CN116710443A - 作为甲状腺激素受体调节剂的2-吡啶酮 - Google Patents

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CN116710443A
CN116710443A CN202180080838.4A CN202180080838A CN116710443A CN 116710443 A CN116710443 A CN 116710443A CN 202180080838 A CN202180080838 A CN 202180080838A CN 116710443 A CN116710443 A CN 116710443A
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CN202180080838.4A
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D·C·麦克戈万
P·J-M·B·拉博伊松
K·万迪克
J·德瓦尔
L·贝格尔曼
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Aligos Therapeutics Inc
Original Assignee
Aligos Therapeutics Inc
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Abstract

本文公开式I”的化合物：

Description

作为甲状腺激素受体调节剂的2-吡啶酮
相关申请的交叉引用
本申请要求2020年11月6日申请的美国临时专利申请第63/110,812号和2021年6月2日申请的美国临时专利申请第63/195,962号的优先权，各案全部公开内容特此以引用的方式并入本文中。
技术领域
本公开属于药物化合物和制剂以及使用所述药物化合物和制剂治疗疾病的方法的领域。具体点说，本公开属于THR-β调节剂及其用途领域。
背景技术
随着全球肥胖症的增加，非酒精性脂肪肝病(NAFLD)逐渐变成全世界慢性肝病和肝脏移植的主导原因[1,2]。据悉，NAFLD影响30％的成人群体以及70-80％的肥胖且患糖尿病的个体。NAFLD定义为由除饮酒以外的原因诱发的超过5％的过量肝脏脂肪积累。在不同比例的个体中，NAFLD进展至肝脏炎症(非酒精性脂肪变性肝炎，NASH)和纤维化，最终在易感个体中引起肝脏衰竭和肝细胞癌(HCC)[3]。
仅在美国，NASH是肝脏移植的第三大常见适应症，并且有可能成为最常见的适应症[4]。NAFLD和NASH患者的最重要的医疗需求是有效阻止进展并且可能逆转纤维化的治疗，而纤维化是肝病演变的主要预测指标[5,6]。
甲状腺激素(TH)对于所有脊椎动物的正常发育、生长和代谢至关重要。其作用主要由三碘甲状腺素(T3)介导，三碘甲状腺素充当TH受体(TR或THR)β1、β2和α1的配体[7]。在无配体存在下，TR先以异二聚体或同二聚体形式结合至位于靶基因启动子区中的TH反应元件(TRE)上，在此情况下，它与辅抑制物相互作用。在配体结合时，TR同二聚体解离，有利于与类视黄素-X受体(RXR)形成异二聚体，由此引起辅抑制物的释放和辅活化物的募集。这一新复合物吸引大量蛋白质，这些蛋白质与RNA聚合酶II一起参与靶基因的转录。
两种不同的基因座，称为THRA和THRB，负责编码具有不同组织分布和生物功能的多种互相关联的TR同功型。具有最广泛组织表达量的两种主要同功型是TRα1和TRβ1[8]。TRα1先在胎儿发育期间表达，并在成体组织中广泛表达，而TRβ1随后在发育中出现，并且在成体肝脏、肾脏和肺中呈现最高表达[9]。TRα1是心输出量的关键调控因子，而TRβ1帮助控制肝脏代谢。重要的是，天然甲状腺激素T3活化TRα1与TRβ1，无任何显著选择性。
尽管TRβ与TRα的配体结合结构域之间具有高度结构相似性，但拟甲状腺素小分子试剂的设计可鉴别出具有不同程度TRβ选择性的TR(或THR)激动剂。相对于心脏作用，诸如心率、心肥大和收缩性，由这些化合物中的一些化合物实现的TRβ选择性引起有关降脂的治疗指数的改善[10-12]。
避免心脏组织中TRα活化的另一策略是设计含膦酸酯的TR激动剂的前药，这些前药在肝脏中特异性转化成活性激动剂，但在血液和包含心脏在内的肝外组织中稳定保持无活性前药形式[13]。如本领域中所知，TRα和TRβ激动剂也用于除肝脏相关病症外的适应症。例如，TRβ选择性激动剂可用于治疗X连锁肾上腺脑白质营养不良[14,15]。
发明内容
在一方面，本文提供式I”的化合物：
或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中
R1和R2各自独立地选自H、卤素、-NRaRb、-C(O)NRaRb、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C6环烷基和任选被取代的非芳族双环，其中R1和R2不能同时为H；或
R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成任选地含有1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子的4元至7元单环，并且其中所述单环任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-C6烷基的取代基取代；或
R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成多环，所述多环任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-C6烷基的取代基取代；
R3和R4独立地选自卤素、-CN、任选被取代的C1-C3烷基、任选被取代的C1-C2烷氧基、任选被取代的C2-C3烯基及环丙基；
R5选自：
及/>
R6是H或C1-C3烷基；
R7选自H、-CN、CH3及-NH2；
R8是H、任选地被1至5个卤素取代的C1-C3烷基或任选地被1至6个卤素取代的C3-C6环烷基；
R9选自H、卤素、-CN、任选被取代的C1-C3烷基和任选被取代的C1-C2烷氧基；或
R3和R9连同其所连接的碳原子一起形成4元、5元或6元部分不饱和碳环；4元、5元或6元部分不饱和杂环；C6-C10芳基环；或5元或6元杂芳基环；
R10选自H、卤素和任选被取代的C1-C3烷基，或
R8和R10连同其所连接的原子一起形成4元至6元环，所述环任选地被1至3个独立地选自C1-C3烷基和卤素的取代基取代；
Ra和Rb各自独立地选自H、任选被取代的C1-C6烷基和任选被取代的C3-C6环烷基；或Ra和Rb连同其所连接的氮原子一起形成4元至6元环，所述环任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：C1-C3烷基、卤素和＝O；
Q选自N、CH和CF；并且
X是O或CH2；
其中连接至一个或多个碳原子的0至10个氢原子被一个或多个氘原子置换；
前提是，当R1和R2各自独立地选自H、卤素、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C6环烷基和任选被取代的非芳族双环时；或当R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-C6烷基的取代基取代的4元单环时；则R7是H或-NH2。
在另一方面，本文提供式I'的化合物：
或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中
R1和R2各自独立地选自H、卤素、-NRaRb、-C(O)NRaRb、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C6环烷基和任选被取代的非芳族双环，其中R1和R2不能同时为H；或
R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成任选地含有1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子的4元至7元单环，并且其中所述单环任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-C6烷基的取代基取代；或
R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成多环，所述多环任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-C6烷基的取代基取代；
R3和R4独立地选自卤素、-CN、任选被取代的C1-C3烷基、任选被取代的C1-C2烷氧基、任选被取代的C2-C3烯基及环丙基；
R5选自：
及/>
R6是H或C1-C3烷基；
R7选自H、-CN、CH3及-NH2；
R8是H或任选地被1至5个卤素取代的C1-C3烷基；
R9选自H、卤素、-CN、任选被取代的C1-C3烷基和任选被取代的C1-C2烷氧基；或
R3和R9连同其所连接的碳原子一起形成4元、5元或6元部分不饱和碳环；4元、5元或6元部分不饱和杂环；C6-C10芳基环；或5元或6元杂芳基环；
Ra和Rb各自独立地选自H、任选被取代的C1-C6烷基和任选被取代的C3-C6环烷基；或Ra和Rb连同其所连接的氮原子一起形成4元至6元环，所述环任选地被1至3个独立地选自C1-C3烷基和卤素的取代基取代；
Q选自N、CH和CF；并且
X是O或CH2；
其中连接至一个或多个碳原子的0至10个氢原子被一个或多个氘原子置换；
前提是，当R1和R2各自独立地选自H、卤素、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C6环烷基和任选被取代的非芳族双环时；或当R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-C6烷基的取代基取代的4元单环时；则R7是H或-NH2。
在一些实施例中，R1独立地选自H；卤素；-NRaRb；-C(O)NRaRb；C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被1至6个独立地选自卤素和C3-C4环烷基的取代基取代；C3-C6环烷基，所述C3-C6环烷基任选地被1至6个卤素取代；以及非芳族双环，所述非芳族双环任选地被1至6个卤素取代。在一些实施例中，R2独立地选自H；卤素；C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被1至6个独立地选自卤素和C3-C4环烷基的取代基取代；C3-C6环烷基，所述C3-C6环烷基任选地被1至6个卤素取代；以及非芳族双环，所述非芳族双环任选地被1至6个卤素取代。在一些实施例中，R1独立地选自H、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C6环烷基和任选被取代的非芳族双环；并且R2独立地选自H、卤素、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C6环烷基和任选被取代的非芳族双环。在一些实施例中，R1独立地选自H；C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被1至6个独立地选自卤素和C3-C4环烷基的取代基取代；C3-C6环烷基，所述C3-C6环烷基任选地被1至6个卤素取代；以及非芳族双环，所述非芳族双环任选地被1至6个卤素取代；并且R2独立地选自H、卤素、任选地被1至6个卤素取代的C1-C6烷基、任选地被1至6个卤素取代的C3-C6环烷基及任选地被1至6个卤素取代的非芳族双环。在一些实施例中，R1是-NRaRb或任选被取代的C1-C6烷基。在一些实施例中，R1是-NRaRb，或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被1至5个独立地选自卤素和C3-C4环烷基的取代基取代。在一些实施例中，R1是-NRaRb或任选地被1至5个卤素取代的C1-C6烷基。在一些实施例中，R1是-C(O)NRaRb。在一些实施例中，Ra和Rb各自独立地选自C1-C3烷基。在一些实施例中，Ra是H；并且Rb是任选地被1至3个卤素取代的C1-C3烷基或任选地被1至5个卤素取代的C3-C6环烷基。在一些实施例中，Ra和Rb连同其所连接的氮原子一起形成4元至6元环，所述环任选地被1至3个独立地选自C1-C3烷基和卤素的取代基取代。
在另一方面，本文提供式I的化合物：
或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中
R1和R2各自独立地选自H、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C6环烷基和任选被取代的非芳族双环，其中R1和R2不能同时为H；或
R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成C4-C7单环，所述C4-C7单环任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-C6烷基的取代基取代；或
R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成多环，所述多环任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-C6烷基的取代基取代；
R3和R4独立地选自卤素、-CN、任选被取代的C1-C3烷基、任选被取代的C1-C2烷氧基、任选被取代的C2-C3烯基及环丙基；
R5选自：
及/>
R6是H或C1-C3烷基；
R7选自H、-CN、CH3及-NH2；
R8是H或任选地被1至5个卤素取代的C1-C3烷基；
R9选自H、卤素、-CN、任选被取代的C1-C3烷基和任选被取代的C1-C2烷氧基；或
R3和R9连同其所连接的碳原子一起形成4元、5元或6元部分不饱和碳环；4元、5元或6元部分不饱和杂环；C6-C10芳基环；或5元或6元杂芳基环；
Q选自N、CH和CF；并且
X是O或CH2；
其中连接至一个或多个碳原子的0至10个氢原子被一个或多个氘原子置换；
前提是，当R1和R2连同其所连接的碳原子一起不形成C5-C7单环或多环时，则R7是H或-NH2。
在一些实施例中，R8是氢。
在另一方面，本文提供式IA”的化合物：
或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中
R1和R2各自独立地选自H、卤素、-NRaRb、-C(O)NRaRb、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C6环烷基和任选被取代的非芳族双环；或
R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成任选地含有1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子的4元至7元单环，并且其中所述单环任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-C6烷基的取代基取代；或
R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成多环，所述多环任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-C6烷基的取代基取代；
R3和R4独立地选自卤素、-CN、任选被取代的C1-C3烷基、任选被取代的C1-C2烷氧基、任选被取代的C2-C3烯基及环丙基；
R5选自：
及/>
R6是H或C1-C3烷基；
R7选自H、-CN、CH3及-NH2；
R8是任选地被1至5个卤素或任选被取代的C3-C5环烷基取代的C1-C3烷基，或任选地被1至6个卤素取代的C3-C6环烷基；
R9选自H、卤素、-CN、任选被取代的C1-C3烷基和任选被取代的C1-C2烷氧基；或
R3和R9连同其所连接的碳原子一起形成4元、5元或6元部分不饱和碳环；4元、5元或6元部分不饱和杂环；C6-C10芳基环；或5元或6元杂芳基环；
R10选自H、卤素和任选被取代的C1-C3烷基，或
R8和R10连同其所连接的原子一起形成4元至6元环，所述环任选地被1至3个独立地选自C1-C3烷基和卤素的取代基取代；
Ra和Rb各自独立地选自H、任选被取代的C1-C6烷基和任选被取代的C3-C6环烷基；或Ra和Rb连同其所连接的氮原子一起形成4元至6元环，所述环任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：C1-C3烷基、卤素和＝O；
Q选自N、CH和CF；并且
X是O或CH2；
其中连接至一个或多个碳原子的0至10个氢原子被一个或多个氘原子置换；
前提是，所述化合物不是：
2-(3,5-二氯-4-((1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
2-(3,5-二氯-4-((1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈；或
2-(3,5-二氯-4-((1-环丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈。
在另一方面，本文提供式IA的化合物：
或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中
R1和R2各自独立地选自H、卤素、-NRaRb、-C(O)NRaRb、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C6环烷基和任选被取代的非芳族双环；或
R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成任选地含有1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子的4元至7元单环，并且其中所述单环任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-C6烷基的取代基取代；或
R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成多环，所述多环任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-C6烷基的取代基取代；
R3和R4独立地选自卤素、-CN、任选被取代的C1-C3烷基、任选被取代的C1-C2烷氧基、任选被取代的C2-C3烯基及环丙基；
R5选自：
及/>
R6是H或C1-C3烷基；
R7选自H、-CN、CH3及-NH2；
R8是任选地被1至5个卤素或任选被取代的C3-C5环烷基取代的C1-C3烷基；
R9选自H、卤素、-CN、任选被取代的C1-C3烷基和任选被取代的C1-C2烷氧基；或
R3和R9连同其所连接的碳原子一起形成4元、5元或6元部分不饱和碳环；4元、5元或6元部分不饱和杂环；C6-C10芳基环；或5元或6元杂芳基环；
Ra和Rb各自独立地选自H、任选被取代的C1-C6烷基和任选被取代的C3-C6环烷基；或Ra和Rb连同其所连接的氮原子一起形成4元至6元环，所述环任选地被1至3个独立地选自C1-C3烷基和卤素的取代基取代；
Q选自N、CH和CF；并且
X是O或CH2；
其中连接至一个或多个碳原子的0至10个氢原子被一个或多个氘原子置换；
前提是，所述化合物不是：
2-(3,5-二氯-4-((1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；或
2-(3,5-二氯-4-((1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈。
在一些实施例中，所述化合物具有以下化学结构：或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，R8是H。在一些实施例中，R8是任选地被1至5个卤素取代的C1-C3烷基。在一些实施例中，R8是任选地被1至6个卤素取代的C3-C6环烷基。在一些实施例中，R1和R2各自独立地选自H、卤素、-NRaRb、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C6环烷基和任选被取代的非芳族双环。在一些实施例中，R1独立地选自H；卤素；-NRaRb；-C(O)NRaRb；C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被1至6个独立地选自卤素和任选地被1至6个卤素取代的C3-C4环烷基的取代基取代；C3-C6环烷基，所述C3-C6环烷基任选地被1至6个卤素取代；以及非芳族双环，所述非芳族双环任选地被1至6个卤素取代。在一些实施例中，R2独立地选自H；卤素；C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被1至6个独立地选自卤素和C3-C4环烷基的取代基取代；C3-C6环烷基，所述C3-C6环烷基任选地被1至6个卤素取代；以及非芳族双环，所述非芳族双环任选地被1至6个卤素取代。在一些实施例中，R2是H。在一些实施例中，R1独立地选自H、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C6环烷基和任选被取代的非芳族双环；并且R2独立地选自H、卤素、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C6环烷基和任选被取代的非芳族双环。在一些实施例中，R1独立地选自H；C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被1至6个独立地选自卤素和C3-C4环烷基的取代基取代；C3-C6环烷基，所述C3-C6环烷基任选地被1至6个卤素取代；以及非芳族双环，所述非芳族双环任选地被1至6个卤素取代；并且R2独立地选自H、卤素、任选地被1至6个卤素取代的C1-C6烷基、任选地被1至6个卤素取代的C3-C6环烷基及任选地被1至6个卤素取代的非芳族双环。在一些实施例中，R1是-NRaRb，或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被1至5个独立地选自卤素和C3-C4环烷基的取代基取代。在一些实施例中，R1是-NRaRb或任选地被1至5个卤素取代的C1-C6烷基。在一些实施例中，R1是C1-C6烷基。在一些实施例中，R1是卤素。在一些实施例中，R1是任选地被1至6个卤素取代的C3-C6环烷基。在一些实施例中，R1是-C(O)NRaRb。在一些实施例中，Ra和Rb各自独立地选自C1-C3烷基。在一些实施例中，Ra是H；并且Rb是任选地被1至3个卤素取代的C1-C3烷基或任选地被1至5个卤素取代的C3-C6环烷基。在一些实施例中，Ra是H；并且Rb是任选地被2个卤素取代的4元至6元环。在一些实施例中，Ra和Rb连同其所连接的氮原子一起形成4元至6元环，所述环任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：C1-C3烷基、卤素和＝O。在一些实施例中，Ra和Rb连同其所连接的氮原子一起形成4元至6元环，所述环任选地被1至3个独立地选自C1-C3烷基和卤素的取代基取代。在一些实施例中，R1和R2是H；R5是/>R7是-NH2；并且R8是任选地被1至5个卤素取代的异丙基。在一些实施例中，R1和R2各自独立地为C1-C6烷基、C3-C6环烷基或非芳族双环。在一些实施例中，R5是/>R7是CH3或-NH2；并且R8是C1-C3烷基。在一些实施例中，所述化合物具有以下化学结构：或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，R1是CH3；R8是异丙基；R5是/> 并且R7是-NH2。在一些实施例中，R1和R2各自任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：任选被取代的C3-C4环烷基、任选被取代的双环和卤素；或R1或R2是H，但R1和R2不能同时为H。在一些实施例中，R1和R2各自独立地为C1-C6烷基、C3-C6环烷基或非芳族双环，其中R1和R2各自任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：C3-C4环烷基，所述C3-C4环烷基任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-C3烷基的取代基取代；双环，所述双环任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-C3烷基的取代基取代；以及卤素；或R1或R2是H，但R1和R2不能同时为H。在一些实施例中，R1是C1-C6烷基。在一些实施例中，R2是H。在一些实施例中，R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成任选地含有1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子的4元至7元单环，并且其中所述单环任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-C6烷基的取代基取代。在一些实施例中，R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成C4-C7单环，所述C4-C7单环任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-C6烷基的取代基取代。在一些实施例中，R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成多环，所述多环任选地被1至3个独立地选自C1-C6烷基的取代基取代。在一些实施例中，R3和R4各自独立地选自卤素；-CN；C1-C3烷基，所述C1-C3烷基任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-C6烷氧基的取代基取代；C1-C2烷氧基，所述C1-C2烷氧基任选地被1至3个独立地选自卤素的取代基取代；和C2-C3烯基，所述C2-C3烯基任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-C6烷氧基的取代基取代；以及环丙基。在一些实施例中，R3和R4各自独立地选自卤素和C1-C3烷基。在一些实施例中，R3和R4均为卤素。在一些实施例中，R3和R4均为-Cl。在一些实施例中，R3和R4均为甲基。在一些实施例中，R9选自H；卤素；-CN；C1-C3烷基，所述C1-C3烷基任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-C2烷氧基的取代基取代；以及C1-C2烷氧基，所述C1-C2烷氧基任选地被1至3个独立地选自卤素的取代基取代。在一些实施例中，R9是H。在一些实施例中，R3和R9连同其所连接的碳原子一起形成4元、5元或6元部分不饱和碳环；4元、5元或6元部分不饱和杂环；C6-C10芳基环；或5元或6元杂芳基环。在一些实施例中，R5是/>在一些实施例中，R5是在一些实施例中，R5是/>在一些实施例中，R7是H。在一些实施例中，R7是-NH2。在一些实施例中，R7是CH3。在一些实施例中，R7是-CN。在一些实施例中，Q是CH。在一些实施例中，X是CH2。在一些实施例中，X是O。在一些实施例中，R8是H。在一些实施例中，R8是任选地被1至5个卤素取代的C1-C3烷基。
在另一方面，本文提供选自由以下组成的组的化合物：
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((7-甲基-1-氧代-2,5,6,7-四氢-1H-环戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(4-氯-5-((7-甲基-1-氧代-2,5,6,7-四氢-1H-环戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
2-((4-氯-5-((7-甲基-1-氧代-2,5,6,7-四氢-1H-环戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)氨基)-2-氧代乙酸；
2-((7-((7-环丙基-1-氧代-2,5,6,7-四氢-1H-环戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基)-2-氧代乙酸；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
2-(3,5-二氯-4-((7-甲基-1-氧代-2,5,6,7-四氢-1H-环戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈；
6-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-(1-环丙基乙基)-6-羟基吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-(1-(3,3-二氟环丁基)乙基)-6-羟基吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(4-((5-(1-(双环[1.1.1]戊-2-基)乙基)-6-羟基吡啶-3-基)氧基)-3,5-二氯苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-(6,6-二氟螺[3.3]庚-1-基)-6-羟基吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((6-羟基-5-(螺[2.3]己-4-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(4-氯-5-((6-羟基-5-异丙基吡啶-3-基)氧基)-6-甲基吡啶-2-基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-(1-环丙基乙基)-6-羟基吡啶-3-基)氧基)苯基-2-d)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((6-羟基-5-异丙基吡啶-3-基)氧基)苯基-2-d)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-(1-环丙基乙基)-6-羟基吡啶-3-基)氧基)-2-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((8-甲基-1-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢-5,8-乙桥异喹啉-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((8-甲基-1-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢-5,7-甲桥异喹啉-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((1-氧代-1,2,5,5a,6,6a-六氢环丙并[4,5]环戊烯并[1,2-c]吡啶-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)-3,5-二甲基苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)甲基)-3,5-二甲基苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
2-(4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)甲基)-3,5-二甲基苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
2-((3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)氨基)-2-氧代乙酸；
N-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-((1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-(1-环丙基乙基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-(异丙基(甲基)氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-(二甲基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((4-氟-5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-4-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((1-异丙基-5-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-乙基-1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((1-异丙基-6-氧代-5-丙基-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-氟-1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-氯-1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-环丁基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-环戊基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
5-(4-(6-氨基-3,5-二氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-2(3H)-基)-2,6-二氯苯氧基)-N-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-(4-(6-氨基-3,5-二氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-2(3H)-基)-2,6-二氯苯氧基)-N-(3,3-二氟环丁基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-((5-(甲基胺甲酰基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-((5-((3,3-二氟环丁基)胺甲酰基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((1-环丁基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((1-环丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
2-(3,5-二氯-4-((3-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢吲嗪-8-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((3-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢吲嗪-8-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
(S)-6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((3-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢吲嗪-8-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
(R)-6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((3-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢吲嗪-8-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；以及
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((6-氧代-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本文提供一种药物组合物，该药物组合物包括本文所公开的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
在另一方面，本文提供一种治疗有需要受试者的病症或疾病的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的本文所公开的化合物，或治疗有效量的本文所公开的药物组合物，其中所述病症或疾病选自非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)、肥胖症、高脂质血症、高胆固醇血症、糖尿病、肝脏脂肪变性、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能低下及甲状腺癌。
在另一方面，本文提供本文所公开化合物的用途，所述化合物用于制造供治疗选自以下的病症或疾病用的药剂：非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)、肥胖症、高脂质血症、高胆固醇血症、糖尿病、肝脏脂肪变性、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能低下及甲状腺癌。
在另一方面，本文提供了用于治疗选自以下的病症或疾病的本文所公开的化合物：非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)、肥胖症、高脂质血症、高胆固醇血症、糖尿病、肝脏脂肪变性、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能低下及甲状腺癌。
在另一方面，本文提供了用于治疗选自以下的病症或疾病的本文所公开的组合物：非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)、肥胖症、高脂质血症、高胆固醇血症、糖尿病、肝脏脂肪变性、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能低下及甲状腺癌。
在另一方面，本文提供一种治疗患者的甲状腺激素受体相关病症的方法，该方法包括以下步骤：鉴别需要治疗该甲状腺激素受体相关病症的患者，以及向该患者施用或使该患者接触本文所公开的化合物或治疗有效量的本文所公开的药物组合物。在一些实施例中，甲状腺激素受体相关病症选自非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)、肥胖症、高脂质血症、高胆固醇血症、糖尿病、肝脏脂肪变性、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能低下及甲状腺癌。
在另一方面，本文提供一种选择性调节甲状腺激素受体β(THR-β)的活性的方法，该方法包括使本文所公开的化合物接触该甲状腺激素受体。在一些实施例中，接触是在体外或离体进行的。在一些实施例中，接触是在体内进行的。
在另一方面，本文提供了用于选择性调节甲状腺激素受体β(THR-β)的活性的本文所公开的化合物。
在另一方面，本文提供用于选择性调节甲状腺激素受体β(THR-β)的活性的本文所公开的组合物。
具体实施方式
定义
下文将描述各种实施例。应注意，具体实施例并不意欲作为详尽描述或对本文所讨论的广泛方面的限制。结合特定实施例描述的一个方面不必局限于该实施例，并且也可用任何其它实施例来实践。
如本文所使用，“约(about)”是本领域普通技术人员所理解的，并且在一定程度上将取决于其所使用的情形而变化。如果本领域普通技术人员并不清楚这一术语的使用，则根据使用该术语的情形，“约”将意谓具体术语的至多±10％。
除非本文另外指示或上下文明显矛盾，否则在描述各要素的上下文中(尤其是在以下权利要求书的上下文中)使用术语“一个/种(a/an)”和“所述”以及类似指示应理解为涵盖单个(种)和多个(种)。除非本文另外指示，否则本文中关于值的范围的叙述仅意欲用作个别地提及在该范围内的每一独立值的简写方法，并且每一独立值被并入本说明书中，如同在本文中个别地叙述一般。除非本文另外指示或另外上下文明显矛盾，否则本文所描述的所有方法可按任何适合的顺序执行。除非另外说明，否则使用本文所提供的任何和所有实例或例示性语言(例如“诸如”)仅意欲更好地说明实施例，而不对权利要求书的范围造成限制。本说明书中的语言不应解释为指示任何未要求的要素是必不可少的。
在化学取代基的定义中，Rx和Ry各自独立地为氢、烷基、碳环、杂环、芳基或杂芳基，除氢外，所述基团均任选被取代。
除非另外指示，否则缩写“TR”和“THR”是指甲状腺激素受体。
如本文所使用，术语“药学上可接受的盐”是指对其所施用的患者无显著刺激，并且不会消除化合物的生物活性和特性的化合物的盐。药物盐可通过本文所公开的化合物与酸或碱反应来获得。碱形成盐包含但不限于铵盐(NH4+)；碱金属盐，诸如但不限于钠盐或钾盐；碱土金属盐，诸如但不限于钙盐或镁盐；有机碱的盐，所述有机碱为诸如但不限于二环己胺、N-甲基-D-还原葡糖胺、三(羟基甲基)甲胺；以及与氨基酸的氨基的盐，所述氨基酸为诸如但不限于精氨酸和赖氨酸。有用的基于酸的盐包含但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲烷磺酸盐、乙烷磺酸盐、对甲苯磺酸盐和水杨酸盐。
如本文所使用，“药学上可接受的酯”是指对其所施用的患者无显著刺激的化合物的酯。酯在体内代谢，产生母体化合物，例如所要求的化合物。因此，酯不会消除化合物的生物活性和特性。药物酯可通过本文所公开的化合物与醇反应来获得。甲酯、乙酯和异丙酯是所制备的一些常见酯。其它适合酯是本领域技术人员众所周知的(参见例如Wuts,P.G.M.,《Greene有机合成中的取代基(Greene's Protective Groups in Organic Synthesis)》,第5版,John Wiley&Sons,New York,N.Y.,2014，该文献以全文引用的方式并入本文中)。
在本文所公开的化合物具有至少一个手性中心的情况下，所述化合物可呈外消旋体或呈个别对映异构体的形式存在。应注意，所有此类异构体及其混合物均包含在本公开的范围内。因此，在未指定R或S情况下示出手性中心表示，本公开的范围包含R异构体、S异构体、所述异构体的外消旋混合物或一种异构体的丰度高于另一种异构体的丰度的混合物。
在用于制备本文所公开的化合物的方法产生立体异构体混合物的情况下，此类异构体可通过常规技术，诸如通过制备型手性色谱法分离。化合物可制备为外消旋形式，或个别对映异构体可通过立体选择性合成或通过拆分来制备。化合物可通过标准技术拆分成其组分对映异构体，诸如通过与光学活性酸，诸如(-)-二对甲苯甲酰基-d-酒石酸和/或(+)-二对甲苯甲酰基-l-酒石酸形成盐而形成非对映异构体对，随后分步结晶并使游离碱再生。化合物也可通过形成非对映异构酯或酰胺，随后色谱分离并移除手性助剂来进行拆分。
除非另外指示，否则当取代基被认为“任选被取代”时，意思指该取代基是可被一个或多个(例如1个至2个、或1个至3个、或1个至4个、或1个至5个、或1个至6个)个别并且独立地选自以下的基团取代的基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤基、羰基、硫羰基、O-氨甲酰基、N-氨甲酰基、O-硫代氨甲酰基、N-硫代氨甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、S-磺酰胺基、N-磺酰胺基、C-羧基、O-羧基、是O-氰氧基、硫氰基、异硫氰基、硝基、硅基、三卤甲烷磺酰基和氨基(例如-NRxRy)，包含单取代和二取代的氨基，以及其受保护的衍生物，但不限于此。可形成以上取代基的保护性衍生物的保护基是本领域技术人员已知的，并且可见于诸如以上Wuts的类参考文献中。
如本文所使用，“碳环”是环中所有原子均为碳原子的芳族或非芳族环结构。因此，环结构可为完全饱和、完全不饱和或部分饱和的。如果环中的任一原子是除碳原子以外的任何原子，则该环为“杂环”。环内原子的实例包含硫、氧和氮。碳环或杂环可为多环的，例如稠环系统、螺环系统或桥联环系统。这些多环包含例如金刚烷基、降冰片烷基(即，双环[2.2.1]庚烷基)、降冰片烯基、十氢萘基、7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚烷基等。额外非限制性实例包含双环，诸如但不限于：
及/>
如本文所使用，“芳基”是指具有完全离域π电子系统的碳环(全碳环)。“芳基”可由两个或更多个稠环(共用两个相邻碳原子的环)构成。当芳基是稠环系统时，则连接至分子其余部分的环具有完全离域π电子系统。稠环系统中的其它环可具有或可不具有完全离域π电子系统。另外，其它环可含有或可不含有一个或多个杂原子(例如O、N或S)。芳基的实例包含但不限于苯基、萘基和薁基。额外非限制性实例包括：及/>
如本文所使用，“杂芳基”是指具有完全离域π电子系统，并且环中含有一个或多个选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子的环。“杂芳基”可由两个或更多个稠环(共用两个相邻碳原子的环)构成。当杂芳基是稠环系统时，则连接至分子其余部分的环具有完全离域π电子系统。稠环系统中的其它环可具有或可不具有完全离域π电子系统。杂芳基环的实例包含但不限于呋喃、噻吩、酞嗪酮、吡咯、噁唑、噻唑、咪唑、吡唑、异噁唑、异噻唑、三唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪及三嗪。
在使用“杂”之处，其意欲意谓至少一个碳原子被选自氮、氧和硫的杂原子置换的指定基团，诸如烷基或芳基。
如本文所使用，“烷基”是指直链或分支链完全饱和(无双键或三键)烃基。本发明所公开的化合物的烷基可包括1至20个碳原子。本文中的烷基也可为具有1至10个碳原子的中等大小。本文中的烷基也可为具有1至5个碳原子或1至6个碳原子的低碳数烷基。烷基的实例包含但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基及十二烷基。
本发明所公开的化合物的烷基可以是被取代或未被取代的。当被取代时，取代基可为一个或多个独立地选自以下的基团：环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、羟基、受保护的羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、羰基、硫羰基、O-氨甲酰基、N-氨甲酰基、O-硫代氨甲酰基、N-硫代氨甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、S-磺酰胺基、N-磺酰胺基、C-羧基、受保护的C-羧基、O-羧基、异氰酸基、硫氰基、异硫氰基、硝基、硅基、三卤甲烷磺酰基、氨基(例如-NRxRy)及受保护的氨基。
如本文所使用，“烯基”是指在直链或分支链烃链中含有一个或多个双键的烷基。本发明所公开的化合物的烯基可包括2至20个碳原子。本文中的烯基也可为具有2至10个碳原子的中等大小。本文中的烯基也可为具有2至5个碳原子或2至6个碳原子的低碳数烯基。本发明所公开的化合物的烯基可以是未被取代或被取代的。当被取代时，取代基可选自与以上关于烷基取代或关于任选地取代所公开相同的基团。
如本文所使用，“炔基”是指在直链或分支链烃链中含有一个或多个三键的烷基。本发明所公开的化合物的炔基可包括2至20个碳原子。本文中的炔基也可为具有2至10个碳原子的中等大小。本文中的炔基也可为具有2至5个碳原子或2至6个碳原子的低碳数炔基。本发明所公开的化合物的炔基可以是未被取代或被取代的。当被取代时，取代基可选自与以上关于烷基取代或关于任选地取代所公开相同的基团。
如本文所使用，“烷氧基”是指“-O-(烷基)”基团，其中“烷基”如上文所定义。
如本文所使用，“酰基”是指“RxC(＝O)-”基团。
如本文所使用，“环烷基”是指完全饱和(无双键)的烃环。在一些实施例中，环烷基是指不含双键或含有一个或多个双键，但这些双键不会在环中形成完全离域π电子系统的烃环。本发明所公开的化合物的环烷基可在C3至C8范围内。环烷基可以是未被取代或被取代的。如果被取代，则取代基可选自以上关于烷基取代所指示的取代基。“环烷基”可由两个或更多个稠环(共用两个相邻碳原子的环)构成。当环烷基是稠环系统时，则连接至分子其余部分的环是如上文所定义的环烷基。稠环系统中的其它环可为环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环烷基。
如本文所使用，“环烯基”是指在环中含有一个或多个双键的环烷基，但如果存在超过一个双键，则所述基团不能在环中形成完全离域π电子系统(否则该基团将为如本文所定义的“芳基”)。本发明所公开的化合物的环烯基可以是未被取代或被取代的。当被取代时，取代基可选自与以上关于烷基取代所公开相同的基团。“环烯基”可由两个或更多个稠环(共用两个相邻碳原子的环)构成。当环烯基是稠环系统时，则连接至分子其余部分的环是如上文所定义的环烯基。稠环系统中的其它环可为环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环烷基。
术语“亚烷基”是指作为双基团，并且连接至两个其它部分的如本文所定义的烷基。因此，亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)、亚异丙基(IUPAC：(甲基)亚乙基)(-CH2-CH(CH3)-)及亚异丁基(IUPAC：2-(甲基)亚丙基)(-CH2-CH(CH3)-CH2-)是亚烷基的实例，但不限于此。类似地，术语“亚环烷基”是指以类似方式结合至两个其它部分的如此处所定义的环烷基。如果烷基和环烷基含有不饱和碳，则使用术语“亚烯基”和“亚环烯基”。
如本文所使用，“杂环烷基”、“杂脂环”或“杂脂环基”是指环系统中具有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的环。环也可含有一个或多个双键，只要所述双键不会在环中形成完全离域π电子系统即可。本文所定义的环可为由碳原子以及一至五个选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子组成的稳定3元至18元环。本发明所公开的化合物的杂环烷基可以是未被取代或被取代的。当被取代时，取代基可为一个或多个独立地选自由以下组成的组的基团：卤素、羟基、受保护的羟基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、酰基、酰氧基、羧基、受保护的羧基、氨基、受保护的氨基、羧酰胺、受保护的羧酰胺、烷基磺酰胺基及三氟甲烷-磺酰胺基。“杂环烷基”可由两个或更多个稠环(共用两个相邻碳原子的环)构成。当杂环烷基是稠环系统时，则连接至分子其余部分的环是如上文所定义的杂环烷基。稠环系统中的其它环可为环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环烷基。
如本文所使用，“芳烷基”是指被芳基取代的亚烷基。
如本文所使用，“(碳环)烷基”是指被碳环基取代的亚烷基。
如本文所使用，“(杂环)烷基”是指被杂环基取代的亚烷基。
如本文所使用，“(杂芳基)烷基”是指被杂芳基取代的亚烷基。
“O-羧基”是指“RxC(＝O)O-”基团。
“C-羧基”是指“-C(＝O)ORx”基团。
“乙酰基”是指CH3C(＝O)-基团。
“C-酰胺基”是指“-C(＝O)NRxRy”基团。
“N-酰胺基”是指“RyC(＝O)NRx-”基团。
术语“全卤烷基”是指所有氢原子均被卤素原子置换的烷基。
使用本领域技术人员众所周知的技术(参见例如以上Wuts)，可将本文中的化合物上的任何未被取代或被单取代的氨基转化成酰胺，可将任何羟基转化成酯，并且可将任何羧基转化成酰胺或酯。
应理解，在具有一个或多个手性中心的本发明所公开的化合物的任何化合物中，如果未明确指示绝对立体化学，则每一中心可独立地为R或S，或其混合物。另外，应理解，在具有产生可定义为E或Z的几何异构体的一个或多个双键的本发明所公开的化合物的任何化合物中，每个双键可独立地为E或Z，或其混合物。
应理解，适用时，本文中关于化合物的公开内容固有地包含关于其互变异构体的公开内容。例如，即使仅公开以下两种结构中的一种，关于以下的公开内容：
(其中Rx是H)
也包含关于以下的公开内容：
并且反之亦然。
在本公开通篇，当示出或命名一种化合物时，应理解，也涵盖该化合物的同位素富集的类似物。例如，化合物可并入氘代替氢，或并入碳-13代替具有天然同位素分布的碳。同位素富集可在化合物上的一个位置处，即，仅一个氢被氘置换；或在超过一个位置处。本公开也涵盖所有类似原子均被其不太常见的同位素置换的化合物，例如所有氢原子均被氘置换的全氘化的化合物。当获得NMR谱时或当利用同位素效应管理化合物所进行的反应的动力学时，同位素富集的化合物是有用的。
术语“药物组合物”是指一种或多种本文所公开的化合物与诸如稀释剂或载体之类其它化学组分的混合物。药物组合物有助于将化合物施用给生物体。本领域中存在多种施用化合物的技术，包含但不限于口服、注射、气雾剂、肠胃外及表面施用。也可通过使化合物与无机酸或有机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等反应来获得药物组合物。
术语“载体”定义为有助于化合物并入细胞或组织中的化合物。例如，二甲亚砜(DMSO)是一种常用载体，因为它有助于将许多有机化合物吸收至生物体的细胞或组织中。
术语“稀释剂”定义为在水中稀释的化合物，该化合物将溶解所关注化合物以及使化合物的生物活性形式稳定。溶解于缓冲溶液中的盐在本领域中用作稀释剂。一种常用的缓冲溶液是磷酸盐缓冲盐水，因为它模拟人类血液的盐条件。由于缓冲盐可在低浓度下控制溶液的pH值，故经过缓冲的稀释剂很少改变化合物的生物活性。
在某些实施例中，同一物质可充当载体、稀释剂或赋形剂，或具有两种作用中的任一种，或具有全部三种作用。因此，药物组合物中的单一添加剂可具有多种功能。
术语“药学上可接受”定义为不会消除化合物的生物活性和特性的载体或稀释剂。
化合物
在一方面，本文提供式I”的化合物：
或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中
R1和R2各自独立地选自H、卤素、-NRaRb、-C(O)NRaRb、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C6环烷基和任选被取代的非芳族双环，其中R1和R2不能同时为H；或
R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成任选地含有1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子的4元至7元单环，并且其中所述单环任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-C6烷基的取代基取代；或
R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成多环，所述多环任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-C6烷基的取代基取代；
R3和R4独立地选自卤素、-CN、任选被取代的C1-C3烷基、任选被取代的C1-C2烷氧基、任选被取代的C2-C3烯基及环丙基；
R5选自：
及/>
R6是H或C1-C3烷基；
R7选自H、-CN、CH3及-NH2；
R8是H、任选地被1至5个卤素取代的C1-C3烷基或任选地被1至6个卤素取代的C3-C6环烷基；
R9选自H、卤素、-CN、任选被取代的C1-C3烷基和任选被取代的C1-C2烷氧基；或
R3和R9连同其所连接的碳原子一起形成4元、5元或6元部分不饱和碳环；4元、5元或6元部分不饱和杂环；C6-C10芳基环；或5元或6元杂芳基环；
R10选自H、卤素和任选被取代的C1-C3烷基，或
R8和R10连同其所连接的原子一起形成4元至6元环，所述环任选地被1至3个独立地选自C1-C3烷基和卤素的取代基取代；
Ra和Rb各自独立地选自H、任选被取代的C1-C6烷基和任选被取代的C3-C6环烷基；或Ra和Rb连同其所连接的氮原子一起形成4元至6元环，所述环任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：C1-C3烷基、卤素和＝O；
Q选自N、CH和CF；并且
X是O或CH2；
其中连接至一个或多个碳原子的0至10个氢原子被一个或多个氘原子置换；
前提是，当R1和R2各自独立地选自H、卤素、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C6环烷基和任选被取代的非芳族双环时；或当R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-C6烷基的取代基取代的4元单环时；则R7是H或-NH2。
在另一方面，本文提供式I'的化合物：
或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中
R1和R2各自独立地选自H、卤素、-NRaRb、-C(O)NRaRb、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C6环烷基和任选被取代的非芳族双环，其中R1和R2不能同时为H；或
