KR20230124556A - 옥신돌 및 이의 사용 방법 - Google Patents

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KR20230124556A
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oxy
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KR1020237016780A
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데이비드 크레이그 맥고완
피에르 장-마리 버나드 라보이슨
코엔 반다이크
제롬 데발
레오니드 베이글맨
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알리고스 테라퓨틱스 인코포레이티드
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Abstract

본원은 하기 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이러한 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 위의 화합물 중 하나 이상을 대상체에 투여하거나 접촉시킴으로써 질환을 치료하는 방법을 개시한다:

Description

옥신돌 및 이의 사용 방법
관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 2020 년 11 월 6 일에 출원된 미국 가특허 출원 일련 번호 63/110,814 및 2021 년 6 월 2 일에 출원된 미국 가특허 출원 일련 번호 63/195,969에 대한 우선권의 이익을 주장하며, 이의 전체 개시내용은 본원에 참고로 포함된다.
개시내용의 분야
본 개시내용은 약학 화합물 및 제제, 및 질환의 치료에서의 이들의 사용의 방법의 분야에 관한 것이다. 특히, 본 개시내용은 THR-β 조절제 및 이들의 용도의 분야에 관한 것이다.
전세계적으로 비만의 증가와 함께, 비알콜성 지방간 질환 (NAFLD)은 전세계적으로 만성 간 질환 및 간 이식의 주요 원인이 되고 있다 [1,2]. NAFLD는 성인 인구의 30% 및 비만 및 당뇨병이 있는 개인의 70-80%에 영향을 미치는 것으로 여겨진다. NAFLD는 알콜 섭취 이외의 원인에 의해 유도된 5% 초과의 과도한 간 지방 축적으로서 정의된다. NAFLD는 다양한 비율의 개인에서 간 염증 (비알콜성 지방간염, NASH) 및 섬유증으로 진행하여, 궁극적으로 감수성 개인에서 간부전 및 간세포 암종 (HCC)으로 이어진다 [3].
미국에서만, NASH는 간 이식에 대한 세 번째로 가장 흔한 적응증이고 가장 흔하게 될 궤도에 있다 [4]. NAFLD 및 NASH를 갖는 환자에서 가장 중요한 의학적 요구는 진행을 중단시키고 가능하게는 간 질환 진화의 주요 예측인자인 섬유증을 역전시키는 효과적인 치료법이다 [5,6].
갑상선 호르몬 (TH)은 모든 척추동물의 정상적인 발달, 성장 및 대사에 필수적이다. 이의 효과는 주로 TH 수용체 (TR 또는 THR) β1, β2 및 α1에 대한 리간드로서 작용하는 트리아이오도티로닌 (T3)을 통해 매개된다 [7]. 리간드의 부재 하에, TR은 먼저 표적 유전자의 프로모터 영역에 위치한 TH 반응 요소 (TRE)에 이종이합체 또는 동종이합체로서 결합하며, 여기서 보조억제자와 상호작용한다. 리간드 결합 시, TR 동종이합체는 레티노이드-X 수용체 (RXR)와의 이종이합체 형성을 위해 해리되어, 보조억제자의 방출 및 보조활성자의 동원을 초래한다. 이 새로운 복합체는 표적화된 유전자의 전사에서 RNA 중합효소 II에 관여하는 다수의 단백질을 끌어들인다.
THRA 및 THRB로 표시되는 2 개의 상이한 유전적 유전자좌는 별개의 조직 분포 및 생물학적 기능을 갖는 다중 상호연관된 TR 아이소폼을 코딩하는 역할을 한다. 조직 발현의 수준이 가장 넓은 2 개의 주요 아이소폼은 TRα1 및 TRβ1이다 [8]. TRα1은 태아 발달 동안에 먼저 발현되고 성인 조직에서 널리 발현되는 반면, TRβ1은 발달 후반기에 나타나고 성인 간, 신장 및 폐에서 가장 높은 발현을 나타낸다 [9]. TRα1은 심박출량의 주요 조절자(regulator)인 반면, TRβ1은 간에서의 대사의 제어를 돕는다. 중요하게는, 자연 갑상선 호르몬 T3은 임의의 유의한 선택성 없이 TR α1 및 TRβ1 둘 모두를 활성화한다.
갑상선유사 소분자 약제의 설계는 TRβ에 대한 리간드-결합 도메인 및 TRα에 대한 리간드-결합 도메인 간의 높은 구조적 유사성에도 불구하고 다양한 수준의 TRβ 선택성을 갖는 TR (또는 THR) 작용제의 식별로 이어졌다. 이들 화합물 중 일부에 의해 달성된 TRβ 선택성은 심박수, 심장 비대 및 수축성과 같은 심장 효과에 비해 지질 저하에 대한 개선된 치료적 지수를 초래하였다 [10-12].
심장 조직에서 TRα의 활성화를 피하기 위한 다른 전략은 간에서 활성 작용제로 특이적으로 전환되지만 혈액 및 심장을 포함한 간외 조직에서 비활성 전구약물로서 안정하게 유지되는 포스포네이트-함유 TR 작용제의 전구약물을 설계하는 것이다 [13]. TRα 및 TRβ 작용제는 또한 당업계에 알려져 있는 바와 같이 간-관련된 장애 이외의 적응증에 사용된다. 예를 들어, TRβ 선택적 작용제는 X-연관된 부신백질이영양증의 치료에 유용할 수 있다 [14, 15].
요약
일 양태에서, 본원은 하기의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
여기서,
Q1은 N 또는 CR12이고;
Q2, Q3 및 Q4는 각각 독립적으로 N 또는 CR13이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬 및 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 선택되거나;
R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 사이클로프로필 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C3-C6 사이클릭 고리를 형성하거나;
R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 사이클로프로필 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 폴리사이클릭 고리를 형성하고;
R3 및 R4는 독립적으로 할로겐, -CN, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C1-C2 알콕시, 임의로 치환된 C2-C3 알케닐 및 사이클로프로필로부터 선택되고;
R5는 H, 할로겐, -CN, 임의로 치환된 C1-C3 알킬 및 임의로 치환된 C1-C2 알콕시로부터 선택되거나;
R4 및 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 4-, 5- 또는 6-원 부분 불포화된 카보사이클릭 고리; 4-, 5- 또는 6-원 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리; C6-C10 아릴 고리; 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하며; 여기서 R4 및 R5에 의해 형성된 전술한 고리 각각은 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 임의로 치환되고;
R6는 다음으로부터 선택되고:
R7은 H 또는 C1-C3 알킬이고;
R8은 H 또는 C1-C3 알킬이고;
R9는 H, -CN, -CH3 및 -NH2로부터 선택되며;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 F 또는 C1-C3 알킬이거나;
R10 및 R11은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 임의로 치환된 C3-C4 비-방향족 카보사이클릭 고리를 형성하고;
R12는 H, 할로겐, -CN, 임의로 치환된 C1-C3 알콕시 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이거나;
R12, 및 R1 및 R2 중 하나는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 할로겐, C1-C3 알킬 또는 C1-C2 알콕시로 임의로 치환된 C5-C7 부분 불포화된 카보사이클릭 고리, 또는 부분 불포화된 폴리사이클릭 고리를 형성하고;
R13은 H, 할로겐, -CN, -OCH3 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
X는 O 또는 CH2이며;
여기서 하나 이상의 탄소 원자에 부착되는 0 내지 10 개의 수소 원자는 중수소 원자(들)로 대체되고;
단:
R9이 CN이고 Q1, Q2, Q3 및 Q4가 모두 CH인 경우, R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 C3-C6 사이클릭 고리 또는 폴리사이클릭 고리를 형성하며, 여기서 C3-C6 사이클릭 고리 및 폴리사이클릭 고리는 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 사이클로프로필 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
Q1, Q2 및 Q3가 모두 CH이고 R10 및 R11이 둘 모두 H가 아닌 경우, R6는 다음으로부터 선택되고:
화합물은 다음으로부터 선택되지 않음:
2-(3,5-디클로로-4-((5,5-디메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[2,3-c]피리다진-3-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((3,3-디메틸-2-옥소인돌린-5-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((3-이소프로필-3-메틸-2-옥소인돌린-5-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로헥산-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)메틸)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
6-아미노-2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌린]-5'-일)메틸)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)메틸)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)메틸)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온; 및
2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)메틸)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴.
다른 양태에서, 본원은 하기의 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
여기서,
Q1은 N 또는 CR12이고;
Q2, Q3 및 Q4는 각각 독립적으로 N 또는 CR13이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬 및 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 선택되거나;
R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 사이클로프로필 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C3-C6 사이클릭 고리를 형성하거나;
R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 사이클로프로필 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 폴리사이클릭 고리를 형성하고;
R3 및 R4는 독립적으로 할로겐, -CN, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C1-C2 알콕시, 임의로 치환된 C2-C3 알케닐 및 사이클로프로필로부터 선택되고;
R5는 H, 할로겐, -CN, 임의로 치환된 C1-C3 알킬 및 임의로 치환된 C1-C2 알콕시로부터 선택되거나;
R4 및 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 4-, 5- 또는 6-원 부분 불포화된 카보사이클릭 고리; 4-, 5- 또는 6-원 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리; C6-C10 아릴 고리; 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하며; 여기서 R4 및 R5에 의해 형성된 전술한 고리 각각은 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 임의로 치환되고;
R6는 다음으로부터 선택되고:
R7은 H 또는 C1-C3 알킬이고;
R8은 H 또는 C1-C3 알킬이고;
R9는 H, -CN, -CH3 및 -NH2로부터 선택되며;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, F 또는 C1-C3 알킬이거나;
R10 및 R11은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 임의로 치환된 C3-C4 비-방향족 카보사이클릭 고리를 형성하고;
R12는 H, 할로겐, -CN, 임의로 치환된 C1-C3 알콕시 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이거나;
R12, 및 R1 및 R2 중 하나는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 할로겐, C1-C3 알킬 또는 C1-C2 알콕시로 임의로 치환된 C5-C7 부분 불포화된 카보사이클릭 고리, 또는 부분 불포화된 폴리사이클릭 고리를 형성하고;
R13은 H, 할로겐, -CN, -OCH3 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
X는 O 또는 CH2이며;
여기서 하나 이상의 탄소 원자에 부착되는 0 내지 10 개의 수소 원자는 중수소 원자(들)로 대체되고;
단:
R9이 CN이고 Q1, Q2, Q3 및 Q4가 모두 CH인 경우, R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 C3-C6 사이클릭 고리 또는 폴리사이클릭 고리를 형성하며, 여기서 C3-C6 사이클릭 고리 및 폴리사이클릭 고리는 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 사이클로프로필 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
R10 및 R11이 존재하는 경우, R10, R11 및 R5는 모두 H일 수 없으며;
화합물은 다음으로부터 선택되지 않음:
2-(3,5-디클로로-4-((5,5-디메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[2,3-c]피리다진-3-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((3,3-디메틸-2-옥소인돌린-5-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((3-이소프로필-3-메틸-2-옥소인돌린-5-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로헥산-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)메틸)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
6-아미노-2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌린]-5'-일)메틸)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)메틸)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)메틸)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온; 및
2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)메틸)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴; 및
2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴.
다른 양태에서, 본원은 하기 화학식 (IA)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
여기서
Q1은 N 또는 CR12이고;
Q2, Q3 및 Q4는 각각 독립적으로 N 또는 CR13이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬 및 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 선택되거나;
R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 C1-C3 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C3-C6 사이클릭 고리를 형성하거나;
R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 C1-C3 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 폴리사이클릭 고리를 형성하고;
R3 및 R4는 독립적으로 할로겐, -CN, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C1-C2 알콕시, 임의로 치환된 C2-C3 알케닐 및 사이클로프로필로부터 선택되고;
R5는 H, 할로겐, -CN, 임의로 치환된 C1-C3 알킬 및 임의로 치환된 C1-C2 알콕시로부터 선택되거나;
R4 및 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 4-, 5- 또는 6-원 부분 불포화된 카보사이클릭 고리; 4-, 5- 또는 6-원 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리; C6-C10 아릴 고리; 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하며; 여기서 R4 및 R5에 의해 형성된 전술한 고리 각각은 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 임의로 치환되고;
R6는 다음으로부터 선택되고:
R7은 H 또는 C1-C3 알킬이고;
R8은 H 또는 C1-C3 알킬이고;
R9은 H, -CN, -CH3 및 -NH2로부터 선택되고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, F 또는 C1-C3 알킬이거나;
R10 및 R11은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 임의로 치환된 C3-C4 비-방향족 카보사이클릭 고리를 형성하고;
R12는 H, 할로겐, -CN, 임의로 치환된 C1-C3 알콕시 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이거나;
R12, 및 R1 및 R2 중 하나는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 할로겐, C1-C3 알킬 또는 C1-C2 알콕시로 임의로 치환된 C5-C7 부분 불포화된 카보사이클릭 고리, 또는 부분 불포화된 폴리사이클릭 고리를 형성하고;
R13은 H, 할로겐, -CN, -OCH3 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
X는 O 또는 CH2이며;
여기서 하나 이상의 탄소 원자에 부착되는 0 내지 10 개의 수소 원자는 중수소 원자(들)로 대체되고;
단:
R9는 CN이고 Q1, Q2, Q3 및 Q4는 모두 CH인 경우, R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 C3-C6 사이클릭 고리 또는 폴리사이클릭 고리를 형성하며, 여기서 C3-C6 사이클릭 고리 및 폴리사이클릭 고리는 C1-C3 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환되며;
R10 및 R11이 존재하는 경우, R10, R11 및 R5는 모두 H일 수 없으며;
화합물은 다음으로부터 선택되지 않음:
2-(3,5-디클로로-4-((5,5-디메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[2,3-c]피리다진-3-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((3,3-디메틸-2-옥소인돌린-5-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((3-이소프로필-3-메틸-2-옥소인돌린-5-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로헥산-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌린]-5'-일)메틸)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)메틸)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온; 및
2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)메틸)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온.
일부 실시양태에서, Q1, Q2 및 Q3 중 하나 이상은 N이다. 일부 실시양태에서, Q1은 N이다. 일부 실시양태에서, Q2는 N이다. 일부 실시양태에서, Q3는 N이다. 일부 실시양태에서, Q1은 CR12이다. 일부 실시양태에서, Q1은 CR12이고, Q2 및 Q3는 둘 모두 CR13이다. 일부 실시양태에서, Q2는 CH이다. 일부 실시양태에서, Q1, Q2 및 Q3는 모두 CH이다. 일부 실시양태에서, Q4는 N이다. 일부 실시양태에서, Q4는 CR13이다. 일부 실시양태에서, Q4는 CH이다. 일부 실시양태에서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 할로겐; -CN; 할로겐 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬; 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C2 알콕시; 및 할로겐 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C2-C3 알케닐; 및 사이클로프로필로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R3 및 R4는 둘 모두 할로겐이다. 일부 실시양태에서, R3 및 R4는 둘 모두 -Cl이다. 일부 실시양태에서, R3 및 R4는 둘 모두 메틸이다. 일부 실시양태에서, R5는 H; 할로겐; -CN; 할로겐 및 C1-C2 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬; 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C2 알콕시이다. 일부 실시양태에서, R5는 수소 또는 C1-C3 알킬이다. 일부 실시양태에서, R5는 수소이다. 일부 실시양태에서, R6는 이다. 일부 실시양태에서, R6는 이다. 일부 실시양태에서, R8은 H이다. 일부 실시양태에서, R8은 C1-C3 알킬이다. 일부 실시양태에서, R8은 CH3이다. 일부 실시양태에서, R6는 이다. 일부 실시양태에서, R9은 -CN 또는 -NH2이다. 일부 실시양태에서, R9은 -NH2이다. 일부 실시양태에서, R9은 H이다. 일부 실시양태에서, R9은 CH3이다. 일부 실시양태에서, R6는 이다. 일부 실시양태에서, R7은 H이다. 일부 실시양태에서, R12는 H, 할로겐 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R12는 H, F 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R12는 H이다. 일부 실시양태에서, R12는 F이다. 일부 실시양태에서, R12는 Cl이다. 일부 실시양태에서, R12는 CH3이다. 일부 실시양태에서, R12는 H, 할로겐, -CN, C1-C3 알콕시 또는 C1-C6 알킬이며; 여기서 C1-C3 알콕시 또는 C1-C6 알킬은 1-5 개의 할로겐으로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R12는 1-3 개의 할로겐으로 임의로 치환된, C1-C3 알킬이다. 일부 실시양태에서, R12는 CF3이다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 사이클로프로필 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C3-C4 사이클릭 고리를 형성한다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 C1-C3 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C3-C4 사이클릭 고리를 형성한다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 사이클로프로필 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C3-C6 사이클릭 고리를 형성하며; 여기서 C3-C6 사이클릭 고리의 단일 탄소는 1 개 이하의 할로겐 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 C1-C3 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C3-C6 사이클릭 고리를 형성하며; 여기서 C3-C6 사이클릭 고리의 단일 탄소는 1 개 이하의 할로겐 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 비치환된 C3-C6 사이클릭 고리를 형성한다. 일부 실시양태에서, Q1은 CR12이고, R12, 및 R1 및 R2 중 하나는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, C5-C7 부분 불포화된 카보사이클릭 고리 또는 부분 불포화된 폴리사이클릭 고리를 형성한다. 일부 실시양태에서, Q1은 CH이고, Q2 및 Q3는 N이고, R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 C3-C6 사이클릭 고리 또는 폴리사이클릭 고리를 형성하며, 여기서 C3-C6 사이클릭 고리 및 폴리사이클릭 고리는 C1-C3 알킬, 사이클로프로필 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R13은 독립적으로 H, F, -CN, -OCH3 및 C1-C3 알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R13은 H이다. 일부 실시양태에서, R13은 CH3이다. 일부 실시양태에서, X는 O이다. 일부 실시양태에서, X는 CH2이다. 일부 실시양태에서, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하기 화학 구조를 갖는다:
. 일부 실시양태에서, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하기 화학 구조를 갖는다: . 일부 실시양태에서, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하기 화학 구조를 갖는다: . 일부 실시양태에서, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하기 화학 구조를 갖는다: . 일부 실시양태에서, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하기 화학 구조를 갖는다: . 일부 실시양태에서, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하기 화학 구조를 갖는다: . 일부 실시양태에서, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하기 화학 구조를 갖는다: . 일부 실시양태에서, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하기 화학 구조를 갖는다: .
다른 양태에서, 본원은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
4-([3,3-디메틸-2-옥소-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일]메틸)-2,3,5-트리메틸페녹시아세트산;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(4-메틸-5-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)바이사이클로[4.2.0]옥탄-2-일)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
2-((4-메틸-5-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)바이사이클로[4.2.0]옥탄-2-일)옥시)아세트산;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2,2-디메틸-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((1'-메틸-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
2-(4-((3,3-디플루오로-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)메틸)-3,5-디메틸페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((3,3-디플루오로-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((4'-플루오로-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로부탄-1,3'-피롤로[3,2-b]피리딘]-5'-일)메틸)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((4'-메틸-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((7'-플루오로-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
2-(4,6-디메틸-5-((2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)메틸)피리딘-2-일)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
2-(3,5-디클로로-4-((3,3-디플루오로-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
2-(3,5-디클로로-4-((2,2-디플루오로-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)메틸)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)메틸)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디메틸-4-{2'-옥소-1'H-스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-5'-일메틸}페닐)-4H-1,2,4-트리아진-3,5-디온;
2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
2-(2,3,5-트리메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)메틸)페녹시)아세트산;
2-(3,5-디클로로-4-((2,2-디플루오로-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2,2-디플루오로-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
3-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
N-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드;
2-(3,5-디메틸-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로벤조[cd]인돌-6-일)메틸)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
6-아미노-2-(3,5-디메틸-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로벤조[cd]인돌-6-일)메틸)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
2-(3,5-디클로로-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로벤조[cd]인돌-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로벤조[cd]인돌-6-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
2-((3,5-디클로로-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로벤조[cd]인돌-6-일)옥시)페닐)아미노)-2-옥소아세트산;
에틸 2-((3,5-디클로로-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로벤조[cd]인돌-6-일)옥시)페닐)아미노)-2-옥소아세테이트;
N-(3,5-디클로로-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로벤조[cd]인돌-6-일)옥시)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드;
6-(3,5-디클로로-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로벤조[cd]인돌-6-일)옥시)페닐)-2-메틸-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
3-((3,5-디클로로-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로벤조[cd]인돌-6-일)옥시)페녹시)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-(((3,5-디클로로-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로벤조[cd]인돌-6-일)옥시)페닐)아미노)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2-옥소-1,2,3,7,8,8a-헥사하이드로사이클로프로파[1,6]벤조[1,2,3-cd]인돌-6-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[바이사이클로[2.1.0]펜탄-2,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
2-(3,5-디메틸-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로-3,5-메타노벤조[cd]인돌-6-일)메틸)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴; 및
6-아미노-2-(3,5-디메틸-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로-3,5-메타노벤조[cd]인돌-6-일)메틸)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온.
다른 양태에서, 본원은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
4-([3,3-디메틸-2-옥소-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일]메틸)-2,3,5-트리메틸페녹시아세트산;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(4-메틸-5-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)바이사이클로[4.2.0]옥탄-2-일)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
2-((4-메틸-5-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)바이사이클로[4.2.0]옥탄-2-일)옥시)아세트산;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2,2-디메틸-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((3,3-디플루오로-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((4'-플루오로-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로부탄-1,3'-피롤로[3,2-b]피리딘]-5'-일)메틸)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((4'-메틸-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((7'-플루오로-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
2-(4,6-디메틸-5-((2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)메틸)피리딘-2-일)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
2-(3,5-디클로로-4-((3,3-디플루오로-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
2-(3,5-디클로로-4-((2,2-디플루오로-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)메틸)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)메틸)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디메틸-4-{2'-옥소-1'H-스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-5'-일메틸}페닐)-4H-1,2,4-트리아진-3,5-디온;
2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
2-(2,3,5-트리메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)메틸)페녹시)아세트산;
2-(3,5-디클로로-4-((2,2-디플루오로-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2,2-디플루오로-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
3-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
N-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드;
2-(3,5-디메틸-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로벤조[cd]인돌-6-일)메틸)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
6-아미노-2-(3,5-디메틸-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로벤조[cd]인돌-6-일)메틸)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
2-(3,5-디클로로-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로벤조[cd]인돌-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로벤조[cd]인돌-6-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
2-((3,5-디클로로-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로벤조[cd]인돌-6-일)옥시)페닐)아미노)-2-옥소아세트산;
에틸 2-((3,5-디클로로-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로벤조[cd]인돌-6-일)옥시)페닐)아미노)-2-옥소아세테이트;
N-(3,5-디클로로-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로벤조[cd]인돌-6-일)옥시)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드;
6-(3,5-디클로로-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로벤조[cd]인돌-6-일)옥시)페닐)-2-메틸-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
3-((3,5-디클로로-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로벤조[cd]인돌-6-일)옥시)페녹시)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-(((3,5-디클로로-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로벤조[cd]인돌-6-일)옥시)페닐)아미노)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2-옥소-1,2,3,7,8,8a-헥사하이드로사이클로프로파[1,6]벤조[1,2,3-cd]인돌-6-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[바이사이클로[2.1.0]펜탄-2,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
2-(3,5-디메틸-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로-3,5-메타노벤조[cd]인돌-6-일)메틸)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
6-아미노-2-(3,5-디메틸-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로-3,5-메타노벤조[cd]인돌-6-일)메틸)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-[4-({3,3-디메틸-2-옥소-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일}메틸)-3,5-디메틸페닐]-4H-1,2,4-트리아진-3,5-디온;
6-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-2-메틸-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
N-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드;
N-(3,5-디클로로-4-((4'-메틸-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드;
6-아미노-2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
N-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((7'-메틸-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
N-(3,5-디클로로-4-((4'-클로로-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((4'-클로로-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
2-(3,5-디클로로-4-((4'-클로로-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2-메틸-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
2-((3,5-디클로로-4-((2-메틸-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)아미노)-2-옥소아세트산;
2-((3,5-디클로로-4-((3,3-디플루오로-2-옥소인돌린-5-일)옥시)페닐)아미노)-2-옥소아세트산;
6-(3,5-디클로로-4-((4'-메틸-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-2-메틸-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((4'-메틸-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
N-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드;
N-(3,5-디클로로-4-((4'-플루오로-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((4'-플루오로-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-(3,5-디클로로-4-((4'-플루오로-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-2-메틸-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-(3,5-디클로로-4-((4'-클로로-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-2-메틸-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
N-(3-클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드;
2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온; 및
2-((3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)아미노)-2-옥소아세트산.
다른 양태에서, 본원은 본원에 개시된 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 약학 조성물을 제공한다.
다른 양태에서, 본원은 본원에 개시된 화합물의 치료적 유효량 또는 본원에 개시된 약학 조성물의 치료적 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 장애 또는 질환을 필요로 하는 대상체에서 장애 또는 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 장애 또는 질환은 비-알콜성 지방간염 (NASH), 비만, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 당뇨병, 간 지방증, 죽상동맥경화증, 심혈관 질환, 갑상선기능저하증 및 갑상선암으로부터 선택된다.
다른 양태에서, 본원은 비-알콜성 지방간염 (NASH), 비만, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 당뇨병, 간 지방증, 죽상동맥경화증, 심혈관 질환, 갑상선기능저하증 및 갑상선암으로부터 선택된 장애 또는 질환의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 본원에 개시된 화합물의 용도를 제공한다.
다른 양태에서, 본원은 비-알콜성 지방간염 (NASH), 비만, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 당뇨병, 간 지방증, 죽상동맥경화증, 심혈관 질환, 갑상선기능저하증 및 갑상선암으로부터 선택된 장애 또는 질환을 치료하는 데 사용하기 위한, 본원에 개시된 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본원은 비-알콜성 지방간염 (NASH), 비만, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 당뇨병, 간 지방증, 죽상동맥경화증, 심혈관 질환, 갑상선기능저하증 및 갑상선암으로부터 선택된 장애 또는 질환을 치료하는 데 사용하기 위한, 본원에 개시된 조성물을 제공한다.
다른 양태에서, 본원은 환자에서 갑상선 호르몬 수용체 관련된 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 방법은 갑상선 호르몬 수용체 관련된 장애에 대한 치료를 필요로 하는 환자를 식별하는 단계, 및 본원에 개시된 화합물 또는 본원에 개시된 약학 조성물의 치료적 유효량을 환자에 투여하거나, 이를 환자와 접촉시키는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 갑상선 호르몬 수용체 관련된 장애는 비-알콜성 지방간염 (NASH), 비만, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 당뇨병, 간 지방증, 죽상동맥경화증, 심혈관 질환, 갑상선기능저하증 및 갑상선암으로부터 선택된다.
다른 양태에서, 본원은 본원에 개시된 화합물을 갑상선 호르몬 수용체와 접촉시키는 단계를 포함하는, 갑상선 호르몬 수용체 베타 (THR-β)의 활성을 선택적으로 조정하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 접촉은 시험관 내 또는 생체 외이다. 일부 실시양태에서, 접촉은 생체 내이다.
다른 양태에서, 본원은 갑상선 호르몬 수용체 베타 (THR-β)의 활성을 선택적으로 조정하는 데 사용하기 위한, 본원에 개시된 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본원은 갑상선 호르몬 수용체 베타 (THR-β)의 활성을 선택적으로 조정하는 데 사용하기 위한, 본원에 개시된 조성물을 제공한다.
정의
다양한 실시양태가 이하에 기재된다. 구체적인 실시양태는 본원에 논의된 보다 넓은 양태에 대한 완전한 설명으로서 또는 제한으로서 의도되지 않는다는 점을 유의해야 한다. 특정 실시양태와 관련하여 기재된 일 양태는 반드시 해당 실시양태로 제한되지 않고 임의의 다른 실시양태(들)로 실시될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "약"은 당업자에 의해 이해될 것이고, 이것이 사용되는 문맥에 따라 어느 정도 달라질 것이다. 당업자에게 분명하지 않은 용어의 사용이 있는 경우, 이것이 사용되는 맥락을 고려할 때, "약"은 특정 용어의 최대 플러스 또는 마이너스 10%를 의미할 것이다.
요소를 설명하는 맥락에서 (특히 다음의 청구범위의 맥락에서) 용어 "(단수형)" 및 유사한 지시어의 사용은, 본원에 달리 나타내지 않거나 문맥상 분명히 모순되지 않는 한, 단수형 및 복수형 둘 모두를 포괄하는 것으로 해석되어야 한다. 본원의 값의 범위의 언급은, 본원에서 달리 나타내지 않는 한, 범위 내에 속하는 각각의 개별 값을 개별적으로 참조하는 속기 방법으로서 역할을 하기 위한 것일 뿐이며, 각각의 개별 값은 마치 본원에 개별적으로 인용된 것처럼 명세서에 통합된다. 본원에 기재된 모든 방법은 본원에 달리 나타내지 않거나 문맥상 달리 분명히 모순되지 않는 한 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 모든 실시예 또는 예시적인 언어 (예컨대, "~와 같은")의 사용은 단지 실시양태를 더 잘 예시하기 위한 것일 뿐이며, 달리 언급되지 않는 한 청구범위의 범주에 대한 제한을 주장하지 않는다. 명세서에서의 어떠한 언어도 청구되지 않은 임의의 요소를 필수요소로서 나타내는 것으로서 해석되어서는 안 된다.
화학적 치환기의 정의에서, Rx 및 Ry 각각은 독립적으로 수소, 알킬, 카보사이클릭 고리, 헤테로사이클릭 고리, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 수소를 제외한 이들 모두는 임의로 치환된다.
달리 나타내지 않는 한, 약어 "TR" 및 "THR"은 갑상선 호르몬 수용체를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "약학적으로 허용가능한 염"은 이가 투여되는 환자에 유의한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 없애지 않는 화합물의 염을 지칭한다. 약학적 염은 본원에 개시된 화합물과 산 또는 염기의 반응에 의해 수득될 수 있다. 염기-형성된 염은, 제한 없이, 암모늄 염 (NH4+); 알칼리 금속염, 예컨대, 제한 없이 소듐 또는 포타슘 염; 알칼리 토류 염, 예컨대, 제한 없이, 칼슘 또는 마그네슘 염; 유기 염기의 염, 예컨대, 제한 없이, 디사이클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민; 및 아미노산, 예컨대, 제한 없이, 아르기닌 및 리신의 아미노기와의 염을 포함한다. 유용한 산-기반 염은, 제한 없이, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 메탄-설포네이트, 에탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 살리실레이트를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "약학적으로 허용가능한 에스테르"는 이가 투여되는 환자에 유의한 자극을 유발하지 않는 화합물의 에스테르를 지칭한다. 에스테르는 신체 내에서 대사되어, 모 화합물, 예컨대, 청구된 화합물을 초래한다. 따라서, 에스테르는 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 없애지 않는다. 약학적 에스테르는 본원에 개시된 화합물과 알콜의 반응에 의해 수득될 수 있다. 메틸, 에틸 및 아이소프로필 에스테르는 제조되어야 하는 통상의 에스테르 중 일부이다. 적합한 다른 에스테르는 당업자에게 잘 알려져 있다 (예를 들어, 그 전체가 본원에 참고로 포함되는 Wuts, P.G.M., Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 5th Ed., John Wiley & Sons, New York, N.Y., 2014 참고).
본원에 개시된 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 가질 경우, 이들은 라세미체로서 또는 개별적인 거울상 이성질체로서 존재할 수 있다. 이러한 모든 이성질체 및 이들의 혼합물은 본 개시내용의 범주에 포함된다는 점에 유의해야 한다. 따라서, R 또는 S가 지정되지 않은 키랄 중심의 예시는 개시내용의 범주가 R 이성질체, S 이성질체, 이성질체의 라세미 혼합물, 또는 하나의 이성질체가 다른 것보다 더 많이 풍부하게 존재하는 혼합물을 포함한다는 것을 의미한다.
본원에 개시된 화합물의 제조를 위한 공정이 입체이성질체의 혼합물을 생성하는 경우, 이러한 이성질체는 제조용 키랄 크로마토그래피와 같은 통상적인 기술에 의해 분리될 수 있다. 화합물은 라세미 형태로 제조될 수 있거나, 개별 거울상 이성질체는 입체선택적 합성에 의해 또는 분할에 의해 제조될 수 있다. 화합물은 표준 기술, 예컨대, 광학 활성 산, 예컨대, (-)-디-p-톨루오일-d-타르타르산 및/또는 (+)-디-p-톨루오일-1-타르타르산과의 염 형성에 의한 부분입체 이성질체 쌍의 형성에 이어, 분별 결정 및 유리 염기의 재생에 의해 이들의 구성요소 거울상 이성질체로 분할될 수 있다. 화합물은 또한 부분입체 이성질체성 에스테르 또는 아미드의 형성에 이어, 크로마토그래피 분리 및 키랄 보조제의 제거에 의해 분할될 수 있다.
달리 나타내지 않는 한, 치환기가 "임의로 치환된" 것으로 여겨질 경우, 치환기는 제한 없이, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 머캅토, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 할로, 카보닐, 티오카보닐, O-카바모일, N-카바모일, O-티오카바모일, N-티오카바모일, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, C-카복시, O-카복시, 아이소-시아나토, 티오시아나토, 아이소티오시아나토, 니트로, 실릴, 트리할로메탄설포닐, 및 일- 및 이-치환된 아미노 기를 포함한 아미노 (예컨대, -NRxRy), 및 이들의 보호된 유도체로부터 개별적으로 그리고 독립적으로 선택된 하나 이상 (예컨대, 1 내지 2, 또는 1 내지 3, 또는 1 내지 4, 또는 1 내지 5, 또는 1 내지 6)의 기(들)로 치환될 수 있는 기임을 의미한다. 위의 치환기의 보호 유도체를 형성할 수 있는 보호기는 당업자에게 알려져 있고, 위의 Wuts와 같은 문헌에서 찾아볼 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "카보사이클릭 고리"는 고리 내의 모든 원자가 탄소 원자인 방향족 또는 비-방향족 고리 구조이다. 이와 같이, 고리 구조는 완전히 포화되거나, 완전히 불포화되거나, 부분적으로 포화될 수 있다. 고리 내의 원자 중 임의의 것이 탄소 원자 이외의 어떤 것인 경우, 그 고리는 "헤테로사이클릭 고리"이다. 고리 내에 있는 원자의 예는 황, 산소 및 질소를 포함한다. 카보사이클릭 고리 또는 헤테로사이클릭 고리는 폴리사이클릭, 예컨대, 융합된 고리계, 스피로사이클릭 고리계, 또는 브릿지된 고리계일 수 있다. 이들 폴리사이클릭 고리는 예를 들어, 아다만틸, 노보닐 (즉, 바이사이클로[2.2.1]헵타닐), 노보네닐, 데칼리닐, 및 7,7-디메틸-바이사이클로[2.2.1]헵타닐 등을 포함한다. 추가적인 비-제한적인 예는 다음과 같은 바이사이클릭 고리를 포함하나 이에 제한되지 않는다:
본원에 사용된 바와 같이, "아릴"은 완전 비편재화된 파이-전자계를 갖는 카보사이클릭 (모두 탄소) 고리를 지칭한다. "아릴" 기는 2 개 이상의 융합된 고리 (2 개의 인접한 탄소 원자를 공유하는 고리)로 이루어질 수 있다. 아릴이 융합된 고리계인 경우, 분자의 나머지에 연접되는 고리는 완전 비편재화된 파이-전자계를 갖는다. 융합된 고리계 내의 다른 고리(들)는 완전 비편재화된 파이-전자계를 가질 수 있거나, 갖지 않을 수 있다. 추가로, 다른 고리(들)는 하나 이상의 헤테로원자 (예컨대, O, N 또는 S)를 함유할 수 있거나, 함유하지 않을 수 있다. 아릴 기의 예는 제한 없이, 벤젠, 나프탈렌 및 아줄렌의 라디칼을 포함한다. 추가적인 비-제한적인 예는 하기를 포함한다:
본원에 사용된 바와 같이, "헤테로아릴"은 완전 비편재화된 파이-전자계를 갖고 고리에, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 고리를 지칭한다. "헤테로아릴" 기는 2 개 이상의 융합된 고리 (2 개의 인접한 탄소 원자를 공유하는 고리)로 이루어질 수 있다. 헤테로아릴이 융합된 고리계인 경우, 분자의 나머지에 연접되는 고리는 완전 비편재화된 파이-전자계를 갖는다. 융합된 고리계 내의 다른 고리(들)는 완전 비편재화된 파이-전자계를 가질 수 있거나, 갖지 않을 수 있다. 헤테로아릴 고리의 예는 제한 없이, 퓨란, 티오펜, 프탈라지논, 피롤, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 피라졸, 이속사졸, 이소티아졸, 트리아졸, 티아디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진 및 트리아진을 포함한다.
"헤테로"가 사용될 때는 언제든지, 하나 이상의 탄소 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자로 대체되어 있는 알킬 또는 아릴 기와 같은 명시된 바와 같은 기를 의미하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 바와 같이, "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 완전 포화된 (이중 또는 삼중 결합이 없는) 탄화수소 기를 지칭한다. 현재 개시된 화합물의 알킬 기는 1 내지 20 개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 본원의 알킬 기는 또한 1 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 중간 크기일 수 있다. 본원의 알킬 기는 또한 1 내지 5 개의 탄소 원자 또는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬일 수 있다. 알킬 기의 예는 제한 없이, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, i-부틸, sec-부틸, t-부틸, 아밀, t-아밀, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실 및 도데실을 포함한다.
현재 개시된 화합물의 알킬 기는 치환될 수 있거나, 비치환될 수 있다. 치환된 경우, 치환기 기(들)는 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 하이드록시, 보호된 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 머캅토, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 할로겐, 카보닐, 티오카보닐, O-카바모일, N-카바모일, O-티오카바모일, N-티오카바모일, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, C-카복시, 보호된 C-카복시, O-카복시, 이소시아나토, 티오시아나토, 이소티오시아나토, 니트로, 실릴, 트리할로메탄설포닐, 아미노 (예컨대, -NRxRy) 및 보호된 아미노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기(들)일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "알케닐"은 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 쇄 내에 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 알킬 기를 지칭한다. 현재 개시된 화합물의 알케닐 기는 2 내지 20 개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 본원의 알케닐 기는 또한 2 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 중간 크기일 수 있다. 본원의 알케닐 기는 또한 2 내지 5 개의 탄소 원자 또는 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 저급 알케닐일 수 있다. 현재 개시된 화합물의 알케닐 기는 비치환될 수 있거나, 치환될 수 있다. 치환된 경우, 치환기(들)는 알킬기 치환에 관하여 또는 임의적 치환에 관하여 위에 개시된 동일한 기로부터 선택될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "알키닐"은 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 쇄 내에 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 알킬기를 지칭한다. 현재 개시된 화합물의 알키닐 기는 2 내지 20 개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 본원의 알키닐 기는 또한 2 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 중간 크기일 수 있다. 본원의 알키닐 기는 또한 2 내지 5 개의 탄소 원자 또는 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 저급 알키닐일 수 있다. 현재 개시된 화합물의 알키닐 기는 비치환될 수 있거나, 치환될 수 있다. 치환된 경우, 치환기(들)는 알킬기 치환에 관하여 또는 임의적 치환에 관하여 위에 개시된 동일한 기로부터 선택될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "알콕시"는 "-O-(알킬)" 기를 지칭하며, 여기서 "알킬"은 위에 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 바와 같이, "아실"은 "RxC(=O)-" 기를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "사이클로알킬"은 완전히 포화된 (이중 결합이 없는) 탄화수소 고리를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 사이클로알킬은 고리에서 완전히 비편재화된 파이-전자계를 형성하지 않는 한 이중 결합 또는 하나 이상의 이중 결합을 함유하지 않는 탄화수소 고리를 지칭한다. 현재 개시된 화합물의 사이클로알킬 기는 C3 내지 C8의 범위일 수 있다. 사이클로알킬 기는 비치환될 수 있거나, 치환될 수 있다. 치환된 경우, 치환기(들)는 알킬기의 치환에 관하여 위에 나타낸 것들로부터 선택될 수 있다. "사이클로알킬" 기는 2 개 이상의 융합된 고리 (2 개의 인접한 탄소 원자를 공유하는 고리)로 이루어질 수 있다. 사이클로알킬이 융합된 고리계인 경우, 분자의 나머지에 연접되는 고리는 위에 정의된 바와 같은 사이클로알킬이다. 융합된 고리계 내의 다른 고리(들)는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "사이클로알케닐"은 고리에 하나 이상의 이중 결합을 함유하지만, 하나 초과인 경우, 고리 내에 완전 비편재화된 파이-전자계를 형성 (달리 이러한 기는 본원에 정의된 바와 같은 "아릴"일 것임)할 수 없는 사이클로알킬 기를 지칭한다. 현재 개시된 화합물의 사이클로알케닐 기는 비치환될 수 있거나, 치환될 수 있다. 치환된 경우, 치환기(들)는 알킬기 치환에 관하여 위에 개시된 동일한 기로부터 선택될 수 있다. "사이클로알케닐" 기는 2 개 이상의 융합된 고리 (2 개의 인접한 탄소 원자를 공유하는 고리)로 이루어질 수 있다. 사이클로알케닐이 융합된 고리계인 경우, 분자의 나머지에 연접되는 고리는 위에 정의된 바와 같은 사이클로알케닐이다. 융합된 고리계 내의 다른 고리(들)는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬일 수 있다.
용어 "알킬렌"은 2가 라디칼이고 2 개의 다른 모이어티에 연접되는, 본원에 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 따라서, 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌 (-CH2CH2-), 프로필렌 (-CH2CH2CH2-), 이소프로필렌 (IUPAC: (메틸)에틸렌)(-CH2-CH(CH3)-) 및 이소부틸렌 (IUPAC: 2-(메틸)프로필렌)(-CH2-CH(CH3)-CH2-)은 제한 없이, 알킬렌 기의 예이다. 유사하게, 용어 "사이클로알킬렌"은 2 개의 다른 모이어티에 유사한 방식으로 결합하는, 본원에 정의된 바와 같은 사이클로알킬 기를 지칭한다. 알킬 및 사이클로알킬 기가 불포화된 탄소를 함유하는 경우, 용어 "알케닐렌" 및 "사이클로알케닐렌"이 사용된다.
본원에 사용된 바와 같이, "헤테로사이클로알킬", "헤테로알리사이클릴", 또는 "헤테로알리-사이클릴"은 고리계에, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 고리를 지칭한다. 고리는 또한 고리 내에 완전 비편재화된 파이-전자계를 형성하지 않는 한 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있다. 본원에 정의된 고리는 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 헤테로원자로 이루어진 안정적인 3- 내지 18-원 고리일 수 있다. 현재 개시된 화합물의 헤테로사이클로알킬 기는 비치환될 수 있거나, 치환될 수 있다. 치환된 경우, 치환기(들)는 할로겐, 하이드록시, 보호된 하이드록시, 시아노, 니트로, 알킬, 알콕시, 아실, 아실옥시, 카복시, 보호된 카복시, 아미노, 보호된 아미노, 카복사미드, 보호된 카복사미드, 알킬설폰아미도 및 트리플루오로메탄-설폰아미도로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기일 수 있다. "헤테로사이클로알킬" 기는 2 개 이상의 융합된 고리 (2 개의 인접한 탄소 원자를 공유하는 고리)로 이루어질 수 있다. 헤테로사이클로알킬이 융합된 고리계인 경우, 분자의 나머지에 연접되는 고리는 위에 정의된 바와 같은 헤테로사이클로알킬이다. 융합된 고리계 내의 다른 고리(들)는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "아르알킬"은 아릴기로 치환된 알킬렌을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "(카보사이클릭)알킬"은 카보사이클릭 기로 치환된 알킬렌을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "(헤테로사이클릭)알킬"은 헤테로사이클릭 기로 치환된 알킬렌을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "(헤테로아릴)알킬"은 헤테로아릴 기로 치환된 알킬렌을 지칭한다.
"O-카복시" 기는 "RxC(=O)O-" 기를 지칭한다.
"C-카복시" 기는 "-C(=O)ORx" 기를 지칭한다.
"아세틸" 기는 CH3C(=O)- 기를 지칭한다.
"C-아미도" 기는 "-C(=O)NRxRy" 기를 지칭한다.
"N-아미도" 기는 "RyC(=O)NRx-" 기를 지칭한다.
용어 "퍼할로알킬"은 모든 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 알킬 기를 지칭한다.
본원의 화합물 상의 임의의 비치환된 또는 일치환된 아민 기는 아미드로 전환될 수 있고, 임의의 하이드록시 기는 에스테르로 전환될 수 있고, 임의의 카복실 기는 당업자에게 잘 알려진 기술 (예를 들어, 위의 Wuts 참고)을 이용하여 아미드 또는 에스테르로 전환될 수 있다.
하나 이상의 키랄 중심을 갖는 현재 개시된 화합물 중 임의의 화합물에서, 절대 입체화학이 명백하게 나타내지 않는 한, 각각의 중심은 독립적으로 R 또는 S 또는 이들의 혼합물일 수 있음이 이해된다. 또한, E 또는 Z로서 정의될 수 있는 기하 이성질체를 생성하는 하나 이상의 이중 결합(들)을 갖는 현재 개시된 화합물 중 임의의 화합물에서, 각각의 이중 결합은 독립적으로 E 또는 Z, 또는 이들의 혼합물일 수 있음이 이해된다.
본원의 화합물의 개시내용은 적용가능한 경우, 고유하게 이의 호변이성질체의 개시내용을 포함함이 이해된다. 2 개의 구조 중 하나만이 개시된다고 할지라도, 예를 들어, (여기서 Rx는 H임)의 개시내용은 또한 의 개시내용을 포함하며, 그 반대도 마찬가지이다.
