。將反應混合物用NH
4Cl飽和水溶液（200 mL）淬滅。蒸發THF並將殘餘物用EtOAc萃取。將有機相用NH
4Cl飽和水溶液及鹽水洗滌，且經Na
2SO
4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（0%至30% EtOAc/CyH）純化，得到呈褐色固體狀之7'-氟-5'-甲氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（0.74 g，9%），其不經進一步純化即用於下一步驟。
1H-NMR (DMSO-
d 6, 300 MHz): 2.12-2.24 (m, 2H), 2.25-2.44 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 6.72 (dd,
J= 12.1, 1.9 Hz, 1H), 7.09 (d,
J= 1.6 Hz, 1H), 10.50 (s, 1H) ppm。LC-MS: C
12H
12FNO
2[M+H]
+: 222
在N
2下，在0℃下將BBr
3（23 mL，23.4 mmol，1M DCM）逐滴添加至7'-氟-5'-甲氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（0.74 g，3.34 mmol）於無水DCM（64 mL）中之溶液中。在室溫下，將反應混合物攪拌5小時。將反應混合物用NaHCO
3飽和水溶液（100 mL）淬滅並攪拌30分鐘。收集DCM層，並用EtOAc（2×）萃取水層。將合併之有機層經Na
2SO
4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（20%至50% EtOAc/CyH）純化，得到呈淺褐色固體狀之7'-氟-5'-羥基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（414 mg，60%）。
1H-NMR (DMSO-
d 6, 300 MHz): 2.18-2.29 (m, 4H), 2.36-2.45 (m, 2H), 6.46 (d,
J= 11.9 Hz, 1H), 6.85 (d,
J= 1.6 Hz, 1H), 9.44 (br s, 1H), 10.39 (s, 1H) ppm。LC-MS: C
11H
10FNO
2[M+H]
+: 208
在N
2下，將DIPEA（1.0 mL，6.16 mmol）添加至7'-氟-5'-羥基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（638.0 mg，3.08 mmol）及1,3-二氯-2-氟-5-硝基苯（646.6 mg，3.08 mmol，CAS：3107-19-5）於無水DMF（31 mL）中之溶液中。在室溫下，將反應混合物攪拌21小時。將反應混合物在水（50 mL）中稀釋並過濾。將沈澱用水（3×）洗滌，溶解於EtOAc/THF混合物中，且經Na
2SO
4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾，得到呈褐色固體狀之5'-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-7'-氟螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（912 mg，75%），其不經進一步純化即用於下一步驟。
1H-NMR (DMSO-
d 6, 300 MHz): 2.08-2.26 (m, 2H), 2.27-2.42 (m, 4H), 6.74 (dd,
J= 10.9, 2.0 Hz, 1H), 7.19 (d,
J= 1.6 Hz, 1H), 8.55 (s, 2H), 10.69 (s, 1H) ppm。LC-MS: C
17H
11Cl
2FN
2O
4[M+H]
+: 397/399。
在N
2下，在70℃下將5'-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-7'-氟螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（912 mg，2.3 mmol）、NH
4Cl（1.23 g，23.0 mmol）及Fe（641.2 mg，11.5 mmol）於EtOH（15 mL）及水（8 mL）中之混合物攪拌3小時。將反應混合物經矽藻土墊過濾，用EtOAc沖洗。將所得溶液用鹽水（2×）洗滌且經Na
2SO
4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾，得到呈淺褐色固體狀之5'-(4-胺基-2,6-二氯苯氧基)-7'-氟螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（711 mg，84%），其不經進一步純化即用於下一步驟。
1H-NMR (DMSO-
d 6, 300 MHz): 2.08-2.50 (m, 6H), 5.67 (br s, 2H), 6.39 (dd,
J= 11.1 Hz, 2.1 Hz, 1H), 6.72 (s, 2H), 7.03 (d,
J= 2.1 Hz, 1H), 10.61 (s, 1H) ppm。LC-MS: C
17H
13Cl
2FN
2O
2[M+H]
+: 367/369。
在N
2下，在0℃下將NaNO
2（278.1 mg，4.03 mmol）於水（38 mL）中之溶液添加至5'-(4-胺基-2,6-二氯苯氧基)-7'-氟螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（704.7 mg，1.92 mmol）於濃鹽酸（17 mL）、AcOH（50 mL）及水（38 mL）中之溶液中。在0℃下，將反應混合物攪拌2小時。同時，在0℃下，將
N-(2-氰基乙醯基)胺基甲酸乙酯（449.5 mg，2.88 mmol）於水（47 mL）及吡啶（17 mL）中之溶液攪拌15分鐘。將第一種反應混合物迅速添加至第二種反應混合物中並在0℃下，將所得反應混合物攪拌3小時。將反應混合物在水（200 mL）中稀釋。將沈澱過濾，用水洗滌，溶解於EtOAc中且經Na
2SO
4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾，得到呈淺褐色固體狀之(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((7'-氟-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)亞肼基)乙醯基)胺基甲酸乙酯（988 mg，96%），其不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS: C
23H
18Cl
2FN
5O
5[M+H]
+: 534/536
在N
2下，在120℃下將(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((7'-氟-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)亞肼基)乙醯基)胺基甲酸乙酯（988 mg，1.85 mmol）及NaOAc（606.7 mg，7.4 mmol）於AcOH（19 mL）中之混合物攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫並在水（80 mL）中稀釋。將沈澱過濾，用水（3×）洗滌，溶解於EtOAc中且經Na
2SO
4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（0%至10% MeOH/DCM）純化，得到呈橙色固體狀之2-(3,5-二氯-4-((7'-氟-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈（499 mg，55%）。
1H-NMR (DMSO-
d 6, 300 MHz): 2.07-2.45 (m, 6H), 6.62 (dd,
J= 11.1 Hz, 2.1 Hz, 1H), 7.18 (d,
J= 2.1 Hz, 1H), 7.81 (s, 2H), 10.67 (s, 1H), 13.24 (br s, 1H) ppm。LC-MS: C
21H
12Cl
2FN
5O
4[M-H]
-: 486/488
在N
2下，在120℃下將2-(3,5-二氯-4-((7'-氟-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈（499 mg，1.02 mmol）於37% HCl（1.8 mL）及AcOH（4.6 mL）中之溶液攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫並添加水（50 mL）。將沈澱過濾，用水（3×）洗滌，溶解於EtOAc中且經Na
2SO
4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾，得到呈褐色固體狀之2-(3,5-二氯-4-((7'-氟-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲酸（365 mg，70%），其不經進一步純化即用於下一步驟。
1H-NMR (DMSO-
d 6, 300 MHz): 2.09-2.45 (m, 6H), 6.61 (dd,
J= 11.1 Hz, 2.1 Hz, 1H), 7.17 (d,
J= 2.1 Hz, 1H), 7.85 (s, 2H), 10.67 (s, 1H), 12.78 (br s, 1H) ppm。LC-MS: C
21H
13Cl
2FN
4O
6[M-H]
-: 505/507。
在N
2下，將Et
3N（0.40 mL，2.88 mmol）及疊氮磷酸二苯酯（0.47 mL，2.16 mmol）添加至2-(3,5-二氯-4-((7'-氟-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲酸（365 mg，0.72 mmol）於
t-BuOH（10 mL）中之溶液中。在85℃下，將所得混合物攪拌18小時。再添加Et
3N（0.40 mL，2.88 mmol）及疊氮磷酸二苯酯（0.47 mL，2.16 mmol）並在85℃下將反應混合物攪拌6小時。將反應混合物用NH
4Cl飽和水溶液（10 mL）淬滅並用EtOAc（2×）萃取。將合併之有機相用NH
4Cl飽和水溶液及鹽水（2×）洗滌且經Na
2SO
4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（0%至10% MeOH/DCM）純化，得到呈淺褐色固體狀之(2-(3,5-二氯-4-((7'-氟-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-基)胺基甲酸三級丁酯（303 mg，73%）。
1H-NMR (DMSO-
d 6, 400 MHz): 1.45 (s, 9H), 2.07-2.43 (m, 6H), 6.57 (dd,
J= 11.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.15 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 7.93 (s, 2H), 9.11 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 12.62 (br s, 1H) ppm。LC-MS: C
25H
22Cl
2FN
5O
6[M+H]
+: 578/580
在N
2下，在室溫下將(2-(3,5-二氯-4-((7'-氟-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-基)胺基甲酸三級丁酯（303 mg，0.52 mmol）於4N HCl之1,4-二
烷溶液（4 mL）中之溶液攪拌18小時。將反應混合物蒸發至乾並將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（2%至5% MeOH/DCM）純化，得到呈白色固體狀之6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((7'-氟-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮(
21)（51 mg，82%）。
1H-NMR (DMSO-
d 6, 400 MHz): 2.04-2.16 (m, 1H), 2.16-2.26 (m, 1H), 2.27-2.35 (m, 2H), 2.36-2.44 (m, 2H), 6.50-6.59 (m, 3H), 7.12 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 7.93 (s, 2H), 10.68 (s, 1H), 12.30 (br s, 1H) ppm。LC-MS: C
20H
14Cl
2FN
5O
4[M+H]
+: 478/480。
實例 22.
製備化合物 22 
在N
2下，將PIFA（3.24 g，7.53 mmol）添加至螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（1 g，6.28 mmol）及TFA（7.16 g，4.67 mL，62.82 mmol）於氯仿（74 mL）中之溶液中。在室溫下，將反應混合物攪拌2小時。將反應混合物用DCM稀釋並用NaHCO
3飽和水溶液淬滅。將有機相用鹽水洗滌且經Na
2SO
4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（2%至5% MeOH/DCM）純化，得到呈褐色固體狀之5'-羥基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（1.10 g，100%）。LC-MS: C
10H
9NO
2[M+H]
+: 176。
在N
2下，將DIPEA（1.62 g，2.077 mL，12.57 mmol）添加至5'-羥基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（1.101 g，6.28 mmol）及1,3-二氯-2-氟-5-硝基苯（1.32 g，6.28 mmol）於無水DMF（63 mL）中之溶液中。在60℃下將反應混合物攪拌2天。在冷卻至室溫後，將反應混合物在水（300 mL）中稀釋。將所得沈澱過濾並用水（3×）洗滌。將沈澱溶解於EtOAc中且經Na
2SO
4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾，得到呈黃色固體狀之5'-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（2.29 g，100%），其不經任何進一步純化即用於下一步驟中。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 1.43-1.49 (m, 2H), 1.53-1.60 (m, 2H), 6.59 (dd,
J= 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.75 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 6.81 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 8.51 (s, 2H), 10.48 (s, 1H) ppm。LC-MS: C
16H
10Cl
2N
2O
4[M+H]
+: 365。
在N
2下，將Fe（1.75 g，31.36 mmol）添加至5'-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（2.29 g，6.27 mmol）及NH
4Cl（3.35 g，62.71 mmol）於EtOH（42 mL）及水（21 mL）中之溶液中。在70℃下，將反應混合物攪拌5小時。使溫度升高至80℃並繼續攪拌隔夜。在冷卻至室溫後，將反應混合物經矽藻土墊過濾，用EtOAc沖洗。收集有機相，用鹽水（2×）洗滌且經Na
2SO
4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（0%至5% MeOH/DCM）純化，得到呈黃色固體狀之5'-(4-胺基-2,6-二氯苯氧基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（1.16 g，55%）。LC-MS: C
16H
12Cl
2N
2O
2[M+H]
+: 335。
在N
2下，將LiHMDS（1M於THF中，5.97 mL，5.97 mmol）添加至5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
二唑-3-甲酸乙酯（235.86 mg，1.49 mmol）及5'-(4-胺基-2,6-二氯苯氧基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（500 mg，1.49 mmol）於無水THF（7 mL）中之溶液中。在室溫下，將反應混合物攪拌10分鐘。將反應混合物用MeOH稀釋並蒸發至乾。將粗產物在矽膠上藉由急驟層析法（5%至50% MeOH/DCM）純化。在EtOH中研磨所得固體。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將殘餘物在MeCN中研磨並在高真空下乾燥，得到呈白色固體狀之
N-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
二唑-3-甲醯胺(
22)（102 mg，15%）。
1H-NMR (DMSO-
d 6, 400 MHz): 1.41 - 1.47 (m, 2H), 1.54 - 1.60 (m, 2H), 6.45 (dd,
J= 8.5 Hz, 2.8 Hz, 1H), 6.71 (d,
J= 2.8 Hz, 1H), 6.78 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 8.11 (s, 2H), 10.43 (s, 1H), 10.49 (s, 1H) ppm。LC-MS: C
19H
12Cl
2N
4O
5[M+H]
+: 447。
實例 23.
製備化合物 23 
在N
2下，將乙烯基二苯基鋶三氟甲烷磺酸鹽（14.8 g，40.8 mmol）於無水DMF（51 mL）中之溶液添加至4-甲基-2,3-二氫-1
H-吲哚-2-酮（5 g，34.0 mmol，CAS：13220-46-7）及Zn(OTf)
2（12.4 g，34.0 mmol）於無水DMF（154 mL）中之溶液中。攪拌2分鐘後，添加DBU（15 mL，102 mmol）並在室溫下將反應混合物攪拌1.5小時。用NH
4Cl（飽和水溶液，100 mL）淬滅反應混合物並用AcOEt（400 mL）稀釋。將混合物用鹽水（3×）洗滌且經Na
2SO
4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將所得固體用戊烷研磨，得到呈米色固體狀之4'-甲基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（5.88 g，定量），其不經進一步純化即用於下一步驟。
1H-NMR (DMSO-
d 6, 300 MHz): 1.24-1.34 (m, 2H), 1.87-1.96 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 6.68 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 6.74 (d,
J= 7.7 Hz, 1H), 7.03 (t,
J= 7.7 Hz, 1H), 10.48 (s, 1H) ppm。LC-MS: C
11H
11NO [M+H]
+: 174。
在N
2下，將PIFA（18.7 g，43.4 mmol）添加至4'-甲基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（6.27 g，36.2 mmol）及TFA（27 mL，362 mmol）於氯仿（428 mL）中之溶液中。在室溫下，將反應混合物攪拌22小時。用NaHCO
3飽和水溶液（200 mL）淬滅反應並攪拌5分鐘。收集有機層，在EtOAc（400 mL）中稀釋，用NaHCO
3飽和水溶液（3×）洗滌且經Na
2SO
4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（2%至5% MeOH/DCM）純化並用EtOH（3×）研磨，得到呈橙色固體狀之5'-羥基-4'-甲基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（3.11 g，45%）。
1H-NMR (DMSO-
d 6, 300 MHz): 1.23-1.30 (m, 2H), 1.81-1.87 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 6.53 (d,
J= 8.1 Hz, 1H), 6.59 (d,
J= 8.2 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 10.17 (s, 1H) ppm。LC-MS: C
11H
11NO
2[M+H]
+: 190。
在N
2下，將DIPEA（5.4 mL，32.9 mmol）添加至5'-羥基-4'-甲基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（3.11 g，16.4 mmol）及1,3-二氯-2-氟-5-硝基苯（3.45 g，16.4 mmol）於無水DMF（163 mL）中之溶液中。在60℃下，將反應混合物攪拌21小時。將反應混合物在水（300 mL）中稀釋並過濾。將沈澱用水（3×）洗滌且接著溶解於EtOAc中，且經Na
2SO
4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾，得到呈黃色固體狀之5'-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-4'-甲基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（4.81 g，77%），其不經進一步純化即用於下一步驟。
1H-NMR (DMSO-
d 6, 300 MHz): 1.35-1.42 (m, 2H), 1.87-2.03 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 6.22 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 6.51 (d,
J= 8.1 Hz, 1H), 8.51 (s, 2H), 10.47 (s, 1H) ppm。LC-MS: C
17H
12Cl
2N
2O
4[M+H]
+: 379。
在N
2下，在80℃下將5'-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-4'-甲基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（4.81 g，12.7 mmol）、NH
4Cl（6.79 g，127 mmol）及Fe（3.54 g，63.4 mmol）於EtOH（86 mL）及水（43 mL）中之混合物攪拌23小時。將反應混合物經矽藻土過濾並在EtOAc中稀釋。將所得溶液用鹽水（3×）洗滌且經Na
2SO
4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾，得到呈黃色固體狀之5'-(4-胺基-2,6-二氯苯氧基)-4'-甲基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（4.43 g，定量），其不經進一步純化即用於下一步驟。
1H-NMR (DMSO-
d 6, 300 MHz): 1.31-1.37 (m, 2H), 1.92-1.98 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 5.58 (br s, 2H), 6.13 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 6.60 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 6.70 (s, 2H), 10.37 (s, 1H) ppm。LC-MS: C
17H
14Cl
2N
2O
2[M+H]
+: 349。
在N
2下，將LiHMDS（1M於THF中，4.88 mL，4.88 mmol）添加至5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
二唑-3-甲酸乙酯（192.88 mg，1.22 mmol）及5'-(4-胺基-2,6-二氯苯氧基)-4'-甲基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（426 mg，1.22 mmol）於無水THF（5.8 mL）中之溶液中。在室溫下，將反應混合物攪拌1小時。接著，將反應混合物用MeOH稀釋並蒸發至乾。將粗產物在矽膠上藉由急驟層析法（5%至50% MeOH/DCM）純化。在EtOH中研磨所得固體，並在高真空下乾燥，得到呈白色固體狀之
N-(3,5-二氯-4-((4'-甲基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
二唑-3-甲醯胺(
23)（225 mg，40%）。
1H-NMR (DMSO-
d 6, 400 MHz): 1.32 - 1.39 (m, 2H), 1.96 - 2.03 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 6.15 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 6.61 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 8.09 (s, 2H), 10.42 (s, 1H), 10.63 (s, 1H) ppm。LC-MS: C
20H
13Cl
2N
3O
6[M+H]
+: 461。
實例 24.
製備化合物 24 
在N
2下，將PIFA（22.3 g，51.9 mmol）及TFA（32 mL，433 mmol）添加至螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（7.5 g，43.3 mmol）於CHCl
3（500 mL）中之溶液中。在室溫下，將反應混合物攪拌1小時。用Na
2CO
3飽和水溶液中和反應混合物。收集有機相並用DCM（3×）萃取水相。將合併之有機層用鹽水洗滌且經Na
2SO
4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（0%至5% MeOH/DCM）純化，得到呈米色固體狀之5'-羥基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（2.7 g，33%）。
1H-NMR (DMSO-
d 6, 300 MHz): 2.08-2.26 (m, 4H), 2.34-2.42 (m, 2H), 6.56 (s, 2H), 6.96 (s, 1H), 8.97 (br s, 1H), 9.90 (s, 1H) ppm。LC-MS: C
11H
11NO [M+H]
+: 190。
在N
2下，在60℃下將5'-羥基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（3.12 g，16.5 mmol）、2-氟-1,3-二甲基-5-硝基苯（2.79 g，16.5 mmol，CAS：1736-85-2）及K
2CO
3（6.84 g，49.46 mmol）於無水DMF（100 mL）中之混合物攪拌18小時。將反應混合物冷卻至室溫，在水中稀釋並用EtOAc（3×）萃取。將合併之有機層用鹽水（2×）洗滌並用Na
2SO
4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾，得到呈米色固體狀之5'-(2,6-二甲基-4-硝基苯氧基)螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（3.76 g，67%），其不經進一步純化即用於下一步驟。
1H-NMR (DMSO-
d 6, 300 MHz): 2.19 (s, 6H), 2.21-2.40 (m, 6H), 6.44 (dd,
J= 8.4,
J= 2.5 Hz, 1H), 6.68 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.21 (d,
J= 2.5 Hz, 1H), 8.12 (s, 2H), 10.14 (br s, 1H) ppm。LC-MS: C
19H
18N
2O
4[M+H]
+: 339。
在N
2下，將Fe（6.21 g，111 mmol）添加至5'-(2,6-二甲基-4-硝基苯氧基)螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（3.76 g，11.1 mmol）及NH
4Cl（11.88 g，222 mmol）於EtOH（75 mL）及水（38 mL）中之溶液中。在80℃下，將反應混合物攪拌4小時。將反應混合物經矽藻土墊過濾，用EtOAc沖洗。將所得溶液用水及鹽水洗滌，且經Na
2SO
4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾，得到呈米色固體狀之5'-(4-胺基-2,6-二甲基苯氧基)螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（2.02 g，59%），其不經進一步純化即用於下一步驟。
1H-NMR (DMSO-
d 6, 300 MHz): 1.92 (s, 6H), 2.05-2.27 (m, 4H), 2.32-2.43 (m, 2H), 4.82 (br s, 2H), 6.32 (s, 2H), 6.36 (d,
J= 9.0 Hz, 1H), 6.63 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.06 (d,
J= 2.3 Hz, 1H), 10.04 (br s, 1H) ppm。LC-MS: C
19H
20N
2O
2[M+H]
+: 309。
在N
2下，在0℃下將NaNO
2（437 mg，6.33 mmol）於水（60 mL）中之溶液添加至5'-(4-胺基-2,6-二甲基苯氧基)螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（930 mg，3.02 mmol）於濃鹽酸（26 mL）、乙酸（78 mL）及水（60 mL）中之溶液中。在0℃下，將反應混合物攪拌1小時。同時，在0℃下，將
N-(2-氰基乙醯基)胺基甲酸乙酯（650.2 mg，4.16 mmol）於水（74 mL）及吡啶（26 mL）中之溶液攪拌15分鐘。將第一種反應混合物迅速添加至第二種反應混合物中並在0℃下，將所得反應混合物攪拌1小時。將反應混合物在水中稀釋。將沈澱過濾，用水洗滌，溶解於EtOAc中並蒸發至乾，得到呈橙色固體狀之(2-氰基-2-(2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)亞肼基)乙醯基)胺基甲酸乙酯（1.33 g，93%），其不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS: C
25H
25N
5O
5[M+H]
+: 476。
在N
2下，將NaOAc（920 mg，11.19 mmol）添加至(2-氰基-2-(2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)亞肼基)乙醯基)胺基甲酸乙酯（1.33 g，2.8 mmol）於AcOH（27 mL）中之溶液中。在120℃下，將溶液攪拌1小時。在0℃下，將反應混合物冷卻並在水中稀釋。將沈澱過濾並用水洗滌，得到呈黃色固體狀之2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈（1.07 g，89%），其不經進一步純化即用於下一步驟。
1H-NMR (DMSO-
d 6, 300 MHz): 1.91-2.43 (m, 12H), 6.37 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 6.67 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.22 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 7.29 (s, 2H), 10.11 (br s, 1H) ppm。LC-MS: C
23H
19N
5O
4[M+H]
+: 430。
在N
2下，在120℃下將2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈（1.07 g，2.49 mmol）、37% HCl（1.84 mL，22.42 mmol）及AcOH（3.71 mL，64.78 mmol）之混合物攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫並添加水。將沈澱過濾，用水洗滌，溶解於EtOAc中並蒸發至乾，得到呈深色固體狀之2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲酸（1.12 g，
定量），其不經進一步純化即用於下一步驟。
1H-NMR (DMSO-
d 6, 300 MHz): 2.12 (s, 6H), 2.24-2.34 (m, 4H), 2.35-2.42 (m, 2H), 6.37 (dd,
J= 8.9, 2.8 Hz, 1H), 6.67 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.22 (d,
J= 2.7 Hz, 1H), 7.31 (s, 2H), 10.11 (s, 1H), 12.55 (br s, 1H) ppm。LC-MS: C
23H
20N
4O
6[M+H]
+: 449。
在N
2下，將Et
3N（1.4 mL，9.99 mmol）及疊氮磷酸二苯酯（1.6 mL，7.49 mmol）添加至2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲酸（1.12 g，7.49 mmol）於
t-BuOH（35 mL）中之溶液中。在85℃下，將所得混合物攪拌5小時。將反應混合物用NH
4Cl飽和水溶液淬滅並用EtOAc（2×）萃取。將合併之有機層用NH
4Cl飽和水溶液及鹽水洗滌，且經Na
2SO
4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（0%至4% MeOH/DCM）純化，得到呈橙色固體狀之(2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-基)胺基甲酸三級丁酯（383 mg，30%）。
1H-NMR (DMSO-
d 6, 300 MHz): 1.43 (s, 9H), 2.11 (s, 6H), 2.15-2.46 (m, 6H), 6.37 (dd,
J= 8.4 Hz,
J= 2.1 Hz, 1H), 6.67 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.21 (d,
J= 2.1 Hz, 1H), 7.32 (s, 2H), 8.94 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 12.46 (br s, 1H) ppm。LC-MS: C
27H
29N
5O
6[M+H]
+: 520。
在N
2下，在室溫下將(2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-基)胺基甲酸三級丁酯（283 mg，0.54 mmol）於4N HCl之1,4-二
烷溶液（2.72 mL，10.89 mmol）中之溶液攪拌3小時。將反應混合物蒸發至乾並將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（5% MeOH/DCM）純化，得到呈黃色固體狀之6-胺基-2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2
H,4
H)-二酮(
24)（146 mg，64 %）。
1H-NMR (DMSO-
d 6, 400 MHz): 2.09 (s, 6H), 2.12-2.33 (m, 4H), 2.37-2.43 (m, 2H), 6.32 (br s, 2H), 6.36 (dd,
J= 2.7, 8.4 Hz, 1H), 6.67 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d,
J= 2.6 Hz, 1H), 7.31 (s, 2H), 10.11 (s, 1H), 12.11 (br s, 1H) ppm。LC-MS: C
22H
21N
5O
4[M+H]
+: 420。
實例 25.