R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成任选地含有1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子的4元至7元单环，并且其中所述单环任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-C6烷基的取代基取代；或
R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成多环，所述多环任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-C6烷基的取代基取代；
R3和R4独立地选自卤素、-CN、任选被取代的C1-C3烷基、任选被取代的C1-C2烷氧基、任选被取代的C2-C3烯基及环丙基；
R5选自：
及/>
R6是H或C1-C3烷基；
R7选自H、-CN、CH3及-NH2；
R8是H或任选地被1至5个卤素取代的C1-C3烷基；
R9选自H、卤素、-CN、任选被取代的C1-C3烷基和任选被取代的C1-C2烷氧基；或
R3和R9连同其所连接的碳原子一起形成4元、5元或6元部分不饱和碳环；4元、5元或6元部分不饱和杂环；C6-C10芳基环；或5元或6元杂芳基环；
Ra和Rb各自独立地选自H、任选被取代的C1-C6烷基和任选被取代的C3-C6环烷基；或Ra和Rb连同其所连接的氮原子一起形成4元至6元环，所述环任选地被1至3个独立地选自C1-C3烷基和卤素的取代基取代；
Q选自N、CH和CF；并且
X是O或CH2；
其中连接至一个或多个碳原子的0至10个氢原子被一个或多个氘原子置换；
前提是，当R1和R2各自独立地选自H、卤素、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C6环烷基和任选被取代的非芳族双环时；或当R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-C6烷基的取代基取代的4元单环时；则R7是H或-NH2。
在一些实施例中，R1独立地选自H；卤素；-NRaRb；-C(O)NRaRb；C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被1至6个独立地选自卤素和C3-C4环烷基的取代基取代；C3-C6环烷基，所述C3-C6环烷基任选地被1至6个卤素取代；以及非芳族双环，所述非芳族双环任选地被1至6个卤素取代。
在一些实施例中，R2独立地选自H；卤素；C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被1至6个独立地选自卤素和C3-C4环烷基的取代基取代；C3-C6环烷基，所述C3-C6环烷基任选地被1至6个卤素取代；以及非芳族双环，所述非芳族双环任选地被1至6个卤素取代。
在一些实施例中，R1独立地选自H、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C6环烷基和任选被取代的非芳族双环；并且R2独立地选自H、卤素、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C6环烷基和任选被取代的非芳族双环。在一些实施例中，R1独立地选自H；C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被1至6个独立地选自卤素和C3-C4环烷基的取代基取代；C3-C6环烷基，所述C3-C6环烷基任选地被1至6个卤素取代；以及非芳族双环，所述非芳族双环任选地被1至6个卤素取代；并且R2独立地选自H、卤素、任选地被1至6个卤素取代的C1-C6烷基、任选地被1至6个卤素取代的C3-C6环烷基及任选地被1至6个卤素取代的非芳族双环。
在一些实施例中，R1是-NRaRb或任选被取代的C1-C6烷基。
在一些实施例中，R1是-NRaRb，或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被1至5个独立地选自卤素和C3-C4环烷基的取代基取代。
在一些实施例中，R1是-C(O)NRaRb。
在一些实施例中，Ra和Rb各自独立地选自C1-C3烷基。
在一些实施例中，Ra是H；并且Rb是任选地被1至3个卤素取代的C1-C3烷基或任选地被1至5个卤素取代的C3-C6环烷基。
在一些实施例中，Ra和Rb连同其所连接的氮原子一起形成4元至6元环，所述环任选地被1至3个独立地选自C1-C3烷基和卤素的取代基取代。
在另一方面，本文提供式I的化合物：
或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中
R1和R2各自独立地选自H、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C6环烷基和任选被取代的非芳族双环，其中R1和R2不能同时为H；或
R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成C4-C7单环，所述C4-C7单环任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-C6烷基的取代基取代；或
R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成多环，所述多环任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-C6烷基的取代基取代；
R3和R4独立地选自卤素、-CN、任选被取代的C1-C3烷基、任选被取代的C1-C2烷氧基、任选被取代的C2-C3烯基及环丙基；
R5选自：
及/>
R6是H或C1-C3烷基；
R7选自H、-CN、CH3及-NH2；
R8是H或任选地被1至5个卤素取代的C1-C3烷基；
R9选自H、卤素、-CN、任选被取代的C1-C3烷基和任选被取代的C1-C2烷氧基；或
R3和R9连同其所连接的碳原子一起形成4元、5元或6元部分不饱和碳环；4元、5元或6元部分不饱和杂环；C6-C10芳基环；或5元或6元杂芳基环；
Q选自N、CH和CF；并且
X是O或CH2；
其中连接至一个或多个碳原子的0至10个氢原子被一个或多个氘原子置换；
前提是，当R1和R2连同其所连接的碳原子一起不形成C5-C7单环或多环时，则R7是H或-NH2。
在一些实施例中，R8是氢。
在另一方面，本文提供式IA”的化合物：
或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中
R1和R2各自独立地选自H、卤素、-NRaRb、-C(O)NRaRb、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C6环烷基和任选被取代的非芳族双环；或
R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成任选地含有1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子的4元至7元单环，并且其中所述单环任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-C6烷基的取代基取代；或
R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成多环，所述多环任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-C6烷基的取代基取代；
R3和R4独立地选自卤素、-CN、任选被取代的C1-C3烷基、任选被取代的C1-C2烷氧基、任选被取代的C2-C3烯基及环丙基；
R5选自：
及/>
R6是H或C1-C3烷基；
R7选自H、-CN、CH3及-NH2；
R8是任选地被1至5个卤素或任选被取代的C3-C5环烷基取代的C1-C3烷基，或任选地被1至6个卤素取代的C3-C6环烷基；
R9选自H、卤素、-CN、任选被取代的C1-C3烷基和任选被取代的C1-C2烷氧基；或
R3和R9连同其所连接的碳原子一起形成4元、5元或6元部分不饱和碳环；4元、5元或6元部分不饱和杂环；C6-C10芳基环；或5元或6元杂芳基环；
R10选自H、卤素和任选被取代的C1-C3烷基，或
R8和R10连同其所连接的原子一起形成4元至6元环，所述环任选地被1至3个独立地选自C1-C3烷基和卤素的取代基取代；
Ra和Rb各自独立地选自H、任选被取代的C1-C6烷基和任选被取代的C3-C6环烷基；或Ra和Rb连同其所连接的氮原子一起形成4元至6元环，所述环任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：C1-C3烷基、卤素和＝O；
Q选自N、CH和CF；并且
X是O或CH2；
其中连接至一个或多个碳原子的0至10个氢原子被一个或多个氘原子置换；
前提是，所述化合物不是：
2-(3,5-二氯-4-((1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
2-(3,5-二氯-4-((1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈；或
2-(3,5-二氯-4-((1-环丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈。
在另一方面，本文提供式IA的化合物：
或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中
R1和R2各自独立地选自H、卤素、-NRaRb、-C(O)NRaRb、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C6环烷基和任选被取代的非芳族双环；或
R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成任选地含有1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子的4元至7元单环，并且其中所述单环任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-C6烷基的取代基取代；或
R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成多环，所述多环任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-C6烷基的取代基取代；
R3和R4独立地选自卤素、-CN、任选被取代的C1-C3烷基、任选被取代的C1-C2烷氧基、任选被取代的C2-C3烯基及环丙基；
R5选自：
及/>
R6是H或C1-C3烷基；
R7选自H、-CN、CH3及-NH2；
R8是任选地被1至5个卤素或任选被取代的C3-C5环烷基取代的C1-C3烷基；
R9选自H、卤素、-CN、任选被取代的C1-C3烷基和任选被取代的C1-C2烷氧基；或
R3和R9连同其所连接的碳原子一起形成4元、5元或6元部分不饱和碳环；4元、5元或6元部分不饱和杂环；C6-C10芳基环；或5元或6元杂芳基环；
Ra和Rb各自独立地选自H、任选被取代的C1-C6烷基和任选被取代的C3-C6环烷基；或Ra和Rb连同其所连接的氮原子一起形成4元至6元环，所述环任选地被1至3个独立地选自C1-C3烷基和卤素的取代基取代；
Q选自N、CH和CF；并且
X是O或CH2；
其中连接至一个或多个碳原子的0至10个氢原子被一个或多个氘原子置换；
前提是，所述化合物不是：
2-(3,5-二氯-4-((1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；或
2-(3,5-二氯-4-((1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈。
在一些实施例中，所述化合物具有以下化学结构：或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，R8是H。
在一些实施例中，R8是任选地被1至5个卤素取代的C1-C3烷基。在一些实施例中，R8是任选地被1至6个卤素取代的C3-C6环烷基。
在一些实施例中，R1和R2各自独立地选自H、卤素、-NRaRb、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C6环烷基和任选被取代的非芳族双环。
在一些实施例中，R1独立地选自H；卤素；-NRaRb；-C(O)NRaRb；C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被1至6个独立地选自卤素和任选地被1至6个卤素取代的C3-C4环烷基的取代基取代；C3-C6环烷基，所述C3-C6环烷基任选地被1至6个卤素取代；以及非芳族双环，所述非芳族双环任选地被1至6个卤素取代。
在一些实施例中，R2独立地选自H；卤素；C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被1至6个独立地选自卤素和C3-C4环烷基的取代基取代；C3-C6环烷基，所述C3-C6环烷基任选地被1至6个卤素取代；以及非芳族双环，所述非芳族双环任选地被1至6个卤素取代。
在一些实施例中，R2独立地选自H；卤素；C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被1至6个独立地选自卤素和任选地被1至6个卤素取代的C3-C4环烷基的取代基取代；C3-C6环烷基；以及非芳族双环，所述非芳族双环任选地被1至6个卤素取代。
在一些实施例中，R2是H。
在一些实施例中，R1独立地选自H、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C6环烷基和任选被取代的非芳族双环；并且R2独立地选自H、卤素、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C6环烷基和任选被取代的非芳族双环。
在一些实施例中，R1独立地选自H；C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被1至6个独立地选自卤素和C3-C4环烷基的取代基取代；C3-C6环烷基，所述C3-C6环烷基任选地被1至6个卤素取代；以及非芳族双环，所述非芳族双环任选地被1至6个卤素取代；并且R2独立地选自H；卤素；C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被1至6个独立地选自卤素和C3-C4环烷基的取代基取代；C3-C6环烷基，所述C3-C6环烷基任选地被1至6个卤素取代；以及非芳族双环，所述非芳族双环任选地被1至6个卤素取代。
在一些实施例中，R1是-NRaRb或任选地被1至5个卤素取代的C1-C6烷基。
在一些实施例中，R1是C1-C6烷基。
在一些实施例中，R1是卤素。
在一些实施例中，R1是任选地被1至6个卤素取代的C3-C6环烷基。
在一些实施例中，R1是-C(O)NRaRb。
在一些实施例中，Ra和Rb各自独立地选自C1-C3烷基。
在一些实施例中，Ra是H；并且Rb是任选地被1至3个卤素取代的C1-C3烷基或任选地被1至5个卤素取代的C3-C6环烷基。
在一些实施例中，Ra是H；并且Rb是任选地被2个卤素取代的4元至6元环。
在一些实施例中，Ra和Rb连同其所连接的氮原子一起形成4元至6元环，所述环任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：C1-C3烷基、卤素和＝O。在一些实施例中，Ra和Rb连同其所连接的氮原子一起形成被＝O取代的4元至6元环。
在一些实施例中，Ra和Rb连同其所连接的氮原子一起形成4元至6元环，所述环任选地被1至3个独立地选自C1-C3烷基和卤素的取代基取代。
在一些实施例中，R1和R2是H；R5是R7是-NH2；并且R8是任选地被1至5个卤素取代的异丙基。
在一些实施例中，R5是R7是CH3或-NH2；并且R8是C1-C3烷基。
在一些实施例中，所述化合物具有以下化学结构：或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，R1是CH3；R8是异丙基；R5是并且R7是-NH2。
在一些实施例中，R1和R2各自独立地为C1-C6烷基、C3-C6环烷基或非芳族双环，其中R1和R2各自任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：任选被取代的C3-C4环烷基、任选被取代的双环和卤素；或R1或R2是H，但R1和R2不能同时为H。在一些实施例中，R1和R2各自独立地为C1-C6烷基、C3-C6环烷基或非芳族双环，其中R1和R2各自任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：C3-C4环烷基，所述C3-C4环烷基任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-C3烷基的取代基取代；双环，所述双环任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-C3烷基的取代基取代；以及卤素；或R1或R2是H，但R1和R2不能同时为H。在一些实施例中，R1和R2各自独立地为C1-C6烷基、C3-C6环烷基或非芳族双环，其中R1和R2各自任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C3-C4环烷基和双环，其中所述C3-C4环烷基和所述双环任选地被1至3个独立地选自C1-C3烷基和卤素的取代基取代；或R1或R2是H，但R1和R2不能同时为H。在一些实施例中，所述双环是螺环系统。在一些实施例中，所述双环是稠环系统。在一些实施例中，所述双环是桥联环系统。
在一些实施例中，R1是C1-C6烷基。
在一些实施例中，R2是H。
在一些实施例中，R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成任选地含有1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子的4元至7元单环，并且其中所述单环任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-C6烷基的取代基取代。在一些实施例中，R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成C4-C7单环，所述C4-C7单环任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-C6烷基的取代基取代。
在一些实施例中，R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成多环，所述多环任选地被1至3个独立地选自C1-C6烷基的取代基取代。在一些实施例中，所述多环是螺环系统。在一些实施例中，所述多环是稠环系统。在一些实施例中，所述多环是桥联环系统。
在一些实施例中，R3和R4各自独立地选自卤素；-CN；C1-C3烷基，所述C1-C3烷基任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-C6烷氧基的取代基取代；C1-C2烷氧基，所述C1-C2烷氧基任选地被1至3个独立地选自卤素的取代基取代；和C2-C3烯基，所述C2-C3烯基任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-C6烷氧基的取代基取代；以及环丙基。在一些实施例中，R3和R4各自独立地选自Cl；-CN；C1-C3烷基，所述C1-C3烷基任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-C6烷氧基的取代基取代；C1-C2烷氧基，所述C1-C2烷氧基任选地被1至3个独立地选自卤素的取代基取代；和C2-C3烯基，所述C2-C3烯基任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-C6烷氧基的取代基取代；以及环丙基。在一些实施例中，R3和R4各自独立地选自卤素和C1-C3烷基。在一些实施例中，R3和R4均为卤素。在一些实施例中，R3和R4均为Cl。在一些实施例中，R3和R4均为甲基。
在一些实施例中，R5是在一些实施例中，R5是/>并且R6是H或C1-C3烷基。在一些实施例中，R5是/>并且R6是H。在一些实施例中，R5是/>并且R6是C1-C3烷基。
在一些实施例中，R6是H。在一些实施例中，R6是C1-C3烷基。
在一些实施例中，R5是在一些实施例中，R5是/>并且R7是H或-NH2。在一些实施例中，R5是/>并且R7是H。在一些实施例中，
R5是并且R7是-NH2。在一些实施例中，R5是/>并且R7是CH3。在一些实施例中，R5是/>并且R7是-CN。
在一些实施例中，R7是H或-NH2。在一些实施例中，R7是H。在一些实施例中，R7是-NH2。在一些实施例中，R7是-CN。在一些实施例中，R7是CH3。
在一些实施例中，R5是
在一些实施例中，R5是
在一些实施例中，R5是
在一些实施例中，R5是
在一些实施例中，R5是
在一些实施例中，R5是/>
在一些实施例中，Q是CH、CD或CF。在一些实施例中，Q是CH。在一些实施例中，Q是CD。在一些实施例中，Q是CF。在一些实施例中，Q是N。
在一些实施例中，X是CH2。在一些实施例中，X是O。
在一些实施例中，R8是H。在一些实施例中，R8是任选地被1至5个卤素取代的C1-C3烷基。在一些实施例中，R8是C1-C3烷基。
在一些实施例中，R8和R10连同其所连接的原子一起形成4元至6元环，所述环任选地被1至3个独立地选自C1-C3烷基和卤素的取代基取代。
在一些实施例中，R9选自H；卤素；-CN；C1-C3烷基，所述C1-C3烷基任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-C2烷氧基的取代基取代；以及C1-C2烷氧基，所述C1-C2烷氧基任选地被1至3个独立地选自卤素的取代基取代。在一些实施例中，R9是氢或C1-C3烷基。在一些实施例中，R9是氢。
在一些实施例中，R3和R9连同其所连接的碳原子一起形成4元、5元或6元部分不饱和碳环；4元、5元或6元部分不饱和杂环；C6-C10芳基环；或5元或6元杂芳基环。在一些实施例中，R3和R9连同其所连接的碳原子一起形成4元、5元或6元部分不饱和碳环。在一些实施例中，R3和R9连同其所连接的碳原子一起形成4元、5元或6元部分不饱和杂环。在一些实施例中，R3和R9连同其所连接的碳原子一起形成C6-C10芳基环。在一些实施例中，R3和R9连同其所连接的碳原子一起形成5元或6元杂芳基环。
在一些实施例中，R10选自H、卤素和任选地被1至5个卤素取代的C1-C3烷基。在一些实施例中，式I”、I'、I、IA”或IA的化合物具有以下化学结构：
在一些实施例中，式I”、I'、I、IA”或IA的化合物具有以下化学结构：
在一些实施例中，式I”、I'、I、IA”或IA的化合物具有以下化学结构：
在一些实施例中，式I”、I'、I、IA”或IA的化合物具有以下化学结构：
在一些实施例中，式I”、I'、I、IA”或IA的化合物具有以下化学结构：
在一些实施例中，式I”或IA”的化合物具有以下化学结构：
在一些实施例中，式I”或IA”的化合物具有以下化学结构：
在一些实施例中，式I”或IA”的化合物具有以下化学结构：
在一些实施例中，式I”或IA”的化合物具有以下化学结构：
/>
在一些实施例中，式I”或IA”的化合物具有以下化学结构：
在一些实施例中，式I'、I或IA的化合物具有以下化学结构：
在一些实施例中，式I'、I或IA的化合物具有以下化学结构：
在一些实施例中，式I'、I或IA的化合物具有以下化学结构：
在一些实施例中，式I'、I或IA的化合物具有以下化学结构：
在一些实施例中，式I'、I或IA的化合物具有以下化学结构：
在一些实施例中，式I”或IA”的化合物具有以下化学结构：
其中各R11独立地选自C1-C3烷基和卤素；并且n是0、1、2或3。在一些实施例中，式I”或IA”的化合物具有以下化学结构：
在一些实施例中，式I”或IA”的化合物具有以下化学结构：
在一些实施例中，式I”或IA”的化合物具有以下化学结构：
在一些实施例中，式I”或IA”的化合物具有以下化学结构：
在一些实施例中，式I”或IA”的化合物具有以下化学结构：
在一些实施例中，式I”或IA”的化合物具有以下化学结构：
在一些实施例中，式I”或IA”的化合物具有以下化学结构：
在一些实施例中，式I”或IA”的化合物具有以下化学结构：
在一些实施例中，各R11独立地选自-CH3、-CH2CH3、-F、Cl及-Br。在一些实施例中，R11是-CH3。在一些实施例中，R11是-F。
在一些实施例中，n是0。在一些实施例中，n是1。在一些实施例中，n是2。在一些实施例中，n是3。
在另一方面，本文公开选自由以下组成的组的化合物：
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((7-甲基-1-氧代-2,5,6,7-四氢-1H-环戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(4-氯-5-((7-甲基-1-氧代-2,5,6,7-四氢-1H-环戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
2-((4-氯-5-((7-甲基-1-氧代-2,5,6,7-四氢-1H-环戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)氨基)-2-氧代乙酸；
2-((7-((7-环丙基-1-氧代-2,5,6,7-四氢-1H-环戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基)-2-氧代乙酸；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
2-(3,5-二氯-4-((7-甲基-1-氧代-2,5,6,7-四氢-1H-环戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈；
6-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-(1-环丙基乙基)-6-羟基吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-(1-(3,3-二氟环丁基)乙基)-6-羟基吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(4-((5-(1-(双环[1.1.1]戊-2-基)乙基)-6-羟基吡啶-3-基)氧基)-3,5-二氯苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-(6,6-二氟螺[3.3]庚-1-基)-6-羟基吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((6-羟基-5-(螺[2.3]己-4-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(4-氯-5-((6-羟基-5-异丙基吡啶-3-基)氧基)-6-甲基吡啶-2-基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-(1-环丙基乙基)-6-羟基吡啶-3-基)氧基)苯基-2-d)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((6-羟基-5-异丙基吡啶-3-基)氧基)苯基-2-d)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-(1-环丙基乙基)-6-羟基吡啶-3-基)氧基)-2-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((8-甲基-1-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢-5,8-乙桥异喹啉-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
/>
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((8-甲基-1-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢-5,7-甲桥异喹啉-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((1-氧代-1,2,5,5a,6,6a-六氢环丙并[4,5]环戊烯并[1,2-c]吡啶-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)-3,5-二甲基苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)甲基)-3,5-二甲基苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；以及
2-(4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)甲基)-3,5-二甲基苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本文公开一种选自由以下组成的组的式I”或IA”的化合物：
/>
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((7-甲基-1-氧代-2,5,6,7-四氢-1H-环戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(4-氯-5-((7-甲基-1-氧代-2,5,6,7-四氢-1H-环戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
2-((4-氯-5-((7-甲基-1-氧代-2,5,6,7-四氢-1H-环戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)氨基)-2-氧代乙酸；
2-((7-((7-环丙基-1-氧代-2,5,6,7-四氢-1H-环戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基)-2-氧代乙酸；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
2-(3,5-二氯-4-((7-甲基-1-氧代-2,5,6,7-四氢-1H-环戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈；
6-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-(1-环丙基乙基)-6-羟基吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-(1-(3,3-二氟环丁基)乙基)-6-羟基吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(4-((5-(1-(双环[1.1.1]戊-2-基)乙基)-6-羟基吡啶-3-基)氧基)-3,5-二氯苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-(6,6-二氟螺[3.3]庚-1-基)-6-羟基吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((6-羟基-5-(螺[2.3]己-4-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
/>
6-氨基-2-(4-氯-5-((6-羟基-5-异丙基吡啶-3-基)氧基)-6-甲基吡啶-2-基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-(1-环丙基乙基)-6-羟基吡啶-3-基)氧基)苯基-2-d)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((6-羟基-5-异丙基吡啶-3-基)氧基)苯基-2-d)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-(1-环丙基乙基)-6-羟基吡啶-3-基)氧基)-2-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((8-甲基-1-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢-5,8-乙桥异喹啉-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((8-甲基-1-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢-5,7-甲桥异喹啉-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((1-氧代-1,2,5,5a,6,6a-六氢环丙并[4,5]环戊烯并[1,2-c]吡啶-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)-3,5-二甲基苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)甲基)-3,5-二甲基苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；以及
2-(4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)甲基)-3,5-二甲基苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈；
2-((3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)氨基)-2-氧代乙酸；
N-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-((1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺；以及
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)-3,5-二甲基苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-(1-环丙基乙基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-(异丙基(甲基)氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-(二甲基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((4-氟-5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-4-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((1-异丙基-5-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-乙基-1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((1-异丙基-6-氧代-5-丙基-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-氟-1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-氯-1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-环丁基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-环戊基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
5-(4-(6-氨基-3,5-二氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-2(3H)-基)-2,6-二氯苯氧基)-N-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-(4-(6-氨基-3,5-二氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-2(3H)-基)-2,6-二氯苯氧基)-N-(3,3-二氟环丁基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-((5-(甲基氨甲酰基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-((5-((3,3-二氟环丁基)氨甲酰基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺；
或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本文公开选自由以下组成的组的化合物：
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((7-甲基-1-氧代-2,5,6,7-四氢-1H-环戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(4-氯-5-((7-甲基-1-氧代-2,5,6,7-四氢-1H-环戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
2-((4-氯-5-((7-甲基-1-氧代-2,5,6,7-四氢-1H-环戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)氨基)-2-氧代乙酸；
2-((7-((7-环丙基-1-氧代-2,5,6,7-四氢-1H-环戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基)-2-氧代乙酸；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
2-(3,5-二氯-4-((7-甲基-1-氧代-2,5,6,7-四氢-1H-环戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈；
6-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-(1-环丙基乙基)-6-羟基吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-(1-(3,3-二氟环丁基)乙基)-6-羟基吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(4-((5-(1-(双环[1.1.1]戊-2-基)乙基)-6-羟基吡啶-3-基)氧基)-3,5-二氯苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
/>
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-(6,6-二氟螺[3.3]庚-1-基)-6-羟基吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((6-羟基-5-(螺[2.3]己-4-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(4-氯-5-((6-羟基-5-异丙基吡啶-3-基)氧基)-6-甲基吡啶-2-基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-(1-环丙基乙基)-6-羟基吡啶-3-基)氧基)苯基-2-d)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((6-羟基-5-异丙基吡啶-3-基)氧基)苯基-2-d)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-(1-环丙基乙基)-6-羟基吡啶-3-基)氧基)-2-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((8-甲基-1-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢-5,8-乙桥异喹啉-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((8-甲基-1-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢-5,7-甲桥异喹啉-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((1-氧代-1,2,5,5a,6,6a-六氢环丙并[4,5]环戊烯并[1,2-c]吡啶-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)-3,5-二甲基苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)甲基)-3,5-二甲基苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；以及
2-(4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)甲基)-3,5-二甲基苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈；
2-((3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)氨基)-2-氧代乙酸；
N-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-((1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺；以及
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-(1-环丙基乙基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-(异丙基(甲基)氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-(二甲基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((4-氟-5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-4-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((1-异丙基-5-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-乙基-1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((1-异丙基-6-氧代-5-丙基-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-氟-1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-氯-1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-环丁基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-环戊基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
5-(4-(6-氨基-3,5-二氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-2(3H)-基)-2,6-二氯苯氧基)-N-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-(4-(6-氨基-3,5-二氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-2(3H)-基)-2,6-二氯苯氧基)-N-(3,3-二氟环丁基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-((5-(甲基氨甲酰基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-((5-((3,3-二氟环丁基)氨甲酰基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((1-环丁基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((1-环丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
2-(3,5-二氯-4-((3-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢吲嗪-8-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((3-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢吲嗪-8-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
(S)-6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((3-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢吲嗪-8-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
(R)-6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((3-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢吲嗪-8-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；以及
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((6-氧代-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐。
合成化合物
本发明所公开的化合物是使用以下方案中所示的一般合成程序合成。每一个别所示步骤的进行在一般技术人员的技能范围内，一般技术人员也知道如何修改以下方案的合成程序以合成所有本文所公开的化合物。个别化合物的合成程序将提供于以下实例部分中。
在方案1中，2-甲氧基吡啶(A1)可先在位置R1中溴化，接着与烷基或乙烯基硼酸或三氟硼酸酯在碱性条件下，在适当Pd催化剂存在下反应，得到式A2的化合物。任选进行的双键还原可通过标准催化氢化条件进行。溴化可用标准溴化剂，在适当溶剂(例如极性非质子性溶剂)中进行，得到式A4的化合物。随后在文献中所描述的条件下形成硼酸，形成式A5的硼酸化合物。式A5的化合物接着可使用所描述的方法(例如使用乙酸和过氧化氢)转化成式A6的相应芳族醇。或者，式A4的芳基溴化物可使用文献(例如Zhi-Qiang等人,《有机化学通讯(Organic Letters)》,2020,doi.org/10.1021/acs.orglett.0c03069)中所描述的方法直接转化成A6型芳族醇。
方案1.
方案1a概述中间体A13和A14的合成。以式A10的吡啶为起始物质[关于被高度取代的/稠合环吡啶的产生，参见以下参考文献：(a)《有机化学杂志(J.Org.Chem.)》,第51卷,第5期,1986。(b)《有机化学通讯》,4(25),4385-4386；2002。(c)《四面体(Tetrahedron)》,62(10),2240-2246；2006。(d)《有机金属(Organometallics)》(2020),39(11),2091-2101]，N-氧化可使用典型氧化剂(例如m-CPBA)进行，得到式A11的化合物。式A12的2-氯吡啶可在化合物A11与POCl3反应之后得到。式A12的氯吡啶在所描述的条件(例如《高级合成与催化(Advanced Synthesis&Catalysis)》,355(5),981-987；2013；以及《欧洲药物化学杂志(European Journal of Medicinal Chemistry)》,64,23-34；2013)下水解，得到式A13的2-羟基吡啶(或2-吡啶酮)。这些产物的氧可被烷基化，得到式A14的化合物，或式A13的化合物可使用典型溴化剂(NBS，或于乙酸中的溴)溴化。
方案1a.
方案2描述式B3的化合物的合成。式B1的化合物(X＝卤素)可与式B1a的酚化合物在铜或钯介导的反应下偶合，得到B2型中间体。随后脱除保护基(Pg)，形成B3的化合物。这一方案中的R8可为保护基(Pg)。当R8是H时，这一方案中描述的化学反应也有效。
方案2.
如方案3中所述，式C1的芳族胺化合物可通过以下步骤转化成式C2的氮杂-尿嘧啶化合物：先产生相应重氮盐，随后与N-(2-氰基乙酰基)-氨基甲酸酯反应，接着环化，形成式C2的化合物。随后可使用所描述的条件将式C2的腈水解成式E3的羧酸化合物。式C4的化合物可由酸化合物C3通过酰基叠氮中间体，随后通过库尔提斯重排(Curtiusrearrangement)得到。随后使式C4的化合物脱保护(脱除保护基Pg)(例如，如果Pg是Boc，则使用HCl或TFA)，产生式C5的化合物。这一方案中的R8可为保护基(Pg)。当R8是H时，这一方案中描述的化学反应也有效。
方案3.
方案4描述式D4的化合物的合成。式D1的化合物(例如X是Br或I)在转移金属化反应之后与通式D1a的醛加成，得到式D2的醇化合物，接着将该醇化合物还原，得到式D3的化合物。脱除式D3的化合物的Pg，形成式D4的化合物。这一方案中的R8可为保护基(Pg)。当R8是H时，这一方案中描述的化学反应也有效。
方案4.
方案5描述式E1的硼酸化合物与式E1a的溴化物化合物在典型铃木-宫浦交叉偶合反应(Suzuki-Miyaura cross-coupling reaction conditions)条件下偶合，得到式E2的化合物。这一方案中的R8可为保护基(Pg)。当R8是H时，这一方案中描述的化学反应也有效。
方案5.
方案6描绘由式F1的化合物与4,4,5,5-四甲基-2-[(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)甲基]-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷进行铃木-宫浦型偶合反应来合成式F2的化合物。可能需要一个或多个适当保护基(Pg)。
方案6.
如方案7中所描述，式G2的化合物可通过式G1的硼酸化合物与式G1a的氮杂尿嘧啶化合物偶合获得。苯甲氧基甲基缩醛接着可使用文献(例如《四面体通讯(TetrahedronLetters)》,2012,53,第3758-3762页)中所描述的多种方法脱保护。当R8是H时，这一方案中描述的化学反应也有效。
方案7.
方案8中描述式H1的化合物(其中R8任选地存在，或为保护基(Pg))与式H1a的硝基芳族化合物在碱性条件下于适合溶剂中，并且可能在高温下反应，得到式H2的化合物。接着，硝基可使用文献中所描述的方法(例如Fe、NH4Cl)还原，得到式H3的化合物。或者，式H10的烷氧基吡啶化合物(其中烷氧基是甲氧基)与式H1a的硝基芳族化合物在碱性条件下于适合溶剂中，并且可能在高温下反应，得到式H11的化合物。接着，硝基可使用文献中所描述的方法(例如Fe、NH4Cl)还原，得到式H12的化合物。当R8是H时，这一方案中描述的化学反应也有效。
方案8.
式K1的化合物(方案9)可通过使式H3的芳族胺与2-氯-2-氧代乙酸乙酯在有机碱存在下于适当有机溶剂中反应而形成。执行标准水解条件，得到式K2的化合物。式H3的化合物也可与5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-羰酰氯在碱存在下于非极性有机溶剂中反应，得到式K3的化合物。或者，式H3的化合物也可与5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酸在碱和偶合剂存在下于极性非质子性溶剂中反应，得到式K3的化合物。式K4的化合物可通过使式C4的化合物与5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲醛在标准还原胺化条件下反应来制备。或者，式K4的化合物可通过使式C1的化合物与3-(溴甲基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(或例如3-(氯甲基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮)在碱性条件下，并且在任选地加热下反应来制备。当R8是H时，这一方案中描述的化学反应也有效。
方案9.
方案10描绘式M3的化合物的合成。芳基卤化物化合物M1与丙炔酸甲酯在典型薗头条件(Sonogoshira condition)下反应，得到式M2的化合物。形成式M3的杂环的环化反应是在文献(例如《药物化学杂志(J.Med.Chem.)》,2002,45,9,1785-1798；《药物化学杂志》,2013,56,5,1894-1907)中描述的条件下发生。或者，式M3的化合物可通过其它所描述的方法(例如《有机化学杂志(J.Org.Chem.)》,2000,65,4,1003-1007；《药物化学杂志》,1989,32,9,2116-2128)产生。当R8是H时，这一方案中描述的化学反应也有效。
方案10.
方案11描述式M12的化合物的合成。芳基氰化物化合物M10可通过添加羟胺而转化成式M11的化合物。式M12的化合物的进一步转化是通过添加羰基二咪唑和碱于适当溶剂中进行的，通常在高温下进行(参见例如《分子药剂学(Molecular Pharmaceutics)》,16(4),1489-1497；2019)。式M10的化合物可由芳基卤化物M1，通过若干所描述的方法，使用铜催化剂(称为罗森蒙德-冯布劳恩反应(Rosenmund-von Braun reaction))或替代地使用Pd催化剂(参见例如《美国化学协会杂志(J.Am.Chem.Soc.)》,2011,133,10999-11005)合成。式M10的芳基氰化物也可由胺，使用桑德迈尔反应(Sandmeyer reaction)产生。当R8是H时，这一方案中描述的化学反应也有效。
方案11.
式K3的化合物的替代合成涉及苯胺H3与5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酸乙酯在LiHMDS的一种或多种等效物存在下于有机溶剂(例如THF)中反应(参考：《美国化学协会杂志》,2019,141,11161-11172)。
方案12描述方案8的变化，其中式N1的化合物可在文献中所描述的标准条件下烷基化，例如式N1的化合物可通过烷基卤化物、碱在极性溶剂中烷基化，得到式H2的化合物。或者，可将典型光延条件(Mitsunobu condition)结合C1-C3醇使用，也得到产物H2。式H3的化合物可通过在标准条件(例如Fe、NH4Cl)下还原硝基得到。
方案12.
方案13例示用于制备R1是NRaRb的化合物的方法。式H10的硝基吡啶可通过化学文献中所描述的多种方法(例如铁，在水性和醇性介质中)转化成式H11的苯胺。苯胺可受保护以形成式H12的化合物，其中boc保护基是作为实例显示。或者，化合物H11可通过用例如烷基卤化物使胺烷基化而转化成式H13的化合物，或官能化可在还原性胺化条件下，或在文献中所描述的多种其它条件下进行。式H12的化合物可任选地被官能化以产生式H14的化合物，这可使用所描述的形成式H13的化合物的方法，或化合物H12可自硼酸酯转化成酚(如方案14中所示)开始，接着可添加Ra和Rb，进行至合成的后期阶段。
方案13.
在方案14中，市售的式H20的甲氧基烟酸可使用文献中所描述的条件(例如使用偶合剂，在极性非质子性溶剂中，在碱存在下)与胺偶合，形成式H21的酰胺。或者，胺可与H20的相应羧酸氯化物反应，优选地使用碱在有机溶剂中反应，得到式H21的酰胺。在随后的反应中，式H22的硼酸或酯(其中以硼酸酯为例)可使用文献中所描述的多种方法，由芳基溴H21形成。式H22的硼酸酯(或硼酸)接着可通过氧化方式，使用文献中所描述的若干方法中的一种(例如H2O2于乙酸中)转化成酚，得到式H23的酚化合物。式H23的化合物接着可按与方案8中所描述类似的方式，继续进行至形成最终产物的后续步骤。
方案14.
式H33的化合物可使用与WO2016037578中所描述的程序类似的程序制备。或者，所述化合物可如方案15中所描述形成。式H30的化合物与烯丙基溴在碱性条件(例如LDA，在THF中，-78℃)下反应，形成式H31的化合物。在后续步骤中，可使用典型地关于这一转化所描述的条件(例如三丁基氢化锡，过氧化苯甲酰，在高温下于甲苯中)进行自由基环化，得到式H32的中间体。式H33的化合物是使用典型溴化条件(例如NBS于乙腈中)形成的。
方案15.
方案16描述R1是环烷基的式J4的中间体的合成。式J1的化合物在烷基锂存在下可经历锂卤素交换。所形成的芳基锂物质接着可作为亲核试剂与环状或非环状酮反应，得到式J2的化合物。J2的OH基团可任选地例如在TFA中的三乙基硅烷以及二氯甲烷中去除，得到化合物J3。使用典型地描述于文献中的条件(例如NBS于乙腈中)使J3溴化，产生式J4的被溴化的化合物。
方案16.