본 개시내용 전반에 걸쳐, 화합물이 예시되거나 명명될 경우, 화합물의 동위원소 풍부 유사체가 또한 고려됨이 이해된다. 예를 들어, 화합물은 수소 대신에 혼입된 중수소, 또는 자연 동위원소 분포를 갖는 탄소 대신에 탄소-13을 가질 수 있다. 동위원소 풍부는 화합물 상의 하나의 위치에 있을 수 있고, 즉, 하나의 수소만이 중수소로 대체되거나, 하나 초과의 위치에 있을 수 있다. 본 개시내용은 또한 모든 유사한 원자가 덜 일반적인 동위원소로 대체된 화합물, 예를 들어, 모든 수소 원자가 중수소로 대체된 과이중소수(perdeutero) 화합물을 포함한다. 동위원소 풍부 화합물은 NMR 스펙트럼을 수득할 때 또는 진행 중인 화합물의 반응의 반응속도를 관리하는 데 있어 동위원소 효과를 사용할 때 유용하다.
용어 "약학 조성물"은 희석제 또는 담체와 같은 다른 화학적 구성요소와 본원에 개시된 하나 이상의 화합물의 혼합물을 지칭한다. 약학 조성물은 유기체에 대한 화합물의 투여를 용이하게 한다. 비제한적으로 경구, 주사, 에어로졸, 비경구 및 국부 투여를 포함하는 화합물을 투여하는 다수의 기술이 당업계에 존재한다. 약학 조성물은 또한 화합물을 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산 및 살리실산 등과 같은 무기산 또는 유기산과 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
용어 "담체"는 화합물의 세포 또는 조직 내로의 혼입을 용이하게 하는 화학적 화합물을 정의한다. 예를 들어, 디메틸 설폭사이드 (DMSO)는 유기체의 세포 또는 조직 내로의 많은 유기 화합물의 흡수를 용이하게 하기 때문에 통상적으로 활용되는 담체이다.
용어 "희석제"는, 관심 화합물을 용해시킬 뿐만 아니라 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화시킬 것인, 물로 희석된 화학적 화합물을 정의한다. 완충된 용액에 용해된 염은 당업계에서 희석제로서 활용된다. 통상적으로 사용되는 완충된 용액 중 하나는 포스페이트 완충된 식염수인데, 그 이유는 인간 혈액의 염분 조건을 모방하기 때문이다. 완충 염은 낮은 농도에서 용액의 pH를 제어할 수 있기 때문에, 완충된 희석제는 화합물의 생물학적 활성을 거의 변형시키지 않는다.
특정 실시양태에서, 동일한 물질은 담체, 희석제 또는 부형제로서 작용할 수 있거나, 2 개의 역할 중 임의의 것을 가질 수 있거나, 3 개의 역할 모두를 가질 수 있다. 따라서, 약학 조성물에 대한 단일 첨가제는 다수의 기능을 가질 수 있다.
용어 "생리학적으로 허용가능한"은 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 없애지 않는 담체 또는 희석제를 정의한다.
화합물
일 양태에서, 본원은 하기의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
여기서,
Q1은 N 또는 CR12이고;
Q2, Q3 및 Q4는 각각 독립적으로 N 또는 CR13이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬 및 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 선택되거나;
R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 사이클로프로필 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C3-C6 사이클릭 고리를 형성하거나;
R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 사이클로프로필 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 폴리사이클릭 고리를 형성하고;
R3 및 R4는 독립적으로 할로겐, -CN, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C1-C2 알콕시, 임의로 치환된 C2-C3 알케닐 및 사이클로프로필로부터 선택되고;
R5는 H, 할로겐, -CN, 임의로 치환된 C1-C3 알킬 및 임의로 치환된 C1-C2 알콕시로부터 선택되거나;
R4 및 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 4-, 5- 또는 6-원 부분 불포화된 카보사이클릭 고리; 4-, 5- 또는 6-원 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리; C6-C10 아릴 고리; 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하며; 여기서 R4 및 R5에 의해 형성된 전술한 고리 각각은 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 임의로 치환되고;
R6는 다음으로부터 선택되고:
R7은 H 또는 C1-C3 알킬이고;
R8은 H 또는 C1-C3 알킬이고;
R9는 H, -CN, -CH3 및 -NH2로부터 선택되며;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 F 또는 C1-C3 알킬이거나;
R10 및 R11은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 임의로 치환된 C3-C4 비-방향족 카보사이클릭 고리를 형성하고;
R12는 H, 할로겐, -CN, 임의로 치환된 C1-C3 알콕시 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이거나;
R12, 및 R1 및 R2 중 하나는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 할로겐, C1-C3 알킬 또는 C1-C2 알콕시로 임의로 치환된 C5-C7 부분 불포화된 카보사이클릭 고리, 또는 부분 불포화된 폴리사이클릭 고리를 형성하고;
R13은 H, 할로겐, -CN, -OCH3 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
X는 O 또는 CH2이며;
여기서 하나 이상의 탄소 원자에 부착되는 0 내지 10 개의 수소 원자는 중수소 원자(들)로 대체되고;
단:
R9이 CN이고 Q1, Q2, Q3 및 Q4가 모두 CH인 경우, R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 C3-C6 사이클릭 고리 또는 폴리사이클릭 고리를 형성하며, 여기서 C3-C6 사이클릭 고리 및 폴리사이클릭 고리는 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 사이클로프로필 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
Q1, Q2 및 Q3가 모두 CH이고 R10 및 R11이 둘 모두 H가 아닌 경우, R6는 다음으로부터 선택되고:
화합물은 다음으로부터 선택되지 않음:
2-(3,5-디클로로-4-((5,5-디메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[2,3-c]피리다진-3-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((3,3-디메틸-2-옥소인돌린-5-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((3-이소프로필-3-메틸-2-옥소인돌린-5-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로헥산-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)메틸)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
6-아미노-2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌린]-5'-일)메틸)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)메틸)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)메틸)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온; 및
2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)메틸)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴.
다른 양태에서, 본원은 하기의 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
여기서,
Q1은 N 또는 CR12이고;
Q2, Q3 및 Q4는 각각 독립적으로 N 또는 CR13이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬 및 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 선택되거나;
R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 사이클로프로필 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C3-C6 사이클릭 고리를 형성하거나;
R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 사이클로프로필 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 폴리사이클릭 고리를 형성하고;
R3 및 R4는 독립적으로 할로겐, -CN, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C1-C2 알콕시, 임의로 치환된 C2-C3 알케닐 및 사이클로프로필로부터 선택되고;
R5는 H, 할로겐, -CN, 임의로 치환된 C1-C3 알킬 및 임의로 치환된 C1-C2 알콕시로부터 선택되거나;
R4 및 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 4-, 5- 또는 6-원 부분 불포화된 카보사이클릭 고리; 4-, 5- 또는 6-원 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리; C6-C10 아릴 고리; 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하며; 여기서 R4 및 R5에 의해 형성된 전술한 고리 각각은 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 임의로 치환되고;
R6는 다음으로부터 선택되고:
R7은 H 또는 C1-C3 알킬이고;
R8은 H 또는 C1-C3 알킬이고;
R9는 H, -CN, -CH3 및 -NH2로부터 선택되며;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, F 또는 C1-C3 알킬이거나;
R10 및 R11은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 임의로 치환된 C3-C4 비-방향족 카보사이클릭 고리를 형성하고;
R12는 H, 할로겐, -CN, 임의로 치환된 C1-C3 알콕시 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이거나;
R12, 및 R1 및 R2 중 하나는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 할로겐, C1-C3 알킬 또는 C1-C2 알콕시로 임의로 치환된 C5-C7 부분 불포화된 카보사이클릭 고리, 또는 부분 불포화된 폴리사이클릭 고리를 형성하고;
R13은 H, 할로겐, -CN, -OCH3 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
X는 O 또는 CH2이며;
여기서 하나 이상의 탄소 원자에 부착되는 0 내지 10 개의 수소 원자는 중수소 원자(들)로 대체되고;
단:
R9이 CN이고 Q1, Q2, Q3 및 Q4가 모두 CH인 경우, R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 C3-C6 사이클릭 고리 또는 폴리사이클릭 고리를 형성하며, 여기서 C3-C6 사이클릭 고리 및 폴리사이클릭 고리는 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 사이클로프로필 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
R10 및 R11이 존재하는 경우, R10, R11 및 R5는 모두 H일 수 없으며;
화합물은 다음으로부터 선택되지 않음:
2-(3,5-디클로로-4-((5,5-디메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[2,3-c]피리다진-3-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((3,3-디메틸-2-옥소인돌린-5-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((3-이소프로필-3-메틸-2-옥소인돌린-5-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로헥산-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)메틸)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
6-아미노-2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌린]-5'-일)메틸)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)메틸)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)메틸)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온; 및
2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)메틸)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴; 및
2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴.
다른 양태에서, 본원은 하기 화학식 (IA)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
여기서
Q1은 N 또는 CR12이고;
Q2, Q3 및 Q4는 각각 독립적으로 N 또는 CR13이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬 및 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 선택되거나;
R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 C1-C3 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C3-C6 사이클릭 고리를 형성하거나;
R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 사이클로프로필 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 폴리사이클릭 고리를 형성하고;
R3 및 R4는 독립적으로 할로겐, -CN, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C1-C2 알콕시, 임의로 치환된 C2-C3 알케닐 및 사이클로프로필로부터 선택되고;
R5는 H, 할로겐, -CN, 임의로 치환된 C1-C3 알킬 및 임의로 치환된 C1-C2 알콕시로부터 선택되거나;
R4 및 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 4-, 5- 또는 6-원 부분 불포화된 카보사이클릭 고리; 4-, 5- 또는 6-원 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리; C6-C10 아릴 고리; 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하며; 여기서 R4 및 R5에 의해 형성된 전술한 고리 각각은 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 임의로 치환되고;
R6는 다음으로부터 선택되고:
R7은 H 또는 C1-C3 알킬이고;
R8은 H 또는 C1-C3 알킬이고;
R9은 H, -CN, -CH3 및 -NH2로부터 선택되고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, F 또는 C1-C3 알킬이거나;
R10 및 R11은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 임의로 치환된 C3-C4 비-방향족 카보사이클릭 고리를 형성하고;
R12는 H, 할로겐, -CN, 임의로 치환된 C1-C3 알콕시 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이거나;
R12, 및 R1 및 R2 중 하나는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 할로겐, C1-C3 알킬 또는 C1-C2 알콕시로 임의로 치환된 C5-C7 부분 불포화된 카보사이클릭 고리, 또는 부분 불포화된 폴리사이클릭 고리를 형성하고;
R13은 H, 할로겐, -CN, -OCH3 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
X는 O 또는 CH2이며;
여기서 하나 이상의 탄소 원자에 부착되는 0 내지 10 개의 수소 원자는 중수소 원자(들)로 대체되고;
단:
R9는 CN이고 Q1, Q2, Q3 및 Q4는 모두 CH인 경우, R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 C3-C6 사이클릭 고리 또는 폴리사이클릭 고리를 형성하며, 여기서 C3-C6 사이클릭 고리 및 폴리사이클릭 고리는 C1-C3 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환되며;
R10 및 R11이 존재하는 경우, R10, R11 및 R5는 모두 H일 수 없으며;
화합물은 다음으로부터 선택되지 않음:
2-(3,5-디클로로-4-((5,5-디메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[2,3-c]피리다진-3-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((3,3-디메틸-2-옥소인돌린-5-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((3-이소프로필-3-메틸-2-옥소인돌린-5-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로헥산-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌린]-5'-일)메틸)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)메틸)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온; 및
2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)메틸)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온.
일부 실시양태에서, Q1은 N이다. 일부 실시양태에서, Q2는 N이다. 일부 실시양태에서, Q3는 N이다. 일부 실시양태에서, Q1, Q2 및 Q3 중 오직 하나만이 N이다. 일부 실시양태에서, Q3는 N이다. 일부 실시양태에서, Q1, Q2 및 Q3 중 하나 이상은 N이다.
일부 실시양태에서, Q1은 CR12이다. 일부 실시양태에서, Q1은 CR12이고, Q2 및 Q3는 둘 모두 CR13이다. 일부 실시양태에서, Q1은 CH이다. 일부 실시양태에서, Q1, Q2 및 Q3는 모두 CH이다.
일부 실시양태에서, Q4는 N이다. 일부 실시양태에서, Q4는 CR13이다. 일부 실시양태에서, Q4는 CH이다.
일부 실시양태에서, Q1은 CR12이고, Q2, Q3 및 Q4는 둘 모두 CR13이다. 일부 실시양태에서, Q1, Q2, Q3 및 Q4는 모두 CH이다.
일부 실시양태에서, R12는 H, 할로겐, -CN, C1-C3 알콕시 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R12는 H, F 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R12는 H 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R12는 H이다. 일부 실시양태에서, R12는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R12는 F이다.
일부 실시양태에서, R13은 독립적으로 H, F, -CN, -OCH3 및 C1-C3 알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R13은 H 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시양태에서, R13은 H이다. 일부 실시양태에서, R13은 C1-C3 알킬이다. 일부 실시양태에서, R13은 CH3이다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬 및 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H; 할로겐; 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬; 및 할로겐, 및 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 임의로 치환된 사이클로프로필로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 사이클로프로필 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C3-C6 사이클릭 고리를 형성한다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 C1-C3 알킬, 할로겐, 및 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 임의로 치환된 사이클로프로필로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C3-C6 사이클릭 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 사이클로프로필 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 폴리사이클릭 고리를 형성한다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 C1-C3 알킬, 할로겐, 및 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 임의로 치환된 사이클로프로필로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 폴리사이클릭 고리를 형성한다. 일부 실시양태에서, 폴리사이클릭 고리는 스피로사이클릭 고리계이다. 일부 실시양태에서, 폴리사이클릭 고리는 융합된 고리계이다. 일부 실시양태에서, 폴리사이클릭 고리는 브릿지된 고리계이다.
일부 실시양태에서, R12, 및 R1 및 R2 중 하나는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 할로겐, C1-C3 알킬 또는 C1-C2 알콕시로 임의로 치환된 C5-C7 부분 불포화된 카보사이클릭 고리, 또는 부분 불포화된 폴리사이클릭 고리를 형성한다. 일부 실시양태에서, 폴리사이클릭 고리는 스피로사이클릭 고리계이다. 일부 실시양태에서, 폴리사이클릭 고리는 융합된 고리계이다. 일부 실시양태에서, 폴리사이클릭 고리는 브릿지된 고리계이다.
일부 실시양태에서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 할로겐; -CN; 할로겐 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬; 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C2 알콕시; 및 할로겐 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C2-C3 알케닐; 및 사이클로프로필로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 Cl; -CN; 할로겐 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬; 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C2 알콕시; 및 할로겐 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C2-C3 알케닐; 및 사이클로프로필로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R3 및 R4는 둘 모두 할로겐이다. 일부 실시양태에서, R3 및 R4는 둘 모두 Cl이다. 일부 실시양태에서, R3 및 R4는 둘 모두 메틸이다.
일부 실시양태에서, R5는 H; 할로겐; -CN; 할로겐 및 C1-C2 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬; 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C2 알콕시이다. 일부 실시양태에서, R5는 수소 또는 C1-C3 알킬이다. 일부 실시양태에서, R5는 수소이다.
일부 실시양태에서, R4 및 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 4-, 5- 또는 6-원 부분 불포화된 카보사이클릭 고리; 4-, 5- 또는 6-원 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리; C6-C10 아릴 고리; 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하며; 여기서 R4 및 R5에 의해 형성된 전술한 고리 각각은 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R4 및 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 임의로 치환된 4-, 5- 또는 6-원 부분 불포화된 카보사이클릭 고리를 형성한다. 일부 실시양태에서, R4 및 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 임의로 치환된 4-, 5- 또는 6-원 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 일부 실시양태에서, R4 및 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 임의로 치환된 C6-C10 아릴 고리를 형성한다. 일부 실시양태에서, R4 및 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, R6는 이다. 일부 실시양태에서, R6는 이고, R8은 H이다. 일부 실시양태에서, R6는 이고, R8은 C1-C3 알킬이다. 일부 실시양태에서, R6는 이고, R8은 CH3이다.
일부 실시양태에서, R8은 H이다. 일부 실시양태에서, R8은 C1-C3 알킬이다. 일부 실시양태에서, R8은 CH3이다.
일부 실시양태에서, R6는 이다. 일부 실시양태에서, R6는 이고, R9은 -CN 또는 -NH2이다. 일부 실시양태에서, R6는 이고, R9은 -NH2이다. 일부 실시양태에서, R6는 이고, R9은 H이다. 일부 실시양태에서, R6는 이고, R9은 CH3이다.
일부 실시양태에서, R9은 -CN 또는 -NH2이다. 일부 실시양태에서, R9은 -NH2이다. 일부 실시양태에서, R9은 H이다. 일부 실시양태에서, R9은 CH3이다.
일부 실시양태에서, R6는 이다.
일부 실시양태에서, R6는 이다.
일부 실시양태에서, R6는 이다.
일부 실시양태에서, R6는 이다.
일부 실시양태에서, R6는 이다.
일부 실시양태에서, R6는 이다.
일부 실시양태에서, R6는 이다. 일부 실시양태에서, R6는 이고, R10 및 R11은 각각 독립적으로 F 또는 C1-C3 알킬이다. 일부 실시양태에서, R6는 이고, R10 및 R11은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 임의로 치환된 C3-C4 비-방향족 카보사이클릭 고리를 형성한다. 일부 실시양태에서, R6는 이다.
일부 실시양태에서, R7은 H이다.
일부 실시양태에서, Q1은 CR12이고, R12, 및 R1 및 R2 중 하나는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, C5-C7 부분 불포화된 카보사이클릭 고리 또는 부분 불포화된 폴리사이클릭 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, R12는 H, 할로겐 또는 C1-C6 알킬이다. 실시양태에서, R12는 H이다. 실시양태에서, R12는 할로겐이다. 실시양태에서, R12는 F이다. 실시양태에서, R12는 Cl이다. 실시양태에서, R12는 C1-C6 알킬이다. 실시양태에서, R12는 CH3이다. 일부 실시양태에서, R12는 H, 할로겐, -CN, C1-C3 알콕시 또는 C1-C6 알킬이며; 여기서 C1-C3 알콕시 또는 C1-C6 알킬은 1-5 개의 할로겐으로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R12는 1-3 개의 할로겐으로 임의로 치환된, C1-C3 알킬이다. 일부 실시양태에서, R12는 CF3이다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 C1-C3 알킬; 임의로 치환된 사이클로프로필 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C3-C4 사이클릭 고리를 형성한다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 C1-C3 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C3-C4 사이클릭 고리를 형성한다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 C1-C3 알킬; 임의로 치환된 사이클로프로필 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C3-C6 사이클릭 고리를 형성하며; 여기서 C3-C6 사이클릭 고리의 단일 탄소는 1 개 이하의 할로겐 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 C1-C3 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C3-C6 사이클릭 고리를 형성하며; 여기서 C3-C6 사이클릭 고리의 단일 탄소는 1 개 이하의 할로겐 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 비치환된 C3-C6 사이클릭 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, Q1은 CR12이고, R12, 및 R1 및 R2 중 하나는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, C5-C7 부분 불포화된 카보사이클릭 고리 또는 부분 불포화된 폴리사이클릭 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, Q1은 CH이고, Q2 및 Q3는 N이고, R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 C3-C6 사이클릭 고리 또는 폴리사이클릭 고리를 형성하며, 여기서 C3-C6 사이클릭 고리 및 폴리사이클릭 고리는 C1-C3 알킬, 사이클로프로필 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, X는 O이다. 일부 실시양태에서, X는 CH2이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (I') 또는 (IA)의 화합물은 하기 화학 구조를 갖는다:
.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (I') 또는 (IA)의 화합물은 하기 화학 구조를 갖는다:
.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (I') 또는 (IA)의 화합물은 하기 화학 구조를 갖는다:
.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (I') 또는 (IA)의 화합물은 하기 화학 구조를 가지며:
,
여기서 Q1, Q2 및 Q3 중 하나 이상은 N이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (I') 또는 (IA)의 화합물은 하기 화학 구조를 갖는다:
.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (I') 또는 (IA)의 화합물은 하기 화학 구조를 갖는다:
.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (I') 또는 (IA)의 화합물은 하기 화학 구조를 가지며:
;
여기서 R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 C1-C3 알킬, 할로겐, 및 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 임의로 치환된 사이클로프로필로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환된 C3-C6 사이클릭 고리를 형성하거나; R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 C1-C3 알킬, 할로겐, 및 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 임의로 치환된 사이클로프로필로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 폴리사이클릭 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (I') 또는 (IA)의 화합물은 하기 화학 구조를 갖는다:
.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (I') 또는 (IA)의 화합물은 하기 화학 구조를 갖는다:
.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (I') 또는 (IA)의 화합물은 하기 화학 구조를 갖는다:
.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (I') 또는 (IA)의 화합물은 하기 화학 구조를 갖는다:
.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (I') 또는 (IA)의 화합물은 하기 화학 구조를 갖는다:
.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (I') 또는 (IA)의 화합물은 하기 화학 구조를 갖는다:
.
다른 양태에서, 본원은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 개시한다:
4-([3,3-디메틸-2-옥소-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일]메틸)-2,3,5-트리메틸페녹시아세트산;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(4-메틸-5-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)바이사이클로[4.2.0]옥탄-2-일)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
2-((4-메틸-5-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)바이사이클로[4.2.0]옥탄-2-일)옥시)아세트산;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2,2-디메틸-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((1'-메틸-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
2-(4-((3,3-디플루오로-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)메틸)-3,5-디메틸페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((3,3-디플루오로-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((4'-플루오로-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로부탄-1,3'-피롤로[3,2-b]피리딘]-5'-일)메틸)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((4'-메틸-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((7'-플루오로-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
2-(4,6-디메틸-5-((2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)메틸)피리딘-2-일)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
2-(3,5-디클로로-4-((3,3-디플루오로-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
2-(3,5-디클로로-4-((2,2-디플루오로-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)메틸)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)메틸)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디메틸-4-{2'-옥소-1'H-스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-5'-일메틸}페닐)-4H-1,2,4-트리아진-3,5-디온;
2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
2-(2,3,5-트리메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)메틸)페녹시)아세트산;
2-(3,5-디클로로-4-((2,2-디플루오로-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2,2-디플루오로-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
3-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
N-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드;
2-(3,5-디메틸-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로벤조[cd]인돌-6-일)메틸)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
6-아미노-2-(3,5-디메틸-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로벤조[cd]인돌-6-일)메틸)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
2-(3,5-디클로로-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로벤조[cd]인돌-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로벤조[cd]인돌-6-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
2-((3,5-디클로로-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로벤조[cd]인돌-6-일)옥시)페닐)아미노)-2-옥소아세트산;
에틸 2-((3,5-디클로로-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로벤조[cd]인돌-6-일)옥시)페닐)아미노)-2-옥소아세테이트;
N-(3,5-디클로로-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로벤조[cd]인돌-6-일)옥시)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드;
6-(3,5-디클로로-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로벤조[cd]인돌-6-일)옥시)페닐)-2-메틸-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
3-((3,5-디클로로-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로벤조[cd]인돌-6-일)옥시)페녹시)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-(((3,5-디클로로-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로벤조[cd]인돌-6-일)옥시)페닐)아미노)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2-옥소-1,2,3,7,8,8a-헥사하이드로사이클로프로파[1,6]벤조[1,2,3-cd]인돌-6-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[바이사이클로[2.1.0]펜탄-2,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
2-(3,5-디메틸-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로-3,5-메타노벤조[cd]인돌-6-일)메틸)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴; 및
6-아미노-2-(3,5-디메틸-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로-3,5-메타노벤조[cd]인돌-6-일)메틸)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온.
다른 양태에서, 본원은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 개시한다:
4-([3,3-디메틸-2-옥소-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일]메틸)-2,3,5-트리메틸페녹시아세트산;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(4-메틸-5-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)바이사이클로[4.2.0]옥탄-2-일)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
2-((4-메틸-5-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)바이사이클로[4.2.0]옥탄-2-일)옥시)아세트산;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2,2-디메틸-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
2-(4-((3,3-디플루오로-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)메틸)-3,5-디메틸페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((3,3-디플루오로-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((4'-플루오로-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로부탄-1,3'-피롤로[3,2-b]피리딘]-5'-일)메틸)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((4'-메틸-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((7'-플루오로-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
2-(4,6-디메틸-5-((2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)메틸)피리딘-2-일)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
2-(3,5-디클로로-4-((3,3-디플루오로-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
2-(3,5-디클로로-4-((2,2-디플루오로-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)메틸)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)메틸)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디메틸-4-{2'-옥소-1'H-스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-5'-일메틸}페닐)-4H-1,2,4-트리아진-3,5-디온;
2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
2-(2,3,5-트리메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)메틸)페녹시)아세트산;
2-(3,5-디클로로-4-((2,2-디플루오로-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2,2-디플루오로-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
3-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
N-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드;
2-(3,5-디메틸-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로벤조[cd]인돌-6-일)메틸)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
6-아미노-2-(3,5-디메틸-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로벤조[cd]인돌-6-일)메틸)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
2-(3,5-디클로로-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로벤조[cd]인돌-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로벤조[cd]인돌-6-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
2-((3,5-디클로로-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로벤조[cd]인돌-6-일)옥시)페닐)아미노)-2-옥소아세트산;
에틸 2-((3,5-디클로로-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로벤조[cd]인돌-6-일)옥시)페닐)아미노)-2-옥소아세테이트;
N-(3,5-디클로로-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로벤조[cd]인돌-6-일)옥시)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드;
6-(3,5-디클로로-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로벤조[cd]인돌-6-일)옥시)페닐)-2-메틸-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
3-((3,5-디클로로-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로벤조[cd]인돌-6-일)옥시)페녹시)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-(((3,5-디클로로-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로벤조[cd]인돌-6-일)옥시)페닐)아미노)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2-옥소-1,2,3,7,8,8a-헥사하이드로사이클로프로파[1,6]벤조[1,2,3-cd]인돌-6-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[바이사이클로[2.1.0]펜탄-2,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
2-(3,5-디메틸-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로-3,5-메타노벤조[cd]인돌-6-일)메틸)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
6-아미노-2-(3,5-디메틸-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로-3,5-메타노벤조[cd]인돌-6-일)메틸)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-[4-({3,3-디메틸-2-옥소-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일}메틸)-3,5-디메틸페닐]-4H-1,2,4-트리아진-3,5-디온;
6-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-2-메틸-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
N-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드;
N-(3,5-디클로로-4-((4'-메틸-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드;
6-아미노-2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
N-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((7'-메틸-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
N-(3,5-디클로로-4-((4'-클로로-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((4'-클로로-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
2-(3,5-디클로로-4-((4'-클로로-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2-메틸-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
2-((3,5-디클로로-4-((2-메틸-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)아미노)-2-옥소아세트산;
2-((3,5-디클로로-4-((3,3-디플루오로-2-옥소인돌린-5-일)옥시)페닐)아미노)-2-옥소아세트산;
6-(3,5-디클로로-4-((4'-메틸-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-2-메틸-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((4'-메틸-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
N-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드;
N-(3,5-디클로로-4-((4'-플루오로-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((4'-플루오로-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-(3,5-디클로로-4-((4'-플루오로-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-2-메틸-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-(3,5-디클로로-4-((4'-클로로-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-2-메틸-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
N-(3-클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드; 및
2-((3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)아미노)-2-옥소아세트산.
다른 양태에서, 본원은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 개시한다:
4-([3,3-디메틸-2-옥소-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일]메틸)-2,3,5-트리메틸페녹시아세트산;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(4-메틸-5-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)바이사이클로[4.2.0]옥탄-2-일)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
2-((4-메틸-5-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)바이사이클로[4.2.0]옥탄-2-일)옥시)아세트산;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2,2-디메틸-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((3,3-디플루오로-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((4'-플루오로-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로부탄-1,3'-피롤로[3,2-b]피리딘]-5'-일)메틸)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((4'-메틸-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((7'-플루오로-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
2-(4,6-디메틸-5-((2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)메틸)피리딘-2-일)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
2-(3,5-디클로로-4-((3,3-디플루오로-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
2-(3,5-디클로로-4-((2,2-디플루오로-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)메틸)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)메틸)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디메틸-4-{2'-옥소-1'H-스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-5'-일메틸}페닐)-4H-1,2,4-트리아진-3,5-디온;
2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
2-(2,3,5-트리메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)메틸)페녹시)아세트산;
2-(3,5-디클로로-4-((2,2-디플루오로-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2,2-디플루오로-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
3-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
N-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드;
2-(3,5-디메틸-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로벤조[cd]인돌-6-일)메틸)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
6-아미노-2-(3,5-디메틸-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로벤조[cd]인돌-6-일)메틸)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
2-(3,5-디클로로-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로벤조[cd]인돌-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로벤조[cd]인돌-6-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
2-((3,5-디클로로-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로벤조[cd]인돌-6-일)옥시)페닐)아미노)-2-옥소아세트산;
에틸 2-((3,5-디클로로-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로벤조[cd]인돌-6-일)옥시)페닐)아미노)-2-옥소아세테이트;
N-(3,5-디클로로-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로벤조[cd]인돌-6-일)옥시)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드;
6-(3,5-디클로로-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로벤조[cd]인돌-6-일)옥시)페닐)-2-메틸-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
3-((3,5-디클로로-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로벤조[cd]인돌-6-일)옥시)페녹시)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-(((3,5-디클로로-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로벤조[cd]인돌-6-일)옥시)페닐)아미노)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2-옥소-1,2,3,7,8,8a-헥사하이드로사이클로프로파[1,6]벤조[1,2,3-cd]인돌-6-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[바이사이클로[2.1.0]펜탄-2,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
2-(3,5-디메틸-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로-3,5-메타노벤조[cd]인돌-6-일)메틸)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
6-아미노-2-(3,5-디메틸-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로-3,5-메타노벤조[cd]인돌-6-일)메틸)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-[4-({3,3-디메틸-2-옥소-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일}메틸)-3,5-디메틸페닐]-4H-1,2,4-트리아진-3,5-디온;
6-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-2-메틸-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
N-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드;
N-(3,5-디클로로-4-((4'-메틸-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드;
6-아미노-2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
N-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((7'-메틸-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
N-(3,5-디클로로-4-((4'-클로로-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((4'-클로로-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
2-(3,5-디클로로-4-((4'-클로로-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2-메틸-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
2-((3,5-디클로로-4-((2-메틸-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)아미노)-2-옥소아세트산;
2-((3,5-디클로로-4-((3,3-디플루오로-2-옥소인돌린-5-일)옥시)페닐)아미노)-2-옥소아세트산;
6-(3,5-디클로로-4-((4'-메틸-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-2-메틸-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((4'-메틸-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
N-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드;
N-(3,5-디클로로-4-((4'-플루오로-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((4'-플루오로-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-(3,5-디클로로-4-((4'-플루오로-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-2-메틸-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-(3,5-디클로로-4-((4'-클로로-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-2-메틸-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
N-(3-클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드;
2-((3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)아미노)-2-옥소아세트산; 및
2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온.
화합물의 합성
현재 개시된 화합물을 아래의 도식에 제시된 일반적인 합성 절차를 사용하여 합성하였다. 각각의 예시된 개별 단계의 수행은 본원에 개시된 화합물의 전체 범주를 합성하기 위해 아래의 도식의 합성 절차를 변형하는 방법을 또한 알고 있는 통상의 기술자의 기술 내에 있다. 개별 화합물에 대한 합성 절차는 아래의 실시예 섹션에 제공되어 있다.
화학식 (A)의 여러 화합물은 상업적으로 이용가능하고, 화학식 (A)의 화합물을 제조하기 위한 많은 방법이 문헌에 기재되어 있으며, 이는 다음의 참고문헌에서 발견되거나 그 안에 참조된 방법을 포함하나 이에 제한되지 않는다: (a) Hajra, S. et al. Org. Lett. 2018, 20, 4540-4544. (b) Zaytsev, S. et al. Journal of Organic Chemistry 2018, 83, 8695-8709. (c) Wu, C. et al. Organic Letters (2014), 16(7), 1960-1963. (d) Ye, N. et al. ACS Infect Dis. 2016, 2, p382-392 (e) Chen, L. et al. Journal of Organic Chemistry 2020, 85, p5203. 하기 화학식 (A)의 화합물은 반응하여, 아래의 일반 도식에 따라 최종 생성물을 형성할 수 있다.
도식 1은 문헌 (예컨대, J. Org. Chem. 2012, 77, 7223-7231)에서 발견되는 조건을 사용한 4,4,5,5-테트라메틸-2-[(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)메틸]-1,3,2-디옥사보롤란과의 스즈키 미야우라 커플링 반응에서 화학식 (B1)의 화합물로부터 화학식 (B2)의 화합물의 합성을 묘사한다. Z는 적절한 보호 기 또는 기들 (Pg)으로 기능화된 O 또는 N일 수 있다.
도식 1.
도식 2는 화학식 (A4)의 화합물의 합성을 기재한다. 화학식 (A1)의 화합물 (화학식 (A1)의 화합물에서 'X'는 Br 또는 I와 같은 할로겐을 나타냄)의 금속교환 반응에 이어, 일반식 (A2)의 알데히드에 대한 첨가가 뒤따라, 화학식 (A3)의 알콜 화합물을 제공하며, 이는 이어서 화학식 (A4)의 화합물로 환원된다. 화학식 (A4)의 화합물의 보호기 (Pg)의 제거는 화학식 (A5)의 화합물의 형성을 초래한다. 이 도식에서 아미드 질소는 나중 단계에서 임의로 제거될 추가적인 또는 아마도 직교하는 보호기 (임의로 R7)를 필요로 할 수 있음이 이해된다.
도식 2.
도식 3은 화학식 (B3)의 화합물의 일반적인 합성을 기재한다. X = 보론산인 화학식 (B1)의 화합물은 상승된 온도에서 염기 (예컨대, K2CO3)를 포함하는 극성 비양성자성 용매에서 Cu(I) 매개된 커플링 반응 하에서 화학식 (B1a)의 페놀 화합물과 커플링되어, 유형 B2의 중간체를 제공할 수 있다. 대안적으로, X = Br 또는 아이오딘 (화학식 (B1))인 경우 커플링은 염기를 포함하는 적절한 용매에서 Pd 촉매로 발생할 수 있다. 보호기 (Pg1 및 Pg)의 후속적인 전반적 또는 단계적 탈보호는 B3의 화합물의 형성을 야기한다.
도식 3.
도식 4에는 화학식 (C2)의 화합물을 제공하는, 화학식 (C1)의 화합물과 화학식 (C1a)의 니트로방향족 화합물의 염기성 조건 하에서 적합한 용매에서, 아마도 상승된 온도에서의 반응이 기재되어 있다. 이어서, 니트로 기는 문헌에 기재된 방법 (예컨대, Fe, NH4Cl)을 사용하여 환원되어, 화학식 (C3)의 화합물을 제공할 수 있다.
도식 4.
도식 5에 기재된 바와 같이, 화학식 (D1)의 방향족 아민 화합물은 먼저 상응하는 디아조늄 염의 생성 후, N-(2-시아노아세틸)-카바메이트와의 반응에 이어서, 후속 고리화(cyclization)에 의해 화학식 (D2)의 아자-우라실 화합물로 변환되어, 화학식 (D2)의 화합물을 제공한다. 화학 문헌에 기재된 조건을 사용하여 화학식 (D2)의 니트릴을 화학식 (D3)의 카복실산 화합물로 후속 가수분해한다. 이어서, 화학식 (D3)의 화합물은 아실 아지드 중간체를 형성한 후, 쿠르티우스 재배열에 의해 화학식 (D4)의 화합물의 형성을 초래할 수 있다. 후속 탈보호 (즉, 보호기(들) Pg의 제거)는 화학식 (D5)의 화합물을 제공할 수 있다.
도식 5.
도식 6은 먼저 디아조늄 염의 생성에 이어 테트라하이드록시디보란과의 반응에 의해 화학식 (E2)의 보론산 화합물로 전환될 수 있는 화학식 (D1)의 방향족 아민 화합물을 묘사한다. 대안적으로, 방향족 아민은 샌드마이어 반응을 통해 할로겐으로 전환될 수 있다. 이어서, 아릴 할라이드는 예를 들어, B(IprO)3와의 반응에서 보론산으로 전환된 다음, HCl (aq.)로 켄칭하여, 화학식 (E2)의 화합물을 제공한다. 상응하는 보론산 (화학식 (E2))은 화학식 (E1a)의 적합하게 보호된 (보호기 'Pg') 브로모-아자우라실 화합물과 커플링될 수 있다. 화학식 (E3)의 생성된 아릴 브로마이드 화합물은 치환 반응 또는 전이 금속 촉매 변환에 의해 변환되어, 화학식 (E4)의 화합물을 제공할 수 있다. 보호기 (Pg)의 제거는 화학식 (E5)의 화합물을 초래한다.
도식 6.
도식 7은 화학식 (E2)의 보론산 화합물이 전형적인 스즈키-미야우라 교차-커플링 반응 조건 하에서 브로마이드를 보유하는 화학식 (F1a)의 화합물에 커플링되어, 화학식 (F1)의 화합물을 제공함을 기재한다. R8이 H인 경우 커플링이 발생할 수 있다.
도식 7.
도식 8에 기재된 바와 같이, 화학식 (G1)의 화합물은 화학식 (E2)의 보론산 화합물을 화학식 (G1a)의 아자-우라실 화합물과 커플링함으로써 수득될 수 있다. 이어서, 벤질옥시메틸 아세탈 보호기는 문헌 (예컨대, Tetrahedron Letters 2012, 53, pp 3758-3762)에 기재된 다양한 방법을 사용하여 탈보호될 수 있다.
도식 8.
화학식 (K1)의 화합물 (도식 9)은 방향족 아민을 적절한 유기 용매에서 유기 염기의 존재 하에 에틸 2-클로로-2-옥소아세테이트와 반응시킴으로써 형성될 수 있다. 표준 가수분해 조건을 수행하여, 화학식 (K2)의 화합물을 제공하였다. 화학식 (D1)의 화합물은 또한 염기의 존재 하에 비-극성 유기 용매 중 5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카보닐 클로라이드와 반응하여, 화학식 (K3)의 화합물을 제공할 수 있다. 대안적으로, 화학식 (D1)의 화합물은 또한 염기 및 커플링제의 존재 하에 극성 비양자성 용매 중 5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카복실산과 반응하여, 화학식 (K3)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (K4)의 화합물은 표준 환원성 아민화 조건 하에서 화학식 (D1)의 화합물과 5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카브알데히드의 반응에 의해 생산될 수 있다. 대안적으로, 화학식 (K4)의 화합물은 임의적 가열과 함께 염기성 조건 하에서 화학식 (D1)의 화합물을 3-(브로모메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 (또는, 예를 들어, 3-(클로로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온)과 반응시켜 생산될 수 있다.
도식 9.
도식 10은 화학식 (L3)의 화합물의 형성을 기재한다. 화학식 (L1)의 페놀성 화합물은 윌리엄슨-우형 에테르 합성을 통해 알킬화되어, 에테르 (L2)를 형성할 수 있다. 예를 들어, 적합한 보호기 (Pg = 메틸, 에틸, t-부틸 등)를 갖는 클로로아세테이트를 사용한다. 대안적으로, 하이드록시아세테이트 화합물은 전형적인 미츠노부 조건 하에서 페놀 (L1)과 반응하여, (L2)의 화합물을 제공할 수 있다. 표준 가수분해 조건을 사용하여, 에스테르 기를 절단하여, 화학식 (L3)의 산 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (L4)의 화합물은 문헌 (예컨대, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 14(18), 4627-4631; 2004)에 기재된 방법을 통해 제공될 수 있으며, 여기서 산소는 브로모아세토니트릴로 알킬화된 다음, 에테르 생성물은 하이드록실아민과의 반응 및 CDI와의 고리화에 의해 화학식 (L4)의 화합물로 고리화된다.
도식 10.
도식 11은 화학식 (M2)의 화합물의 합성을 묘사한다. 아릴 할라이드 화합물 (M1)은 전형적인 소노고시라(Sonogoshira) 조건 하에서 메틸 프로피올레이트와 반응하여, 화학식 (M2)의 화합물을 제공한다. 화학식 (M3)의 헤테로사이클을 향한 고리화는 문헌 (예컨대, J. Med. Chem. 2002, 45, 9, 1785-1798, J. Med. Chem. 2013, 56, 5, 1894-1907)에 기재된 조건 하에서 발생한다. 화학식 (M3)의 화합물은 대안적으로 다른 기재된 방법 (예컨대, J. Org. Chem. 2000, 65, 4, 1003-1007; J. Med. Chem. 1989, 32, 9, 2116-2128)을 통해 생성될 수 있다.
도식 11.
도식 12는 화학식 (M12)의 화합물의 합성을 기재한다. 아릴 시아나이드 화합물 (M10)은 하이드록실아민의 첨가를 통해 화학식 (M11)의 화합물로 변환될 수 있다. 화학식 (M12)의 화합물로의 추가 전환은 종종 상승된 온도에서 적절한 용매 중 염기와 함께 카보닐 디이미다졸의 첨가를 통해 진행된다 (예컨대, Molecular Pharmaceutics, 16(4), 1489-1497; 2019 참고). 화학식 (M10)의 화합물은 구리 촉매 (로젠문트-본 브라운 반응)를 사용하거나 대안적으로 Pd 촉매를 사용하는 여러 기재된 방법을 통해 아릴 할라이드 (M1)로부터 합성될 수 있다 (예컨대, J. Am. Chem. Soc., 2011, 133, 10999-11005). 화학식 (M10)의 아릴 시아나이드는 또한 샌드마이어 반응을 사용하여 아민으로부터 생성될 수 있다.
도식 12.
화학식 (K3)의 화합물의 대안적인 합성은 LiHMDS의 하나 이상의 등가물의 존재 하에, 아닐린 (D1)을 유기 용매 (예컨대, THF) 중 에틸 5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카복실레이트와 반응시키는 것일 것이다 (참고문헌: J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 11161-11172).
화학식 (A)의 화합물의 대안적인 합성은 도식 13에 기재되어 있다. Q1, Q2 및 Q3이 C-알킬 또는 C-할로겐인 화학식 (N1)의 하이드라진 하이드로클로라이드는 카복실산 클로라이드로 아실화되거나, 대안적으로 극성 비양성자성 용매 (예컨대, DMF) 중 전형적인 커플링제 (예컨대, HATU)를 사용하여 상응하는 산과 커플링된다. 화학식 (N3)(R7이 H인 경우)의 스피로옥신돌을 형성하기 위한 고리화는 상승된 온도에서 고비점 용매 (예컨대, 퀴놀린)에서 산화 조건 (예컨대, CaO) 하에서 진행된다. 이어서, 화학식 (N3)의 특정 화합물은 표준 조건 하에서 브롬화되어, X=Br인 화학식 (A)의 화합물을 제공할 수 있다. 대안적으로, 치환이 허용되는 경우, 화합물 (N3)는 산화되어, X=O인 화학식 (A)의 화합물을 형성할 수 있다 (Brenner, Tetrahedron, 42, p4267-4272, 1996 참고).
도식 13.
화학식 (A)의 화합물을 제공하는 추가적인 방법은 도식 14에 기재되어 있다. 문헌 (Bioorganic and Med. Chem. Letters, 20(12), 3526-3529; 2010)에 따르면 화학식 (N10)의 니트로방향족은 티오에스테르와 반응하여, 옥신돌 (N11)을 형성할 수 있다. 후속 단계에서, N11은 알킬화되어, 화학식 (N12)의 화합물을 형성하며, 여기서 메톡시 기는 나중 단계에서 탈보호되어, X가 OH인 화학식 (A)의 화합물을 제공할 수 있다.
도식 14.
약학 조성물
다른 양태에서, 본원은 본원에 기재된 바와 같은 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 이로 이루어진 약학 조성물을 개시한다.
다른 양태에서, 본원은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 이로 이루어진 약학 조성물을 개시한다.
본원에 개시된 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체, 예컨대, 희석제, 붕해제, 감미제, 활택제 또는 향미제를 포함할 수 있고, 경구 투여량 형태, 예컨대, 정제, 캡슐, 분말, 과립, 현탁액, 에멀젼 또는 시럽; 또는 비경구 투여량 형태, 예컨대, 외용 액체, 외용 현탁액, 외용 에멀젼, 겔 (연고 등), 흡입제, 분무제, 주사제 등 내에 제형화될 수 있다. 상기 투여량 형태는 다양한 형태, 예컨대, 단일 투여 또는 다중 투여를 위한 투여량 형태로 제형화될 수 있다.
본원에 개시된 약학 조성물은 부형제, 예컨대, 락토스 또는 옥수수 전분 등, 활택제, 예컨대, 마그네슘 스테아레이트 등, 유화제, 현탁제, 안정화제 및 등장제 등을 포함할 수 있다. 원하는 경우, 감미제 및/또는 향미제가 첨가될 수 있다. 예시적인 부형제는 제한 없이, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 수소화된 피마자유 (HCO), 크레모포어, 탄수화물, 전분 (예컨대, 옥수수 전분), 무기 염, 항미생물제, 항산화제, 바인더/충전제, 계면활성제, 윤활제 (예컨대, 칼슘 또는 마그네슘 스테아레이트), 활택제, 예컨대, 활석, 붕해제, 희석제, 완충액, 산, 염기, 필름 코트, 및 이들의 조합 등을 포함한다.
구체적인 탄수화물 부형제는, 예를 들어, 단당류, 예컨대, 프럭토스, 말토스, 갈락토스, 글루코스, D-만노스 및 소르보스 등; 이당류, 예컨대, 락토스, 수크로스, 트레할로스 및 셀로비오스 등; 다당류, 예컨대, 라피노스, 멜레지토스, 말토덱스트린, 덱스트란 및 전분 등; 및 알디톨, 예컨대, 만니톨, 자일리톨, 말티톨, 락티톨, 자일리톨, 소르비톨 (글루시톨), 피라노실 소르비톨 및 미오이노시톨 등을 포함한다.
