TW202233605A

TW202233605A - 雙環嗒𠯤酮及其使用方法

Info

Publication number: TW202233605A
Application number: TW110141333A
Authority: TW
Inventors: 大衛克雷格麥高文; 皮耶爾珍瑪莉伯納德拉博森; 科恩梵蒂克; 傑羅姆德瓦爾; 里歐尼德畢戈曼
Original assignee: 美商艾利格斯醫療公司
Priority date: 2020-11-06
Filing date: 2021-11-05
Publication date: 2022-09-01
Also published as: WO2022099060A3; EP4240737A2; WO2022099060A2; KR20230123928A; CA3197249A1; CN116723844A; US11858913B2; AU2021374988A1; US20220144811A1; JP2023550597A

Abstract

本文揭示式I之化合物：

Description

雙環嗒𠯤酮及其使用方法

本揭示案屬於醫藥化合物及製劑以及使用其治療疾病之方法的領域。詳言之，本揭示案屬於THR-β調節劑及其用途領域。

隨著全球肥胖症的增加，非酒精性脂肪肝病（NAFLD）逐漸變成全世界慢性肝病及肝臟移植之主導原因[1,2]。咸信NAFLD影響30%的成人群體及70-80%的肥胖且患糖尿病之個體。NAFLD定義為由除飲酒以外之原因誘發的超過5%之過量肝臟脂肪積累。在不同比例之個體中，NAFLD進展至肝臟發炎（非酒精性脂肪變性肝炎，NASH）及纖維化，最終在易感個體中引起肝臟衰竭及肝細胞癌（HCC）[3]。

僅在美國，NASH係肝臟移植之第三大常見適應症，且有可能成為最常見的適應症[4]。NAFLD及NASH患者的最重要之醫療需求係有效阻止進展且可能逆轉纖維化之治療，而纖維化係肝病演變之主要預測指標[5,6]。

甲狀腺激素（TH）對於所有脊椎動物之正常發育、生長及代謝至關重要。其作用主要由三碘甲狀腺素（T3）介導，三碘甲狀腺素充當TH受體（TR或THR）β1、β2及α1之配體[7]。在無配體存在下，TR先以異二聚體或同二聚體形式結合於位於目標基因啟動子區中之TH反應元件（TRE）上，在此情況下，其與輔抑制物相互作用。在配體結合時，TR同二聚體解離，有利於與類視黃素-X受體（RXR）形成異二聚體，由此引起輔抑制物之釋放及輔活化物之募集。此新複合物吸引大量蛋白質，該等蛋白質與RNA聚合酶II一起參與目標基因的轉錄。

兩種不同的基因座，稱為THRA及THRB，負責編碼具有不同組織分佈及生物功能的多種互相關聯之TR同功型。具有最廣泛組織表現量的兩種主要同功型係TRα1及TRβ1[8]。TRα1先在胎兒發育期間表現且在成體組織中廣泛表現，而TRβ1隨後在發育中出現且在成體肝臟、腎臟及肺中呈現最高表現[9]。TRα1係心輸出量之關鍵調控因子，而TRβ1幫助控制肝臟代謝。重要的是，天然甲狀腺激素T3活化TRα1與TRβ1，無任何顯著選擇性。

儘管TRβ與TRα之配體結合域之間具有高度結構相似性，但擬甲狀腺素小分子試劑之設計可鑑別出具有不同程度TRβ選擇性的TR（或THR）促效劑。相對於心臟作用，諸如心率、心肥大及收縮性，由此等化合物中之一些化合物實現的TRβ選擇性引起有關降脂之治療指數的改善[10-12]。

避免心臟組織中TRα活化之另一策略係設計含膦酸酯之TR促效劑的前藥，其在肝臟中特異性轉化成活性促效劑，但在血液及包含心臟在內之肝外組織中穩定保持無活性前藥形式[13]。如此項技術中所知，TRα及TRβ促效劑亦用於除肝臟相關病症外之適應症。舉例而言，TRβ選擇性促效劑可用於治療X性聯腎上腺腦白質失養症[14, 15]。

在一態樣中，本文提供式I之化合物：

式I 或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R ¹及R ²連同其所連接之碳原子一起形成C ₄-C ₇單環，其視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、C ₁-C ₆烷基及視情況經1-3個鹵素取代之C ₃-C ₅環烷基；或 R ¹及R ²連同其所連接之碳原子一起形成多環，其視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、C ₁-C ₆烷基及視情況經1-3個鹵素取代之C ₃-C ₅環烷基； R ³及R ⁴各自獨立地選自鹵素、-CN、視情況經取代之C ₁-C ₃烷基、視情況經取代之C ₁-C ₂烷氧基、視情況經取代之C ₂-C ₃烯基及環丙基； R ⁵係選自：

； R ⁶係H或C ₁-C ₃烷基； R ⁷係H或C ₁-C ₃烷基； R ⁸係選自H、鹵素、-CN、視情況經取代之C ₁-C ₃烷基及視情況經取代之C ₁-C ₂烷氧基；或 R ³及R ⁸連同其所連接之碳原子一起形成4員、5員或6員部分不飽和碳環；4員、5員或6員部分不飽和雜環；C ₆-C ₁₀芳基環；或5員或6員雜芳基環； Q係選自N、CH及CF；且 X係O或CH ₂；其中當R ¹及R ²連同其所連接之碳原子一起形成C ₆芳族單環時，R ⁵係選自：

；且其中連接至一個或多個碳原子之0至10個氫原子經一個或多個氘原子置換。

在一些實施例中，R ¹及R ²連同其所連接之碳原子一起形成C ₄-C ₇單環，其視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、C ₁-C ₆烷基及視情況經1-3個鹵素取代之C ₃-C ₅環烷基。在一些實施例中，R ¹及R ²連同其所連接之碳原子一起形成C ₄-C ₇單環，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C ₁-C ₆烷基之取代基取代。在一些實施例中，R ¹及R ²連同其所連接之碳原子一起形成C ₅單環，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C ₁-C ₆烷基之取代基取代。在一些實施例中，R ¹及R ²連同其所連接之碳原子一起形成C ₆單環，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C ₁-C ₆烷基之取代基取代。在一些實施例中，R ¹及R ²連同其所連接之碳原子一起形成C ₄-C ₇單環，其視情況經C ₃-C ₅環烷基取代，該C ₃-C ₅環烷基視情況經1-3個鹵素取代。在一些實施例中，R ¹及R ²連同其所連接之碳原子一起形成C ₅單環，其視情況經C ₃-C ₅環烷基取代，該C ₃-C ₅環烷基視情況經1-3個鹵素取代。在一些實施例中，R ¹及R ²連同其所連接之碳原子一起形成C ₆單環，其視情況經C ₃-C ₅環烷基取代，該C ₃-C ₅環烷基視情況經1-3個鹵素取代。在一些實施例中，該單環不為芳族環。在一些實施例中，R ¹及R ²連同其所連接之碳原子一起形成多環，其視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、C ₁-C ₆烷基及視情況經1-3個鹵素取代之C ₃-C ₅環烷基。在一些實施例中，R ³及R ⁴各自獨立地選自鹵素；-CN；C ₁-C ₃烷基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C ₁-C ₆烷氧基之取代基取代；C ₁-C ₂烷氧基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素之取代基取代；及C ₂-C ₃烯基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C ₁-C ₆烷氧基之取代基取代；以及環丙基。在一些實施例中，R ³及R ⁴各自獨立地選自鹵素及C ₁-C ₃烷基。在一些實施例中，R ³及R ⁴均為鹵素。在一些實施例中，R ³及R ⁴均為Cl。在一些實施例中，R ³及R ⁴均為甲基。在一些實施例中，R ⁸係選自H；鹵素；-CN；C ₁-C ₃烷基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C ₁-C ₂烷氧基之取代基取代；及C ₁-C ₂烷氧基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素之取代基取代。在一些實施例中，R ⁸係H。在一些實施例中，R ³及R ⁸連同其所連接之碳原子一起形成4員、5員或6員部分不飽和碳環；4員、5員或6員部分不飽和雜環；C ₆-C ₁₀芳基環；或5員或6員雜芳基環。在一些實施例中，R ⁵係

。在一些實施例中，X係CH ₂。在一些實施例中，X係O。在一些實施例中，R ⁷係H。在一些實施例中，R ⁷係C ₁-C ₃烷基。在一些實施例中，Q係CH。在一些實施例中，Q係N。

在另一態樣中，本文提供一種選自由以下組成之群的化合物： (R)-6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((7-甲基-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊烯并[d]嗒

-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三

-3,5(2H,4H)-二酮； (S)-6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((7-甲基-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊烯并[d]嗒

-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三

-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(4-氯-5-((7-甲基-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊烯并[d]嗒