製備化合物 25 
在N
2下，將LiOH·H
2O（546.5 mg，13.0 mmol）於水（17 mL）中之溶液添加至5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
二唑-3-甲酸乙酯（572 mg，3.62 mmol）於THF（17 mL）中之溶液中。在70℃下，將反應混合物攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫並蒸發THF。用1M HCl將反應混合物酸化至pH 2。將所得溶液用EtOAc（3×）萃取，用鹽水洗滌且經Na
2SO
4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾，得到呈白色固體狀之5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
二唑-3-甲酸（97 mg，21%），將其不經進一步純化即用於下一步驟中。
在N
2下，將TCFH（330.9 mg，1.18 mmol）、5'-(4-胺基-2,6-二甲基苯氧基)螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（200 mg，0.65 mmol）及
N-甲基咪唑（0.23 mL，2.95 mmol）添加至5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
二唑-3-甲酸（76.7 mg，0.59 mmol）於MeCN（7 mL）中之溶液中。在室溫下，將反應混合物攪拌1小時。將反應混合物用水（30 mL）稀釋，用6N HCl酸化至pH 2並用EtOAc（3×）萃取。將合併之有機相用水（4×）及鹽水洗滌，且經Na
2SO
4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物藉由反相急驟層析法（5%至100% MeCN/水（0.1% TFA））純化。將所得溶液用EtOAc（3×）萃取且經Na
2SO
4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將殘餘物溶解於DMSO（6 mg/mL）中並藉由HPLC（5%至100% MeCN/水（0.2% NH
4OAc））純化，得到呈白色固體狀之
N-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
二唑-3-甲醯胺(
25)（4.6 mg，2%）。
1H-NMR (DMSO-
d 6, 400 MHz): 2.07 (s, 6H), 2.09-2.22 (m, 2H), 2.23-2.31 (m, 2H), 2.36-2.43 (m, 2H), 6.36 (dd,
J= 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.65 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d,
J= 2.6 Hz, 1H), 7.56 (s, 2H), 10.09 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 13.26 (br s, 1H) ppm。LC-MS: C
22H
20N
4O
5[M+H]
+: 421。
實例 26.
製備化合物 26 
在0℃下，將5'-溴-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮（1 g，4.22 mmol）及60% NaH（202 mg，5.04 mmol）於無水DMF（8 mL）中之混合物攪拌30分鐘。添加MeI（0.29 mL，4.62 mmol）並在室溫下將反應混合物攪拌1小時。將反應混合物用水稀釋。將沈澱過濾，用水（3×）洗滌，溶解於EtOAc中且經Na
2SO
4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾，得到呈淺粉色固體狀之5'-溴-1'-甲基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（907 mg，86%），其不經進一步純化即用於下一步驟。
1H-NMR (DMSO-
d 6, 300 MHz): 1.48-1.57 (m, 2H), 1.65-1.75 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 7.02 (d,
J= 8.1 Hz, 1H), 7.27 (d,
J= 1.9 Hz, 1H), 7.42 (dd,
J= 8.3 Hz, 1.6 Hz, 1H) ppm。LC-MS: C
11H
10BrNO [M+H]
+: 252/254。
在N
2下，將雙(新戊二醇根基)二硼（2.4 g，10.5 mmol）、KOAc（1.0 g，10.53 mmol）及PdCl
2[P(
o-Tol)
3]
2（27.6 mg，0.035 mmol）添加至5'-溴-1'-甲基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（885 mg，3.51 mmol）於無水DMSO（24 mL）中之溶液中。在90℃下，將反應混合物攪拌1.5小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物用水稀釋並用EtOAc（3×）萃取。將合併之有機相用水（3×）及鹽水（2×）洗滌且經Na
2SO
4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（10%至40% EtOAc/CyH）純化，得到呈白色固體狀之5'-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己-2-基)-1'-甲基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（875 mg，85%）。
1H-NMR (DMSO-
d 6, 300 MHz): 0.94 (s, 6H), 1.44-1.51 (m, 2H), 1.59-1.66 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.73 (s, 4H), 7.05 (d,
J= 7.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.63 (d,
J= 7.8 Hz, 1H) ppm。LC-MS: C
16H
20BNO
3[M+H]
+: 218。
將吡啶（0.22 mL，2.78 mmol）添加至5'-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己-2-基)-1'-甲基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（900 mg，3.16 mmol）、(4-((苯甲氧基)甲基)-2-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-基)胺基甲酸三級丁酯（643 mg，1.26 mmol）及Cu(OTf)
2（913 mg，2.52 mmol）於無水DMF（13 mL）中之混合物中。用空氣吹掃溶液並在70℃下將反應混合物攪拌21小時。將反應混合物用水稀釋並用EtOAc（3×）萃取。將合併之有機相用Na
2CO
3飽和水溶液及鹽水（5×）洗滌，且經Na
2SO
4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（0%至40% EtOAc/CyH）純化，得到呈白色固體狀之(4-((苯甲氧基)甲基)-2-(3,5-二氯-4-((1'-甲基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-基)胺基甲酸三級丁酯（426 mg，50%）。
1H-NMR (DMSO-
d 6, 300 MHz): 1.46 (s, 9H), 1.49-1.54 (m, 2H), 1.61-1.67 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 4.64 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 6.55 (dd,
J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.87 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 6.96 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.25-7.37 (m, 5H), 7.86 (s, 2H), 9.35 (s, 1 H) ppm。LC-MS: C
33H
31Cl
2N
5O
7[M+H]
+: 678。
在N
2下，將BBr
3（4.5 mL，4.54 mmol，1M於DCM中）添加至(4-((苯甲氧基)甲基)-2-(3,5-二氯-4-((1'-甲基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-基)胺基甲酸三級丁酯（386 mg，0.57 mmol）於無水DCM（200 mL）中之溶液中。在0℃下，將反應混合物攪拌1小時。將反應混合物用NaHCO
3飽和水溶液稀釋並用DCM（3×）萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌且經Na
2SO
4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（0%至5% MeOH/DCM）純化，隨後藉由反相層析法（0至100% MeCN/水（0.1% TFA））純化，並用EtOH研磨，得到呈白色固體狀之6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((1'-甲基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮(
26)（4.68 g，51%）。
1H-NMR (DMSO-
d 6, 400 MHz): 1.48-1.53 (m, 2H), 1.60-1.66 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 6.48-6.55 (m, 3H), 6.83 (d,
J= 2.6 Hz, 1H), 6.96 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.89 (s, 2H), 12.29 (s, 1H) ppm。LC-MS: C
20H
15Cl
2N
5O
4[M+H]
+: 460。
實例 27.
製備化合物 27 
在N
2下，在-20℃下將環丁烷甲醯氯（7.47 g，63.04 mmol）逐滴添加（經由注射泵經20分鐘添加）至2-(2-甲基苯基)肼鹽酸鹽（10 g，63.04 mmol）及吡啶（15 mL，186.2 mmol）於無水DMA（30 mL）中之溶液中。在-20℃下，將反應混合物攪拌2小時。完成後，將反應混合物倒入冰-水中並將沈澱過濾，用水（3×）洗滌，在60℃下減壓乾燥並與甲苯共蒸發，得到呈淺紅色固體狀之N'-(鄰甲苯基)環丁烷甲醯肼（8.2 g，64%），其不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS: C
12H
16N
2O [M+H]
+: 205。
將CaO（22.51 g，401.42 mmol）添加至N'-(鄰甲苯基)環丁烷甲醯肼（8.2 g，40.14 mmol）於喹啉（9 mL）中之溶液中。在60℃下，將反應混合物攪拌2小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物用EtOAc及水稀釋。將所得混合物冷卻至0℃並用37% HCl酸化，直至pH =1。分離各相並用EtOAc再萃取水層。將合併之有機層用鹽水洗滌且經Na
2SO
4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（10%至20% EtOAc/CyH）純化，得到呈橙色固體狀之7'-甲基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（4.6 g，61%）。LC-MS: C
12H
13NO
[M+H]
+: 188。
在N
2下，將PIFA（10.74 g，24.97 mmol）及TFA（23.75 g，15.47 mL，208.29 mmol）添加至7'-甲基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（3.9 g，20.83 mmol）於氯仿（246 mL）中之溶液中。在室溫下，將反應混合物攪拌1小時。將反應混合物用DCM稀釋並用Na
2S
2O
3飽和水溶液淬滅。分離各相並將有機層用鹽水洗滌，且經Na
2SO
4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（25% EtOAc/CyH）純化，得到呈橙色固體狀之5'-羥基-7'-甲基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（1.60 g，38%）。
1H-NMR (DMSO-
d
6 , 400 MHz): 1.98 (s, 3H), 2.12-2.23 (m, 4H), 2.36-2.42 (m, 2H), 6.38 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 6.78 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 8.88 (br s, 1H), 9.97 (s, 1H) ppm。LC-MS: C
12H
13NO
2[M+H]
+: 204。
在室溫下，將5'-羥基-7'-甲基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（1.6 g，7.87 mmol）、1,3-二氯-2-氟-5-硝基苯（1.65 g，7.87 mmol）及K
2CO
3（1.63 g，11.809 mmol）於DMF（54 mL）中之混合物攪拌3小時。將反應混合物用水稀釋。將所得沈澱過濾，用水及甲醇洗滌並真空乾燥，得到呈黃色固體狀之5'-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-7'-甲基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（1.79 g，58%），將其不經任何額外純化即用於下一步驟中。LC-MS: C
18H
14Cl
2N
2O
4[M+H]
+: 393。
在N
2下，將Fe（177.52 mg，3.18 mmol）添加至5'-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-7'-甲基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（250 mg，0.64 mmol）及NH
4Cl（340 mg，6.36 mmol）於EtOH（4.45 mL）及水（2.22 mL）中之溶液中。在70℃下，將反應混合物攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，用EtOH稀釋且經矽藻土墊過濾。將濾液蒸發至乾。將殘餘物溶解於EtOAc中，用NaHCO
3飽和水溶液及鹽水洗滌且經Na
2SO
4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾，得到呈白色固體狀之5'-(4-胺基-2,6-二氯苯氧基)-7'-甲基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（232 mg，100%），將其不經任何額外純化即用於下一步驟中。LC-MS: C
18H
16Cl
2N
2O
2[M+H]
+: 363。
在N
2下，在0℃下將NaNO
2（102 mg，1.48 mmol）於水（14 mL）中之溶液添加至5'-(4-胺基-2,6-二氯苯氧基)-7'-甲基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（232.47 mg，0.64 mmol）於37% HCl（6.12 mL，74.53 mmol）、乙酸（19 mL）及水（14 mL）中之溶液中。在0℃下，將反應混合物攪拌1小時。同時，在0℃下，將
N-(2-氰基乙醯基)胺基甲酸乙酯（165 mg，1.057 mmol）於水（18 mL）及吡啶（6 mL）中之溶液攪拌15分鐘。將第一種反應混合物迅速添加至第二種反應混合物中。在0℃下，將所得反應混合物攪拌1小時。將反應混合物在水（150 mL）中稀釋。將所得沈澱過濾，用水洗滌並在高真空下乾燥，得到呈橙色固體狀之(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((7'-甲基-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)亞肼基)乙醯基)胺基甲酸乙酯（339 mg，100%），將其不經任何額外純化即用於下一步驟中。LC-MS: C
24H
21Cl
2N
5O
5[M-H]
-: 528。
在N
2下，將乙酸鈉（264 mg，3.22 mmol）添加至(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((7'-甲基-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)亞肼基)乙醯基)胺基甲酸乙酯（339.43 mg，0.64 mmol）於乙酸（7.79 mL）中之溶液中。在120℃下，將反應混合物攪拌1小時且接著將其冷卻至0℃。添加水並將混合物攪拌30分鐘。將所得沈澱過濾，用水洗滌並與甲苯共蒸發，得到呈橙色固體狀之2-(3,5-二氯-4-((7'-甲基-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈（309 mg，100%），將其不經任何額外純化即用於下一步驟中。LC-MS: C
22H
15Cl
2N
5O
4[M-H]
-: 482。
在N
2下，在120℃下將2-(3,5-二氯-4-((7'-甲基-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈（309 mg，0.64 mmol）及37% HCl（648 mg，0.54 mL，6.58 mmol）於AcOH（1.08 mL，18.85 mmol）中之溶液攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫並用水稀釋。將所得沈澱過濾，用水洗滌並與甲苯共蒸發，得到呈深色固體狀之2-(3,5-二氯-4-((7'-甲基-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲酸（302 mg，94%），將其不經任何額外純化即用於下一步驟中。LC-MS: C
22H
16Cl
2N
4O
6[M+H]
+: 503。
在N
2下，將三乙胺（0.33 mL，2.4 mmol）及疊氮磷酸二苯酯（495.41 mg，0.39 mL，1.8 mmol）添加至2-(3,5-二氯-4-((7'-甲基-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲酸（302 mg，0.6001 mmol）於三級丁醇（9.25 mL）中之溶液中。在85℃下，將所得混合物攪拌5小時，再添加疊氮磷酸二苯酯（495.41 mg，0.39 mL，1.8 mmol）及三乙胺（0.33 mL，2.4 mmol）並在85℃下繼續攪拌隔夜。將反應混合物用NaHCO
3飽和水溶液淬滅並用EtOAc萃取。將有機相用鹽水洗滌且經Na
2SO
4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（0%至5% MeOH/DCM）純化，得到呈白色固體狀之(2-(3,5-二氯-4-((7'-甲基-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-基)胺基甲酸三級丁酯（51 mg，15%）。LC-MS: C
26H
25Cl
2N
5O
6[M+H]
+: 574。
在N
2下，將4N HCl之二
烷溶液（0.44 mL，1.74 mmol）添加至(2-(3,5-二氯-4-((7'-甲基-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-基)胺基甲酸三級丁酯（50 mg，0.087 mmol）於無水DCM（2 mL）中之溶液中。在室溫下，將反應混合物攪拌15小時，接著將反應混合物蒸發至乾。將粗產物在矽膠上藉由急驟層析法（0%至10% MeOH/DCM）純化，得到呈白色固體狀之6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((7'-甲基-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮(
27)（16 mg，39%）。
1H-NMR (DMSO-
d
6 , 400 MHz): 2.04 - 2.15 (m, 4H), 2.16 - 2.31 (m, 3H), 2.33 - 2.44 (m, 2H), 6.33 (d,
J= 2.3 Hz, 1H), 6.53 (s, 2H), 7.04 (d,
J= 2.9 Hz, 1H), 7.89 (s, 2H), 10.22 (s, 1H), 12.28 (s, 1H) ppm。LC-MS: C
21H
17Cl
2N
5O
4[M+H]
+: 474。
實例 28.
製備化合物 28 
在N
2下，在-78℃下將LiHMDS（83 mL，82.6 mmol，1M於THF中)逐滴添加至羥吲哚（5 g，37.6 mmol）於無水THF（120 mL）中之溶液中。在-78℃下，將反應混合物攪拌1小時。接著，逐滴添加1,4-二溴丁烷（4.5 mL，37.6 mmol）並將反應混合物在-78℃下攪拌1小時，隨後在室溫下攪拌27小時。將反應混合物蒸發至乾，溶解於EtOAc中並用NH
4Cl飽和水溶液（2×）洗滌。用EtOAc（2×）萃取水相並將合併之有機相經Na
2SO
4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（10%至25% EtOAc/CyH）純化，得到呈白色固體狀之螺[環戊烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（2 g，29%）。
1H-NMR (DMSO-
d 6, 300 MHz): 1.71-1.75 (m, 2H), 1.93-1.97 (m, 6H), 6.81 (d,
J= 7.7 Hz, 1H), 6.93 (t,
J= 7.5 Hz, 1H), 7.14 (t,
J= 7.7 Hz, 1H), 7.21 (d,
J= 7.3 Hz, 1H), 10.25 (br s, 1H) ppm。LC-MS: C
12H
13NO [M+H]
+: 188。
在N
2下，將PIFA（5.23 g，12.2 mmol）及TFA（7.5 mL，101.47 mmol）添加至螺[環戊烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（1.9 g，10.2 mmol）於氯仿（120 mL）中之溶液中。在室溫下，將反應混合物攪拌1小時。用Na
2CO
3飽和水溶液中和反應混合物。收集有機相並用DCM（3×）萃取水相。將合併之有機相用鹽水洗滌且經Na
2SO
4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（0%至3% MeOH/DCM）純化，得到呈褐色油狀之5'-羥基螺[環戊烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（1.23 g，60%）。
1H-NMR (DMSO-
d 6, 300 MHz): 1.67-1.71 (m, 2H), 1.86-1.95 (m, 6H), 6.51-6.65 (m, 3H), 8.92 (s, 1H), 9.96 (s, 1H) ppm。LC-MS: C
12H
13NO
2[M+H]
+: 204。
在N
2下，在40℃下將5'-羥基螺[環戊烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（1.23 g，6.05 mmol）、2-氟-1,3-二甲基-5-硝基苯（1.02 g，6.05 mmol）及K
2CO
3（1.25 g，9.08 mmol）於無水DMF（41 mL）中之混合物攪拌21小時。將反應混合物在水中稀釋並用EtOAc（3×）萃取。將合併之有機層用鹽水（2×）洗滌且經Na
2SO
4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾，得到呈米色固體狀之5'-(2,6-二甲基-4-硝基苯氧基)螺[環戊烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（1.35 g，63%），其不經進一步純化即用於下一步驟。
1H-NMR (DMSO-
d 6, 300 MHz): 1.71-1.76 (m, 2H), 1.88-1.98 (m, 6H), 2.17 (s, 6H), 6.41 (dd,
J= 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.7 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 6.88 (d,
J= 2.5 Hz, 1H), 8.10 (s, 2H), 10.18 (br s, 1H) ppm。LC-MS: C
20H
20N
2O
4[M+H]
+: 353。
在N
2下，將Fe（1.07 g，19.2 mmol）添加至5'-(2,6-二甲基-4-硝基苯氧基)螺[環戊烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（1.35 g，3.83 mmol）及NH
4Cl（2.05 g，38.3 mmol）於EtOH（27 mL）及水（14 mL）中之溶液中。在70℃下，將反應混合物攪拌1小時。將反應混合物經矽藻土墊過濾，用EtOAc沖洗。將所得溶液用水及鹽水洗滌且經Na
2SO
4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾，得到呈米色固體狀之5'-(4-胺基-2,6-二甲基苯氧基)螺[環戊烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（982 mg，80%），其不經進一步純化即用於下一步驟。
1H-NMR (DMSO-
d 6, 300 MHz): 1.67-1.72 (m, 2H), 1.80-1.97 (m, 12H), 4.81 (br s, 2H), 6.31 (s, 2H), 6.36 (dd,
J= 8.2, 2.5 Hz, 1H), 6.66 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 6.73 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 10.08 (br s, 1H) ppm。LC-MS: C
20H
22N
2O
2[M+H]
+: 324。
在N
2下，在0℃下將NaNO
2（402 mg，5.83 mmol）於水（53 mL）中之溶液添加至5'-(4-胺基-2,6-二甲基苯氧基)螺[環戊烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（895 mg，2.78 mmol）於37% HCl（24 mL）、AcOH（70 mL）及水（53 mL）中之溶液中。在0℃下，將反應混合物攪拌1小時。同時，在0℃下將
N-(2-氰基乙醯基)胺基甲酸乙酯（650.2 mg，4.16 mmol）於水（53 mL）及吡啶（24 mL）中之溶液攪拌15分鐘。將第一種反應混合物迅速添加至第二種反應混合物中並在0℃下將所得反應混合物攪拌4小時。將反應混合物在水中稀釋。將沈澱過濾，用水洗滌，溶解於EtOAc中並蒸發至乾，得到呈橙色固體狀之(2-氰基-2-(2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環戊烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)亞肼基)乙醯基)胺基甲酸乙酯（1.36 g，
定量），其不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS: C
26H
27N
5O
5[M+H]
+: 490
在N
2下，將NaOAc（910 mg，11.1 mmol）添加至(2-氰基-2-(2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環戊烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)亞肼基)乙醯基)胺基甲酸乙酯（1.36 g，2.78 mmol）於AcOH（26 mL）中之溶液中。在120℃下，將溶液攪拌1小時。在0℃下，將反應混合物冷卻並用水稀釋。將沈澱過濾並用水洗滌，得到呈黃色固體狀之2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環戊烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈（1.18 g，96%），其不經進一步純化即用於下一步驟。
1H-NMR (DMSO-
d 6, 300 MHz): 1.71-1.77 (m, 2H), 1.86-1.97 (m, 6H), 2.11 (s, 6H), 6.35 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 6.7 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 10.16 (s, 1H), 13.0 (br s, 1H) ppm。LC-MS: C
24H
21N
5O
4[M+H]
+: 444。
在N
2下，在120℃下將2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環戊烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈（1.18 g，2.66 mmol）、37% HCl（3.9 mL）及AcOH（4 mL）之混合物攪拌1天。將反應混合物冷卻至室溫並用水稀釋。將沈澱過濾，用水洗滌，溶解於EtOAc中並蒸發至乾，得到呈米色固體狀之2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環戊烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲酸（959 mg，78%），其不經進一步純化即用於下一步驟。
1H-NMR (DMSO-
d 6, 300 MHz): 1.71-1.78 (m, 2H), 1.86-1.97 (m, 6H), 2.11 (s, 6H), 6.35 (dd,
J= 9.3, 2.0 Hz, 1H), 6.7 (d,
J= 9.0 Hz, 1H), 6.91 (d,
J= 2.5 Hz, 1H), 7.30 (s, 2H), 10.14 (s, 1H), 12.53 (br s, 1H), 13.55 (br s, 1H) ppm。LC-MS: C
24H
22N
4O
6[M+H]
+: 463。
在N
2下，將Et
3N（1.2 mL，8.29 mmol）及疊氮磷酸二苯酯（1.3 mL，6.22 mmol）添加至2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環戊烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲酸（959 mg，2.07 mmol）於
t-BuOH（30 mL）中之溶液中。在85℃下，將所得混合物攪拌5小時。將反應混合物用NH
4Cl飽和水溶液淬滅並用EtOAc（2×）萃取。將合併之有機層用NH
4Cl飽和水溶液及鹽水洗滌且經Na
2SO
4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（0%至5% MeOH/DCM）純化，得到呈黃色固體狀之(2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環戊烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-基)胺基甲酸三級丁酯（680 mg，61%）。
1H-NMR (DMSO-
d 6, 300 MHz): 1.43 (s, 9H), 1.69-1.78 (m, 2H), 1.87-1.99 (m, 6H), 2.09 (s, 6H), 6.35 (dd,
J= 8.7, 2.0 Hz, 1H), 6.7 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 6.9 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 7.31 (s, 2H), 8.94 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 12.45 (br s, 1H) ppm。LC-MS: C
28H
31N
5O
6[M+H]
+: 534。
在N
2下，在室溫下將(2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環戊烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-基)胺基甲酸三級丁酯（680 mg，1.27 mmol）於4N HCl之1,4-二
烷溶液（10 mL，38.2 mmol）中之溶液攪拌28小時。將反應混合物蒸發至乾並將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（0%至6% MeOH/DCM）純化，得到呈米色固體狀之6-胺基-2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環戊烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2
H,4
H)-二酮(
28)（225 mg，41%）。
1H-NMR (DMSO-
d 6, 400 MHz): 1.72-1.76 (m, 2H), 1.86-1.98 (m, 6H), 2.07 (s, 6H), 6.33 (br s, 2H), 6.34 (dd,
J= 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.7 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 6.86 (d,
J= 2.6 Hz, 1H), 7.30 (s, 2H), 10.15 (s, 1H), 12.11 (br s, 1H) ppm。LC-MS: C
23H
23N
5O
4[M+H]
+: 434。
實例
29.