무기 염 또는 완충액은 시트르산, 소듐 클로라이드, 포타슘 클로라이드, 소듐 설페이트, 포타슘 니트레이트, 소듐 포스페이트 일염기성, 소듐 포스페이트 이염기성, 및 이들의 조합을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 개시내용에 사용하기에 적합한 항산화제는 예를 들어, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화된 하이드록시아니솔, 부틸화된 하이드록시톨루엔, 하이포아인산, 모노티오글리세롤, 프로필 갈레이트, 소듐 바이설파이트, 소듐 포름알데히드 설폭실레이트, 소듐 메타바이설파이트, 및 이들의 조합을 포함한다.
추가적인 예시적인 부형제는 계면활성제, 예컨대, 폴리소르베이트, 예컨대, "Tween 20" 및 "Tween 80", 및 플루로닉, 예컨대, F68 및 F88 (이들 둘 모두는 BASF, Mount Olive, N.J.로부터 이용가능함), 소르비탄 에스테르, 지질 (예컨대, 인지질, 예컨대, 레시틴 및 기타 포스파티딜콜린, 및 포스파티딜에탄올아민), 지방산 및 지방 에스테르, 스테로이드, 예컨대, 콜레스테롤, 및 킬레이팅제, 예컨대, EDTA, 아연 및 이러한 기타 적합한 양이온을 포함한다.
추가로, 본원에 개시된 조성물은 하나 이상의 산 또는 염기를 임의적으로 포함할 수 있다. 사용될 수 있는 산의 비-제한적인 예는 염산, 아세트산, 인산, 시트르산, 말산, 락트산, 포름산, 트리클로로아세트산, 질산, 과염소산, 인산, 황산, 푸마르산, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 산을 포함한다. 적합한 염기의 비-제한적인 예는 소듐 하이드록시드, 소듐 아세테이트, 암모늄 하이드록시드, 포타슘 하이드록시드, 암모늄 아세테이트, 포타슘 아세테이트, 소듐 포스페이트, 포타슘 포스페이트, 소듐 시트레이트, 소듐 포르메이트, 소듐 설페이트, 포타슘 설페이트, 포타슘 푸메레이트, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 염기를 포함한다.
조성물 내의 임의의 개별 부형제의 양은 부형제의 역할, 활성제 구성요소의 투여량 요건, 및 조성물의 특정 요구에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적으로, 부형제는 부형제의 중량 대비 약 1% 내지 약 99%, 바람직하게는 중량 대비 약 5% 내지 약 98%, 보다 바람직하게는 중량 대비 약 15 내지 약 95%의 양으로 조성물에 존재할 것이다. 일반적으로, 개시내용의 조성물 내에 존재하는 부형제의 양은 다음으로부터 선택된다: 적어도 중량 대비 약 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 심지어 95%.
본원에 기재된 약학 조성물은 그 자체로 인간 환자에 투여될 수 있거나, 병용 요법에서와 같이 다른 활성 성분과 혼합되는 약학 조성물, 또는 적합한 담체 또는 부형제(들)로 투여될 수 있다. 본 출원의 화합물의 제형 및 투여를 위한 기술은 "Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Co., Easton, Pa., 18th edition, 1990에서 찾아볼 수 있다.
적합한 투여 경로는, 예를 들어, 경구, 경피, 직장, 경점막 또는 장 투여; 근육내, 피하, 정맥내, 골수내 주사뿐만 아니라, 흡입, 척수강내, 직접 뇌실내, 복강내, 비강내 또는 안내 주사를 포함하는 비경구 전달을 포함할 수 있다.
본원에 개시된 약학 조성물은 예컨대, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 연화, 유화, 캡슐화, 포획 또는 타정 공정에 의해 자체 알려진 방식으로 제조될 수 있다. 이어서, 이들 약학 조성물은 활성 화합물을 약학적으로 사용될 수 있는 제제로 가공하는 것을 용이하게 하는 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 하나 이상의 알려진 생리학적으로 허용가능한 담체를 사용하여 통상적인 방식으로 제형화될 수 있다. 잘 알려진 기술, 담체 및 부형제 중 임의의 것이 적합하고 당업계에서; 예컨대, 위의 Remington's Pharmaceutical Sciences에서 이해되는 바와 같이 사용될 수 있다
현재 개시된 제형에 사용하기에 적합한 약학 조성물은 활성 성분이 이의 의도된 목적을 달성하기에 효과적인 양으로 함유된 조성물을 포함한다. 보다 구체적으로, 치료적 유효량은 질환의 증상을 예방, 완화 또는 호전시키거나 치료될 대상체의 생존을 연장시키는 데 효과적인 화합물의 양을 의미한다. 일부 실시양태에서, 치료적 유효량은 질환의 증상을 완화 또는 호전시키거나 치료될 대상체의 생존을 연장시키는 데 효과적인 화합물의 양을 의미한다.
정확한 투여량은 약물별로 결정될 수 있지만, 대부분의 경우에, 투여량과 관련하여 일부 일반화가 이루어질 수 있다. 성인 인간 환자를 위한 1 일 투여량 양생법은 예를 들어, 각각의 성분의 0.001 ㎎ 내지 1000 ㎎, 바람직하게는 0.01 ㎎ 내지 500 ㎎, 예를 들어, 1 내지 200 ㎎의 경구 용량, 또는 유리 염기 또는 유리 산으로서 계산된 본원에 개시된 약학 조성물의 각각의 활성 성분 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있고, 조성물은 1 일 또는 1 주당 1 내지 4 회 투여된다. 대안적으로, 본원에 개시된 조성물은 바람직하게는 1 일당 최대 500 ㎎의 각각의 성분의 용량으로 지속 방출, 지연 방출 또는 연장 방출과 같은 연속 방출에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 각각의 성분의 경구 투여에 의한 총 1 일 투여량은 전형적으로 0.1 ㎎ 내지 2000 ㎎의 범위일 것이다.
치료 방법
다른 양태에서, 본원은 갑상선 호르몬 수용체 관련된 장애에 대한 치료를 필요로 하는 환자를 식별하는 단계, 및 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 환자에 투여하거나, 이를 환자와 접촉시키는 단계를 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 이로 이루어지는, 환자에서 갑상선 호르몬 수용체 관련된 장애를 치료하는 방법을 개시한다.
다른 양태에서, 본원은 갑상선 호르몬 수용체 관련된 장애에 대한 치료를 필요로 하는 환자를 식별하는 단계, 및 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 환자에 투여하거나, 이를 환자와 접촉시키는 단계를 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 이로 이루어지는, 환자에서 갑상선 호르몬 수용체 관련된 장애를 치료하는 방법을 개시한다.
일부 실시양태에서, 의사, 의사 보조 또는 임상간호사 등과 같은 건강 관리 전문가는 갑상선 호르몬 수용체 관련된 장애에 대한 치료를 필요로 할 개인 및/또는 본원에 개시된 화합물을 이용한 치료에 대한 후보자를 식별한다. 식별은 의학적 테스트 결과, 다른 1차 요법에 대한 비-반응성, 또는 특정 간 장애의 특이적 성질 등에 기반할 수 있다.
일부 실시양태에서, 갑상선 호르몬 수용체 관련된 장애는 비-알콜성 지방간염 (NASH), 비만, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 당뇨병, 간 지방증, 죽상동맥경화증, 심혈관 질환, 갑상선기능저하증 및 갑상선암으로부터 선택된다.
다른 양태에서, 본원은 본원에 개시된 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 이로 이루어진, 장애 또는 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 장애 또는 질환을 치료하는 방법을 개시하며, 여기서 장애 또는 질환은 비-알콜성 지방간염 (NASH), 비만, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 당뇨병, 간 지방증, 죽상동맥경화증, 심혈관 질환, 갑상선기능저하증 및 갑상선암으로부터 선택된다.
다른 양태에서, 본원은 본원에 개시된 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 이로 이루어진, NASH의 치료를 필요로 하는 대상체에서 NASH를 치료하는 방법을 개시한다.
다른 양태에서, 본원은 본원에 개시된 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 이로 이루어진, 비만의 치료를 필요로 하는 대상체에서 비만을 치료하는 방법을 개시한다.
다른 양태에서, 본원은 본원에 개시된 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 이로 이루어진, 고지혈증의 치료를 필요로 하는 대상체에서 고지혈증을 치료하는 방법을 개시한다.
다른 양태에서, 본원은 본원에 개시된 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 이로 이루어진, 고콜레스테롤혈증의 치료를 필요로 하는 대상체에서 고콜레스테롤혈증을 치료하는 방법을 개시한다.
다른 양태에서, 본원은 본원에 개시된 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 이로 이루어진, 당뇨병의 치료를 필요로 하는 대상체에서 당뇨병을 치료하는 방법을 개시한다.
다른 양태에서, 본원은 본원에 개시된 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 이로 이루어진, 간 지방증의 치료를 필요로 하는 대상체에서 간 지방증을 치료하는 방법을 개시한다.
다른 양태에서, 본원은 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 갑상선 호르몬 수용체와 접촉시키는 단계를 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 이로 이루어진, 갑상선 호르몬 수용체 베타 (THR-β)의 활성을 선택적으로 조정하는 방법을 개시한다. 일부 실시양태에서, 접촉은 시험관 내 또는 생체 외인 반면, 다른 실시양태에서 접촉은 생체 내이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I), (I') 또는 (IA)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 약학 조성물의 치료적 유효량은; KHK 억제제, FXR 작용제, SSAO 억제제, FASN 억제제 또는 SCD1 조절제와 조합하여 투여된다. 일부 실시양태에서, KHK 억제제는 PF-06835919이고; FXR 작용제는 TERN-101 (LY2562175), 트로피펙서, 오베티콜산 (OCA) 또는 ASC42이고; SSAO 억제제는 TERN-201이고; FASN 억제제는 ASC40이고; SCD1 조절제가 아람콜이다.
다른 양태에서, 본원은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 갑상선 호르몬 수용체와 접촉시키는 단계를 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 이로 이루어진, 갑상선 호르몬 수용체 베타 (THR-β)의 활성을 선택적으로 조정하는 방법을 개시한다. 일부 실시양태에서, 접촉은 시험관 내 또는 생체 외인 반면, 다른 실시양태에서, 접촉은 생체 내이다.
다른 양태에서, 본원은 본원에 기재된 조성물을 갑상선 호르몬 수용체와 접촉시키는 단계를 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 이로 이루어진, 갑상선 호르몬 수용체 베타 (THR-β)의 활성을 선택적으로 조정하는 방법을 개시한다. 일부 실시양태에서, 접촉은 시험관 내 또는 생체 외인 반면, 다른 실시양태에서, 접촉은 생체 내이다.
실시예
약어의 표
실시예 1. 화합물 1의 제조
n-부틸리튬 (6 mL, 헥산 중 2.5 M, 15.0 mmol)을 테트라하이드로푸란 (36 mL) 중 5-브로모-1H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 (0.80 g, 3.76 mmol)　및 테트라메틸에틸렌디아민 (1.75 g, 15.0 mmol)의 혼합물에　-78℃에서 질소 하에서 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, CH3I (2.13 g, 15.02 mmol)를　5 분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온까지 가온하고, 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온에서 NH4Cl (sat., aq.)로 켄칭하였다.　생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압 하에서 농축하였다.　잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 석유 에테르/에틸 아세테이트 (17/83)로 용리하여, 5-브로모-3,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 (350 mg, 39%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ESI, m/z):　241 [M+H]+.
40-mL 바이알에 5-브로모-3,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 (0.35 g, 1.45 mmol),　디하이드로피란 (2.44 g, 29.0 mmol), p-톨루엔 설폰산 (0.10 g, 0.57 mmol), CH2Cl2 (7 mL)를 충전하였다. 반응물을 3 일 동안 40℃에서 교반하였다. 반응물을 물 (20 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 원하는 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 석유 에테르/에틸 아세테이트 (9/1)로 용리하여, 5-브로모-3,3-디메틸-1-(옥산-2-일)피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 (210 mg, 40%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ESI, m/z):　325 [M+H]+.
40 mL 바이알에 5-브로모-3,3-디메틸-1-(옥산-2-일)피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 (210 mg, 0.65 mmol),　t-부틸 2-[2,3,5-트리메틸-4-[(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)메틸]페녹시]아세테이트 (277 mg, 0.711 mmol), 디클로로비스(트리-o-톨릴포스핀) 팔라듐(II)(76.0 mg, 0.097 mmol), 디옥산 (7 mL),　포타슘 포스페이트 (411 mg, 1.94 mmol) 및 물 (0.7 mL)을 실온에서 충전하였다. 생성된 혼합물을 16 시간 동안 100℃에서 질소 분위기 하에서 교반하였다. 반응물을 물 (20 mL)로 실온에서 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 석유 에테르/에틸 아세테이트 (9/1)로 용리하여, tert-부틸 2-(4-[[3,3-디메틸-1-(옥산-2-일)-2-옥소피롤로[3,2-b]피리딘-5-일]메틸]-2,3,5-트리메틸페녹시)아세테이트 (30 mg, 9%)를 황백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ESI, m/z):　509 [M+H]+.
8 mL 바이알에 t-부틸　2-(4-[[3,3-디메틸-1-(옥산-2-일)-2-옥소피롤로[3,2-b]피리딘-5-일]메틸]-2,3,5-트리메틸페녹시)아세테이트 (30.0　mg,　0.059　mmol), HCl　(진한(conc.), 1　mL), 디옥산　(2　mL)을 충전하였다. 반응물을 밤새 50℃에서 교반하고, 감압 하에서 농축하였다. 조질의 생성물을 다음의 조건 (컬럼: XBridge 프렙 OBD C18, 30 × 150 mm, 5 mm; 이동상 A: 물 (50 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 7 분 내에 10% B 내지 30% B; 254 nm에서 수집됨),　4-([3,3-디메틸-2-옥소-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일]메틸)-2,3,5-트리메틸페녹시아세트산　(8.7　mg,　40%)을 이용하여 프렙-HPLC로 정제하여, 백색 고체로서 제공하였다.　1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.39 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.45 - 6.50 (m, 2H), 6.26 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 2.05 - 2.33(m, 9H), 1.24(s, 6H). LC-MS, 방법 A, Rt: 0.595 (ESI, m/z):　369 [M+H]+.
실시예 2. 화합물 2의 제조
DCM (15 mL) 중 5'-브로모-1'H-스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온 (740 mg, 3.11 mmol), 3,4-디하이드로-2H-피란 (2.61 g, 31.1 mmol) 및 TsOH (53.5 mg, 0.311 mmol)의 용액을 밤새 동안 40℃에서 교반하고, 물 (80 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 DCM (3 x 40 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (80 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 에틸 아세테이트/석유 에테르 (6:94)로 용리하여, 5'-브로모-1'-(옥산-2-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온 (850 mg, 85%)을 황색 고체로서 용리하였다. LC-MS (ESI, m/z): 322 [M+H]+.
질소 하에서 DMSO (20 ml) 중 5'-브로모-1'-(옥산-2-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온 (700 mg, 2.17 mmol), 2-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난 (981 mg, 4.35 mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (152 mg, 0.217 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (639 mg, 6.52 mmol)의 용액을 밤새 동안 60℃에서 교반하고, 물 (60 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 40 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (80 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 석유 에테르/에틸 아세테이트 (9/1)로 용리하여, 5'-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-1'-(옥산-2-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온 (600 mg, 78%)을 황색 오일로서 제공하였다. LC-MS (ESI, m/z):　356 [M+H]+.
THF (10 mL) 중 5'-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-1'-(옥산-2-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온 (600 mg, 1.69 mmol)의 용액에 아세트산 (2.53 g, 42.2 mmol) 및 과산화수소 (1.43 g, 42.2 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 교반하고, NaHCO3 (80 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수 (80 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (3/7)를 이용한 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그래피하여, 5'-하이드록시-1'-(옥산-2-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온 (230 mg, 52.5%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ESI, m/z):　260 [M+H]+.
DMF　(10 mL) 중 5'-하이드록시-1'-(옥산-2-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온 (230 mg, 0.887 mmol), 2-플루오로-1,3-디메틸-5-니트로벤젠 (300 mg, 1.77 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (245 mg, 1.77 mmol)의 용액을 밤새 동안 120℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (50 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (60 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (7/93)를 이용한 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그래피하여, 5'-(2,6-디메틸-4-니트로페녹시)-1'-(옥산-2-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온 (210 mg, 58%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ESI, m/z):　409 [M+H]+.　
DCM (5 mL) 중 5'-(2,6-디메틸-4-니트로페녹시)-1'-(옥산-2-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온 (180 mg, 0.441 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (5 mL)의 용액을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 NaHCO3 (40 mL)로 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (60 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압 하에서 농축하여, 5'-(2,6-디메틸-4-니트로페녹시)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온 (150 mg 조질)을 갈색 오일로서 제공하였다. LC-MS (ESI, m/z): 325 [M+H]+.
에탄올 (6 mL) 및　물 (3 mL) 중 5'-(2,6-디메틸-4-니트로페녹시)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온 (150 mg, 0.462 mmol), Fe (154 mg, 2.77 mmol) 및 암모늄 클로라이드 (197 mg, 3.70 mmol)의 용액을 3 시간 동안 60℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (30 ml)로 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압 하에서 농축하여, 5'-(4-아미노-2,6-디메틸페녹시)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온 (110 mg 조질)을 갈색 오일로서 제공하였다. LC-MS (ESI, m/z): 295 [M+H]+.
물 (8 mL), HCl (진한, 3 mL) 및 아세트산 (12 mL) 중 5'-(4-아미노-2,6-디메틸페녹시)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온 (110 mg, 0.374 mmol)의 용액에 물 (3 mL) 중 소듐 니트라이트 (51.6 mg, 0.748 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 첨가 후, 반응물을 0℃에서 45 분 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 물 (16 mL) 및 피리딘 (6 mL) 중 에틸 N-(2-시아노아세틸)카바메이트 (233 mg, 1.50 mmol)의 용액에 0℃에서 빠르게 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 물 (30 mL) 및 석유 에테르 (30 mL)로 세척하고, IR 램프 하에서 건조시켜, 에틸 (2-시아노-2-(2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)하이드라진일리덴)아세틸)카바메이트 (80 mg 조질)를 황색 고체로서 제공하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS (ESI, m/z): 462 [M+H]+.
DMA (3 mL) 중 에틸 (2-시아노-2-(2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)하이드라진일리덴)아세틸)카바메이트 (80 mg, 0.173 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (85.1 mg, 0.865 mmol)의 용액을 2 시간 동안 120℃에서 질소 분위기 하에서 교반하였다. 생성된 용액을 Pre-HPLC (YMC-Actus Triart C18, 30 mm x 150 mm, 5 μm; 이동상 A:물 (10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O), 이동상 B:ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 7 분 내에 18 B 내지 48 B, 254 nm; RT1: 6.05 분)로 정제하여, 2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 (37.4 mg, 21%)을 황백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.25 (s, 2H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.55 - 6.57 (m, 1H), 6.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.14 (s, 6H), 1.60 - 1.63 (m, 2H), 1.52 - 1.59 (m, 2H). LC-MS (ESI, m/z): 416 [M+H]+. LC-MS, 방법 A, Rt: 0.686.
실시예 3. 화합물 3의 제조
n-BuLi (10 mL, 16 mmol)를 무수 THF (63 mL) 중 5-브로모인돌린-2-온 (1 g, 4.72 mmol)의 용액에 N2 하에서 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 그런 다음, TMEDA (2.42 mL, 16 mmol) 및 1,3-디아이오도프로판 (0.54 mL, 4.72 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온까지 가온시켰다. 반응 혼합물을 rt에서 28 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc에서 희석하고, 포화 수성 NH4Cl (2x)로 세척하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조시켰다. 조질의 혼합물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0% 내지 5% CH3OH)로 정제하여, 5'-브로모스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-2'-온 (268 mg, 23%)을 주황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ESI, m/z): C11H10BrNO [M+H]+: 252. 1H-NMR (DMSO-d 6, 300 MHz): 2.14-2.25 (m, 2H), 2.27-2.42 (m, 4H), 6.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.3 Hz, 1.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 10.36 (s, 1H) ppm.
DCM (10 mL) 중 5'-브로모-1'H-스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-2'-온 (1 g, 3.97 mmol), DHP (3.34 g, 39.7 mmol) 및 TsOH (70 mg, 0.397 mmol)의 용액을 밤새 동안 40℃에서 교반하고, 물 (50 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 DCM (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (60 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (5/95)를 이용한 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그래피하여, 5'-브로모-1'-(옥산-2-일)스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-2'-온 (800 mg, 60%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ESI, m/z): 336 [M+H]+.
DMSO (15 mL) 중 5'-브로모-1'-(옥산-2-일)스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-2'-온 (800 mg, 2.38 mmol), 2-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난 (1.07 g, 4.76 mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (167 mg, 0.238 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (700 mg, 7.14 mmol)의 용액을 밤새 동안 60℃에서 질소 하에서 교반하고, 물 (60 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (60 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트 (9/1)를 이용한 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그래피하여, 5'-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-1'-(옥산-2-일)스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-2'-온 (620 mg, 71%)을 황색 오일로서 제공하였다. LC-MS (ESI, m/z):　370 [M+H]+.
THF (10 mL) 중 5'-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-1'-(옥산-2-일)스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-2'-온 (620 mg, 1.68 mmol)의 용액에 아세트산 (2.52 g, 42.0 mmol) 및 과산화수소 (1.43 g, 42.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 교반하고, NaHCO3 (60 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수 (60 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (21/79)를 이용한 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그래피하여, 5'-하이드록시-1'-(옥산-2-일)스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-2'-온 (270 mg, 59%)을 분홍색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ESI, m/z):　274 [M+H]+.
DMF　(10 mL) 중 5'-하이드록시-1'-(옥산-2-일)스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-2'-온 (270 mg, 0.988 mmol), 2-플루오로-1,3-디메틸-5-니트로벤젠 (334 mg, 1.98 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (273 mg, 1.98 mmol)의 용액을 밤새 동안 120℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (50 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (60 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (7/93)를 이용한 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그래피하여, 5'-(2,6-디메틸-4-니트로페녹시)-1'-(옥산-2-일)스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-2'-온 (320 mg, 77%)을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ESI, m/z):　423[M+H]+.
CH2Cl2 (6 mL) 중 5'-(2,6-蚤*-4-니트로페녹시)-1'-(옥산-2-일)스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-2'-온 (320 mg, 0.757 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (6 mL)의 용액을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 소듐 바이카보네이트 (40 mL)로 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (60 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압 하에서 농축하여, 5'-(2,6-디메틸-4-니트로페녹시)-1'H-스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-2'-온 (310 mg 조질)을 갈색 오일로서 제공하였다. LC-MS (ESI, m/z): 339 [M+H]+.
에탄올 (8 mL) 및　물 (4 mL) 중 5'-(2,6-디메틸-4-니트로페녹시)-1'H-스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-2'-온 (250 mg, 0.739 mmol), iron dust (247 mg, 4.43 mmol) 및 암모늄 클로라이드 (316 mg, 5.91 mmol)의 용액을 3 시간 동안 60℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (30 mL)로 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압 하에서 농축하여, 5'-(4-아미노-2,6-디메틸페녹시)-1'H-스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-2'-온 (230 mg 조질)을 갈색 오일로서 제공하였다. LC-MS (ESI, m/z): 309 [M+H]+.
물 (16 mL), HCl (진한, 6 mL) 및 아세트산 (24 mL) 중 5'-(4-아미노-2,6-디메틸페녹시)-1'H-스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-2'-온 (230 mg, 0.746 mmol)의 용액에 물 (5 mL) 중 소듐 니트라이트 (103 mg, 1.49 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 첨가 후, 반응물을 0℃에서 45 분 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 물 (16 mL) 및 피리딘 (6 mL) 중 에틸 N-(2-시아노아세틸)카바메이트 (698 mg, 4.48 mmol)의 용액에 0℃에서 빠르게 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 물 (50 mL) 및 석유 에테르 (50 mL)로 세척하고, IR 램프 하에서 건조시켜, 에틸 (2-시아노-2-(2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)하이드라진일리덴)아세틸)카바메이트 (200 mg 조질)를 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ESI, m/z): 476 [M+H]+.
DMA (8 mL) 중 에틸 N-[시아노[2-(3,5-디메틸-4-{1'H-스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-2'-온옥시}페닐)하이드라진-1-일리덴]카보닐]카바메이트 (200 mg, 0.421 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (206 mg, 2.11 mmol)의 용액을 2 시간 동안 120℃에서 질소 분위기 하에서 교반하였다. 생성된 용액을 컬럼: Kinetex EVO C18 컬럼, 30 x 150, 5 μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유량:60 mL/분; 구배: 7 분 내에 12 %B 내지 42 %B; 254 nm; RT: 6.53 분)으로 정제하여, 2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 (60.2 mg, 33%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.30 (s, 2H), 7.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.51 - 6.54 (m, 1H), 2.50 - 2.69 (m, 2H), 2.33 - 2.39 (m, 3H), 2.14 - 2.26 (m, 7H). LC-MS (ESI, m/z): 430 [M+H]+. LC-MS, 방법 A, Rt: 0.708.
실시예 4. 화합물 4의 제조
CH2Cl2 (150 mL) 중 4-브로모-3,5-디메틸아닐린 (10 g, 50.0 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 무수물 (14.70 g, 70.0 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하고, NaHCO3 용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (2 x 150 mL)로 추출하고, 유기 층을 조합하고, NaHCO3 용액으로 세척하고, 염수 (80 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압 하에서 농축하여, N-(4-브로모-3,5-디메틸페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (14 g, 90%)를 회색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ESI, m/z):　296 [M+H]+.
-78℃에서 질소 분위기 하에서 THF (200 mL) 중　N-(4-브로모-3,5-디메틸페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (7.00 g, 23.6 mmol)의 용액에 CH3Li/LiBr (33.1 mL, 33.1 mmol, 디에틸 에테르 중 1 M)을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 5 분 동안 교반한 다음,　sec-BuLi (25.5 mL, 헥산 중 1.3 M, 33.1 mmol)를 적가하였다. -78℃에서 5 분의 교반 후,　DMF (12.1 g, 165 mmol)를 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 주변 온도까지 가온되도록 하고, 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하여, 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1/3)를 이용한 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그래피하여, 2,2,2-트리플루오로-N-(4-포르밀-3,5-디메틸페닐)아세트아미드 (1.5 g, 23%)를 주황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI, m/z):　246 [M+H]+.
THF (60 mL) 중 5-브로모-1,3-디하이드로인돌-2-온 (3.00 g, 14.1 mmol)의 용액에 n-부틸리튬 (3.08 g, 48.1 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 그런 다음, TMEDA (5.59 g, 48.1 mmol) 및 1,3-디아이오도프로판 (4.19 g, 14.1 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온까지 가온하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 동안 교반하고, NH4Cl 용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1/3)를 이용한 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그래피하여, 5'-브로모-1'H-스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-2'-온 (600 mg, 16%)을 황백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.36 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.33 - 7.36 (m, 1H), 6.73 - 6.76 (m, 1H), 2.12 - 2.46 (m, 6H). LC-MS (ESI, m/z):　252 [M+H]+.
THF (30 mL) 중　5'-브로모-1'H-스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-2'-온 (1.50 g, 5.95 mmol)의 용액에 소듐 하이드라이드 (357 mg, 미네랄 오일 중 60%, 8.92 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 그런 다음, 반응물을 실온에서 50 분 동안 교반하고, -78℃까지 냉각시켰다. n-BuLi (5.2 mL, 헥산 중 2.5 M, 13.1 mmol)를 반응물에 -78℃에서 첨가하고, -78℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그런 다음, THF (10 mL) 중 2,2,2-트리플루오로-N-(4-포르밀-3,5-디메틸페닐)아세트아미드 (1.46 g, 5.95 mmol)의 용액을 반응물에 적가하였다. 그런 다음, 생성된 혼합물을 실온까지 가온하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하고, NH4Cl 용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1/1)를 이용한 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그래피하여, 2,2,2-트리플루오로-N-{4-[하이드록시(2'-옥소-1'H-스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-5'-일)메틸]-3,5-디메틸페닐}아세트아미드 (700 mg, 26%)를 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI, m/z):　419 [M+H]+.
CH2Cl2 (50 mL) 중 2,2,2-트리플루오로-N-{4-[하이드록시(2'-옥소-1'H-스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-5'-일)메틸]-3,5-디메틸페닐}아세트아미드 (700 mg, 1.67 mmol)의 용액에 트리에틸실란 (1.17 g, 10.0 mmol) 및 TBSOTf (97.3 mg, 0.368 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, NaHCO3 용액으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 50 mL)로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압 하에서 농축하여, N-(3,5-디메틸-4-{2'-옥소-1'H-스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-5'-일메틸}페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (660 mg, 88%)를 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ESI, m/z):　403 [M+H]+.
CH3OH (33 mL) 중 N-(3,5-디메틸-4-{2'-옥소-1'H-스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-5'-일메틸}페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (660 mg, 1.64 mmol)의 용액에 H2O (6.6 mL) 중 NaOH (262 mg, 6.56 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응물에 물 (50 mL)을 첨가하고, CH2Cl2 (3 x 100 mL)로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압 하에서 농축하여, 5'-[(4-아미노-2,6-디메틸페닐)메틸]-1'H-스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-2'-온 (500 mg, 90%)을 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI, m/z):　307 [M+H]+.
아세트산 (42 mL), HCl (진한, 14 mL) 및 물 (34 mL) 중 5'-[(4-아미노-2,6-디메틸페닐)메틸]-1'H-스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-2'-온 (500 mg, 1.63 mmol)의 용액에 물 (3 mL) 중 소듐 니트라이트 (236 mg, 3.43 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 그런 다음, 반응물을 0℃에서 45 분 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 피리딘 (16 mL) 및　물 (35 mL) 중 에틸 N-(2-시아노아세틸)카바메이트 (510 mg, 3.26 mmol)의 용액에 첨가하고, 이를 0℃에서 10 분 동안 교반하였다. 그런 다음, 생성된 용액을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 여과하였다. 침전물을 H2O (50 mL)/PE (50 mL)로 세척하고, IR 램프 하에서 건조시켜, 에틸 (2-시아노-2-(2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)메틸)페닐)하이드라진일리덴)아세틸)카바메이트 (580 mg, 71%)를 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI, m/z):　474 [M+H]+.
DMA (10 mL) 중 에틸 (2-시아노-2-(2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)메틸)페닐)하이드라진일리덴)아세틸)카바메이트 (480 mg, 1.01 mmol)의 용액에 포타슘 아세테이트 (497 mg, 5.07 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 120℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 물 (50 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압 하에서 농축하여, 2-(3,5-디메틸-4-{2'-옥소-1'H-스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-5'-일메틸}페닐)-3,5-디옥소-4H-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 (450 mg, 조질)을 황색 오일로서 얻었다. 조질 (250 mg)을 프렙-HPLC(컬럼: Kinetex EVO 프렙 C18, 30 x 150, 5 μm; 이동상 A: 물 (50 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: CH3CN; 유량: 60 mL/분; 구배: 9 분 내에 5% B 내지 38% B; 254 nm; RT: 6.67 분)로 정제하여,　2-(3,5-디메틸-4-{2'-옥소-1'H-스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-5'-일메틸}페닐)-3,5-디옥소-4H-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 (108.4 mg, 47.74%)을 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 7.30 (s, 1H), 7.22 (s, 2H), 6.70 - 6.77 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 2.49 - 2.57 (m, 2H), 2.17 - 2.36 (m, 10H). LC-MS (ESI, m/z):　428 [M+H]+.
아세트산 (5 mL) 중 2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)메틸)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 (150 mg, 0.324 mmol)의 용액에 HCl (진한, 2.5 mL)을 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에서 농축하고, 이에 NaHCO3 용액 (50 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 40 mL)로 추출하고, 유기 층을 버렸다. 수성 층의 PH 값을 진한 HCl을 이용하여 3으로 조정하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 조합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압 하에서 농축하여, 2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)메틸)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산 (80 mg, 48%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ESI, m/z):　447 [M+H]+.
t-부탄올 (5 mL) 중 2-(3,5-디메틸-4-{2'-옥소-1'H-스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-5'-일메틸}페닐)-3,5-디옥소-4H-1,2,4-트리아진-6-카복실산 (100 mg, 0.224 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (1812 mg, 1.79 mmol) 및 디페닐포스포릴 아지드 (308 mg, 1.12 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 밤새 교반하고, 감압 하에서 농축하였다. 조질을 에틸 아세테이트 (100 mL)에 용해시키고, 유기 층을 조합하고, NaHCO3 용액 (3 x 50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압 하에서 농축하여,　t-부틸 N-[2-(3,5-디메틸-4-{2'-옥소-1'H-스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-5'-일메틸}페닐)-3,5-디옥소-4H-1,2,4-트리아진-6-일]카바메이트 (110 mg, 85.40%)를 황색 오일로서 제공하였다. LC-MS (ESI, m/z):　518 [M+H]+.
CH2Cl2 (6 mL) 중 t-부틸 N-[2-(3,5-디메틸-4-{2'-옥소-1'H-스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-5'-일메틸}페닐)-3,5-디옥소-4H-1,2,4-트리아진-6-일]카바메이트 (100 mg, 0.193 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축하였다. 샘플을 프렙-HPLC (컬럼: XBridge 프렙 OBD C18 컬럼, 30Х150 mm 5 μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: CH3CN; 유량: 60 mL/분; 구배: 9 분 내에 14% B 내지 40% B; 254 nm; RT: 8.50 분)로 정제하여,　6-아미노-2-(3,5-디메틸-4-{2'-옥소-1'H-스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-5'-일메틸}페닐)-4H-1,2,4-트리아진-3,5-디온 (4)(18.3 mg, 22%)을 황백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.93 (br, 1H), 10.14 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.21 (s, 2H), 6.66 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.60 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.29 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 2.32 - 2.43 (m, 2H), 2.12 - 2.25 (m, 10H). LC-MS (ESI, m/z):　418 [M+H]+. LC-MS, 방법 B, Rt: 0.925.
실시예 5. 화합물 5의 제조
사이클로부탄카보닐 클로라이드 (23.7 mL, 207 mmol)를 무수 DMF (100 mL) 중 페닐하이드라지늄 클로라이드 (30 g, 207 mmol) 및 피리딘 (50 mL, 622 mmol)의 용액에 20℃에서 N2 하에서 적가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉수 (1.2 L)에 부었고, 침전물을 여과 제거하고, 물 (3x)로 세척하고, 60℃에서 감압 하에서 건조시켜, N'-페닐사이클로부탄카보하이드라지드 (39 g, 99%)를 백색 고체로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 300 MHz): 1.73-1.83 (m, 1H), 1.87-1.98 (m, 1H), 2.02-2.22 (m, 4H), 3.11 (quint., J = 8.3 Hz, 1H), 6.62-6.72 (m, 3H), 7.08-7.17 (m, 2H), 9.48 (s, 1H) ppm. LCMS: C11H14N2O [M+H]+: 191
CaO (115 g, 2049 mmol)를 퀴놀린 (39 mL) 중 N'-페닐사이클로부탄카보하이드라지드 (39 g, 205 mmol)의 용액에 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 260℃에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 배쓰에서 냉각시키고, 산성 pH에 도달할 때까지 37% HCl을 천천히 첨가하여 켄칭하였다. 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 유기 상을 분리하고, 37% HCl (2x) 및 염수 (2x)로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조시켰다. 조질의 혼합물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (CyH 중 10% 내지 30% EtOAc)로 정제하여, 스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-2'-온 3 (4.6 g, 13%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 300 MHz): 2.15-2.32 (m, 4H), 2.35-2.46 (m, 2H), 6.78 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 10.20 (s, 1H) ppm. LCMS: C11H11NO [M+H]+: 174
NBS (5.67 g, 31.9 mmol)를 MeCN (48 mL) 중 스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-2'-온 (4.6 g, 26.6 mmol)의 용액에 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분쇄된 얼음 내로 부었고, 침전물을 여과하고 물로 세척하였다. 침전물을 EtOAc에 용해시키고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조시켜, 5'-브로모스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-2'-온 (6.3 g, 94%)을 베이지색 생성물로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 300 MHz): 2.11-2.24 (m, 2H), 2.26-2.42 (m, 4H), 6.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 10.34 (s, 1H) ppm. LCMS: C11H10BrNO [M+H]+: 252/254
3,4-디하이드로-2h-피란 (45 mL, 497 mmol)을 무수 DCM (150 mL) 중 5'-브로모스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-2'-온 (6.27 g, 24.9 mmol) 및 p-TsOH·H2O (1.89 g, 9.95 mmol)의 용액에 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 30 시간 동안 교반하였다. 여분의 3,4-디하이드로-2h-피란 (45 mL, 497 mmol) 및 p-TsOH·H2O (1.89 g, 9.95 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 10 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (200 mL)로 켄칭하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM (2x)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조시켰다. 조질의 혼합물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (CyH 중 0% 내지 20% EtOAc)로 정제하여, 5'-브로모-1'-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-2'-온 (5.21 g, 62%)을 황색 오일로서 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 300 MHz): 1.44-1.68 (m, 5H), 1.84-1.96 (m, 1H), 2.12-2.26 (m, 2H), 2.29-2.46 (m, 4H), 3.58 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.6 Hz, 1H) ppm. LC-MS: C16H18BrNO2 [M+H]+: 336/338.
N2 하에서 무수 DMSO (103 mL) 중 5'-브로모-1'-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-2'-온 (5.2 g, 15.5 mmol), 비스(네오펜틸 글리콜라토)디보론 (10.5 g, 46.5 mmol), KOAc (4.56 g, 46.5 mmol) 및 PdCl2[P(o-Tol)3]2 (0.12 g, 0.15 mmol)의 혼합물을 90℃에서 22 시간 동안 교반하였다. 여분의 KOAc (6.96 g, 71.0 mmol), 비스(네오펜틸 글리콜라토)디보론 (16.0 g, 71.0 mmol) 및 PdCl2[P(o-Tol)3]2 (0.24 g, 0.30 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc에서 희석하고, 염수 (2x)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조시켰다. 조질의 혼합물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (CyH 중 0% 내지 20% EtOAc)로 정제하여, 5'-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-1'-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-2'-온 (5.72 g, quant.)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 300 MHz): 0.97 (s, 6H), 1.44-1.68 (m, 5H), 1.87-1.95 (m, 1H), 2.10-2.38 (m, 6H), 3.59 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 3.76 (s, 4H), 4.01 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H) ppm.
H2O2 30% (40 mL, 387 mmol) 및 AcOH (22 mL, 387 mmol)를 THF (97 mL) 중 5'-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-1'-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-2'-온 (5.72 g, 15.5 mmol)의 용액에 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 중화하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조시켰다. 조질의 혼합물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (CyH 중 15% 내지 30% EtOAc)로 정제하여, 5'-하이드록시-1'-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-2'-온 (1.65 g, 39%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 300 MHz): 1.43-1.73 (m, 5H), 1.85-1.96 (m, 1H), 2.07-2.31 (m, 6H), 3.55 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.98-7.04 (m, 1H), 9.15 (br s, 1H) ppm. LC-MS: C16H19NO3 [M+H]+: 274
N2 하에서 DMF (44 mL) 중 5'-하이드록시-1'-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-2'-온 (1.65 g, 6.04 mmol), 1,3-디클로로-2-플루오로-5-니트로벤젠 (1.27 g, 6.04 mmol, CAS: 3107-19-5) 및 K2CO3 (1.25 g, 9.055 mmol)의 혼합물을 60℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에서 희석하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 포화 수성 NH4Cl로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조시켰다. 조질의 혼합물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (DCM 중 4% 내지 10% MeOH)로 정제하여, 5'-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-1'-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-2'-온 (1.96 g, 70%)을 황색 오일로서 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 300 MHz): 1.38-1.74 (m, 5H), 1.84-1.94 (m, 1H), 2.08-2.22 (m, 2H), 2.26-2.41 (m, 4H), 3.51-3.62 (m, 1H), 3.98 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.55 (s, 2H) ppm. LC-MS: C22H20Cl2N2O5 [M+H]+: 463/465
TFA (3 mL, 40.1 mmol)를 무수 DCM (39 mL) 중 5'-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-1'-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-2'-온 (1.86 g, 4.01 mmol)의 용액에 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 여분의 TFA (3 mL, 40.1 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, MeCN (3x)과 함께 공동-증발시켜, 5'-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-2'-온 (1.52 g, quant.)을 진녹색 고체로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 300 MHz): 2.06-2.22 (m, 2H), 2.27-2.39 (m, 4H), 6.59 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.54 (s, 2H), 10.19 (s, 1H) ppm. LC-MS: C17H12Cl2N2O4 [M-H]-: 377/379
Fe (1.12 g, 20.0 mmol)를 EtOH (27 mL) 및 물 (14 mL) 중 5'-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-2'-온 (1.52 g, 4.01 mmol) 및 NH4Cl (2.14 g, 40.1 mmol)의 용액에 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 위에서 여과하고, EtOAc에서 희석하였다. 생성된 용액을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조시켜, 5'-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-2'-온 (1.19 g, 85%)을 갈색 고체로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 300 MHz): 2.05-2.32 (m, 4H), 2.33-2.45 (m, 2H), 5.62 (br s, 2H), 6.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.71 (s, 2H), 7.15 (s, 1H), 10.10 (s, 1H) ppm. LC-MS: C17H14Cl2N2O2 [M+H]+: 349/351.
물 (58 mL) 중 NaNO2 (402.5 mg, 5.83 mmol)의 용액을 HCl 37% (24 mL), AcOH (95 mL) 및 물 (58 mL) 중 5'-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-2'-온 (970 mg, 2.78 mmol)의 용액에 0℃에서 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 동시에, 물 (71 mL) 및 피리딘 (24 mL) 중 에틸 N-(2-시아노아세틸)카바메이트 (650.6 mg, 4.17 mmol)의 용액을 0℃에서 15 분 동안 교반하였다. 제1 반응 혼합물을 제2 반응 혼합물에 빠르게 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)에서 희석하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, EtOAc에 용해시키고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조시켜, 에틸 (2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)하이드라진일리덴)아세틸)카바메이트 (972 mg, 68%)를 짙은 주황색 고체로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.07-2.31 (m, 4H), 2.35-2.43 (m, 2H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.49 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 2H), 10.15 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 12.15 (br s, 1H) ppm. LC-MS: C23H19Cl2N5O5 [M+H]+: 516/518.
N2 하에서 DMA (31 mL) 중 에틸 (2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)하이드라진일리덴)아세틸)카바메이트 (942 mg, 1.82 mmol) 및 KOAc (358.1 mg, 3.65 mmol)의 혼합물을 120℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물 (50 mL)에서 희석하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 염수 (3x)로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조시켜, 2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 (856 mg, quant.)을 갈색 오일로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 2.10-2.24 (m, 2H), 2.28-2.40 (m, 4H), 6.49 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.80 (s, 2H), 10.18 (s, 1H), 13.26 (br s, 1H) ppm. LC-MS: C21H13Cl2N5O4 [M-H]-: 468/470.
N2 하에서 HCl (진한, 1.4 mL) 및 AcOH (2.8 mL) 중 2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 (586 mg, 1.82 mmol)의 용액을 120℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물 (50 mL)을 첨가하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, MeOH에 용해시키고, 증발 건조시켜, 2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산 (890 mg, 99%)을 갈색 고체로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 300 MHz): 2.09-2.23 (m, 2H), 2.27-2.41 (m, 4H), 6.48 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 2H), 10.17 (s, 1H), 12.69 (br s, 1H) ppm. LC-MS: C21H14Cl2N4O6 [M-H]-: 487/489.
N2 하에서 머캅토아세트산 (1.1 mL) 중 2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산 (317 mg, 0.65 mmol)의 용액을 100℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물에서 희석하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 메탄올에 용해시키고, 증발 건조시켰다. 조질의 혼합물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (DCM 중 0% 내지 5% 메탄올)로 정제하여, 에탄올 (3x)과 함께 공동-증발시킨 후, 2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 (5)(162 mg, 76%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 2.10-2.24 (m, 2H), 2.27-2.35 (m, 2H), 2.36-2.42 (m, 2H), 6.46 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.83 (s, 2H), 10.17 (s, 1H), 12.50 (br s, 1H) ppm. LC-MS: C20H14Cl2N4O4 [M+H]+: 445/447.
실시예 6. 화합물 6의 제조
트리에틸아민 (0.41 mL, 2.94 mmol) 및 디페닐 포스포릴 아지드 (0.48 mL, 2.21 mmol)를 t-부탄올 (10 mL) 중 2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산 (360 mg, 0.74 mmol)의 용액에 N2 하에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 85℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (40 mL)로 켄칭하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 포화 수성 NH4Cl 및 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조시켰다. 조질의 혼합물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (DCM 중 0% 내지 10% MeOH)로 정제하여, tert-부틸 (2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-일)카바메이트 (76 mg, 18%)를 베이지색 고체로서 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 300 MHz): 1.45 (s, 9H), 2.07-2.24 (m, 2H), 2.25-2.43 (m, 4H), 6.47 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.91 (s, 2H), 9.00 (br s, 1H), 10.16 (s, 1H), 12.61 (br s, 1H) ppm. LC-MS: C25H23Cl2N5O6 [M+H]+: 560/562.
N2 하에서 1,4-디옥산 (0.68 mL, 2.71 mmol) 중 4N HCl 중 tert-부틸 (2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-일)카바메이트 (76 mg, 0.14 mmol)의 용액을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 조질의 혼합물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (DCM 중 2% 내지 10% MeOH)로 정제하여, 6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 (6)(51 mg, 82%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 2.06-2.24 (m, 2H), 2.25-2.35 (m, 2H), 2.35-2.43 (m, 2H), 6.46 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.54 (br s, 2H), 6.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.90 (s, 2H), 10.16 (s, 1H), 12.28 (s, 1H) ppm. LC-MS: C20H15Cl2N5O4 [M+H]+: 460/462.