-4-基)氧基)雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)-1,2,4-三

-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((7-甲基-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊烯并[d]嗒

-4-基)氧基)苯基-2,6-d2)-1,2,4-三

-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(5-((7-環丙基-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊烯并[d]嗒

-4-基)氧基)-4-甲基雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)-1,2,4-三

-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((7-乙基-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊烯并[d]嗒

-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三

-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((7-環丙基-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊烯并[d]嗒

-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三

-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((7-(3,3-二氟環丁基)-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊烯并[d]嗒

-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三

-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((4'-側氧基-3',4',6',7'-四氫螺[環戊烷-1,5'-環戊烯并[d]嗒

]-1'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三

-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((4-側氧基-3,4,6,7-四氫螺[環戊烯并[d]嗒

-5,1'-環丙烷]-1-基)氧基)苯基)-1,2,4-三

-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((4'-側氧基-3',4',6',7'-四氫螺[環丁烷-1,5'-環戊烯并[d]嗒

]-1'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三

-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((4-側氧基-3,4,5,6,7,8-六氫呔

-1-基)氧基)苯基)-1,2,4-三

-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-甲基-4-側氧基-3,4,5,6,7,8-六氫呔

-1-基)氧基)苯基)-1,2,4-三

-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-乙基-4-側氧基-3,4,5,6,7,8-六氫呔

-1-基)氧基)苯基)-1,2,4-三

-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-環丙基-4-側氧基-3,4,5,6,7,8-六氫呔

-1-基)氧基)苯基)-1,2,4-三

-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5,5-二甲基-4-側氧基-3,4,5,6,7,8-六氫呔

-1-基)氧基)苯基)-1,2,4-三

-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5,5-二乙基-4-側氧基-3,4,5,6,7,8-六氫呔

-1-基)氧基)苯基)-1,2,4-三

-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-側氧基-3,4-二氮雜雙環[4.2.0]辛-1(6),2-二烯-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-三

-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊烯并[d]嗒

-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三

-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((7,7-二甲基-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊烯并[d]嗒

-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三

-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((7,7-二乙基-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊烯并[d]嗒

-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三

-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((4-側氧基-3,4,4b,5,5a,6-六氫環丙并[3,4]環戊烯并[1,2-d]嗒

-1-基)氧基)苯基)-1,2,4-三

-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-甲基-4-側氧基-3,4,5,6,7,8-六氫-5,8-乙橋呔

-1-基)氧基)苯基)-1,2,4-三

-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((9-甲基-1-側氧基-2,5,6,7,8,9-六氫-1H-環庚烯并[d]嗒

-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三

-4-基)氧基)苯基-2-d)-1,2,4-三

-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-2-氟-4-((7-甲基-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊烯并[d]嗒

-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三

-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(4-氯-6-甲基-5-((7-甲基-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊烯并[d]嗒

-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1,2,4-三

-3,5(2H,4H)-二酮；及 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((4-側氧基-3,4,5,6,7,8-六氫-5,8-甲橋呔

-1-基)氧基)苯基)-1,2,4-三

-3,5(2H,4H)-二酮；或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽。

在另一態樣中，本文提供一種醫藥組成物，其包括本文所揭示之化合物及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。

在另一態樣中，本文提供一種治療有需要受試者之病症或疾病的方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的本文所揭示之化合物，或治療有效量的本文所揭示之醫藥組成物，其中該病症或疾病係選自非酒精性脂肪變性肝炎（NASH）、肥胖症、高脂質血症、高膽固醇血症、糖尿病、肝臟脂肪變性、動脈粥樣硬化、心血管疾病、甲狀腺功能低下及甲狀腺癌。

在另一態樣中，本文提供本文所揭示化合物之用途，其係用於製造供治療係選自以下之病症或疾病用之藥劑：非酒精性脂肪變性肝炎（NASH）、肥胖症、高脂質血症、高膽固醇血症、糖尿病、肝臟脂肪變性、動脈粥樣硬化、心血管疾病、甲狀腺功能低下及甲狀腺癌。

在另一態樣中，本文提供用於治療選自以下之病症或疾病的本文所揭示化合物：非酒精性脂肪變性肝炎（NASH）、肥胖症、高脂質血症、高膽固醇血症、糖尿病、肝臟脂肪變性、動脈粥樣硬化、心血管疾病、甲狀腺功能低下及甲狀腺癌。

在另一態樣中，本文提供用於治療選自以下之病症或疾病的本文所揭示之組成物：非酒精性脂肪變性肝炎（NASH）、肥胖症、高脂質血症、高膽固醇血症、糖尿病、肝臟脂肪變性、動脈粥樣硬化、心血管疾病、甲狀腺功能低下及甲狀腺癌。

在另一態樣中，本文提供一種治療患者之甲狀腺激素受體相關病症的方法，該方法包括以下步驟：鑑別需要治療該甲狀腺激素受體相關病症之患者，及向該患者投與或使該患者接觸本文所揭示之化合物或治療有效量的本文所揭示之醫藥組成物。在一些實施例中，甲狀腺激素受體相關病症係選自非酒精性脂肪變性肝炎（NASH）、肥胖症、高脂質血症、高膽固醇血症、糖尿病、肝臟脂肪變性、動脈粥樣硬化、心血管疾病、甲狀腺功能低下及甲狀腺癌。

在另一態樣中，本文提供一種選擇性調節甲狀腺激素受體β（THR-β）之活性的方法，其包括使本文所揭示之化合物接觸該甲狀腺激素受體。在一些實施例中，接觸係在活體外或離體進行。在一些實施例中，接觸係在活體內進行。

在另一態樣中，本文提供用於選擇性調節甲狀腺激素受體β（THR-β）之活性的本文所揭示之化合物。

在另一態樣中，本文提供用於選擇性調節甲狀腺激素受體β（THR-β）之活性的本文所揭示之組成物。

相關申請案之交叉引用

本申請案主張2020年11月6日申請之美國臨時專利申請案第63/110,816號的優先權，該申請案之全部揭示內容以引用的方式併入本文中。定義

下文將描述各種實施例。應注意，具體實施例並不意欲作為詳盡描述或對本文所討論之廣泛態樣的限制。結合特定實施例描述的一個態樣不必侷限於該實施例，且亦可用任何其他實施例來實踐。

如本文所使用，「約（about）」係一般熟習此項技術者所理解的且在一定程度上將取決於其所使用之情形而變化。若一般熟習此項技術者並不清楚該術語之使用，則根據使用該術語之情形，「約」將意謂具體術語之至多±10%。

除非本文另外指示或上下文明顯矛盾，否則在描述各要素之上下文中（尤其是在以下申請專利範圍之上下文中）使用術語「一個/種（a/an）」及「該」及類似指示應理解為涵蓋單數及複數。除非本文另外指示，否則本文中關於值之範圍的敍述僅意欲用作個別地提及在該範圍內之每一獨立值的簡寫方法，且每一獨立值併入本說明書中，如同在本文中個別地敍述一般。除非本文另外指示或另外上下文明顯矛盾，否則本文所描述之所有方法可按任何適合之順序執行。除非另外說明，否則使用本文所提供之任何及所有實例或例示性語言（例如「諸如」）僅意欲更好地說明實施例，而不對申請專利範圍之範圍造成限制。本說明書中的語言不應解釋為指示任何未主張的要素係必不可少的。

在化學取代基之定義中，R _x及R _y各自獨立地為氫、烷基、碳環、雜環、芳基或雜芳基，除氫外，該等基團均視情況經取代。

除非另外指示，否則縮寫「TR」及「THR」係指甲狀腺激素受體。

如本文所使用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指對其所投與之患者無顯著刺激且不會消除化合物之生物活性及特性的化合物之鹽。醫藥鹽可藉由本文所揭示之化合物與酸或鹼反應來獲得。鹼形成鹽包含但不限於銨鹽（NH4 ⁺）；鹼金屬鹽，諸如但不限於鈉鹽或鉀鹽；鹼土金屬鹽，諸如但不限於鈣鹽或鎂鹽；有機鹼之鹽，該等有機鹼諸如但不限於二環己胺、N-甲基-D-還原葡糖胺、參(羥基甲基)甲胺；以及與胺基酸之胺基的鹽，該等胺基酸諸如但不限於精胺酸及離胺酸。有用的基於酸之鹽包含但不限於鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及水楊酸鹽。

如本文所使用，「醫藥學上可接受之酯」係指對其所投與之患者無顯著刺激的化合物之酯。酯在體內代謝，產生母體化合物，例如所主張之化合物。因此，酯不會消除化合物之生物活性及特性。醫藥酯可藉由本文所揭示之化合物與醇反應來獲得。甲酯、乙酯及異丙酯係所製備之一些常見酯。其他適合酯係熟習此項技術者熟知的（參見例如Wuts, P.G.M., Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 第5版, John Wiley & Sons, New York, N.Y., 2014，其以全文引用的方式併入本文中）。