製備化合物
29
將乙烯基二苯基鋶三氟甲烷磺酸鹽（12.97 g，35.802 mmol）添加至4-氯-2,3-二氫-1
H-吲哚-2-酮（5 g，29.83 mmol）及三氟甲磺酸鋅（10.85 g，29.83 mmol）於無水DMF（135 mL）中之溶液中。攪拌2分鐘後，添加DBU（13.37 mL，89.504 mmol）並在室溫下將反應混合物攪拌1小時。將反應混合物用NH
4Cl飽和水溶液稀釋並用EtOAc（3×）萃取。將合併之有機層用水及鹽水洗滌且經Na
2SO
4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗產物用戊烷研磨，過濾並用戊烷洗滌，得到呈褐色固體狀之4'-氯螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（5.52 g，96%），其不經進一步純化即用於下一步驟。
1H-NMR (DMSO-
d
6 , 300 MHz): 1.37-1.40 (m, 2H), 2.04-2.08 (m, 2H), 6.88-6.94 (m, 2H), 7.15-7.20 (m, 1H), 10.80 (br s, 1H) ppm。LC-MS: C
10H
8ClNO [M+H]
+: 194。
在N
2下，將PIFA（13.85 g，32.2 mmol）添加至4'-氯螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（5.2 g，26.86 mmol）及TFA（20 mL，268.55 mmol）於氯仿（318 mL）中之溶液中。在室溫下，將反應混合物攪拌16小時。將反應混合物用NaHCO
3飽和水溶液淬滅並用DCM稀釋。分離各層並用DCM萃取水層。將合併之有機層用鹽水洗滌且經Na
2SO
4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物用戊烷研磨並過濾，得到呈褐色固體狀之4'-氯-5'-羥基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（2.50 g，46%）。用EtOAc/iPrOH（85:15）再萃取NaHCO
3水溶液（2×）。將合併之有機層用鹽水洗滌且經Na
2SO
4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將殘餘物在矽膠上藉由急驟層析法（1%至50% [MeOH/NH
4OH (9:1)]/DCM）純化，又得到呈褐色固體狀之4'-氯-5'-羥基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮
3（1.52 g，27%）。
1H-NMR (DMSO-
d
6 , 300 MHz): 1.31-1.35 (m, 2H), 2.03-2.07 (m, 2H), 6.69 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 6.77 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 9.60 (s, 1H), 10.43 (br s, 1 H) ppm。LC-MS: C
10H
8ClNO
2[M+H]
+: 210。
將DIPEA（3.07 g，3.93 mL，23.76 mmol）添加至4'-氯-5'-羥基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（2.49 g，11.88 mmol）及1,3-二氯-2-氟-5-硝基苯（2.49 g，11.88 mmol）於無水DMF（66 mL）中之溶液中。在N
2下，在室溫下將反應混合物攪拌4小時，再添加DIPEA（3.07 g，3.93 mL，23.76 mmol），並再攪拌3小時。接著，將反應混合物用水稀釋並用EtOAc（3×）萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌且經Na
2SO
4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗產物用戊烷研磨，過濾並用戊烷洗滌，得到呈綠色固體狀之4'-氯-5'-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（2.78 g，59%），其不經進一步純化即用於下一步驟。
1H-NMR (DMSO-
d
6 , 300 MHz): 1.43-1.45 (m, 2H), 2.17-2.20 (m, 2H), 6.48 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 6.75 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 8.55 (s, 2H), 10.74 (br s, 1 H) ppm。LC-MS: C
16H
9Cl
3N
2O
4[M-H]
-: 397。
在N
2下，將Fe（2.42 g，43.29 mmol）添加至4'-氯-5'-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（3.46 g，8.66 mmol）及NH
4Cl（4.63 g，86.58 mmol）於EtOH（60 mL）及水（30 mL）中之溶液中。在70℃下，將反應混合物加熱17小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物用EtOH及水稀釋且經矽藻土墊過濾。濃縮濾液，使其在EtOAc/iPrOH（85:15）中復原並用鹽水洗滌。將有機相經Na
2SO
4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾，得到呈白色固體狀之5'-(4-胺基-2,6-二氯苯氧基)-4'-氯螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（2.36 g，74%），其不經進一步純化即用於下一步驟。
1H-NMR (DMSO-
d
6 , 400 MHz): 1.39-1.42 (m, 2H), 2.14-2.17 (m, 2H), 5.67 (s, 2H), 6.31 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 6.71 (s, 2H), 6.75 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 10.64 (s, 1H) ppm。LC-MS: C
16H
11Cl
3N
2O
2[M+H]
+: 369。
將1M LiHMDS之THF溶液（5.41 mL，5.41 mmol）添加至5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
二唑-3-甲酸乙酯（213.88 mg，1.35 mmol）及5'-(4-胺基-2,6-二氯苯氧基)-4'-氯螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（500 mg，1.35 mmol）於無水THF（6 mL）中之溶液中。在N
2下，在室溫下將反應混合物攪拌30分鐘。將反應混合物用MeOH稀釋並蒸發至乾。將粗產物在矽膠上藉由急驟層析法（0%至50% MeOH/DCM）純化。在CH
3CN中研磨所得固體並在高真空下乾燥，得到呈白色固體狀之
N-(3,5-二氯-4-((4'-氯-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
二唑-3-甲醯胺(
29)（285 mg，44%）。
1H-NMR (DMSO-
d
6 , 400 MHz): 1.39 - 1.46 (m, 2H), 2.15 - 2.21 (m, 2H), 6.37 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 6.75 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 8.13 (s, 2H), 10.58 - 10.75 (m, 2H) ppm。LC-MS: C
19H
11Cl
3N
4O
5[M+H]
+: 481。
實例 30.
製備化合物 30 
在N
2下，在0℃下將NaNO
2（0.85 g，12.27 mmol）於水（116 mL）中之溶液添加至5'-(4-胺基-2,6-二氯苯氧基)-4'-氯螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（2.16 g，5.84 mmol）於37% HCl（51 mL，617.6 mmol）、乙酸（154 mL）及水（115 mL）中之溶液中。在0℃下，將反應混合物攪拌40分鐘。同時，在0℃下將
N-(2-氰基乙醯基)胺基甲酸乙酯（1.37 g，8.77 mmol）於水（148 mL）及吡啶（51 mL）中之溶液攪拌15分鐘。將第一種反應混合物迅速添加至第二種反應混合物中。在0℃下，將所得反應混合物攪拌30分鐘。將反應混合物在水中稀釋。將沈澱過濾，用水洗滌並與甲苯共蒸發，得到呈橙色固體狀之(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((4'-氯-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)亞肼基)乙醯基)胺基甲酸乙酯（2.75 g，88%），將其不經任何額外純化即用於下一步驟中。LC-MS: C
22H
16Cl
3N
5O
5[M+H]
+: 536。
在N
2下，將乙酸鈉（1.68 g，0.0205 mol）添加至(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((4'-氯-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)亞肼基)乙醯基)胺基甲酸乙酯（2.75 g，0.005 mol）於乙酸（50 mL）中之溶液中。在120℃下，將反應混合物攪拌2小時。接著，將反應混合物冷卻至0℃。添加水並將混合物攪拌30分鐘。將所得沈澱過濾，用水洗滌並與甲苯共蒸發，得到呈橙色固體狀之2-(3,5-二氯-4-((4'-氯-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈（2.40 g，95%），將其不經任何額外純化即用於下一步驟中。
1H-NMR (DMSO-
d
6 , 400 MHz): 1.43 - 1.46 (m, 2H), 2.17 - 2.20 (m, 2H), 6.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (s, 2H), 10.72 (s, 1H) ppm。LC-MS: C
20H
10Cl
3N
5O
4[M+H]
+: 490
在N
2下，將KOH（5.67 g，101.058 mmol）添加至2-(3,5-二氯-4-((4'-氯-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈（2.4 g，4.89 mmol）於水（48 mL）及EtOH（48 mL）中之溶液中。在80℃下，將反應混合物攪拌15分鐘。在冷卻至室溫後，將反應混合物用1N HCl水溶液稀釋，直至pH =1。將所得沈澱過濾，用水洗滌並與甲苯共蒸發，得到呈淺橙色固體狀之2-(3,5-二氯-4-((4'-氯-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲酸（2.49 g，100%），將其以原樣用於下一步驟中。LC-MS: C
20H
11Cl
3N
4O
6[M-H]
-: 509。
在N
2下，將三乙胺（1.59 g，2.18 mL，15.7 mmol）及疊氮磷酸二苯酯（3.24 g，2.54 mL，11.77 mmol）添加至2-(3,5-二氯-4-((4'-氯-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲酸（2 g，3.92 mmol）於三級丁醇（60 mL）中之溶液中。在85℃下，將所得混合物攪拌4小時。用NaHCO
3飽和水溶液淬滅反應混合物並用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌且經Na
2SO
4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（0%至5% MeOH/DCM）純化，得到呈紅色固體狀之(2-(3,5-二氯-4-((4'-氯-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-基)胺基甲酸三級丁酯（406 mg，18%）。
1H-NMR (DMSO-
d
6 , 400 MHz): 1.43-1.45 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 2.17-2.20 (m, 2H), 6.39 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 6.78 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.91 (s, 2H), 9.13 (s, 1H), 10.71 (s, 1H), 12.58 (br s, 1H) ppm。LC-MS: C
24H
20Cl
3N
5O
6[M+H]
+: 580。
在N
2下，將TFA（0.94 mL，12.67 mmol）添加至(2-(3,5-二氯-4-((4'-氯-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-基)胺基甲酸三級丁酯（368 mg，0.63 mmol）於無水DCM（9 mL）中之溶液中。在室溫下，將反應混合物攪拌18小時。再添加DCM（9 mL）及TFA（0.94 mL，12.67 mmol）並在室溫下繼續攪拌7小時。接著，將反應混合物用MeCN稀釋並蒸發至乾。將粗產物在矽膠上藉由急驟層析法（1%至10% [MeOH/NH
4OH (99:1)]/DCM）純化。將所得固體用EtOH研磨並在高真空下乾燥，得到呈白色固體狀之6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((4'-氯-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮(
30)（111 mg，36%）。
1H-NMR (DMSO-
d
6 , 400 MHz): 1.40 - 1.48 (m, 2H), 2.16 - 2.22 (m, 2H), 6.36 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 6.55 (s, 2H), 6.78 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.92 (s, 2H), 10,71 (s, 1H), 12.28 (s, 1H) ppm。LC-MS: C
19H
12Cl
3N
5O
4[M+H]
+: 480。
實例 31.
製備化合物 31 
在N
2下，在120℃下將2-(3,5-二氯-4-((4'-氯-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲酸（900 mg，1.77 mmol）於巰基乙酸（2.70 mL，38.89 mmol）中之溶液攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫並用水稀釋。接著，添加EtOAc/iPrOH（85:15）及NaHCO
3飽和水溶液並分離各相。用EtOAc/iPrOH（85:15）再萃取水相。將合併之有機相用鹽水洗滌且經Na
2SO
4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗產物在矽膠上藉由急驟層析法（2%至5% MeOH/DCM）純化，得到呈黃色固體狀之2-(3,5-二氯-4-((4'-氯-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2
H,4
H)-二酮(
31) (37 mg，4%）。
1H-NMR (DMSO-
d
6 , 400 MHz): 1.41 - 1.48 (m, 2H), 2.16 - 2.21 (m, 2H), 6.39 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 6.78 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.84 (s, 2H), 10.71 (s, 1H), 12.49 (s, 1H) ppm。LC-MS: C
19H
11Cl
3N
4O
4[M+H]
+: 465。
實例
32
及實例
33.
製備化合物
32
及
33
在N
2下，將吡啶（1.9 mL，23.6 mmol）及乙醛（1.4 mL，25.0 mmol）添加至5-溴吲哚啉-2-酮（5 g，23.6 mmol）於MeOH（35 mL）中之溶液中。在65℃下，將反應混合物攪拌22小時。將反應混合物在水中稀釋，過濾並用水（3×）洗滌。將沈澱溶解於EtOAc中且經Na
2SO
4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾，得到呈粉色固體狀之5-溴-3-亞乙基吲哚啉-2-酮（5 g，90%），其不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS: C
10H
8BrNO [M+H]
+: 238/240。
在N
2下，將氯化三甲基亞碸（2.7 g，21.0 mmol）及60% NaH（0.99 g，24.8 mmol）於無水DMSO（180 mL）中之溶液逐滴添加至5-溴-3-亞乙基吲哚啉-2-酮（4.54 g，19.1 mmol）於無水DMSO（180 mL）中之溶液中。在室溫下，將反應混合物攪拌2小時。將反應混合物用NH
4Cl飽和水溶液淬滅並將所得溶液在EtOAc中稀釋，用NH
4Cl飽和水溶液及鹽水洗滌，且經Na
2SO
4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（0%至3% MeOH/DCM）純化，得到呈褐色固體狀之5'-溴-2-甲基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（2.45 g，25%）。LC-MS: C
11H
10BrNO [M+H]
+: 252/254。
在N
2下，將3,4-二氫-2
H-哌喃（8 mL，88.9 mmol）添加至5'-溴-2-甲基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（1.12 g，4.44 mmol）及
p-TsOH·H
2O（0.34 g，1.78 mmol）於無水DCM（25 mL）中之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌10分鐘且接著，在40℃下攪拌20小時。將反應混合物用NaHCO
3飽和水溶液淬滅。收集有機相並用DCM（2×）萃取水相。將合併之有機相用鹽水洗滌並用MgSO
4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（0%至2% MeOH/DCM）純化，得到呈無色油狀之5'-溴-2-甲基-1'-(四氫-2
H-哌喃-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（866 mg，58%），其不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS: C
16H
18BrNO
2[M+H]
+: 336/338。
在N
2下，在90℃下將5'-溴-2-甲基-1'-(四氫-2
H-哌喃-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（866 mg，2.58 mmol）、雙(新戊二醇根基)二硼（1.74 g，7.73 mmol）、KOAc（758 mg，7.73 mmol）及PdCl
2[P(
o-Tol)
3]
2（20 mg，0.026 mmol）於無水DMSO（18 mL）中之混合物攪拌2小時。將反應混合物用水稀釋並用EtOAc（3×）萃取。將合併之有機相用鹽水（2×）洗滌並用Na
2SO
4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（0%至30% EtOAc/CyH）純化，得到呈黃色固體狀之5'-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己-2-基)-2-甲基-1'-(四氫-2
H-哌喃-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（670 mg，71%）。LC-MS: C
21H
28BNO
4[M+H]
+: 302。
在N
2下，將H
2O
2（4.9 mL，47.7 mmol）及AcOH（2.7 mL，47.7 mmol）添加至5'-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己-2-基)-2-甲基-1'-(四氫-2
H-哌喃-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（705 mg，1.91 mmol）於THF（12 mL）中之溶液中。在室溫下，將反應混合物攪拌1小時。將反應混合物用NaHCO
3飽和水溶液中和並用EtOAc（3×）萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌並用MgSO
4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（0%至2.5% MeOH/DCM）純化，得到呈米色固體狀之5'-羥基-2-甲基-1'-(四氫-2
H-哌喃-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（429 mg，82%）。LC-MS: C
16H
19NO
3[M+H]
+: 274。
在60℃下，將5'-羥基-2-甲基-1'-(四氫-2
H-哌喃-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（325 mg，1.19 mmol）、1,3-二氯-2-氟-5-硝基苯（249.7 mg，1.19 mmol）及K
2CO
3（246 mg，1.78 mmol）於無水DMF（8 mL）中之混合物攪拌1小時。將反應冷卻至室溫，用水稀釋並用EtOAc（3×）萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌並用Na
2SO
4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾，得到呈黃色固體狀之5'-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-2-甲基-1'-(四氫-2
H-哌喃-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（550 mg，
定量），其不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS: C
22H
20Cl
2N
2O
5[M+H]
+: 463。
在N
2下，將TFA（0.9 mL，11.9 mmol）添加至5'-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-2-甲基-1'-(四氫-2
H-哌喃-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（550 mg，1.19 mmol）於無水DCM（3 mL）中之溶液中。在40℃下，將反應混合物攪拌1天。減壓蒸發反應混合物並與MeCN（5×）共蒸發，得到呈深綠色固體狀之5'-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-2-甲基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（450 mg，
定量），其不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS: C
17H
12Cl
2N
2O
4[M+H]
+: 379。
在N
2下，將Fe（331 mg，5.93 mmol）添加至5'-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-2-甲基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（450 mg，1.19 mmol）及NH
4Cl（635 mg，11.87 mmol）於EtOH (8 mL）及水（4 mL）中之溶液中。在70℃下，將反應混合物攪拌1小時。將反應混合物經矽藻土墊過濾，用EtOAc沖洗。將所得溶液用水及鹽水洗滌，且經Na
2SO
4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾，得到呈褐色固體狀之5'-(4-胺基-2,6-二氯苯氧基)-2-甲基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（414 mg，
定量），其不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS: C
17H
14Cl
2N
2O
2[M+H]
+: 349。
在N
2下，在0℃下將NaNO
2（217 mg，3.15 mmol）於水（30 mL）中之溶液添加至5'-(4-胺基-2,6-二氯苯氧基)-2-甲基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（524 mg，1.5 mmol）於37% HCl（13 mL）、AcOH（40 mL）及水（30 mL）中之溶液中。在0℃下，將反應混合物攪拌1小時。同時，在0℃下將
N-(2-氰基乙醯基)胺基甲酸乙酯（351 mg，2.25 mmol）於水（38 mL）及吡啶（13 mL）中之溶液攪拌15分鐘。將第一種反應混合物迅速添加至第二種反應混合物中並在0℃下，將所得反應混合物攪拌1小時。將反應混合物在水中稀釋並過濾。將沈澱用水洗滌，溶解於EtOAc中並蒸發至乾，得到呈橙色固體狀之(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((2-甲基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)亞肼基)乙醯基)胺基甲酸乙酯（775 mg，
定量），其不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS: C
23H
19Cl
2N
5O
5[M+H]
+: 516
在N
2下，在120℃下將(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((2-甲基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)亞肼基)乙醯基)胺基甲酸乙酯（774 mg，1.5 mmol）及KOAc（294 mg，3 mmol）於DMA（25 mL）中之混合物攪拌4小時。將反應混合物冷卻至0℃，用水稀釋並過濾。將沈澱用水洗滌，溶解於EtOAc中並蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（0%至10% MeOH/DCM）純化，得到呈紅色固體狀之2-(3,5-二氯-4-((2-甲基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈（459 mg，65%）。LC-MS: C
21H
13Cl
2N
5O
4[M+H]
+: 470
在N
2下，將KOH（477 mg，8.51 mmol）添加至2-(3,5-二氯-4-((2-甲基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈（400 mg，0.85 mmol）於水（4 mL）及EtOH（4 mL）中之溶液中。在80℃下，將反應混合物攪拌20分鐘。將反應混合物在水中稀釋並用EtOAc（3×）洗滌。將水相用1N HCl酸化並用EtOAc（3×）萃取。將合併之有機相用Na
2SO
4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物藉由製備型HPLC（0%至100% MeCN（0.1%甲酸）/水（0.1%甲酸））純化，得到呈白色固體狀之2-(3,5-二氯-4-((2-甲基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲酸（166 mg，40%）。LC-MS: C
21H
14Cl
2N
4O
6[M+H]
+: 489。
在N
2下，將Et
3N（0.132 mL，0.95 mmol）及疊氮磷酸二苯酯（0.153 mL，0.71 mmol）添加至2-(3,5-二氯-4-((2-甲基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲酸（116 mg，0.24 mmol）於
t-BuOH（3.5 mL）中之溶液中。在85℃下，將所得混合物攪拌2小時。將反應混合物用NH
4Cl飽和水溶液淬滅並用EtOAc（2×）萃取。將合併之有機相用NH
4Cl飽和水溶液及鹽水洗滌，且經Na
2SO
4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（0%至5% MeOH/DCM）純化，得到呈米色固體狀之(2-(3,5-二氯-4-((2-甲基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-基)胺基甲酸三級丁酯（52 mg，39%）。LC-MS: C
25H
23Cl
2N
5O
6[M+H]
+: 560。
在N
2下，將TFA（0.23 mL）添加至(2-(3,5-二氯-4-((2-甲基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-基)胺基甲酸三級丁酯（86 mg，0.15 mmol）於無水DCM（2 mL）中之溶液中。在室溫下，將反應混合物攪拌21小時。接著，減壓蒸發反應混合物並與MeCN（3×）共蒸發。將粗混合物藉由製備型HPLC（0%至100% MeCN（0.1%甲酸）/水（0.1%甲酸）純化，得到6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2-甲基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2
H,4
H)-二酮之非鏡像異構物之兩種混合物：呈白色固體狀之
(32)（3 mg，4%）：
1H-NMR (DMSO-
d 6, 400 MHz): 1.23 (d,
J= 6.1 Hz, 3H), 1.46 (dd,
J= 7.4, 2.8 Hz, 1H), 1.65 (dd,
J= 8.8, 3.2 Hz, 1H), 1.66-1.73 (m, 1H), 6.34 (br s, 2H), 6.48 (dd,
J= 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.79-6.83 (m, 2H), 7.92 (s, 2H), 10.43 (s, 1H) ppm。LC-MS: C
20H
15Cl
2N
5O
4[M+H]
+: 460，呈白色固體狀之
(33)（17 mg，24%）：
1H-NMR (DMSO-
d 6, 400 MHz): 1.33 (d,
J= 6.2 Hz, 3H), 1.38-1.40 (m, 1H), 1.79 (dd,
J= 9.1, 3.7 Hz, 1H), 1.90-1.94 (m, 1H), 6.39 (dd,
J= 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.47 (br s, 2H), 6.68 (d,
J= 2.5 Hz, 1H), 6.76 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.88 (s, 2H), 10.40 (s, 1H), 12.27 (br s, 1H) ppm。LC-MS: C
20H
15Cl
2N
5O
4[M+H]
+: 460。
實例
34
及實例
35.