실시예 7. 화합물 7의 제조
500 mL 둥근-바닥 플라스크 내에 3,3-디플루오로사이클로부탄-1-카복실산 (27.0 g, 198 mmol),　페닐하이드라진 HCl (25.8 g, 238 mmol),　DMAP (31.5 g, 258 mmol), DCM (300 mL) 및 EDCI (49.4 g, 258 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 실온에서 물로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 DCM (3 x 200 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (200 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, EA/PE (1/2)로 용리하여, 3,3-디플루오로-N'-페닐사이클로부탄-1-카보하이드라지드 (36 g, 80%)를 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ESI, m/z):　227 [M+H]+.
1 L, 3-구 둥근-바닥 플라스크 내에 3,3-디플루오로-N'-페닐사이클로부탄-1-카보하이드라지드 (35 g, 155 mmol),　퀴놀린 (500 mL) 및 CaO (4.95 g, 88.5 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3 시간 동안 230℃에서 교반하였다. 반응물을 HCl (6 M)로 실온에서 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 물 (1 L)로 희석하고, EtOAc (3 x 1 L)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (2 x 500 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, EA/PE (1/4)로 용리하여, 3,3-디플루오로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-2'-온 (5 g, 15%)을 갈색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.59 (s, 1H), 7.40 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.19 - 7.28 (m, 1H), 7.01 - 7.09 (m, 1H), 6.87 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.99 - 3.18 (m, 2H), 2.80 - 2.95(m, 2H). LC-MS (ESI, m/z):　210 [M+H]+.
MeCN (60 mL) 중 3,3-디플루오로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-2'-온 (4 g, 19.1 mmol)의 용액에 NBS (4.08 g, 22.9 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 분쇄된 얼음 내로 부었고, 형성된 고체를 여과하고, 물 (300 mL)로 세척하였다. 생성된 고체를 진공 하에서 건조시켜, 5'-브로모-3,3-디플루오로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-2'-온 (4 g, 73%)을 갈색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.72 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.41 - 7.45 (m, 1H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.95 - 3.14 (m, 4H). LC-MS (ESI, m/z):　286 [M-H]-.
THF (20 mL) 중 5'-브로모-3,3-디플루오로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-2'-온 (1 g, 3.47 mmol)의 용액에 NaH (0.208 g, 미네랄 오일 중 60%, 5.21 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50 분 동안 실온에서 N2 하에서 교반하였다. 그런 다음, 위의 혼합물에 n-BuLi (3.1 mL, 헥산 중 2.5 M, 7.64 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 그런 다음, THF (10 mL) 중 2,2,2-트리플루오로-N-(4-포르밀-3,5-디메틸페닐)아세트아미드 (0.85 g, 3.47 mmol)를 5 분에 걸쳐 -78℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하고, 물 (20 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, EA/PE (1/2)로 용리하여, N-(4-{3,3-디플루오로-2'-옥소-1'H-스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-5'-일(하이드록시)메틸}-3,5-디메틸페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (450 mg, 29%)를 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.10 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.31 (s, 2H), 6.75 - 6.84 (m, 2H), 6.10 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.25 (s, 6H), 2.00 (s, 4H). LC-MS (ESI, m/z):　455 [M+H]+.
DCM (20 mL) 중 N-(4-{3,3-디플루오로-2'-옥소-1'H-스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-5'-일(하이드록시)메틸}-3,5-디메틸페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (450 mg, 0.99 mmol)의 용액에 트리에틸실란 (691 mg, 5.94 mmol) 및 TBSOTf (57.6 mg, 0.22 mmol)를 0℃에서 질소 분위기 하에서　첨가하였다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하고, NaHCO3 (aq.)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 DCM (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축하여, N-(4-{3,3-디플루오로-2'-옥소-1'H-스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-5'-일메틸}-3,5-디메틸페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (400 mg 조질)를 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ESI, m/z):　439 [M+H]+.
40 mL 바이알 내에 물 (2 mL) 중 N-(4-{3,3-디플루오로-2'-옥소-1'H-스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-5'-일메틸}-3,5-디메틸페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (210 mg, 0.48 mmol),　메탄올 (18 mL) 및 소듐 하이드록시드 (76.6 mg, 1.92 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 60℃에서 질소 분위기 하에서 교반하고, 물로 실온에서 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 DCM (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (40 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 PE/EA (1/3)를 이용한 프렙-TLC로 정제하여, 5'-[(4-아미노-2,6-디메틸페닐)메틸]-3,3-디플루오로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-2'-온 (150 mg, 91%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ESI, m/z):　343 [M+H]+.
물 (10 mL), 진한 HCl (10 mL) 및 아세트산 (15 mL) 중 5'-[(4-아미노-2,6-디메틸페닐)메틸]-3,3-디플루오로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-2'-온 (150 mg, 0.438 mmol)의 용액에 물 (4 mL) 중 NaNO2 (121 mg, 1.75 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 첨가 후, 반응물을 0℃에서 45 분 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 물 (10 mL) 및 피리딘 (8 mL) 중 에틸 N-(2-시아노아세틸)카바메이트 (171 mg, 1.09 mmol)의 용액에 0℃에서 빠르게 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 물 (100 mL) 및 PE(100 mL)로 세척하고, IR 램프 하에서 건조시켜, 에틸 (2-시아노-2-(2-(4-((3,3-디플루오로-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)메틸)-3,5-디메틸페닐)하이드라진일리덴)아세틸)카바메이트 (150 mg 조질)를 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ESI, m/z):　510 [M+H]+.
40 mL 바이알 내에 에틸 (2-시아노-2-(2-(4-((3,3-디플루오로-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)메틸)-3,5-디메틸페닐)하이드라진일리덴)아세틸)카바메이트 (150 mg, 0.29 mmol),　DMA (8 mL) 및 포타슘 아세테이트 (144 mg, 1.47 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 120℃에서 교반하였다. 반응물을 실온에서 물로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축하여, 2-(4-((3,3-디플루오로-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)메틸)-3,5-디메틸페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 (7)(130 mg 조질)을 황색 고체로서 제공하였다. 조질의 생성물 (50 mg)을 다음의 조건 (Xselect　CSH OBD　컬럼 30 x 150 mm 5 μm; 이동상 A: 물 (50 MMOL/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 9 분 내에 18% B 내지 48% B, 48% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 7.4)을 이용하여 프렙-HPLC로 정제하여, 2-(4-((3,3-디플루오로-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)메틸)-3,5-디메틸페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 (7)(13.5 mg, 26%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.00 (br, 1H), 10.52 (s, 1H), 7.17 - 7.27 (m, 3H), 6.67 - 6.76 (m,2H), 4.04 (s, 2H), 3.01 - 3.12 (m, 2H), 2.80 - 2.89 (m, 2H), 2.26 (s, 6H). LC-MS (ESI, m/z):　462 [M-H]-.
실시예 8. 화합물 8의 합성
아세트산 (2　mL)　중 2-(4-((3,3-디플루오로-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)메틸)-3,5-디메틸페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 (80 mg, 0.173 mmol)의 용액에 진한 HCl (1　mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3 시간　120℃에서 교반하고, 감압 농축하였다. 잔류물을 포화 소듐 바이카보네이트 용액 (20 mL)으로 희석하고, 생성된 혼합물을 EA (2 x 15 mL)로 추출하고, 유기 층을 버렸다. 수성 층의 PH 값을 진한 하이드로클로라이드산을 이용하여 5~6으로 조정하였다. 생성된 용액을 EA (3 x 15 mL)로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수 (40 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여, 2-(4-{3,3-디플루오로-2'-옥소-1'H-스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-5'-일메틸}-3,5-디메틸페닐)-3,5-디옥소-4H-1,2,4-트리아진-6-카복실산 (70 mg 조질)을 주황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ESI, m/z):　483 [M+H]+.
8 mL 바이알 내에 2-(4-{3,3-디플루오로-2'-옥소-1'H-스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-5'-일메틸}-3,5-디메틸페닐)-3,5-디옥소-4H-1,2,4-트리아진-6-카복실산 (80 mg, 0.17 mmol),　디페닐포스포릴 아지드　(137 mg, 0.498 mmol), 트리에틸아민 (100 mg, 0.99 mmol) 및 t-BuOH (3 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 85℃에서 교반하고, 감압 하에서 농축하였다.　생성된 혼합물을 EtOAc (30 mL)에 용해시키고, 소듐 바이카보네이트 용액 (2 x 20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다.　조질을 ACN/H2O (6/4)를 이용한 C18 컬럼으로 정제하여, t-부틸 N-[2-(4-{3,3-디플루오로-2'-옥소-1'H-스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-5'-일메틸}-3,5-디메틸페닐)-3,5-디옥소-4H-1,2,4-트리아진-6-일]카바메이트 (15 mg, 16%)를 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ESI, m/z):　554 [M+H]+.
8 mL 바이알 내에 t-부틸 N-[2-(4-{3,3-디플루오로-2'-옥소-1'H-스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-5'-일메틸}-3,5-디메틸페닐)-3,5-디옥소-4H-1,2,4-트리아진-6-일]카바메이트 (10 mg, 0.02 mmol),　DCM (2 mL) 및 TFA (1 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하고, 감압 하에서 농축하였다. 조질의 생성물 (10 mg)을 다음의 조건 (YMC-Actus Triart C18 ExRS, 30 mm x 150 mm, 5 μm; 이동상 A:물 (10 MMOL/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O), 이동상 B:ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 7 분 내에 23 B 내지 43 B, 분 내에 43 B 내지　B,　254 nm; RT1:5.62)을 이용하여 프렙-HPLC로 정제하여, 6-아미노-2-(4-{3,3-디플루오로-2'-옥소-1'H-스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-5'-일메틸}-3,5-디메틸페닐)-4H-1,2,4-트리아진-3,5-디온 (8)(3.6 mg, 43%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.04 (br, 1H), 10.51 (s, 1H), 7.22 - 7.26 (m, 3H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.27 (br, 2H), 4.00 (s, 2H), 2.95 - 3.18 (m, 2H), 2.80 - 2.86 (m, 2H), 2.23 (s, 6H). LC-MS (ESI, m/z):　454 [M+H]+.
실시예 9. 화합물 9의 제조
DMSO (30 mL) 중 5'-브로모-3,3-디플루오로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-2'-온 (2.00 g, 6.94 mmol),　2-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난 (3.14 g, 13.9 mmol),　Pd(PPh3)2Cl2 (0.97 g, 1.39 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (2.04 g, 20.8 mmol)의 용액을 밤새 동안 80℃에서 질소 분위기 하에서 교반하고, 물 (200 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EA (3 x 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (200 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, PE/EA (2/1)로 용리하여, 5'-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-3,3-디플루오로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-2'-온 (2 g, 90%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ESI, m/z):　322[M+H]+.
아세트산 (30 mL) 중 5'-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-3,3-디플루오로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-2'-온 (2 g, 6.23 mmol) 및 H2O2 (5.30 g, 156 mmol)의 용액을 3 시간 동안 실온에서 교반하고, 물 (200 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EA (3 x 80 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (200 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 조질을 ACN/H2O (6/4)를 이용한 C18 컬럼으로 정제하여, 3, 3 -디플루오로-5'-하이드록시-1'H-스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-2'-온 (0.8 g, 57%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.30 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 6.89 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.60 - 6.69 (m, 2H), 2.97 - 3.17 (m, 2H), 2.74 - 2.91 (m, 2H). LC-MS (ESI, m/z):　226 [M+H]+.
MeCN (40 mL) 중 3,3-디플루오로-5'-하이드록시-1'H-스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-2'-온 (800 mg, 3.55 mmol)의 용액에 t-BuOK (399 mg, 3.55 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30 분 동안 0℃에서 교반하고, 감압 하에서 농축하였다. 위의 혼합물에 DMF (40 mL) 중 1,3-디클로로-2-플루오로-5-니트로벤젠 (821 mg, 3.91 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가적인 3 시간 동안 110℃에서 교반하였다. 반응물을 물 (200 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EA (3 x 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (200 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, PE/EA (1:1)로 용리하여, 5'-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-3,3-디플루오로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-2'-온 (510 mg, 35%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.58 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), 7.14 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.61 - 6.65 (m, 1H), 3.03 - 3.14 (m, 2H), 2.87 - 2.96 (m, 2H). LC-MS (ESI, m/z):　415 [M+H]+.
물 (11 mL) 및 에탄올 (22 mL) 중 5'-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-3,3-디플루오로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-2'-온 (510 mg, 1.23 mmol), NH4Cl (526 mg, 9.82 mmol),　Fe (412 mg, 7.37 mmol)의 용액을 밤새 동안 60℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (30 mL)로 켄칭하였다. 생성된 용액을 EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압 하에서 농축하여, 5'-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-3,3-디플루오로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-2'-온 (440 mg 조질)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ESI, m/z):　385 [M+H]+.
물 (25 mL), 진한 HCl (12 mL) 및 아세트산 (30 mL) 중 5'-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-3,3-디플루오로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-2'-온 (440 mg, 1.14 mmol)의 용액에 물 (5 mL) 중 NaNO2 (315 mg, 4.57 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 첨가 후, 반응물을 0℃에서 45 분 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 물 (30 mL) 및 피리딘 (15 mL) 중 에틸 N-(2-시아노아세틸)카바메이트 (446 mg, 2.86 mmol)의 용액에 0℃에서 빠르게 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 물 (30 mL) 및 PE(30 mL)로 세척하고, IR 램프 하에서 건조시켜, 에틸 (2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((3,3-디플루오로-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)하이드라진일리덴)아세틸)카바메이트 (515 mg 조질)를 주황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ESI, m/z):　552 [M+H]+.
아세트산 (10 mL) 중 에틸 (2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((3,3-디플루오로-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)하이드라진일리덴)아세틸)카바메이트 (500 mg, 0.90 mmol) 및 소듐 아세테이트 (371 mg, 4.52 mmol)의 용액을 2 시간 동안 120℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (300 mL) 내로 부었고, 여과에 의해 단리하였다. 침전물을 물 (100 mL)로 세척하고, IR 램프로 건조시켜, 얻어, 2-(3,5-디클로로-4-((3,3-디플루오로-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 (400 mg, 87.28%)을 황색 고체로서 제공하였다. 조질의 생성물 (15 mg)을 프렙-HPLC (Xselect CSH OBD 컬럼 30 x 150 mm x 5 μm; 이동상 A: 물 (50 MMOL/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 9 분 내에 18% B 내지 48% B, 48% B; 파장: 254 nm; RT1 (분): 7.40으로 정제하여, 2-(3,5-디클로로-4-((3,3-디플루오로-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 (9)(6.6 mg, 48%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.77 (s, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.60 - 6.63 (m, 1H), 3.15 - 3.21 (m, 2H), 2.84 - 2.86 (m, 2H). LC-MS (ESI, m/z):　506 [M+H]+.
실시예 11. 화합물 11의 제조
진한 HCl (3 mL) 및 아세트산 (6 mL) 중 2-(3,5-디클로로-4-((3,3-디플루오로-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 (400 mg, 0.79 mmol)의 용액을 2 시간 동안 120℃에서 교반하였다. 생성된 액체를 진공 하에서 건조시켰다. NaHCO3 (sat., aq., 50 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 버렸다. 수성 상을 진한 HCl을 이용하여 pH= 3로 중화하였다. 생성된 혼합물을 EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압 하에서 농축하여, 2-(3,5-디클로로-4-((3,3-디플루오로-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산 (300 mg 조질)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ESI, m/z):　525 [M+H]+.
tert-부탄올 (10 mL) 중 2-(3,5-디클로로-4-((3,3-디플루오로-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산 (300 mg, 0.57 mmol),　디페닐포스포릴 아지드 (472 mg, 1.71 mmol),　트리에틸아민 (345 mg, 3.43 mmol)의 용액을 밤새 동안 85℃에서 교반하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 EA (100 mL) 및 포화 소듐 바이카보네이트 용액 (100 mL)에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 EA (3 x 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (200 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축하여, t-부틸 (2-(3,5-디클로로-4-((3,3-디플루오로-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-일)카바메이트 (300 mg 조질)를 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ESI, m/z):　596 [M+H]+.
디클로로메탄 (6 mL) 중 tert-부틸 (2-(3,5-디클로로-4-((3,3-디플루오로-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-일)카바메이트 (300 mg, 0.50 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (2.5 mL)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 THF (5 mL)에 용해시켰다. 조질의 생성물 (300 mg)을 다음의 조건 (XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 7 분 내에 14% B 내지 35% B, 35% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 9.47;)을 이용하여 프렙-HPLC로 정제하여, 6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((3,3-디플루오로-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 (11)(56 mg, 22%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.33 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 7.91 (s, 2H), 7.06 (d, J =2.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.51-6.59 (m, 3H), 3.02-3.15 (m, 2H), 2.82-2.95 (m, 2H). LC-MS (ESI, m/z):　496 [M+H]+.
실시예 12. 화합물 12의 제조
n-BuLi (722 mg, 11.3 mmol)를 THF (10 mL) 중 5-브로모-1H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 (600 mg, 2.82 mmol) 및 TMEDA (1.31 g, 11.3 mmol)의 혼합물에 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, CH3I (1.60 g, 11.3 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온까지 가온하고, 4 시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl (20 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (60 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, EA/PE (18/82)로 용리하여, 5-브로모-3,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 (380 mg, 56%)을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ESI, m/z): 241 [M+H]+.
THF (15 mL) 중 5-브로모-3,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 (380 mg, 1.58 mmol)의 용액에 소듐 하이드라이드 (94.5 mg, 미네랄 오일 중 60%, 2.36 mmol)를 0℃에서 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 50 분 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 -78℃까지 냉각하고,　n-BuLi (222 mg, 3.47 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그런 다음, THF (10 mL) 중 2,2,2-트리플루오로-N-(4-포르밀-3,5-디메틸페닐)아세트아미드 (386 mg, 1.58 mmol)의 용액을 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 최대 실온까지 천천히 가온하도록 하고, 100 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl (10 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (40 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, PE/EA (63/37)로 용리하여, N-[4-({3,3-디메틸-2-옥소-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일}(하이드록시)메틸)-3,5-디메틸페닐]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (280 mg, 44 %)를 갈색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ESI, m/z):　408 [M+H]+.
디클로로메탄 (10 mL) 중 N-[4-({3,3-디메틸-2-옥소-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일}(하이드록시)메틸)-3,5-디메틸페닐]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (100 mg, 0.245 mmol)의 용액에 트리에틸실란 (171 mg, 1.47 mmol) 및 TBSOTf (129 mg, 0.490 mmol)를 0℃에서 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 동안 50℃에서 교반하고, 소듐 바이카보네이트 (20 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 20 mL)으로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수 (40 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하여, N-[4-({3,3-디메틸-2-옥소-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일}메틸)-3,5-디메틸페닐]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (70 mg 조질)를 갈색 오일로서 제공하였다. LC-MS (ESI, m/z):　392 [M+H]+.
MeOH (11 mL) 및　물 (1.1 mL) 중 N-[4-({3,3-디메틸-2-옥소-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일}메틸)-3,5-디메틸페닐]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (70 mg, 0.179 mmol) 및 소듐 하이드록시드 (28.6 mg, 0.716 mmol)의 용액을 밤새 동안 60℃에서 질소 분위기 하에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (40 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 프렙-TLC 석유 에테르/EA (3/1)로 정제하여, 5-[(4-아미노-2,6-디메틸페닐)메틸]-3,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 (40 mg 조질)을 갈색 오일로서 제공하였다. LC-MS (ESI, m/z):　296[M+H]+.　
물 (3 mL), HCl (진한, 1 mL) 및 아세트산 (4 mL) 중 5-[(4-아미노-2,6-디메틸페닐)메틸]-3,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 (40 mg, 0.135 mmol)의 용액에 물 (1 mL) 중 NaNO2 (18.7 mg, 0.270 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 첨가 후, 반응물을 0℃에서 45 분 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 물 (6 mL) 및 피리딘 (3 mL) 중 에틸 N-(2-시아노아세틸)카바메이트 (42.3 mg, 0.270 mmol)의 용액에 0℃에서 빠르게 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (40 ml)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하여, 에틸 (2-시아노-2-(2-(4-((3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)메틸)-3,5-디메틸페닐)하이드라진일리덴)아세틸)카바메이트 (40 mg 조질)를 갈색 오일로서 제공하였다. LC-MS (ESI, m/z): 463 [M+H]+.
DMA (3 mL) 중 에틸 (2-시아노-2-(2-(4-((3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)메틸)-3,5-디메틸페닐)하이드라진일리덴)아세틸)카바메이트 (40 mg, 0.086 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (42.4 mg, 0.430 mmol)의 용액을 2 시간 동안 120℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭하였다. 생성된 용액을 EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (40 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여, 2-[4-({3,3-디메틸-2-옥소-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일}메틸)-3,5-디메틸페닐]-3,5-디옥소-4H-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 (40 mg 조질)을 갈색 오일로서 제공하였다. LC-MS (ESI, m/z): 417 [M+H]+.
아세트산 (2　mL)　중 2-[4-({3,3-디메틸-2-옥소-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일}메틸)-3,5-디메틸페닐]-3,5-디옥소-4H-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 (30 mg, 0.072 mmol)의 용액에 진한 HCl (1　mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4 시간　100℃에서 교반하고, 감압 농축하였다. 잔류물을 포화 소듐 바이카보네이트 용액 (20 mL)으로 희석하고, 생성된 혼합물을 EA (2 x 15 mL)로 추출하고, 유기 층을 버렸다. 수성 층의 PH 값을 진한 HCl을 이용하여 5~6으로 조정하였다. 생성된 용액을 EA (3 x 15 mL)로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수 (40 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여, 2-[4-({3,3-디메틸-2-옥소-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일}메틸)-3,5-디메틸페닐]-3,5-디옥소-4H-1,2,4-트리아진-6-카복실산 (20 mg 조질)을 갈색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ESI, m/z): 436 [M+H]+.
t-부탄올　(3　mL) 중 2-[4-({3,3-디메틸-2-옥소-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일}메틸)-3,5-디메틸페닐]-3,5-디옥소-4H-1,2,4-트리아진-6-카복실산 (20 mg, 0.046 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (23.2 mg, 0.230 mmol)　및 디페닐포스포릴 아지드　(37.9 mg, 0.138 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 85℃에서 밤새 교반하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 EA (40 mL)에 용해시키고, 소듐 바이카보네이트 용액 (2 x 20 mL) 및 염수 (40 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여, t-부틸 N-{2-[4-({3,3-디메틸-2-옥소-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일}메틸)-3,5-디메틸페닐]-3,5-디옥소-4H-1,2,4-트리아진-6-일}카바메이트(10 mg 조질)를 갈색 오일로서 제공하였다. LC-MS (ESI, m/z): 507 [M+H]+.
디클로로메탄 (2 mL) 중 t-부틸 N-{2-[4-({3,3-디메틸-2-옥소-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일}메틸)-3,5-디메틸페닐]-3,5-디옥소-4H-1,2,4-트리아진-6-일}카바메이트 (10 mg, 0.020 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (0.5 mL)의 용액을 밤새 동안 실온에서 교반하고, 감압 하에서 농축하였다. 조질의 생성물 (10 mg)을 다음의 조건 (XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 19 x 250 mm, 10 μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O), 이동상 B:ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 9 분 내에 10 B 내지 30 B, 254 nm; RT1:7.31)을 이용하여 프렙-HPLC로 정제하여, 6-아미노-2-[4-({3,3-디메틸-2-옥소-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일}메틸)-3,5-디메틸페닐]-4H-1,2,4-트리아진-3,5-디온 (12)(0.3 mg, 4%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.43 (s, 1H), 7.20 (s, 2H), 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.24 (br, 2H), 4.09 (s, 2H), 2.27 (s, 6H), 1.25 (s, 6H). LC-MS (ESI, m/z): 407 [M+H]+.
실시예 13. 화합물 13의 제조
DCM (15 mL) 중 5'-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-1'H-스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-2'-온 (60 mg, 0.17 mmol)의 용액에 에틸 클로로글리옥실레이트 (28.2 mg, 0.21 mmol) 및 피리딘 (27.2 mg, 0.34 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하고, 물 (15 mL)로 켄칭하였다.　생성된 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (40 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축하여, 에틸 2-((3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-2-일)옥시)페닐)아미노)-2-옥소아세테이트 (70 mg, 조질)를 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ESI, m/z):　449 [M+H]+.
THF (12 mL) 중 에틸 2-((3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-2-일)옥시)페닐)아미노)-2-옥소아세테이트 (80 mg, 0.18 mmol)의 용액에 물 (12 mL) 중 소듐 하이드록시드 (42.7 mg, 1.07 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 HCl을 이용하여 pH=3로 산성화하였다. 생성된 혼합물을 EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 조질의 생성물 (80 mg)을 다음의 조건 (XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 10 분 내에 12% B 내지 42% B, 42% B; 파장: 254 nm; Rt: 5.82 분;을 이용하여 프렙-HPLC로 정제하여, 2-((3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)아미노)-2-옥소아세트산 (13)(13.5 mg, 18%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.57 (br, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.11 (s, 2H), 7.23 (s 2H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.43 - 6.45 (m, 1H), 2.11 - 2.42 (m, 6H). LC-MS (ESI, m/z):　421 [M+H]+.
실시예 14. 화합물 14의 제조
에탄올 (50 mL) 중 에틸 카보노시아니데이트 (5.00 g, 50.4 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (5.26 g, 75.7 mmol)의 교반된 혼합물에 소듐 카보네이트 (5.3 g, 50.4 mmol)를 일부(in portions) 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 생성된 혼합물을 EA (6 x 100 mL)로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수 (2 x 60 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 50℃에서 t-부틸 메틸 에테르/PE (1/1, 40 mL)를 이용한 배산으로 정제하여, 에틸 2-아미노-2-(하이드록시이미노)아세테이트 (5.65 g, 80%)를 백색 고체로서 제공하였다.　LC-MS (ESI, m/z): 133 [M+H]+.
디클로로메탄 (150 mL) 중 에틸 2-아미노-2-(하이드록시이미노)아세테이트 (5.65 g, 42.8 mmol)의 교반된 혼합물에 트리에틸아민 (13.0 g, 128 mmol) 및 에틸 클로로포메이트 (5.10 g, 47.0 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 1 시간 동안 0℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 PE (100 mL)를 이용한 배산으로 정제하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 120 mL)으로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수 (2 x 60 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여, 에틸 2-아미노-2-(((에톡시카보닐)옥시)이미노)아세테이트 (8 g, 87 %)를 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ESI, m/z): 205 [M+H]+.
아세트산 (230 mL) 중 에틸 2-아미노-2-(((에톡시카보닐)옥시)이미노)아세테이트 (6.50 g, 31.8 mmol)의 용액을 6 시간 동안 120℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축하여, 에틸 5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카복실레이트 (4.92 g, 조질)를 황색 오일로서 제공하였다. 조질의 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. LC-MS (ESI, m/z): 157 [M-H]-.
THF (20 mL) 및 디옥산 (20 mL) 중 에틸 5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카복실레이트 (4.00 g, 25.3 mmol)의 교반된 혼합물에 NaOH (2.00 g, 50.6 mmol)(물 10 mL 중)를 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 HCl (1 M)을 이용하여 pH=3로 산성화하였다. 생성된 혼합물을 EA (3 x 100 mL)로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수 (2 x 60 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여, 5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카복실산 (1.2 g, 33%)을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ESI, m/z): 259 [2M-H]-.
THF (20 mL) 중 5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카복실산 (500 mg, 3.80 mmol) 및 DMF (28 mg, 0.40 mmol)의 교반된 혼합물에 옥살릴 클로라이드 (732 mg, 5.70 mmol)를 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축하여, 5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카보닐 클로라이드 (600 mg, 조질)를 갈색 고체로서 제공하였다. 조질의 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
DCM (20 mL) 중 5'-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-1'H-스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-2'-온 (100 mg, 0.29 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (232 mg, 2.29 mmol) 및 5-옥소-4H-1,2,4-옥사디아졸-3-카보닐 클로라이드 (340 mg, 2.29 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하고, 물 (100 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 조질의 생성물 (50 mg)을 다음의 조건 (XBridge Shield RP18 OBD, 19 x 250 mm, 10 μm; 이동상 A: 물 (0.1% 포름산), 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 7 분 내에 52% B 내지 72% B, 72% B; 파장: 254 nm; RT1 (분): 4.87)을 이용하여 프렙-HPLC로 정제하여, N-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드 (14)(5.3 mg, 4%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.29 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.06 (s, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.45 - 6.48 (m, 1H), 2.29 - 2.42 (m, 4H), 2.07 - 2.26 (m, 2H). LC-MS (ESI, m/z):　461[M+H]+.
실시예 15. 화합물 15의 제조
MeOH (40 mL), 물 (10 mL), 아세트산 (5 mL) 및 HCl (5 mL) 중 5'-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-1'H-스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-2'-온 (1 g, 2.86 mmol)의 용액에 물 (10 mL) 중 NaNO2 (0.40 g, 5.73 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 추가적인 30 분 동안 0℃에서 교반하였다. 그런 다음, 테트라하이드록시디보란 (2.05 g, 22.9 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 1.5 시간 동안 60℃에서 교반하고, 물로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EA (3 x 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시켰다. 잔류물을 ACN/H2O (6/4)를 이용한 C18 컬럼으로 정제하여, (3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)보론산 (220 mg, 20%)을 황백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ESI, m/z):　378 [M+H]+.
디옥산 (5 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 (3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-2-일)옥시)페닐)보론산 (85.0 mg, 0.23 mmol),　6-브로모-2,4-디하이드로-1,2,4-트리아진-3,5-디온 (51.8 mg, 0.27 mmol), Pd(PPh3)4 (51.9 mg, 0.05 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (46.6 mg, 0.34 mmol)의 용액을 밤새 동안 80℃에서 질소 분위기 하에서 교반하였다. 반응물을 물 (50 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 EA/PE (3/1)를 이용하여 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그래피하여, 조질을 제공하였다. 조질의 생성물 (40 mg)을 다음의 조건 (XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3 + 0.1% NH3.H2O), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 7 분 내에 16% B 내지 46% B, 46% B; 파장: 254 nm; Rt:6.3 분)을 이용하여 프렙-HPLC로 정제하여, 6-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 (15)(8 mg, 8 %)을 황백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.94 (br, 2H), 10.18 (s, 1H), 8.12 (s, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.46 - 6.49 (m, 1H), 2.30 - 2.43 (m, 4H), 2.08 - 2.27 (m, 2H). LC-MS (ESI, m/z):　445 [M+H]+.
실시예 16. 화합물 16의 제조
디옥산 (5 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 (3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-2-일)옥시)페닐)보론산 (85 mg, 0.225 mmol), 6-브로모-2-메틸-4H-1,2,4-트리아진-3,5-디온 (55.6 mg, 0.27 mmol), Pd(PPh3)4 (51.8 mg, 0.045 mmol) 및 K2CO3 (46.6 mg, 0.338 mmol)의 용액을 밤새 동안 80℃에서 질소 분위기 하에서 교반하였다. 반응물을 물 (100 mL)로 실온에서 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (60 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 EA/PE (3/1)를 이용하여 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그래피하여, 조질의 생성물 (40 mg)을 제공하고, 다음의 조건을 이용하여 프렙-HPLC로 추가로 정제하여: (XBridge Shield RP18 OBD, 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 7 분 내에 16% B 내지 46% B, 46% B; 파장: 254 nm; RT1 (분): 6.3;), 6-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-2-메틸-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 (16)(6.6 mg, 6%)을 황백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.41 (br, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.17 (s, 2H), 7.28 (s, 1H), 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.47 - 6.50 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.33 - 2.43 (m, 2H), 2.21 - 2.31 (m, 2H), 2.14 - 2.19 (m, 2H). LC-MS (ESI, m/z):　459 [M+H]+.
실시예 17. 화합물 17의 제조
DMF (100 mL) 중 (3-플루오로페닐)하이드라진 (10.0 g, 79.3 mmol)의 용액에 피리딘 (18.8 g, 238 mmol)을 첨가한 후, 사이클로부탄카보닐 클로라이드 (9.40 g, 79.3 mmol)를 -30℃에서 적가하였다. 혼합물을 -30℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음 냉각된 물 내로 부었다. 형성된 고체를 여과 제거하고, 물로 세척하고, IR 램프 하에서 건조시켜, N'-(3-플루오로페닐) 사이클로부탄카보하이드라지드 (11.6 g, 63%)를 갈색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ESI, m/z):　209 [M+H]+.
퀴놀린 (15 mL) 중 N'-(3-플루오로페닐) 사이클로부탄카보하이드라지드 (3.0 g, 14.4 mmol)의 용액에 CaO (8.07 g, 144 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 300℃에서 2 시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시켰다. 그런 다음, 반응물을 HCl (6 N)을 이용하여 pH5로 조정하고, EA (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 조합하고, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 ACN/H2O (0.05% TFA 용액)(1/1)를 이용한 C18 컬럼으로 정제하여, 황색 고체로서 4'-플루오로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-2'-온 (280 mg, 3%). 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.17 - 7.24 (m, 1H), 6.69 - 6.80 (m, 2H), 2.51 - 2.62 (m, 4H), 2.26 - 2.40 (m, 2H). LC-MS (ESI, m/z):　192 [M+H]+, 및 황색 고체로서 6'-플루오로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-2'-온 (300 mg, 2.12%). 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.49 - 7.54 (m, 1H), 6.74 - 6.81 (m, 1H), 6.60 - 6.64 (m, 1H), 2.52 - 2.61 (m, 4H), 2.24 - 2.42 (m, 2H). LC-MS (ESI, m/z):　192 [M+H]+을 제공하였다.
ACN (5 mL) 중 4'-플루오로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-2'-온 (250 mg, 1.31 mmol)의 용액에 N-브로모석신이미드 (244 mg, 1.37 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 물 (30 mL)로 켄칭하였다. 침전물을 여과하고, 물 (50 mL)로 세척하고, 감압 하에서 건조시켜, 5'-브로모-4'-플루오로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-2'-온 (270 mg, 66%)을 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI, m/z):　270 [M+H]+.
DMSO (5 mL) 중 5'-브로모-4'-플루오로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-2'-온 (200 mg, 0.740 mmol), 2-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난 (334 mg, 1.48 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)2Cl2 (104 mg, 0.148 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (218 mg, 2.22 mmol)를 질소 하에서 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 15 시간 동안 교반하고, 물 (50 mL)로 켄칭하였다. 생성된 용액을 EA (3 x 50 mL)로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 EA/PE (1/2)를 이용한 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그래피하여, 5'-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-4'-플루오로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-2'-온 (210 mg, 80%)을 황백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ESI, m/z):　304 [M+H]+.
THF (6 mL) 중 5'-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-4'-플루오로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-2'-온 (200 mg, 0.660 mmol)의 용액에 아세트산 (990 mg, 16.5 mmol) 및 H2O2 (112 mg, 3.30 mmol, 30% aq.)를 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 소듐 티오설페이트 용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 EA (3 x 50 mL)로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여, 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(ACN/물=1/3)로 정제하여, 4'-플루오로-5'-하이드록시-1'H-스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-2'-온 (105 mg, 73%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ESI, m/z):　208 [M+H]+.
ACN (3 mL) 중 4'-플루오로-5'-하이드록시-1'H-스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-2'-온 (104 mg, 0.502 mmol)의 용액에 포타슘 t-부톡사이드 (56.3 mg, 0.502 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 20 분 동안 교반하고, 농축하였다. 샘플을 DMF (3 mL)에 용해시키고, 이에 1,3-디클로로-2-플루오로-5-니트로벤젠 (111 mg, 0.527 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 100℃에서 2.5 시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하였다. 혼합물을 EA (3 x 30 mL)로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 EA/PE (1/3)를 이용한 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그래피하여, 5'-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-4'-플루오로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-2'-온 (115 mg, 54%)을 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI, m/z):　397 [M+H]+.
EtOH (6 mL) 및 H2O (3 mL) 중　5'-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-4'-플루오로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-2'-온 (115 mg, 0.290 mmol)의 용액에　NH4Cl (124 mg, 2.32 mmol) 및 Fe (80.8 mg, 1.45 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 16 시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과액을 물 (10 mL)을 첨가하고, EA (3 x 30 mL)로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여, 5'-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-4'-플루오로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-2'-온 (105 mg, 89%)을 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI, m/z):　367 [M+H]+.
아세트산 (8.3 mL),　진한 HCl (2.9 mL) 및 H2O (7 mL) 중 5'-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-4'-플루오로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-2'-온 (95.0 mg, 0.259 mmol)의 용액에 H2O (0.2 mL) 중 NaNO2 (37.5 mg, 0.544 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응물을 0℃에서 30 분 동안 교반하고, 피리딘 (3.1 mL) 및 H2O (8 mL) 중 에틸 N-(2-시아노아세틸)카바메이트 (60.6 mg, 0.389 mmol)의 용액 내로　0℃에서 부었다. 생성된 용액을 0℃에서 30 분 동안 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 물 및 PE로 세척하고, IR 램프 하에서 건조시켜, 에틸 (2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((4'-플루오로-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)하이드라진일리덴)아세틸)카바메이트 (100 mg, 65%)를 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ESI, m/z):　534 [M+H]+.
DMA (5 mL) 중 에틸 (2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((4'-플루오로-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)하이드라진일리덴)아세틸)카바메이트 (100 mg, 0.187 mmol)의 용액에 포타슘 아세테이트 (91.8 mg, 0.935 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 120℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물에 물 (30 mL)을 첨가하고, EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 조합하고, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압 하에서 농축하여, 2-(3,5-디클로로-4-((4'-플루오로-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 (100 mg, 93%)을 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI, m/z):　488 [M+H]+.
아세트산 (5 mL) 중　2-(3,5-디클로로-4-((4'-플루오로-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 (100 mg, 0.205 mmol)의 용액에 진한 HCl (2.5 mL)을 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에서 농축하고, 이에 NaHCO3 용액 (50 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EA (3 x 40 mL)로 추출하고, 유기 층을 버렸다. 수성 층의 PH 값을 진한 HCl을 이용하여 3으로 조정하였다. 생성된 용액을 EA (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 조합하고, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여, 2-(3,5-디클로로-4-((4'-플루오로-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산 (100 mg, 87%)을 갈색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI, m/z):　507 [M+H]+.
t-BuOH (4 mL) 중 2-(3,5-디클로로-4-((4'-플루오로-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산 (80.0 mg, 0.158 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (95.8 mg, 0.948 mmol) 및 디페닐포스포릴 아지드 (174 mg, 0.632 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 밤새 교반하고, 감압 하에서 농축하였다. 조질을 EA (100 mL)에 용해시키고, 유기 층을 NaHCO3 용액 (3 x 50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여, tert-부틸 (2-(3,5-디클로로-4-((4'-플루오로-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-일)카바메이트 (100 mg 조질)를 갈색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI, m/z):　578 [M+H]+.
DCM (5 mL) 중　t-부틸 (2-(3,5-디클로로-4-((4'-플루오로-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-일)카바메이트 (100 mg, 0.173 mmol)의 용액에 TFA (2 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 농축하여, 잔류물을 얻었다. 잔류물을 프렙-HPLC (XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3+0.1% NH3.H2O), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 10 분 내에 17% B 내지 35% B; 파장: 254 nm; RT1 (분): 9.25)로 정제하여, 6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((4'-플루오로-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 (17)(22.6 mg, 27%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.22 (br, 1H), 10.40 (s, 1H), 7.92 (s, 2H), 6.43 - 6.53 (m, 4H), 2.46 - 2.49 (m, 4H), 2.24 - 2.27 (m, 2H). LC-MS (ESI, m/z):　478 [M+H]+.
실시예 18. 화합물 18의 제조
DMF (50 mL) 중 (3-메틸페닐)하이드라진 (8.00 g, 65.5 mmol)의 용액에 피리딘 (15.5 g, 196 mmol) 및 사이클로부탄카보닐 클로라이드 (7.76 g, 65.5 mmol)를 -30℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -30℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (100 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EA (3 x 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (200 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, PE/EA (3:1)로 용리하여, N'-(3-메틸페닐)사이클로부탄카보하이드라지드 (10.5 g, 78%)를 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ESI, m/z):　209 [M+H]+.
퀴놀린 (50 mL) 중 N'-(3-메틸페닐)사이클로부탄카보하이드라지드 (10.5 g, 51.4 mmol)의 용액에 CaO (28.2 g, 504 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 300℃에서 교반하였다. 반응물을 HCl (6 M, 400 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EA (3 x 300 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (2 x 100 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, PE/EA (3/2)로 용리하여, 4'-메틸-1'H-스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-2'-온 및 6'-메틸-1'H-스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-2'-온 (4.8 g, 51%)의 혼합물을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ESI, m/z):　188 [M+H]+.
MeCN (50 mL) 중 4'-메틸-1'H-스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-2'-온 (2.40 g, 12.8 mmol) 및 6'-메틸-1'H-스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-2'-온 (2.40 g, 12.8 mmol)의 혼합물의 용액에 N-브로모석신이미드 (2.51 g, 14.1 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 분쇄된 얼음 위에 부었고, 형성된 고체를 여과에 의해 단리하고, 물 (300 mL)로 세척하였다. 생성된 고체를 진공 하에서 건조시켜, 5'-브로모-4'-메틸-1'H-스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-2'-온 및 5'-브로모-6'-메틸-1'H-스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-2'-온 (2.20 g, 65%)의 혼합물을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ESI, m/z):　266 [M+H]+.
40 mL 바이알 내로 5'-브로모-4'-메틸-1'H-스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-2'-온 및 5'-브로모-6'-메틸-1'H-스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-2'-온, 2-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난 (3.73 g, 16.5 mmol),　Pd(PPh3)2Cl2 (0.580 g, 0.830 mmol),　포타슘 아세테이트 (2.43 g, 24.8 mmol) 및 DMSO (20 mL)의 혼합물을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 15 시간 동안 질소 분위기 하에서 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EA (3 x 150 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (200 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, PE/EA (2/1)로 용리하여, 5'-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-6'-메틸-1'H-스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-2'-온 및 5'-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-4'-메틸-1'H-스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-2'-온 (900 mg, 37%)의 혼합물을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ESI, m/z):　300 [M+H]+.
THF (30 mL) 중 5'-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-6'-메틸-1'H-스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-2'-온 및 5'-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-4'-메틸-1'H-스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-2'-온)의 혼합물의 용액에 H2O2 (1.02 g, 30.1 mmol, 30% aq.) 및 아세트산 (2.89 g, 48.1 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 물 (100 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EA (3 x 80 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (150 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, PE/EA (2/3)로 용리한 다음, 다음의 조건 (Viridis BEH 2-EP, 100 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상 B: MeOH (1% 2 M NH3-MeOH); 유량: 4 mL/분; 구배: 등용매 5% B; 파장: 220 nm)을 이용하여 프렙-HPLC로 정제하여, 황색 고체로서 5'-하이드록시-6'-메틸-1'H-스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-2'-온 (150 mg, 25%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (br, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 2.57 - 2.72 (m, 2H), 2.27 - 2.39 (s, 4H), 2.02 - 2.19 (m, 3H). LC-MS (ESI, m/z):　204 [M+H]+. 및 황색 고체로서 5'-하이드록시-4'-메틸-1'H-스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-2'-온 (100 mg, 23%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (br, 1H), 6.66 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.0Hz, 1H), 2.67 - 2.78 (m, 4H), 2.56 - 2.66 (s, 3H), 2.23 - 2.36 (m, 2H). LC-MS (ESI, m/z):　204 [M+H]+을 제공하였다.
ACN (3 mL) 중 5'-하이드록시-4'-메틸-1'H-스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-2'-온 (90.0 mg, 0.443 mmol)의 용액에 포타슘 tert-부톡사이드 (49.7 mg, 0.443 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 20 분 동안 교반하고, 감압 하에서 농축하였다. 샘플을 DMF (3 mL)에 용해시키고, 1,3-디클로로-2-플루오로-5-니트로벤젠 (97.6 mg, 0.465 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 100℃에서 2.5 시간 동안 교반하고, 물 (10 mL)로 켄칭하였다. 생성된 용액을 EA (3 x 20 mL)로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 EA/PE (1/2)를 이용한 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그래피하여, 5'-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-4'-메틸-1'H-스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-2'-온 (56.0 mg, 30%)을 갈색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ESI, m/z):　393 [M+H]+.
EtOH (2.8 mL) 및 H2O (1.4 mL) 중 5'-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-4'-메틸-1'H-스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-2'-온 (56.0 mg, 0.142 mmol)의 용액에 NH4Cl(60.9 mg, 1.14 mmol) 및 Fe (39.8 mg, 0.710 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 16 시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과액에 물 (10 mL)을 첨가하고, EA (3 x 30 mL)로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여, 5'-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-4'-메틸-1'H-스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-2'-온 (53 mg, 97%)을 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI, m/z):　363 [M+H]+.
아세트산 (4.6 mL),　진한 HCl (1.6 mL) 및 H2O (4 mL) 중　5'-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-4'-메틸-1'H-스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-2'-온 (53.0 mg, 0.146 mmol)의 용액에 H2O (0.2 mL) 중 NaNO2 (21.1 mg, 0.307 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응물을 0℃에서 30 분 동안 교반하고, 피리딘 (1.8 mL) 및 H2O (4.3 mL) 중 에틸 N-(2-시아노아세틸)카바메이트 (34.2 mg, 0.219 mmol)의 용액 내로 0℃에서 부었다. 생성된 용액을 0℃에서 30 분 동안 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 물 및 PE로 세척하고, IR 램프 하에서 건조시켜, 에틸 (2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((4'-메틸-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)하이드라진일리덴)아세틸)카바메이트 (50.0 mg, 58%)를 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ESI, m/z):　530 [M+H]+.
DMA (2.5 mL) 중 에틸 (2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((4'-메틸-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)하이드라진일리덴)아세틸)카바메이트 (50.0 mg, 0.094 mmol)의 용액에 포타슘 아세테이트 (46.3 mg, 0.470 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 120℃에서 2 시간 동안 교반하고, 물 (30 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 조합하고, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여, 2-(3,5-디클로로-4-((4'-메틸-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 (45.0 mg, 89%)을 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI, m/z):　484 [M+H]+.
