JP2023550597A - 甲状腺ホルモン受容体ベータ（ＴＲ－β）アゴニストとしての二環式ピリダジノン - Google Patents

甲状腺ホルモン受容体ベータ（ＴＲ－β）アゴニストとしての二環式ピリダジノン Download PDF

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ジャン－マリー ベルナール ラボワソン，ピエール
ヴァンディック，コーエン
デバル，ジェローム
ベイジェルマン，レオニド
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アリゴス セラピューティクス，インコーポレーテッド
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Abstract

式Ｉの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩、このような化合物を含む薬学的組成物、及び上述の化合物のうちの１つ以上を対象に投与するか、又は対象と接触させることによる、疾患を治療する方法が本明細書に開示される。【化１】TIFF2023550597000093.tif29133【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年１１月６日に出願された米国仮特許出願第６３／１１０，８１６号に対する優先権の利益を主張するものであり、その全開示は参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、疾患の治療における薬学的化合物、及びその調製、並びにその使用方法の分野に属する。具体的には、本開示は、ＴＨＲ－β調節剤及びその使用の分野に属する。
世界的な肥満の増加と並行して、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）は、世界中の慢性肝疾患及び肝移植の主要な原因となりつつある［１、２］。ＮＡＦＬＤは、成人人口の３０％、及び肥満かつ糖尿病である個人の７０～８０％に影響を及ぼすと考えられている。ＮＡＦＬＤは、アルコール摂取以外の原因によって誘発される、５％を超える過剰な肝脂肪蓄積と定義される。ＮＡＦＬＤは、様々な割合の個人において、肝臓の炎症（非アルコール性脂肪性肝炎、ＮＡＳＨ）及び線維症に進行し、最終的には影響を受けやすい個人において肝不全及び肝細胞がん（ＨＣＣ）に至る［３］。
米国単独で、ＮＡＳＨは、肝移植のための３番目に一般的な適応症であり、最も一般的になるような軌道にのっている［４］。ＮＡＦＬＤ及びＮＡＳＨを有する患者における最も重要な医療ニーズは、肝疾患の進行の主な予測因子である、進行を止め、場合によっては線維症を逆転させるための効果的な治療法である［５、６］。
甲状腺ホルモン（ＴＨ）は、全ての脊椎動物の正常な発達、成長、及び代謝に不可欠である。その効果は、主にＴＨ受容体（ＴＲ又はＴＨＲ）β１、β２、及びα１のためのリガンドとして作用するトリヨードチロニン（Ｔ３）を介して媒介される［７］。リガンドが存在しない場合、ＴＲは、まず、標的遺伝子のプロモーター領域に位置するＴＨ応答エレメント（ＴＲＥ）上でヘテロ二量体又はホモ二量体として結合し、その場所でコリプレッサーと相互作用する。リガンドが結合すると、ＴＲホモ二量体は、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）とのヘテロ二量体形成を選好して解離し、コリプレッサーを放出し、コアクチベーターを動員する。この新しい複合体は、標的化遺伝子の転写においてＲＮＡポリメラーゼＩＩに関与する多数のタンパク質を引き付ける。
ＴＨＲＡ及びＴＨＲＢと表記される２個の異なる遺伝子座は、異なる組織分布及び生物学的機能を有する複数の相互に関連するＴＲアイソフォームをコードすることに関与する。最も広いレベルの組織発現を有する２個の主要なアイソフォームは、ＴＲα１及びＴＲβ１である［８］。ＴＲα１は、胎児発生中に最初に発現し、成人組織で広く発現するが、ＴＲβ１は、発生後期に現れ、成人肝臓、腎臓、及び肺で最も高い発現を示す［９］。ＴＲα１は、心拍出量の重要な調節因子であり、一方で、ＴＲβ１は、肝臓における代謝の制御に役立つ。重要なことに、天然の甲状腺ホルモンＴ３は、顕著な選択性なしに、ＴＲα１とＴＲβ１の両方を活性化する。
甲状腺模倣小分子剤の設計は、ＴＲβ及びＴＲαについてのリガンド結合ドメイン間の高い構造的類似性にもかかわらず、様々なレベルのＴＲβ選択性を有するＴＲ（又はＴＨＲ）アゴニストの特定をもたらした。これらの化合物のうちのいくつかによって達成されたＴＲβ選択性は、心拍数、心臓肥大、及び収縮性等の心臓効果と比較して、脂質低下のための治療指数の改善をもたらした［１０～１２］。
心臓組織におけるＴＲαの活性化を回避するための別の戦略は、肝臓において活性アゴニストに特異的に変換されるが、血液及び心臓を含む肝外組織において不活性プロドラッグとして安定した状態を維持するホスホネート含有ＴＲアゴニストのプロドラッグを設計することである［１３］。ＴＲα及びＴＲβアゴニストはまた、当該技術分野で既知であるように、肝臓関連障害以外の適応症にも使用される。例えば、ＴＲβ選択的アゴニストは、Ｘ連鎖性副腎白質ジストロフィーの治療に有用であり得る［１４、１５］。
一態様では、式Ｉの化合物、
Figure 2023550597000002
 又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１及びＲ２が、それらが接続する炭素原子とともに、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、及び任意選択的に１～３個のハロゲンで置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ４～Ｃ７単環式環を形成するか、又は
Ｒ１及びＲ２が、それらが接続する炭素原子とともに、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、及び任意選択的に１～３個のハロゲンで置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換される多環式環を形成し、
Ｒ３及びＲ４が、各々独立して、ハロゲン、－ＣＮ、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ３アルキル、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ２アルコキシ、任意選択的に置換されるＣ２～Ｃ３アルケニル、及びシクロプロピルから選択され、
Ｒ５が、以下から選択され、
Figure 2023550597000003
 Ｒ６が、Ｈ、又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、
Ｒ７が、Ｈ、又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、
Ｒ８が、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ３アルキル、及び任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ２アルコキシから選択されるか、又は
Ｒ３及びＲ８が、それらが接続する炭素原子とともに、４、５、若しくは６員の部分的に不飽和の炭素環式環、４、５、若しくは６員の部分的に不飽和のヘテロ環式環、Ｃ６～Ｃ１０アリール環、又は５若しくは６員のヘテロアリール環を形成し、
Ｑが、Ｎ、ＣＨ、及びＣＦから選択され、
Ｘが、Ｏ又はＣＨ２であり、
Ｒ１及びＲ２が、それらが接続する炭素原子とともに、Ｃ６芳香族単環式環を形成する場合、Ｒ５が、
Figure 2023550597000004
 から選択され、
１個以上の炭素原子に接続する０～１０個の水素原子が、１個以上の重水素原子に置き換えられる、化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが接続する炭素原子とともに、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、及び任意選択的に１～３個のハロゲンで置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ４～Ｃ７単環式環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが接続する炭素原子とともに、ハロゲン及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ４～Ｃ７単環式環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが接続する炭素原子とともに、ハロゲン及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ５単環式環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが接続する炭素原子とともに、ハロゲン及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ６単環式環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが接続する炭素原子とともに、任意選択的に１～３個のハロゲンで置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキルで任意選択的に置換されるＣ４～Ｃ７単環式環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが接続する炭素原子とともに、任意選択的に１～３個のハロゲンで置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキルで任意選択的に置換されるＣ５単環式環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが接続する炭素原子とともに、任意選択的に１～３個のハロゲンで置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキルで任意選択的に置換されるＣ６単環式環を形成する。いくつかの実施形態では、単環式環は、芳香族ではない。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが接続する炭素原子とともに、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、及び任意選択的に１～３個のハロゲンで置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換される多環式環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、ハロゲン；－ＣＮ；ハロゲン及びＣ１～Ｃ６アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ３アルキル；ハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ２アルコキシ；及びハロゲン及びＣ１～Ｃ６アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ２～Ｃ３アルケニル、並びにシクロプロピルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、ハロゲン及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、両方ともハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、両方ともＣｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、両方ともメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、Ｈ；ハロゲン；－ＣＮ；ハロゲン及びＣ１～Ｃ２アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ３アルキル；並びにハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ２アルコキシから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ８は、それらが接続する炭素原子とともに、４、５、若しくは６員の部分的に不飽和の炭素環式環、４、５、若しくは６員の部分的に不飽和のヘテロ環式環、Ｃ６～Ｃ１０アリール環、又は５若しくは６員のヘテロアリール環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2023550597000005
 である。いくつかの実施形態では、Ｘは、ＣＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｑは、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｑは、Ｎである。
別の態様では、以下からなる群から選択される化合物が本明細書で提供される。
（Ｒ）－６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（７－メチル－１－オキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
（Ｓ）－６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（７－メチル－１－オキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（４－クロロ－５－（（７－メチル－１－オキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－４－イル）オキシ）ビシクロ［４．２．０］オクタ－１，３，５－トリエン－２－イル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（７－メチル－１－オキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－４－イル）オキシ）フェニル－２，６－ｄ２）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（５－（（７－シクロプロピル－１－オキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－４－イル）オキシ）－４－メチルビシクロ［４．２．０］オクタ－１，３，５－トリエン－２－イル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（７－エチル－１－オキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（７－シクロプロピル－１－オキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（７－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－１－オキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－オキソ－３’，４’，６’，７’－テトラヒドロスピロ［シクロペンタン－１，５’－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン］－１’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（４－オキソ－３，４，６，７－テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－５，１’－シクロプロパン］－１－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－オキソ－３’，４’，６’，７’－テトラヒドロスピロ［シクロブタン－１，５’－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン］－１’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（４－オキソ－３，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロフタラジン－１－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－メチル－４－オキソ－３，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロフタラジン－１－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－エチル－４－オキソ－３，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロフタラジン－１－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－シクロプロピル－４－オキソ－３，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロフタラジン－１－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（５，５－ジメチル－４－オキソ－３，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロフタラジン－１－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（５，５－ジエチル－４－オキソ－３，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロフタラジン－１－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－オキソ－３，４－ジアザビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２－ジエン－２－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（７，７－ジメチル－１－オキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（７，７－ジエチル－１－オキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（４－オキソ－３，４，４ｂ，５，５ａ，６－ヘキサヒドロシクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｄ］ピリダジン－１－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－メチル－４－オキソ－３，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－５，８－エタノフタラジン－１－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（９－メチル－１－オキソ－２，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロヘプタ［ｄ］ピリダジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（７－メチル－１－オキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－４－イル）オキシ）フェニル－２－ｄ）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（７－シクロプロピル－１－オキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－４－イル）オキシ）フェニル－２－ｄ）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－２－フルオロ－４－（（７－メチル－１－オキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（４－クロロ－６－メチル－５－（（７－メチル－１－オキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、及び
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（４－オキソ－３，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－５，８－メタノフタラジン－１－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
別の態様では、本明細書に開示される化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物が本明細書で提供される。
別の態様では、障害又は疾患を治療することが必要な対象においてそれを行う方法であって、本方法が、治療有効量の本明細書に開示される化合物、又は治療有効量の本明細書に開示される薬学的組成物を対象に投与することを含み、障害又は疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、肝脂肪症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症、及び甲状腺がんから選択される、方法が本明細書で提供される。
別の態様では、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、肝脂肪症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症、及び甲状腺がんから選択される障害又は疾患の治療のための医薬の製造のための、本明細書に開示される化合物の使用が本明細書で提供される。
別の態様では、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、肝脂肪症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症、及び甲状腺がんから選択される障害又は疾患を治療する際に使用するための、本明細書に開示される化合物が本明細書で提供される。
別の態様では、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、肝脂肪症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症、及び甲状腺がんから選択される障害又は疾患を治療する際に使用するための、本明細書に開示される組成物が本明細書で提供される。
別の態様では、患者において甲状腺ホルモン受容体関連障害を治療する方法であって、本方法が、甲状腺ホルモン受容体関連障害の治療を必要とする患者を特定するステップと、本明細書に開示される化合物、又は治療有効量の本明細書に開示される薬学的組成物を患者に投与するか、又は患者と接触させるステップを含む、方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、甲状腺ホルモン受容体関連障害は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、肝脂肪症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症、及び甲状腺がんから選択される。
別の態様では、甲状腺ホルモン受容体ベータ（ＴＨＲ－β）の活性を選択的に調節する方法であって、本明細書に開示される化合物と、甲状腺ホルモン受容体とを接触させることを含む、方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、接触させることは、インビトロ又はエクスビボである。いくつかの実施形態では、接触させることは、インビボである。
別の態様では、甲状腺ホルモン受容体ベータ（ＴＨＲ－β）の活性を選択的に調節する際に使用するための、本明細書に開示される化合物が本明細書で提供される。
別の態様では、甲状腺ホルモン受容体ベータ（ＴＨＲ－β）の活性を選択的に調節する際に使用するための、本明細書に開示される組成物が本明細書で提供される。
定義
以下に、様々な実施形態について説明する。特定の実施形態は、網羅的な説明として、又は本明細書で考察されるより広範な態様への限定として意図されないことに留意すべきである。特定の実施形態と併せて記載される一態様は、必ずしもその実施形態に限定されるものではなく、任意の他の実施形態とともに実施することができる。