药物组合物
在另一方面，本文公开药物组合物，所述药物组合物包括以下、基本上由以下组成或由以下组成：本文所描述的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
在另一方面，本文公开药物组合物，所述药物组合物包括以下、基本上由以下组成或由以下组成：本文所描述的式I的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
在另一方面，本文公开药物组合物，所述药物组合物包括以下、基本上由以下组成或由以下组成：本文所描述的式I'、I或IA的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
在另一方面，本文公开药物组合物，所述药物组合物包括以下、基本上由以下组成或由以下组成：本文所描述的式I”、I'、I、IA”或IA的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
本文所公开的药物组合物可包括药学上可接受的载体，诸如稀释剂、崩解剂、甜味剂、助流剂或调味剂，并且可配制成口服剂型，诸如片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂、悬浮液、乳液或糖浆；或肠胃外剂型，诸如供外用的液体、供外用的悬浮液、供外用的乳液、凝胶(软膏等)、吸入剂、喷雾剂、注射液等。所述剂型可配制为各种形式，例如供单次施用或供多次施用的剂型。
本文所公开的药物组合物可包含赋形剂，诸如乳糖、玉米淀粉等；助流剂，诸如硬脂酸镁等；乳化剂；悬浮剂；稳定剂；以及等张剂等。必要时，可添加甜味剂和/或调味剂。例示性赋形剂包含但不限于聚乙二醇(PEG)、氢化蓖麻油(HCO)、克列莫佛(cremophor)、碳水化合物、淀粉(例如玉米淀粉)、无机盐、抗微生物剂、抗氧化剂、粘合剂/填充剂、表面活性剂、润滑剂(例如硬脂酸钙或硬脂酸镁)、助流剂如滑石、崩解剂、稀释剂、缓冲剂、酸、碱、膜包衣、其组合等。
具体碳水化合物赋形剂包含例如：单糖，诸如果糖、麦芽糖、半乳糖、葡萄糖、D-甘露糖、山梨糖等；双糖，诸如乳糖、蔗糖、海藻糖、纤维二糖等；多糖，诸如棉子糖、松三糖、麦芽糊精、聚葡萄糖、淀粉等；以及醛糖醇，诸如甘露糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、木糖醇、山梨糖醇(葡萄糖醇)、吡喃糖基山梨糖醇、肌醇等。
无机盐或缓冲剂包含但不限于柠檬酸、氯化钠、氯化钾、硫酸钠、硝酸钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠及其组合。
适用于本公开的抗氧化剂包含例如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯、次磷酸、单硫代甘油、没食子酸丙酯、亚硫酸氢钠、甲醛次硫酸钠、偏亚硫酸氢钠及其组合。
额外的例示性赋形剂包含表面活性剂，诸如聚山梨醇酯，例如“Tween 20”和“Tween80”；以及普朗尼克(pluronic)，诸如F68和F88(两者均可购自BASF；新泽西州橄榄山镇(Mount Olive,N.J.))；脱水山梨糖醇酯；脂质(例如磷脂，诸如卵磷脂以及其它磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺)；脂肪酸和脂肪酸酯；类固醇，诸如胆固醇；以及螯合剂，诸如EDTA；锌和其它此类适合阳离子。
此外，本文所公开的组合物可任选地包含一种或多种酸或碱。可使用的酸的非限制性实例包含选自由以下组成的组的酸：盐酸、乙酸、磷酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、甲酸、三氯乙酸、硝酸、过氯酸、磷酸、硫酸、反丁烯二酸及其组合。适合碱的非限制性实例包含选自由以下组成的组的碱：氢氧化钠、乙酸钠、氢氧化铵、氢氧化钾、乙酸铵、乙酸钾、磷酸钠、磷酸钾、柠檬酸钠、甲酸钠、硫酸钠、硫酸钾、反丁烯二酸钾及其组合。
组合物中任何个别赋形剂的量将取决于赋形剂的作用、活性剂组分的剂量需求和组合物的特定需要而变化。然而，一般而言，组合物中存在的赋形剂的量将为约1重量％至约99重量％，优选地为约5重量％至约98重量％，更优选为约15重量％至约95重量％的赋形剂。一般而言，本公开的组合物中存在的赋形剂的量选自以下：至少约2重量％、5重量％、10重量％、15重量％、20重量％、25重量％、30重量％、35重量％、40重量％、45重量％、50重量％、55重量％、60重量％、65重量％、70重量％、75重量％、80重量％、85重量％、90重量％或甚至是95重量％。
本文所描述的药物组合物可自身施用给人类患者，或以所述药物组合物与其它活性成分(如在组合疗法中)或适合载体或赋形剂混合的药物组合物形式施用给人类患者。用于配制和施用本申请的化合物的技术可见于“雷氏药学大全(Remington'sPharmaceuticalSciences)”,Mack Publishing Co.,宾夕法尼亚州伊斯顿(Easton,Pa.),第18版,1990。
适合施用途径可例如包含口服、经皮、直肠、经粘膜或经肠施用；肠胃外递送，包含肌肉内、皮下、静脉内、髓内注射；以及吸入、鞘内、直接室内、腹膜内、鼻内或眼内注射。
本文所公开的药物组合物可通过本身已知的方式，例如借助于常规的混合、溶解、粒化、糖衣片制备、研磨、乳化、囊封、包埋(entrapping)或制片方法制造。接着，这些药物组合物可通过常规方式，使用一种或多种已知的生理上可接受的载体配制，该一种或多种载体包括赋形剂和/或助剂，它们有助于将活性化合物加工成可在药学上使用的制剂。适合时，并且如本领域中所理解，任何众所周知技术、载体和赋形剂均可使用；参见例如上述《雷氏药学大全》。
适用于本发明所公开的配制物中的药物组合物包括含有效达成预期目的的量的活性成分的组合物。更具体点说，治疗有效量意谓有效预防、缓解或改善疾病症状或延长所治疗受试者的存活期的化合物的量。在一些实施例中，治疗有效量意谓有效缓解或改善疾病症状或延长所治疗受试者的存活期的化合物的量。
虽然确切剂量可基于不同药物确定，但在大多数情况下，可关于剂量进行一些归纳。成人患者的每日剂量方案可为例如以游离碱或游离酸计算的介于0.001mg与1000mg之间的本文所公开的药物组合物各活性成分或其药学上可接受的盐，优选地介于0.01mg与500mg之间、例如1mg至200mg或各成分的口服剂量，所述组合物每天或每周施用1至4次。或者，本文所公开的组合物可通过连续释放，诸如持续、延迟或延长释放，优选地以每天至多500mg各成分的剂量施用。因此，通过口服施用各成分的总每日剂量典型地在0.1mg至2000mg范围内。
治疗方法
在另一方面，本文公开了治疗患者的甲状腺激素受体相关病症的方法，所述方法包括以下步骤、基本上由以下步骤组成或由以下步骤组成：鉴别需要治疗甲状腺激素受体相关病症的患者，以及向该患者施用或使该患者接触如本文所描述的化合物。
在另一方面，本文公开了治疗患者的甲状腺激素受体相关病症的方法，所述方法包括以下步骤、基本上由以下步骤组成或由以下步骤组成：鉴别需要治疗甲状腺激素受体相关病症的患者，以及向该患者施用或使该患者接触如本文所描述的式I的化合物。
在一些实施例中，医护专业人员，诸如医师、医师助理、护理人员等将个体鉴别为需要治疗甲状腺激素受体相关病症，和/或用本文所公开的化合物治疗的候选者。鉴别可基于医学测试结果、对其它一线疗法无反应、特定肝脏病症的具体性质等。
在一些实施例中，甲状腺激素受体相关病症选自非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)、肥胖症、高脂质血症、高胆固醇血症、糖尿病、肝脏脂肪变性、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能低下及甲状腺癌。
在另一方面，本文公开了治疗有需要受试者的病症或疾病的方法，所述方法包括以下、基本上由以下组成或由以下组成：向该受试者施用治疗有效量的本文所公开的化合物或组合物，其中所述病症或疾病选自非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)、肥胖症、高脂质血症、高胆固醇血症、糖尿病、肝脏脂肪变性、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能低下及甲状腺癌。
在另一方面，本文公开了治疗有需要受试者的NASH的方法，所述方法包括以下、基本上由以下组成或由以下组成：向该受试者施用治疗有效量的本文所公开的化合物或组合物。
在另一方面，本文公开了治疗有需要受试者的肥胖症的方法，所述方法包括以下、基本上由以下组成或由以下组成：向该受试者施用治疗有效量的本文所公开的化合物或组合物。
在另一方面，本文公开了治疗有需要受试者的高脂质血症的方法，所述方法包括以下、基本上由以下组成或由以下组成：向该受试者施用治疗有效量的本文所公开的化合物或组合物。
在另一方面，本文公开了治疗有需要受试者的高胆固醇血症的方法，所述方法包括以下、基本上由以下组成或由以下组成：向该受试者施用治疗有效量的本文所公开的化合物或组合物。
在另一方面，本文公开了治疗有需要受试者的糖尿病的方法，所述方法包括以下、基本上由以下组成或由以下组成：向该受试者施用治疗有效量的本文所公开的化合物或组合物。
在另一方面，本文公开了治疗有需要受试者的肝脏脂肪变性的方法，所述方法包括以下、基本上由以下组成或由以下组成：向该受试者施用治疗有效量的本文所公开的化合物或组合物。
在一些实施例中，将本文所描述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的药物组合物与KHK抑制剂、FXR激动剂、SSAO抑制剂、FASN抑制剂或SCD1调节剂组合施用。在一些实施例中，KHK抑制剂是PF-06835919；FXR激动剂是TERN-101(LY2562175)、曲匹氟索(Tropifexor)、奥贝胆酸(obeticholic acid，OCA)或ASC42；SSAO抑制剂是TERN-201；FASN抑制剂是ASC40；并且SCD1调节剂是阿雷美罗(aramchol)。
在另一方面，本文公开了选择性调节甲状腺激素受体β(THR-β)的活性的方法，所述方法包括以下、基本上由以下组成或由以下组成：使本文所描述的化合物接触甲状腺激素受体。在一些实施例中，接触是在体外或离体进行的，而在其它实施例中，接触是在体内进行的。
在另一方面，本文公开了选择性调节甲状腺激素受体β(THR-β)的活性的方法，所述方法包括以下、基本上由以下组成或由以下组成：使本文所描述的式I的化合物接触甲状腺激素受体。在一些实施例中，接触是在体外或离体进行的，而在其它实施例中，接触是在体内进行的。
在另一方面，本文公开了选择性调节甲状腺激素受体β(THR-β)的活性的方法，所述方法包括以下、基本上由以下组成或由以下组成：使本文所描述的组合物接触甲状腺激素受体。在一些实施例中，接触是在体外或离体进行的，而在其它实施例中，接触是在体内进行的。
缩写表
实例
实例1.化合物1
化合物1可通过以下指导制备。首先，5-异丙基-6-甲氧基吡啶-3-醇可根据方案1中概述的程序制备。接着，可遵循方案8合成3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)苯胺。最后，可根据方案3转化成氨基氮杂尿嘧啶，得到化合物1。
或者，化合物1是按以下方式制备：
将三氟(丙-1-烯-2-基)硼酸钾(11.81g，79.78mmol)、Pd(dppf)Cl2(3.89g，5.32mmol)和K2CO3(36.75g，265.92mmol)添加至3-溴-2-甲氧基吡啶(10g，53.18mmol)于DME(100mL)和H2O(20mL)中的混合物中。将反应混合物用N2吹扫并在90℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释并用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并经MgSO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(0％至10％ EtOAc/CyH)纯化，得到呈黄色油状的2-甲氧基-3-(丙-1-烯-2-基)吡啶2(7.80g，89％)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):2.05(s,3H),3.87(s,3H),5.18-5.21(m,2H),6.97(dd,J＝7.2Hz,4.8Hz,1H),7.57(dd,J＝7.2Hz,2.0Hz,1H),8.08(dd,J＝4.8Hz,2.0Hz,1H)ppm。LC-MS:C9H11NO[M+H]+:150。
在氢气球下，在室温下将10％ Pd/C(1.67g)和2-甲氧基-3-(丙-1-烯-2-基)吡啶2(7.8g，52.28mmol)于CH3OH(120mL)中的混合物搅拌2小时。接着，在硅藻土垫上过滤反应混合物。将滤液蒸发至干，得到呈无色油状的3-异丙基-2-甲氧基吡啶(4.50g，58％)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.15(d,J＝6.8Hz,6H),3.10(m,J＝6.8Hz,1H),3.87(s,3H),6.93(dd,J＝7.2Hz,4.8Hz,1H),7.55(dd,J＝7.2Hz,2.0Hz,1H),7.99(dd,J＝4.8Hz,2.0Hz,1H)ppm。LC-MS:C9H13NO[M+H]+:152。
将NBS(6.89g，38.69mmol)添加至3-异丙基-2-甲氧基吡啶3(4.5g，29.76mmol)于无水乙腈(90mL)中的溶液中。使反应混合物在N2下回流2小时，将其冷却至室温，接着蒸发至干。将残余物溶解于AcOEt(50mL)中并用水(50mL)洗涤。用AcOEt(2×)萃取水相。将合并的有机层用盐水洗涤，并经MgSO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(0％至10％ EtOAc/CyH)纯化，得到呈无色油状的5-溴-3-异丙基-2-甲氧基吡啶(5.35g，78％)。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):1.16(d,J＝6.8Hz,6H),3.07(m,J＝6.8Hz,1H),3.87(s,3H),7.72(d,J＝2.1Hz,1H),8.11(d,J＝2.1Hz,1H)ppm。LC-MS:C9H12BrNO[M+H]+:230/232
在N2下，双(新戊二醇合)二硼(23.56g，104.3mmol)、KOAc(10.24g，104.3mmol)和PdCl2[P(o-Tol)3]2(2.73g，3.48mmol)添加至5-溴-3-异丙基-2-甲氧基吡啶(8g，34.77mmol)于无水DMSO(200mL)中的溶液中。在90℃下，将反应混合物搅拌2小时。在冷却至室温后，将反应混合物用水稀释并用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机相用水(3×)和盐水(2×)洗涤并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(0％至20％ EtOAc/CyH)纯化，得到呈白色固体状的5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己-2-基)-3-异丙基-2-甲氧基吡啶(4.68g，51％)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):0.95(s,6H),1.17(d,J＝6.8Hz,6H),3.09(m,J＝6.8Hz,1H),3.74(s,4H),3.89(s,3H),7.72(d,J＝1.6Hz,1H),8.25(d,J＝1.6Hz,1H)ppm。
将乙酸(26mL)和H2O2(30％，46mL)添加至5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己-2-基)-3-异丙基-2-甲氧基吡啶(4.7g，17.86mmol)于THF(100mL)中的溶液中。在室温下，将反应混合物搅拌18小时。接着，将其用NaHCO3饱和水溶液稀释并用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(0％至20％ CH3OH/DCM)纯化，得到呈黄色油状的5-异丙基-6-甲氧基吡啶-3-醇(2.90g，97％)。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):1.13(d,J＝6.8Hz,6H),3.03(m,J＝6.8Hz,1H),3.78(s,3H),7.03(d,J＝2.4Hz,1H),7.50(d,J＝2.4Hz,1H),9.12(br s,1H)ppm。LC-MS:C9H13NO2[M+H]+:168。
在N2下，将1,3-二氯-2-氟-5-硝基苯(4.37g，20.81mmol)和K2CO3(11.98g，86.72mmol)添加至5-异丙基-6-甲氧基吡啶-3-醇(2.9g，17.34mmol)于无水DMF(130mL)中的溶液中。接着，在80℃下将反应混合物搅拌1小时。在冷却至室温后，将反应混合物用水稀释并用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(0％至20％ EtOAc/CyH)纯化，得到呈黄色固体状的5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-3-异丙基-2-甲氧基吡啶(5.89g，95％)。LC-MS:C15H14Cl2N2O4[M+H]+:357。
在N2下，将铁(1.63g，29.19mmol)添加至5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-3-异丙基-2-甲氧基吡啶(2.085g，5.84mmol)和NH4Cl(3.12g，58.38mmol)于EtOH(30mL)和水(20mL)中的溶液中。在85℃下，将反应混合物搅拌3小时。在冷却至室温后，将反应混合物经硅藻土垫过滤并用EtOH冲洗。浓缩滤液以移除EtOH并用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机层用NaHCO3饱和水溶液(2×)和盐水(80mL)洗涤，并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干，得到呈黄色固体状的3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)苯胺(1.57g，82％)，该物质不经进一步纯化即用于下一步骤。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):1.13(d,J＝6.8Hz,6H),3.09(m,J＝6.8Hz,1H),3.82(s,3H),5.65(s,2H),6.70(s,2H),7.16(d,J＝2.4Hz,1H),7.38(d,J＝2.4Hz,1H)ppm。LC-MS:C15H16Cl2N2O2[M+H]+:327
在N2下，在0℃下将NaNO2(0.53g，7.70mmol)于水(74mL)中的溶液添加至3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)苯胺(1.2g，3.67mmol)于HCl(浓，32mL)、乙酸(95mL)和水(74mL)中的溶液中。在0℃下，将反应混合物搅拌1小时。同时，在0℃下将N-(2-氰基乙酰基)氨基甲酸乙酯(0.86g，5.50mmol)于水(90mL)和吡啶(32mL)中的溶液搅拌15分钟。将第一反应混合物迅速添加至第二反应混合物中，并在0℃下将所得反应混合物搅拌2小时。将反应混合物在水(500mL)中稀释。将沉淀过滤，用水(3×)洗涤，溶解于EtOAc中，并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干，得到呈橙色固体状的(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)苯基)亚肼基)乙酰基)氨基甲酸乙酯(1.66g，92％)，该物质不经进一步纯化即用于下一步骤。LC-MS:C21H21Cl2N5O5[M+H]+:494/495；[M-H]-:492/494。
在N2下，在120℃下将(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)苯基)亚肼基)乙酰基)氨基甲酸乙酯(1.66g，3.36mmol)和NaOAc(1.10g，13.43mmol)于乙酸(34mL)中的混合物搅拌2小时。将反应混合物在水(200mL)中稀释，过滤并用水(3×)洗涤。将沉淀溶解于EtOAc中，并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干，得到呈橙色固体状的2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(1.67g，定量)，该物质不经进一步纯化即用于下一步骤。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):1.16(d,J＝6.9Hz,6H),3.09(m,J＝6.8Hz,1H),3.84(s,3H),7.32(d,J＝2.5Hz,1H),7.49(d,J＝2.6Hz,1H),7.81(s,2H),13.25(br s,1H)ppm。LC-MS:C19H15Cl2N5O4[M+H]+:448/450；[M-H]-:446/448。
在N2下，将HBr(48％水溶液，2.1mL，18.3mmol)添加至2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(1.64g，3.66mmol)于无水1,4-二噁烷(61mL)中的溶液中。在60℃下，将反应混合物搅拌3小时。将反应混合物在EtOAc中稀释，用NaHCO3饱和水溶液洗涤并用盐水洗涤。将水相用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法，使用DCM至含CH3OH的DCM梯度进行纯化，得到呈橙色固体状的2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(化合物2)(670mg，42％)，其中50mg通过制备型HPLC(2％至100％乙腈/2g/L NH4HCO3水溶液)纯化，得到呈浅黄色固体状的2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(化合物2)(36mg，2％)。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):1.13(d,J＝6.1Hz,6H),2.99(m,J＝6.4Hz,1H),6.66(s,1H),7.26(s,1H),7.78(s,2H),11.12(br s,1H),13.22(br s,1H)ppm。LC-MS:C18H13Cl2N5O4[M+H]+:434/436；[M-H]-:432/434。
在N2下，在120℃下将2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(1.22g，2.81mmol)于HCl(浓，22mL)和乙酸(45mL)中的溶液搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温并添加水(200mL)。将沉淀过滤，用水洗涤，溶解于EtOAc和THF的混合物中，并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干，得到呈黄色固体状的2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸(1.18g，93％)，该物质不经进一步纯化即用于下一步骤。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):1.12(d,J＝6.8Hz,6H),2.99(m,J＝6.8Hz,1H),6.67(d,J＝2.2Hz,1H),7.27(d,J＝2.7Hz,1H),7.82(s,2H)ppm。LC-MS:C18H14Cl2N4O6[M+H]+:453/455；[M-H]-:451/453。
在N2下，将Et3N(1.5mL，10.4mmol)和叠氮磷酸二苯酯(1.7mL，7.81mmol)添加至2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸(1.18g，2.60mmol)于叔丁醇(38mL)中的溶液中。在85℃下，将所得混合物搅拌2小时。用NH4Cl(饱和水溶液，10mL)淬灭反应混合物并在EtOAc中稀释。将有机相用NH4Cl(饱和水溶液，150mL)和盐水(2×)洗涤，并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(0％至5％ CH3OH/DCM)纯化，得到呈黄色固体状的(2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(0.78g，57％)。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):1.12(d,J＝6.7Hz,6H),1.45(s,9H),2.99(m,J＝6.9Hz,1H),6.63(d,J＝2.7Hz,1H),7.25(d,J＝3.1Hz,1H),7.89(s,2H),9.11(s,1H),11.20(br s,1H),12.61(s,1H)ppm。LC-MS:C22H23Cl2N5O6[M+H]+:524/526；[M-H]-:522/524。
在N2下，在室温下将(2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯于4N HCl的1,4-二噁烷溶液(7.3mL，29.1mmol)中的溶液搅拌21小时。将反应混合物蒸发至干并将产物在硅胶上通过快速色谱法(4％至10％ CH3OH/DCM)纯化，得到呈浅黄色固体状的6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(化合物1)(310mg，50％)。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):1.12(d,J＝6.7Hz,6H),2.99(m,J＝6.6Hz,1H),6.53(s,2H),6.59(d,J＝2.2Hz,1H),7.23(d,J＝1.9Hz,1H),7.89(s,2H),11.19(br s,1H),12.28(br s,1H)ppm。LC-MS:C17H15Cl2N5O4[M+H]+:424/426；[M-H]-:422/424。
实例3，化合物3
在N2下，在120℃下将2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸(740mg，1.63mmol)于巯基乙酸(2.5mL)中的溶液搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温并添加水(30mL)。通过过滤分离沉淀，用水洗涤，溶解于CH3OH中并蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(0％至10％ CH3OH/DCM)纯化，得到呈白色固体状的2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(化合物3)(507mg，76％)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.12(d,J＝6.9Hz,6H),2.99(m,J＝6.8Hz,1H),6.64(d,J＝3.2Hz,1H),7.26(d,J＝3.3Hz,1H),7.71(s,1H),7.81(s,2H),11.23(br s,1H),12.49(br s,1H)ppm。LC-MS:C17H14Cl2N4O4[M+H]+:409/411；[M-H]-:407/409。
实例4，化合物4
在N2下，将HBr(48％水溶液，0.86mL，7.64mmol)添加至3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)苯胺(500mg，1.53mmol)于1,4-二噁烷(15mL)中的溶液中并在65℃下将反应混合物搅拌3小时。停止加热并在室温下将反应混合物搅拌过夜。接着，在65℃下再继续加热2小时以实现完全转化。将反应混合物用水稀释并添加Na2CO3饱和水溶液和DCM。分离各层并用DCM(3×)萃取水层。将合并的有机相用Na2CO3饱和水溶液(2×)和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干，得到呈黄色固体状的5-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-3-异丙基吡啶-2(1H)-酮(450mg，94％)，该物质不经任何进一步纯化即使用。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.11(d,J＝6.9Hz,6H),2.97(m,J＝6.9Hz,1H),5.65(s,2H),6.43(d,J＝2.9Hz,1H),6.68(s,2H),7.15(d,J＝2.9Hz,1H),11.10(br s,1H)ppm。LC-MS:C14H14Cl2N2O2[M+H]+:313。
在N2下，在0℃下将2-氯-2-氧代乙酸乙酯(279.56mg，0.23mL，2.048mmol)逐滴添加至3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)苯胺(670mg，2.048mmol)、DIPEA(291.11mg，0.37mL，2.25mmol)和DMAP(25.016mg，0.205mmol)于无水DCM(20mL)中的溶液中。使反应混合物升温并在室温下再搅拌2小时，接着用水稀释并用DCM(3×)萃取。将合并的有机层用盐水(2×)洗涤，并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(0％至25％EtOAc/CyH)纯化，得到呈黄色油状的2-((3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)苯基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯(870mg，100％)。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):1.14(d,J＝6.8Hz,6H),1.32(t,J＝4.2Hz,3H),3.08(m,J＝6.8Hz,1H),3.83(s,3H),4.33(q,J＝4.2Hz,2H),7.24(d,J＝2.4Hz,1H),7.43(d,J＝2.4Hz,1H),8.05(s,2H),11.15(s,1H)ppm。LC-MS:C19H20Cl2N2O5[M-H]-:425。
在N2下，将HBr(48％水溶液，0.66mL，4.68mmol)添加至2-((3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)苯基)氨基)-2-氧代乙酸酯(400mg，0.94mmol)于1,4-二噁烷(8mL)中的溶液中。在室温下，将反应混合物搅拌72小时，接着再添加HBr(48％水溶液，0.66mL，4.68mmol)并在室温下继续搅拌。再经过24小时的时段后，再添加HBr(48％水溶液，1.059mL，9.36mmol)。将反应混合物再搅拌24小时，接着通过添加NaOH(6N)使其达到pH 12。将所得水溶液用EtOAc(3×)洗涤。接着，用浓盐酸将水相酸化至pH 2并用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机相用水(2×)和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物通过制备型HPLC(2％至100％ CH3CN/2g/L NH4HCO3水溶液)纯化，得到呈白色固体状的2-((3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)氨基)-2-氧代乙酸(化合物4)(54mg，15％)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.11(d,J＝6.9Hz,6H),2.98(m,J＝6.9Hz,1H),6.55(d,J＝2.9Hz,1H),7.20-7.22(m,1H),8.08(s,2H),10.60(s,1H),11.20(br s,1H)ppm。LC-MS:C16H14Cl2N2O5[M+H]+:385。
实例5，化合物5
在N2下，将DBU(12.74g，12.5mL，83.67mmol)和CDI(13.5g，83.26mmol)添加至2-(羟基氨基)-2-亚氨基乙酸乙酯(10g，75.69mmol)于无水二噁烷(75mL)中的溶液中。在80℃下，将反应混合物搅拌16小时。在冷却至室温后，用HCl(1N，水溶液)将反应混合物酸化至pH＝3并用AcOEt(3×)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将产物在硅胶上通过快速色谱法(0％至1％CH3OH/DCM)纯化，得到呈无色油状的5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酸乙酯(5.60g，47％)。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):1.30(t,J＝7.2Hz,3H),2.97(q,J＝7.2Hz,1H),13.3(br s,1H)ppm。LC-MS:C5H6N2O4[M+H]+:159
将LiHMDS(1M于THF中，1.62mL，1.62mmol)添加至5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酸乙酯(128.24mg，0.81mmol)和5-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-3-异丙基吡啶-2(1H)-酮(254mg，0.81mmol)于无水甲苯(3.85mL)中的溶液中并在N2下，在室温下将反应混合物搅拌24小时。将反应混合物用CH3OH稀释并蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法，使用CH3OH/含NH4OH的DCM梯度进行纯化，得到呈白色固体状的N-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺(化合物5)(79mg，23％)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.12(d,J＝7.1Hz,6H),2.98(m,J＝7.1Hz,1H),6.60(s,1H),7.22(d,J＝2.9Hz,1H),8.03(s,2H),11.04-11.34(m,2H),13.39(bs,1H)ppm。LC-MS:C17H14Cl2N4O5[M+H]+:425。
实例6，化合物6
在N2下，将DIPEA(10.47g，13.4mL，81.008mmol)和1,3-二氯-2-氟-5-硝基苯(8.505g，40.504mmol)添加至5-羟基-1,2-二氢吡啶-2-酮1(4.5g，40.504mmol)于无水DMF(225mL)中的溶液中。在室温下，将反应混合物搅拌16小时。接着，将反应混合物用水(150mL)稀释。将所得沉淀过滤，用水洗涤并与甲苯共蒸发，得到呈米色固体状的5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)吡啶-2(1H)-酮(10.42g，85％)，该物质不经进一步纯化即用于下一步骤。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):6.45(d,J＝9.6Hz,1H),7.24(d,J＝3.0Hz,1H),7.40(dd,J＝9.6Hz,3.0Hz,1H),8.50(s,2H),11.26(br s,1H)ppm。LC-MS:C11H6Cl2N2O4[M+H]+:301
在N2下，将K2CO3(2.066g，14.95mmol)添加至5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)吡啶-2(1H)-酮(3g，9.96mmol)于无水二噁烷(60mL)中的溶液中。在室温下搅拌10分钟后，添加2-碘丙烷(2.54g，1.49mL，14.95mmol)并在120℃下将反应混合物搅拌16小时。在冷却至室温后，将反应混合物过滤并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(40％至50％ EtOAc/CyH)纯化，得到呈黄色固体状的5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮(1.91g，56％)。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):1.25(d,J＝6.6Hz,6H),4.94-5.08(m,1H),6.41(d,J＝9.9Hz,1H),7.30(dd,J＝9.9Hz,3.0Hz,1H),7.49(d,J＝3.0Hz,1H),8.51(s,2H)ppm。LC-MS:C14H12Cl2N2O4[M+H]+:343
在N2下，将Fe(1.55g，27.83mmol)添加至5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮(1.91g，5.57mmol)和NH4Cl(2.98g，55.66mmol)于EtOH(38mL)和水(21mL)中的溶液中。在70℃下，将反应混合物搅拌16小时。在冷却至室温后，将反应混合物经硅藻土垫过滤并将滤液用AcOEt稀释。收集有机相，用盐水(2×)洗涤，并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(0％至10％ MeOH/DCM)纯化，得到呈黄色固体状的5-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮(860mg，49％)。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):1.24(d,J＝6.6Hz,6H),4.94-5.08(m,1H),5.65(br s,2H),6.37(d,J＝9.9Hz,1H),6.70(s,2H),7.13(dd,J＝9.9Hz,3.3Hz,1H),7.26(d,J＝3.3Hz,1H)ppm。LC-MS:C14H14Cl2N2O2[M+H]+:313
在N2下，将LiHMDS(1M于THF中，2.75mL，2.75mmol)添加至5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酸乙酯(108.55mg，0.69mmol)和5-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮(215mg，0.69mmol)于无水THF(3mL)中的溶液中。在室温下，将反应混合物搅拌30分钟。接着，将反应混合物用MeOH稀释并将混合物蒸发至干。将粗产物在硅胶上通过快速色谱法(0％至10％ MeOH/DCM)纯化。在EtOH中研磨所得固体并与MeCN共蒸发，得到呈白色固体状的N-(3,5-二氯-4-((1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺(化合物6)(155mg，53％)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.24(d,J＝7.0Hz,6H),4.96-5.03(m,1H),6.36-6.38(d,J＝9.9Hz,1H),7.20(dd,J＝9.9Hz,3.3Hz,1H),7.41(d,J＝3.4Hz,1H),8.04(s,2H),11.39(br,1H)ppm。LC-MS:C17H14Cl2N4O5[M+H]+:425。
实例7，化合物7
在N2下，在0℃下将NaNO2(0.74g，10.73mmol)于水(106mL)中的溶液逐滴添加至5-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮(1.6g，5.109mmol)于37％HCl(44.3mL，539.95mmol)、乙酸(138mL)和水(106mL)中的溶液中。在0℃下，将反应混合物搅拌1小时。同时，在0℃下，将N-(2-氰基乙酰基)氨基甲酸乙酯(1.2g，7.66mmol)于水(127mL)和吡啶(42mL)中的溶液搅拌15分钟。将第一反应混合物迅速添加至第二反应混合物中。在0℃下，将所得反应混合物搅拌2小时。再添加于吡啶(42mL)和水(127mL)中的N-(2-氰基乙酰基)氨基甲酸酯(1.2g，7.66mmol)并在0℃下继续搅拌1小时。将反应混合物再用水(250mL)稀释。将沉淀过滤，用水洗涤并真空干燥，得到呈橙色固体状的(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)亚肼基)乙酰基)氨基甲酸乙酯(2.04g，83％)。LC-MS:C20H19Cl2N5O5[M+H]+:480。
程序1
在N2下，将乙酸钠(1.093g，0.013mol)添加至(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)亚肼基)乙酰基)氨基甲酸乙酯(1.6g，0.0033mol)于乙酸(29mL)中的溶液中。在120℃下，将反应混合物搅拌2小时。接着，将反应混合物冷却至0℃，添加水(150mL)并将混合物搅拌30分钟。将所得沉淀过滤并在硅胶上通过快速色谱法(0至5％ MeOH/DCM)纯化。获得两份含有产物的洗脱部分。第一份通过制备型HPLC(2％至100％ MeCN/2g/L NH4HCO3水溶液)再纯化，得到呈白色固体状的2-(3,5-二氯-4-((1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(7)(46mg，3％)。第二份洗脱部分在硅胶上通过快速色谱法(50％至70％AcOEt/CyH)再纯化，得到呈粉色固体状的(2-(3,5-二氯-4-((1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(化合物7)(488mg，34％)。
程序2
在N2下，将乙酸钠(2.79g，0.034mol)添加至(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)亚肼基)乙酰基)氨基甲酸乙酯5(2.04g，0.0042mol)于乙酸(37mL)中的溶液中。在120℃下，将反应混合物搅拌2小时。接着，将反应混合物冷却至0℃，添加水(150mL)并将混合物搅拌30分钟。将所得沉淀过滤，得到呈粉色固体状的2-(3,5-二氯-4-((1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(化合物7)(1.24g，67％)，将其以原样用于下一步骤中。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.26(d,J＝6.4Hz,6H),4.96-5.06(m,1H),6.37(d,J＝10.0Hz,1H),6.53(br,2H),7.20(dd,J＝10.0Hz,3.2Hz,1H),7.52(d,J＝3.2Hz,1H),7.79(s,2H)ppm。LC-MS:C18H13Cl2N5O4[M+H]+:434。
实例8，化合物8
在N2下，在120℃下将2-(3,5-二氯-4-((1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(1.62g，3.73mmol)、37％ HCl(2.76mL，33.58mmol)和AcOH(5.56mL，97mmol)的混合物搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温并添加水。将所得沉淀过滤，用水洗涤并与甲苯共蒸发，得到2-(3,5-二氯-4-((1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸(957mg，57％)，将其以原样用于下一步骤中。LC-MS:C18H14Cl2N4O6[M+H]+:453。
在N2下，将三乙胺(854.68mg，1.17mL，8.45mmol)和叠氮磷酸二苯酯(1743.29mg，1.37mL，6.33mmol)添加至2-(3,5-二氯-4-((1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸(957mg，2.11mmol)于叔丁醇(31mL)中的溶液中。在85℃下，将所得混合物搅拌16小时。在冷却至室温后，将反应混合物用NaHCO3饱和水溶液淬灭并用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机层用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(0％至5％ MeOH/DCM)纯化，得到呈黄色固体状的(2-(3,5-二氯-4-((1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯7(660mg，60％)。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):1.26(d,J＝6.6Hz,6H),1.45(s,9H),4.94-5.08(m,1H),6.37(d,J＝9.9Hz,1H),7.19(dd,J＝9.9Hz,3.0Hz,1H),7.51(d,J＝3.0Hz,1H),7.89(s,2H),9.08(s,1H),12.61(br s,1H)ppm。LC-MS:C22H23Cl2N5O6[M+H]+:524
在N2下，将TFA(1.73mL，23.27mmol)添加至(2-(3,5-二氯-4-((1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(610mg，1.16mmol)于无水DCM(14.7mL)中的溶液中。在室温下，将反应混合物搅拌16小时，接着蒸发至干。将粗产物在硅胶上通过快速色谱法(0％至10％[MeOH/NH4OH 9:1]/DCM)纯化。在EtOH中研磨所得固体，得到呈白色固体状的6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(化合物8)(131mg，27％)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.24(d,J＝6.8Hz,6H),4.99-5.03(m,1H),6.39(d,J＝9.2Hz,1H),6.53(br s,2H),7.20(dd,J＝10.0Hz,3.3Hz,1H),7.47(d,J＝3.3Hz,1H),7.89(s,2H),12.28(br,1H)ppm。LC-MS:C17H15Cl2N5O4[M+H]+:424。
实例9，化合物9
在N2下，将Cs2CO3(7.01g，21.53mmol)添加至5-异丙基-6-甲氧基吡啶-3-醇(1.8g，10.77mmol)和2-氟-1,3-二甲基-5-硝基苯(1.82g，10.77mmol)于无水DMF(31mL)中的溶液中。在室温下，将反应混合物搅拌4小时。添加Cs2CO3(7.01g，21.53mmol)并在室温下继续搅拌16小时。接着，将反应混合物用水稀释并用EA(3×)萃取。将合并的有机层用水(2×)和盐水(3×)洗涤，并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(0％至20％ EA/CyH)纯化并用戊烷研磨，得到呈白色固体状的5-(2,6-二甲基-4-硝基苯氧基)-3-异丙基-2-甲氧基吡啶(1.70g，50％)。LCMS:C17H20N2O4[M+H]+:317
在N2下，将Fe(1.5g，26.87mmol)添加至5-(2,6-二甲基-4-硝基苯氧基)-3-异丙基-2-甲氧基吡啶(1.7g，5.37mmol)和NH4Cl(2.87g，53.74mmol)于EtOH(37mL)和水(20.6mL)中的溶液中。在70℃下，将反应混合物搅拌16小时。在冷却至室温后，将反应混合物经硅藻土垫过滤，用EtOH冲洗。浓缩滤液以移除EtOH并用EA(3×)萃取。将合并的有机层用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干，得到呈黄色固体状的4-((5-异丙基-6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)-3,5-二甲基苯胺(1.54g，100％)，该物质不经进一步纯化即使用。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):1.11(d,J＝6.9Hz,6H),1.93(s,6H),3.00-3.09(m,1H),3.80(s,3H),4.85(s,2H),6.32(s,2H),7.06(d,J＝2.4Hz,1H),7.31(d,J＝2.4Hz,1H)ppm。
在N2下，在0℃下将NaNO2(1.26g，18.33mmol)于水(181mL)中的溶液逐滴添加至4-((5-异丙基-6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)-3,5-二甲基苯胺(2.5g，8.73mmol)于37％HCl(75.8mL，922.64mmol)、乙酸(230mL)和水(180mL)中的溶液中。在0℃下，将反应混合物搅拌1小时。同时，在0℃下将N-(2-氰基乙酰基)氨基甲酸乙酯(2.04g，13.09mmol)于水(217mL)和吡啶(72mL)中的溶液搅拌15分钟。将第一反应混合物迅速添加至第二反应混合物中。接着，在室温下使所得反应混合物升温，保持16小时。将反应混合物用水(1L)稀释。通过过滤收集所得沉淀，用水洗涤并真空干燥，得到呈黄色固体状的(2-氰基-2-(2-(4-((5-异丙基-6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)-3,5-二甲基苯基)亚肼基)乙酰基)氨基甲酸乙酯(1.5g)。
将1N NaOH添加至滤液中，直至达到约pH 6。由过滤收集所得沉淀，用水洗涤并真空干燥，又得到呈红色固体状的(2-氰基-2-(2-(4-((5-异丙基-6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)-3,5-二甲基苯基)亚肼基)乙酰基)氨基甲酸乙酯(1.7g)。两份固体不经进一步纯化即使用。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):1.13(d,J＝6.9Hz,6H),1.62(t,J＝7.2Hz,3H),2.10(s,6H),3.02-3.11(m,1H),3.82(s,3H),7.11(d,J＝2.7Hz,1H),7.35(d,J＝2.7Hz,1H),7.52(s,2H),10.50(s,1H),12.02(br s,1H)ppm。
将乙酸钠(3.91g，0.048mol)添加至(2-氰基-2-(2-(4-((5-异丙基-6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)-3,5-二甲基苯基)亚肼基)乙酰基)氨基甲酸乙酯(2.7g，0.006mol)于乙酸(50mL)中的溶液中。在N2下，在120℃下反应混合物搅拌2小时。接着，将反应混合物冷却至0℃并用水(300mL)稀释。在0℃下，将混合物搅拌30分钟。通过过滤收集所得沉淀，用水洗涤并将其溶解于EA中。将此溶液经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干，得到呈粉色固体状的2-(4-((5-异丙基-6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)-3,5-二甲基苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(2.26g，93％)，该物质不经进一步纯化即使用。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):1.14(d,J＝6.9Hz,6H),2.13(s,6H),3.03-3.12(m,1H),3.83(s,3H),7.19(d,J＝3.0Hz,1H),7.30(s,2H),7.34(d,J＝3.0Hz,1H),13.00(br s,1H)ppm。LCMS:C21H21N5O4[M+H]+:408
在N2下，将48％于水中的HBr(5.59g，3.75mL，33.13mmol)添加至2-(4-((5-异丙基-6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)-3,5-二甲基苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(2.7g，6.63mmol)于1,4-二噁烷(100mL)中的溶液中。在60℃下，将反应混合物搅拌4小时。在冷却至室温后，将反应混合物用EA(300mL)稀释并用NaHCO3饱和水溶液(150mL)和盐水洗涤。将水相用EA(2×)再萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干，得到呈红色固体状的2-(4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)-3,5-二甲基苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(1.76g，68％)，该物质不经进一步纯化即使用。LCMS:C20H19N5O4[M+H]+:394
在N2下，在120℃下将2-(4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)-3,5-二甲基苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(1.76g，4.47mmol)于浓盐酸(3.31mL，40.26mmol)和AcOH(6.67mL，116.32mmol)中的溶液搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温并添加水(150mL)。通过过滤收集所得沉淀，用水洗涤并真空干燥，得到呈米色固体状的2-(4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)-3,5-二甲基苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸(1.61g，87％)，该物质不经进一步纯化即使用。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):1.13(d,J＝6.9Hz,6H),2.15(s,6H),2.95-3.04(m,1H),6.30(d,J＝3.0Hz,1H),7.23(d,J＝3.0Hz,1H),7.30(s,2H),12.5(br s,1H)ppm。LCMS:C20H20N4O6[M+H]+:413
在N2下，将三乙胺(1.35mL，9.7mmol)和叠氮磷酸二苯酯(1.57mL，7.27mmol)添加至2-(4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)-3,5-二甲基苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸(1g，2.42mmol)于叔丁醇(37mL)中的溶液中。在85℃下，将反应混合物搅拌18小时。将反应混合物用NaHCO3饱和水溶液(50mL)淬灭并用EA(150mL)稀释。将有机相用NaHCO3饱和水溶液(2×)和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(0％至5％ MeOH/DCM)纯化，得到呈橙色固体状的(2-(4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)-3,5-二甲基苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(0.41g，35％)。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):1.13(d,J＝6.9Hz,6H),1.43(s,9H),2.14(s,6H),2.95-3.04(m,1H),6.28(d,J＝3.0Hz,1H),7.23(d,J＝3.0Hz,1H),7.31(s,2H),8.96(s,1H),11.01(br s,1H),12.45(br s,1H)ppm。LCMS:C24H29N5O6[M+H]+:484
在N2下，在室温下将(2-(4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)-3,5-二甲基苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(550mg，1.14mmol)于HCl(4N于二噁烷中，5.69mL，22.75mmol)中的溶液搅拌2小时。将反应混合物蒸发至干并在硅胶上通过快速色谱法(10％至50％[MeOH/NH4OH(9:1)]/DCM)纯化。在EtOH(4×)中研磨所得固体，得到呈米色固体状的6-氨基-2-(4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)-3,5-二甲基苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(化合物9)(260mg，60％)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.12(d,J＝6.9Hz,6H),2.11(s,6H),2.95-3.02(m,1H),6.23(br s,1H),6.33(s,2H),7.22(d,J＝3.3Hz,1H),7.30(s,2H),11.05(br s,1H),12.11(s,1H)ppm。LCMS:C19H21N5O4[M+H]+:384。
实例10，化合物10
在N2下，在0℃下将NaNO2(232mg，3.36mmol)于水(6mL)中的溶液添加至5-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-3-异丙基吡啶-2(1H)-酮(526mg，1.68mmol)于MeOH(23mL)、水(6mL)、乙酸(3mL)和浓盐酸(8mL)中的溶液中。在0℃下，将反应混合物搅拌30分钟。接着，添加四羟基二硼(1204mg，13.44mmol)并在60℃下将反应混合物搅拌30分钟。将反应混合物冷却至室温并再用水(100mL)稀释。通过过滤收集沉淀，用水洗涤并真空干燥，得到呈黄色固体状的(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)硼酸(426mg，74％)，将其以原样用于下一步骤中。LC-MS:C14H14BCl2NO4[M+H]+:342。