아세트산 (1.8 mL) 및 진한 HCl (0.9 mL) 중 2-(3,5-디클로로-4-((4'-메틸-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 (45.0 mg, 0.093 mmol)의 용액을 100℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에서 농축하고, 이에 NaHCO3 용액 (50 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EA (3 x 40 mL)로 추출하고, 유기 층을 버렸다. 수성 층의 PH 값을 진한 하이드로클로라이드산을 이용하여 3으로 조정하였다. 생성된 용액을 EA (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 조합하고, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여, 2-(3,5-디클로로-4-((4'-메틸-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산 (33 mg, 63.51%)을 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI, m/z):　503 [M+H]+.
t-BuOH (2 mL) 중 2-(3,5-디클로로-4-((4'-메틸-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산 (33.0 mg, 0.066 mmol)의 용액에 디페닐포스포릴 아지드 (72.2 mg, 0.264 mmol) 및 트리에틸아민 (39.8 mg, 0.396 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 밤새 동안 교반하고, 감압 하에서 농축하였다. 조질을 EA (100 mL)에 용해시키고, 유기 층을 NaHCO3 용액 (3 x 50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여,　tert-부틸 (2-(3,5-디클로로-4-((4'-메틸-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-일)카바메이트 (40.0 mg, 90 %)를 갈색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI, m/z):　574 [M+H]+.
DCM (5 mL) 중 t-부틸 (2-(3,5-디클로로-4-((4'-메틸-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-일)카바메이트 (40.0 mg, 0.070 mmol)의 용액에 TFA (2 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 프렙-HPLC (XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 19 x 250 mm, 10 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O), 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 10 분 내에 30% B 내지 40% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 7.25)로 정제하여, 6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((4'-메틸-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 (18)(7.4 mg, 22 %)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.22 (br, 1H), 10.13 (s, 1H), 7.90 (s, 2H), 6.48 - 6.49 (m, 3H), 6.14 - 6.16 (m, 1H), 2.62 - 2.75 (m, 5H), 2.20 - 2.42 (m, 4H). LC-MS (ESI, m/z):　474 [M+H]+.
실시예 19. 화합물 19의 제조
ACN (8 mL) 중 5'-하이드록시-6'-메틸-1'H-스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-2'-온 (150 mg, 0.740 mmol)의 용액에 포타슘 t-부톡사이드 (91.1 mg, 0.810 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30 분 동안 0℃에서 교반하고, 감압 하에서 농축하였다. 그런 다음, DMF (8 mL) 중 1,3-디클로로-2-플루오로-5-니트로벤젠 (155 mg, 0.740 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2.5 시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응물을 물 (50 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, PE/EA (1/1)로 용리하여, 5'-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-6'-메틸-1'H-스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-2'-온 (56.0 mg, 19%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ESI, m/z): 393 [M+H]+.
EtOH (8 mL) 및 물 (4 mL) 중 5'-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-6'-메틸-1'H-스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-2'-온 (56.0 mg, 0.140 mmol)의 용액에 Fe (47.7 mg, 0.850 mmol) 및 NH4Cl (60.9 mg, 1.14 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (50 mL)로 켄칭하였다. 생성된 용액을 EA (3 x 40 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (80 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여, 5'-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-6'-메틸-1'H-스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-2'-온 (50 mg 조질)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ESI, m/z):　363 [M+H]+.
물 (5 mL), 아세트산 (6 mL) 및 진한 HCl (2 mL) 중 5'-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-6'-메틸-1'H-스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-2'-온 (70.0 mg, 0.190 mmol)의 용액에 물 (0.5 mL) 중 NaNO2 (27.9 mg, 0.405 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 첨가 후, 반응물을 0℃에서 45 분 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 물 (6 mL) 및 피리딘 (3.5 mL) 중 에틸 N-(2-시아노아세틸)카바메이트 (45.1 mg, 0.290 mmol)의 용액에 0℃에서 빠르게 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 물 (100 mL) 및 PE(100 mL)로 세척하고, IR 램프 하에서 건조시켜, 에틸 (2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((6'-메틸-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)하이드라진일리덴)아세틸)카바메이트 (50.0 mg 조질)를 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ESI, m/z):　530 [M+H]+.
DMA (3 mL)　중 에틸 (2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((6'-메틸-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)하이드라진일리덴)아세틸)카바메이트 (50.0 mg, 0.090 mmol)의 용액에 포타슘 아세테이트 (46.3 mg, 0.470 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 120℃에서 교반하였다. 반응물을 물 (10 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압 하에서 농축하여, 2-(3,5-디클로로-4-((6'-메틸-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 (45.0 mg, 조질)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ESI, m/z):　484 [M+H]+.
8 mL 바이알 내에 2-(3,5-디클로로-4-((6'-메틸-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 (45 mg, 0.0899 mmol),　HCl (1.5 mL) 및 아세트산 (3 mL)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 2 시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 소듐 바이카보네이트 (sat., aq., 10 mL)로 희석하고, 생성된 혼합물을 EA (2 x 15 mL)로 추출하고, 유기 층을 버렸다. 수성 층의 pH 값을 진한 HCl을 이용하여 5~6으로 조정하였다. 생성된 용액을 EA (3 x 15 mL)로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여, 2-(3,5-디클로로-4-((6'-메틸-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산 (33.0 mg, 조질)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ESI, m/z):　503 [M+H]+.
8 mL 바이알 내에 2-(3,5-디클로로-4-((6'-메틸-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산 (33.0 mg, 0.0687 mmol),　디페닐포스포릴 아지드 (72.2 mg, 0.260 mmol),　트리에틸아민 (39.8 mg, 0.400 mmol) 및 t-BuOH (3 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 85℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 실온에서 물로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축하여, tert-부틸 (2-(3,5-디클로로-4-((6'-메틸-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-일)카바메이트 (30.0 mg, 조질)를 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ESI, m/z):　574 [M+H]+.
8 mL 바이알 내에 t-부틸 (2-(3,5-디클로로-4-((6'-메틸-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-일)카바메이트 (30.0 mg, 0.05 mmol),　DCM (1.5 mL) 및 TFA (0.6 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하고, 감압 하에서 농축하였다. 조질의 생성물 (20 mg)을 다음의 조건 (XBridge Shield RP18 OBD, 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 7 분 내에 14% B 내지 44% B, 44% B; 파장: 254 nm; Rt: 6.08 분)을 이용하여 프렙-HPLC로 정제하여, 6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((6'-메틸-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 (19)(3.00 mg, 12%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.10 (br, 1H), 10.14 (s, 1H), 7.95 (s, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.48 (s, 2H), 2.25 - 2.34 (m, 5H), 2.10 - 2.19 (m, 3H), 1.86 - 1.90 (m, 1H). LC-MS (ESI, m/z):　474 [M+H]+.
실시예 20. 화합물 20의 제조
MeCN (30 mL) 중 4-브로모-2,3,5-트리메틸페놀 (2.60 g, 12.1 mmol), 벤질 브로마이드 (2.17 g, 12.7 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (5.01 g, 36.3 mmol)의 용액을 밤새 실온에서 교반하고, 생성된 혼합물을 EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, PE로 용리하여, 1-(벤질옥시)-4-브로모-2,3,5-트리메틸벤젠 (3.6 g, 98%)을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ESI, m/z):　305 [M+H]+.
THF (16 mL) 중 1-(벤질옥시)-4-브로모-2,3,5-트리메틸벤젠 (800 mg, 2.62 mmol)의 용액에 n-BuLi (1.6 mL, 헥산 중 2.5 M, 3.93 mmol)를 -78℃에서 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 30 분 동안 교반하고,　DMF (1.53 g, 20.9 mmol)를 -78℃에서 적가하였다. 그런 다음, 반응물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반하고, NH4Cl 용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 조합하고, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여, 4-(벤질옥시)-2,3,6-트리메틸벤즈알데히드 (650 mg, 88%)를 황백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI, m/z):　255 [M+H]+
THF (18 mL) 중 5'-브로모-1'-(옥산-2-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온 (633 mg, 1.97 mmol)의 용액에 n-BuLi (227 mg, 2.54 mmol)를 -78℃에서 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 40 분 동안 교반하고, THF (2 mL) 중　4-(벤질옥시)-2,3,6-트리메틸벤즈알데히드 (500 mg, 1.97 mmol)를 첨가하였다. 그런 다음, 반응물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반하고, NH4Cl 용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 EA (3 x 80 mL)로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 EA/PE (1/1)를 이용한 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여, 5'-{[4-(벤질옥시)-2,3,6-트리메틸페닐](하이드록시)메틸}-1'-(옥산-2-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온 (160 mg, 14%)을 황백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ESI, m/z):　498 [M+H]+.
DCM (5.2 mL) 중 5'-{[4-(벤질옥시)-2,3,6-트리메틸페닐](하이드록시)메틸}-1'-(옥산-2-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온 (130 mg, 0.261 mmol)의 용액에 트리에틸실란 (182 mg, 1.57 mmol) 및 TBSOTf (20.7 mg, 0.0780 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, NaHCO3 용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 DCM (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축하여, 5'-{[4-(벤질옥시)-2,3,6-트리메틸페닐]메틸}-1'-(옥산-2-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온 (120 mg, 79%)을 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI, m/z):　482 [M+H]+.
EtOH (8 mL) 중　5'-{[4-(벤질옥시)-2,3,6-트리메틸페닐]메틸}-1'-(옥산-2-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온 (125 mg, 0.260 mmol)의 용액에 Pd/C (100 mg)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 수소 하에서 교반하고, 여과하였다. 여과액을 농축하여, 5'-[(4-하이드록시-2,3,6-트리메틸페닐)메틸]-1'-(옥산-2-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온 (100 mg, 89%)을 황백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ESI, m/z):　392 [M+H]+.
ACN (5 mL) 중 5'-[(4-하이드록시-2,3,6-트리메틸페닐)메틸]-1'-(옥산-2-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온 (100 mg, 0.255 mmol,) 및 tert-부틸 2-브로모아세테이트 (74.7 mg, 0.383 mmol)의 용액에 포타슘 카보네이트 (106 mg, 0.765 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 밤새 교반하고, 물 (20 mL)로 실온에서 켄칭하였다. 혼합물을 EA (2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여, tert-부틸 2-(2,3,5-트리메틸-4-((2'-옥소-1'-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)메틸)페녹시)아세테이트 (120 mg, 74%)를 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI, m/z): 506 [M+H]+.
디옥산 (3 mL) 중 t-부틸 2-(2,3,5-트리메틸-4-((2'-옥소-1'-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)메틸)페녹시)아세테이트 (80 mg, 0.158 mmol)의 용액에 진한 HCl (3 mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축하였다. 샘플을 프렙-HPLC (XBridge 프렙 OBD C18 컬럼, 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 9 분 내에 15% B 내지 35% B; 파장: 254 nm; Rt: 7.45 분)로 정제하여, 2-(2,3,5-트리메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)메틸)페녹시)아세트산 (20)(8.9 mg, 15%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (s, 1H), 6.72 - 6.74 (m, 2H), 6.51 - 6.64 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 2.04 - 2.13 (m, 9H), 1.48 - 1.58 (m, 4H). LC-MS (ESI, m/z): 366 [M+H]+.
실시예 21. 화합물 21의 제조
SO2Cl2 (4.7 mL, 58.0 mmol)를 무수 DCM (86 mL) 중 에틸(메틸티오)아세테이트 (7.5 mL, 58.0 mmol)의 용액에 -78℃에서 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 15 분 동안 교반한 다음, 무수 DCM (86 mL) 중 2-플루오로-4-메톡시아닐린 (7.8 g, 55.3 mmol) 및 DIPEA (9 mL, 55.3 mmol)의 용액을 45 분에 걸쳐 -78℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30 분 동안 교반하고, 여분의 DIPEA (9 mL, 55.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 천천히 가온시키고, 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 잔류물을 EtOAc (200 mL)에 용해시켰다. 1 M HCl (200 mL)을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 유기 상을 수집하고, 수성 상을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 염수 (3x)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조시켰다. 생성된 고체를 EtOAc/CyH (3:7)로 배산하여, 7-플루오로-5-메톡시-3-(메틸티오)인돌린-2-온 (7.81 g, 62%)을 흑색 고체로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 300 MHz): 1.95 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.57 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.80 (dd, J = 12.0, 1.6 Hz, 1H), 10.83 (s, 1H) ppm. LC-MS: C10H10FNO2S [M+H]+: 228
N2 하에서 AcOH (55 mL) 및 EtOAc (55 mL) 중 7-플루오로-5-메톡시-3-(메틸티오)인돌린-2-온 (8.94 g, 39.3 mmol), Cu (0.25 g, 3.93 mmol) 및 Zn (6.43 g, 98.4 mmol)의 혼합물을 60℃에서 19 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, EtOAc (200 mL)로 희석하고, 셀라이트 위에서 여과하고, 증발 건조시키고, CyH와 함께 공동증발시켰다. 생성된 고체를 EtOAc/CyH (3:7)로 배산하여, 7-플루오로-5-메톡시인돌린-2-온 (7.13 g, quant.)을 암흑 고체로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 300 MHz): 3.51 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 6.68-6.78 (m, 2H), 10.63 (s, 1H) ppm. LC-MS: C9H8FNO2 [M+H]+: 182
n-BuLi (81 mL, 129 mmol, 헥산 중 1.6 M)를 무수 THF (500 mL) 중 7-플루오로-5-메톡시인돌린-2-온 (6.9 g, 38.1 mmol)의 용액에 N2 하에서 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. TMEDA (20 mL, 129 mmol) 및 1,3-디아이오도프로판 (4.4 mL, 38.1 mmol)을 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 실온까지 천천히 가온시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (200 mL)로 켄칭하였다. THF를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 포화 수성 NH4Cl 및 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조시켰다. 조질의 혼합물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (CyH 중 0% 내지 30% EtOAc)로 정제하여, 7'-플루오로-5'-메톡시스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-2'-온 (0.74 g, 9%)을 갈색 고체로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 300 MHz): 2.12-2.24 (m, 2H), 2.25-2.44 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 6.72 (dd, J = 12.1, 1.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 10.50 (s, 1H) ppm. LC-MS: C12H12FNO2 [M+H]+: 222
BBr3 (23 mL, 23.4 mmol, 1 M DCM)를 무수 DCM (64 mL) 중 7'-플루오로-5'-메톡시스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-2'-온 (0.74 g, 3.34 mmol)의 용액에 N2 하에서 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (100 mL)로 켄칭하고, 30 분 동안 교반하였다. DCM 층을 수집하고, 수성 층을EtOAc (2x)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조시켰다. 조질의 혼합물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (CyH 중 20% 내지 50% EtOAc)로 정제하여, 7'-플루오로-5'-하이드록시스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-2'-온 (414 mg, 60%)을 밝은 갈색 고체로서 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 300 MHz): 2.18-2.29 (m, 4H), 2.36-2.45 (m, 2H), 6.46 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.44 (br s, 1H), 10.39 (s, 1H) ppm. LC-MS: C11H10FNO2 [M+H]+: 208
DIPEA (1.0 mL, 6.16 mmol)를 무수 DMF (31 mL) 중 7'-플루오로-5'-하이드록시스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-2'-온 (638.0 mg, 3.08 mmol) 및 1,3-디클로로-2-플루오로-5-니트로벤젠 (646.6 mg, 3.08 mmol, CAS: 3107-19-5)의 용액에 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 21 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)에서 희석하고, 여과하였다. 침전물을 물 (3x)로 세척하고, EtOAc/THF 혼합물에 용해시키고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조시켜, 5'-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-7'-플루오로스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-2'-온 (912 mg, 75%)을 갈색 고체로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 300 MHz): 2.08-2.26 (m, 2H), 2.27-2.42 (m, 4H), 6.74 (dd, J = 10.9, 2.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.55 (s, 2H), 10.69 (s, 1H) ppm. LC-MS: C17H11Cl2FN2O4 [M+H]+: 397/399.
N2 하에서 EtOH (15 mL) 및 물 (8 mL) 중 5'-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-7'-플루오로스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-2'-온 (912 mg, 2.3 mmol), NH4Cl (1.23 g, 23.0 mmol) 및 Fe (641.2 mg, 11.5 mmol)의 혼합물을 70℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드 위에서 여과하고, 이를 EtOAc로 헹구었다. 생성된 용액을 염수 (2x)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조시켜, 5'-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-7'-플루오로스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-2'-온 (711 mg, 84%)을 밝은 갈색 고체로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 300 MHz): 2.08-2.50 (m, 6H), 5.67 (br s, 2H), 6.39 (dd, J = 11.1 Hz, 2.1 Hz, 1H), 6.72 (s, 2H), 7.03 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 10.61 (s, 1H) ppm. LC-MS: C17H13Cl2FN2O2 [M+H]+: 367/369.
물 (38 mL) 중 NaNO2 (278.1 mg, 4.03 mmol)의 용액을 진한 HCl (17 mL), AcOH (50 mL) 및 물 (38 mL) 중 5'-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-7'-플루오로스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-2'-온 (704.7 mg, 1.92 mmol)의 용액에 0℃에서 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 동시에, 물 (47 mL) 및 피리딘 (17 mL) 중 에틸 N-(2-시아노아세틸)카바메이트 (449.5 mg, 2.88 mmol)의 용액을 0℃에서 15 분 동안 교반하였다. 제1 반응 혼합물을 제2 반응 혼합물에 빠르게 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (200 mL)에서 희석하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, EtOAc에 용해시키고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조시켜, 에틸 (2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((7'-플루오로-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)하이드라조노)아세틸)카바메이트 (988 mg, 96%)를 밝은 갈색 고체로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS: C23H18Cl2FN5O5 [M+H]+: 534/536
N2 하에서 AcOH (19 mL) 중 에틸 (2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((7'-플루오로-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)하이드라조노)아세틸)카바메이트 (988 mg, 1.85 mmol) 및 NaOAc (606.7 mg, 7.4 mmol)의 혼합물을 120℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물 (80 mL)에서 희석하였다. 침전물을 여과하고, 물 (3x)로 세척하고, EtOAc에 용해시키고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조시켰다. 조질의 혼합물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (DCM 중 0% 내지 10% MeOH)로 정제하여, 2-(3,5-디클로로-4-((7'-플루오로-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 (499 mg, 55%)을 주황색 고체로서 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 300 MHz): 2.07-2.45 (m, 6H), 6.62 (dd, J = 11.1 Hz, 2.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.81 (s, 2H), 10.67 (s, 1H), 13.24 (br s, 1H) ppm. LC-MS: C21H12Cl2FN5O4 [M-H]-: 486/488
N2 하에서 HCl 37% (1.8 mL) 및 AcOH (4.6 mL) 중 2-(3,5-디클로로-4-((7'-플루오로-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 (499 mg, 1.02 mmol)의 용액을 120℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물 (50 mL)을 첨가하였다. 침전물을 여과하고, 물 (3x)로 세척하고, EtOAc에 용해시키고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 갈색 고체로서의 2-(3,5-디클로로-4-((7'-플루오로-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산 (365 mg, 70%)으로 증발 건조시켜, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 300 MHz): 2.09-2.45 (m, 6H), 6.61 (dd, J = 11.1 Hz, 2.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.85 (s, 2H), 10.67 (s, 1H), 12.78 (br s, 1H) ppm. LC-MS: C21H13Cl2FN4O6 [M-H]-: 505/507.
Et3N (0.40 mL, 2.88 mmol) 및 디페닐 포스포릴 아지드 (0.47 mL, 2.16 mmol)를 t-BuOH (10 mL) 중 2-(3,5-디클로로-4-((7'-플루오로-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산 (365 mg, 0.72 mmol)의 용액에 N2 하에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 85℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 여분의 Et3N (0.40 mL, 2.88 mmol) 및 디페닐 포스포릴 아지드 (0.47 mL, 2.16 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 85℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (10 mL)로 켄칭하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 포화 수성 NH4Cl 및 염수 (2x)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조시켰다. 조질의 혼합물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (DCM 중 0% 내지 10% MeOH)로 정제하여, tert-부틸 (2-(3,5-디클로로-4-((7'-플루오로-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-일)카바메이트 (303 mg, 73%)를 밝은 갈색 고체로서 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 1.45 (s, 9H), 2.07-2.43 (m, 6H), 6.57 (dd, J = 11.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.93 (s, 2H), 9.11 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 12.62 (br s, 1H) ppm. LC-MS: C25H22Cl2FN5O6 [M+H]+: 578/580
N2 하에서 1,4-디옥산 (4 mL) 중 4N HCl 중 tert-부틸 (2-(3,5-디클로로-4-((7'-플루오로-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-일)카바메이트 (303 mg, 0.52 mmol)의 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 조질의 혼합물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (DCM 중 2% 내지 5% MeOH)로 정제하여, 6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((7'-플루오로-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 (21)(51 mg, 82%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 2.04-2.16 (m, 1H), 2.16-2.26 (m, 1H), 2.27-2.35 (m, 2H), 2.36-2.44 (m, 2H), 6.50-6.59 (m, 3H), 7.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.93 (s, 2H), 10.68 (s, 1H), 12.30 (br s, 1H) ppm. LC-MS: C20H14Cl2FN5O4 [M+H]+: 478/480.
실시예 22. 화합물 22의 제조
PIFA (3.24 g, 7.53 mmol)를 클로로포름 (74 mL) 중 스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온 (1 g, 6.28 mmol) 및 TFA (7.16 g, 4.67 mL, 62.82 mmol)의 용액에 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3로 켄칭하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조시켰다. 조질의 혼합물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (DCM 중 2% 내지 5% MeOH)로 정제하여, 5'-하이드록시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온 (1.10 g, 100%)을 갈색 고체로서 제공하였다. LC-MS: C10H9NO2 [M+H]+: 176.
DIPEA (1.62 g, 2.077 mL, 12.57 mmol)를 주어진 무수 DMF (63 mL) 중 5'-하이드록시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온 (1.101 g, 6.28 mmol) 및 1,3-디클로로-2-플루오로-5-니트로벤젠 (1.32 g, 6.28 mmol)의 용액에 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2 일 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (300 mL)에서 희석하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 물 (3x)로 세척하였다. 침전물을 EtOAc에 용해시키고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조시켜, 5'-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온 (2.29 g, 100%)을 황색 고체로서 제공하고, 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 1.43-1.49 (m, 2H), 1.53-1.60 (m, 2H), 6.59 (dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.51 (s, 2H), 10.48 (s, 1H) ppm. LC-MS: C16H10Cl2N2O4 [M+H]+: 365.
Fe (1.75 g, 31.36 mmol)를 EtOH (42 mL) 및 물 (21 mL) 중 5'-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온 (2.29 g, 6.27 mmol) 및 NH4Cl (3.35 g, 62.71 mmol)의 용액에 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 온도를 80℃까지 증가시키고, 교반을 밤새 수행하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트의 패드 위에서 여과하고, 이를 EtOAc로 헹구었다. 유기 상을 수집하고, 염수 (2x)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조시켰다. 조질의 혼합물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (DCM 중 0% 내지 5% MeOH)로 정제하여, 5'-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온 (1.16 g, 55%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS: C16H12Cl2N2O2 [M+H]+: 335.
LiHMDS (THF 중 1 M, 5.97 mL, 5.97 mmol)를 무수 THF (7 mL) 중 에틸 5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카복실레이트 (235.86 mg, 1.49 mmol) 및 5'-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온 (500 mg, 1.49 mmol)의 용액에 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 희석하고, 증발 건조시켰다. 조질의 생성물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (DCM 중 5% 내지 50% MeOH)로 정제하였다. 생성된 고체를 EtOH에서 배산하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조시켰다. 잔류물을 MeCN에서 배산하고, 고 진공 하에서 건조시켜, N-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드 (22)(102 mg, 15%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 1.41 - 1.47 (m, 2H), 1.54 - 1.60 (m, 2H), 6.45 (dd, J = 8.5 Hz, 2.8 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.11 (s, 2H), 10.43 (s, 1H), 10.49 (s, 1H) ppm. LC-MS: C19H12Cl2N4O5 [M+H]+: 447.
실시예 23. 화합물 23의 제조
무수 DMF (51 mL) 중 에테닐디페닐설파늄 트리플루오로메탄설포네이트 (14.8 g, 40.8 mmol)의 용액을 무수 DMF (154 mL) 중 4-메틸-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-온 (5 g, 34.0 mmol, CAS: 13220-46-7) 및 Zn(OTf)2 (12.4 g, 34.0 mmol)의 용액에 N2 하에서 첨가하였다. 2 분의 교반 후, DBU (15 mL, 102 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl (sat., aq., 100 mL)로 켄칭하고, AcOEt (400 mL)로 희석하였다. 혼합물을 염수 (3x)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조시켰다. 생성된 고체를 펜탄으로 배산하여, 4'-메틸스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온 (5.88 g, quant.)을 베이지색 고체로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 300 MHz): 1.24-1.34 (m, 2H), 1.87-1.96 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 6.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 10.48 (s, 1H) ppm. LC-MS: C11H11NO [M+H]+: 174.
PIFA (18.7 g, 43.4 mmol)를 클로로포름 (428 mL) 중 4'-메틸스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온 (6.27 g, 36.2 mmol) 및 TFA (27 mL, 362 mmol)의 용액에 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 22 시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3 (200 mL)로 켄칭하고, 5 분 동안 교반하였다. 유기 층을 수집하고, EtOAc (400 mL)에서 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 (3x)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조시켰다. 조질의 혼합물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (DCM 중 2% 내지 5% MeOH)로 정제하고, EtOH (3x)로 배산하여, 5'-하이드록시-4'-메틸스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온 (3.11 g, 45%)을 주황색 고체로서 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 300 MHz): 1.23-1.30 (m, 2H), 1.81-1.87 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 6.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 10.17 (s, 1H) ppm. LC-MS: C11H11NO2 [M+H]+: 190.
DIPEA (5.4 mL, 32.9 mmol)를 무수 DMF (163 mL) 중 5'-하이드록시-4'-메틸스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온 (3.11 g, 16.4 mmol) 및 1,3-디클로로-2-플루오로-5-니트로벤젠 (3.45 g, 16.4 mmol)의 용액에 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 21 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (300 mL)에서 희석하고, 여과하였다. 침전물을 물 (3x)로 세척한 다음, EtOAc에 용해시키고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조시켜, 5'-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-4'-메틸스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온 (4.81 g, 77%)을 황색 고체로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 300 MHz): 1.35-1.42 (m, 2H), 1.87-2.03 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 6.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.51 (s, 2H), 10.47 (s, 1H) ppm. LC-MS: C17H12Cl2N2O4 [M+H]+: 379.
N2 하에서 EtOH (86 mL) 및 물 (43 mL) 중 5'-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-4'-메틸스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온 (4.81 g, 12.7 mmol), NH4Cl (6.79 g, 127 mmol) 및 Fe (3.54 g, 63.4 mmol)의 혼합물을 80℃에서 23 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 위에서 여과하고, EtOAc에서 희석하였다. 생성된 용액을 염수 (3x)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조시켜, 5'-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-4'-메틸스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온 (4.43 g, quant.)을 황색 고체로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 300 MHz): 1.31-1.37 (m, 2H), 1.92-1.98 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 5.58 (br s, 2H), 6.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.70 (s, 2H), 10.37 (s, 1H) ppm. LC-MS: C17H14Cl2N2O2 [M+H]+: 349.
LiHMDS (THF 중 1 M, 4.88 mL, 4.88 mmol)를 무수 THF (5.8 mL) 중 에틸 5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카복실레이트 (192.88 mg, 1.22 mmol) 및 5'-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-4'-메틸스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온 (426 mg, 1.22 mmol)의 용액에 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물(mxture)을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 MeOH로 희석하고, 증발 건조시켰다. 조질의 생성물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (DCM 중 5% 내지 50% MeOH)로 정제하였다. 생성된 고체를 EtOH에서 배산하고, 고 진공 하에서 건조시켜, N-(3,5-디클로로-4-((4'-메틸-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드 (23)(225 mg, 40%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 1.32 - 1.39 (m, 2H), 1.96 - 2.03 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 6.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.09 (s, 2H), 10.42 (s, 1H), 10.63 (s, 1H) ppm. LC-MS: C20H13Cl2N3O6 [M+H]+: 461.
실시예 24. 화합물 24의 제조
PIFA (22.3 g, 51.9 mmol) 및 TFA (32 mL, 433 mmol)를 CHCl3 (500 mL) 중 스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-2'-온 (7.5 g, 43.3 mmol)의 용액에 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 Na2CO3로 중화하였다. 유기 상을 수집하고, 수성 상을 DCM (3x)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조시켰다. 조질의 혼합물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (DCM 중 0% 내지 5% MeOH)로 정제하여, 5'-하이드록시스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-2'-온 (2.7 g, 33%)을 베이지색 고체로서 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 300 MHz): 2.08-2.26 (m, 4H), 2.34-2.42 (m, 2H), 6.56 (s, 2H), 6.96 (s, 1H), 8.97 (br s, 1H), 9.90 (s, 1H) ppm. LC-MS: C11H11NO [M+H]+: 190.
N2 하에서 무수 DMF (100 mL) 중 5'-하이드록시스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-2'-온 (3.12 g, 16.5 mmol), 2-플루오로-1,3-디메틸-5-니트로벤젠 (2.79 g, 16.5 mmol, CAS: 1736-85-2) 및 K2CO3 (6.84 g, 49.46 mmol)의 혼합물을 60℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물에서 희석하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (2x)로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조시켜, 5'-(2,6-디메틸-4-니트로페녹시)스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-2'-온 (3.76 g, 67%)을 베이지색 고체로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 300 MHz): 2.19 (s, 6H), 2.21-2.40 (m, 6H), 6.44 (dd, J = 8.4, J = 2.5 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.12 (s, 2H), 10.14 (br s, 1H) ppm. LC-MS: C19H18N2O4 [M+H]+: 339.
Fe (6.21 g, 111 mmol)를 EtOH (75 mL) 및 물 (38 mL) 중 5'-(2,6-디메틸-4-니트로페녹시)스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-2'-온 (3.76 g, 11.1 mmol) 및 NH4Cl (11.88 g, 222 mmol)의 용액에 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드 위에서 여과하고, 이를 EtOAc로 헹구었다. 생성된 용액을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조시켜, 5'-(4-아미노-2,6-디메틸페녹시)스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-2'-온 (2.02 g, 59%)을 베이지색 고체로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 300 MHz): 1.92 (s, 6H), 2.05-2.27 (m, 4H), 2.32-2.43 (m, 2H), 4.82 (br s, 2H), 6.32 (s, 2H), 6.36 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 10.04 (br s, 1H) ppm. LC-MS: C19H20N2O2 [M+H]+: 309.
물 (60 mL) 중 NaNO2 (437 mg, 6.33 mmol)의 용액을 진한 HCl (26 mL), 아세트산 (78 mL) 및 물 (60 mL) 중 5'-(4-아미노-2,6-디메틸페녹시)스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-2'-온 (930 mg, 3.02 mmol)의 용액에 0℃에서 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 동시에, 물 (74 mL) 및 피리딘 (26 mL) 중 에틸 N-(2-시아노아세틸)카바메이트 (650.2 mg, 4.16 mmol)의 용액을 0℃에서 15 분 동안 교반하였다. 제1 반응 혼합물을 제2 반응 혼합물에 빠르게 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에서 희석하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, EtOAc에 용해시키고, 증발 건조시켜, 에틸 (2-시아노-2-(2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)하이드라진일리덴)아세틸)카바메이트 (1.33 g, 93%)를 주황색 고체로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS: C25H25N5O5 [M+H]+: 476.
NaOAc (920 mg, 11.19 mmol)를 AcOH (27 mL) 중 에틸 (2-시아노-2-(2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)하이드라진일리덴)아세틸)카바메이트 (1.33 g, 2.8 mmol)의 용액에 N2 하에서 첨가하였다. 용액을 120℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 냉각시키고, 물에서 희석하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하여, 2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 (1.07 g, 89%)을 황색 고체로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 300 MHz): 1.91-2.43 (m, 12H), 6.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.29 (s, 2H), 10.11 (br s, 1H) ppm. LC-MS: C23H19N5O4 [M+H]+: 430.
N2 하에서, 2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 (1.07 g, 2.49 mmol), HCl 37% (1.84 mL, 22.42 mmol) 및 AcOH (3.71 mL, 64.78 mmol)의 혼합물을 120℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물을 첨가하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, EtOAc에 용해시키고, 증발 건조시켜, 2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산 (1.12 g, quant.)을 암흑 고체로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 300 MHz): 2.12 (s, 6H), 2.24-2.34 (m, 4H), 2.35-2.42 (m, 2H), 6.37 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.31 (s, 2H), 10.11 (s, 1H), 12.55 (br s, 1H) ppm. LC-MS: C23H20N4O6 [M+H]+: 449.
Et3N (1.4 mL, 9.99 mmol) 및 디페닐 포스포릴 아지드 (1.6 mL, 7.49 mmol)를 t-BuOH (35 mL) 중 2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산 (1.12 g, 7.49 mmol)의 용액에 N2 하에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 85℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 포화 수성 NH4Cl 및 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조시켰다. 조질의 혼합물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (DCM 중 0% 내지 4% MeOH)로 정제하여, t-부틸 (2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-일)카바메이트 (383 mg, 30%)를 주황색 고체로서 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 300 MHz): 1.43 (s, 9H), 2.11 (s, 6H), 2.15-2.46 (m, 6H), 6.37 (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.1 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.32 (s, 2H), 8.94 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 12.46 (br s, 1H) ppm.LC-MS: C27H29N5O6 [M+H]+: 520.
N2 하에서 1,4-디옥산 (2.72 mL, 10.89 mmol) 중 HCl 4N 중 t-부틸 (2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-일)카바메이트 (283 mg, 0.54 mmol)의 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 조질의 혼합물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (DCM 중 5% MeOH)로 정제하여, 6-아미노-2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 (24)(146 mg, 64 %)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 2.09 (s, 6H), 2.12-2.33 (m, 4H), 2.37-2.43 (m, 2H), 6.32 (br s, 2H), 6.36 (dd, J = 2.7, 8.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.31 (s, 2H), 10.11 (s, 1H), 12.11 (br s, 1H) ppm. LC-MS: C22H21N5O4 [M+H]+: 420.
실시예 25. 화합물 25의 제조
물 (17 mL) 중 LiOH·H2O (546.5 mg, 13.0 mmol)의 용액을 THF (17 mL) 중 에틸 5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카복실레이트 (572 mg, 3.62 mmol)의 용액에 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, THF를 증발시켰다. 반응 혼합물을 pH 2로 1 M HCl을 이용하여 산성화하였다. 생성된 용액을 EtOAc (3x)로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조시켜, 5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카복실산 (97 mg, 21%)을 백색 고체로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
TCFH (330.9 mg, 1.18 mmol), 5'-(4-아미노-2,6-디메틸페녹시)스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-2'-온 (200 mg, 0.65 mmol) 및 N-메틸이미다졸 (0.23 mL, 2.95 mmol)을 MeCN (7 mL) 중 5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카복실산 (76.7 mg, 0.59 mmol)의 용액에 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, pH 2로 HCl 6 N을 이용하여 산성화하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 물 (4x) 및 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조시켰다. 조질의 혼합물을 역상 플래쉬 크로마토그래피 (물 (0.1% TFA) 중 5% 내지 100% MeCN)로 정제하였다. 생성된 용액을 EtOAc (3x)로 추출하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조시켰다. 잔류물을 DMSO (6 mg/mL)에 용해시키고, HPLC (물 (0.2% NH4OAc) 중 5% 내지 100% MeCN)로 정제하여, N-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드 (25)(4.6 mg, 2%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 2.07 (s, 6H), 2.09-2.22 (m, 2H), 2.23-2.31 (m, 2H), 2.36-2.43 (m, 2H), 6.36 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.56 (s, 2H), 10.09 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 13.26 (br s, 1H) ppm. LC-MS: C22H20N4O5 [M+H]+: 421.
실시예 26. 화합물 26의 제조
무수 DMF (8 mL) 중 5'-브로모-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온 (1 g, 4.22 mmol) 및 NaH 60% (202 mg, 5.04 mmol)의 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. MeI (0.29 mL, 4.62 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하였다. 침전물을 여과하고, 물 (3x)로 세척하고, EtOAc에 용해시키고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조시켜, 5'-브로모-1'-메틸스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온 (907 mg, 86%)을 연분홍색 고체로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 300 MHz): 1.48-1.57 (m, 2H), 1.65-1.75 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 7.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.3 Hz, 1.6 Hz, 1H) ppm. LC-MS: C11H10BrNO [M+H]+: 252/254.
비스(네오펜틸글리콜라토)디보론 (2.4 g, 10.5 mmol), KOAc (1.0 g, 10.53 mmol) 및 PdCl2[P(o-Tol)3]2 (27.6 mg, 0.035 mmol)를 무수 DMSO (24 mL) 중 5'-브로모-1'-메틸스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온 (885 mg, 3.51 mmol)의 용액에 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 물 (3x) 및 염수 (2x)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조시켰다. 조질의 혼합물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (CyH 중 10% 내지 40% EtOAc)로 정제하여, 5'-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-1'-메틸스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온 (875 mg, 85%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 300 MHz): 0.94 (s, 6H), 1.44-1.51 (m, 2H), 1.59-1.66 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.73 (s, 4H), 7.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H) ppm. LC-MS: C16H20BNO3 [M+H]+: 218.
피리딘 (0.22 mL, 2.78 mmol)을 무수 DMF (13 mL) 중 5'-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-1'-메틸스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온 (900 mg, 3.16 mmol), tert-부틸 (4-((벤질옥시)메틸)-2-(3,5-디클로로-4-하이드록시페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-일)카바메이트 (643 mg, 1.26 mmol) 및 Cu(OTf)2 (913 mg, 2.52 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 용액에 공기를 살포하고, 반응 혼합물을 70℃에서 21 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 포화 수성 Na2CO3 및 염수 (5x)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조시켰다. 조질의 혼합물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (CyH 중 0% 내지 40% EtOAc)로 정제하여, tert-부틸 (4-((벤질옥시)메틸)-2-(3,5-디클로로-4-((1'-메틸-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-일)카바메이트 (426 mg, 50%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 300 MHz): 1.46 (s, 9H), 1.49-1.54 (m, 2H), 1.61-1.67 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 4.64 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 6.55 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25-7.37 (m, 5H), 7.86 (s, 2H), 9.35 (s, 1 H) ppm. LC-MS: C33H31Cl2N5O7 [M+H]+: 678.
BBr3 (4.5 mL, 4.54 mmol, DCM 중 1 M)를 무수 DCM (200 mL) 중 t-부틸 (4-((벤질옥시)메틸)-2-(3,5-디클로로-4-((1'-메틸-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-일)카바메이트 (386 mg, 0.57 mmol)의 용액에 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 희석하고, DCM (3x)으로 추출하였다. 조합된 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조시켰다. 조질의 혼합물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (DCM 중 0% 내지 5% MeOH)로 정제한 후, 역상 크로마토그래피 (물 (0.1% TFA) 중 0 내지 100% MeCN)로 정제하고, EtOH로 배산하여, 6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((1'-메틸-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 (26)(4.68 g, 51%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 1.48-1.53 (m, 2H), 1.60-1.66 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 6.48-6.55 (m, 3H), 6.83 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.89 (s, 2H), 12.29 (s, 1H) ppm. LC-MS: C20H15Cl2N5O4 [M+H]+: 460.
실시예 27. 화합물 27의 제조
사이클로부탄카보닐 클로라이드 (7.47 g, 63.04 mmol)를 무수 DMA (30 mL) 중 2-(2-메틸페닐)하이드라지늄 클로라이드 (10 g, 63.04 mmol) 및 피리딘 (15 mL, 186.2 mmol)의 용액에 20℃에서 N2 하에서 (시린지 펌프를 통해 20 분에 걸쳐) 적가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 얼음-물 내로 부었고, 침전물을 여과하고, 물 (3x)로 세척하고, 60℃에서 감압 하에서 건조시키고, 톨루엔과 함께 공동-증발시켜, N'-(o-톨릴)사이클로부탄카보하이드라지드 (8.2 g, 64%)를 연한 적색 고체로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS: C12H16N2O [M+H]+: 205.
CaO (22.51 g, 401.42 mmol)를 퀴놀린 (9 mL) 중 N'-(o-톨릴)사이클로부탄카보하이드라지드 (8.2 g, 40.14 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 생성된 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, pH =1이될 때까지 HCl 37%로 산성화하였다. 상을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 재추출하였다. 조합된 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조시켰다. 조질의 혼합물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (CyH 중 10% 내지 20% EtOAc)로 정제하여, 7'-메틸스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-2'-온 (4.6 g, 61%)을 주황색 고체로서 제공하였다. LC-MS: C12H13NO [M+H]+: 188.
PIFA (10.74 g, 24.97 mmol) 및 TFA (23.75 g, 15.47 mL, 208.29 mmol)를 클로로포름 (246 mL) 중 7'-메틸스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-2'-온 (3.9 g, 20.83 mmol)의 용액에 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 수성 Na2S2O3로 켄칭하였다. 상을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조시켰다. 조질의 혼합물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (CyH 중 25% EtOAc)로 정제하여, 5'-하이드록시-7'-메틸스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-2'-온 (1.60 g, 38%)을 주황색 고체로서 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): 1.98 (s, 3H), 2.12-2.23 (m, 4H), 2.36-2.42 (m, 2H), 6.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.88 (br s, 1H), 9.97 (s, 1H) ppm. LC-MS: C12H13NO2 [M+H]+: 204.
DMF (54 mL) 중 5'-하이드록시-7'-메틸스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-2'-온 (1.6 g, 7.87 mmol), 1,3-디클로로-2-플루오로-5-니트로벤젠 (1.65 g, 7.87 mmol) 및 K2CO3 (1.63 g, 11.809 mmol)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 물 및 메탄올로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜, 5'-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-7'-메틸스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-2'-온 (1.79 g, 58%)을 황색 고체로서 제공하고, 이를 임의의 추가적인 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS: C18H14Cl2N2O4 [M+H]+: 393.
Fe (177.52 mg, 3.18 mmol)를 EtOH (4.45 mL) 및 물 (2.22 mL) 중 5'-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-7'-메틸스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-2'-온 (250 mg, 0.64 mmol) 및 NH4Cl (340 mg, 6.36 mmol)의 용액에 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, EtOH로 희석하고, 셀라이트의 패드 위에서 여과하였다. 여과액을 증발 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조시켜, 5'-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-7'-메틸스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-2'-온 (232 mg, 100%)을 백색 고체로서 제공하고, 이를 임의의 추가적인 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS: C18H16Cl2N2O2 [M+H]+: 363.
물 (14 mL) 중 NaNO2 (102 mg, 1.48 mmol)의 용액을 HCl 37% (6.12 mL, 74.53 mmol), 아세트산 (19 mL) 및 물 (14 mL) 중 5'-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-7'-메틸스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-2'-온 (232.47 mg, 0.64 mmol)의 용액에 0℃에서 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 동시에, 물 (18 mL) 및 피리딘 (6 mL) 중 에틸 N-(2-시아노아세틸)카바메이트 (165 mg, 1.057 mmol)의 용액을 0℃에서 15 분 동안 교반하였다. 제1 반응 혼합물을 제2 반응 혼합물에 빠르게 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (150 mL)에서 희석하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 고 진공 하에서 건조시켜, 에틸 (2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((7'-메틸-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)하이드라진일리덴)아세틸)카바메이트 (339 mg, 100%)를 주황색 고체로서 제공하고, 이를 임의의 추가적인 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS: C24H21Cl2N5O5 [M-H]-: 528.
소듐 아세테이트 (264 mg, 3.22 mmol)를 아세트산 (7.79 mL) 중 에틸 (2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((7'-메틸-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)하이드라진일리덴)아세틸)카바메이트 (339.43 mg, 0.64 mmol)의 용액에 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 0℃까지 냉각시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 톨루엔과 함께 공동-증발시켜, 2-(3,5-디클로로-4-((7'-메틸-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 (309 mg, 100%)을 주황색 고체로서 제공하고, 이를 임의의 추가적인 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS: C22H15Cl2N5O4 [M-H]-: 482.
N2 하에서 AcOH (1.08 mL, 18.85 mmol) 중 2-(3,5-디클로로-4-((7'-메틸-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 (309 mg, 0.64 mmol) 및 HCl 37% (648 mg, 0.54 mL, 6.58 mmol)의 용액을 120℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 톨루엔과 함께 공동-증발시켜, 2-(3,5-디클로로-4-((7'-메틸-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산 (302 mg, 94%)을 암흑 고체로서 제공하고, 이를 임의의 추가적인 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS: C22H16Cl2N4O6 [M+H]+: 503.
트리에틸아민 (0.33 mL, 2.4 mmol) 및 디페닐포스포릴 아지드 (495.41 mg, 0.39 mL, 1.8 mmol)를 t-부탄올 (9.25 mL) 중 2-(3,5-디클로로-4-((7'-메틸-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산 (302 mg, 0.6001 mmol)의 용액에 N2 하에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 85℃에서 5 시간 동안 교반하고, 추가적인 디페닐포스포릴 아지드 (495.41 mg, 0.39 mL, 1.8 mmol) 및 트리에틸아민 (0.33 mL, 2.4 mmol)을 첨가하고, 85℃에서 교반을 밤새 수행하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조시켰다. 조질의 혼합물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (DCM 중 0% 내지 5% MeOH)로 정제하여, t-부틸 (2-(3,5-디클로로-4-((7'-메틸-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-일)카바메이트 (51 mg, 15%)를 백색 고체를 제공하였다. LC-MS: C26H25Cl2N5O6 [M+H]+: 574.