本明細書で使用される場合、「約」は、当業者によって理解され、それが使用される文脈に応じてある程度変動する。当業者には明らかでない用語の使用が存在する場合、それが使用される文脈を考慮すると、「約」は、特定の用語のプラス又はマイナス１０％までを意味する。
要素を記載する文脈（特に、次の特許請求の範囲の文脈において）における、用語「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」並びに同様の指示対象の使用は、本明細書中に別段の指示がない限り、又は文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数形及び複数形の両方を包含すると解釈されるべきである。本明細書における値の範囲の言及は、本明細書中に別段の指示がない限り、単に、範囲に含まれる各個別の値を個々に参照する簡略方法として機能することを意図しており、各個別の値は本明細書に個別に言及されているかのように、本明細書に組み入れられる。本明細書に記載される全ての方法は、本明細書中で別段の指示がない限り、又は文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の好適な順序で実施され得る。本明細書で提供される任意の及び全ての例、又は例示的な用語（例えば、「～等」）の使用は、単に実施形態をよりよく示すことを意図しており、別段の記載がない限り、特許請求の範囲の範囲の限定を提示するものではない。本明細書中のいかなる文言も、不可欠なものとして、特許請求されない要素を示すとして解釈されるべきではない。
化学置換基の定義において、Ｒｘ及びＲｙの各々は独立して、水素、アルキル、炭素環式環、ヘテロ環式環、アリール、又はヘテロアリールであり、これらの全ては、水素を除いて、任意選択的に置換される。
別段の指示がない限り、「ＴＲ」及び「ＴＨＲ」という略語は、甲状腺ホルモン受容体を指す。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、化合物が投与される患者に著しい刺激を引き起こさず、かつ化合物の生物学的活性及び特性を無効にしない化合物の塩を指す。薬学的塩は、本明細書に開示される化合物と酸又は塩基との反応によって得ることができる。塩基形成塩としては、限定されないが、アンモニウム塩（ＮＨ４ ＋）；アルカリ金属塩、例えば限定されないが、ナトリウム又はカリウム塩；アルカリ土類塩、例えば限定されないが、カルシウム又はマグネシウム塩；有機塩基の塩、例えば限定されないが、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン；並びにアミノ酸、例えば限定されないが、アルギニン及びリジン等のアミノ基との塩が挙げられる。有用な酸性塩としては、限定されないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、メタン－スルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、及びサリチル酸塩が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容されるエステル」は、それが投与される患者に著しい刺激を引き起こさない化合物のエステルを指す。エステルを体内で代謝して、親化合物、例えば、特許請求の範囲に記載の化合物を生じさせる。したがって、エステルは、化合物の生物活性及び特性を無効にしない。薬学的エステルは、本明細書に開示される化合物とアルコールとの反応によって得ることができる。メチル、エチル、及びイソプロピルエステルは、調製される一般的なエステルのうちのいくつかである。他の好適なエステルは、当業者に周知である（例えば、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，５ｔｈＥｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，２０１４（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）を参照されたい）。
本明細書に開示される化合物が少なくとも１個のキラル中心を有する場合、それらは、ラセミ体又は個々の鏡像異性体として存在し得る。全てのそのような異性体及びそれらの混合物が、本開示の範囲に含まれることに留意すべきである。したがって、Ｒ又はＳの指定がないキラル中心の例示は、本開示の範囲が、Ｒ異性体、Ｓ異性体、異性体のラセミ混合物、又は一方の異性体が他方よりも大きな存在量で存在する混合物を含むことを意味する。
本明細書に開示される化合物の調製のためのプロセスが、立体異性体の混合物を生じる場合、そのような異性体は、分取キラルクロマトグラフィー等の従来の技術によって分離され得る。化合物は、ラセミ形態で調製されてもよく、又は個々の鏡像異性体は、立体選択的合成によって、又は分割によって調製されてもよい。化合物は、（－）－ジ－ｐ－トルオイル－ｄ－酒石酸及び／又は（＋）－ジ－ｐ－トルオイル－ｌ－酒石酸等の光学的に活性な酸との塩形成によるジアステレオマー対の形成、続いて遊離塩基の分別結晶化及び再生成等の標準的な技術によって、それらの構成要素の鏡像異性体に分割され得る。化合物は、ジアステレオマーエステル又はアミドの形成、続いてキラル補助剤のクロマトグラフィー分離及び除去によっても分割され得る。
別段の指示がない限り、置換基が「任意選択的に置換される」とみなされる場合、置換基は、限定されないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ－カルバモイル、Ｎ－カルバモイル、Ｏ－チオカルバモイル、Ｎ－チオカルバモイル、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｓ－スルホンアミド、Ｎ－スルホンアミド、Ｃ－カルボキシ、Ｏ－カルボキシ、Ｏ－シアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、シリル、トリハロメタンスルホニル、及び一置換及び二置換アミノ基を含むアミノ（例えば、－ＮＲｘＲｙ）、並びにそれらの保護された誘導体から個別に、かつ独立して選択される１個以上の（例えば、１個若しくは２個、又は１～３個、又は１～４個、又は１～５個、又は１～６個の）基で置換されてもよい基であることを意味する。上述の置換基の保護誘導体を形成し得る保護基は、当業者に既知であり、上述のＷｕｔｓ等の参考文献に見出され得る。
本明細書で使用される場合、「炭素環式環」は、環内の全ての原子が炭素原子である芳香族又は非芳香族の環構造である。したがって、環構造は、完全に飽和、完全に不飽和、又は部分的に飽和であってもよい。環内の原子のいずれかが炭素原子以外のものである場合、環は、「ヘテロ環式環」である。環内にある原子の例としては、硫黄、酸素、及び窒素が挙げられる。炭素環式環又はヘテロ環式環は、多環式、例えば、縮合環系、スピロ環系、又は架橋環系であってもよい。これらの多環式環としては、例えば、アダマンチル、ノルボルニル（すなわち、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、ノルボルネニル、デカリニル、７，７－ジメチル－ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル等が挙げられる。追加の非限定的な例としては、以下のような二環式環が挙げられるが、これらに限定されない。
Figure 2023550597000006
本明細書で使用される場合、「アリール」は、完全に非局在化されたπ電子系を有する炭素環式（全ての炭素）環を指す。「アリール」基は、２つ以上の縮合環（２つの隣接する炭素原子を共有する環）で構成され得る。アリールが縮合環系である場合、分子の残りの部分に接続されている環は、完全に非局在化されたπ電子系を有する。縮合環系内の他の環は、完全に非局在化されたπ電子系を有していても有していなくてもよい。更に、他の環は、１つ以上のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、又はＳ）を含有してもしなくてもよい。アリール基の例としては、ベンゼン、ナフタレン、及びアズレンのラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。追加の非限定的な例としては、
Figure 2023550597000007
 が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は、完全に非局在化されたπ電子系を有し、環内に窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含有する環を指す。「ヘテロアリール」基は、２つ以上の縮合環（２つの隣接する炭素原子を共有する環）で構成され得る。ヘテロアリールが縮合環系である場合、分子の残りの部分に接続されている環は、完全に非局在化されたπ電子系を有する。縮合環系内の他の環は、完全に非局在化されたπ電子系を有していても有していなくてもよい。ヘテロアリール環の例としては、フラン、チオフェン、フタラジノン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、及びトリアジンが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロ」が使用される場合は、少なくとも１個の炭素原子が、窒素、酸素、及び硫黄から選択されるヘテロ原子で置き換えられている、アルキル又はアリール基等の特定の基を意味することが意図される。
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、直鎖又は分岐鎖が完全に飽和した（二重結合又は三重結合がない）炭化水素基を指す。本明細書に開示される化合物のアルキル基は、１～２０個の炭素原子を含んでもよい。本明細書のアルキル基はまた、１～１０個の炭素原子を有する中程度の大きさのものであってもよい。本明細書のアルキル基はまた、１～５個の炭素原子又は１～６個の炭素原子を有する低級アルキルであってもよい。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、アミル、ｔ－アミル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、及びドデシルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に開示される化合物のアルキル基は、置換又は非置換であってもよい。置換される場合、置換基は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ－カルバモイル、Ｎ－カルバモイル、Ｏ－チオカルバモイル、Ｎ－チオカルバモイル、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｓ－スルホンアミド、Ｎ－スルホンアミド、Ｃ－カルボキシ、保護されたＣ－カルボキシ、Ｏ－カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、シリル、トリハロメタンスルホニル、アミノ（例えば、－ＮＲｘＲｙ）、及び保護されたアミノから独立して選択される１個以上の基であり得る。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」は、直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖に１つ以上の二重結合を含有するアルキル基を指す。本明細書に開示される化合物のアルケニル基は、非置換又は置換であってもよい。置換される場合、置換基は、アルキル基置換に関して、又は任意選択的な置換に関して上に開示されるのと同じ基から選択され得る。
本明細書で使用される場合、「アルキニル」は、直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖に１つ以上の三重結合を含有するアルキル基を指す。本明細書に開示される化合物のアルキニル基は、非置換又は置換であってもよい。置換される場合、置換基は、アルキル基置換に関して、又は任意選択的な置換に関して上に開示されるのと同じ基から選択され得る。
本明細書で使用される場合、「アシル」は、「Ｒ×Ｃ（＝Ｏ）－」基を指す。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、完全に飽和（二重結合なし）の炭化水素環を指す。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、環内に完全に非局在化されたπ電子系を形成しないことを条件として、二重結合又は１つ以上の二重結合を含有しない炭化水素環を指す。本明細書に開示される化合物のシクロアルキル基は、Ｃ３～Ｃ８の範囲であってもよい。シクロアルキル基は、非置換又は置換であってもよい。置換されている場合、置換基は、アルキル基の置換に関して上に示されるものから選択され得る。「シクロアルキル」基は、２つ以上の縮合環（２つの隣接する炭素原子を共有する環）で構成され得る。シクロアルキルが縮合環系である場合、分子の残りの部分に接続されている環は、上で定義されるシクロアルキルである。縮合環系内の他の環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであってもよい。
本明細書で使用される場合、「シクロアルケニル」は、環内に１つ以上の二重結合を含有するシクロアルキル基を指すが、１つを超えて存在する場合、それらは環内に完全に非局在化されたπ電子系を形成することはできない（そうでなければ、基は本明細書で定義される「アリール」である）。本明細書に開示される化合物のシクロアルケニル基は、非置換又は置換であってもよい。置換される場合、置換基は、アルキル基置換に関して上に開示されるのと同じ基から選択され得る。「シクロアルケニル」基は、２つ以上の縮合環（２つの隣接する炭素原子を共有する環）で構成され得る。シクロアルケニルが縮合環系である場合、分子の残りの部分に接続されている環は、上で定義されるシクロアルケニルである。縮合環系内の他の環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであってもよい。
「アルキレン」という用語は、二ラジカルであり、他の２個の部分に接続されている、本明細書で定義されるようなアルキル基を指す。したがって、メチレン（－ＣＨ２－）、エチレン（－ＣＨ２ＣＨ２－）、プロピレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、イソプロピレン（ＩＵＰＡＣ：（メチル）エチレン）（－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－）、及びイソブチレン（ＩＵＰＡＣ：２－（メチル）プロピレン）（－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－）は、アルキレン基の例であるが、これらに限定されない。同様に、「シクロアルキレン」という用語は、他の２個の部分に類似の方法で結合する、本明細書で定義されるようなシクロアルキル基を指す。アルキル基及びシクロアルキル基が不飽和炭素を含有する場合、「アルケニレン」及び「シクロアルケニレン」という用語が使用される。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロ脂環式」、又は「ヘテロアリ－シクリル」は、環系内に、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を有する環を指す。環はまた、環内に完全に非局在化されたπ電子系を形成しないことを条件として、１つ以上の二重結合を含有してもよい。本明細書で定義される環は、炭素原子、並びに窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１～５個のヘテロ原子からなる安定な３員～１８員の環であり得る。本明細書に開示される化合物のヘテロシクロアルキル基は、非置換又は置換であってもよい。置換されている場合、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、保護されたカルボキシ、アミノ、保護されたアミノ、カルボキサミド、保護されたカルボキサミド、アルキルスルホンアミド、及びトリフルオロメタン－スルホンアミドからなる群から独立して選択される１つ以上の基であってもよい。「ヘテロシクロアルキル」基は、２つ以上の縮合環（２つの隣接する炭素原子を共有する環）で構成され得る。ヘテロシクロアルキルが縮合環系である場合、分子の残りの部分に接続されている環は、上で定義されるヘテロシクロアルキルである。縮合環系内の他の環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであってもよい。
本明細書で使用される場合、「アラルキル」は、アリール基で置換されたアルキレンを指す。
本明細書で使用される場合、「炭素環式アルキル」又は「（炭素環式）アルキル」は、炭素環式基で置換されたアルキレンを指す。
本明細書で使用される場合、「ヘテロ環式アルキル」又は（ヘテロ環式）アルキル」は、ヘテロ環式基で置換されたアルキレンを指す。同様に、「（ヘテロシクロアルキル）アルキル」は、ヘテロシクロアルキル基で置換されたアルキレンを指す。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリールアルキル」又は「（ヘテロアリール）アルキル」は、ヘテロアリール基で置換されたアルキレンを指す。
「Ｏ－カルボキシ」基は、「ＲｘＣ（＝Ｏ）Ｏ－」基を指す。
「Ｃ－カルボキシ」基は、「－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ」基を指す。
「アセチル」基は、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）－基を指す。
「Ｃ－アミド」基は、「－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ」基を指す。
「Ｎ－アミド」基は、「ＲｙＣ（＝Ｏ）ＮＲｘ－」基を指す。
「ペルハロアルキル」という用語は、全ての水素原子がハロゲン原子によって置き換えられたアルキル基を指す。
当業者に周知の技術を使用して、本明細書の化合物上の任意の非置換又は一置換のアミン基をアミドに変換することができ、任意のヒドロキシ基をエステルに変換することができ、任意のカルボキシル基を、アミド又はエステルのいずれかに変換することができる（例えば、上述のＷｕｔｓを参照されたい）。
１つ以上のキラル中心を有する本明細書に開示される化合物のうちの任意の化合物において、絶対的な立体化学が明示的に示されない場合、各中心は独立してＲ若しくはＳ、又はそれらの混合物であり得ることが理解される。加えて、Ｅ又はＺとして定義され得る１つ以上の二重結合生成幾何異性体を有する本明細書に開示される化合物のうちの任意の化合物において、各二重結合は、独立して、Ｅ若しくはＺ、又はそれらの混合物であり得ることが理解される。
本明細書における化合物の開示は、適用可能であれば、その互変異性体の開示を本質的に含むことが理解される。例えば、以下の開示：
Figure 2023550597000008
 はまた、以下の開示、
Figure 2023550597000009
 及びその逆を、たとえ２個の構造のうちの１個のみが開示されている場合であっても、含む。
本開示全体を通して、化合物を例示又は命名する場合、その化合物の同位体的に濃縮された類似体も企図されることを理解されたい。例えば、化合物は、水素の代わりに組み込まれた重水素、又は天然の同位体分布を有する炭素の代わりに炭素－１３を有し得る。同位体濃縮は、化合物上の１個の位置上にあってもよく、すなわち、１個の水素のみが重水素に置き換えられてもよく、又は１個より多い位置上にあってもよい。本開示はまた、全ての類似の原子がそれらのあまり一般的でない同位体によって置き換えられる化合物、例えば、全ての水素原子が重水素によって置き換えられたペル重水素化合物を包含する。同位体的に濃縮された化合物は、ＮＭＲスペクトルを得るとき、又は反応を受けた化合物の反応速度を管理する際に同位体効果を利用するときに有用である。
「薬学的組成物」という用語は、本明細書に開示される１つ以上の化合物と、希釈剤又は担体等の他の化学構成要素との混合物を指す。薬学的組成物は、生物への化合物の投与を促進する。経口、注射、エアロゾル、非経口、及び局所投与を含むが、これらに限定されない、化合物を投与する複数の技術が当該技術分野に存在する。薬学的組成物は、化合物を、無機酸又は有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸等と反応させることによっても得ることができる。
「担体」という用語は、化合物の細胞又は組織への取り込みを促進する化学化合物を定義する。例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、生物の細胞又は組織への多くの有機化合物の取り込みを促進するため、一般的に利用される担体である。
「希釈剤」という用語は、目的の化合物を溶解するとともに、化合物の生物活性形態を安定化する、水中で希釈される化学化合物を定義する。緩衝溶液に溶解した塩は、当該技術分野において希釈剤として利用される。一般的に使用される緩衝溶液の１つは、ヒト血液の塩条件を模倣するため、リン酸緩衝生理食塩水である。緩衝塩は、低濃度で溶液のｐＨを制御することができるため、緩衝希釈剤は、化合物の生物活性を改変することはほとんどない。
特定の実施形態において、同じ物質は、担体、希釈剤、若しくは賦形剤として作用し得るか、又はいずれか２個の役割を有し得るか、又は３個全ての役割を有し得る。したがって、薬学的組成物への単一の添加剤は、複数の機能を有することができる。
「薬学的に許容される」という用語は、化合物の生物活性及び特性を無効にしない担体又は希釈剤を定義する。
化合物
一態様では、式Ｉの化合物、
Figure 2023550597000010
 又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１及びＲ２が、それらが接続する炭素原子とともに、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、及び任意選択的に１～３個のハロゲンで置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ４～Ｃ７単環式環を形成するか、又は
Ｒ１及びＲ２が、それらが接続する炭素原子とともに、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、及び任意選択的に１～３個のハロゲンで置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換される多環式環を形成し、
Ｒ３及びＲ４が、各々独立して、ハロゲン、－ＣＮ、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ３アルキル、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ２アルコキシ、任意選択的に置換されるＣ２～Ｃ３アルケニル、及びシクロプロピルから選択され、
Ｒ５が、以下から選択され、
Figure 2023550597000011
 Ｒ６が、Ｈ、又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、
Ｒ７が、Ｈ、又は任意選択的に１～５個のハロゲンで置換されるＣ１～Ｃ３アルキルであり、
Ｒ８が、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ３アルキル、及び任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ２アルコキシから選択されるか、又は
Ｒ３及びＲ８が、それらが接続する炭素原子とともに、４、５、若しくは６員の部分的に不飽和の炭素環式環、４、５、若しくは６員の部分的に不飽和のヘテロ環式環、Ｃ６～Ｃ１０アリール環、又は５若しくは６員のヘテロアリール環を形成し、
Ｑが、Ｎ、ＣＨ、及びＣＦから選択され、
Ｘが、Ｏ又はＣＨ２であり、
Ｒ１及びＲ２が、それらが接続する炭素原子とともに、Ｃ６芳香族単環式環を形成する場合、Ｒ５が、
Figure 2023550597000012
 から選択され、