在N2下，将Na2CO3(2M水溶液，2.50mL，4.98mmol)添加至(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)硼酸(426mg，1.25mmol)、6-溴-2-甲基-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-3,5-二酮(307.93mg，1.49mmol)和Pd(dppf)Cl2(91.1mg，0.12mmol)于1,4-二噁烷(9mL)中的溶液中。在100℃下，将反应混合物搅拌30分钟。在冷却至室温后，将反应混合物用水稀释。通过过滤收集所得沉淀。用EA(2×)萃取滤液。将合并的有机层用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将所得残余物与通过沉淀获得的固体合并，并通过制备型HPLC(15％至100％ MeCN/水[0.2％v/v NH3])纯化，得到呈白色固体状的6-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(10)(33mg，6％)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.12(d,J＝8.0Hz,6H),2.95-3.02(m,1H),3.47(s,3H),6.60(d,J＝3.4Hz,1H),7.23(d,J＝3.6Hz,1H),8.31(s,2H)ppm。LC-MS:C18H16Cl2N4O4[M+H]+:423。
以下化合物可使用与以上实例中所描述的方法类似的方法或一般方案中所描述的方法合成。
实例11，化合物11
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-(1-环丙基乙基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮
标题化合物可遵循用于形成6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮的程序，但可在第一步骤中使用(1-环丙基乙烯基)硼酸(或相应硼酸酯)制备。
实例12，化合物12
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-(异丙基(甲基)氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮
标题化合物可遵循关于化合物13所描述的程序，但在还原烷基化步骤中改用丙酮来制备。或者，烷基化可用相应烷基卤化物进行。
实例13，化合物13
在N2下，将三乙胺(4eq.，12mL，86.19mmol)和叠氮磷酸二苯酯(3eq.，17.79g，13.93mL，64.65mmol)添加至5-溴-2-甲氧基吡啶-3-甲酸(1eq.，5g，21.55mmol)于叔丁醇(312mL)中的溶液中。在85℃下，将反应混合物搅拌3天。在冷却至室温后，将反应混合物用NaHCO3饱和水溶液淬灭并用EA萃取。将有机层用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(0至20％ EA/CyH)纯化，得到呈无色油状的(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(6.05g，93％)。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):1.46(s,9H),3.88(s,3H),7.93(d,J＝2.1Hz,1H),8.20(d,J＝2.1Hz,1H),8.50(br s,1H)ppm。LC-MS:C11H15BrN2O3[M+H]+:303/305。
在N2下，将双(新戊二醇合)二硼(5.86g，25.93mmol)、乙酸钾(7.83g，79.79mmol)和Pd(dppf)Cl2(1.46g，1.99mmol)添加至(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(6.05g，19.95mmol)于无水DMSO(73mL)中的溶液中。在80℃下，将反应混合物搅拌3小时。在冷却至室温后，将反应混合物用EA稀释并在硅藻土垫上过滤。将滤液用NaHCO3饱和水溶液稀释并分离各层。将水层用EA再萃取。将合并的有机层用水(2×)和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(10至20％EA/CyH)纯化，得到呈白色固体状的(5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己-2-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯3(4.60g，69％)。LC-MS:C16H25BN2O5[M(硼酸)+H]+:269。
在N2下，将四水合过硼酸钠(2.44g，15.83mmol)于H2O(46mL)中的溶液添加至(5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己-2-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯3(1eq.，2.66g，7.91mmol)于THF(92mL)中的溶液中。在室温下，将反应混合物搅拌3小时。接着，用固体NaCl使反应混合物饱和并用EA(2×)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗产物在硅胶上通过快速色谱法(10％至20％ EA/CyH)纯化，得到呈无色油状的(5-羟基-2-甲氧基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.90g，100％)。LCMS:C11H16N2O4[M+H]+:241。
在N2下，将DIPEA(6.54mL，39.54mmol)添加至(5-羟基-2-甲氧基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.9g，7.91mmol)和1,3-二氯-2-氟-5-硝基苯(1eq.，1.66g，7.91mmol)于无水DMF(35mL)中的溶液中。在室温下，将反应混合物搅拌2小时。将反应混合物用水稀释并用EA(3×)萃取。将合并的有机层用盐水(5×)洗涤，并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(0％至10％EA/CyH)纯化，得到呈白色固体状的(5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(2.07g，61％)。LC-MS:C17H17Cl2N3O6[M+H]+:430。
在N2下，在室温下将(5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1eq.，2.63g，6.11mmol)于4N HCl的二噁烷溶液(48mL)中的溶液搅拌5小时。将反应混合物用NaHCO3饱和水溶液淬灭并用EA(2×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(0％至30％ EA/CyH)纯化，得到呈黄色固体状的5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-2-甲氧基吡啶-3-胺(1.40g，69％)。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):3.82(s,3H),5.20(s,2H),6.52(d,J＝2.4Hz,1H),6.95(d,J＝2.1Hz,1H),8.51(s,1H)ppm。LC-MS:C12H9Cl2N3O4[M+H]+:330。
在N2下，在0℃下将TFAA(0.67mL，4.82mmol)添加至5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-2-甲氧基吡啶-3-胺(1eq.，796mg，2.41mmol)于无水DCM(18mL)中的溶液中。在室温下，将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物用水稀释并用DCM(3×)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并蒸发至干，得到呈黄色油状的N-(5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙酰胺7(659mg，64％)。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):3.89(s,3H),7.67(d,J＝2.7Hz,1H),7.90(d,J＝2.7Hz,1H),8.56(s,1H),11.04(s,1H)ppm。LC-MS:C14H8Cl2F3N3O5[M+H]+:426。
在N2下，在70℃下将N-(5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙酰胺7(1eq.，659mg，1.55mmol)、NH4Cl(10eq.，827mg，15.46mmol)和Fe(5eq.，432mg，7.73mmol)于EtOH(10mL)和水(5mL)中的混合物搅拌15分钟。在冷却至室温后，将反应混合物经硅藻土垫过滤并将滤液用EA(3×)萃取。将合并的有机相用盐水(2×)洗涤，并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干，得到呈白色固体状的N-(5-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙酰胺(603mg，98％)，将其以原样用于下一步骤中。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):3.88(s,3H),5.70(s,2H),6.71(s,2H),7.47(d,J＝2.7Hz,1H),7.74(d,J＝2.7Hz,1H),10.90(s,1H)ppm。LC-MS:C14H10Cl2F3N3O3[M+H]+:396。
在N2下，在0℃下将NaNO2(2.1eq.，331mg，4.80mmol)于水(19mL)中的溶液缓慢添加至N-(5-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙酰胺(1eq.，906mg，2.29mmol)于37％ HCl(7.9mL)、AcOH(23mL)和水(19mL)中的溶液中。在0℃下，将反应混合物搅拌30分钟。同时，在0℃下，将N-(2-氰基乙酰基)氨基甲酸乙酯(1.5eq.，536mg，3.43mmol)于水(23mL)和吡啶(7.9mL)中的溶液搅拌15分钟。将第一反应混合物迅速添加至第二反应混合物中。在0℃下，将所得反应混合物搅拌30分钟。将反应混合物再用水稀释。通过过滤收集沉淀，用水(3×)洗涤，溶解于EA中，并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干，得到呈橙色固体状的(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((6-甲氧基-5-(2,2,2-三氟乙酰胺基)吡啶-3-基)氧基)苯基)亚肼基)乙酰基)氨基甲酸乙酯(1.25g，97％)，将其以原样用于下一步骤中。LC-MS:C20H15Cl2F3N6O6[M+H]+:563。
在N2下，在120℃下将(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((6-甲氧基-5-(2,2,2-三氟乙酰胺基)吡啶-3-基)氧基)苯基)亚肼基)乙酰基)氨基甲酸乙酯(1eq.，1.25g，2.23mmol)和NaOAc(4eq.，0.73g，8.91mmol)于AcOH(22mL)中的混合物搅拌2小时。在冷却至室温后，将反应混合物用水稀释。通过过滤收集所得沉淀，用水(3×)洗涤，溶解于EA中，并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干，得到呈橙色油状的N-(5-(2,6-二氯-4-(6-氰基-3,5-二氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-2(3H)-基)苯氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙酰胺10(1.14g，99％)，将其以原样用于下一步骤中。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):3.90(s,3H),7.62(d,J＝2.7Hz,1H),7.82(s,2H),7.89(d,J＝2.7Hz,1H),10.909(s,1H),13.24(br s,1H)ppm。LC-MS:C18H9Cl2F3N6O5[M+H]+:517。
在N2下，在60℃下将N-(5-(2,6-二氯-4-(6-氰基-3,5-二氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-2(3H)-基)苯氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙酰胺(1.14g，2.21mmol)于7N氨的MeOH溶液(45mL)中的溶液搅拌1小时。接着，将反应混合物蒸发至干，得到呈红色固体状的2-(4-((5-氨基-6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)-3,5-二氯苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(874mg，94％)，将其以原样用于下一步骤中。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):3.82(s,3H),5.19(br s,2H),6.38(d,J＝2.4Hz,1H),7.04(d,J＝2.4Hz,1H),7.80(s,2H)ppm。LC-MS:C16H10Cl2N6O4[M+H]+:421。
在N2下，将三聚甲醛(6eq.，374mg，12.45mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(5eq.，2.20g，10.38mmol)添加至2-(4-((5-氨基-6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)-3,5-二氯苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈11(1eq.，874mg，2.08mmol)于无水DCM(23mL)中的溶液中。在40℃下，将反应混合物搅拌5小时，此时，再添加三乙酰氧基硼氢化钠(3eq.，1.32g，6.23mmol)和三聚甲醛(4eq.，249mg，8.3mmol)并在40℃下继续搅拌16小时以实现完全转化。将反应混合物用EA稀释，用NaHCO3饱和水溶液(2×)和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干，得到2-(3,5-二氯-4-((5-(二甲基氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(932mg，100％)。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):2.76(s,6H),3.84(s,3H),6.86(d,J＝2.4Hz,1H),7.04(d,J＝2.4Hz,1H),7.80(s,2H)ppm。LC-MS:C18H14Cl2N6O4[M+H]+:449。
在N2下，在120℃下将2-(3,5-二氯-4-((5-(二甲基氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(732mg，1.63mmol)于37％ HCl(2.8mL)和AcOH(7.3mL)中的溶液搅拌1小时。在冷却至室温后，将反应混合物用水稀释并用EA(2×)洗涤。使用1N NaOH水溶液使水相达到pH 8并用n-BuOH(6×)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干，得到呈褐色固体状的2-(3,5-二氯-4-((5-(二甲基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸(553mg，75％)，将其以原样用于下一步骤中。LC-MS:C17H13Cl2N5O6[M+H]+:454。
在N2下，将三乙胺(4eq.，0.68mL，4.87mmol)和DPPA(3eq.，0.79mL，3.65mmol)添加至2-(3,5-二氯-4-((5-(二甲基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸(1eq.，553mg，1.22mmol)于叔丁醇(18mL)中的溶液中。在85℃下，将所得混合物搅拌18小时，此时，再添加三乙胺(4eq.，0.68mL，4.87mmol)和DPPA(0.79mL，3.65mmol)以及THF(8.3mL)并在85℃下继续搅拌3天。在冷却至室温后，将反应混合物用NaHCO3饱和水溶液淬灭并用EA萃取。将有机层用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(0％至10％ MeOH/DCM)纯化，得到呈无色油状的(2-(3,5-二氯-4-((5-(二甲基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(203mg，32％)。LC-MS:C21H22Cl2N6O6[M-H]-:523。
在N2下，在室温下将(2-(3,5-二氯-4-((5-(二甲基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(203mg，0.39mmol)于4N HCl的二噁烷溶液(5.8mL)中的溶液搅拌16小时。将反应混合物用NaHCO3饱和水溶液淬灭并用EA(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物通过制备型HPLC(5％至100％ MeCN/0.2wt％NH3水溶液)纯化，得到呈白色固体状的6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-(二甲基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(13)(14mg，11％)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):2.83(s,6H),6.06(br s,1H),6.43(br s,2H),6.51(d,J＝2.8Hz,1H),7.89(s,2H),11.03(s,1H),12.25(br s,1H)ppm。LC-MS:C16H14Cl2N6O4[M+H]+:425。
实例14，化合物14
在N2下，将48％于水中的HBr(2.02mL，17.83mmol)添加至5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-3-异丙基-2-甲氧基吡啶(910mg，2.55mmol)于二噁烷(25mL)中的溶液中。在60℃下，将反应混合物搅拌16小时。在冷却至室温后，将反应混合物用Na2CO3饱和水溶液淬灭，直至达到pH 7，并用EA(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干，得到呈黄色固体状的5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-3-异丙基吡啶-2(1H)-酮(862mg，99％)，该物质不经进一步纯化即用于下一步骤。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):1.11(d,J＝6.8Hz,6H),2.94-3.03(m,1H),6.80(d,J＝3.0Hz,1H),7.26(d,J＝3.0Hz,1H),8.48(s,2H),11.32(br s,1H)ppm。LC-MS:C14H12Cl2N2O4[M+H]+:343。
在N2下，将K2CO3(2eq.，694mg，5.02mmol)和MeI(6eq.，0.94mL，15.07mmol)添加至5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-3-异丙基吡啶-2(1H)-酮(862mg，2.51mmol)于无水二噁烷(9mL)中的溶液中并在80℃下，将反应混合物加热7小时。停止加热并在室温下，将反应混合物搅拌过夜。接着，过滤反应混合物并将滤液蒸发至干。将粗产物在硅胶上通过快速色谱法(20％ EA/CyH)纯化，得到呈黄色固体状的5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-3-异丙基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.78g，87％)。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):1.13(d,J＝6.6Hz,6H),2.99-3.09(m,1H),3.34(s,3H),7.20(d,J＝3.0Hz,1H),7.29(d,J＝3.0Hz,1H),8.53(s,2H)ppm。LC-MS:C15H14Cl2N2O4[M-H]-:357。
在N2下，将铁(0.67g，12.08mmol)添加至5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-3-异丙基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.86g，2.42mmol)和氯化铵(1.29g，24.16mmol)于EtOH(16.6mL)和水(9.2mL)中的溶液中，并将反应混合物在70℃下加热4小时并在80℃下加热3小时。在冷却至室温后，将反应混合物经硅藻土垫过滤并真空浓缩滤液以移除EtOH。将残余物用EA(3×)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干，得到呈黄色固体状的5-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-3-异丙基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(560mg，71％)，该物质不经进一步纯化即用于下一步骤。LC-MS:C15H16Cl2N2O2[M+H]+:327。
在N2下，在0℃下将NaNO2(248mg，3.59mmol)于水(35mL)中的溶液逐滴添加至5-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-3-异丙基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(560mg，1.71mmol)于37％ HCl(105.7eq.，14.8mL，180.88mmol)、乙酸(46mL)和水(35mL)中的溶液中。在0℃下，将反应混合物搅拌1小时。同时，在0℃下，将N-(2-氰基乙酰基)氨基甲酸乙酯(401mg，2.57mmol)于水(42mL)和吡啶(14mL)中的溶液搅拌15分钟。将第一反应混合物迅速添加至第二反应混合物中。在0℃下，将所得反应混合物搅拌1小时。接着，将反应混合物再用水稀释。通过过滤收集沉淀，用水洗涤并真空干燥，得到呈橙色固体状的(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)亚肼基)乙酰基)氨基甲酸乙酯(846mg，100％)，该物质不经进一步纯化即用于下一步骤中。LC-MS:C21H21Cl2N5O5[M+H]+:494。
在N2下，将乙酸钠(1.12g，0.014mol)添加至(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)亚肼基)乙酰基)氨基甲酸酯(846mg，0.0017mol)于乙酸(15mL)中的溶液中。在120℃下，将反应混合物搅拌2小时。接着，在0℃下将反应混合物冷却，用水稀释，搅拌30分钟。通过过滤收集所得沉淀，用水洗涤并真空干燥，得到呈粉色固体状的2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(706mg，92％)，将其以原样用于下一步骤中。LC-MS:C19H15Cl2N5O4[M+H]+:448。
在N2下，在120℃下将2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(706mg，1.57mmol)于37％ HCl(9eq.，1.16mL，14.17mmol)和AcOH(2.35mL，40.95mmol)中的溶液搅拌2小时。在冷却至室温后，将反应混合物用水稀释。通过过滤收集所得沉淀，用水洗涤并真空干燥，得到呈橙色固体状的2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸(571mg，78％)，将其以原样用于下一步骤中。LC-MS:C19H16Cl2N4O6[M+H]+:467。
在N2下，将三乙胺(0.68mL，4.89mmol)和DPPA(0.79mL，3.67mmol)添加至2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸(1eq.，571mg，1.22mmol)于tBuOH(18mL)中的溶液中。在85℃下，将反应混合物搅拌16小时，此时，再添加三乙胺(4eq.，0.68mL，4.89mmol)和DPPA(3eq.，0.79mL，3.67mmol)并在85℃下继续搅拌5小时。在冷却至室温后，将反应混合物用NaHCO3饱和水溶液稀释并用EA(2×)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(0％至10％[MeOH/NH4OH(9:1)])纯化。在EtOH中研磨所得固体，得到呈白色固体状的6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(14)(35mg，7％)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.11(d,J＝6.9Hz,6H),2.99-3.07(m,1H),3.36(s,3H),6.47(s,2H),7.10(d,J＝3.4Hz,1H),7.23(d,J＝3.1Hz,1H),7.90(s,2H),12.29(br s,1H)ppm。LC-MS:C18H17Cl2N5O4[M+H]+:438。
实例15，化合物15
在N2下，在-78℃下经5分钟将LDA(2M于THF中，9.9mL，19.8mmol)添加至3-溴-2-甲氧基-4-甲基吡啶(2g，9.9mmol)于无水THF(66mL)中的溶液中。在-78℃下，将反应混合物搅拌1.5小时。接着，经5分钟添加烯丙基溴(3eq.，2.58mL，29.7mmol)于无水THF(9.2mL)中的溶液并在-78℃下，将反应混合物搅拌1.5小时。将反应混合物用NH4Cl饱和水溶液水解并用EA萃取。将有机相用NH4Cl饱和水溶液(2×)和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(40％ DCM/CyH)纯化，得到呈无色油状的3-溴-4-(丁-3-烯-1-基)-2-甲氧基吡啶(1.8g，75％)。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):2.29-2.36(m,2H),2.77-2.83(m,2H),3.90(s,3H),4.97-5.07(m,2H),5.78-5.91(m,1H),6.97(d,J＝5.1Hz,1H),8.03(d,J＝5.1Hz,1H)ppm。LC-MS:C10H12BrNO[M+H]+:242/244
在N2下，在-78℃下将1.6M于己烷中的n-BuLi(1.2eq.，37.11mL，59.38mmol)添加至3-溴-4-(丁-3-烯-1-基)-2-甲氧基吡啶(1eq.，11.98g，49.48mmol)于无水THF(400mL)中的溶液中。在-78℃下，将反应混合物搅拌1小时。接着，在-78℃下将I2(1.5eq.，18.84g，74.22mmol)于无水THF(200mL)中的溶液添加至反应混合物中。使反应混合物升温至室温并搅拌1.5小时。将反应混合物用10wt％Na2S2O3水溶液水解并用EA萃取。将有机相用10wt％Na2S2O3水溶液和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(0％至6％ EA/CyH)纯化，得到呈黄色油状的3-碘-4-(丁-3-烯-1-基)-2-甲氧基吡啶(12.56g，88％)。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):2.26-2.34(m,2H),2.76-2.81(m,2H),3.87(s,3H),4.97-5.07(m,2H),5.79-5.93(m,1H),6.91(d,J＝5.1Hz,1H),7.98(d,J＝5.1Hz,1H)ppm。LC-MS:C10H12INO[M+H]+:290。
在N2下，在-78℃下将3-碘-4-(丁-3-烯-1-基)-2-甲氧基吡啶(12.56g，43.44mmol)于无水MeCN(125mL)中的溶液添加至InCl3(0.96g，4.34mmol)和NaBH4(2eq.，3.29g，86.89mmol)于无水MeCN(125mL)中的混合物中。接着，在室温下将反应混合物搅拌20小时。将反应混合物用NH4Cl饱和水溶液淬灭并用EA(4×)萃取。将合并的有机相用NH4Cl饱和水溶液(3×)和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干，得到呈灰色油状的1-甲氧基-7-甲基-6,7-二氢-5H-环戊烯并[c]吡啶(7.09g，100％)，将其以原样用于下一步骤中。LC-MS:C10H13NO[M+H]+:164。
在室温下，将NBS(11.6g，65.16mmol)和1-甲氧基-7-甲基-6,7-二氢-5H-环戊烯并[c]吡啶(7.09g，43.44mmol)于无水MeCN(145mL)中的溶液搅拌16小时，此时，再添加NBS(11.6g，65.16mmol)并在室温下继续搅拌3小时。将反应混合物用EA稀释，用NaHCO3饱和水溶液(2×)和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(2％至6％ EA/CyH)纯化，得到呈黄色油状的4-溴-1-甲氧基-7-甲基-6,7-二氢-5H-环戊烯并[c]吡啶5(5.42g，52％)。LC-MS:C10H12BrNO[M+H]+:242/244。
在85℃下，将4-溴-1-甲氧基-7-甲基-6,7-二氢-5H-环戊烯并[c]吡啶(1eq.，5.42g，22.39mmol)、双(新戊二醇合)二硼(15.17g，67.16mmol)、KOAc(3eq.，6.59g，67.16mmol)和PdCl2[P(o-Tol)3]2(1.76g，2.24mmol)于无水DMSO(105mL)中的混合物搅拌2小时。在冷却至室温后，将反应混合物用EA稀释，用NH4Cl饱和水溶液和盐水(2×)洗涤，并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(0％至10％ EA/CyH)纯化，得到呈黄色油状的4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己-2-基)-1-甲氧基-7-甲基-6,7-二氢-5H-环戊烯并[c]吡啶(817mg，13％)。LC-MS:C15H22BNO3[M(硼酸)+H]+:208。
在N2下，将30％ H2O2(7.58mL，74.23mmol)和HOAc(25eq.，4.25mL，74.23mmol)添加至4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己-2-基)-1-甲氧基-7-甲基-6,7-二氢-5H-环戊烯并[c]吡啶(817mg，2.97mmol)于THF(16mL)中的溶液中。在室温下，将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物用NaHCO3饱和水溶液淬灭并用EA萃取。将有机层用NaHCO3饱和水溶液和盐水(2×)洗涤，并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干，得到呈黄色油状的1-甲氧基-7-甲基-6,7-二氢-5H-环戊烯并[c]吡啶-4-醇7(532mg，100％)，将其以原样用于下一步骤中。LC-MS:C10H13NO2[M+H]+:180。
在N2下，将DIPEA(2eq.，0.98mL，5.94mmol)添加至1-甲氧基-7-甲基-6,7-二氢-5H-环戊烯并[c]吡啶-4-醇(1eq.，532mg，2.97mmol)和1,3-二氯-2-氟-5-硝基苯(1eq.，623.5mg，2.97mmol)于无水DMF(29mL)中的溶液中。在室温下，将反应混合物搅拌24小时。将反应混合物用EA稀释，用NH4Cl饱和水溶液(2×)和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(2％至5％ EA/CyH)纯化，得到呈无色油状的4-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-1-甲氧基-7-甲基-6,7-二氢-5H-环戊烯并[c]吡啶(659mg，60％)。LC-MS:C16H14Cl2N2O4[M+H]+:369。
在N2下，在80℃下搅拌4-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-1-甲氧基-7-甲基-6,7-二氢-5H-环戊烯并[c]吡啶(659mg，1.78mmol)、NH4Cl(10eq.，955mg，17.85mmol)和Fe(5eq.，498mg，8.92mmol)于EtOH(12mL)和水(6mL)中的混合物。在冷却至室温后，将反应混合物经硅藻土过滤。将滤液用EA稀释，用盐水(2×)洗涤，并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干，得到呈黄色油状的3,5-二氯-4-((1-甲氧基-7-甲基-6,7-二氢-5H-环戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)苯胺(232mg，38％)，将其以原样用于下一步骤中。LC-MS:C16H16Cl2N2O2[M+H]+:339。
在N2下，在0℃下将NaNO2(99mg，1.44mmol)于水(5.6mL)中的溶液添加至3,5-二氯-4-((1-甲氧基-7-甲基-6,7-二氢-5H-环戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)苯胺(232mg，0.68mmol)于37％ HCl(2.4mL)、AcOH(6.8mL)和水(5.6mL)中的溶液中。在0℃下，将反应混合物搅拌1小时。同时，在0℃下，将N-(2-氰基乙酰基)氨基甲酸乙酯(1.5eq.，160mg，1.03mmol)于水(6.8mL)和吡啶(2.3mL)中的溶液搅拌15分钟。将第一反应混合物迅速添加至第二反应混合物中。在0℃下，将所得反应混合物搅拌1小时。将反应混合物再用水稀释。通过过滤收集沉淀，用水洗涤，溶解于EA中，并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干，得到呈橙色固体状的(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((1-甲氧基-7-甲基-6,7-二氢-5H-环戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)苯基)亚肼基)乙酰基)氨基甲酸乙酯(346mg，100％)，将其以原样用于下一步骤中。LCMS:C22H21Cl2N5O5[M+H]+:506。
在N2下，在120℃下将(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((1-甲氧基-7-甲基-6,7-二氢-5H-环戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)苯基)亚肼基)乙酰基)氨基甲酸乙酯(346mg，0.68mmol)和NaOAc(224mg，2.74mmol)于AcOH(7mL)中的混合物搅拌1小时。在冷却至室温后，将反应混合物用水稀释。通过过滤收集所得沉淀，用水洗涤，溶解于EA中，并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干，得到呈橙色固体状的2-(3,5-二氯-4-((1-甲氧基-7-甲基-6,7-二氢-5H-环戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(299mg，95％)，将其以原样用于下一步骤中。LC-MS:C20H15Cl2N5O4[M+H]+:460。
在N2下，将48％于水中的HBr(5eq.，0.028mL，0.25mmol)添加至2-(3,5-二氯-4-((1-甲氧基-7-甲基-6,7-二氢-5H-环戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(1eq.，22.7mg，0.049mmol)于无水1,4-二噁烷(0.82mL)中的溶液中。在60℃下，将反应混合物搅拌6小时。在冷却至室温后，将反应混合物用EA稀释，用NaHCO3饱和水溶液和盐水(2×)洗涤。将水相用EA(3×)再萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并蒸发至干。将粗混合物通过制备型HPLC(20至100％ MeCN/0.2wt％NH3水溶液，26分钟)纯化，得到呈白色固体状的2-(3,5-二氯-4-((7-甲基-1-氧代-2,5,6,7-四氢-1H-环戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(34)(2.1mg，10％)。LC-MS:C19H13Cl2N5O4[M+H]+:446。
在N2下，在120℃下将2-(3,5-二氯-4-((1-甲氧基-7-甲基-6,7-二氢-5H-环戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(315mg，0.68mmol)于37％ HCl(1.2mL)和AcOH(3mL)中的溶液搅拌2.5小时。在冷却至室温后，将反应混合物用水稀释。通过过滤收集所得沉淀，用水洗涤，溶解于EA/MeOH(2:1)中，并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干，得到呈橙色固体状的2-(3,5-二氯-4-((7-甲基-1-氧代-2,5,6,7-四氢-1H-环戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸(236mg，74％)，将其以原样用于下一步骤中。LC-MS:C19H14Cl2N4O6[M+H]+:465。
在N2下，将三乙胺(0.27mL，1.93mmol)和DPPA(0.31mL，1.45mmol)添加至2-(3,5-二氯-4-((7-甲基-1-氧代-2,5,6,7-四氢-1H-环戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸(225mg，0.48mmol)于叔丁醇(7mL)中的溶液中。在85℃下，将反应混合物搅拌24小时。在冷却至室温后，将反应混合物用NaHCO3饱和水溶液淬灭并用EA(2×)萃取。将合并的有机相用NaHCO3饱和水溶液(2×)和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(0％至10％ MeOH/DCM)纯化，得到呈橙色固体状的(2-(3,5-二氯-4-((7-甲基-1-氧代-2,5,6,7-四氢-1H-环戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(48mg，19％)。LC-MS:C23H23Cl2N5O6[M+H]+:536。
在N2下，在室温下将(2-(3,5-二氯-4-((7-甲基-1-氧代-2,5,6,7-四氢-1H-环戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯13(1eq.，45mg，0.085mmol)于4N HCl的二噁烷溶液(0.85mL)中的溶液搅拌3.5小时。将反应混合物蒸发至干并将粗混合物通过制备型HPLC(20％至100％ MeCN/0.2wt％甲酸水溶液，26分钟)纯化，得到呈白色固体状的6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((7-甲基-1-氧代-2,5,6,7-四氢-1H-环戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(15)(10.8mg，29％)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.20(d,J＝6.9Hz,3H),1.60-1.69(m,1H),2.23-2.31(m,1H),2.78-3.02(m,3H),6.38(s,1H),6.44(s,2H),7.90(s,2H),11.00(br s,1H)ppm。LC-MS:C18H15Cl2N5O4[M+H]+:436。
实例17，化合物17
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((4-氟-5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮
标题化合物可遵循与的合成中所描述的方法类似的程序，但可使用3-溴-4-氟-2-甲氧基吡啶作为起始物质合成。或者，氟原子可在稍后阶段，例如通过桑德迈尔反应添加。
实例18，化合物18
在N2下，将Pd(dppf)Cl2(3.62g，4.95mmol)、三氟(丙-1-烯-2-基)硼酸钾(11.0g，74.24mmol)和K2CO3(34.2g，247.46mmol)添加至3-溴-2-甲氧基-4-甲基吡啶(10g，49.49mmol)于DME(300mL)和H2O(60mL)中的溶液中。在90℃下，将反应混合物搅拌22小时，此时，再将三氟(丙-1-烯-2-基)硼酸钾(2.75g，18.56mmol)、K2CO3(8.55g，61.87mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.905g，1.24mmol)添加至反应混合物中。在90℃下继续加热2小时。将反应混合物冷却至室温，用EA稀释，并经硅藻土垫过滤。用水稀释滤液并分离各层。将水层用EA(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗产物在硅胶上通过快速色谱法(0至5％EA/CyH)纯化，得到呈黄色液体状的2-甲氧基-4-甲基-3-(丙-1-烯-2-基)吡啶(7.4g，92％)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.91(s,3H),2.19(s,3H),3.81(s,3H),4.75-4.77(m,1H),5.24-5.27(m,1H),6.84(d,J＝5.2Hz,1H),7.91(d,J＝5.2Hz,1H)ppm。LC-MS:C10H13NO[M+H]+:164。
在氢气球下，在50℃下将10％ Pd/C(4.82g)和2-甲氧基-4-甲基-3-(丙-1-烯-2-基)吡啶(7.4g，45.34mmol)于MeOH(100mL)中的混合物搅拌16小时。接着，将反应混合物经硅藻土垫过滤。将滤液蒸发至干，得到呈黄色油状的3-异丙基-2-甲氧基-4-甲基吡啶(6.45g，86％)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.22(d,J＝7.2Hz,6H),2.27(s,3H),3.17-3.28(m,1H),3.83(s,3H),6.75(d,J＝5.2Hz,1H),7.82(d,J＝5.2Hz,1H)ppm。LC-MS:C10H15NO[M+H]+:166。
在N2下，在室温下将NBS(5.87g，32.98mmol)和3-异丙基-2-甲氧基-4-甲基吡啶(5.45g，32.98mmol)于无水MeCN(110mL)中的溶液搅拌20小时。将反应混合物蒸发至干并将残余物溶解于EA中。将有机相用水和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过色谱法(0至3％ EA/CyH)纯化，得到呈黄色油状的5-溴-3-异丙基-2-甲氧基-4-甲基吡啶(7.2g，89％)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.23(d,J＝6.8Hz,6H),2.39(s,3H),3.27-3.38(m,1H),3.84(s,3H),8.11(s,1H)ppm。LC-MS:C10H14BrNO[M+H]+:244/246。
在N2下，将双(新戊二醇合)二硼(19.99g，88.48mmol)、KOAc(8.68g，88.48mmol)和PdCl2[P(o-Tol)3]2(1.88g，2.39mmol)添加至5-溴-3-异丙基-2-甲氧基-4-甲基吡啶(7.2g，29.49mmol)于无水DMSO(96mL)中的溶液中。在90℃下，将反应混合物搅拌1小时。在冷却至室温后，将反应混合物用EA稀释，并经硅藻土垫过滤。用盐水洗涤滤液，并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(0至5％ EA/CyH)纯化，得到呈浅黄色固体状的5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己-2-基)-3-异丙基-2-甲氧基-4-甲基吡啶(5.24g，64％)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):0.96(s,6H),1.22(d,J＝7.2Hz,6H),2.42(s,3H),3.25-3.35(m,1H),3.74(s,4H),3.84(s,3H),8.12(s,1H)ppm。
在N2下，将30％ H2O2(19.3mL，189mmol)和乙酸(10.8mL，189mmol)添加至5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己-2-基)-3-异丙基-2-甲氧基-4-甲基吡啶(5.24g，18.905mmol)于THF(100mL)中的溶液中。在室温下，将反应混合物搅拌1小时。接着，将反应混合物用Na2CO3饱和水溶液和EA稀释。将有机相用Na2CO3饱和水溶液和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干，得到呈黄色油状的5-异丙基-6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-醇(3.43g，100％)，该物质不经进一步纯化即用于下一步骤中。LC-MS:C10H15NO2[M+H]+:182。
将DIPEA(15.5mL，93.8mmol)添加至5-异丙基-6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-醇(3.4g，18.76mmol)和1,3-二氯-2-氟-5-硝基苯(5.91g，28.14mmol)于无水DMF(100mL)中的溶液中。在N2下，在室温下将反应混合物搅拌2小时，此时，再添加DIPEA(3.10mL，18.76mmol)并在室温下继续搅拌2小时以实现完全转化。将反应混合物用水和EA稀释。将有机层用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(0至10％ EA/CyH)纯化，得到呈黄色固体状的5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-3-异丙基-2-甲氧基-4-甲基吡啶(5.07g，73％)。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):1.27(d,J＝7.2Hz,6H),2.39(s,3H),3.25-3.35(m,1H),3.78(s,3H),7.15(s,1H),8.49(s,2H)ppm。LC-MS:C16H16Cl2N2O4[M+H]+:371。
在N2下，将铁(7.63g，136.58mmol)添加至5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-3-异丙基-2-甲氧基-4-甲基吡啶(5.07g，13.66mmol)和NH4Cl(14.61g，273.16mmol)于EtOH(60mL)和水(60mL)中的溶液中。在70℃下，将反应混合物搅拌4小时。在冷却至室温后，将反应混合物经硅藻土垫过滤。浓缩滤液以移除EtOH并用EA(3×)萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干，得到呈黑色油状的3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)氧基)苯胺(3.59g，77％)，该物质不经纯化即用于下一步骤中。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.26(d,J＝7.2Hz,6H),2.34(s,3H),3.25-3.35(m,1H),3.77(s,3H),5.63(s,2H),6.70(s,2H),6.99(s,1H)ppm。LC-MS:C16H18Cl2N2O2[M+H]+:341。
在N2下，在0℃下将37％ HCl(115mL)添加至3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)氧基)苯胺(4.6g，13.48mmol)于乙酸(350mL)和水(250mL)中的溶液中。接着，添加NaNO2(1.95g，28.309mmol)于水(250mL)中的溶液并在0℃下将反应混合物搅拌1小时。接着，添加N-氰基乙酰基氨基甲酸酯(3.16g，20.22mmol)于吡啶(115mL)和水(200mL)中的溶液。在0℃下，将反应混合物搅拌2小时。使反应混合物升温至室温并再用水稀释。通过过滤收集沉淀，用水洗涤并与甲苯共蒸发，得到呈橙色固体状的(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-甲氧基-4-甲基-吡啶-3-基)氧基)苯基)亚肼基)乙酰基)氨基甲酸乙酯(6.85g，100％)，将其以原样用于下一步骤中。LC-MS:C22H23Cl2N5O5[M+H]+:508。
在N2下，将NaOAc(8.85g，107.84mmol)添加至(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)亚肼基)乙酰基)氨基甲酸乙酯(6.85g，13.48mmol)于乙酸(130mL)中的混合物中。在120℃下，将反应混合物搅拌2小时。在冷却至室温后，将反应混合物用水(100mL)稀释。通过过滤收集所得沉淀，用水洗涤并真空干燥，得到呈红色固体状的2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(6.23g，100％)，将其以原样用于下一步骤中。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.28(d,J＝7.2Hz,6H),2.40(s,3H),3.25-3.35(m,1H),3.79(s,3H),7.10(s,1H),7.80(s,2H),13.23(br s,1H)ppm。LC-MS:C20H17Cl2N5O4[M+H]+:462。
在N2下，将HBr(48％水溶液，7.63mL)添加至2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(6.23g，13.48mmol)于1,4-二噁烷(130mL)中的溶液中。在60℃下，将反应混合物搅拌24小时。在冷却至室温后，将反应混合物用水(50mL)和Na2CO3饱和水溶液(100mL)稀释并用EA萃取。分离各层并用EA(3×)再萃取水层。将合并的有机相用Na2CO3饱和水溶液(2×)和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干，得到呈黄色固体状的2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-4-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(5.0g，83％)，将其不经进一步纯化即用于下一步骤中。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.28(d,J＝7.2Hz,6H),2.31(s,3H),3.20-3.30(m,1H),6.40(s,1H),7.77(s,2H),10.90(br s,1H),13.25(br s,1H)ppm。LC-MS:C19H15Cl2N5O4[M+H]+:448。
将KOH(6.26g，111.54mmol)于水(45mL)中的溶液添加至2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-4-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(5g，11.15mmol)于EtOH(45mL)中的溶液中。在60℃下，将反应混合物搅拌40分钟。在冷却至室温后，将反应混合物再用水稀释并用Et2O(3×)洗涤。接着，用6NHCl将水溶液酸化至pH 1。通过过滤收集所得沉淀并真空干燥，得到呈橙色固体状的2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-4-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸(5.2g，100％)，将其以原样用于下一步骤中。LC-MS:C19H16Cl2N4O6[M+H]+:467。
在N2下，将三乙胺(2.25g，3.09mL，22.25mmol)和DPPA(4.59g，3.6mL，16.69mmol)添加至2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-4-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸(2.6g，5.56mmol)于tBuOH(40mL)中的溶液中。在85℃下，将反应混合物搅拌4小时。在冷却至室温后，将反应混合物用NaHCO3饱和水溶液淬灭并用EA萃取。分离各层并用EA(3×)再萃取水层。将合并的有机层用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过色谱法(0至10％ MeOH/DCM)纯化，得到呈橙色固体状的(2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-4-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(770mg，26％)，将其以原样用于下一步骤中。LC-MS:C23H25Cl2N5O6[M+H]+:538。
在N2下，在室温下将(2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-4-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(730mg，1.36mmol)于4N HCl的二噁烷溶液(6.78mL，27.12mmol)中的溶液搅拌4小时。接着，将反应混合物蒸发至干，并将粗混合物在硅胶上通过色谱法(0至10％[MeOH/NH4OH(9:1)]/DCM)并通过制备型HPLC(25至100％ MeCN/水[0.2％v/v HCO2H])纯化，得到呈白色固体状的6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-4-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(18)(68mg，11％)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.28(d,J＝7.0Hz,6H),2.30(s,3H),3.19-3.27(m,1H),6.26(s,1H),6.35(s,2H),7.92(s,2H),8.30(s,1H),10.90(br s,1H)ppm。LC-MS:C18H17Cl2N5O4[M+H]+:438。
实例19，化合物19
在N2下，将DIPEA(32.5mL，196.67mmol)添加至6-氟-5-甲基吡啶-3-醇(5g，39.33mmol)和1,3-二氯-2-氟-5-硝基苯(8.26g，39.33mmol)于无水DMF(175mL)中的溶液中。在室温下，将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物用水稀释并用EA(4×)萃取。将合并的有机层用盐水(5×)洗涤，并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(DCM)纯化，得到呈白色固体状的5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-2-氟-3-甲基吡啶(7.95g，64％)。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):2.22(s,3H),7.54-7.60(m,1H),7.78(s,1H),8.56(s,2H)ppm。LC-MS:C12H7Cl2FN2O3[M+H]+:317。
在N2下，在120℃下将5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-2-氟-3-甲基吡啶(7.95g，25.07mmol)于AcOH(74mL)和水(37mL)中的混合物搅拌5天。在冷却至室温后，将反应混合物用NaHCO3饱和水溶液稀释，直至达到pH 7。通过过滤收集所得沉淀，得到呈黄色固体状的5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-3-甲基吡啶-2(1H)-酮(7.9g，100％)，将其不经进一步纯化即用于下一步骤中。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):1.99(s,3H),6.90-6.93(m,1H),7.32-7.35(m,1H),8.48(s,2H),11.60(br s,1H)ppm。LC-MS:C12H8Cl2N2O4[M+H]+:315。
