CN116802176A - 羟吲哚及其使用方法 - Google Patents
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Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本文公开式I'的化合物:
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2020年11月6日申请的美国临时专利申请第63/110,814号和2021年6月2日申请的美国临时专利申请第63/195,969号的优先权,各案的全部公开内容特此以引用的方式并入本文中。
技术领域
本公开属于药物化合物和制剂以及使用所述药物化合物和制剂治疗疾病的方法的领域。具体点说,本公开属于THR-β调节剂及其用途领域。
背景技术
随着全球肥胖症的增加,非酒精性脂肪肝病(NAFLD)逐渐变成全世界慢性肝病和肝脏移植的主导原因[1,2]。据悉,NAFLD影响30%的成人群体和70-80%的肥胖并且患糖尿病的个体。NAFLD定义为由除饮酒以外的原因诱发的超过5%的过量肝脏脂肪积累。在不同比例的个体中,NAFLD进展至肝脏炎症(非酒精性脂肪变性肝炎,NASH)和纤维化,最终在易感个体中引起肝脏衰竭和肝细胞癌(HCC)[3]。
仅在美国,NASH是肝脏移植的第三大常见适应症,并且有可能成为最常见的适应症[4]。NAFLD和NASH患者的最重要的医疗需求是有效阻止进展并且可能逆转纤维化的治疗,而纤维化是肝病演变的主要预测指标[5,6]。
甲状腺激素(TH)对于所有脊椎动物的正常发育、生长和代谢至关重要。其作用主要由三碘甲状腺素(T3)介导,三碘甲状腺素充当TH受体(TR或THR)β1、β2和α1的配体[7]。在无配体存在下,TR先以异二聚体或同二聚体形式结合至位于靶基因启动子区中的TH反应元件(TRE)上,在此情况下,它与辅抑制物相互作用。在配体结合时,TR同二聚体解离,有利于与类视黄素-X受体(RXR)形成异二聚体,由此引起辅抑制物的释放和辅活化物的募集。这一新复合物吸引大量蛋白质,这些蛋白质与RNA聚合酶II一起参与靶基因的转录。
两种不同的基因座,称为THRA和THRB,负责编码具有不同组织分布和生物功能的多种互相关联的TR同功型。具有最广泛组织表达量的两种主要同功型是TRα1和TRβ1[8]。TRα1先在胎儿发育期间表达,并且在成体组织中广泛表达,而TRβ1随后在发育中出现,并且在成体肝脏、肾脏和肺中呈现最高表达[9]。TRα1是心输出量的关键调控因子,而TRβ1帮助控制肝脏代谢。重要的是,天然甲状腺激素T3活化TRα1与TRβ1,无任何显著选择性。
尽管TRβ与TRα的配体结合结构域之间具有高度结构相似性,但拟甲状腺素小分子试剂的设计可鉴别出具有不同程度TRβ选择性的TR(或THR)激动剂。相对于心脏作用,诸如心率、心肥大和收缩性,由这些化合物中的一些化合物实现的TRβ选择性引起有关降脂的治疗指数的改善[10-12]。
避免心脏组织中TRα活化的另一策略是设计含膦酸酯的TR激动剂的前药,所述前药在肝脏中特异性转化成活性激动剂,但在血液和包含心脏在内的肝外组织中稳定保持无活性前药形式[13]。如本领域中所知,TRα和TRβ激动剂也用于除肝脏相关病症外的适应症。例如,TRβ选择性激动剂可用于治疗X连锁肾上腺脑白质营养不良[14,15]。
发明内容
在一方面,本文提供式I的化合物:
或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中
Q1是N或CR12;
Q2、Q3和Q4各自独立地为N或CR13;
R1和R2各自独立地选自H、卤素、任选被取代的C3-C6环烷基及任选被取代的C1-C3烷基;或
R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成C3-C6环,所述C3-C6环任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代:C1-C3烷基、任选被取代的环丙基和卤素;或
R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成多环,所述多环任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代:C1-C3烷基、任选被取代的环丙基和卤素;
R3和R4独立地选自卤素、-CN、任选被取代的C1-C3烷基、任选被取代的C1-C2烷氧基、任选被取代的C2-C3烯基及环丙基;
R5选自H、卤素、-CN、任选被取代的C1-C3烷基及任选被取代的C1-C2烷氧基;或
R4和R5连同其所连接的碳原子一起形成4元、5元或6元部分不饱和碳环;4元、5元或6元部分不饱和杂环;C6-C10芳基环;或5元或6元杂芳基环;其中由R4和R5形成的前述环各自任选被1至5个独立地选自卤素和C1-C3烷基的取代基取代;
R6选自:
及/>
R7是H或C1-C3烷基;
R8是H或C1-C3烷基;
R9选自H、-CN、-CH3及-NH2;
R10和R11各自独立地为F或C1-C3烷基;或
R10和R11连同其所连接的碳原子一起形成C3-C4非芳族碳环,所述非芳族碳环任选被1至5个独立地选自卤素和C1-C3烷基的取代基取代;
R12是H、卤素、-CN、任选被取代的C1-C3烷氧基或任选被取代的C1-C6烷基;或
R12与R1和R2中的一个连同其所连接的碳原子一起形成任选被卤素、C1-C3烷基或C1-C2烷氧基取代的C5-C7部分不饱和碳环,或部分不饱和多环;
R13独立地选自H、卤素、-CN、-OCH3及C1-C3烷基;并且
X是O或CH2;
其中连接至一个或多个碳原子的0至10个氢原子被一个或多个氘原子置换;
前提是:
如果R9是CN,并且Q1、Q2、Q3和Q4均为CH,则R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成C3-C6环或多环,其中所述C3-C6环和所述多环任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代:C1-C3烷基、任选被取代的环丙基和卤素;
如果Q1、Q2和Q3均为CH,并且R10和R11不同时为H,则R6选自:
及/>并且
所述化合物并非选自:
2-(3,5-二氯-4-((5,5-二甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-5-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环戊烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((3-异丙基-3-甲基-2-氧代吲哚啉-5-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环己烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
6-氨基-2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环戊烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;及
2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈。
在另一方面,本文提供式I'的化合物:
或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中
Q1是N或CR12;
Q2、Q3和Q4各自独立地为N或CR13;
R1和R2各自独立地选自H、卤素、任选被取代的C3-C6环烷基及任选被取代的C1-C3烷基;或
R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成C3-C6环,所述C3-C6环任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代:C1-C3烷基、任选被取代的环丙基和卤素;或
R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成多环,所述多环任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代:C1-C3烷基、任选被取代的环丙基和卤素;
R3和R4独立地选自卤素、-CN、任选被取代的C1-C3烷基、任选被取代的C1-C2烷氧基、任选被取代的C2-C3烯基及环丙基;
R5选自H、卤素、-CN、任选被取代的C1-C3烷基及任选被取代的C1-C2烷氧基;或
R4和R5连同其所连接的碳原子一起形成4元、5元或6元部分不饱和碳环;4元、5元或6元部分不饱和杂环;C6-C10芳基环;或5元或6元杂芳基环;其中由R4和R5形成的前述环各自任选被1至5个独立地选自卤素和C1-C3烷基的取代基取代;
R6选自:
及/>
R7是H或C1-C3烷基;
R8是H或C1-C3烷基;
R9选自H、-CN、-CH3及-NH2;
R10和R11各自独立地为H、F或C1-C3烷基;或
R10和R11连同其所连接的碳原子一起形成C3-C4非芳族碳环,所述非芳族碳环任选被1至5个独立地选自卤素和C1-C3烷基的取代基取代;
R12是H、卤素、-CN、任选被取代的C1-C3烷氧基或任选被取代的C1-C6烷基;或
R12与R1和R2中的一个连同其所连接的碳原子一起形成任选被卤素、C1-C3烷基或C1-C2烷氧基取代的C5-C7部分不饱和碳环,或部分不饱和多环;
R13独立地选自H、卤素、-CN、-OCH3及C1-C3烷基;并且
X是O或CH2;
其中连接至一个或多个碳原子的0至10个氢原子被一个或多个氘原子置换;
前提是:
如果R9是CN,并且Q1、Q2、Q3和Q4均为CH,则R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成C3-C6环或多环,其中所述C3-C6环和所述多环任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代:C1-C3烷基、任选被取代的环丙基和卤素;
当R10和R11存在时,R10、R11和R5不能全为H;并且
所述化合物并非选自:
2-(3,5-二氯-4-((5,5-二甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-5-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环戊烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((3-异丙基-3-甲基-2-氧代吲哚啉-5-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环己烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
6-氨基-2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环戊烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;及
2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;及
2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环戊烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈。
在另一方面,本文提供式IA的化合物:
或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中
Q1是N或CR12;
Q2、Q3和Q4各自独立地为N或CR13;
R1和R2各自独立地选自H、卤素、任选被取代的C3-C6环烷基及任选被取代的C1-C3烷基;或
R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成C3-C6环,所述C3-C6环任选被1至3个独立地选自C1-C3烷基和卤素的取代基取代;或
R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成多环,所述多环任选被1至3个独立地选自C1-C3烷基和卤素的取代基取代;
R3和R4独立地选自卤素、-CN、任选被取代的C1-C3烷基、任选被取代的C1-C2烷氧基、任选被取代的C2-C3烯基及环丙基;
R5选自H、卤素、-CN、任选被取代的C1-C3烷基及任选被取代的C1-C2烷氧基;或
R4和R5连同其所连接的碳原子一起形成4元、5元或6元部分不饱和碳环;4元、5元或6元部分不饱和杂环;C6-C10芳基环;或5元或6元杂芳基环;其中由R4和R5形成的前述环各自任选被1至5个独立地选自卤素和C1-C3烷基的取代基取代;
R6选自:
及/>
R7是H或C1-C3烷基;
R8是H或C1-C3烷基;
R9选自H、-CN、-CH3及-NH2;
R10和R11各自独立地为H、F或C1-C3烷基;或
R10和R11连同其所连接的碳原子一起形成C3-C4非芳族碳环,所述非芳族碳环任选被1至5个独立地选自卤素和C1-C3烷基的取代基取代;
R12是H、卤素、-CN、任选被取代的C1-C3烷氧基或任选被取代的C1-C6烷基;或
R12与R1和R2中的一个连同其所连接的碳原子一起形成任选被卤素、C1-C3烷基或C1-C2烷氧基取代的C5-C7部分不饱和碳环,或部分不饱和多环;
R13独立地选自H、卤素、-CN、-OCH3及C1-C3烷基;并且
X是O或CH2;
其中连接至一个或多个碳原子的0至10个氢原子被一个或多个氘原子置换;
前提是:
如果R9是CN,并且Q1、Q2、Q3和Q4均为CH,则R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成C3-C6环或多环,其中所述C3-C6环和所述多环被1至3个独立地选自C1-C3烷基和卤素的取代基取代;
当R10和R11存在时,R10、R11和R5不能全为H;并且
所述化合物并非选自:
2-(3,5-二氯-4-((5,5-二甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-5-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环戊烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((3-异丙基-3-甲基-2-氧代吲哚啉-5-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环己烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环戊烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;及
2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮。
在一些实施例中,Q1、Q2和Q3中的至少一个是N。在一些实施例中,Q1是N。在一些实施例中,Q2是N。在一些实施例中,Q3是N。在一些实施例中,Q1是CR12。在一些实施例中,Q1是CR12,并且Q2和Q3均为CR13。在一些实施例中,Q2是CH。在一些实施例中,Q1、Q2和Q3均为CH。在一些实施例中,Q4是N。在一些实施例中,Q4是CR13。在一些实施例中,Q4是CH。在一些实施例中,R3和R4各自独立地选自卤素;-CN;C1-C3烷基,所述C1-C3烷基任选被1至3个独立地选自卤素和C1-C6烷氧基的取代基取代;C1-C2烷氧基,所述C1-C2烷氧基任选被1至3个独立地选自卤素的取代基取代;和C2-C3烯基,所述C2-C3烯基任选被1至3个独立地选自卤素和C1-C6烷氧基的取代基取代;以及环丙基。在一些实施例中,R3和R4各自独立地选自卤素和C1-C3烷基。在一些实施例中,R3和R4均为卤素。在一些实施例中,R3和R4均为-Cl。在一些实施例中,R3和R4均为甲基。在一些实施例中,R5是H;卤素;-CN;C1-C3烷基,所述C1-C3烷基任选被1至3个独立地选自卤素和C1-C2烷氧基的取代基取代;及C1-C2烷氧基,所述C1-C2烷氧基任选被1至3个独立地选自卤素的取代基取代。在一些实施例中,R5是氢或C1-C3烷基。在一些实施例中,R5是氢。在一些实施例中,R6是在一些实施例中,R6是/>在一些实施例中,R8是H。在一些实施例中,R8是C1-C3烷基。在一些实施例中,R8是CH3。在一些实施例中,R6是/>在一些实施例中,R9是-CN或-NH2。在一些实施例中,R9是-NH2。在一些实施例中,R9是H。在一些实施例中,R9是CH3。在一些实施例中,R6是/>在一些实施例中,R7是H。在一些实施例中,R12是H、卤素或C1-C6烷基。在一些实施例中,R12是H、F或C1-C6烷基。在一些实施例中,R12是H。在一些实施例中,R12是F。在一些实施例中,R12是Cl。在一些实施例中,R12是CH3。在一些实施例中,R12是H、卤素、-CN、C1-C3烷氧基或C1-C6烷基;其中所述C1-C3烷氧基或C1-C6烷基任选被1至5个卤素取代。在一些实施例中,R12是任选被1至3个卤素取代的C1-C3烷基。在一些实施例中,R12是是CF3。在一些实施例中,R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成C3-C4环,所述C3-C4环任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代:C1-C3烷基、任选被取代的环丙基和卤素。在一些实施例中,R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成C3-C4环,所述C3-C4环任选被1至3个独立地选自C1-C3烷基和卤素的取代基取代。在一些实施例中,R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成C3-C6环,所述C3-C6环任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代:C1-C3烷基、任选被取代的环丙基和卤素;其中所述C3-C6环的单个碳含有不超过一个卤素原子。在一些实施例中,R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成C3-C6环,所述C3-C6环任选被1至3个独立地选自C1-C3烷基和卤素的取代基取代;其中所述C3-C6环的单个碳含有不超过一个卤素原子。在一些实施例中,R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成未被取代的C3-C6环。在一些实施例中,Q1是CR12,并且R12与R1和R2中的一个连同其所连接的碳原子一起形成C5-C7部分不饱和碳环或部分不饱和多环。在一些实施例中,Q1是CH,Q2和Q3是N,并且R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成C3-C6环或多环,其中所述C3-C6环和所述多环任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代:C1-C3烷基、环丙基和卤素。在一些实施例中,R13独立地选自H、F、-CN、-OCH3及C1-C3烷基。在一些实施例中,R13是H。在一些实施例中,R13是CH3。在一些实施例中,X是O。在一些实施例中,X是CH2。在一些实施例中,所述化合物具有以下化学结构:/>或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐。在一些实施例中,所述化合物具有以下化学结构:或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐。在一些实施例中,所述化合物具有以下化学结构:/>或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐。在一些实施例中,所述化合物具有以下化学结构:/>或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐。在一些实施例中,所述化合物具有以下化学结构:或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐。在一些实施例中,所述化合物具有以下化学结构:/>或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐。在一些实施例中,所述化合物具有以下化学结构:/>或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐。在一些实施例中,所述化合物具有以下化学结构:或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐。
在另一方面,本文提供选自由以下组成的组的化合物:
4-([3,3-二甲基-2-氧代-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基]甲基)-2,3,5-三甲基苯氧基乙酸;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(4-甲基-5-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)双环[4.2.0]辛-2-基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
2-((4-甲基-5-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)双环[4.2.0]辛-2-基)氧基)乙酸;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2,2-二甲基-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代-1',2'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((3,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((1'-甲基-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
2-(4-((3,3-二氟-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)-3,5-二甲基苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((3,3-二氟-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((4'-氟-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-基)甲基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((4'-甲基-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((7'-氟-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
2-(4,6-二甲基-5-((2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)吡啶-2-基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
2-(3,5-二氯-4-((3,3-二氟-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
2-(3,5-二氯-4-((2,2-二氟-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二甲基-4-{2'-氧代-1'H-螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-5'-基甲基}苯基)-4H-1,2,4-三嗪-3,5-二酮;
2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
2-(2,3,5-三甲基-4-((2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯氧基)乙酸;
2-(3,5-二氯-4-((2,2-二氟-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2,2-二氟-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
3-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮;
N-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺;
2-(3,5-二甲基-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基)甲基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
6-氨基-2-(3,5-二甲基-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基)甲基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
2-(3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
2-((3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)氨基)-2-氧代乙酸;
2-((3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯;
N-(3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺;
6-(3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
3-((3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基)氧基)苯氧基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮;
3-(((3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)氨基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2-氧代-1,2,3,7,8,8a-六氢环丙并[1,6]苯并[1,2,3-cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[双环[2.1.0]戊烷-2,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
2-(3,5-二甲基-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢-3,5-甲桥苯并[cd]吲哚-6-基)甲基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;及
6-氨基-2-(3,5-二甲基-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢-3,5-甲桥苯并[cd]吲哚-6-基)甲基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐。
在另一方面,本文提供选自由以下组成的组的化合物:
4-([3,3-二甲基-2-氧代-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基]甲基)-2,3,5-三甲基苯氧基乙酸;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(4-甲基-5-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)双环[4.2.0]辛-2-基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
2-((4-甲基-5-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)双环[4.2.0]辛-2-基)氧基)乙酸;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2,2-二甲基-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代-1',2'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((3,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((3,3-二氟-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((4'-氟-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-基)甲基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((4'-甲基-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((7'-氟-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
2-(4,6-二甲基-5-((2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)吡啶-2-基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
2-(3,5-二氯-4-((3,3-二氟-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
2-(3,5-二氯-4-((2,2-二氟-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二甲基-4-{2'-氧代-1'H-螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-5'-基甲基}苯基)-4H-1,2,4-三嗪-3,5-二酮;
2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
2-(2,3,5-三甲基-4-((2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯氧基)乙酸;
2-(3,5-二氯-4-((2,2-二氟-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2,2-二氟-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
3-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮;
N-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺;
2-(3,5-二甲基-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基)甲基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
6-氨基-2-(3,5-二甲基-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基)甲基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
2-(3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
2-((3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)氨基)-2-氧代乙酸;
2-((3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯;
N-(3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺;
6-(3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
3-((3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基)氧基)苯氧基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮;
3-(((3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)氨基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2-氧代-1,2,3,7,8,8a-六氢环丙并[1,6]苯并[1,2,3-cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[双环[2.1.0]戊烷-2,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
2-(3,5-二甲基-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢-3,5-甲桥苯并[cd]吲哚-6-基)甲基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
6-氨基-2-(3,5-二甲基-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢-3,5-甲桥苯并[cd]吲哚-6-基)甲基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-[4-({3,3-二甲基-2-氧代-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}甲基)-3,5-二甲基苯基]-4H-1,2,4-三嗪-3,5-二酮;
6-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
N-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺;
N-(3,5-二氯-4-((4'-甲基-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺;
6-氨基-2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
N-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((7'-甲基-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环戊烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
N-(3,5-二氯-4-((4'-氯-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((4'-氯-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
2-(3,5-二氯-4-((4'-氯-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2-甲基-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
2-((3,5-二氯-4-((2-甲基-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)氨基)-2-氧代乙酸;
2-((3,5-二氯-4-((3,3-二氟-2-氧代吲哚啉-5-基)氧基)苯基)氨基)-2-氧代乙酸;
6-(3,5-二氯-4-((4'-甲基-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((4'-甲基-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
N-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺;
N-(3,5-二氯-4-((4'-氟-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((4'-氟-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-(3,5-二氯-4-((4'-氟-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-(3,5-二氯-4-((4'-氯-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
N-(3-氯-4-((2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺;
2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;及
2-((3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)氨基)-2-氧代乙酸;
或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐。
在另一方面,本文提供一种药物组合物,所述药物组合物包括本文所公开的化合物及至少一种药学上可接受的赋形剂。
在另一方面,本文提供一种治疗有需要受试者的病症或疾病的方法,该方法包括向该受试者施用治疗有效量的本文所公开的化合物,或治疗有效量的本文所公开的药物组合物,其中所述病症或疾病选自非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)、肥胖症、高脂质血症、高胆固醇血症、糖尿病、肝脏脂肪变性、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能低下及甲状腺癌。
在另一方面,本文提供本文所公开的化合物的用途,该化合物用于制造供治疗选自以下的病症或疾病用的药剂:非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)、肥胖症、高脂质血症、高胆固醇血症、糖尿病、肝脏脂肪变性、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能低下及甲状腺癌。
在另一方面,本文提供用于治疗选自以下的病症或疾病的本文所公开的化合物:非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)、肥胖症、高脂质血症、高胆固醇血症、糖尿病、肝脏脂肪变性、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能低下及甲状腺癌。
在另一方面,本文提供用于治疗选自以下的病症或疾病的本文所公开的组合物:非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)、肥胖症、高脂质血症、高胆固醇血症、糖尿病、肝脏脂肪变性、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能低下及甲状腺癌。
在另一方面,本文提供一种治疗患者的甲状腺激素受体相关病症的方法,该方法包括以下步骤:鉴别需要治疗该甲状腺激素受体相关病症的患者,以及向该患者施用或使该患者接触本文所公开的化合物或治疗有效量的本文所公开的药物组合物。在一些实施例中,甲状腺激素受体相关病症选自非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)、肥胖症、高脂质血症、高胆固醇血症、糖尿病、肝脏脂肪变性、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能低下及甲状腺癌。
在另一方面,本文提供一种选择性调节甲状腺激素受体β(THR-β)的活性的方法,该方法包括使本文所公开的化合物接触该甲状腺激素受体。在一些实施例中,接触是在体外或离体进行的。在一些实施例中,接触是在体内进行的。
在另一方面,本文提供了用于选择性调节甲状腺激素受体β(THR-β)的活性的本文所公开的化合物。
在另一方面,本文提供了用于选择性调节甲状腺激素受体β(THR-β)的活性的本文所公开的组合物。
具体实施方式
定义
下文将描述各种实施例。应注意,具体实施例并不意欲作为详尽描述或对本文所讨论的广泛方面的限制。结合特定实施例描述的一个方面不必局限于该实施例,并且也可用任何其它实施例来实践。
如本文所使用,“约(about)”是本领域普通技术人员所理解的,并且在一定程度上将取决于其所使用的情形而变化。如果本领域普通技术人员并不清楚所述术语的使用,则根据使用该术语的情形,“约”将意谓具体术语的至多±10%。
除非本文另外指示或上下文明显矛盾,否则在描述各要素的上下文中(尤其是在以下权利要求书的上下文中)使用术语“一个/种(a/an)”和“所述”以及类似指示应理解为涵盖单个/种和多个/种。除非本文另外指示,否则本文中关于值的范围的叙述仅意欲用作个别地提及在该范围内的每一独立值的简写方法,并且每一独立值并入本说明书中,如同在本文中个别地叙述一般。除非本文另外指示或另外上下文明显矛盾,否则本文所描述的所有方法可按任何适合的顺序执行。除非另外说明,否则使用本文所提供的任何和所有实例或例示性语言(例如“诸如”)仅意欲更好地说明实施例,而不对权利要求书的范围造成限制。本说明书中的语言不应解释为指示任何未要求的要素是必不可少的。
在化学取代基的定义中,Rx和Ry各自独立地为氢、烷基、碳环、杂环、芳基或杂芳基,除氢外,所述基团均任选被取代。
除非另外指示,否则缩写“TR”和“THR”是指甲状腺激素受体。
如本文所使用,术语“药学上可接受的盐”是指对其所施用的患者无显著刺激并且不会消除化合物的生物活性和特性的化合物的盐。药物盐可通过本文所公开的化合物与酸或碱反应来获得。碱形成盐包含但不限于铵盐(NH4 +);碱金属盐,诸如但不限于钠盐或钾盐;碱土金属盐,诸如但不限于钙盐或镁盐;有机碱的盐,所述有机碱为诸如但不限于二环己胺、N-甲基-D-还原葡糖胺、三(羟基甲基)甲胺;以及与氨基酸的氨基的盐,所述氨基酸为诸如但不限于精氨酸和赖氨酸。有用的基于酸的盐包含但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲烷磺酸盐、乙烷磺酸盐、对甲苯磺酸盐和水杨酸盐。
如本文所使用,“药学上可接受的酯”是指对其所施用的患者无显著刺激的化合物的酯。酯在体内代谢,产生母体化合物,例如所要求的化合物。因此,酯不会消除化合物的生物活性和特性。药物酯可通过本文所公开的化合物与醇反应来获得。甲酯、乙酯和异丙酯是所制备的一些常见酯。其它适合酯是本领域技术人员众所周知的(参见例如Wuts,P.G.M.,《Greene有机合成中的取代基(Greene's Protective Groups in Organic Synthesis)》,第5版,John Wiley&Sons,New York,N.Y.,2014,该文献以全文引用的方式并入本文中)。
在本文所公开的化合物具有至少一个手性中心的情况下,所述化合物可呈外消旋体或呈个别对映异构体的形式存在。应注意,所有此类异构体及其混合物均包含在本公开的范围内。因此,在未指定R或S情况下示出手性中心表示,本公开的范围包含R异构体、S异构体、所述异构体的外消旋混合物或一种异构体的丰度高于另一种异构体的丰度的混合物。
在用于制备本文所公开的化合物的方法产生立体异构体混合物的情况下,此类异构体可通过常规技术,诸如通过制备型手性色谱法分离。化合物可制备为外消旋形式,或个别对映异构体可通过立体选择性合成或通过拆分来制备。化合物可通过标准技术拆分成其组分对映异构体,诸如通过与光学活性酸,诸如(-)-二对甲苯甲酰基-d-酒石酸和/或(+)-二对甲苯甲酰基-l-酒石酸形成盐而形成非对映异构体对,随后分步结晶并使游离碱再生。化合物也可通过形成非对映异构酯或酰胺,随后色谱分离并移除手性助剂来进行拆分。
除非另外指示,否则当取代基被认为“任选被取代”时,意思指该取代基是可被一个或多个(例如1个至2个、或1个至3个、或1个至4个、或1个至5个、或1个至6个)个别并且独立地选自以下的基团取代的基团:烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤基、羰基、硫羰基、O-氨甲酰基、N-氨甲酰基、O-硫代氨甲酰基、N-硫代氨甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、S-磺酰胺基、N-磺酰胺基、C-羧基、O-羧基、是O-氰氧基、硫氰基、异硫氰基、硝基、硅基、三卤甲烷磺酰基和氨基(例如-NRxRy),包含单取代和二取代的氨基,以及其受保护的衍生物,但不限于此。可形成以上取代基的保护性衍生物的保护基是本领域技术人员已知的并且可见于诸如以上Wuts之类参考文献中。
如本文所使用,“碳环”是环中所有原子均为碳原子的芳族或非芳族环结构。因此,环结构可为完全饱和、完全不饱和或部分饱和的。如果环中的任一原子是除碳原子以外的任何原子,则该环为“杂环”。环内原子的实例包含硫、氧和氮。碳环或杂环可为多环的,例如稠环系统、螺环系统或桥联环系统。这些多环包含例如金刚烷基、降冰片烷基(即,双环[2.2.1]庚烷基)、降冰片烯基、十氢萘基、7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚烷基等。额外非限制性实例包含双环,诸如但不限于:
及/>
如本文所使用,“芳基”是指具有完全离域π电子系统的碳环(全碳环)。“芳基”可由两个或更多个稠环(共用两个相邻碳原子的环)构成。当芳基是稠环系统时,则连接至分子其余部分的环具有完全离域π电子系统。稠环系统中的其它环可具有或可不具有完全离域π电子系统。另外,其它环可含有或可不含有一个或多个杂原子(例如O、N或S)。芳基的实例包含但不限于苯基、萘基和薁基。额外非限制性实例包括:
及/>/>
如本文所使用,“杂芳基”是指具有完全离域π电子系统并且环中含有一个或多个选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子的环。“杂芳基”可由两个或更多个稠环(共用两个相邻碳原子的环)构成。当杂芳基是稠环系统时,则连接至分子其余部分的环具有完全离域π电子系统。稠环系统中的其它环可具有或可不具有完全离域π电子系统。杂芳基环的实例包含但不限于呋喃、噻吩、酞嗪酮、吡咯、噁唑、噻唑、咪唑、吡唑、异噁唑、异噻唑、三唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪及三嗪。
在使用“杂”的处,其意欲意谓至少一个碳原子被选自氮、氧和硫的杂原子置换的指定基团,诸如烷基或芳基。
如本文所使用,“烷基”是指直链或分支链完全饱和(无双键或三键)烃基。本发明所公开的化合物的烷基可包括1至20个碳原子。本文中的烷基也可为具有1至10个碳原子的中等大小。本文中的烷基也可为具有1至5个碳原子或1至6个碳原子的低碳数烷基。烷基的实例包含但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基及十二烷基。
本发明所公开的化合物的烷基可以是被取代或未被取代的。当被取代时,取代基可为一个或多个独立地选自以下的基团:环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、羟基、受保护的羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、羰基、硫羰基、O-氨甲酰基、N-氨甲酰基、O-硫代氨甲酰基、N-硫代氨甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、S-磺酰胺基、N-磺酰胺基、C-羧基、受保护的C-羧基、O-羧基、异氰酸基、硫氰基、异硫氰基、硝基、硅基、三卤甲烷磺酰基、氨基(例如-NRxRy)及受保护的氨基。
如本文所使用,“烯基”是指在直链或分支链烃链中含有一个或多个双键的烷基。本发明所公开的化合物的烯基可包括2至20个碳原子。本文中的烯基也可为具有2至10个碳原子的中等大小。本文中的烯基也可为具有2至5个碳原子或2至6个碳原子的低碳数烯基。本发明所公开的化合物的烯基可以是未被取代或被取代的。当被取代时,取代基可选自与以上关于烷基取代或关于任选取代所公开相同的基团。
如本文所使用,“炔基”是指在直链或分支链烃链中含有一个或多个三键的烷基。本发明所公开的化合物的炔基可包括2至20个碳原子。本文中的炔基也可为具有2至10个碳原子的中等大小。本文中的炔基也可为具有2至5个碳原子或2至6个碳原子的低碳数炔基。本发明所公开的化合物的炔基可以是未被取代或被取代的。当被取代时,取代基可选自与以上关于烷基取代或关于任选取代所公开相同的基团。
如本文所使用,“烷氧基”是指“-O-(烷基)”基团,其中“烷基”如上文所定义。
如本文所使用,“酰基”是指“RxC(=O)-”基团。
如本文所使用,“环烷基”是指完全饱和(无双键)的烃环。在一些实施例中,环烷基是指不含双键或含有一个或多个双键,但所述双键不会在环中形成完全离域π电子系统的烃环。本发明所公开的化合物的环烷基可在C3至C8范围内。环烷基可以是未被取代或被取代的。如果被取代,则取代基可选自以上关于烷基取代所指示的取代基。“环烷基”可由两个或更多个稠环(共用两个相邻碳原子的环)构成。当环烷基是稠环系统时,则连接至分子其余部分的环是如上文所定义的环烷基。稠环系统中的其它环可为环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环烷基。
如本文所使用,“环烯基”是指在环中含有一个或多个双键的环烷基,但如果存在超过一个双键,则所述基团不能在环中形成完全离域π电子系统(否则该基团将为如本文所定义的“芳基”)。本发明所公开的化合物的环烯基可以是未被取代或被取代的。当被取代时,取代基可选自与以上关于烷基取代所公开相同的基团。“环烯基”可由两个或更多个稠环(共用两个相邻碳原子的环)构成。当环烯基是稠环系统时,则连接至分子其余部分的环是如上文所定义的环烯基。稠环系统中的其它环可为环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环烷基。
术语“亚烷基”是指作为双基团并且连接至两个其它部分的如本文所定义的烷基。因此,亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)、亚异丙基(IUPAC:(甲基)亚乙基)(-CH2-CH(CH3)-)及亚异丁基(IUPAC:2-(甲基)亚丙基)(-CH2-CH(CH3)-CH2-)是亚烷基的实例,但不限于此。类似地,术语“亚环烷基”是指以类似方式结合至两个其它部分的如此处所定义的环烷基。如果烷基和环烷基含有不饱和碳,则使用术语“亚烯基”和“亚环烯基”。
如本文所使用,“杂环烷基”、“杂脂环”或“杂脂环基”是指环系统中具有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的环。环也可含有一个或多个双键,只要所述双键不会在环中形成完全离域π电子系统即可。本文所定义的环可为由碳原子以及一至五个选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子组成的稳定3元至18元环。本发明所公开的化合物的杂环烷基可以是未被取代或被取代的。当被取代时,取代基可为一个或多个独立地选自由以下组成的组的基团:卤素、羟基、受保护的羟基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、酰基、酰氧基、羧基、受保护的羧基、氨基、受保护的氨基、羧酰胺、受保护的羧酰胺、烷基磺酰胺基及三氟甲烷-磺酰胺基。“杂环烷基”可由两个或更多个稠环(共用两个相邻碳原子的环)构成。当杂环烷基是稠环系统时,则连接至分子其余部分的环是如上文所定义的杂环烷基。稠环系统中的其它环可为环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环烷基。
如本文所使用,“芳烷基”是指被芳基取代的亚烷基。
如本文所使用,“(碳环)烷基”是指被碳环基取代的亚烷基。
如本文所使用,“(杂环)烷基”是指被杂环基取代的亚烷基。
如本文所使用,“(杂芳基)烷基”是指被杂芳基取代的亚烷基。
“O-羧基”是指“RxC(=O)O-”基团。
“C-羧基”是指“-C(=O)ORx”基团。
“乙酰基”是指CH3C(=O)-基团。
“C-酰胺基”是指“-C(=O)NRxRy”基团。
“N-酰胺基”是指“RyC(=O)NRx-”基团。
术语“全卤烷基”是指所有氢原子均被卤素原子置换的烷基。
使用本领域技术人员众所周知的技术(参见例如以上Wuts),可将本文中的化合物上的任何未被取代或被单取代的氨基转化成酰胺,可将任何羟基转化成酯,并且可将任何羧基转化成酰胺或酯。
应理解,在具有一个或多个手性中心的本发明所公开的化合物的任何化合物中,如果未明确指示绝对立体化学,则每一中心可独立地为R或S,或其混合物。另外,应理解,在具有产生可定义为E或Z的几何异构体的一个或多个双键的本发明所公开的化合物的任何化合物中,每个双键可独立地为E或Z,或其混合物。
应理解,适用时,本文中关于化合物的公开内容固有地包含关于其互变异构体的公开内容。例如,即使仅公开以下两种结构中的一种,关于以下的公开内容:
(其中Rx是H)
也包含关于以下的公开内容:
并且反之亦然。
在本公开通篇,当示出或命名一种化合物时,应理解,也涵盖该化合物的同位素富集的类似物。例如,化合物可并入氘代替氢,或并入碳-13代替具有天然同位素分布的碳。同位素富集可在化合物上的一个位置处,即,仅一个氢被氘置换;或在超过一个位置处。本公开也涵盖所有类似原子均被其不太常见的同位素置换的化合物,例如所有氢原子均被氘置换的全氘化的化合物。当获得NMR谱时或当利用同位素效应管理化合物所进行的反应的动力学时,同位素富集的化合物是有用的。
术语“药物组合物”是指一种或多种本文所公开的化合物与诸如稀释剂或载体之类其它化学组分的混合物。药物组合物有助于将化合物施用给生物体。本领域中存在多种施用化合物的技术,包含但不限于口服、注射、气雾剂、肠胃外及表面施用。也可通过使化合物与无机酸或有机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等反应来获得药物组合物。
术语“载体”定义为有助于化合物并入细胞或组织中的化合物。例如,二甲亚砜(DMSO)是一种常用载体,因为它有助于将许多有机化合物吸收至生物体的细胞或组织中。
术语“稀释剂”定义为在水中稀释的化合物,该化合物将溶解所关注化合物以及使化合物的生物活性形式稳定。溶解于缓冲溶液中的盐在本领域中用作稀释剂。一种常用的缓冲溶液是磷酸盐缓冲盐水,因为它模拟人血液的盐条件。由于缓冲盐可在低浓度下控制溶液的pH值,故经过缓冲的稀释剂很少改变化合物的生物活性。
在某些实施例中,同一物质可充当载体、稀释剂或赋形剂,或具有两种作用中的任一种,或具有全部三种作用。因此,药物组合物中的单一添加剂可具有多种功能。
术语“药学上可接受”定义为不会消除化合物的生物活性和特性的载体或稀释剂。
化合物
在一方面,本文提供式I的化合物:
或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中
Q1是N或CR12;
Q2、Q3和Q4各自独立地为N或CR13;
R1和R2各自独立地选自H、卤素、任选被取代的C3-C6环烷基及任选被取代的C1-C3烷基;或
R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成C3-C6环,所述C3-C6环任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代:C1-C3烷基、任选被取代的环丙基和卤素;或
R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成多环,所述多环任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代:C1-C3烷基、任选被取代的环丙基和卤素;
R3和R4独立地选自卤素、-CN、任选被取代的C1-C3烷基、任选被取代的C1-C2烷氧基、任选被取代的C2-C3烯基及环丙基;
R5选自H、卤素、-CN、任选被取代的C1-C3烷基及任选被取代的C1-C2烷氧基;或
R4和R5连同其所连接的碳原子一起形成4元、5元或6元部分不饱和碳环;4元、5元或6元部分不饱和杂环;C6-C10芳基环;或5元或6元杂芳基环;其中由R4和R5形成的前述环各自任选被1至5个独立地选自卤素和C1-C3烷基的取代基取代;
R6选自:
及/>
R7是H或C1-C3烷基;
R8是H或C1-C3烷基;
R9选自H、-CN、-CH3及-NH2;
R10和R11各自独立地为F或C1-C3烷基;或
R10和R11连同其所连接的碳原子一起形成C3-C4非芳族碳环,所述非芳族碳环任选被1至5个独立地选自卤素和C1-C3烷基的取代基取代;
R12是H、卤素、-CN、任选被取代的C1-C3烷氧基或任选被取代的C1-C6烷基;或
R12与R1和R2中的一个连同其所连接的碳原子一起形成任选被卤素、C1-C3烷基或C1-C2烷氧基取代的C5-C7部分不饱和碳环,或部分不饱和多环;
R13独立地选自H、卤素、-CN、-OCH3及C1-C3烷基;并且
X是O或CH2;
其中连接至一个或多个碳原子的0至10个氢原子被一个或多个氘原子置换;
前提是:
如果R9是CN,并且Q1、Q2、Q3和Q4均为CH,则R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成C3-C6环或多环,其中所述C3-C6环和所述多环任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代:C1-C3烷基、任选被取代的环丙基和卤素;
如果Q1、Q2和Q3均为CH,并且R10和R11不同时为H,则R6选自:
及/>并且
所述化合物并非选自:
2-(3,5-二氯-4-((5,5-二甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-5-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环戊烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((3-异丙基-3-甲基-2-氧代吲哚啉-5-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环己烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
6-氨基-2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环戊烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;及
2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈。
在另一方面,本文提供式I'的化合物:
或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中
Q1是N或CR12;
Q2、Q3和Q4各自独立地为N或CR13;
R1和R2各自独立地选自H、卤素、任选被取代的C3-C6环烷基及任选被取代的C1-C3烷基;或
R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成C3-C6环,所述C3-C6环任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代:C1-C3烷基、任选被取代的环丙基和卤素;或
R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成多环,所述多环任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代:C1-C3烷基、任选被取代的环丙基和卤素;
R3和R4独立地选自卤素、-CN、任选被取代的C1-C3烷基、任选被取代的C1-C2烷氧基、任选被取代的C2-C3烯基及环丙基;
R5选自H、卤素、-CN、任选被取代的C1-C3烷基及任选被取代的C1-C2烷氧基;或
R4和R5连同其所连接的碳原子一起形成4元、5元或6元部分不饱和碳环;4元、5元或6元部分不饱和杂环;C6-C10芳基环;或5元或6元杂芳基环;其中由R4和R5形成的前述环各自任选被1至5个独立地选自卤素和C1-C3烷基的取代基取代;
R6选自:
及/>
R7是H或C1-C3烷基;
R8是H或C1-C3烷基;
R9选自H、-CN、-CH3及-NH2;
R10和R11各自独立地为H、F或C1-C3烷基;或
R10和R11连同其所连接的碳原子一起形成C3-C4非芳族碳环,所述非芳族碳环任选被1至5个独立地选自卤素和C1-C3烷基的取代基取代;
R12是H、卤素、-CN、任选被取代的C1-C3烷氧基或任选被取代的C1-C6烷基;或
R12与R1和R2中的一个连同其所连接的碳原子一起形成任选被卤素、C1-C3烷基或C1-C2烷氧基取代的C5-C7部分不饱和碳环,或部分不饱和多环;
R13独立地选自H、卤素、-CN、-OCH3及C1-C3烷基;并且
X是O或CH2;
其中连接至一个或多个碳原子的0至10个氢原子被一个或多个氘原子置换;
前提是:
如果R9是CN,并且Q1、Q2、Q3和Q4均为CH,则R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成C3-C6环或多环,其中所述C3-C6环和所述多环任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代:C1-C3烷基、任选被取代的环丙基和卤素;
当R10和R11存在时,R10、R11和R5不能全为H;并且
所述化合物并非选自:
2-(3,5-二氯-4-((5,5-二甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-5-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环戊烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((3-异丙基-3-甲基-2-氧代吲哚啉-5-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环己烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
6-氨基-2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环戊烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;及
2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;及
2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环戊烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈。
在另一方面,本文提供式IA的化合物:
或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中
Q1是N或CR12;
Q2、Q3和Q4各自独立地为N或CR13;
R1和R2各自独立地选自H、卤素、任选被取代的C3-C6环烷基及任选被取代的C1-C3烷基;或
R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成C3-C6环,所述C3-C6环任选被1至3个独立地选自C1-C3烷基和卤素的取代基取代;或
R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成多环,所述多环任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代:C1-C3烷基、任选被取代的环丙基和卤素;
R3和R4独立地选自卤素、-CN、任选被取代的C1-C3烷基、任选被取代的C1-C2烷氧基、任选被取代的C2-C3烯基及环丙基;
R5选自H、卤素、-CN、任选被取代的C1-C3烷基及任选被取代的C1-C2烷氧基;或
R4和R5连同其所连接的碳原子一起形成4元、5元或6元部分不饱和碳环;4元、5元或6元部分不饱和杂环;C6-C10芳基环;或5元或6元杂芳基环;其中由R4和R5形成的前述环各自任选被1至5个独立地选自卤素和C1-C3烷基的取代基取代;
R6选自:
及/>
R7是H或C1-C3烷基;
R8是H或C1-C3烷基;