在本文所揭示之化合物具有至少一個對掌性中心之情況下，其可呈外消旋體或呈個別鏡像異構物之形式存在。應注意，所有此類異構物及其混合物均包含在本揭示案之範圍內。因此，在未指定R或S情況下示出對掌性中心表示，本揭示案之範圍包含R異構物、S異構物、該等異構物之外消旋混合物或一種異構物之豐度高於另一種異構物之豐度的混合物。

在用於製備本文所揭示之化合物之方法產生立體異構物混合物的情況下，此類異構物可藉由習知技術，諸如藉由製備型對掌性層析法分離。化合物可製備為外消旋形式，或個別鏡像異構物可藉由立體選擇性合成或藉由解析來製備。化合物可藉由標準技術解析成其組分鏡像異構物，諸如藉由與光學活性酸，諸如(-)-二對甲苯甲醯基-d-酒石酸及/或(+)-二對甲苯甲醯基-l-酒石酸形成鹽而形成非鏡像異構物對，隨後分步結晶及使游離鹼再生。化合物亦可藉由形成非鏡像異構酯或醯胺，隨後層析分離及移除對掌性助劑來解析。

除非另外指示，否則當取代基被認為「視情況經取代」時，意思指該取代基係可經一個或多個（例如1個或2個、或1個至3個、或1個至4個、或1個至5個、或1個至6個）個別且獨立地選自以下的基團取代：烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、巰基、烷硫基、芳硫基、氰基、鹵基、羰基、硫羰基、O-胺甲醯基、N-胺甲醯基、O-硫代胺甲醯基、N-硫代胺甲醯基、C-醯胺基、N-醯胺基、S-磺醯胺基、N-磺醯胺基、C-羧基、O-羧基、係O-氰氧基、硫氰基、異硫氰基、硝基、矽基、三鹵甲烷磺醯基及胺基（例如-NR _xR _y），包含單取代及二取代之胺基，及其經保護之衍生物，但不限於此。可形成以上取代基之保護性衍生物的保護基係熟習此項技術者已知的且可見於諸如以上Wuts之類參考文獻中。

如本文所使用，「碳環」係環中所有原子均為碳原子之芳族或非芳族環結構。因此，環結構可為完全飽和、完全不飽和或部分飽和的。若環中之任一原子係除碳原子以外之任何原子，則該環為「雜環」。環內原子之實例包含硫、氧及氮。碳環或雜環可為多環的，例如稠環系統、螺環系統或橋聯環系統。此等多環包含例如金剛烷基、降冰片烷基（亦即，雙環[2.2.1]庚烷基）、降冰片烯基、十氫萘基、7,7-二甲基-雙環[2.2.1]庚烷基及其類似基團。額外非限制性實例包含雙環，諸如但不限於：

、

、

、

、

、

、

及

。

如本文所使用，「芳基」係指具有完全非定域π電子系統之碳環（全碳環）。「芳基」可由兩個或更多個稠環（共用兩個相鄰碳原子之環）構成。當芳基係稠環系統時，則連接至分子其餘部分之環具有完全非定域π電子系統。稠環系統中之其他環可具有或可不具有完全非定域π電子系統。另外，其他環可含有或可不含有一個或多個雜原子（例如O、N或S）。芳基之實例包含但不限於苯基、萘基及薁基。額外非限制性實例包括：

、

及

。

如本文所使用，「雜芳基」係指具有完全非定域π電子系統且環中含有一個或多個選自由氮、氧及硫組成之群之雜原子的環。「雜芳基」可由兩個或更多個稠環（共用兩個相鄰碳原子之環）構成。當雜芳基係稠環系統時，則連接至分子其餘部分之環具有完全非定域π電子系統。稠環系統中之其他環可具有或可不具有完全非定域π電子系統。雜芳基環之實例包含但不限於呋喃、噻吩、呔

酮、吡咯、

唑、噻唑、咪唑、吡唑、異

唑、異噻唑、三唑、噻二唑、吡啶、嗒

、嘧啶、吡

及三

。

在使用「雜」之處，其意欲意謂至少一個碳原子經選自氮、氧及硫之雜原子置換的指定基團，諸如烷基或芳基。

如本文所使用，「烷基」係指直鏈或分支鏈完全飽和（無雙鍵或參鍵）烴基。本發明所揭示之化合物的烷基可包括1至20個碳原子。本文中之烷基亦可為具有1至10個碳原子之中等大小。本文中之烷基亦可為具有1至5個碳原子或1至6個碳原子之低碳數烷基。烷基之實例包含但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、三級戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基及十二烷基。

本發明所揭示之化合物的烷基可經取代或未經取代。當經取代時，取代基可為一個或多個獨立地選自以下之基團：環烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、羥基、經保護之羥基、烷氧基、芳氧基、巰基、烷硫基、芳硫基、氰基、鹵素、羰基、硫羰基、O-胺甲醯基、N-胺甲醯基、O-硫代胺甲醯基、N-硫代胺甲醯基、C-醯胺基、N-醯胺基、S-磺醯胺基、N-磺醯胺基、C-羧基、經保護之C-羧基、O-羧基、異氰酸基、硫氰基、異硫氰基、硝基、矽基、三鹵甲烷磺醯基、胺基（例如-NR _xR _y）及經保護之胺基。

如本文所使用，「烯基」係指在直鏈或分支鏈烴鏈中含有一個或多個雙鍵之烷基。本發明所揭示之化合物的烯基可未經取代或經取代。當經取代時，取代基可選自與以上關於烷基取代或關於視情況取代所揭示相同之基團。

如本文所使用，「炔基」係指在直鏈或分支鏈烴鏈中含有一個或多個參鍵之烷基。本發明所揭示之化合物的炔基可未經取代或經取代。當經取代時，取代基可選自與以上關於烷基取代或關於視情況取代所揭示相同之基團。

如本文所使用，「醯基」係指「R _xC(=O)-」基團。

如本文所使用，「環烷基」係指完全飽和（無雙鍵）之烴環。在一些實施例中，環烷基係指不含雙鍵或含有一個或多個雙鍵，但該等雙鍵不會在環中形成完全非定域π電子系統的烴環。本發明所揭示之化合物的環烷基可在C ₃至C ₈範圍內。環烷基可未經取代或經取代。若經取代，則取代基可選自以上關於烷基取代所指示之取代基。「環烷基」可由兩個或更多個稠環（共用兩個相鄰碳原子之環）構成。當環烷基係稠環系統時，則連接至分子其餘部分之環係如上文所定義之環烷基。稠環系統中之其他環可為環烷基、環烯基、芳基、雜芳基或雜環烷基，。

如本文所使用，「環烯基」係指在環中含有一個或多個雙鍵之環烷基，但若存在超過一個雙鍵，則其不能在環中形成完全非定域π電子系統（否則該基團將為如本文所定義之「芳基」）。本發明所揭示之化合物的環烯基可未經取代或經取代。當經取代時，取代基可選自與以上關於烷基取代所揭示相同之基團。「環烯基」可由兩個或更多個稠環（共用兩個相鄰碳原子之環）構成。當環烯基係稠環系統時，則連接至分子其餘部分之環係如上文所定義之環烯基。稠環系統中之其他環可為環烷基、環烯基、芳基、雜芳基或雜環烷基，。

術語「伸烷基」係指作為雙基團且連接至兩個其他部分的如本文所定義之烷基。因此，亞甲基（-CH ₂-）、伸乙基（-CH ₂CH ₂-）、伸丙基（-CH ₂CH ₂CH ₂-）、伸異丙基（IUPAC：(甲基)伸乙基）（-CH ₂-CH(CH ₃)-）及伸異丁基（IUPAC：2-(甲基)伸丙基）（-CH ₂-CH(CH ₃)-CH ₂-）係伸烷基之實例，但不限於此。類似地，術語「伸環烷基」係指以類似方式結合至兩個其他部分的如此處所定義之環烷基。若烷基及環烷基含有不飽和碳，則使用術語「伸烯基」及「伸環烯基」。

如本文所使用，「雜環烷基」、「雜脂環」或「雜脂環基」係指環系統中具有一個或多個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的環。環亦可含有一個或多個雙鍵，只要該等雙鍵不會在環中形成完全非定域π電子系統即可。本文所定義之環可為由碳原子以及一至五個選自由氮、氧及硫組成之群之雜原子組成的穩定3員至18員環。本發明所揭示之化合物的雜環烷基可未經取代或經取代。當經取代時，取代基可為一個或多個獨立地選自由以下組成之群之基團：鹵素、羥基、經保護之羥基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、醯基、醯氧基、羧基、經保護之羧基、胺基、經保護之胺基、羧醯胺、經保護之羧醯胺、烷基磺醯胺基及三氟甲烷-磺醯胺基。「雜環烷基」可由兩個或更多個稠環（共用兩個相鄰碳原子之環）構成。當雜環烷基係稠環系統時，則連接至分子其餘部分之環係如上文所定義之雜環烷基。稠環系統中之其他環可為環烷基、環烯基、芳基、雜芳基或雜環烷基，。