在N2下，将K2CO3(5.70g，41.27mmol)添加至5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-3-甲基吡啶-2(1H)-酮(8.67g，27.51mmol)于无水二噁烷(165mL)中的溶液中。在室温下，将反应混合物搅拌10分钟。添加2-碘丙烷(7.01g，4.13mL，41.27mmol)并在120℃下，将反应混合物搅拌20小时。在冷却至室温后，过滤反应混合物并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过色谱法(0至40％ EA/CyH)纯化，得到呈黄色固体状的5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-1-异丙基-3-甲基吡啶-2(1H)-酮(7.10g，72％)。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):1.23(d,J＝7.0Hz,6H),2.00(s,3H),5.01-5.10(m,1H),7.21-7.24(m,1H),7.29-7.32(m,1H),8.50(s,2H)ppm。LC-MS:C15H14Cl2N2O4[M+H]+:357。
在N2下，将Fe(5.89g，105.55mmol)添加至5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-1-异丙基-3-甲基吡啶-2(1H)-酮(7.54g，21.109mmol)和NH4Cl(11.29g，211.092mmol)于EtOH(20mL)和水(20mL)中的溶液中。在90℃下，将反应混合物搅拌4小时。在冷却至室温后，将反应混合物经硅藻土垫过滤并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过色谱法(0％至5％MeOH/DCM)纯化，得到呈浅褐色固体状的5-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-1-异丙基-3-甲基吡啶-2(1H)-酮(4.81g，70％)。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):1.21(d,J＝7.0Hz,6H),1.99(s,3H),4.99-5.09(m,1H),5.63(s,2H),6.68(s,2H),7.01-7.08(m,2H)ppm。LC-MS:C15H16Cl2N2O2[M+H]+:327。
在N2下，在0℃下将NaNO2(0.89g，12.84mmol)于水(50mL)中的溶液缓慢添加至5-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-1-异丙基-3-甲基吡啶-2(1H)-酮(2g，6.11mmol)于37％HCl(21mL)、AcOH(61mL)和水(50mL)中的溶液中。在0℃下，将反应混合物搅拌1小时。同时，在0℃下，将N-(2-氰基乙酰基)氨基甲酸乙酯(1.43g，9.17mmol)于水(61mL)和吡啶(21mL)中的混合物搅拌15分钟。
将第一种溶液迅速添加至第二反应混合物中。在0℃下，将所得反应混合物搅拌2小时。将反应混合物再用水稀释并通过过滤收集沉淀，用水洗涤，溶解于EA中，并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干，得到呈橙色固体状的(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((1-异丙基-5-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)亚肼基)乙酰基)氨基甲酸乙酯(1.97g，65％)，将其以原样用于下一步骤中。LC-MS:C21H21Cl2N5O5[M+H]+:494。
在N2下，在120℃下将(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((1-异丙基-5-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)亚肼基)乙酰基)氨基甲酸乙酯(1.97g，3.99mmol)和NaOAc(1.31g，15.94mmol)于AcOH(40mL)中的溶液搅拌2小时。在冷却至室温后，将反应混合物用水稀释。通过过滤收集所得沉淀，溶解于EA中，并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干，得到呈橙色固体状的2-(3,5-二氯-4-((1-异丙基-5-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(1.79g，100％)，将其不经进一步纯化即用于下一步骤中。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):1.25(d,J＝7.0Hz,6H),2.00(s,3H),4.99-5.10(m,1H),7.14-7.16(m,1H),7.31-7.33(m,1H),7.77(s,2H)ppm。LC-MS:C19H15Cl2N5O4[M+H]+:448。
在N2下，在120℃下将2-(3,5-二氯-4-((1-异丙基-5-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(1.79g，3.99mmol)于浓盐酸(2.95mL，35.94mmol)和AcOH(5.95mL，103.82mmol)中的溶液搅拌2小时。在冷却至室温后，将反应混合物用水稀释。通过过滤收集所得沉淀，溶解于EA中，并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干，得到呈绿色固体状的2-(3,5-二氯-4-((1-异丙基-5-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸(1.87g，100％)，将其以原样用于下一步骤中。LC-MS:C19H16Cl2N4O6[M+H]+:467。
在N2下，将三乙胺(2.14mL，15.409mmol)和DPPA(3.18g，2.49mL，11.56mmol)添加至2-(3,5-二氯-4-((1-异丙基-5-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸(1.8g，3.85mmol)于叔丁醇(56mL)中的溶液中。在85℃下，将所得混合物搅拌22小时，此时，再将三乙胺(2.14mL，15.409mmol)和DPPA(3.18g，2.49mL，11.56mmol)添加至反应混合物中并在85℃下继续搅拌2小时以实现完全转化。在冷却至室温后，将反应混合物用NaHCO3饱和水溶液稀释并用EA萃取。将有机相用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(0至5％ MeOH/DCM)纯化，得到呈黄色油状的(2-(3,5-二氯-4-((1-异丙基-5-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(2.07g，100％)。LC-MS:C23H25Cl2N5O6[M+H]+:538。
在N2下，在室温下将(2-(3,5-二氯-4-((1-异丙基-5-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(2.07g，3.85mmol)于HCl(4N于二噁烷中，38.5mL)中的溶液搅拌5小时。将反应混合物用NaHCO3饱和水溶液稀释并用EA萃取。分离各层并用EA萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗产物在硅胶上通过快速色谱法(0％至6％ MeOH/DCM)纯化。在EtOH中研磨所得固体并在高真空下干燥，得到呈白色固体状的6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((1-异丙基-5-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(19)(939mg，56％)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.24(d,J＝7.0Hz,6H),1.99(s,3H),4.98-5.05(m,1H),6.54(s,2H),7.10-7.13(m,1H),7.25-7.28(m,1H),7.89(s,2H),12.28(s,1H)ppm。LC-MS:C18H17Cl2N5O4[M+H]+:438。
实例20，化合物20
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-乙基-1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮
标题化合物可遵循制备6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((1-异丙基-5-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮的程序并以5-乙基-6-氟吡啶-3-醇为起始物质制备。
实例21，化合物21
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((1-异丙基-6-氧代-5-丙基-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮
标题化合物可遵循制备6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((1-异丙基-5-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮的程序并以5-(正丙基)-6-氟吡啶-3-醇为起始物质制备。
实例22，化合物22
在N2下，将双(新戊二醇合)二硼(36.26g，160.5mmol)、KOAc(15.75g，160.5mmol)、二乙酸钯(1.20g，5.35mmol)和三环己基膦(4.50g，16.05mmol)添加至5-氯-2,3-二氟吡啶(8g，53.51mmol)于无水二噁烷(320mL)中的溶液中。在90℃下，将反应混合物搅拌18小时。在冷却至室温后，将反应混合物用EA稀释，在硅藻土垫上过滤并蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(0至20％ EA/CyH)纯化，得到呈粉色固体状的5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己-2-基)-2,3-二氟吡啶(10.8g，89％)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):0.96(s,6H),3.78(s,4H),7.99-8.06(m,1H),8.22(s,1H)ppm。
在N2下，将30％ H2O2(121mL，1189mmol)和AcOH(68mL，1189mmol)添加至5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己-2-基)-2,3-二氟吡啶(10.8g，47.57mmol)于THF(117mL)中的溶液中。在室温下，将反应混合物搅拌2天，接着用水稀释并用EA(3×)萃取。将合并的有机层用Na2S2O3饱和水溶液、NaHCO3饱和水溶液(2×)和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(0％至20％ EA/CyH)纯化，得到呈白色固体状的5,6-二氟吡啶-3-醇(6.24g，100％)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):7.34-7.43(m,1H),7.52-7.54(m,1H),10.45(br s,1H)ppm。LC-MS:C5H3F2NO[M+H]+:131。
在N2下，将DIPEA(15.7mL，95.21mmol)添加至5,6-二氟吡啶-3-醇(6.24g，47.60mmol)和1,3-二氯-2-氟-5-硝基苯(10g，47.60mmol)于无水DMF(300mL)中的溶液中。在室温下，将反应混合物搅拌18小时。接着，将反应混合物用水稀释并用EA(3×)萃取。将合并的有机层用水(3×)和盐水(2×)洗涤，并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过色谱法(0％至5％EA/CyH)纯化，得到呈黄色固体状的5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-2,3-二氟吡啶(14.55g，95％)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):7.87-7.90(m,1H),8.01-8.06(m,1H),8.58(s,2H)ppm。LC-MS:C11H4Cl2F2N2O3[M+H]+:321。
在N2下，在130℃下将5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-2,3-二氟吡啶(14.5g，45.16mmol)于AcOH(139mL)和H2O(69mL)中的混合物搅拌5天。在冷却至室温后，将反应混合物再用水稀释。通过过滤收集沉淀，用水洗涤并真空干燥。在CyH/EA(95:5)中研磨所得固体并通过过滤收集，得到呈米色固体状的5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-3-氟吡啶-2(1H)-酮(8.79g，61％)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):7.04(d,J＝2.0Hz,1H),7.65(dd,J＝10.4Hz,3.2Hz,1H),8.51(s,2H),12.07(br s,1H)ppm。LC-MS:C11H5Cl2FN2O4[M+H]+:319。
在N2下，将K2CO3(3.25g，23.51mmol)添加至5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-3-氟吡啶-2(1H)-酮(5g，15.67mmol)于无水二噁烷(94mL)中的溶液中。在室温下，将反应混合物搅拌10分钟。接着，添加2-碘丙烷(2.35mL，23.51mmol)并在120℃下将反应混合物搅拌5小时，此时，再添加2-碘丙烷(1.18mL，11.75mmol)和K2CO3(1.62g，11.75mmol)并在120℃下继续搅拌24小时。在冷却至室温后，将反应混合物在硅藻土垫上过滤并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(0至30％EA/CyH)纯化，得到呈黄色固体状的5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-3-氟-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮(5.09g，90％)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.26(d,J＝6.8Hz,6H),5.02-5.12(m,1H),7.38-7.40(m,1H),7.56(dd,J＝10.4Hz,3.2Hz,1H),8.52(s,2H)ppm。LC-MS:C14H11Cl2FN2O4[M+H]+:361。
在N2下，将Fe(3.49g，62.58mmol)添加至5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-3-氟-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮(4.52g，12.52mmol)和NH4Cl(6.69g，125.2mmol)于EtOH(86mL)和水(48mL)中的溶液中。在80℃下，将反应混合物搅拌3小时。在冷却至室温后，将反应混合物在硅藻土垫上过滤。浓缩滤液以移除EtOH并用EA(3×)萃取。将合并的有机层用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干，得到呈米色固体状的5-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-3-氟-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮(3.52g，85％)，将其以原样用于下一步骤中。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.24(d,J＝6.8Hz,6H),5.00-5.10(m,1H),5.89(s,2H),6.69(s,2H),7.10-7.12(m,1H),7.28(dd,J＝10.4Hz,3.2Hz,1H)ppm。LC-MS:C14H13Cl2FN2O2[M+H]+:331。
在N2下，在0℃下将NaNO2(1.54g，22.32mmol)于水(221mL)中的溶液添加至5-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-3-氟-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮(3.52g，10.63mmol)于37％HCl(92mL)、AcOH(287mL)和水(220mL)中的溶液中。在0℃下，将反应混合物搅拌1小时。同时，在0℃下，将N-(2-氰基乙酰基)氨基甲酸乙酯(2.49g，15.94mmol)于水(265mL)和吡啶(88mL)中的溶液搅拌15分钟。将此反应混合物迅速添加至第一反应混合物中。在0℃下，将所得反应混合物搅拌1小时。接着，再用水稀释反应混合物。通过过滤收集沉淀，用水洗涤并真空干燥，得到呈橙色固体状的(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((5-氟-1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)亚肼基)乙酰基)氨基甲酸乙酯(5.3g，100％)，将其以原样用于下一步骤中。LC-MS:C20H18Cl2FN5O5[M+H]+:498。
在N2下，将乙酸钠(6.98g，85.09mmol)添加至(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((5-氟-1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)亚肼基)乙酰基)氨基甲酸乙酯(5.3g，10.64mmol)于乙酸(103mL)中的溶液中。在120℃下，将反应混合物搅拌1小时。接着，将反应混合物冷却至0℃，用水稀释并搅拌30分钟。通过过滤收集所得沉淀，用水洗涤并真空干燥，得到呈红色固体状的2-(3,5-二氯-4-((5-氟-1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(2.97g，62％)，将其以原样用于下一步骤中。LC-MS:C18H12Cl2FN5O4[M+H]+:452。
在N2下，在120℃下将2-(3,5-二氯-4-((5-氟-1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(2.97g，6.57mmol)于37％ HCl(5.4mL)和AcOH(11.3mL)中的混合物搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温并用水稀释。通过过滤收集所得沉淀，用水洗涤并真空干燥，得到呈橙色固体状的2-(3,5-二氯-4-((5-氟-1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸(2.3g，74％)，将其以原样用于下一步骤中。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.28(d,J＝6.8Hz,6H),5.01-5.11(m,1H),7.42-7.45(m,1H),7.49(dd,J＝10.4Hz,2.9Hz,1H),7.81(s,2H),12.70(br s,1H)ppm。LC-MS:C18H13Cl2FN4O6[M+H]+:471。
在N2下，将三乙胺(3.54mL，25.47mmol)和DPPA(5.26g，4.12mL，19.1mmol)添加至2-(3,5-二氯-4-((5-氟-1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸(3g，6.37mmol)于叔丁醇(98mL)中的溶液中。在85℃下，将反应混合物搅拌16小时。在冷却至室温后，将反应混合物用NaHCO3饱和水溶液稀释并用EA(3×)萃取。将合并的有机层用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(0％至6％ MeOH/DCM)纯化，得到呈黄色固体状的(2-(3,5-二氯-4-((5-氟-1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(1.06g，31％)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.27(d,J＝6.8Hz,6H),1.45(s,9H),5.01-5.11(m,1H),7.36-7.39(m,1H),7.46(dd,J＝10.4Hz,2.9Hz,1H),7.89(s,2H),9.12(s,1H),12.62(br s,1H)ppm。LC-MS:C22H22Cl2FN5O6[M+H]+:542。
在N2下，将4N HCl的二噁烷溶液(9.2mL，36.9mmol)添加至(2-(3,5-二氯-4-((5-氟-1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(1g，1.84mmol)于无水DCM(16mL)中的溶液中。在室温下，将反应混合物搅拌18小时，接着蒸发至干。将粗产物在硅胶上通过快速色谱法(0至4％MeOH/DCM)纯化。在MeCN中研磨所得固体并在高真空下，在45℃下干燥，得到呈白色固体状的6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-氟-1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(22)(539mg)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.27(d,J＝6.8Hz,6H),5.01-5.11(m,1H),6.55(s,2H),7.32(dd,J＝2.9Hz,1.7Hz,1H),7.43(dd,J＝10.4Hz,2.9Hz,1H),7.90(s,2H),12.29(br s,1H)ppm。LC-MS:C17H14Cl2FN5O4[M+H]+:442。
实例23，化合物23
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-氯-1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮
标题化合物是根据制备6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-氟-1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮的程序，以5-氯-6-氟吡啶-3-醇为起始物质制备，得到白色固体。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.28(d,J＝6.7Hz,6H),5.00-5.09(m,1H),6.55(s,2H),7.55(d,J＝3.1Hz,1H),7.64(d,J＝3.1Hz,1H),7.90(s,2H),12.29(s,1H)ppm。LC-MS:C17H14Cl3N5O4[M+H]+:458。
实例24，化合物24
在N2下，在-78℃下将3-溴-2-甲氧基吡啶(5g，26.59mmol)于无水THF(125mL)中的溶液逐滴添加至1.6M n-BuLi(19.9mL，31.91mmol)中。在-78℃下，将反应混合物搅拌30分钟。接着，逐滴添加环丁酮(2.42g，2.60mL，34.57mmol)于无水THF(20mL)中的溶液并在-78℃下，将反应混合物搅拌30分钟。将反应混合物升温至室温，用NH4Cl饱和水溶液水解并用EA(2×)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过色谱法(0至30％ EA/CyH)纯化，得到呈无色油状的1-(2-甲氧基吡啶-3-基)环丁-1-醇(4.53g，95％)。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):1.52-1.67(m,1H),1.87-2.04(m,1H),2.09-2.24(m,2H),2.50-2.62(m,2H),3.88(s,3H),5.16(s,1H),6.92-6.96(m,1H),7.64(dd,J＝7.5Hz,1.5Hz,1H),8.04(dd,J＝4.8Hz,1.2Hz,1H)ppm。LC-MS:C10H13NO2[M+H]+:180。
在N2下，将三乙基硅烷(19.4mL，120mmol)和TFA(44.6mL，600mmol)添加至1-(2-甲氧基吡啶-3-基)环丁-1-醇(4.3g，23.99mmol)于无水DCM(129mL)中的溶液中。在室温下，将反应混合物搅拌2天。将反应混合物用NaHCO3(饱和)饱和水溶液淬灭并分离各层。将水层用DCM(3×)再萃取。将合并的有机层用盐水(2×)洗涤，并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过色谱法(0至20％ EA/CyH)纯化，得到呈无色油状的3-环丁基-2-甲氧基吡啶(3.33g，85％)。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):1.73-1.83(m,1H),1.91-2.10(m,3H),2.18-2.32(m,2H),3.53-3.62(m,1H),3.84(s,3H),6.92-6.96(m,1H),7.56(d,J＝7.2Hz,1H),7.97(d,J＝4.8Hz,1H)ppm。LC-MS:C10H13NO[M+H]+:164。
在N2下，将NBS(2.04g，11.46mmol)添加至3-环丁基-2-甲氧基吡啶(1.87g，11.46mmol)于MeCN(68mL)中的溶液中。在45℃下，将反应混合物搅拌3小时。在冷却至室温后，将反应混合物用Na2S2O3饱和水溶液稀释并用EA萃取。将有机层用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(0至50％ EA/CyH)纯化，得到呈无色油状的5-溴-3-环丁基-2-甲氧基吡啶(1.19g，43％)。1H-NMR(CDCl3,300MHz):1.75-1.86(m,1H),1.96-2.09(m,3H),2.22-2.33(m,2H),3.50-3.62(m,1H),3.88(s,3H),7.48(s,1H),7.99(s,1H)ppm。LC-MS:C10H12BrNO[M+H]+:242/244。
在N2下，将双(新戊二醇合)二硼(4.67g，20.69mmol)、乙酸钾(2.03g，20.69mmol)和PdCl2[P(o-Tol)3]2(0.54g，0.69mmol)添加至5-溴-3-环丁基-2-甲氧基吡啶(1.67g，6.9mmol)于无水DMSO(25mL)中的溶液中。在80℃下，将反应混合物搅拌30分钟。在冷却至室温后，将反应混合物用EA稀释，在硅藻土垫上过滤并用NaHCO3饱和水溶液洗涤。将水层用EA(3×)再萃取。将合并的有机层用水(2×)和盐水(3×)洗涤，并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(0至10％ EA/CyH)纯化，得到呈黄色油状的3-环丁基-5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己-2-基)-2-甲氧基吡啶(1.63g，86％)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):1.00(s,6H),1.75-1.86(m,1H),1.95-2.12(m,3H),2.24-2.31(m,2H),3.54-3.63(m,1H),3.73(s,4H),3.93(s,3H),7.75(d,J＝1.6Hz,1H),8.34(d,J＝1.6Hz,1H)ppm。
在N2下，将四水合过硼酸钠(1.79g，11.63mmol)于H2O(34mL)中的溶液添加至3-环丁基-5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己-2-基)-2-甲氧基吡啶(1.6g，5.81mmol)于THF(68mL)中的溶液中。在室温下，将反应混合物搅拌1小时。通过Na2S2O3饱和水溶液淬灭反应混合物并用EA(2×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(0至20％ EA/CyH)纯化，得到呈无色油状的5-环丁基-6-甲氧基吡啶-3-醇(0.79g，76％)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):1.75-1.86(m,1H),1.95-2.06(m,3H),2.24-2.31(m,2H),3.51-3.60(m,1H),3.86(s,3H),6.21(brs,1H),7.06(d,J＝2.4Hz,1.2Hz,1H),7.55(d,J＝2.8Hz,1H)ppm。LC-MS:C10H13NO2[M+H]+:180。
在N2下，将DIPEA(1.97mL，11.94mmol)添加至5-环丁基-6-甲氧基吡啶-3-醇(1.07g，5.97mmol)和1,3-二氯-2-氟-5-硝基苯(1.25g，5.97mmol)于无水DMF(50mL)中的溶液中。在室温下，将反应混合物搅拌18小时。接着，将反应混合物用水稀释。通过过滤收集所得沉淀，用水洗涤并真空干燥，得到呈米色固体状的3-环丁基-5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-2-甲氧基吡啶(2.0g，91％)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):1.75-1.86(m,1H),1.95-2.06(m,3H),2.24-2.31(m,2H),3.54-3.62(m,1H),3.87(s,3H),7.10-7.12(m,1H),7.40(d,J＝2.8Hz,1H),8.28(s,2H)ppm。LC-MS:C16H14Cl2N2O4[M+H]+:369。
在N2下，将Fe(1.51g，27.08mmol)添加至3-环丁基-5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-2-甲氧基吡啶(2g，5.42mmol)和NH4Cl(2.9g，54.17mmol)于EtOH(29mL)和水(14.5mL)中的溶液中。在70℃下，将反应混合物搅拌3小时。在冷却至室温后，将反应混合物用EA稀释并在硅藻土垫上过滤。将滤液蒸发至干并将残余物溶解于EA中，并用盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干，得到呈黄色固体状的3,5-二氯-4-((5-环丁基-6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)苯胺(1.53g，83％)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.72-1.79(m,1H),1.93-2.04(m,3H),2.19-2.27(m,2H),3.49-3.57(m,1H),3.79(s,3H),5.66(brs,2H),6.71(s,2H),7.10-7.13(m,1H),7.39(d,J＝2.8Hz,1H)ppm。LC-MS:C16H16Cl2N2O2[M+H]+:339。
在N2下，在0℃下将NaNO2(97.8mg，1.42mmol)于水(13mL)中的溶液添加至3,5-二氯-4-((5-环丁基-6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)苯胺(229mg，0.68mmol)于37％ HCl(5.9mL)、乙酸(18mL)和水(13mL)中的溶液中。在0℃下，将反应混合物搅拌30分钟。同时，在0℃下，将N-(2-氰基乙酰基)氨基甲酸乙酯(158mg，1.013mmol)于水(17mL)和吡啶(5.9mL)中的溶液搅拌15分钟。将第一反应混合物迅速添加至第二反应混合物中。在0℃下，将所得反应混合物搅拌1小时。接着，通过过滤收集沉淀，用水洗涤并真空干燥，得到呈红色固体状的(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((5-环丁基-6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)苯基)亚肼基)乙酰基)氨基甲酸乙酯(281mg，82％)，将其以原样用于下一步骤中。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.27(t,J＝7.2Hz,3H),1.73-1.80(m,1H),1.95-2.05(m,3H),2.19-2.27(m,2H),3.50-3.60(m,1H),3.81(s,3H),4.20(q,J＝7.2Hz,2H),7.20(dd,J＝2.8Hz,0.8Hz,1H),7.46(d,J＝2.8Hz,1H),8.03(s,2H),10.89(br s,1H)ppm。LC-MS:C22H21Cl2N5O5[M+H]+:506。
在N2下，将乙酸钠(364mg，4.44mmol)添加至(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((5-环丁基-6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)苯基)亚肼基)乙酰基)氨基甲酸乙酯(281mg，0.55mmol)于乙酸(5mL)中的溶液中。在120℃下，将反应混合物搅拌30分钟。接着，在0℃下冷却反应混合物，用水稀释并搅拌30分钟。通过过滤收集所得沉淀，用水洗涤并溶解于DCM中。将有机层用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干，得到呈红色固体状的2-(3,5-二氯-4-((5-环丁基-6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(255mg，100％)，将其以原样用于下一步骤中。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.73-1.80(m,1H),1.89-2.07(m,3H),2.19-2.29(m,2H),3.52-3.61(m,1H),3.82(s,3H),7.29(d,J＝3.2Hz,1H),7.50(d,J＝3.2Hz,1H),7.81(s,2H),13.26(br s,1H)ppm。LC-MS:C20H15Cl2N5O4[M+H]+:460。
在N2下，在120℃下将2-(3,5-二氯-4-((5-环丁基-6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(253.15mg，0.55mmol)于浓盐酸(0.45mL)和AcOH(3mL)中的溶液搅拌2小时。在冷却至室温后，将反应混合物用水稀释。通过过滤收集所得沉淀，用水洗涤并真空干燥，得到呈米色固体状的2-(3,5-二氯-4-((5-环丁基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸(204mg，80％)，将其不经进一步纯化即用于下一步骤中。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.72-1.80(m,1H),1.89-2.05(m,3H),2.14-2.24(m,2H),3.41-3.52(m,1H),6.69(d,J＝2.4Hz,1H),7.27(d,J＝2.4Hz,1H),7.82(s,2H),12.68(br s,1H)ppm。LC-MS:C19H14Cl2N4O6[M+H]+:465。
在N2下，将三乙胺(0.24mL，1.75mmol)和DPPA(362mg，0.28mL，1.32mmol)添加至2-(3,5-二氯-4-((5-环丁基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸(204mg，0.44mmol)于tBuOH(2mL)中的溶液中。在85℃下，将反应混合物搅拌1小时。在冷却至室温后，将反应混合物用NaHCO3饱和水溶液稀释并用EA(2×)萃取。将合并的有机层用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(1至10％ MeOH/DCM)纯化，得到呈橙色固体状的(2-(3,5-二氯-4-((5-环丁基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(91mg，39％)。LC-MS:C23H23Cl2N5O6[M+H]+:536。
在N2下，将4N HCl的二噁烷溶液(0.85mL)添加至(2-(3,5-二氯-4-((5-环丁基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(91mg，0.17mmol)于无水DCM(3.9mL)中的溶液中。在室温下，将反应混合物搅拌24小时，此时，再添加4N HCl的二噁烷溶液(0.85mL)并在室温下继续搅拌3天以实现完全转化。将反应混合物蒸发至干并将粗产物在硅胶上通过快速色谱法(1％至10％ MeOH/DCM)纯化。在MeCN中研磨所得固体并在高真空下干燥，得到呈白色固体状的6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-环丁基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(24)(37mg，50％)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.69-1.80(m,1H),1.87-2.05(m,3H),2.14-2.24(m,2H),3.41-3.52(m,1H),6.53(s,2H),6.61(br s,1H),7.24(dd,J＝3.3Hz,1.1Hz,1H),7.89(s,2H),11.17(br s,1H),12.28(br s,1H)ppm。LC-MS:C18H15Cl2N5O4[M+H]+:436。
实例25，化合物25
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-环戊基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮
标题化合物可根据制备6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-环丁基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮的程序，但在第一步骤中可使用环戊酮制备。
实例26，化合物26
5-(4-(6-氨基-3,5-二氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-2(3H)-基)-2,6-二氯苯氧基)-N-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
标题化合物可遵循用于制备5-(4-(6-氨基-3,5-二氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-2(3H)-基)-2,6-二氯苯氧基)-N-(3,3-二氟环丁基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺的程序，以5-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-N-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺为起始物质合成。
实例27，化合物27
5-(4-(6-氨基-3,5-二氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-2(3H)-基)-2,6-二氯苯氧基)-N-(3,3-二氟环丁基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺是根据所描述的合成N-(3,5-二氯-4-((5-(甲基氨甲酰基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺的程序，但在第一步骤偶合反应中使用3,3-二氟环丁-1-胺来合成。LCMS:C19H14Cl2F2N6O5[M+H]+:515。
实例28，化合物28
在N2下，将5-溴-2-甲氧基吡啶-3-甲酸(1g，4.31mmol)、HATU(1.97g，5.17mmol)和DIPEA(2.14mL，12.93mmol)添加至甲胺盐酸盐(0.29g，4.31mmol)于无水DCM(40mL)中的悬浮液中。在室温下，将反应混合物搅拌1小时。接着，将反应混合物用Na2CO3饱和水溶液稀释并用DCM(3×)萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(0至60％ EA/CyH)纯化，得到呈白色固体状的5-溴-2-甲氧基-N-甲基烟酰胺(996mg，94％)。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):2.80(d,J＝4.8Hz,3H),3.95(s,3H),8.20(d,J＝2.4Hz,1H),8.28(br s,1H),8.41(d,J＝2.4Hz,1H)ppm。LC-MS:C8H9BrN2O2[M+H]+:245/247。
在N2下，在85℃下将5-溴-2-甲氧基-N-甲基烟酰胺(996mg，4.064mmol)、双(新戊二醇合)二硼(2.75g，12.19mmol)、KOAc(1.20g，12.19mmol)和PdCl2[P(o-Tol)3]2(319mg，0.406mmol)于无水DMSO(20mL)中的混合物搅拌1小时。在冷却至室温后，将反应混合物用EA稀释，用盐水(2×)洗涤，并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(0至80％ EA/CyH)纯化，得到呈白色固体状的5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己-2-基)-2-甲氧基-N-甲基烟酰胺(1.13g，100％)。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):0.96(s,6H),2.81(d,J＝4.5Hz,3H),3.77(s,4H),3.99(s,3H),8.20(br s,1H),8.36(s,1H),8.48(s,1H)ppm。
在N2下，将H2O2(30％水溶液，10.38mL，101.57mmol)和HOAc(6mL)添加至5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己-2-基)-2-甲氧基-N-甲基烟酰胺(1.13g，4.063mmol)于THF(25mL)中的溶液中。在室温下，将反应混合物搅拌5小时，接着用NaHCO3饱和水溶液(150mL)稀释并用EA(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并经MgSO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干，得到5-羟基-2-甲氧基-N-甲基烟酰胺(740mg，100％)，将其以原样用于下一步骤中。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):2.81(d,J＝4.5Hz,3H),3.90(s,3H),7.66(d,J＝3.0Hz,1H),7.82(d,J＝3.0Hz,1H),8.22(br s,1H),9.58(br s,1H)ppm。LC-MS:C8H10N2O3[M+H]+:183。
在N2下，将DIPEA(3.36mL，20.31mmol)添加至5-羟基-2-甲氧基-N-甲基烟酰胺(740mg，4.062mmol)和1,3-二氯-2-氟-5-硝基苯(853mg，4.062mmol)于无水DMF(40mL)中的溶液中。在室温下，将反应混合物搅拌2小时，接着用水(200mL)稀释。通过过滤收集所得沉淀，用水洗涤并真空干燥，得到呈米色固体状的5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-2-甲氧基-N-甲基烟酰胺(1.04g，69％)，将其以原样用于下一步骤中。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):2.78(d,J＝4.5Hz,3H),3.95(s,3H),7.63(d,J＝3.0Hz,1H),8.11(d,J＝3.0Hz,1H),8.31(br s,1H),8.55(s,2H)ppm。LC-MS:C14H11Cl2N3O5[M+H]+:372。
在N2下，将Fe(0.80g，14.38mmol)添加至5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-2-甲氧基-N-甲基烟酰胺(1.07g，2.88mmol)和NH4Cl(1.54g，28.75mmol)于EtOH(20mL)和水(12mL)中的溶液中。在70℃下，将反应混合物搅拌20小时。在冷却至室温后，将反应混合物用EA稀释，并经硅藻土垫过滤。将有机层用盐水(2×)洗涤，并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干，得到呈米色固体状的5-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-2-甲氧基-N-甲基烟酰胺(666mg，68％)，将其以原样用于下一步骤中。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):2.78(d,J＝4.5Hz,3H),3.95(s,3H),5.70(s,2H),6.72(s,2H),7.49(d,J＝3.0Hz,1H),8.01(d,J＝3.0Hz,1H),8.27(br s,1H)ppm。LC-MS:C14H13Cl2N3O3[M+H]+:342。
在N2下，将48％于水中的HBr(0.77mL，6.809mmol)添加至5-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-2-甲氧基-N-甲基烟酰胺(466mg，1.36mmol)于1,4-二噁烷(20mL)中的溶液中。在60℃下，将反应混合物搅拌2小时，接着蒸发至干，得到呈米色固体状的5-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-N-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(446mg，100％)，将其以原样用于下一步骤中。LC-MS:C13H11Cl2N3O3[M+H]+:328。
在N2下，在室温下将1M LiHMDS的THF溶液(13.6mL，13.59mmol)添加至5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酸乙酯(2145mg，1.36mmol)和5-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-N-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(446mg，1.36mmol)于无水THF(7mL)中的溶液中。在室温下，将反应混合物搅拌6小时，此时，再添加1M LiHMDS的THF溶液(13.6mL，13.59mmol)并在室温下继续搅拌16小时。接着，将反应混合物用MeOH稀释并蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(0至10％[MeOH/NH4OH(9:1)]/DCM)并通过制备型HPLC(10至100％MeCN/水[0.2％v/v HCO2H])纯化，得到呈白色固体状的N-(3,5-二氯-4-((5-(甲基氨甲酰基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺(28)(164mg，27％)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):2.81(d,J＝4.9Hz,3H),7.51(br s,1H),7.96(d,J＝3.8Hz,1H),8.08(s,2H),9.67(br s,1H),11.02(br s,1H),12.59(br s,1H),12.74(br s,1H)ppm。LC-MS:C16H11Cl2N5O6[M+H]+:440。
实例29，化合物29
N-(3,5-二氯-4-((5-((3,3-二氟环丁基)氨甲酰基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺
标题化合物可遵循与所描述的N-(3,5-二氯-4-((5-(甲基氨甲酰基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺的程序类似的程序制备。
实例30，化合物30
在N2下，将Cs2CO3(36.5g，112.07mmol)和环丁基溴(21.45g，15mL，158.88mmol)添加至5-溴-1,2-二氢吡啶-2-酮(15g，86.21mmol)于DME(220mL)中的溶液中。在80℃下，将反应混合物搅拌4天。在冷却至室温后，将反应混合物用EA稀释，用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(0％至5％ MeOH/DCM)纯化，得到呈黄色油状的5-溴-1-环丁基吡啶-2(1H)-酮(2.45g，12％)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.69-1.77(m,2H),2.25-2.32(m,4H),4.91-5.00(m,1H),6.32(d,J＝9.6Hz,1H),7.49(dd,J＝9.9Hz,2.8Hz,1H),7.98(d,J＝2.8Hz,1H)ppm。LC-MS:C9H10BrNO[M+H]+:228/230。
在N2下，将双(新戊二醇合)二硼(7.28g，32.22mmol)、KOAc(3.16g，32.22mmol)和PdCl2[P(o-Tol)3]2(0.84g，1.074mmol)添加至5-溴-1-环丁基吡啶-2(1H)-酮(2.45g，10.74mmol)于无水DMSO(60mL)中的溶液中。在85℃下，将反应混合物搅拌1小时。在冷却至室温后，将反应混合物用EA稀释，用盐水(2×)洗涤，并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗产物在硅胶上通过快速色谱法(0至40％EA/CyH)纯化，得到呈黄色固体状的1-环丁基-5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己-2-基)吡啶-2(1H)-酮(2.49g，89％)。LC-MS:C14H20BNO3[M(硼酸)+H]+:194。
在N2下，将30％ H2O2(24.3mL，238.39mmol)和HOAc(13.7mL，238.39mmol)添加至1-环丁基-5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己-2-基)吡啶-2(1H)-酮(2.49g，9.54mmol)于THF(55mL)中的溶液中。在室温下，将反应混合物搅拌1小时。接着，将反应混合物用NaHCO3饱和水溶液稀释并用15％于EA中的iPrOH(3×)萃取。将合并的有机层用NaHCO3饱和水溶液(2×)和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干，得到1-环丁基-5-羟基吡啶-2(1H)-酮(1.58g，100％)，将其以原样用于下一步骤中。LC-MS:C9H11NO2[M+H]+:166。
在N2下，将DIPEA(15.8mL，95.4mmol)添加至1-环丁基-5-羟基吡啶-2(1H)-酮(1.58g，9.54mmol)和1,3-二氯-2-氟-5-硝基苯(2.00g，9.54mmol)于无水DMF(55mL)中的溶液中。在室温下，将反应混合物搅拌1小时。接着，将反应混合物用水稀释并用EA(3×)萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗产物在硅胶上通过快速色谱法(0至3％ MeOH/DCM)纯化，得到呈黄色固体状的1-环丁基-5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)吡啶-2(1H)-酮(1.7g，50％)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.67-1.75(m,2H),2.21-2.29(m,4H),4.98-5.07(m,1H),6.38(d,J＝10.0Hz,1H),7.31(dd,J＝10.0Hz,3.2Hz,1H),7.57(d,J＝3.2Hz,1H),8.52(s,2H)ppm。LC-MS:C15H12Cl2N2O4[M+H]+:355。
在N2下，将铁(2.67g，47.86mmol)添加至1-环丁基-5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)吡啶-2(1H)-酮(1.7g，4.79mmol)和NH4Cl(5.12g，95.73mmol)于EtOH(16mL)和水(16mL)中的溶液中。在70℃下，将反应混合物搅拌18小时。在冷却至室温后，将反应混合物经硅藻土垫过滤并用EA(3×)萃取。将合并的有机相用水(2×)和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干，得到呈黄色油状的5-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-1-环丁基吡啶-2(1H)-酮(1.45g，93％)，将其以原样用于下一步骤中。LC-MS:C15H14Cl2N2O2[M+H]+:325。
在N2下，在0℃下将NaNO2(0.65g，9.36mmol)于水(85mL)中的溶液添加至5-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-1-环丁基吡啶-2(1H)-酮(1.45g，4.46mmol)于37％ HCl(38mL)、AcOH(120mL)和水(85mL)中的溶液中。在0℃下，将反应混合物搅拌30分钟。同时，在0℃下将N-氰基乙酰基氨基甲酸酯(1.04g，6.69mmol)于吡啶(38mL)和水(72mL)中的溶液搅拌15分钟。接着，将第一反应混合物迅速添加至此溶液中并在0℃下将所得反应混合物搅拌1小时。将反应混合物升温至室温且再用水稀释。通过过滤收集沉淀，用水洗涤并真空干燥，得到呈红色固体状的(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((1-环丁基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)亚肼基)乙酰基)氨基甲酸乙酯(2.2g，100％)，将其以原样用于下一步骤。LC-MS:C21H19Cl2N5O5[M+H]+:492。
在N2下，将NaOAc(3.67g，44.69mmol)添加至(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((1-环丁基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)亚肼基)乙酰基)氨基甲酸乙酯(2.2g，4.47mmol)于AcOH(55mL)中的混合物中。在120℃下，将反应混合物搅拌1小时。在冷却至室温后，将反应混合物用水稀释。通过过滤收集所得沉淀，用水洗涤并真空干燥，得到呈红色固体状的2-(3,5-二氯-4-((1-环丁基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(620mg，31％)。将滤液用NaHCO3饱和水溶液稀释并用15％于EA中的iPrOH(3×)萃取。将合并的有机层用NaHCO3饱和水溶液(2×)和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干，又得到呈红色固体状的2-(3,5-二氯-4-((1-环丁基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(1.37g，69％)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.70-1.77(m,2H),2.21-2.29(m,4H),4.96-5.06(m,1H),6.35(d,J＝9.9Hz,1H),7.24(dd,J＝9.9Hz,3.4Hz,1H),7.61(d,J＝3.2Hz,1H),7.79(s,2H),13.27(br s,1H)ppm。LC-MS:C19H13Cl2N5O4[M+H]+:446。
在N2下，在120℃下将2-(3,5-二氯-4-((1-环丁基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(1.99g，4.47mmol)和37％HCl(3.73mL，44.7mmol)于AcOH(24mL)中的混合物搅拌4小时。将反应混合物冷却至0℃并用水稀释。通过过滤收集所得沉淀，用水洗涤并真空干燥，得到呈浅褐色固体状的2-(3,5-二氯-4-((1-环丁基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸(1.20g，58％)，将其以原样用于下一步骤中。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.68-1.77(m,2H),2.18-2.34(m,4H),4.96-5.06(m,1H),6.35(d,J＝10.0Hz,1H),7.23(dd,J＝10.0Hz,3.2Hz,1H),7.61(d,J＝3.2Hz,1H),7.82(s,2H),12.68(br s,1H)ppm。LC-MS:C19H14Cl2N4O6[M+H]+:465。