R9选自H、-CN、-CH3及-NH2;
R10和R11各自独立地为H、F或C1-C3烷基;或
R10和R11连同其所连接的碳原子一起形成C3-C4非芳族碳环,所述非芳族碳环任选被1至5个独立地选自卤素和C1-C3烷基的取代基取代;
R12是H、卤素、-CN、任选被取代的C1-C3烷氧基或任选被取代的C1-C6烷基;或
R12与R1和R2中的一个连同其所连接的碳原子一起形成任选被卤素、C1-C3烷基或C1-C2烷氧基取代的C5-C7部分不饱和碳环,或部分不饱和多环;
R13独立地选自H、卤素、-CN、-OCH3及C1-C3烷基;并且
X是O或CH2;
其中连接至一个或多个碳原子的0至10个氢原子被一个或多个氘原子置换;
前提是:
如果R9是CN,并且Q1、Q2、Q3和Q4均为CH,则R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成C3-C6环或多环,其中所述C3-C6环和所述多环被1至3个独立地选自C1-C3烷基和卤素的取代基取代;
当R10和R11存在时,R10、R11和R5不能全为H;并且
所述化合物并非选自:
2-(3,5-二氯-4-((5,5-二甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-5-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环戊烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((3-异丙基-3-甲基-2-氧代吲哚啉-5-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环己烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环戊烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;及
2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮。
在一些实施例中,Q1是N。在一些实施例中,Q2是N。在一些实施例中,Q3是N。在一些实施例中,Q1、Q2和Q3中仅一个是N。在一些实施例中,Q3是N。在一些实施例中,Q1、Q2和Q3中至少一个是N。
在一些实施例中,Q1是CR12。在一些实施例中,Q1是CR12,并且Q2和Q3均为CR13。在一些实施例中,Q1是CH。在一些实施例中,Q1、Q2和Q3均为CH。
在一些实施例中,Q4是N。在一些实施例中,Q4是CR13。在一些实施例中,Q4是CH。
在一些实施例中,Q1是CR12,并且Q2、Q3和Q4均为CR13。在一些实施例中,Q1、Q2、Q3和Q4均为CH。
在一些实施例中,R12是H、卤素、-CN、C1-C3烷氧基或C1-C6烷基。在一些实施例中,R12是H、F或C1-C6烷基。在一些实施例中,R12是H或C1-C6烷基。在一些实施例中,R12是H。在一些实施例中,R12是C1-C6烷基。在一些实施例中,R12是F。
在一些实施例中,R13独立地选自H、F、-CN、-OCH3及C1-C3烷基。在一些实施例中,R13独立地选自H和C1-C3烷基。在一些实施例中,R13是H。在一些实施例中,R13是C1-C3烷基。在一些实施例中,R13是CH3。
在一些实施例中,R1和R2各自独立地选自H、卤素、任选被取代的C3-C6环烷基及任选被取代的C1-C3烷基。在一些实施例中,R1和R2各自独立地选自H;卤素;C3-C6环烷基,所述C3-C6环烷基任选被1至3个独立地选自卤素和C1-C3烷基的取代基取代;和C1-C3烷基,所述C1-C3烷基任选被1至3个独立地选自卤素的取代基取代;以及环丙基,所述环丙基任选被1至5个独立地选自卤素和C1-C3烷基的取代基取代。
在一些实施例中,R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成C3-C6环,所述C3-C6环任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代:C1-C3烷基、任选被取代的环丙基和卤素。在一些实施例中,R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成C3-C6环,所述C3-C6环任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代:C1-C3烷基、卤素和环丙基,所述环丙基任选被1至5个独立地选自卤素和C1-C3烷基的取代基取代。
在一些实施例中,R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成多环,所述多环任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代:C1-C3烷基、任选被取代的环丙基和卤素。在一些实施例中,R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成多环,所述多环任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代:C1-C3烷基、卤素和环丙基,所述环丙基任选被1至5个独立地选自卤素和C1-C3烷基的取代基取代。在一些实施例中,多环是螺环系统。在一些实施例中,多环是稠环系统。在一些实施例中,多环是桥联环系统。
在一些实施例中,R12与R1和R2中的一个连同其所连接的碳原子一起形成任选被卤素、C1-C3烷基或C1-C2烷氧基取代的C5-C7部分不饱和碳环,或部分不饱和多环。在一些实施例中,所述多环是螺环系统。在一些实施例中,所述多环是稠环系统。在一些实施例中,所述多环是桥联环系统。
在一些实施例中,R3和R4各自独立地选自卤素;-CN;C1-C3烷基,所述C1-C3烷基任选被1至3个独立地选自卤素和C1-C6烷氧基的取代基取代;C1-C2烷氧基,所述C1-C2烷氧基任选被1至3个独立地选自卤素的取代基取代;和C2-C3烯基,所述C2-C3烯基任选被1至3个独立地选自卤素和C1-C6烷氧基的取代基取代;以及环丙基。在一些实施例中,R3和R4各自独立地选自Cl;-CN;C1-C3烷基,所述C1-C3烷基任选被1至3个独立地选自卤素和C1-C6烷氧基的取代基取代;C1-C2烷氧基,所述C1-C2烷氧基任选被1至3个独立地选自卤素的取代基取代;和C2-C3烯基,所述C2-C3烯基任选被1至3个独立地选自卤素和C1-C6烷氧基的取代基取代;以及环丙基。在一些实施例中,R3和R4各自独立地选自卤素和C1-C3烷基。在一些实施例中,R3和R4均为卤素。在一些实施例中,R3和R4均为Cl。在一些实施例中,R3和R4均为甲基。
在一些实施例中,R5是H;卤素;-CN;C1-C3烷基,所述C1-C3烷基任选被1至3个独立地选自卤素和C1-C2烷氧基的取代基取代;及C1-C2烷氧基,所述C1-C2烷氧基任选被1至3个独立地选自卤素的取代基取代。在一些实施例中,R5是氢或C1-C3烷基。在一些实施例中,R5是氢。
在一些实施例中,R4和R5连同其所连接的碳原子一起形成4元、5元或6元部分不饱和碳环;4元、5元或6元部分不饱和杂环;C6-C10芳基环;或5元或6元杂芳基环;其中由R4和R5形成的前述环各自任选被1至5个独立地选自卤素和C1-C3烷基的取代基取代。在一些实施例中,R4和R5连同其所连接的碳原子一起形成4元、5元或6元部分不饱和碳环,所述碳环任选被1至5个独立地选自卤素和C1-C3烷基的取代基取代。在一些实施例中,R4和R5连同其所连接的碳原子一起形成4元、5元或6元部分不饱和杂环,所述杂环任选被1至5个独立地选自卤素和C1-C3烷基的取代基取代。在一些实施例中,R4和R5连同其所连接的碳原子一起形成C6-C10芳基环,所述C6-C10芳基环任选被1至5个独立地选自卤素和C1-C3烷基的取代基取代。在一些实施例中,R4和R5连同其所连接的碳原子一起形成5元或6元杂芳基环,所述杂芳基环任选被1至5个独立地选自卤素和C1-C3烷基的取代基取代。
在一些实施例中,R6是在一些实施例中,R6是/>并且R8是H。在一些实施例中,R6是/>并且R8是C1-C3烷基。在一些实施例中,R6是并且R8是CH3。
在一些实施例中,R8是H。在一些实施例中,R8是C1-C3烷基。在一些实施例中,R8是CH3。
在一些实施例中,R6是在一些实施例中,R6是/>并且R9是-CN或-NH2。在一些实施例中,R6是/>并且R9是-NH2。在一些实施例中,R6是并且R9是H。在一些实施例中,R6是/>并且R9是CH3。
在一些实施例中,R9是-CN或-NH2。在一些实施例中,R9是-NH2。在一些实施例中,R9是H。在一些实施例中,R9是CH3。
在一些实施例中,R6是
在一些实施例中,R6是
在一些实施例中,R6是
在一些实施例中,R6是/>
在一些实施例中,R6是
在一些实施例中,R6是
在一些实施例中,R6是在一些实施例中,R6是/>并且R10和R11各自独立地为F或C1-C3烷基。在一些实施例中,R6是/>并且R10和R11连同其所连接的碳原子一起形成C3-C4非芳族碳环,所述非芳族碳环任选被1至5个独立地选自卤素和C1-C3烷基的取代基取代。在一些实施例中,R6是/>
在一些实施例中,R7是H。
在一些实施例中,Q1是CR12,并且R12与R1和R2中的一个连同其所连接的碳原子一起形成C5-C7部分不饱和碳环或部分不饱和多环。
在一些实施例中,R12是H、卤素或C1-C6烷基。在实施例中,R12是H。在实施例中,R12是卤素。在实施例中,R12是F。在实施例中,R12是Cl。在实施例中,R12是或C1-C6烷基。在实施例中,R12是CH3。在一些实施例中,R12是H、卤素、-CN、C1-C3烷氧基或C1-C6烷基;其中所述C1-C3烷氧基或C1-C6烷基任选被1至5个卤素取代。在一些实施例中,R12是任选被取代的1-3个卤素的C1-C3烷基。在一些实施例中,R12是是CF3。
在一些实施例中,R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成C3-C4环,所述C3-C4环任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代:C1-C3烷基、任选被取代的环丙基和卤素。在一些实施例中,R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成C3-C4环,所述C3-C4环任选被1至3个独立地选自C1-C3烷基和卤素的取代基取代。在一些实施例中,R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成C3-C6环,所述C3-C6环任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代:C1-C3烷基、任选被取代的环丙基和卤素;其中所述C3-C6环的单个碳含有不超过一个卤素原子。在一些实施例中,R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成C3-C6环,所述C3-C6环任选被1至3个独立地选自C1-C3烷基和卤素的取代基取代;其中所述C3-C6环的单个碳含有不超过一个卤素原子。在一些实施例中,R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成未被取代的C3-C6环。
在一些实施例中,Q1是CR12,并且R12与R1和R2中的一个连同其所连接的碳原子一起形成C5-C7部分不饱和碳环或部分不饱和多环。
在一些实施例中,Q1是CH,Q2和Q3是N,并且R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成C3-C6环或多环,其中所述C3-C6环和所述多环任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代:C1-C3烷基、环丙基和卤素。
在一些实施例中,X是O。在一些实施例中,X是CH2。
在一些实施例中,式I、I'或IA的化合物具有以下化学结构:
在一些实施例中,式I、I'或IA的化合物具有以下化学结构:
在一些实施例中,式I、I'或IA的化合物具有以下化学结构:
在一些实施例中,式I、I'或IA的化合物具有以下化学结构:
其中Q1、Q2和Q3中的至少一个是N。
在一些实施例中,式I、I'或IA的化合物具有以下化学结构:
/>
在一些实施例中,式I、I'或IA的化合物具有以下化学结构:
在一些实施例中,式I、I'或IA的化合物具有以下化学结构:
其中R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成C3-C6环,所述C3-C6环被1至3个独立地选自以下的取代基取代:C1-C3烷基、卤素和环丙基,所述环丙基任选被1至5个独立地选自卤素和C1-C3烷基的取代基取代;或R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成多环,所述多环任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代:C1-C3烷基、卤素和环丙基,所述环丙基任选被1至5个独立地选自卤素和C1-C3烷基的取代基取代。
在一些实施例中,式I、I'或IA的化合物具有以下化学结构:
在一些实施例中,式I、I'或IA的化合物具有以下化学结构:
在一些实施例中,式I、I'或IA的化合物具有以下化学结构:
在一些实施例中,式I、I'或IA的化合物具有以下化学结构:
在一些实施例中,式I、I'或IA的化合物具有以下化学结构:
在一些实施例中,式I、I'或IA的化合物具有以下化学结构:
在另一方面,本文公开了选自由以下组成的组的化合物:
4-([3,3-二甲基-2-氧代-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基]甲基)-2,3,5-三甲基苯氧基乙酸;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(4-甲基-5-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)双环[4.2.0]辛-2-基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
2-((4-甲基-5-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)双环[4.2.0]辛-2-基)氧基)乙酸;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2,2-二甲基-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代-1',2'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((3,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((1'-甲基-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
2-(4-((3,3-二氟-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)-3,5-二甲基苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((3,3-二氟-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((4'-氟-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-基)甲基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((4'-甲基-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((7'-氟-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
2-(4,6-二甲基-5-((2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)吡啶-2-基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
2-(3,5-二氯-4-((3,3-二氟-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
2-(3,5-二氯-4-((2,2-二氟-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二甲基-4-{2'-氧代-1'H-螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-5'-基甲基}苯基)-4H-1,2,4-三嗪-3,5-二酮;
2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
2-(2,3,5-三甲基-4-((2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯氧基)乙酸;
2-(3,5-二氯-4-((2,2-二氟-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2,2-二氟-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
3-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮;
N-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺;
2-(3,5-二甲基-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基)甲基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
6-氨基-2-(3,5-二甲基-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基)甲基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
2-(3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
2-((3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)氨基)-2-氧代乙酸;
2-((3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯;
/>
N-(3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺;
6-(3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
3-((3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基)氧基)苯氧基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮;
3-(((3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)氨基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2-氧代-1,2,3,7,8,8a-六氢环丙并[1,6]苯并[1,2,3-cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[双环[2.1.0]戊烷-2,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
2-(3,5-二甲基-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢-3,5-甲桥苯并[cd]吲哚-6-基)甲基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;及
6-氨基-2-(3,5-二甲基-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢-3,5-甲桥苯并[cd]吲哚-6-基)甲基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐。
在另一方面,本文公开了选自由以下组成的组的化合物:
4-([3,3-二甲基-2-氧代-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基]甲基)-2,3,5-三甲基苯氧基乙酸;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(4-甲基-5-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)双环[4.2.0]辛-2-基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
2-((4-甲基-5-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)双环[4.2.0]辛-2-基)氧基)乙酸;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2,2-二甲基-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代-1',2'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((3,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
2-(4-((3,3-二氟-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)-3,5-二甲基苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((3,3-二氟-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((4'-氟-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-基)甲基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((4'-甲基-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((7'-氟-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
2-(4,6-二甲基-5-((2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)吡啶-2-基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
2-(3,5-二氯-4-((3,3-二氟-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
2-(3,5-二氯-4-((2,2-二氟-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二甲基-4-{2'-氧代-1'H-螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-5'-基甲基}苯基)-4H-1,2,4-三嗪-3,5-二酮;
2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
2-(2,3,5-三甲基-4-((2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯氧基)乙酸;
2-(3,5-二氯-4-((2,2-二氟-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2,2-二氟-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
3-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮;
N-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺;
2-(3,5-二甲基-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基)甲基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
6-氨基-2-(3,5-二甲基-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基)甲基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
2-(3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
2-((3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)氨基)-2-氧代乙酸;
2-((3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯;
N-(3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺;
6-(3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
3-((3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基)氧基)苯氧基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮;
3-(((3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)氨基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2-氧代-1,2,3,7,8,8a-六氢环丙并[1,6]苯并[1,2,3-cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[双环[2.1.0]戊烷-2,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
2-(3,5-二甲基-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢-3,5-甲桥苯并[cd]吲哚-6-基)甲基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
6-氨基-2-(3,5-二甲基-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢-3,5-甲桥苯并[cd]吲哚-6-基)甲基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-[4-({3,3-二甲基-2-氧代-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}甲基)-3,5-二甲基苯基]-4H-1,2,4-三嗪-3,5-二酮;
6-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
N-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺;
N-(3,5-二氯-4-((4'-甲基-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺;
6-氨基-2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
N-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((7'-甲基-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环戊烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
N-(3,5-二氯-4-((4'-氯-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((4'-氯-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
2-(3,5-二氯-4-((4'-氯-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2-甲基-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
2-((3,5-二氯-4-((2-甲基-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)氨基)-2-氧代乙酸;
2-((3,5-二氯-4-((3,3-二氟-2-氧代吲哚啉-5-基)氧基)苯基)氨基)-2-氧代乙酸;
6-(3,5-二氯-4-((4'-甲基-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((4'-甲基-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
N-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺;
N-(3,5-二氯-4-((4'-氟-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((4'-氟-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-(3,5-二氯-4-((4'-氟-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-(3,5-二氯-4-((4'-氯-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
N-(3-氯-4-((2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺;及
2-((3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)氨基)-2-氧代乙酸;
或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐。
在另一方面,本文公开了选自由以下组成的组的化合物:
4-([3,3-二甲基-2-氧代-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基]甲基)-2,3,5-三甲基苯氧基乙酸;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(4-甲基-5-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)双环[4.2.0]辛-2-基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
2-((4-甲基-5-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)双环[4.2.0]辛-2-基)氧基)乙酸;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2,2-二甲基-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代-1',2'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((3,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((3,3-二氟-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((4'-氟-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-基)甲基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((4'-甲基-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((7'-氟-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
2-(4,6-二甲基-5-((2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)吡啶-2-基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
2-(3,5-二氯-4-((3,3-二氟-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
2-(3,5-二氯-4-((2,2-二氟-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二甲基-4-{2'-氧代-1'H-螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-5'-基甲基}苯基)-4H-1,2,4-三嗪-3,5-二酮;
2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
2-(2,3,5-三甲基-4-((2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯氧基)乙酸;
2-(3,5-二氯-4-((2,2-二氟-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2,2-二氟-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
3-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮;
N-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺;
2-(3,5-二甲基-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基)甲基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
6-氨基-2-(3,5-二甲基-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基)甲基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
2-(3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
2-((3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)氨基)-2-氧代乙酸;
2-((3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯;
N-(3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺;
6-(3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
3-((3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基)氧基)苯氧基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮;
3-(((3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)氨基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2-氧代-1,2,3,7,8,8a-六氢环丙并[1,6]苯并[1,2,3-cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[双环[2.1.0]戊烷-2,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
2-(3,5-二甲基-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢-3,5-甲桥苯并[cd]吲哚-6-基)甲基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
6-氨基-2-(3,5-二甲基-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢-3,5-甲桥苯并[cd]吲哚-6-基)甲基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-[4-({3,3-二甲基-2-氧代-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}甲基)-3,5-二甲基苯基]-4H-1,2,4-三嗪-3,5-二酮;
6-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
N-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺;
N-(3,5-二氯-4-((4'-甲基-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺;
6-氨基-2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
N-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((7'-甲基-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环戊烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
N-(3,5-二氯-4-((4'-氯-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((4'-氯-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
2-(3,5-二氯-4-((4'-氯-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2-甲基-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
2-((3,5-二氯-4-((2-甲基-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)氨基)-2-氧代乙酸;
2-((3,5-二氯-4-((3,3-二氟-2-氧代吲哚啉-5-基)氧基)苯基)氨基)-2-氧代乙酸;
6-(3,5-二氯-4-((4'-甲基-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((4'-甲基-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
N-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺;
N-(3,5-二氯-4-((4'-氟-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((4'-氟-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-(3,5-二氯-4-((4'-氟-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-(3,5-二氯-4-((4'-氯-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
N-(3-氯-4-((2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺;
2-((3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)氨基)-2-氧代乙酸;及
2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐。
合成化合物
本发明所公开的化合物是使用以下方案中所示的一般合成程序合成。每一个别所示步骤的进行在一般技术人员的技能范围内,一般技术人员也知道如何修改以下方案的合成程序以合成所有本文所公开的化合物。个别化合物的合成程序将提供于以下实例部分中。
若干式A的化合物是可商购的并且许多制备式A的化合物的方法在文献中有描述,所述方法包含但不限于在以下参考文献中发现或其中提及的方法:(a)Hajra,S.等人,《有机化学通讯(Org.Lett.)》,2018,20,4540-4544。(b)Zaytsev,S.等人,《有机化学杂志(Journal of Organic Chemistry)》,2018,83,8695-8709。(c)Wu,C.等人,《有机化学通讯(Organic Letters)》(2014),16(7),1960-1963。(d)Ye,N.等人,《ACS感染性疾病(ACSInfect Dis.)》,2016,2,第382-392页。(e)Chen,L.等人,《有机化学杂志》,2020,85,第5203页。式A的化合物可遵循以下一般方案反应以形成最终产物。
方案1描绘采用文献(例如《有机化学杂志(J.Org.Chem.)》,2012,77,7223-7231)中发现的条件,由式B1的化合物与4,4,5,5-四甲基-2-[(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)甲基]-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷发生铃木宫浦偶合反应(Suzuki Miyauracoupling reaction)来合成式B2的化合物。Z可为被一个或多个适当保护基(Pg)官能化的O或N。
方案1.
方案2描述式A4的化合物的合成。式A1的化合物(式A1的化合物中的‘X’表示卤素,诸如Br或I)进行转移金属化反应之后,与通式A2的醛加成,得到式A3的醇化合物,接着该醇化合物被还原,得到式A4的化合物。移除式A4的化合物的保护基(Pg),形成式A5的化合物。应理解,在这一方案中,酰胺氮可能需要额外的或可能正交的保护基(任选地为R7),该保护基任选在后续步骤中移除。
方案2.
方案3描述式B3的化合物的一般合成方法。式B1的化合物(其中X=硼酸)可与式B1a的酚化合物在高温下,在含碱(例如K2CO3)的极性非质子性溶剂中以Cu(I)介导的偶合反应进行偶合,得到B2型中间体。或者,当X=Br或碘(式B1)时,偶合可在Pd催化剂存在下于含碱的适当溶剂中进行。随后整体或逐步脱除保护基(Pg1和Pg),形成B3的化合物。
方案3.
方案4中描述式C1的化合物与式C1a的硝基芳族化合物在碱性条件下于适合溶剂中,可能在高温下反应,得到式C2的化合物。接着,硝基可使用文献中所描述的方法(例如Fe、NH4Cl)还原,得到式C3的化合物。
方案4.
如方案5中所描述,式D1的芳族胺化合物通过以下步骤转化成式D2的氮杂-尿嘧啶化合物:先产生相应重氮盐,随后与N-(2-氰基乙酰基)-氨基甲酸酯反应,接着环化,得到式D2的化合物。随后使用化学文献中所描述的条件将式D2的腈水解成式D3的羧酸化合物。接着,式D3的化合物可形成酰基叠氮中间体,随后进行库尔提斯重排(Curtiusrearrangement),形成式D4的化合物。随后脱保护(即,移除保护基Pg)可得到式D5的化合物。
方案5.
方案6描绘式D1的芳族胺化合物可先通过产生重氮盐,随后与四羟基二硼烷反应而转化成式E2的硼酸化合物。或者,芳族胺可通过桑德迈尔反应(Sandmeyer reaction)转化成卤素。接着,将芳基卤化物转化成硼酸,例如该芳基卤化物与B(IprO)3反应,接着用HCl(水溶液)淬灭,得到式E2的化合物。相应硼酸(式E2)可与式E1a的适当保护(保护基‘Pg’)的溴氮杂尿嘧啶化合物偶合。所得到的式E3的芳基溴化合物可通过取代反应或通过过渡金属催化的转化进行转化,得到式E4的化合物。移除保护基(Pg)产生式E5的化合物。
方案6.
方案7描述式E2的硼酸化合物与带有溴的式F1a的化合物在典型铃木-宫浦交叉偶合反应条件下偶合,得到式F1的化合物。如果R8是H,则可进行偶合。
方案7.
如方案8中所描述,式G1的化合物可通过式E2的硼酸化合物与式G1a的氮杂尿嘧啶化合物偶合获得。苯甲氧基甲基缩醛保护基可接着使用文献(例如《四面体通讯(Tetrahedron Letters)》,2012,53,第3758-3762页)中所描述的多种方法脱除。
方案8.
式K1的化合物(方案9)可通过使芳族胺与2-氯-2-氧代乙酸乙酯在有机碱存在下于适当有机溶剂中反应而形成。执行标准水解条件,得到式K2的化合物。式D1的化合物也可与5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-羰酰氯在碱存在下于非极性有机溶剂中反应,得到式K3的化合物。或者,式D1的化合物也可与5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酸在碱和偶合剂存在下于极性非质子性溶剂中反应,得到式K3的化合物。式K4的化合物可通过使式D1的化合物与5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲醛在标准还原胺化条件下反应来制备。或者,式K4的化合物可通过使式D1的化合物与3-(溴甲基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(或例如3-(氯甲基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮)在碱性条件下并在任选地加热下反应来制备。
方案9.
方案10描述式L3的化合物的形成。式L1的酚化合物可通过威廉森型醚合成(Williamson-type ether synthesis)烷基化而形成醚L2。例如,使用具有适合保护基(Pg=甲基、乙基、叔丁基等)的氯乙酸酯。或者,羟基乙酸酯化合物可与酚L1在典型光延条件(Mitsunobu condition)下反应,得到L2的化合物。可使用标准水解条件裂解酯基,得到式L3的酸化合物。式L4的化合物可通过文献(例如《生物有机与药物化学快报(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters)》,14(18),4627-4631;2004)中所描述的方法得到,其中氧被溴乙腈烷基化,醚产物接着通过与羟胺反应并用CDI环化而环化成式L4的化合物。
方案10.
方案11描绘式M2的化合物的合成。芳基卤化物化合物M1与丙炔酸甲酯在典型薗头条件(Sonogoshira condition)下反应,得到式M2的化合物。形成式M3的杂环的环化反应是在文献(例如《药物化学杂志(J.Med.Chem.)》,2002,45,9,1785-1798;《药物化学杂志》,2013,56,5,1894-1907)中描述的条件下发生的。或者,式M3的化合物可通过其它所描述的方法(例如《有机化学杂志》,2000,65,4,1003-1007;《药物化学杂志》,1989,32,9,2116-2128)产生。
方案11.
方案12描述式M12的化合物的合成。芳基氰化物化合物M10可通过添加羟胺而转化成式M11的化合物。式M12的化合物的进一步转化是通过添加羰基二咪唑和碱于适当溶剂中进行的,通常在高温下进行(参见例如《分子药剂学(Molecular Pharmaceutics)》,16(4),1489-1497;2019)。式M10的化合物可由芳基卤化物M1,通过若干所描述的方法,使用铜催化剂(罗森蒙德-冯布劳恩反应(Rosenmund-von Braun reaction))或替代地使用Pd催化剂(参见例如《美国化学协会杂志(J.Am.Chem.Soc.)》,2011,133,10999-11005)合成。式M10的芳基氰化物也可由胺,使用桑德迈尔反应产生。
方案12.
式K3的化合物的替代性合成将为使苯胺D1与5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酸乙酯在LiHMDS的一种或多种等效物存在下于有机溶剂(例如THF)中反应(参阅:《美国化学协会杂志》,2019,141,11161-11172)。
式A的化合物的替代性合成描述于方案13中。式N1的肼盐酸盐(其中Q1、Q2和Q3是C-烷基或C-卤素)用羧酸氯化物酰化,或替代地,使用典型偶合剂(例如HATU)与相应酸在极性非质子性溶剂(例如DMF)中偶合。在高温下,在氧化条件(例如CaO)下于高沸点溶剂(例如喹啉)中进行环化,形成式N3的螺羟吲哚(其中R7是H)。接着,式N3的某些化合物可在标准条件下溴化,得到式A的化合物,其中X=Br。或者,在允许取代的情况下,化合物N3可经氧化而形成式A的化合物,其中X=O(参见Brenner,《四面体(Tetrahedron)》,42,第4267-4272页,1996)。
方案13.
提供式A的化合物的额外方法描述于方案14中。式N10的硝基芳族化合物可根据文献(《生物有机与药物化学快报(Bioorganic and Med.Chem.Letters)》,20(12),3526-3529;2010)与硫酯反应以形成羟吲哚N11。在后续步骤中,N11被烷基化而形成式N12的化合物,其中甲氧基可在随后的步骤中脱保护,得到式A的化合物,其中X是OH。
方案14.
药物组合物
在另一方面,本文公开了药物组合物,所述药物组合物包括以下、基本上由以下组成或由以下组成:本文所描述的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
在另一方面,本文公开了药物组合物,所述药物组合物包括以下、基本上由以下组成或由以下组成:本文所描述的式I的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
本文所公开的药物组合物可包括药学上可接受的载体,诸如稀释剂、崩解剂、甜味剂、助流剂或调味剂,并且可配制成口服剂型,诸如片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂、悬浮液、乳液或糖浆;或肠胃外剂型,诸如供外用的液体、供外用的悬浮液、供外用的乳液、凝胶(软膏等)、吸入剂、喷雾剂、注射液等。所述剂型可配制为各种形式,例如供单次施用或供多次施用的剂型。
本文所公开的药物组合物可包含赋形剂,诸如乳糖、玉米淀粉等;助流剂,诸如硬脂酸镁等;乳化剂;悬浮剂;稳定剂;以及等张剂等。必要时,可添加甜味剂和/或调味剂。例示性赋形剂包含但不限于聚乙二醇(PEG)、氢化蓖麻油(HCO)、克列莫佛(cremophor)、碳水化合物、淀粉(例如玉米淀粉)、无机盐、抗微生物剂、抗氧化剂、粘合剂/填充剂、表面活性剂、润滑剂(例如硬脂酸钙或硬脂酸镁)、助流剂如滑石、崩解剂、稀释剂、缓冲剂、酸、碱、膜包衣、其组合等。
具体碳水化合物赋形剂包含例如:单糖,诸如果糖、麦芽糖、半乳糖、葡萄糖、D-甘露糖、山梨糖等;双糖,诸如乳糖、蔗糖、海藻糖、纤维二糖等;多糖,诸如棉子糖、松三糖、麦芽糊精、葡聚糖、淀粉等;以及醛糖醇,诸如甘露糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、木糖醇、山梨糖醇(葡萄糖醇)、吡喃糖基山梨糖醇、肌醇等。
无机盐或缓冲剂包含但不限于柠檬酸、氯化钠、氯化钾、硫酸钠、硝酸钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠及其组合。
适用于本公开的抗氧化剂包含例如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯、次磷酸、单硫代甘油、没食子酸丙酯、亚硫酸氢钠、甲醛次硫酸钠、偏亚硫酸氢钠及其组合。
额外的例示性赋形剂包含表面活性剂,诸如聚山梨醇酯,例如“Tween 20”和“Tween80”;以及普朗尼克(pluronic),诸如F68和F88(两者均可购自BASF;新泽西州橄榄山镇(Mount Olive,N.J.));脱水山梨糖醇酯;脂质(例如磷脂,诸如卵磷脂以及其它磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺);脂肪酸和脂肪酸酯;类固醇,诸如胆固醇;以及螯合剂,诸如EDTA;锌和其它此类适合阳离子。
此外,本文所公开的组合物可任选地包含一种或多种酸或碱。可使用的酸的非限制性实例包含选自由以下组成的组的酸:盐酸、乙酸、磷酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、甲酸、三氯乙酸、硝酸、过氯酸、磷酸、硫酸、反丁烯二酸及其组合。适合碱的非限制性实例包含选自由以下组成的组的碱:氢氧化钠、乙酸钠、氢氧化铵、氢氧化钾、乙酸铵、乙酸钾、磷酸钠、磷酸钾、柠檬酸钠、甲酸钠、硫酸钠、硫酸钾、反丁烯二酸钾及其组合。
组合物中任何个别赋形剂的量将取决于赋形剂的作用、活性剂组分的剂量需求和组合物的特定需要而变化。然而,一般而言,组合物中存在的赋形剂的量将为约1重量%至约99重量%,优选地为约5重量%至约98重量%,更优选地为约15重量%至约95重量%的赋形剂。一般而言,本公开的组合物中存在的赋形剂的量选自以下:至少约2重量%、5重量%、10重量%、15重量%、20重量%、25重量%、30重量%、35重量%、40重量%、45重量%、50重量%、55重量%、60重量%、65重量%、70重量%、75重量%、80重量%、85重量%、90重量%或甚至是95重量%。
本文所描述的药物组合物可自身施用给人类患者,或以其与其它活性成分(如在组合疗法中)或适合载体或赋形剂混合的药物组合物形式施用给人类患者。用于配制和施用本申请的化合物的技术可见于“雷氏药学大全(Remington's PharmaceuticalSciences)”,Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,第18版,1990。
适合施用途径可例如包含口服、经皮、直肠、经粘膜或经肠施用;肠胃外递送,包含肌肉内、皮下、静脉内、髓内注射;以及吸入、鞘内、直接室内、腹膜内、鼻内或眼内注射。
本文所公开的药物组合物可通过本身已知的方式,例如借助于常规的混合、溶解、粒化、糖衣片制备、研磨、乳化、囊封、包埋(entrapping)或制片方法制造。接着,这些药物组合物可通过常规方式,使用一种或多种已知的生理上可接受的载体配制,该一种或多种载体包括赋形剂和/或助剂,它们有助于将活性化合物加工成可在药学上使用的制剂。适合时,并且如本领域中所理解,任何众所周知技术、载体和赋形剂均可使用;参见例如上述《雷氏药学大全》。
适用于本发明所公开的配制物中的药物组合物包括含有效达成预期目的的量的活性成分的组合物。更具体点说,治疗有效量意谓有效预防、缓解或改善疾病症状或延长所治疗受试者的存活期的化合物的量。在一些实施例中,治疗有效量意谓有效缓解或改善疾病症状或延长所治疗受试者的存活期的化合物的量。
虽然确切剂量可基于不同药物确定,但在大多数情况下,可关于剂量进行一些归纳。成人患者的每日剂量方案可为例如以游离碱或游离酸计算的介于0.001mg与1000mg之间的本文所公开的药物组合物各活性成分或其药学上可接受的盐,优选地介于0.01mg与500mg之间,例如1mg至200mg或各成分的口服剂量,所述组合物每天或每周施用1至4次。或者,本文所公开的组合物可通过连续释放,诸如持续、延迟或延长释放,优选地以每天至多500mg各成分的剂量施用。因此,通过口服施用各成分的总每日剂量典型地在0.1mg至2000mg范围内。
治疗方法
在另一方面,本文公开了治疗患者的甲状腺激素受体相关病症的方法,该方法包括以下步骤、基本上由以下步骤组成或由以下步骤组成:鉴别需要治疗甲状腺激素受体相关病症的患者,以及向该患者施用或使该患者接触如本文所描述的化合物。
在另一方面,本文公开了治疗患者的甲状腺激素受体相关病症的方法,该方法包括以下步骤、基本上由以下步骤组成或由以下步骤组成:鉴别需要治疗甲状腺激素受体相关病症的患者,以及向该患者施用或使该患者接触如本文所描述的式I的化合物。
在一些实施例中,医护专业人员,诸如医师、医师助理、护理人员等将个体鉴别为需要治疗甲状腺激素受体相关病症,和/或用本文所公开的化合物治疗的候选者。鉴别可基于医学测试结果、对其它一线疗法无反应、特定肝脏病症的具体性质等。
在一些实施例中,甲状腺激素受体相关病症选自非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)、肥胖症、高脂质血症、高胆固醇血症、糖尿病、肝脏脂肪变性、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能低下及甲状腺癌。
在另一方面,本文公开了治疗有需要受试者的病症或疾病的方法,该方法包括以下、基本上由以下组成或由以下组成:向该受试者施用治疗有效量的本文所公开的化合物或组合物,其中所述病症或疾病选自非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)、肥胖症、高脂质血症、高胆固醇血症、糖尿病、肝脏脂肪变性、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能低下及甲状腺癌。
在另一方面,本文公开了治疗有需要受试者的NASH的方法,该方法包括以下、基本上由以下组成或由以下组成:向该受试者施用治疗有效量的本文所公开的化合物或组合物。
在另一方面,本文公开了治疗有需要受试者的肥胖症的方法,该方法包括以下、基本上由以下组成或由以下组成:向该受试者施用治疗有效量的本文所公开的化合物或组合物。
在另一方面,本文公开了治疗有需要受试者的高脂质血症的方法,该方法包括以下、基本上由以下组成或由以下组成:向该受试者施用治疗有效量的本文所公开的化合物或组合物。
在另一方面,本文公开了治疗有需要受试者的高胆固醇血症的方法,该方法包括以下、基本上由以下组成或由以下组成:向该受试者施用治疗有效量的本文所公开的化合物或组合物。
在另一方面,本文公开了治疗有需要受试者的糖尿病的方法,该方法包括以下、基本上由以下组成或由以下组成:向该受试者施用治疗有效量的本文所公开的化合物或组合物。
在另一方面,本文公开了治疗有需要受试者的肝脏脂肪变性的方法,该方法包括以下、基本上由以下组成或由以下组成:向该受试者施用治疗有效量的本文所公开的化合物或组合物。
在另一方面,本文公开了选择性调节甲状腺激素受体β(THR-β)的活性的方法,所述方法包括以下、基本上由以下组成或由以下组成:使本文所描述的化合物接触甲状腺激素受体。在一些实施例中,接触是在体外或离体进行的,而在其它实施例中,接触是在体内进行的。
在一些实施例中,将本文所描述的式I、I'或IA的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,或治疗有效量的药物组合物与KHK抑制剂、FXR激动剂、SSAO抑制剂、FASN抑制剂或SCD1调节剂组合施用。在一些实施例中,KHK抑制剂是PF-06835919;FXR激动剂是TERN-101(LY2562175)、曲匹氟索(Tropifexor)、奥贝胆酸(obeticholicacid,OCA)或ASC42;SSAO抑制剂是TERN-201;FASN抑制剂是ASC40;并且SCD1调节剂是阿雷美罗(aramchol)。
在另一方面,本文公开了选择性调节甲状腺激素受体β(THR-β)的活性的方法,所述方法包括以下、基本上由以下组成或由以下组成:使本文所描述的式I的化合物接触甲状腺激素受体。在一些实施例中,接触是在体外或离体进行的,而在其它实施例中,接触是在体内进行的。
在另一方面,本文公开了选择性调节甲状腺激素受体β(THR-β)的活性的方法,所述方法包括以下、基本上由以下组成或由以下组成:使本文所描述的组合物接触甲状腺激素受体。在一些实施例中,接触是在体外或离体进行的,而在其它实施例中,接触是在体内进行的。
实例
缩写表
缩写 | 含义 |
EtOAc或EA | 乙酸乙酯 |
CyH | 环己烷 |
DCM | 二氯甲烷 |
PIFA | (双(三氟乙酰氧基)碘)苯 |
ACN或MeCN | 乙腈 |
Rt | 滞留时间 |
MeOH | 甲醇 |
EtOH | 乙醇 |
iPrOH | 异丙醇 |
实例1.制备化合物1
在氮气下,在-78℃下将正丁基锂(6mL,2.5M于己烷中,15.0mmol)逐滴添加至5-溴-1H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮(0.80g,3.76mmol)和四甲基乙二胺(1.75g,15.0mmol)于四氢呋喃(36mL)中的混合物中。在-78℃下将混合物搅拌1小时,接着经5分钟逐滴添加CH3I(2.13g,15.02mmol)。使混合物升温至室温并搅拌5小时。在室温下,用NH4Cl(饱和水溶液)淬灭反应。将所得混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤,经无水Na2SO4干燥。通过过滤移除固体,减压浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化,用石油醚/乙酸乙酯(17/83)洗脱,得到呈黄色固体状的5-溴-3,3-二甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮(350mg,39%)。LC-MS(ESI,m/z):241[M+H]+。
向40mL小瓶中装入5-溴-3,3-二甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮(0.35g,1.45mmol)、二氢吡喃(2.44g,29.0mmol)、对甲苯磺酸(0.10g,0.57mmol)、CH2Cl2(7mL)。在40℃下搅拌反应3天。用水(20mL)淬灭反应。将所得混合物用二氯甲烷(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤,经无水Na2SO4干燥。通过过滤移除固体,并减压浓缩滤液。将所需产物通过硅胶柱色谱法纯化,用石油醚/乙酸乙酯(9/1)洗脱,得到呈黄色固体状的5-溴-3,3-二甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮(210mg,40%)。LC-MS(ESI,m/z):325[M+H]+。
在室温下,向40mL小瓶中装入5-溴-3,3-二甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮(210mg,0.65mmol)、2-[2,3,5-三甲基-4-[(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)甲基]苯氧基]乙酸叔丁酯(277mg,0.711mmol)、二氯双(三-邻甲苯基膦)钯(II)(76.0mg,0.097mmol)、二噁烷(7mL)、磷酸钾(411mg,1.94mmol)和水(0.7mL)。在氮气氛下,在100℃下将所得混合物搅拌16小时。在室温下用水(20mL)淬灭反应。将所得混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤,经无水Na2SO4干燥。通过过滤移除固体,减压浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化,用石油醚/乙酸乙酯(9/1)洗脱,得到呈灰白色固体状的2-(4-[[3,3-二甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-2-氧代吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基]甲基]-2,3,5-三甲基苯氧基)乙酸叔丁酯(30mg,9%)。LC-MS(ESI,m/z):509[M+H]+。
向8mL小瓶中装入2-(4-[[3,3-二甲基-1-(氧杂环己烷-2-基)-2-氧代吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基]甲基]-2,3,5-三甲基苯氧基)乙酸叔丁酯(30.0mg,0.059mmol)、HCl(浓,1mL)、二噁烷(2mL)。在50℃下搅拌反应过夜并减压浓缩。将粗产物通过制备型HPLC,在以下条件(柱:XBridge Prep OBD C18,30×150mm,5mm;流动相A:水(50mmol/LNH4HCO3),流动相B:ACN;流动速率:25mL/min;梯度:经7分钟10%B至30%B;在254nm下收集)下纯化,得到呈白色固体状的4-([3,3-二甲基-2-氧代-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基]甲基)-2,3,5-三甲基苯氧基乙酸(8.7mg,40%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.39(s,1H),7.02(d,J=8.0Hz,1H),6.45-6.50(m,2H),6.26(s,2H),4.00(s,2H),2.05-2.33(m,9H),1.24(s,6H)。LC-MS,方法A,Rt:0.595(ESI,m/z):369[M+H]+。