１個以上の炭素原子に接続する０～１０個の水素原子が、１個以上の重水素原子に置き換えられる、化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが接続する炭素原子とともに、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、及び任意選択的に１～３個のハロゲンで置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ４～Ｃ７単環式環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが接続する炭素原子とともに、ハロゲン及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ４～Ｃ７単環式環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが接続する炭素原子とともに、ハロゲン及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ５単環式環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが接続する炭素原子とともに、ハロゲン及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ６単環式環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが接続する炭素原子とともに、任意選択的に１～３個のハロゲンで置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキルで任意選択的に置換されるＣ４～Ｃ７単環式環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが接続する炭素原子とともに、任意選択的に１～３個のハロゲンで置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキルで任意選択的に置換されるＣ５単環式環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが接続する炭素原子とともに、任意選択的に１～３個のハロゲンで置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキルで任意選択的に置換されるＣ６単環式環を形成する。いくつかの実施形態では、単環式環は、芳香族ではない。
いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが接続する炭素原子とともに、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、及び任意選択的に１～３個のハロゲンで置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換される多環式環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが接続する炭素原子とともに、Ｃ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換される多環式環を形成する。いくつかの実施形態では、多環式環は、スピロ環式環系である。いくつかの実施形態では、多環式環は、縮合環系である。いくつかの実施形態では、多環式環は、架橋環系である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、ハロゲン；－ＣＮ；ハロゲン及びＣ１～Ｃ６アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ３アルキル；ハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ２アルコキシ；及びハロゲン及びＣ１～Ｃ６アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ２～Ｃ３アルケニル、並びにシクロプロピルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、Ｃｌ；－ＣＮ；ハロゲン及びＣ１～Ｃ６アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ３アルキル；ハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ２アルコキシ；及びハロゲン及びＣ１～Ｃ６アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ２～Ｃ３アルケニル、並びにシクロプロピルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、ハロゲン及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、両方ともハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、両方ともＣｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、両方ともメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、以下から選択される。
Figure 2023550597000013
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2023550597000014
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2023550597000015
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2023550597000016
 であり、Ｒ６は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2023550597000017
 であり、Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2023550597000018
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2023550597000019
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2023550597000020
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2023550597000021
 である。
いくつかの実施形態では、Ｑは、ＣＨ、ＣＤ、又はＣＦである。いくつかの実施形態では、Ｑは、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｑは、ＣＤである。いくつかの実施形態では、Ｑは、ＣＦである。いくつかの実施形態では、Ｑは、Ｎである。
いくつかの実施形態では、Ｘは、ＣＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｏである。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、Ｈ；ハロゲン；－ＣＮ；ハロゲン及びＣ１～Ｃ２アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ３アルキル；並びにハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ２アルコキシから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、水素、又はＣ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ８は、それらが接続する炭素原子とともに、４、５、若しくは６員の部分的に不飽和の炭素環式環、４、５、若しくは６員の部分的に不飽和のヘテロ環式環、Ｃ６～Ｃ１０アリール環、又は５若しくは６員のヘテロアリール環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ８は、それらが接続する炭素原子とともに、４、５、若しくは６員の部分的に不飽和の炭素環式環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ８は、それらが接続する炭素原子とともに、４、５、若しくは６員の部分的に不飽和のヘテロ環式環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ８は、それらが接続する炭素原子とともに、Ｃ６～Ｃ１０アリール環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ８は、それらが接続する炭素原子とともに、５若しくは６員のヘテロアリール環を形成する。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
Figure 2023550597000022
 の化学構造を有する。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
Figure 2023550597000023
 の化学構造を有する。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
Figure 2023550597000024
 の化学構造を有する。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
Figure 2023550597000025
 の化学構造を有する。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
Figure 2023550597000026
 の化学構造を有する。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
Figure 2023550597000027
 の化学構造を有し、各Ｒ９は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、及び任意選択的に１～３個のハロゲンで置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキルから独立して選択され、ｎは、０、１、２、３、又は４である。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
Figure 2023550597000028
 の化学構造を有し、各Ｒ９は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、及び任意選択的に１～３個のハロゲンで置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキルから独立して選択され、ｎは、０、１、２、３、又は４である。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
Figure 2023550597000029
 の化学構造を有し、各Ｒ９は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、及び任意選択的に１～３個のハロゲンで置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキルから独立して選択され、ｎは、０、１、２、３、又は４である。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
Figure 2023550597000030
 の化学構造を有し、Ｒ９ａ及びＲ９ｂは、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、及び任意選択的に１～３個のハロゲンで置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキルから選択されるか、又はＲ９ａ及びＲ９ｂは、それらが接続する炭素原子とともに、ハロゲン及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ６単環式環を形成する。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
Figure 2023550597000031
 の化学構造を有し、Ｒ９ａ及びＲ９ｂは、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、及び任意選択的に１～３個のハロゲンで置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキルから選択されるか、又はＲ９ａ及びＲ９ｂは、それらが接続する炭素原子とともに、ハロゲン及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ６単環式環を形成する。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
Figure 2023550597000032
 の化学構造を有し、Ｒ９ａ及びＲ９ｂは、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、及び任意選択的に１～３個のハロゲンで置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキルから選択されるか、又はＲ９ａ及びＲ９ｂは、それらが接続する炭素原子とともに、ハロゲン及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ６単環式環を形成する。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
Figure 2023550597000033
 の化学構造を有し、各Ｒ９は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、及び任意選択的に１～３個のハロゲンで置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキルから独立して選択され、ｎは、０、１、２、３、又は４である。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
Figure 2023550597000034
 の化学構造を有し、各Ｒ９は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、及び任意選択的に１～３個のハロゲンで置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキルから独立して選択され、ｎは、０、１、２、３、又は４である。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
Figure 2023550597000035
 の化学構造を有し、各Ｒ９は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、及び任意選択的に１～３個のハロゲンで置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキルから独立して選択され、ｎは、０、１、２、３、又は４である。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
Figure 2023550597000036
 の化学構造を有し、Ｒ９ａ及びＲ９ｂは、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、及び任意選択的に１～３個のハロゲンで置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキルから選択されるか、又はＲ９ａ及びＲ９ｂは、それらが接続する炭素原子とともに、ハロゲン及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ６単環式環を形成する。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
Figure 2023550597000037
 の化学構造を有し、Ｒ９ａ及びＲ９ｂは、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、及び任意選択的に１～３個のハロゲンで置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキルから選択されるか、又はＲ９ａ及びＲ９ｂは、それらが接続する炭素原子とともに、ハロゲン及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ６単環式環を形成する。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
Figure 2023550597000038
 の化学構造を有し、Ｒ９ａ及びＲ９ｂは、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、及び任意選択的に１～３個のハロゲンで置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキルから選択されるか、又はＲ９ａ及びＲ９ｂは、それらが接続する炭素原子とともに、ハロゲン及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ６単環式環を形成する。
いくつかの実施形態では、ｎは、０である。いくつかの実施形態では、ｎは、１である。いくつかの実施形態では、ｎは、２である。いくつかの実施形態では、ｎは、３である。いくつかの実施形態では、ｎは、４である。
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、及び任意選択的に１～３個のハロゲンで置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、エチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、任意選択的に１～３個のハロゲンで置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、任意選択的に１～３個のハロゲンで置換されるシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、２個のフッ素で置換されたシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、任意選択的に１～３個のハロゲンで置換されるシクロブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、２個のフッ素で置換されたシクロブチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ９ａは、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、及び任意選択的に１～３個のハロゲンで置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ９ａは、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ９ａは、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９ａは、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９ａは、エチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９ａは、任意選択的に１～３個のハロゲンで置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９ａは、任意選択的に１～３個のハロゲンで置換されるシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９ａは、２個のフッ素で置換されたシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９ａは、任意選択的に１～３個のハロゲンで置換されるシクロブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９ａは、２個のフッ素で置換されたシクロブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９ｂは、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、及び任意選択的に１～３個のハロゲンで置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ９ｂは、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ９ｂは、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９ｂは、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９ｂは、エチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９ｂは、任意選択的に１～３個のハロゲンで置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９ｂは、任意選択的に１～３個のハロゲンで置換されるシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９ｂは、２個のフッ素で置換されたシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９ｂは、任意選択的に１～３個のハロゲンで置換されるシクロブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９ｂは、２個のフッ素で置換されたシクロブチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ９ａ及びＲ９ｂは、それらが接続する炭素原子とともに、ハロゲン及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ６単環式環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ９ａ及びＲ９ｂは、それらが接続する炭素原子とともに、ハロゲン及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ３単環式環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ９ａ及びＲ９ｂは、それらが接続する炭素原子とともに、ハロゲン及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ４単環式環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ９ａ及びＲ９ｂは、それらが接続する炭素原子とともに、ハロゲン及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ５単環式環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ９ａ及びＲ９ｂは、それらが接続する炭素原子とともに、ハロゲン及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ６単環式環を形成する。
別の態様では、以下からなる群から選択される化合物が本明細書で開示される。
Figure 2023550597000039
 （Ｒ）－６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（７－メチル－１－オキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
Figure 2023550597000040
 （Ｓ）－６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（７－メチル－１－オキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
Figure 2023550597000041
 ６－アミノ－２－（４－クロロ－５－（（７－メチル－１－オキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－４－イル）オキシ）ビシクロ［４．２．０］オクタ－１，３，５－トリエン－２－イル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
Figure 2023550597000042
 ６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（７－メチル－１－オキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－４－イル）オキシ）フェニル－２，６－ｄ２）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