如本文所使用，「芳烷基」係指經芳基取代之伸烷基。

如本文所使用，「碳環烷基」或「(碳環)烷基」係指經碳環基取代之伸烷基。

如本文所使用，「雜環烷基」或「(雜環)烷基」係指經雜環基取代之伸烷基。類似地，「(雜環烷基)烷基」係指經雜環烷基取代之伸烷基。

如本文所使用，「雜芳基烷基」或「(雜芳基)烷基」係指經雜芳基取代之伸烷基。

「O-羧基」係指「R _xC(=O)O-」基團。

「C-羧基」係指「-C(=O)OR _x」基團。

「乙醯基」係指CH ₃C(=O)-基團。

「C-醯胺基」係指「-C(=O)NR _xR _y」基團。

「N-醯胺基」係指「R _yC(=O)NR _x-」基團。

術語「全鹵烷基」係指所有氫原子均經鹵素原子置換之烷基。

使用熟習此項技術者熟知之技術（參見例如以上Wuts），可將本文中之化合物上的任何未經取代或經單取代之胺基轉化成醯胺，可將任何羥基轉化成酯，且可將任何羧基轉化成醯胺或酯。

應理解，在具有一個或多個對掌性中心的本發明所揭示之化合物之任何化合物中，若未明確指示絕對立體化學，則每一中心可獨立地為R或S，或其混合物。另外，應理解，在具有產生可定義為E或Z之幾何異構物之一個或多個雙鍵的本發明所揭示之化合物之任何化合物中，每個雙鍵可獨立地為E或Z，或其混合物。

應理解，適用時，本文中關於化合物之揭示內容固有地包含關於其互變異構物之揭示內容。舉例而言，即使僅揭示以下兩種結構中之一種，關於以下之揭示內容：

（其中R _x係H）亦包含關於以下之揭示內容：

且反之亦然。

在本揭示案通篇，當示出或命名一種化合物時，應理解，亦涵蓋該化合物的同位素增濃之類似物。舉例而言，化合物可併入氘代替氫，或併入碳-13代替具有天然同位素分佈之碳。同位素增濃可在該化合物上之一個位置處，亦即，僅一個氫經氘置換；或在超過一個位置處。本揭示案亦涵蓋所有類似原子經其不太常見之同位素置換的化合物，例如所有氫原子均經氘置換的全氘化之化合物。當獲得NMR譜時或當利用同位素效應管理化合物所進行之反應的動力學時，同位素增濃之化合物係有用的。

術語「醫藥組成物」係指一種或多種本文所揭示之化合物與諸如稀釋劑或載劑之類其他化學組分的混合物。醫藥組成物有助於將化合物投與生物體。此項技術中存在多種投與化合物之技術，包含但不限於經口、注射、氣霧劑、非經腸及表面投與。亦可藉由使化合物與無機酸或有機酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸及其類似酸反應來獲得醫藥組成物。

術語「載劑」定義為有助於化合物併入細胞或組織中之化合物。舉例而言，二甲亞碸（DMSO）係一種常用載劑，因為其有助於將許多有機化合物吸收至生物體之細胞或組織中。

術語「稀釋劑」定義為在水中稀釋之化合物，其將溶解所關注化合物以及使化合物之生物活性形式穩定。溶解於緩衝溶液中之鹽在此項技術中用作稀釋劑。一種常用的緩衝溶液係磷酸鹽緩衝鹽水，因為其模擬人類血液之鹽條件。由於緩衝鹽可在低濃度下控制溶液之pH值，故經緩衝之稀釋劑很少改變化合物之生物活性。

在某些實施例中，相同物質可充當載劑、稀釋劑或賦形劑，或具有兩種作用中之任一種，或具有全部三種作用。因此，醫藥組成物中之單一添加劑可具有多種功能。

術語「醫藥學上可接受」定義為不會消除化合物之生物活性及特性的載劑或稀釋劑。化合物

在一態樣中，本文提供具有式I之化合物：

； R ⁶係H或C ₁-C ₃烷基； R ⁷係H或視情況經1-5個鹵素取代之C ₁-C ₃烷基； R ⁸係選自H、鹵素、-CN、視情況經取代之C ₁-C ₃烷基及視情況經取代之C ₁-C ₂烷氧基；或 R ³及R ⁸連同其所連接之碳原子一起形成4員、5員或6員部分不飽和碳環；4員、5員或6員部分不飽和雜環；C ₆-C ₁₀芳基環；或5員或6員雜芳基環； Q係選自N、CH及CF；且 X係O或CH ₂；其中當R ¹及R ²連同其所連接之碳原子一起形成C ₆芳族單環時，R ⁵係選自：

在一些實施例中，R ¹及R ²連同其所連接之碳原子一起形成C ₄-C ₇單環，其視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、C ₁-C ₆烷基及視情況經1-3個鹵素取代之C ₃-C ₅環烷基。在一些實施例中，R ¹及R ²連同其所連接之碳原子一起形成C ₄-C ₇單環，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C ₁-C ₆烷基之取代基取代。在一些實施例中，R ¹及R ²連同其所連接之碳原子一起形成C ₅單環，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C ₁-C ₆烷基之取代基取代。在一些實施例中，R ¹及R ²連同其所連接之碳原子一起形成C ₆單環，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C ₁-C ₆烷基之取代基取代。在一些實施例中，R ¹及R ²連同其所連接之碳原子一起形成C ₄-C ₇單環，其視情況經C ₃-C ₅環烷基取代，該C ₃-C ₅環烷基視情況經1-3個鹵素取代。在一些實施例中，R ¹及R ²連同其所連接之碳原子一起形成C ₅單環，其視情況經C ₃-C ₅環烷基取代，該C ₃-C ₅環烷基視情況經1-3個鹵素取代。在一些實施例中，R ¹及R ²連同其所連接之碳原子一起形成C ₆單環，其視情況經C ₃-C ₅環烷基取代，該C ₃-C ₅環烷基視情況經1-3個鹵素取代。在一些實施例中，該單環不為芳族環。

在一些實施例中，R ¹及R ²連同其所連接之碳原子一起形成多環，其視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、C ₁-C ₆烷基及視情況經1-3個鹵素取代之C ₃-C ₅環烷基。在一些實施例中，R ¹及R ²連同其所連接之碳原子一起形成多環，其視情況經1至3個獨立地選自C ₁-C ₆烷基之取代基取代。在一些實施例中，該多環係螺環系統。在一些實施例中，該多環係稠環系統。在一些實施例中，該多環係橋聯環系統。

在一些實施例中，R ³及R ⁴各自獨立地選自鹵素；-CN；C ₁-C ₃烷基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C ₁-C ₆烷氧基之取代基取代；C ₁-C ₂烷氧基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素之取代基取代；及C ₂-C ₃烯基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C ₁-C ₆烷氧基之取代基取代；以及環丙基。在一些實施例中，R ³及R ⁴各自獨立地選自Cl；-CN；C ₁-C ₃烷基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C ₁-C ₆烷氧基之取代基取代；C ₁-C ₂烷氧基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素之取代基取代；及C ₂-C ₃烯基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C ₁-C ₆烷氧基之取代基取代；以及環丙基。在一些實施例中，R ³及R ⁴各自獨立地選自鹵素及C ₁-C ₃烷基。在一些實施例中，R ³及R ⁴均為鹵素。在一些實施例中，R ³及R ⁴均為Cl。在一些實施例中，R ³及R ⁴均為甲基。

在一些實施例中，R ⁵係選自：

。

在一些實施例中，R ⁵係

。

在一些實施例中，R ⁵係

。在一些實施例中，R ⁵係

且R ⁶係H。在一些實施例中，R ⁵係

且R ⁶係C ₁-C ₃烷基。

在一些實施例中，R ⁵係

。

在一些實施例中，R ⁵係

。

在一些實施例中，R ⁵係

。

在一些實施例中，R ⁵係

。

在一些實施例中，Q係CH、CD或CF。在一些實施例中，Q係CH。在一些實施例中，Q係CD。在一些實施例中，Q係CF。在一些實施例中，Q係N。

在一些實施例中，X係CH ₂。在一些實施例中，X係O。

在一些實施例中，R ⁷係H。在一些實施例中，R ⁷係C ₁-C ₃烷基。

在一些實施例中，R ⁸係選自H；鹵素；-CN；C ₁-C ₃烷基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C ₁-C ₂烷氧基之取代基取代；及C ₁-C ₂烷氧基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素之取代基取代。在一些實施例中，R ⁸係氫或C ₁-C ₃烷基。在一些實施例中，R ⁸係氫。