实例2.制备化合物2
在40℃下,将5'-溴-1'H-螺[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(740mg,3.11mmol)、3,4-二氢-2H-吡喃(2.61g,31.1mmol)和TsOH(53.5mg,0.311mmol)于DCM(15mL)中的溶液搅拌过夜并用水(80mL)淬灭。将所得混合物用DCM(3×40mL)萃取。将合并的有机层用盐水(80mL)洗涤,经无水Na2SO4干燥。过滤后,减压浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化,用乙酸乙酯/石油醚(6:94)洗脱,得到呈黄色固体状的5'-溴-1'-(氧杂环己烷-2-基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(850mg,85%)。LC-MS(ESI,m/z):322[M+H]+。
在氮气下,在60℃下将5'-溴-1'-(氧杂环己烷-2-基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(700mg,2.17mmol)、2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己-2-基)-5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷(981mg,4.35mmol)、二氯双(三苯基膦)钯(152mg,0.217mmol)和乙酸钾(639mg,6.52mmol)于DMSO(20ml)中的溶液搅拌过夜并用水(60mL)淬灭。将所得混合物用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。将合并的有机层用盐水(80mL)洗涤,经无水Na2SO4干燥。通过过滤移除固体,并减压浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化,用石油醚/乙酸乙酯(9/1)洗脱,得到呈黄色油状的5'-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己-2-基)-1'-(氧杂环己烷-2-基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(600mg,78%)。LC-MS(ESI,m/z):356[M+H]+。
向5'-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己-2-基)-1'-(氧杂环己烷-2-基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(600mg,1.69mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加乙酸(2.53g,42.2mmol)和过氧化氢(1.43g,42.2mmol)。在室温下,将所得混合物搅拌过夜并用NaHCO3(80mL)淬灭。用乙酸乙酯(3×30mL)萃取混合物并将有机层合并,用盐水(80mL)洗涤,经无水Na2SO4干燥,通过过滤移除固体,并减压浓缩滤液。在硅胶柱上,利用乙酸乙酯/石油醚(3/7)对残余物进行色谱分离,得到呈黄色固体状的5'-羟基-1'-(氧杂环己烷-2-基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(230mg,52.5%)。LC-MS(ESI,m/z):260[M+H]+。
在120℃下,将5'-羟基-1'-(氧杂环己烷-2-基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(230mg,0.887mmol)、2-氟-1,3-二甲基-5-硝基苯(300mg,1.77mmol)和碳酸钾(245mg,1.77mmol)于DMF(10mL)中的溶液搅拌过夜。将所得混合物用水(50mL)淬灭。将所得混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(60mL)洗涤,经无水Na2SO4干燥,通过过滤移除固体,并减压浓缩滤液。在硅胶柱上,利用乙酸乙酯/石油醚(7/93)对残余物进行色谱分离,得到呈黄色固体状的5'-(2,6-二甲基-4-硝基苯氧基)-1'-(氧杂环己烷-2-基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(210mg,58%)。LC-MS(ESI,m/z):409[M+H]+。
在室温下,将5'-(2,6-二甲基-4-硝基苯氧基)-1'-(氧杂环己烷-2-基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(180mg,0.441mmol)和三氟乙酸(5mL)于DCM(5mL)中的溶液搅拌过夜。将所得混合物用NaHCO3(40mL)淬灭。将所得溶液用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(60mL)洗涤,经无水Na2SO4干燥,通过过滤移除固体并减压浓缩滤液,得到呈褐色油状的5'-(2,6-二甲基-4-硝基苯氧基)-1'H-螺[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(150mg粗品)。LC-MS(ESI,m/z):325[M+H]+。
在60℃下,将5'-(2,6-二甲基-4-硝基苯氧基)-1'H-螺[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(150mg,0.462mmol)、Fe(154mg,2.77mmol)和氯化铵(197mg,3.70mmol)于乙醇(6mL)和水(3mL)中的溶液搅拌3小时。将所得混合物用水(30ml)淬灭。将所得溶液用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤,经无水Na2SO4干燥,通过过滤移除固体并减压浓缩滤液,得到呈褐色油状的5'-(4-氨基-2,6-二甲基苯氧基)-1'H-螺[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(110mg粗品)。LC-MS(ESI,m/z):295[M+H]+。
在0℃下,向5'-(4-氨基-2,6-二甲基苯氧基)-1'H-螺[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(110mg,0.374mmol)于水(8mL)、HCl(浓,3mL)和乙酸(12mL)中的溶液中逐滴添加于水(3mL)中的亚硝酸钠(51.6mg,0.748mmol)。添加后,在0℃下搅拌反应45分钟。接着,在0℃下,将反应混合物迅速添加至N-(2-氰基乙酰基)氨基甲酸乙酯(233mg,1.50mmol)于水(16mL)和吡啶(6mL)中的溶液中。在0℃下,将所得混合物搅拌1小时并过滤。将滤饼用水(30mL)和石油醚(30mL)洗涤并在IR灯下干燥,得到呈黄色固体状的(2-氰基-2-(2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)亚肼基)乙酰基)氨基甲酸乙酯(80mg粗品),该物质不经进一步纯化即用于下一步骤中。LC-MS(ESI,m/z):462[M+H]+。
在氮气氛下,在120℃下将(2-氰基-2-(2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)亚肼基)乙酰基)氨基甲酸乙酯(80mg,0.173mmol)和乙酸钾(85.1mg,0.865mmol)于DMA(3mL)中的溶液搅拌2小时。将所得溶液通过制备型HPLC(YMC-Actus Triart C18,30mm×150mm,5μm;流动相A:水(10mmol/LNH4HCO3+0.1%NH3.H2O),流动相B:ACN;流动速率:60mL/min;梯度:经7分钟18B至48B,254nm;RT1:6.05分钟)纯化,得到呈灰白色固体状的2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(37.4mg,21%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.25(s,2H),6.85(d,J=8.4Hz,1H),6.55-6.57(m,1H),6.51(d,J=2.4Hz,1H),2.14(s,6H),1.60-1.63(m,2H),1.52-1.59(m,2H)。LC-MS(ESI,m/z):416[M+H]+。LC-MS,方法A,Rt:0.686。
实例3.制备化合物3
在N2下,在0℃下将n-BuLi(10mL,16mmol)添加至5-溴吲哚啉-2-酮(1g,4.72mmol)于无水THF(63mL)中的溶液中。在0℃下,将反应混合物搅拌30分钟。接着,在0℃下添加TMEDA(2.42mL,16mmol)和1,3-二碘丙烷(0.54mL,4.72mmol)并使反应混合物升温至室温。在室温下,将反应混合物搅拌28小时。将反应混合物用NH4Cl饱和水溶液淬灭,在EtOAc中稀释,用NH4Cl饱和水溶液(2×)洗涤,用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(0%至5%CH3OH/CH2Cl2)纯化,得到呈橙色固体状的5'-溴螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(268mg,23%)。LC-MS(ESI,m/z):C11H10BrNO[M+H]+:252.1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):2.14-2.25(m,2H),2.27-2.42(m,4H),6.74(d,J=8.2Hz,1H),7.33(dd,J=8.3Hz,1.9Hz,1H),7.75(d,J=1.5Hz,1H),10.36(s,1H)ppm。
在40℃下,将5'-溴-1'H-螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(1g,3.97mmol)、DHP(3.34g,39.7mmol)和TsOH(70mg,0.397mmol)于DCM(10mL)中的溶液搅拌过夜并用水(50mL)淬灭。将所得混合物用DCM(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(60mL)洗涤,经无水Na2SO4干燥。通过过滤移除固体,并减压浓缩滤液。在硅胶柱上,利用乙酸乙酯/石油醚(5/95)对残余物进行色谱分离,得到呈黄色固体状的5'-溴-1'-(氧杂环己烷-2-基)螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(800mg,60%)。LC-MS(ESI,m/z):336[M+H]+。
在氮气下,在60℃下将5'-溴-1'-(氧杂环己烷-2-基)螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(800mg,2.38mmol)、2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己-2-基)-5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷(1.07g,4.76mmol)、二氯双(三苯基膦)钯(167mg,0.238mmol)和乙酸钾(700mg,7.14mmol)于DMSO(15mL)中的溶液搅拌过夜并用水(60mL)淬灭。将所得混合物用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(60mL)洗涤,经无水Na2SO4干燥。通过过滤移除固体,并减压浓缩滤液。在硅胶柱上,利用石油醚/乙酸乙酯(9/1)对残余物进行色谱分离,得到呈黄色油状的5'-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己-2-基)-1'-(氧杂环己烷-2-基)螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(620mg,71%)。LC-MS(ESI,m/z):370[M+H]+。
向5'-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己-2-基)-1'-(氧杂环己烷-2-基)螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(620mg,1.68mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加乙酸(2.52g,42.0mmol)和过氧化氢(1.43g,42.0mmol)。在室温下,将所得混合物搅拌过夜并用NaHCO3(60mL)淬灭。用乙酸乙酯(3×30mL)萃取混合物并将有机层合并,用盐水(60mL)洗涤,经无水Na2SO4干燥,通过过滤移除固体,并减压浓缩滤液。在硅胶柱上,利用乙酸乙酯/石油醚(21/79)对残余物进行色谱分离,得到呈粉色固体状的5'-羟基-1'-(氧杂环己烷-2-基)螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(270mg,59%)。LC-MS(ESI,m/z):274[M+H]+。
在120℃下,将5'-羟基-1'-(氧杂环己烷-2-基)螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(270mg,0.988mmol)、2-氟-1,3-二甲基-5-硝基苯(334mg,1.98mmol)和碳酸钾(273mg,1.98mmol)于DMF(10mL)中的溶液搅拌过夜。将所得混合物用水(50mL)淬灭。将所得混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(60mL)洗涤,经无水Na2SO4干燥,通过过滤移除固体,并减压浓缩滤液。在硅胶柱上,利用乙酸乙酯/石油醚(7/93)对残余物进行色谱分离,得到呈白色固体状的5'-(2,6-二甲基-4-硝基苯氧基)-1'-(氧杂环己烷-2-基)螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(320mg,77%)。LC-MS(ESI,m/z):423[M+H]+。
在室温下,将5'-(2,6-二甲基-4-硝基苯氧基)-1'-(氧杂环己烷-2-基)螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(320mg,0.757mmol)和三氟乙酸(6mL)于CH2Cl2(6mL)中的溶液搅拌2小时。将所得混合物用碳酸氢钠(40mL)淬灭。将所得溶液用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(60mL)洗涤,经无水Na2SO4干燥,通过过滤移除固体并减压浓缩滤液,得到呈褐色油状的5'-(2,6-二甲基-4-硝基苯氧基)-1'H-螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(310mg粗品)。LC-MS(ESI,m/z):339[M+H]+。
在60℃下,将5'-(2,6-二甲基-4-硝基苯氧基)-1'H-螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(250mg,0.739mmol)、铁粉(247mg,4.43mmol)和氯化铵(316mg,5.91mmol)于乙醇(8mL)和水(4mL)中的溶液搅拌3小时。将所得混合物用水(30mL)淬灭。将所得溶液用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤,经无水Na2SO4干燥,通过过滤移除固体并减压浓缩滤液,得到呈褐色油状的5'-(4-氨基-2,6-二甲基苯氧基)-1'H-螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(230mg粗品)。LC-MS(ESI,m/z):309[M+H]+。
在0℃下,向5'-(4-氨基-2,6-二甲基苯氧基)-1'H-螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(230mg,0.746mmol)于水(16mL)、HCl(浓,6mL)和乙酸(24mL)中的溶液中逐滴添加于水(5mL)中的亚硝酸钠(103mg,1.49mmol)。添加后,在0℃下搅拌反应45分钟。接着,在0℃下,将反应混合物迅速添加至N-(2-氰基乙酰基)氨基甲酸乙酯(698mg,4.48mmol)于水(16mL)和吡啶(6mL)中的溶液中。在0℃下,将所得混合物搅拌1小时并过滤。将滤饼用水(50mL)和石油醚(50mL)洗涤,在IR灯下干燥,得到呈黄色固体状的(2-氰基-2-(2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)亚肼基)乙酰基)氨基甲酸乙酯(200mg粗品)。LC-MS(ESI,m/z):476[M+H]+。
在氮气氛下,在120℃下将N-[氰基[2-(3,5-二甲基-4-{1'H-螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮氧基}苯基)亚肼-1-基]羰基]氨基甲酸乙酯(200mg,0.421mmol)和乙酸钾(206mg,2.11mmol)于DMA(8mL)中的溶液搅拌2小时。将所得溶液通过柱:Kinetex EVO C18柱,30×150,5μm;流动相A:水(10mmol/L NH4HCO3),流动相B:ACN;流动速率:60mL/min;梯度:经7分钟12%B至42%B;254nm;RT:6.53分钟)纯化,得到呈黄色固体状的2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(60.2mg,33%)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.30(s,2H),7.12(d,J=2.1Hz,1H),6.74(d,J=8.4Hz,1H),6.51-6.54(m,1H),2.50-2.69(m,2H),2.33-2.39(m,3H),2.14-2.26(m,7H)。LC-MS(ESI,m/z):430[M+H]+。LC-MS,方法A,Rt:0.708。
实例4.制备化合物4
在0℃下,向4-溴-3,5-二甲基苯胺(10g,50.0mmol)于CH2Cl2(150mL)中的溶液中添加三氟乙酸酐(14.70g,70.0mmol)。在0℃下搅拌反应2小时并用NaHCO3溶液淬灭。用CH2Cl2(2×150mL)萃取混合物并将有机层合并,用NaHCO3溶液洗涤,用盐水(80mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥,通过过滤移除固体并减压浓缩滤液,得到呈灰色固体状的N-(4-溴-3,5-二甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(14g,90%)。LC-MS(ESI,m/z):296[M+H]+。
在氮气氛下,在-78℃下向N-(4-溴-3,5-二甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(7.00g,23.6mmol)于THF(200mL)中的溶液中逐滴添加CH3Li/LiBr(33.1mL,33.1mmol,1M于乙醚中)。在-78℃下将混合物搅拌5分钟,接着逐滴添加sec-BuLi(25.5mL,1.3M于己烷中,33.1mmol)。在-78℃下搅拌5分钟后,逐滴添加DMF(12.1g,165mmol)。添加完成后,使混合物升温至环境温度并搅拌30分钟。将混合物用水淬灭并用二氯甲烷萃取。将有机相用水和盐水洗涤并经无水Na2SO4干燥。减压移除溶剂,得到粗产物。在硅胶柱上,利用乙酸乙酯/石油醚(1/3)对粗产物进行色谱分离,得到呈橙色固体状的2,2,2-三氟-N-(4-甲酰基-3,5-二甲基苯基)乙酰胺(1.5g,23%)。LC-MS(ESI,m/z):246[M+H]+。
在0℃下,向5-溴-1,3-二氢吲哚-2-酮(3.00g,14.1mmol)于THF(60mL)中的溶液中添加正丁基锂(3.08g,48.1mmol)。在0℃下将反应混合物搅拌30分钟。接着,添加TMEDA(5.59g,48.1mmol)和1,3-二碘丙烷(4.19g,14.1mmol)并使反应升温至室温。在室温下,将所得溶液搅拌过夜并用NH4Cl溶液淬灭。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取混合物并将有机层合并,用盐水洗涤,经无水Na2SO4干燥,通过过滤移除固体,并减压浓缩滤液。在硅胶柱上,利用乙酸乙酯/石油醚(1/3)对残余物进行色谱分离,得到呈灰白色固体状的5'-溴-1'H-螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(600mg,16%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.36(s,1H),7.74(s,1H),7.33-7.36(m,1H),6.73-6.76(m,1H),2.12-2.46(m,6H)。LC-MS(ESI,m/z):252[M+H]+。
在0℃下,向5'-溴-1'H-螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(1.50g,5.95mmol)于THF(30mL)中的溶液中添加氢化钠(357mg,60%于矿物油中,8.92mmol)。接着,在室温下搅拌反应50分钟并冷却至-78℃。在-78℃下,将n-BuLi(5.2mL,2.5M于己烷中,13.1mmol)添加至反应中并在-78℃下搅拌1小时。接着,将2,2,2-三氟-N-(4-甲酰基-3,5-二甲基苯基)乙酰胺(1.46g,5.95mmol)于THF(10mL)中的溶液逐滴添加至反应中。接着,将所得混合物升温至室温并在室温下搅拌2小时,并用NH4Cl溶液淬灭。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取混合物并将有机层合并,用盐水洗涤,经无水Na2SO4干燥,通过过滤移除固体,并减压浓缩滤液。在硅胶柱上,利用乙酸乙酯/石油醚(1/1)对残余物进行色谱分离,得到呈黄色固体状的2,2,2-三氟-N-{4-[羟基(2'-氧代-1'H-螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-5'-基)甲基]-3,5-二甲基苯基}乙酰胺(700mg,26%)。LC-MS(ESI,m/z):419[M+H]+。
在0℃下,向2,2,2-三氟-N-{4-[羟基(2'-氧代-1'H-螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-5'-基)甲基]-3,5-二甲基苯基}乙酰胺(700mg,1.67mmol)于CH2Cl2(50mL)中的溶液中添加三乙基硅烷(1.17g,10.0mmol)和TBSOTf(97.3mg,0.368mmol)。在室温下搅拌反应2小时并用NaHCO3溶液淬灭。用CH2Cl2(3×50mL)萃取所得混合物并将有机层合并,用盐水洗涤,经无水Na2SO4干燥,通过过滤移除固体并减压浓缩滤液,得到呈黄色固体状的N-(3,5-二甲基-4-{2'-氧代-1'H-螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-5'-基甲基}苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(660mg,88%)。LC-MS(ESI,m/z):403[M+H]+。
向N-(3,5-二甲基-4-{2'-氧代-1'H-螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-5'-基甲基}苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(660mg,1.64mmol)于CH3OH(33mL)中的溶液中添加于H2O(6.6mL)中的NaOH(262mg,6.56mmol)。在60℃下搅拌反应过夜。向反应中添加水(50mL)并用CH2Cl2(3×100mL)萃取,并将有机层合并,用盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥,通过过滤移除固体并减压浓缩滤液,得到呈黄色固体状的5'-[(4-氨基-2,6-二甲基苯基)甲基]-1'H-螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(500mg,90%)。LC-MS(ESI,m/z):307[M+H]+。
在0℃下,向5'-[(4-氨基-2,6-二甲基苯基)甲基]-1'H-螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(500mg,1.63mmol)于乙酸(42mL)、HCl(浓,14mL)和水(34mL)中的溶液中添加于水(3mL)中的亚硝酸钠(236mg,3.43mmol)。接着,在0℃下搅拌反应45分钟。接着,将反应混合物添加至N-(2-氰基乙酰基)氨基甲酸乙酯(510mg,3.26mmol)于吡啶(16mL)和水(35mL)中的溶液中,在0℃下将其搅拌10分钟。接着,在0℃下,将所得溶液搅拌1小时并过滤。将沉淀用H2O(50mL)/PE(50mL)洗涤并在IR灯下干燥,得到呈黄色固体状的(2-氰基-2-(2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)亚肼基)乙酰基)氨基甲酸乙酯(580mg,71%)。LC-MS(ESI,m/z):474[M+H]+。
向(2-氰基-2-(2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)亚肼基)乙酰基)氨基甲酸乙酯(480mg,1.01mmol)于DMA(10mL)中的溶液中添加乙酸钾(497mg,5.07mmol)。在120℃下搅拌反应2小时。将反应冷却至室温并添加水(50mL)。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取混合物并将有机层合并,用盐水(50mL)洗涤,经无水Na2SO4干燥,通过过滤移除固体并减压浓缩滤液,得到呈黄色油状的2-(3,5-二甲基-4-{2'-氧代-1'H-螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-5'-基甲基}苯基)-3,5-二氧代-4H-1,2,4-三嗪-6-甲腈(450mg,粗品)。将粗品(250mg)通过制备型HPLC(柱:Kinetex EVO prep C18,30×150,5μm;流动相A:水(50mmol/L NH4HCO3),流动相B:CH3CN;流动速率:60mL/min;梯度:经9分钟5%B至38%B;254nm;RT:6.67分钟)纯化,得到呈黄色固体状的2-(3,5-二甲基-4-{2'-氧代-1'H-螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-5'-基甲基}苯基)-3,5-二氧代-4H-1,2,4-三嗪-6-甲腈(108.4mg,47.74%)。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ7.30(s,1H),7.22(s,2H),6.70-6.77(m,2H),4.13(s,2H),2.49-2.57(m,2H),2.17-2.36(m,10H)。LC-MS(ESI,m/z):428[M+H]+。
向2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(150mg,0.324mmol)于乙酸(5mL)中的溶液中添加HCl(浓,2.5mL)。在100℃下搅拌反应1小时。将反应物减压浓缩并添加NaHCO3溶液(50mL)。用乙酸乙酯(3×40mL)萃取混合物并丢弃有机层。用浓盐酸将水层的PH值调至3。将所得溶液用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将有机层合并,用盐水洗涤,经无水Na2SO4干燥,通过过滤移除固体并减压浓缩滤液,得到呈黄色固体状的2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸(80mg,48%)。LC-MS(ESI,m/z):447[M+H]+。
向2-(3,5-二甲基-4-{2'-氧代-1'H-螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-5'-基甲基}苯基)-3,5-二氧代-4H-1,2,4-三嗪-6-甲酸(100mg,0.224mmol)于叔丁醇(5mL)中的溶液中添加三乙胺(1812mg,1.79mmol)和叠氮磷酸二苯酯(308mg,1.12mmol)。在80℃下搅拌反应过夜并减压浓缩。将粗品溶解于乙酸乙酯(100mL)中并将有机层合并,用NaHCO3溶液(3×50mL)和盐水(50mL)洗涤,经无水Na2SO4干燥,通过过滤移除固体并减压浓缩滤液,得到呈黄色油状的N-[2-(3,5-二甲基-4-{2'-氧代-1'H-螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-5'-基甲基}苯基)-3,5-二氧代-4H-1,2,4-三嗪-6-基]氨基甲酸叔丁酯(110mg,85.40%)。LC-MS(ESI,m/z):518[M+H]+。
向N-[2-(3,5-二甲基-4-{2'-氧代-1'H-螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-5'-基甲基}苯基)-3,5-二氧代-4H-1,2,4-三嗪-6-基]氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.193mmol)于CH2Cl2(6mL)中的溶液中添加三氟乙酸(2mL)。在室温下搅拌反应2小时并减压浓缩。将样品通过制备型HPLC(柱:XBridge Prep OBD C18柱,30×150mm,5μm;流动相A:水(10mmol/LNH4HCO3),流动相B:CH3CN;流动速率:60mL/min;梯度:经9分钟14%B至40%B;254nm;RT:8.50分钟)纯化,得到呈灰白色固体状的6-氨基-2-(3,5-二甲基-4-{2'-氧代-1'H-螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-5'-基甲基}苯基)-4H-1,2,4-三嗪-3,5-二酮(4)(18.3mg,22%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.93(br,1H),10.14(s,1H),7.35(s,1H),7.21(s,2H),6.66(d,J=8.0Hz,1H),6.60(d,J=8.0Hz,1H),6.29(s,2H),4.00(s,2H),2.32-2.43(m,2H),2.12-2.25(m,10H)。LC-MS(ESI,m/z):418[M+H]+。LC-MS,方法B,Rt:0.925。
实例5.制备化合物5
在N2下,在-20℃下将环丁烷甲酰氯(23.7mL,207mmol)逐滴添加至苯肼盐酸盐(30g,207mmol)和吡啶(50mL,622mmol)于无水DMF(100mL)中的溶液中。在-20℃下,将反应混合物搅拌2小时。将反应混合物倒入冰冷的水(1.2L)中并过滤出沉淀,用水(3×)洗涤并在60℃下减压干燥,得到呈白色固体状的N'-苯基环丁烷甲酰肼(39g,99%),该物质不经进一步纯化即用于下一步骤。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):1.73-1.83(m,1H),1.87-1.98(m,1H),2.02-2.22(m,4H),3.11(五重峰,J=8.3Hz,1H),6.62-6.72(m,3H),7.08-7.17(m,2H),9.48(s,1H)ppm。LCMS:C11H14N2O[M+H]+:191
在N2下,将CaO(115g,2049mmol)添加至N'-苯基环丁烷甲酰肼(39g,205mmol)于喹啉(39mL)中的溶液中。在260℃下将反应混合物搅拌17小时。在冰浴中冷却反应混合物并通过缓慢添加37%HCl将其淬灭,直至达到酸性pH。将残余物用EtOAc稀释并通过过滤移除沉淀。将有机相分离并用37%HCl(2×)和盐水(2×)洗涤,并且经MgSO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(10%至30%EtOAc/CyH)纯化,得到呈黄色固体状的螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮3(4.6g,13%)。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):2.15-2.32(m,4H),2.35-2.46(m,2H),6.78(d,J=7.4Hz,1H),6.99(t,J=7.4Hz,1H),7.15(t,J=7.6Hz,1H),7.53(d,J=7.4Hz,1H),10.20(s,1H)ppm。LCMS:C11H11NO[M+H]+:174
在N2下,将NBS(5.67g,31.9mmol)添加至螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(4.6g,26.6mmol)于MeCN(48mL)中的溶液中。在室温下,将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物倒入碎冰中并将沉淀过滤,并用水洗涤。将沉淀溶解于EtOAc中并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干,得到呈米色产物的5'-溴螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(6.3g,94%),该物质不经进一步纯化即用于下一步骤。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):2.11-2.24(m,2H),2.26-2.42(m,4H),6.74(d,J=8.3Hz,1H),7.33(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),7.75(d,J=1.2Hz,1H),10.34(s,1H)ppm。LCMS:C11H10BrNO[M+H]+:252/254
在N2下,将3,4-二氢-2h-吡喃(45mL,497mmol)添加至5'-溴螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(6.27g,24.9mmol)和p-TsOH·H2O(1.89g,9.95mmol)于无水DCM(150mL)中的溶液中。在40℃下将反应混合物搅拌30小时。再添加3,4-二氢-2h-吡喃(45mL,497mmol)和p-TsOH·H2O(1.89g,9.95mmol)并在40℃下将反应混合物搅拌10小时。将反应混合物用NaHCO3饱和水溶液(200mL)淬灭。分离各相,并用DCM(2×)萃取水相。将合并的有机层用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(0%至20%EtOAc/CyH)纯化,得到呈黄色油状的5'-溴-1'-(四氢-2H-吡喃-2-基)螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(5.21g,62%)。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):1.44-1.68(m,5H),1.84-1.96(m,1H),2.12-2.26(m,2H),2.29-2.46(m,4H),3.58(t,J=11.0Hz,1H),4.00(d,J=11.1Hz,1H),5.36(d,J=11.1Hz,1H),7.17(d,J=8.4Hz,1H),7.40(dd,J=8.4,1.7Hz,1H),7.84(d,J=1.6Hz,1H)ppm。LC-MS:C16H18BrNO2[M+H]+:336/338。
在N2下,在90℃下将5'-溴-1'-(四氢-2H-吡喃-2-基)螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(5.2g,15.5mmol)、双(新戊二醇基)二硼(10.5g,46.5mmol)、KOAc(4.56g,46.5mmol)和PdCl2[P(o-Tol)3]2(0.12g,0.15mmol)于无水DMSO(103mL)中的混合物搅拌22小时。再添加KOAc(6.96g,71.0mmol)、双(新戊二醇基)二硼(16.0g,71.0mmol)和PdCl2[P(o-Tol)3]2(0.24g,0.30mmol)并在90℃下将反应混合物搅拌20小时。将反应混合物在EtOAc中稀释,用盐水(2×)洗涤并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(0%至20%EtOAc/CyH)纯化,得到呈白色固体状的5'-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己-2-基)-1'-(四氢-2H-吡喃-2-基)螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(5.72g,定量)。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):0.97(s,6H),1.44-1.68(m,5H),1.87-1.95(m,1H),2.10-2.38(m,6H),3.59(t,J=11.0Hz,1H),3.76(s,4H),4.01(d,J=11.1Hz,1H),5.37(d,J=11.0Hz,1H),7.21(d,J=7.9Hz,1H),7.59(d,J=7.7Hz,1H),7.87(s,1H)ppm。
在N2下,将30%H2O2(40mL,387mmol)和AcOH(22mL,387mmol)添加至5'-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己-2-基)-1'-(四氢-2H-吡喃-2-基)螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(5.72g,15.5mmol)于THF(97mL)中的溶液中。在室温下,将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物用NaHCO3饱和水溶液中和并用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(15%至30%EtOAc/CyH)纯化,得到呈白色固体状的5'-羟基-1'-(四氢-2H-吡喃-2-基)螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(1.65g,39%)。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):1.43-1.73(m,5H),1.85-1.96(m,1H),2.07-2.31(m,6H),3.55(t,J=10.6Hz,1H),3.98(d,J=11.2Hz,1H),5.32(d,J=10.7Hz,1H),6.62(d,J=8.5Hz,1H),6.98-7.04(m,1H),9.15(br s,1H)ppm。LC-MS:C16H19NO3[M+H]+:274
在N2下,在60℃下将5'-羟基-1'-(四氢-2H-吡喃-2-基)螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(1.65g,6.04mmol)、1,3-二氯-2-氟-5-硝基苯(1.27g,6.04mmol,CAS:3107-19-5)和K2CO3(1.25g,9.055mmol)于DMF(44mL)中的混合物搅拌1小时。将反应混合物在水中稀释并用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机相用NH4Cl饱和水溶液洗涤并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(4%至10%MeOH/DCM)纯化,得到呈黄色油状的5'-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-1'-(四氢-2H-吡喃-2-基)螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(1.96g,70%)。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):1.38-1.74(m,5H),1.84-1.94(m,1H),2.08-2.22(m,2H),2.26-2.41(m,4H),3.51-3.62(m,1H),3.98(d,J=11.2Hz,1H),5.35(d,J=11.0Hz,1H),6.69(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),7.15(d,J=8.6Hz,1H),7.35(d,J=2.4Hz,1H),8.55(s,2H)ppm。LC-MS:C22H20Cl2N2O5[M+H]+:463/465
在N2下,将TFA(3mL,40.1mmol)添加至5'-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-1'-(四氢-2H-吡喃-2-基)螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(1.86g,4.01mmol)于无水DCM(39mL)中的溶液中。在室温下,将反应混合物搅拌18小时。再添加TFA(3mL,40.1mmol)并在50℃下将反应混合物搅拌18小时。将反应混合物蒸发至干并与MeCN共蒸发(3×),得到呈深绿色固体状的5'-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(1.52g,定量),该物质不经进一步纯化即用于下一步骤。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):2.06-2.22(m,2H),2.27-2.39(m,4H),6.59(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),6.71(d,J=8.5Hz,1H),7.30(d,J=2.0Hz,1H),8.54(s,2H),10.19(s,1H)ppm。LC-MS:C17H12Cl2N2O4[M-H]-:377/379
在N2下,将Fe(1.12g,20.0mmol)添加至5'-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(1.52g,4.01mmol)和NH4Cl(2.14g,40.1mmol)于EtOH(27mL)和水(14mL)中的溶液中。在70℃下,将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物经硅藻土过滤并在EtOAc中稀释。将所得溶液用水和盐水洗涤并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干,得到呈褐色固体状的5'-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(1.19g,85%),该物质不经进一步纯化即用于下一步骤。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):2.05-2.32(m,4H),2.33-2.45(m,2H),5.62(br s,2H),6.42(d,J=8.1Hz,1H),6.66(d,J=8.4Hz,1H),6.71(s,2H),7.15(s,1H),10.10(s,1H)ppm。LC-MS:C17H14Cl2N2O2[M+H]+:349/351。
在N2下,在0℃下将NaNO2(402.5mg,5.83mmol)于水(58mL)中的溶液添加至5'-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(970mg,2.78mmol)于37%HCl(24mL)、AcOH(95mL)和水(58mL)中的溶液中。在0℃下,将反应混合物搅拌1小时。同时,在0℃下将N-(2-氰基乙酰基)氨基甲酸乙酯(650.6mg,4.17mmol)于水(71mL)和吡啶(24mL)中的溶液搅拌15分钟。将第一种反应混合物迅速添加至第二种反应混合物中,并在0℃下将所得反应混合物搅拌1小时。将反应混合物在水(50mL)中稀释。将沉淀过滤,用水洗涤,溶解于EtOAc中并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干,得到呈深橙色固体状的(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)亚肼基)乙酰基)氨基甲酸乙酯(972mg,68%),该物质不经进一步纯化即用于下一步骤。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.27(t,J=7.1Hz,3H),2.07-2.31(m,4H),2.35-2.43(m,2H),4.20(q,J=7.1Hz,2H),6.49(dd,J=8.4,2.7Hz,1H),6.69(d,J=8.4Hz,1H),7.21(d,J=2.5Hz,1H),8.04(s,2H),10.15(s,1H),10.92(s,1H),12.15(br s,1H)ppm。LC-MS:C23H19Cl2N5O5[M+H]+:516/518。
在N2下,在120℃下将(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)亚肼基)乙酰基)氨基甲酸乙酯(942mg,1.82mmol)和KOAc(358.1mg,3.65mmol)于DMA(31mL)中的混合物搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温,在水(50mL)中稀释并用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机相用盐水(3×)洗涤,并经MgSO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干,得到呈褐色油状的2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(856mg,定量),该物质不经进一步纯化即用于下一步骤。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):2.10-2.24(m,2H),2.28-2.40(m,4H),6.49(dd,J=8.4,2.7Hz,1H),6.70(d,J=8.3Hz,1H),7.33(d,J=2.7Hz,1H),7.80(s,2H),10.18(s,1H),13.26(br s,1H)ppm。LC-MS:C21H13Cl2N5O4[M-H]-:468/470。
在N2下,在120℃下将2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(586mg,1.82mmol)于HCl(浓,1.4mL)和AcOH(2.8mL)中的溶液搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温并添加水(50mL)。将沉淀过滤,用水洗涤,溶解于MeOH中并蒸发至干,得到呈褐色固体状的2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸(890mg,99%),该物质不经进一步纯化即用于下一步骤。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):2.09-2.23(m,2H),2.27-2.41(m,4H),6.48(dd,J=8.5,2.2Hz,1H),6.70(d,J=8.4Hz,1H),7.33(d,J=1.6Hz,1H),7.84(s,2H),10.17(s,1H),12.69(br s,1H)ppm。LC-MS:C21H14Cl2N4O6[M-H]-:487/489。
在N2下,在100℃下将2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸(317mg,0.65mmol)于巯基乙酸(1.1mL)中的溶液搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温并在水中稀释。将沉淀过滤,用水洗涤,溶解于甲醇中并蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(0%至5%甲醇/DCM)纯化,在与乙醇共蒸发(3×)后,得到呈黄色固体状的2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(5)(162mg,76%)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):2.10-2.24(m,2H),2.27-2.35(m,2H),2.36-2.42(m,2H),6.46(dd,J=8.4,2.7Hz,1H),6.70(d,J=8.5Hz,1H),7.31(d,J=2.7Hz,1H),7.71(s,1H),7.83(s,2H),10.17(s,1H),12.50(br s,1H)ppm。LC-MS:C20H14Cl2N4O4[M+H]+:445/447。
实例6.制备化合物6
在N2下,将三乙胺(0.41mL,2.94mmol)和叠氮磷酸二苯酯(0.48mL,2.21mmol)添加至2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸(360mg,0.74mmol)于叔丁醇(10mL)中的溶液中。在85℃下将所得混合物搅拌20小时。将反应混合物用NH4Cl饱和水溶液(40mL)淬灭并用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机相用NH4Cl饱和水溶液和盐水洗涤并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(0%至10%MeOH/DCM)纯化,得到呈米色固体状的(2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(76mg,18%)。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):1.45(s,9H),2.07-2.24(m,2H),2.25-2.43(m,4H),6.47(dd,J=8.2,2.3Hz,1H),6.70(d,J=8.6Hz,1H),7.31(s,1H),7.91(s,2H),9.00(br s,1H),10.16(s,1H),12.61(br s,1H)ppm。LC-MS:C25H23Cl2N5O6[M+H]+:560/562。
在N2下,在室温下将(2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(76mg,0.14mmol)于4NHCl的1,4-二噁烷溶液(0.68mL,2.71mmol)中的溶液搅拌20小时。将反应混合物蒸发至干并将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(2%至10%MeOH/DCM)纯化,得到呈黄色固体状的6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(6)(51mg,82%)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):2.06-2.24(m,2H),2.25-2.35(m,2H),2.35-2.43(m,2H),6.46(dd,J=8.4,2.7Hz,1H),6.54(brs,2H),6.70(d,J=8.5Hz,1H),7.28(d,J=2.7Hz,1H),7.90(s,2H),10.16(s,1H),12.28(s,1H)ppm。LC-MS:C20H15Cl2N5O4[M+H]+:460/462。
实例7.制备化合物7
在室温下,向500mL圆底烧瓶中添加3,3-二氟环丁烷-1-甲酸(27.0g,198mmol)、苯肼盐酸盐(25.8g,238mmol)、DMAP(31.5g,258mmol)、DCM(300mL)和EDCI(49.4g,258mmol)。在室温下,将所得混合物搅拌过夜。在室温下用水淬灭反应。将所得混合物用DCM(3×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥。过滤后,减压浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化,用EA/PE(1/2)洗脱,得到呈黄色固体状的3,3-二氟-N'-苯基环丁烷-1-甲酰肼(36g,80%)。LC-MS(ESI,m/z):227[M+H]+。
在室温下,向1L的3颈圆底烧瓶中添加3,3-二氟-N'-苯基环丁烷-1-甲酰肼(35g,155mmol)、喹啉(500mL)和CaO(4.95g,88.5mmol)。在230℃下将所得混合物搅拌3小时。在室温下用HCl(6M)淬灭反应。将所得混合物用水(1L)稀释,并用EtOAc(3×1L)萃取。将合并的有机层用盐水(2×500mL)洗涤,并经无水硫酸钠干燥。通过过滤移除固体,并减压浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化,用EA/PE(1/4)洗脱,得到呈褐色固体状的3,3-二氟-1'H-螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(5g,15%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.59(s,1H),7.40(d,J=6.0Hz,1H),7.19-7.28(m,1H),7.01-7.09(m,1H),6.87(d,J=6.0Hz,1H),2.99-3.18(m,2H),2.80-2.95(m,2H)。LC-MS(ESI,m/z):210[M+H]+。
在室温下,向3,3-二氟-1'H-螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(4g,19.1mmol)于MeCN(60mL)中的溶液中添加NBS(4.08g,22.9mmol)。在室温下,将所得混合物搅拌2小时。将混合物倒入碎冰中,过滤所形成的固体并用水(300mL)洗涤。将所得固体真空干燥,得到呈褐色固体状的5'-溴-3,3-二氟-1'H-螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(4g,73%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.72(s,1H),7.51(s,1H),7.41-7.45(m,1H),6.83(d,J=8.0Hz,1H),2.95-3.14(m,4H)。LC-MS(ESI,m/z):286[M-H]-。
在0℃下,向5'-溴-3,3-二氟-1'H-螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(1g,3.47mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加NaH(0.208g,60%于矿物油中,5.21mmol)。在N2下,在室温下将所得混合物搅拌50分钟。接着,向上述混合物中逐滴添加n-BuLi(3.1mL,2.5M于己烷中,7.64mmol)。在-78℃下,将混合物搅拌1小时。接着,在-78℃下经5分钟逐滴添加于THF(10mL)中的2,2,2-三氟-N-(4-甲酰基-3,5-二甲基苯基)乙酰胺(0.85g,3.47mmol)。在室温下,将所得混合物搅拌1小时并用水(20mL)淬灭。将所得混合物用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×50mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥,通过过滤移除固体,并减压浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化,用EA/PE(1/2)洗脱,得到呈黄色固体状的N-(4-{3,3-二氟-2'-氧代-1'H-螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-5'-基(羟基)甲基}-3,5-二甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(450mg,29%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.10(s,1H),10.53(s,1H),7.51(s,1H),7.31(s,2H),6.75-6.84(m,2H),6.10(d,J=3.0Hz,1H),5.88(d,J=6.0Hz,1H),2.25(s,6H),2.00(s,4H)。LC-MS(ESI,m/z):455[M+H]+。
在氮气氛下,在0℃下向N-(4-{3,3-二氟-2'-氧代-1'H-螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-5'-基(羟基)甲基}-3,5-二甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(450mg,0.99mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加三乙基硅烷(691mg,5.94mmol)和TBSOTf(57.6mg,0.22mmol)。在室温下,将所得混合物搅拌2小时并用NaHCO3(水溶液)淬灭。将所得混合物用DCM(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥。过滤后,减压浓缩滤液,得到呈黄色固体状的N-(4-{3,3-二氟-2'-氧代-1'H-螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-5'-基甲基}-3,5-二甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(400mg粗品)。LC-MS(ESI,m/z):439[M+H]+。
在室温下,向40mL小瓶中添加N-(4-{3,3-二氟-2'-氧代-1'H-螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-5'-基甲基}-3,5-二甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(210mg,0.48mmol)、甲醇(18mL)和于水(2mL)中的氢氧化钠(76.6mg,1.92mmol)。在氮气氛下,在60℃下将所得混合物搅拌2小时并在室温下用水淬灭。将所得混合物用DCM(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥。过滤后,减压浓缩滤液。将残余物通过制备型TLC,利用PE/EA(1/3)进行纯化,得到呈黄色固体状的5'-[(4-氨基-2,6-二甲基苯基)甲基]-3,3-二氟-1'H-螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(150mg,91%)。LC-MS(ESI,m/z):343[M+H]+。
在0℃下,向5'-[(4-氨基-2,6-二甲基苯基)甲基]-3,3-二氟-1'H-螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(150mg,0.438mmol)于水(10mL)、浓盐酸(10mL)和乙酸(15mL)中的溶液中逐滴添加于水(4mL)中的NaNO2(121mg,1.75mmol)。添加后,在0℃下搅拌反应45分钟。接着,在0℃下将反应混合物迅速添加至N-(2-氰基乙酰基)氨基甲酸乙酯(171mg,1.09mmol)于水(10mL)和吡啶(8mL)中的溶液中。在0℃下,将所得混合物搅拌1小时并过滤。将滤饼用水(100mL)和PE(100mL)洗涤,在IR灯下干燥,得到呈黄色固体状的(2-氰基-2-(2-(4-((3,3-二氟-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)-3,5-二甲基苯基)亚肼基)乙酰基)氨基甲酸乙酯(150mg粗品)。LC-MS(ESI,m/z):510[M+H]+。
在室温下,向40mL小瓶中添加(2-氰基-2-(2-(4-((3,3-二氟-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)-3,5-二甲基苯基)亚肼基)乙酰基)氨基甲酸乙酯(150mg,0.29mmol)、DMA(8mL)和乙酸钾(144mg,1.47mmol)。在120℃下,将所得混合物搅拌2小时。在室温下用水淬灭反应。将所得混合物用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥。过滤后,减压浓缩滤液,得到呈黄色固体状的2-(4-((3,3-二氟-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)-3,5-二甲基苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(7)(130mg粗品)。将粗产物(50mg)通过制备型HPLC,在以下条件(Xselect CSH OBD柱,30×150mm 5μm;流动相A:水(50MMOL/LNH4HCO3),流动相B:ACN;流动速率:60mL/min;梯度:经9分钟18%B至48%B,48%B;波长:254nm;RT1(分钟):7.4)下纯化,得到呈黄色固体状的2-(4-((3,3-二氟-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)-3,5-二甲基苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(7)(13.5mg,26%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.00(br,1H),10.52(s,1H),7.17-7.27(m,3H),6.67-6.76(m,2H),4.04(s,2H),3.01-3.12(m,2H),2.80-2.89(m,2H),2.26(s,6H)。LC-MS(ESI,m/z):462[M-H]-。
实例8.合成化合物8
向2-(4-((3,3-二氟-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)-3,5-二甲基苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(80mg,0.173mmol)于乙酸(2mL)中的溶液中添加浓盐酸(1mL)。在120℃下将所得混合物搅拌3小时并减压浓缩。将残余物用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)稀释,用EA(2×15mL)萃取所得混合物并丢弃有机层。用浓盐酸将水层的PH值调至5~6。用EA(3×15mL)萃取所得溶液并将有机层合并,用盐水(40mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩,得到呈橙色固体状的2-(4-{3,3-二氟-2'-氧代-1'H-螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-5'-基甲基}-3,5-二甲基苯基)-3,5-二氧代-4H-1,2,4-三嗪-6-甲酸(70mg粗品)。LC-MS(ESI,m/z):483[M+H]+。