Figure 2023550597000043
 ６－アミノ－２－（５－（（７－シクロプロピル－１－オキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－４－イル）オキシ）－４－メチルビシクロ［４．２．０］オクタ－１，３，５－トリエン－２－イル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
Figure 2023550597000044
 ６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（７－エチル－１－オキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
Figure 2023550597000045
 ６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（７－シクロプロピル－１－オキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
Figure 2023550597000046
 ６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（７－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－１－オキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
Figure 2023550597000047
 ６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－オキソ－３’，４’，６’，７’－テトラヒドロスピロ［シクロペンタン－１，５’－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン］－１’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
Figure 2023550597000048
 ６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（４－オキソ－３，４，６，７－テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－５，１’－シクロプロパン］－１－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
Figure 2023550597000049
 ６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－オキソ－３’，４’，６’，７’－テトラヒドロスピロ［シクロブタン－１，５’－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン］－１’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
Figure 2023550597000050
 ６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（４－オキソ－３，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロフタラジン－１－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
Figure 2023550597000051
 ６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－メチル－４－オキソ－３，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロフタラジン－１－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
Figure 2023550597000052
 ６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－エチル－４－オキソ－３，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロフタラジン－１－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
Figure 2023550597000053
 ６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－シクロプロピル－４－オキソ－３，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロフタラジン－１－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
Figure 2023550597000054
 ６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（５，５－ジメチル－４－オキソ－３，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロフタラジン－１－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
Figure 2023550597000055
 ６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（５，５－ジエチル－４－オキソ－３，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロフタラジン－１－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
Figure 2023550597000056
 ６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－オキソ－３，４－ジアザビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２－ジエン－２－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
Figure 2023550597000057
 ６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
Figure 2023550597000058
 ６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（７，７－ジメチル－１－オキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
Figure 2023550597000059
 ６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（７，７－ジエチル－１－オキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
Figure 2023550597000060
 ６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（４－オキソ－３，４，４ｂ，５，５ａ，６－ヘキサヒドロシクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｄ］ピリダジン－１－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
Figure 2023550597000061
 ６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－メチル－４－オキソ－３，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－５，８－エタノフタラジン－１－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
Figure 2023550597000062
 ６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（９－メチル－１－オキソ－２，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロヘプタ［ｄ］ピリダジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
Figure 2023550597000063
 ６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（７－メチル－１－オキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－４－イル）オキシ）フェニル－２－ｄ）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
Figure 2023550597000064
 ６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（７－シクロプロピル－１－オキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－４－イル）オキシ）フェニル－２－ｄ）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
Figure 2023550597000065
 ６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－２－フルオロ－４－（（７－メチル－１－オキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
Figure 2023550597000066
 ６－アミノ－２－（４－クロロ－６－メチル－５－（（７－メチル－１－オキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、及び
Figure 2023550597000067
 ６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（４－オキソ－３，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－５，８－メタノフタラジン－１－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
化合物の合成
本明細書に開示される化合物を、以下のスキームに示される一般的な合成手順を使用いて合成した。各々の個々の例示されるステップの実施は、本明細書に開示される全範囲の化合物を合成するために以下のスキームの合成手順をどのように改変するかも知っている当業者の技能の範囲内である。個々の化合物の合成手順は、以下の実施例のセクションに提供される。
スキーム１では、ケトンを二級アミン（例えばピロリジン）と縮合させ、式Ａ２の環化生成物を得るためのジクロロ－１，２，４，５－テトラジンとの逆電子要求型ディールスアルダー反応に適した二重結合を含有する式Ａ１の化合物を生成してもよい。逆電子要求型ディールスアルダー反応の例については、例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１１，１３３，１２２８５－１２２９２，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０１４，１６，５０８４－５０８７、及びＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３８，Ｎｏ．２２，ｐｐ．３８０５－３８０８，１９９７を参照されたい。極性非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＳＯ）中のＣｕＩ及び塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）の補助によるＡ２及びＡ３の反応により、式Ａ４の化合物が得られる。クロロピリダジンの加水分解（例えば、ＮａＯＡｃ、高温での酢酸、塩基性の水性処理を伴う）によって化合物Ａ５が得られ、潜在的な立体異性体の分離が促進される。
スキーム１．
Figure 2023550597000068
スキーム２は、式Ｂ３の化合物の合成を記載する。式Ｂ１（Ｘ＝ハロゲン）の化合物を、高温で、塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）を含む極性非プロトン性溶媒中、銅媒介性カップリング反応下で、式Ｂ１ａのフェノール化合物とカップリングさせ、Ｂ２型の中間体を得てもよい。代替的に、カップリングを、塩基を含む適切な溶媒中、Ｐｄ触媒を用いて行ってもよい。その後の保護基（Ｐｇ）の脱保護により、Ｂ３の化合物が形成される。
スキーム２．
Figure 2023550597000069
スキーム３に記載されるように、式Ｃ１の芳香族アミン化合物を、まず、対応するジアゾニウム塩を生成させ、続いてＮ－（２－シアノアセチル）－カルバメートと反応させ、次いで環化させ、式Ｃ２の化合物を形成させることによって、式Ｃ２のアザ－ウラシル化合物へと変換する。記載された条件を用いる、式Ｃ２のニトリルから式Ｅ３のカルボン酸化合物にする、その後の加水分解。式Ｃ４の化合物は、酸化合物Ｃ３から得ることができ、これはアシルアジド中間体及びその後のクルチウス転位を介して進行する。その後の式Ｃ４の化合物の（保護基Ｐｇの）脱保護（例えば、Ｐｇがｂｏｃである場合、ＨＣｌ又はＴＦＡを用いる）によって、式Ｃ５の化合物がもたらされる。
スキーム３．
Figure 2023550597000070
スキーム４は、式Ｄ４の化合物の合成を記載する。式Ｄ１（例えば、ＸがＢｒ又はＩである）の化合物のトランスメタル化反応の後、一般式Ｄ１ａのアルデヒドに付加し、式Ｄ２のアルコール化合物が得られ、次いで、これを式Ｄ３の化合物へと還元する。式Ｄ３の化合物のＰｇの脱保護により、式Ｄ４の化合物が形成される。
スキーム４．
Figure 2023550597000071
スキーム５は、式Ｅ１のボロン酸化合物を、典型的な鈴木・宮浦クロスカップリング反応条件下で式Ｅ１ａの臭化物化合物にカップリングさせ、式Ｅ２の化合物を得ることを記載する。このスキーム中のＲ７は、保護基（Ｐｇ）であってもよい。
スキーム５．
Figure 2023550597000072
スキーム６は、４，４，５，５－テトラメチル－２－［（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）メチル］－１，３，２－ジオキサボロランとの鈴木・宮浦型クロスカップリングにおける、式Ｆ１の化合物からの式Ｆ２の化合物の合成を記載する。適切な保護基（Ｐｇ）、又は複数の基が必要とされ得る。
スキーム６．
Figure 2023550597000073
スキーム７は、式Ｈ６の化合物の合成を記載する。ニトロベンゼン化合物Ｈ１のハロゲン（Ｘ）を、シアノアセテート（例えば、ｔｅｒｔ－ブチル２－シアノアセテート）によって置き換え、化合物Ｈ２を得てもよい。エステル基の除去及び同時に起こるニトロ基の還元は、例えば、高温で、エタノール中のＳｎＣｌ２、ＨＣｌの条件下で行われ、Ｈ３を得ることができた。塩基性条件下で、Ｈ３を式Ｈ４の化合物と反応させて、式Ｈ５の化合物を得る。その後、ＣＮ基を酸性条件下かつ高温下で除去して、式Ｈ６の化合物を得る。
スキーム７．
Figure 2023550597000074
式Ｋ１の化合物（スキーム８）は、式Ｃ１の芳香族アミンを、有機塩基の存在下、適切な有機溶媒中で、２－クロロ－２－オキソ酢酸エチルと反応させることによって、形成することができる。標準的な加水分解条件を実施して、式Ｋ２の化合物を得る。また、式Ｃ１の化合物を、塩基存在下、非極性有機溶媒中で、５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニルクロリドと反応させて、式Ｋ３の化合物を得てもよい。代替的に、式Ｃ１の化合物を、塩基及びカップリング剤の存在下で、極性非プロトン性溶媒中、５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボン酸と反応させて、式Ｋ３の化合物を得てもよい。式Ｋ４の化合物は、標準的な還元アミノ化条件下で、式Ｃ１の化合物を５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルバルデヒドと反応させることによって生成されてもよい。代替的に、式Ｋ４の化合物は、式Ｃ１の化合物を３－（ブロモメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（又は、例えば、３－（クロロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン）と、任意選択的に加熱しつつ、塩基性条件下で反応させることによって生成してもよい。
スキーム８．
Figure 2023550597000075
スキーム９は、式Ｍ３の化合物の合成を記載する。ハロゲン化アリール化合物Ｍ１を、典型的な薗頭条件下でプロピオル酸メチルと反応させて、式Ｍ２の化合物を得る。式Ｍ３のヘテロ環に向けた環化は、文献（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，４５，９，１７８５－１７９８、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１３，５６，５，１８９４－１９０７）に記載されている条件下で生じる。代替的に、式Ｍ３の化合物は、他の記載された方法（例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００，６５，４，１００３－１００７、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８９，３２，９，２１１６－２１２８）によって生成することができる。
スキーム９．
Figure 2023550597000076
スキーム１０は、式Ｍ１２の化合物の合成を記載する。アリールシアニド化合物Ｍ１０は、ヒドロキシルアミンの添加によって式Ｍ１１の化合物に変換することができる。式Ｍ１２の化合物への更なる変換は、適切な溶媒中、塩基とともにカルボニルジイミダゾールの添加によって、多くの場合高温で進行する（例えば、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，１６（４），１４８９－１４９７；２０１９を参照されたい）。式Ｍ１０の化合物は、銅触媒を使用して（ローゼンムント・フォンブラウン反応として知られている）、又は代替的にＰｄ触媒（例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２０１１，１３３，１０９９９－１１００５を参照されたい）を使用して、いくつかの記載された方法によって、ハロゲン化アリールＭ１から合成されてもよい。式Ｍ１０のアリールシアニドはまた、サンドマイヤー反応を使用してアミンから生成されてもよい。
スキーム１０．
Figure 2023550597000077
薬学的組成物
別の態様では、本明細書に記載される化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含むか、これらから本質的になるか、又はこれらからなる薬学的組成物が本明細書に開示される。
別の態様では、本明細書に記載される式Ｉの化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含むか、これらから本質的になるか、又はこれらからなる薬学的組成物が本明細書に開示される。
本明細書に開示される薬学的組成物は、希釈剤、崩壊剤、甘味剤、流動促進剤、又は香味剤等の薬学的に許容される担体を含んでいてもよく、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、懸濁液、エマルション、若しくはシロップ等の経口剤形、又は外部使用のための液体、外部使用のための懸濁液、外部使用のためのエマルション、ゲル（軟膏等）、吸入剤、散布剤、注射等の非経口剤形へと製剤化されてもよい。上述の剤形は、様々な形態、例えば、単回投与又は複数回投与のための剤形へと製剤化されてもよい。
本明細書に開示される薬学的組成物は、ラクトース、コーンスターチ等の賦形剤、ステアリン酸マグネシウム等の流動促進剤、乳化剤、懸濁剤、安定剤、及び等張化剤等を含んでもよい。所望される場合、甘味剤及び／又は香味剤を添加してもよい。例示的な賦形剤としては、限定されないが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、水素化ヒマシ油（ＨＣＯ）、クレモフォール、炭水化物、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン）、無機塩、抗菌剤、抗酸化剤、結合剤／充填剤、界面活性剤、潤滑剤（例えば、ステアリン酸カルシウム又はステアリン酸マグネシウム）、タルク等の流動促進剤、崩壊剤、希釈剤、緩衝剤、酸、塩基、フィルムコート、これらの組み合わせ等が挙げられる。
具体的な炭水化物賦形剤としては、例えば、フルクトース、マルトース、ガラクトース、グルコース、Ｄ－マンノース、ソルボース等の単糖類、ラクトース、スクロース、トレハロース、セロビオース等の二糖類、ラフィノース、メレジトース、マルトデキストリン、デキストラン、デンプン等の多糖類、及びマンニトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、キシリトール、ソルビトール（グルシトール）、ピラノシルソルビトール、ミオイノシトール等のアルジトールが挙げられる。
無機塩又は緩衝剤としては、限定されないが、クエン酸、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、硝酸カリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、及びこれらの組み合わせが挙げられる。
本開示で使用するのに好適な抗酸化剤としては、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、亜硫酸水素ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシラートナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、及びこれらの組み合わせが挙げられる。
追加の例示的な賦形剤としては、界面活性剤、例えば、「Ｔｗｅｅｎ２０」及び「Ｔｗｅｅｎ８０」等のポリソルベート、及びＦ６８及びＦ８８（その両方がＢＡＳＦ、Ｍｏｕｎｔ Ｏｌｉｖｅ，Ｎ．Ｊ．から入手可能である）等のプルロニックス、ソルビタンエステル、脂質（例えば、リン脂質、例えば、レシチン及び他のホスファチジルコリン、及びホスファチジルエタノールアミン）、脂肪酸及び脂肪族エステル、コレステロール等のステロイド、並びにＥＤＴＡ、亜鉛及び他のこのような適切なカチオン等のキレート剤が挙げられる。
更に、本明細書に開示される組成物は、任意選択的に、１つ以上の酸又は塩基を含んでもよい。使用可能な酸の非限定的な例としては、塩酸、酢酸、リン酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、ギ酸、トリクロロ酢酸、硝酸、過塩素酸、リン酸、硫酸、フマル酸、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される酸が挙げられる。好適な塩基の非限定的な例としては、水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、酢酸アンモニウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、クエン酸ナトリウム、ギ酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、フマル酸カリウム、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される塩基が挙げられる。
組成物中の任意の個々の賦形剤の量は、賦形剤の役割、活性剤構成要素の投与要件、及び組成物の特定の必要性に応じて変動することになる。しかしながら、一般に、賦形剤は、組成物中に、賦形剤の約１重量％～約９９重量％、好ましくは約５重量％～約９８重量％、より好ましくは約１５重量％～約９５重量％の量で存在する。一般に、本開示の組成物中に存在する賦形剤の量は、少なくとも約２重量％、５重量％、１０重量％、１５重量％、２０重量％、２５重量％、３０重量％、３５重量％、４０重量％、４５重量％、５０重量％、５５重量％、６０重量％、６５重量％、７０重量％、７５重量％、８０重量％、８５重量％、９０重量％、又は更に９５重量％から選択される。