製備化合物
34
及
35
在60℃下，將5'-羥基-2-甲基-1'-(四氫-2
H-哌喃-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（1.06 g，3.88 mmol）、1,3-二氯-2-氟-5-硝基苯（0.9 g，4.27 mmol）及K
2CO
3（0.804 g，5.82 mmol）於無水DMF（28 mL）中之混合物攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋並用EtOAc（3×）萃取。將合併之有機相用NH
4Cl飽和水溶液洗滌並用Na
2SO
4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物藉由二氧化矽急驟層析法（0%至20% EtOAc/CyH）純化，得到5'-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-2-甲基-1'-(四氫-2H-哌喃-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮之非鏡像異構物的兩種獨立混合物：呈黃色固體狀之
(34-1)（856 mg，48%）。LC-MS: C
22H
20Cl
2N
2O
5[M+H]
+: 463。呈黃色固體狀之
(35-1)（466 mg，26%）。LC-MS: C
22H
20Cl
2N
2O
5[M+H]
+: 463。
在N
2下，將TFA（1.4 mL，18.5 mmol）添加至5'-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-2-甲基-1'-(四氫-2H-哌喃-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(
34-1)（856 mg，1.85 mmol）於無水DCM（16 mL）中之溶液中。在40℃下，將反應混合物攪拌20小時。減壓蒸發反應混合物並與MeCN（3×）共蒸發，得到呈褐色固體狀之5'-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-2-甲基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(
34-2)（700 mg，
定量），其不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS: C
17H
12Cl
2N
2O
4[M+H]
+: 379。
將
35-1之保護基以與
34-1相同之方式移除，得到呈褐色固體狀之
35-2（366 mg，96%），其不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS: C
17H
12Cl
2N
2O
4[M+H]
+: 379。
在N
2下，將Fe（515.9 mg，9.24 mmol）添加至5'-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-2-甲基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(
34-2)（700.6 mg，1.85 mmol）及NH
4Cl（988.3 mg，18.5 mmol）於EtOH（12 mL）及水（6 mL）中之溶液中。在70℃下，將反應混合物攪拌1小時。將反應混合物經矽藻土墊過濾，用EtOAc沖洗。將所得溶液用水及鹽水洗滌，且經Na
2SO
4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾，得到呈褐色固體狀之5'-(4-胺基-2,6-二氯苯氧基)-2-甲基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(
34-3)（645 mg，
定量），其不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS: C
17H
14Cl
2N
2O
2[M+H]
+: 349。
將
35-2以與關於
34-2所描述相同的反應條件還原，得到呈褐色固體狀之
35-3（265 mg，79%），其不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS: C
17H
14Cl
2N
2O
2[M+H]
+: 349。
在N
2下，在0℃下將草醯氯單乙酯（64 µL，0.57 mmol）、DIPEA（104 µL，0.63 mmol）及DMAP（7.0 mg，0.057 mmol）添加至5'-(4-胺基-2,6-二氯苯氧基)-2-甲基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(
34-3)（200 mg，0.57 mmol）於無水DCM（5.5 mL）中之溶液中。在室溫下，將反應混合物攪拌3小時。再添加草醯氯單乙酯（64 µL，0.57 mmol）、DIPEA（104 µL，0.63 mmol）及DMAP（7.0 mg，0.057 mmol）並在室溫下將反應混合物攪拌1小時。將反應混合物用DCM稀釋，用鹽水洗滌且經Na
2SO
4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（0%至20% EtOAc/CyH）純化，得到呈褐色固體狀之2-((3,5-二氯-4-((2-甲基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)胺基)-2-側氧基乙酸乙酯
(34-4)（145 mg，56%）。
1H-NMR (DMSO-
d 6, 400 MHz): 1.30-1.35 (m, 6H), 1.38 (dd,
J= 7.9, 3.8 Hz, 1H), 1.77 (dd,
J= 8.9, 3.8 Hz, 1H), 1.86-1.94 (m, 1H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.40 (dd,
J= 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.65 (d,
J= 2.6 Hz, 1H), 6.74 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 8.03 (s, 2H), 10.38 (s, 1H), 11.14 (br s, 1H) ppm。LC-MS: C
21H
18C
l2N
2O
5[M+H]
+: 449。
35-3與草醯氯單乙酯在與關於
34-3所描述相同之條件下反應，得到呈褐色固體狀之
35-4（135 mg，52%）。
1H-NMR (DMSO-
d 6, 400 MHz): 1.21 (d,
J= 6.1 Hz, 3H), 1.32 (d,
J= 7.1 Hz, 3H), 1.46 (dd,
J= 7.4, 3.6 Hz, 1H), 1.64 (dd,
J= 8.8, 3.6 Hz, 1H), 1.67-1.74 (m, 1H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.49 (dd,
J= 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.75 (d,
J= 2.6 Hz, 1H), 6.80 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 8.03 (s, 2H), 10.41 (s, 1H), 11.36 (br s, 1H) ppm。LC-MS: C
21H
18C
l2N
2O
5[M+H]
+: 449。
在N
2下，將LiOH∙H
2O（48.8 mg，1.16 mmol）於水（1.5 mL）中之溶液添加至2-((3,5-二氯-4-((2-甲基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)胺基)-2-側氧基乙酸乙酯(
34-4)（145 mg，0.32 mmol）於THF（1.5 mL）中之溶液中。在室溫下，將反應混合物攪拌1小時。將反應混合物在水中稀釋，用1M HCl酸化至pH 2並用EtOAc（2×）萃取。將合併之有機相用Na
2SO
4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾，並與EtOH共蒸發，得到呈米色固體狀之2-((3,5-二氯-4-((2-甲基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)胺基)-2-側氧基乙酸(
34)（117 mg，86%）。
1H-NMR (DMSO-
d 6, 400 MHz): 1.32 (d,
J= 6.3 Hz, 3H), 1.36-1.40 (m, 1H), 1.77 (dd,
J= 8.6, 3.0 Hz, 1H), 1.88-1.94 (m, 1H), 6.40 (dd,
J= 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.64 (d,
J= 2.6 Hz, 1H), 6.74 (d,
J= 8.2 Hz, 1H), 8.05 (s, 2H), 10.38 (s, 1H), 11.06 (s, 1H) ppm。LC-MS: C
19H
14Cl
2N
2O
5[M+H]
+: 421。
35-4遵循與關於
34-4所描述類似的程序進行酯水解，得到呈米色固體狀之
35（12 mg，2%）。
1H-NMR (DMSO-
d 6, 400 MHz): 1.21 (d,
J= 6.5 Hz, 3H), 1.43-1.47 (m, 1H), 1.63 (dd,
J= 8.8, 3.0 Hz, 1H), 1.67-1.73 (m, 1H), 6.47 (dd,
J= 8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.73 (d,
J= 2.6 Hz, 1H), 6.79 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 8.08 (s, 2H), 10.39 (s, 1H), 10.56 (s, 1H) ppm。LC-MS: C
19H
14Cl
2N
2O
5[M+H]
+: 421。
實例 36.
製備化合物 36 
在N
2下，在室溫下將DAST（2.14 g，1.63 mL，13.27 mmol）逐滴添加至5-溴靛紅（1 g，4.42 mmol）於無水DCM（40 mL）中之溶液中。在室溫下，將反應混合物攪拌2小時。接著，將反應混合物冷卻至0℃並添加MeOH（15 mL）。將混合物攪拌15分鐘，接著用水稀釋並用DCM（3×）萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，且經MgSO
4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗產物在矽膠上藉由急驟層析法（0%至50% AcOEt/CyH）純化，得到呈米色固體狀之5-溴-3,3-二氟吲哚啉-2-酮（790 mg，72%）。
1H-NMR (DMSO-
d
6 , 400 MHz): 6.95 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 7.70 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 13.32 (br s, 1H) ppm。LC-MS: C
8H
4BrF
2NO [M-H]
-: 248。
在N
2下，在90℃下將5-溴-3,3-二氟吲哚啉-2-酮（1.2 g，4.84 mmol）、雙(新戊二醇根基)二硼（3.28 g，14.51 mmol）、KOAc（1.42 g，14.51 mmol）及PdCl
2[P(o-Tol)
3]
2（0.38 g，0.48 mmol）於無水DMSO（28.1 mL）中之混合物攪拌18小時，此時，再添加PdCl
2[P(o-Tol)
3]
2（0.38 g，0.48 mmol）、KOAc（1.42 g，14.51 mmol）及雙(新戊二醇根基)二硼（3.28 g，14.51 mmol）並在90℃下繼續攪拌1小時以實現完全轉化。將反應混合物用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌且經Na
2SO
4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗產物在矽膠上藉由急驟層析法（30% AcOEt/CyH）純化，得到呈橙色固體狀之5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己-2-基)-3,3-二氟吲哚啉-2-酮（1.30 g，96%）。LC-MS: C
13H
14BF
2NO
3[M(硼酸)-H]
-: 212。
在N
2下，將30% H
2O
2（11.8 mL，115.63 mmol）及HOAc（6.94 g，6.63 mL，115.63 mmol）添加至5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己-2-基)-3,3-二氟吲哚啉-2-酮（1.3 g，4.63 mmol）於THF（26.9 mL）中之溶液中。在室溫下，將反應混合物攪拌16小時。接著，將反應混合物用NaHCO
3飽和水溶液（200 mL）淬滅並用EtOAc（3×）萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，且經MgSO
4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗產物在矽膠上藉由急驟層析法（20%至50% AcOEt/CyH）純化，得到呈白色固體狀之3,3-二氟-5-羥基吲哚啉-2-酮（332 mg，39%）。
1H-NMR (DMSO-
d
6 , 300 MHz): 6.81 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 6.90 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 10.87 (br s, 1H) ppm。LC-MS: C
8H
5F
2NO
2[M-H]
-: 185。
在N
2下，將1,3-二氯-2-氟-5-硝基苯（183.75 mg，0.88 mmol）及DIPEA（226.2 mg，0.29 mL，1.75 mmol）添加至3,3-二氟-5-羥基吲哚啉-2-酮（162 mg，0.88 mmol）於無水DMF（6.1 mL）中之溶液中。在室溫下，將反應混合物攪拌16小時。接著，將反應混合物用水稀釋並用EtOAc（3×）萃取。將合併之有機層用水及鹽水洗滌且經Na
2SO
4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（10%至50% EtOAc/CyH）純化，得到呈黃色粉末狀之5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-3,3-二氟吲哚啉-2-酮（164 mg，50%）。
1H-NMR (DMSO-
d
6 , 300 MHz): 6.97 (d,
J= 8.7 Hz, 1 H), 7.11 (d,
J= 8.7 Hz, 1 H), 7.40 (s, 1H), 8.55 (s, 2H), 11.15 (br s, 1H) ppm。LC-MS: C
14H
6Cl
2F
2N
2O
4[M-H]
-: 373。
在N
2下，將Fe（122 mg，2.19 mmol）添加至5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-3,3-二氟吲哚啉-2-酮（164 mg，0.44 mmol）及NH
4Cl（233.86 mg，4.37 mmol）於EtOH（2.87 mL）及水（1.44 mL）中之溶液中。在70℃下，將反應混合物攪拌2小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物經矽藻土墊過濾。用EtOAc稀釋濾液並將有機相用水及鹽水洗滌，且經Na
2SO
4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾，得到呈褐色固體狀之5-(4-胺基-2,6-二氯苯氧基)-3,3-二氟吲哚啉-2-酮（150 mg，99%），將其以原樣用於下一步驟中。
1H-NMR (DMSO-
d
6 , 300 MHz): 5.69 (br s, 2H), 6.72 (s, 2H), 6.88-6.96 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 11.10 (br s, 1H) ppm。LC-MS: C
14H
8Cl
2F
2N
2O
2[M+H]
+: 345。
在N
2下，將草醯氯單乙酯（30.07 mg，0.025 mL，0.22 mmol）、DIPEA（31.307 mg，0.04 mL，0.24 mmol）及DMAP（2.69 mg，0.022 mmol）添加至5-(4-胺基-2,6-二氯苯氧基)-3,3-二氟吲哚啉-2-酮（76 mg，0.22 mmol）於無水DCM（2.2 mL）中之溶液中。在室溫下，將反應混合物攪拌16小時。接著，將混合物用水稀釋並用DCM（2×）萃取。將合併之有機層用鹽水（2×）洗滌且經無水Na
2SO
4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（30%至50% EtOAc/CyH）純化，得到呈白色粉末狀之2-((3,5-二氯-4-((3,3-二氟-2-側氧基吲哚啉-5-基)氧基)苯基)胺基)-2-側氧基乙酸乙酯（31 mg，32%）。
1H-NMR (DMSO-
d
6 , 300 MHz): 1.33 (t,
J= 6.9 Hz, 3H), 4.33 (q,
J= 6.9 Hz, 2H), 6.95 (s, 2H), 7.31 (s, 1H), 8.06 (s, 2H), 11.15 (br s, 2H) ppm。LC-MS: C
18H
12Cl
2F
2N
2O
5[M+H]
+: 445。
在N
2下，將LiOH.H
2O（8.48 mg，0.202 mmol）於H
2O（0.26 mL）中之溶液添加至2-((3,5-二氯-4-((3,3-二氟-2-側氧基吲哚啉-5-基)氧基)苯基)胺基)-2-側氧基乙酸乙酯（25 mg，0.056 mmol）於THF（0.26 mL）中之溶液中。在室溫下，將混合物攪拌2小時。接著，用水稀釋反應混合物並將水溶液用EtOAc洗滌，用1N HCl酸化至pH = 2並用EtOAc萃取。將有機相經Na
2SO
4乾燥，藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。在Et
2O中研磨所得固體，得到呈白色固體狀之2-((3,5-二氯-4-((3,3-二氟-2-側氧基吲哚啉-5-基)氧基)苯基)胺基)-2-側氧基乙酸(
36)（20 mg，85%）。
1H-NMR (CD
3OD, 400 MHz): 6.91-6.95 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.99 (s, 1H) ppm。LC-MS: C
16H
8Cl
2F
2N
2O
5[M-H]
-: 415。
實例 37.
製備化合物 37 
在N
2下，將乙烯基二苯基鋶三氟甲烷磺酸鹽（14.8 g，40.8 mmol，CAS：247129-88-0）於無水DMF（51 mL）中之溶液添加至4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-2-酮（5 g，34.0 mmol）及ZnOTf
2（12.4 g，34.0 mmol）於無水DMF（154 mL）中之溶液中。攪拌2分鐘後，添加DBU（15 mL，102 mmol）並在室溫下將反應混合物攪拌1.5小時。將反應混合物用NH
4Cl飽和水溶液（100 mL）淬滅並用AcOEt（400 mL）稀釋。將混合物用鹽水（3×）洗滌且經Na
2SO
4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將所得固體用戊烷（3×）研磨，得到呈米色固體狀之4'-甲基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（5.88 g，定量），其不經進一步純化即用於下一步驟。
1H-NMR (DMSO-
d 6, 300 MHz): 1.24-1.34 (m, 2H), 1.87-1.96 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 6.68 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 6.74 (d,
J= 7.7 Hz, 1H), 7.03 (t,
J= 7.7 Hz, 1H), 10.48 (s, 1H) ppm。LC-MS: C
11H
11NO [M+H]
+: 174。
在N
2下，將PIFA（18.7 g，43.4 mmol）添加至4'-甲基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（6.27 g，36.2 mmol）及TFA（27 mL，362 mmol）於氯仿（428 mL）中之溶液中。在室溫下，將反應混合物攪拌22小時。用NaHCO
3飽和水溶液（200 mL）淬滅反應並攪拌5分鐘。收集有機層，在EtOAc（400 mL）中稀釋，用NaHCO
3飽和水溶液（3×）洗滌且經Na
2SO
4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（2%至5% MeOH/DCM）純化並用EtOH研磨，得到呈橙色固體狀之5'-羥基-4'-甲基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（3.11 g，45%）。
1H-NMR (DMSO-
d 6, 300 MHz): 1.23-1.30 (m, 2H), 1.81-1.87 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 6.53 (d,
J= 8.1 Hz, 1H), 6.59 (d,
J= 8.2 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 10.17 (s, 1H) ppm。LC-MS: C
11H
11NO
2[M+H]
+: 190。
在N
2下，將DIPEA（5.4 mL，32.9 mmol）添加至5'-羥基-4'-甲基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（3.11 g，16.4 mmol）及1,3-二氯-2-氟-5-硝基苯（3.45 g，16.4 mmol）於無水DMF（163 mL）中之溶液中。在60℃下，將反應混合物攪拌21小時。將反應混合物在水（300 mL）中稀釋並過濾。將沈澱用水（3×）洗滌且接著溶解於EtOAc中，且經Na
2SO
4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾，得到呈黃色固體狀之5'-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-4'-甲基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（4.81 g，77%），其不經進一步純化即用於下一步驟。
1H-NMR (DMSO-
d 6, 300 MHz): 1.35-1.42 (m, 2H), 1.87-2.03 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 6.22 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 6.51 (d,
J= 8.1 Hz, 1H), 8.51 (s, 2H), 10.47 (s, 1H) ppm。LC-MS: C
17H
12Cl
2N
2O
4[M+H]
+: 379。
在N
2下，在80℃下將5'-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-4'-甲基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（4.81 g，12.7 mmol）、NH
4Cl（6.79 g，127 mmol）及Fe（3.54 g，63.4 mmol）於EtOH（86 mL）及水（43 mL）中之混合物攪拌23小時。將反應混合物經矽藻土過濾並在EtOAc中稀釋。將所得溶液用鹽水（3×）洗滌且經Na
2SO
4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾，得到呈黃色固體狀之5'-(4-胺基-2,6-二氯苯氧基)-4'-甲基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（4.43 g，定量），其不經進一步純化即用於下一步驟。
1H-NMR (DMSO-
d 6, 300 MHz): 1.31-1.37 (m, 2H), 1.92-1.98 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 5.58 (br s, 2H), 6.13 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 6.60 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 6.70 (s, 2H), 10.37 (s, 1H) ppm。LC-MS: C
17H
14Cl
2N
2O
2[M+H]
+: 349。
在N
2下，在0℃下將NaNO
2（0.4 g，5.73 mmol）於水（10 mL）中之溶液添加至5'-(4-胺基-2,6-二氯苯氧基)-4'-甲基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（1 g，2.86 mmol）於MeOH（40 mL）、水（10 mL）、AcOH（5 mL）及37% HCl（5 mL）中之溶液中。在0℃下，將反應混合物攪拌1小時。添加四羥基二硼（2.05 g，22.9 mmol）並在60℃下將反應混合物攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫，在水（100 mL）中稀釋並過濾。將沈澱用水（3×）洗滌，溶解於EtOAc中且經Na
2SO
4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾，得到呈黃色固體狀之(3,5-二氯-4-((4'-甲基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)硼酸（906 mg，84%），其不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS: C
17H
14BCl
2NO
4[M+H]
+: 378。
在N
2下，將N,O-雙(三甲基矽基)乙醯胺（16 mL，65.1 mmol）添加至6-溴-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-3,5-二酮（5 g，26 mmol）於無水MeCN（125 mL）中之溶液中。使反應混合物回流2小時且接著，將其冷卻至室溫。逐滴添加MeI（2.4 mL，39.1 mmol）並使反應混合物回流22小時。將反應混合物用水（100 mL）稀釋並用EtOAc（4×）萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌且經Na
2SO
4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（10%至50% EtOAc/CyH）純化，得到呈白色固體狀之6-溴-2-甲基-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮（4.25 g，79%）。
1H-NMR (DMSO-
d 6, 400 MHz): 3.44 (s, 3H), 12.48 (br s, 1H) ppm。LC-MS: C
4H
4BrN
3O
2[M+H]
+: 206/208。
在N
2下，將Na
2CO
3（4.8 mL，9.59 mmol，2M於水中）添加至6-溴-2-甲基-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮（592.5 mg，2.88 mmol）、(3,5-二氯-4-((4'-甲基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)硼酸（906 mg，2.4 mmol）及Pd(dppf)Cl
2（175.4 mg，0.24 mmol）於1,4-二
烷（18 mL）中之溶液中。在100℃下，將反應混合物攪拌90分鐘。用水（20 mL）淬滅反應，用EtOAc稀釋並用NH
4Cl飽和水溶液及鹽水洗滌。用EtOAc（3×）萃取水相並將合併之有機相經Na
2SO
4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（1%至4% MeOH/DCM）純化並用EtOH研磨，得到呈淺黃色固體狀之6-(3,5-二氯-4-((4'-甲基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮(
37)（173 mg，16%）。
1H-NMR (DMSO-
d 6, 300 MHz): 1.34-1.42 (m, 2H), 1.96-2.03 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 6.16 (d,
J= 8.3 Hz, 1H), 6.62 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 8.13 (s, 2H), 10.44 (s, 1H), 12.42 (s, 1H) ppm。LC-MS: C
21H
16Cl
2N
4O
4[M+H]
+: 459。
實例 38.