在室温下,向8mL小瓶中添加2-(4-{3,3-二氟-2'-氧代-1'H-螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-5'-基甲基}-3,5-二甲基苯基)-3,5-二氧代-4H-1,2,4-三嗪-6-甲酸(80mg,0.17mmol)、叠氮磷酸二苯酯(137mg,0.498mmol)、三乙胺(100mg,0.99mmol)和t-BuOH(3mL)。在85℃将所得混合物搅拌过夜并减压浓缩。将所得混合物溶解于EtOAc(30mL)中并用碳酸氢钠溶液(2×20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩。将粗品通过C18柱,利用ACN/H2O(6/4)进行纯化,得到呈黄色固体状的N-[2-(4-{3,3-二氟-2'-氧代-1'H-螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-5'-基甲基}-3,5-二甲基苯基)-3,5-二氧代-4H-1,2,4-三嗪-6-基]氨基甲酸叔丁酯(15mg,16%)。LC-MS(ESI,m/z):554[M+H]+。
在室温下,向8mL小瓶中添加N-[2-(4-{3,3-二氟-2'-氧代-1'H-螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-5'-基甲基}-3,5-二甲基苯基)-3,5-二氧代-4H-1,2,4-三嗪-6-基]氨基甲酸叔丁酯(10mg,0.02mmol)、DCM(2mL)和TFA(1mL)。在室温下,将所得混合物搅拌2小时并减压浓缩。将粗产物(10mg)通过制备型HPLC,在以下条件(YMC-Actus Triart C18 ExRS,30mm×150mm,5μm;流动相A:水(10MMOL/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O),流动相B:ACN;流动速率:60mL/min;梯度:经7分钟23B至43B,经分钟43B至B,254nm;RT1:5.62)下纯化,得到呈白色固体状的6-氨基-2-(4-{3,3-二氟-2'-氧代-1'H-螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-5'-基甲基}-3,5-二甲基苯基)-4H-1,2,4-三嗪-3,5-二酮(8)(3.6mg,43%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.04(br,1H),10.51(s,1H),7.22-7.26(m,3H),6.74(d,J=8.0Hz,1H),6.67(d,J=8.0Hz,1H),6.27(br,2H),4.00(s,2H),2.95-3.18(m,2H),2.80-2.86(m,2H),2.23(s,6H)。LC-MS(ESI,m/z):454[M+H]+。
实例9.制备化合物9
在氮气氛下,在80℃下将5'-溴-3,3-二氟-1'H-螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(2.00g,6.94mmol)、2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己-2-基)-5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷(3.14g,13.9mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.97g,1.39mmol)和乙酸钾(2.04g,20.8mmol)于DMSO(30mL)中的溶液搅拌过夜并用水(200mL)淬灭。将所得混合物用EA(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥。过滤后,减压浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化,用PE/EA(2/1)洗脱,得到呈黄色固体状的5'-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己-2-基)-3,3-二氟-1'H-螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(2g,90%)。LC-MS(ESI,m/z):322[M+H]+。
在室温下,将5'-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己-2-基)-3,3-二氟-1'H-螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(2g,6.23mmol)和H2O2(5.30g,156mmol)于乙酸(30mL)中的溶液搅拌3小时并用水(200mL)淬灭。将所得混合物用EA(3×80mL)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥。过滤后,减压浓缩滤液。将粗品通过C18柱,利用ACN/H2O(6/4)进行纯化,得到呈黄色固体状的3,3-二氟-5'-羟基-1'H-螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(0.8g,57%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.30(s,1H),9.15(s,1H),6.89(d,J=4.0Hz,1H),6.60-6.69(m,2H),2.97-3.17(m,2H),2.74-2.91(m,2H)。LC-MS(ESI,m/z):226[M+H]+。
在0℃下,向3,3-二氟-5'-羟基-1'H-螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(800mg,3.55mmol)于MeCN(40mL)中的溶液中添加t-BuOK(399mg,3.55mmol)。在0℃下,将所得混合物搅拌30分钟并减压浓缩。在室温下,向上述混合物中添加于DMF(40mL)中的1,3-二氯-2-氟-5-硝基苯(821mg,3.91mmol)。在110℃下将所得混合物再搅拌3小时。用水(200mL)淬灭反应。将所得混合物用EA(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥,通过过滤移除固体,并减压浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化,用PE/EA(1:1)洗脱,得到呈黄色固体状的5'-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-3,3-二氟-1'H-螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(510mg,35%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.58(s,1H),8.56(s,2H),7.14(d,J=4.0Hz,1H),6.79(d,J=8.0Hz,1H),6.61-6.65(m,1H),3.03-3.14(m,2H),2.87-2.96(m,2H)。LC-MS(ESI,m/z):415[M+H]+。
在60℃下,将5'-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-3,3-二氟-1'H-螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(510mg,1.23mmol)、NH4Cl(526mg,9.82mmol)、Fe(412mg,7.37mmol)于水(11mL)和乙醇(22mL)中的溶液搅拌过夜。将所得混合物用水(30mL)淬灭。将所得溶液用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥,通过过滤移除固体并减压浓缩滤液,得到呈黄色固体状的5'-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-3,3-二氟-1'H-螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(440mg粗品)。LC-MS(ESI,m/z):385[M+H]+。
在0℃下,向5'-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-3,3-二氟-1'H-螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(440mg,1.14mmol)于水(25mL)、浓盐酸(12mL)和乙酸(30mL)中的溶液中逐滴添加于水(5mL)中的NaNO2(315mg,4.57mmol)。添加后,在0℃下搅拌反应45分钟。接着,在0℃下将反应混合物迅速添加至N-(2-氰基乙酰基)氨基甲酸乙酯(446mg,2.86mmol)于水(30mL)和吡啶(15mL)中的溶液中。在0℃下,将所得混合物搅拌1小时并过滤。将滤饼用水(30mL)和PE(30mL)洗涤,在IR灯下干燥,得到呈橙色固体状的(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((3,3-二氟-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)亚肼基)乙酰基)氨基甲酸乙酯(515mg粗品)。LC-MS(ESI,m/z):552[M+H]+。
在120℃下,将(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((3,3-二氟-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)亚肼基)乙酰基)氨基甲酸乙酯(500mg,0.90mmol)和乙酸钠(371mg,4.52mmol)于乙酸(10mL)中的溶液搅拌2小时。将反应混合物倒入水(300mL)中并通过过滤分离。将沉淀用水(100mL)洗涤并用IR灯干燥,得到呈黄色固体状的2-(3,5-二氯-4-((3,3-二氟-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(400mg,87.28%)。将粗产物(15mg)通过制备型HPLC纯化(Xselect CSH OBD柱30×150mm×5μm;流动相A:水(50MMOL/L NH4HCO3),流动相B:ACN;流动速率:60mL/min;梯度:经9分钟18%B至48%B,48%B;波长:254nm;RT1(分钟):7.40;得到呈黄色固体状的2-(3,5-二氯-4-((3,3-二氟-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(9)(6.6mg,48%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.77(s,2H),7.18(s,1H),6.82(d,J=8.5Hz,1H),6.60-6.63(m,1H),3.15-3.21(m,2H),2.84-2.86(m,2H)。LC-MS(ESI,m/z):506[M+H]+。
实例11.制备化合物11
在120℃下,将2-(3,5-二氯-4-((3,3-二氟-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(400mg,0.79mmol)于浓盐酸(3mL)和乙酸(6mL)中的溶液搅拌2小时。真空干燥所得液体。添加NaHCO3(饱和水溶液,50mL)。将混合物用EA(3×50mL)萃取。丢弃有机层。用浓盐酸将水相中和至pH=3。将所得混合物用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥,通过过滤移除固体并减压浓缩滤液,得到呈黄色固体状的2-(3,5-二氯-4-((3,3-二氟-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸(300mg粗品)。LC-MS(ESI,m/z):525[M+H]+。
在85℃下,将2-(3,5-二氯-4-((3,3-二氟-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸(300mg,0.57mmol)、叠氮磷酸二苯酯(472mg,1.71mmol)、三乙胺(345mg,3.43mmol)于叔丁醇(10mL)中的溶液搅拌过夜并减压浓缩。将残余物溶解于EA(100mL)和饱和碳酸氢钠溶液(100mL)中。将所得混合物用EA(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥。过滤后,减压浓缩滤液,得到呈黄色固体状的(2-(3,5-二氯-4-((3,3-二氟-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(300mg粗品)。LC-MS(ESI,m/z):596[M+H]+。
向(2-(3,5-二氯-4-((3,3-二氟-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(300mg,0.50mmol)于二氯甲烷(6mL)中的溶液中添加三氟乙酸(2.5mL)。在室温下搅拌反应过夜并减压浓缩。将残余物溶解于THF(5mL)中。将粗产物(300mg)通过制备型HPLC,在以下条件(XBridgeShield RP18 OBD柱,30×150mm,5μm;流动相A:水(10mmol/LNH4HCO3+0.1%NH3.H2O),流动相B:ACN;流动速率:60mL/min;梯度:经7分钟14%B至35%B,35%B;波长:254nm;RT1(分钟):9.47)下纯化,得到呈白色固体状的6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((3,3-二氟-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(11)(56mg,22%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.33(s,1H),10.56(s,1H),7.91(s,2H),7.06(d,J=2.6Hz,1H),6.81(d,J=8.5Hz,1H),6.51-6.59(m,3H),3.02-3.15(m,2H),2.82-2.95(m,2H)。LC-MS(ESI,m/z):496[M+H]+。
实例12.制备化合物12
在-78℃下,将n-BuLi(722mg,11.3mmol)逐滴添加至5-溴-1H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮(600mg,2.82mmol)和TMEDA(1.31g,11.3mmol)于THF(10mL)中的混合物中。在-78℃下将混合物搅拌1小时,接着逐滴添加CH3I(1.60g,11.3mmol)。使混合物升温至室温并搅拌4小时。用NH4Cl饱和水溶液(20mL)淬灭反应。将所得混合物用EA(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(60mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥。过滤后,减压浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化,用EA/PE(18/82)洗脱,得到呈白色固体状的5-溴-3,3-二甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮(380mg,56%)。LC-MS(ESI,m/z):241[M+H]+。
在氮气氛下,在0℃下向5-溴-3,3-二甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮(380mg,1.58mmol)于THF(15mL)中的溶液中添加氢化钠(94.5mg,60%于矿物油中,2.36mmol)。在室温下,将所得反应混合物搅拌50分钟。接着,将混合物冷却至-78℃并逐滴添加n-BuLi(222mg,3.47mmol),并在-78℃下将反应混合物搅拌1小时。接着,在-78℃下逐滴添加2,2,2-三氟-N-(4-甲酰基-3,5-二甲基苯基)乙酰胺(386mg,1.58mmol)于THF(10mL)中的溶液。使反应混合物缓慢升温至室温并搅拌100分钟。用NH4Cl(10mL)淬灭反应混合物。将所得混合物用EA(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化,用PE/EA(63/37)洗脱,得到呈褐色固体状的N-[4-({3,3-二甲基-2-氧代-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}(羟基)甲基)-3,5-二甲基苯基]-2,2,2-三氟乙酰胺(280mg,44%)。LC-MS(ESI,m/z):408[M+H]+。
在氮气氛下,在0℃下向N-[4-({3,3-二甲基-2-氧代-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}(羟基)甲基)-3,5-二甲基苯基]-2,2,2-三氟乙酰胺(100mg,0.245mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加三乙基硅烷(171mg,1.47mmol)和TBSOTf(129mg,0.490mmol)。在50℃下,将所得混合物搅拌过夜并用碳酸氢钠(20mL)淬灭。用二氯甲烷(3×20mL)萃取混合物并将有机层合并,用盐水(40mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥并减压浓缩,得到呈褐色油状的N-[4-({3,3-二甲基-2-氧代-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}甲基)-3,5-二甲基苯基]-2,2,2-三氟乙酰胺(70mg粗品)。LC-MS(ESI,m/z):392[M+H]+。
在氮气氛下,在60℃下将N-[4-({3,3-二甲基-2-氧代-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}甲基)-3,5-二甲基苯基]-2,2,2-三氟乙酰胺(70mg,0.179mmol)和氢氧化钠(28.6mg,0.716mmol)于MeOH(11mL)和水(1.1mL)中的溶液搅拌过夜。将所得混合物用水(20mL)淬灭。将所得混合物用二氯甲烷(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将残余物通过制备型TLC,用石油醚/EA(3/1)纯化,得到呈褐色油状的5-[(4-氨基-2,6-二甲基苯基)甲基]-3,3-二甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮(40mg粗品)。LC-MS(ESI,m/z):296[M+H]+。
在0℃下,向5-[(4-氨基-2,6-二甲基苯基)甲基]-3,3-二甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮(40mg,0.135mmol)于水(3mL)、HCl(浓,1mL)和乙酸(4mL)中的溶液中逐滴添加于水(1mL)中的NaNO2(18.7mg,0.270mmol)。添加后,在0℃下搅拌反应45分钟。接着,在0℃下将反应混合物迅速添加至N-(2-氰基乙酰基)氨基甲酸乙酯(42.3mg,0.270mmol)于水(6mL)和吡啶(3mL)中的溶液中。在0℃下,将所得混合物搅拌1小时。将所得混合物用EA(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(40ml)洗涤,经无水硫酸钠干燥并减压浓缩,得到呈褐色油状的(2-氰基-2-(2-(4-((3,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)甲基)-3,5-二甲基苯基)亚肼基)乙酰基)氨基甲酸乙酯(40mg粗品)。LC-MS(ESI,m/z):463[M+H]+。
在120℃下,将(2-氰基-2-(2-(4-((3,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)甲基)-3,5-二甲基苯基)亚肼基)乙酰基)氨基甲酸乙酯(40mg,0.086mmol)和乙酸钾(42.4mg,0.430mmol)于DMA(3mL)中的溶液搅拌2小时。将所得混合物用水(20mL)淬灭。将所得溶液用EA(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩,得到呈褐色油状的2-[4-({3,3-二甲基-2-氧代-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}甲基)-3,5-二甲基苯基]-3,5-二氧代-4H-1,2,4-三嗪-6-甲腈(40mg粗品)。LC-MS(ESI,m/z):417[M+H]+。
向2-[4-({3,3-二甲基-2-氧代-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}甲基)-3,5-二甲基苯基]-3,5-二氧代-4H-1,2,4-三嗪-6-甲腈(30mg,0.072mmol)于乙酸(2mL)中的溶液中添加浓盐酸(1mL)。在100℃下将所得混合物搅拌4小时并减压浓缩。将残余物用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)稀释,用EA(2×15mL)萃取所得混合物并丢弃有机层。用浓盐酸将水层的pH值调至5~6。用EA(3×15mL)萃取所得溶液并将有机层合并,用盐水(40mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩,得到呈褐色固体状的2-[4-({3,3-二甲基-2-氧代-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}甲基)-3,5-二甲基苯基]-3,5-二氧代-4H-1,2,4-三嗪-6-甲酸(20mg粗品)。LC-MS(ESI,m/z):436[M+H]+。
向2-[4-({3,3-二甲基-2-氧代-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}甲基)-3,5-二甲基苯基]-3,5-二氧代-4H-1,2,4-三嗪-6-甲酸(20mg,0.046mmol)于叔丁醇(3mL)中的溶液中添加三乙胺(23.2mg,0.230mmol)和叠氮磷酸二苯酯(37.9mg,0.138mmol)。在85℃下搅拌反应过夜并减压浓缩。将残余物溶解于EA(40mL)中并用碳酸氢钠溶液(2×20mL)和盐水(40mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩,得到呈褐色油状的N-{2-[4-({3,3-二甲基-2-氧代-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}甲基)-3,5-二甲基苯基]-3,5-二氧代-4H-1,2,4-三嗪-6-基}氨基甲酸叔丁酯(10mg粗品)。LC-MS(ESI,m/z):507[M+H]+。
在室温下,将N-{2-[4-({3,3-二甲基-2-氧代-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}甲基)-3,5-二甲基苯基]-3,5-二氧代-4H-1,2,4-三嗪-6-基}氨基甲酸叔丁酯(10mg,0.020mmol)和三氟乙酸(0.5mL)于二氯甲烷(2mL)中的溶液搅拌过夜并减压浓缩。将粗产物(10mg)通过制备型HPLC,在以下条件(XBridge Shield RP18 OBD柱,19×250mm,10μm;流动相A:水(10mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O),流动相B:ACN;流动速率:25mL/min;梯度:经9分钟10B至30B,254nm;RT1:7.31)下纯化,得到呈白色固体状的6-氨基-2-[4-({3,3-二甲基-2-氧代-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}甲基)-3,5-二甲基苯基]-4H-1,2,4-三嗪-3,5-二酮(12)(0.3mg,4%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.43(s,1H),7.20(s,2H),7.06(d,J=8.1Hz,1H),6.57(d,J=8.1Hz,1H),6.24(br,2H),4.09(s,2H),2.27(s,6H),1.25(s,6H)。LC-MS(ESI,m/z):407[M+H]+。
实例13.制备化合物13
在室温下,向5'-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-1'H-螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(60mg,0.17mmol)于DCM(15mL)中的溶液中添加氯乙醛酸乙酯(28.2mg,0.21mmol)和吡啶(27.2mg,0.34mmol)。在室温下,将所得混合物搅拌2小时并用水(15mL)淬灭。将所得混合物用二氯甲烷(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥。过滤后,减压浓缩滤液,得到呈黄色固体状的2-((3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-2-基)氧基)苯基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯(70mg,粗品)。LC-MS(ESI,m/z):449[M+H]+。
向2-((3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-2-基)氧基)苯基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯(80mg,0.18mmol)于THF(12mL)中的溶液中添加于水(12mL)中的氢氧化钠(42.7mg,1.07mmol)。在室温下,将所得混合物搅拌2小时。用HCl将混合物酸化至pH=3。将所得混合物用EA(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥。过滤后,减压浓缩滤液。将粗产物(80mg)通过制备型HPLC,在以下条件(XBridge ShieldRP18 OBD柱,30×150mm,5μm;流动相A:水(10mmol/LNH4HCO3+0.1%NH3.H2O),流动相B:ACN;流动速率:60mL/min;梯度:经10分钟12%B至42%B,42%B;波长:254nm;Rt:5.82分钟)下纯化,得到呈白色固体状的2-((3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)氨基)-2-氧代乙酸(13)(13.5mg,18%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.57(br,1H),10.15(s,1H),8.11(s,2H),7.23(s 2H),6.67(d,J=8.4Hz,1H),6.43-6.45(m,1H),2.11-2.42(m,6H)。LC-MS(ESI,m/z):421[M+H]+。
实例14.制备化合物14
在室温下,向氰基甲酸乙酯(5.00g,50.4mmol)和羟胺盐酸盐(5.26g,75.7mmol)于乙醇(50mL)中的经搅拌混合物中分数份添加碳酸钠(5.3g,50.4mmol)。在室温下,将所得混合物搅拌2小时。减压浓缩所得混合物。将所得混合物用EA(6×100mL)萃取并将有机层合并,用盐水(2×60mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩。在50℃下,将残余物通过用叔丁基甲基醚/PE(1/1,40mL)研磨进行纯化,得到呈白色固体状的2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(5.65g,80%)。LC-MS(ESI,m/z):133[M+H]+。
在0℃下,向2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(5.65g,42.8mmol)于二氯甲烷(150mL)中的经搅拌混合物中逐滴添加三乙胺(13.0g,128mmol)和氯甲酸乙酯(5.10g,47.0mmol)。在0℃下将所得混合物搅拌1小时。减压浓缩所得混合物。将残余物通过用PE(100mL)研磨进行纯化。用二氯甲烷(3×120mL)萃取所得混合物并将有机层合并,用盐水(2×60mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩,得到呈黄色固体状的2-氨基-2-(((乙氧基羰基)氧基)亚氨基)乙酸乙酯(8g,87%)。LC-MS(ESI,m/z):205[M+H]+。
在120℃下,将2-氨基-2-(((乙氧基羰基)氧基)亚氨基)乙酸乙酯(6.50g,31.8mmol)于乙酸(230mL)中的溶液搅拌6小时。将所得混合物减压浓缩,得到呈黄色油状的5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酸乙酯(4.92g,粗品)。将粗产物不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。LC-MS(ESI,m/z):157[M-H]-。
在室温下,向5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酸乙酯(4.00g,25.3mmol)于THF(20mL)和二噁烷(20mL)中的经搅拌混合物中逐滴添加NaOH(2.00g,50.6mmol)(于10mL水中)。在室温下,将所得混合物搅拌2小时。减压浓缩所得混合物。用HCl(1M)将残余物酸化至pH=3。用EA(3×100mL)萃取所得混合物并将有机层合并,用盐水(2×60mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩,得到呈白色固体状的5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酸(1.2g,33%)。LC-MS(ESI,m/z):259[2M-H]-。
在室温下,向5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酸(500mg,3.80mmol)和DMF(28mg,0.40mmol)于THF(20mL)中的经搅拌混合物中逐滴添加草酰氯(732mg,5.70mmol)。在室温下,将所得混合物搅拌1小时。将所得混合物减压浓缩,得到呈褐色固体状的5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰氯(600mg,粗品)。将粗产物不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。
向5'-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-1'H-螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(100mg,0.29mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加三乙胺(232mg,2.29mmol)和5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-甲酰氯(340mg,2.29mmol)。在室温下,将所得混合物搅拌2小时并用水(100mL)淬灭。将所得混合物用二氯甲烷(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥。过滤后,减压浓缩滤液。将粗产物(50mg)通过制备型HPLC,在以下条件(XBridge Shield RP18 OBD,19×250mm,10μm;流动相A:水(0.1%甲酸),流动相B:ACN;流动速率:25mL/min;梯度:经7分钟52%B至72%B,72%B;波长:254nm;RT1(分钟):4.87)下纯化,得到呈白色固体状的N-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺(14)(5.3mg,4%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.29(s,1H),10.16(s,1H),8.06(s,2H),7.26(s,1H),6.69(d,J=8.4Hz,1H),6.45-6.48(m,1H),2.29-2.42(m,4H),2.07-2.26(m,2H)。LC-MS(ESI,m/z):461[M+H]+。
实例15.制备化合物15
在0℃下,向5'-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-1'H-螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(1g,2.86mmol)于MeOH(40mL)、水(10mL)、乙酸(5mL)和HCl(5mL)中的溶液逐滴添加于水(10mL)中的NaNO2(0.40g,5.73mmol)。在0℃下,将所得混合物再搅拌30分钟。接着,添加四羟基二硼烷(2.05g,22.9mmol)。在60℃下搅拌反应1.5小时并用水淬灭。将所得混合物用EA(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×50mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥。将残余物通过C18柱,利用ACN/H2O(6/4)进行纯化,得到呈灰白色固体状的(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)硼酸(220mg,20%)。LC-MS(ESI,m/z):378[M+H]+。
在氮气氛下,在80℃下将(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-2-基)氧基)苯基)硼酸(85.0mg,0.23mmol)、6-溴-2,4-二氢-1,2,4-三嗪-3,5-二酮(51.8mg,0.27mmol)、Pd(PPh3)4(51.9mg,0.05mmol)和碳酸钾(46.6mg,0.34mmol)于二噁烷(5mL)和水(0.5mL)中的溶液搅拌过夜。用水(50mL)淬灭反应。将所得混合物用EA(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥,通过过滤移除固体,并减压浓缩滤液。在硅胶柱上,利用EA/PE(3/1)对残余物进行色谱分离,得到粗品。将粗产物(40mg)通过制备型HPLC,在以下条件(XBridge Shield RP18 OBD柱,30×150mm,5μm;流动相A:水(10mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O),流动相B:ACN;流动速率:60mL/min;梯度:经7分钟16%B至46%B,46%B;波长:254nm;Rt:6.3分钟)下纯化,得到呈灰白色固体状的6-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(15)(8mg,8%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.94(br,2H),10.18(s,1H),8.12(s,2H),7.29(s,1H),6.69(d,J=8.4Hz,1H),6.46-6.49(m,1H),2.30-2.43(m,4H),2.08-2.27(m,2H)。LC-MS(ESI,m/z):445[M+H]+。
实例16.制备化合物16
在氮气氛下,在80℃下将(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-2-基)氧基)苯基)硼酸(85mg,0.225mmol)、6-溴-2-甲基-4H-1,2,4-三嗪-3,5-二酮(55.6mg,0.27mmol)、Pd(PPh3)4(51.8mg,0.045mmol)和K2CO3(46.6mg,0.338mmol)于二噁烷(5mL)和水(0.5mL)中的溶液搅拌过夜。在室温下用水(100mL)淬灭反应。将所得混合物用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(60mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥。过滤后,减压浓缩滤液。在硅胶柱上,利用EA/PE(3/1)对残余物进行色谱分离,得到粗产物(40mg),将其通过制备型HPLC,在以下条件(XBridge Shield RP18 OBD,30×150mm,5μm;流动相A:水(10mmol/LNH4HCO3+0.1%NH3.H2O),流动相B:ACN;流动速率:60mL/min;梯度:经7分钟16%B至46%B,46%B;波长:254nm;RT1(分钟):6.3)下进一步纯化,得到呈灰白色固体状的6-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(16)(6.6mg,6%)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.41(br,1H),10.18(s,1H),8.17(s,2H),7.28(s,1H),6.69(d,J=8.4Hz,1H),6.47-6.50(m,1H),3.58(s,3H),2.33-2.43(m,2H),2.21-2.31(m,2H),2.14-2.19(m,2H)。LC-MS(ESI,m/z):459[M+H]+。
实例17.制备化合物17
在-30℃下,向(3-氟苯基)肼(10.0g,79.3mmol)于DMF(100mL)中的溶液中添加吡啶(18.8g,238mmol),随后逐滴添加环丁烷甲酰氯(9.40g,79.3mmol)。在-30℃下,将混合物搅拌2小时。将混合物倒入冰冷的水中。过滤出所形成的固体,用水洗涤并在IR灯下干燥,得到呈褐色固体状的N'-(3-氟苯基)环丁烷甲酰肼(11.6g,63%)。LC-MS(ESI,m/z):209[M+H]+。
向N'-(3-氟苯基)环丁烷甲酰肼(3.0g,14.4mmol)于喹啉(15mL)中的溶液中添加CaO(8.07g,144mmol)。在300℃下搅拌反应2小时并冷却至室温。接着,用HCl(6N)将反应调至pH5并用EA(3×100mL)萃取。将有机层合并,用盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩。将残余物通过C18柱,利用ACN/H2O(0.05%TFA溶液)(1/1)进行纯化,得到呈黄色固体状的4'-氟-1'H-螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(280mg,3%)。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ7.17-7.24(m,1H),6.69-6.80(m,2H),2.51-2.62(m,4H),2.26-2.40(m,2H)。LC-MS(ESI,m/z):192[M+H]+;以及呈黄色固体状的6'-氟-1'H-螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(300mg,2.12%)。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ7.49-7.54(m,1H),6.74-6.81(m,1H),6.60-6.64(m,1H),2.52-2.61(m,4H),2.24-2.42(m,2H)。LC-MS(ESI,m/z):192[M+H]+。
向4'-氟-1'H-螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(250mg,1.31mmol)于ACN(5mL)中的溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(244mg,1.37mmol)。在室温下搅拌反应2小时并用水(30mL)淬灭。将沉淀过滤,用水(50mL)洗涤并减压干燥,得到呈黄色固体状的5'-溴-4'-氟-1'H-螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(270mg,66%)。LC-MS(ESI,m/z):270[M+H]+。
在氮气下,向5'-溴-4'-氟-1'H-螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(200mg,0.740mmol)、2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己-2-基)-5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷(334mg,1.48mmol)于DMSO(5mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)2Cl2(104mg,0.148mmol)和乙酸钾(218mg,2.22mmol)。在80℃下搅拌反应15小时并用水(50mL)淬灭。用EA(3×50mL)萃取所得溶液并将有机层合并,用盐水(2×50mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩。在硅胶柱上,利用EA/PE(1/2)对残余物残余物进行色谱分离,得到呈灰白色固体状的5'-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己-2-基)-4'-氟-1'H-螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(210mg,80%)。LC-MS(ESI,m/z):304[M+H]+。
在0℃下,向5'-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己-2-基)-4'-氟-1'H-螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(200mg,0.660mmol)于THF(6mL)中的溶液中添加乙酸(990mg,16.5mmol)和H2O2(112mg,3.30mmol,30%水溶液)。在室温下搅拌反应3小时并用硫代硫酸钠溶液淬灭。用EA(3×50mL)萃取混合物并将有机层合并,用盐水(50mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩,得到残余物。将残余物通过柱色谱法(ACN/水=1/3)纯化,得到呈黄色固体状的4'-氟-5'-羟基-1'H-螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(105mg,73%)。LC-MS(ESI,m/z):208[M+H]+。
在0℃下,向4'-氟-5'-羟基-1'H-螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(104mg,0.502mmol)于ACN(3mL)中的溶液中添加叔丁醇钾(56.3mg,0.502mmol)。在0℃下搅拌反应20分钟并浓缩。将样品溶解于DMF(3mL)中并向其中添加1,3-二氯-2-氟-5-硝基苯(111mg,0.527mmol)。在100℃下将所得溶液搅拌2.5小时并用水淬灭。用EA(3×30mL)萃取混合物并将有机层合并,用盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩。在硅胶柱上,利用EA/PE(1/3)对残余物进行色谱分离,得到呈黄色固体状的5'-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-4'-氟-1'H-螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(115mg,54%)。LC-MS(ESI,m/z):397[M+H]+。
向5'-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-4'-氟-1'H-螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(115mg,0.290mmol)于EtOH(6mL)和H2O(3mL)中的溶液中添加NH4Cl(124mg,2.32mmol)和Fe(80.8mg,1.45mmol)。在60℃下搅拌反应16小时并过滤。向滤液中添加水(10mL)并用EA(3×30mL)萃取,并将有机层合并,用盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩,得到呈黄色固体状的5'-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-4'-氟-1'H-螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(105mg,89%)。LC-MS(ESI,m/z):367[M+H]+。
在0℃下,向5'-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-4'-氟-1'H-螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(95.0mg,0.259mmol)于乙酸(8.3mL)、浓盐酸(2.9mL)和H2O(7mL)中的溶液中逐滴添加于H2O(0.2mL)中的NaNO2(37.5mg,0.544mmol)。在0℃下搅拌反应30分钟并在0℃下,将其倒入N-(2-氰基乙酰基)氨基甲酸乙酯(60.6mg,0.389mmol)于吡啶(3.1mL)和H2O(8mL)中的溶液中。在0℃下,将所得溶液搅拌30分钟并过滤。将滤饼用水和PE洗涤,在IR灯下干燥,得到呈黄色固体状的(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((4'-氟-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)亚肼基)乙酰基)氨基甲酸乙酯(100mg,65%)。LC-MS(ESI,m/z):534[M+H]+。
向(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((4'-氟-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)亚肼基)乙酰基)氨基甲酸乙酯(100mg,0.187mmol)于DMA(5mL)中的溶液中添加乙酸钾(91.8mg,0.935mmol)。在120℃下搅拌反应2小时。向反应物中添加水(30mL)并用EA(3×50mL)萃取。将有机层合并,用盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥,通过过滤移除固体并减压浓缩滤液,得到呈黄色固体状的2-(3,5-二氯-4-((4'-氟-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(100mg,93%)。LC-MS(ESI,m/z):488[M+H]+。
向2-(3,5-二氯-4-((4'-氟-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(100mg,0.205mmol)于乙酸(5mL)中的溶液中添加浓盐酸(2.5mL)。在100℃下搅拌反应1小时。将反应物减压浓缩并添加NaHCO3溶液(50mL)。用EA(3×40mL)萃取混合物并丢弃有机层。用浓盐酸将水层的pH值调至3。将所得溶液用EA(2×50mL)萃取。将有机层合并,用盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩,得到呈褐色固体状的2-(3,5-二氯-4-((4'-氟-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸(100mg,87%)。LC-MS(ESI,m/z):507[M+H]+。
向2-(3,5-二氯-4-((4'-氟-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸(80.0mg,0.158mmol)于t-BuOH(4mL)中的溶液中添加三乙胺(95.8mg,0.948mmol)和叠氮磷酸二苯酯(174mg,0.632mmol)。在80℃下搅拌反应过夜并减压浓缩。将粗品溶解于EA(100mL)中并将有机层用NaHCO3溶液(3×50mL)和盐水(50mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩,得到呈褐色固体状的(2-(3,5-二氯-4-((4'-氟-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg粗品)。LC-MS(ESI,m/z):578[M+H]+。
向(2-(3,5-二氯-4-((4'-氟-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.173mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(2mL)。在室温下搅拌反应2小时并浓缩,得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(XBridge Shield RP18 OBD柱,30×150mm,5μm;流动相A:水(10mmol/LNH4HCO3+0.1%NH3.H2O),流动相B:ACN;流动速率:60mL/min;梯度:经10分钟17%B至35%B;波长:254nm;RT1(分钟):9.25)纯化,得到呈白色固体状的6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((4'-氟-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(17)(22.6mg,27%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.22(br,1H),10.40(s,1H),7.92(s,2H),6.43-6.53(m,4H),2.46-2.49(m,4H),2.24-2.27(m,2H)。LC-MS(ESI,m/z):478[M+H]+。
实例18.制备化合物18
在-30℃下,向(3-甲基苯基)肼(8.00g,65.5mmol)于DMF(50mL)中的溶液中添加吡啶(15.5g,196mmol)和环丁烷甲酰氯(7.76g,65.5mmol)。在-30℃下将所得混合物搅拌2小时。用水(100mL)淬灭反应。将所得混合物用EA(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥。过滤后,减压浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化,用PE/EA(3:1)洗脱,得到呈白色固体状的N'-(3-甲基苯基)环丁烷甲酰肼(10.5g,78%)。LC-MS(ESI,m/z):209[M+H]+。
向N'-(3-甲基苯基)环丁烷甲酰肼(10.5g,51.4mmol)于喹啉(50mL)中的溶液中添加CaO(28.2g,504mmol)。在300℃下,将所得混合物搅拌2小时。用HCl(6M,400mL)淬灭反应。将所得混合物用EA(3×300mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×100mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥,通过过滤移除固体,并减压浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化,用PE/EA(3/2)洗脱,得到呈黄色固体状的4'-甲基-1'H-螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮和6'-甲基-1'H-螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮的混合物(4.8g,51%)。LC-MS(ESI,m/z):188[M+H]+。
向4'-甲基-1'H-螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(2.40g,12.8mmol)和6'-甲基-1'H-螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(2.40g,12.8mmol)的混合物于MeCN(50mL)中的溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(2.51g,14.1mmol)。在室温下,将所得混合物搅拌2小时。将混合物倒于碎冰上,通过过滤分离所形成的固体并用水(300mL)洗涤。将所得固体真空干燥,得到呈黄色固体状的5'-溴-4'-甲基-1'H-螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮和5'-溴-6'-甲基-1'H-螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮的混合物(2.20g,65%)。LC-MS(ESI,m/z):266[M+H]+。
向40mL小瓶中添加5'-溴-4'-甲基-1'H-螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮和5'-溴-6'-甲基-1'H-螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮的混合物、2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己-2-基)-5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷(3.73g,16.5mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.580g,0.830mmol)、乙酸钾(2.43g,24.8mmol)和DMSO(20mL)。在氮气氛下,在80℃下将所得混合物搅拌15小时。用水淬灭反应。将所得混合物用EA(3×150mL)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥,通过过滤移除固体,并减压浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化,用PE/EA(2/1)洗脱,得到呈黄色固体状的5'-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己-2-基)-6'-甲基-1'H-螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮和5'-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己-2-基)-4'-甲基-1'H-螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮的混合物(900mg,37%)。LC-MS(ESI,m/z):300[M+H]+。
向5'-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己-2-基)-6'-甲基-1'H-螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮和5'-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己-2-基)-4'-甲基-1'H-螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮)的混合物于THF(30mL)中的溶液中添加H2O2(1.02g,30.1mmol,30%水溶液)和乙酸(2.89g,48.1mmol)。在室温下,将所得混合物搅拌3小时并用水(100mL)淬灭。将所得混合物用EA(3×80mL)萃取。将合并的有机层用盐水(150mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥,通过过滤移除固体,并减压浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化,用PE/EA(2/3)洗脱,接着通过制备型HPLC,在以下条件(Viridis BEH 2-EP,100×4.6mm,5μm;流动相B:MeOH(1%2M NH3-MeOH);流动速率:4mL/min;梯度:等度5%B;波长:220nm)下纯化,得到呈黄色固体状的5'-羟基-6'-甲基-1'H-螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(150mg,25%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(br,1H),6.99(s,1H),6.61(s,1H),2.57-2.72(m,2H),2.27-2.39(s,4H),2.02-2.19(m,3H)。LC-MS(ESI,m/z):204[M+H]+。以及呈黄色固体状的5'-羟基-4'-甲基-1'H-螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(100mg,23%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(br,1H),6.66(d,J=8.0Hz,1H),6.56(d,J=8.0Hz,1H),2.67-2.78(m,4H),2.56-2.66(s,3H),2.23-2.36(m,2H)。LC-MS(ESI,m/z):204[M+H]+。
在0℃下,向5'-羟基-4'-甲基-1'H-螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(90.0mg,0.443mmol)于ACN(3mL)中的溶液中添加叔丁醇钾(49.7mg,0.443mmol)。在0℃下搅拌反应20分钟并减压浓缩。将样品溶解于DMF(3mL)中并添加1,3-二氯-2-氟-5-硝基苯(97.6mg,0.465mmol)。在100℃下,将所得溶液搅拌2.5小时并用水(10mL)淬灭。用EA(3×20mL)萃取所得溶液并将有机层合并,用盐水(20mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩。在硅胶柱上,利用EA/PE(1/2)对残余物进行色谱分离,得到呈褐色固体状的5'-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-4'-甲基-1'H-螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(56.0mg,30%)。LC-MS(ESI,m/z):393[M+H]+。
向5'-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-4'-甲基-1'H-螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(56.0mg,0.142mmol)于EtOH(2.8mL)和H2O(1.4mL)中的溶液中添加NH4Cl(60.9mg,1.14mmol)和Fe(39.8mg,0.710mmol)。在60℃下搅拌反应16小时并过滤。向滤液中添加水(10mL)并用EA(3×30mL)萃取,并将有机层合并,用盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩,得到呈黄色固体状的5'-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-4'-甲基-1'H-螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(53mg,97%)。LC-MS(ESI,m/z):363[M+H]+。
在0℃下,向5'-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-4'-甲基-1'H-螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(53.0mg,0.146mmol)于乙酸(4.6mL)、浓盐酸(1.6mL)和H2O(4mL)中的溶液中逐滴添加于H2O(0.2mL)中的NaNO2(21.1mg,0.307mmol)。在0℃下搅拌反应30分钟并在0℃下,将其倒入N-(2-氰基乙酰基)氨基甲酸乙酯(34.2mg,0.219mmol)于吡啶(1.8mL)和H2O(4.3mL)中的溶液中。在0℃下,将所得溶液搅拌30分钟并过滤。将滤饼用水和PE洗涤,在IR灯下干燥,得到呈黄色固体状的(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((4'-甲基-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)亚肼基)乙酰基)氨基甲酸乙酯(50.0mg,58%)。LC-MS(ESI,m/z):530[M+H]+。
向(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((4'-甲基-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)亚肼基)乙酰基)氨基甲酸乙酯(50.0mg,0.094mmol)于DMA(2.5mL)中的溶液中添加乙酸钾(46.3mg,0.470mmol)。在120℃下搅拌反应2小时并用水(30mL)淬灭。将所得混合物用EA(3×50mL)萃取。将有机层合并,用盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩,得到呈黄色固体状的2-(3,5-二氯-4-((4'-甲基-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(45.0mg,89%)。LC-MS(ESI,m/z):484[M+H]+。
在100℃下,将2-(3,5-二氯-4-((4'-甲基-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(45.0mg,0.093mmol)于乙酸(1.8mL)和浓盐酸(0.9mL)中的溶液搅拌1小时。将反应物减压浓缩并添加NaHCO3溶液(50mL)。用EA(3×40mL)萃取混合物并丢弃有机层。用浓盐酸将水层的PH值调至3。将所得溶液用EA(2×50mL)萃取。将有机层合并,用盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩,得到呈黄色固体状的2-(3,5-二氯-4-((4'-甲基-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸(33mg,63.51%)。LC-MS(ESI,m/z):503[M+H]+。
向2-(3,5-二氯-4-((4'-甲基-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸(33.0mg,0.066mmol)于t-BuOH(2mL)中的溶液中添加叠氮磷酸二苯酯(72.2mg,0.264mmol)和三乙胺(39.8mg,0.396mmol)。在80℃下搅拌反应过夜并减压浓缩。将粗品溶解于EA(100mL)中并将有机层用NaHCO3溶液(3×50mL)和盐水(50mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩,得到呈褐色固体状的(2-(3,5-二氯-4-((4'-甲基-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(40.0mg,90%)。LC-MS(ESI,m/z):574[M+H]+。