디옥산 (0.44 mL, 1.74 mmol) 중 HCl 4 N을 무수 DCM (2 mL) 중 t-부틸 (2-(3,5-디클로로-4-((7'-메틸-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-일)카바메이트 (50 mg, 0.087 mmol)의 용액에 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 조질의 생성물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (DCM 중 0% 내지 10% MeOH)로 정제하여, 6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((7'-메틸-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 (27)(16 mg, 39%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): 2.04 - 2.15 (m, 4H), 2.16 - 2.31 (m, 3H), 2.33 - 2.44 (m, 2H), 6.33 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.53 (s, 2H), 7.04 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.89 (s, 2H), 10.22 (s, 1H), 12.28 (s, 1H) ppm. LC-MS: C21H17Cl2N5O4 [M+H]+: 474.
실시예 28. 화합물 28의 제조
LiHMDS (83 mL, 82.6 mmol, THF 중 1 M)를 무수 THF (120 mL) 중 옥신돌 (5 g, 37.6 mmol)의 용액에 N2 하에서 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 1,4-디브로모부탄 (4.5 mL, 37.6 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 1 시간 -78℃에서 교반한 후, 27 시간 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, EtOAc에 용해시키고, 포화 수성 NH4Cl (2x)로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc (2x)로 추출하고, 조합된 유기 상을 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조시켰다. 조질의 혼합물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (CyH 중 10% 내지 25% EtOAc)로 정제하여, 스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌린]-2'-온 (2 g, 29%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 300 MHz): 1.71-1.75 (m, 2H), 1.93-1.97 (m, 6H), 6.81 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 10.25 (br s, 1H) ppm. LC-MS: C12H13NO [M+H]+: 188.
PIFA (5.23 g, 12.2 mmol) 및 TFA (7.5 mL, 101.47 mmol)를 클로로포름 (120 mL) 중 스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌린]-2'-온 (1.9 g, 10.2 mmol)의 용액에 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 Na2CO3로 중화하였다. 유기 상을 수집하고, 수성 상을 DCM (3x)으로 추출하였다. 조합된 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조시켰다. 조질의 혼합물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (DCM 중 0% 내지 3% MeOH)로 정제하여, 5'-하이드록시스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌린]-2'-온 (1.23 g, 60%)을 갈색 오일로서 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 300 MHz): 1.67-1.71 (m, 2H), 1.86-1.95 (m, 6H), 6.51-6.65 (m, 3H), 8.92 (s, 1H), 9.96 (s, 1H) ppm. LC-MS: C12H13NO2 [M+H]+: 204.
N2 하에서 무수 DMF (41 mL) 중 5'-하이드록시스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌린]-2'-온 (1.23 g, 6.05 mmol), 2-플루오로-1,3-디메틸-5-니트로벤젠 (1.02 g, 6.05 mmol) 및 K2CO3 (1.25 g, 9.08 mmol)의 혼합물을 40℃에서 21 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에서 희석하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (2x)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조시켜, 5'-(2,6-디메틸-4-니트로페녹시)스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌린]-2'-온 (1.35 g, 63%)을 베이지색 고체로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 300 MHz): 1.71-1.76 (m, 2H), 1.88-1.98 (m, 6H), 2.17 (s, 6H), 6.41 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.7 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.10 (s, 2H), 10.18 (br s, 1H) ppm. LC-MS: C20H20N2O4 [M+H]+: 353.
Fe (1.07 g, 19.2 mmol)를 EtOH (27 mL) 및 물 (14 mL) 중 5'-(2,6-디메틸-4-니트로페녹시)스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌린]-2'-온 (1.35 g, 3.83 mmol) 및 NH4Cl (2.05 g, 38.3 mmol)의 용액에 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드 위에서 여과하고, 이를 EtOAc로 헹구었다. 생성된 용액을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조시켜, 5'-(4-아미노-2,6-디메틸페녹시)스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌린]-2'-온 (982 mg, 80%)을 베이지색 고체로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 300 MHz): 1.67-1.72 (m, 2H), 1.80-1.97 (m, 12H), 4.81 (br s, 2H), 6.31 (s, 2H), 6.36 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 10.08 (br s, 1H) ppm. LC-MS: C20H22N2O2 [M+H]+: 324.
물 (53 mL) 중 NaNO2 (402 mg, 5.83 mmol)의 용액을 HCl 37% (24 mL), AcOH (70 mL) 및 물 (53 mL) 중 5'-(4-아미노-2,6-디메틸페녹시)스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌린]-2'-온 (895 mg, 2.78 mmol)의 용액에 0℃에서 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 동시에, 물 (53 mL) 및 피리딘 (24 mL) 중 에틸 N-(2-시아노아세틸)카바메이트 (650.2 mg, 4.16 mmol)의 용액을 0℃에서 15 분 동안 교반하였다. 제1 반응 혼합물을 제2 반응 혼합물에 빠르게 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에서 희석하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, EtOAc에 용해시키고, 증발 건조시켜, 에틸 (2-시아노-2-(2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)하이드라진일리덴)아세틸)카바메이트 (1.36 g, quant.)를 주황색 고체로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS: C26H27N5O5 [M+H]+: 490
NaOAc (910 mg, 11.1 mmol)를 AcOH (26 mL) 중 에틸 (2-시아노-2-(2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)하이드라진일리덴)아세틸)카바메이트 (1.36 g, 2.78 mmol)의 용액에 N2 하에서 첨가하였다. 용액을 120℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 냉각시키고, 물로 희석하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하여, 2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 (1.18 g, 96%)을 황색 고체로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 300 MHz): 1.71-1.77 (m, 2H), 1.86-1.97 (m, 6H), 2.11 (s, 6H), 6.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.7 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 10.16 (s, 1H), 13.0 (br s, 1H) ppm. LC-MS: C24H21N5O4 [M+H]+: 444.
N2 하에서 2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 (1.18 g, 2.66 mmol), HCl 37% (3.9 mL) 및 AcOH (4 mL)의 혼합물을 120℃에서 1 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, EtOAc에 용해시키고, 증발 건조시켜, 2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산 (959 mg, 78%)을 베이지색 고체로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 300 MHz): 1.71-1.78 (m, 2H), 1.86-1.97 (m, 6H), 2.11 (s, 6H), 6.35 (dd, J = 9.3, 2.0 Hz, 1H), 6.7 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.30 (s, 2H), 10.14 (s, 1H), 12.53 (br s, 1H), 13.55 (br s, 1H) ppm. LC-MS: C24H22N4O6 [M+H]+: 463.
Et3N (1.2 mL, 8.29 mmol) 및 디페닐 포스포릴 아지드 (1.3 mL, 6.22 mmol)를 t-BuOH (30 mL) 중 2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산 (959 mg, 2.07 mmol)의 용액에 N2 하에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 85℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 포화 수성 NH4Cl 및 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조시켰다. 조질의 혼합물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (DCM 중 0% 내지 5% MeOH)로 정제하여, t-부틸 (2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-일)카바메이트 (680 mg, 61%)를 황색 고체로서 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 300 MHz): 1.43 (s, 9H), 1.69-1.78 (m, 2H), 1.87-1.99 (m, 6H), 2.09 (s, 6H), 6.35 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 6.7 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.9 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.31 (s, 2H), 8.94 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 12.45 (br s, 1H) ppm. LC-MS: C28H31N5O6 [M+H]+: 534.
N2 하에서 1,4-디옥산 (10 mL, 38.2 mmol) 중 HCl 4N 중 t-부틸 (2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-일)카바메이트 (680 mg, 1.27 mmol)의 용액을 실온에서 28 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 조질의 혼합물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (DCM 중 0% 내지 6% MeOH)로 정제하여, 6-아미노-2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 (28)(225 mg, 41%)을 베이지색 고체로서 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 1.72-1.76 (m, 2H), 1.86-1.98 (m, 6H), 2.07 (s, 6H), 6.33 (br s, 2H), 6.34 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.7 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.30 (s, 2H), 10.15 (s, 1H), 12.11 (br s, 1H) ppm. LC-MS: C23H23N5O4 [M+H]+: 434.
실시예 29. 화합물 29의 제조
에테닐디페닐설파늄 트리플루오로메탄설포네이트 (12.97 g, 35.802 mmol)를 무수 DMF (135 mL) 중 4-클로로-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-온 (5 g, 29.83 mmol) 및 아연 트리플레이트 (10.85 g, 29.83 mmol)의 용액에 첨가하였다. 2 분의 교반 후, DBU (13.37 mL, 89.504 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 sat aq. NH4Cl로 희석하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조시켰다. 조질의 생성물을 펜탄으로 배산하고, 여과하고, 펜탄으로 세척하여, 4'-클로로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온 (5.52 g, 96%)을 갈색 고체로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz): 1.37-1.40 (m, 2H), 2.04-2.08 (m, 2H), 6.88-6.94 (m, 2H), 7.15-7.20 (m, 1H), 10.80 (br s, 1H) ppm. LC-MS: C10H8ClNO [M+H]+: 194.
PIFA (13.85 g, 32.2 mmol)를 클로로포름 (318 mL) 중 4'-클로로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온 (5.2 g, 26.86 mmol) 및 TFA (20 mL, 268.55 mmol)의 용액에 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 켄칭하고, DCM으로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조시켰다. 조질의 혼합물을 펜탄으로 배산하고, 여과하여, 4'-클로로-5'-하이드록시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온 (2.50 g, 46%)을 갈색 고체로서 제공하였다. aq. NaHCO3 용액을 EtOAc/iPrOH (85:15)로 재-추출하였다 (2x). 조합된 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (DCM 중 1% 내지 50% [MeOH/NH4OH (9:1)])로 정제하여, 더 많은 4'-클로로-5'-하이드록시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온 3 (1.52 g, 27%)을 갈색 고체로서 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz): 1.31-1.35 (m, 2H), 2.03-2.07 (m, 2H), 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.60 (s, 1H), 10.43 (br s, 1 H) ppm. LC-MS: C10H8ClNO2 [M+H]+: 210.
DIPEA (3.07 g, 3.93 mL, 23.76 mmol)를 무수 DMF (66 mL) 중 4'-클로로-5'-하이드록시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온 (2.49 g, 11.88 mmol) 및 1,3-디클로로-2-플루오로-5-니트로벤젠 (2.49 g, 11.88 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 N2 하에서 4 시간 동안 교반하고, 추가적인 DIPEA (3.07 g, 3.93 mL, 23.76 mmol)를 첨가하고, 추가 3 시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조시켰다. 조질의 생성물을 펜탄으로 배산하고, 여과하고, 펜탄으로 세척하여, 4'-클로로-5'-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온 (2.78 g, 59%)을 녹색 고체로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz): 1.43-1.45 (m, 2H), 2.17-2.20 (m, 2H), 6.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.55 (s, 2H), 10.74 (br s, 1 H) ppm. LC-MS: C16H9Cl3N2O4 [M-H]-: 397.
Fe (2.42 g, 43.29 mmol)를 EtOH (60 mL) 및 물 (30 mL) 중 4'-클로로-5'-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온 (3.46 g, 8.66 mmol) 및 NH4Cl (4.63 g, 86.58 mmol)의 용액에 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 17 시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOH 및 물로 희석하고, 셀라이트의 패드 위에서 여과하였다. 여과액을 농축하고, EtOAc/iPrOH (85:15)에서 재구성하고, 염수로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조시켜, 5'-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-4'-클로로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온 (2.36 g, 74%)을 백색 고체로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): 1.39-1.42 (m, 2H), 2.14-2.17 (m, 2H), 5.67 (s, 2H), 6.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.71 (s, 2H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 10.64 (s, 1H) ppm. LC-MS: C16H11Cl3N2O2 [M+H]+: 369.
THF (5.41 mL, 5.41 mmol) 중 LiHMDS 1 M을 무수 THF (6 mL) 중 에틸 5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카복실레이트 (213.88 mg, 1.35 mmol) 및 5'-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-4'-클로로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온 (500 mg, 1.35 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 N2 하에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 희석하고, 증발 건조시켰다. 조질의 생성물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (DCM 중 0% 내지 50% MeOH)로 정제하였다. 생성된 고체를 CH3CN에서 배산하고, 고 진공 하에서 건조시켜, N-(3,5-디클로로-4-((4'-클로로-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드 (29)(285 mg, 44%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): 1.39 -1.46 (m, 2H), 2.15 - 2.21 (m, 2H), 6.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.13 (s, 2H), 10.58 - 10.75 (m, 2H) ppm. LC-MS: C19H11Cl3N4O5 [M+H]+: 481.
실시예 30. 화합물 30의 제조
물 (116 mL) 중 NaNO2 (0.85 g, 12.27 mmol)의 용액을 HCl 37% (51 mL, 617.6 mmol), 아세트산 (154 mL) 및 물 (115 mL) 중 5'-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-4'-클로로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온 (2.16 g, 5.84 mmol)의 용액에 0℃에서 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 40 분 동안 교반하였다. 동시에, 물 (148 mL) 및 피리딘 (51 mL) 중 에틸 N-(2-시아노아세틸)카바메이트 (1.37 g, 8.77 mmol)의 용액을 0℃에서 15 분 동안 교반하였다. 제1 반응 혼합물을 제2 반응 혼합물에 빠르게 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에서 희석하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 톨루엔과 함께 공동-증발시켜, 에틸 (2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((4'-클로로-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)하이드라진일리덴)아세틸)카바메이트 (2.75 g, 88%)를 주황색 고체로서 제공하고, 이를 임의의 추가적인 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS: C22H16Cl3N5O5 [M+H]+: 536.
소듐 아세테이트 (1.68 g, 0.0205 mol)를 아세트산 (50 mL) 중 에틸 (2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((4'-클로로-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)하이드라진일리덴)아세틸)카바메이트 (2.75 g, 0.005 mol)의 용액에 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 톨루엔과 함께 공동-증발시켜, 2-(3,5-디클로로-4-((4'-클로로-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 (2.40 g, 95%)을 주황색 고체로서 제공하고, 이를 임의의 추가적인 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): 1.43 -1.46 (m, 2H), 2.17 - 2.20 (m, 2H), 6.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (s, 2H), 10.72 (s, 1H) ppm. LC-MS: C20H10Cl3N5O4 [M+H]+: 490
KOH (5.67 g, 101.058 mmol)를 물 (48 mL) 및 EtOH (48 mL) 중 2-(3,5-디클로로-4-((4'-클로로-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 (2.4 g, 4.89 mmol)의 용액에 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 15 분 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 pH =1이 될 때까지 1 N HCl 수용액으로 희석하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 톨루엔과 함께 공동-증발시켜, 2-(3,5-디클로로-4-((4'-클로로-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산 (2.49 g, 100%)을 밝은 주황색 고체로서 제공하고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다. LC-MS: C20H11Cl3N4O6 [M-H]-: 509.
트리에틸아민 (1.59 g, 2.18 mL, 15.7 mmol) 및 디페닐 포스포릴 아지드 (3.24 g, 2.54 mL, 11.77 mmol)를 t-부탄올 (60 mL) 중 2-(3,5-디클로로-4-((4'-클로로-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산 (2 g, 3.92 mmol)의 용액에 N2 하에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 85℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응(rection) 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조시켰다. 조질의 혼합물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (DCM 중 0% 내지 5% MeOH)로 정제하여, t-부틸 (2-(3,5-디클로로-4-((4'-클로로-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-일)카바메이트 (406 mg, 18%)를 적색 고체로서 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): 1.43-1.45 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 2.17-2.20 (m, 2H), 6.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.91 (s, 2H), 9.13 (s, 1H), 10.71 (s, 1H), 12.58 (br s, 1H) ppm. LC-MS: C24H20Cl3N5O6 [M+H]+: 580.
TFA (0.94 mL, 12.67 mmol)를 무수 DCM (9 mL) 중 t-부틸 (2-(3,5-디클로로-4-((4'-클로로-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-일)카바메이트 (368 mg, 0.63 mmol)의 용액에 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 여분의 DCM (9 mL) 및 TFA (0.94 mL, 12.67 mmol)를 첨가하고, 실온에서 교반을 7 시간 동안 수행하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 MeCN으로 희석하고, 증발 건조시켰다. 조질의 생성물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (DCM 중 1% 내지 10% [MeOH/NH4OH (99:1)])로 정제하였다. 생성된 고체를 EtOH로 배산하고, 고 진공 하에서 건조시켜, 6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((4'-클로로-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 (30)(111 mg, 36%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): 1.40 - 1.48 (m, 2H), 2.16 - 2.22 (m, 2H), 6.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.55 (s, 2H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.92 (s, 2H), 10,71 (s, 1H), 12.28 (s, 1H) ppm. LC-MS: C19H12Cl3N5O4 [M+H]+: 480.
실시예 31. 화합물 31의 제조
머캅토아세트산 (2.70 mL, 38.89 mmol) 중 2-(3,5-디클로로-4-((4'-클로로-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산 (900 mg, 1.77 mmol)의 용액을 120℃에서 N2 하에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석하였다. 그런 다음, EtOAc/iPrOH (85:15) 및 포화 수성 NaHCO3를 첨가하고, 상을 분리하였다. 수성 상을EtOAc/iPrOH (85:15)로 재-추출하였다. 조합된 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조시켰다. 조질의 생성물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (DCM 중 2% 내지 5% MeOH)로 정제하여, 2-(3,5-디클로로-4-((4'-클로로-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 (31)(37 mg, 4%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): 1.41 - 1.48 (m, 2H), 2.16 - 2.21 (m, 2H), 6.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.84 (s, 2H), 10.71 (s, 1H), 12.49 (s, 1H) ppm. LC-MS: C19H11Cl3N4O4 [M+H]+: 465.
실시예 32 및 실시예 33. 화합물 32 및 33의 제조
피리딘 (1.9 mL, 23.6 mmol)) 및 아세트알데히드 (1.4 mL, 25.0 mmol)를 MeOH (35 mL) 중 5-브로모인돌린-2-온 (5 g, 23.6 mmol)의 용액에 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 22 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에서 희석하고, 여과하고, 물 (3x)로 세척하였다. 침전물을 EtOAc에 용해시키고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조시켜, 5-브로모-3-에틸리덴인돌린-2-온 (5 g, 90%)을 분홍색 고체로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS: C10H8BrNO [M+H]+: 238/240.
무수 DMSO (180 mL) 중 트리메틸설폭소늄 클로라이드 (2.7 g, 21.0 mmol) 및 NaH 60% (0.99 g, 24.8 mmol)의 용액을 무수 DMSO (180 mL) 중 5-브로모-3-에틸리덴인돌린-2-온 (4.54 g, 19.1 mmol)의 용액에 N2 하에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 생성된 용액을 EtOAc에서 희석하고, 포화 수성 NH4Cl 및 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조시켰다. 조질의 혼합물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (DCM 중 0% 내지 3% MeOH)로 정제하여, 5'-브로모-2-메틸스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온 (2.45 g, 25%)을 갈색 고체로서 제공하였다. LC-MS: C11H10BrNO [M+H]+: 252/254.
3,4-디하이드로-2H-피란 (8 mL, 88.9 mmol)을 무수 DCM (25 mL) 중 5'-브로모-2-메틸스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온 (1.12 g, 4.44 mmol) 및 p-TsOHㆍH2O (0.34 g, 1.78 mmol)의 용액에 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분 실온에서 교반한 다음, 40℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 켄칭하였다. 유기 상을 수집하고, 수성 상을 DCM (2x)으로 추출하였다. 조합된 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조시켰다. 조질의 혼합물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (DCM 중 0% 내지 2% MeOH)로 정제하여, 5'-브로모-2-메틸-1'-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온 (866 mg, 58%)을 무색 오일로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS: C16H18BrNO2 [M+H]+: 336/338.
N2 하에서 무수 DMSO (18 mL) 중 5'-브로모-2-메틸-1'-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온 (866 mg, 2.58 mmol), 비스(네오펜틸글리콜라토)디보론 (1.74 g, 7.73 mmol), KOAc (758 mg, 7.73 mmol) 및 PdCl2[P(o-Tol)3]2 (20 mg, 0.026 mmol)의 혼합물을 90℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 염수 (2x)로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조시켰다. 조질의 혼합물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (CyH 중 0% 내지 30% EtOAc)로 정제하여, 5'-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-2-메틸-1'-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온 (670 mg, 71%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS: C21H28BNO4 [M+H]+: 302.
H2O2 (4.9 mL, 47.7 mmol) 및 AcOH (2.7 mL, 47.7 mmol)를 THF (12 mL) 중 5'-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-2-메틸-1'-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온 (705 mg, 1.91 mmol)의 용액에 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 중화하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조시켰다. 조질의 혼합물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (DCM 중 0% 내지 2.5% MeOH)로 정제하여, 5'-하이드록시-2-메틸-1'-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온 (429 mg, 82%)을 베이지색 고체로서 제공하였다. LC-MS: C16H19NO3 [M+H]+: 274.
무수 DMF (8 mL) 중 5'-하이드록시-2-메틸-1'-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온 (325 mg, 1.19 mmol), 1,3-디클로로-2-플루오로-5-니트로벤젠 (249.7 mg, 1.19 mmol) 및 K2CO3 (246 mg, 1.78 mmol)의 혼합물을 60℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조시켜, 5'-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-2-메틸-1'-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온 (550 mg, quant.)을 황색 고체로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS: C22H20Cl2N2O5 [M+H]+: 463.
TFA (0.9 mL, 11.9 mmol)를 무수 DCM (3 mL) 중 5'-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-2-메틸-1'-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온 (550 mg, 1.19 mmol)의 용액에 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 1 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 증발시키고, MeCN (5x)과 함께 공동-증발시켜, 5'-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-2-메틸스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온 (450 mg, quant.)을 진녹색 고체로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS: C17H12Cl2N2O4 [M+H]+: 379.
Fe (331 mg, 5.93 mmol)를 EtOH (8 mL) 및 물 (4 mL) 중 5'-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-2-메틸스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온 (450 mg, 1.19 mmol) 및 NH4Cl (635 mg, 11.87 mmol)의 용액에 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드 위에서 여과하고, 이를 EtOAc로 헹구었다. 생성된 용액을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조시켜, 5'-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-2-메틸스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온 (414 mg, quant.)을 갈색 고체로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS: C17H14Cl2N2O2 [M+H]+: 349.
물 (30 mL) 중 NaNO2 (217 mg, 3.15 mmol)의 용액을 HCl 37% (13 mL), AcOH (40 mL) 및 물 (30 mL) 중 5'-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-2-메틸스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온 (524 mg, 1.5 mmol)의 용액에 0℃에서 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 동시에, 물 (38 mL) 및 피리딘 (13 mL) 중 에틸 N-(2-시아노아세틸)카바메이트 (351 mg, 2.25 mmol)의 용액을 0℃에서 15 분 동안 교반하였다. 제1 반응 혼합물을 제2 반응 혼합물에 빠르게 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에서 희석하고, 여과하였다. 침전물을 물로 세척하고, EtOAc에 용해시키고, 증발 건조시켜, 에틸 (2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((2-메틸-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)하이드라진일리덴)아세틸)카바메이트 (775 mg, quant.)를 주황색 고체로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS: C23H19Cl2N5O5 [M+H]+: 516
N2 하에서 DMA (25 mL) 중 에틸 (2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((2-메틸-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)하이드라진일리덴)아세틸)카바메이트 (774 mg, 1.5 mmol) 및 KOAc (294 mg, 3 mmol)의 혼합물을 120℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 물로 희석하고, 여과하였다. 침전물을 물로 세척하고, EtOAc에 용해시키고, 증발 건조시켰다. 조질의 혼합물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (DCM 중 0% 내지 10% MeOH)로 정제하여, 2-(3,5-디클로로-4-((2-메틸-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 (459 mg, 65%)을 적색 고체로서 제공하였다. LC-MS: C21H13Cl2N5O4 [M+H]+: 470
KOH (477 mg, 8.51 mmol)를 물 (4 mL) 및 EtOH (4 mL) 중 2-(3,5-디클로로-4-((2-메틸-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 (400 mg, 0.85 mmol)의 용액에 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 20 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에서 희석하고, EtOAc (3x)로 세척하였다. 수성 상을 1 N HCl로 산성화하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 Na2SO4로 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조시켰다. 조질의 혼합물을 분취용 HPLC (물 (0.1% 포름산) 중 0% 내지 100% MeCN (0.1% 포름산))로 정제하여, 2-(3,5-디클로로-4-((2-메틸-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산 (166 mg, 40%)을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS: C21H14Cl2N4O6 [M+H]+: 489.
Et3N (0.132 mL, 0.95 mmol) 및 디페닐 포스포릴 아지드 (0.153 mL, 0.71 mmol)를 t-BuOH (3.5 mL) 중 2-(3,5-디클로로-4-((2-메틸-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산 (116 mg, 0.24 mmol)의 용액에 N2 하에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 85℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 포화 수성 NH4Cl 및 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조시켰다. 조질의 혼합물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (DCM 중 0% 내지 5% MeOH)로 정제하여, tert-부틸 (2-(3,5-디클로로-4-((2-메틸-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-일)카바메이트 (52 mg, 39%)를 베이지색 고체로서 제공하였다. LC-MS: C25H23Cl2N5O6 [M+H]+: 560.
TFA (0.23 mL)를 무수 DCM (2 mL) 중 t-부틸 (2-(3,5-디클로로-4-((2-메틸-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-일)카바메이트 (86 mg, 0.15 mmol)의 용액에 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 21 시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 감압 하에서 증발시키고, MeCN (3x)과 함께 공동-증발시켰다. 조질의 혼합물을 분취용 HPLC (물 (0.1% 포름산) 중 0% 내지 100% MeCN (0.1% 포름산))로 정제하여, 6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2-메틸-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온의 부분입체 이성질체의 2 개의 혼합물을 제공하였다: 백색 고체로서의 (32)(3 mg, 4%): 1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 1.23 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.46 (dd, J = 7.4, 2.8 Hz, 1H), 1.65 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 1.66-1.73 (m, 1H), 6.34 (br s, 2H), 6.48 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.79-6.83 (m, 2H), 7.92 (s, 2H), 10.43 (s, 1H) ppm. LC-MS: C20H15Cl2N5O4 [M+H]+: 460 백색 고체로서의 (33)(17 mg, 24%): 1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 1.33 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.38-1.40 (m, 1H), 1.79 (dd, J = 9.1, 3.7 Hz, 1H), 1.90-1.94 (m, 1H), 6.39 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.47 (br s, 2H), 6.68 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.88 (s, 2H), 10.40 (s, 1H), 12.27 (br s, 1H) ppm. LC-MS: C20H15Cl2N5O4 [M+H]+: 460.
실시예 34 및 실시예 35. 화합물 34 및 35의 제조
무수 DMF (28 mL) 중 5'-하이드록시-2-메틸-1'-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온 (1.06 g, 3.88 mmol), 1,3-디클로로-2-플루오로-5-니트로벤젠 (0.9 g, 4.27 mmol) 및 K2CO3 (0.804 g, 5.82 mmol)의 혼합물을 60℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 포화 수성 NH4Cl로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조시켰다. 조질의 혼합물을 실리카 플래쉬 크로마토그래피 (CyH 중 0% 내지 20% EtOAc)로 정제하여, 5'-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-2-메틸-1'-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온의 부분입체 이성질체의 2 개의 별도의 혼합물을 제공하였다: 황색 고체로서 (34-1)(856 mg, 48%). LC-MS: C22H20Cl2N2O5 [M+H]+: 463. 황색 고체로서 (35-1)(466 mg, 26%). LC-MS: C22H20Cl2N2O5 [M+H]+: 463.
TFA (1.4 mL, 18.5 mmol)를 무수 DCM (16 mL) 중 5'-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-2-메틸-1'-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온 (34-1)(856 mg, 1.85 mmol)의 용액에 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 증발시키고, MeCN (3x)과 함께 공동-증발시켜, 5'-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-2-메틸스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온 (34-2)(700 mg, quant.)을 갈색 고체로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS: C17H12Cl2N2O4 [M+H]+: 379.
35-1의 보호기 제거를 34-1과 동일한 방식으로 달성하여, 35-2 (366 mg, 96%)를 갈색 고체로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS: C17H12Cl2N2O4 [M+H]+: 379.
Fe (515.9 mg, 9.24 mmol)를 EtOH (12 mL) 및 물 (6 mL) 중 5'-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-2-메틸스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온 (34-2)(700.6 mg, 1.85 mmol) 및 NH4Cl (988.3 mg, 18.5 mmol)의 용액에 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드 위에서 여과하고, 이를 EtOAc로 헹구었다. 생성된 용액을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조시켜, 5'-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-2-메틸스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온 (34-3)(645 mg, quant.)을 갈색 고체로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS: C17H14Cl2N2O2 [M+H]+: 349.
35-2를 34-2에 대해 기재된 바와 같은 동일한 반응 조건 하에서 환원시켜, 35-3 (265 mg, 79%)을 갈색 고체로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS: C17H14Cl2N2O2 [M+H]+: 349.
에틸 옥살릴 모노클로라이드 (64 μL, 0.57 mmol), DIPEA (104 μL, 0.63 mmol) 및 DMAP (7.0 mg, 0.057 mmol)를 무수 DCM (5.5 mL) 중 5'-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-2-메틸스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온 (34-3)(200 mg, 0.57 mmol)의 용액에 N2 하에서 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 여분의 에틸 옥살릴 모노클로라이드 (64 μL, 0.57 mmol), DIPEA (104 μL, 0.63 mmol) 및 DMAP (7.0 mg, 0.057 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조시켰다. 조질의 혼합물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (CyH 중 0% 내지 20% EtOAc)로 정제하여, 에틸 2-((3,5-디클로로-4-((2-메틸-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)아미노)-2-옥소아세테이트 (34-4)(145 mg, 56%)를 갈색 고체로서 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 1.30-1.35 (m, 6H), 1.38 (dd, J = 7.9, 3.8 Hz, 1H), 1.77 (dd, J = 8.9, 3.8 Hz, 1H), 1.86-1.94 (m, 1H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.40 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.03 (s, 2H), 10.38 (s, 1H), 11.14 (br s, 1H) ppm. LC-MS: C21H18Cl2N2O5 [M+H]+: 449.
35-3을 34-3에 대해 기재된 것과 동일한 조건 하에서 에틸 옥살릴 모노클로라이드와 반응시켜, 35-4 (135 mg, 52%)를 갈색 고체로서 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 1.21 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.32 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.46 (dd, J = 7.4, 3.6 Hz, 1H), 1.64 (dd, J = 8.8, 3.6 Hz, 1H), 1.67-1.74 (m, 1H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.49 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.03 (s, 2H), 10.41 (s, 1H), 11.36 (br s, 1H) ppm. LC-MS: C21H18Cl2N2O5 [M+H]+: 449.
물 (1.5 mL) 중 LiOHㆍH2O (48.8 mg, 1.16 mmol)의 용액을 THF (1.5 mL) 중 에틸 2-((3,5-디클로로-4-((2-메틸-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)아미노)-2-옥소아세테이트 (34-4)(145 mg, 0.32 mmol)의 용액에 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에서 희석하고, pH 2로 1 M HCl을 이용하여 산성화하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 Na2SO4로 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조시키고, EtOH와 공동-증발시켜, 2-((3,5-디클로로-4-((2-메틸-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)아미노)-2-옥소아세트산 (34)(117 mg, 86%)을 베이지색 고체로서 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 1.32 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.36-1.40 (m, 1H), 1.77 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 1.88-1.94 (m, 1H), 6.40 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.05 (s, 2H), 10.38 (s, 1H), 11.06 (s, 1H) ppm. LC-MS: C19H14Cl2N2O5 [M+H]+: 421.
35-4의 에스테르 가수분해는 34-4에 대해 기재된 것과 비슷한 절차를 따라, 35 (12 mg, 2%)를 베이지색 고체로서 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 1.21 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.43-1.47 (m, 1H), 1.63 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 1.67-1.73 (m, 1H), 6.47 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.08 (s, 2H), 10.39 (s, 1H), 10.56 (s, 1H) ppm. LC-MS: C19H14Cl2N2O5 [M+H]+: 421.
실시예 36. 화합물 36의 제조
DAST (2.14 g, 1.63 mL, 13.27 mmol)를 무수 DCM (40 mL) 중 5-브로모이사틴 (1 g, 4.42 mmol)의 용액에 실온에서 N2 하에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, MeOH (15 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 15 분 동안 교반한 다음, 물로 희석하고, DCM (3x)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조시켰다. 조질의 생성물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (CyH 중 0% 내지 50% AcOEt)로 정제하여, 5-브로모-3,3-디플루오로인돌린-2-온 (790 mg, 72%)을 베이지색 고체로서 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 13.32 (br s, 1H) ppm. LC-MS: C8H4BrF2NO [M-H]-: 248.
무수 DMSO (28.1 mL) 중 5-브로모-3,3-디플루오로인돌린-2-온 (1.2 g, 4.84 mmol), 비스(네오펜틸 글리콜라토)디보론 (3.28 g, 14.51 mmol), KOAc (1.42 g, 14.51 mmol) 및 PdCl2[P(o-Tol)3]2 (0.38 g, 0.48 mmol)의 혼합물을 90℃에서 N2 하에서 18 시간 동안 교반하고, 이때 여분의 PdCl2[P(o-Tol)3]2 (0.38 g, 0.48 mmol), KOAc (1.42 g, 14.51 mmol) 및 비스(네오펜틸 글리콜라토)디보론 (3.28 g, 14.51 mmol)을 첨가하고, 완전한 전환에 도달하기 위해 교반을 90℃에서 1 시간 동안 수행하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조시켰다. 조질의 생성물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (CyH 중 30% AcOEt)로 정제하여, 5-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-3,3-디플루오로인돌린-2-온 (1.30 g, 96%)을 주황색 고체로서 제공하였다. LC-MS: C13H14BF2NO3 [M(보론산)-H]-: 212.
H2O2 30% (11.8 mL, 115.63 mmol) 및 HOAc (6.94 g, 6.63 mL, 115.63 mmol)를 THF (26.9 mL) 중 5-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-3,3-디플루오로인돌린-2-온 (1.3 g, 4.63 mmol)의 용액에 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (200 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조시켰다. 조질의 생성물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (CyH 중 20% 내지 50% AcOEt)로 정제하여, 3,3-디플루오로-5-하이드록시인돌린-2-온 (332 mg, 39%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz): 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 10.87 (br s, 1H) ppm. LC-MS: C8H5F2NO2 [M-H]-: 185.
1,3-디클로로-2-플루오로-5-니트로벤젠 (183.75 mg, 0.88 mmol) 및 DIPEA (226.2 mg, 0.29 mL, 1.75 mmol)를 무수 DMF (6.1 mL) 중 3,3-디플루오로-5-하이드록시인돌린-2-온 (162 mg, 0.88 mmol)의 용액에 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조시켰다. 조질의 혼합물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (CyH 중 10% 내지 50% EtOAc)로 정제하여, 5-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-3,3-디플루오로인돌린-2-온 (164 mg, 50%)을 황색 분말로서 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz): 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.40 (s, 1H), 8.55 (s, 2H), 11.15 (br s, 1H) ppm. LC-MS: C14H6Cl2F2N2O4 [M-H]-: 373.
Fe (122 mg, 2.19 mmol)를 EtOH (2.87 mL) 및 물 (1.44 mL) 중 5-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-3,3-디플루오로인돌린-2-온 (164 mg, 0.44 mmol) 및 NH4Cl (233.86 mg, 4.37 mmol)의 용액에 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트의 패드 위에서 여과하였다. 여과액을 EtOAc로 희석하고, 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조시켜, 5-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-3,3-디플루오로인돌린-2-온 (150 mg, 99%)을 갈색 고체로서 제공하고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz): 5.69 (br s, 2H), 6.72 (s, 2H), 6.88-6.96 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 11.10 (br s, 1H) ppm. LC-MS: C14H8Cl2F2N2O2 [M+H]+: 345.
에틸 옥살릴 모노클로라이드 (30.07 mg, 0.025 mL, 0.22 mmol), DIPEA (31.307 mg, 0.04 mL, 0.24 mmol) 및 DMAP (2.69 mg, 0.022 mmol)를 무수 DCM (2.2 mL) 중 5-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-3,3-디플루오로인돌린-2-온 (76 mg, 0.22 mmol)의 용액에 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 물로 희석하고, DCM (2x)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (2x)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조시켰다. 조질의 혼합물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (CyH 중 30% 내지 50% EtOAc)로 정제하여, 에틸 2-((3,5-디클로로-4-((3,3-디플루오로-2-옥소인돌린-5-일)옥시)페닐)아미노)-2-옥소아세테이트 (31 mg, 32%)를 백색 분말로서 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz): 1.33 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 4.33 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 6.95 (s, 2H), 7.31 (s, 1H), 8.06 (s, 2H), 11.15 (br s, 2H) ppm. LC-MS: C18H12Cl2F2N2O5 [M+H]+: 445.
H2O (0.26 mL) 중 LiOH.H2O (8.48 mg, 0.202 mmol)의 용액을 THF (0.26 mL) 중 에틸 2-((3,5-디클로로-4-((3,3-디플루오로-2-옥소인돌린-5-일)옥시)페닐)아미노)-2-옥소아세테이트 (25 mg, 0.056 mmol)의 용액에 N2 하에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 수용액을 EtOAc로 세척하고, 1 N HCl을 이용하여 pH = 2로 산성화하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조시켰다. 생성된 고체를 Et2O에서 배산하여, 2-((3,5-디클로로-4-((3,3-디플루오로-2-옥소인돌린-5-일)옥시)페닐)아미노)-2-옥소아세트산 (36)(20 mg, 85%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): 6.91-6.95 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.99 (s, 1H) ppm. LC-MS: C16H8Cl2F2N2O5 [M-H]-: 415.
실시예 37. 화합물 37의 제조
무수 DMF (51 mL) 중 에테닐디페닐설파늄 트리플루오로메탄설포네이트 (14.8 g, 40.8 mmol, CAS: 247129-88-0)의 용액을 무수 DMF (154 mL) 중 4-메틸-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-온 (5 g, 34.0 mmol) 및 ZnOTf2 (12.4 g, 34.0 mmol)의 용액에 N2 하에서 첨가하였다. 2 분의 교반 후, DBU (15 mL, 102 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (100 mL)로 켄칭하고, AcOEt (400 mL)로 희석하였다. 혼합물을 염수 (3x)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조시켰다. 생성된 고체를 펜탄 (3x)으로 배산하여, 4'-메틸스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온 (5.88 g, quant.)을 베이지색 고체로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 300 MHz): 1.24-1.34 (m, 2H), 1.87-1.96 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 6.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 10.48 (s, 1H) ppm. LC-MS: C11H11NO [M+H]+: 174.
PIFA (18.7 g, 43.4 mmol)를 클로로포름 (428 mL) 중 4'-메틸스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온 (6.27 g, 36.2 mmol) 및 TFA (27 mL, 362 mmol)의 용액에 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 22 시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3 (200 mL)로 켄칭하고, 5 분 동안 교반하였다. 유기 층을 수집하고, EtOAc (400 mL)에서 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 (3x)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조시켰다. 조질의 혼합물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (DCM 중 2% 내지 5% MeOH)로 정제하고, EtOH로 배산하여, 5'-하이드록시-4'-메틸스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온 (3.11 g, 45%)을 주황색 고체로서 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 300 MHz): 1.23-1.30 (m, 2H), 1.81-1.87 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 6.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 10.17 (s, 1H) ppm. LC-MS: C11H11NO2 [M+H]+: 190.
DIPEA (5.4 mL, 32.9 mmol)를 무수 DMF (163 mL) 중 5'-하이드록시-4'-메틸스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온 (3.11 g, 16.4 mmol) 및 1,3-디클로로-2-플루오로-5-니트로벤젠 (3.45 g, 16.4 mmol)의 용액에 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 21 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (300 mL)에서 희석하고, 여과하였다. 침전물을 물 (3x)로 세척한 다음, EtOAc에 용해시키고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조시켜, 5'-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-4'-메틸스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온 (4.81 g, 77%)을 황색 고체로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 300 MHz): 1.35-1.42 (m, 2H), 1.87-2.03 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 6.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.51 (s, 2H), 10.47 (s, 1H) ppm. LC-MS: C17H12Cl2N2O4 [M+H]+: 379.
N2 하에서 EtOH (86 mL) 및 물 (43 mL) 중 5'-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-4'-메틸스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온 (4.81 g, 12.7 mmol), NH4Cl (6.79 g, 127 mmol) 및 Fe (3.54 g, 63.4 mmol)의 혼합물을 80℃에서 23 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 위에서 여과하고, EtOAc에서 희석하였다. 생성된 용액을 염수 (3x)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조시켜, 5'-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-4'-메틸스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온 (4.43 g, quant.)을 황색 고체로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 300 MHz): 1.31-1.37 (m, 2H), 1.92-1.98 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 5.58 (br s, 2H), 6.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.70 (s, 2H), 10.37 (s, 1H) ppm. LC-MS: C17H14Cl2N2O2 [M+H]+: 349.
물 (10 mL) 중 NaNO2 (0.4 g, 5.73 mmol)의 용액을 MeOH (40 mL), 물 (10 mL), AcOH (5 mL) 및 HCl 37% (5 mL) 중 5'-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-4'-메틸스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온 (1 g, 2.86 mmol)의 용액에 0℃에서 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 테트라하이드록시디보론 (2.05 g, 22.9 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물 (100 mL)에서 희석하고, 여과하였다. 침전물을 물 (3x)로 세척하고, EtOAc에 용해시키고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조시켜, (3,5-디클로로-4-((4'-메틸-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)보론산 (906 mg, 84%)을 황색 고체로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS: C17H14BCl2NO4 [M+H]+: 378.
N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드 (16 mL, 65.1 mmol)를 무수 MeCN (125 mL) 중 6-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3,5-디온 (5 g, 26 mmol)의 용액에 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류시킨 다음, 실온까지 냉각시켰다. MeI (2.4 mL, 39.1 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 22 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, EtOAc (4x)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조시켰다. 조질의 혼합물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (CyH 중 10% 내지 50% EtOAc)로 정제하여, 6-브로모-2-메틸-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 (4.25 g, 79%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 3.44 (s, 3H), 12.48 (br s, 1H) ppm. LC-MS: C4H4BrN3O2 [M+H]+: 206/208.
Na2CO3 (4.8 mL, 9.59 mmol, 물 중 2 M)를 1,4-디옥산 (18 mL) 중 6-브로모-2-메틸-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 (592.5 mg, 2.88 mmol), (3,5-디클로로-4-((4'-메틸-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)보론산 (906 mg, 2.4 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (175.4 mg, 0.24 mmol)의 용액에 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 90 분 동안 교반하였다. 반응물을 물 (20 mL)로 켄칭하고, EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NH4Cl 및 염수로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc (3x)로 추출하고, 조합된 유기 상을 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조시켰다. 조질의 혼합물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (DCM 중 1% 내지 4% MeOH)로 정제하고, EtOH로 배산하여, 6-(3,5-디클로로-4-((4'-메틸-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-2-메틸-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 (37)(173 mg, 16%)을 담황색 고체로서 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 300 MHz): 1.34-1.42 (m, 2H), 1.96-2.03 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 6.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.13 (s, 2H), 10.44 (s, 1H), 12.42 (s, 1H) ppm. LC-MS: C21H16Cl2N4O4 [M+H]+: 459.
실시예 38. 화합물 38의 제조
물 (115 mL) 중 NaNO2 (0.83 g, 12.0 mmol)의 용액을 HCl 37% (50 mL), AcOH (148 mL) 및 물 (115 mL) 중 5'-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-4'-메틸스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온 (2 g, 5.73 mmol)의 용액에 0℃에서 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 동시에, 물 (141 mL) 및 피리딘 (49 mL) 중 에틸 N-(2-시아노아세틸)카바메이트 (1.34 g, 8.59 mmol)의 용액을 0℃에서 15 분 동안 교반하였다. 제1 반응 혼합물을 제2 반응 혼합물에 빠르게 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에서 희석하고, 여과하였다. 침전물을 물로 세척하고, EtOAc에 용해시키고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조시켜, 에틸 (2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((4'-메틸-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)하이드라진일리덴)아세틸)카바메이트 (2.47 g, 84%)를 주황색 고체로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS: C23H19Cl2N5O5 [M+H]+: 516.
NaOAc (1.57 g, 19.1 mmol)를 AcOH (48 mL) 중 에틸 (2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((4'-메틸-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)하이드라진일리덴)아세틸)카바메이트 (2.47 g, 4.78 mmol)의 용액에 N2 하에서 첨가하였다. 용액을 120℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물에서 희석하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, EtOAc에 용해시키고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조시켜, 2-(3,5-디클로로-4-((4'-메틸-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 (2.08 g, 92%)을 주황색 고체로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 300 MHz): 1.34-1.41 (m, 2H), 1.99-2.04 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 6.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.79 (s, 2H), 10.45 (s, 1H), 13.26 (br s, 1H) ppm. LC-MS: C21H13Cl2N5O4 [M-H]-: 468.
물 (21 mL) 중 KOH (2.48 g, 44.2 mmol) 용액을 EtOH (21 mL) 중 2-(3,5-디클로로-4-((4'-메틸-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 (2.08 g, 4.42 mmol)의 용액에 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc (2x)로 세척하였다. 수성 상을 HCl 6 N을 이용하여 pH 2로 산성화하고, 침전물을 여과하고, 물 (3x)로 세척하였다. 침전물을 EtOAc/MeOH (1:1)에 용해시키고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조시켜, 2-(3,5-디클로로-4-((4'-메틸-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산 (1.42 g, 66%)을 주황색 고체로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.LC-MS: C21H14Cl2N4O6 [M-H]-: 487.
Et3N (1.6 mL, 11.6 mmol) 및 디페닐 포스포릴 아지드 (1.9 mL, 8.71 mmol)를 t-BuOH (42 mL) 중 2-(3,5-디클로로-4-((4'-메틸-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산 (1.42 g, 2.90 mmol)의 용액에 N2 하에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 85℃에서 7 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 유기 상을 포화 수성 NaHCO3 (2x) 및 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조시켰다. 조질의 혼합물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (DCM 중 0% 내지 4% MeOH)로 정제하여, tert-부틸 (2-(3,5-디클로로-4-((4'-메틸-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-일)카바메이트 (497 mg, 31%)를 주황색 고체로서 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 300 MHz): 1.34-1.40 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.97-2.03 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 6.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.88 (s, 2H), 9.09 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 12.57 (br s, 1H) ppm. LC-MS: C25H23Cl2N5O6 [M+H]+: 560.