製備化合物 38 
在N
2下，在0℃下將NaNO
2（0.83 g，12.0 mmol）於水（115 mL）中之溶液添加至5'-(4-胺基-2,6-二氯苯氧基)-4'-甲基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（2 g，5.73 mmol）於37% HCl（50 mL）、AcOH（148 mL）及水（115 mL）中之溶液中。在0℃下，將反應混合物攪拌1小時。同時，在0℃下將
N-(2-氰基乙醯基)胺基甲酸乙酯（1.34 g，8.59 mmol）於水（141 mL）及吡啶（49 mL）中之溶液攪拌15分鐘。將第一種反應混合物迅速添加至第二種反應混合物中並在0℃下將所得反應混合物攪拌2小時。將反應混合物在水中稀釋並過濾。將沈澱用水洗滌，溶解於EtOAc中且經Na
2SO
4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾，得到呈橙色固體狀之(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((4'-甲基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)亞肼基)乙醯基)胺基甲酸乙酯（2.47 g，84%），其不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS: C
23H
19Cl
2N
5O
5[M+H]
+: 516。
在N
2下，將NaOAc（1.57 g，19.1 mmol）添加至(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((4'-甲基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)亞肼基)乙醯基)胺基甲酸乙酯（2.47 g，4.78 mmol）於AcOH（48 mL）中之溶液中。在120℃下，將溶液攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫並在水中稀釋。將沈澱過濾，用水洗滌，溶解於EtOAc中且經Na
2SO
4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾，得到呈橙色固體狀之2-(3,5-二氯-4-((4'-甲基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈（2.08 g，92%），其不經進一步純化即用於下一步驟。
1H-NMR (DMSO-
d 6, 300 MHz): 1.34-1.41 (m, 2H), 1.99-2.04 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 6.19 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 6.64 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.79 (s, 2H), 10.45 (s, 1H), 13.26 (br s, 1H) ppm。LC-MS: C
21H
13Cl
2N
5O
4[M-H]
-: 468。
在N
2下，將KOH（2.48 g，44.2 mmol）於水（21 mL）中之溶液添加至2-(3,5-二氯-4-((4'-甲基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈（2.08 g，4.42 mmol）於EtOH（21 mL）中之溶液中。在80℃下，將反應混合物攪拌1小時。將反應混合物用水稀釋並用EtOAc（2×）洗滌。將水相用6N HCl酸化至pH 2並將沈澱過濾，並用水（3×）洗滌。將沈澱溶解於EtOAc/MeOH（1:1）中且經Na
2SO
4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾，得到呈橙色固體狀之2-(3,5-二氯-4-((4'-甲基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲酸（1.42 g，66%），將其不經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS: C
21H
14Cl
2N
4O
6[M-H]
-: 487。
在N
2下，將Et
3N（1.6 mL，11.6 mmol）及疊氮磷酸二苯酯（1.9 mL，8.71 mmol）添加至2-(3,5-二氯-4-((4'-甲基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲酸（1.42 g，2.90 mmol）於
t-BuOH（42 mL）中之溶液中。在85℃下，將所得混合物攪拌7小時。將反應混合物用NaHCO
3飽和水溶液淬滅並用EtOAc稀釋。將有機相用NaHCO
3飽和水溶液（2×）及鹽水洗滌且經Na
2SO
4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（0%至4% MeOH/DCM）純化，得到呈橙色固體狀之(2-(3,5-二氯-4-((4'-甲基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-基)胺基甲酸三級丁酯（497 mg，31%）。
1H-NMR (DMSO-
d 6, 300 MHz): 1.34-1.40 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.97-2.03 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 6.17 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 6.64 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.88 (s, 2H), 9.09 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 12.57 (br s, 1H) ppm。LC-MS: C
25H
23Cl
2N
5O
6[M+H]
+: 560。
在N
2下，將TFA（1.3 mL，17.1 mmol）添加至(2-(3,5-二氯-4-((4'-甲基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-基)胺基甲酸三級丁酯（479.8 mg，0.86 mmol）於無水DCM（9 mL）中之溶液中。在室溫下，將反應混合物攪拌4小時。將反應混合物在MeCN中稀釋並將沈澱過濾，並用MeCN（3×）洗滌。將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（5%至20% MeOH (10% NH
4OH)/DCM）純化。將所得殘餘物溶解於DMF（12 mL）中並藉由製備型HPLC（2%至100% MeCN/水（2 g/L NH
4HCO
3））純化，在與EtOH（3×）及MeCN（3×）共蒸發後，得到呈白色固體狀之6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((4'-甲基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮(
38)（65 mg，16%）。
1H-NMR (DMSO-
d 6, 300 MHz): 1.33-1.40 (m, 2H), 1.96-2.03 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 6.15 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 6.41 (br s, 2H), 6.63 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.90 (s, 2H), 10.43 (s, 1H), 12.22 (br s, 1H) ppm。LC-MS: C
20H
15Cl
2N
5O
4[M+H]
+: 460。
實例 39.
製備化合物 39 
在N
2下，將Cs
2CO
3（1860 mg，5.71 mmol）添加至5'-羥基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（500 mg，2.85 mmol）及2-氟-1,3-二甲基-5-硝基苯（482.78 mg，2.85 mmol）於無水DMF（8 mL）中之溶液中。在40℃下，將反應混合物攪拌20小時。接著，將水（15 mL）添加至反應混合物中。將所得沈澱過濾並在矽膠上藉由急驟層析法（0%至40% AcOEt/CyH）純化，得到呈黃色固體狀之5'-(2,6-二甲基-4-硝基苯氧基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（564 mg，37%）。
1H-NMR (DMSO-
d
6 , 400 MHz): 1.42-1.45 (m, 2H), 1.53-1.56 (m, 2H), 2.15 (s, 6H), 6.43 (dd,
J= 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.64 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 6.78 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 8.10 (s, 2H), 10.45 (s, 1H) ppm。LC-MS: C
18H
16N
2O
4[M+H]
+: 325。
在N
2下，將Fe（0.49 g，8.69 mmol）添加至5'-(2,6-二甲基-4-硝基苯氧基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（0.56 g，1.74 mmol）及NH
4Cl（0.93 g，17.39 mmol）於EtOH（10 mL）及水（10 mL）中之溶液中。將反應混合物在70℃下攪拌30分鐘並在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物經矽藻土墊過濾，用EtOH（3× 30 mL）沖洗。蒸發掉濾液中之EtOH。將所得沈澱過濾，得到呈橙色固體狀之5'-(4-胺基-2,6-二甲基苯氧基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（457 mg，89%）。
1H-NMR (DMSO-
d
6 , 400 MHz): 1.40-1.45 (m, 2H), 1.47-1.52 (m, 2H), 1.90 (s, 6H), 5.18 (br s, 2H), 6.31-6.34 (m, 3H), 6.53 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 6.72 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 10.35 (s, 1H) ppm。LC-MS: C
18H
18N
2O
2[M+H]
+: 295。
在N
2下，將1M LiHMDS之THF溶液（3.13 mL，3.13 mmol）添加至5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
二唑-3-甲酸乙酯（123.55 mg，0.78 mmol）及5'-(4-胺基-2,6-二甲基苯氧基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（230 mg，0.78 mmol）於無水THF（4 mL）中之溶液中。接著，將反應混合物用MeOH稀釋並蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（0%至4% MeOH/DCM）純化。將所得固體用EtOH研磨，得到呈白色固體狀之
N-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
二唑-3-甲醯胺
(39)（64 mg，20%）。
1H-NMR (DMSO-
d
6 , 400 MHz): 1.40 - 1.46 (m, 2H), 1.50 - 1.58 (m, 2H), 2.03 (s, 6H), 6.34 (dd,
J= 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.59 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 6.74 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.53 (s, 2H), 10.36 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 13.14 (br s, 1H) ppm。LC-MS: C
21H
18N
4O
5[M+H]
+: 407。
實例 40.
製備化合物 40 
在N
2下，將乙烯基二苯基鋶三氟甲烷磺酸鹽（14.39 g，39.7 mmol）於無水DMF（50 mL）中之溶液添加至4-氟-2,3-二氫-1
H-吲哚-2-酮（5 g，33.082 mmol）及三氟甲磺酸鋅（12.026 g，33.082 mmol）於無水DMF（150 mL）中之溶液中。攪拌2分鐘後，添加DBU（11.5 mL，76.97 mmol）並在室溫下將反應混合物攪拌1小時。將反應混合物用NH
4Cl飽和水溶液水解並用AcOEt（2×）萃取。將合併之有機相用鹽水（3×）洗滌且經Na
2SO
4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗產物藉由矽膠急驟層析法（20%至30% AcOEt/CyH）純化，得到呈白色固體狀之4'-氟螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（4.79 g，82%）。
1H-NMR (DMSO-
d
6 , 400 MHz): 1.43-1.46 (m, 2H), 1.74-1.77 (m, 2H), 6.71-6.74 (m, 1H), 6.77 (d,
J= 6.8 Hz, 1H), 7.15-7.21 (m, 1H), 10.77 (br s, 1H) ppm。LC-MS: C
10H
8FNO [M+H]
+: 178
在N
2下，將PIFA（13.95 g，32.44 mmol）及TFA（20 mL，270.35 mmol）添加至4'-氟螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（4.79 g，27.035 mmol）於CHCl
3（287 mL）中之溶液中。在60℃下，將反應混合物攪拌1小時。將反應混合物用NaHCO
3飽和水溶液中和並用DCM（2×）萃取。將合併之有機相用鹽水（2×）洗滌，且經MgSO
4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗產物藉由矽膠急驟層析法（0%至5% MeOH/DCM）純化，得到呈米色固體狀之4'-氟-5'-羥基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（1.90 g，36%）。
1H-NMR (DMSO-
d
6 , 400 MHz): 1.39-1.43 (m, 2H), 1.70-1.73 (m, 2H), 6.53 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 6.73 (dd,
J= 8.4 Hz, 8.4 Hz, 1H), 9.29 (s, 1H), 10.43 (br s, 1H) ppm。LC-MS: C
10H
8FNO
2[M+H]
+: 194
在N
2下，將DIPEA（1.93 mL，11.7 mmol）添加至4'-氟-5'-羥基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（1.13 g，5.85 mmol）及1,3-二氯-2-氟-5-硝基苯（1.23 g，5.85 mmol）於無水DMF（55 mL）中之溶液中。在室溫下，將反應混合物攪拌22小時。接著，將反應混合物用水（300 mL）稀釋。藉由過濾收集所得沈澱且用水洗滌。將此固體溶解於AcOEt中且經Na
2SO
4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾，得到呈粉色固體狀之5'-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-4'-氟螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（2.02 g，90%），將其以原樣用於下一步驟中。
1H-NMR (DMSO-
d
6 , 300 MHz): 1.49-1.53 (m, 2H), 1.84-1.88 (m, 2H), 6.53-6.63 (m, 2H), 8.53 (s, 2H), 10.72 (br s, 1H) ppm。LC-MS: C
16H
9Cl
2FN
2O
4[M-H]
-: 381
在N
2下，將Fe（4.71 g，84.43 mmol）添加至5'-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-4'-氟螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（6.47 g，16.89 mmol）及NH
4Cl（9.03 g，168.86 mmol）於EtOH（115 mL）及水（64 mL）中之溶液中。在70℃下，將反應混合物攪拌6小時。接著，停止加熱並在室溫下將反應混合物攪拌3天。再在70℃下加熱1小時以實現完全轉化。將反應混合物經矽藻土墊過濾且將濾液用AcOEt（400 mL）稀釋。將有機相用鹽水（2×）洗滌且經Na
2SO
4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾，得到呈米色固體狀之5'-(4-胺基-2,6-二氯苯氧基)-4'-氟螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（5.8 g，97%），將其以原樣用於下一步驟中。
1H-NMR (DMSO-
d
6 , 300 MHz): 1.46-1.49 (m, 2H), 1.81-1.85 (m, 2H), 5.65 (br s, 2H), 6.35 (dd,
J= 8.7 Hz, 8.7 Hz, 1H), 6.59 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 6.70 (s, 2H), 10.61 (s, 1H) ppm。LC-MS: C
16H
11Cl
2FN
2O
2[M+H]
+: 353
在N
2下，在室溫下將1M LiHMDS之THF溶液（3.4 mL，3.4 mmol）添加至5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
二唑-3-甲酸乙酯（134.3 mg，0.85 mmol）及5'-(4-胺基-2,6-二氯苯氧基)-4'-氟螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（300 mg，0.85 mmol）於無水THF（4 mL）中之溶液中。在室溫下，將反應混合物攪拌10分鐘，接著用MeOH稀釋並蒸發至乾。將粗產物藉由矽膠急驟層析法（0%至40% MeOH/DCM）純化。將所得固體藉由製備型HPLC（25%至100% MeOH/水[0.2% v/v NH
3]）純化，得到呈白色固體狀之
N-(3,5-二氯-4-((4'-氟-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
二唑-3-甲醯胺
(40)（197 mg，50%）。
1H-NMR (DMSO-
d
6 , 400 MHz): 1.47-1.50 (m, 2H), 1.84-1.87 (m, 2H), 6.42 (dd,
J= 8.5 Hz, 8.5 Hz, 1H), 6.60 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 8.12 (s, 2H), 10.62 (br s, 1H), 10.66 (s, 1H) ppm。LC-MS: C
19H
11Cl
2FN
4O
5[M+H]
+: 465。
實例 41.
製備化合物 41 
在N
2下，在0℃下將NaNO
2（0.82 g，11.89 mmol）於水（115 mL）中之溶液添加至5'-(4-胺基-2,6-二氯苯氧基)-4'-氟螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（2 g，5.66 mmol）於濃鹽酸（50 mL，598.51 mmol）、乙酸（150 mL）及水（115 mL）中之溶液中。在0℃下，將反應混合物攪拌1小時。同時，在0℃下將N-(2-氰基乙醯基)胺基甲酸乙酯（1.33 g，8.49 mmol）於水（140 mL）及吡啶（48 mL）中之溶液攪拌15分鐘。將第一種反應混合物迅速添加至第二種反應混合物中並在0℃下將所得混合物攪拌2小時，此時，再添加於水（110 mL）及吡啶（35 mL）中之N-(2-氰基乙醯基)胺基甲酸乙酯（0.97 g，6.23 mmol）。在0℃下，繼續攪拌1小時以實現完全轉化。再用水稀釋反應混合物。藉由過濾收集沈澱，用水洗滌並真空乾燥，得到呈淺橙色固體狀之(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((4'-氟-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)亞肼基)乙醯基)胺基甲酸乙酯（2.95 g，定量），將其以原樣用於下一步驟中。LC-MS: C
22H
16Cl
2FN
5O
5[M+H]
+: 520。
在N
2下，將乙酸鈉（1.86 g，0.023 mol）添加至(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((4'-氟-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)亞肼基)乙醯基)胺基甲酸乙酯（2.95 g，0.0057 mol）於乙酸（50 mL）中之溶液中。在120℃下，將反應混合物攪拌1小時。接著，將反應混合物冷卻至0℃，添加水（500 mL）並將混合物攪拌30分鐘。藉由過濾收集所得沈澱並用水洗滌，得到呈黃色固體狀之2-(3,5-二氯-4-((4'-氟-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈（2.43 g，90%），將其以原樣用於下一步驟中。
1H-NMR (DMSO-
d
6 , 300 MHz): 1.48-1.53 (m, 2H), 1.83-1.88 (m, 2H), 6.50 (dd,
J= 8.5 Hz, 8.5 Hz, 1H), 6.63 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.81 (s, 2H), 10.69 (s, 1H), 13.29 (br s, 1H) ppm。LC-MS: C
20H
10Cl
2FN
5O
4[M-H]
-: 472。
在N
2下，將KOH（2.87 g，51.24 mmol）添加至2-(3,5-二氯-4-((4'-氟-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈（2.43 g，5.12 mmol）於水（24 mL）及EtOH（24 mL）中之溶液中。在80℃下，將反應混合物攪拌45分鐘。在冷卻至室溫後，接著將反應混合物用HCl（1N，水溶液，50 mL）稀釋。藉由過濾收集所得沈澱，用水洗滌並真空乾燥，得到粗2-(3,5-二氯-4-((4'-氟-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲酸（2.54 g），將其以原樣用於下一步驟中。LC-MS: C
20H
11FCl
2N
4O
6[M-H]
-: 491
在N
2下，將三乙胺（1.3 mL，9.33 mmol）及疊氮磷酸二苯酯（1.92 g，1.507 mL，6.99 mmol）添加至2-(3,5-二氯-4-((4'-氟-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲酸（1.15 g，2.33 mmol）於三級丁醇（34 mL）中之溶液中。在85℃下，將所得混合物攪拌24小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物用NH
4Cl飽和水溶液（30 mL）淬滅並用AcOEt（2×）萃取。將合併之有機層用NH
4Cl飽和水溶液及鹽水洗滌且經Na
2SO
4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物藉由矽膠急驟層析法（0%至5% MeOH/DCM）純化，得到呈橙色固體狀之(2-(3,5-二氯-4-((4'-氟-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-基)胺基甲酸三級丁酯（0.76 g，58%）。
1H-NMR (DMSO-
d
6 , 300 MHz): 1.45 (s, 9H), 1.48-1.51 (m, 2H), 1.84-1.87 (m, 2H), 6.46 (dd,
J= 8.5 Hz, 8.5 Hz, 1H), 6.63 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.91 (s, 2H), 9.04 (s, 1H), 10.68 (br s, 1H), 12.60 (br s, 1H) ppm。LC-MS: C
24H
20FCl
2N
5O
6[M+H]
+: 564
在N
2下，將TFA（2.00 mL，26.93 mmol）添加至(2-(3,5-二氯-4-((4'-氟-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-基)胺基甲酸三級丁酯（760 mg，1.35 mmol）於無水DCM（17 mL）中之溶液中。在室溫下，將反應混合物攪拌5小時。將反應混合物用Na
2CO
3飽和水溶液（200 mL）淬滅，並藉由過濾收集所得沈澱且用水洗滌。將此粗產物藉由矽膠急驟層析法（2%至10% MeOH/DCM）且藉由製備型HPLC（5%至100% MeCN/水[0.2% v/v NH
3]）純化，得到呈白色固體狀之6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((4'-氟-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮(
41)（56 mg，9%）。
1H-NMR (DMSO-
d
6 , 400 MHz): 1.48-1.51 (m, 2H), 1.84-1.87 (m, 2H), 6.43 (dd,
J= 8.5 Hz, 8.5 Hz, 1H), 6.51 (br s, 2H), 6.63 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.91 (s, 2H), 10.70 (br s, 1H) ppm。LC-MS: C
19H
12FCl
2N
5O
4[M+H]
+: 464
實例 42.
製備化合物 42 
在N
2下，將
t-BuONO（0.44 g，0.51 mL，4.25 mmol）添加至5'-(4-胺基-2,6-二氯苯氧基)-4'-氟螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（1 g，2.83 mmol）及雙(頻哪醇根基)二硼（0.79 g，3.11 mmol）於無水MeCN（9 mL）中之溶液中。在60℃下，將反應混合物攪拌3天。再添加雙(頻哪醇根基)二硼（0.79 g，3.11 mmol）、t-BuONO（0.44 g，0.509 mL，4.25 mmol）並在60℃下繼續加熱20小時。接著，將反應混合物蒸發至乾並將粗產物藉由矽膠急驟層析法（0%至100% EA/CyH）純化，得到呈黃色油狀之5'-(2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯氧基)-4'-氟螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（1.02 g，78%）。LC-MS: C
16H
9Cl
2FNO
2[M+H]
+: 464
在N
2下，將2M Na
2CO
3（4.4 mL，8.79 mmol）添加至6-溴-2-甲基-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮（0.54 g，2.64 mmol）、5'-(2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯氧基)-4'-氟螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（1.02 g，2.2 mmol）及Pd(dppf)Cl
2（0.16 g，0.22 mmol）於1,4-二
烷（16 mL）中之溶液中。在100℃下，將反應混合物攪拌1小時。接著，將反應混合物用水（80 mL）稀釋並用EtOAc（3×）萃取。將合併之有機相用NH
4Cl飽和水溶液及鹽水洗滌且經Na
2SO
4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗產物在矽膠上藉由急驟層析法（0%至5% MeOH/DCM）純化。將所得固體用EtOH研磨並與MeCN共蒸發，得到呈白色固體狀之6-(3,5-二氯-4-((4'-氟-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮(
42)（133 mg，13%）。
1H-NMR (DMSO-
d 6, 400 MHz): 1.49-1.51 (m, 2H), 1.84-1.87 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 6.46 (dd,
J= 8.5 Hz, 8.5 Hz, 1H), 6.62 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 8.13 (s, 2H), 10.70 (s, 1H), 12.44 (br.s, 1H) ppm。LC-MS: C
20H
13Cl
2FN
4O
4[M+H]
+: 463。
實例 43.
製備化合物 43 
在N
2下，在0℃下將NaNO
2（0.37 g，5.41 mmol）於水（9.4 mL）中之溶液添加至5'-(4-胺基-2,6-二氯苯氧基)-4'-氯螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（1 g，2.705 mmol）於MeOH（40 mL）、水（10 mL）、乙酸（5 mL）及37% HCl（5 mL）中之溶液中。在0℃下，將反應混合物攪拌1小時。接著，添加四羥基二硼（1.94 g，21.64 mmol）並在60℃下將反應混合物攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫並用水（100 mL）稀釋。藉由過濾收集沈澱，用水洗滌並將其溶解於AcOEt中。將有機溶液經Na
2SO
4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾，得到呈黃色固體狀之(3,5-二氯-4-((4'-氯-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)硼酸（1.08 g，100%），將其以原樣使用。LC-MS: C
16H
11BCl
3NO
4[M-H]
-: 396。
在N
2下，將2M Na
2CO
3（5.42 mL，10.84 mmol）添加至6-溴-2-甲基-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮（0.67 g，3.25 mmol）、(3,5-二氯-4-((4'-氯-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)硼酸（1.08 g，2.71 mmol）及Pd(dppf)Cl
2（0.2 g，0.27 mmol）於1,4-二
烷（20 mL）中之溶液中。在100℃下，將反應混合物攪拌2小時。將反應混合物用水及AcOEt稀釋。將有機相用NH
4Cl飽和水溶液及鹽水洗滌且經Na
2SO
4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由急驟層析法（0%至7% MeOH/DCM）純化。在EtOH中研磨所得固體且接著藉由反相急驟層析法（5%至100% MeCN/水[0.1% TFA]）純化。用AcOEt（3×）萃取含產物之溶析部分。將合併之有機相經Na
2SO
4乾燥。藉由過濾移除固體，並將濾液蒸發至乾。將所得固體與EtOH及MeCN共蒸發，得到呈白色固體狀之6-(3,5-二氯-4-((4'-氯-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮(
43)（69 mg，5%）。
1H-NMR (DMSO-
d
6 , 400 MHz): 1.42-1.45 (m, 2H), 2.17-2.20 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 6.38 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 6.76 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 8.34 (s, 2H), 10.70 (s, 1H) ppm。LC-MS: C
20H
13Cl
3N
4O
4[M+H]
+: 479。
實例 44.
製備化合物 44 
在N
2下，將DIPEA（0.94 mL，5.71 mmol）添加至5'-羥基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（500 mg，2.85 mmol）及1-氯-2-氟-5-硝基-3-(三氟甲基)苯（695 mg，2.85 mmol）於無水DMF（8 mL）中之溶液中。在40℃下，將反應混合物攪拌20小時。將水（50 mL）添加至反應混合物中。藉由過濾收集所得沈澱並在矽膠上藉由急驟層析法（0%至70% AcOEt/CyH）純化，得到呈淺黃色固體狀之5'-(2-氯-4-硝基-6-(三氟甲基)苯氧基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（280 mg，25%）。
1H-NMR (DMSO-
d
6 , 400 MHz): 1.44-1.49 (m, 2H), 1.50-1.55 (m, 2H), 6.62 (dd,
J= 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.77 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 6.81 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 8.53 (d,
J= 2.8 Hz, 1H), 8.81 (d,
J= 2.8 Hz, 1H), 10.51 (s, 1H) ppm。LC-MS: C
17H
10ClF
3N
2O
4[M+H]
+: 399
在N
2下，將鐵（0.49 g，8.69 mmol）添加至5'-(2-氯-4-硝基-6-(三氟甲基)苯氧基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（0.69 g，1.74 mmol）及NH
4Cl（0.93 g，17.39 mmol）於EtOH（10 mL）及水（10 mL）中之溶液中。在70℃下，將反應混合物攪拌18小時，此時，再將Fe（0.49 g，8.69 mmol）及NH
4Cl（0.93 g，17.39 mmol）添加至反應混合物中並在70℃下繼續攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫且經矽藻土墊過濾，用EtOH沖洗。減壓濃縮濾液以移除EtOH並藉由過濾收集所得沈澱，得到呈橙色固體狀之5'-(4-胺基-2-氯-6-(三氟甲基)苯氧基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（359 mg，56%），將其不經進一步純化即用於下一步驟中。
1H-NMR (DMSO-
d
6 , 400 MHz): 1.40-1.55 (m, 4H), 5.79 (br s, 2H), 6.37 (d,
J= 6.8 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.75 (d,
J= 6.8 Hz, 1H), 6.91-7.30 (m, 2H), 10.40 (s, 1H) ppm。LC-MS: C
17H
12ClF
3N
2O
2[M+H]
+: 369
在N
2下，將LiHMDS（1M於THF中，2.17 mL，2.17 mmol）添加至5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
二唑-3-甲酸乙酯（85.76 mg，0.54 mmol）及5'-(4-胺基-2-氯-6-(三氟甲基)苯氧基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮（200 mg，0.54 mmol）於無水THF（3 mL）中之溶液中。在室溫下，將反應混合物攪拌1小時。接著，將反應混合物用MeOH稀釋並蒸發至乾，接著藉由二氧化矽急驟層析法（0%至20%甲醇/DCM）且藉由製備型HPLC（10%至100% MeCN/水[0.2% v/v NH
3]）純化，得到呈白色固體狀之
N-(3-氯-4-((2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
二唑-3-甲醯胺
(44)（75 mg，29%）。
1H-NMR (DMSO-
d
6 , 400 MHz): 1.41-1.47 (m, 2H), 1.51-1.58 (m, 2H), 6.47 (dd,
J= 8.4 Hz, 2.6 Hz, 1H), 6.72 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 6.78 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 8.29 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 8.32 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 10.45 (s, 1H), 11.37 (s, 1H), 13.44 (br s, 1H) ppm。LC-MS: C
20H
12ClF
3N
4O
5[M+H]
+: 481
實例
45.