向(2-(3,5-二氯-4-((4'-甲基-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(40.0mg,0.070mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(2mL)。在室温下搅拌反应2小时并减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC(XBridge Shield RP18 OBD柱,19×250mm,10μm;流动相A:水(10mmol/LNH4HCO3+0.1%NH3.H2O),流动相B:ACN;流动速率:25mL/min;梯度:经10分钟30%B至40%B;波长:254nm;RT1(分钟):7.25)纯化,得到呈白色固体状的6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((4'-甲基-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(18)(7.4mg,22%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.22(br,1H),10.13(s,1H),7.90(s,2H),6.48-6.49(m,3H),6.14-6.16(m,1H),2.62-2.75(m,5H),2.20-2.42(m,4H)。LC-MS(ESI,m/z):474[M+H]+。
实例19.制备化合物19
在0℃下,向5'-羟基-6'-甲基-1'H-螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(150mg,0.740mmol)于ACN(8mL)中的溶液中添加叔丁醇钾(91.1mg,0.810mmol)。在0℃下,将所得混合物搅拌30分钟并减压浓缩。接着,添加于DMF(8mL)中的1,3-二氯-2-氟-5-硝基苯(155mg,0.740mmol)。在100℃下,将所得混合物搅拌2.5小时。用水(50mL)淬灭反应。将所得混合物用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×30mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥。过滤后,减压浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化,用PE/EA(1/1)洗脱,得到呈黄色固体状的5'-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-6'-甲基-1'H-螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(56.0mg,19%)。LC-MS(ESI,m/z):393[M+H]+。
在室温下,向5'-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-6'-甲基-1'H-螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(56.0mg,0.140mmol)于EtOH(8mL)和水(4mL)中的溶液中添加Fe(47.7mg,0.850mmol)和NH4Cl(60.9mg,1.14mmol)。在60℃下,将所得混合物搅拌16小时。将所得混合物用水(50mL)淬灭。将所得溶液用EA(3×40mL)萃取。将合并的有机层用盐水(80mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥过滤并减压浓缩,得到呈黄色固体状的5'-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-6'-甲基-1'H-螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(50mg粗品)。LC-MS(ESI,m/z):363[M+H]+。
在0℃下,向5'-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-6'-甲基-1'H-螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(70.0mg,0.190mmol)于水(5mL)、乙酸(6mL)和浓盐酸(2mL)中的溶液中逐滴添加于水(0.5mL)中的NaNO2(27.9mg,0.405mmol)。添加后,在0℃下搅拌反应45分钟。接着,在0℃下,将反应混合物迅速添加至N-(2-氰基乙酰基)氨基甲酸乙酯(45.1mg,0.290mmol)于水(6mL)和吡啶(3.5mL)中的溶液中。在0℃下,将所得混合物搅拌1小时并过滤。将滤饼用水(100mL)和PE(100mL)洗涤,在IR灯下干燥,得到呈黄色固体状的(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((6'-甲基-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)亚肼基)乙酰基)氨基甲酸乙酯(50.0mg粗品)。LC-MS(ESI,m/z):530[M+H]+。
向(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((6'-甲基-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)亚肼基)乙酰基)氨基甲酸乙酯(50.0mg,0.090mmol)于DMA(3mL)中的溶液中添加乙酸钾(46.3mg,0.470mmol)。在120℃下,将所得混合物搅拌2小时。用水(10mL)淬灭反应。将所得混合物用EA(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×20mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥,通过过滤移除固体,并减压浓缩滤液,得到呈黄色固体状的2-(3,5-二氯-4-((6'-甲基-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(45.0mg,粗品)。LC-MS(ESI,m/z):484[M+H]+。
在室温下,向8mL小瓶中添加2-(3,5-二氯-4-((6'-甲基-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(45mg,0.0899mmol)、HCl(1.5mL)和乙酸(3mL)。在100℃下,将所得混合物搅拌2小时并减压浓缩。将残余物用碳酸氢钠(饱和水溶液,10mL)稀释,用EA(2×15mL)萃取所得混合物并丢弃有机层。用浓盐酸将水层的pH值调至5~6。用EA(3×15mL)萃取所得溶液并将有机层合并,用盐水(20mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩,得到呈黄色固体状的2-(3,5-二氯-4-((6'-甲基-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸(33.0mg,粗品)。LC-MS(ESI,m/z):503[M+H]+。
在室温下,向8mL小瓶中添加2-(3,5-二氯-4-((6'-甲基-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸(33.0mg,0.0687mmol)、叠氮磷酸二苯酯(72.2mg,0.260mmol)、三乙胺(39.8mg,0.400mmol)和t-BuOH(3mL)。在85℃下,将所得混合物搅拌过夜。在室温下用水淬灭反应。将所得混合物用EA(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×20mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥。过滤后,减压浓缩滤液,得到呈黄色固体状的(2-(3,5-二氯-4-((6'-甲基-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(30.0mg,粗品)。LC-MS(ESI,m/z):574[M+H]+。
在室温下,向8mL小瓶中添加(2-(3,5-二氯-4-((6'-甲基-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(30.0mg,0.05mmol)、DCM(1.5mL)和TFA(0.6mL)。在室温下,将所得混合物搅拌2小时并减压浓缩。将粗产物(20mg)通过制备型HPLC,在以下条件(XBridge Shield RP18OBD,30×150mm,5μm;流动相A:水(10mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O),流动相B:ACN;流动速率:60mL/min;梯度:经7分钟14%B至44%B,44%B;波长:254nm;Rt:6.08分钟)下纯化,得到呈白色固体状的6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((6'-甲基-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(19)(3.00mg,12%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.10(br,1H),10.14(s,1H),7.95(s,2H),6.72(s,1H),6.54(s,1H),6.48(s,2H),2.25-2.34(m,5H),2.10-2.19(m,3H),1.86-1.90(m,1H)。LC-MS(ESI,m/z):474[M+H]+。
实例20.制备化合物20
在室温下,将4-溴-2,3,5-三甲基苯酚(2.60g,12.1mmol)、苯甲基溴(2.17g,12.7mmol)和碳酸钾(5.01g,36.3mmol)于MeCN(30mL)中的溶液搅拌过夜将所得混合物用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×50mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥。过滤后,减压浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化,用PE洗脱,得到呈白色固体状的1-(苯甲氧基)-4-溴-2,3,5-三甲基苯(3.6g,98%)。LC-MS(ESI,m/z):305[M+H]+。
在-78℃下,向1-(苯甲氧基)-4-溴-2,3,5-三甲基苯(800mg,2.62mmol)于THF(16mL)中的溶液中逐滴添加n-BuLi(1.6mL,2.5M于己烷中,3.93mmol)。在-78℃下搅拌反应30分钟并在-78℃下逐滴添加DMF(1.53g,20.9mmol)。接着,在-78℃下搅拌反应1小时并用NH4Cl溶液淬灭。将混合物用EA(3×50mL)萃取。将有机层合并,用盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩,得到呈灰白色固体状的4-(苯甲氧基)-2,3,6-三甲基苯甲醛(650mg,88%)。LC-MS(ESI,m/z):255[M+H]+
在-78℃下,向5'-溴-1'-(氧杂环己烷-2-基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(633mg,1.97mmol)于THF(18mL)中的溶液中逐滴添加n-BuLi(227mg,2.54mmol)。在-78℃下搅拌反应40分钟并添加于THF(2mL)中的4-(苯甲氧基)-2,3,6-三甲基苯甲醛(500mg,1.97mmol)。接着,在-78℃下搅拌反应1小时并用NH4Cl溶液淬灭。用EA(3×80mL)萃取混合物并将有机层合并,用盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩。在硅胶柱上,利用EA/PE(1/1)对残余物进行色谱分离,得到呈灰白色固体状的5'-{[4-(苯甲氧基)-2,3,6-三甲基苯基](羟基)甲基}-1'-(氧杂环己烷-2-基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(160mg,14%)。LC-MS(ESI,m/z):498[M+H]+。
在0℃下,向5'-{[4-(苯甲氧基)-2,3,6-三甲基苯基](羟基)甲基}-1'-(氧杂环己烷-2-基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(130mg,0.261mmol)于DCM(5.2mL)中的溶液中添加三乙基硅烷(182mg,1.57mmol)和TBSOTf(20.7mg,0.0780mmol)。在室温下搅拌反应1小时并用NaHCO3溶液淬灭。将混合物用DCM(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥。过滤后,减压浓缩滤液,得到呈黄色固体状的5'-{[4-(苯甲氧基)-2,3,6-三甲基苯基]甲基}-1'-(氧杂环己烷-2-基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(120mg,79%)。LC-MS(ESI,m/z):482[M+H]+。
向5'-{[4-(苯甲氧基)-2,3,6-三甲基苯基]甲基}-1'-(氧杂环己烷-2-基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(125mg,0.260mmol)于EtOH(8mL)中的溶液中添加Pd/C(100mg)。在氢气下,在室温下搅拌反应过夜并过滤。浓缩滤液,得到呈灰白色固体状的5'-[(4-羟基-2,3,6-三甲基苯基)甲基]-1'-(氧杂环己烷-2-基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(100mg,89%)。LC-MS(ESI,m/z):392[M+H]+。
向5'-[(4-羟基-2,3,6-三甲基苯基)甲基]-1'-(氧杂环己烷-2-基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(100mg,0.255mmol)和2-溴乙酸叔丁酯(74.7mg,0.383mmol)于ACN(5mL)中的溶液中添加碳酸钾(106mg,0.765mmol)。在60℃下搅拌反应过夜并在室温下用水(20mL)淬灭。将混合物用EA(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩,得到呈黄色固体状的2-(2,3,5-三甲基-4-((2'-氧代-1'-(四氢-2H-吡喃-2-基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯氧基)乙酸叔丁酯(120mg,74%)。LC-MS(ESI,m/z):506[M+H]+。
向2-(2,3,5-三甲基-4-((2'-氧代-1'-(四氢-2H-吡喃-2-基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯氧基)乙酸叔丁酯(80mg,0.158mmol)于二噁烷(3mL)中的溶液中添加浓盐酸(3mL)。在室温下搅拌反应1小时并减压浓缩。将样品通过制备型HPLC(XBridge PrepOBD C18柱,30×150mm,5μm;流动相A:水(10mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O),流动相B:ACN;流动速率:60mL/min;梯度:经9分钟15%B至35%B;波长:254nm;Rt:7.45分钟)纯化,得到呈白色固体状的2-(2,3,5-三甲基-4-((2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯氧基)乙酸(20)(8.9mg,15%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.42(s,1H),6.72-6.74(m,2H),6.51-6.64(m,2H),4.37(s,2H),3.87(s,2H),2.04-2.13(m,9H),1.48-1.58(m,4H)。LC-MS(ESI,m/z):366[M+H]+。
实例21.制备化合物21
在N2下,在-78℃下将SO2Cl2(4.7mL,58.0mmol)添加至(甲硫基)乙酸乙酯(7.5mL,58.0mmol)于无水DCM(86mL)中的溶液中。在-78℃下,将反应混合物搅拌15分钟,接着,在-78℃下经45分钟添加2-氟-4-甲氧基苯胺(7.8g,55.3mmol)和DIPEA(9mL,55.3mmol)于无水DCM(86mL)中的溶液。在-78℃下,将反应混合物搅拌30分钟,并且再添加DIPEA(9mL,55.3mmol)。将反应混合物缓慢升温至室温并搅拌20小时。将反应混合物蒸发至干并将残余物溶解于EtOAc(200mL)中。添加1M HCl(200mL),并将混合物搅拌2小时。收集有机相,并将水相用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机相用盐水(3×)洗涤并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将所得固体用EtOAc/CyH(3:7)研磨,得到呈黑色固体状的7-氟-5-甲氧基-3-(甲硫基)吲哚啉-2-酮(7.81g,62%),该物质不经进一步纯化即用于下一步骤。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):1.95(s,3H),3.73(s,3H),4.57(s,1H),6.75(s,1H),6.80(dd,J=12.0,1.6Hz,1H),10.83(s,1H)ppm。LC-MS:C10H10FNO2S[M+H]+:228
在N2下,在60℃下将7-氟-5-甲氧基-3-(甲硫基)吲哚啉-2-酮(8.94g,39.3mmol)、Cu(0.25g,3.93mmol)和Zn(6.43g,98.4mmol)于AcOH(55mL)和EtOAc(55mL)中的混合物搅拌19小时。将混合物冷却至室温,用EtOAc(200mL)稀释,经硅藻土过滤,蒸发至干并与CyH一起共蒸发。将所得固体用EtOAc/CyH(3:7)研磨,得到呈深色固体状的7-氟-5-甲氧基吲哚啉-2-酮(7.13g,定量),该物质不经进一步纯化即用于下一步骤。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):3.51(s,2H),3.70(s,3H),6.68-6.78(m,2H),10.63(s,1H)ppm。LC-MS:C9H8FNO2[M+H]+:182
在N2下,在0℃下将n-BuLi(81mL,129mmol,1.6M于己烷中)添加至7-氟-5-甲氧基吲哚啉-2-酮(6.9g,38.1mmol)于无水THF(500mL)中的溶液中。在0℃下,将反应混合物搅拌30分钟。在0℃下,逐滴添加TMEDA(20mL,129mmol)和1,3-二碘丙烷(4.4mL,38.1mmol)并将反应混合物缓慢升温至室温。在室温下,将反应混合物搅拌18小时。将反应混合物用NH4Cl饱和水溶液(200mL)淬灭。蒸发THF并将残余物用EtOAc萃取。将有机相用NH4Cl饱和水溶液和盐水洗涤,并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(0%至30%EtOAc/CyH)纯化,得到呈褐色固体状的7'-氟-5'-甲氧基螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(0.74g,9%),该物质不经进一步纯化即用于下一步骤。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):2.12-2.24(m,2H),2.25-2.44(m,4H),3.76(s,3H),6.72(dd,J=12.1,1.9Hz,1H),7.09(d,J=1.6Hz,1H),10.50(s,1H)ppm。LC-MS:C12H12FNO2[M+H]+:222
在N2下,在0℃下将BBr3(23mL,23.4mmol,1M DCM)逐滴添加至7'-氟-5'-甲氧基螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(0.74g,3.34mmol)于无水DCM(64mL)中的溶液中。在室温下,将反应混合物搅拌5小时。将反应混合物用NaHCO3饱和水溶液(100mL)淬灭并搅拌30分钟。收集DCM层,并用EtOAc(2×)萃取水层。将合并的有机层经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(20%至50%EtOAc/CyH)纯化,得到呈浅褐色固体状的7'-氟-5'-羟基螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(414mg,60%)。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):2.18-2.29(m,4H),2.36-2.45(m,2H),6.46(d,J=11.9Hz,1H),6.85(d,J=1.6Hz,1H),9.44(br s,1H),10.39(s,1H)ppm。LC-MS:C11H10FNO2[M+H]+:208
在N2下,将DIPEA(1.0mL,6.16mmol)添加至7'-氟-5'-羟基螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(638.0mg,3.08mmol)和1,3-二氯-2-氟-5-硝基苯(646.6mg,3.08mmol,CAS:3107-19-5)于无水DMF(31mL)中的溶液中。在室温下,将反应混合物搅拌21小时。将反应混合物在水(50mL)中稀释并过滤。将沉淀用水(3×)洗涤,溶解于EtOAc/THF混合物中,并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干,得到呈褐色固体状的5'-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-7'-氟螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(912mg,75%),该物质不经进一步纯化即用于下一步骤。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):2.08-2.26(m,2H),2.27-2.42(m,4H),6.74(dd,J=10.9,2.0Hz,1H),7.19(d,J=1.6Hz,1H),8.55(s,2H),10.69(s,1H)ppm。LC-MS:C17H11Cl2FN2O4[M+H]+:397/399。
在N2下,在70℃下将5'-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-7'-氟螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(912mg,2.3mmol)、NH4Cl(1.23g,23.0mmol)和Fe(641.2mg,11.5mmol)于EtOH(15mL)和水(8mL)中的混合物搅拌3小时。将反应混合物经硅藻土垫过滤,用EtOAc冲洗。将所得溶液用盐水(2×)洗涤并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干,得到呈浅褐色固体状的5'-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-7'-氟螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(711mg,84%),该物质不经进一步纯化即用于下一步骤。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):2.08-2.50(m,6H),5.67(br s,2H),6.39(dd,J=11.1Hz,2.1Hz,1H),6.72(s,2H),7.03(d,J=2.1Hz,1H),10.61(s,1H)ppm。LC-MS:C17H13Cl2FN2O2[M+H]+:367/369。
在N2下,在0℃下将NaNO2(278.1mg,4.03mmol)于水(38mL)中的溶液添加至5'-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-7'-氟螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(704.7mg,1.92mmol)于浓盐酸(17mL)、AcOH(50mL)和水(38mL)中的溶液中。在0℃下,将反应混合物搅拌2小时。同时,在0℃下,将N-(2-氰基乙酰基)氨基甲酸乙酯(449.5mg,2.88mmol)于水(47mL)和吡啶(17mL)中的溶液搅拌15分钟。将第一种反应混合物迅速添加至第二种反应混合物中并在0℃下,将所得反应混合物搅拌3小时。将反应混合物在水(200mL)中稀释。将沉淀过滤,用水洗涤,溶解于EtOAc中并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干,得到呈浅褐色固体状的(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((7'-氟-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)亚肼基)乙酰基)氨基甲酸乙酯(988mg,96%),该物质不经进一步纯化即用于下一步骤。LC-MS:C23H18Cl2FN5O5[M+H]+:534/536
在N2下,在120℃下将(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((7'-氟-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)亚肼基)乙酰基)氨基甲酸乙酯(988mg,1.85mmol)和NaOAc(606.7mg,7.4mmol)于AcOH(19mL)中的混合物搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温并在水(80mL)中稀释。将沉淀过滤,用水(3×)洗涤,溶解于EtOAc中并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(0%至10%MeOH/DCM)纯化,得到呈橙色固体状的2-(3,5-二氯-4-((7'-氟-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(499mg,55%)。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):2.07-2.45(m,6H),6.62(dd,J=11.1Hz,2.1Hz,1H),7.18(d,J=2.1Hz,1H),7.81(s,2H),10.67(s,1H),13.24(br s,1H)ppm。LC-MS:C21H12Cl2FN5O4[M-H]-:486/488
在N2下,在120℃下将2-(3,5-二氯-4-((7'-氟-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(499mg,1.02mmol)于37%HCl(1.8mL)和AcOH(4.6mL)中的溶液搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温并添加水(50mL)。将沉淀过滤,用水(3×)洗涤,溶解于EtOAc中并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干,得到呈褐色固体状的2-(3,5-二氯-4-((7'-氟-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸(365mg,70%),该物质不经进一步纯化即用于下一步骤。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):2.09-2.45(m,6H),6.61(dd,J=11.1Hz,2.1Hz,1H),7.17(d,J=2.1Hz,1H),7.85(s,2H),10.67(s,1H),12.78(br s,1H)ppm。LC-MS:C21H13Cl2FN4O6[M-H]-:505/507。
在N2下,将Et3N(0.40mL,2.88mmol)和叠氮磷酸二苯酯(0.47mL,2.16mmol)添加至2-(3,5-二氯-4-((7'-氟-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸(365mg,0.72mmol)于t-BuOH(10mL)中的溶液中。在85℃下,将所得混合物搅拌18小时。再添加Et3N(0.40mL,2.88mmol)和叠氮磷酸二苯酯(0.47mL,2.16mmol)并在85℃下将反应混合物搅拌6小时。将反应混合物用NH4Cl饱和水溶液(10mL)淬灭并用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机相用NH4Cl饱和水溶液和盐水(2×)洗涤并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(0%至10%MeOH/DCM)纯化,得到呈浅褐色固体状的(2-(3,5-二氯-4-((7'-氟-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(303mg,73%)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.45(s,9H),2.07-2.43(m,6H),6.57(dd,J=11.2Hz,2.4Hz,1H),7.15(d,J=2.4Hz,1H),7.93(s,2H),9.11(s,1H),10.68(s,1H),12.62(br s,1H)ppm。LC-MS:C25H22Cl2FN5O6[M+H]+:578/580
在N2下,在室温下将(2-(3,5-二氯-4-((7'-氟-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(303mg,0.52mmol)于4N HCl的1,4-二噁烷溶液(4mL)中的溶液搅拌18小时。将反应混合物蒸发至干并将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(2%至5%MeOH/DCM)纯化,得到呈白色固体状的6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((7'-氟-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(21)(51mg,82%)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):2.04-2.16(m,1H),2.16-2.26(m,1H),2.27-2.35(m,2H),2.36-2.44(m,2H),6.50-6.59(m,3H),7.12(d,J=2.4Hz,1H),7.93(s,2H),10.68(s,1H),12.30(br s,1H)ppm。LC-MS:C20H14Cl2FN5O4[M+H]+:478/480。
实例22.制备化合物22
在N2下,将PIFA(3.24g,7.53mmol)添加至螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(1g,6.28mmol)和TFA(7.16g,4.67mL,62.82mmol)于氯仿(74mL)中的溶液中。在室温下,将反应混合物搅拌2小时。将反应混合物用DCM稀释并用NaHCO3饱和水溶液淬灭。将有机相用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(2%至5%MeOH/DCM)纯化,得到呈褐色固体状的5'-羟基螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(1.10g,100%)。LC-MS:C10H9NO2[M+H]+:176。
在N2下,将DIPEA(1.62g,2.077mL,12.57mmol)添加至5'-羟基螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(1.101g,6.28mmol)和1,3-二氯-2-氟-5-硝基苯(1.32g,6.28mmol)于无水DMF(63mL)中的溶液中。在60℃下将反应混合物搅拌2天。在冷却至室温后,将反应混合物在水(300mL)中稀释。将所得沉淀过滤并用水(3×)洗涤。将沉淀溶解于EtOAc中并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干,得到呈黄色固体状的5'-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(2.29g,100%),该物质不经任何进一步纯化即用于下一步骤中。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):1.43-1.49(m,2H),1.53-1.60(m,2H),6.59(dd,J=8.4Hz,2.4Hz,1H),6.75(d,J=2.4Hz,1H),6.81(d,J=8.4Hz,1H),8.51(s,2H),10.48(s,1H)ppm。LC-MS:C16H10Cl2N2O4[M+H]+:365。
在N2下,将Fe(1.75g,31.36mmol)添加至5'-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(2.29g,6.27mmol)和NH4Cl(3.35g,62.71mmol)于EtOH(42mL)和水(21mL)中的溶液中。在70℃下,将反应混合物搅拌5小时。使温度升高至80℃并继续搅拌过夜。在冷却至室温后,将反应混合物经硅藻土垫过滤,用EtOAc冲洗。收集有机相,用盐水(2×)洗涤并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(0%至5%MeOH/DCM)纯化,得到呈黄色固体状的5'-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(1.16g,55%)。LC-MS:C16H12Cl2N2O2[M+H]+:335。
在N2下,将LiHMDS(1M于THF中,5.97mL,5.97mmol)添加至5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酸乙酯(235.86mg,1.49mmol)和5'-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(500mg,1.49mmol)于无水THF(7mL)中的溶液中。在室温下,将反应混合物搅拌10分钟。将反应混合物用MeOH稀释并蒸发至干。将粗产物在硅胶上通过快速色谱法(5%至50%MeOH/DCM)纯化。在EtOH中研磨所得固体。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将残余物在MeCN中研磨并在高真空下干燥,得到呈白色固体状的N-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺(22)(102mg,15%)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.41-1.47(m,2H),1.54-1.60(m,2H),6.45(dd,J=8.5Hz,2.8Hz,1H),6.71(d,J=2.8Hz,1H),6.78(d,J=8.5Hz,1H),8.11(s,2H),10.43(s,1H),10.49(s,1H)ppm。LC-MS:C19H12Cl2N4O5[M+H]+:447。
实例23.制备化合物23
在N2下,将乙烯基二苯基硫三氟甲烷磺酸盐(14.8g,40.8mmol)于无水DMF(51mL)中的溶液添加至4-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-2-酮(5g,34.0mmol,CAS:13220-46-7)和Zn(OTf)2(12.4g,34.0mmol)于无水DMF(154mL)中的溶液中。搅拌2分钟后,添加DBU(15mL,102mmol)并在室温下将反应混合物搅拌1.5小时。用NH4Cl(饱和水溶液,100mL)淬灭反应混合物并用AcOEt(400mL)稀释。将混合物用盐水(3×)洗涤并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将所得固体用戊烷研磨,得到呈米色固体状的4'-甲基螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(5.88g,定量),该物质不经进一步纯化即用于下一步骤。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):1.24-1.34(m,2H),1.87-1.96(m,2H),2.11(s,3H),6.68(d,J=7.6Hz,1H),6.74(d,J=7.7Hz,1H),7.03(t,J=7.7Hz,1H),10.48(s,1H)ppm。LC-MS:C11H11NO[M+H]+:174。
在N2下,将PIFA(18.7g,43.4mmol)添加至4'-甲基螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(6.27g,36.2mmol)和TFA(27mL,362mmol)于氯仿(428mL)中的溶液中。在室温下,将反应混合物搅拌22小时。用NaHCO3饱和水溶液(200mL)淬灭反应并搅拌5分钟。收集有机层,在EtOAc(400mL)中稀释,用NaHCO3饱和水溶液(3×)洗涤并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(2%至5%MeOH/DCM)纯化并用EtOH(3×)研磨,得到呈橙色固体状的5'-羟基-4'-甲基螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(3.11g,45%)。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):1.23-1.30(m,2H),1.81-1.87(m,2H),1.90(s,3H),6.53(d,J=8.1Hz,1H),6.59(d,J=8.2Hz,1H),8.78(s,1H),10.17(s,1H)ppm。LC-MS:C11H11NO2[M+H]+:190。
在N2下,将DIPEA(5.4mL,32.9mmol)添加至5'-羟基-4'-甲基螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(3.11g,16.4mmol)和1,3-二氯-2-氟-5-硝基苯(3.45g,16.4mmol)于无水DMF(163mL)中的溶液中。在60℃下,将反应混合物搅拌21小时。将反应混合物在水(300mL)中稀释并过滤。将沉淀用水(3×)洗涤,接着溶解于EtOAc中,并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干,得到呈黄色固体状的5'-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-4'-甲基螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(4.81g,77%),该物质不经进一步纯化即用于下一步骤。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):1.35-1.42(m,2H),1.87-2.03(m,2H),2.18(s,3H),6.22(d,J=8.5Hz,1H),6.51(d,J=8.1Hz,1H),8.51(s,2H),10.47(s,1H)ppm。LC-MS:C17H12Cl2N2O4[M+H]+:379。
在N2下,在80℃下将5'-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-4'-甲基螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(4.81g,12.7mmol)、NH4Cl(6.79g,127mmol)和Fe(3.54g,63.4mmol)于EtOH(86mL)和水(43mL)中的混合物搅拌23小时。将反应混合物经硅藻土过滤并在EtOAc中稀释。将所得溶液用盐水(3×)洗涤并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干,得到呈黄色固体状的5'-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-4'-甲基螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(4.43g,定量),该物质不经进一步纯化即用于下一步骤。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):1.31-1.37(m,2H),1.92-1.98(m,2H),2.12(s,3H),5.58(br s,2H),6.13(d,J=8.5Hz,1H),6.60(d,J=8.5Hz,1H),6.70(s,2H),10.37(s,1H)ppm。LC-MS:C17H14Cl2N2O2[M+H]+:349。
在N2下,将LiHMDS(1M于THF中,4.88mL,4.88mmol)添加至5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酸乙酯(192.88mg,1.22mmol)和5'-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-4'-甲基螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(426mg,1.22mmol)于无水THF(5.8mL)中的溶液中。在室温下,将反应混合物搅拌1小时。接着,将反应混合物用MeOH稀释并蒸发至干。将粗产物在硅胶上通过快速色谱法(5%至50%MeOH/DCM)纯化。在EtOH中研磨所得固体,并在高真空下干燥,得到呈白色固体状的N-(3,5-二氯-4-((4'-甲基-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺(23)(225mg,40%)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.32-1.39(m,2H),1.96-2.03(m,2H),2.15(s,3H),6.15(d,J=8.4Hz,1H),6.61(d,J=8.4Hz,1H),8.09(s,2H),10.42(s,1H),10.63(s,1H)ppm。LC-MS:C20H13Cl2N3O6[M+H]+:461。
实例24.制备化合物24
在N2下,将PIFA(22.3g,51.9mmol)和TFA(32mL,433mmol)添加至螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(7.5g,43.3mmol)于CHCl3(500mL)中的溶液中。在室温下,将反应混合物搅拌1小时。用Na2CO3饱和水溶液中和反应混合物。收集有机相并用DCM(3×)萃取水相。将合并的有机层用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(0%至5%MeOH/DCM)纯化,得到呈米色固体状的5'-羟基螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(2.7g,33%)。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):2.08-2.26(m,4H),2.34-2.42(m,2H),6.56(s,2H),6.96(s,1H),8.97(br s,1H),9.90(s,1H)ppm。LC-MS:C11H11NO[M+H]+:190。
在N2下,在60℃下将5'-羟基螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(3.12g,16.5mmol)、2-氟-1,3-二甲基-5-硝基苯(2.79g,16.5mmol,CAS:1736-85-2)和K2CO3(6.84g,49.46mmol)于无水DMF(100mL)中的混合物搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温,在水中稀释并用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机层用盐水(2×)洗涤并用Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干,得到呈米色固体状的5'-(2,6-二甲基-4-硝基苯氧基)螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(3.76g,67%),该物质不经进一步纯化即用于下一步骤。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):2.19(s,6H),2.21-2.40(m,6H),6.44(dd,J=8.4,J=2.5Hz,1H),6.68(d,J=8.4Hz,1H),7.21(d,J=2.5Hz,1H),8.12(s,2H),10.14(br s,1H)ppm。LC-MS:C19H18N2O4[M+H]+:339。
在N2下,将Fe(6.21g,111mmol)添加至5'-(2,6-二甲基-4-硝基苯氧基)螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(3.76g,11.1mmol)和NH4Cl(11.88g,222mmol)于EtOH(75mL)和水(38mL)中的溶液中。在80℃下,将反应混合物搅拌4小时。将反应混合物经硅藻土垫过滤,用EtOAc冲洗。将所得溶液用水和盐水洗涤,并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干,得到呈米色固体状的5'-(4-氨基-2,6-二甲基苯氧基)螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(2.02g,59%),该物质不经进一步纯化即用于下一步骤。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):1.92(s,6H),2.05-2.27(m,4H),2.32-2.43(m,2H),4.82(br s,2H),6.32(s,2H),6.36(d,J=9.0Hz,1H),6.63(d,J=8.4Hz,1H),7.06(d,J=2.3Hz,1H),10.04(br s,1H)ppm。LC-MS:C19H20N2O2[M+H]+:309。
在N2下,在0℃下将NaNO2(437mg,6.33mmol)于水(60mL)中的溶液添加至5'-(4-氨基-2,6-二甲基苯氧基)螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(930mg,3.02mmol)于浓盐酸(26mL)、乙酸(78mL)和水(60mL)中的溶液中。在0℃下,将反应混合物搅拌1小时。同时,在0℃下,将N-(2-氰基乙酰基)氨基甲酸乙酯(650.2mg,4.16mmol)于水(74mL)和吡啶(26mL)中的溶液搅拌15分钟。将第一种反应混合物迅速添加至第二种反应混合物中并在0℃下,将所得反应混合物搅拌1小时。将反应混合物在水中稀释。将沉淀过滤,用水洗涤,溶解于EtOAc中并蒸发至干,得到呈橙色固体状的(2-氰基-2-(2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)亚肼基)乙酰基)氨基甲酸乙酯(1.33g,93%),该物质不经进一步纯化即用于下一步骤。LC-MS:C25H25N5O5[M+H]+:476。
在N2下,将NaOAc(920mg,11.19mmol)添加至(2-氰基-2-(2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)亚肼基)乙酰基)氨基甲酸乙酯(1.33g,2.8mmol)于AcOH(27mL)中的溶液中。在120℃下,将溶液搅拌1小时。在0℃下,将反应混合物冷却并在水中稀释。将沉淀过滤并用水洗涤,得到呈黄色固体状的2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(1.07g,89%),该物质不经进一步纯化即用于下一步骤。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):1.91-2.43(m,12H),6.37(d,J=8.8Hz,1H),6.67(d,J=8.5Hz,1H),7.22(d,J=2.0Hz,1H),7.29(s,2H),10.11(br s,1H)ppm。LC-MS:C23H19N5O4[M+H]+:430。
在N2下,在120℃下将2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(1.07g,2.49mmol)、37%HCl(1.84mL,22.42mmol)和AcOH(3.71mL,64.78mmol)的混合物搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温并添加水。将沉淀过滤,用水洗涤,溶解于EtOAc中并蒸发至干,得到呈深色固体状的2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸(1.12g,定量),该物质不经进一步纯化即用于下一步骤。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):2.12(s,6H),2.24-2.34(m,4H),2.35-2.42(m,2H),6.37(dd,J=8.9,2.8Hz,1H),6.67(d,J=8.4Hz,1H),7.22(d,J=2.7Hz,1H),7.31(s,2H),10.11(s,1H),12.55(br s,1H)ppm。LC-MS:C23H20N4O6[M+H]+:449。
在N2下,将Et3N(1.4mL,9.99mmol)和叠氮磷酸二苯酯(1.6mL,7.49mmol)添加至2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸(1.12g,7.49mmol)于t-BuOH(35mL)中的溶液中。在85℃下,将所得混合物搅拌5小时。将反应混合物用NH4Cl饱和水溶液淬灭并用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机层用NH4Cl饱和水溶液和盐水洗涤,并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(0%至4%MeOH/DCM)纯化,得到呈橙色固体状的(2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(383mg,30%)。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):1.43(s,9H),2.11(s,6H),2.15-2.46(m,6H),6.37(dd,J=8.4Hz,J=2.1Hz,1H),6.67(d,J=8.4Hz,1H),7.21(d,J=2.1Hz,1H),7.32(s,2H),8.94(s,1H),10.11(s,1H),12.46(br s,1H)ppm。LC-MS:C27H29N5O6[M+H]+:520。
在N2下,在室温下将(2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(283mg,0.54mmol)于4N HCl的1,4-二噁烷溶液(2.72mL,10.89mmol)中的溶液搅拌3小时。将反应混合物蒸发至干并将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(5%MeOH/DCM)纯化,得到呈黄色固体状的6-氨基-2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(24)(146mg,64%)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):2.09(s,6H),2.12-2.33(m,4H),2.37-2.43(m,2H),6.32(br s,2H),6.36(dd,J=2.7,8.4Hz,1H),6.67(d,J=8.4Hz,1H),7.18(d,J=2.6Hz,1H),7.31(s,2H),10.11(s,1H),12.11(br s,1H)ppm。LC-MS:C22H21N5O4[M+H]+:420。
实例25.制备化合物25
在N2下,将LiOH·H2O(546.5mg,13.0mmol)于水(17mL)中的溶液添加至5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酸乙酯(572mg,3.62mmol)于THF(17mL)中的溶液中。在70℃下,将反应混合物搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温并蒸发THF。用1M HCl将反应混合物酸化至pH 2。将所得溶液用EtOAc(3×)萃取,用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干,得到呈白色固体状的5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酸(97mg,21%),将其不经进一步纯化即用于下一步骤中。
在N2下,将TCFH(330.9mg,1.18mmol)、5'-(4-氨基-2,6-二甲基苯氧基)螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(200mg,0.65mmol)和N-甲基咪唑(0.23mL,2.95mmol)添加至5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酸(76.7mg,0.59mmol)于MeCN(7mL)中的溶液中。在室温下,将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物用水(30mL)稀释,用6N HCl酸化至pH 2并用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机相用水(4×)和盐水洗涤,并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物通过反相快速色谱法(5%至100%MeCN/水(0.1%TFA))纯化。将所得溶液用EtOAc(3×)萃取并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将残余物溶解于DMSO(6mg/mL)中并通过HPLC(5%至100%MeCN/水(0.2%NH4OAc))纯化,得到呈白色固体状的N-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺(25)(4.6mg,2%)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):2.07(s,6H),2.09-2.22(m,2H),2.23-2.31(m,2H),2.36-2.43(m,2H),6.36(dd,J=8.4,2.5Hz,1H),6.65(d,J=8.4Hz,1H),7.15(d,J=2.6Hz,1H),7.56(s,2H),10.09(s,1H),10.67(s,1H),13.26(br s,1H)ppm。LC-MS:C22H20N4O5[M+H]+:421。
实例26.制备化合物26
在0℃下,将5'-溴-1',2'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(1g,4.22mmol)和60%NaH(202mg,5.04mmol)于无水DMF(8mL)中的混合物搅拌30分钟。添加MeI(0.29mL,4.62mmol)并在室温下将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物用水稀释。将沉淀过滤,用水(3×)洗涤,溶解于EtOAc中并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干,得到呈浅粉色固体状的5'-溴-1'-甲基螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(907mg,86%),该物质不经进一步纯化即用于下一步骤。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):1.48-1.57(m,2H),1.65-1.75(m,2H),3.19(s,3H),7.02(d,J=8.1Hz,1H),7.27(d,J=1.9Hz,1H),7.42(dd,J=8.3Hz,1.6Hz,1H)ppm。LC-MS:C11H10BrNO[M+H]+:252/254。
在N2下,将双(新戊二醇基)二硼(2.4g,10.5mmol)、KOAc(1.0g,10.53mmol)和PdCl2[P(o-Tol)3]2(27.6mg,0.035mmol)添加至5'-溴-1'-甲基螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(885mg,3.51mmol)于无水DMSO(24mL)中的溶液中。在90℃下,将反应混合物搅拌1.5小时。在冷却至室温后,将反应混合物用水稀释并用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机相用水(3×)和盐水(2×)洗涤并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(10%至40%EtOAc/CyH)纯化,得到呈白色固体状的5'-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己-2-基)-1'-甲基螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(875mg,85%)。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):0.94(s,6H),1.44-1.51(m,2H),1.59-1.66(m,2H),3.21(s,3H),3.73(s,4H),7.05(d,J=7.8Hz,1H),7.28(s,1H),7.63(d,J=7.8Hz,1H)ppm。LC-MS:C16H20BNO3[M+H]+:218。
将吡啶(0.22mL,2.78mmol)添加至5'-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己-2-基)-1'-甲基螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(900mg,3.16mmol)、(4-((苯甲氧基)甲基)-2-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(643mg,1.26mmol)和Cu(OTf)2(913mg,2.52mmol)于无水DMF(13mL)中的混合物中。用空气吹扫溶液并在70℃下将反应混合物搅拌21小时。将反应混合物用水稀释并用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机相用Na2CO3饱和水溶液和盐水(5×)洗涤,并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(0%至40%EtOAc/CyH)纯化,得到呈白色固体状的(4-((苯甲氧基)甲基)-2-(3,5-二氯-4-((1'-甲基-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(426mg,50%)。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):1.46(s,9H),1.49-1.54(m,2H),1.61-1.67(m,2H),3.18(s,3H),4.64(s,2H),5.41(s,2H),6.55(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),6.87(d,J=2.0Hz,1H),6.96(d,J=8.4Hz,1H),7.25-7.37(m,5H),7.86(s,2H),9.35(s,1H)ppm。LC-MS:C33H31Cl2N5O7[M+H]+:678。
在N2下,将BBr3(4.5mL,4.54mmol,1M于DCM中)添加至(4-((苯甲氧基)甲基)-2-(3,5-二氯-4-((1'-甲基-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(386mg,0.57mmol)于无水DCM(200mL)中的溶液中。在0℃下,将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物用NaHCO3饱和水溶液稀释并用DCM(3×)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(0%至5%MeOH/DCM)纯化,随后通过反相色谱法(0至100%MeCN/水(0.1%TFA))纯化,并用EtOH研磨,得到呈白色固体状的6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((1'-甲基-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(26)(4.68g,51%)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.48-1.53(m,2H),1.60-1.66(m,2H),3.17(s,3H),6.48-6.55(m,3H),6.83(d,J=2.6Hz,1H),6.96(d,J=8.5Hz,1H),7.89(s,2H),12.29(s,1H)ppm。LC-MS:C20H15Cl2N5O4[M+H]+:460。
实例27.制备化合物27
在N2下,在-20℃下将环丁烷甲酰氯(7.47g,63.04mmol)逐滴添加(通过注射泵经20分钟添加)至2-(2-甲基苯基)肼盐酸盐(10g,63.04mmol)和吡啶(15mL,186.2mmol)于无水DMA(30mL)中的溶液中。在-20℃下,将反应混合物搅拌2小时。完成后,将反应混合物倒入冰-水中并将沉淀过滤,用水(3×)洗涤,在60℃下减压干燥并与甲苯共蒸发,得到呈浅红色固体状的N'-(邻甲苯基)环丁烷甲酰肼(8.2g,64%),该物质不经进一步纯化即用于下一步骤。LC-MS:C12H16N2O[M+H]+:205。
将CaO(22.51g,401.42mmol)添加至N'-(邻甲苯基)环丁烷甲酰肼(8.2g,40.14mmol)于喹啉(9mL)中的溶液中。在60℃下,将反应混合物搅拌2小时。在冷却至室温后,将反应混合物用EtOAc和水稀释。将所得混合物冷却至0℃并用37%HCl酸化,直至pH=1。分离各相并用EtOAc再萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(10%至20%EtOAc/CyH)纯化,得到呈橙色固体状的7'-甲基螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(4.6g,61%)。LC-MS:C12H13NO[M+H]+:188。
在N2下,将PIFA(10.74g,24.97mmol)和TFA(23.75g,15.47mL,208.29mmol)添加至7'-甲基螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(3.9g,20.83mmol)于氯仿(246mL)中的溶液中。在室温下,将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物用DCM稀释并用Na2S2O3饱和水溶液淬灭。分离各相并将有机层用盐水洗涤,并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(25%EtOAc/CyH)纯化,得到呈橙色固体状的5'-羟基-7'-甲基螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(1.60g,38%)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.98(s,3H),2.12-2.23(m,4H),2.36-2.42(m,2H),6.38(d,J=2.4Hz,1H),6.78(d,J=2.4Hz,1H),8.88(br s,1H),9.97(s,1H)ppm。LC-MS:C12H13NO2[M+H]+:204。