在N2下，将三乙胺(1.44mL，10.35mmol)和DPPA(1.67mL，7.76mmol)添加至2-(3,5-二氯-4-((1-环丁基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸(1.20g，2.59mmol)于叔丁醇(12mL)中的溶液中。在85℃下，将反应混合物搅拌3小时。在冷却至室温后，将反应混合物用NaHCO3饱和水溶液淬灭并用EA(2×)萃取。将合并的有机层用NaHCO3饱和水溶液(3×)和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(0至5％ MeOH/DCM)纯化，得到呈橙色固体状的(2-(3,5-二氯-4-((1-环丁基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(976mg，70％)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.45(s,9H),1.68-1.77(m,2H),2.17-2.33(m,4H),4.96-5.05(m,1H),6.36(d,J＝10.0Hz,1H),7.21(dd,J＝10.0Hz,3.2Hz,1H),7.56(d,J＝3.2Hz,1H),7.90(s,2H),9.11(s,1H),12.61(br s,1H)ppm。LC-MS:C23H23Cl2N5O6[M+H]+:536。
将4N HCl的二噁烷溶液(9.1mL，36.39mmol)添加至(2-(3,5-二氯-4-((1-环丁基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(976mg，1.82mmol)于无水DCM(42mL)中的溶液中。在室温下，将反应混合物搅拌26小时。将反应混合物蒸发至干并将粗产物在硅胶上通过快速色谱法(0至5％MeOH/DCM)纯化。将所得固体用MeCN研磨并在高真空下干燥，得到呈白色固体状的6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((1-环丁基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(30)(475mg，60％)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.66-1.80(m,2H),2.14-2.33(m,4H),4.92-5.08(m,1H),6.36(d,J＝9.7Hz,1H),6.54(s,2H),7.20(dd,J＝9.8Hz,3.3Hz,1H),7.52(d,J＝3.3Hz,1H),7.89(s,2H),12.28(br s,1H)ppm。LC-MS:C18H15Cl2N5O4[M+H]+:436。
实例31，化合物31
在空气下，在70℃下将5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)吡啶-2(1H)-酮(2.56g，8.50mmol)、环丙基三氟硼氢化钾(3.77g，25.51mmol)、乙酸铜(0.39g，2.13mmol)、邻菲罗啉(o-phenanthroline)(0.19g，1.06mmol)和K2CO3(2.35g，17.00mmol)于甲苯(26mL)和H2O(8mL)中的混合物搅拌3天。在冷却至室温后，将反应混合物用NaHCO3饱和水溶液和EA稀释。分离各层并用EA萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过色谱法(至多2％ MeOH/DCM)纯化，得到呈黄色固体状的1-环丙基-5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)吡啶-2(1H)-酮(1.64g，57％)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):0.77-0.81(m,2H),1.07-1.12(m,2H),3.24-3.30(m,1H),6.52(d,J＝10.0Hz,1H),6.88(d,J＝3.2Hz,1H),7.13(dd,J＝10.0Hz,3.2Hz,1H),8.29(s,2H)ppm。LC-MS:C14H10Cl2N2O4[M+H]+:341。
在N2下，将Fe(1.34g，24.04mmol)添加至1-环丙基-5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)吡啶-2(1H)-酮(1.64g，4.81mmol)和NH4Cl(2.57g，48.07mmol)于EtOH(26mL)和水(13mL)中的溶液中。在70℃下，将反应混合物搅拌3小时。在冷却至室温后，将反应混合物经硅藻土垫过滤并将滤液蒸发至干。将残余物溶解于EA中，用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干，得到呈橙色固体状的5-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-1-环丙基吡啶-2(1H)-酮(1.50g，100％)，将其以原样用于下一步骤中。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):0.71-0.75(m,2H),0.93-0.99(m,2H),3.23-3.29(m,1H),5.66(s,2H),6.35(d,J＝10.0Hz,1H),6.68(s,2H),6.97(d,J＝3.2Hz,1H),7.19(dd,J＝10.0Hz,3.2Hz,1H)ppm。LC-MS:C14H12Cl2N2O2[M+H]+:311。
在N2下，在0℃下将NaNO2(0.76g，11.01mmol)于水(104mL)中的溶液添加至5-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-1-环丙基吡啶-2(1H)-酮(1.5g，4.81mmol)于37％ HCl(46mL)、乙酸(139mL)和水(104mL)中的溶液中。在0℃下，将反应混合物搅拌30分钟。同时，在0℃下，将N-(2-氰基乙酰基)氨基甲酸乙酯(1.23g，7.88mmol)于水(133mL)和吡啶(46mL)中的溶液搅拌15分钟。将第一反应混合物迅速添加至第二反应混合物中。在0℃下，将所得反应混合物搅拌20分钟。接着，将反应混合物再用水稀释。通过过滤收集沉淀，用水洗涤并真空干燥，得到呈红色固体状的(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((1-环丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3基)氧基)苯基)亚肼基)乙酰基)氨基甲酸乙酯(2.31g，100％)，将其以原样用于下一步骤中。LC-MS:C20H17Cl2N5O5[M+H]+:478。
在N2下，将乙酸钠(3.18g，38.76mmol)添加至(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((1-环丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3基)氧基)苯基)亚肼基)乙酰基)氨基甲酸酯(2.3g，4.809mmol)于乙酸(47mL)中的溶液中。在120℃下，将反应混合物搅拌90分钟。将反应混合物冷却至0℃并用水稀释。在0℃下，将混合物搅拌30分钟。通过过滤收集所得沉淀且用水洗涤。接着，将固体溶解于DCM中，用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干，得到呈红色固体状的2-(3,5-二氯-4-((1-环丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(1.85g，89％)，将其以原样用于下一步骤中。LC-MS:C18H11Cl2N5O4[M+H]+:432。
在N2下，在120℃下将2-(3,5-二氯-4-((1-环丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(1.85g，4.28mmol)和37％HCl(3.57mL，42.80mmol)于AcOH(23mL)中的混合物搅拌5天。将反应混合物冷却至0℃并用水稀释。通过过滤收集所得沉淀，用水洗涤并真空干燥，得到呈浅褐色固体状的2-(3,5-二氯-4-((1-环丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸(1.52g，79％)，将其以原样用于下一步骤中。LC-MS:C18H12Cl2N4O6[M+H]+:451。
在N2下，将三乙胺(1.87mL，13.47mmol)和DPPA(2.78g，2.18mL，10.10mmol)添加至2-(3,5-二氯-4-((1-环丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸(1.52g，3.37mmol)于叔丁醇(15mL)中的溶液中。在85℃下，将反应混合物搅拌1小时。在冷却至室温后，将反应混合物用NaHCO3饱和水溶液淬灭并用EA(2×)萃取。将合并的有机层用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(1至5％ MeOH/DCM)纯化，得到呈浅黄色固体状的(2-(3,5-二氯-4-((1-环丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(531mg，30％)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):0.76-0.81(m,2H),0.94-0.99(m,2H),3.26-3.31(m,1H),6.38(d,J＝10.0Hz,1H),7.23-7.29(m,2H),7.88(s,2H),9.12(s,1H),12.61(s,1H)ppm。LC-MS:C22H21Cl2N5O6[M+H]+:522。
在N2下，将4N HCl的二噁烷溶液(5.08mL)添加至(2-(3,5-二氯-4-((1-环丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(531mg，1.017mmol)于无水DCM(23mL)中的溶液中。在室温下，将反应混合物搅拌20小时，此时，再添加4N HCl的二噁烷溶液(5.08mL)并在室温下继续搅拌1小时以实现完全转化。将反应混合物蒸发至干并将粗产物在硅胶上通过快速色谱法(1％至8％ MeOH/DCM)纯化。将所得浅黄色固体在EtOH中研磨，得到呈白色固体状的6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((1-环丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(31)(232mg，54％)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):0.74-0.80(m,2H),0.93-1.00(m,2H),3.25-3.32(m,1H),6.38(d,J＝10.0Hz,1H),6.54(s,2H),7.18(d,J＝3.5Hz,1H),7.25(dd,J＝10.0Hz,3.5Hz,1H),7.89(s,2H),12.26(s,1H)ppm。LC-MS:C17H13Cl2N5O4[M+H]+:422。
实例32，化合物32
在N2下，在0℃下将DIAD(10.07g，9.88mL，49.82mmol)添加至PPh3(13.07g，49.82mmol)、1,1,1-三氟丙-2-醇(3.79g，33.21mmol)和5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)吡啶-2(1H)-酮(10g，33.21mmol)于无水甲苯(250mL)中的溶液中。在100℃下，将反应混合物搅拌1小时。在冷却至室温后，将反应混合物用水稀释并用EA(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(0至5％ EA/CyH)纯化，得到呈白色固体状的5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)吡啶-2(1H)-酮(3.69g，28％)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.42(d,J＝6.6Hz,3H),5.72-5.80(m,1H),6.97(d,J＝9.2Hz,1H),7.50(dd,J＝9.2Hz,3.1Hz,1H),7.92(d,J＝3.1Hz,1H),8.55(s,2H)ppm。LC-MS:C14H9Cl2F3N2O4[M+H]+:397。
在N2下，将铁(4.23g，75.79mmol)添加至5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)吡啶-2(1H)-酮(3.01g，7.58mmol)和NH4Cl(8.11g，151.6mmol)于EtOH(20mL)和水(20mL)中的溶液中。在70℃下，将反应混合物搅拌3小时。在冷却至室温后，将反应混合物经硅藻土垫过滤并用EA(3×)萃取滤液。将合并的有机相用水(2×)和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过色谱法(0％至10％[MeOH/NH4OH(9:1)]/DCM)纯化，得到呈白色固体状的5-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)吡啶-2(1H)-酮(1.92g，69％)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.42(d,J＝6.6Hz,3H),5.69(s,2H),5.72-5.80(m,1H),6.71(s,2H),6.90(d,J＝9.0Hz,1H),7.27(dd,J＝9.0Hz,3.1Hz,1H),7.76(d,J＝3.1Hz,1H)ppm。LC-MS:C14H11Cl2F3N2O2[M+H]+:367。
在N2下，在0℃下将NaNO2(0.76g，10.98mmol)于水(100mL)中的溶液添加至5-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)吡啶-2(1H)-酮(1.92g，5.23mmol)于37％HCl(44mL)、AcOH(150mL)和水(100mL)中的溶液中。在0℃下，将反应混合物搅拌45分钟。同时，在0℃下将N-氰基乙酰基氨基甲酸酯(1.22g，7.84mmol)于吡啶(44mL)和水(85mL)中的溶液搅拌15分钟，接着添加至第一反应混合物中。在0℃下，将所得混合物搅拌1小时，接着再用水稀释。通过过滤收集沉淀，用水洗涤并真空干燥，得到呈橙色固体状的(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)亚肼基)乙酰基)氨基甲酸乙酯(2.02g，72％)，将其以原样用于下一步骤中。LC-MS:C20H16Cl2F3N5O5[M+H]+:534。
在N2下，将NaOAc(3.10g，37.81mmol)添加至(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)亚肼基)乙酰基)氨基甲酸乙酯(2.02g，3.78mmol)于AcOH(46mL)中的溶液中。在120℃下，将反应混合物搅拌1小时。在冷却至室温后，将反应混合物用水稀释。通过过滤收集所得沉淀，用水洗涤并真空干燥，得到呈橙色固体状的2-(3,5-二氯-4-((6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(1.42g，77％)，将其以原样用于下一步骤中。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):1.44(d,J＝6.6Hz,3H),5.72-5.80(m,1H),6.94(d,J＝9.0Hz,1H),7.41(dd,J＝9.0Hz,3.1Hz,1H),7.83(s,2H),7.90(d,J＝3.1Hz,1H),12.01(br s,1H)ppm。LC-MS:C18H10Cl2F3N5O4[M+H]+:488。
在N2下，将37％ HCl(2.42mL，29.09mmol)添加至2-(3,5-二氯-4-((6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(1.42g，2.91mmol)于AcOH(40mL)中的溶液中。在130℃下，将反应混合物搅拌24小时。在冷却至室温后，将反应混合物用水稀释。通过过滤收集所得沉淀，用水洗涤并真空干燥，得到呈红色固体状的2-(3,5-二氯-4-((6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸(1.36g，92％)，将其以原样用于下一步骤中。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.44(d,J＝6.6Hz,3H),5.72-5.80(m,1H),6.94(d,J＝9.0Hz,1H),7.42(dd,J＝9.0Hz,3.1Hz,1H),7.86(s,2H),7.92(d,J＝3.1Hz,1H),12.72(br s,1H)ppm。LC-MS:C18H11Cl2F3N4O6[M+H]+:507。
在N2下，将三乙胺(2.98mL，21.45mmol)和DPPA(4.43g，3.47mL，16.09mmol)添加至2-(3,5-二氯-4-((6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸(1.36g，2.68mmol)于tBuOH(20mL)中的溶液中。在85℃下，将反应混合物搅拌18小时，添加三乙胺(2.98mL，21.45mmol)和DPPA(4.43g，3.47mL，16.09mmol)并在85℃下继续搅拌2小时。在冷却至室温后，将反应混合物用NaHCO3饱和水溶液稀释并用EA(3×)萃取。将合并的有机层用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(0至10％[MeOH/NH4OH(9:1)]/DCM)纯化，得到呈红色固体状的(2-(3,5-二氯-4-((6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(836mg，54％)。LC-MS:C22H20Cl2F3N5O6[M+H]+:578。
在N2下，在室温下将(2-(3,5-二氯-4-((6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(836mg，1.45mmol)于4N HCl的二噁烷溶液(7.23mL，28.91mmol)中的溶液搅拌3天。接着，将反应混合物蒸发至干并在硅胶上通过快速色谱法(0％至10％[MeOH/NH4OH(9:1)]/DCM)纯化。在MeCN中研磨所得固体，得到呈白色固体状的6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(32)(220mg，32％)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.44(d,J＝6.6Hz,3H),5.67-5.87(m,1H),6.55(s,2H),6.94(d,J＝9.0Hz,1H),7.38(dd,J＝9.0Hz,3.1Hz,1H),7.88(d,J＝3.1Hz,1H),7.93(s,2H),12.29(s,1H)ppm。LC-MS:C17H12Cl2F3N5O4[M+H]+:478。
实例33，化合物33
在N2下，在-78℃下将1.7M t-BuLi(9.95mL，16.92mmol)添加至5-溴-3-异丙基-2-甲氧基吡啶(1.77g，7.69mmol)于无水THF(75mL)中的溶液中。在-78℃下，将反应混合物搅拌20分钟，接着在-78℃下将导管插入2,2,2-三氟-N-(4-甲酰基-3,5-二甲基苯基)乙酰胺(1.89g，7.69mmol)于无水THF(37mL)中的溶液中。将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟并在室温下搅拌2小时。接着，将反应混合物用NH4Cl饱和水溶液水解并用EA(2×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(0至50％ EA/CyH)纯化，得到呈浅黄色油状的2,2,2-三氟-N-(4-(羟基(5-异丙基-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,5-二甲基苯基)乙酰胺(0.69g，22％)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):1.15(d,J＝6.8Hz,3H),1.17(d,J＝6.8Hz,3H),2.24(d,J＝4.0Hz,1H),2.28(s,6H),3.08-3.18(m,1H),3.90(s,3H),6.25(d,J＝4.0Hz,1H),7.24(s,2H),7.44(d,J＝2.0Hz,1H),7.65-7.67(m,1H),7.81(br s,1H)ppm。LC-MS:C20H23F3N2O3[M+H]+:397。
在N2下，将三乙基硅烷(1.68mL，10.38mmol)和三氟乙酸(1.54mL，20.77mmol)添加至2,2,2-三氟-N-(4-(羟基(5-异丙基-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,5-二甲基苯基)乙酰胺(686mg，1.73mmol)于无水DCM(85mL)中的溶液中。在室温下，将反应混合物搅拌4天，此时，再添加三氟乙酸(1.54mL，20.77mmol)和三乙基硅烷(1.68mL，10.38mmol)并在室温下再继续搅拌2天。接着，将反应混合物小心地用NaHCO3饱和水溶液中和并用EA(2×)萃取。将合并的有机层用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(2％至25％ EA/CyH)纯化，得到呈浅黄色油状的2,2,2-三氟-N-(4-((5-异丙基-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,5-二甲基苯基)乙酰胺(0.52g，79％)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):1.13(d,J＝6.8Hz,6H),2.24(s,6H),3.03-3.13(m,1H),3.88(s,3H),3.90(s,2H),7.10(d,J＝2.0Hz,1H),7.26(s,2H),7.50-7.52(m,1H),7.80(br s,H)ppm。LC-MS:C20H23F3N2O2[M+H]+:381。
在N2下，将NaOH(217mg，5.44mmol)于水(5mL)中的溶液添加至2,2,2-三氟-N-(4-((5-异丙基-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,5-二甲基苯基)乙酰胺(517mg，1.36mmol)于MeOH(52mL)中的溶液中。在60℃下，将反应混合物搅拌17小时，此时，再添加于水(5mL)中的NaOH(217mg，5.44mmol)并在60℃下继续搅拌6小时以实现完全转化。在冷却至室温后，将反应混合物用盐水稀释并用EA(2×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干，得到呈浅黄色油状的4-((5-异丙基-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,5-二甲基苯胺(377mg，98％)，将其以原样用于下一步骤中。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.10(d,J＝6.8Hz,6H),2.05(s,6H),2.98-3.08(m,1H),3.74(s,2H),3.81(s,3H),4.75(s,2H),6.27(s,2H),7.21(d,J＝2.0Hz,1H),7.51(d,J＝2.0Hz,1H)ppm。LC-MS:C18H24N2O[M+H]+:285。
在N2下，在0℃下将NaNO2(192mg，2.78mmol)于水(26mL)中的溶液添加至4-((5-异丙基-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,5-二甲基苯胺(377mg，1.33mmol)于37％ HCl(11mL)、乙酸(35mL)和水(26mL)中的溶液中。在0℃下，将反应混合物搅拌30分钟。同时，在0℃下将N-(2-氰基乙酰基)氨基甲酸乙酯(310mg，1.99mmol)于水(33mL)和吡啶(12mL)中的溶液搅拌15分钟。将第一反应混合物迅速添加至第二反应混合物中。在0℃下，将所得反应混合物搅拌5小时并使其升温至室温过夜。接着，将反应混合物冷却至0℃并再用水稀释。通过过滤收集沉淀，并用水洗涤。将这一固体溶解于EA中，用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干，得到呈黄色固体状的(2-氰基-2-(2-(4-((5-异丙基-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,5-二甲基苯基)亚肼基)乙酰基)氨基甲酸乙酯(266mg，44％)，将其以原样用于下一步骤中。LC-MS:C24H29N5O4[M+H]+:452。
在N2下，将乙酸钠(378mg，4.61mmol)添加至(2-氰基-2-(2-(4-((5-异丙基-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,5-二甲基苯基)亚肼基)乙酰基)氨基甲酸乙酯(260mg，0.58mmol)于乙酸(5.6mL)中的溶液中。在120℃下，将反应混合物搅拌1小时。接着，将反应混合物冷却至0℃，用水稀释并搅拌30分钟。通过过滤收集所得沉淀并用水洗涤。将这一固体溶解于EA中，用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干，得到呈橙色固体状的2-(4-((5-异丙基-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,5-二甲基苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(204mg，87％)，将其以原样用于下一步骤中。LC-MS:C22H23N5O3[M+H]+:406。
在N2下，在120℃下将2-(4-((5-异丙基-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,5-二甲基苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(204mg，0.503mmol)和37％ HCl(0.42mL)于AcOH(2.7mL)中的混合物搅拌20小时。将反应混合物冷却至0℃并用水稀释。通过过滤收集所得沉淀，用水洗涤并真空干燥，得到呈浅褐色固体状的2-(4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)甲基)-3,5-二甲基苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸(150mg，73％)，将其以原样用于下一步骤中。LC-MS:C21H22N4O5[M+H]+:411。
在N2下，将三乙胺(0.20mL，1.46mmol)和DPPA(302mg，0.24mL，1.10mmol)添加至2-(4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)甲基)-3,5-二甲基苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸(150mg，0.37mmol)于叔丁醇(1.7mL)中的溶液中。在85℃下，将反应混合物搅拌4小时。在冷却至室温后，将反应混合物用NaHCO3饱和水溶液淬灭并用EA(2×)萃取。将合并的有机层用NaHCO3饱和水溶液、盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干，将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(0至10％ MeOH/DCM)纯化，得到呈浅橙色固体状的(2-(4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)甲基)-3,5-二甲基苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(56mg，32％)。LC-MS:C25H31N5O5[M+H]+:482。
在N2下，将4N HCl的二噁烷溶液(0.52mL，2.077mmol)添加至(2-(4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)甲基)-3,5-二甲基苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.104mmol)于无水DCM(0.9mL)中的溶液中。在室温下，将反应混合物搅拌2天，接着蒸发至干。将粗产物在硅胶上通过色谱法(1至10％MeOH/DCM)纯化，得到呈白色固体状的6-氨基-2-(4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)甲基)-3,5-二甲基苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(33)(6mg，15％)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.09(d,J＝6.9Hz,6H),2.22(s,6H),2.87-3.01(m,1H),3.73(s,2H),6.30(br s,3H),7.15(d,J＝2.2Hz,1H),7.20(s,2H),11.15(s,1H),12.07(br s,1H)ppm。LC-MS:C20H23N5O3[M+H]+:382。
实例34，化合物34
2-(3,5-二氯-4-((7-甲基-1-氧代-2,5,6,7-四氢-1H-环戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈
标题化合物的合成在6-氨基-2-[3,5-二氯-4-[(7-甲基-1-氧代-2,5,6,7-四氢环戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基]苯基]-1,2,4-三嗪-3,5-二酮的合成期间有描述(参见实例15)。
实例35，化合物35
在N2下，在室温下将5-溴-6-甲基吡啶-2-醇(10g，53.18mmol)逐份添加至60％NaH(2.77g，69.14mmol)于无水THF(200mL)中的悬浮液中。在室温下，将反应混合物搅拌直至没有观察到H2放出，接着在-78℃下冷却。经5分钟逐滴添加2M LDA(31.91mL，63.82mmol)并在-78℃下，将反应混合物搅拌10分钟。接着，逐滴添加烯丙基溴(7.08g，5.09mL，58.50mmol)并在-78℃下，将反应混合物搅拌1小时，并使其升温至室温，保持1小时。将反应混合物用NH4Cl饱和水溶液水解并用EA(2×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(0％至2.5％ MeOH/DCM)纯化，得到呈白色固体状的5-溴-6-(丁-3-烯-1-基)吡啶-2(1H)-酮(7.6g，63％)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):2.26-2.35(m,2H),2.66-2.70(m,2H),4.98-5.07(m,2H),5.77-5.87(m,1H),6.18(d,J＝9.6Hz,1H),7.52(d,J＝9.6Hz,1H),11.80(br s,1H)ppm。LCMS:C9H10BrNO[M+H]+:228/230。
在N2下，在85℃下将5-溴-6-(丁-3-烯-1-基)吡啶-2(1H)-酮(7.6g，33.32mmol)和(乙腈)[(2-联苯)二-叔丁基膦]金(I)六氟锑酸盐(1.29g，1.67mmol)于无水二噁烷(64mL)中的溶液搅拌3小时。接着，将反应混合物蒸发至干并在硅胶上通过快速色谱法(0％至2％MeOH/DCM)纯化，得到呈无色油状的8-溴-3-甲基-2,3-二氢吲嗪-5(1H)-酮(5.89g，78％)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.29(d,J＝6.6Hz,3H),1.79-1.85(m,1H),2.24-2.34(m,1H),2.93-3.00(m,1H),3.15-3.24(m,1H),4.70-4.77(m,1H),6.17(d,J＝9.6Hz,1H),7.49(d,J＝9.6Hz,1H)ppm。LCMS:C9H10BrNO[M+H]+:228/230。
在N2下，将双(新戊二醇合)二硼(17.5g，77.47mmol)、乙酸钾(7.60g，77.47mmol)和Pd(P(oTolyl)3)2Cl2(2.03g，2.58mmol)添加至8-溴-3-甲基-2,3-二氢吲嗪-5(1H)-酮(5.89g，25.82mmol)于无水DMSO(94mL)中的溶液中。在80℃下，将反应混合物搅拌3小时。在冷却至室温后，将反应混合物用EA稀释并在硅藻土垫上过滤，接着将NaHCO3饱和水溶液添加至滤液中并分离各层。将水层用EA再萃取。将合并的有机层用水(2×)和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(0至2％ MeOH/DCM)纯化，得到呈黄色固体状的8-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己-2-基)-3-甲基-2,3-二氢吲嗪-5(1H)-酮(3.24g，48％)，将其以原样用于下一步骤中。LCMS:C14H20BNO3[M(硼酸)+H]+:194。
在N2下，将四水合过硼酸钠(3.82g，24.82mmol)于水(72mL)中的溶液添加至8-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己-2-基)-3-甲基-2,3-二氢吲嗪-5(1H)-酮(3.24g，12.41mmol)于THF(145mL)中的溶液中。在室温下，将反应混合物搅拌5小时。将反应混合物用甲苯稀释并蒸发至干，得到呈黄色油状的8-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-3-甲基-2,3-二氢吲嗪-5(1H)-酮(2.05g，100％)，将其以原样用于下一步骤中。LC-MS:C9H11NO2[M+H]+:166。
在N2下，将DIPEA(4.1mL，24.8mmol)添加至8-羟基-3-甲基-2,3-二氢吲嗪-5(1H)-酮(2.05g，12.4mmol)和1,3-二氯-2-氟-5-硝基苯(2.60g，12.4mmol)于无水DMF(69mL)中的溶液中。在室温下，将反应混合物搅拌1小时30分钟。将反应物用水稀释并用EA/iPrOH(85:15)萃取。将有机层用水(2×)和盐水(3×)洗涤，并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(0至5％MeOH/DCM)纯化，得到呈白色固体状的8-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-3-甲基-2,3-二氢吲嗪-5(1H)-酮(1.48g，34％)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.31(d,J＝6.6Hz,3H),1.84-1.91(m,1H),2.29-2.39(m,1H),3.03-3.25(m,2H),4.66-4.73(m,1H),6.14(d,J＝9.6Hz,1H),7.05(d,J＝9.6Hz,1H),8.49(s,2H)ppm。LC-MS:C15H12Cl2N2O4[M+H]+:355。
在N2下，将Fe(1.16g，20.84mmol)添加至8-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-3-甲基-2,3-二氢吲嗪-5(1H)-酮(1.48g，4.17mmol)和NH4Cl(2.23g，41.67mmol)于EtOH(22mL)和水(11mL)中的溶液中。在70℃下，将反应混合物搅拌20小时。在冷却至室温后，将反应混合物经硅藻土垫过滤。将滤液蒸发至干并将残余物溶解于EA/iPrOH(85:15)中并用盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(0％至10％ MeOH/DCM)纯化，得到呈橙色固体状的8-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-3-甲基-2,3-二氢吲嗪-5(1H)-酮(928mg，68％)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.30(d,J＝6.6Hz,3H),1.83-1.89(m,1H),2.25-2.35(m,1H),3.05-3.22(m,2H),4.63-4.70(m,1H),5.62(s,2H),6.11(d,J＝9.6Hz,1H),6.66(s,2H),6.87(d,J＝9.6Hz,1H)ppm。LCMS:C15H14Cl2N2O2[M+H]+:325。
在N2下，在0℃下将NaNO2(411mg，5.96mmol)于水(56mL)中的溶液添加至8-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-3-甲基-2,3-二氢吲嗪-5(1H)-酮(923mg，2.84mmol)于37％HCl(25mL)、AcOH(75mL)和水(56mL)中的溶液中。在0℃下，将反应混合物搅拌30分钟。同时，在0℃下将N-(2-氰基乙酰基)氨基甲酸乙酯(665mg，4.26mmol)于水(72mL)和吡啶(25mL)中的溶液搅拌15分钟。将第一反应混合物迅速添加至第二反应混合物中。在0℃下，将所得反应混合物搅拌1小时。将反应混合物再用水稀释。通过过滤收集沉淀，用水洗涤并真空干燥，得到呈橙色固体状的(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((3-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢吲嗪-8-基)氧基)苯基)亚肼基)乙酰基)氨基甲酸乙酯(1.28g，92％)，将其以原样用于下一步骤中。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.27(t,J＝7.2Hz,3H),1.31(d,J＝6.8Hz,3H),1.85-1.93(m,1H),2.27-2.41(m,1H),4.20(q,J＝7.2Hz,2H),4.65-4.72(m,1H),6.13(d,J＝9.9Hz,1H),6.95(d,J＝9.9Hz,1H),8.00(s,2H),10.92(s,1H)ppm。LC-MS:C21H19Cl2N5O5[M+H]+:492。
在N2下，将乙酸钠(1.71g，20.8mmol)添加至(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((3-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢吲嗪-8-基)氧基)苯基)亚肼基)乙酰基)氨基甲酸乙酯(1.28g，2.6mmol)于AcOH(25mL)中的溶液中。在120℃下，将反应混合物搅拌30分钟。将反应混合物冷却至0℃并用水稀释，并将所得混合物搅拌30分钟。通过过滤收集沉淀，用水洗涤并真空干燥，得到呈黄色固体状的2-(3,5-二氯-4-((3-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢吲嗪-8-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(35)(886mg，76％)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.32(d,J＝6.6Hz,3H),1.85-1.93(m,1H),2.27-2.41(m,1H),3.07-3.27(m,2H),4.66-4.75(m,1H),6.13(d,J＝9.9Hz,1H),7.01(d,J＝9.9Hz,1H),7.77(s,2H)ppm。LCMS:C19H13Cl2N5O4[M+H]+:446。
实例36，化合物36、化合物37、化合物38
化合物36：
化合物37和38：
在N2下，在120℃下将2-(3,5-二氯-4-((3-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢吲嗪-8-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(796mg，1.78mmol)和37％HCl(2.98mL，35.68mmol)于AcOH(10mL)中的混合物搅拌8小时。接着，停止加热并在室温下将反应混合物搅拌过周末。添加37％ HCl(1.49mL，17.84mmol)并在120℃下继续搅拌2小时。将反应混合物冷却至0℃并用水稀释。通过过滤收集所得沉淀，用水洗涤并真空干燥，得到呈浅黄色固体状的2-(3,5-二氯-4-((3-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢吲嗪-8-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸(734mg，88％)，将其以原样用于下一步骤中。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.32(d,J＝6.4Hz,3H),1.86-1.91(m,1H),2.29-2.37(m,1H),3.10-3.25(m,2H),4.67-4.73(m,1H),6.13(d,J＝10.0Hz,1H),7.00(d,J＝10.0Hz,1H),7.80(s,2H),12.67(br s,1H)ppm。LC-MS:C19H14Cl2N4O6[M+H]+:465。
在N2下，在0℃下将三乙胺(0.55mL，3.97mmol)逐滴添加至2-(3,5-二氯-4-((3-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢吲嗪-8-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸(615mg，1.32mmol)和叠氮磷酸二苯酯(727mg，0.57mL，2.64mmol)于DMF(13mL)中的溶液中。使反应混合物升温至室温并搅拌5小时。接着，添加水(2.7mL)并在100℃下将反应混合物搅拌18小时。将反应混合物用NaHCO3饱和水溶液稀释并用EA(2×)萃取。将合并的有机层用NaHCO3饱和水溶液(3×)和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过色谱法(0至10％MeOH/DCM)且通过SFC(ChiralpakIG[21mm×250mm，5um]，等度EtOH/CO250:50)纯化，得到6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((3-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢吲嗪-8-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮的两种对映异构体(36)。第一洗脱的异构体(实例37)(64mg，11％)和第二洗脱的异构体(实例38)(64mg，11％)，均呈白色固体状。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.31(d,J＝6.6Hz,3H),1.84-1.93(m,1H),2.27-2.40(m,1H),3.06-3.27(m,2H),4.63-4.74(m,1H),6.13(d,J＝9.6Hz,1H),6.53(s,2H),6.95(d,J＝9.7Hz,1H),7.86(s,2H),12.27(s,1H)ppm。LC-MS:C18H15Cl2N5O4[M+H]+:436。
实例39.化合物39
在N2下，将2-吡咯烷酮(4.98g，58.50mmol)、碳酸铯(25.99g，79.78mmol)、二甲基双二苯基膦基二苯并吡喃(2g，3.46mmol)和三(二苯亚甲基丙酮)二钯(1.22g，1.33mmol)添加至3-溴-2-甲氧基吡啶(10g，53.18mmol)于无水1,4-二噁烷(600mL)中的溶液中。在110℃下，将反应混合物搅拌22小时。在冷却至室温后，将反应混合物用EA稀释，并经硅藻土垫过滤。将滤液蒸发至干并将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(0％至100％ EA/CyH)纯化，得到呈褐色油状的1-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-2-酮(9.26g，91％)。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):2.04-2.13(m,2H),2.37-2.42(m,2H),3.66-3.71(m,2H),3.88(s,3H),7.04(dd,J＝7.5Hz,5.1Hz,1H),7.66(d,J＝7.5Hz,1H),8.10(d,J＝5.1Hz,1H)ppm。LCMS:C10H12N2O2[M+H]+:193。
在N2下，NBS(8.57g，48.17mmol)添加至1-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-2-酮(9.26g，48.17mmol)于无水MeCN(217mL)中的溶液中。在80℃下，将反应混合物搅拌24小时，此时，再添加NBS(4.29g，24.09mmol)并在80℃下继续搅拌1小时。在冷却至室温后，将反应混合物用EA稀释，用NaHCO3饱和水溶液(2×)和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(0至2％ MeOH/DCM)纯化，得到呈黄色油状的1-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-2-酮(5.3g，41％)。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):2.04-2.13(m,2H),2.37-2.42(m,2H),3.68-3.73(m,2H),3.88(s,3H),7.94(d,J＝2.1Hz,1H),8.23(d,J＝2.1Hz,1H)ppm。LC-MS:C10H11BrN2O2[M+H]+:271/273。
在N2下，在85℃下将1-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-2-酮(5.3g，19.55mmol)、双(新戊二醇合)二硼(13.25g，58.65mmol)、KOAc(5.76g，58.65mmol)和PdCl2[P(o-Tol)3]2(1.54g，1.95mmol)于无水DMSO(90mL)中的混合物搅拌1小时。在冷却至室温后，将反应混合物用EA稀释，用NH4Cl饱和水溶液和盐水(2×)洗涤，并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(0至10％ MeOH/DCM)纯化，得到呈米色固体状的1-(5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己-2-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-2-酮(5.13g，86％)。LC-MS:C10H13BN2O4[M+H]+:237。
在N2下，将30％于水中的H2O2(44mL，433mmol)和AcOH(25mL)添加至1-(5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己-2-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-2-酮(5.27g，17.33mmol)于THF(90mL)中的溶液中。在室温下，将反应混合物搅拌3小时。将反应混合物用NaHCO3饱和水溶液稀释并用EA(6×)萃取。将合并的有机层用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过色谱法(0至4％ MeOH/DCM)纯化，得到呈白色固体状的1-(5-羟基-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-2-酮(2.21g，61％)。LC-MS:C10H12N2O3[M+H]+:209。
在N2下，将DIPEA(8.77mL，53.07mmol)添加至1-(5-羟基-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-2-酮(2.21g，10.61mmol)和1,3-二氯-2-氟-5-硝基苯(2.45g，11.68mmol)于无水DMF(48mL)中的溶液中。在室温下，将反应混合物搅拌1小时。接着，将反应混合物用水稀释并用EA(3×)萃取。将合并的有机层用盐水(2×)洗涤，并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过色谱法(0至5％MeOH/DCM)纯化，得到呈米色固体状的1-(5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-2-酮(3.76g，89％)。LCMS:C16H13Cl2N3O5[M+H]+:398。
在N2下，将1-(5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-2-酮(3.76g，9.44mmol)、NH4Cl(5.05g，94.42mmol)和Fe(2.64g，47.21mmol)于EtOH(60mL)和水(34mL)中的混合物在80℃下搅拌4小时并在90℃下搅拌3小时。将反应混合物经硅藻土垫过滤并用EA萃取。将有机相用盐水(2×)洗涤，并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将所得固体悬浮于EtOH中并声波处理5分钟。接着，通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干，得到呈米色固体状的1-(5-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-2-酮(2.62g，75％)。LCMS:C16H15Cl2N3O3[M+H]+:368。
在N2下，在0℃下将NaNO2(1.03g，14.94mmol)于水(59mL)中的溶液添加至1-(5-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-2-酮(2.62g，7.12mmol)于37％HCl(24mL)、AcOH(74mL)和水(59mL)中的溶液中。在0℃下，将反应混合物搅拌1小时。同时，在0℃下将N-(2-氰基乙酰基)氨基甲酸乙酯(1.67g，10.67mmol)于水(74mL)和吡啶(24mL)中的溶液搅拌15分钟。将第一反应混合物迅速添加至第二反应混合物中。在0℃下，将所得反应混合物搅拌2小时。将反应混合物再用水稀释。通过过滤收集沉淀，溶解于EA中，并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并蒸发滤液，得到呈橙色固体状的(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((6-甲氧基-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)亚肼基)乙酰基)氨基甲酸乙酯(3.6g，95％)，将其以原样用于下一步骤中。LC-MS:C22H20Cl2N6O6[M+H]+:535。
在N2下，在120℃下将(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((6-甲氧基-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)亚肼基)乙酰基)氨基甲酸乙酯(3.6g，6.72mmol)和NaOAc(2.21g，26.9mmol)于AcOH(70mL)中的混合物搅拌2小时。在冷却至室温后，将反应混合物用水稀释。通过过滤收集所得沉淀，溶解于EA中，并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(0至10％ MeOH/DCM)纯化，得到呈米色固体状的2-(3,5-二氯-4-((6-甲氧基-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(1.7g，52％)。LC-MS:C20H14Cl2N6O5[M+H]+:489。
在N2下，将KOH(3.9g，69.49mmol)添加至2-(3,5-二氯-4-((6-甲氧基-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(1.7g，3.47mmol)于水(40mL)和EtOH(40mL)中的溶液中。在70℃下，将反应混合物搅拌15分钟。在冷却至室温后，用1N HCl酸化反应混合物，直至达到约pH 1。通过过滤收集所得沉淀，用水洗涤并真空干燥，得到呈米色固体状的2-(3,5-二氯-4-((6-甲氧基-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸(0.87g，49％)，将其以原样用于下一步骤中。LCMS:C20H15Cl2N5O7[M+H]+:508。
在N2下，将三乙胺(0.95mL，6.85mmol)和DPPA(1.41g，1.11mL，5.14mmol)添加至2-(3,5-二氯-4-((6-甲氧基-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸(0.87g，1.71mmol)于叔丁醇(23mL)中的溶液中。在85℃下，将反应混合物搅拌16小时。在冷却至室温后，将反应混合物用NaHCO3饱和水溶液稀释并用EA(3×)萃取。将合并的有机层用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(4至5％ MeOH/DCM)纯化，得到呈黄色固体状的(2-(3,5-二氯-4-((6-甲氧基-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(0.37g，37％)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):2.01-2.08(m,2H),2.35-2.39(m,2H),3.68-3.72(m,2H),3.87(s,3H),7.37(d,J＝2.8Hz,1H),7.80(d,J＝2.1Hz,1H),7.93(s,2H),9.04(br s,1H),12.61(br s,1H)ppm。LCMS:C24H24Cl2N6O7[M+H]+:579。
将(2-(3,5-二氯-4-((6-甲氧基-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(318mg，0.55mmol)于4N HCl的二噁烷溶液(2.74mL，10.98mmol)中的溶液在60℃下搅拌5小时并在室温下搅拌3天。将反应混合物用NaHCO3饱和水溶液稀释并用EA(2×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(0至10％ MeOH/DCM)和制备型HPLC(10至100％ MeCN/0.2wt％NH3水溶液)纯化，得到呈白色固体状的6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((6-氧代-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(39)(12.7mg，5％)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.96-2.04(m,2H),2.36(t,J＝7.9Hz,2H),3.80(t,J＝7.2Hz,2H),6.27(s,2H),6.93(s,1H),7.47(d,J＝3.2Hz,1H),7.93(s,2H),11.30(br s,2H)ppm。LC-MS:C18H14Cl2N6O5[M+H]+:465。
生物测定
THR生物化学测定(测定1)
拟使用TR-FRET甲状腺受体β辅活化物测定。本测定使用铽标记的抗GST抗体、谷胱甘肽-S-转移酶(GST)标记的人甲状腺受体β或α、配体结合结构域(LBD)和荧光素标记的SRC2-2辅活化物肽。抗体与LBD相互作用，激动剂也将与LBD结合，使得对SRC2-2辅活化物肽的亲和力增加，引起接受体荧光团的能量转移以及FRET发射自495偏移至520nm。能量转移是以荧光素接受体的荧光发射增加和铽供体的荧光发射减少来检测。测定将在384孔黑色板中执行，最终体积为20μL。将在DMSO中执行各种测试激动剂的连续稀释(1％最终DMSO浓度)，并将其添加至测试板中。通常将甲状腺受体βLBD以1nM的最终浓度添加至板中，随后添加最终浓度分别为200nM和2nM的荧光素标记的SRC2-2辅活化物肽与铽标记的抗GST抗体的混合物。测定通常将在室温下避光培育1小时。接着，将在Victor多标记读取器(PerkinElmer)上，使用340nm的激发波长以及495nm和520nm的发射滤光片，测量TR-FRET。通过表达强度比(520:495)和由此得到的活化曲线对测定进行定量；在GraphPadTM Prism 8.0中使用S形剂量反应(可变斜率)公式生成EC50值。
如表1中所示，本文所描述的化合物具有作为THR-β激动剂的活性，其中：对于分析1：‘A’指示EC50<50nM，‘B’指示50nM≤EC50<250nM，‘C’指示250nM≤EC50<1000nM，‘D’指示1000nM≤EC50<25000nM，并且‘E’指示EC50>25000nM。
表1.