在一些實施例中，R ³及R ⁸連同其所連接之碳原子一起形成4員、5員或6員部分不飽和碳環；4員、5員或6員部分不飽和雜環；C ₆-C ₁₀芳基環；或5員或6員雜芳基環。在一些實施例中，R ³及R ⁸連同其所連接之碳原子一起形成4員、5員或6員部分不飽和碳環。在一些實施例中，R ³及R ⁸連同其所連接之碳原子一起形成4員、5員或6員部分不飽和雜環。在一些實施例中，R ³及R ⁸連同其所連接之碳原子一起形成C ₆-C ₁₀芳基環。在一些實施例中，R ³及R ⁸連同其所連接之碳原子一起形成5員或6員雜芳基環。

在一些實施例中，式I之化合物具有以下化學結構：

。

在一些實施例中，式I之化合物具有以下化學結構：

。

在一些實施例中，式I之化合物具有以下化學結構：

。

在一些實施例中，式I之化合物具有以下化學結構：

。

在一些實施例中，式I之化合物具有以下化學結構：

。

在一些實施例中，式I之化合物具有以下化學結構：

；其中各R ⁹獨立地選自鹵素、C ₁-C ₆烷基及視情況經1-3個鹵素取代之C ₃-C ₅環烷基；且n係0、1、2、3或4。

在一些實施例中，式I之化合物具有以下化學結構：

在一些實施例中，式I之化合物具有以下化學結構：

在一些實施例中，式I之化合物具有以下化學結構：

；其中R ^9a及R ^9b各自獨立地選自H、鹵素、C ₁-C ₆烷基及視情況經1-3個鹵素取代之C ₃-C ₅環烷基；或R ^9a及R ^9b連同其所連接之碳原子一起形成C ₃-C ₆單環，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C ₁-C ₆烷基之取代基取代。

在一些實施例中，式I之化合物具有以下化學結構：

在一些實施例中，式I之化合物具有以下化學結構：

在一些實施例中，式I之化合物具有以下化學結構：

在一些實施例中，式I之化合物具有以下化學結構：

在一些實施例中，式I之化合物具有以下化學結構：

在一些實施例中，式I之化合物具有以下化學結構：

在一些實施例中，式I之化合物具有以下化學結構：

在一些實施例中，式I之化合物具有以下化學結構：

在一些實施例中，n係0。在一些實施例中，n係1。在一些實施例中，n係2。在一些實施例中，n係3。在一些實施例中，n係4。

在一些實施例中，R ⁹係選自鹵素、C ₁-C ₆烷基及視情況經1-3個鹵素取代之C ₃-C ₅環烷基。在一些實施例中，R ⁹係鹵素。在一些實施例中，R ⁹係C ₁-C ₆烷基。在一些實施例中，R ⁹係甲基。在一些實施例中，R ⁹係乙基。在一些實施例中，R ⁹係視情況經1-3個鹵素取代之C ₃-C ₅環烷基。在一些實施例中，R ⁹係視情況經1-3個鹵素取代之環丙基。在一些實施例中，R ⁹係經2個氟取代之環丙基。在一些實施例中，R ⁹係視情況經1-3個鹵素取代之環丁基。在一些實施例中，R ⁹係經兩個氟取代之環丁基。

在一些實施例中，R ^9a係選自鹵素、C ₁-C ₆烷基及視情況經1-3個鹵素取代之C ₃-C ₅環烷基。在一些實施例中，R ^9a係鹵素。在一些實施例中，R ^9a係C ₁-C ₆烷基。在一些實施例中，R ^9a係甲基。在一些實施例中，R ^9a係乙基。在一些實施例中，R ^9a係視情況經1-3個鹵素取代之C ₃-C ₅環烷基。在一些實施例中，R ^9a係視情況經1-3個鹵素取代之環丙基。在一些實施例中，R ^9a係經2個氟取代之環丙基。在一些實施例中，R ^9a係視情況經1-3個鹵素取代之環丁基。在一些實施例中，R ^9a係經兩個氟取代之環丁基。在一些實施例中，R ^9b係選自鹵素、C ₁-C ₆烷基及視情況經1-3個鹵素取代之C ₃-C ₅環烷基。在一些實施例中，R ^9b係鹵素。在一些實施例中，R ^9b係C ₁-C ₆烷基。在一些實施例中，R ^9b係甲基。在一些實施例中，R ^9b係乙基。在一些實施例中，R ^9b係視情況經1-3個鹵素取代之C ₃-C ₅環烷基。在一些實施例中，R ^9b係視情況經1-3個鹵素取代之環丙基。在一些實施例中，R ^9b係經2個氟取代之環丙基。在一些實施例中，R ^9b係視情況經1-3個鹵素取代之環丁基。在一些實施例中，R ^9b係經兩個氟取代之環丁基。

在一些實施例中，R ^9a及R ^9b連同其所連接之碳原子一起形成C ₃-C ₆單環，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C ₁-C ₆烷基之取代基取代。在一些實施例中，R ^9a及R ^9b連同其所連接之碳原子一起形成C ₃單環，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C ₁-C ₆烷基之取代基取代。在一些實施例中，R ^9a及R ^9b連同其所連接之碳原子一起形成C ₄單環，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C ₁-C ₆烷基之取代基取代。在一些實施例中，R ^9a及R ^9b連同其所連接之碳原子一起形成C ₅單環，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C ₁-C ₆烷基之取代基取代。在一些實施例中，R ^9a及R ^9b連同其所連接之碳原子一起形成C ₆單環，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C ₁-C ₆烷基之取代基取代。

在另一態樣中，本文揭示一種選自由以下組成之群的化合物：

(R)-6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((7-甲基-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊烯并[d]嗒

-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三

-3,5(2H,4H)-二酮；

(S)-6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((7-甲基-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊烯并[d]嗒

-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三

-3,5(2H,4H)-二酮；

6-胺基-2-(4-氯-5-((7-甲基-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊烯并[d]嗒

-4-基)氧基)雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)-1,2,4-三

-3,5(2H,4H)-二酮；

6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((7-甲基-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊烯并[d]嗒

-4-基)氧基)苯基-2,6-d2)-1,2,4-三

-3,5(2H,4H)-二酮；

6-胺基-2-(5-((7-環丙基-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊烯并[d]嗒

-4-基)氧基)-4-甲基雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)-1,2,4-三

-3,5(2H,4H)-二酮；

6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((7-乙基-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊烯并[d]嗒

-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三

-3,5(2H,4H)-二酮；

6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((7-環丙基-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊烯并[d]嗒

-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三

-3,5(2H,4H)-二酮；

6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((7-(3,3-二氟環丁基)-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊烯并[d]嗒

-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三

-3,5(2H,4H)-二酮；

6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((4'-側氧基-3',4',6',7'-四氫螺[環戊烷-1,5'-環戊烯并[d]嗒

]-1'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三

-3,5(2H,4H)-二酮；

6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((4-側氧基-3,4,6,7-四氫螺[環戊烯并[d]嗒

-5,1'-環丙烷]-1-基)氧基)苯基)-1,2,4-三

-3,5(2H,4H)-二酮；

6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((4'-側氧基-3',4',6',7'-四氫螺[環丁烷-1,5'-環戊烯并[d]嗒

]-1'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三

-3,5(2H,4H)-二酮；

6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((4-側氧基-3,4,5,6,7,8-六氫呔

-1-基)氧基)苯基)-1,2,4-三

-3,5(2H,4H)-二酮；

6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-甲基-4-側氧基-3,4,5,6,7,8-六氫呔

-1-基)氧基)苯基)-1,2,4-三

-3,5(2H,4H)-二酮；

6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-乙基-4-側氧基-3,4,5,6,7,8-六氫呔

-1-基)氧基)苯基)-1,2,4-三

-3,5(2H,4H)-二酮；

6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-環丙基-4-側氧基-3,4,5,6,7,8-六氫呔

-1-基)氧基)苯基)-1,2,4-三

-3,5(2H,4H)-二酮；

6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5,5-二甲基-4-側氧基-3,4,5,6,7,8-六氫呔

-1-基)氧基)苯基)-1,2,4-三

-3,5(2H,4H)-二酮；

6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5,5-二乙基-4-側氧基-3,4,5,6,7,8-六氫呔

-1-基)氧基)苯基)-1,2,4-三

-3,5(2H,4H)-二酮；

6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-側氧基-3,4-二氮雜雙環[4.2.0]辛-1(6),2-二烯-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-三