在室温下,将5'-羟基-7'-甲基螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(1.6g,7.87mmol)、1,3-二氯-2-氟-5-硝基苯(1.65g,7.87mmol)和K2CO3(1.63g,11.809mmol)于DMF(54mL)中的混合物搅拌3小时。将反应混合物用水稀释。将所得沉淀过滤,用水和甲醇洗涤并真空干燥,得到呈黄色固体状的5'-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-7'-甲基螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(1.79g,58%),将其不经任何额外纯化即用于下一步骤中。LC-MS:C18H14Cl2N2O4[M+H]+:393。
在N2下,将Fe(177.52mg,3.18mmol)添加至5'-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-7'-甲基螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(250mg,0.64mmol)和NH4Cl(340mg,6.36mmol)于EtOH(4.45mL)和水(2.22mL)中的溶液中。在70℃下,将反应混合物搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温,用EtOH稀释并经硅藻土垫过滤。将滤液蒸发至干。将残余物溶解于EtOAc中,用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干,得到呈白色固体状的5'-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-7'-甲基螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(232mg,100%),将其不经任何额外纯化即用于下一步骤中。LC-MS:C18H16Cl2N2O2[M+H]+:363。
在N2下,在0℃下将NaNO2(102mg,1.48mmol)于水(14mL)中的溶液添加至5'-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-7'-甲基螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(232.47mg,0.64mmol)于37%HCl(6.12mL,74.53mmol)、乙酸(19mL)和水(14mL)中的溶液中。在0℃下,将反应混合物搅拌1小时。同时,在0℃下,将N-(2-氰基乙酰基)氨基甲酸乙酯(165mg,1.057mmol)于水(18mL)和吡啶(6mL)中的溶液搅拌15分钟。将第一种反应混合物迅速添加至第二种反应混合物中。在0℃下,将所得反应混合物搅拌1小时。将反应混合物在水(150mL)中稀释。将所得沉淀过滤,用水洗涤并在高真空下干燥,得到呈橙色固体状的(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((7'-甲基-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)亚肼基)乙酰基)氨基甲酸乙酯(339mg,100%),将其不经任何额外纯化即用于下一步骤中。LC-MS:C24H21Cl2N5O5[M-H]-:528。
在N2下,将乙酸钠(264mg,3.22mmol)添加至(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((7'-甲基-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)亚肼基)乙酰基)氨基甲酸乙酯(339.43mg,0.64mmol)于乙酸(7.79mL)中的溶液中。在120℃下,将反应混合物搅拌1小时且接着将其冷却至0℃。添加水并将混合物搅拌30分钟。将所得沉淀过滤,用水洗涤并与甲苯共蒸发,得到呈橙色固体状的2-(3,5-二氯-4-((7'-甲基-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(309mg,100%),将其不经任何额外纯化即用于下一步骤中。LC-MS:C22H15Cl2N5O4[M-H]-:482。
在N2下,在120℃下将2-(3,5-二氯-4-((7'-甲基-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(309mg,0.64mmol)和37%HCl(648mg,0.54mL,6.58mmol)于AcOH(1.08mL,18.85mmol)中的溶液搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温并用水稀释。将所得沉淀过滤,用水洗涤并与甲苯共蒸发,得到呈深色固体状的2-(3,5-二氯-4-((7'-甲基-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸(302mg,94%),将其不经任何额外纯化即用于下一步骤中。LC-MS:C22H16Cl2N4O6[M+H]+:503。
在N2下,将三乙胺(0.33mL,2.4mmol)和叠氮磷酸二苯酯(495.41mg,0.39mL,1.8mmol)添加至2-(3,5-二氯-4-((7'-甲基-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸(302mg,0.6001mmol)于叔丁醇(9.25mL)中的溶液中。在85℃下,将所得混合物搅拌5小时,再添加叠氮磷酸二苯酯(495.41mg,0.39mL,1.8mmol)和三乙胺(0.33mL,2.4mmol)并在85℃下继续搅拌过夜。将反应混合物用NaHCO3饱和水溶液淬灭并用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(0%至5%MeOH/DCM)纯化,得到呈白色固体状的(2-(3,5-二氯-4-((7'-甲基-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(51mg,15%)。LC-MS:C26H25Cl2N5O6[M+H]+:574。
在N2下,将4N HCl的二噁烷溶液(0.44mL,1.74mmol)添加至(2-(3,5-二氯-4-((7'-甲基-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(50mg,0.087mmol)于无水DCM(2mL)中的溶液中。在室温下,将反应混合物搅拌15小时,接着将反应混合物蒸发至干。将粗产物在硅胶上通过快速色谱法(0%至10%MeOH/DCM)纯化,得到呈白色固体状的6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((7'-甲基-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(27)(16mg,39%)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):2.04-2.15(m,4H),2.16-2.31(m,3H),2.33-2.44(m,2H),6.33(d,J=2.3Hz,1H),6.53(s,2H),7.04(d,J=2.9Hz,1H),7.89(s,2H),10.22(s,1H),12.28(s,1H)ppm。LC-MS:C21H17Cl2N5O4[M+H]+:474。
实例28.制备化合物28
在N2下,在-78℃下将LiHMDS(83mL,82.6mmol,1M于THF中)逐滴添加至羟吲哚(5g,37.6mmol)于无水THF(120mL)中的溶液中。在-78℃下,将反应混合物搅拌1小时。接着,逐滴添加1,4-二溴丁烷(4.5mL,37.6mmol)并将反应混合物在-78℃下搅拌1小时,随后在室温下搅拌27小时。将反应混合物蒸发至干,溶解于EtOAc中并用NH4Cl饱和水溶液(2×)洗涤。用EtOAc(2×)萃取水相并将合并的有机相经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(10%至25%EtOAc/CyH)纯化,得到呈白色固体状的螺[环戊烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(2g,29%)。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):1.71-1.75(m,2H),1.93-1.97(m,6H),6.81(d,J=7.7Hz,1H),6.93(t,J=7.5Hz,1H),7.14(t,J=7.7Hz,1H),7.21(d,J=7.3Hz,1H),10.25(br s,1H)ppm。LC-MS:C12H13NO[M+H]+:188。
在N2下,将PIFA(5.23g,12.2mmol)和TFA(7.5mL,101.47mmol)添加至螺[环戊烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(1.9g,10.2mmol)于氯仿(120mL)中的溶液中。在室温下,将反应混合物搅拌1小时。用Na2CO3饱和水溶液中和反应混合物。收集有机相并用DCM(3×)萃取水相。将合并的有机相用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(0%至3%MeOH/DCM)纯化,得到呈褐色油状的5'-羟基螺[环戊烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(1.23g,60%)。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):1.67-1.71(m,2H),1.86-1.95(m,6H),6.51-6.65(m,3H),8.92(s,1H),9.96(s,1H)ppm。LC-MS:C12H13NO2[M+H]+:204。
在N2下,在40℃下将5'-羟基螺[环戊烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(1.23g,6.05mmol)、2-氟-1,3-二甲基-5-硝基苯(1.02g,6.05mmol)和K2CO3(1.25g,9.08mmol)于无水DMF(41mL)中的混合物搅拌21小时。将反应混合物在水中稀释并用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机层用盐水(2×)洗涤并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干,得到呈米色固体状的5'-(2,6-二甲基-4-硝基苯氧基)螺[环戊烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(1.35g,63%),该物质不经进一步纯化即用于下一步骤。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):1.71-1.76(m,2H),1.88-1.98(m,6H),2.17(s,6H),6.41(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),6.7(d,J=8.4Hz,1H),6.88(d,J=2.5Hz,1H),8.10(s,2H),10.18(br s,1H)ppm。LC-MS:C20H20N2O4[M+H]+:353。
在N2下,将Fe(1.07g,19.2mmol)添加至5'-(2,6-二甲基-4-硝基苯氧基)螺[环戊烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(1.35g,3.83mmol)和NH4Cl(2.05g,38.3mmol)于EtOH(27mL)和水(14mL)中的溶液中。在70℃下,将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物经硅藻土垫过滤,用EtOAc冲洗。将所得溶液用水和盐水洗涤并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干,得到呈米色固体状的5'-(4-氨基-2,6-二甲基苯氧基)螺[环戊烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(982mg,80%),该物质不经进一步纯化即用于下一步骤。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):1.67-1.72(m,2H),1.80-1.97(m,12H),4.81(br s,2H),6.31(s,2H),6.36(dd,J=8.2,2.5Hz,1H),6.66(d,J=8.4Hz,1H),6.73(d,J=2.4Hz,1H),10.08(br s,1H)ppm。LC-MS:C20H22N2O2[M+H]+:324。
在N2下,在0℃下将NaNO2(402mg,5.83mmol)于水(53mL)中的溶液添加至5'-(4-氨基-2,6-二甲基苯氧基)螺[环戊烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(895mg,2.78mmol)于37%HCl(24mL)、AcOH(70mL)和水(53mL)中的溶液中。在0℃下,将反应混合物搅拌1小时。同时,在0℃下将N-(2-氰基乙酰基)氨基甲酸乙酯(650.2mg,4.16mmol)于水(53mL)和吡啶(24mL)中的溶液搅拌15分钟。将第一种反应混合物迅速添加至第二种反应混合物中并在0℃下将所得反应混合物搅拌4小时。将反应混合物在水中稀释。将沉淀过滤,用水洗涤,溶解于EtOAc中并蒸发至干,得到呈橙色固体状的(2-氰基-2-(2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环戊烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)亚肼基)乙酰基)氨基甲酸乙酯(1.36g,定量),该物质不经进一步纯化即用于下一步骤。LC-MS:C26H27N5O5[M+H]+:490
在N2下,将NaOAc(910mg,11.1mmol)添加至(2-氰基-2-(2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环戊烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)亚肼基)乙酰基)氨基甲酸乙酯(1.36g,2.78mmol)于AcOH(26mL)中的溶液中。在120℃下,将溶液搅拌1小时。在0℃下,将反应混合物冷却并用水稀释。将沉淀过滤并用水洗涤,得到呈黄色固体状的2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环戊烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(1.18g,96%),该物质不经进一步纯化即用于下一步骤。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):1.71-1.77(m,2H),1.86-1.97(m,6H),2.11(s,6H),6.35(d,J=8.4Hz,1H),6.7(d,J=8.4Hz,1H),6.90(s,1H),7.27(s,2H),10.16(s,1H),13.0(br s,1H)ppm。LC-MS:C24H21N5O4[M+H]+:444。
在N2下,在120℃下将2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环戊烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(1.18g,2.66mmol)、37%HCl(3.9mL)和AcOH(4mL)的混合物搅拌1天。将反应混合物冷却至室温并用水稀释。将沉淀过滤,用水洗涤,溶解于EtOAc中并蒸发至干,得到呈米色固体状的2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环戊烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸(959mg,78%),该物质不经进一步纯化即用于下一步骤。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):1.71-1.78(m,2H),1.86-1.97(m,6H),2.11(s,6H),6.35(dd,J=9.3,2.0Hz,1H),6.7(d,J=9.0Hz,1H),6.91(d,J=2.5Hz,1H),7.30(s,2H),10.14(s,1H),12.53(br s,1H),13.55(br s,1H)ppm。LC-MS:C24H22N4O6[M+H]+:463。
在N2下,将Et3N(1.2mL,8.29mmol)和叠氮磷酸二苯酯(1.3mL,6.22mmol)添加至2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环戊烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸(959mg,2.07mmol)于t-BuOH(30mL)中的溶液中。在85℃下,将所得混合物搅拌5小时。将反应混合物用NH4Cl饱和水溶液淬灭并用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机层用NH4Cl饱和水溶液和盐水洗涤并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(0%至5%MeOH/DCM)纯化,得到呈黄色固体状的(2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环戊烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(680mg,61%)。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):1.43(s,9H),1.69-1.78(m,2H),1.87-1.99(m,6H),2.09(s,6H),6.35(dd,J=8.7,2.0Hz,1H),6.7(d,J=8.5Hz,1H),6.9(d,J=2.4Hz,1H),7.31(s,2H),8.94(s,1H),10.15(s,1H),12.45(br s,1H)ppm。LC-MS:C28H31N5O6[M+H]+:534。
在N2下,在室温下将(2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环戊烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(680mg,1.27mmol)于4N HCl的1,4-二噁烷溶液(10mL,38.2mmol)中的溶液搅拌28小时。将反应混合物蒸发至干并将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(0%至6%MeOH/DCM)纯化,得到呈米色固体状的6-氨基-2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环戊烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(28)(225mg,41%)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.72-1.76(m,2H),1.86-1.98(m,6H),2.07(s,6H),6.33(br s,2H),6.34(dd,J=8.4,2.6Hz,1H),6.7(d,J=8.4Hz,1H),6.86(d,J=2.6Hz,1H),7.30(s,2H),10.15(s,1H),12.11(br s,1H)ppm。LC-MS:C23H23N5O4[M+H]+:434。
实例29.制备化合物29
将乙烯基二苯基硫三氟甲烷磺酸盐(12.97g,35.802mmol)添加至4-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-2-酮(5g,29.83mmol)和三氟甲磺酸锌(10.85g,29.83mmol)于无水DMF(135mL)中的溶液中。搅拌2分钟后,添加DBU(13.37mL,89.504mmol)并在室温下将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物用NH4Cl饱和水溶液稀释并用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗产物用戊烷研磨,过滤并用戊烷洗涤,得到呈褐色固体状的4'-氯螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(5.52g,96%),该物质不经进一步纯化即用于下一步骤。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):1.37-1.40(m,2H),2.04-2.08(m,2H),6.88-6.94(m,2H),7.15-7.20(m,1H),10.80(br s,1H)ppm。LC-MS:C10H8ClNO[M+H]+:194。
在N2下,将PIFA(13.85g,32.2mmol)添加至4'-氯螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(5.2g,26.86mmol)和TFA(20mL,268.55mmol)于氯仿(318mL)中的溶液中。在室温下,将反应混合物搅拌16小时。将反应混合物用NaHCO3饱和水溶液淬灭并用DCM稀释。分离各层并用DCM萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物用戊烷研磨并过滤,得到呈褐色固体状的4'-氯-5'-羟基螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(2.50g,46%)。用EtOAc/iPrOH(85:15)再萃取NaHCO3水溶液(2×)。将合并的有机层用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将残余物在硅胶上通过快速色谱法(1%至50%[MeOH/NH4OH(9:1)]/DCM)纯化,又得到呈褐色固体状的4'-氯-5'-羟基螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮3(1.52g,27%)。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):1.31-1.35(m,2H),2.03-2.07(m,2H),6.69(d,J=8.4Hz,1H),6.77(d,J=8.4Hz,1H),9.60(s,1H),10.43(br s,1H)ppm。LC-MS:C10H8ClNO2[M+H]+:210。
将DIPEA(3.07g,3.93mL,23.76mmol)添加至4'-氯-5'-羟基螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(2.49g,11.88mmol)和1,3-二氯-2-氟-5-硝基苯(2.49g,11.88mmol)于无水DMF(66mL)中的溶液中。在N2下,在室温下将反应混合物搅拌4小时,再添加DIPEA(3.07g,3.93mL,23.76mmol),并再搅拌3小时。接着,将反应混合物用水稀释并用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗产物用戊烷研磨,过滤并用戊烷洗涤,得到呈绿色固体状的4'-氯-5'-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(2.78g,59%),该物质不经进一步纯化即用于下一步骤。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):1.43-1.45(m,2H),2.17-2.20(m,2H),6.48(d,J=8.4Hz,1H),6.75(d,J=8.4Hz,1H),8.55(s,2H),10.74(br s,1H)ppm。LC-MS:C16H9Cl3N2O4[M-H]-:397。
在N2下,将Fe(2.42g,43.29mmol)添加至4'-氯-5'-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(3.46g,8.66mmol)和NH4Cl(4.63g,86.58mmol)于EtOH(60mL)和水(30mL)中的溶液中。在70℃下,将反应混合物加热17小时。在冷却至室温后,将反应混合物用EtOH和水稀释并经硅藻土垫过滤。浓缩滤液,使其在EtOAc/iPrOH(85:15)中重构并用盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干,得到呈白色固体状的5'-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-4'-氯螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(2.36g,74%),该物质不经进一步纯化即用于下一步骤。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.39-1.42(m,2H),2.14-2.17(m,2H),5.67(s,2H),6.31(d,J=8.4Hz,1H),6.71(s,2H),6.75(d,J=8.4Hz,1H),10.64(s,1H)ppm。LC-MS:C16H11Cl3N2O2[M+H]+:369。
将1M LiHMDS的THF溶液(5.41mL,5.41mmol)添加至5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酸乙酯(213.88mg,1.35mmol)和5'-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-4'-氯螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(500mg,1.35mmol)于无水THF(6mL)中的溶液中。在N2下,在室温下将反应混合物搅拌30分钟。将反应混合物用MeOH稀释并蒸发至干。将粗产物在硅胶上通过快速色谱法(0%至50%MeOH/DCM)纯化。在CH3CN中研磨所得固体并在高真空下干燥,得到呈白色固体状的N-(3,5-二氯-4-((4'-氯-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺(29)(285mg,44%)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.39-1.46(m,2H),2.15-2.21(m,2H),6.37(d,J=8.8Hz,1H),6.75(d,J=8.5Hz,1H),8.13(s,2H),10.58-10.75(m,2H)ppm。LC-MS:C19H11Cl3N4O5[M+H]+:481。
实例30.制备化合物30
在N2下,在0℃下将NaNO2(0.85g,12.27mmol)于水(116mL)中的溶液添加至5'-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-4'-氯螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(2.16g,5.84mmol)于37%HCl(51mL,617.6mmol)、乙酸(154mL)和水(115mL)中的溶液中。在0℃下,将反应混合物搅拌40分钟。同时,在0℃下将N-(2-氰基乙酰基)氨基甲酸乙酯(1.37g,8.77mmol)于水(148mL)和吡啶(51mL)中的溶液搅拌15分钟。将第一种反应混合物迅速添加至第二种反应混合物中。在0℃下,将所得反应混合物搅拌30分钟。将反应混合物在水中稀释。将沉淀过滤,用水洗涤并与甲苯共蒸发,得到呈橙色固体状的(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((4'-氯-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)亚肼基)乙酰基)氨基甲酸乙酯(2.75g,88%),将其不经任何额外纯化即用于下一步骤中。LC-MS:C22H16Cl3N5O5[M+H]+:536。
在N2下,将乙酸钠(1.68g,0.0205mol)添加至(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((4'-氯-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)亚肼基)乙酰基)氨基甲酸乙酯(2.75g,0.005mol)于乙酸(50mL)中的溶液中。在120℃下,将反应混合物搅拌2小时。接着,将反应混合物冷却至0℃。添加水并将混合物搅拌30分钟。将所得沉淀过滤,用水洗涤并与甲苯共蒸发,得到呈橙色固体状的2-(3,5-二氯-4-((4'-氯-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(2.40g,95%),将其不经任何额外纯化即用于下一步骤中。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.43-1.46(m,2H),2.17-2.20(m,2H),6.42(d,J=8.4Hz,1H),6.78(d,J=8.4Hz,1H),7.82(s,2H),10.72(s,1H)ppm。LC-MS:C20H10Cl3N5O4[M+H]+:490
在N2下,将KOH(5.67g,101.058mmol)添加至2-(3,5-二氯-4-((4'-氯-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(2.4g,4.89mmol)于水(48mL)和EtOH(48mL)中的溶液中。在80℃下,将反应混合物搅拌15分钟。在冷却至室温后,将反应混合物用1N HCl水溶液稀释,直至pH=1。将所得沉淀过滤,用水洗涤并与甲苯共蒸发,得到呈浅橙色固体状的2-(3,5-二氯-4-((4'-氯-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸(2.49g,100%),将其以原样用于下一步骤中。LC-MS:C20H11Cl3N4O6[M-H]-:509。
在N2下,将三乙胺(1.59g,2.18mL,15.7mmol)和叠氮磷酸二苯酯(3.24g,2.54mL,11.77mmol)添加至2-(3,5-二氯-4-((4'-氯-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸(2g,3.92mmol)于叔丁醇(60mL)中的溶液中。在85℃下,将所得混合物搅拌4小时。用NaHCO3饱和水溶液淬灭反应混合物并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(0%至5%MeOH/DCM)纯化,得到呈红色固体状的(2-(3,5-二氯-4-((4'-氯-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(406mg,18%)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.43-1.45(m,2H),1.45(s,9H),2.17-2.20(m,2H),6.39(d,J=8.4Hz,1H),6.78(d,J=8.4Hz,1H),7.91(s,2H),9.13(s,1H),10.71(s,1H),12.58(br s,1H)ppm。LC-MS:C24H20Cl3N5O6[M+H]+:580。
在N2下,将TFA(0.94mL,12.67mmol)添加至(2-(3,5-二氯-4-((4'-氯-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(368mg,0.63mmol)于无水DCM(9mL)中的溶液中。在室温下,将反应混合物搅拌18小时。再添加DCM(9mL)和TFA(0.94mL,12.67mmol)并在室温下继续搅拌7小时。接着,将反应混合物用MeCN稀释并蒸发至干。将粗产物在硅胶上通过快速色谱法(1%至10%[MeOH/NH4OH(99:1)]/DCM)纯化。将所得固体用EtOH研磨并在高真空下干燥,得到呈白色固体状的6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((4'-氯-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(30)(111mg,36%)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.40-1.48(m,2H),2.16-2.22(m,2H),6.36(d,J=8.4Hz,1H),6.55(s,2H),6.78(d,J=8.4Hz,1H),7.92(s,2H),10,71(s,1H),12.28(s,1H)ppm。LC-MS:C19H12Cl3N5O4[M+H]+:480。
实例31.制备化合物31
在N2下,在120℃下将2-(3,5-二氯-4-((4'-氯-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸(900mg,1.77mmol)于巯基乙酸(2.70mL,38.89mmol)中的溶液搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温并用水稀释。接着,添加EtOAc/iPrOH(85:15)和NaHCO3饱和水溶液并分离各相。用EtOAc/iPrOH(85:15)再萃取水相。将合并的有机相用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗产物在硅胶上通过快速色谱法(2%至5%MeOH/DCM)纯化,得到呈黄色固体状的2-(3,5-二氯-4-((4'-氯-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(31)(37mg,4%)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.41-1.48(m,2H),2.16-2.21(m,2H),6.39(d,J=8.4Hz,1H),6.78(d,J=8.5Hz,1H),7.71(s,1H),7.84(s,2H),10.71(s,1H),12.49(s,1H)ppm。LC-MS:C19H11Cl3N4O4[M+H]+:465。
实例32和实例33.制备化合物32和33
在N2下,将吡啶(1.9mL,23.6mmol)和乙醛(1.4mL,25.0mmol)添加至5-溴吲哚啉-2-酮(5g,23.6mmol)于MeOH(35mL)中的溶液中。在65℃下,将反应混合物搅拌22小时。将反应混合物在水中稀释,过滤并用水(3×)洗涤。将沉淀溶解于EtOAc中并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干,得到呈粉色固体状的5-溴-3-亚乙基吲哚啉-2-酮(5g,90%),该物质不经进一步纯化即用于下一步骤。LC-MS:C10H8BrNO[M+H]+:238/240。
在N2下,将氯化三甲基亚砜(2.7g,21.0mmol)和60%NaH(0.99g,24.8mmol)于无水DMSO(180mL)中的溶液逐滴添加至5-溴-3-亚乙基吲哚啉-2-酮(4.54g,19.1mmol)于无水DMSO(180mL)中的溶液中。在室温下,将反应混合物搅拌2小时。将反应混合物用NH4Cl饱和水溶液淬灭并将所得溶液在EtOAc中稀释,用NH4Cl饱和水溶液和盐水洗涤,并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(0%至3%MeOH/DCM)纯化,得到呈褐色固体状的5'-溴-2-甲基螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(2.45g,25%)。LC-MS:C11H10BrNO[M+H]+:252/254。
在N2下,将3,4-二氢-2H-吡喃(8mL,88.9mmol)添加至5'-溴-2-甲基螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(1.12g,4.44mmol)和p-TsOH·H2O(0.34g,1.78mmol)于无水DCM(25mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌10分钟,接着在40℃下搅拌20小时。将反应混合物用NaHCO3饱和水溶液淬灭。收集有机相并用DCM(2×)萃取水相。将合并的有机相用盐水洗涤并用MgSO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(0%至2%MeOH/DCM)纯化,得到呈无色油状的5'-溴-2-甲基-1'-(四氢-2H-吡喃-2-基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(866mg,58%),该物质不经进一步纯化即用于下一步骤。LC-MS:C16H18BrNO2[M+H]+:336/338。
在N2下,在90℃下将5'-溴-2-甲基-1'-(四氢-2H-吡喃-2-基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(866mg,2.58mmol)、双(新戊二醇基)二硼(1.74g,7.73mmol)、KOAc(758mg,7.73mmol)和PdCl2[P(o-Tol)3]2(20mg,0.026mmol)于无水DMSO(18mL)中的混合物搅拌2小时。将反应混合物用水稀释并用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机相用盐水(2×)洗涤并用Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(0%至30%EtOAc/CyH)纯化,得到呈黄色固体状的5'-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己-2-基)-2-甲基-1'-(四氢-2H-吡喃-2-基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(670mg,71%)。LC-MS:C21H28BNO4[M+H]+:302。
在N2下,将H2O2(4.9mL,47.7mmol)和AcOH(2.7mL,47.7mmol)添加至5'-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己-2-基)-2-甲基-1'-(四氢-2H-吡喃-2-基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(705mg,1.91mmol)于THF(12mL)中的溶液中。在室温下,将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物用NaHCO3饱和水溶液中和并用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并用MgSO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(0%至2.5%MeOH/DCM)纯化,得到呈米色固体状的5'-羟基-2-甲基-1'-(四氢-2H-吡喃-2-基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(429mg,82%)。LC-MS:C16H19NO3[M+H]+:274。
在60℃下,将5'-羟基-2-甲基-1'-(四氢-2H-吡喃-2-基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(325mg,1.19mmol)、1,3-二氯-2-氟-5-硝基苯(249.7mg,1.19mmol)和K2CO3(246mg,1.78mmol)于无水DMF(8mL)中的混合物搅拌1小时。将反应冷却至室温,用水稀释并用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤并用Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干,得到呈黄色固体状的5'-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-2-甲基-1'-(四氢-2H-吡喃-2-基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(550mg,定量),该物质不经进一步纯化即用于下一步骤。LC-MS:C22H20Cl2N2O5[M+H]+:463。
在N2下,将TFA(0.9mL,11.9mmol)添加至5'-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-2-甲基-1'-(四氢-2H-吡喃-2-基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(550mg,1.19mmol)于无水DCM(3mL)中的溶液中。在40℃下,将反应混合物搅拌1天。减压蒸发反应混合物并与MeCN(5×)共蒸发,得到呈深绿色固体状的5'-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-2-甲基螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(450mg,定量),该物质不经进一步纯化即用于下一步骤。LC-MS:C17H12Cl2N2O4[M+H]+:379。
在N2下,将Fe(331mg,5.93mmol)添加至5'-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-2-甲基螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(450mg,1.19mmol)和NH4Cl(635mg,11.87mmol)于EtOH(8mL)和水(4mL)中的溶液中。在70℃下,将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物经硅藻土垫过滤,用EtOAc冲洗。将所得溶液用水和盐水洗涤,并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干,得到呈褐色固体状的5'-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-2-甲基螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(414mg,定量),该物质不经进一步纯化即用于下一步骤。LC-MS:C17H14Cl2N2O2[M+H]+:349。
在N2下,在0℃下将NaNO2(217mg,3.15mmol)于水(30mL)中的溶液添加至5'-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-2-甲基螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(524mg,1.5mmol)于37%HCl(13mL)、AcOH(40mL)和水(30mL)中的溶液中。在0℃下,将反应混合物搅拌1小时。同时,在0℃下将N-(2-氰基乙酰基)氨基甲酸乙酯(351mg,2.25mmol)于水(38mL)和吡啶(13mL)中的溶液搅拌15分钟。将第一种反应混合物迅速添加至第二种反应混合物中并在0℃下,将所得反应混合物搅拌1小时。将反应混合物在水中稀释并过滤。将沉淀用水洗涤,溶解于EtOAc中并蒸发至干,得到呈橙色固体状的(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((2-甲基-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)亚肼基)乙酰基)氨基甲酸乙酯(775mg,定量),该物质不经进一步纯化即用于下一步骤。LC-MS:C23H19Cl2N5O5[M+H]+:516
在N2下,在120℃下将(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((2-甲基-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)亚肼基)乙酰基)氨基甲酸乙酯(774mg,1.5mmol)和KOAc(294mg,3mmol)于DMA(25mL)中的混合物搅拌4小时。将反应混合物冷却至0℃,用水稀释并过滤。将沉淀用水洗涤,溶解于EtOAc中并蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(0%至10%MeOH/DCM)纯化,得到呈红色固体状的2-(3,5-二氯-4-((2-甲基-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(459mg,65%)。LC-MS:C21H13Cl2N5O4[M+H]+:470
在N2下,将KOH(477mg,8.51mmol)添加至2-(3,5-二氯-4-((2-甲基-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(400mg,0.85mmol)于水(4mL)和EtOH(4mL)中的溶液中。在80℃下,将反应混合物搅拌20分钟。将反应混合物在水中稀释并用EtOAc(3×)洗涤。将水相用1N HCl酸化并用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物通过制备型HPLC(0%至100%MeCN(0.1%甲酸)/水(0.1%甲酸))纯化,得到呈白色固体状的2-(3,5-二氯-4-((2-甲基-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸(166mg,40%)。LC-MS:C21H14Cl2N4O6[M+H]+:489。
在N2下,将Et3N(0.132mL,0.95mmol)和叠氮磷酸二苯酯(0.153mL,0.71mmol)添加至2-(3,5-二氯-4-((2-甲基-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸(116mg,0.24mmol)于t-BuOH(3.5mL)中的溶液中。在85℃下,将所得混合物搅拌2小时。将反应混合物用NH4Cl饱和水溶液淬灭并用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机相用NH4Cl饱和水溶液和盐水洗涤,并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(0%至5%MeOH/DCM)纯化,得到呈米色固体状的(2-(3,5-二氯-4-((2-甲基-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(52mg,39%)。LC-MS:C25H23Cl2N5O6[M+H]+:560。
在N2下,将TFA(0.23mL)添加至(2-(3,5-二氯-4-((2-甲基-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(86mg,0.15mmol)于无水DCM(2mL)中的溶液中。在室温下,将反应混合物搅拌21小时。接着,减压蒸发反应混合物并与MeCN(3×)共蒸发。将粗混合物通过制备型HPLC(0%至100%MeCN(0.1%甲酸)/水(0.1%甲酸)纯化,得到6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2-甲基-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮的非对映异构体的两种混合物:呈白色固体状的(32)(3mg,4%):1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.23(d,J=6.1Hz,3H),1.46(dd,J=7.4,2.8Hz,1H),1.65(dd,J=8.8,3.2Hz,1H),1.66-1.73(m,1H),6.34(br s,2H),6.48(dd,J=8.4,2.5Hz,1H),6.79-6.83(m,2H),7.92(s,2H),10.43(s,1H)ppm。LC-MS:C20H15Cl2N5O4[M+H]+:460,呈白色固体状的(33)(17mg,24%):1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.33(d,J=6.2Hz,3H),1.38-1.40(m,1H),1.79(dd,J=9.1,3.7Hz,1H),1.90-1.94(m,1H),6.39(dd,J=8.4,2.6Hz,1H),6.47(br s,2H),6.68(d,J=2.5Hz,1H),6.76(d,J=8.4Hz,1H),7.88(s,2H),10.40(s,1H),12.27(br s,1H)ppm。LC-MS:C20H15Cl2N5O4[M+H]+:460。
实例34和实例35.制备化合物34和35
在60℃下,将5'-羟基-2-甲基-1'-(四氢-2H-吡喃-2-基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(1.06g,3.88mmol)、1,3-二氯-2-氟-5-硝基苯(0.9g,4.27mmol)和K2CO3(0.804g,5.82mmol)于无水DMF(28mL)中的混合物搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温,用水稀释并用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机相用NH4Cl饱和水溶液洗涤并用Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物通过二氧化硅快速色谱法(0%至20%EtOAc/CyH)纯化,得到5'-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-2-甲基-1'-(四氢-2H-吡喃-2-基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮的非对映异构体的两种独立混合物:呈黄色固体状的(34-1)(856mg,48%)。LC-MS:C22H20Cl2N2O5[M+H]+:463。呈黄色固体状的(35-1)(466mg,26%)。LC-MS:C22H20Cl2N2O5[M+H]+:463。
在N2下,将TFA(1.4mL,18.5mmol)添加至5'-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-2-甲基-1'-(四氢-2H-吡喃-2-基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(34-1)(856mg,1.85mmol)于无水DCM(16mL)中的溶液中。在40℃下,将反应混合物搅拌20小时。减压蒸发反应混合物并与MeCN(3×)共蒸发,得到呈褐色固体状的5'-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-2-甲基螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(34-2)(700mg,定量),该物质不经进一步纯化即用于下一步骤。LC-MS:C17H12Cl2N2O4[M+H]+:379。
将35-1的保护基以与34-1相同的方式移除,得到呈褐色固体状的35-2(366mg,96%),该物质不经进一步纯化即用于下一步骤。LC-MS:C17H12Cl2N2O4[M+H]+:379。
在N2下,将Fe(515.9mg,9.24mmol)添加至5'-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-2-甲基螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(34-2)(700.6mg,1.85mmol)和NH4Cl(988.3mg,18.5mmol)于EtOH(12mL)和水(6mL)中的溶液中。在70℃下,将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物经硅藻土垫过滤,用EtOAc冲洗。将所得溶液用水和盐水洗涤,并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干,得到呈褐色固体状的5'-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-2-甲基螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(34-3)(645mg,定量),该物质不经进一步纯化即用于下一步骤。LC-MS:C17H14Cl2N2O2[M+H]+:349。
将35-2以与关于34-2所描述相同的反应条件还原,得到呈褐色固体状的35-3(265mg,79%),该物质不经进一步纯化即用于下一步骤。LC-MS:C17H14Cl2N2O2[M+H]+:349。
在N2下,在0℃下将草酰氯单乙酯(64μL,0.57mmol)、DIPEA(104μL,0.63mmol)和DMAP(7.0mg,0.057mmol)添加至5'-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-2-甲基螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(34-3)(200mg,0.57mmol)于无水DCM(5.5mL)中的溶液中。在室温下,将反应混合物搅拌3小时。再添加草酰氯单乙酯(64μL,0.57mmol)、DIPEA(104μL,0.63mmol)和DMAP(7.0mg,0.057mmol)并在室温下将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物用DCM稀释,用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(0%至20%EtOAc/CyH)纯化,得到呈褐色固体状的2-((3,5-二氯-4-((2-甲基-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯(34-4)(145mg,56%)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.30-1.35(m,6H),1.38(dd,J=7.9,3.8Hz,1H),1.77(dd,J=8.9,3.8Hz,1H),1.86-1.94(m,1H),4.33(q,J=7.1Hz,2H),6.40(dd,J=8.4,2.6Hz,1H),6.65(d,J=2.6Hz,1H),6.74(d,J=8.4Hz,1H),8.03(s,2H),10.38(s,1H),11.14(brs,1H)ppm。LC-MS:C21H18Cl2N2O5[M+H]+:449。
35-3与草酰氯单乙酯在与关于34-3所描述相同的条件下反应,得到呈褐色固体状的35-4(135mg,52%)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.21(d,J=6.1Hz,3H),1.32(d,J=7.1Hz,3H),1.46(dd,J=7.4,3.6Hz,1H),1.64(dd,J=8.8,3.6Hz,1H),1.67-1.74(m,1H),4.33(q,J=7.1Hz,2H),6.49(dd,J=8.5,2.6Hz,1H),6.75(d,J=2.6Hz,1H),6.80(d,J=8.5Hz,1H),8.03(s,2H),10.41(s,1H),11.36(br s,1H)ppm。LC-MS:C21H18Cl2N2O5[M+H]+:449。
在N2下,将LiOH·H2O(48.8mg,1.16mmol)于水(1.5mL)中的溶液添加至2-((3,5-二氯-4-((2-甲基-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯(34-4)(145mg,0.32mmol)于THF(1.5mL)中的溶液中。在室温下,将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物在水中稀释,用1M HCl酸化至pH 2并用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干,并与EtOH共蒸发,得到呈米色固体状的2-((3,5-二氯-4-((2-甲基-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)氨基)-2-氧代乙酸(34)(117mg,86%)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.32(d,J=6.3Hz,3H),1.36-1.40(m,1H),1.77(dd,J=8.6,3.0Hz,1H),1.88-1.94(m,1H),6.40(dd,J=8.4,2.6Hz,1H),6.64(d,J=2.6Hz,1H),6.74(d,J=8.2Hz,1H),8.05(s,2H),10.38(s,1H),11.06(s,1H)ppm。LC-MS:C19H14Cl2N2O5[M+H]+:421。
35-4遵循与关于34-4所描述类似的程序进行酯水解,得到呈米色固体状的35(12mg,2%)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.21(d,J=6.5Hz,3H),1.43-1.47(m,1H),1.63(dd,J=8.8,3.0Hz,1H),1.67-1.73(m,1H),6.47(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),6.73(d,J=2.6Hz,1H),6.79(d,J=8.0Hz,1H),8.08(s,2H),10.39(s,1H),10.56(s,1H)ppm。LC-MS:C19H14Cl2N2O5[M+H]+:421。
实例36.制备化合物36
在N2下,在室温下将DAST(2.14g,1.63mL,13.27mmol)逐滴添加至5-溴靛红(1g,4.42mmol)于无水DCM(40mL)中的溶液中。在室温下,将反应混合物搅拌2小时。接着,将反应混合物冷却至0℃并添加MeOH(15mL)。将混合物搅拌15分钟,接着用水稀释并用DCM(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,并经MgSO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗产物在硅胶上通过快速色谱法(0%至50%AcOEt/CyH)纯化,得到呈米色固体状的5-溴-3,3-二氟吲哚啉-2-酮(790mg,72%)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):6.95(d,J=8.7Hz,1H),7.70(d,J=8.7Hz,1H),7.94(s,1H),13.32(br s,1H)ppm。LC-MS:C8H4BrF2NO[M-H]-:248。
在N2下,在90℃下将5-溴-3,3-二氟吲哚啉-2-酮(1.2g,4.84mmol)、双(新戊二醇基)二硼(3.28g,14.51mmol)、KOAc(1.42g,14.51mmol)和PdCl2[P(o-Tol)3]2(0.38g,0.48mmol)于无水DMSO(28.1mL)中的混合物搅拌18小时,此时,再添加PdCl2[P(o-Tol)3]2(0.38g,0.48mmol)、KOAc(1.42g,14.51mmol)和双(新戊二醇基)二硼(3.28g,14.51mmol)并在90℃下继续搅拌1小时以实现完全转化。将反应混合物用EtOAc稀释,用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗产物在硅胶上通过快速色谱法(30%AcOEt/CyH)纯化,得到呈橙色固体状的5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己-2-基)-3,3-二氟吲哚啉-2-酮(1.30g,96%)。LC-MS:C13H14BF2NO3[M(硼酸)-H]-:212。
在N2下,将30%H2O2(11.8mL,115.63mmol)和HOAc(6.94g,6.63mL,115.63mmol)添加至5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己-2-基)-3,3-二氟吲哚啉-2-酮(1.3g,4.63mmol)于THF(26.9mL)中的溶液中。在室温下,将反应混合物搅拌16小时。接着,将反应混合物用NaHCO3饱和水溶液(200mL)淬灭并用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,并经MgSO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗产物在硅胶上通过快速色谱法(20%至50%AcOEt/CyH)纯化,得到呈白色固体状的3,3-二氟-5-羟基吲哚啉-2-酮(332mg,39%)。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):6.81(d,J=8.7Hz,1H),6.90(d,J=8.7Hz,1H),6.99(s,1H),9.61(s,1H),10.87(br s,1H)ppm。LC-MS:C8H5F2NO2[M-H]-:185。
在N2下,将1,3-二氯-2-氟-5-硝基苯(183.75mg,0.88mmol)和DIPEA(226.2mg,0.29mL,1.75mmol)添加至3,3-二氟-5-羟基吲哚啉-2-酮(162mg,0.88mmol)于无水DMF(6.1mL)中的溶液中。在室温下,将反应混合物搅拌16小时。接着,将反应混合物用水稀释并用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(10%至50%EtOAc/CyH)纯化,得到呈黄色粉末状的5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-3,3-二氟吲哚啉-2-酮(164mg,50%)。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):6.97(d,J=8.7Hz,1H),7.11(d,J=8.7Hz,1H),7.40(s,1H),8.55(s,2H),11.15(br s,1H)ppm。LC-MS:C14H6Cl2F2N2O4[M-H]-:373。
在N2下,将Fe(122mg,2.19mmol)添加至5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-3,3-二氟吲哚啉-2-酮(164mg,0.44mmol)和NH4Cl(233.86mg,4.37mmol)于EtOH(2.87mL)和水(1.44mL)中的溶液中。在70℃下,将反应混合物搅拌2小时。在冷却至室温后,将反应混合物经硅藻土垫过滤。用EtOAc稀释滤液并将有机相用水和盐水洗涤,并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干,得到呈褐色固体状的5-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-3,3-二氟吲哚啉-2-酮(150mg,99%),将其以原样用于下一步骤中。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):5.69(br s,2H),6.72(s,2H),6.88-6.96(m,2H),7.16(s,1H),11.10(br s,1H)ppm。LC-MS:C14H8Cl2F2N2O2[M+H]+:345。