饮食诱发肥胖(DIO)的小鼠NASH模型
对C57BL/6J小鼠饲喂高脂肪饮食，持续10周，以诱发肥胖，并每周两次腹膜内注射四氯化碳(CCl4)，再持续4周，以诱发纤维化。饲喂正常饲料的小鼠用作健康对照。在给予CCl4同时，通过每天一次经口管饲施用，用媒剂或用本文所公开的化合物治疗小鼠，持续28天。在独立实验中，测量偏瘦雄性C57BL/6J小鼠的药物暴露量。在NASH研究中收集小鼠的肝脏并通过组织学以及在肝脏中使用RNA测序进行的总转录组分析，评价肝脏脂肪变性和纤维化情况。通过监测受TRβ调控的基因的表达来确定靶参与度。
人体临床研究：NASH
在一项随机化、双盲、安慰剂对照的研究中，对成年患者(经活检确定的NASH(纤维化1-3期)，并且当通过MRI-质子密度脂肪分数(MRI-proton density fat fraction，MRI-PDFF)评估时基线肝脏脂肪分数为至少10％)施用本文所公开的化合物或安慰剂。在第12周和第36周获得连续肝脏脂肪测量值，且并第36周实行第二次肝脏活检。主要功效指标是具有基线和第12周MRI-PDFF的患者在第12周时经MRI-PDFF评估的肝脏脂肪相较于安慰剂的相对变化。
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实施例
实施例P1.一种式I的化合物：
或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中
R1和R2各自独立地选自H、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C6环烷基和任选被取代的非芳族双环，其中R1和R2不能同时为H；或
R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成C4-C7单环，所述C4-C7单环任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-C6烷基的取代基取代；或
R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成多环，所述多环任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-C6烷基的取代基取代；
R3和R4独立地选自卤素、-CN、任选被取代的C1-C3烷基、任选被取代的C1-C2烷氧基、任选被取代的C2-C3烯基及环丙基；
R5选自：
及/>
R6是H或C1-C3烷基；
R7选自H、-CN、CH3及-NH2；
R8是H或任选地被1至5个卤素取代的C1-C3烷基；
R9选自H、卤素、-CN、任选被取代的C1-C3烷基和任选被取代的C1-C2烷氧基；或
R3和R9连同其所连接的碳原子一起形成4元、5元或6元部分不饱和碳环；4元、5元或6元部分不饱和杂环；C6-C10芳基环；或5元或6元杂芳基环；
Q选自N、CH和CF；并且
X是O或CH2；
其中连接至一个或多个碳原子的0至10个氢原子被一个或多个氘原子置换；
前提是，当R1和R2连同其所连接的碳原子一起不形成C5-C7单环或多环时，则R7是H或-NH2。
实施例P2.如实施例P1所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R1和R2各自独立地为C1-C6烷基、C3-C6环烷基或非芳族双环，其中R1和R2各自任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：任选被取代的C3-C4环烷基、任选被取代的双环和卤素；或R1或R2是H，但R1和R2不能同时为H。
实施例P3.如实施例P1或实施例P2所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R1是C1-C6烷基。
实施例P4.如实施例P1至P3中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R2是H。
实施例P5.如实施例P1所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成C4-C7单环，所述C4-C7单环任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-C6烷基的取代基取代。
实施例P6.如实施例P1所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成多环，所述多环任选地被1至3个独立地选自C1-C6烷基的取代基取代。
实施例P7.如实施例P1至P6中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R3和R4各自独立地选自卤素；-CN；C1-C3烷基，所述C1-C3烷基任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-C6烷氧基的取代基取代；C1-C2烷氧基，所述C1-C2烷氧基任选地被1至3个独立地选自卤素的取代基取代；和C2-C3烯基，所述C2-C3烯基任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-C6烷氧基的取代基取代；以及环丙基。
实施例P8.如实施例P1至P7中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R3和R4各自独立地选自卤素和C1-C3烷基。
实施例P9.如实施例P1至P8中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R3和R4均为卤素。
实施例P10.如实施例P1至P8中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R3和R4均为甲基。
实施例P11.如实施例P1至P10中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R9选自H；卤素；-CN；C1-C3烷基，所述C1-C3烷基任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-C2烷氧基的取代基取代；以及C1-C2烷氧基，所述C1-C2烷氧基任选地被1至3个独立地选自卤素的取代基取代。
实施例P12.如实施例P1至P6中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R3和R9连同其所连接的碳原子一起形成4元、5元或6元部分不饱和碳环；4元、5元或6元部分不饱和杂环；C6-C10芳基环；或5元或6元杂芳基环。
实施例P13.如实施例P1至P12中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R5是
实施例P14.如实施例P1至P13中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R7是H。
实施例P15.如实施例P1至P13中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R7是-NH2。
实施例P16.如实施例P1至P13中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R7是CH3。
实施例P17.如实施例P1至P16中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中X是CH2。
实施例P18.如实施例P1至P16中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中X是O。
实施例P19.如实施例P1至P18中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R8是H。
实施例P20.如实施例P1至P18中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R8是任选地被1至5个卤素取代的C1-C3烷基。
实施例P21.一种选自由以下组成的组的化合物：
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((7-甲基-1-氧代-2,5,6,7-四氢-1H-环戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(4-氯-5-((7-甲基-1-氧代-2,5,6,7-四氢-1H-环戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
2-((4-氯-5-((7-甲基-1-氧代-2,5,6,7-四氢-1H-环戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)氨基)-2-氧代乙酸；
2-((7-((7-环丙基-1-氧代-2,5,6,7-四氢-1H-环戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基)-2-氧代乙酸；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
2-(3,5-二氯-4-((7-甲基-1-氧代-2,5,6,7-四氢-1H-环戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈；
6-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-(1-环丙基乙基)-6-羟基吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-(1-(3,3-二氟环丁基)乙基)-6-羟基吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(4-((5-(1-(双环[1.1.1]戊-2-基)乙基)-6-羟基吡啶-3-基)氧基)-3,5-二氯苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-(6,6-二氟螺[3.3]庚-1-基)-6-羟基吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((6-羟基-5-(螺[2.3]己-4-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(4-氯-5-((6-羟基-5-异丙基吡啶-3-基)氧基)-6-甲基吡啶-2-基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-(1-环丙基乙基)-6-羟基吡啶-3-基)氧基)苯基-2-d)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((6-羟基-5-异丙基吡啶-3-基)氧基)苯基-2-d)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-(1-环丙基乙基)-6-羟基吡啶-3-基)氧基)-2-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((8-甲基-1-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢-5,8-乙桥异喹啉-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((8-甲基-1-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢-5,7-甲桥异喹啉-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((1-氧代-1,2,5,5a,6,6a-六氢环丙并[4,5]环戊烯并[1,2-c]吡啶-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)-3,5-二甲基苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)甲基)-3,5-二甲基苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；以及
2-(4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)甲基)-3,5-二甲基苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐。
实施例P22.一种药物组合物，所述药物组合物包括如实施例P1至P21中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
实施例P23.一种治疗有需要受试者的病症或疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如实施例P1至P21中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的如实施例P22的药物组合物，其中所述病症或疾病选自非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)、肥胖症、高脂质血症、高胆固醇血症、糖尿病、肝脏脂肪变性、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能低下及甲状腺癌。
实施例P24.一种如实施例P1至P21中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐的用途，用于制造供治疗选自以下的病症或疾病用的药剂：非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)、肥胖症、高脂质血症、高胆固醇血症、糖尿病、肝脏脂肪变性、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能低下及甲状腺癌。
实施例P25.如实施例P1至P21中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，用于治疗选自以下的病症或疾病：非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)、肥胖症、高脂质血症、高胆固醇血症、糖尿病、肝脏脂肪变性、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能低下及甲状腺癌。
实施例P26.如实施例P22所述的组合物，用于治疗选自以下的病症或疾病：非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)、肥胖症、高脂质血症、高胆固醇血症、糖尿病、肝脏脂肪变性、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能低下及甲状腺癌。
实施例P27.一种治疗患者的甲状腺激素受体相关病症的方法，所述方法包括以下步骤：
鉴别需要治疗所述甲状腺激素受体相关病症的患者，以及
向所述患者施用或使所述患者接触如实施例P1至P21中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的如实施例P22所述的药物组合物。
实施例P28.如实施例P27所述的方法，其中所述甲状腺激素受体相关病症选自非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)、肥胖症、高脂质血症、高胆固醇血症、糖尿病、肝脏脂肪变性、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能低下及甲状腺癌。
实施例P29.一种选择性调节甲状腺激素受体β(THR-β)的活性的方法，所述方法包括使如实施例P1至P21中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐接触所述甲状腺激素受体。
实施例P30.如实施例P29所述的方法，其中所述接触是在体外或离体进行的。
实施例P31.如实施例P29所述的方法，其中所述接触是在体内进行的。
实施例P32.如实施例P1至P21中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，用于选择性调节甲状腺激素受体β(THR-β)的活性。
实施例P33.如实施例P22所述的组合物，用于选择性调节甲状腺激素受体β(THR-β)的活性。
额外实施例
实施例Q1.一种式I'的化合物：
或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中
R1和R2各自独立地选自H、卤素、-NRaRb、-C(O)NRaRb、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C6环烷基和任选被取代的非芳族双环，其中R1和R2不能同时为H；或
R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成任选地含有1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子的4元至7元单环，并且其中所述单环任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-C6烷基的取代基取代；或
R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成多环，所述多环任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-C6烷基的取代基取代；
R3和R4独立地选自卤素、-CN、任选被取代的C1-C3烷基、任选被取代的C1-C2烷氧基、任选被取代的C2-C3烯基及环丙基；
R5选自：
及/>
R6是H或C1-C3烷基；
R7选自H、-CN、CH3及-NH2；
R8是H或任选地被1至5个卤素取代的C1-C3烷基；
R9选自H、卤素、-CN、任选被取代的C1-C3烷基和任选被取代的C1-C2烷氧基；或
R3和R9连同其所连接的碳原子一起形成4元、5元或6元部分不饱和碳环；4元、5元或6元部分不饱和杂环；C6-C10芳基环；或5元或6元杂芳基环；
Ra和Rb各自独立地选自H、任选被取代的C1-C6烷基和任选被取代的C3-C6环烷基；或Ra和Rb连同其所连接的氮原子一起形成4元至6元环，所述环任选地被1至3个独立地选自C1-C3烷基和卤素的取代基取代；
Q选自N、CH和CF；并且
X是O或CH2；
其中连接至一个或多个碳原子的0至10个氢原子被一个或多个氘原子置换；
前提是，当R1和R2各自独立地选自H、卤素、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C6环烷基和任选被取代的非芳族双环时；或当R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-C6烷基的取代基取代的4元单环时；则R7是H或-NH2。
实施例Q2.如实施例Q1所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R1独立地选自H；卤素；-NRaRb；-C(O)NRaRb；C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被1至6个独立地选自卤素和C3-C4环烷基的取代基取代；C3-C6环烷基，所述C3-C6环烷基任选地被1至6个卤素取代；以及非芳族双环，所述非芳族双环任选地被1至6个卤素取代。
实施例Q3.如实施例Q1所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R2独立地选自H、卤素、任选地被1至6个卤素取代的C1-C6烷基、任选地被1至6个卤素取代的C3-C6环烷基及任选地被1至6个卤素取代的非芳族双环。
实施例Q4.如实施例Q1所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R1独立地选自H、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C6环烷基和任选被取代的非芳族双环；并且R2独立地选自H、卤素、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C6环烷基和任选被取代的非芳族双环。
实施例Q5.如实施例Q1所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R1独立地选自H；C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被1至6个独立地选自卤素和C3-C4环烷基的取代基取代；C3-C6环烷基，所述C3-C6环烷基任选地被1至6个卤素取代；以及非芳族双环，所述非芳族双环任选地被1至6个卤素取代；并且R2独立地选自H、卤素、任选地被1至6个卤素取代的C1-C6烷基、任选地被1至6个卤素取代的C3-C6环烷基及任选地被1至6个卤素取代的非芳族双环。
实施例Q6.如实施例Q1所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R1是-NRaRb，或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被1至5个独立地选自卤素和C3-C4环烷基的取代基取代。
实施例Q7.如实施例Q1所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R1是-C(O)NRaRb。
实施例Q8.如实施例Q1、Q2、Q6或Q7中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中Ra和Rb各自独立地选自C1-C3烷基。
实施例Q9.如实施例Q1、Q2、Q6或Q7中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中Ra是H；并且Rb是任选地被1至3个卤素取代的C1-C3烷基或任选地被1至5个卤素取代的C3-C6环烷基。
实施例Q10.一种式I的化合物：
或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中
R1和R2各自独立地选自H、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C6环烷基和任选被取代的非芳族双环，其中R1和R2不能同时为H；或
R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成C4-C7单环，所述C4-C7单环任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-C6烷基的取代基取代；或
R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成多环，所述多环任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-C6烷基的取代基取代；
R3和R4独立地选自卤素、-CN、任选被取代的C1-C3烷基、任选被取代的C1-C2烷氧基、任选被取代的C2-C3烯基及环丙基；
R5选自：
及/>
R6是H或C1-C3烷基；
R7选自H、-CN、CH3及-NH2；
R8是H或任选地被1至5个卤素取代的C1-C3烷基；
R9选自H、卤素、-CN、任选被取代的C1-C3烷基和任选被取代的C1-C2烷氧基；或
R3和R9连同其所连接的碳原子一起形成4元、5元或6元部分不饱和碳环；4元、5元或6元部分不饱和杂环；C6-C10芳基环；或5元或6元杂芳基环；
Q选自N、CH和CF；并且
X是O或CH2；
其中连接至一个或多个碳原子的0至10个氢原子被一个或多个氘原子置换；
前提是，当R1和R2连同其所连接的碳原子一起不形成C5-C7单环或多环时，则R7是H或-NH2。
实施例Q11.如实施例Q10所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R8是氢。
实施例Q12.一种式IA的化合物：
或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中
R1和R2各自独立地选自H、卤素、-NRaRb、-C(O)NRaRb、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C6环烷基和任选被取代的非芳族双环；或
R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成任选地含有1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子的4元至7元单环，并且其中所述单环任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-C6烷基的取代基取代；或
R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成多环，所述多环任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-C6烷基的取代基取代；
R3和R4独立地选自卤素、-CN、任选被取代的C1-C3烷基、任选被取代的C1-C2烷氧基、任选被取代的C2-C3烯基及环丙基；
R5选自：
及/>
R6是H或C1-C3烷基；
R7选自H、-CN、CH3及-NH2；
R8是任选地被1至5个卤素或任选被取代的C3-C5环烷基取代的C1-C3烷基；
R9选自H、卤素、-CN、任选被取代的C1-C3烷基和任选被取代的C1-C2烷氧基；或
R3和R9连同其所连接的碳原子一起形成4元、5元或6元部分不饱和碳环；4元、5元或6元部分不饱和杂环；C6-C10芳基环；或5元或6元杂芳基环；
Ra和Rb各自独立地选自H、任选被取代的C1-C6烷基和任选被取代的C3-C6环烷基；或Ra和Rb连同其所连接的氮原子一起形成4元至6元环，所述环任选地被1至3个独立地选自C1-C3烷基和卤素的取代基取代；
Q选自N、CH和CF；并且
X是O或CH2；
其中连接至一个或多个碳原子的0至10个氢原子被一个或多个氘原子置换；
前提是，所述化合物不是：
2-(3,5-二氯-4-((1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；或
2-(3,5-二氯-4-((1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈。
实施例Q13.如实施例Q12所述的化合物，所述化合物具有以下化学结构：或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐。
实施例Q14.如实施例Q12或实施例Q13所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R1独立地选自H；卤素；-NRaRb；-C(O)NRaRb；C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被1至6个独立地选自卤素和任选地被1至6个卤素取代的C3-C4环烷基的取代基取代；C3-C6环烷基，所述C3-C6环烷基任选地被1至6个卤素取代；以及非芳族双环，所述非芳族双环任选地被1至6个卤素取代。
实施例Q15.如实施例Q12或实施例Q13所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R2独立地选自H；卤素；C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被1至6个独立地选自卤素和C3-C4环烷基的取代基取代；C3-C6环烷基，所述C3-C6环烷基任选地被1至6个卤素取代；以及非芳族双环，所述非芳族双环任选地被1至6个卤素取代。
实施例Q16.如实施例Q12或实施例Q13所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R1独立地选自H；C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被1至6个独立地选自卤素和C3-C4环烷基的取代基取代；C3-C6环烷基，所述C3-C6环烷基任选地被1至6个卤素取代；以及非芳族双环，所述非芳族双环任选地被1至6个卤素取代；并且R2独立地选自H；卤素；C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被1至6个独立地选自卤素和C3-C4环烷基的取代基取代；C3-C6环烷基，所述C3-C6环烷基任选地被1至6个卤素取代；以及非芳族双环，所述非芳族双环任选地被1至6个卤素取代。
实施例Q17.如实施例Q12或实施例Q13所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R1是-NRaRb或任选地被1至5个卤素取代的C1-C6烷基。
实施例Q18.如实施例Q12或实施例Q13所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R1是-C(O)NRaRb。
实施例Q19.如实施例Q12、Q13、Q14、Q17或Q18中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中Ra和Rb各自独立地选自C1-C3烷基。
实施例Q20.如实施例Q12、Q13、Q14、Q17或Q18中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中Ra是H；并且Rb是任选地被1至3个卤素取代的C1-C3烷基或任选地被1至5个卤素取代的C3-C6环烷基。
实施例Q21.如实施例Q12、Q13、Q14、Q17或Q18中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中Ra和Rb连同其所连接的氮原子一起形成4元至6元环，所述环任选地被1至3个独立地选自C1-C3烷基和卤素的取代基取代。
实施例Q22.如实施例Q1、Q10、Q12或Q13中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R1和R2是H；
R5是R7是-NH2；并且
R8是任选地被1至5个卤素取代的异丙基。
实施例Q23.如实施例Q1、Q10、Q12或Q13中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R5是R7是CH3或-NH2；并且R8是C1-C3烷基。
实施例Q24.如实施例Q1至Q11中任一项所述的化合物，所述化合物具有以下化学结构：或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐。
实施例Q25.如实施例Q1、Q10、Q12或Q13中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R1是CH3；R8是异丙基；R5是 并且R7是-NH2。
实施例Q26.如实施例Q1、Q10、Q12或Q13中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R1和R2各自独立地为C1-C6烷基、C3-C6环烷基或非芳族双环，其中R1和R2各自任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：任选被取代的C3-C4环烷基、任选被取代的双环和卤素；或R1或R2是H，但R1和R2不能同时为H。
实施例Q27.如实施例Q1、Q10、Q12或Q13中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R1和R2各自独立地为C1-C6烷基、C3-C6环烷基或非芳族双环，其中R1和R2各自任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：C3-C4环烷基，所述C3-C4环烷基任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-C3烷基的取代基取代；双环，所述双环任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-C3烷基的取代基取代；以及卤素；或R1或R2是H，但R1和R2不能同时为H。
实施例Q28.如实施例Q1、Q10、Q12或Q13中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R1是C1-C6烷基。
实施例Q29.如实施例Q1、Q2、Q4至Q14、Q16至Q21、Q23至Q25或Q28中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R2是H。
实施例Q30.如实施例Q1、Q10、Q12或Q13中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成任选地含有1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子的4元至7元单环，并且其中所述单环任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-C6烷基的取代基取代。
实施例Q31.如实施例Q1、Q10、Q12或Q13中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成C4-C7单环，所述C4-C7单环任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-C6烷基的取代基取代。
实施例Q32.如实施例Q1、Q10、Q12或Q13中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成多环，所述多环任选地被1至3个独立地选自C1-C6烷基的取代基取代。
实施例Q33.如实施例Q1至Q32中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R3和R4各自独立地选自卤素；-CN；C1-C3烷基，所述C1-C3烷基任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-C6烷氧基的取代基取代；C1-C2烷氧基，所述C1-C2烷氧基任选地被1至3个独立地选自卤素的取代基取代；和C2-C3烯基，所述C2-C3烯基任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-C6烷氧基的取代基取代；以及环丙基。
实施例Q34.如实施例Q1至Q32中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R3和R4各自独立地选自卤素和C1-C3烷基。
实施例Q35.如实施例Q1至Q32中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R3和R4均为卤素。
实施例Q36.如实施例Q1至Q32中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R3和R4均为-Cl。
实施例Q37.如实施例Q1至Q32中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R3和R4均为甲基。
实施例Q38.如实施例Q1至Q37中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R9选自H；卤素；-CN；C1-C3烷基，所述C1-C3烷基任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-C2烷氧基的取代基取代；以及C1-C2烷氧基，所述C1-C2烷氧基任选地被1至3个独立地选自卤素的取代基取代。
实施例Q39.如实施例Q1至Q37中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R9是H。
实施例Q40.如实施例Q1至Q32中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R3和R9连同其所连接的碳原子一起形成4元、5元或6元部分不饱和碳环；4元、5元或6元部分不饱和杂环；C6-C10芳基环；或5元或6元杂芳基环。
实施例Q41.如实施例Q1至Q21、Q24或Q26至Q40中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R5是
实施例Q42.如实施例Q1至Q21、Q24或Q26至Q40中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R5是
实施例Q43.如实施例Q1至Q21、Q24或Q26至Q40中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R5是
实施例Q44.如实施例Q1至Q21、Q24或Q26至Q40中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R7是H。
实施例Q45.如实施例Q1至Q21、Q24或Q26至Q40中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R7是-NH2。
实施例Q46.如实施例Q1至Q21、Q24或Q26至Q40中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R7是CH3。
实施例Q47.如实施例Q1至Q21、Q24或Q26至Q40中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R7是-CN。
实施例Q48.如实施例Q1至Q47中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中Q是CH。
实施例Q49.如实施例Q1至Q48中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中X是CH2。
实施例Q50.如实施例Q1至Q48中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中X是O。
实施例Q51.一种选自由以下组成的组的化合物：
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((7-甲基-1-氧代-2,5,6,7-四氢-1H-环戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(4-氯-5-((7-甲基-1-氧代-2,5,6,7-四氢-1H-环戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
2-((4-氯-5-((7-甲基-1-氧代-2,5,6,7-四氢-1H-环戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)氨基)-2-氧代乙酸；
2-((7-((7-环丙基-1-氧代-2,5,6,7-四氢-1H-环戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基)-2-氧代乙酸；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
2-(3,5-二氯-4-((7-甲基-1-氧代-2,5,6,7-四氢-1H-环戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈；
6-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-(1-环丙基乙基)-6-羟基吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-(1-(3,3-二氟环丁基)乙基)-6-羟基吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(4-((5-(1-(双环[1.1.1]戊-2-基)乙基)-6-羟基吡啶-3-基)氧基)-3,5-二氯苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-(6,6-二氟螺[3.3]庚-1-基)-6-羟基吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((6-羟基-5-(螺[2.3]己-4-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(4-氯-5-((6-羟基-5-异丙基吡啶-3-基)氧基)-6-甲基吡啶-2-基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-(1-环丙基乙基)-6-羟基吡啶-3-基)氧基)苯基-2-d)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((6-羟基-5-异丙基吡啶-3-基)氧基)苯基-2-d)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-(1-环丙基乙基)-6-羟基吡啶-3-基)氧基)-2-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((8-甲基-1-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢-5,8-乙桥异喹啉-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((8-甲基-1-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢-5,7-甲桥异喹啉-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((1-氧代-1,2,5,5a,6,6a-六氢环丙并[4,5]环戊烯并[1,2-c]吡啶-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)-3,5-二甲基苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)甲基)-3,5-二甲基苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；以及
2-(4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)甲基)-3,5-二甲基苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐。
实施例Q52.一种选自由以下组成的组的化合物：
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((7-甲基-1-氧代-2,5,6,7-四氢-1H-环戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(4-氯-5-((7-甲基-1-氧代-2,5,6,7-四氢-1H-环戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
2-((4-氯-5-((7-甲基-1-氧代-2,5,6,7-四氢-1H-环戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)氨基)-2-氧代乙酸；
2-((7-((7-环丙基-1-氧代-2,5,6,7-四氢-1H-环戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基)-2-氧代乙酸；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
2-(3,5-二氯-4-((7-甲基-1-氧代-2,5,6,7-四氢-1H-环戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈；
6-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-(1-环丙基乙基)-6-羟基吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-(1-(3,3-二氟环丁基)乙基)-6-羟基吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(4-((5-(1-(双环[1.1.1]戊-2-基)乙基)-6-羟基吡啶-3-基)氧基)-3,5-二氯苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-(6,6-二氟螺[3.3]庚-1-基)-6-羟基吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((6-羟基-5-(螺[2.3]己-4-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(4-氯-5-((6-羟基-5-异丙基吡啶-3-基)氧基)-6-甲基吡啶-2-基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-(1-环丙基乙基)-6-羟基吡啶-3-基)氧基)苯基-2-d)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((6-羟基-5-异丙基吡啶-3-基)氧基)苯基-2-d)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-(1-环丙基乙基)-6-羟基吡啶-3-基)氧基)-2-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((8-甲基-1-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢-5,8-乙桥异喹啉-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((8-甲基-1-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢-5,7-甲桥异喹啉-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((1-氧代-1,2,5,5a,6,6a-六氢环丙并[4,5]环戊烯并[1,2-c]吡啶-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)-3,5-二甲基苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)甲基)-3,5-二甲基苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
2-(4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)甲基)-3,5-二甲基苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
2-((3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)氨基)-2-氧代乙酸；
N-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-((1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺；以及
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-(1-环丙基乙基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-(异丙基(甲基)氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-(二甲基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((4-氟-5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-4-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((1-异丙基-5-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-乙基-1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((1-异丙基-6-氧代-5-丙基-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-氟-1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-氯-1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-环丁基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-环戊基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
5-(4-(6-氨基-3,5-二氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-2(3H)-基)-2,6-二氯苯氧基)-N-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-(4-(6-氨基-3,5-二氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-2(3H)-基)-2,6-二氯苯氧基)-N-(3,3-二氟环丁基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-((5-(甲基氨甲酰基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺；以及
N-(3,5-二氯-4-((5-((3,3-二氟环丁基)氨甲酰基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺；
或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐。
实施例Q53.一种药物组合物，所述药物组合物包括如实施例Q1至Q52中任一项所述的化合物或其立体异构体所述互变异构体，或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
实施例Q54.一种治疗有需要受试者的病症或疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如实施例Q1至Q52中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的如实施例Q53所述的药物组合物，其中所述病症或疾病选自非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)、肥胖症、高脂质血症、高胆固醇血症、糖尿病、肝脏脂肪变性、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能低下及甲状腺癌。
实施例Q55.如实施例Q1至Q52中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体或其药学上可接受的盐的用途，用于制造供治疗选自以下的病症或疾病用的药剂：非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)、肥胖症、高脂质血症、高胆固醇血症、糖尿病、肝脏脂肪变性、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能低下及甲状腺癌。
实施例Q56.如实施例Q1至Q52中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，用于治疗选自以下的病症或疾病：非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)、肥胖症、高脂质血症、高胆固醇血症、糖尿病、肝脏脂肪变性、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能低下及甲状腺癌。
实施例Q57.如实施例Q53所述的组合物，用于治疗选自以下的病症或疾病：非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)、肥胖症、高脂质血症、高胆固醇血症、糖尿病、肝脏脂肪变性、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能低下及甲状腺癌。
实施例Q58.一种治疗患者的甲状腺激素受体相关病症的方法，所述方法包括以下步骤：
鉴别需要治疗所述甲状腺激素受体相关病症的患者，以及
向所述患者施用或使所述患者接触如实施例Q1至Q52中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的如实施例Q53所述的药物组合物。
实施例Q59.如实施例Q58所述的方法，其中所述甲状腺激素受体相关病症选自非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)、肥胖症、高脂质血症、高胆固醇血症、糖尿病、肝脏脂肪变性、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能低下及甲状腺癌。
实施例Q60.一种选择性调节甲状腺激素受体β(THR-β)的活性的方法，所述方法包括使如实施例Q1至Q52中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐接触所述甲状腺激素受体。
实施例Q61.如实施例Q60所述的方法，其中所述接触是在体外或离体进行的。
实施例Q62.如实施例Q60所述的方法，其中所述接触是在体内进行的。
实施例Q63.如实施例Q1至Q52中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，用于选择性调节甲状腺激素受体β(THR-β)的活性。
实施例Q64.如实施例Q53所述的组合物，用于选择性调节甲状腺激素受体β(THR-β)的活性。
其它实施例
实施例1.一种式I”的化合物：
或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中
R1和R2各自独立地选自H、卤素、-NRaRb、-C(O)NRaRb、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C6环烷基和任选被取代的非芳族双环，其中R1和R2不能同时为H；或
R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成任选地含有1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子的4元至7元单环，并且其中所述单环任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-C6烷基的取代基取代；或
R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成多环，所述多环任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-C6烷基的取代基取代；
R3和R4独立地选自卤素、-CN、任选被取代的C1-C3烷基、任选被取代的C1-C2烷氧基、任选被取代的C2-C3烯基及环丙基；
R5选自：
及/>
R6是H或C1-C3烷基；
R7选自H、-CN、CH3及-NH2；
R8是H、任选地被1至5个卤素取代的C1-C3烷基或任选地被1至6个卤素取代的C3-C6环烷基；
R9选自H、卤素、-CN、任选被取代的C1-C3烷基和任选被取代的C1-C2烷氧基；或
R3和R9连同其所连接的碳原子一起形成4元、5元或6元部分不饱和碳环；4元、5元或6元部分不饱和杂环；C6-C10芳基环；或5元或6元杂芳基环；
R10选自H、卤素或任选被取代的C1-C3烷基，或
R8和R10连同其所连接的原子一起形成4元至6元环，所述环任选地被1至3个独立地选自C1-C3烷基和卤素的取代基取代；
Ra和Rb各自独立地选自H、任选被取代的C1-C6烷基和任选被取代的C3-C6环烷基；或Ra和Rb连同其所连接的氮原子一起形成4元至6元环，所述环任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：C1-C3烷基、卤素和＝O；
Q选自N、CH和CF；并且
X是O或CH2；
其中连接至一个或多个碳原子的0至10个氢原子被一个或多个氘原子置换；
前提是，当R1和R2各自独立地选自H、卤素、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C6环烷基和任选被取代的非芳族双环时；或当R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-C6烷基的取代基取代的4元单环时；则R7是H或-NH2。
实施例2.一种式I'的化合物：
或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中
R1和R2各自独立地选自H、卤素、-NRaRb、-C(O)NRaRb、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C6环烷基和任选被取代的非芳族双环，其中R1和R2不能同时为H；或
R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成任选地含有1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子的4元至7元单环，并且其中所述单环任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-C6烷基的取代基取代；或
R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成多环，所述多环任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-C6烷基的取代基取代；
R3和R4独立地选自卤素、-CN、任选被取代的C1-C3烷基、任选被取代的C1-C2烷氧基、任选被取代的C2-C3烯基及环丙基；
R5选自：
及/>
R6是H或C1-C3烷基；
R7选自H、-CN、CH3及-NH2；
R8是H或任选地被1至5个卤素取代的C1-C3烷基；
R9选自H、卤素、-CN、任选被取代的C1-C3烷基和任选被取代的C1-C2烷氧基；或
R3和R9连同其所连接的碳原子一起形成4元、5元或6元部分不饱和碳环；4元、5元或6元部分不饱和杂环；C6-C10芳基环；或5元或6元杂芳基环；
Ra和Rb各自独立地选自H、任选被取代的C1-C6烷基和任选被取代的C3-C6环烷基；或Ra和Rb连同其所连接的氮原子一起形成4元至6元环，所述环任选地被1至3个独立地选自C1-C3烷基和卤素的取代基取代；
Q选自N、CH和CF；并且
X是O或CH2；
其中连接至一个或多个碳原子的0至10个氢原子被一个或多个氘原子置换；
前提是，当R1和R2各自独立地选自H、卤素、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C6环烷基和任选被取代的非芳族双环时；或当R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-C6烷基的取代基取代的4元单环时；则R7是H或-NH2。
实施例3.一种式I的化合物：
或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中
R1和R2各自独立地选自H、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C6环烷基和任选被取代的非芳族双环，其中R1和R2不能同时为H；或
R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成C4-C7单环，所述C4-C7单环任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-C6烷基的取代基取代；或
R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成多环，所述多环任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-C6烷基的取代基取代；
R3和R4独立地选自卤素、-CN、任选被取代的C1-C3烷基、任选被取代的C1-C2烷氧基、任选被取代的C2-C3烯基及环丙基；
R5选自：
及/>
R6是H或C1-C3烷基；
R7选自H、-CN、CH3及-NH2；
R8是H或任选地被1至5个卤素取代的C1-C3烷基；
R9选自H、卤素、-CN、任选被取代的C1-C3烷基和任选被取代的C1-C2烷氧基；或
R3和R9连同其所连接的碳原子一起形成4元、5元或6元部分不饱和碳环；4元、5元或6元部分不饱和杂环；C6-C10芳基环；或5元或6元杂芳基环；
Q选自N、CH和CF；并且
X是O或CH2；
其中连接至一个或多个碳原子的0至10个氢原子被一个或多个氘原子置换；
前提是，当R1和R2连同其所连接的碳原子一起不形成C5-C7单环或多环时，则R7是H或-NH2。
实施例4.一种式IA”的化合物：
或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中
R1和R2各自独立地选自H、卤素、-NRaRb、-C(O)NRaRb、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C6环烷基和任选被取代的非芳族双环；或
R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成任选地含有1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子的4元至7元单环，并且其中所述单环任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-C6烷基的取代基取代；或
R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成多环，所述多环任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-C6烷基的取代基取代；
R3和R4独立地选自卤素、-CN、任选被取代的C1-C3烷基、任选被取代的C1-C2烷氧基、任选被取代的C2-C3烯基及环丙基；
R5选自：
及/>
R6是H或C1-C3烷基；
R7选自H、-CN、CH3及-NH2；
R8是任选地被1至5个卤素或任选被取代的C3-C5环烷基取代的C1-C3烷基，或任选地被1至6个卤素取代的C3-C6环烷基；
R9选自H、卤素、-CN、任选被取代的C1-C3烷基和任选被取代的C1-C2烷氧基；或
R3和R9连同其所连接的碳原子一起形成4元、5元或6元部分不饱和碳环；4元、5元或6元部分不饱和杂环；C6-C10芳基环；或5元或6元杂芳基环；
R10选自H、卤素或任选被取代的C1-C3烷基，或
R8和R10连同其所连接的原子一起形成4元至6元环，所述环任选地被1至3个独立地选自C1-C3烷基和卤素的取代基取代；
Ra和Rb各自独立地选自H、任选被取代的C1-C6烷基和任选被取代的C3-C6环烷基；或Ra和Rb连同其所连接的氮原子一起形成4元至6元环，所述环任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：C1-C3烷基、卤素和＝O；
Q选自N、CH和CF；并且
X是O或CH2；
其中连接至一个或多个碳原子的0至10个氢原子被一个或多个氘原子置换；
前提是，所述化合物不是：
2-(3,5-二氯-4-((1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
2-(3,5-二氯-4-((1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈；或
2-(3,5-二氯-4-((1-环丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈。
实施例5.一种式IA的化合物：
或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中
R1和R2各自独立地选自H、卤素、-NRaRb、-C(O)NRaRb、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C6环烷基和任选被取代的非芳族双环；或
R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成任选地含有1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子的4元至7元单环，并且其中所述单环任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-C6烷基的取代基取代；或
R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成多环，所述多环任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-C6烷基的取代基取代；
R3和R4独立地选自卤素、-CN、任选被取代的C1-C3烷基、任选被取代的C1-C2烷氧基、任选被取代的C2-C3烯基及环丙基；
R5选自：
及/>
R6是H或C1-C3烷基；
R7选自H、-CN、CH3及-NH2；
R8是任选地被1至5个卤素或任选被取代的C3-C5环烷基取代的C1-C3烷基；
R9选自H、卤素、-CN、任选被取代的C1-C3烷基和任选被取代的C1-C2烷氧基；或
R3和R9连同其所连接的碳原子一起形成4元、5元或6元部分不饱和碳环；4元、5元或6元部分不饱和杂环；C6-C10芳基环；或5元或6元杂芳基环；
Ra和Rb各自独立地选自H、任选被取代的C1-C6烷基和任选被取代的C3-C6环烷基；或Ra和Rb连同其所连接的氮原子一起形成4元至6元环，所述环任选地被1至3个独立地选自C1-C3烷基和卤素的取代基取代；
Q选自N、CH和CF；并且
X是O或CH2；
其中连接至一个或多个碳原子的0至10个氢原子被一个或多个氘原子置换；
前提是，所述化合物不是：
2-(3,5-二氯-4-((1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；或
2-(3,5-二氯-4-((1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈。
实施例6.如实施例1至5中任一项所述的化合物，所述化合物具有以下化学结构：或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐。
实施例7.如实施例1至3中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R8是H。
实施例8.如实施例1至6中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R8是任选地被1至5个卤素取代的C1-C3烷基。
实施例9.如实施例1、4或6中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R8是任选地被1至6个卤素取代的C3-C6环烷基。
实施例10.如实施例4所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，其中R8和R10连同其所连接的原子一起形成4元至6元环，所述环任选地被1至3个独立地选自C1-C3烷基和卤素的取代基取代。
实施例11.如实施例1、2或4至10中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R1和R2各自独立地选自H、卤素、-NRaRb、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C6环烷基和任选被取代的非芳族双环。