本明細書に記載の薬学的組成物は、ヒト患者自身に、又は併用療法におけるようにそれらが他の活性成分と混合されて、又は好適な担体若しくは賦形剤と混合されている薬学的組成物で投与され得る。本出願の化合物の製剤化及び投与のための技術は、”Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，”Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１８ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９０に見出され得る。
好適な投与経路は、例えば、経口、経皮、直腸、経粘膜、又は腸管投与を含んでもよく、筋肉内、皮下、静脈内、髄内注射を含む非経口送達、並びに吸入、髄腔内、直接脳室内、腹腔内、鼻腔内、又は眼内注射を含んでもよい。
本明細書に開示されている薬学的組成物は、それ自体が知られている形式で、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣剤作製、湿式粉砕、乳化、カプセル化、封入又は錠剤化プロセスによって製造し得る。次いで、これらの薬学的組成物は、賦形剤及び／又は補助剤を含む１つ以上の既知の生理学的に許容される担体を使用して、従来の方法で製剤化されてもよく、これは、活性化合物を、薬学的に使用可能な製剤へと加工するのを容易にする。周知の技術、担体及び賦形剤のいずれも、当該技術分野、例えば上のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓにおいて好適かつ理解されているように使用し得る。
本明細書に開示される製剤における使用に適した薬学的組成物は、活性成分が、その意図された目的を達成するのに有効な量で含有される組成物を含む。より具体的には、治療有効量とは、治療される対象の疾患を予防するか、その症状を緩和するか、又は改善するか、又は対象の生存を延長するのに有効な化合物の量を意味する。いくつかの実施形態では、治療有効量とは、疾患の症状を緩和するか、又は改善するか、又は対象の生存を延長するのに有効な化合物の量を意味する。
正確な投薬量は、薬物ごとに決定することができるが、ほとんどの場合、投薬量に関するいくつかの一般化を行うことができる。成人のヒト患者のための１日投薬量レジメンは、例えば、０．００１ｍｇ～１０００ｍｇ、好ましくは０．０１ｍｇ～５００ｍｇ、例えば、１～２００ｍｇの各成分、又は本明細書に開示される薬学的組成物の各活性成分、又は遊離塩基若しくは遊離酸として計算されるその薬学的に許容される塩の経口用量であってもよく、組成物は、１日に１～４回、又は１週間に１回投与される。代替的に、本明細書に開示される組成物は、持続放出、遅延放出、又は徐放性放出等の連続的な放出によって、好ましくは、１日当たり最大５００ｍｇの各成分の用量で投与されてもよい。したがって、各成分の経口投与による１日の総投薬量は、典型的には、０．１ｍｇ～２０００ｍｇの範囲である。
治療方法
別の態様では、患者において甲状腺ホルモン受容体関連障害を治療する方法であって、本方法が、甲状腺ホルモン受容体関連障害の治療を必要とする患者を特定するステップと、本明細書に記載される化合物を患者に投与するか、又は患者と接触させるステップとを含むか、これらから本質的になるか、又はこれらからなる方法が本明細書に開示される。
別の態様では、患者において甲状腺ホルモン受容体関連障害を治療する方法であって、本方法が、甲状腺ホルモン受容体関連障害の治療を必要とする患者を特定するステップと、本明細書に記載される式Ｉの化合物を患者に投与するか、又は患者と接触させるステップとを含むか、これらから本質的になるか、又はこれらからなる方法が本明細書に開示される。
いくつかの実施形態では、医師、医師の助手、看護師等の医療従事者は、甲状腺ホルモン受容体関連障害の治療を必要とする個体、及び／又は本明細書に開示される化合物による治療の候補者を特定する。特定は、医学的試験結果、他の第一選択療法に対する非応答性、特定の肝臓障害の特定の性質等に基づいてもよい。
いくつかの実施形態では、甲状腺ホルモン受容体関連障害は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、肝脂肪症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症、及び甲状腺がんから選択される。
別の態様では、障害又は疾患を治療することが必要な対象においてそれを行う方法であって、本方法が、治療有効量の本明細書に開示される化合物又は組成物を対象に投与することを含むか、これらから本質的になるか、又はこれらからなり、障害又は疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、肝脂肪症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症、及び甲状腺がんから選択される、方法が本明細書に開示される。
別の態様では、ＮＡＳＨを治療することが必要な対象においてそれを行う方法であって、本方法が、治療有効量の本明細書に開示される化合物又は組成物を対象に投与することを含むか、これらから本質的になるか、又はこれらからなる、方法が本明細書に開示される。
別の態様では、肥満を治療することが必要な対象においてそれを行う方法であって、本方法が、治療有効量の本明細書に開示される化合物又は組成物を対象に投与することを含むか、これらから本質的になるか、又はこれらからなる、方法が本明細書に開示される。
別の態様では、高脂血症を治療することが必要な対象においてそれを行う方法であって、本方法が、治療有効量の本明細書に開示される化合物又は組成物を対象に投与することを含むか、これらから本質的になるか、又はこれらからなる、方法が本明細書に開示される。
別の態様では、高コレステロール血症を治療することが必要な対象においてそれを行う方法であって、本方法が、治療有効量の本明細書に開示される化合物又は組成物を対象に投与することを含むか、これらから本質的になるか、又はこれらからなる、方法が本明細書に開示される。
別の態様では、糖尿病を治療することが必要な対象においてそれを行う方法であって、本方法が、治療有効量の本明細書に開示される化合物又は組成物を対象に投与することを含むか、これらから本質的になるか、又はこれらからなる、方法が本明細書に開示される。
別の態様では、肝脂肪症を治療することが必要な対象においてそれを行う方法であって、本方法が、治療有効量の本明細書に開示される化合物又は組成物を対象に投与することを含むか、これらから本質的になるか、又はこれらからなる、方法が本明細書に開示される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される式Ｉの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩、あるいは治療有効量の薬学的組成物は、ＫＨＫ阻害剤、ＦＸＲアゴニスト、ＳＳＡＯ阻害剤、ＦＡＳＮ阻害剤、又はＳＣＤ１調節剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、ＫＨＫ阻害剤は、ＰＦ－０６８３５９１９であり、ＦＸＲアゴニストは、ＴＥＲＮ－１０１（ＬＹ２５６２１７５）、トロピフェキソル、オベチコール酸（ＯＣＡ）、又はＡＳＣ４２であり、ＳＳＡＯ阻害剤は、ＴＥＲＮ－２０１であり、ＦＡＳＮ阻害剤は、ＡＳＣ４０であり、ＳＣＤ１調節剤は、アラムコールである。
別の態様では、甲状腺ホルモン受容体ベータ（ＴＨＲ－β）の活性を選択的に調節する方法であって、本明細書に記載される化合物と、甲状腺ホルモン受容体と接触させることを含むか、これらから本質的になるか、又はこれらからなる、方法が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、接触させることは、インビトロ又はエクスビボであるが、一方で、他の実施形態では、接触させることは、インビボである。
別の態様では、甲状腺ホルモン受容体ベータ（ＴＨＲ－β）の活性を選択的に調節する方法であって、本明細書に記載される式Ｉの化合物と、甲状腺ホルモン受容体と接触させることを含むか、これらから本質的になるか、又はこれらからなる、方法が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、接触させることは、インビトロ又はエクスビボであるが、一方で、他の実施形態では、接触させることは、インビボである。
別の態様では、甲状腺ホルモン受容体ベータ（ＴＨＲ－β）の活性を選択的に調節する方法であって、本明細書に記載される組成物と、甲状腺ホルモン受容体と接触させることを含むか、これらから本質的になるか、又はこれらからなる、方法が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、接触させることは、インビトロ又はエクスビボであるが、一方で、他の実施形態では、接触させることは、インビボである。
実施例１化合物１ａ及び１ｂの調製
Figure 2023550597000078
２－メチルシクロペンタン－１－オン（６．００ｇ、６１．１ｍｍｏｌ）ピロリジン（６．５２ｇ、９１．７ｍｍｏｌ）及びＴｓＯＨ（１．１６ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）のトルエン（７０ｍＬ）溶液を、Ｎ２下で一晩還流させた。得られた溶液を減圧下で濃縮し、１－（５－メチルシクロペンタ－１－エン－１－イル）ピロリジン６ｇを白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１５２［Ｍ＋Ｈ］＋。粗生成物を、更に精製することなく次のステップで使用した。
ジクロロ－１，２，４，５－テトラジン（３．００ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）及び１－（５－メチルシクロペンタ－１－エン－１－イル）ピロリジン（６．０１ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液を、Ｎ２下、８０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（１９／１）を用いてシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにかけ、１．５ｇ（収率３７％）の１，４－ジクロロ－５－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジンを桃色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１，４－ジクロロ－５－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン（１．００ｇ，４．９２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）溶液に、４－アミノ－２，６－ジクロロフェノール（９６４ｍｇ、５．４２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．３６ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４６８ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を何回かに分けて添加した。得られた混合物を、９０℃、窒素雰囲気下で一晩１６時間撹拌し、水（６０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して、３，５－ジクロロ－４－（［４－クロロ－５－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－１－イル］オキシ）アニリン１ｇを褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３４４［Ｍ＋Ｈ］＋。粗生成物を、更に精製することなく次のステップで使用した。
３，５－ジクロロ－４－（｛４－クロロ－５－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－１－イル｝オキシ）アニリン（８５０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）溶液に、酢酸ナトリウム（１．０１ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈した。混合物を、ＮａＯＨ（１Ｍ水溶液）を用いてｐＨ９に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮し、次いで、ＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中のＮａＯＨ（８３４ｍｇ、２０．９ｍｍｏｌ）に溶解させた。得られた混合物を１２０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチルを用いてシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにかけ、２５０ｍｇ（収率３１％）の４－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－７－メチル－２Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－１－オンを褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．０１（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｓ，２Ｈ），５．５９（ｓ，２Ｈ），３．１９－３．２９（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．２９－２．３９（ｍ，１Ｈ），１．６１－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－７－メチル－２Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－１－オン（２００ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）、水（１２ｍＬ）、ＨＣｌ（濃、５ｍＬ）、及び酢酸（１５ｍＬ）の溶液に、水（５ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（８４．６ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。添加後、反応物を０℃で４５分間撹拌した。次いで、反応混合物を、Ｎ－（２－シアノアセチル）カルバミン酸エチル（１４３ｍｇ、０．９１９ｍｍｏｌ）の水（１２ｍＬ）及びピリジン（５ｍＬ）中の溶液に０℃で速やかに添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキを水（３０ｍＬ）及び石油エーテル（３０ｍＬ）で洗浄し、ＩＲランプ下で乾燥させ、１９０ｍｇの（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（７－メチル－１－オキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－４－イル）オキシ）フェニル）ヒドラジニリデン）アセチル）カルバミン酸エチルを橙色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９３［Ｍ＋Ｈ］＋。粗生成物を、更に精製することなく次のステップで使用した。
（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（７－メチル－１－オキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－４－イル）オキシ）フェニル）ヒドラジネイリデン（ｈｙｄｒａｚｉｎｅｙｌｉｄｅｎｅ））アセチル）カルバミン酸エチル（１９０ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（８ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１８９ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１２０℃で２時間撹拌し、室温まで冷却した。得られた混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、１８０ｍｇの２－［３，５－ジクロロ－４－（｛５－メチル－４－オキソ－３Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－１－イル｝オキシ）フェニル］－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリルを赤色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４７［Ｍ＋Ｈ］＋。粗生成物を、更に精製することなく次のステップで使用した。
２－［３，５－ジクロロ－４－（｛５－メチル－４－オキソ－３Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－１－イル｝オキシ）フェニル］－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（１８０ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（２ｍＬ）溶液に、酢酸（４ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１００℃で４時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＮａＨＣＯ３（水溶液、２０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出し、有機層を廃棄した。水層のｐＨ値を、ＨＣｌ（濃）を用いて６に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。沈殿が生成し、濾過によって単離し、減圧下で乾燥させて、１００ｍｇの２－［３，５－ジクロロ－４－（｛５－メチル－４－オキソ－３Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－１－イル｝オキシ）フェニル］－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６６［Ｍ＋Ｈ］＋。粗生成物を、更に精製することなく次のステップで使用した。
２－［３，５－ジクロロ－４－（｛５－メチル－４－オキソ－３Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－１－イル｝オキシ）フェニル］－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸（１００ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）のｔ－ブタノール（５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１０８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及びジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ、１７７ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８５℃で一晩撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（４０ｍＬ）に溶解させ、ＮａＨＣＯ３（水溶液、４０ｍＬ）及びブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して、８０ｍｇのＮ－｛２－［３，５－ジクロロ－４－（｛５－メチル－４－オキソ－３Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－１－イル｝オキシ）フェニル］－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－イル｝カルバミン酸ｔ－ブチルを褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３７［Ｍ＋Ｈ］＋。粗生成物を、更に精製することなく次のステップで使用した。
Ｎ－｛２－［３，５－ジクロロ－４－（｛５－メチル－４－オキソ－３Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－１－イル｝オキシ）フェニル］－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－イル｝カルバミン酸ｔ－ブチル（８０．０ｍｇ、１４．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。反応物を、室温で４時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物（８０ｍｇ）を逆相分取ＬＣによって精製した。カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｐｈｅｎｙｌ ＯＢＤカラム、５ｍｍ、１９×２５０ｍｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、流速：２５ｍＬ／分、勾配：２０％Ｂから４２％Ｂを７分で、２１０ｎｍ、２４ｍｇ（収率３６％）の６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（７－メチル－１－オキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオンを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
エナンチオマーを分取キラルクロマトグラフィー（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ、２×２５ｃｍ、５ｍｍ、移動相Ａ：ＨＥＸ：ＤＣＭ＝３：１（０．１％ＤＥＡ）。ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ。流速：２０ｍＬ／分、勾配：２０％Ｂから２０％Ｂを３０分以内で、２２０／２５４ｎｍで収集、Ｒｔ１：１１．８４１分、Ｒｔ２：１４．６１９分、注入体積：０．５ｍＬ）によって精製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８８（ｓ，２Ｈ），６．３３（ｓ，２Ｈ），３．１０－３．２２（ｍ，１Ｈ），２．８８－３．０９（ｍ，２Ｈ），２．３１－２．４３（ｍ，１Ｈ），１．６４－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。１番目に溶出する鏡像異性体から、化合物１ａ（６ｍｇ、収率３０％）の白色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ方法Ａ、Ｒｔ：０．６２９分（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３７［Ｍ＋Ｈ］＋。２番目に溶出する鏡像異性体から、化合物１ｂ（４．９ｍｇ、収率２９％）の白色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ方法Ａ、Ｒｔ：０．６２１分（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３７［Ｍ＋Ｈ］＋。鏡像異性体の絶対的な立体化学は確立されなかった。
化合物２ａ／２ｂ及び３ａ／３ｂは、化合物１ａ／１ｂについて記載したのと同様の方法で合成することができる。
Figure 2023550597000079
Figure 2023550597000080
生物学的アッセイ
ＴＨＲ生化学アッセイ（アッセイ１）