在N2下,将草酰氯单乙酯(30.07mg,0.025mL,0.22mmol)、DIPEA(31.307mg,0.04mL,0.24mmol)和DMAP(2.69mg,0.022mmol)添加至5-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-3,3-二氟吲哚啉-2-酮(76mg,0.22mmol)于无水DCM(2.2mL)中的溶液中。在室温下,将反应混合物搅拌16小时。接着,将混合物用水稀释并用DCM(2×)萃取。将合并的有机层用盐水(2×)洗涤并经无水Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(30%至50%EtOAc/CyH)纯化,得到呈白色粉末状的2-((3,5-二氯-4-((3,3-二氟-2-氧代吲哚啉-5-基)氧基)苯基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯(31mg,32%)。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):1.33(t,J=6.9Hz,3H),4.33(q,J=6.9Hz,2H),6.95(s,2H),7.31(s,1H),8.06(s,2H),11.15(br s,2H)ppm。LC-MS:C18H12Cl2F2N2O5[M+H]+:445。
在N2下,将LiOH.H2O(8.48mg,0.202mmol)于H2O(0.26mL)中的溶液添加至2-((3,5-二氯-4-((3,3-二氟-2-氧代吲哚啉-5-基)氧基)苯基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯(25mg,0.056mmol)于THF(0.26mL)中的溶液中。在室温下,将混合物搅拌2小时。接着,用水稀释反应混合物并将水溶液用EtOAc洗涤,用1N HCl酸化至pH=2并用EtOAc萃取。将有机相经Na2SO4干燥,通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。在Et2O中研磨所得固体,得到呈白色固体状的2-((3,5-二氯-4-((3,3-二氟-2-氧代吲哚啉-5-基)氧基)苯基)氨基)-2-氧代乙酸(36)(20mg,85%)。1H-NMR(CD3OD,400MHz):6.91-6.95(m,2H),7.08(s,1H),7.99(s,1H)ppm。LC-MS:C16H8Cl2F2N2O5[M-H]-:415。
实例37.制备化合物37
在N2下,将乙烯基二苯基硫三氟甲烷磺酸盐(14.8g,40.8mmol,CAS:247129-88-0)于无水DMF(51mL)中的溶液添加至4-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-2-酮(5g,34.0mmol)和ZnOTf2(12.4g,34.0mmol)于无水DMF(154mL)中的溶液中。搅拌2分钟后,添加DBU(15mL,102mmol)并在室温下将反应混合物搅拌1.5小时。将反应混合物用NH4Cl饱和水溶液(100mL)淬灭并用AcOEt(400mL)稀释。将混合物用盐水(3×)洗涤并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将所得固体用戊烷(3×)研磨,得到呈米色固体状的4'-甲基螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(5.88g,定量),该物质不经进一步纯化即用于下一步骤。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):1.24-1.34(m,2H),1.87-1.96(m,2H),2.11(s,3H),6.68(d,J=7.6Hz,1H),6.74(d,J=7.7Hz,1H),7.03(t,J=7.7Hz,1H),10.48(s,1H)ppm。LC-MS:C11H11NO[M+H]+:174。
在N2下,将PIFA(18.7g,43.4mmol)添加至4'-甲基螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(6.27g,36.2mmol)和TFA(27mL,362mmol)于氯仿(428mL)中的溶液中。在室温下,将反应混合物搅拌22小时。用NaHCO3饱和水溶液(200mL)淬灭反应并搅拌5分钟。收集有机层,在EtOAc(400mL)中稀释,用NaHCO3饱和水溶液(3×)洗涤并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(2%至5%MeOH/DCM)纯化并用EtOH研磨,得到呈橙色固体状的5'-羟基-4'-甲基螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(3.11g,45%)。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):1.23-1.30(m,2H),1.81-1.87(m,2H),1.90(s,3H),6.53(d,J=8.1Hz,1H),6.59(d,J=8.2Hz,1H),8.78(s,1H),10.17(s,1H)ppm。LC-MS:C11H11NO2[M+H]+:190。
在N2下,将DIPEA(5.4mL,32.9mmol)添加至5'-羟基-4'-甲基螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(3.11g,16.4mmol)和1,3-二氯-2-氟-5-硝基苯(3.45g,16.4mmol)于无水DMF(163mL)中的溶液中。在60℃下,将反应混合物搅拌21小时。将反应混合物在水(300mL)中稀释并过滤。将沉淀用水(3×)洗涤,接着溶解于EtOAc中,并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干,得到呈黄色固体状的5'-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-4'-甲基螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(4.81g,77%),该物质不经进一步纯化即用于下一步骤。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):1.35-1.42(m,2H),1.87-2.03(m,2H),2.18(s,3H),6.22(d,J=8.5Hz,1H),6.51(d,J=8.1Hz,1H),8.51(s,2H),10.47(s,1H)ppm。LC-MS:C17H12Cl2N2O4[M+H]+:379。
在N2下,在80℃下将5'-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-4'-甲基螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(4.81g,12.7mmol)、NH4Cl(6.79g,127mmol)和Fe(3.54g,63.4mmol)于EtOH(86mL)和水(43mL)中的混合物搅拌23小时。将反应混合物经硅藻土过滤并在EtOAc中稀释。将所得溶液用盐水(3×)洗涤并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干,得到呈黄色固体状的5'-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-4'-甲基螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(4.43g,定量),该物质不经进一步纯化即用于下一步骤。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):1.31-1.37(m,2H),1.92-1.98(m,2H),2.12(s,3H),5.58(br s,2H),6.13(d,J=8.5Hz,1H),6.60(d,J=8.5Hz,1H),6.70(s,2H),10.37(s,1H)ppm。LC-MS:C17H14Cl2N2O2[M+H]+:349。
在N2下,在0℃下将NaNO2(0.4g,5.73mmol)于水(10mL)中的溶液添加至5'-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-4'-甲基螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(1g,2.86mmol)于MeOH(40mL)、水(10mL)、AcOH(5mL)和37%HCl(5mL)中的溶液中。在0℃下,将反应混合物搅拌1小时。添加四羟基二硼(2.05g,22.9mmol)并在60℃下将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温,在水(100mL)中稀释并过滤。将沉淀用水(3×)洗涤,溶解于EtOAc中并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干,得到呈黄色固体状的(3,5-二氯-4-((4'-甲基-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)硼酸(906mg,84%),该物质不经进一步纯化即用于下一步骤。LC-MS:C17H14BCl2NO4[M+H]+:378。
在N2下,将N,O-双(三甲基硅基)乙酰胺(16mL,65.1mmol)添加至6-溴-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-3,5-二酮(5g,26mmol)于无水MeCN(125mL)中的溶液中。使反应混合物回流2小时,接着将其冷却至室温。逐滴添加MeI(2.4mL,39.1mmol)并使反应混合物回流22小时。将反应混合物用水(100mL)稀释并用EtOAc(4×)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(10%至50%EtOAc/CyH)纯化,得到呈白色固体状的6-溴-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(4.25g,79%)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):3.44(s,3H),12.48(br s,1H)ppm。LC-MS:C4H4BrN3O2[M+H]+:206/208。
在N2下,将Na2CO3(4.8mL,9.59mmol,2M于水中)添加至6-溴-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(592.5mg,2.88mmol)、(3,5-二氯-4-((4'-甲基-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)硼酸(906mg,2.4mmol)和Pd(dppf)Cl2(175.4mg,0.24mmol)于1,4-二噁烷(18mL)中的溶液中。在100℃下,将反应混合物搅拌90分钟。用水(20mL)淬灭反应,用EtOAc稀释并用NH4Cl饱和水溶液和盐水洗涤。用EtOAc(3×)萃取水相并将合并的有机相经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(1%至4%MeOH/DCM)纯化并用EtOH研磨,得到呈浅黄色固体状的6-(3,5-二氯-4-((4'-甲基-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(37)(173mg,16%)。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):1.34-1.42(m,2H),1.96-2.03(m,2H),2.18(s,3H),3.58(s,3H),6.16(d,J=8.3Hz,1H),6.62(d,J=8.4Hz,1H),8.13(s,2H),10.44(s,1H),12.42(s,1H)ppm。LC-MS:C21H16Cl2N4O4[M+H]+:459。
实例38.制备化合物38
在N2下,在0℃下将NaNO2(0.83g,12.0mmol)于水(115mL)中的溶液添加至5'-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-4'-甲基螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(2g,5.73mmol)于37%HCl(50mL)、AcOH(148mL)和水(115mL)中的溶液中。在0℃下,将反应混合物搅拌1小时。同时,在0℃下将N-(2-氰基乙酰基)氨基甲酸乙酯(1.34g,8.59mmol)于水(141mL)和吡啶(49mL)中的溶液搅拌15分钟。将第一种反应混合物迅速添加至第二种反应混合物中并在0℃下将所得反应混合物搅拌2小时。将反应混合物在水中稀释并过滤。将沉淀用水洗涤,溶解于EtOAc中并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干,得到呈橙色固体状的(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((4'-甲基-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)亚肼基)乙酰基)氨基甲酸乙酯(2.47g,84%),该物质不经进一步纯化即用于下一步骤。LC-MS:C23H19Cl2N5O5[M+H]+:516。
在N2下,将NaOAc(1.57g,19.1mmol)添加至(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((4'-甲基-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)亚肼基)乙酰基)氨基甲酸乙酯(2.47g,4.78mmol)于AcOH(48mL)中的溶液中。在120℃下,将溶液搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温并在水中稀释。将沉淀过滤,用水洗涤,溶解于EtOAc中并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干,得到呈橙色固体状的2-(3,5-二氯-4-((4'-甲基-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(2.08g,92%),该物质不经进一步纯化即用于下一步骤。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):1.34-1.41(m,2H),1.99-2.04(m,2H),2.18(s,3H),6.19(d,J=8.5Hz,1H),6.64(d,J=8.5Hz,1H),7.79(s,2H),10.45(s,1H),13.26(br s,1H)ppm。LC-MS:C21H13Cl2N5O4[M-H]-:468。
在N2下,将KOH(2.48g,44.2mmol)于水(21mL)中的溶液添加至2-(3,5-二氯-4-((4'-甲基-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(2.08g,4.42mmol)于EtOH(21mL)中的溶液中。在80℃下,将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物用水稀释并用EtOAc(2×)洗涤。将水相用6N HCl酸化至pH2并将沉淀过滤,并用水(3×)洗涤。将沉淀溶解于EtOAc/MeOH(1:1)中并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干,得到呈橙色固体状的2-(3,5-二氯-4-((4'-甲基-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸(1.42g,66%),将其不经进一步纯化即用于下一步骤中。LC-MS:C21H14Cl2N4O6[M-H]-:487。
在N2下,将Et3N(1.6mL,11.6mmol)和叠氮磷酸二苯酯(1.9mL,8.71mmol)添加至2-(3,5-二氯-4-((4'-甲基-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸(1.42g,2.90mmol)于t-BuOH(42mL)中的溶液中。在85℃下,将所得混合物搅拌7小时。将反应混合物用NaHCO3饱和水溶液淬灭并用EtOAc稀释。将有机相用NaHCO3饱和水溶液(2×)和盐水洗涤并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(0%至4%MeOH/DCM)纯化,得到呈橙色固体状的(2-(3,5-二氯-4-((4'-甲基-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(497mg,31%)。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):1.34-1.40(m,2H),1.45(s,9H),1.97-2.03(m,2H),2.18(s,3H),6.17(d,J=8.5Hz,1H),6.64(d,J=8.5Hz,1H),7.88(s,2H),9.09(s,1H),10.45(s,1H),12.57(br s,1H)ppm。LC-MS:C25H23Cl2N5O6[M+H]+:560。
在N2下,将TFA(1.3mL,17.1mmol)添加至(2-(3,5-二氯-4-((4'-甲基-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(479.8mg,0.86mmol)于无水DCM(9mL)中的溶液中。在室温下,将反应混合物搅拌4小时。将反应混合物在MeCN中稀释并将沉淀过滤,并用MeCN(3×)洗涤。将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(5%至20%MeOH(10%NH4OH)/DCM)纯化。将所得残余物溶解于DMF(12mL)中并通过制备型HPLC(2%至100%MeCN/水(2g/LNH4HCO3))纯化,在与EtOH(3×)和MeCN(3×)共蒸发后,得到呈白色固体状的6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((4'-甲基-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(38)(65mg,16%)。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):1.33-1.40(m,2H),1.96-2.03(m,2H),2.17(s,3H),6.15(d,J=8.5Hz,1H),6.41(br s,2H),6.63(d,J=8.5Hz,1H),7.90(s,2H),10.43(s,1H),12.22(br s,1H)ppm。LC-MS:C20H15Cl2N5O4[M+H]+:460。
实例39.制备化合物39
在N2下,将Cs2CO3(1860mg,5.71mmol)添加至5'-羟基螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(500mg,2.85mmol)和2-氟-1,3-二甲基-5-硝基苯(482.78mg,2.85mmol)于无水DMF(8mL)中的溶液中。在40℃下,将反应混合物搅拌20小时。接着,将水(15mL)添加至反应混合物中。将所得沉淀过滤并在硅胶上通过快速色谱法(0%至40%AcOEt/CyH)纯化,得到呈黄色固体状的5'-(2,6-二甲基-4-硝基苯氧基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(564mg,37%)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.42-1.45(m,2H),1.53-1.56(m,2H),2.15(s,6H),6.43(dd,J=8.4Hz,2.4Hz,1H),6.64(d,J=2.4Hz,1H),6.78(d,J=8.4Hz,1H),8.10(s,2H),10.45(s,1H)ppm。LC-MS:C18H16N2O4[M+H]+:325。
在N2下,将Fe(0.49g,8.69mmol)添加至5'-(2,6-二甲基-4-硝基苯氧基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(0.56g,1.74mmol)和NH4Cl(0.93g,17.39mmol)于EtOH(10mL)和水(10mL)中的溶液中。将反应混合物在70℃下搅拌30分钟并在室温下搅拌过夜。将反应混合物经硅藻土垫过滤,用EtOH(3×30mL)冲洗。蒸发掉滤液中的EtOH。将所得沉淀过滤,得到呈橙色固体状的5'-(4-氨基-2,6-二甲基苯氧基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(457mg,89%)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.40-1.45(m,2H),1.47-1.52(m,2H),1.90(s,6H),5.18(br s,2H),6.31-6.34(m,3H),6.53(d,J=2.4Hz,1H),6.72(d,J=8.4Hz,1H),10.35(s,1H)ppm。LC-MS:C18H18N2O2[M+H]+:295。
在N2下,将1M LiHMDS的THF溶液(3.13mL,3.13mmol)添加至5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酸乙酯(123.55mg,0.78mmol)和5'-(4-氨基-2,6-二甲基苯氧基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(230mg,0.78mmol)于无水THF(4mL)中的溶液中。接着,将反应混合物用MeOH稀释并蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(0%至4%MeOH/DCM)纯化。将所得固体用EtOH研磨,得到呈白色固体状的N-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺(39)(64mg,20%)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.40-1.46(m,2H),1.50-1.58(m,2H),2.03(s,6H),6.34(dd,J=8.4Hz,2.4Hz,1H),6.59(d,J=2.4Hz,1H),6.74(d,J=8.4Hz,1H),7.53(s,2H),10.36(s,1H),10.39(s,1H),13.14(br s,1H)ppm。LC-MS:C21H18N4O5[M+H]+:407。
实例40.制备化合物40
在N2下,将乙烯基二苯基硫三氟甲烷磺酸盐(14.39g,39.7mmol)于无水DMF(50mL)中的溶液添加至4-氟-2,3-二氢-1H-吲哚-2-酮(5g,33.082mmol)和三氟甲磺酸锌(12.026g,33.082mmol)于无水DMF(150mL)中的溶液中。搅拌2分钟后,添加DBU(11.5mL,76.97mmol)并在室温下将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物用NH4Cl饱和水溶液水解并用AcOEt(2×)萃取。将合并的有机相用盐水(3×)洗涤并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗产物通过硅胶快速色谱法(20%至30%AcOEt/CyH)纯化,得到呈白色固体状的4'-氟螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(4.79g,82%)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.43-1.46(m,2H),1.74-1.77(m,2H),6.71-6.74(m,1H),6.77(d,J=6.8Hz,1H),7.15-7.21(m,1H),10.77(br s,1H)ppm。LC-MS:C10H8FNO[M+H]+:178
在N2下,将PIFA(13.95g,32.44mmol)和TFA(20mL,270.35mmol)添加至4'-氟螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(4.79g,27.035mmol)于CHCl3(287mL)中的溶液中。在60℃下,将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物用NaHCO3饱和水溶液中和并用DCM(2×)萃取。将合并的有机相用盐水(2×)洗涤,并经MgSO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗产物通过硅胶快速色谱法(0%至5%MeOH/DCM)纯化,得到呈米色固体状的4'-氟-5'-羟基螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(1.90g,36%)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.39-1.43(m,2H),1.70-1.73(m,2H),6.53(d,J=8.4Hz,1H),6.73(dd,J=8.4Hz,8.4Hz,1H),9.29(s,1H),10.43(br s,1H)ppm。LC-MS:C10H8FNO2[M+H]+:194
在N2下,将DIPEA(1.93mL,11.7mmol)添加至4'-氟-5'-羟基螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(1.13g,5.85mmol)和1,3-二氯-2-氟-5-硝基苯(1.23g,5.85mmol)于无水DMF(55mL)中的溶液中。在室温下,将反应混合物搅拌22小时。接着,将反应混合物用水(300mL)稀释。通过过滤收集所得沉淀并用水洗涤。将此固体溶解于AcOEt中并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干,得到呈粉色固体状的5'-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-4'-氟螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(2.02g,90%),将其以原样用于下一步骤中。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):1.49-1.53(m,2H),1.84-1.88(m,2H),6.53-6.63(m,2H),8.53(s,2H),10.72(br s,1H)ppm。LC-MS:C16H9Cl2FN2O4[M-H]-:381
在N2下,将Fe(4.71g,84.43mmol)添加至5'-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-4'-氟螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(6.47g,16.89mmol)和NH4Cl(9.03g,168.86mmol)于EtOH(115mL)和水(64mL)中的溶液中。在70℃下,将反应混合物搅拌6小时。接着,停止加热并在室温下将反应混合物搅拌3天。再在70℃下加热1小时以实现完全转化。将反应混合物经硅藻土垫过滤并将滤液用AcOEt(400mL)稀释。将有机相用盐水(2×)洗涤并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干,得到呈米色固体状的5'-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-4'-氟螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(5.8g,97%),将其以原样用于下一步骤中。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):1.46-1.49(m,2H),1.81-1.85(m,2H),5.65(br s,2H),6.35(dd,J=8.7Hz,8.7Hz,1H),6.59(d,J=8.7Hz,1H),6.70(s,2H),10.61(s,1H)ppm。LC-MS:C16H11Cl2FN2O2[M+H]+:353
在N2下,在室温下将1M LiHMDS的THF溶液(3.4mL,3.4mmol)添加至5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酸乙酯(134.3mg,0.85mmol)和5'-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-4'-氟螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(300mg,0.85mmol)于无水THF(4mL)中的溶液中。在室温下,将反应混合物搅拌10分钟,接着用MeOH稀释并蒸发至干。将粗产物通过硅胶快速色谱法(0%至40%MeOH/DCM)纯化。将所得固体通过制备型HPLC(25%至100%MeOH/水[0.2%v/vNH3])纯化,得到呈白色固体状的N-(3,5-二氯-4-((4'-氟-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺(40)(197mg,50%)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.47-1.50(m,2H),1.84-1.87(m,2H),6.42(dd,J=8.5Hz,8.5Hz,1H),6.60(d,J=8.5Hz,1H),8.12(s,2H),10.62(br s,1H),10.66(s,1H)ppm。LC-MS:C19H11Cl2FN4O5[M+H]+:465。
实例41.制备化合物41
在N2下,在0℃下将NaNO2(0.82g,11.89mmol)于水(115mL)中的溶液添加至5'-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-4'-氟螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(2g,5.66mmol)于浓盐酸(50mL,598.51mmol)、乙酸(150mL)和水(115mL)中的溶液中。在0℃下,将反应混合物搅拌1小时。同时,在0℃下将N-(2-氰基乙酰基)氨基甲酸乙酯(1.33g,8.49mmol)于水(140mL)和吡啶(48mL)中的溶液搅拌15分钟。将第一种反应混合物迅速添加至第二种反应混合物中并在0℃下将所得混合物搅拌2小时,此时,再添加于水(110mL)和吡啶(35mL)中的N-(2-氰基乙酰基)氨基甲酸乙酯(0.97g,6.23mmol)。在0℃下,继续搅拌1小时以实现完全转化。再用水稀释反应混合物。通过过滤收集沉淀,用水洗涤并真空干燥,得到呈浅橙色固体状的(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((4'-氟-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)亚肼基)乙酰基)氨基甲酸乙酯(2.95g,定量),将其以原样用于下一步骤中。LC-MS:C22H16Cl2FN5O5[M+H]+:520。
在N2下,将乙酸钠(1.86g,0.023mol)添加至(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((4'-氟-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)亚肼基)乙酰基)氨基甲酸乙酯(2.95g,0.0057mol)于乙酸(50mL)中的溶液中。在120℃下,将反应混合物搅拌1小时。接着,将反应混合物冷却至0℃,添加水(500mL)并将混合物搅拌30分钟。通过过滤收集所得沉淀并用水洗涤,得到呈黄色固体状的2-(3,5-二氯-4-((4'-氟-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(2.43g,90%),将其以原样用于下一步骤中。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):1.48-1.53(m,2H),1.83-1.88(m,2H),6.50(dd,J=8.5Hz,8.5Hz,1H),6.63(d,J=8.5Hz,1H),7.81(s,2H),10.69(s,1H),13.29(br s,1H)ppm。LC-MS:C20H10Cl2FN5O4[M-H]-:472。
在N2下,将KOH(2.87g,51.24mmol)添加至2-(3,5-二氯-4-((4'-氟-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(2.43g,5.12mmol)于水(24mL)和EtOH(24mL)中的溶液中。在80℃下,将反应混合物搅拌45分钟。在冷却至室温后,接着将反应混合物用HCl(1N,水溶液,50mL)稀释。通过过滤收集所得沉淀,用水洗涤并真空干燥,得到粗2-(3,5-二氯-4-((4'-氟-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸(2.54g),将其以原样用于下一步骤中。LC-MS:C20H11FCl2N4O6[M-H]-:491
在N2下,将三乙胺(1.3mL,9.33mmol)和叠氮磷酸二苯酯(1.92g,1.507mL,6.99mmol)添加至2-(3,5-二氯-4-((4'-氟-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸(1.15g,2.33mmol)于叔丁醇(34mL)中的溶液中。在85℃下,将所得混合物搅拌24小时。在冷却至室温后,将反应混合物用NH4Cl饱和水溶液(30mL)淬灭并用AcOEt(2×)萃取。将合并的有机层用NH4Cl饱和水溶液和盐水洗涤并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物通过硅胶快速色谱法(0%至5%MeOH/DCM)纯化,得到呈橙色固体状的(2-(3,5-二氯-4-((4'-氟-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(0.76g,58%)。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):1.45(s,9H),1.48-1.51(m,2H),1.84-1.87(m,2H),6.46(dd,J=8.5Hz,8.5Hz,1H),6.63(d,J=8.5Hz,1H),7.91(s,2H),9.04(s,1H),10.68(br s,1H),12.60(br s,1H)ppm。LC-MS:C24H20FCl2N5O6[M+H]+:564
在N2下,将TFA(2.00mL,26.93mmol)添加至(2-(3,5-二氯-4-((4'-氟-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(760mg,1.35mmol)于无水DCM(17mL)中的溶液中。在室温下,将反应混合物搅拌5小时。将反应混合物用Na2CO3饱和水溶液(200mL)淬灭,并通过过滤收集所得沉淀,并用水洗涤。将此粗产物通过硅胶快速色谱法(2%至10%MeOH/DCM)并通过制备型HPLC(5%至100%MeCN/水[0.2%v/v NH3])纯化,得到呈白色固体状的6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((4'-氟-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(41)(56mg,9%)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.48-1.51(m,2H),1.84-1.87(m,2H),6.43(dd,J=8.5Hz,8.5Hz,1H),6.51(br s,2H),6.63(d,J=8.5Hz,1H),7.91(s,2H),10.70(brs,1H)ppm。LC-MS:C19H12FCl2N5O4[M+H]+:464
实例42.制备化合物42
在N2下,将t-BuONO(0.44g,0.51mL,4.25mmol)添加至5'-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-4'-氟螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(1g,2.83mmol)和双(频哪醇基)二硼(0.79g,3.11mmol)于无水MeCN(9mL)中的溶液中。在60℃下,将反应混合物搅拌3天。再添加双(频哪醇基)二硼(0.79g,3.11mmol)、t-BuONO(0.44g,0.509mL,4.25mmol)并在60℃下继续加热20小时。接着,将反应混合物蒸发至干并将粗产物通过硅胶快速色谱法(0%至100%EA/CyH)纯化,得到呈黄色油状的5'-(2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯氧基)-4'-氟螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(1.02g,78%)。LC-MS:C16H9Cl2FNO2[M+H]+:464
在N2下,将2M Na2CO3(4.4mL,8.79mmol)添加至6-溴-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(0.54g,2.64mmol)、5'-(2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯氧基)-4'-氟螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(1.02g,2.2mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.16g,0.22mmol)于1,4-二噁烷(16mL)中的溶液中。在100℃下,将反应混合物搅拌1小时。接着,将反应混合物用水(80mL)稀释并用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机相用NH4Cl饱和水溶液和盐水洗涤并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗产物在硅胶上通过快速色谱法(0%至5%MeOH/DCM)纯化。将所得固体用EtOH研磨并与MeCN共蒸发,得到呈白色固体状的6-(3,5-二氯-4-((4'-氟-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(42)(133mg,13%)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.49-1.51(m,2H),1.84-1.87(m,2H),3.58(s,3H),6.46(dd,J=8.5Hz,8.5Hz,1H),6.62(d,J=8.5Hz,1H),8.13(s,2H),10.70(s,1H),12.44(br.s,1H)ppm。LC-MS:C20H13Cl2FN4O4[M+H]+:463。
实例43.制备化合物43
在N2下,在0℃下将NaNO2(0.37g,5.41mmol)于水(9.4mL)中的溶液添加至5'-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-4'-氯螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(1g,2.705mmol)于MeOH(40mL)、水(10mL)、乙酸(5mL)和37%HCl(5mL)中的溶液中。在0℃下,将反应混合物搅拌1小时。接着,添加四羟基二硼(1.94g,21.64mmol)并在60℃下将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温并用水(100mL)稀释。通过过滤收集沉淀,用水洗涤并将其溶解于AcOEt中。将有机溶液经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干,得到呈黄色固体状的(3,5-二氯-4-((4'-氯-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)硼酸(1.08g,100%),将其以原样使用。LC-MS:C16H11BCl3NO4[M-H]-:396。
在N2下,将2M Na2CO3(5.42mL,10.84mmol)添加至6-溴-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(0.67g,3.25mmol)、(3,5-二氯-4-((4'-氯-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)硼酸(1.08g,2.71mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.2g,0.27mmol)于1,4-二噁烷(20mL)中的溶液中。在100℃下,将反应混合物搅拌2小时。将反应混合物用水和AcOEt稀释。将有机相用NH4Cl饱和水溶液和盐水洗涤并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(0%至7%MeOH/DCM)纯化。在EtOH中研磨所得固体,接着通过反相快速色谱法(5%至100%MeCN/水[0.1%TFA])纯化。用AcOEt(3×)萃取含产物的洗脱部分。将合并的有机相经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体,并将滤液蒸发至干。将所得固体与EtOH和MeCN共蒸发,得到呈白色固体状的6-(3,5-二氯-4-((4'-氯-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(43)(69mg,5%)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.42-1.45(m,2H),2.17-2.20(m,2H),3.48(s,3H),6.38(d,J=8.5Hz,1H),6.76(d,J=8.5Hz,1H),8.34(s,2H),10.70(s,1H)ppm。LC-MS:C20H13Cl3N4O4[M+H]+:479。
实例44.制备化合物44
在N2下,将DIPEA(0.94mL,5.71mmol)添加至5'-羟基螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(500mg,2.85mmol)和1-氯-2-氟-5-硝基-3-(三氟甲基)苯(695mg,2.85mmol)于无水DMF(8mL)中的溶液中。在40℃下,将反应混合物搅拌20小时。将水(50mL)添加至反应混合物中。通过过滤收集所得沉淀并在硅胶上通过快速色谱法(0%至70%AcOEt/CyH)纯化,得到呈浅黄色固体状的5'-(2-氯-4-硝基-6-(三氟甲基)苯氧基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(280mg,25%)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.44-1.49(m,2H),1.50-1.55(m,2H),6.62(dd,J=8.4Hz,2.4Hz,1H),6.77(d,J=2.4Hz,1H),6.81(d,J=8.4Hz,1H),8.53(d,J=2.8Hz,1H),8.81(d,J=2.8Hz,1H),10.51(s,1H)ppm。LC-MS:C17H10ClF3N2O4[M+H]+:399
在N2下,将铁(0.49g,8.69mmol)添加至5'-(2-氯-4-硝基-6-(三氟甲基)苯氧基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(0.69g,1.74mmol)和NH4Cl(0.93g,17.39mmol)于EtOH(10mL)和水(10mL)中的溶液中。在70℃下,将反应混合物搅拌18小时,此时,再将Fe(0.49g,8.69mmol)和NH4Cl(0.93g,17.39mmol)添加至反应混合物中并在70℃下继续搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温并经硅藻土垫过滤,用EtOH冲洗。减压浓缩滤液以移除EtOH并通过过滤收集所得沉淀,得到呈橙色固体状的5'-(4-氨基-2-氯-6-(三氟甲基)苯氧基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(359mg,56%),将其不经进一步纯化即用于下一步骤中。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.40-1.55(m,4H),5.79(br s,2H),6.37(d,J=6.8Hz,1H),6.62(s,1H),6.75(d,J=6.8Hz,1H),6.91-7.30(m,2H),10.40(s,1H)ppm。LC-MS:C17H12ClF3N2O2[M+H]+:369
在N2下,将LiHMDS(1M于THF中,2.17mL,2.17mmol)添加至5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酸乙酯(85.76mg,0.54mmol)和5'-(4-氨基-2-氯-6-(三氟甲基)苯氧基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(200mg,0.54mmol)于无水THF(3mL)中的溶液中。在室温下,将反应混合物搅拌1小时。接着,将反应混合物用MeOH稀释并蒸发至干,接着通过二氧化硅快速色谱法(0%至20%甲醇/DCM)并通过制备型HPLC(10%至100%MeCN/水[0.2%v/vNH3])纯化,得到呈白色固体状的N-(3-氯-4-((2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺(44)(75mg,29%)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.41-1.47(m,2H),1.51-1.58(m,2H),6.47(dd,J=8.4Hz,2.6Hz,1H),6.72(d,J=2.4Hz,1H),6.78(d,J=8.4Hz,1H),8.29(d,J=2.4Hz,1H),8.32(d,J=2.4Hz,1H),10.45(s,1H),11.37(s,1H),13.44(br s,1H)ppm。LC-MS:C20H12ClF3N4O5[M+H]+:481
实例45.制备化合物45
在N2下,将双(频哪醇基)二硼(17.9g,70.49mmol)、乙酸钾(13.8g,140.61mmol)和Pd(dppf)Cl2(3.43g,4.69mmol)添加至5-溴-1H,2H,3H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(10g,46.94mmol)于无水二噁烷(250mL)中的溶液中。在100℃下,将反应混合物搅拌3小时。接着,将反应混合物蒸发至干。将残余物在戊烷中研磨,得到紫色固体,在DCM/MeOH(5:1)中研磨该固体。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗产物在硅胶上通过快速色谱法(0%至5%MeOH/DCM)纯化,得到呈黄色固体状的5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(7.85g,64%)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.28(s,12H),3.53(s,2H),7.67(d,J=1.6Hz,1H),8.29(d,J=1.6Hz,1H),8.54(s,2H)11.14(s,1H)ppm。LC-MS:C13H17BN2O3[M+H]+:261
在N2下,将四水合过硼酸钠(6.093g,39.6mmol)于H2O(116mL)中的溶液添加至5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(5.15g,19.8mmol)于THF(231mL)中的溶液中。在室温下,将反应混合物搅拌1小时。添加甲苯并将混合物蒸发至干,得到呈深褐色固体状的5-羟基-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(2.97g,100%),将其以原样用于下一步骤中。LC-MS:C7H6N2O2[M+H]+:151
在N2下,在0℃下将1,3-二氯-2-氟-5-硝基苯(2.08g,9.9mmol)添加至5-羟基-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(2.97g,19.8mmol)于无水DMF(110mL)中的溶液中。在0℃下,将反应混合物搅拌1小时,此时再添加1,3-二氯-2-氟-5-硝基苯(1.04g,4.95mmol)并在0℃下继续搅拌4小时。添加1,3-二氯-2-氟-5-硝基苯(1.04g,4.95mmol)并在室温下将反应混合物搅拌20小时,接着用NaHCO3饱和水溶液稀释并用EA(3×)萃取。用EA/iPrOH(85:15)将水相再萃取两次。将有机层合并,用盐水(2×)洗涤并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过色谱法(0%至2%MeOH/DCM)纯化,得到呈橙色固体状的5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(3.16g,47%)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):3.56(s,2H),7.35(d,J=2.8Hz,1H),7.74(d,J=2.8Hz,1H),8.54(s,2H)11.00(s,1H)ppm。LC-MS:C13H7Cl2N3O4[M+H]+:340
将乙烯基二苯基硫三氟甲烷磺酸盐(947mg,2.61mmol)添加至5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(741mg,2.18mmol)和三氟甲磺酸锌(792mg,2.18mmol)于无水DMF(10mL)中的溶液中。搅拌2分钟后,添加DBU(995mg,6.54mmol)并在室温下将反应混合物搅拌1小时。接着,将反应混合物用NH4Cl饱和水溶液淬灭并用EA/iPrOH(85:15)萃取。将有机层用水(3×)和盐水洗涤并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物用戊烷研磨以移除二苯基硫醚并在硅胶上通过色谱法(0至5%MeOH/DCM)纯化,得到呈浅黄色固体状的5'-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2'(1'H)-酮(564mg,71%)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.50-1.55(m,2H),1.63-1.68(m,2H),7.25(d,J=2.8Hz,1H),7.70(d,J=2.8Hz,1H),8.54(s,2H)11.19(s,1H)ppm。LC-MS:C15H9Cl2N3O4[M+H]+:366
在N2下,将Fe(381mg,6.83mmol)添加至5'-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2'(1'H)-酮(500mg,1.37mmol)和NH4Cl(730.4mg,13.66mmol)于EtOH(10mL)和水(5mL)中的溶液中。在70℃下,将反应混合物搅拌4小时。在冷却至室温后,将反应混合物经硅藻土垫过滤并将滤液蒸发至干。使残余物在EA/iPrOH(85:15)中重构并用盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥,通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干,得到呈黄色固体状的5'-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2'(1'H)-酮(152mg,33%),将其以原样用于下一步骤中。LC-MS:C15H11Cl2N3O2[M+H]+:336
在N2下,在0℃下将NaNO2(65.51mg,0.95mmol)于水(9mL)中的溶液添加至5'-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2'(1'H)-酮(152mg,0.45mmol)于37%HCl(3.92mL,47.79mmol)、乙酸(12mL)和水(9mL)中的溶液中。在0℃下,将反应混合物搅拌40分钟。同时,在0℃下将N-(2-氰基乙酰基)氨基甲酸乙酯(105.9mg,0.68mmol)于水(11mL)和吡啶(4mL)中的溶液搅拌15分钟。将第一种反应混合物迅速添加至第二种反应混合物中。在0℃下,将所得反应混合物搅拌40分钟。将反应混合物用水稀释,通过过滤收集沉淀,用水洗涤并真空干燥,得到呈黄色固体状的(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代-1',2'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-基)氧基)苯基)亚肼基)乙酰基)氨基甲酸乙酯(221mg,97%),该物质不经进一步纯化即用于下一步骤。LC-MS:C21H16Cl2N6O5[M+H]+:503
在N2下,将乙酸钠(144mg,1.8mmol)添加至(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代-1',2'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-基)氧基)苯基)亚肼基)乙酰基)氨基甲酸酯(221mg,0.4mmol)于乙酸(4.2mL)中的溶液中。在120℃下,将反应混合物搅拌1小时,接着在0℃下冷却,添加水并将混合物搅拌30分钟。通过过滤收集所得沉淀,用水洗涤并真空干燥,得到呈橙色固体状的2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代-1',2'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(115mg,57%),该物质不经进一步纯化即用于下一步骤。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.50-1.55(m,2H),1.67-1.72(m,2H),7.27(d,J=2.4Hz,1H),7.64(d,J=2.4Hz,1H),7.79(s,2H),11.17(s,1H),11.95(s,1H)ppm。LC-MS:C19H10Cl2N6O4[M+H]+:457
在N2下,将KOH(1202mg,21.43mmol)添加至2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代-1',2'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(490mg,1.072mmol)于水(10mL)和EtOH(10mL)中的溶液中。在70℃下,将反应混合物搅拌25分钟。在冷却至室温后,接着用37%HCl将反应混合物中和至约pH 6并用pH 6的缓冲溶液稀释。通过过滤收集所得沉淀,用水洗涤并真空干燥,得到呈浅橙色固体状的2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代-1',2'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸(459mg,90%),将其以原样用于下一步骤中。LC-MS:C19H11Cl2N5O6[M-H]-:474
在N2下,将Et3N(0.077mL,0.55mmol)和叠氮磷酸二苯酯(114.42mg,0.09mL,0.42mmol)添加至2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代-1',2'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸(66mg,0.14mmol)于叔丁醇(2mL)中的溶液中。在85℃下,将反应混合物搅拌1小时。接着,将反应混合物用NaHCO3饱和水溶液淬灭并用EA萃取。将有机层用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗混合物在硅胶上通过色谱法(0%至50%[MeOH/NH4OH(9:1)]/DCM)纯化,得到呈黄色固体状的(2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代-1',2'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(23mg,30%)。LC-MS:C23H20Cl2N6O6[M+H]+:547
在N2下,在室温下将(2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代-1',2'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(47mg,0.086mmol)和TFA(0.26mL)于无水DCM(6mL)中的溶液搅拌5天。将反应混合物用NaHCO3饱和水溶液淬灭并用EA/iPrOH(85:15)萃取。将有机层用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。通过过滤移除固体并将滤液蒸发至干。将粗产物通过制备型HPLC(C18柱,10至100%MeCN/水[0.2%v/v NH3])纯化,得到呈白色固体状的6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代-1',2'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(7mg,18%)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.49-1.55(m,2H),1.66-1.71(m,2H),6.43(s,2H),7.22(d,J=3.2Hz,1H),7.57(d,J=3.2Hz,1H),7.92(s,2H),11.14(s,1H),12.17(br s,1H)ppm。LC-MS:C18H12Cl2N6O4[M+H]+:447
LC-MS方法
生物测定
THR生物化学测定(测定1)
根据稍加优化修改的制造商的方案(Invitrogen),使用TR-FRET甲状腺受体β辅活化物测定。所述测定使用铽标记的抗GST抗体、谷胱甘肽-S-转移酶(GST)标记的人甲状腺受体β或α、配体结合结构域(LBD)和荧光素标记的SRC2-2辅活化物肽。抗体与LBD相互作用,激动剂也与LBD结合,使得对SRC2-2辅活化物肽的亲和力增加,引起接受体荧光团的能量转移以及FRET发射自495偏移至520nm。能量转移是以荧光素接受体的荧光发射增加以及铽供体的荧光发射减少来检测。测定是在384孔黑色板中执行,最终体积为20μL。在DMSO中执行各种测试激动剂的连续稀释(1%最终DMSO浓度),并将其添加至测试板中。将甲状腺受体βLBD以1nM的最终浓度添加至板中,随后添加最终浓度分别为200nM和2nM的荧光素标记的SRC2-2辅活化物肽与铽标记的抗GST抗体的混合物。将测定在室温下避光培育1小时。接着,在Victor多标记读取器(Perkin Elmer)上,使用340nm的激发波长以及495nm和520nm的发射滤光片,测量TR-FRET。通过表达强度比(520:495)和由此得到的活化曲线对测定进行定量;在GraphPadTM Prism 8.0中使用S形剂量反应(可变斜率)公式生成EC50值。
如表1中所示,本文所描述的化合物具有作为THR-β激动剂的活性,其中:对于测定1:‘A’指示EC50<50nM,‘B’指示50nM≤EC50<250nM,‘C’指示250nM≤EC50<1000nM,‘D’指示1000nM≤EC50<25000nM,并且‘E’指示EC50>25000nM。
表1.
饮食诱发肥胖(DIO)的小鼠NASH模型
对C57BL/6J小鼠饲喂高脂肪饮食,持续10周,以诱发肥胖,并每周两次腹膜内注射四氯化碳(CCl4),再持续4周,以诱发纤维化。饲喂正常饲料的小鼠用作健康对照。在给予CCl4同时,通过每天一次经口管饲施用,用媒剂或用本文所公开的化合物治疗小鼠,持续28天。在独立实验中,测量偏瘦雄性C57BL/6J小鼠的药物暴露量。在NASH研究中收集小鼠的肝脏并通过组织学并在肝脏中使用RNA测序进行的总转录组分析,评价肝脏脂肪变性和纤维化情况。通过监测受TRβ调控的基因的表达来确定靶参与度。
人体临床研究:NASH
在一项随机化、双盲、安慰剂对照的研究中,对成年患者(经活检确定的NASH(纤维化1-3期),并且当通过MRI-质子密度脂肪分数(MRI-proton density fat fraction,MRI-PDFF)评估时基线肝脏脂肪分数为至少10%)施用本文所公开的化合物或安慰剂。在第12周和第36周获得连续肝脏脂肪测量值,并且在第36周实行第二次肝脏活检。主要功效指标是具有基线和第12周MRI-PDFF的患者在第12周时经MRI-PDFF评估的肝脏脂肪相较于安慰剂的相对变化。
参考文献:
1.Younossi,ZM,Koenig,AB,Abdelatif,D,Fazel,Y,Henry,L,Wymer,M.非酒精性脂肪肝病的全球流行病学—流行性、发生率和结果的荟萃分析评估(Global epidemiologyof nonalcoholic fatty liver disease-Meta-analytic assessment of prevalence,incidence,and outcomes),《肝脏病学(Hepatology)》,2016,64(1):73e84。
2.《胃肠病学(Gastroenterology.)》,2012年6月;142(7):1592-609.doi:10.1053/j.gastro.2012.04.001.Epub 2012年5月15日。
3.Serfaty,L.,Lemoine,M.,代谢性脂肪变性的定义和自然史:NAFLD、NASH和硬化的临床状况(Definition and natural history of metabolic steatosis:clinicalaspects of NAFLD,NASH and cirrhosis.),《糖尿病与代谢(Diabetes andMetabolism)》,2008,34(6Pt 2):634e637。
4.Hepatology.2012Oct;56(4):1580-1584.doi:10.1002/hep.26031
5.Dulai,PS,Singh,S,Patel,J,Soni,M,Prokop,LJ,Younossi,Z,etal.Increased risk of mortality by fibrosis stage in nonalcoholic fatty liverdisease:systematic review and meta-analysis.Hepatology,2017,65(5):1557e1565.
6.Younossi,ZM,Loomba,R,Rinella,ME,Bugianesi,E,Marchesini,G,Neuschwander-Tetri,BA,et al.Current and future therapeutic regimens for non-alcoholic fatty liver disease(NAFLD)and non-alcoholic steatohepatitis(NASH).Hepatology,2018,68(1):349e360.
7.Harvey CB,Williams GR.Mechanism of thyroid hormone action.Thyroid,2002Jun;12(6):441-6.