-3,5(2H,4H)-二酮；

6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊烯并[d]嗒

-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三

-3,5(2H,4H)-二酮；

6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((7,7-二甲基-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊烯并[d]嗒

-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三

-3,5(2H,4H)-二酮；

6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((7,7-二乙基-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊烯并[d]嗒

-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三

-3,5(2H,4H)-二酮；

6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((4-側氧基-3,4,4b,5,5a,6-六氫環丙并[3,4]環戊烯并[1,2-d]嗒

-1-基)氧基)苯基)-1,2,4-三

-3,5(2H,4H)-二酮；

6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-甲基-4-側氧基-3,4,5,6,7,8-六氫-5,8-乙橋呔

-1-基)氧基)苯基)-1,2,4-三

-3,5(2H,4H)-二酮；

6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((9-甲基-1-側氧基-2,5,6,7,8,9-六氫-1H-環庚烯并[d]嗒

-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三

-3,5(2H,4H)-二酮；

-4-基)氧基)苯基-2-d)-1,2,4-三

-3,5(2H,4H)-二酮；

-4-基)氧基)苯基-2-d)-1,2,4-三

-3,5(2H,4H)-二酮；

6-胺基-2-(3,5-二氯-2-氟-4-((7-甲基-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊烯并[d]嗒

-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三

-3,5(2H,4H)-二酮；

6-胺基-2-(4-氯-6-甲基-5-((7-甲基-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊烯并[d]嗒

-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1,2,4-三

-3,5(2H,4H)-二酮；及

6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((4-側氧基-3,4,5,6,7,8-六氫-5,8-甲橋呔

-1-基)氧基)苯基)-1,2,4-三

-3,5(2H,4H)-二酮；或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽。合成化合物

本發明所揭示之化合物係使用以下方案中所示之一般合成程序合成。每一個別所示步驟之進行係在一般技術人員之技能範圍內，一般技術人員亦知道如何修改以下方案之合成程序以合成所有本文所揭示之化合物。個別化合物之合成程序將提供於以下實例部分中。

在方案1中，酮可與二級胺（例如吡咯啶）縮合，產生含有雙鍵的式A1之化合物，該等化合物適於與二氯-1,2,4,5-四

發生逆電子需求狄爾斯阿爾德反應（inverse electron demand Diels Alder reaction），得到式A2之環化產物。關於逆電子需求狄爾斯阿爾德反應之實例，參見例如J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 12285-12292, Org. Lett. 2014, 16, 5084−5087，及Tetrahedron Letters, 第38卷, 第22期, 第3805-3808頁, 1997。A2與A3在CuI及鹼（例如K ₂CO ₃）存在下於極性非質子性溶劑（例如DMSO）中反應，得到式A4之化合物。氯嗒

水解（例如用NaOAc、乙酸在高溫下處理且進行鹼性水性處理）得到化合物A5，在此情況下，有助於潛在區位異構物之分離。

方案1.

方案2描述式B3之化合物之合成。式B1之化合物（X=鹵素）可在高溫下與式B1a之酚類化合物於含鹼（例如K ₂CO ₃）之極性非質子性溶劑中以銅介導之偶合反應進行偶合，得到B2型中間體。或者，偶合可在Pd催化劑存在下於含鹼之適當溶劑中進行。隨後脫除保護基（Pg），形成B3之化合物。

方案2.

如方案3中所描述，式C1之芳族胺化合物係藉由以下步驟轉化成式C2之氮雜-尿嘧啶化合物：先產生相應重氮鹽，隨後與 N-(2-氰基乙醯基)-胺基甲酸酯反應且接著環化，形成式C2之化合物。隨後使用所描述之條件將式C2之腈水解，得到式E3之羧酸化合物。式C4之化合物可由酸化合物C3經由醯基疊氮化物中間體且隨後庫爾提斯重排（Curtius rearrangement）得到。隨後脫除式C4之化合物的保護基（脫除保護基Pg）（例如若Pg係boc，則使用HCl或TFA），產生式C5之化合物。

方案3.

方案4描述式D4之化合物之合成。式D1之化合物（例如X係Br或I）在轉移金屬化反應之後與通式D1a之醛加成，得到式D2之醇化合物，接著將該醇化合物還原，得到式D3之化合物。脫除式D3之化合物之Pg，形成式D4之化合物。

方案4.

方案5描述式E1之硼酸化合物與式E1a之溴化物化合物在典型鈴木-宮浦交叉偶合反應（Suzuki-Miyaura cross-coupling reaction）條件下偶合，得到式E2之化合物。此方案中之R ⁷可為保護基（Pg）。

方案5.

方案6描繪由式F1之化合物與4,4,5,5-四甲基-2-[(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)甲基]-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷進行鈴木-宮浦型偶合反應來合成式F2之化合物。可能需要一個或多個適當保護基（Pg）。

方案6.

方案7描述式H6之化合物之合成。硝基苯化合物H1之鹵素（X）可經氰基乙酸酯（例如2-氰基乙酸三級丁酯）置換，得到化合物H2。酯基之移除及伴隨的硝基還原可在諸如以下條件下進行：SnCl ₂，HCl，在乙醇中，在高溫下，得到H3。在鹼性條件下，H3與式H4之化合物反應，得到式H5之化合物。隨後，在酸性條件及高溫下移除CN基團，得到式H6之化合物。

方案7.

式K1之化合物（方案8）可藉由使式C1之芳族胺與2-氯-2-側氧基乙酸乙酯在有機鹼存在下於適當有機溶劑中反應來形成。執行標準水解條件，得到式K2之化合物。式C1之化合物亦可與5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-

二唑-3-羰基氯在鹼存在下於非極性有機溶劑中反應，得到式K3之化合物。或者，式C1之化合物亦可與5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-

二唑-3-甲酸在鹼及偶合劑存在下於極性非質子性溶劑中反應，得到式K3之化合物。式K4之化合物可藉由使式C1之化合物與5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-

二唑-3-甲醛在標準還原胺化條件下反應來製備。或者，式K4之化合物可藉由使式C1之化合物與3-(溴甲基)-1,2,4-

二唑-5(4H)-酮（或例如3-(氯甲基)-1,2,4-

二唑-5(4H)-酮）在鹼性條件下且在視情況加熱下反應來製備。

方案8.

方案9描繪式M3之化合物之合成。芳基鹵化物化合物M1與丙炔酸甲酯在典型薗頭條件（Sonogoshira condition）下反應，得到式M2之化合物。形成式M3之雜環的環化反應係在文獻（例如J. Med. Chem. 2002, 45, 9, 1785-1798；J. Med. Chem. 2013, 56, 5, 1894-1907）中描述之條件下發生。或者，式M3之化合物可經由其他所描述之方法（例如J. Org. Chem. 2000, 65, 4, 1003-1007；J. Med. Chem. 1989, 32, 9, 2116-2128）產生。

方案9.

方案10描述式M12之化合物之合成。芳基氰化物化合物M10可經由添加羥胺而轉化成式M11之化合物。式M12之化合物的進一步轉化係經由添加羰基二咪唑及鹼於適當溶劑中進行，通常在高溫下進行（參見例如Molecular Pharmaceutics, 16(4), 1489-1497; 2019）。式M10之化合物可由芳基鹵化物M1，經由若干所描述之方法，使用銅催化劑（稱為羅森蒙德-馮布勞恩反應（Rosenmund-von Braun reaction））或替代地使用Pd催化劑（參見例如J. Am. Chem. Soc., 2011, 133, 10999-11005）合成。式M10之芳基氰化物亦可由胺，使用桑德邁爾反應（Sandmeyer reaction）產生。

方案10.