ＴＲ－ＦＲＥＴ甲状腺受容体ベータコアクチベーターアッセイを、製造業者のプロトコール（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）をわずかに最適化して改変しつつ、使用した。このアッセイは、テルビウム標識抗ＧＳＴ抗体、グルタチオン－Ｓ－トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）タグ化ヒト甲状腺受容体、ベータ又はアルファ、リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）、及びフルオレセイン標識ＳＲＣ２－２コアクチベーターペプチドを使用する。抗体は、ＬＢＤと相互作用し、その場所でアゴニストも結合し、ＳＲＣ２－２コアクチベーターペプチドに対する親和性が増加し、アクセプターフルオロフォアのエネルギー伝達及び４９５～５２０ｎｍのＦＲＥＴ発光シフトを引き起こす。エネルギー伝達は、フルオレセインアクセプターの蛍光発光の増加、及びテルビウムドナーの蛍光発光の減少として検出された。２０μＬの最終体積で、３８４ウェルの黒色プレート中でアッセイを行った。様々な試験アゴニストの段階希釈をＤＭＳＯ（１％最終ＤＭＳＯ濃度）中で実施し、試験プレートに添加した。甲状腺受容体ベータＬＢＤを１ｎＭの最終濃度でプレートに添加し、続いてフルオレセイン標識ＳＲＣ２－２コアクチベーターペプチド、及びテルビウム標識抗ＧＳＴ抗体のそれぞれ２００ｎＭ及び２ｎＭの最終濃度の混合物を加えた。アッセイを、光から保護しながら室温で１時間インキュベートした。次いで、４９５ｎｍ及び５２０ｎｍの発光フィルタを備えた３４０ｎｍの励起波長を使用して、ＴＲ－ＦＲＥＴをＶｉｃｔｏｒマルチラベルリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で測定した。アッセイを、強度の比（５２０：４９５）、及び得られた活性化曲線を表現することによって定量化し、ＥＣ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ（商標）Ｐｒｉｓｍ８．０におけるシグモイド用量応答（可変勾配）方程式を使用して生成した。
式（Ｉ）の化合物は、表１に示すように、ＴＨＲ－ベータアゴニストとして活性であり、アッセイ１について、「Ａ」は、ＥＣ５０＜５０ｎＭを示し、「Ｂ」は、５０ｎｍ以上、２５０ｎＭ未満のＥＣ５０を示し、「Ｃ」は、２５０ｎＭ以上、１０００ｎＭ未満のＥＣ５０を示し、「Ｄ」は、１０００ｎＭ以上、２５０００ｎＭ未満のＥＣ５０を示し、「Ｅ」は、ＥＣ５０＞２５０００ｎＭを示す。
Figure 2023550597000081
ＮＡＳＨの食餌誘発性肥満（ＤＩＯ）マウスモデル
Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスに、肥満を誘発するために１０週間にわたって高脂肪餌を与え、更に４週間、四塩化炭素（ＣＣｌ４）を週２回腹腔内注射して、線維症を誘発させる。正常なチャウ（ｃｈｏｗ）餌を与えられたマウスを、健康な対照として使用する。ＣＣｌ４投与と同時に、マウスを、ビヒクル又は本明細書に開示される化合物で治療し、２８日間にわたって１日１回、強制経口摂取によって投与する。痩せた雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスにおいて、薬物曝露を別個の実験で測定する。ＮＡＳＨ試験においてマウスの肝臓を採取し、肝臓の組織学及びＲＮＡシーケンシングを使用した全トランスクリプトーム分析によって、肝脂肪症及び線維症について評価する。ターゲットエンゲージメントは、ＴＲベータ調節遺伝子の発現をモニタリングすることによって確認される。
ヒト臨床試験：ＮＡＳＨ
無作為化二重盲検プラセボ対照試験では、ＮＡＳＨ（線維症ステージ１～３）が確認された生検を有し、ＭＲＩ－プロトン密度脂肪率測定（ＭＲＩ－ＰＤＦＦ）によって評価される場合に、ベースライン時に少なくとも１０％の肝臓脂肪率を有する成人患者に、本明細書に開示される化合物又はプラセボを投与する。連続的な肝脂肪測定を１２週目及び３６週目に得て、２回目の肝臓生検を３６週目に得る。主要評価項目は、ベースライン及び１２週目のＭＲＩ－ＰＤＦＦの両方を有する患者において、１２週目のプラセボと比較した、ＭＲＩ－ＰＤＦＦで評価した肝脂肪の相対的変化である。
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実施形態
実施形態Ｐ１。式Ｉの化合物、
Figure 2023550597000082
 又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１及びＲ２が、それらが接続する炭素原子とともに、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、及び任意選択的に１～３個のハロゲンで置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ４～Ｃ７単環式環を形成するか、又は
Ｒ１及びＲ２が、それらが接続する炭素原子とともに、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、及び任意選択的に１～３個のハロゲンで置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換される多環式環を形成し、
Ｒ３及びＲ４が、各々独立して、ハロゲン、－ＣＮ、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ３アルキル、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ２アルコキシ、任意選択的に置換されるＣ２～Ｃ３アルケニル、及びシクロプロピルから選択され、
Ｒ５が、以下から選択され、
Figure 2023550597000083
 Ｒ６が、Ｈ、又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、
Ｒ７が、Ｈ、又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、
Ｒ８が、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ３アルキル、及び任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ２アルコキシから選択されるか、又は
Ｒ３及びＲ８が、それらが接続する炭素原子とともに、４、５、若しくは６員の部分的に不飽和の炭素環式環、４、５、若しくは６員の部分的に不飽和のヘテロ環式環、Ｃ６～Ｃ１０アリール環、又は５若しくは６員のヘテロアリール環を形成し、
Ｑが、Ｎ、ＣＨ、及びＣＦから選択され、
Ｘが、Ｏ又はＣＨ２であり、
１個以上の炭素原子に接続する０～１０個の水素原子が、１個以上の重水素原子に置き換えられる、化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態Ｐ２。Ｒ１及びＲ２が、それらが接続する炭素原子とともに、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、及び任意選択的に１～３個のハロゲンで置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ４～Ｃ７単環式環を形成する、実施形態Ｐ１の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態Ｐ３。Ｒ１及びＲ２が、それらが接続する炭素原子とともに、ハロゲン及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ４～Ｃ７単環式環を形成する、実施形態Ｐ１若しくは実施形態Ｐ２の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態Ｐ４。Ｒ１及びＲ２が、それらが接続する炭素原子とともに、任意選択的に１～３個のハロゲンで置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキルで任意選択的に置換されるＣ４～Ｃ７単環式環を形成する、実施形態Ｐ１若しくは実施形態Ｐ２の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態Ｐ５。Ｒ１及びＲ２が、それらが接続する炭素原子とともに、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、及び任意選択的に１～３個のハロゲンで置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換される多環式環を形成する、実施形態Ｐ１の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態Ｐ６。Ｒ３及びＲ４が、各々独立して、ハロゲン；－ＣＮ；ハロゲン及びＣ１～Ｃ６アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ３アルキル；ハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ２アルコキシ；及びハロゲン及びＣ１～Ｃ６アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ２～Ｃ３アルケニル、並びにシクロプロピルから選択される、実施形態Ｐ１～Ｐ５のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態Ｐ７。Ｒ３及びＲ４が、各々独立して、ハロゲン及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択される、実施形態Ｐ１～Ｐ６のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態Ｐ８。Ｒ３及びＲ４が両方ともハロゲンである、実施形態Ｐ１～Ｐ７のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態Ｐ９。Ｒ３及びＲ４が両方ともメチルである、実施形態Ｐ１～Ｐ７のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態Ｐ１０。Ｒ８が、Ｈ；ハロゲン；－ＣＮ；ハロゲン及びＣ１～Ｃ２アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ３アルキル；並びにハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ２アルコキシから選択される、実施形態Ｐ１～Ｐ９のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態Ｐ１１。Ｒ３及びＲ８が、それらが接続する炭素原子とともに、４、５、若しくは６員の部分的に不飽和の炭素環式環、４、５、若しくは６員の部分的に不飽和のヘテロ環式環、Ｃ６～Ｃ１０アリール環、又は５若しくは６員のヘテロアリール環を形成する、実施形態Ｐ１～Ｐ５のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態Ｐ１２。Ｒ５が、
Figure 2023550597000084
 である、実施形態Ｐ１～Ｐ１１のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態Ｐ１３。Ｘが、ＣＨ２である、実施形態Ｐ１～Ｐ１２のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態Ｐ１４。Ｘが、Ｏである、実施形態Ｐ１～Ｐ１２のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態Ｐ１５。Ｒ７が、Ｈである、実施形態Ｐ１～Ｐ１４のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態Ｐ１６。Ｒ７が、Ｃ１～Ｃ３アルキルである、実施形態Ｐ１～Ｐ１４のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態Ｐ１７。Ｑが、ＣＨである、実施形態Ｐ１～Ｐ１６のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態Ｐ１８。Ｑが、Ｎである、実施形態Ｐ１～Ｐ１６のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態Ｐ１９。以下からなる群から選択される化合物、
（Ｒ）－６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（７－メチル－１－オキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
（Ｓ）－６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（７－メチル－１－オキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（４－クロロ－５－（（７－メチル－１－オキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－４－イル）オキシ）ビシクロ［４．２．０］オクタ－１，３，５－トリエン－２－イル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（７－メチル－１－オキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－４－イル）オキシ）フェニル－２，６－ｄ２）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（５－（（７－シクロプロピル－１－オキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－４－イル）オキシ）－４－メチルビシクロ［４．２．０］オクタ－１，３，５－トリエン－２－イル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（７－エチル－１－オキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（７－シクロプロピル－１－オキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（７－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－１－オキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－オキソ－３’，４’，６’，７’－テトラヒドロスピロ［シクロペンタン－１，５’－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン］－１’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（４－オキソ－３，４，６，７－テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－５，１’－シクロプロパン］－１－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－オキソ－３’，４’，６’，７’－テトラヒドロスピロ［シクロブタン－１，５’－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン］－１’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（４－オキソ－３，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロフタラジン－１－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－メチル－４－オキソ－３，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロフタラジン－１－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－エチル－４－オキソ－３，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロフタラジン－１－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－シクロプロピル－４－オキソ－３，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロフタラジン－１－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（５，５－ジメチル－４－オキソ－３，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロフタラジン－１－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（５，５－ジエチル－４－オキソ－３，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロフタラジン－１－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－オキソ－３，４－ジアザビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２－ジエン－２－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（７，７－ジメチル－１－オキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（７，７－ジエチル－１－オキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（４－オキソ－３，４，４ｂ，５，５ａ，６－ヘキサヒドロシクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｄ］ピリダジン－１－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－メチル－４－オキソ－３，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－５，８－エタノフタラジン－１－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（９－メチル－１－オキソ－２，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロヘプタ［ｄ］ピリダジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（７－メチル－１－オキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－４－イル）オキシ）フェニル－２－ｄ）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（７－シクロプロピル－１－オキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－４－イル）オキシ）フェニル－２－ｄ）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－２－フルオロ－４－（（７－メチル－１－オキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（４－クロロ－６－メチル－５－（（７－メチル－１－オキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、及び
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（４－オキソ－３，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－５，８－メタノフタラジン－１－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態Ｐ２０。実施形態Ｐ１～Ｐ１９のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
実施形態Ｐ２１。障害又は疾患を治療することが必要な対象においてそれを行う方法であって、本方法が、治療有効量の実施形態Ｐ１～Ｐ１９のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩、あるいは治療有効量の実施形態Ｐ２０の薬学的組成物を対象に投与することを含み、障害又は疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、肝脂肪症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症、及び甲状腺がんから選択される、方法。
実施形態Ｐ２２。非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、肝脂肪症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症、及び甲状腺がんから選択される障害又は疾患の治療のための医薬の製造のための、実施形態Ｐ１～Ｐ１９のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩の使用。
実施形態Ｐ２３。非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、肝脂肪症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症、及び甲状腺がんから選択される障害又は疾患を治療する際に使用するための、実施形態Ｐ１～Ｐ１９のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態Ｐ２４。非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、肝脂肪症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症、及び甲状腺がんから選択される障害又は疾患を治療する際に使用するための実施形態Ｐ２０の組成物。
実施形態Ｐ２５。患者において甲状腺ホルモン受容体関連障害を治療する方法であって、本方法が、
甲状腺ホルモン受容体関連障害の治療を必要とする患者を特定するステップと、
実施形態Ｐ１～Ｐ１９のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩、あるいは治療有効量の実施形態Ｐ２０の薬学的組成物を患者に投与するか、又は患者と接触させるステップを含む、方法。
実施形態Ｐ２６。甲状腺ホルモン受容体関連障害が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、肝脂肪症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症、及び甲状腺がんから選択される、実施形態Ｐ２５の方法。
実施形態Ｐ２７。甲状腺ホルモン受容体ベータ（ＴＨＲ－ β）の活性を選択的に調節する方法であって、実施形態Ｐ１～Ｐ１９のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩と、甲状腺ホルモン受容体とを接触させることを含む、方法。
実施形態Ｐ２８。接触させることが、インビトロ又はエクスビボである、実施形態Ｐ２７の方法。
実施形態Ｐ２９。接触させることが、インビボである、実施形態Ｐ２７の方法。
実施形態Ｐ３０。甲状腺ホルモン受容体ベータ（ＴＨＲ－β）の活性を選択的に調節する際に使用するための、実施形態Ｐ１～Ｐ１９のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態Ｐ３１。甲状腺ホルモン受容体ベータ（ＴＨＲ－β）の活性を選択的に調節する際に使用するための、実施形態Ｐ２０の組成物。
追加の実施形態
実施形態１。式Ｉの化合物、
Figure 2023550597000085
 又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１及びＲ２が、それらが接続する炭素原子とともに、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、及び任意選択的に１～３個のハロゲンで置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ４～Ｃ７単環式環を形成するか、又は
Ｒ１及びＲ２が、それらが接続する炭素原子とともに、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、及び任意選択的に１～３個のハロゲンで置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換される多環式環を形成し、
Ｒ３及びＲ４が、各々独立して、ハロゲン、－ＣＮ、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ３アルキル、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ２アルコキシ、任意選択的に置換されるＣ２～Ｃ３アルケニル、及びシクロプロピルから選択され、
Ｒ５が、以下から選択され、
Figure 2023550597000086
 Ｒ６が、Ｈ、又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、
Ｒ７が、Ｈ、又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、