TFA (1.3 mL, 17.1 mmol)를 무수 DCM (9 mL) 중 t-부틸 (2-(3,5-디클로로-4-((4'-메틸-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-일)카바메이트 (479.8 mg, 0.86 mmol)의 용액에 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeCN에서 희석하고, 침전물을 여과하고, MeCN (3x)으로 세척하였다. 조질의 혼합물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (DCM 중 5% 내지 20% MeOH (10% NH4OH))로 정제한다. 생성된 잔류물을 DMF (12 mL)에 용해시키고, 분취용 HPLC (물 (2 g/L NH4HCO3) 중 2% 내지 100% MeCN)로 정제하여, EtOH (3x) 및 MeCN (3x)과 함께 공동-증발시킨 후, 6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((4'-메틸-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 (38)(65 mg, 16%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 300 MHz): 1.33-1.40 (m, 2H), 1.96-2.03 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 6.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.41 (br s, 2H), 6.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.90 (s, 2H), 10.43 (s, 1H), 12.22 (br s, 1H) ppm. LC-MS: C20H15Cl2N5O4 [M+H]+: 460.
실시예 39. 화합물 39의 제조
Cs2CO3 (1860 mg, 5.71 mmol)를 무수 DMF (8 mL) 중 5'-하이드록시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온 (500 mg, 2.85 mmol) 및 2-플루오로-1,3-디메틸-5-니트로벤젠 (482.78 mg, 2.85 mmol)의 용액에 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 물 (15 mL)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (CyH 중 0% 내지 40% AcOEt)로 정제하여, 5'-(2,6-디메틸-4-니트로페녹시)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온 (564 mg, 37%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): 1.42-1.45 (m, 2H), 1.53-1.56 (m, 2H), 2.15 (s, 6H), 6.43 (dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.10 (s, 2H), 10.45 (s, 1H) ppm. LC-MS: C18H16N2O4 [M+H]+: 325.
Fe (0.49 g, 8.69 mmol)를 EtOH (10 mL) 및 물 (10 mL) 중 5'-(2,6-디메틸-4-니트로페녹시)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온 (0.56 g, 1.74 mmol) 및 NH4Cl (0.93 g, 17.39 mmol)의 용액에 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 30 분 동안 교반하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드 위에서 여과하고, 이를 EtOH (3x 30 mL)로 헹구었다. EtOH를 여과액으로부터 증발시켰다. 생성된 침전물을 여과하여, 5'-(4-아미노-2,6-디메틸페녹시)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온 (457 mg, 89%)을 주황색 고체로서 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): 1.40-1.45 (m, 2H), 1.47-1.52 (m, 2H), 1.90 (s, 6H), 5.18 (br s, 2H), 6.31-6.34 (m, 3H), 6.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 10.35 (s, 1H) ppm. LC-MS: C18H18N2O2 [M+H]+: 295.
THF (3.13 mL, 3.13 mmol) 중 LiHMDS 1 M을 무수 THF (4 mL) 중 에틸 5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카복실레이트 (123.55 mg, 0.78 mmol) 및 5'-(4-아미노-2,6-디메틸페녹시)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온 (230 mg, 0.78 mmol)의 용액에 N2 하에서 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 MeOH로 희석하고, 증발 건조시켰다. 조질의 혼합물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (DCM 중 0% 내지 4% MeOH)로 정제한다. 생성된 고체를 EtOH로 배산하여, N-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드 (39)(64 mg, 20%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): 1.40 - 1.46 (m, 2H), 1.50 - 1.58 (m, 2H), 2.03 (s, 6H), 6.34 (dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (s, 2H), 10.36 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 13.14 (br s, 1H) ppm. LC-MS: C21H18N4O5 [M+H]+: 407.
실시예 40. 화합물 40의 제조
무수 DMF (50 mL) 중 에테닐디페닐설파늄 트리플루오로메탄설포네이트 (14.39 g, 39.7 mmol)의 용액을 무수 DMF (150 mL) 중 4-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-온 (5 g, 33.082 mmol) 및 아연 트리플레이트 (12.026 g, 33.082 mmol)의 용액에 N2 하에서 첨가하였다. 2 분의 교반 후, DBU (11.5 mL, 76.97 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 가수분해하고, AcOEt (2x)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 염수 (3x)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조시켰다. 조질의 생성물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (CyH 중 20% 내지 30% AcOEt)로 정제하여, 4'-플루오로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온 (4.79 g, 82%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): 1.43-1.46 (m, 2H), 1.74-1.77 (m, 2H), 6.71-6.74 (m, 1H), 6.77 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.15-7.21 (m, 1H), 10.77 (br s, 1H) ppm. LC-MS: C10H8FNO [M+H]+: 178
PIFA (13.95 g, 32.44 mmol) 및 TFA (20 mL, 270.35 mmol)를 CHCl3 (287 mL) 중 4'-플루오로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온 (4.79 g, 27.035 mmol)의 용액에 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 중화하고, DCM (2x)으로 추출하였다. 조합된 유기 상을 염수 (2x)로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조시켰다. 조질의 생성물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (DCM 중 0% 내지 5% MeOH)로 정제하여, 4'-플루오로-5'-하이드록시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온 (1.90 g, 36%)을 베이지색 고체로서 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): 1.39-1.43 (m, 2H), 1.70-1.73 (m, 2H), 6.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.4 Hz, 8.4 Hz, 1H), 9.29 (s, 1H), 10.43 (br s, 1H) ppm. LC-MS: C10H8FNO2 [M+H]+: 194
DIPEA (1.93 mL, 11.7 mmol)를 무수 DMF (55 mL) 중 4'-플루오로-5'-하이드록시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온 (1.13 g, 5.85 mmol) 및 1,3-디클로로-2-플루오로-5-니트로벤젠 (1.23 g, 5.85 mmol)의 용액에 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 22 시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 물 (300 mL)로 희석하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하였다. 고체를 AcOEt에 용해시키고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조시켜, 5'-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-4'-플루오로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온 (2.02 g, 90%)을 분홍색 고체로서 제공하고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz): 1.49-1.53 (m, 2H), 1.84-1.88 (m, 2H), 6.53-6.63 (m, 2H), 8.53 (s, 2H), 10.72 (br s, 1H) ppm. LC-MS: C16H9Cl2FN2O4 [M-H]-: 381
Fe (4.71 g, 84.43 mmol)를 EtOH (115 mL) 및 물 (64 mL) 중 5'-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-4'-플루오로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온 (6.47 g, 16.89 mmol) 및 NH4Cl (9.03 g, 168.86 mmol)의 용액에 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 가열을 정지하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 완전한 전환에 도달하기 위해 70℃에서 가열을 1 시간 동안 재개하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드 위에서 여과하고, 여과액을 AcOEt (400 mL)로 희석하였다. 유기 상을 염수 (2x)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조시켜, 5'-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-4'-플루오로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온 (5.8 g, 97%)을 베이지색 고체로서 제공하고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz): 1.46-1.49 (m, 2H), 1.81-1.85 (m, 2H), 5.65 (br s, 2H), 6.35 (dd, J = 8.7 Hz, 8.7 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.70 (s, 2H), 10.61 (s, 1H) ppm. LC-MS: C16H11Cl2FN2O2 [M+H]+: 353
THF (3.4 mL, 3.4 mmol) 중 LiHMDS 1 M을 무수 THF (4 mL) 중 에틸 5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카복실레이트 (134.3 mg, 0.85 mmol) 및 5'-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-4'-플루오로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온 (300 mg, 0.85 mmol)의 용액에 실온에서 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 다음, MeOH로 희석하고, 증발 건조시켰다. 조질의 생성물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (DCM 중 0% 내지 40% MeOH)로 정제하였다. 생성된 고체를 프렙. HPLC (물 [0.2% v/v NH3] 중 25% 내지 100% MeOH)로 정제하여, N-(3,5-디클로로-4-((4'-플루오로-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드 (40)(197 mg, 50%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): 1.47-1.50 (m, 2H), 1.84-1.87 (m, 2H), 6.42 (dd, J = 8.5 Hz, 8.5 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.12 (s, 2H), 10.62 (br s, 1H), 10.66 (s, 1H) ppm. LC-MS: C19H11Cl2FN4O5 [M+H]+: 465.
실시예 41. 화합물 41의 제조
물 (115 mL) 중 NaNO2 (0.82 g, 11.89 mmol)의 용액을 진한 HCl (50 mL, 598.51 mmol), 아세트산 (150 mL) 및 물 (115 mL) 중 5'-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-4'-플루오로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온 (2 g, 5.66 mmol)의 용액에 0℃에서 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 동시에, 물 (140 mL) 및 피리딘 (48 mL) 중 에틸 N-(2-시아노아세틸)카바메이트 (1.33 g, 8.49 mmol)의 용액을 0℃에서 15 분 동안 교반하였다. 제1 반응 혼합물을 제2 반응 혼합물에 빠르게 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하고, 이때 물 (110 mL) 및 피리딘 (35 mL) 중 여분의 에틸 N-(2-시아노아세틸)카바메이트 (0.97 g, 6.23 mmol)를 첨가하였다. 완전한 전환에 도달하기 위해 0℃에서 교반을 1 시간 동안 수행하였다. 반응 혼합물을 더 많은 물로 희석하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜, 에틸 (2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((4'-플루오로-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)하이드라진일리덴)아세틸)카바메이트 (2.95 g, quant.)를 밝은 주황색 고체로서 제공하고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다. LC-MS: C22H16Cl2FN5O5 [M+H]+: 520.
소듐 아세테이트 (1.86 g, 0.023 mol)를 아세트산 (50 mL) 중 에틸 (2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((4'-플루오로-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)하이드라진일리덴)아세틸)카바메이트 (2.95 g, 0.0057 mol)의 용액에 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 물 (500 mL)을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하여, 2-(3,5-디클로로-4-((4'-플루오로-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 (2.43 g, 90%)을 황색 고체로서 제공하고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz): 1.48-1.53 (m, 2H), 1.83-1.88 (m, 2H), 6.50 (dd, J = 8.5 Hz, 8.5 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.81 (s, 2H), 10.69 (s, 1H), 13.29 (br s, 1H) ppm. LC-MS: C20H10Cl2FN5O4 [M-H]-: 472.
KOH (2.87 g, 51.24 mmol)를 물 (24 mL) 및 EtOH (24 mL) 중 2-(3,5-디클로로-4-((4'-플루오로-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 (2.43 g, 5.12 mmol)의 용액에 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 45 분 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 그런 다음, 반응 혼합물을 HCl (1 N, aq., 50 mL)로 희석하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜, 조질의 2-(3,5-디클로로-4-((4'-플루오로-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산 (2.54 g)을 제공하고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다. LC-MS: C20H11FCl2N4O6 [M-H]-: 491
트리에틸아민 (1.3 mL, 9.33 mmol) 및 디페닐 포스포릴 아지드 (1.92 g, 1.507 mL, 6.99 mmol)를 tert-부탄올 (34 mL) 중 2-(3,5-디클로로-4-((4'-플루오로-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산 (1.15 g, 2.33 mmol)의 용액에 N2 하에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 85℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (30 mL)로 켄칭하고, AcOEt (2x)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 포화 수성 NH4Cl 및 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조시켰다. 조질의 혼합물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (DCM 중 0% 내지 5% MeOH)로 정제하여, t-부틸 (2-(3,5-디클로로-4-((4'-플루오로-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-일)카바메이트 (0.76 g, 58%)를 주황색 고체로서 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz): 1.45 (s, 9H), 1.48-1.51 (m, 2H), 1.84-1.87 (m, 2H), 6.46 (dd, J = 8.5 Hz, 8.5 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.91 (s, 2H), 9.04 (s, 1H), 10.68 (br s, 1H), 12.60 (br s, 1H) ppm. LC-MS: C24H20FCl2N5O6 [M+H]+: 564
TFA (2.00 mL, 26.93 mmol)를 무수 DCM (17 mL) 중 t-부틸 (2-(3,5-디클로로-4-((4'-플루오로-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-일)카바메이트 (760 mg, 1.35 mmol)의 용액에 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 Na2CO3 (200 mL)로 켄칭하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하였다. 이 조질의 생성물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (DCM 중 2% 내지 10% MeOH)로 및 프렙. HPLC (물 [0.2% v/v NH3] 중 5% 내지 100% MeCN)로 정제하여, 6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((4'-플루오로-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 (41)(56 mg, 9%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): 1.48-1.51 (m, 2H), 1.84-1.87 (m, 2H), 6.43 (dd, J = 8.5 Hz, 8.5 Hz, 1H), 6.51 (br s, 2H), 6.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.91 (s, 2H), 10.70 (br s, 1H) ppm. LC-MS: C19H12FCl2N5O4 [M+H]+: 464
실시예 42. 화합물 42의 제조
t-BuONO (0.44 g, 0.51 mL, 4.25 mmol)를 무수 MeCN (9 mL) 중 5'-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-4'-플루오로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온 (1 g, 2.83 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론 (0.79 g, 3.11 mmol)의 용액에 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 3 일 동안 교반하였다. 여분의 비스(피나콜라토)디보론 (0.79 g, 3.11 mmol) t-BuONO (0.44 g, 0.509 mL, 4.25 mmol)를 첨가하고, 60℃에서 가열을 20 시간 동안 수행하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 조질의 생성물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (CyH 중 0% 내지 100% EA)로 정제하여, 5'-(2,6-디클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-4'-플루오로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온 (1.02 g, 78%)을 황색 오일로서 제공하였다. LC-MS: C16H9Cl2FNO2 [M+H]+: 464
Na2CO3 2 M (4.4 mL, 8.79 mmol)을 1,4-디옥산 (16 mL) 중 6-브로모-2-메틸-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 (0.54 g, 2.64 mmol), 5'-(2,6-디클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-4'-플루오로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온 (1.02 g, 2.2 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (0.16 g, 0.22 mmol)의 용액에 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 물 (80 mL)로 희석하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 포화 수성 NH4Cl 및 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조시켰다. 조질의 생성물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (DCM 중 0% 내지 5% MeOH)로 정제하였다. 생성된 고체를 EtOH로 배산하고, MeCN과 함께 공동-증발시켜, 6-(3,5-디클로로-4-((4'-플루오로-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-2-메틸-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 (42)(133 mg, 13%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 1.49-1.51 (m, 2H), 1.84-1.87 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 6.46 (dd, J = 8.5 Hz, 8.5 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.13 (s, 2H), 10.70 (s, 1H), 12.44 (br.s, 1H) ppm. LC-MS: C20H13Cl2FN4O4 [M+H]+: 463.
실시예 43. 화합물 43의 제조
물 (9.4 mL) 중 NaNO2 (0.37 g, 5.41 mmol)의 용액을 MeOH (40 mL), 물 (10 mL), 아세트산 (5 mL) 및 HCl 37% (5 mL) 중 5'-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-4'-클로로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온 (1 g, 2.705 mmol)의 용액에 0℃에서 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 테트라하이드록시디보론 (1.94 g, 21.64 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물 (100 mL)로 희석하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, AcOEt에 용해시켰다. 유기 용액을 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조시켜, (3,5-디클로로-4-((4'-클로로-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)보론산 (1.08 g, 100%)을 황색 고체로서 제공하고, 이를 그대로 사용하였다. LC-MS: C16H11BCl3NO4 [M-H]-: 396.
Na2CO3 2 M (5.42 mL, 10.84 mmol)을 1,4-디옥산 (20 mL) 중 6-브로모-2-메틸-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 (0.67 g, 3.25 mmol), (3,5-디클로로-4-((4'-클로로-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)보론산 (1.08 g, 2.71 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (0.2 g, 0.27 mmol)의 용액에 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 AcOEt로 희석하였다. 유기 상을 포화 수성 NH4Cl 및 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조시켰다. 조질의 혼합물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (DCM 중 0% 내지 7% MeOH)로 정제한다. 생성된 고체를 EtOH에서 배산한 다음, 역상 플래쉬 크로마토그래피 (물 [0.1% TFA] 중 5% 내지 100% MeCN)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 AcOEt (3x)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조시켰다. 생성된 고체를 EtOH 및 MeCN과 함께 공동-증발시켜, 6-(3,5-디클로로-4-((4'-클로로-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-2-메틸-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 (43)(69 mg, 5%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): 1.42-1.45 (m, 2H), 2.17-2.20 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 6.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.34 (s, 2H), 10.70 (s, 1H) ppm. LC-MS: C20H13Cl3N4O4 [M+H]+: 479.
실시예 44. 화합물 44의 제조
DIPEA (0.94 mL, 5.71 mmol)를 무수 DMF (8 mL) 중 5'-하이드록시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온 (500 mg, 2.85 mmol) 및 1-클로로-2-플루오로-5-니트로-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (695 mg, 2.85 mmol)의 용액에 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (CyH 중 0% 내지 70% AcOEt)로 정제하여, 5'-(2-클로로-4-니트로-6-(트리플루오로메틸)페녹시)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온 (280 mg, 25%)을 담-황색 고체로서 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): 1.44-1.49 (m, 2H), 1.50-1.55 (m, 2H), 6.62 (dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 10.51 (s, 1H) ppm. LC-MS: C17H10ClF3N2O4 [M+H]+: 399
철 (0.49 g, 8.69 mmol)을 EtOH (10 mL) 및 물 (10 mL) 중 5'-(2-클로로-4-니트로-6-(트리플루오로메틸)페녹시)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온 (0.69 g, 1.74 mmol) 및 NH4Cl (0.93 g, 17.39 mmol)의 용액에 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 18 시간 동안 교반하고, 이때 여분의 Fe (0.49 g, 8.69 mmol) 및 NH4Cl (0.93 g, 17.39 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 70℃에서 교반을 2 시간 동안 수행하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트의 패드 위에서 여과하고, 이를 EtOH로 헹구었다. 여과액을 감압 하에서 농축하여, EtOH를 제거하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여, 5'-(4-아미노-2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페녹시)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온 (359 mg, 56%)을 주황색 고체로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): 1.40-1.55 (m, 4H), 5.79 (br s, 2H), 6.37 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.75 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.91-7.30 (m, 2H), 10.40 (s, 1H) ppm. LC-MS: C17H12ClF3N2O2 [M+H]+: 369
LiHMDS (THF 중 1 M, 2.17 mL, 2.17 mmol)를 무수 THF (3 mL) 중 에틸 5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카복실레이트 (85.76 mg, 0.54 mmol) 및 5'-(4-아미노-2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페녹시)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온 (200 mg, 0.54 mmol)의 용액에 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 MeOH로 희석하고, 증발 건조시킨 다음, 실리카 플래쉬 크로마토그래피 (DCM 중 0% 내지 20% 메탄올)로 및 프렙. HPLC (물 [0.2% v/v NH3] 중 10% 내지 100% MeCN)로 정제하여, N-(3-클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드 (44)(75 mg, 29%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): 1.41-1.47 (m, 2H), 1.51-1.58 (m, 2H), 6.47 (dd, J = 8.4 Hz, 2.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 10.45 (s, 1H), 11.37 (s, 1H), 13.44 (br s, 1H) ppm. LC-MS: C20H12ClF3N4O5 [M+H]+: 481
실시예 45. 화합물 45의 제조
비스(피나콜라토)디보론 (17.9 g, 70.49 mmol), 포타슘 아세테이트 (13.8 g, 140.61 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (3.43 g, 4.69 mmol)를 무수 디옥산 (250 mL) 중 5-브로모-1H,2H,3H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온 (10 g, 46.94 mmol)의 용액에 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 펜탄에서 배산하여, 자주색 고체를 제공하고, 이를 DCM/MeOH (5:1)에서 배산하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조시켰다. 조질의 생성물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (DCM 중 0% 내지 5% MeOH)로 정제하여, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3-디하이드로-2H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온 (7.85 g, 64%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): 1.28 (s, 12H), 3.53 (s, 2H), 7.67 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.54 (s, 2H) 11.14 (s, 1H) ppm. LC-MS: C13H17BN2O3 [M+H]+: 261
H2O (116 mL) 중 옥소(소디오퍼옥시)보란 사수화물 (6.093 g, 39.6 mmol)의 용액을 THF (231 mL) 중 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3-디하이드로-2H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온 (5.15 g, 19.8 mmol)의 용액에 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 톨루엔을 첨가하고, 혼합물을 증발 건조시켜, 5-하이드록시-1,3-디하이드로-2H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온 (2.97 g, 100%)을 짙은 갈색 고체로서 제공하고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다. LC-MS: C7H6N2O2 [M+H]+: 151
1,3-디클로로-2-플루오로-5-니트로벤젠 (2.08 g, 9.9 mmol)을 무수 DMF (110 mL) 중 5-하이드록시-1,3-디하이드로-2H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온 (2.97 g, 19.8 mmol)의 용액에 0℃에서 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이때 여분의 1,3-디클로로-2-플루오로-5-니트로벤젠 (1.04 g, 4.95 mmol)을 첨가하고, 교반을 0℃에서 4 시간 동안 수행하였다. 1,3-디클로로-2-플루오로-5-니트로벤젠 (1.04 g, 4.95 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NaHCO3로 희석하고, EA (3x)로 추출하였다. 수성 상을 EA/iPrOH (85:15)로 2 회 재-추출하였다. 유기 층을 조합하고, 염수 (2x)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조시켰다. 조질의 혼합물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피 (DCM 중 0% 내지 2% MeOH)로 정제하여, 5-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-1,3-디하이드로-2H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온 (3.16 g, 47%)을 주황색 고체로서 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): 3.56 (s, 2H), 7.35 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.54 (s, 2H) 11.00 (s, 1H) ppm. LC-MS: C13H7Cl2N3O4 [M+H]+: 340
에테닐디페닐설파늄 트리플루오로메탄설포네이트 (947 mg, 2.61 mmol)를 무수 DMF (10 mL) 중 5-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-1,3-디하이드로-2H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온 (741 mg, 2.18 mmol) 및 아연 트리플레이트 (792 mg, 2.18 mmol)의 용액에 첨가하였다. 2 분의 교반 후, DBU (995 mg, 6.54 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EA/iPrOH (85:15)로 추출하였다. 유기 층을 물 (3x) 및 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조시켰다. 조질의 혼합물을 펜탄으로 배산하여, 디페닐 설파이드를 제공하고, 실리카 겔 상의 크로마토그래피 (DCM 중 0 내지 5% MeOH)로 정제하여, 5'-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-2'(1'H)-온 (564 mg, 71%)을 담황색 고체로서 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): 1.50-1.55 (m, 2H), 1.63-1.68 (m, 2H), 7.25 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.54 (s, 2H) 11.19 (s, 1H) ppm. LC-MS: C15H9Cl2N3O4 [M+H]+: 366
Fe (381 mg, 6.83 mmol)를 EtOH (10 mL) 및 물 (5 mL) 중 5'-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-2'(1'H)-온 (500 mg, 1.37 mmol) 및 NH4Cl (730.4 mg, 13.66 mmol)의 용액에 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트의 패드 위에서 여과하고, 여과액을 증발 건조시켰다. 잔류물을 EA/iPrOH (85:15)에서 재구성하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조시켜, 5'-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-2'(1'H)-온 (152 mg, 33%)을 황색 고체로서 제공하고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다. LC-MS: C15H11Cl2N3O2 [M+H]+: 336
물 (9 mL) 중 NaNO2 (65.51 mg, 0.95 mmol)의 용액을 HCl 37% (3.92 mL, 47.79 mmol), 아세트산 (12 mL) 및 물 (9 mL) 중 5'-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-2'(1'H)-온 (152 mg, 0.45 mmol)의 용액에 0℃에서 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 40 분 동안 교반하였다. 동시에, 물 (11 mL) 및 피리딘 (4 mL) 중 에틸 N-(2-시아노아세틸)카바메이트 (105.9 mg, 0.68 mmol)의 용액을 0℃에서 15 분 동안 교반하였다. 제1 반응 혼합물을 제2 반응 혼합물에 빠르게 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 40 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜, 에틸 (2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5'-일)옥시)페닐)하이드라진일리덴) 아세틸)카바메이트 (221 mg, 97%)를 황색 고체로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS: C21H16Cl2N6O5 [M+H]+: 503
소듐 아세테이트 (144 mg, 1.8 mmol)를 아세트산 (4.2 mL) 중 (2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5'-일)옥시)페닐)하이드라진일리덴)아세틸)카바메이트 (221 mg, 0.4 mmol)의 용액에 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 0℃에서 냉각시키고, 물을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜, 2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 (115 mg, 57%)을 주황색 고체로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.50-1.55 (m, 2H), 1.67-1.72 (m, 2H), 7.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.79 (s, 2H), 11.17 (s, 1H), 11.95 (s, 1H) ppm. LC-MS: C19H10Cl2N6O4 [M+H]+: 457
KOH (1202 mg, 21.43 mmol)를 물 (10 mL) 및 EtOH (10 mL) 중 2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 (490 mg, 1.072 mmol)의 용액에 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 25 분 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 HCl 37%로 pH ~6로 중화하고, pH 6의 완충 용액으로 희석하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜, 2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산 (459 mg, 90%)을 밝은 주황색 고체로서 제공하고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다. LC-MS: C19H11Cl2N5O6 [M-H]-: 474
Et3N (0.077 mL, 0.55 mmol) 및 디페닐 포스포릴 아지드 (114.42 mg, 0.09 mL, 0.42 mmol)를 t-부탄올 (2 mL) 중 2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산 (66 mg, 0.14 mmol)의 용액에 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 켄칭하고, EA로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조시켰다. 조질의 혼합물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피 (DCM 중 0% 내지 50% [MeOH/NH4OH (9:1)])로 정제하여, t-부틸 (2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-일)카바메이트 (23 mg, 30%)를 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS: C23H20Cl2N6O6 [M+H]+: 547
무수 DCM (6 mL) 중 t-부틸 (2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-일)카바메이트 (47 mg, 0.086 mmol) 및 TFA (0.26 mL)의 용액을 실온에서 5 일 동안 N2 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 켄칭하고, EA/iPrOH (85:15)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조시켰다. 조질의 생성물을 프렙. HPLC (C18 컬럼, 물 [0.2% v/v NH3] 중 10 내지 100% MeCN)로 정제하여, 6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 (7 mg, 18%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): 1.49 - 1.55 (m, 2H), 1.66 - 1.71 (m, 2H), 6.43 (s, 2H), 7.22 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.92 (s, 2H), 11.14 (s, 1H), 12.17 (br s, 1H) ppm. LC-MS: C18H12Cl2N6O4 [M+H]+: 447
LC-MS 방법
생물학적 검정
THR 생화학적 검정 (검정 1)
제조업체의 프로토콜 (Invitrogen)에 대한 약간의 최적화된 변형을 갖는 TR-FRET 갑상선 수용체 베타 보조활성자 검정을 사용하였다. 검정은 테르븀-표지된 항-GST 항체, 글루타티온-S-트랜스퍼라제 (GST) 태깅된 인간 갑상선 수용체, 베타 또는 알파, 리간드-결합 도메인 (LBD) 및 플루오레세인 표지된 SRC2-2 보조활성자 펩티드를 사용한다. 항체는 작용제가 또한 결합하는 LBD와 상호작용하여, SRC2-2 보조활성자 펩티드에 대한 증가된 친화도를 초래하여 수용자 형광단의 에너지 전달 및 495 nm로부터 520 nm로의 FRET 방출 이동을 유발한다. 에너지 전달은 플루오레세인 수용자의 형광 방출의 증가 및 테르븀 공여자의 형광 방출의 감소로서 검출되었다. 검정을 20 μL의 최종 부피의 384-웰 흑색 플레이트에서 수행하였다. DMSO (1%의 최종 DMSO 농도)에서 다양한 테스트 작용제의 연속 희석을 수행하고, 테스트 플레이트에 첨가하였다. 갑상선 수용체 베타 LBD를 1 nM의 최종 농도로 플레이트에 첨가한 후, 각각 200 nM 및 2 nM의 최종 농도의 플루오레세인 표지된 SRC2-2 보조활성자 펩티드 및 테르븀-표지된 항-GST 항체의 혼합물을 첨가하였다. 검정을 광으로부터 보호된 rt에서 1 시간 동안 항온처리하였다. 그런 다음, TR-FRET를 495 nm 및 520 nm의 방출 필터와 함께 340 nm의 여기 파장을 사용하여 Victor 멀티라벨 판독기 (Perkin Elmer)에서 측정하였다. 검정을 세기의 비율 (520:495) 및 생성된 활성화 곡선을 표현함으로써 정량화하였으며; EC50 값을 GraphPadTM Prism 8.0에서 S자형 용량 반응 (가변 기울기) 방정식을 사용하여 생성하였다.
본원에 기재된 화합물은 표 1에 나타낸 바와 같이 THR-베타 작용제로서 활성이며, 여기서 검정 1의 경우: 'A'는 EC50 <50 nM을 나타내고, 'B'는 ≥50 nM 및 <250 nM의 EC50을 나타내고, 'C'는 EC50 ≥250 nM 및 <1000 nM을 나타내고, 'D'는 EC50 ≥1000 nM 및 <25000 nM을 나타내고, 'E'는 EC50 >25000 nM을 나타낸다.
NASH의 식이-유도된 비만 (DIO) 마우스 모델
C57BL/6J 마우스에 비만을 유도하기 위해 10 주 동안 고-지방 식이를 공급하고, 섬유증을 유도하기 위해 추가적인 4 주 동안 탄소 테트라클로라이드 (CCl4)를 매주 2 회 복강내 주사하였다. 일반 식이를 공급한 마우스는 건강한 대조군으로서 사용된다. CCl4 투약과 동시에, 마우스는 28 일 동안 1 일 1 회 경구 위관 영양법에 의해 투여되는 비히클 또는 본원에 개시된 화합물로 치료된다. 약물 노출은 야윈 수컷 C57BL/6J 마우스에서 별도의 실험으로 측정된다. NASH 연구에서 마우스의 간을 수확하고, RNA 시퀀싱을 사용하여 간에서 조직학 및 전체 전사체 분석에 의해 간 지방증 및 섬유증에 대해 평가한다. TRβ-조절된 유전자의 발현을 모니터링함으로써 표적 참여(target engagement)를 확인한다.
인간 임상 연구: NASH
무작위화된, 이중-맹검된, 위약-대조 연구에서, 성인 환자 (생검으로 확인된 NASH (섬유증 단계 1-3) 및 MRI-양성자 밀도 지방 분율 (MRI-PDFF)에 의해 판정될 때 기준선에서 10% 이상의 간 지방 분율을 가짐)에 본원에 개시된 화합물 또는 위약이 투여된다. 12 주차 및 36 주차에 일련의 간 지방 측정치를 수득하고, 36 주차에 제2 간 생검을 수득한다. 일차 엔드포인트는 기준선 및 12 주차 MRI-PDFF 둘 모두를 갖는 환자에서의 12 주차에서 위약과 비교한 MRI-PDFF 판정된 간 지방의 상대적인 변화이다.
참고문헌:
실시양태
실시양태 1. 하기의 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
여기서,
Q1은 N 또는 CR12이고;
Q2, Q3 및 Q4는 각각 독립적으로 N 또는 CR13이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬 및 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 선택되거나;
R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 사이클로프로필 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C3-C6 사이클릭 고리를 형성하거나;
R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 사이클로프로필 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 폴리사이클릭 고리를 형성하고;
R3 및 R4는 독립적으로 할로겐, -CN, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C1-C2 알콕시, 임의로 치환된 C2-C3 알케닐 및 사이클로프로필로부터 선택되고;
R5는 H, 할로겐, -CN, 임의로 치환된 C1-C3 알킬 및 임의로 치환된 C1-C2 알콕시로부터 선택되거나;
R4 및 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 4-, 5- 또는 6-원 부분 불포화된 카보사이클릭 고리; 4-, 5- 또는 6-원 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리; C6-C10 아릴 고리; 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하며; 여기서 R4 및 R5에 의해 형성된 전술한 고리 각각은 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 임의로 치환되고;
R6는 다음으로부터 선택되고:
R7은 H 또는 C1-C3 알킬이고;
R8은 H 또는 C1-C3 알킬이고;
R9는 H, -CN, -CH3 및 -NH2로부터 선택되며;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, F 또는 C1-C3 알킬이거나;
R10 및 R11은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 임의로 치환된 C3-C4 비-방향족 카보사이클릭 고리를 형성하고;
R12는 H, 할로겐, -CN, 임의로 치환된 C1-C3 알콕시 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이거나;
R12, 및 R1 및 R2 중 하나는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 할로겐, C1-C3 알킬 또는 C1-C2 알콕시로 임의로 치환된 C5-C7 부분 불포화된 카보사이클릭 고리, 또는 부분 불포화된 폴리사이클릭 고리를 형성하고;
R13은 H, 할로겐, -CN, -OCH3 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
X는 O 또는 CH2이며;
여기서 하나 이상의 탄소 원자에 부착되는 0 내지 10 개의 수소 원자는 중수소 원자(들)로 대체되고;
단:
R9이 CN이고 Q1, Q2, Q3 및 Q4가 모두 CH인 경우, R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 C3-C6 사이클릭 고리 또는 폴리사이클릭 고리를 형성하며, 여기서 C3-C6 사이클릭 고리 및 폴리사이클릭 고리는 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 사이클로프로필 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 R10 및 R11이 존재하는 경우, R11 및 R5는 모두 H일 수 없으며;
화합물은 다음으로부터 선택되지 않음:
2-(3,5-디클로로-4-((5,5-디메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[2,3-c]피리다진-3-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((3,3-디메틸-2-옥소인돌린-5-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((3-이소프로필-3-메틸-2-옥소인돌린-5-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로헥산-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)메틸)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
6-아미노-2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌린]-5'-일)메틸)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)메틸)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)메틸)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)메틸)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴; 및
2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴.
실시양태 2. 하기 화학식 (IA)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
여기서
Q1은 N 또는 CR12이고;
Q2, Q3 및 Q4는 각각 독립적으로 N 또는 CR13이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬 및 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 선택되거나;
R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 C1-C3 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C3-C6 사이클릭 고리를 형성하거나;
R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 C1-C3 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 폴리사이클릭 고리를 형성하고;
R3 및 R4는 독립적으로 할로겐, -CN, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C1-C2 알콕시, 임의로 치환된 C2-C3 알케닐 및 사이클로프로필로부터 선택되고;
R5는 H, 할로겐, -CN, 임의로 치환된 C1-C3 알킬 및 임의로 치환된 C1-C2 알콕시로부터 선택되거나;
R4 및 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 4-, 5- 또는 6-원 부분 불포화된 카보사이클릭 고리; 4-, 5- 또는 6-원 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리; C6-C10 아릴 고리; 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하며; 여기서 R4 및 R5에 의해 형성된 전술한 고리 각각은 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 임의로 치환되고;
R6는 다음으로부터 선택되고:
R7은 H 또는 C1-C3 알킬이고;
R8은 H 또는 C1-C3 알킬이고;
R9은 H, -CN, -CH3 및 -NH2로부터 선택되고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, F 또는 C1-C3 알킬이거나;
R10 및 R11은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 임의로 치환된 C3-C4 비-방향족 카보사이클릭 고리를 형성하고;
R12는 H, 할로겐, -CN, 임의로 치환된 C1-C3 알콕시 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이거나;
R12, 및 R1 및 R2 중 하나는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 할로겐, C1-C3 알킬 또는 C1-C2 알콕시로 임의로 치환된 C5-C7 부분 불포화된 카보사이클릭 고리, 또는 부분 불포화된 폴리사이클릭 고리를 형성하고;
R13은 H, 할로겐, -CN, -OCH3 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
X는 O 또는 CH2이며;
여기서 하나 이상의 탄소 원자에 부착되는 0 내지 10 개의 수소 원자는 중수소 원자(들)로 대체되고;
단:
R9가 CN이고 Q1, Q2, Q3 및 Q4가 모두 CH인 경우, R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 C3-C6 사이클릭 고리 또는 폴리사이클릭 고리를 형성하며, 여기서 C3-C6 사이클릭 고리 및 폴리사이클릭 고리는 C1-C3 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환되며;
R10 및 R11이 존재하는 경우, R10, R11 및 R5는 모두 H일 수 없으며;
화합물은 다음으로부터 선택되지 않음:
2-(3,5-디클로로-4-((5,5-디메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[2,3-c]피리다진-3-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((3,3-디메틸-2-옥소인돌린-5-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((3-이소프로필-3-메틸-2-옥소인돌린-5-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로헥산-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌린]-5'-일)메틸)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)메틸)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온; 및
2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)메틸)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온.
실시양태 3. 실시양태 1 또는 실시양태 2에 있어서, 여기서 Q1, Q2 및 Q3 중 하나 이상이 N인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 4. 실시양태 1 또는 실시양태 2에 있어서, 여기서 Q1이 N인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 5. 실시양태 1 또는 실시양태 2에 있어서, 여기서 Q2가 N인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 6. 실시양태 1 또는 실시양태 2에 있어서, 여기서 Q3가 N인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 7. 실시양태 1 또는 실시양태 2에 있어서, 여기서 Q1이 CR12인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 8. 실시양태 1 또는 실시양태 2에 있어서, 여기서 Q1이 CR12이고, Q2 및 Q3가 둘 모두 CR13인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 9. 실시양태 1, 2, 4, 또는 6-8 중 어느 하나에 있어서, 여기서 Q2가 CH인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 10. 실시양태 1, 2, 7 또는 8 중 어느 하나에 있어서, 여기서 Q1, Q2 및 Q3가 모두 CH인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 11. 실시양태 1-10 중 어느 하나에 있어서, 여기서 Q4가 N인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 12. 실시양태 1-10 중 어느 하나에 있어서, 여기서 Q4가 CR13인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 13. 실시양태 1-10 중 어느 하나에 있어서, 여기서 Q4가 CH인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 14. 실시양태 1-13 중 어느 하나에 있어서, 여기서 R3 및 R4가 각각 독립적으로 할로겐; -CN; 할로겐 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬; 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C2 알콕시; 및 할로겐 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C2-C3 알케닐; 및 사이클로프로필로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 15. 실시양태 1-13 중 어느 하나에 있어서, 여기서 R3 및 R4가 각각 독립적으로 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 16. 실시양태 1-13 중 어느 하나에 있어서, 여기서 R3 및 R4가 둘 모두 할로겐인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 17. 실시양태 1-13 중 어느 하나에 있어서, 여기서 R3 및 R4가 둘 모두 -Cl인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 18. 실시양태 1-13 중 어느 하나에 있어서, 여기서 R3 및 R4가 둘 모두 메틸인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 19. 실시양태 1-19 중 어느 하나에 있어서, 여기서 R5가 H; 할로겐; -CN; 할로겐 및 C1-C2 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬; 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C2 알콕시인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 20. 실시양태 1-19 중 어느 하나에 있어서, 여기서 R5가 수소 또는 C1-C3 알킬인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 21. 실시양태 1-19 중 어느 하나에 있어서, 여기서 R5가 수소인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 22. 실시양태 1-21 중 어느 하나에 있어서, 여기서 R6가 인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 23. 실시양태 1-21 중 어느 하나에 있어서, 여기서 R6가 인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 24. 실시양태 23에 있어서, 여기서 R8이 H인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 25. 실시양태 23에 있어서, 여기서 R8이 C1-C3 알킬인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 26. 실시양태 23에 있어서, 여기서 R8이 CH3인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 27. 실시양태 1-21 중 어느 하나에 있어서, 여기서 R6가 인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 28. 실시양태 27에 있어서, 여기서 R9이 -CN 또는 -NH2인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 29. 실시양태 27에 있어서, 여기서 R9이 -NH2인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 30. 실시양태 27에 있어서, 여기서 R9이 H인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 31. 실시양태 27에 있어서, 여기서 R9이 CH3인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 32. 실시양태 1-22 중 어느 하나에 있어서, 여기서 R6가 인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 33. 실시양태 1-32 중 어느 하나에 있어서, 여기서 R7이 H인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 34. 실시양태 1-2, 5-9, 또는 11-33 중 어느 하나에 있어서, 여기서 R12가 H, 할로겐 또는 C1-C6 알킬인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 35. 실시양태 1-2, 5-9, 또는 11-33 중 어느 하나에 있어서, 여기서 R12가 H, F 또는 C1-C6 알킬인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 36. 실시양태 1-2, 5-9, 또는 11-33 중 어느 하나에 있어서, 여기서 R12가 H인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 37. 실시양태 1-2, 5-9, 또는 11-33 중 어느 하나에 있어서, 여기서 R12가 F인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 38. 실시양태 1-2, 5-9, 또는 11-33 중 어느 하나에 있어서, 여기서 R12가 Cl인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 39. 실시양태 1-2, 5-9, 또는 11-33 중 어느 하나에 있어서, 여기서 R12가 CH3인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 40. 실시양태 1-2, 5-9, 또는 11-33 중 어느 하나에 있어서, 여기서 R12가 H, 할로겐, -CN, C1-C3 알콕시 또는 C1-C6 알킬이며; 여기서 C1-C3 알콕시 또는 C1-C6 알킬이 1-5 개의 할로겐으로 임의로 치환되는, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 41. 실시양태 1-2, 5-9, 또는 11-33 중 어느 하나에 있어서, 여기서 R12가 1-3 개의 할로겐으로 임의로 치환된, C1-C3 알킬인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 42. 실시양태 1-2, 5-9, 또는 11-33 중 어느 하나에 있어서, 여기서 R12가 CF3인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 43. 실시양태 1-42 중 어느 하나에 있어서, 여기서 R1 및 R2가 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 C1-C3 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C3-C4 사이클릭 고리를 형성하는, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 44. 실시양태 1-42 중 어느 하나에 있어서, 여기서 R1 및 R2가 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 C1-C3 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C3-C6 사이클릭 고리를 형성하며; 여기서 C3-C6 사이클릭 고리의 단일 탄소가 1 개 이하의 할로겐 원자를 함유하는, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 45. 실시양태 1-42 중 어느 하나에 있어서, 여기서 R1 및 R2가 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 비치환된 C3-C6 사이클릭 고리를 형성하는, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 46. 실시양태 1, 2, 또는 11-33 중 어느 하나에 있어서, 여기서 Q1이 CR12이고, R12, 및 R1 및 R2 중 하나가 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, C5-C7 부분 불포화된 카보사이클릭 고리 또는 부분 불포화된 폴리사이클릭 고리를 형성하는, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 47. 실시양태 1, 2, 또는 11-33 중 어느 하나에 있어서, 여기서 Q1이 CH이고, Q2 및 Q3가 N이고, R1 및 R2가 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 C3-C6 사이클릭 고리 또는 폴리사이클릭 고리를 형성하며, 여기서 C3-C6 사이클릭 고리 및 폴리사이클릭 고리가 C1-C3 알킬, 사이클로프로필 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 48. 실시양태 1-2, 4, 7, 8, 12, 또는 14-47 중 어느 하나에 있어서, 여기서 R13이 독립적으로 H, F, -CN, -OCH3 및 C1-C3 알킬로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 49. 실시양태 1-2, 4, 7, 8, 12, 또는 14-47 중 어느 하나에 있어서, 여기서 R13이 H인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 50. 실시양태 1-2, 4, 7, 8, 12 중 어느 하나에 있어서, 여기서 R13이 CH3인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 51. 실시양태 1-50 중 어느 하나에 있어서, 여기서 X가 O인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 52. 실시양태 1-50 중 어느 하나에 있어서, 여기서 X가 CH2인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 53. 실시양태 1 또는 실시양태 2에 있어서, 여기서 하기 화학 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
.
실시양태 54. 실시양태 1 또는 실시양태 2에 있어서, 여기서 하기 화학 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
.
실시양태 55. 실시양태 1 또는 실시양태 2에 있어서, 여기서 하기 화학 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
.
실시양태 56. 실시양태 1 또는 실시양태 2에 있어서, 여기서 하기 화학 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
.
실시양태 57. 실시양태 1 또는 실시양태 2에 있어서, 여기서 하기 화학 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
.
실시양태 58. 실시양태 1 또는 실시양태 2에 있어서, 여기서 하기 화학 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
.
실시양태 59. 실시양태 1 또는 실시양태 2에 있어서, 여기서 하기 화학 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
.
실시양태 60. 실시양태 1 또는 실시양태 2에 있어서, 여기서 하기 화학 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
.