製備化合物
45
在N
2下，將雙(頻哪醇根基)二硼（17.9 g，70.49 mmol）、乙酸鉀（13.8 g，140.61 mmol）及Pd(dppf)Cl
2（3.43 g，4.69 mmol）添加至5-溴-1
H,2
H,3
H-吡咯并[2,3-
b]吡啶-2-酮（10 g，46.94 mmol）於無水二
烷（250 mL）中之溶液中。在100℃下，將反應混合物攪拌3小時。接著，將反應混合物蒸發至乾。將殘餘物在戊烷中研磨，得到紫色固體，在DCM/MeOH（5:1）中研磨該固體。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗產物在矽膠上藉由急驟層析法（0%至5% MeOH/DCM）純化，得到呈黃色固體狀之5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3-二氫-2
H-吡咯并[2,3-
b]吡啶-2-酮（7.85 g，64%）。
1H-NMR (DMSO-
d
6 , 400 MHz): 1.28 (s, 12H), 3.53 (s, 2H), 7.67 (d,
J= 1.6 Hz, 1H), 8.29 (d,
J= 1.6 Hz, 1H), 8.54 (s, 2H) 11.14 (s, 1H) ppm。LC-MS: C
13H
17BN
2O
3[M+H]
+: 261
在N
2下，將四水合過硼酸鈉（6.093 g，39.6 mmol）於H
2O（116 mL）中之溶液添加至5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3-二氫-2H-吡咯并[2,3-
b]吡啶-2-酮（5.15 g，19.8 mmol）於THF（231 mL）中之溶液中。在室溫下，將反應混合物攪拌1小時。添加甲苯并將混合物蒸發至乾，得到呈深褐色固體狀之5-羥基-1,3-二氫-2
H-吡咯并[2,3-
b]吡啶-2-酮（2.97 g，100%），將其以原樣用於下一步驟中。LC-MS: C
7H
6N
2O
2[M+H]
+: 151
在N
2下，在0℃下將1,3-二氯-2-氟-5-硝基苯（2.08 g，9.9 mmol）添加至5-羥基-1,3-二氫-2
H-吡咯并[2,3-
b]吡啶-2-酮（2.97 g，19.8 mmol）於無水DMF（110 mL）中之溶液中。在0℃下，將反應混合物攪拌1小時，此時再添加1,3-二氯-2-氟-5-硝基苯（1.04 g，4.95 mmol）並在0℃下繼續攪拌4小時。添加1,3-二氯-2-氟-5-硝基苯（1.04 g，4.95 mmol）並在室溫下將反應混合物攪拌20小時，接著用NaHCO
3飽和水溶液稀釋並用EA（3×）萃取。用EA/iPrOH（85:15）將水相再萃取兩次。將有機層合併，用鹽水（2×）洗滌且經Na
2SO
4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由層析法（0%至2% MeOH/DCM）純化，得到呈橙色固體狀之5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-1,3-二氫-2
H-吡咯并[2,3-
b]吡啶-2-酮（3.16 g，47%）。
1H-NMR (DMSO-
d
6 , 400 MHz): 3.56 (s, 2H), 7.35 (d,
J= 2.8 Hz, 1H), 7.74 (d,
J= 2.8 Hz, 1H), 8.54 (s, 2H) 11.00 (s, 1H) ppm。LC-MS: C
13H
7Cl
2N
3O
4[M+H]
+: 340
將乙烯基二苯基鋶三氟甲烷磺酸鹽（947 mg，2.61 mmol）添加至5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-1,3-二氫-2
H-吡咯并[2,3-
b]吡啶-2-酮（741 mg，2.18 mmol）及三氟甲磺酸鋅（792 mg，2.18 mmol）於無水DMF（10 mL）中之溶液中。攪拌2分鐘後，添加DBU（995 mg，6.54 mmol）並在室溫下將反應混合物攪拌1小時。接著，將反應混合物用NH
4Cl飽和水溶液淬滅並用EA/iPrOH（85:15）萃取。將有機層用水（3×）及鹽水洗滌且經Na
2SO
4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物用戊烷研磨以移除二苯基硫醚並在矽膠上藉由層析法（0至5% MeOH/DCM）純化，得到呈淺黃色固體狀之5'-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)螺[環丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-
b]吡啶]-2'(1'
H)-酮（564 mg，71%）。
1H-NMR (DMSO-
d
6 , 400 MHz): 1.50-1.55 (m, 2H), 1.63-1.68 (m, 2H), 7.25 (d,
J= 2.8 Hz, 1H), 7.70 (d,
J= 2.8 Hz, 1H), 8.54 (s, 2H) 11.19 (s, 1H) ppm。LC-MS: C
15H
9Cl
2N
3O
4[M+H]
+: 366
在N
2下，將Fe（381 mg，6.83 mmol）添加至5'-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)螺[環丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-
b]吡啶]-2'(1'
H)-酮（500 mg，1.37 mmol）及NH
4Cl（730.4 mg，13.66 mmol）於EtOH（10 mL）及水（5 mL）中之溶液中。在70℃下，將反應混合物攪拌4小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物經矽藻土墊過濾並將濾液蒸發至乾。使殘餘物在EA/iPrOH（85:15）中復原並用鹽水洗滌。將有機層經Na
2SO
4乾燥，藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾，得到呈黃色固體狀之5'-(4-胺基-2,6-二氯苯氧基)螺[環丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-
b]吡啶]-2'(1'
H)-酮（152 mg，33%），將其以原樣用於下一步驟中。LC-MS: C
15H
11Cl
2N
3O
2[M+H]
+: 336
在N
2下，在0℃下將NaNO
2（65.51 mg，0.95 mmol）於水（9 mL）中之溶液添加至5'-(4-胺基-2,6-二氯苯氧基)螺[環丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-
b]吡啶]-2'(1'
H)-酮（152 mg，0.45 mmol）於37% HCl（3.92 mL，47.79 mmol）、乙酸（12 mL）及水（9 mL）中之溶液中。在0℃下，將反應混合物攪拌40分鐘。同時，在0℃下將
N-(2-氰基乙醯基)胺基甲酸乙酯（105.9 mg，0.68 mmol）於水（11 mL）及吡啶（4 mL）中之溶液攪拌15分鐘。將第一種反應混合物迅速添加至第二種反應混合物中。在0℃下，將所得反應混合物攪拌40分鐘。將反應混合物用水稀釋，藉由過濾收集沈澱，用水洗滌並真空乾燥，得到呈黃色固體狀之(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-
b]吡啶]-5'-基)氧基)苯基)亞肼基)乙醯基)胺基甲酸乙酯（221 mg，97%），其不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS: C
21H
16Cl
2N
6O
5[M+H]
+: 503
在N
2下，將乙酸鈉（144 mg，1.8 mmol）添加至(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-
b]吡啶]-5'-基)氧基)苯基)亞肼基)乙醯基)胺基甲酸酯（221 mg，0.4 mmol）於乙酸（4.2 mL）中之溶液中。在120℃下，將反應混合物攪拌1小時，接著在0℃下冷卻，添加水並將混合物攪拌30分鐘。藉由過濾收集所得沈澱，用水洗滌並真空乾燥，得到呈橙色固體狀之2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-
b]吡啶]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈（115 mg，57%），其不經進一步純化即用於下一步驟。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.50-1.55 (m, 2H), 1.67-1.72 (m, 2H), 7.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.79 (s, 2H), 11.17 (s, 1H), 11.95 (s, 1H) ppm。LC-MS: C
19H
10Cl
2N
6O
4[M+H]
+: 457
在N
2下，將KOH（1202 mg，21.43 mmol）添加至2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-
b]吡啶]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈（490 mg，1.072 mmol）於水（10 mL）及EtOH（10 mL）中之溶液中。在70℃下，將反應混合物攪拌25分鐘。在冷卻至室溫後，接著用37% HCl將反應混合物中和至約pH 6並用pH 6之緩衝溶液稀釋。藉由過濾收集所得沈澱，用水洗滌並真空乾燥，得到呈淺橙色固體狀之2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-
b]吡啶]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲酸（459 mg，90%），將其以原樣用於下一步驟中。LC-MS: C
19H
11Cl
2N
5O
6[M-H]
-: 474
在N
2下，將Et
3N（0.077 mL，0.55 mmol）及疊氮磷酸二苯酯（114.42 mg，0.09 mL，0.42 mmol）添加至2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-
b]吡啶]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲酸（66 mg，0.14 mmol）於三級丁醇（2 mL）中之溶液中。在85℃下，將反應混合物攪拌1小時。接著，將反應混合物用NaHCO
3飽和水溶液淬滅並用EA萃取。將有機層用鹽水洗滌且經Na
2SO
4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗混合物在矽膠上藉由層析法（0%至50% [MeOH/NH
4OH (9:1)]/DCM）純化，得到呈黃色固體狀之(2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-
b]吡啶]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-基)胺基甲酸三級丁酯（23 mg，30%）。LC-MS: C
23H
20Cl
2N
6O
6[M+H]
+: 547
在N
2下，在室溫下將(2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-
b]吡啶]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-基)胺基甲酸三級丁酯（47 mg，0.086 mmol）及TFA（0.26 mL）於無水DCM（6 mL）中之溶液攪拌5天。將反應混合物用NaHCO
3飽和水溶液淬滅並用EA/iPrOH（85:15）萃取。將有機層用鹽水洗滌且經Na
2SO
4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾。將粗產物藉由製備型HPLC（C18管柱，10至100% MeCN/水[0.2% v/v NH
3]）純化，得到呈白色固體狀之6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-
b]吡啶]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2
H,4
H)-二酮（7 mg，18%）。
1H-NMR (DMSO-
d
6 , 400 MHz): 1.49 - 1.55 (m, 2H), 1.66 - 1.71 (m, 2H), 6.43 (s, 2H), 7.22 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.92 (s, 2H), 11.14 (s, 1H), 12.17 (br s, 1H) ppm。LC-MS: C
18H
12Cl
2N
6O
4[M+H]
+: 447
LC-MS方法
| LC方法名稱 | 儀器 | 管柱 | 流動相 | 梯度 | 流量 | 管柱溫度（℃） | 運作時間 |
| A | Shimadzu LCMS-2020 | Kinetex EVO C18 (2.6 μm, 3.0 × 30 mm) | A：水/6.5mM NH 4HCO 3+NH 4OH (pH=10) B：CH 3CN | 經1.19分鐘自90% A至5% A，保持0.6分鐘，經0.02分鐘達到90% A，保持0.18分鐘 | 1.2mL/min | 40 | 2分鐘 |
| B | Shimadzu LCMS-2020 | HALO 90A C18 (2.0μm, 3.0*30mm) | A：水/0.05% TFA B：乙腈/0.05%TFA | 經1.19分鐘自95% A至0% A，保持0.5分鐘，經0.05分鐘達到95% A，保持0.25分鐘 | 1.5mL/min | 40 | 2分鐘 |
生物分析
THR生物化學分析（分析1）
根據稍加最佳化修改的製造商之方案（Invitrogen），使用TR-FRET甲狀腺受體β輔活化物分析。該分析使用鋱標記之抗GST抗體、麩胱甘肽-S-轉移酶（GST）標記之人甲狀腺受體β或α、配體結合域（LBD）及螢光素標記之SRC2-2輔活化物肽。抗體與LBD相互作用，促效劑亦與之結合，使得對SRC2-2輔活化物肽之親和力增加，引起接受體螢光團之能量轉移及FRET發射自495偏移至520 nm。能量轉移係以螢光素接受體之螢光發射增加及鋱供體之螢光發射減少來偵測。該分析係在384孔黑色盤中執行，最終體積為20 μL。在DMSO中執行各種測試促效劑之連續稀釋（1%最終DMSO濃度），並將其添加至測試盤中。將甲狀腺受體β LBD以1 nM之最終濃度添加至該盤中，隨後添加最終濃度分別為200 nM及2 nM的螢光素標記之SRC2-2輔活化物肽與鋱標記之抗GST抗體的混合物。該分析在室溫下避光培育1小時。接著，在Victor多標記讀取器（Perkin Elmer）上，使用340 nm之激發波長以及495 nm及520 nm之發射濾光片，量測TR-FRET。藉由表達強度比（520:495）及由此得到的活化曲線對該分析進行定量；在GraphPad
TMPrism 8.0中使用S形劑量反應（可變斜率）公式生成EC
50值。
如表1中所示，本文所描述之化合物具有作為THR-β促效劑之活性，其中：對於分析1：『A』指示EC
50＜ 50 nM，『B』指示50 nM≤EC
50＜250 nM，『C』指示250 nM≤EC
50＜1000 nM，『D』指示1000 nM≤EC
50＜25000 nM，且『E』指示EC
50＞25000 nM。
表1.
| 化合物編號 | 分析1 |
| 1 | B |
| 2 | A |
| 3 | A |
| 4 | A |
| 5 | A |
| 6 | A |
| 7 | E |
| 8 | E |
| 9 | A |
| 11 | B |
| 12 | B |
| 13 | A |
| 14 | A |
| 15 | A |
| 16 | A |
| 17 | A |
| 18 | A |
| 19 | E |
| 20 | A |
| 21 | A |
| 22 | A |
| 23 | A |
| 24 | A |
| 25 | A |
| 26 | E |
| 27 | A |
| 28 | A |
| 29 | A |
| 30 | A |
| 31 | A |
| 32 | A |
| 33 | A |
| 34 | A |
| 35 | A |
| 36 | A |
| 37 | A |
| 38 | A |
| 39 | A |
| 40 | A |
| 41 | A |
| 42 | A |
| 43 | A |
| 44 | A |
| 45 | C |
飲食誘發肥胖（DIO）之小鼠NASH模型
對C57BL/6J小鼠飼餵高脂肪飲食，持續10週，以誘發肥胖，並每週兩次腹膜內注射四氯化碳（CCl
4），再持續4週，以誘發纖維化。飼餵正常飼料之小鼠用作健康對照。在給予CCl
4同時，藉由每天一次經口管飼投與，用媒劑或用本文所揭示之化合物治療小鼠，持續28天。在獨立實驗中，量測偏瘦雄性C57BL/6J小鼠之藥物暴露量。在NASH研究中收集小鼠之肝臟並藉由組織學及在肝臟中使用RNA定序進行之總轉錄本分析，評價肝臟脂肪變性及纖維化情況。藉由監測經TRβ調控之基因的表現來確定目標參與度。
人體臨床研究：NASH
在一項隨機化、雙盲、安慰劑對照之研究中，對成年患者（經切片檢查確定之NASH（纖維化1-3期）且當藉由MRI-質子密度脂肪分數（MRI-proton density fat fraction，MRI-PDFF）評估時基線肝臟脂肪分數為至少10%）投與本文所揭示之化合物或安慰劑。在第12週及第36週獲得連續肝臟脂肪量測值，且在第36週實行第二次肝臟切片檢查。主要功效指標係具有基線及第12週MRI-PDFF之患者在第12週時經MRI-PDFF評估之肝臟脂肪相較於安慰劑的相對變化。
參考文獻：
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4. Hepatology. 2012 Oct; 56(4): 1580-1584. doi: 10.1002/hep.26031
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6. Younossi, ZM, Loomba, R, Rinella, ME, Bugianesi, E, Marchesini, G, Neuschwander-Tetri, BA, et al. Current and future therapeutic regimens for non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and non-alcoholic steatohepatitis (NASH). Hepatology, 2018, 68(1):349e360.
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10. Haning H, Woltering M, Mueller U, Schmidt G, Schmeck C, Voehringer V, Kretschmer A, Pernerstorfer J. Bioorg. Med Chem Lett., 2005 Apr 1, 15(7): 1835-40. Novel heterocyclic thyromimetics.
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實施例
實施例1. 一種式I'之化合物：
式I'
或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中
Q
1係N或CR
12；
Q
2、Q
3及Q
4各自獨立地為N或CR
13；
R
1及R
2各自獨立地選自H、鹵素、視情況經取代之C
3-C
6環烷基及視情況經取代之C
1-C
3烷基；或
R
1及R
2連同其所連接之碳原子一起形成C
3-C
6環，其視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：C
1-C
3烷基、視情況經取代之環丙基及鹵素；或
R
1及R
2連同其所連接之碳原子一起形成多環，其視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：C
1-C
3烷基、視情況經取代之環丙基及鹵素；
R
3及R
4獨立地選自鹵素、-CN、視情況經取代之C
1-C
3烷基、視情況經取代之C
1-C
2烷氧基、視情況經取代之C
2-C
3烯基及環丙基；
R
5係選自H、鹵素、-CN、視情況經取代之C
1-C
3烷基及視情況經取代之C
1-C
2烷氧基；或
R
4及R
5連同其所連接之碳原子一起形成4員、5員或6員部分不飽和碳環；4員、5員或6員部分不飽和雜環；C
6-C
10芳基環；或5員或6員雜芳基環；其中由R
4及R
5形成之前述環各自視情況經1至5個獨立地選自鹵素及C
1-C
3烷基之取代基取代；
R
6係選自：
；
R
7係H或C
1-C
3烷基；
R
8係H或C
1-C
3烷基；
R
9係選自H、-CN、-CH
3及-NH
2；
R
10及R
11各自獨立地為H、F或C
1-C
3烷基；或
R
10及R
11連同其所連接之碳原子一起形成C
3-C
4非芳族碳環，其視情況經1至5個獨立地選自鹵素及C
1-C
3烷基之取代基取代；
R
12係H、鹵素、-CN、視情況經取代之C
1-C
3烷氧基或視情況經取代之C
1-C
6烷基；或
R
12與R
1及R
2中之一個連同其所連接之碳原子一起形成視情況經鹵素、C
1-C
3烷基或C
1-C
2烷氧基取代之C
5-C
7部分不飽和碳環，或部分不飽和多環；
R
13獨立地選自H、鹵素、-CN、-OCH
3及C
1-C
3烷基；且
X係O或CH
2；
其中連接至一個或多個碳原子之0至10個氫原子經一個或多個氘原子置換；
其限制條件為：
若R
9係CN且Q
1、Q
2、Q
3及Q
4均為CH，則R
1及R
2連同其所連接之碳原子一起形成C
3-C
6環或多環，其中該C
3-C
6環及該多環視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：C
1-C
3烷基、視情況經取代之環丙基及鹵素；
其中當R
10及R
11存在時，R
11及R
5不能全為H；且
該化合物並非選自：
2-(3,5-二氯-4-((5,5-二甲基-6-側氧基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-c]嗒
-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-5-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環戊烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((3-異丙基-3-甲基-2-側氧基吲哚啉-5-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環己烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；
6-胺基-2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環戊烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；
2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；
2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；及
2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環戊烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈。
實施例2. 一種式IA之化合物：
式IA
或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中
Q
1係N或CR
12；
Q
2、Q
3及Q
4各自獨立地為N或CR
13；
R
1及R
2各自獨立地選自H、鹵素、視情況經取代之C
3-C
6環烷基及視情況經取代之C
1-C
3烷基；或
R
1及R
2連同其所連接之碳原子一起形成C
3-C
6環，其視情況經1至3個獨立地選自C
1-C
3烷基及鹵素之取代基取代；或
R
1及R
2連同其所連接之碳原子一起形成多環，其視情況經1至3個獨立地選自C
1-C
3烷基及鹵素之取代基取代；
R
3及R
4獨立地選自鹵素、-CN、視情況經取代之C
1-C
3烷基、視情況經取代之C
1-C
2烷氧基、視情況經取代之C
2-C
3烯基及環丙基；
R
5係選自H、鹵素、-CN、視情況經取代之C
1-C
3烷基及視情況經取代之C
1-C
2烷氧基；或
R
4及R
5連同其所連接之碳原子一起形成4員、5員或6員部分不飽和碳環；4員、5員或6員部分不飽和雜環；C
6-C
10芳基環；或5員或6員雜芳基環；其中由R
4及R
5形成之前述環各自視情況經1至5個獨立地選自鹵素及C
1-C
3烷基之取代基取代；
R
6係選自：
；
R
7係H或C
1-C
3烷基；
R
8係H或C
1-C
3烷基；
R
9係選自H、-CN、-CH
3及-NH
2；
R
10及R
11各自獨立地為H、F或C
1-C
3烷基；或
R
10及R
11連同其所連接之碳原子一起形成C
3-C
4非芳族碳環，其視情況經1至5個獨立地選自鹵素及C
1-C
3烷基之取代基取代；
R
12係H、鹵素、-CN、視情況經取代之C
1-C
3烷氧基或視情況經取代之C
1-C
6烷基；或
R
12與R
1及R
2中之一個連同其所連接之碳原子一起形成視情況經鹵素、C
1-C
3烷基或C
1-C
2烷氧基取代之C
5-C
7部分不飽和碳環，或部分不飽和多環；
R
13獨立地選自H、鹵素、-CN、-OCH
3及C
1-C
3烷基；且
X係O或CH
2；
其中連接至一個或多個碳原子之0至10個氫原子經一個或多個氘原子置換；
其限制條件為：
若R
9係CN且Q
1、Q
2、Q
3及Q
4均為CH，則R
1及R
2連同其所連接之碳原子一起形成C
3-C
6環或多環，其中該C
3-C
6環及該多環經1至3個獨立地選自C
1-C
3烷基及鹵素之取代基取代；
當R
10及R
11存在時，R
10、R
11及R
5不能全為H；且
該化合物並非選自：
2-(3,5-二氯-4-((5,5-二甲基-6-側氧基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-c]嗒
-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-5-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環戊烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((3-異丙基-3-甲基-2-側氧基吲哚啉-5-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環己烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環戊烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；及
2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮。
實施例3. 如實施例1或實施例2所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q
1、Q
2及Q
3中之至少一個係N。
實施例4. 如實施例1或實施例2所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q
1係N。
實施例5. 如實施例1或實施例2所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q
2係N。
實施例6. 如實施例1或實施例2所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q
3係N。
實施例7. 如實施例1或實施例2所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q
1係CR
12。
實施例8. 如實施例1或實施例2所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q
1係CR
12，且Q
2及Q
3均為CR
13。
實施例9. 如實施例1、2、4或6至8中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q
2係CH。
實施例10. 如實施例1、2、7或8中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q
1、Q
2及Q
3均為CH。
實施例11. 如實施例1至10中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q
4係N。
實施例12. 如實施例1至10中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q
4係CR
13。
實施例13. 如實施例1至10中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q
4係CH。
實施例14. 如實施例1至13中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
3及R
4各自獨立地選自鹵素；-CN；C
1-C
3烷基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C
1-C
6烷氧基之取代基取代；C
1-C
2烷氧基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素之取代基取代；及C
2-C
3烯基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C
1-C
6烷氧基之取代基取代；以及環丙基。
實施例15. 如實施例1至13中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
3及R
4各自獨立地選自鹵素及C
1-C
3烷基。
實施例16. 如實施例1至13中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
3及R
4均為鹵素。
實施例17. 如實施例1至13中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
3及R
4均為-Cl。
實施例18. 如實施例1至13中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
3及R
4均為甲基。
實施例19. 如實施例1至19中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
5係H；鹵素；-CN；C
1-C
3烷基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C
1-C
2烷氧基之取代基取代；及C
1-C
2烷氧基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素之取代基取代。
實施例20. 如實施例1至19中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
5係氫或C
1-C
3烷基。
實施例21. 如實施例1至19中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
5係氫。
實施例22. 如實施例1至21中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
6係
。
實施例23. 如實施例1至21中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
6係
。
實施例24. 如實施例23所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
8係H。
實施例25. 如實施例23所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
8係C
1-C
3烷基。
實施例26. 如實施例23所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
8係CH
3。
實施例27. 如實施例1至21中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
6係
。
實施例28. 如實施例27所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
9係-CN或-NH
2。
實施例29. 如實施例27所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
9係-NH
2。
實施例30. 如實施例27所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
9係H。
實施例31. 如實施例27所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
9係CH
3。
實施例32. 如實施例1至22中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
6係
。
實施例33. 如實施例1至32中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
7係H。
實施例34. 如實施例1至2、5至9或11至33中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
12係H、鹵素或C
1-C
6烷基。
實施例35. 如實施例1至2、5至9或11至33中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
12係H、F或C
1-C
6烷基。
實施例36. 如實施例1至2、5至9或11至33中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
12係H。
實施例37. 如實施例1至2、5至9或11至33中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
12係F。
實施例38. 如實施例1至2、5至9或11至33中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
12係Cl。
實施例39. 如實施例1至2、5至9或11至33中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
12係CH
3。
實施例40. 如實施例1至2、5至9或11至33中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
12係H、鹵素、-CN、C
1-C
3烷氧基或C
1-C
6烷基；其中該C
1-C
3烷氧基或C
1-C
6烷基視情況經1至5個鹵素取代。
實施例41. 如實施例1至2、5至9或11至33中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
12係視情況經1至3個鹵素取代之C
1-C
3烷基。
實施例42. 如實施例1至2、5至9或11至33中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
12係CF
3。
實施例43. 如實施例1至42中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
1及R
2連同其所連接之碳原子一起形成C
3-C
4環，其視情況經1至3個獨立地選自C
1-C
3烷基及鹵素之取代基取代。
實施例44. 如實施例1至42中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
1及R
2連同其所連接之碳原子一起形成C
3-C
6環，其視情況經1至3個獨立地選自C
1-C
3烷基及鹵素之取代基取代；其中該C
3-C
6環之單個碳含有不超過一個鹵素原子。
實施例45. 如實施例1至42中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
1及R
2連同其所連接之碳原子一起形成未經取代之C
3-C
6環。
實施例46. 如實施例1、2或11至33中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q
1係CR
12，且R
12與R
1及R
2中之一個連同其所連接之碳原子一起形成C
5-C
7部分不飽和碳環或部分不飽和多環。
實施例47. 如實施例1、2或11至33中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q
1係CH，Q
2及Q
3係N，且R
1及R
2連同其所連接之碳原子一起形成C
3-C
6環或多環，其中該C
3-C
6環及該多環視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：C
1-C
3烷基、環丙基及鹵素。
實施例48. 如實施例1至2、4、7、8、12或14至47中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
13獨立地選自H、F、-CN、-OCH
3及C
1-C
3烷基。
實施例49. 如實施例1至2、4、7、8、12或14至47中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
13係H。
實施例50. 如實施例1至2、4、7、8、12中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
13係CH
3。
實施例51. 如實施例1至50中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中X係O。
實施例52. 如實施例1至50中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中X係CH
2。
實施例53. 如實施例1或實施例2所述之化合物，其具有以下化學結構：
，
或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例54. 如實施例1或實施例2所述之化合物，其具有以下化學結構：
，
或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例55. 如實施例1或實施例2所述之化合物，其具有以下化學結構：
，
或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例56. 如實施例1或實施例2所述之化合物，其具有以下化學結構：
，
或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例57. 如實施例1或實施例2所述之化合物，其具有以下化學結構：
，
或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例58. 如實施例1或實施例2所述之化合物，其具有以下化學結構：
，
或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例59. 如實施例1或實施例2所述之化合物，其具有以下化學結構：
，
或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例60. 如實施例1或實施例2所述之化合物，其具有以下化學結構：
，
或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例61. 如實施例53、55、57或59中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q
1、Q
2及Q
3中之至少一個係N。
實施例62. 如實施例53、55、57或59中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q
1係N。
實施例63. 如實施例53、55、57或59中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q
2係N。
實施例64. 如實施例53、55、57或59中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q
3係N。
實施例65. 如實施例53、55、57或59中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q
1係CR
12。
實施例66. 如實施例53、55、57或59中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q
1係CR
12，且Q
2及Q
3均為CR
13。
實施例67. 如實施例66所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q
2係CH。
實施例68. 如實施例66所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q
1、Q
2及Q
3均為CH。
實施例69. 如實施例53、55、57、59或61至68中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q
4係N。
實施例70. 如實施例53、55、57、59或61至68中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q
4係CR
13。
實施例71. 如實施例70所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q
4係CH。
實施例72. 如實施例53至71中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
3及R
4各自獨立地選自鹵素；-CN；C
1-C
3烷基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C
1-C
6烷氧基之取代基取代；C
1-C
2烷氧基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素之取代基取代；及C
2-C
3烯基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C
1-C
6烷氧基之取代基取代；以及環丙基。
實施例73. 如實施例53至71中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
3及R
4各自獨立地選自鹵素及C
1-C
3烷基。
實施例74. 如實施例53至71中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
3及R
4均為鹵素。
實施例75. 如實施例53至71中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
3及R
4均為-Cl。
實施例76. 如實施例53至71中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
3及R
4均為甲基。
實施例77. 如實施例53至76中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
5係H；鹵素；-CN；C
1-C
3烷基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C
1-C
2烷氧基之取代基取代；及C
1-C
2烷氧基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素之取代基取代。
實施例78. 如實施例53至76中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
5係氫或C
1-C
3烷基。
實施例79. 如實施例53至76中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
5係氫。
實施例80. 如實施例53至79中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
7係H。
實施例81. 如實施例53、55、57、59、63至67或69至80中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