Ｒ８が、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ３アルキル、及び任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ２アルコキシから選択されるか、又は
Ｒ３及びＲ８が、それらが接続する炭素原子とともに、４、５、若しくは６員の部分的に不飽和の炭素環式環、４、５、若しくは６員の部分的に不飽和のヘテロ環式環、Ｃ６～Ｃ１０アリール環、又は５若しくは６員のヘテロアリール環を形成し、
Ｑが、Ｎ、ＣＨ、及びＣＦから選択され、
Ｘが、Ｏ又はＣＨ２であり、
Ｒ１及びＲ２が、それらが接続する炭素原子とともに、Ｃ６芳香族単環式環を形成する場合、Ｒ５が、
Figure 2023550597000087
 から選択され、
１個以上の炭素原子に接続する０～１０個の水素原子が、１個以上の重水素原子に置き換えられる、化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２。Ｒ１及びＲ２が、それらが接続する炭素原子とともに、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、及び任意選択的に１～３個のハロゲンで置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ４～Ｃ７単環式環を形成する、実施形態１の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３。Ｒ１及びＲ２が、それらが接続する炭素原子とともに、ハロゲン及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ４～Ｃ７単環式環を形成する、実施形態１若しくは実施形態２の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４。Ｒ１及びＲ２が、それらが接続する炭素原子とともに、ハロゲン及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ５単環式環を形成する、実施形態１若しくは実施形態２の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態５。Ｒ１及びＲ２が、それらが接続する炭素原子とともに、ハロゲン及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ６単環式環を形成する、実施形態１若しくは実施形態２の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態６。Ｒ１及びＲ２が、それらが接続する炭素原子とともに、任意選択的に１～３個のハロゲンで置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキルで任意選択的に置換されるＣ４～Ｃ７単環式環を形成する、実施形態１若しくは実施形態２の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態７。Ｒ１及びＲ２が、それらが接続する炭素原子とともに、任意選択的に１～３個のハロゲンで置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキルで任意選択的に置換されるＣ５単環式環を形成する、実施形態１若しくは実施形態２の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態８。Ｒ１及びＲ２が、それらが接続する炭素原子とともに、任意選択的に１～３個のハロゲンで置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキルで任意選択的に置換されるＣ６単環式環を形成する、実施形態１若しくは実施形態２の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態９。単環式環が、芳香族ではない、実施形態１～８のうちのいずれか１つの化合物。
実施形態１０。Ｒ１及びＲ２が、それらが接続する炭素原子とともに、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、及び任意選択的に１～３個のハロゲンで置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換される多環式環を形成する、実施形態１の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１１。Ｒ３及びＲ４が、各々独立して、ハロゲン；－ＣＮ；ハロゲン及びＣ１～Ｃ６アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ３アルキル；ハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ２アルコキシ；及びハロゲン及びＣ１～Ｃ６アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ２～Ｃ３アルケニル、並びにシクロプロピルから選択される、実施形態１～１０のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１２。Ｒ３及びＲ４が、各々独立して、ハロゲン及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択される、実施形態１～１１のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１３。Ｒ３及びＲ４が両方ともハロゲンである、実施形態１～１２のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１４。Ｒ３及びＲ４が両方ともメチルである、実施形態１～１２のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１５。Ｒ８が、Ｈ；ハロゲン；－ＣＮ；ハロゲン及びＣ１～Ｃ２アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ３アルキル；並びにハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ２アルコキシから選択される、実施形態１～１４のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１６。Ｒ８が、Ｈである、実施形態１～１４のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１７。Ｒ３及びＲ８が、それらが接続する炭素原子とともに、４、５、若しくは６員の部分的に不飽和の炭素環式環、４、５、若しくは６員の部分的に不飽和のヘテロ環式環、Ｃ６～Ｃ１０アリール環、又は５若しくは６員のヘテロアリール環を形成する、実施形態１～１０のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１８。Ｒ５が、
Figure 2023550597000088
 である、実施形態１～１６のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１９。Ｘが、ＣＨ２である、実施形態１～１８のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２０。Ｘが、Ｏである、実施形態１～１８のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２１。Ｒ７が、Ｈである、実施形態１～２０のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２２。Ｒ７が、Ｃ１～Ｃ３アルキルである、実施形態１～２０のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２３。Ｑが、ＣＨである、実施形態１～２２のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２４。Ｑが、Ｎである、実施形態１～２２のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２５。以下からなる群から選択される化合物、
（Ｒ）－６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（７－メチル－１－オキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
（Ｓ）－６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（７－メチル－１－オキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（４－クロロ－５－（（７－メチル－１－オキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－４－イル）オキシ）ビシクロ［４．２．０］オクタ－１，３，５－トリエン－２－イル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（７－メチル－１－オキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－４－イル）オキシ）フェニル－２，６－ｄ２）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（５－（（７－シクロプロピル－１－オキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－４－イル）オキシ）－４－メチルビシクロ［４．２．０］オクタ－１，３，５－トリエン－２－イル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（７－エチル－１－オキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（７－シクロプロピル－１－オキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（７－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－１－オキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－オキソ－３’，４’，６’，７’－テトラヒドロスピロ［シクロペンタン－１，５’－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン］－１’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（４－オキソ－３，４，６，７－テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－５，１’－シクロプロパン］－１－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－オキソ－３’，４’，６’，７’－テトラヒドロスピロ［シクロブタン－１，５’－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン］－１’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（４－オキソ－３，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロフタラジン－１－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－メチル－４－オキソ－３，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロフタラジン－１－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－エチル－４－オキソ－３，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロフタラジン－１－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－シクロプロピル－４－オキソ－３，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロフタラジン－１－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（５，５－ジメチル－４－オキソ－３，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロフタラジン－１－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（５，５－ジエチル－４－オキソ－３，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロフタラジン－１－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－オキソ－３，４－ジアザビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２－ジエン－２－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（７，７－ジメチル－１－オキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（７，７－ジエチル－１－オキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（４－オキソ－３，４，４ｂ，５，５ａ，６－ヘキサヒドロシクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｄ］ピリダジン－１－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－メチル－４－オキソ－３，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－５，８－エタノフタラジン－１－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（９－メチル－１－オキソ－２，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロヘプタ［ｄ］ピリダジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（７－メチル－１－オキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－４－イル）オキシ）フェニル－２－ｄ）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（７－シクロプロピル－１－オキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－４－イル）オキシ）フェニル－２－ｄ）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－２－フルオロ－４－（（７－メチル－１－オキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（４－クロロ－６－メチル－５－（（７－メチル－１－オキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、及び
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（４－オキソ－３，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－５，８－メタノフタラジン－１－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２６。実施形態１～２５のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
実施形態２７。障害又は疾患を治療することが必要な対象においてそれを行う方法であって、本方法が、治療有効量の実施形態１～２５のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩、あるいは治療有効量の実施形態２６の薬学的組成物を対象に投与することを含み、障害又は疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、肝脂肪症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症、及び甲状腺がんから選択される、方法。
実施形態２８。非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、肝脂肪症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症、及び甲状腺がんから選択される障害又は疾患の治療のための医薬の製造のための、実施形態１～２５のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩の使用。
実施形態２９。非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、肝脂肪症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症、及び甲状腺がんから選択される障害又は疾患を治療する際に使用するための、実施形態１～２５のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３０。非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、肝脂肪症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症、及び甲状腺がんから選択される障害又は疾患を治療する際に使用するための、実施形態２９の組成物。
実施形態３１。患者において甲状腺ホルモン受容体関連障害を治療する方法であって、本方法が、
甲状腺ホルモン受容体関連障害の治療を必要とする患者を特定するステップと、
実施形態１～２５のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩、あるいは治療有効量の実施例２６の薬学的組成物を患者に投与するか、又は患者と接触させるステップを含む、方法。
実施形態３２。甲状腺ホルモン受容体関連障害が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、肝脂肪症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症、及び甲状腺がんから選択される、実施形態３１の方法。
実施形態３３。甲状腺ホルモン受容体ベータ（ＴＨＲ－ β）の活性を選択的に調節する方法であって、実施形態１～２４のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩と、甲状腺ホルモン受容体とを接触させることを含む、方法。
実施形態３４。接触させることが、インビトロ又はエクスビボである、実施形態３３の方法。
実施形態３５。接触させることが、インビボである、実施形態３３の方法。
実施形態３６。甲状腺ホルモン受容体ベータ（ＴＨＲ－β）の活性を選択的に調節する際に使用するための、実施形態１～２５のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３７。甲状腺ホルモン受容体ベータ（ＴＨＲ－β）の活性を選択的に調節する際に使用するための、実施形態２６の組成物。
実施形態３８。実施形態１～２５のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩、あるいは治療有効量の実施形態２６の薬学的組成物が、ＫＨＫ阻害剤、ＦＸＲアゴニスト、ＳＳＡＯ阻害剤、ＦＡＳＮ阻害剤、又はＳＣＤ１調節剤と組み合わせて投与される、実施形態２７、３１、又は３２の方法。
実施形態３９。ＫＨＫ阻害剤が、ＰＦ－０６８３５９１９であり、ＦＸＲアゴニストが、ＴＥＲＮ－１０１（ＬＹ２５６２１７５）、トロピフェキソル、オベチコール酸（ＯＣＡ）、又はＡＳＣ４２であり、ＳＳＡＯ阻害剤が、ＴＥＲＮ－２０１であり、ＦＡＳＮ阻害剤が、ＡＳＣ４０であり、ＳＣＤ１調節剤が、アラムコールである、実施形態３８の方法。
特定の実施形態を示して説明してきたが、以下の特許請求の範囲に定義されるそのより広い態様の技術から逸脱することなく、当業者によって変更及び修正を行うことができることを理解されたい。
本明細書に例示的に記載された実施形態は、本明細書に具体的に開示されていない任意の１つ又は複数の要素、限定又は複数の限定がなくても好適に実施することができる。したがって、例えば、「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有すること（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」等の用語は、広義かつ限定されずに、読み取られるべきである。加えて、本明細書で使用されている用語及び表現は、限定ではなく、説明の用語として使用されており、そのような用語及び表現の使用において、示され、説明された特徴又はその一部のいずれかの同等物を除外する意図はないが、特許請求される技術の範囲内で様々な修正が可能であると認識される。加えて、「～から本質的になる」という語句は、具体的に列挙された要素、及び特許請求される技術の基本的かつ新規の特徴に実質的に影響を与えない追加の要素を含むことが理解されるであろう。「～からなる」という語句は、指定されていないあらゆる要素を除外する。
本開示は、本出願に記載される特定の実施形態の観点から限定されるべきではない。当業者には明らかなように、その趣旨及び範囲から逸脱することなく、多くの修正及び変形をなすことができる。本明細書に列挙されるものに加えて、本開示の範囲内の機能的に均等な方法及び組成物は、前述の説明から当業者に明らかになるであろう。そのような修正及び改変は、添付の特許請求の範囲の範囲内に収まることが意図される。本開示は、添付の特許請求の範囲に付与される権利と均等の範囲全体に加えて、特許請求の範囲の用語によってのみ制限されるべきである。本開示は、特定の方法、試薬、化合物、又は組成物に限定されず、これらは、当然、変更可能であることを理解されたい。本明細書で使用される専門用語は、特定の実施形態を説明するための目的のものにすぎず、限定することを意図しないことも理解されたい。
加えて、本開示の特徴又は態様がマーカッシュ群の観点から記載される場合、当業者は、本開示が、それによってマーカッシュ群のいずれかの個々のメンバー又はメンバーのサブグループの観点からも記載されることを認識するであろう。
当業者によって理解されるであろうように、いずれか及び全ての目的のために、特に書面による説明を提供するという観点から、本明細書に開示される全ての範囲はまた、いずれか及び全ての可能な部分範囲並びにそれらの部分範囲の組み合わせを包含する。任意の列挙された範囲は、同じ範囲を、少なくとも等しい半分、３分の１、４分の１、５分の１、１０分の１に分解することを十分に記載し、可能にするものとして容易に認識することができる。非限定的な例として、本明細書で考察される各範囲は、下側３分の１、中央の３分の１、及び上側３分の１等に容易に分解することができる。また、当業者に理解されるように、「最大」、「少なくとも」、「～より大きい」、「～未満」等の全ての言語は、列挙される数を含み、後に上で考察されたように部分範囲に分解することができる範囲を指す。最後に、当業者によって理解されるように、範囲は、各個々のメンバーを含む。
本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、登録された特許、及び他の文献は、各々、個々の刊行物、特許出願、登録された特許、又は他の文献が、その全体が、参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されるかのように、本明細書に組み込まれる。参照により組み込まれたテキストに含まれる定義は、本開示の定義と矛盾する程度まで除外される。

Claims (39)

  1. 式Ｉの化合物、
    Figure 2023550597000089
     又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
    Ｒ１及びＲ２が、それらが接続する炭素原子とともに、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、及び任意選択的に１～３個のハロゲンで置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ４～Ｃ７単環式環を形成するか、又は