실시양태 61. 실시양태 53, 55, 57 또는 59 중 어느 하나에 있어서, 여기서 Q1, Q2 및 Q3 중 하나 이상이 N인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 62. 실시양태 53, 55, 57 또는 59 중 어느 하나에 있어서, 여기서 Q1이 N인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 63. 실시양태 53, 55, 57 또는 59 중 어느 하나에 있어서, 여기서 Q2가 N인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 64. 실시양태 53, 55, 57 또는 59 중 어느 하나에 있어서, 여기서 Q3가 N인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 65. 실시양태 53, 55, 57 또는 59 중 어느 하나에 있어서, 여기서 Q1이 CR12인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 66. 실시양태 53, 55, 57 또는 59 중 어느 하나에 있어서, 여기서 Q1이 CR12이고, Q2 및 Q3가 둘 모두 CR13인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 67. 실시양태 66에 있어서, 여기서 Q2가 CH인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 68. 실시양태 66에 있어서, 여기서 Q1, Q2 및 Q3가 모두 CH인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 69. 실시양태 53, 55, 57, 59, 또는 61-68 중 어느 하나에 있어서, 여기서 Q4가 N인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 70. 실시양태 53, 55, 57, 59, 또는 61-68 중 어느 하나에 있어서, 여기서 Q4가 CR13인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 71. 실시양태 70에 있어서, 여기서 Q4가 CH인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 72. 실시양태 53-71 중 어느 하나에 있어서, 여기서 R3 및 R4가 각각 독립적으로 할로겐; -CN; 할로겐 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬; 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C2 알콕시; 및 할로겐 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C2-C3 알케닐; 및 사이클로프로필로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 73. 실시양태 53-71 중 어느 하나에 있어서, 여기서 R3 및 R4가 각각 독립적으로 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 74. 실시양태 53-71 중 어느 하나에 있어서, 여기서 R3 및 R4가 둘 모두 할로겐인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 75. 실시양태 53-71 중 어느 하나에 있어서, 여기서 R3 및 R4가 둘 모두 -Cl인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 76. 실시양태 53-71 중 어느 하나에 있어서, 여기서 R3 및 R4가 둘 모두 메틸인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 77. 실시양태 53-76 중 어느 하나에 있어서, 여기서 R5가 H; 할로겐; -CN; 할로겐 및 C1-C2 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬; 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C2 알콕시인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 78. 실시양태 53-76 중 어느 하나에 있어서, 여기서 R5가 수소 또는 C1-C3 알킬인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 79. 실시양태 53-76 중 어느 하나에 있어서, 여기서 R5가 수소인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 80. 실시양태 53-79 중 어느 하나에 있어서, 여기서 R7이 H인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 81. 실시양태 53, 55, 57, 59, 63-67, 또는 69-80 중 어느 하나에 있어서, 여기서 R12가 H, 할로겐 또는 C1-C6 알킬인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 82. 실시양태 53, 55, 57, 59, 63-67, 또는 69-80 중 어느 하나에 있어서, 여기서 R12가 H, F 또는 C1-C6 알킬인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 83. 실시양태 53, 55, 57, 59, 63-67, 또는 69-80 중 어느 하나에 있어서, 여기서 R12가 H인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 84. 실시양태 53, 55, 57, 59, 63-67, 또는 69-80 중 어느 하나에 있어서, 여기서 R12가 F인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 85. 실시양태 53, 55, 57, 59, 63-67, 또는 69-80 중 어느 하나에 있어서, 여기서 R12가 Cl인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 86. 실시양태 53, 55, 57, 59, 63-67, 또는 69-80 중 어느 하나에 있어서, 여기서 R12가 CH3인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 87. 실시양태 53, 55, 57, 59, 63-67, 또는 69-80 중 어느 하나에 있어서, 여기서 R12가 H, 할로겐, -CN, C1-C3 알콕시 또는 C1-C6 알킬이며; 여기서 C1-C3 알콕시 또는 C1-C6 알킬이 1-5 개의 할로겐으로 임의로 치환되는, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 88. 실시양태 53, 55, 57, 59, 63-67, 또는 69-80 중 어느 하나에 있어서, 여기서 R12가 1-3 개의 할로겐으로 임의로 치환된, C1-C3 알킬인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 89. 실시양태 53, 55, 57, 59, 63-67, 또는 69-80 중 어느 하나에 있어서, 여기서 R12가 CF3인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 90. 실시양태 53-89 중 어느 하나에 있어서, 여기서 R1 및 R2가 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 C1-C3 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C3-C4 사이클릭 고리를 형성하는, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 91. 실시양태 53-89 중 어느 하나에 있어서, 여기서 R1 및 R2가 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 C1-C3 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C3-C6 사이클릭 고리를 형성하며; 여기서 C3-C6 사이클릭 고리의 단일 탄소가 1 개 이하의 할로겐 원자를 함유하는, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 92. 실시양태 53-89 중 어느 하나에 있어서, 여기서 R1 및 R2가 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 비치환된 C3-C6 사이클릭 고리를 형성하는, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 93. 실시양태 53, 55, 57, 59, 69-80 중 어느 하나에 있어서, 여기서 Q1이 CR12이고, R12, 및 R1 및 R2 중 하나가 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, C5-C7 부분 불포화된 카보사이클릭 고리 또는 부분 불포화된 폴리사이클릭 고리를 형성하는, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 94. 실시양태 53, 55, 57, 59, 69-80 중 어느 하나에 있어서, 여기서 Q1이 CH이고, Q2 및 Q3가 N이고, R1 및 R2가 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 C3-C6 사이클릭 고리 또는 폴리사이클릭 고리를 형성하며, 여기서 C3-C6 사이클릭 고리 및 폴리사이클릭 고리가 C1-C3 알킬, 사이클로프로필 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 95. 실시양태 53, 55, 57, 59, 또는 62-93 중 어느 하나에 있어서, 여기서 R13이 독립적으로 H, F, -CN, -OCH3, 및 C1-C3 알킬로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 96. 실시양태 53, 55, 57, 59, 또는 62-93 중 어느 하나에 있어서, 여기서 R13이 H인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 97. 실시양태 53, 55, 57, 59, 또는 62-93 중 어느 하나에 있어서, 여기서 R13이 CH3인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 98. 실시양태 53-97 중 어느 하나에 있어서, 여기서 X가 O인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 99. 실시양태 53-97 중 어느 하나에 있어서, 여기서 X가 CH2인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 100. 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
4-([3,3-디메틸-2-옥소-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일]메틸)-2,3,5-트리메틸페녹시아세트산;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(4-메틸-5-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)바이사이클로[4.2.0]옥탄-2-일)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
2-((4-메틸-5-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)바이사이클로[4.2.0]옥탄-2-일)옥시)아세트산;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2,2-디메틸-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((1'-메틸-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
2-(4-((3,3-디플루오로-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)메틸)-3,5-디메틸페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((3,3-디플루오로-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((4'-플루오로-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로부탄-1,3'-피롤로[3,2-b]피리딘]-5'-일)메틸)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((4'-메틸-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((7'-플루오로-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
2-(4,6-디메틸-5-((2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)메틸)피리딘-2-일)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
2-(3,5-디클로로-4-((3,3-디플루오로-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
2-(3,5-디클로로-4-((2,2-디플루오로-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)메틸)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)메틸)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디메틸-4-{2'-옥소-1'H-스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-5'-일메틸}페닐)-4H-1,2,4-트리아진-3,5-디온;
2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
2-(2,3,5-트리메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)메틸)페녹시)아세트산;
2-(3,5-디클로로-4-((2,2-디플루오로-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2,2-디플루오로-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
3-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
N-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드;
2-(3,5-디메틸-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로벤조[cd]인돌-6-일)메틸)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
6-아미노-2-(3,5-디메틸-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로벤조[cd]인돌-6-일)메틸)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
2-(3,5-디클로로-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로벤조[cd]인돌-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로벤조[cd]인돌-6-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
2-((3,5-디클로로-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로벤조[cd]인돌-6-일)옥시)페닐)아미노)-2-옥소아세트산;
에틸 2-((3,5-디클로로-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로벤조[cd]인돌-6-일)옥시)페닐)아미노)-2-옥소아세테이트;
N-(3,5-디클로로-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로벤조[cd]인돌-6-일)옥시)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드;
6-(3,5-디클로로-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로벤조[cd]인돌-6-일)옥시)페닐)-2-메틸-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
3-((3,5-디클로로-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로벤조[cd]인돌-6-일)옥시)페녹시)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-(((3,5-디클로로-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로벤조[cd]인돌-6-일)옥시)페닐)아미노)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2-옥소-1,2,3,7,8,8a-헥사하이드로사이클로프로파[1,6]벤조[1,2,3-cd]인돌-6-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[바이사이클로[2.1.0]펜탄-2,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
2-(3,5-디메틸-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로-3,5-메타노벤조[cd]인돌-6-일)메틸)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴; 및
6-아미노-2-(3,5-디메틸-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로-3,5-메타노벤조[cd]인돌-6-일)메틸)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온.
실시양태 101. 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
4-([3,3-디메틸-2-옥소-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일]메틸)-2,3,5-트리메틸페녹시아세트산;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(4-메틸-5-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)바이사이클로[4.2.0]옥탄-2-일)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
2-((4-메틸-5-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)바이사이클로[4.2.0]옥탄-2-일)옥시)아세트산;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2,2-디메틸-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
2-(4-((3,3-디플루오로-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)메틸)-3,5-디메틸페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((3,3-디플루오로-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((4'-플루오로-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로부탄-1,3'-피롤로[3,2-b]피리딘]-5'-일)메틸)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((4'-메틸-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((7'-플루오로-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
2-(4,6-디메틸-5-((2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)메틸)피리딘-2-일)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
2-(3,5-디클로로-4-((3,3-디플루오로-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
2-(3,5-디클로로-4-((2,2-디플루오로-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)메틸)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)메틸)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디메틸-4-{2'-옥소-1'H-스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-5'-일메틸}페닐)-4H-1,2,4-트리아진-3,5-디온;
2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
2-(2,3,5-트리메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)메틸)페녹시)아세트산;
2-(3,5-디클로로-4-((2,2-디플루오로-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2,2-디플루오로-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
3-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
N-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드;
2-(3,5-디메틸-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로벤조[cd]인돌-6-일)메틸)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
6-아미노-2-(3,5-디메틸-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로벤조[cd]인돌-6-일)메틸)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
2-(3,5-디클로로-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로벤조[cd]인돌-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로벤조[cd]인돌-6-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
2-((3,5-디클로로-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로벤조[cd]인돌-6-일)옥시)페닐)아미노)-2-옥소아세트산;
에틸 2-((3,5-디클로로-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로벤조[cd]인돌-6-일)옥시)페닐)아미노)-2-옥소아세테이트;
N-(3,5-디클로로-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로벤조[cd]인돌-6-일)옥시)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드;
6-(3,5-디클로로-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로벤조[cd]인돌-6-일)옥시)페닐)-2-메틸-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
3-((3,5-디클로로-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로벤조[cd]인돌-6-일)옥시)페녹시)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-(((3,5-디클로로-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로벤조[cd]인돌-6-일)옥시)페닐)아미노)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2-옥소-1,2,3,7,8,8a-헥사하이드로사이클로프로파[1,6]벤조[1,2,3-cd]인돌-6-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[바이사이클로[2.1.0]펜탄-2,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
2-(3,5-디메틸-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로-3,5-메타노벤조[cd]인돌-6-일)메틸)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
6-아미노-2-(3,5-디메틸-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로-3,5-메타노벤조[cd]인돌-6-일)메틸)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-[4-({3,3-디메틸-2-옥소-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일}메틸)-3,5-디메틸페닐]-4H-1,2,4-트리아진-3,5-디온;6-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-2-메틸-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
N-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드;
N-(3,5-디클로로-4-((4'-메틸-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드;
6-아미노-2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
N-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((7'-메틸-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
N-(3,5-디클로로-4-((4'-클로로-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((4'-클로로-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
2-(3,5-디클로로-4-((4'-클로로-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2-메틸-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
2-((3,5-디클로로-4-((2-메틸-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)아미노)-2-옥소아세트산;
2-((3,5-디클로로-4-((3,3-디플루오로-2-옥소인돌린-5-일)옥시)페닐)아미노)-2-옥소아세트산;
6-(3,5-디클로로-4-((4'-메틸-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-2-메틸-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((4'-메틸-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
N-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드;
N-(3,5-디클로로-4-((4'-플루오로-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((4'-플루오로-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-(3,5-디클로로-4-((4'-플루오로-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-2-메틸-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-(3,5-디클로로-4-((4'-클로로-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-2-메틸-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
N-(3-클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드; 및
2-((3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)아미노)-2-옥소아세트산.
실시양태 102. 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
4-([3,3-디메틸-2-옥소-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일]메틸)-2,3,5-트리메틸페녹시아세트산;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(4-메틸-5-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)바이사이클로[4.2.0]옥탄-2-일)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
2-((4-메틸-5-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)바이사이클로[4.2.0]옥탄-2-일)옥시)아세트산;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2,2-디메틸-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((3,3-디플루오로-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((4'-플루오로-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로부탄-1,3'-피롤로[3,2-b]피리딘]-5'-일)메틸)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((4'-메틸-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((7'-플루오로-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
2-(4,6-디메틸-5-((2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)메틸)피리딘-2-일)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
2-(3,5-디클로로-4-((3,3-디플루오로-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
2-(3,5-디클로로-4-((2,2-디플루오로-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)메틸)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)메틸)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디메틸-4-{2'-옥소-1'H-스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-5'-일메틸}페닐)-4H-1,2,4-트리아진-3,5-디온;
2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
2-(2,3,5-트리메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)메틸)페녹시)아세트산;
2-(3,5-디클로로-4-((2,2-디플루오로-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2,2-디플루오로-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
3-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
N-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드;
2-(3,5-디메틸-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로벤조[cd]인돌-6-일)메틸)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
6-아미노-2-(3,5-디메틸-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로벤조[cd]인돌-6-일)메틸)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
2-(3,5-디클로로-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로벤조[cd]인돌-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로벤조[cd]인돌-6-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
2-((3,5-디클로로-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로벤조[cd]인돌-6-일)옥시)페닐)아미노)-2-옥소아세트산;
에틸 2-((3,5-디클로로-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로벤조[cd]인돌-6-일)옥시)페닐)아미노)-2-옥소아세테이트;
N-(3,5-디클로로-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로벤조[cd]인돌-6-일)옥시)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드;
6-(3,5-디클로로-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로벤조[cd]인돌-6-일)옥시)페닐)-2-메틸-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
3-((3,5-디클로로-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로벤조[cd]인돌-6-일)옥시)페녹시)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
3-(((3,5-디클로로-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로벤조[cd]인돌-6-일)옥시)페닐)아미노)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2-옥소-1,2,3,7,8,8a-헥사하이드로사이클로프로파[1,6]벤조[1,2,3-cd]인돌-6-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[바이사이클로[2.1.0]펜탄-2,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
2-(3,5-디메틸-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로-3,5-메타노벤조[cd]인돌-6-일)메틸)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
6-아미노-2-(3,5-디메틸-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로-3,5-메타노벤조[cd]인돌-6-일)메틸)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-[4-({3,3-디메틸-2-옥소-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일}메틸)-3,5-디메틸페닐]-4H-1,2,4-트리아진-3,5-디온;6-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-2-메틸-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
N-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드;
N-(3,5-디클로로-4-((4'-메틸-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드;
6-아미노-2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
N-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((7'-메틸-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
N-(3,5-디클로로-4-((4'-클로로-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((4'-클로로-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
2-(3,5-디클로로-4-((4'-클로로-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2-메틸-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
2-((3,5-디클로로-4-((2-메틸-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)아미노)-2-옥소아세트산;
2-((3,5-디클로로-4-((3,3-디플루오로-2-옥소인돌린-5-일)옥시)페닐)아미노)-2-옥소아세트산;
6-(3,5-디클로로-4-((4'-메틸-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-2-메틸-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((4'-메틸-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
N-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드;
N-(3,5-디클로로-4-((4'-플루오로-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드;
6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((4'-플루오로-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-(3,5-디클로로-4-((4'-플루오로-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-2-메틸-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
6-(3,5-디클로로-4-((4'-클로로-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-2-메틸-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
N-(3-클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드;
2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온; 및
2-((3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)아미노)-2-옥소아세트산.
실시양태 103. 실시양태 1-102 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 약학 조성물.
실시양태 104. 실시양태 1-102 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량, 또는 실시양태 103의 약학 조성물의 치료적 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 장애 또는 질환을 필요로 하는 대상체에서 장애 또는 질환을 치료하는 방법으로서,
장애 또는 질환은 비-알콜성 지방간염 (NASH), 비만, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 당뇨병, 간 지방증, 죽상동맥경화증, 심혈관 질환, 갑상선기능저하증 및 갑상선암으로부터 선택되는, 방법.
실시양태 105. 비-알콜성 지방간염 (NASH), 비만, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 당뇨병, 간 지방증, 죽상동맥경화증, 심혈관 질환, 갑상선기능저하증 및 갑상선암으로부터 선택된 장애 또는 질환의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 실시양태 1-102 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
실시양태 106. 실시양태 1-102 중 어느 하나에 있어서, 비-알콜성 지방간염 (NASH), 비만, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 당뇨병, 간 지방증, 죽상동맥경화증, 심혈관 질환, 갑상선기능저하증 및 갑상선암으로부터 선택된 장애 또는 질환을 치료하는 데 사용하기 위한, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 107. 실시양태 103에 있어서, 여기서 비-알콜성 지방간염 (NASH), 비만, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 당뇨병, 간 지방증, 죽상동맥경화증, 심혈관 질환, 갑상선기능저하증 및 갑상선암으로부터 선택된 장애 또는 질환을 치료하는 데 사용하기 위한, 조성물.
실시양태 108. 환자에서 갑상선 호르몬 수용체 관련된 장애를 치료하는 방법으로서,
갑상선 호르몬 수용체 관련된 장애에 대한 치료를 필요로 하는 환자를 식별하는 단계, 및
실시양태 1-102 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 실시양태 103의 약학 조성물의 치료적 유효량을 환자에 투여하거나, 이를 환자와 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
실시양태 109. 실시양태 108에 있어서, 여기서 갑상선 호르몬 수용체 관련된 장애가 비-알콜성 지방간염 (NASH), 비만, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 당뇨병, 간 지방증, 죽상동맥경화증, 심혈관 질환, 갑상선기능저하증 및 갑상선암으로부터 선택되는, 방법.
실시양태 110. 실시양태 1-102 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 갑상선 호르몬 수용체와 접촉시키는 단계를 포함하는, 갑상선 호르몬 수용체 베타 (THR-β)의 활성을 선택적으로 조정하는 방법.
실시양태 111. 실시양태 110에 있어서, 여기서 접촉이 시험관 내 또는 생체 외인, 방법.
실시양태 112. 실시양태 110에 있어서, 여기서 접촉이 생체 내인, 방법.
실시양태 113. 실시양태 1-102 중 어느 하나에 있어서, 갑상선 호르몬 수용체 베타 (THR-β)의 활성을 선택적으로 조정하는 데 사용하기 위한, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
실시양태 114. 실시양태 103에 있어서, 갑상선 호르몬 수용체 베타 (THR-β)의 활성을 선택적으로 조정하는 데 사용하기 위한, 조성물.
실시양태 115. 실시양태 102, 108 또는 109에 있어서, 여기서 청구항 1-102 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 청구항 103의 약학 조성물의 치료적 유효량이 KHK 억제제, FXR 작용제, SSAO 억제제, FASN 억제제 또는 SCD1 조절제와 조합하여 투여되는, 방법.
실시양태 116. 실시양태 115에 있어서, 여기서 KHK 억제제가 PF-06835919이고; FXR 작용제가 TERN-101 (LY2562175), 트로피펙서, 오베티콜산 (OCA) 또는 ASC42이고; SSAO 억제제가 TERN-201이고; FASN 억제제가 ASC40이고; SCD1 조절제가 아람콜인, 방법.
특정 실시양태가 예시되고 설명되었지만, 다음의 청구범위에 정의된 바와 같은 이의 더 넓은 양태에서 기술을 벗어나지 않으면서 당업자에 따라 변화 및 변형이 그 안에서 이루어질 수 있음이 이해되어야 한다.
본원에 예시적으로 기재된 실시양태는 본원에 구체적으로 개시되지 않은 임의의 요소 또는 요소들, 제한 또는 제한들의 부재 하에 적합하게 실시될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 용어 "포함하는(comprising)", "포함하는(including)", "함유하는" 등은 제한 없이 광범위하게 판독되어야 한다. 추가적으로, 본원에 사용된 용어 및 표현은 제한이 아닌 설명의 용어로서 사용되었으며, 이러한 용어 및 표현을 사용함에 있어 도시되고 기재된 특징부 또는 이의 일부의 임의의 등가물을 배제하려는 의도는 없으나, 청구된 기술의 범주 내에서 다양한 변형이 가능함을 인식한다. 추가적으로, 어구 "본질적으로 이로 이루어진"은 구체적으로 언급된 요소 및 청구된 기술의 기본 및 신규 특성에 실질적으로 영향을 미치지 않는 추가적인 요소를 포함하는 것으로 이해될 것이다. 어구 "이로 이루어진"은 명시되지 않은 임의의 요소를 배제한다.
본 개시내용은 본 출원에 기재된 특정 실시양태의 관점에서 제한되어서는 안 된다. 당업자에게 명백할 것인 바와 같이, 이의 정신 및 범주를 벗어나지 않으면서 많은 변형 및 변동이 이루어질 수 있다. 본원에 열거된 것들에 더하여, 개시내용의 범주 내에서 기능적으로 등가인 방법 및 조성물은 전술한 설명으로부터 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 변형 및 변동은 첨부된 청구범위의 범주 내에 속하는 것으로 의도된다. 본 개시내용은 첨부된 청구범위의 용어에 의해서만 제한되어야 하며, 이러한 청구범위가 부여되는 등가물의 전체 범주와 함께 제한되어야 한다. 본 개시내용은 물론 변할 수 있는 특정 방법, 시약, 화합물 또는 조성물에 제한되지 않음을 이해해야 한다. 본원에 사용된 용어는 단지 특정 실시양태를 설명하기 위한 것이며, 제한하려는 의도가 아님을 또한 이해해야 한다.
또한, 개시내용의 특징 또는 양태가 마쿠시(Markush) 그룹의 관점에서 기재되는 경우, 당업자는 개시내용이 마쿠시 그룹의 임의의 개별 구성원 또는 구성원의 하위그룹의 관점에서 또한 기재된다는 것을 인식할 것이다.
당업자에 의해 이해될 것인 바와 같이, 임의의 그리고 모든 목적을 위해, 특히 서면 설명을 제공하는 측면에서, 본원에 개시된 모든 범위는 또한 임의의 그리고 모든 가능한 하위범위 및 이의 하위범위의 조합을 포함한다. 임의의 나열된 범위는 동일한 범위를 적어도 동등한 절반, 1/3, 1/4, 1/5, 1/10 등으로 나뉠 수 있도록 충분히 설명하고 가능하게 하는 것으로서 쉽게 인식될 수 있다. 비-제한적인 예로서, 본원에 논의된 각각의 범위는 하위 1/3, 중간 1/3 및 상위 1/3 등으로 용이하게 나뉠 수 있다. 또한 당업자에 의해 이해될 것인 바와 같이, "최대", "적어도", "초과" 및 "미만" 등과 같은 모든 언어는 인용된 수치를 포함하고 위에 논의된 바와 같이 후속적으로 하위범위로 나뉠 수 있는 범위를 지칭한다. 마지막으로, 당업자에 의해 이해될 것인 바와 같이, 범위는 각각의 개별 구성원을 포함한다.
본 명세서에서 언급된 모든 공개물, 특허 출원, 발행된 특허 및 기타 문서는 각각의 개별 공개물, 특허 출원, 발행된 특허 또는 기타 문서가 구체적이고 개별적으로 그 전체가 참조로 포함되는 것으로 표시된 것처럼 본원에 참조로 포함된다. 참조로 포함된 텍스트에 함유되는 정의는 이들이 본 개시내용의 정의와 모순되는 범위 내에서 배제된다.

Claims (114)

  1. 하기의 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:

    여기서,
    Q1은 N 또는 CR12이고;
    Q2, Q3 및 Q4는 각각 독립적으로 N 또는 CR13이고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬 및 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 선택되거나;
    R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 사이클로프로필 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C3-C6 사이클릭 고리를 형성하거나;
    R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 사이클로프로필 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 폴리사이클릭 고리를 형성하고;
    R3 및 R4는 독립적으로 할로겐, -CN, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C1-C2 알콕시, 임의로 치환된 C2-C3 알케닐 및 사이클로프로필로부터 선택되고;
    R5는 H, 할로겐, -CN, 임의로 치환된 C1-C3 알킬 및 임의로 치환된 C1-C2 알콕시로부터 선택되거나;
    R4 및 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 4-, 5- 또는 6-원 부분 불포화된 카보사이클릭 고리; 4-, 5- 또는 6-원 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리; C6-C10 아릴 고리; 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하며; 여기서 R4 및 R5에 의해 형성된 전술한 고리 각각은 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R6는 다음으로부터 선택되고:

    R7은 H 또는 C1-C3 알킬이고;
    R8은 H 또는 C1-C3 알킬이고;
    R9는 H, -CN, -CH3 및 -NH2로부터 선택되며;
    R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, F 또는 C1-C3 알킬이거나;
    R10 및 R11은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 임의로 치환된 C3-C4 비-방향족 카보사이클릭 고리를 형성하고;
    R12는 H, 할로겐, -CN, 임의로 치환된 C1-C3 알콕시 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이거나;
    R12, 및 R1 및 R2 중 하나는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 할로겐, C1-C3 알킬 또는 C1-C2 알콕시로 임의로 치환된 C5-C7 부분 불포화된 카보사이클릭 고리, 또는 부분 불포화된 폴리사이클릭 고리를 형성하고;
    R13은 H, 할로겐, -CN, -OCH3 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    X는 O 또는 CH2이며;
    여기서 하나 이상의 탄소 원자에 부착되는 0 내지 10 개의 수소 원자는 중수소 원자(들)로 대체되고;
    단:
    R9이 CN이고 Q1, Q2, Q3 및 Q4가 모두 CH인 경우, R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 C3-C6 사이클릭 고리 또는 폴리사이클릭 고리를 형성하며, 여기서 C3-C6 사이클릭 고리 및 폴리사이클릭 고리는 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 사이클로프로필 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
    여기서 R10 및 R11이 존재하는 경우, R10, R11 및 R5는 모두 H일 수 없으며;
    화합물은 다음으로부터 선택되지 않음:
    2-(3,5-디클로로-4-((5,5-디메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[2,3-c]피리다진-3-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
    6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((3,3-디메틸-2-옥소인돌린-5-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
    6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
    6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((3-이소프로필-3-메틸-2-옥소인돌린-5-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
    6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로헥산-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
    6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
    2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)메틸)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
    6-아미노-2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌린]-5'-일)메틸)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
    6-아미노-2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)메틸)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
    2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)메틸)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
    2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)메틸)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
    2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
    2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴; 및
    2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴.
  2. 하기 화학식 (IA)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:

    여기서
    Q1은 N 또는 CR12이고;
    Q2, Q3 및 Q4는 각각 독립적으로 N 또는 CR13이고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬 및 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 선택되거나;
    R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 C1-C3 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C3-C6 사이클릭 고리를 형성하거나;
    R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 C1-C3 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 폴리사이클릭 고리를 형성하고;
    R3 및 R4는 독립적으로 할로겐, -CN, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C1-C2 알콕시, 임의로 치환된 C2-C3 알케닐 및 사이클로프로필로부터 선택되고;
    R5는 H, 할로겐, -CN, 임의로 치환된 C1-C3 알킬 및 임의로 치환된 C1-C2 알콕시로부터 선택되거나;
    R4 및 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 4-, 5- 또는 6-원 부분 불포화된 카보사이클릭 고리; 4-, 5- 또는 6-원 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리; C6-C10 아릴 고리; 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하며; 여기서 R4 및 R5에 의해 형성된 전술한 고리 각각은 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R6는 다음으로부터 선택되고:

    R7은 H 또는 C1-C3 알킬이고;
    R8은 H 또는 C1-C3 알킬이고;
    R9은 H, -CN, -CH3 및 -NH2로부터 선택되고;
    R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, F 또는 C1-C3 알킬이거나;
    R10 및 R11은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 임의로 치환된 C3-C4 비-방향족 카보사이클릭 고리를 형성하고;
    R12는 H, 할로겐, -CN, 임의로 치환된 C1-C3 알콕시 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이거나;
    R12, 및 R1 및 R2 중 하나는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 할로겐, C1-C3 알킬 또는 C1-C2 알콕시로 임의로 치환된 C5-C7 부분 불포화된 카보사이클릭 고리, 또는 부분 불포화된 폴리사이클릭 고리를 형성하고;
    R13은 H, 할로겐, -CN, -OCH3 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    X는 O 또는 CH2이며;
    여기서 하나 이상의 탄소 원자에 부착되는 0 내지 10 개의 수소 원자는 중수소 원자(들)로 대체되고;
    단:
    R9가 CN이고 Q1, Q2, Q3 및 Q4가 모두 CH인 경우, R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 C3-C6 사이클릭 고리 또는 폴리사이클릭 고리를 형성하며, 여기서 C3-C6 사이클릭 고리 및 폴리사이클릭 고리는 C1-C3 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환되며;
    여기서 R10 및 R11이 존재하는 경우, R10, R11 및 R5는 모두 H일 수 없으며;
    화합물은 다음으로부터 선택되지 않음:
    2-(3,5-디클로로-4-((5,5-디메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[2,3-c]피리다진-3-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
    6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((3,3-디메틸-2-옥소인돌린-5-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
    6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
    6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((3-이소프로필-3-메틸-2-옥소인돌린-5-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
    6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로헥산-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
    6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
    6-아미노-2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌린]-5'-일)메틸)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
    6-아미노-2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)메틸)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온; 및
    2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)메틸)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Q1, Q2 및 Q3 중 하나 이상이 N인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Q1이 N인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Q2가 N인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Q3가 N인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Q1이 CR12인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Q1이 CR12이고, Q2 및 Q3가 둘 모두 CR13인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제1항, 제2항, 제4항 또는 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    Q2가 CH인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제1항, 제2항, 제7항 또는 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    Q1, Q2 및 Q3가 모두 CH인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    Q4가 N인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    Q4가 CR13인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    Q4가 CH인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 및 R4가 각각 독립적으로 할로겐; -CN; 할로겐 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬; 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C2 알콕시; 및 할로겐 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C2-C3 알케닐; 및 사이클로프로필로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 및 R4가 각각 독립적으로 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  16. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 및 R4가 둘 모두 할로겐인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  17. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 및 R4가 둘 모두 -Cl인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  18. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 및 R4가 둘 모두 메틸인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 H; 할로겐; -CN; 할로겐 및 C1-C2 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬; 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C2 알콕시인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 수소 또는 C1-C3 알킬인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  21. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 수소인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6가 인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  23. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6가 인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  24. 제23항에 있어서,
    R8이 H인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  25. 제23항에 있어서,
    R8이 C1-C3 알킬인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  26. 제23항에 있어서,
    R8이 CH3인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  27. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6가 인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  28. 제27항에 있어서,
    R9이 -CN 또는 -NH2인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  29. 제27항에 있어서,
    R9이 -NH2인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  30. 제27항에 있어서,
    R9이 H인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  31. 제27항에 있어서,
    R9이 CH3인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  32. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6가 인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7이 H인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  34. 제1항 내지 제2항, 제5항 내지 제9항, 또는 제11항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
    R12가 H, 할로겐 또는 C1-C6 알킬인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  35. 제1항 내지 제2항, 제5항 내지 제9항, 또는 제11항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
    R12가 H, F 또는 C1-C6 알킬인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  36. 제1항 내지 제2항, 제5항 내지 제9항, 또는 제11항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
    R12가 H인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  37. 제1항 내지 제2항, 제5항 내지 제9항, 또는 제11항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
    R12가 F인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  38. 제1항 내지 제2항, 제5항 내지 제9항, 또는 제11항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
    R12가 Cl인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  39. 제1항 내지 제2항, 제5항 내지 제9항, 또는 제11항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
    R12가 CH3인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  40. 제1항 내지 제2항, 제5항 내지 제9항, 또는 제11항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
    R12가 H, 할로겐, -CN, C1-C3 알콕시, 또는 C1-C6 알킬이며; 여기서 C1-C3 알콕시 또는 C1-C6 알킬이 1-5 개의 할로겐으로 임의로 치환되는, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  41. 제1항 내지 제2항, 제5항 내지 제9항, 또는 제11항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
    R12가 1-3 개의 할로겐으로 임의로 치환된, C1-C3 알킬인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  42. 제1항 내지 제2항, 제5항 내지 제9항, 또는 제11항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
    R12가 CF3인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R2가 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 C1-C3 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C3-C4 사이클릭 고리를 형성하는, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  44. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R2가 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 C1-C3 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C3-C6 사이클릭 고리를 형성하며; 여기서 C3-C6 사이클릭 고리의 단일 탄소가 1 개 이하의 할로겐 원자를 함유하는, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  45. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R2가 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 비치환된 C3-C6 사이클릭 고리를 형성하는, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  46. 제1항, 제2항, 또는 제11항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
    Q1이 CR12이고, R12, 및 R1 및 R2 중 하나가 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, C5-C7 부분 불포화된 카보사이클릭 고리 또는 부분 불포화된 폴리사이클릭 고리를 형성하는, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  47. 제1항, 제2항, 또는 제11항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
    Q1이 CH이고, Q2 및 Q3가 N이고, R1 및 R2가 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 C3-C6 사이클릭 고리 또는 폴리사이클릭 고리를 형성하며, 여기서 C3-C6 사이클릭 고리 및 폴리사이클릭 고리가 C1-C3 알킬, 사이클로프로필 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  48. 제1항 내지 제2항, 제4항, 제7항, 제8항, 제12항, 또는 제14항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서,
    R13이 독립적으로 H, F, -CN, -OCH3 및 C1-C3 알킬로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  49. 제1항 내지 제2항, 제4항, 제7항, 제8항, 제12항, 또는 제14항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서,
    R13이 H인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  50. 제1항 내지 제2항, 제4항, 제7항, 제8항, 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    R13이 CH3인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  51. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서,
    X가 O인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  52. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서,
    X가 CH2인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  53. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    하기 화학 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    .
  54. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    하기 화학 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    .
  55. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    하기 화학 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    .
  56. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    하기 화학 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    .
  57. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    하기 화학 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    .
  58. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    하기 화학 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    .
  59. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    하기 화학 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    .
  60. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    하기 화학 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    .
  61. 제53항, 제55항, 제57항 또는 제59항 중 어느 한 항에 있어서,
    Q1, Q2 및 Q3 중 하나 이상이 N인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  62. 제53항, 제55항, 제57항 또는 제59항 중 어느 한 항에 있어서,
    Q1이 N인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  63. 제53항, 제55항, 제57항 또는 제59항 중 어느 한 항에 있어서,
    Q2가 N인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  64. 제53항, 제55항, 제57항 또는 제59항 중 어느 한 항에 있어서,
    Q3가 N인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  65. 제53항, 제55항, 제57항 또는 제59항 중 어느 한 항에 있어서,
    Q1이 CR12인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  66. 제53항, 제55항, 제57항 또는 제59항 중 어느 한 항에 있어서,
    Q1이 CR12이고, Q2 및 Q3가 둘 모두 CR13인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  67. 제66항에 있어서,
    Q2가 CH인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  68. 제66항에 있어서,
    Q1, Q2 및 Q3가 모두 CH인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  69. 제53항, 제55항, 제57항, 제59항, 또는 제61항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서,
    Q4가 N인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  70. 제53항, 제55항, 제57항, 제59항, 또는 제61항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서,
    Q4가 CR13인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  71. 제70항에 있어서,
    Q4가 CH인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  72. 제53항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 및 R4가 각각 독립적으로 할로겐; -CN; 할로겐 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬; 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C2 알콕시; 및 할로겐 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C2-C3 알케닐; 및 사이클로프로필로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  73. 제53항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 및 R4가 각각 독립적으로 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  74. 제53항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 및 R4가 둘 모두 할로겐인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  75. 제53항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 및 R4가 둘 모두 -Cl인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  76. 제53항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 및 R4가 둘 모두 메틸인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  77. 제53항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 H; 할로겐; -CN; 할로겐 및 C1-C2 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬; 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C2 알콕시인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  78. 제53항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 수소 또는 C1-C3 알킬인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  79. 제53항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 수소인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  80. 제53항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7이 H인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  81. 제53항, 제55항, 제57항, 제59항, 제63항 내지 제67항, 또는 제69항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서,
    R12가 H, 할로겐 또는 C1-C6 알킬인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  82. 제53항, 제55항, 제57항, 제59항, 제63항 내지 제67항, 또는 제69항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서,
    R12가 H, F 또는 C1-C6 알킬인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  83. 제53항, 제55항, 제57항, 제59항, 제63항 내지 제67항, 또는 제69항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서,
    R12가 H인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  84. 제53항, 제55항, 제57항, 제59항, 제63항 내지 제67항, 또는 제69항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서,
    R12가 F인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  85. 제53항, 제55항, 제57항, 제59항, 제63항 내지 제67항, 또는 제69항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서,
    R12가 Cl인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  86. 제53항, 제55항, 제57항, 제59항, 제63항 내지 제67항, 또는 제69항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서,
    R12가 CH3인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  87. 제53항, 제55항, 제57항, 제59항, 제63항 내지 제67항, 또는 제69항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서,
    R12가 H, 할로겐, -CN, C1-C3 알콕시 또는 C1-C6 알킬이며; 여기서 C1-C3 알콕시 또는 C1-C6 알킬이 1-5 개의 할로겐으로 임의로 치환되는, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  88. 제53항, 제55항, 제57항, 제59항, 제63항 내지 제67항, 또는 제69항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서,
    R12가 1-3 개의 할로겐으로 임의로 치환된, C1-C3 알킬인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  89. 제53항, 제55항, 제57항, 제59항, 제63항 내지 제67항, 또는 제69항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서,
    R12가 CF3인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  90. 제53항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R2가 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 C1-C3 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C3-C4 사이클릭 고리를 형성하는, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  91. 제53항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R2가 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 C1-C3 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C3-C6 사이클릭 고리를 형성하며; 여기서 C3-C6 사이클릭 고리의 단일 탄소가 1 개 이하의 할로겐 원자를 함유하는, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  92. 제53항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R2가 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 비치환된 C3-C6 사이클릭 고리를 형성하는, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  93. 제53항, 제55항, 제57항, 제59항, 제69항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서,
    Q1이 CR12이고, R12, 및 R1 및 R2 중 하나가 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, C5-C7 부분 불포화된 카보사이클릭 고리 또는 부분 불포화된 폴리사이클릭 고리를 형성하는, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  94. 제53항, 제55항, 제57항, 제59항, 제69항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서,
    Q1이 CH이고, Q2 및 Q3가 N이고, R1 및 R2가 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 C3-C6 사이클릭 고리 또는 폴리사이클릭 고리를 형성하며, 여기서 C3-C6 사이클릭 고리 및 폴리사이클릭 고리가 C1-C3 알킬, 사이클로프로필 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  95. 제53항, 제55항, 제57항, 제59항, 또는 제62항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서,
    R13이 독립적으로 H, F, -CN, -OCH3, 및 C1-C3 알킬로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  96. 제53항, 제55항, 제57항, 제59항, 또는 제62항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서,
    R13이 H인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  97. 제53항, 제55항, 제57항, 제59항, 또는 제62항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서,
    R13이 CH3인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  98. 제53항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서,
    X가 O인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  99. 제53항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서,
    X가 CH2인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  100. 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    4-([3,3-디메틸-2-옥소-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일]메틸)-2,3,5-트리메틸페녹시아세트산;
    6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
    6-아미노-2-(4-메틸-5-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)바이사이클로[4.2.0]옥탄-2-일)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
    2-((4-메틸-5-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)바이사이클로[4.2.0]옥탄-2-일)옥시)아세트산;
    6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2,2-디메틸-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
    6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
    6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
    2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
    6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((3,3-디플루오로-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
    6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((4'-플루오로-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
    6-아미노-2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로부탄-1,3'-피롤로[3,2-b]피리딘]-5'-일)메틸)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
    6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((4'-메틸-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
    6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((7'-플루오로-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
    2-(4,6-디메틸-5-((2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)메틸)피리딘-2-일)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
    2-(3,5-디클로로-4-((3,3-디플루오로-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
    2-(3,5-디클로로-4-((2,2-디플루오로-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
    2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)메틸)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
    6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)메틸)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
    6-아미노-2-(3,5-디메틸-4-{2'-옥소-1'H-스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌]-5'-yl메틸}페닐)-4H-1,2,4-트리아진-3,5-디온;
    2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
    2-(2,3,5-tri메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)메틸)페녹시)아세트산;
    2-(3,5-디클로로-4-((2,2-디플루오로-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
    6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2,2-디플루오로-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
    3-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    N-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드;
    2-(3,5-디메틸-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로벤조[cd]인돌-6-일)메틸)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
    6-아미노-2-(3,5-디메틸-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로벤조[cd]인돌-6-일)메틸)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
    2-(3,5-디클로로-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로벤조[cd]인돌-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
    6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로벤조[cd]인돌-6-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
    2-((3,5-디클로로-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로벤조[cd]인돌-6-일)옥시)페닐)아미노)-2-옥소아세트산;
    에틸 2-((3,5-디클로로-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로벤조[cd]인돌-6-일)옥시)페닐)아미노)-2-옥소아세테이트;
    N-(3,5-디클로로-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로벤조[cd]인돌-6-일)옥시)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드;
    6-(3,5-디클로로-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로벤조[cd]인돌-6-일)옥시)페닐)-2-메틸-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
    3-((3,5-디클로로-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로벤조[cd]인돌-6-일)옥시)페녹시)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    3-(((3,5-디클로로-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로벤조[cd]인돌-6-일)옥시)페닐)아미노)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2-옥소-1,2,3,7,8,8a-헥사하이드로사이클로프로파[1,6]벤조[1,2,3-cd]인돌-6-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
    6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[바이사이클로[2.1.0]펜탄-2,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
    2-(3,5-디메틸-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로-3,5-메타노벤조[cd]인돌-6-일)메틸)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴;
    6-아미노-2-(3,5-디메틸-4-((2a-메틸-2-옥소-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로-3,5-메타노벤조[cd]인돌-6-일)메틸)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
    6-아미노-2-[4-({3,3-디메틸-2-옥소-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일}메틸)-3,5-디메틸페닐]-4H-1,2,4-트리아진-3,5-디온;6-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
    6-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-2-메틸-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
    N-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드;
    N-(3,5-디클로로-4-((4'-메틸-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드;
    6-아미노-2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
    N-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드;
    6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((7'-메틸-2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
    6-아미노-2-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
    N-(3,5-디클로로-4-((4'-클로로-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드;
    6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((4'-클로로-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
    2-(3,5-디클로로-4-((4'-클로로-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
    6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((2-메틸-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
    2-((3,5-디클로로-4-((2-메틸-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)아미노)-2-옥소아세트산;
    2-((3,5-디클로로-4-((3,3-디플루오로-2-옥소인돌린-5-일)옥시)페닐)아미노)-2-옥소아세트산;
    6-(3,5-디클로로-4-((4'-메틸-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-2-메틸-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
    6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((4'-메틸-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
    N-(3,5-디메틸-4-((2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드;
    N-(3,5-디클로로-4-((4'-플루오로-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드;
    6-아미노-2-(3,5-디클로로-4-((4'-플루오로-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
    6-(3,5-디클로로-4-((4'-플루오로-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-2-메틸-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
    6-(3,5-디클로로-4-((4'-클로로-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-2-메틸-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온;
    N-(3-클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)-5-(tri플루오로메틸)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드;
    2-((3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)아미노)-2-옥소아세트산; 및
    2-(3,5-디클로로-4-((2'-옥소스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-5'-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온.
  101. 제1항 내지 제100항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 약학 조성물.
  102. 제1항 내지 제100항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량, 또는 제101항의 약학 조성물의 치료적 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 장애 또는 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 장애 또는 질환을 치료하는 방법으로서,
    장애 또는 질환은 비-알콜성 지방간염 (NASH), 비만, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 당뇨병, 간 지방증, 죽상동맥경화증, 심혈관 질환, 갑상선기능저하증 및 갑상선암으로부터 선택되는, 방법.
  103. 비-알콜성 지방간염 (NASH), 비만, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 당뇨병, 간 지방증, 죽상동맥경화증, 심혈관 질환, 갑상선기능저하증 및 갑상선암으로부터 선택된 장애 또는 질환의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제100항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  104. 제1항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서,
    비-알콜성 지방간염 (NASH), 비만, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 당뇨병, 간 지방증, 죽상동맥경화증, 심혈관 질환, 갑상선기능저하증 및 갑상선암으로부터 선택된 장애 또는 질환을 치료하는 데 사용하기 위한, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  105. 제101항에 있어서,
    비-알콜성 지방간염 (NASH), 비만, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 당뇨병, 간 지방증, 죽상동맥경화증, 심혈관 질환, 갑상선기능저하증 및 갑상선암으로부터 선택된 장애 또는 질환을 치료하는 데 사용하기 위한, 조성물.
  106. 환자에서 갑상선 호르몬 수용체 관련된 장애를 치료하는 방법으로서,
    갑상선 호르몬 수용체 관련된 장애에 대한 치료를 필요로 하는 환자를 식별하는 단계, 및
    제1항 내지 제100항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 제101항의 약학 조성물의 치료적 유효량을 환자에 투여하거나, 이를 환자와 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
  107. 제106항에 있어서,
    갑상선 호르몬 수용체 관련된 장애가 비-알콜성 지방간염 (NASH), 비만, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 당뇨병, 간 지방증, 죽상동맥경화증, 심혈관 질환, 갑상선기능저하증 및 갑상선암으로부터 선택되는, 방법.
  108. 제1항 내지 제100항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 갑상선 호르몬 수용체와 접촉시키는 단계를 포함하는, 갑상선 호르몬 수용체 베타 (THR-β)의 활성을 선택적으로 조정하는 방법.
  109. 제108항에 있어서,
    접촉이 시험관 내 또는 생체 외인, 방법.
  110. 제108항에 있어서,
    접촉이 생체 내인, 방법.
  111. 제1항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서,
    갑상선 호르몬 수용체 베타 (THR-β)의 활성을 선택적으로 조정하는 데 사용하기 위한, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  112. 제101항에 있어서,
    갑상선 호르몬 수용체 베타 (THR-β)의 활성을 선택적으로 조정하는 데 사용하기 위한, 조성물.
  113. 제102항에 있어서,
    제1항 내지 제100항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 제101항의 약학 조성물의 치료적 유효량이 KHK 억제제, FXR 작용제, SSAO 억제제, FASN 억제제 또는 SCD1 조절제와 조합하여 투여되는, 방법.
  114. 제113항에 있어서,
    KHK 억제제가 PF-06835919이고; FXR 작용제가 TERN-101 (LY2562175), 트로피펙서, 오베티콜산 (OCA) 또는 ASC42이고; SSAO 억제제가 TERN-201이고; FASN 억제제가 ASC40이고; SCD1 조절제가 아람콜인, 방법.
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