醫藥組成物

在另一態樣中，本文揭示醫藥組成物，其包括以下、基本上由以下組成或由以下組成：本文所描述之化合物及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。

在另一態樣中，本文揭示醫藥組成物，其包括以下、基本上由以下組成或由以下組成：本文所描述之式I之化合物及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。

本文所揭示之醫藥組成物可包括醫藥學上可接受之載劑，諸如稀釋劑、崩解劑、甜味劑、助流劑或調味劑，且可調配成口服劑型，諸如錠劑、膠囊、粉劑、顆粒劑、懸浮液、乳液或糖漿；或非經腸劑型，諸如供外用之液體、供外用之懸浮液、供外用之乳液、凝膠（軟膏或其類似物）、吸入劑、噴霧劑、注射液等。該等劑型可調配為各種形式，例如供單次投藥或供多次投藥之劑型。

本文所揭示之醫藥組成物可包含賦形劑，諸如乳糖、玉米澱粉或其類似物；助流劑，諸如硬脂酸鎂等；乳化劑；懸浮劑；穩定劑；及等張劑等。必要時，可添加甜味劑及/或調味劑。例示性賦形劑包含但不限於聚乙二醇（PEG）、氫化蓖麻油（HCO）、克列莫佛（cremophor）、碳水化合物、澱粉（例如玉米澱粉）、無機鹽、抗微生物劑、抗氧化劑、黏合劑/填充劑、界面活性劑、潤滑劑（例如硬脂酸鈣或硬脂酸鎂）、助流劑諸如滑石、崩解劑、稀釋劑、緩衝劑、酸、鹼、膜包衣、其組合及其類似物。

具體碳水化合物賦形劑包含例如：單醣，諸如果糖、麥芽糖、半乳糖、葡萄糖、D-甘露糖、山梨糖及其類似物；雙醣，諸如乳糖、蔗糖、海藻糖、纖維二糖及其類似物；多醣，諸如棉子糖、松三糖、麥芽糊精、聚葡萄糖、澱粉及其類似物；以及醛醣醇，諸如甘露糖醇、木糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇、木糖醇、山梨糖醇（葡萄糖醇）、哌喃糖基山梨糖醇、肌醇及其類似物。

無機鹽或緩衝劑包含但不限於檸檬酸、氯化鈉、氯化鉀、硫酸鈉、硝酸鉀、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉及其組合。

適用於本揭示案之抗氧化劑包含例如抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基苯甲醚、丁基化羥基甲苯、次磷酸、單硫代甘油、沒食子酸丙酯、亞硫酸氫鈉、甲醛次硫酸鈉、偏亞硫酸氫鈉及其組合。

額外的例示性賦形劑包含界面活性劑，諸如聚山梨醇酯，例如「Tween 20」及「Tween 80」；及普朗尼克（pluronic），諸如F68及F88（兩者均可購自BASF；Mount Olive, N.J.）；脫水山梨糖醇酯；脂質（例如磷脂，諸如卵磷脂以及其他磷脂醯膽鹼及磷脂醯乙醇胺）；脂肪酸及脂肪酸酯；類固醇，諸如膽固醇；及螯合劑，諸如EDTA；鋅及其他此類適合陽離子。

此外，本文所揭示之組成物可視情況包含一種或多種酸或鹼。可使用之酸的非限制性實例包含選自由以下組成之群之酸：鹽酸、乙酸、磷酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、甲酸、三氯乙酸、硝酸、過氯酸、磷酸、硫酸、反丁烯二酸及其組合。適合鹼之非限制性實例包含選自由以下組成之群之鹼：氫氧化鈉、乙酸鈉、氫氧化銨、氫氧化鉀、乙酸銨、乙酸鉀、磷酸鈉、磷酸鉀、檸檬酸鈉、甲酸鈉、硫酸鈉、硫酸鉀、反丁烯二酸鉀及其組合。

組成物中任何個別賦形劑之量將取決於賦形劑之作用、活性劑組分之劑量需求及組成物之特定需要而變化。然而，一般而言，組成物中存在的賦形劑之量將為約1重量%至約99重量%，較佳地為約5重量%至約98重量%，更佳地為約15重量%至約95重量%之賦形劑。一般而言，本揭示案之組成物中存在的賦形劑之量選自以下：至少約2重量%、5重量%、10重量%、15重量%、20重量%、25重量%、30重量%、35重量%、40重量%、45重量%、50重量%、55重量%、60重量%、65重量%、70重量%、75重量%、80重量%、85重量%、90重量%、或甚至95重量%。

本文所描述之醫藥組成物可自身投與人類患者，或以其與其他活性成分（如在組合療法中）或適合載劑或賦形劑混合之醫藥組成物形式投與人類患者。用於調配及投與本申請案之化合物的技術可見於「Remington's Pharmaceutical Sciences」, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 第18版, 1990。

適合投與途徑可例如包含經口、經皮、直腸、經黏膜或經腸投與；非經腸遞送，包含肌肉內、皮下、靜脈內、髓內注射；以及吸入、鞘內、直接室內、腹膜內、鼻內或眼內注射。

本文所揭示之醫藥組成物可藉由本身已知之方式，例如藉助於習知的混合、溶解、粒化、糖衣錠製備、研磨、乳化、囊封、包埋（entrapping）或製錠方法製造。接著，此等醫藥組成物可藉由習知方式，使用一種或多種已知的生理上可接受之載劑調配，該一種或多種載劑包括賦形劑及/或助劑，其有助於將活性化合物加工成可在醫藥學上使用之製劑。適合時且如此項技術中所理解，任何熟知技術、載劑及賦形劑均可使用；參見例如上述Remington's Pharmaceutical Sciences。

適用於本發明所揭示之調配物中的醫藥組成物包括含有效達成預期目的之量之活性成分的組成物。更具體言之，治療有效量意謂有效預防、緩解或改善疾病症狀或延長所治療受試者之存活期的化合物之量。在一些實施例中，治療有效量意謂有效緩解或改善疾病症狀或延長所治療受試者之存活期的化合物之量。

雖然確切劑量可基於不同藥物確定，但在大多數情況下，可關於劑量進行一些歸納。成人患者之每日劑量方案可為例如以游離鹼或游離酸計算的介於0.001 mg與1000 mg之間的本文所揭示之醫藥組成物各活性成分或其醫藥學上可接受之鹽、較佳地介於0.01 mg與500 mg之間、例如1 mg至200 mg或各成分的口服劑量，該組成物每天或每週投與1至4次。或者，本文所揭示之組成物可藉由連續釋放，諸如持續、延遲或延長釋放，較佳地以每天至多500 mg各成分之劑量投與。因此，藉由經口投與各成分的總每日劑量典型地在0.1 mg至2000 mg範圍內。治療方法

在另一態樣中，本文揭示治療患者之甲狀腺激素受體相關病症之方法，該方法包括以下步驟、基本上由以下步驟組成或由以下步驟組成：鑑別需要治療甲狀腺激素受體相關病症之患者，及向該患者投與或使該患者接觸如本文所描述之化合物。

在另一態樣中，本文揭示治療患者之甲狀腺激素受體相關病症之方法，該方法包括以下步驟、基本上由以下步驟組成或由以下步驟組成：鑑別需要治療甲狀腺激素受體相關病症之患者，及向該患者投與或使該患者接觸如本文所描述之式I之化合物。

在一些實施例中，醫護專業人員，諸如醫師、醫師助理、護理人員或其類似人員將個體鑑別為需要治療甲狀腺激素受體相關病症，及/或用本文所揭示之化合物治療之候選者。鑑別可基於醫學測試結果、對其他一線療法無反應、特定肝臟病症之具體性質或其類似因素。

在一些實施例中，甲狀腺激素受體相關病症係選自非酒精性脂肪變性肝炎（NASH）、肥胖症、高脂質血症、高膽固醇血症、糖尿病、肝臟脂肪變性、動脈粥樣硬化、心血管疾病、甲狀腺功能低下及甲狀腺癌。

在另一態樣中，本文揭示治療有需要受試者之病症或疾病的方法，該方法包括以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該受試者投與治療有效量的本文所揭示之化合物或組成物，其中該病症或疾病係選自非酒精性脂肪變性肝炎（NASH）、肥胖症、高脂質血症、高膽固醇血症、糖尿病、肝臟脂肪變性、動脈粥樣硬化、心血管疾病、甲狀腺功能低下及甲狀腺癌。

在另一態樣中，本文揭示治療有需要受試者之NASH的方法，該方法包括以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該受試者投與治療有效量的本文所揭示之化合物或組成物。

在另一態樣中，本文揭示治療有需要受試者之肥胖症的方法，該方法包括以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該受試者投與治療有效量的本文所揭示之化合物或組成物。

在另一態樣中，本文揭示治療有需要受試者之高脂質血症的方法，該方法包括以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該受試者投與治療有效量的本文所揭示之化合物或組成物。

在另一態樣中，本文揭示治療有需要受試者之高膽固醇血症的方法，該方法包括以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該受試者投與治療有效量的本文所揭示之化合物或組成物。

在另一態樣中，本文揭示治療有需要受試者之糖尿病的方法，該方法包括以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該受試者投與治療有效量的本文所揭示之化合物或組成物。

在另一態樣中，本文揭示治療有需要受試者之肝臟脂肪變性的方法，該方法包括以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該受試者投與治療有效量的本文所揭示之化合物或組成物。

在一些實施例中，本文所描述之式I之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，或治療有效量之醫藥組成物係與KHK抑制劑、FXR促效劑、SSAO抑制劑、FASN抑制劑或SCD1調節劑組合投與。在一些實施例中，該KHK抑制劑係PF-06835919；該FXR促效劑係TERN-101（LY2562175）、曲匹氟索（Tropifexor）、奧貝膽酸（obeticholic acid，OCA）或ASC42；該SSAO抑制劑係TERN-201；該FASN抑制劑係ASC40；且該SCD1調節劑係阿雷美羅（aramchol）。