12係H、鹵素或C
1-C
6烷基。
實施例82. 如實施例53、55、57、59、63至67或69至80中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
12係H、F或C
1-C
6烷基。
實施例83. 如實施例53、55、57、59、63至67或69至80中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
12係H。
實施例84. 如實施例53、55、57、59、63至67或69至80中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
12係F。
實施例85. 如實施例53、55、57、59、63至67或69至80中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
12係Cl。
實施例86. 如實施例53、55、57、59、63至67或69至80中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
12係CH
3。
實施例87. 如實施例53、55、57、59、63至67或69至80中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
12係H、鹵素、-CN、C
1-C
3烷氧基或C
1-C
6烷基；其中該C
1-C
3烷氧基或C
1-C
6烷基視情況經1至5個鹵素取代。
實施例88. 如實施例53、55、57、59、63至67或69至80中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
12係視情況經1至3個鹵素取代之C
1-C
3烷基。
實施例89. 如實施例53、55、57、59、63至67或69至80中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
12係R
12係CF
3。
實施例90. 如實施例53至89中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
1及R
2連同其所連接之碳原子一起形成C
3-C
4環，其視情況經1至3個獨立地選自C
1-C
3烷基及鹵素之取代基取代。
實施例91. 如實施例53至89中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
1及R
2連同其所連接之碳原子一起形成C
3-C
6環，其視情況經1至3個獨立地選自C
1-C
3烷基及鹵素之取代基取代；其中該C
3-C
6環之單個碳含有不超過一個鹵素原子。
實施例92. 如實施例53至89中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
1及R
2連同其所連接之碳原子一起形成未經取代之C
3-C
6環。
實施例93. 如實施例53、55、57、59、69至80中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q
1係CR
12，且R
12與R
1及R
2中之一個連同其所連接之碳原子一起形成C
5-C
7部分不飽和碳環或部分不飽和多環。
實施例94. 如實施例53、55、57、59、69至80中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q
1係CH，Q
2及Q
3係N，且R
1及R
2連同其所連接之碳原子一起形成C
3-C
6環或多環，其中該C
3-C
6環及該多環視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：C
1-C
3烷基、環丙基及鹵素。
實施例95. 如實施例53、55、57、59或62至93中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
13獨立地選自H、F、-CN、-OCH
3及C
1-C
3烷基。
實施例96. 如實施例53、55、57、59或62至93中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
13係H。
實施例97. 如實施例53、55、57、59或62至93中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
13係CH
3。
實施例98. 如實施例53至97中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中X係O。
實施例99. 如實施例53至97中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中X係CH
2。
實施例100. 一種選自由以下組成之群的化合物：
4-([3,3-二甲基-2-側氧基-1
H-吡咯并[3,2-
b]吡啶-5-基]甲基)-2,3,5-三甲基苯氧基乙酸；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(4-甲基-5-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)雙環[4.2.0]辛-2-基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
2-((4-甲基-5-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)雙環[4.2.0]辛-2-基)氧基)乙酸；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2,2-二甲基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((3,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((1'-甲基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；
2-(4-((3,3-二氟-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)-3,5-二甲基苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((3,3-二氟-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((4'-氟-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-基)甲基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((4'-甲基-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((7'-氟-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
2-(4,6-二甲基-5-((2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)吡啶-2-基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；
2-(3,5-二氯-4-((3,3-二氟-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；
2-(3,5-二氯-4-((2,2-二氟-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；
2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二甲基-4-{2'-側氧基-1'
H-螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-5'-基甲基}苯基)-4
H-1,2,4-三
-3,5-二酮；
2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；
2-(2,3,5-三甲基-4-((2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯氧基)乙酸；
2-(3,5-二氯-4-((2,2-二氟-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2,2-二氟-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
3-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-
二唑-5(4H)-酮；
N-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
二唑-3-甲醯胺；
2-(3,5-二甲基-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[cd]吲哚-6-基)甲基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；
6-胺基-2-(3,5-二甲基-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[
cd]吲哚-6-基)甲基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
2-(3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[
cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[
cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
2-((3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[
cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)胺基)-2-側氧基乙酸；
2-((3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[
cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)胺基)-2-側氧基乙酸乙酯；
N-(3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[
cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
二唑-3-甲醯胺；
6-(3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[
cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
3-((3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[
cd]吲哚-6-基)氧基)苯氧基)甲基)-1,2,4-
二唑-5(4H)-酮；
3-(((3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[
cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)胺基)甲基)-1,2,4-
二唑-5(4H)-酮；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2-側氧基-1,2,3,7,8,8a-六氫環丙并[1,6]苯并[1,2,3-
cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[雙環[2.1.0]戊烷-2,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
2-(3,5-二甲基-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫-3,5-甲橋苯并[
cd]吲哚-6-基)甲基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；及
6-胺基-2-(3,5-二甲基-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫-3,5-甲橋苯并[cd]吲哚-6-基)甲基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例101. 一種選自由以下組成之群的化合物：
4-([3,3-二甲基-2-側氧基-1
H-吡咯并[3,2-
b]吡啶-5-基]甲基)-2,3,5-三甲基苯氧基乙酸；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(4-甲基-5-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)雙環[4.2.0]辛-2-基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
2-((4-甲基-5-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)雙環[4.2.0]辛-2-基)氧基)乙酸；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2,2-二甲基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((3,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；
2-(4-((3,3-二氟-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)-3,5-二甲基苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((3,3-二氟-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((4'-氟-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-基)甲基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((4'-甲基-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((7'-氟-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
2-(4,6-二甲基-5-((2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)吡啶-2-基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；
2-(3,5-二氯-4-((3,3-二氟-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；
2-(3,5-二氯-4-((2,2-二氟-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；
2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二甲基-4-{2'-側氧基-1'
H-螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-5'-基甲基}苯基)-4
H-1,2,4-三
-3,5-二酮；
2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；
2-(2,3,5-三甲基-4-((2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯氧基)乙酸；
2-(3,5-二氯-4-((2,2-二氟-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2,2-二氟-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
3-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-
二唑-5(4H)-酮；
N-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
二唑-3-甲醯胺；
2-(3,5-二甲基-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[cd]吲哚-6-基)甲基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；
6-胺基-2-(3,5-二甲基-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[
cd]吲哚-6-基)甲基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
2-(3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[
cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[
cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
2-((3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[
cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)胺基)-2-側氧基乙酸；
2-((3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[
cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)胺基)-2-側氧基乙酸乙酯；
N-(3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[
cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
二唑-3-甲醯胺；
6-(3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[
cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
3-((3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[
cd]吲哚-6-基)氧基)苯氧基)甲基)-1,2,4-
二唑-5(4H)-酮；
3-(((3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[
cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)胺基)甲基)-1,2,4-
二唑-5(4H)-酮；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2-側氧基-1,2,3,7,8,8a-六氫環丙并[1,6]苯并[1,2,3-
cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[雙環[2.1.0]戊烷-2,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
2-(3,5-二甲基-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫-3,5-甲橋苯并[
cd]吲哚-6-基)甲基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；
6-胺基-2-(3,5-二甲基-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫-3,5-甲橋苯并[cd]吲哚-6-基)甲基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-[4-({3,3-二甲基-2-側氧基-1
H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}甲基)-3,5-二甲基苯基]-4
H-1,2,4-三
-3,5-二酮；6-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
N-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
二唑-3-甲醯胺；
N-(3,5-二氯-4-((4'-甲基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
二唑-3-甲醯胺；
6-胺基-2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2
H,4
H)-二酮；
N-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
二唑-3-甲醯胺；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((7'-甲基-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環戊烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2
H,4
H)-二酮；
N-(3,5-二氯-4-((4'-氯-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
二唑-3-甲醯胺；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((4'-氯-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
2-(3,5-二氯-4-((4'-氯-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2
H,4
H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2-甲基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2
H,4
H)-二酮；
2-((3,5-二氯-4-((2-甲基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)胺基)-2-側氧基乙酸；
2-((3,5-二氯-4-((3,3-二氟-2-側氧基吲哚啉-5-基)氧基)苯基)胺基)-2-側氧基乙酸；
6-(3,5-二氯-4-((4'-甲基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((4'-甲基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
N-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
二唑-3-甲醯胺；
N-(3,5-二氯-4-((4'-氟-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
二唑-3-甲醯胺；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((4'-氟-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-(3,5-二氯-4-((4'-氟-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-(3,5-二氯-4-((4'-氯-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
N-(3-氯-4-((2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
二唑-3-甲醯胺；及
2-((3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)胺基)-2-側氧基乙酸；
或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例102. 一種選自由以下組成之群的化合物：
4-([3,3-二甲基-2-側氧基-1
H-吡咯并[3,2-
b]吡啶-5-基]甲基)-2,3,5-三甲基苯氧基乙酸；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(4-甲基-5-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)雙環[4.2.0]辛-2-基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
2-((4-甲基-5-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)雙環[4.2.0]辛-2-基)氧基)乙酸；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2,2-二甲基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((3,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((3,3-二氟-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((4'-氟-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-基)甲基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((4'-甲基-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((7'-氟-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
2-(4,6-二甲基-5-((2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)吡啶-2-基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；
2-(3,5-二氯-4-((3,3-二氟-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；
2-(3,5-二氯-4-((2,2-二氟-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；
2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二甲基-4-{2'-側氧基-1'
H-螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-5'-基甲基}苯基)-4
H-1,2,4-三
-3,5-二酮；
2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；
2-(2,3,5-三甲基-4-((2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯氧基)乙酸；
2-(3,5-二氯-4-((2,2-二氟-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2,2-二氟-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
3-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-
二唑-5(4H)-酮；
N-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
二唑-3-甲醯胺；
2-(3,5-二甲基-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[cd]吲哚-6-基)甲基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；
6-胺基-2-(3,5-二甲基-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[
cd]吲哚-6-基)甲基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
2-(3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[
cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[
cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
2-((3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[
cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)胺基)-2-側氧基乙酸；
2-((3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[
cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)胺基)-2-側氧基乙酸乙酯；
N-(3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[
cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
二唑-3-甲醯胺；
6-(3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[
cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
3-((3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[
cd]吲哚-6-基)氧基)苯氧基)甲基)-1,2,4-
二唑-5(4H)-酮；
3-(((3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[
cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)胺基)甲基)-1,2,4-
二唑-5(4H)-酮；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2-側氧基-1,2,3,7,8,8a-六氫環丙并[1,6]苯并[1,2,3-
cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[雙環[2.1.0]戊烷-2,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
2-(3,5-二甲基-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫-3,5-甲橋苯并[
cd]吲哚-6-基)甲基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈；
6-胺基-2-(3,5-二甲基-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫-3,5-甲橋苯并[cd]吲哚-6-基)甲基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-[4-({3,3-二甲基-2-側氧基-1
H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}甲基)-3,5-二甲基苯基]-4
H-1,2,4-三
-3,5-二酮；6-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
N-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
二唑-3-甲醯胺；
N-(3,5-二氯-4-((4'-甲基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
二唑-3-甲醯胺；
6-胺基-2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2
H,4
H)-二酮；
N-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
二唑-3-甲醯胺；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((7'-甲基-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環戊烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2
H,4
H)-二酮；
N-(3,5-二氯-4-((4'-氯-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
二唑-3-甲醯胺；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((4'-氯-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
2-(3,5-二氯-4-((4'-氯-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2
H,4
H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2-甲基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2
H,4
H)-二酮；
2-((3,5-二氯-4-((2-甲基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)胺基)-2-側氧基乙酸；
2-((3,5-二氯-4-((3,3-二氟-2-側氧基吲哚啉-5-基)氧基)苯基)胺基)-2-側氧基乙酸；
6-(3,5-二氯-4-((4'-甲基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((4'-甲基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
N-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
二唑-3-甲醯胺；
N-(3,5-二氯-4-((4'-氟-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
二唑-3-甲醯胺；
6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((4'-氟-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-(3,5-二氯-4-((4'-氟-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
6-(3,5-二氯-4-((4'-氯-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；
N-(3-氯-4-((2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
二唑-3-甲醯胺；
2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2
H,4
H)-二酮；及
2-((3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)胺基)-2-側氧基乙酸；
或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例103. 一種醫藥組成物，其包括如實施例1至102中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例104. 一種治療有需要受試者之病症或疾病的方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的如實施例1至102中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，或治療有效量的如實施例103之醫藥組成物，其中該病症或疾病係選自非酒精性脂肪變性肝炎（NASH）、肥胖症、高脂質血症、高膽固醇血症、糖尿病、肝臟脂肪變性、動脈粥樣硬化、心血管疾病、甲狀腺功能低下及甲狀腺癌。
實施例105. 一種如實施例1至102中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療選自以下之病症或疾病用之藥劑：非酒精性脂肪變性肝炎（NASH）、肥胖症、高脂質血症、高膽固醇血症、糖尿病、肝臟脂肪變性、動脈粥樣硬化、心血管疾病、甲狀腺功能低下及甲狀腺癌。
實施例106. 如實施例1至102中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療選自以下之病症或疾病：非酒精性脂肪變性肝炎（NASH）、肥胖症、高脂質血症、高膽固醇血症、糖尿病、肝臟脂肪變性、動脈粥樣硬化、心血管疾病、甲狀腺功能低下及甲狀腺癌。
實施例107. 如實施例103所述之組成物，其用於治療選自以下的病症或疾病：非酒精性脂肪變性肝炎（NASH）、肥胖症、高脂質血症、高膽固醇血症、糖尿病、肝臟脂肪變性、動脈粥樣硬化、心血管疾病、甲狀腺功能低下及甲狀腺癌。
實施例108. 一種治療患者之甲狀腺激素受體相關病症的方法，該方法包括以下步驟：
鑑別需要治療該甲狀腺激素受體相關病症之患者，及
向該患者投與或使該患者接觸如實施例1至102中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，或治療有效量的如實施例103所述之醫藥組成物。
實施例109. 如實施例108所述之方法，其中該甲狀腺激素受體相關病症係選自非酒精性脂肪變性肝炎（NASH）、肥胖症、高脂質血症、高膽固醇血症、糖尿病、肝臟脂肪變性、動脈粥樣硬化、心血管疾病、甲狀腺功能低下及甲狀腺癌。
實施例110. 一種選擇性調節甲狀腺激素受體β（THR-β）之活性的方法，該方法包括使如實施例1至102中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽接觸該甲狀腺激素受體。
實施例111. 如實施例110所述之方法，其中該接觸係在活體外或離體進行。
實施例112. 如實施例110所述之方法，其中該接觸係在活體內進行。
實施例113. 如實施例1至102中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其用於選擇性調節甲狀腺激素受體β（THR-β）之活性。
實施例114. 如實施例103所述之組成物，其用於選擇性調節甲狀腺激素受體β（THR-β）之活性。
實施例115. 如實施例102、108或109所述之方法，其中如請求項1至102中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，或治療有效量的如請求項103所述之醫藥組成物係與KHK抑制劑、FXR促效劑、SSAO抑制劑、FASN抑制劑或SCD1調節劑組合投與。
實施例116. 如實施例115所述之方法，其中該KHK抑制劑係PF-06835919；該FXR促效劑係TERN-101（LY2562175）、曲匹氟索、奧貝膽酸（OCA）或ASC42；該SSAO抑制劑係TERN-201；該FASN抑制劑係ASC40；且該SCD1調節劑係阿雷美羅。
雖然已經說明並描述某些實施例，但應理解，在不脫離如以下申請專利範圍中所界定的其更廣態樣中之技術的情況下，可以根據此項技術中之一般技術作出改變及修改。
本文示例性描述之實施例可在無本文未具體揭示之任一個或多個要素、任一個或多個限制之情況下適當地實踐。因此，例如，術語「包括」、「包含」、「含有」等應解讀為廣泛性且非限制性的。另外，本文所採用之術語及表述係作為描述而非限制性術語使用，且在使用此類術語及表述時不打算排除所顯示及描述之特徵的任何等效物或其部分，但應認識到，可在所主張之技術之範圍內進行各種修改。另外，片語「基本上由……組成」應理解為包含具體列舉之要素以及不會實質上影響所主張技術之基本及新穎特徵的額外要素。片語「由……組成」不包含任何未說明之要素。
本揭示案不受本申請案中所描述之特定實施例限制。熟習此項技術者將顯而易見，可在不脫離本發明之精神及範圍之情況下進行許多修改及變化。熟習此項技術者根據前述描述將對除了本文所列舉的方法及組成物之外的在本揭示案之範圍內的功能上等效之方法及組成物顯而易見。此類修改及變化意欲在隨附申請專利範圍之範圍內。本揭示案僅受所附申請專利範圍各條款以及該等請求項所授權之等效物的完整範圍限制。應理解，本揭示案不限於特定方法、試劑、化合物或組成物，其當然可變化。亦應理解，本文所使用之術語僅出於描述特定實施例之目的，且不意圖作為限制。
另外，在根據Markush群組描述本揭示案之特徵或態樣時，熟習此項技術者應認識到，本揭示案亦特此根據Markush群組之任何個別成員或成員子群進行描述。
熟習此項技術者應理解，出於任何及所有目的，尤其就提供書面描述而言，本文所揭示之所有範圍亦涵蓋其任何及所有可能的子範圍及子範圍組合。任何所列範圍均可易於視為充分描述且能夠將同一範圍分解為至少相同的兩份、三份、四份、五份、十份等。作為非限制性實例，本文所論述的每一範圍可容易地分解為下部三分之一、中間三分之一及上部三分之一等。熟習此項技術者亦應理解，所有語言，諸如「至多」、「至少」、「大於」、「小於」及其類似表述均包含所列舉之數字且指可隨後如上文所論述分解為子範圍之範圍。最後，熟習此項技術者應理解，一個範圍包含每一個別成員。
本說明書中所提及的所有公開案、專利申請案、頒予專利及其他文獻均以引用之方式併入本文中，其引用程度就如同特定地且個別地指示每一個別公開案、專利申請案、頒予專利或其他文獻係以全文引用之方式併入一般。在以引用的方式併入之文本中所包含的定義若與本揭示案中之定義矛盾，則將其排除在外。
無
無
Claims (114)
- 一種式I'之化合物：式I' 或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 Q 1係N或CR 12； Q 2、Q 3及Q 4各自獨立地為N或CR 13； R 1及R 2各自獨立地選自H、鹵素、視情況經取代之C 3-C 6環烷基及視情況經取代之C 1-C 3烷基；或 R 1及R 2連同其所連接之碳原子一起形成C 3-C 6環，其視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：C 1-C 3烷基、視情況經取代之環丙基及鹵素；或 R 1及R 2連同其所連接之碳原子一起形成多環，其視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：C 1-C 3烷基、視情況經取代之環丙基及鹵素； R 3及R 4獨立地選自鹵素、-CN、視情況經取代之C 1-C 3烷基、視情況經取代之C 1-C 2烷氧基、視情況經取代之C 2-C 3烯基及環丙基； R 5係選自H、鹵素、-CN、視情況經取代之C 1-C 3烷基及視情況經取代之C 1-C 2烷氧基；或 R 4及R 5連同其所連接之碳原子一起形成4員、5員或6員部分不飽和碳環；4員、5員或6員部分不飽和雜環；C 6-C 10芳基環；或5員或6員雜芳基環；其中由R 4及R 5形成之前述環各自視情況經1至5個獨立地選自鹵素及C 1-C 3烷基之取代基取代； R 6係選自：
； R 7係H或C 1-C 3烷基； R 8係H或C 1-C 3烷基； R 9係選自H、-CN、-CH 3及-NH 2； R 10及R 11各自獨立地為H、F或C 1-C 3烷基；或 R 10及R 11連同其所連接之碳原子一起形成C 3-C 4非芳族碳環，其視情況經1至5個獨立地選自鹵素及C 1-C 3烷基之取代基取代； R 12係H、鹵素、-CN、視情況經取代之C 1-C 3烷氧基或視情況經取代之C 1-C 6烷基；或 R 12與R 1及R 2中之一個連同其所連接之碳原子一起形成視情況經鹵素、C 1-C 3烷基或C 1-C 2烷氧基取代之C 5-C 7部分不飽和碳環，或部分不飽和多環； R 13獨立地選自H、鹵素、-CN、-OCH 3及C 1-C 3烷基；且 X係O或CH 2； 其中連接至一個或多個碳原子之0至10個氫原子經一個或多個氘原子置換； 其限制條件為： 若R 9係CN且Q 1、Q 2、Q 3及Q 4均為CH，則R 1及R 2連同其所連接之碳原子一起形成C 3-C 6環或多環，其中該C 3-C 6環及該多環視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：C 1-C 3烷基、視情況經取代之環丙基及鹵素； 其中當R 10及R 11存在時，R 10、R 11及R 5不能全為H；且 該化合物並非選自： 2-(3,5-二氯-4-((5,5-二甲基-6-側氧基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-c]嗒