实施例12.如实施例1、2或4至10中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R1独立地选自H；卤素；-NRaRb；-C(O)NRaRb；C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被1至6个独立地选自卤素和任选地被1至6个卤素取代的C3-C4环烷基的取代基取代；C3-C6环烷基，所述C3-C6环烷基任选地被1至6个卤素取代；以及非芳族双环，所述非芳族双环任选地被1至6个卤素取代。
实施例13.如实施例1至10中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R2独立地选自H；卤素；C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被1至6个独立地选自卤素和C3-C4环烷基的取代基取代；C3-C6环烷基，所述C3-C6环烷基任选地被1至6个卤素取代；以及非芳族双环，所述非芳族双环任选地被1至6个卤素取代。
实施例14.如实施例1至13中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R2是H。
实施例15.如实施例1至10中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R1独立地选自H、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C6环烷基和任选被取代的非芳族双环；并且R2独立地选自H、卤素、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C6环烷基和任选被取代的非芳族双环。
实施例16.如实施例1至10中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R1独立地选自H；C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被1至6个独立地选自卤素和C3-C4环烷基的取代基取代；C3-C6环烷基，所述C3-C6环烷基任选地被1至6个卤素取代；以及非芳族双环，所述非芳族双环任选地被1至6个卤素取代；并且R2独立地选自H；卤素；C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被1至6个独立地选自卤素和C3-C4环烷基的取代基取代；C3-C6环烷基，所述C3-C6环烷基任选地被1至6个卤素取代；以及非芳族双环，所述非芳族双环任选地被1至6个卤素取代。
实施例17.如实施例1、2或4至10中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R1是-NRaRb，或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被1至5个独立地选自卤素和C3-C4环烷基的取代基取代。
实施例18.如实施例1至10中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R1是C1-C6烷基。
实施例19.如实施例1至10中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R1是卤素。
实施例20.如实施例1至10中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R1是任选地被1至6个卤素取代的C3-C6环烷基。
实施例21.如实施例1、2或4至10中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R1是-C(O)NRaRb。
实施例22.如实施例1、2、4至14、17或21中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中Ra和Rb各自独立地选自C1-C3烷基。
实施例23.如实施例1、2、4至14、17或21中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中Ra是H；并且Rb是任选地被1至3个卤素取代的C1-C3烷基或任选地被1至5个卤素取代的C3-C6环烷基。
实施例24.如实施例1、2、4至14、17或21中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中Ra是H；并且Rb是任选地被2个卤素取代的4元至6元环。
实施例25.如实施例1、4、6至14、17或21中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中Ra和Rb连同其所连接的氮原子一起形成4元至6元环，所述环任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：C1-C3烷基、卤素和＝O。
实施例26.如实施例1至3、6、7或11至25中任一项所述的化合物，所述化合物具有以下化学结构：或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐。
实施例27.如实施例1至10或26中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R1和R2各自独立地为C1-C6烷基、C3-C6环烷基或非芳族双环，其中R1和R2各自任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：任选被取代的C3-C4环烷基、任选被取代的双环和卤素；或R1或R2是H，但R1和R2不能同时为H。
实施例28.如实施例1至10或26中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R1和R2各自独立地为C1-C6烷基、C3-C6环烷基或非芳族双环，其中R1和R2各自任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：C3-C4环烷基，所述C3-C4环烷基任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-C3烷基的取代基取代；双环，所述双环任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-C3烷基的取代基取代；以及卤素；或R1或R2是H，但R1和R2不能同时为H。
实施例29.如实施例1至2、4至10或26中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成任选地含有1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子的4元至7元单环，并且其中所述单环任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-C6烷基的取代基取代。
实施例30.如实施例3、6至7或26中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成C4-C7单环，所述C4-C7单环任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-C6烷基的取代基取代。
实施例31.如实施例1至10或26中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成多环，所述多环任选地被1至3个独立地选自C1-C6烷基的取代基取代。
实施例32.如实施例1至31中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R3和R4各自独立地选自卤素；-CN；C1-C3烷基，所述C1-C3烷基任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-C6烷氧基的取代基取代；C1-C2烷氧基，所述C1-C2烷氧基任选地被1至3个独立地选自卤素的取代基取代；和C2-C3烯基，所述C2-C3烯基任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-C6烷氧基的取代基取代；以及环丙基。
实施例33.如实施例1至31中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R3和R4各自独立地选自卤素和C1-C3烷基。
实施例34.如实施例1至31中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R3和R4均为卤素。
实施例35.如实施例1至31中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R3和R4均为-Cl。
实施例36.如实施例1至31中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R3和R4均为甲基。
实施例37.如实施例1至36中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R9选自H；卤素；-CN；C1-C3烷基，所述C1-C3烷基任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-C2烷氧基的取代基取代；以及C1-C2烷氧基，所述C1-C2烷氧基任选地被1至3个独立地选自卤素的取代基取代。
实施例38.如实施例1至37中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R9是H。
实施例39.如实施例1至31中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R3和R9连同其所连接的碳原子一起形成4元、5元或6元部分不饱和碳环；4元、5元或6元部分不饱和杂环；C6-C10芳基环；或5元或6元杂芳基环。
实施例40.如实施例1至39中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R5是
实施例41.如实施例1至40中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R7是H。
实施例42.如实施例1至40中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R7是-NH2。
实施例43.如实施例1至40中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R7是CH3。
实施例44.如实施例1至40中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R7是-CN。
实施例45.如实施例1至39中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R5是
实施例46.如实施例1至39中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R5是
实施例47.如实施例4至6或8至16中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R1和R2是H；
R5是R7是-NH2；并且
R8是任选地被1至5个卤素取代的异丙基。
实施例48.如实施例1至6或8至20中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R5是R7是CH3或-NH2；并且R8是C1-C3烷基。
实施例49.如实施例1至3、6或11至18中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R1是CH3；R8是异丙基；R5是 并且R7是-NH2。
实施例50.如实施例1至5、7至27及29至49中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中Q是CH。
实施例51.如实施例1至5、7至27及29至50中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中X是CH2。
实施例52.如实施例1至50中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中X是O。
实施例53.一种选自由以下组成的组的化合物：
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((7-甲基-1-氧代-2,5,6,7-四氢-1H-环戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(4-氯-5-((7-甲基-1-氧代-2,5,6,7-四氢-1H-环戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
2-((4-氯-5-((7-甲基-1-氧代-2,5,6,7-四氢-1H-环戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)氨基)-2-氧代乙酸；
2-((7-((7-环丙基-1-氧代-2,5,6,7-四氢-1H-环戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基)-2-氧代乙酸；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
2-(3,5-二氯-4-((7-甲基-1-氧代-2,5,6,7-四氢-1H-环戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈；
6-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-(1-环丙基乙基)-6-羟基吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-(1-(3,3-二氟环丁基)乙基)-6-羟基吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(4-((5-(1-(双环[1.1.1]戊-2-基)乙基)-6-羟基吡啶-3-基)氧基)-3,5-二氯苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-(6,6-二氟螺[3.3]庚-1-基)-6-羟基吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((6-羟基-5-(螺[2.3]己-4-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(4-氯-5-((6-羟基-5-异丙基吡啶-3-基)氧基)-6-甲基吡啶-2-基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-(1-环丙基乙基)-6-羟基吡啶-3-基)氧基)苯基-2-d)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((6-羟基-5-异丙基吡啶-3-基)氧基)苯基-2-d)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-(1-环丙基乙基)-6-羟基吡啶-3-基)氧基)-2-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((8-甲基-1-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢-5,8-乙桥异喹啉-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((8-甲基-1-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢-5,7-甲桥异喹啉-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((1-氧代-1,2,5,5a,6,6a-六氢环丙并[4,5]环戊烯并[1,2-c]吡啶-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)-3,5-二甲基苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)甲基)-3,5-二甲基苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
2-(4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)甲基)-3,5-二甲基苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
2-((3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)氨基)-2-氧代乙酸；
N-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-((1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺；以及
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-(1-环丙基乙基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-(异丙基(甲基)氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-(二甲基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((4-氟-5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-4-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((1-异丙基-5-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-乙基-1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((1-异丙基-6-氧代-5-丙基-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-氟-1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-氯-1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-环丁基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-环戊基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
5-(4-(6-氨基-3,5-二氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-2(3H)-基)-2,6-二氯苯氧基)-N-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-(4-(6-氨基-3,5-二氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-2(3H)-基)-2,6-二氯苯氧基)-N-(3,3-二氟环丁基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-((5-(甲基氨甲酰基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-((5-((3,3-二氟环丁基)氨甲酰基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((1-环丁基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((1-环丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
2-(3,5-二氯-4-((3-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢吲嗪-8-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((3-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢吲嗪-8-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
(S)-6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((3-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢吲嗪-8-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
(R)-6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((3-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢吲嗪-8-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；以及
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((6-氧代-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐。
实施例54.一种药物组合物，所述药物组合物包括如实施例1至52中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
实施例55.一种治疗有需要受试者的病症或疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如实施例1至53中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的如实施例54所述的药物组合物，其中所述病症或疾病选自非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)、肥胖症、高脂质血症、高胆固醇血症、糖尿病、肝脏脂肪变性、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能低下及甲状腺癌。
实施例56.如实施例1至53中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐的用途，用于制造供治疗选自以下的病症或疾病用的药剂：非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)、肥胖症、高脂质血症、高胆固醇血症、糖尿病、肝脏脂肪变性、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能低下及甲状腺癌。
实施例57.如实施例1至53中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，用于治疗选自以下的病症或疾病：非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)、肥胖症、高脂质血症、高胆固醇血症、糖尿病、肝脏脂肪变性、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能低下及甲状腺癌。
实施例58.如实施例54所述的组合物，用于治疗选自以下的病症或疾病：非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)、肥胖症、高脂质血症、高胆固醇血症、糖尿病、肝脏脂肪变性、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能低下及甲状腺癌。
实施例59.一种治疗患者的甲状腺激素受体相关病症的方法，所述方法包括以下步骤：
鉴别需要治疗所述甲状腺激素受体相关病症的患者，以及
向所述患者施用或使所述患者接触如实施例1至53中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的如实施例54所述的药物组合物。
实施例60.如实施例59所述的方法，其中所述甲状腺激素受体相关病症选自非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)、肥胖症、高脂质血症、高胆固醇血症、糖尿病、肝脏脂肪变性、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能低下及甲状腺癌。
实施例61.一种选择性调节甲状腺激素受体β(THR-β)的活性的方法，所述方法包括使如实施例1至53中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐接触所述甲状腺激素受体。
实施例62.如实施例61所述的方法，其中所述接触是在体外或离体进行的。
实施例63.如实施例61所述的方法，其中所述接触是在体内进行的。
实施例64.如实施例1至53中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，用于选择性调节甲状腺激素受体β(THR-β)的活性。
实施例65.如实施例54所述的组合物，用于选择性调节甲状腺激素受体β(THR-β)的活性。
实施例66.如实施例55、59或60所述的方法，其中将如实施例1至53中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的如实施例54所述的药物组合物与KHK抑制剂、FXR激动剂、SSAO抑制剂、FASN抑制剂或SCD1调节剂组合施用。
实施例67.如实施例66所述的方法，其中所述KHK抑制剂是PF-06835919；所述FXR激动剂是TERN-101(LY2562175)、曲匹氟索、奥贝胆酸(OCA)或ASC42；所述SSAO抑制剂是TERN-201；所述FASN抑制剂是ASC40；并且所述SCD1调节剂是阿雷美罗。
虽然已经说明并描述某些实施例，但应理解，在不脱离如以下权利要求书中所界定的其更广方面中的技术的情况下，可以根据本领域中的一般技术作出改变和修改。
本文示例性描述的实施例可在无本文未具体公开的任一个或多个要素、任一个或多个限制的情况下适当地实践。因此，例如，术语“包括”、“包含”、“含有”等应解读为广泛性且非限制性的。另外，本文所采用的术语和表述是作为描述而非限制性术语使用，并且在使用此类术语和表述时不打算排除所显示和描述的特征的任何等效物或其部分，但应认识到，可在所要求的技术的范围内进行各种修改。另外，短语“基本上由……组成”应理解为包含具体列举的要素以及不会实质上影响所要求技术的基本和新颖特征的额外要素。短语“由……组成”不包含任何未说明的要素。
本公开不受本申请中所描述的特定实施例限制。本领域技术人员将显而易见，可在不脱离本发明的精神和范围的情况下进行许多修改和变化。本领域技术人员根据前述描述将对除了本文所列举的方法及组合物之外的在本公开的范围内的功能上等效的方法和组合物显而易见。此类修改和变化意欲在随附权利要求书的范围内。本公开仅受所附权利要求书各条款以及所述权利要求所授权的等效物的完整范围限制。应理解，本公开不限于特定方法、试剂、化合物或组合物，它们当然可变化。也应理解，本文所使用的术语仅出于描述特定实施例的目的，而不意图作为限制。
另外，在根据Markush群组描述本公开的特征或方面时，本领域技术人员应认识到，本公开也特此根据Markush群组的任何个别成员或成员子群进行描述。
本领域技术人员应理解，出于任何和所有目的，尤其就提供书面描述而言，本文所公开的所有范围也涵盖其任何和所有可能的子范围和子范围组合。任何所列范围均可易于视为充分描述并且能够将同一范围分解为至少相同的两份、三份、四份、五份、十份等。作为非限制性实例，本文所论述的每一范围可容易地分解为下部三分之一、中间三分之一和上部三分之一等。本领域技术人员也应理解，所有语言，诸如“至多”、“至少”、“大于”、“小于”等均包含所列举的数字且指可随后如上文所论述分解为子范围的范围。最后，本领域技术人员应理解，一个范围包含每一个别成员。
本说明书中所提及的所有公开、专利申请、颁予专利和其它文献均以引用的方式并入本文中，其引用程度就如同特定地并且个别地指示每一个别公开、专利申请、颁予专利或其它文献是以全文引用的方式并入一般。在以引用的方式并入的文本中所包含的定义如果与本公开中的定义矛盾，则将其排除在外。

Claims (67)

1.一种式I”的化合物：
或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中
R1和R2各自独立地选自H、卤素、-NRaRb、-C(O)NRaRb、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C6环烷基和任选被取代的非芳族双环，其中R1和R2不能同时为H；或
R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成任选地含有1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子的4元至7元单环，并且其中所述单环任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-C6烷基的取代基取代；或
R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成多环，所述多环任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-C6烷基的取代基取代；
R3和R4独立地选自卤素、-CN、任选被取代的C1-C3烷基、任选被取代的C1-C2烷氧基、任选被取代的C2-C3烯基及环丙基；
R5选自：
及/>
R6是H或C1-C3烷基；
R7选自H、-CN、CH3及-NH2；
R8是H、任选地被1至5个卤素取代的C1-C3烷基或任选地被1至6个卤素取代的C3-C6环烷基；
R9选自H、卤素、-CN、任选被取代的C1-C3烷基和任选被取代的C1-C2烷氧基；或
R3和R9连同其所连接的碳原子一起形成4元、5元或6元部分不饱和碳环；4元、5元或6元部分不饱和杂环；C6-C10芳基环；或5元或6元杂芳基环；
R10选自H、卤素或任选被取代的C1-C3烷基，或
R8和R10连同其所连接的原子一起形成4元至6元环，所述环任选地被1至3个独立地选自C1-C3烷基和卤素的取代基取代；
Ra和Rb各自独立地选自H、任选被取代的C1-C6烷基和任选被取代的C3-C6环烷基；或Ra和Rb连同其所连接的氮原子一起形成4元至6元环，所述环任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：C1-C3烷基、卤素和＝O；
Q选自N、CH和CF；并且
X是O或CH2；
其中连接至一个或多个碳原子的0至10个氢原子被一个或多个氘原子置换；
前提是，当R1和R2各自独立地选自H、卤素、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C6环烷基和任选被取代的非芳族双环时；或当R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-C6烷基的取代基取代的4元单环时；则R7是H或-NH2。
2.一种式I'的化合物：
或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中
R1和R2各自独立地选自H、卤素、-NRaRb、-C(O)NRaRb、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C6环烷基和任选被取代的非芳族双环，其中R1和R2不能同时为H；或
R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成任选地含有1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子的4元至7元单环，并且其中所述单环任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-C6烷基的取代基取代；或
R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成多环，所述多环任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-C6烷基的取代基取代；
R3和R4独立地选自卤素、-CN、任选被取代的C1-C3烷基、任选被取代的C1-C2烷氧基、任选被取代的C2-C3烯基及环丙基；
R5选自：
及/>
R6是H或C1-C3烷基；
R7选自H、-CN、CH3及-NH2；
R8是H或任选地被1至5个卤素取代的C1-C3烷基；
R9选自H、卤素、-CN、任选被取代的C1-C3烷基和任选被取代的C1-C2烷氧基；或
R3和R9连同其所连接的碳原子一起形成4元、5元或6元部分不饱和碳环；4元、5元或6元部分不饱和杂环；C6-C10芳基环；或5元或6元杂芳基环；
Ra和Rb各自独立地选自H、任选被取代的C1-C6烷基和任选被取代的C3-C6环烷基；或Ra和Rb连同其所连接的氮原子一起形成4元至6元环，所述环任选地被1至3个独立地选自C1-C3烷基和卤素的取代基取代；
Q选自N、CH和CF；并且
X是O或CH2；
其中连接至一个或多个碳原子的0至10个氢原子被一个或多个氘原子置换；
前提是，当R1和R2各自独立地选自H、卤素、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C6环烷基和任选被取代的非芳族双环时；或当R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-C6烷基的取代基取代的4元单环时；则R7是H或-NH2。
3.一种式I的化合物：
或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中
R1和R2各自独立地选自H、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C6环烷基和任选被取代的非芳族双环，其中R1和R2不能同时为H；或
R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成C4-C7单环，所述C4-C7单环任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-C6烷基的取代基取代；或
R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成多环，所述多环任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-C6烷基的取代基取代；
R3和R4独立地选自卤素、-CN、任选被取代的C1-C3烷基、任选被取代的C1-C2烷氧基、任选被取代的C2-C3烯基及环丙基；
R5选自：
及/>
R6是H或C1-C3烷基；
R7选自H、-CN、CH3及-NH2；
R8是H或任选地被1至5个卤素取代的C1-C3烷基；
R9选自H、卤素、-CN、任选被取代的C1-C3烷基和任选被取代的C1-C2烷氧基；或
R3和R9连同其所连接的碳原子一起形成4元、5元或6元部分不饱和碳环；4元、5元或6元部分不饱和杂环；C6-C10芳基环；或5元或6元杂芳基环；
Q选自N、CH和CF；并且
X是O或CH2；
其中连接至一个或多个碳原子的0至10个氢原子被一个或多个氘原子置换；
前提是，当R1和R2连同其所连接的碳原子一起不形成C5-C7单环或多环时，则R7是H或-NH2。
4.一种式IA”的化合物：
或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中
R1和R2各自独立地选自H、卤素、-NRaRb、-C(O)NRaRb、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C6环烷基和任选被取代的非芳族双环；或
R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成任选地含有1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子的4元至7元单环，并且其中所述单环任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-C6烷基的取代基取代；或
R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成多环，所述多环任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-C6烷基的取代基取代；
R3和R4独立地选自卤素、-CN、任选被取代的C1-C3烷基、任选被取代的C1-C2烷氧基、任选被取代的C2-C3烯基及环丙基；
R5选自：
及/>
R6是H或C1-C3烷基；
R7选自H、-CN、CH3及-NH2；
R8是任选地被1至5个卤素或任选被取代的C3-C5环烷基取代的C1-C3烷基，或任选地被1至6个卤素取代的C3-C6环烷基；
R9选自H、卤素、-CN、任选被取代的C1-C3烷基和任选被取代的C1-C2烷氧基；或
R3和R9连同其所连接的碳原子一起形成4元、5元或6元部分不饱和碳环；4元、5元或6元部分不饱和杂环；C6-C10芳基环；或5元或6元杂芳基环；
R10选自H、卤素和任选被取代的C1-C3烷基，或
R8和R10连同其所连接的原子一起形成4元至6元环，所述环任选地被1至3个独立地选自C1-C3烷基和卤素的取代基取代；
Ra和Rb各自独立地选自H、任选被取代的C1-C6烷基和任选被取代的C3-C6环烷基；或Ra和Rb连同其所连接的氮原子一起形成4元至6元环，所述环任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：C1-C3烷基、卤素和＝O；
Q选自N、CH和CF；并且
X是O或CH2；
其中连接至一个或多个碳原子的0至10个氢原子被一个或多个氘原子置换；
前提是，所述化合物不是：
2-(3,5-二氯-4-((1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
2-(3,5-二氯-4-((1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈；或
2-(3,5-二氯-4-((1-环丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈。
5.一种式IA的化合物：
或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中
R1和R2各自独立地选自H、卤素、-NRaRb、-C(O)NRaRb、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C6环烷基和任选被取代的非芳族双环；或
R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成任选地含有1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子的4元至7元单环，并且其中所述单环任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-C6烷基的取代基取代；或
R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成多环，所述多环任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-C6烷基的取代基取代；
R3和R4独立地选自卤素、-CN、任选被取代的C1-C3烷基、任选被取代的C1-C2烷氧基、任选被取代的C2-C3烯基及环丙基；
R5选自：
及/>
R6是H或C1-C3烷基；
R7选自H、-CN、CH3及-NH2；
R8是任选地被1至5个卤素或任选被取代的C3-C5环烷基取代的C1-C3烷基；
R9选自H、卤素、-CN、任选被取代的C1-C3烷基和任选被取代的C1-C2烷氧基；或
R3和R9连同其所连接的碳原子一起形成4元、5元或6元部分不饱和碳环；4元、5元或6元部分不饱和杂环；C6-C10芳基环；或5元或6元杂芳基环；
Ra和Rb各自独立地选自H、任选被取代的C1-C6烷基和任选被取代的C3-C6环烷基；或Ra和Rb连同其所连接的氮原子一起形成4元至6元环，所述环任选地被1至3个独立地选自C1-C3烷基和卤素的取代基取代；
Q选自N、CH和CF；并且
X是O或CH2；
其中连接至一个或多个碳原子的0至10个氢原子被一个或多个氘原子置换；
前提是，所述化合物不是：
2-(3,5-二氯-4-((1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；或
2-(3,5-二氯-4-((1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，所述化合物具有以下化学结构：或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R8是H。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R8是任选地被1至5个卤素取代的C1-C3烷基。
9.根据权利要求1、4或6中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R8是任选地被1至6个卤素取代的C3-C6环烷基。
10.根据权利要求4所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，其中R8和R10连同其所连接的原子一起形成4元至6元环，所述环任选地被1至3个独立地选自C1-C3烷基和卤素的取代基取代。
11.根据权利要求1至2或4至10中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R1和R2各自独立地选自H、卤素、-NRaRb、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C6环烷基和任选被取代的非芳族双环。
12.根据权利要求1、2或4至10中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R1独立地选自H；卤素；-NRaRb；-C(O)NRaRb；C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被1至6个独立地选自卤素和任选地被1至6个卤素取代的C3-C4环烷基的取代基取代；C3-C6环烷基，所述C3-C6环烷基任选地被1至6个卤素取代；以及非芳族双环，所述非芳族双环任选地被1至6个卤素取代。
13.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R2独立地选自H；卤素；C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被1至6个独立地选自卤素和C3-C4环烷基的取代基取代；C3-C6环烷基，所述C3-C6环烷基任选地被1至6个卤素取代；以及非芳族双环，所述非芳族双环任选地被1至6个卤素取代。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R2是H。
15.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R1独立地选自H；任选被取代的C1-C6烷基；任选被取代的C3-C6环烷基；以及任选被取代的非芳族双环；并且R2独立地选自H、卤素、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C6环烷基和任选被取代的非芳族双环。
16.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R1独立地选自H；C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被1至6个独立地选自卤素和C3-C4环烷基的取代基取代；C3-C6环烷基，所述C3-C6环烷基任选地被1至6个卤素取代；以及非芳族双环，所述非芳族双环任选地被1至6个卤素取代；并且R2独立地选自H；卤素；C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被1至6个独立地选自卤素和C3-C4环烷基的取代基取代；C3-C6环烷基，所述C3-C6环烷基任选地被1至6个卤素取代；以及非芳族双环，所述非芳族双环任选地被1至6个卤素取代。
17.根据权利要求1、2或4至10中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R1是-NRaRb，或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被1至5个独立地选自卤素和C3-C4环烷基的取代基取代。
18.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R1是C1-C6烷基。
19.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R1是卤素。
20.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R1是任选地被1至6个卤素取代的C3-C6环烷基。
21.根据权利要求1、2或4至10中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R1是-C(O)NRaRb。
22.根据权利要求1、2、4至14、17或21中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中Ra和Rb各自独立地选自C1-C3烷基。
23.根据权利要求1、2、4至14、17或21中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中Ra是H；并且Rb是任选地被1至3个卤素取代的C1-C3烷基或任选地被1至5个卤素取代的C3-C6环烷基。
24.根据权利要求1、2、4至14、17或21中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中Ra是H；并且Rb是任选地被2个卤素取代的4元至6元环。
25.根据权利要求1、4、6至14、17或21中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中Ra和Rb连同其所连接的氮原子一起形成4元至6元环，所述环任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：C1-C3烷基、卤素和＝O。
26.根据权利要求1至3、6、7或11至25中任一项所述的化合物，所述化合物具有以下化学结构：或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐。
27.根据权利要求1至10或26中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R1和R2各自独立地为C1-C6烷基、C3-C6环烷基或非芳族双环，其中R1和R2各自任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：任选被取代的C3-C4环烷基、任选被取代的双环和卤素；或R1或R2是H，但R1和R2不能同时为H。
28.根据权利要求1至10或26中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R1和R2各自独立地为C1-C6烷基、C3-C6环烷基或非芳族双环，其中R1和R2各自任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：C3-C4环烷基，所述C3-C4环烷基任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-C3烷基的取代基取代；双环，所述双环任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-C3烷基的取代基取代；以及卤素；或R1或R2是H，但R1和R2不能同时为H。
29.根据权利要求1至2、4至10或26中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成任选地含有1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子的4元至7元单环，并且其中所述单环任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-C6烷基的取代基取代。
30.根据权利要求3、6至7或26中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成C4-C7单环，所述C4-C7单环任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-C6烷基的取代基取代。
31.根据权利要求1至10或26中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成多环，所述多环任选地被1至3个独立地选自C1-C6烷基的取代基取代。
32.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R3和R4各自独立地选自卤素；-CN；C1-C3烷基，所述C1-C3烷基任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-C6烷氧基的取代基取代；C1-C2烷氧基，所述C1-C2烷氧基任选地被1至3个独立地选自卤素的取代基取代；和C2-C3烯基，所述C2-C3烯基任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-C6烷氧基的取代基取代；以及环丙基。
33.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R3和R4各自独立地选自卤素和C1-C3烷基。
34.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R3和R4均为卤素。
35.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R3和R4均为-Cl。
36.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R3和R4均为甲基。
37.根据权利要求1至36中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R9选自H；卤素；-CN；C1-C3烷基，所述C1-C3烷基任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-C2烷氧基的取代基取代；以及C1-C2烷氧基，所述C1-C2烷氧基任选地被1至3个独立地选自卤素的取代基取代。
38.根据权利要求1至37中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R9是H。
39.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R3和R9连同其所连接的碳原子一起形成4元、5元或6元部分不饱和碳环；4元、5元或6元部分不饱和杂环；C6-C10芳基环；或5元或6元杂芳基环。
40.根据权利要求1至39中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R5是
41.根据权利要求1至40中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R7是H。
42.根据权利要求1至40中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R7是-NH2。
43.根据权利要求1至40中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R7是CH3。
44.根据权利要求1至40中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R7是-CN。
45.根据权利要求1至39中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R5是
46.根据权利要求1至39中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R5是
47.根据权利要求4至6或8至16中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R1和R2是H；
R5是R7是-NH2；并且
R8是任选地被1至5个卤素取代的异丙基。
48.根据权利要求1至6或8至20中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R5是R7是CH3或-NH2；并且R8是C1-C3烷基。
49.根据权利要求1至3、6或11至18中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中R1是CH3；R8是异丙基；R5是 并且R7是-NH2。
50.根据权利要求1至5、7至27及29至49中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中Q是CH。
51.根据权利要求1至5、7至27及29至50中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中X是CH2。
52.根据权利要求1至50中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，其中X是O。
53.一种选自由以下组成的组的化合物：
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((7-甲基-1-氧代-2,5,6,7-四氢-1H-环戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(4-氯-5-((7-甲基-1-氧代-2,5,6,7-四氢-1H-环戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
2-((4-氯-5-((7-甲基-1-氧代-2,5,6,7-四氢-1H-环戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)氨基)-2-氧代乙酸；
2-((7-((7-环丙基-1-氧代-2,5,6,7-四氢-1H-环戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基)-2-氧代乙酸；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
2-(3,5-二氯-4-((7-甲基-1-氧代-2,5,6,7-四氢-1H-环戊烯并[c]吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈；
6-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-(1-环丙基乙基)-6-羟基吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-(1-(3,3-二氟环丁基)乙基)-6-羟基吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(4-((5-(1-(双环[1.1.1]戊-2-基)乙基)-6-羟基吡啶-3-基)氧基)-3,5-二氯苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-(6,6-二氟螺[3.3]庚-1-基)-6-羟基吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((6-羟基-5-(螺[2.3]己-4-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(4-氯-5-((6-羟基-5-异丙基吡啶-3-基)氧基)-6-甲基吡啶-2-基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-(1-环丙基乙基)-6-羟基吡啶-3-基)氧基)苯基-2-d)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((6-羟基-5-异丙基吡啶-3-基)氧基)苯基-2-d)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-(1-环丙基乙基)-6-羟基吡啶-3-基)氧基)-2-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((8-甲基-1-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢-5,8-乙桥异喹啉-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((8-甲基-1-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢-5,7-甲桥异喹啉-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((1-氧代-1,2,5,5a,6,6a-六氢环丙并[4,5]环戊烯并[1,2-c]吡啶-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)-3,5-二甲基苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)甲基)-3,5-二甲基苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
2-(4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)甲基)-3,5-二甲基苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
2-((3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)氨基)-2-氧代乙酸；
N-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-((1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺；以及
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-(1-环丙基乙基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-(异丙基(甲基)氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-(二甲基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((4-氟-5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-4-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((1-异丙基-5-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-乙基-1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((1-异丙基-6-氧代-5-丙基-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-氟-1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-氯-1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-环丁基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((5-环戊基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
5-(4-(6-氨基-3,5-二氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-2(3H)-基)-2,6-二氯苯氧基)-N-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-(4-(6-氨基-3,5-二氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-2(3H)-基)-2,6-二氯苯氧基)-N-(3,3-二氟环丁基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-((5-(甲基氨甲酰基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-((5-((3,3-二氟环丁基)氨甲酰基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((1-环丁基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((1-环丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((6-氧代-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
2-(3,5-二氯-4-((3-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢吲嗪-8-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈；
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((3-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢吲嗪-8-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
(S)-6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((3-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢吲嗪-8-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
(R)-6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((3-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢吲嗪-8-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；以及
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((6-氧代-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮；
或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐。
54.一种药物组合物，所述药物组合物包括根据权利要求1至53中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
55.一种治疗有需要受试者的病症或疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至53中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的根据权利要求54所述的药物组合物，其中所述病症或疾病选自非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)、肥胖症、高脂质血症、高胆固醇血症、糖尿病、肝脏脂肪变性、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能低下及甲状腺癌。
56.根据权利要求1至53中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐的用途，用于制造供治疗选自以下的病症或疾病用的药剂：非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)、肥胖症、高脂质血症、高胆固醇血症、糖尿病、肝脏脂肪变性、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能低下及甲状腺癌。
57.根据权利要求1至53中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，用于治疗选自以下的病症或疾病：非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)、肥胖症、高脂质血症、高胆固醇血症、糖尿病、肝脏脂肪变性、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能低下及甲状腺癌。
58.根据权利要求54所述的组合物，用于治疗选自以下的病症或疾病：非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)、肥胖症、高脂质血症、高胆固醇血症、糖尿病、肝脏脂肪变性、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能低下及甲状腺癌。
59.一种治疗患者的甲状腺激素受体相关病症的方法，所述方法包括以下步骤：
鉴别需要治疗所述甲状腺激素受体相关病症的患者，以及
向所述患者施用或使所述患者接触根据权利要求1至53中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的根据权利要求54所述的药物组合物。
60.根据权利要求59所述的方法，其中所述甲状腺激素受体相关病症选自非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)、肥胖症、高脂质血症、高胆固醇血症、糖尿病、肝脏脂肪变性、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能低下及甲状腺癌。
61.一种选择性调节甲状腺激素受体β(THR-β)的活性的方法，所述方法包括使根据权利要求1至53中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐接触所述甲状腺激素受体。
62.根据权利要求61所述的方法，其中所述接触是在体外或离体进行的。
63.根据权利要求61所述的方法，其中所述接触是在体内进行的。
64.根据权利要求1至53中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，用于选择性调节甲状腺激素受体β(THR-β)的活性。
65.根据权利要求54所述的组合物，用于选择性调节甲状腺激素受体β(THR-β)的活性。
66.根据权利要求55所述的方法，其中将根据权利要求1至53中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的根据权利要求54所述的药物组合物与KHK抑制剂、FXR激动剂、SSAO抑制剂、FASN抑制剂或SCD1调节剂组合施用。
67.根据权利要求66所述的方法，其中所述KHK抑制剂是PF-06835919；所述FXR激动剂是TERN-101(LY2562175)、曲匹氟索、奥贝胆酸(OCA)或ASC42；所述SSAO抑制剂是TERN-201；所述FASN抑制剂是ASC40；并且所述SCD1调节剂是阿雷美罗。
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