8.Bookout AL,Jeong Y,Downes M,Yu RT,Evans RM,Mangelsdorf DJ.,核受体表达的解剖图谱披露分层转录网络(Anatomical profiling of nuclear receptorexpression reveals a hierarchical transcriptional network.),《细胞(Cell)》,2006,126:789-799
9.Flamant F,Baxter JD,Forrest D,Refetoff S,Samuels HH,Scanlan TS,Vennstrom B,Samarut J.,国际药理学联合会(International union of pharmacology.)LIX.核受体超家族的药理学和分类:甲状腺激素受体(The pharmacology andclassification of the nuclear receptor superfamily:thyroid hormonereceptors.),《药理学评论(Pharmacol.Rev.)》,2006,58:705-711
10.Haning H,Woltering M,Mueller U,Schmidt G,Schmeck C,Voehringer V,Kretschmer A,Pernerstorfer J.,《生物有机与药物化学快报(Bioorg.Med ChemLett.)》,2005年4月1日,15(7):1835-40.新颖杂环类拟甲状腺激素(Novel heterocyclicthyromimetics)。
11.Hirano T,Kagechika H.,拟甲状腺激素:近期报告和专利的评述(Thyromimetics:a review of recent reports and patents)(2004-2009).《治疗专利专家观点(Expert Opin Ther Pat.)》,2010年2月;20(2):213-28.doi:10.1517/13543770903567069。
12.Kowalik MA,Columbano A,Perra A.,甲状腺激素、拟甲状腺激素和其代谢物用于治疗肝病(Thyroid Hormones,Thyromimetics and Their Metabolites in theTreatment of Liver Disease.),《内分泌学前沿(Front Endocrinol(Lausanne))》,2018年7月10日;9:382.doi:10.3389/fendo.2018.00382.eCollection 2018。
13.Erion MD,Cable EE,Ito BR,Jiang H,Fujitaki JM,Finn PD,Zhang BH,HouJ,Boyer SH,van Poelje PD,Linemeyer DL,使甲状腺激素受体-β激动剂靶向肝脏以减少胆固醇和甘油三酯并改善治疗指数(Targeting thyroid hormone receptor-betaagonists to the liver reduces cholesterol and triglycerides and improves thetherapeutic index.),《美国国家科学院院刊(Proc Natl Acad Sci U S A.)》,2007年9月25日;104(39):15490-5.Epub 2007年9月18日。
14.Hartley MD,Kirkemo LL,Banerji T,Scanlan TS.,基于甲状腺激素的用于校正X连锁肾上腺脑白质营养不良中的生物化学异常的策略(A Thyroid Hormone-BasedStrategy for Correcting the Biochemical Abnormality in X-LinkedAdrenoleukodystrophy.),《内分泌学(Endocrinology)》,2017,158(5),第1328-1338页。doi:10.1210/en.2016-1842。
15.Milanesi A,Brent GA.,Beam Me In:甲状腺激素类似物靶向小鼠X连锁肾上腺脑白质营养不良模型中的替代性转运蛋白(Beam Me In:Thyroid Hormone AnalogTargets Alternative Transporter in Mouse Model of X-LinkedAdrenoleukodystrophy.),《内分泌学》,2017,158,第1116-1119页。doi:10.1210/en.2017-00206。
实施例
实施例1.一种式I'的化合物:
或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中
Q1是N或CR12;
Q2、Q3和Q4各自独立地为N或CR13;
R1和R2各自独立地选自H、卤素、任选被取代的C3-C6环烷基及任选被取代的C1-C3烷基;或
R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成C3-C6环,所述C3-C6环任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代:C1-C3烷基、任选被取代的环丙基和卤素;或
R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成多环,所述多环任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代:C1-C3烷基、任选被取代的环丙基和卤素;
R3和R4独立地选自卤素、-CN、任选被取代的C1-C3烷基、任选被取代的C1-C2烷氧基、任选被取代的C2-C3烯基及环丙基;
R5选自H、卤素、-CN、任选被取代的C1-C3烷基及任选被取代的C1-C2烷氧基;或
R4和R5连同其所连接的碳原子一起形成4元、5元或6元部分不饱和碳环;4元、5元或6元部分不饱和杂环;C6-C10芳基环;或5元或6元杂芳基环;其中由R4和R5形成的前述环各自任选被1至5个独立地选自卤素和C1-C3烷基的取代基取代;
R6选自:
及/>
R7是H或C1-C3烷基;
R8是H或C1-C3烷基;
R9选自H、-CN、-CH3及-NH2;
R10和R11各自独立地为H、F或C1-C3烷基;或
R10和R11连同其所连接的碳原子一起形成C3-C4非芳族碳环,所述非芳族碳环任选被1至5个独立地选自卤素和C1-C3烷基的取代基取代;
R12是H、卤素、-CN、任选被取代的C1-C3烷氧基或任选被取代的C1-C6烷基;或
R12与R1和R2中的一个连同其所连接的碳原子一起形成任选被卤素、C1-C3烷基或C1-C2烷氧基取代的C5-C7部分不饱和碳环,或部分不饱和多环;
R13独立地选自H、卤素、-CN、-OCH3及C1-C3烷基;并且
X是O或CH2;
其中连接至一个或多个碳原子的0至10个氢原子被一个或多个氘原子置换;
前提是:
如果R9是CN,并且Q1、Q2、Q3和Q4均为CH,则R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成C3-C6环或多环,其中所述C3-C6环和所述多环任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代:C1-C3烷基、任选被取代的环丙基和卤素;
其中当R10和R11存在时,R11和R5不能全为H;并且
所述化合物并非选自:
2-(3,5-二氯-4-((5,5-二甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-5-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环戊烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((3-异丙基-3-甲基-2-氧代吲哚啉-5-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环己烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
6-氨基-2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环戊烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;及
2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环戊烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈。
实施例2.一种式IA的化合物:
或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中
Q1是N或CR12;
Q2、Q3和Q4各自独立地为N或CR13;
R1和R2各自独立地选自H、卤素、任选被取代的C3-C6环烷基及任选被取代的C1-C3烷基;或
R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成C3-C6环,所述C3-C6环任选被1至3个独立地选自C1-C3烷基和卤素的取代基取代;或
R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成多环,所述多环任选被1至3个独立地选自C1-C3烷基和卤素的取代基取代;
R3和R4独立地选自卤素、-CN、任选被取代的C1-C3烷基、任选被取代的C1-C2烷氧基、任选被取代的C2-C3烯基及环丙基;
R5选自H、卤素、-CN、任选被取代的C1-C3烷基及任选被取代的C1-C2烷氧基;或
R4和R5连同其所连接的碳原子一起形成4元、5元或6元部分不饱和碳环;4元、5元或6元部分不饱和杂环;C6-C10芳基环;或5元或6元杂芳基环;其中由R4和R5形成的前述环各自任选被1至5个独立地选自卤素和C1-C3烷基的取代基取代;
R6选自:
及/>
R7是H或C1-C3烷基;
R8是H或C1-C3烷基;
R9选自H、-CN、-CH3及-NH2;
R10和R11各自独立地为H、F或C1-C3烷基;或
R10和R11连同其所连接的碳原子一起形成C3-C4非芳族碳环,所述非芳族碳环任选被1至5个独立地选自卤素和C1-C3烷基的取代基取代;
R12是H、卤素、-CN、任选被取代的C1-C3烷氧基或任选被取代的C1-C6烷基;或
R12与R1和R2中的一个连同其所连接的碳原子一起形成任选被卤素、C1-C3烷基或C1-C2烷氧基取代的C5-C7部分不饱和碳环,或部分不饱和多环;
R13独立地选自H、卤素、-CN、-OCH3及C1-C3烷基;并且
X是O或CH2;
其中连接至一个或多个碳原子的0至10个氢原子被一个或多个氘原子置换;
前提是:
如果R9是CN,并且Q1、Q2、Q3和Q4均为CH,则R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成C3-C6环或多环,其中所述C3-C6环和所述多环被1至3个独立地选自C1-C3烷基和卤素的取代基取代;
当R10和R11存在时,R10、R11和R5不能全为H;并且
所述化合物并非选自:
2-(3,5-二氯-4-((5,5-二甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-5-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环戊烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((3-异丙基-3-甲基-2-氧代吲哚啉-5-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环己烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环戊烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;及
2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮。
实施例3.如实施例1或实施例2所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中Q1、Q2和Q3中的至少一个是N。
实施例4.如实施例1或实施例2所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中Q1是N。
实施例5.如实施例1或实施例2所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中Q2是N。
实施例6.如实施例1或实施例2所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中Q3是N。
实施例7.如实施例1或实施例2所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中Q1是CR12。
实施例8.如实施例1或实施例2所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中Q1是CR12,并且Q2和Q3均为CR13。
实施例9.如实施例1、2、4或6至8中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中Q2是CH。
实施例10.如实施例1、2、7或8中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中Q1、Q2和Q3均为CH。
实施例11.如实施例1至10中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中Q4是N。
实施例12.如实施例1至10中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中Q4是CR13。
实施例13.如实施例1至10中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中Q4是CH。
实施例14.如实施例1至13中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R3和R4各自独立地选自卤素;-CN;C1-C3烷基,所述C1-C3烷基任选被1至3个独立地选自卤素和C1-C6烷氧基的取代基取代;C1-C2烷氧基,所述C1-C2烷氧基任选被1至3个独立地选自卤素的取代基取代;和C2-C3烯基,所述C2-C3烯基任选被1至3个独立地选自卤素和C1-C6烷氧基的取代基取代;以及环丙基。
实施例15.如实施例1至13中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R3和R4各自独立地选自卤素和C1-C3烷基。
实施例16.如实施例1至13中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R3和R4均为卤素。
实施例17.如实施例1至13中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R3和R4均为-Cl。
实施例18.如实施例1至13中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R3和R4均为甲基。
实施例19.如实施例1至19中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R5是H;卤素;-CN;C1-C3烷基,所述C1-C3烷基任选被1至3个独立地选自卤素和C1-C2烷氧基的取代基取代;及C1-C2烷氧基,所述C1-C2烷氧基任选被1至3个独立地选自卤素的取代基取代。
实施例20.如实施例1至19中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R5是氢或C1-C3烷基。
实施例21.如实施例1至19中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R5是氢。
实施例22.如实施例1至21中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R6是
实施例23.如实施例1至21中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R6是
实施例24.如实施例23所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R8是H。
实施例25.如实施例23所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R8是C1-C3烷基。
实施例26.如实施例23所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R8是CH3。
实施例27.如实施例1至21中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R6是
实施例28.如实施例27所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R9是-CN或-NH2。
实施例29.如实施例27所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R9是-NH2。
实施例30.如实施例27所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R9是H。
实施例31.如实施例27所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R9是CH3。
实施例32.如实施例1至22中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R6是
实施例33.如实施例1至32中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R7是H。
实施例34.如实施例1至2、5至9或11至33中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R12是H、卤素或C1-C6烷基。
实施例35.如实施例1至2、5至9或11至33中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R12是H、F或C1-C6烷基。
实施例36.如实施例1至2、5至9或11至33中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R12是H。
实施例37.如实施例1至2、5至9或11至33中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R12是F。
实施例38.如实施例1至2、5至9或11至33中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R12是Cl。
实施例39.如实施例1至2、5至9或11至33中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R12是CH3。
实施例40.如实施例1至2、5至9或11至33中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R12是H、卤素、-CN、C1-C3烷氧基或C1-C6烷基;其中所述C1-C3烷氧基或C1-C6烷基任选被1至5个卤素取代。
实施例41.如实施例1至2、5至9或11至33中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R12是任选被1至3个卤素取代的C1-C3烷基。
实施例42.如实施例1至2、5至9或11至33中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R12是CF3。
实施例43.如实施例1至42中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成C3-C4环,所述C3-C4环任选被1至3个独立地选自C1-C3烷基和卤素的取代基取代。
实施例44.如实施例1至42中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成C3-C6环,所述C3-C6环任选被1至3个独立地选自C1-C3烷基和卤素的取代基取代;其中所述C3-C6环的单个碳含有不超过一个卤素原子。
实施例45.如实施例1至42中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成未被取代的C3-C6环。
实施例46.如实施例1、2或11至33中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中Q1是CR12,并且R12与R1和R2中的一个连同其所连接的碳原子一起形成C5-C7部分不饱和碳环或部分不饱和多环。
实施例47.如实施例1、2或11至33中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中Q1是CH,Q2和Q3是N,并且R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成C3-C6环或多环,其中所述C3-C6环和所述多环任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代:C1-C3烷基、环丙基和卤素。
实施例48.如实施例1至2、4、7、8、12或14至47中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R13独立地选自H、F、-CN、-OCH3及C1-C3烷基。
实施例49.如实施例1至2、4、7、8、12或14至47中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R13是H。
实施例50.如实施例1至2、4、7、8、12中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R13是CH3。
实施例51.如实施例1至50中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中X是O。
实施例52.如实施例1至50中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中X是CH2。
实施例53.如实施例1或实施例2所述的化合物,所述化合物具有以下化学结构:
或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐。
实施例54.如实施例1或实施例2所述的化合物,所述化合物具有以下化学结构:
或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐。
实施例55.如实施例1或实施例2所述的化合物,所述化合物具有以下化学结构:
或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐。
实施例56.如实施例1或实施例2所述的化合物,所述化合物具有以下化学结构:
或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐。
实施例57.如实施例1或实施例2所述的化合物,所述化合物具有以下化学结构:
或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐。
实施例58.如实施例1或实施例2所述的化合物,所述化合物具有以下化学结构:
或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐。
实施例59.如实施例1或实施例2所述的化合物,所述化合物具有以下化学结构:
或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐。
实施例60.如实施例1或实施例2所述的化合物,所述化合物具有以下化学结构:
或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐。
实施例61.如实施例53、55、57或59中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中Q1、Q2和Q3中的至少一个是N。
实施例62.如实施例53、55、57或59中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中Q1是N。
实施例63.如实施例53、55、57或59中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中Q2是N。
实施例64.如实施例53、55、57或59中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中Q3是N。
实施例65.如实施例53、55、57或59中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中Q1是CR12。
实施例66.如实施例53、55、57或59中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中Q1是CR12,并且Q2和Q3均为CR13。
实施例67.如实施例66所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中Q2是CH。
实施例68.如实施例66所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中Q1、Q2和Q3均为CH。
实施例69.如实施例53、55、57、59或61至68中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中Q4是N。
实施例70.如实施例53、55、57、59或61至68中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中Q4是CR13。
实施例71.如实施例70所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中Q4是CH。
实施例72.如实施例53至71中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R3和R4各自独立地选自卤素;-CN;C1-C3烷基,所述C1-C3烷基任选被1至3个独立地选自卤素和C1-C6烷氧基的取代基取代;C1-C2烷氧基,所述C1-C2烷氧基任选被1至3个独立地选自卤素的取代基取代;和C2-C3烯基,所述C2-C3烯基任选被1至3个独立地选自卤素和C1-C6烷氧基的取代基取代;以及环丙基。
实施例73.如实施例53至71中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R3和R4各自独立地选自卤素和C1-C3烷基。
实施例74.如实施例53至71中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R3和R4均为卤素。
实施例75.如实施例53至71中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R3和R4均为-Cl。
实施例76.如实施例53至71中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R3和R4均为甲基。
实施例77.如实施例53至76中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R5是H;卤素;-CN;C1-C3烷基,所述C1-C3烷基任选被1至3个独立地选自卤素和C1-C2烷氧基的取代基取代;及C1-C2烷氧基,所述C1-C2烷氧基任选被1至3个独立地选自卤素的取代基取代。
实施例78.如实施例53至76中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R5是氢或C1-C3烷基。
实施例79.如实施例53至76中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R5是氢。
实施例80.如实施例53至79中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R7是H。
实施例81.如实施例53、55、57、59、63至67或69至80中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R12是H、卤素或C1-C6烷基。
实施例82.如实施例53、55、57、59、63至67或69至80中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R12是H、F或C1-C6烷基。
实施例83.如实施例53、55、57、59、63至67或69至80中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R12是H。
实施例84.如实施例53、55、57、59、63至67或69至80中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R12是F。
实施例85.如实施例53、55、57、59、63至67或69至80中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R12是Cl。
实施例86.如实施例53、55、57、59、63至67或69至80中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R12是CH3。
实施例87.如实施例53、55、57、59、63至67或69至80中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R12是H、卤素、-CN、C1-C3烷氧基或C1-C6烷基;其中所述C1-C3烷氧基或C1-C6烷基任选被1至5个卤素取代。
实施例88.如实施例53、55、57、59、63至67或69至80中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R12是任选被1至3个卤素取代的C1-C3烷基。
实施例89.如实施例53、55、57、59、63至67或69至80中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R12是R12是CF3。
实施例90.如实施例53至89中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成C3-C4环,所述C3-C4环任选被1至3个独立地选自C1-C3烷基和卤素的取代基取代。
实施例91.如实施例53至89中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成C3-C6环,所述C3-C6环任选被1至3个独立地选自C1-C3烷基和卤素的取代基取代;其中所述C3-C6环的单个碳含有不超过一个卤素原子。
实施例92.如实施例53至89中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成未被取代的C3-C6环。
实施例93.如实施例53、55、57、59、69至80中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中Q1是CR12,并且R12与R1和R2中的一个连同其所连接的碳原子一起形成C5-C7部分不饱和碳环或部分不饱和多环。
实施例94.如实施例53、55、57、59、69至80中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中Q1是CH,Q2和Q3是N,并且R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成C3-C6环或多环,其中所述C3-C6环和所述多环任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代:C1-C3烷基、环丙基和卤素。
实施例95.如实施例53、55、57、59或62至93中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R13独立地选自H、F、-CN、-OCH3及C1-C3烷基。
实施例96.如实施例53、55、57、59或62至93中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R13是H。
实施例97.如实施例53、55、57、59或62至93中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R13是CH3。
实施例98.如实施例53至97中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中X是O。
实施例99.如实施例53至97中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中X是CH2。
实施例100.一种选自由以下组成的组的化合物:
4-([3,3-二甲基-2-氧代-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基]甲基)-2,3,5-三甲基苯氧基乙酸;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(4-甲基-5-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)双环[4.2.0]辛-2-基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
2-((4-甲基-5-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)双环[4.2.0]辛-2-基)氧基)乙酸;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2,2-二甲基-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代-1',2'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((3,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((1'-甲基-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
2-(4-((3,3-二氟-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)-3,5-二甲基苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((3,3-二氟-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((4'-氟-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-基)甲基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((4'-甲基-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((7'-氟-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
2-(4,6-二甲基-5-((2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)吡啶-2-基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
2-(3,5-二氯-4-((3,3-二氟-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
2-(3,5-二氯-4-((2,2-二氟-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二甲基-4-{2'-氧代-1'H-螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-5'-基甲基}苯基)-4H-1,2,4-三嗪-3,5-二酮;
2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
2-(2,3,5-三甲基-4-((2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯氧基)乙酸;
2-(3,5-二氯-4-((2,2-二氟-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2,2-二氟-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
3-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮;
N-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺;
2-(3,5-二甲基-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基)甲基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
6-氨基-2-(3,5-二甲基-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基)甲基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
2-(3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
2-((3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)氨基)-2-氧代乙酸;
2-((3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯;
N-(3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺;
6-(3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
3-((3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基)氧基)苯氧基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮;
3-(((3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)氨基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2-氧代-1,2,3,7,8,8a-六氢环丙并[1,6]苯并[1,2,3-cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[双环[2.1.0]戊烷-2,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
2-(3,5-二甲基-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢-3,5-甲桥苯并[cd]吲哚-6-基)甲基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;及
6-氨基-2-(3,5-二甲基-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢-3,5-甲桥苯并[cd]吲哚-6-基)甲基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐。
实施例101.一种选自由以下组成的组的化合物:
4-([3,3-二甲基-2-氧代-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基]甲基)-2,3,5-三甲基苯氧基乙酸;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(4-甲基-5-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)双环[4.2.0]辛-2-基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
2-((4-甲基-5-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)双环[4.2.0]辛-2-基)氧基)乙酸;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2,2-二甲基-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代-1',2'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((3,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
2-(4-((3,3-二氟-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)-3,5-二甲基苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((3,3-二氟-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((4'-氟-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-基)甲基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((4'-甲基-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((7'-氟-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
2-(4,6-二甲基-5-((2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)吡啶-2-基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
2-(3,5-二氯-4-((3,3-二氟-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
2-(3,5-二氯-4-((2,2-二氟-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二甲基-4-{2'-氧代-1'H-螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-5'-基甲基}苯基)-4H-1,2,4-三嗪-3,5-二酮;
2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
2-(2,3,5-三甲基-4-((2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯氧基)乙酸;
2-(3,5-二氯-4-((2,2-二氟-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2,2-二氟-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
3-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮;
N-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺;
2-(3,5-二甲基-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基)甲基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
6-氨基-2-(3,5-二甲基-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基)甲基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
2-(3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
2-((3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)氨基)-2-氧代乙酸;
2-((3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯;
N-(3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺;
6-(3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
3-((3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基)氧基)苯氧基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮;
3-(((3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)氨基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2-氧代-1,2,3,7,8,8a-六氢环丙并[1,6]苯并[1,2,3-cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[双环[2.1.0]戊烷-2,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
2-(3,5-二甲基-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢-3,5-甲桥苯并[cd]吲哚-6-基)甲基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
6-氨基-2-(3,5-二甲基-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢-3,5-甲桥苯并[cd]吲哚-6-基)甲基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-[4-({3,3-二甲基-2-氧代-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}甲基)-3,5-二甲基苯基]-4H-1,2,4-三嗪-3,5-二酮;6-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
N-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺;
N-(3,5-二氯-4-((4'-甲基-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺;
6-氨基-2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
N-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((7'-甲基-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环戊烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
N-(3,5-二氯-4-((4'-氯-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((4'-氯-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
2-(3,5-二氯-4-((4'-氯-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2-甲基-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
2-((3,5-二氯-4-((2-甲基-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)氨基)-2-氧代乙酸;
2-((3,5-二氯-4-((3,3-二氟-2-氧代吲哚啉-5-基)氧基)苯基)氨基)-2-氧代乙酸;
6-(3,5-二氯-4-((4'-甲基-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((4'-甲基-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
N-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺;
N-(3,5-二氯-4-((4'-氟-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((4'-氟-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-(3,5-二氯-4-((4'-氟-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-(3,5-二氯-4-((4'-氯-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
N-(3-氯-4-((2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺;及
2-((3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)氨基)-2-氧代乙酸;
或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐。
实施例102.一种选自由以下组成的组的化合物:
4-([3,3-二甲基-2-氧代-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基]甲基)-2,3,5-三甲基苯氧基乙酸;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(4-甲基-5-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)双环[4.2.0]辛-2-基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
2-((4-甲基-5-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)双环[4.2.0]辛-2-基)氧基)乙酸;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2,2-二甲基-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代-1',2'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((3,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((3,3-二氟-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((4'-氟-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-基)甲基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((4'-甲基-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((7'-氟-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
2-(4,6-二甲基-5-((2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)吡啶-2-基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
2-(3,5-二氯-4-((3,3-二氟-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
2-(3,5-二氯-4-((2,2-二氟-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二甲基-4-{2'-氧代-1'H-螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-5'-基甲基}苯基)-4H-1,2,4-三嗪-3,5-二酮;
2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
2-(2,3,5-三甲基-4-((2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯氧基)乙酸;
2-(3,5-二氯-4-((2,2-二氟-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2,2-二氟-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
3-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮;
N-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺;
2-(3,5-二甲基-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基)甲基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
6-氨基-2-(3,5-二甲基-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基)甲基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
2-(3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
2-((3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)氨基)-2-氧代乙酸;
2-((3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯;
N-(3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺;
6-(3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
3-((3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基)氧基)苯氧基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮;
3-(((3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)氨基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2-氧代-1,2,3,7,8,8a-六氢环丙并[1,6]苯并[1,2,3-cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[双环[2.1.0]戊烷-2,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
2-(3,5-二甲基-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢-3,5-甲桥苯并[cd]吲哚-6-基)甲基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
6-氨基-2-(3,5-二甲基-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢-3,5-甲桥苯并[cd]吲哚-6-基)甲基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-[4-({3,3-二甲基-2-氧代-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}甲基)-3,5-二甲基苯基]-4H-1,2,4-三嗪-3,5-二酮;6-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
N-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺;
N-(3,5-二氯-4-((4'-甲基-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺;
6-氨基-2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
N-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((7'-甲基-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环戊烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
N-(3,5-二氯-4-((4'-氯-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((4'-氯-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
2-(3,5-二氯-4-((4'-氯-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2-甲基-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
2-((3,5-二氯-4-((2-甲基-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)氨基)-2-氧代乙酸;
2-((3,5-二氯-4-((3,3-二氟-2-氧代吲哚啉-5-基)氧基)苯基)氨基)-2-氧代乙酸;
6-(3,5-二氯-4-((4'-甲基-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((4'-甲基-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
N-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺;
N-(3,5-二氯-4-((4'-氟-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((4'-氟-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-(3,5-二氯-4-((4'-氟-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-(3,5-二氯-4-((4'-氯-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
N-(3-氯-4-((2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺;
2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;及
2-((3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)氨基)-2-氧代乙酸;
或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐。
实施例103.一种药物组合物,所述药物组合物包括如实施例1至102中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
实施例104.一种治疗有需要受试者的病症或疾病的方法,所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如实施例1至102中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,或治疗有效量的如实施例103的药物组合物,其中所述病症或疾病选自非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)、肥胖症、高脂质血症、高胆固醇血症、糖尿病、肝脏脂肪变性、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能低下及甲状腺癌。
实施例105.一种如实施例1至102中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐的用途,用于制造供治疗选自以下的病症或疾病用的药剂:非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)、肥胖症、高脂质血症、高胆固醇血症、糖尿病、肝脏脂肪变性、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能低下及甲状腺癌。
实施例106.如实施例1至102中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,用于治疗选自以下的病症或疾病:非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)、肥胖症、高脂质血症、高胆固醇血症、糖尿病、肝脏脂肪变性、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能低下及甲状腺癌。
实施例107.如实施例103所述的组合物,所述组合物用于治疗选自以下的病症或疾病:非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)、肥胖症、高脂质血症、高胆固醇血症、糖尿病、肝脏脂肪变性、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能低下及甲状腺癌。
实施例108.一种治疗患者的甲状腺激素受体相关病症的方法,所述方法包括以下步骤:
鉴别需要治疗所述甲状腺激素受体相关病症的患者,及
向所述患者施用或使所述患者接触如实施例1至102中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,或治疗有效量的如实施例103所述的药物组合物。
实施例109.如实施例108所述的方法,其中所述甲状腺激素受体相关病症选自非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)、肥胖症、高脂质血症、高胆固醇血症、糖尿病、肝脏脂肪变性、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能低下及甲状腺癌。
实施例110.一种选择性调节甲状腺激素受体β(THR-β)的活性的方法,所述方法包括使如实施例1至102中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐接触所述甲状腺激素受体。
实施例111.如实施例110所述的方法,其中所述接触是在体外或离体进行的。
实施例112.如实施例110所述的方法,其中所述接触是在体内进行的。
实施例113.如实施例1至102中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,用于选择性调节甲状腺激素受体β(THR-β)的活性。
实施例114.如实施例103所述的组合物,所述组合物用于选择性调节甲状腺激素受体β(THR-β)的活性。
实施例115.如实施例102、108或109所述的方法,其中将如权利要求1至102中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,或治疗有效量的如权利要求103所述的药物组合物与KHK抑制剂、FXR激动剂、SSAO抑制剂、FASN抑制剂或SCD1调节剂组合施用。
实施例116.如实施例115所述的方法,其中所述KHK抑制剂是PF-06835919;所述FXR激动剂是TERN-101(LY2562175)、曲匹氟索、奥贝胆酸(OCA)或ASC42;所述SSAO抑制剂是TERN-201;所述FASN抑制剂是ASC40;并且所述SCD1调节剂是阿雷美罗。
虽然已经说明并描述某些实施例,但应理解,在不脱离如所附权利要求书中所界定的其更广方面中的技术的情况下,可以根据本领域中的一般技术作出改变和修改。
本文示例性描述的实施例可在无本文未具体公开的任一个或多个要素、任一个或多个限制的情况下适当地实践。因此,例如,术语“包括”、“包含”、“含有”等应解读为广泛性且非限制性的。另外,本文所采用的术语和表述是作为描述而非限制性术语使用,并且在使用此类术语和表述时不打算排除所显示和描述的特征的任何等效物或其部分,但应认识到,可在所要求的技术的范围内进行各种修改。另外,短语“基本上由……组成”应理解为包含具体列举的要素以及不会实质上影响所要求技术的基本和新颖特征的额外要素。短语“由……组成”不包含任何未说明的要素。
本公开不受本申请中所描述的特定实施例限制。本领域技术人员将显而易见,可在不脱离本发明的精神和范围的情况下进行许多修改和变化。本领域技术人员根据前述描述将对除了本文所列举的方法和组合物之外的在本公开的范围内的功能上等效的方法和组合物显而易见。此类修改和变化意欲在随附权利要求书的范围内。本公开仅受所附权利要求书各条款以及所述权利要求所授权的等效物的完整范围限制。应理解,本公开不限于特定方法、试剂、化合物或组合物,它们当然可变化。也应理解,本文所使用的术语仅出于描述特定实施例的目的,并且不意图作为限制。
另外,在根据Markush群组描述本公开的特征或方面时,本领域技术人员应认识到,本公开也特此根据Markush群组的任何个别成员或成员子群进行描述。
本领域技术人员应理解,出于任何和所有目的,尤其就提供书面描述而言,本文所公开的所有范围也涵盖其任何和所有可能的子范围和子范围组合。任何所列范围均可易于视为充分描述,并且能够将同一范围分解为至少相同的两份、三份、四份、五份、十份等。作为非限制性实例,本文所论述的每一范围可容易地分解为下部三分之一、中间三分之一和上部三分之一等。本领域技术人员也应理解,所有语言,诸如“至多”、“至少”、“大于”、“小于”及其类似表述均包含所列举的数字,并且指可随后如上文所论述分解为子范围的范围。最后,本领域技术人员应理解,一个范围包含每一个别成员。
本说明书中所提及的所有公开、专利申请、颁予专利及其它文献均以引用的方式并入本文中,其引用程度就如同特定地且个别地指示每一个别公开、专利申请、颁予专利或其它文献是以全文引用的方式并入一般。在以引用的方式并入的文本中所包含的定义如果与本公开中的定义矛盾,则将其排除在外。
Claims (114)
1.一种式I'的化合物:
或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中
Q1是N或CR12;
Q2、Q3和Q4各自独立地为N或CR13;
R1和R2各自独立地选自H、卤素、任选被取代的C3-C6环烷基及任选被取代的C1-C3烷基;或
R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成C3-C6环,所述C3-C6环任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代:C1-C3烷基、任选被取代的环丙基和卤素;或
R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成多环,所述多环任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代:C1-C3烷基、任选被取代的环丙基和卤素;
R3和R4独立地选自卤素、-CN、任选被取代的C1-C3烷基、任选被取代的C1-C2烷氧基、任选被取代的C2-C3烯基及环丙基;
R5选自H、卤素、-CN、任选被取代的C1-C3烷基及任选被取代的C1-C2烷氧基;或
R4和R5连同其所连接的碳原子一起形成4元、5元或6元部分不饱和碳环;4元、5元或6元部分不饱和杂环;C6-C10芳基环;或5元或6元杂芳基环;其中由R4和R5形成的前述环各自任选被1至5个独立地选自卤素和C1-C3烷基的取代基取代;
R6选自:
及/>
R7是H或C1-C3烷基;
R8是H或C1-C3烷基;
R9选自H、-CN、-CH3及-NH2;
R10和R11各自独立地为H、F或C1-C3烷基;或
R10和R11连同其所连接的碳原子一起形成C3-C4非芳族碳环,所述非芳族碳环任选被1至5个独立地选自卤素和C1-C3烷基的取代基取代;
R12是H、卤素、-CN、任选被取代的C1-C3烷氧基或任选被取代的C1-C6烷基;或
R12与R1和R2中的一个连同其所连接的碳原子一起形成任选被卤素、C1-C3烷基或C1-C2烷氧基取代的C5-C7部分不饱和碳环,或部分不饱和多环;
R13独立地选自H、卤素、-CN、-OCH3及C1-C3烷基;并且
X是O或CH2;
其中连接至一个或多个碳原子的0至10个氢原子被一个或多个氘原子置换;
前提是:
如果R9是CN,并且Q1、Q2、Q3和Q4均为CH,则R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成C3-C6环或多环,其中所述C3-C6环和所述多环任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代:C1-C3烷基、任选被取代的环丙基和卤素;
其中当R10和R11存在时,R10、R11和R5不能全为H;并且
所述化合物并非选自:
2-(3,5-二氯-4-((5,5-二甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-5-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环戊烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((3-异丙基-3-甲基-2-氧代吲哚啉-5-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环己烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
6-氨基-2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环戊烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;及
2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环戊烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈。
2.一种式IA的化合物:
或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中
Q1是N或CR12;
Q2、Q3和Q4各自独立地为N或CR13;
R1和R2各自独立地选自H、卤素、任选被取代的C3-C6环烷基及任选被取代的C1-C3烷基;或
R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成C3-C6环,所述C3-C6环任选被1至3个独立地选自C1-C3烷基和卤素的取代基取代;或
R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成多环,所述多环任选被1至3个独立地选自C1-C3烷基和卤素的取代基取代;
R3和R4独立地选自卤素、-CN、任选被取代的C1-C3烷基、任选被取代的C1-C2烷氧基、任选被取代的C2-C3烯基及环丙基;
R5选自H、卤素、-CN、任选被取代的C1-C3烷基及任选被取代的C1-C2烷氧基;或
R4和R5连同其所连接的碳原子一起形成4元、5元或6元部分不饱和碳环;4元、5元或6元部分不饱和杂环;C6-C10芳基环;或5元或6元杂芳基环;其中由R4和R5形成的前述环各自任选被1至5个独立地选自卤素和C1-C3烷基的取代基取代;
R6选自:
及/>
R7是H或C1-C3烷基;
R8是H或C1-C3烷基;
R9选自H、-CN、-CH3及-NH2;
R10和R11各自独立地为H、F或C1-C3烷基;或
R10和R11连同其所连接的碳原子一起形成C3-C4非芳族碳环,所述非芳族碳环任选被1至5个独立地选自卤素和C1-C3烷基的取代基取代;
R12是H、卤素、-CN、任选被取代的C1-C3烷氧基或任选被取代的C1-C6烷基;或
R12与R1和R2中的一个连同其所连接的碳原子一起形成任选被卤素、C1-C3烷基或C1-C2烷氧基取代的C5-C7部分不饱和碳环,或部分不饱和多环;
R13独立地选自H、卤素、-CN、-OCH3及C1-C3烷基;并且
X是O或CH2;
其中连接至一个或多个碳原子的0至10个氢原子被一个或多个氘原子置换;
前提是:
如果R9是CN,并且Q1、Q2、Q3和Q4均为CH,则R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成C3-C6环或多环,其中所述C3-C6环和所述多环被1至3个独立地选自C1-C3烷基和卤素的取代基取代;
其中当R10和R11存在时,R10、R11和R5不能全为H;并且
所述化合物并非选自:
2-(3,5-二氯-4-((5,5-二甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-5-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环戊烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((3-异丙基-3-甲基-2-氧代吲哚啉-5-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环己烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环戊烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;及
2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中Q1、Q2和Q3中的至少一个是N。
4.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中Q1是N。
5.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中Q2是N。
6.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中Q3是N。
7.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中Q1是CR12。
8.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中Q1是CR12,并且Q2和Q3均为CR13。
9.根据权利要求1、2、4或6至8中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中Q2是CH。
10.根据权利要求1、2、7或8中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中Q1、Q2和Q3均为CH。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中Q4是N。
12.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中Q4是CR13。
13.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中Q4是CH。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R3和R4各自独立地选自卤素;-CN;C1-C3烷基,所述C1-C3烷基任选被1至3个独立地选自卤素和C1-C6烷氧基的取代基取代;C1-C2烷氧基,所述C1-C2烷氧基任选被1至3个独立地选自卤素的取代基取代;和C2-C3烯基,所述C2-C3烯基任选被1至3个独立地选自卤素和C1-C6烷氧基的取代基取代;以及环丙基。
15.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R3和R4各自独立地选自卤素和C1-C3烷基。
16.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R3和R4均为卤素。
17.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R3和R4均为-Cl。
18.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R3和R4均为甲基。
19.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R5是H;卤素;-CN;C1-C3烷基,所述C1-C3烷基任选被1至3个独立地选自卤素和C1-C2烷氧基的取代基取代;及C1-C2烷氧基,所述C1-C2烷氧基任选被1至3个独立地选自卤素的取代基取代。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R5是氢或C1-C3烷基。
21.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R5是氢。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R6是
23.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R6是
24.根据权利要求23所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R8是H。
25.根据权利要求23所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R8是C1-C3烷基。
26.根据权利要求23所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R8是CH3。
27.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R6是
28.根据权利要求27所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R9是-CN或-NH2。
29.根据权利要求27所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R9是-NH2。
30.根据权利要求27所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R9是H。
31.根据权利要求27所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R9是CH3。
32.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R6是
33.根据权利要求1至32中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R7是H。
34.根据权利要求1至2、5至9或11至33中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R12是H、卤素或C1-C6烷基。
35.根据权利要求1至2、5至9或11至33中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R12是H、F或C1-C6烷基。
36.根据权利要求1至2、5至9或11至33中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R12是H。
37.根据权利要求1至2、5至9或11至33中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R12是F。
38.根据权利要求1至2、5至9或11至33中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R12是Cl。
39.根据权利要求1至2、5至9或11至33中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R12是CH3。
40.根据权利要求1至2、5至9或11至33中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R12是H、卤素、-CN、C1-C3烷氧基或C1-C6烷基;其中所述C1-C3烷氧基或C1-C6烷基任选被1至5个卤素取代。
41.根据权利要求1至2、5至9或11至33中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R12是任选被1至3个卤素取代的C1-C3烷基。
42.根据权利要求1至2、5至9或11至33中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R12是CF3。
43.根据权利要求1至42中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成C3-C4环,所述C3-C4环任选被1至3个独立地选自C1-C3烷基和卤素的取代基取代。
44.根据权利要求1至42中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成C3-C6环,所述C3-C6环任选被1至3个独立地选自C1-C3烷基和卤素的取代基取代;其中所述C3-C6环的单个碳含有不超过一个卤素原子。
45.根据权利要求1至42中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成未被取代的C3-C6环。
46.根据权利要求1、2或11至33中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中Q1是CR12,并且R12与R1和R2中的一个连同其所连接的碳原子一起形成C5-C7部分不饱和碳环或部分不饱和多环。
47.根据权利要求1、2或11至33中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中Q1是CH,Q2和Q3是N,并且R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成C3-C6环或多环,其中所述C3-C6环和所述多环任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代:C1-C3烷基、环丙基和卤素。
48.根据权利要求1至2、4、7、8、12或14至47中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R13独立地选自H、F、-CN、-OCH3及C1-C3烷基。
49.根据权利要求1至2、4、7、8、12或14至47中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R13是H。
50.根据权利要求1至2、4、7、8、12中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R13是CH3。
51.根据权利要求1至50中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中X是O。
52.根据权利要求1至50中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中X是CH2。
53.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物,所述化合物具有以下化学结构:
或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐。
54.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物,所述化合物具有以下化学结构:
或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐。
55.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物,所述化合物具有以下化学结构:
或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐。
56.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物,所述化合物具有以下化学结构:
或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐。
57.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物,所述化合物具有以下化学结构:
或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐。
58.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物,所述化合物具有以下化学结构:
或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐。
59.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物,所述化合物具有以下化学结构:
或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐。
60.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物,所述化合物具有以下化学结构:
或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐。
61.根据权利要求53、55、57或59中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中Q1、Q2和Q3中的至少一个是N。
62.根据权利要求53、55、57或59中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中Q1是N。
63.根据权利要求53、55、57或59中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中Q2是N。
64.根据权利要求53、55、57或59中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中Q3是N。
65.根据权利要求53、55、57或59中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中Q1是CR12。
66.根据权利要求53、55、57或59中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中Q1是CR12,并且Q2和Q3均为CR13。
67.根据权利要求66所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中Q2是CH。
68.根据权利要求66所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中Q1、Q2和Q3均为CH。
69.根据权利要求53、55、57、59或61至68中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中Q4是N。
70.根据权利要求53、55、57、59或61至68中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中Q4是CR13。
71.根据权利要求70的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中Q4是CH。
72.根据权利要求53至71中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R3和R4各自独立地选自卤素;-CN;C1-C3烷基,所述C1-C3烷基任选被1至3个独立地选自卤素和C1-C6烷氧基的取代基取代;C1-C2烷氧基,所述C1-C2烷氧基任选被1至3个独立地选自卤素的取代基取代;和C2-C3烯基,所述C2-C3烯基任选被1至3个独立地选自卤素和C1-C6烷氧基的取代基取代;以及环丙基。
73.根据权利要求53至71中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R3和R4各自独立地选自卤素和C1-C3烷基。
74.根据权利要求53至71中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R3和R4均为卤素。
75.根据权利要求53至71中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R3和R4均为-Cl。
76.根据权利要求53至71中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R3和R4均为甲基。
77.根据权利要求53至76中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R5是H;卤素;-CN;C1-C3烷基,所述C1-C3烷基任选被1至3个独立地选自卤素和C1-C2烷氧基的取代基取代;及C1-C2烷氧基,所述C1-C2烷氧基任选被1至3个独立地选自卤素的取代基取代。
78.根据权利要求53至76中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R5是氢或C1-C3烷基。
79.根据权利要求53至76中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R5是氢。
80.根据权利要求53至79中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R7是H。
81.根据权利要求53、55、57、59、63至67或69至80中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R12是H、卤素或C1-C6烷基。
82.根据权利要求53、55、57、59、63至67或69至80中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R12是H、F或C1-C6烷基。
83.根据权利要求53、55、57、59、63至67或69至80中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R12是H。
84.根据权利要求53、55、57、59、63至67或69至80中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R12是F。
85.根据权利要求53、55、57、59、63至67或69至80中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R12是Cl。
86.根据权利要求53、55、57、59、63至67或69至80中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R12是CH3。
87.根据权利要求53、55、57、59、63至67或69至80中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R12是H、卤素、-CN、C1-C3烷氧基或C1-C6烷基;其中所述C1-C3烷氧基或C1-C6烷基任选被1至5个卤素取代。
88.根据权利要求53、55、57、59、63至67或69至80中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R12是任选被1至3个卤素取代的C1-C3烷基。
89.根据权利要求53、55、57、59、63至67或69至80中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R12是R12是CF3。
90.根据权利要求53至89中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成C3-C4环,所述C3-C4环任选被1至3个独立地选自C1-C3烷基和卤素的取代基取代。
91.根据权利要求53至89中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成C3-C6环,所述C3-C6环任选被1至3个独立地选自C1-C3烷基和卤素的取代基取代;其中所述C3-C6环的单个碳含有不超过一个卤素原子。
92.根据权利要求53至89中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成未被取代的C3-C6环。
93.根据权利要求53、55、57、59、69至80中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中Q1是CR12,并且R12与R1和R2中的一个连同其所连接的碳原子一起形成C5-C7部分不饱和碳环或部分不饱和多环。
94.根据权利要求53、55、57、59、69至80中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中Q1是CH,Q2和Q3是N,并且R1和R2连同其所连接的碳原子一起形成C3-C6环或多环,其中所述C3-C6环和所述多环任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代:C1-C3烷基、环丙基和卤素。
95.根据权利要求53、55、57、59或62至93中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R13独立地选自H、F、-CN、-OCH3及C1-C3烷基。
96.根据权利要求53、55、57、59或62至93中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R13是H。
97.根据权利要求53、55、57、59或62至93中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中R13是CH3。
98.根据权利要求53至97中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中X是O。
99.根据权利要求53至97中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,其中X是CH2。
100.一种选自由以下组成的组的化合物:
4-([3,3-二甲基-2-氧代-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基]甲基)-2,3,5-三甲基苯氧基乙酸;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(4-甲基-5-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)双环[4.2.0]辛-2-基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
2-((4-甲基-5-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)双环[4.2.0]辛-2-基)氧基)乙酸;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2,2-二甲基-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代-1',2'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((3,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((3,3-二氟-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((4'-氟-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5'-基)甲基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((4'-甲基-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((7'-氟-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
2-(4,6-二甲基-5-((2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)吡啶-2-基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
2-(3,5-二氯-4-((3,3-二氟-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
2-(3,5-二氯-4-((2,2-二氟-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二甲基-4-{2'-氧代-1'H-螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-5'-基甲基}苯基)-4H-1,2,4-三嗪-3,5-二酮;
2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
2-(2,3,5-三甲基-4-((2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)甲基)苯氧基)乙酸;
2-(3,5-二氯-4-((2,2-二氟-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2,2-二氟-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
3-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮;
N-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺;
2-(3,5-二甲基-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基)甲基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
6-氨基-2-(3,5-二甲基-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基)甲基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
2-(3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
2-((3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)氨基)-2-氧代乙酸;
2-((3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯;
N-(3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺;
6-(3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
3-((3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基)氧基)苯氧基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮;
3-(((3,5-二氯-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢苯并[cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)氨基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2-氧代-1,2,3,7,8,8a-六氢环丙并[1,6]苯并[1,2,3-cd]吲哚-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[双环[2.1.0]戊烷-2,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
2-(3,5-二甲基-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢-3,5-甲桥苯并[cd]吲哚-6-基)甲基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈;
6-氨基-2-(3,5-二甲基-4-((2a-甲基-2-氧代-1,2,2a,3,4,5-六氢-3,5-甲桥苯并[cd]吲哚-6-基)甲基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-[4-({3,3-二甲基-2-氧代-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}甲基)-3,5-二甲基苯基]-4H-1,2,4-三嗪-3,5-二酮;6-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
N-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺;
N-(3,5-二氯-4-((4'-甲基-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺;
6-氨基-2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
N-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((7'-甲基-2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环戊烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
N-(3,5-二氯-4-((4'-氯-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((4'-氯-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
2-(3,5-二氯-4-((4'-氯-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2-甲基-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
2-((3,5-二氯-4-((2-甲基-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)氨基)-2-氧代乙酸;
2-((3,5-二氯-4-((3,3-二氟-2-氧代吲哚啉-5-基)氧基)苯基)氨基)-2-氧代乙酸;
6-(3,5-二氯-4-((4'-甲基-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((4'-甲基-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
N-(3,5-二甲基-4-((2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺;
N-(3,5-二氯-4-((4'-氟-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺;
6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((4'-氟-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-(3,5-二氯-4-((4'-氟-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
6-(3,5-二氯-4-((4'-氯-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
N-(3-氯-4-((2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺;
2-((3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)氨基)-2-氧代乙酸;及
2-(3,5-二氯-4-((2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮;
或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐。
101.一种药物组合物,所述药物组合物包括根据权利要求1至100中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
102.一种治疗有需要受试者的病症或疾病的方法,所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至100中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,或治疗有效量的根据权利要求101所述的药物组合物,其中所述病症或疾病选自非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)、肥胖症、高脂质血症、高胆固醇血症、糖尿病、肝脏脂肪变性、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能低下及甲状腺癌。
103.根据权利要求1至100中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐的用途,用于制造供治疗选自以下的病症或疾病用的药剂:非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)、肥胖症、高脂质血症、高胆固醇血症、糖尿病、肝脏脂肪变性、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能低下及甲状腺癌。
104.根据权利要求1至100中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,用于治疗选自以下的病症或疾病:非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)、肥胖症、高脂质血症、高胆固醇血症、糖尿病、肝脏脂肪变性、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能低下及甲状腺癌。
105.根据权利要求101所述的组合物,所述组合物用于治疗选自以下的病症或疾病:非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)、肥胖症、高脂质血症、高胆固醇血症、糖尿病、肝脏脂肪变性、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能低下及甲状腺癌。
106.一种治疗患者的甲状腺激素受体相关病症的方法,所述方法包括以下步骤:
鉴别需要治疗所述甲状腺激素受体相关病症的患者,及
向所述患者施用或使所述患者接触根据权利要求1至100中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,或治疗有效量的根据权利要求101所述的药物组合物。
107.根据权利要求106所述的方法,其中所述甲状腺激素受体相关病症选自非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)、肥胖症、高脂质血症、高胆固醇血症、糖尿病、肝脏脂肪变性、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能低下及甲状腺癌。
108.一种选择性调节甲状腺激素受体β(THR-β)的活性的方法,所述方法包括使根据权利要求1至100中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐接触所述甲状腺激素受体。
109.根据权利要求108所述的方法,其中所述接触是在体外或离体进行的。
110.根据权利要求108所述的方法,其中所述接触是在体内进行的。
111.根据权利要求1至100中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,用于选择性调节甲状腺激素受体β(THR-β)的活性。
112.根据权利要求101所述的组合物,所述组合物用于选择性调节甲状腺激素受体β(THR-β)的活性。
113.根据权利要求102所述的方法,其中将根据权利要求1至100中任一项所述的化合物或其立体异构体或互变异构体,或其药学上可接受的盐,或治疗有效量的根据权利要求101所述的药物组合物与KHK抑制剂、FXR激动剂、SSAO抑制剂、FASN抑制剂或SCD1调节剂组合施用。
114.根据权利要求113所述的方法,其中所述KHK抑制剂是PF-06835919;所述FXR激动剂是TERN-101(LY2562175)、曲匹氟索、奥贝胆酸(OCA)或ASC42;所述SSAO抑制剂是TERN-201;所述FASN抑制剂是ASC40;并且所述SCD1调节剂是阿雷美罗。
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