    Ｒ１及びＲ２が、それらが接続する炭素原子とともに、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、及び任意選択的に１～３個のハロゲンで置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換される多環式環を形成し、
    Ｒ３及びＲ４が、各々独立して、ハロゲン、－ＣＮ、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ３アルキル、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ２アルコキシ、任意選択的に置換されるＣ２～Ｃ３アルケニル、及びシクロプロピルから選択され、
    Ｒ５が、以下から選択され、
    Figure 2023550597000090
     Ｒ６が、Ｈ、又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、
    Ｒ７が、Ｈ、又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、
    Ｒ８が、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ３アルキル、及び任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ２アルコキシから選択されるか、又は
    Ｒ３及びＲ８が、それらが接続する炭素原子とともに、４、５、若しくは６員の部分的に不飽和の炭素環式環、４、５、若しくは６員の部分的に不飽和のヘテロ環式環、Ｃ６～Ｃ１０アリール環、又は５若しくは６員のヘテロアリール環を形成し、
    Ｑが、Ｎ、ＣＨ、及びＣＦから選択され、
    Ｘが、Ｏ又はＣＨ２であり、
    Ｒ１及びＲ２が、それらが接続する炭素原子とともに、Ｃ６芳香族単環式環を形成する場合、Ｒ５が、
    Figure 2023550597000091
     から選択され、
    １個以上の炭素原子に接続する０～１０個の水素原子が、１個以上の重水素原子に置き換えられる、化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ１及びＲ２が、それらが接続する炭素原子とともに、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、及び任意選択的に１～３個のハロゲンで置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ４～Ｃ７単環式環を形成する、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ１及びＲ２が、それらが接続する炭素原子とともに、ハロゲン及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ４～Ｃ７単環式環を形成する、請求項１又は２に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ１及びＲ２が、それらが接続する炭素原子とともに、ハロゲン及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ５単環式環を形成する、請求項１又は２に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ１及びＲ２が、それらが接続する炭素原子とともに、ハロゲン及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ６単環式環を形成する、請求項１又は２に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ１及びＲ２が、それらが接続する炭素原子とともに、任意選択的に１～３個のハロゲンで置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキルで任意選択的に置換されるＣ４～Ｃ７単環式環を形成する、請求項１又は２に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ１及びＲ２が、それらが接続する炭素原子とともに、任意選択的に１～３個のハロゲンで置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキルで任意選択的に置換されるＣ５単環式環を形成する、請求項１又は２に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ１及びＲ２が、それらが接続する炭素原子とともに、任意選択的に１～３個のハロゲンで置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキルで任意選択的に置換されるＣ６単環式環を形成する、請求項１又は２に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  9. 前記単環式環が、芳香族ではない、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ１及びＲ２が、それらが接続する炭素原子とともに、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、及び任意選択的に１～３個のハロゲンで置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換される多環式環を形成する、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ３及びＲ４が、各々独立して、ハロゲン；－ＣＮ；ハロゲン及びＣ１～Ｃ６アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ３アルキル；ハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ２アルコキシ；及びハロゲン及びＣ１～Ｃ６アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ２～Ｃ３アルケニル、並びにシクロプロピルから選択される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ３及びＲ４が、各々独立して、ハロゲン及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  13. Ｒ３及びＲ４が両方ともハロゲンである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  14. Ｒ３及びＲ４が両方ともメチルである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  15. Ｒ８が、Ｈ；ハロゲン；－ＣＮ；ハロゲン及びＣ１～Ｃ２アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ３アルキル；並びにハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ２アルコキシから選択される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  16. Ｒ８が、Ｈである、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  17. Ｒ３及びＲ８が、それらが接続する炭素原子とともに、４、５、若しくは６員の部分的に不飽和の炭素環式環、４、５、若しくは６員の部分的に不飽和のヘテロ環式環、Ｃ６～Ｃ１０アリール環、又は５若しくは６員のヘテロアリール環を形成する、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  18. Ｒ５が、
    Figure 2023550597000092
     である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  19. Ｘが、ＣＨ２である、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  20. Ｘが、Ｏである、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  21. Ｒ７が、Ｈである、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  22. Ｒ７が、Ｃ１～Ｃ３アルキルである、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  23. Ｑが、ＣＨである、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  24. Ｑが、Ｎである、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  25. 以下からなる群から選択される化合物、
    （Ｒ）－６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（７－メチル－１－オキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
    （Ｓ）－６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（７－メチル－１－オキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
    ６－アミノ－２－（４－クロロ－５－（（７－メチル－１－オキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－４－イル）オキシ）ビシクロ［４．２．０］オクタ－１，３，５－トリエン－２－イル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
    ６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（７－メチル－１－オキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－４－イル）オキシ）フェニル－２，６－ｄ２）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
    ６－アミノ－２－（５－（（７－シクロプロピル－１－オキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－４－イル）オキシ）－４－メチルビシクロ［４．２．０］オクタ－１，３，５－トリエン－２－イル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
    ６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（７－エチル－１－オキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
    ６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（７－シクロプロピル－１－オキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
    ６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（７－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－１－オキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
    ６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－オキソ－３’，４’，６’，７’－テトラヒドロスピロ［シクロペンタン－１，５’－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン］－１’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
    ６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（４－オキソ－３，４，６，７－テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－５，１’－シクロプロパン］－１－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
    ６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－オキソ－３’，４’，６’，７’－テトラヒドロスピロ［シクロブタン－１，５’－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン］－１’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
    ６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（４－オキソ－３，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロフタラジン－１－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
    ６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－メチル－４－オキソ－３，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロフタラジン－１－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
    ６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－エチル－４－オキソ－３，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロフタラジン－１－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
    ６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－シクロプロピル－４－オキソ－３，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロフタラジン－１－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
    ６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（５，５－ジメチル－４－オキソ－３，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロフタラジン－１－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
    ６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（５，５－ジエチル－４－オキソ－３，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロフタラジン－１－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
    ６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－オキソ－３，４－ジアザビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２－ジエン－２－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
    ６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－オキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
    ６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（７，７－ジメチル－１－オキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
    ６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（７，７－ジエチル－１－オキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
    ６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（４－オキソ－３，４，４ｂ，５，５ａ，６－ヘキサヒドロシクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｄ］ピリダジン－１－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
    ６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－メチル－４－オキソ－３，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－５，８－エタノフタラジン－１－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
    ６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（９－メチル－１－オキソ－２，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロヘプタ［ｄ］ピリダジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
    ６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（７－メチル－１－オキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－４－イル）オキシ）フェニル－２－ｄ）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
    ６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（７－シクロプロピル－１－オキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－４－イル）オキシ）フェニル－２－ｄ）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
    ６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－２－フルオロ－４－（（７－メチル－１－オキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
    ６－アミノ－２－（４－クロロ－６－メチル－５－（（７－メチル－１－オキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、及び
    ６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（４－オキソ－３，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－５，８－メタノフタラジン－１－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
    又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  26. 請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
  27. 障害又は疾患を治療することが必要な対象においてそれを行う方法であって、前記方法が、治療有効量の請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩、あるいは治療有効量の請求項２６に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含み、前記障害又は疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、肝脂肪症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症、及び甲状腺がんから選択される、方法。
  28. 非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、肝脂肪症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症、及び甲状腺がんから選択される障害又は疾患の治療のための医薬の製造のための、請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩の使用。
  29. 非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、肝脂肪症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症、及び甲状腺がんから選択される障害又は疾患を治療する際に使用するための、請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  30. 非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、肝脂肪症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症、及び甲状腺がんから選択される障害又は疾患を治療する際に使用するための請求項２６に記載の組成物。
  31. 患者において甲状腺ホルモン受容体関連障害を治療する方法であって、前記方法が、
    前記甲状腺ホルモン受容体関連障害の治療を必要とする患者を特定するステップと、
    請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩、あるいは治療有効量の請求項２６に記載の薬学的組成物を前記患者に投与するか、又は前記患者と接触させるステップを含む、方法。
  32. 前記甲状腺ホルモン受容体関連障害が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、肝脂肪症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症、及び甲状腺がんから選択される、請求項３１に記載の方法。
  33. 甲状腺ホルモン受容体ベータ（ＴＨＲ－β）の活性を選択的に調節する方法であって、請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩と、前記甲状腺ホルモン受容体とを接触させることを含む、方法。
  34. 前記接触させることが、インビトロ又はエクスビボである、請求項３３に記載の方法。
  35. 前記接触させることが、インビボである、請求項３３に記載の方法。
  36. 甲状腺ホルモン受容体ベータ（ＴＨＲ－β）の活性を選択的に調節する際に使用するための、請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  37. 甲状腺ホルモン受容体ベータ（ＴＨＲ－β）の活性を選択的に調節する際に使用するための、請求項２６に記載の組成物。
  38. 請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩、あるいは治療有効量の請求項２６に記載の薬学的組成物が、ＫＨＫ阻害剤、ＦＸＲアゴニスト、ＳＳＡＯ阻害剤、ＦＡＳＮ阻害剤、又はＳＣＤ１調節剤と組み合わせて投与される、請求項３１に記載の方法。
  39. 前記ＫＨＫ阻害剤が、ＰＦ－０６８３５９１９であり、前記ＦＸＲアゴニストが、ＴＥＲＮ－１０１（ＬＹ２５６２１７５）、トロピフェキソル、オベチコール酸（ＯＣＡ）、又はＡＳＣ４２であり、前記ＳＳＡＯ阻害剤が、ＴＥＲＮ－２０１であり、前記ＦＡＳＮ阻害剤が、ＡＳＣ４０であり、前記ＳＣＤ１調節剤が、アラムコールである、請求項３８に記載の方法。
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