-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-5-基)氧基)苯基)-1,2,4-三-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環戊烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((3-異丙基-3-甲基-2-側氧基吲哚啉-5-基)氧基)苯基)-1,2,4-三-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環己烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三-3,5(2H,4H)-二酮； 2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三-6-甲腈； 6-胺基-2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環戊烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-1,2,4-三-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-1,2,4-三-3,5(2H,4H)-二酮； 2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-1,2,4-三-3,5(2H,4H)-二酮； 2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三-6-甲腈； 2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三-6-甲腈； 2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三-6-甲腈；及 2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環戊烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三-6-甲腈。 - 一種式IA之化合物：式IA 或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 Q 1係N或CR 12； Q 2、Q 3及Q 4各自獨立地為N或CR 13； R 1及R 2各自獨立地選自H、鹵素、視情況經取代之C 3-C 6環烷基及視情況經取代之C 1-C 3烷基；或 R 1及R 2連同其所連接之碳原子一起形成C 3-C 6環，其視情況經1至3個獨立地選自C 1-C 3烷基及鹵素之取代基取代；或 R 1及R 2連同其所連接之碳原子一起形成多環，其視情況經1至3個獨立地選自C 1-C 3烷基及鹵素之取代基取代； R 3及R 4獨立地選自鹵素、-CN、視情況經取代之C 1-C 3烷基、視情況經取代之C 1-C 2烷氧基、視情況經取代之C 2-C 3烯基及環丙基； R 5係選自H、鹵素、-CN、視情況經取代之C 1-C 3烷基及視情況經取代之C 1-C 2烷氧基；或 R 4及R 5連同其所連接之碳原子一起形成4員、5員或6員部分不飽和碳環；4員、5員或6員部分不飽和雜環；C 6-C 10芳基環；或5員或6員雜芳基環；其中由R 4及R 5形成之前述環各自視情況經1至5個獨立地選自鹵素及C 1-C 3烷基之取代基取代； R 6係選自：； R 7係H或C 1-C 3烷基； R 8係H或C 1-C 3烷基； R 9係選自H、-CN、-CH 3及-NH 2； R 10及R 11各自獨立地為H、F或C 1-C 3烷基；或 R 10及R 11連同其所連接之碳原子一起形成C 3-C 4非芳族碳環，其視情況經1至5個獨立地選自鹵素及C 1-C 3烷基之取代基取代； R 12係H、鹵素、-CN、視情況經取代之C 1-C 3烷氧基或視情況經取代之C 1-C 6烷基；或 R 12與R 1及R 2中之一個連同其所連接之碳原子一起形成視情況經鹵素、C 1-C 3烷基或C 1-C 2烷氧基取代之C 5-C 7部分不飽和碳環，或部分不飽和多環； R 13獨立地選自H、鹵素、-CN、-OCH 3及C 1-C 3烷基；且 X係O或CH 2； 其中連接至一個或多個碳原子之0至10個氫原子經一個或多個氘原子置換； 其限制條件為： 若R 9係CN且Q 1、Q 2、Q 3及Q 4均為CH，則R 1及R 2連同其所連接之碳原子一起形成C 3-C 6環或多環，其中該C 3-C 6環及該多環經1至3個獨立地選自C 1-C 3烷基及鹵素之取代基取代； 其中當R 10及R 11存在時，R 10、R 11及R 5不能全為H；且 該化合物並非選自： 2-(3,5-二氯-4-((5,5-二甲基-6-側氧基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-c]嗒
-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三-6-甲腈； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-5-基)氧基)苯基)-1,2,4-三-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環戊烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((3-異丙基-3-甲基-2-側氧基吲哚啉-5-基)氧基)苯基)-1,2,4-三-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環己烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環戊烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-1,2,4-三-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-1,2,4-三-3,5(2H,4H)-二酮；及 2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-1,2,4-三-3,5(2H,4H)-二酮。 - 如請求項1或請求項2所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q 1、Q 2及Q 3中之至少一個係N。
- 如請求項1或請求項2所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q 1係N。
- 如請求項1或請求項2所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q 2係N。
- 如請求項1或請求項2所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q 3係N。
- 如請求項1或請求項2所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q 1係CR 12。
- 如請求項1或請求項2所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q 1係CR 12，且Q 2及Q 3均為CR 13。
- 如請求項1、2、4或6至8中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q 2係CH。
- 如請求項1、2、7或8中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q 1、Q 2及Q 3均為CH。
- 如請求項1至10中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q 4係N。
- 如請求項1至10中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q 4係CR 13。
- 如請求項1至10中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q 4係CH。
- 如請求項1至13中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3及R 4各自獨立地選自鹵素；-CN；C 1-C 3烷基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 6烷氧基之取代基取代；C 1-C 2烷氧基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素之取代基取代；及C 2-C 3烯基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 6烷氧基之取代基取代；以及環丙基。
- 如請求項1至13中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3及R 4各自獨立地選自鹵素及C 1-C 3烷基。
- 如請求項1至13中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3及R 4均為鹵素。
- 如請求項1至13中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3及R 4均為-Cl。
- 如請求項1至13中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3及R 4均為甲基。
- 如請求項1至19中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5係H；鹵素；-CN；C 1-C 3烷基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 2烷氧基之取代基取代；及C 1-C 2烷氧基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素之取代基取代。
- 如請求項1至19中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5係氫或C 1-C 3烷基。
- 如請求項1至19中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5係氫。
- 如請求項1至21中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 6係。
- 如請求項1至21中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 6係。
- 如請求項23所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 8係H。
- 如請求項23所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 8係C 1-C 3烷基。
- 如請求項23所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 8係CH 3。
- 如請求項1至21中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 6係。
- 如請求項27所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 9係-CN或-NH 2。
- 如請求項27所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 9係-NH 2。
- 如請求項27所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 9係H。
- 如請求項27所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 9係CH 3。
- 如請求項1至21中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 6係。
- 如請求項1至32中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 7係H。
- 如請求項1至2、5至9或11至33中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 12係H、鹵素或C 1-C 6烷基。
- 如請求項1至2、5至9或11至33中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 12係H、F或C 1-C 6烷基。
- 如請求項1至2、5至9或11至33中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 12係H。
- 如請求項1至2、5至9或11至33中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 12係F。
- 如請求項1至2、5至9或11至33中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 12係Cl。
- 如請求項1至2、5至9或11至33中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 12係CH 3。
- 如請求項1至2、5至9或11至33中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 12係H、鹵素、-CN、C 1-C 3烷氧基或C 1-C 6烷基；其中該C 1-C 3烷氧基或C 1-C 6烷基視情況經1至5個鹵素取代。
- 如請求項1至2、5至9或11至33中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 12係視情況經1至3個鹵素取代之C 1-C 3烷基。
- 如請求項1至2、5至9或11至33中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 12係CF 3。
- 如請求項1至42中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1及R 2連同其所連接之碳原子一起形成C 3-C 4環，其視情況經1至3個獨立地選自C 1-C 3烷基及鹵素之取代基取代。
- 如請求項1至42中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1及R 2連同其所連接之碳原子一起形成C 3-C 6環，其視情況經1至3個獨立地選自C 1-C 3烷基及鹵素之取代基取代；其中該C 3-C 6環之單個碳含有不超過一個鹵素原子。
- 如請求項1至42中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1及R 2連同其所連接之碳原子一起形成未經取代之C 3-C 6環。
- 如請求項1、2或11至33中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q 1係CR 12，且R 12與R 1及R 2中之一個連同其所連接之碳原子一起形成C 5-C 7部分不飽和碳環或部分不飽和多環。
- 如請求項1、2或11至33中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q 1係CH，Q 2及Q 3係N，且R 1及R 2連同其所連接之碳原子一起形成C 3-C 6環或多環，其中該C 3-C 6環及該多環視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：C 1-C 3烷基、環丙基及鹵素。
- 如請求項1至2、4、7、8、12或14至47中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 13獨立地選自H、F、-CN、-OCH 3及C 1-C 3烷基。
- 如請求項1至2、4、7、8、12或14至47中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 13係H。
- 如請求項1至2、4、7、8、12中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 13係CH 3。
- 如請求項1至50中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中X係O。
- 如請求項1至50中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中X係CH 2。
- 如請求項1或請求項2所述之化合物，其具有以下化學結構：， 或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1或請求項2所述之化合物，其具有以下化學結構：， 或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1或請求項2所述之化合物，其具有以下化學結構：， 或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1或請求項2所述之化合物，其具有以下化學結構：， 或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1或請求項2所述之化合物，其具有以下化學結構：， 或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1或請求項2所述之化合物，其具有以下化學結構：， 或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1或請求項2所述之化合物，其具有以下化學結構：， 或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1或請求項2所述之化合物，其具有以下化學結構：， 或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項53、55、57或59中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q 1、Q 2及Q 3中之至少一個係N。
- 如請求項53、55、57或59中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q 1係N。
- 如請求項53、55、57或59中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q 2係N。
- 如請求項53、55、57或59中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q 3係N。
- 如請求項53、55、57或59中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q 1係CR 12。
- 如請求項53、55、57或59中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q 1係CR 12，且Q 2及Q 3均為CR 13。
- 如請求項66所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q 2係CH。
- 如請求項66所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q 1、Q 2及Q 3均為CH。
- 如請求項53、55、57、59或61至68中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q 4係N。
- 如請求項53、55、57、59或61至68中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q 4係CR 13。
- 如請求項70之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q 4係CH。
- 如請求項53至71中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3及R 4各自獨立地選自鹵素；-CN；C 1-C 3烷基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 6烷氧基之取代基取代；C 1-C 2烷氧基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素之取代基取代；及C 2-C 3烯基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 6烷氧基之取代基取代；以及環丙基。
- 如請求項53至71中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3及R 4各自獨立地選自鹵素及C 1-C 3烷基。
- 如請求項53至71中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3及R 4均為鹵素。
- 如請求項53至71中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3及R 4均為-Cl。
- 如請求項53至71中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3及R 4均為甲基。
- 如請求項53至76中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5係H；鹵素；-CN；C 1-C 3烷基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C 1-C 2烷氧基之取代基取代；及C 1-C 2烷氧基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素之取代基取代。
- 如請求項53至76中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5係氫或C 1-C 3烷基。
- 如請求項53至76中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5係氫。
- 如請求項53至79中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 7係H。
- 如請求項53、55、57、59、63至67或69至80中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 12係H、鹵素或C 1-C 6烷基。
- 如請求項53、55、57、59、63至67或69至80中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 12係H、F或C 1-C 6烷基。
- 如請求項53、55、57、59、63至67或69至80中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 12係H。
- 如請求項53、55、57、59、63至67或69至80中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 12係F。
- 如請求項53、55、57、59、63至67或69至80中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 12係Cl。
- 如請求項53、55、57、59、63至67或69至80中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 12係CH 3。
- 如請求項53、55、57、59、63至67或69至80中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 12係H、鹵素、-CN、C 1-C 3烷氧基或C 1-C 6烷基；其中該C 1-C 3烷氧基或C 1-C 6烷基視情況經1至5個鹵素取代。
- 如請求項53、55、57、59、63至67或69至80中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 12係視情況經1至3個鹵素取代之C 1-C 3烷基。
- 如請求項53、55、57、59、63至67或69至80中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 12係R 12係CF 3。
- 如請求項53至89中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1及R 2連同其所連接之碳原子一起形成C 3-C 4環，其視情況經1至3個獨立地選自C 1-C 3烷基及鹵素之取代基取代。
- 如請求項53至89中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1及R 2連同其所連接之碳原子一起形成C 3-C 6環，其視情況經1至3個獨立地選自C 1-C 3烷基及鹵素之取代基取代；其中該C 3-C 6環之單個碳含有不超過一個鹵素原子。
- 如請求項53至89中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1及R 2連同其所連接之碳原子一起形成未經取代之C 3-C 6環。
- 如請求項53、55、57、59、69至80中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q 1係CR 12，且R 12與R 1及R 2中之一個連同其所連接之碳原子一起形成C 5-C 7部分不飽和碳環或部分不飽和多環。
- 如請求項53、55、57、59、69至80中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q 1係CH，Q 2及Q 3係N，且R 1及R 2連同其所連接之碳原子一起形成C 3-C 6環或多環，其中該C 3-C 6環及該多環視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：C 1-C 3烷基、環丙基及鹵素。
- 如請求項53、55、57、59或62至93中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 13獨立地選自H、F、-CN、-OCH 3及C 1-C 3烷基。
- 如請求項53、55、57、59或62至93中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 13係H。
- 如請求項53、55、57、59或62至93中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 13係CH 3。
- 如請求項53至97中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中X係O。
- 如請求項53至97中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中X係CH 2。
- 一種選自由以下組成之群的化合物： 4-([3,3-二甲基-2-側氧基-1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-5-基]甲基)-2,3,5-三甲基苯氧基乙酸； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(4-甲基-5-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)雙環[4.2.0]辛-2-基)-1,2,4-三-3,5(2H,4H)-二酮； 2-((4-甲基-5-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)雙環[4.2.0]辛-2-基)氧基)乙酸； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2,2-二甲基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((3,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)苯基)-1,2,4-三-3,5(2H,4H)-二酮； 2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三-6-甲腈； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((3,3-二氟-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((4'-氟-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-基)甲基)苯基)-1,2,4-三-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((4'-甲基-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((7'-氟-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三-3,5(2H,4H)-二酮； 2-(4,6-二甲基-5-((2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)吡啶-2-基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三-6-甲腈； 2-(3,5-二氯-4-((3,3-二氟-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三-6-甲腈； 2-(3,5-二氯-4-((2,2-二氟-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三-6-甲腈； 2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三-6-甲腈； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-1,2,4-三-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二甲基-4-{2'-側氧基-1' H-螺[環丁烷-1,3'-吲哚]-5'-基甲基}苯基)-4 H-1,2,4-三-3,5-二酮； 2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三-6-甲腈； 2-(2,3,5-三甲基-4-((2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯氧基)乙酸； 2-(3,5-二氯-4-((2,2-二氟-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三-6-甲腈； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2,2-二氟-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三-3,5(2H,4H)-二酮； 3-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮； N-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
二唑-3-甲醯胺； 2-(3,5-二甲基-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[cd]吲哚-6-基)甲基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三-6-甲腈； 6-胺基-2-(3,5-二甲基-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[ cd]吲哚-6-基)甲基)苯基)-1,2,4-三-3,5(2H,4H)-二酮； 2-(3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[ cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三-6-甲腈； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[ cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三-3,5(2H,4H)-二酮； 2-((3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[ cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)胺基)-2-側氧基乙酸； 2-((3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[ cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)胺基)-2-側氧基乙酸乙酯； N-(3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[ cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-甲醯胺； 6-(3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[ cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三-3,5(2H,4H)-二酮； 3-((3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[ cd]吲哚-6-基)氧基)苯氧基)甲基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮； 3-(((3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[ cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)胺基)甲基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2-側氧基-1,2,3,7,8,8a-六氫環丙并[1,6]苯并[1,2,3- cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[雙環[2.1.0]戊烷-2,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三-3,5(2H,4H)-二酮； 2-(3,5-二甲基-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫-3,5-甲橋苯并[ cd]吲哚-6-基)甲基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三-6-甲腈； 6-胺基-2-(3,5-二甲基-4-((2a-甲基-2-側氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫-3,5-甲橋苯并[cd]吲哚-6-基)甲基)苯基)-1,2,4-三-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-[4-({3,3-二甲基-2-側氧基-1 H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}甲基)-3,5-二甲基苯基]-4 H-1,2,4-三-3,5-二酮；6-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三-3,5(2H,4H)-二酮； 6-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三-3,5(2H,4H)-二酮； N-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-甲醯胺； N-(3,5-二氯-4-((4'-甲基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-甲醯胺； 6-胺基-2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三-3,5(2 H,4 H)-二酮； N-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-甲醯胺； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((7'-甲基-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環戊烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三-3,5(2 H,4 H)-二酮； N-(3,5-二氯-4-((4'-氯-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-甲醯胺； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((4'-氯-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三-3,5(2H,4H)-二酮； 2-(3,5-二氯-4-((4'-氯-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三-3,5(2 H,4 H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((2-甲基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三-3,5(2 H,4 H)-二酮； 2-((3,5-二氯-4-((2-甲基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)胺基)-2-側氧基乙酸； 2-((3,5-二氯-4-((3,3-二氟-2-側氧基吲哚啉-5-基)氧基)苯基)胺基)-2-側氧基乙酸； 6-(3,5-二氯-4-((4'-甲基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((4'-甲基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三-3,5(2H,4H)-二酮； N-(3,5-二甲基-4-((2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-甲醯胺； N-(3,5-二氯-4-((4'-氟-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-甲醯胺； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((4'-氟-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三-3,5(2H,4H)-二酮； 6-(3,5-二氯-4-((4'-氟-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三-3,5(2H,4H)-二酮； 6-(3,5-二氯-4-((4'-氯-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三-3,5(2H,4H)-二酮； N-(3-氯-4-((2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-甲醯胺； 2-((3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)胺基)-2-側氧基乙酸；及 2-(3,5-二氯-4-((2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三-3,5(2 H,4 H)-二酮； 或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽。 - 一種醫藥組成物，其包括如請求項1至100中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
- 一種治療有需要受試者之病症或疾病的方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的如請求項1至100中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，或治療有效量的如請求項101所述之醫藥組成物，其中該病症或疾病係選自非酒精性脂肪變性肝炎（NASH）、肥胖症、高脂質血症、高膽固醇血症、糖尿病、肝臟脂肪變性、動脈粥樣硬化、心血管疾病、甲狀腺功能低下及甲狀腺癌。
- 一種如請求項1至100中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療選自以下之病症或疾病用的藥劑：非酒精性脂肪變性肝炎（NASH）、肥胖症、高脂質血症、高膽固醇血症、糖尿病、肝臟脂肪變性、動脈粥樣硬化、心血管疾病、甲狀腺功能低下及甲狀腺癌。
- 如請求項1至100中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療選自以下之病症或疾病：非酒精性脂肪變性肝炎（NASH）、肥胖症、高脂質血症、高膽固醇血症、糖尿病、肝臟脂肪變性、動脈粥樣硬化、心血管疾病、甲狀腺功能低下及甲狀腺癌。
- 如請求項101所述之組成物，其用於治療選自以下之病症或疾病：非酒精性脂肪變性肝炎（NASH）、肥胖症、高脂質血症、高膽固醇血症、糖尿病、肝臟脂肪變性、動脈粥樣硬化、心血管疾病、甲狀腺功能低下及甲狀腺癌。
- 一種治療患者之甲狀腺激素受體相關病症的方法，該方法包括以下步驟： 鑑別需要治療該甲狀腺激素受體相關病症之患者，及 向該患者投與或使該患者接觸如請求項1至100中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，或治療有效量的如請求項101所述之醫藥組成物。
- 如請求項106所述之方法，其中該甲狀腺激素受體相關病症係選自非酒精性脂肪變性肝炎（NASH）、肥胖症、高脂質血症、高膽固醇血症、糖尿病、肝臟脂肪變性、動脈粥樣硬化、心血管疾病、甲狀腺功能低下及甲狀腺癌。
- 一種選擇性調節甲狀腺激素受體β（THR-β）之活性的方法，該方法包括使如請求項1至100中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽接觸該甲狀腺激素受體。
- 如請求項108所述之方法，其中該接觸係在活體外或離體進行。
- 如請求項108所述之方法，其中該接觸係在活體內進行。
- 如請求項1至100中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其用於選擇性調節甲狀腺激素受體β（THR-β）之活性。
- 如請求項101所述之組成物，其用於選擇性調節甲狀腺激素受體β（THR-β）之活性。
- 如請求項102所述之方法，其中如請求項1至100中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，或治療有效量的如請求項101所述之醫藥組成物係與KHK抑制劑、FXR促效劑、SSAO抑制劑、FASN抑制劑或SCD1調節劑組合投與。
- 如請求項113所述之方法，其中該KHK抑制劑係PF-06835919；該FXR促效劑係TERN-101（LY2562175）、曲匹氟索（Tropifexor）、奧貝膽酸（OCA）或ASC42；該SSAO抑制劑係TERN-201；該FASN抑制劑係ASC40；且該SCD1調節劑係阿雷美羅（aramchol）。
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