在另一態樣中，本文揭示選擇性調節甲狀腺激素受體β（THR-β）之活性的方法，該等方法包括以下、基本上由以下組成或由以下組成：使本文所描述之化合物接觸甲狀腺激素受體。在一些實施例中，接觸係在活體外或離體進行，而在其他實施例中，接觸係在活體內進行。

在另一態樣中，本文揭示選擇性調節甲狀腺激素受體β（THR-β）之活性的方法，該等方法包括以下、基本上由以下組成或由以下組成：使本文所描述之式I之化合物接觸甲狀腺激素受體。在一些實施例中，接觸係在活體外或離體進行，而在其他實施例中，接觸係在活體內進行。

在另一態樣中，本文揭示選擇性調節甲狀腺激素受體β（THR-β）之活性的方法，該等方法包括以下、基本上由以下組成或由以下組成：使本文所描述之組成物接觸甲狀腺激素受體。在一些實施例中，接觸係在活體外或離體進行，而在其他實施例中，接觸係在活體內進行。實例

實例 1.製備化合物1a及1b

在N ₂下，使2-甲基環戊-1-酮（6.00 g，61.1 mmol）、吡咯啶（6.52 g，91.7 mmol）及TsOH（1.16 g，6.11 mmol）於甲苯（70 mL）中之溶液回流隔夜。將所得溶液減壓濃縮，得到6 g呈白色固體狀之1-(5-甲基環戊-1-烯-1-基)吡咯啶。LC-MS (ESI, m/z): 152 [M+H] ⁺。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。

在N ₂下，在80℃下將二氯-1,2,4,5-四

（3.00 g，19.9 mmol）及1-(5-甲基環戊-1-烯-1-基)吡咯啶（6.01 g，39.7 mmol）於甲苯（100 mL）中之溶液攪拌隔夜。將所得混合物減壓濃縮。在矽膠管柱上，利用石油醚/乙酸乙酯（19/1）對殘餘物進行層析，得到1.5 g（37%產率）呈粉色固體狀之1,4-二氯-5-甲基-5 H,6 H,7 H-環戊烯并[ d]嗒

。LC-MS (ESI, m/z): 203 [M+H] ⁺。

向1,4-二氯-5-甲基-5 H,6 H,7 H-環戊烯并[ d]嗒

（1.00 g，4.92 mmol）於二甲亞碸（20 mL）中之溶液中分數份添加4-胺基-2,6-二氯苯酚（964 mg，5.42 mmol）、K ₂CO ₃（1.36 g，9.85 mmol）、CuI（468 mg，2.46 mmol）。在氮氣氛圍下，在90℃下將所得混合物攪拌隔夜，保持16小時，並用水（60 mL）淬滅。用乙酸乙酯（3 × 50 mL）萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水（100 mL）洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，藉由過濾移除固體並減壓濃縮濾液，得到1 g呈褐色固體狀之3,5-二氯-4-([4-氯-5-甲基-5 H,6 H,7 H-環戊烯并[ d]嗒

-1-基]氧基)苯胺。LC-MS (ESI, m/z): 344 [M+H] ⁺。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。

向3,5-二氯-4-({4-氯-5-甲基-5 H,6 H,7 H-環戊烯并[ d]嗒

-1-基}氧基)苯胺（850 mg，2.45 mmol）於乙酸（10 mL）中之溶液中添加乙酸鈉（1.01 g，12.3 mmol）。在100℃下將混合物攪拌隔夜。將所得混合物濃縮並用水（50 mL）稀釋。用NaOH（水溶液，1 M）將混合物調至pH 9。用乙酸乙酯（3×50 mL）萃取所得溶液，並減壓濃縮合併之有機層，接著將其溶解於CH ₃OH（5 mL）及於水（5 mL）中之NaOH（834 mg，20.9 mmol）中。在120℃下，將所得混合物攪拌隔夜。將所得混合物濃縮並用乙酸乙酯（3×50 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（100 mL）洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，藉由過濾移除固體並減壓濃縮濾液。在矽膠管柱上，利用石油醚/乙酸乙酯對殘餘物進行層析，得到250 mg（31%產率）呈褐色固體狀之4-(4-胺基-2,6-二氯苯氧基)-7-甲基-2 H,5 H,6 H,7 H-環戊烯并[ d]嗒

-1-酮。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 12.01 (s, 1H), 6.62 (s, 2H), 5.59 (s, 2H), 3.19 - 3.29 (m, 1H), 2.78 - 2.99 (m, 2H), 2.29 - 2.39 (m, 1H), 1.61 - 1.72 (m, 1H),1.23 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。LC-MS (ESI, m/z): 326 [M+H] ⁺。

在0℃下，向4-(4-胺基-2,6-二氯苯氧基)-7-甲基-2 H,5 H,6 H,7 H-環戊烯并[ d]嗒

-1-酮（200 mg，0.613 mmol）、水（12 mL）、HCl（濃，5 mL）及乙酸（15 mL）之溶液中逐滴添加於水（5 mL）中之亞硝酸鈉（84.6 mg，1.22 mmol）。添加後，在0℃下攪拌反應45分鐘。接著，在0℃下，將反應混合物迅速添加至 N-(2-氰基乙醯基)胺基甲酸乙酯（143 mg，0.919 mmol）於水（12 mL）及吡啶（5 mL）中之溶液中。在0℃下，將所得混合物攪拌1小時並過濾。將濾餅用水（30 mL）及石油醚（30 mL）洗滌，在IR燈下乾燥，得到190 mg呈橙色固體狀之(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((7-甲基-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1 H-環戊烯并[ d]嗒

-4-基)氧基)苯基)亞肼基)乙醯基)胺基甲酸乙酯。LC-MS (ESI, m/z): 493 [M+H] ⁺。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。

向(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((7-甲基-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1 H-環戊烯并[ d]嗒

-4-基)氧基)苯基)亞肼基)乙醯基)胺基甲酸乙酯（190 mg，0.385 mmol）於DMA（8 mL）中之溶液中添加K ₂CO ₃（189 mg，1.93 mmol）。在120℃下攪拌反應2小時並冷卻至室溫。將所得混合物用水（30 mL）淬滅並用乙酸乙酯（3×30 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（50 mL）洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液，得到180 mg呈紅色固體狀之2-[3,5-二氯-4-({5-甲基-4-側氧基-3 H,5 H,6 H,7 H-環戊烯并[ d]嗒

-1-基}氧基)苯基]-3,5-二側氧基-4 H-1,2,4-三

-6-甲腈。LC-MS (ESI, m/z): 447 [M+H] ⁺。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。

向2-[3,5-二氯-4-({5-甲基-4-側氧基-3 H,5 H,6 H,7 H-環戊烯并[ d]嗒

-1-基}氧基)苯基]-3,5-二側氧基-4 H-1,2,4-三

-6-甲腈（180 mg，0.402 mmol）於HCl（2 mL）中之溶液中添加乙酸（4 mL）。在100℃下，將所得混合物攪拌4小時並減壓濃縮。用NaHCO ₃（水溶液，20 mL）稀釋殘餘物，用乙酸乙酯（2 × 15 mL）萃取所得混合物並丟棄有機層。用HCl（濃）將水層之pH值調至6。用乙酸乙酯（3×15 mL）萃取所得溶液。產生沈澱，藉由過濾分離，並減壓乾燥，得到100 mg呈褐色固體狀之2-[3,5-二氯-4-({5-甲基-4-側氧基-3 H,5 H,6 H,7 H-環戊烯并[ d]嗒

-1-基}氧基)苯基]-3,5-二側氧基-4 H-1,2,4-三

-6-甲酸。LC-MS (ESI, m/z): 466 [M+H] ⁺。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。

向2-[3,5-二氯-4-({5-甲基-4-側氧基-3 H,5 H,6 H,7 H-環戊烯并[ d]嗒

-1-基}氧基)苯基]-3,5-二側氧基-4 H-1,2,4-三

-6-甲酸（100 mg，0.214 mmol）於三級丁醇（5 mL）中之溶液中添加三乙胺（108 mg，1.07 mmol）及疊氮磷酸二苯酯（DPPA，177 mg，0.642 mmol）。在85℃下攪拌反應隔夜，接著減壓濃縮。將殘餘物溶解於乙酸乙酯（40 mL）中並用NaHCO ₃（水溶液，40 mL）及鹽水（40 mL）洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。藉由過濾移除固體，減壓濃縮濾液，得到80 mg呈褐色固體狀之 N-{2-[3,5-二氯-4-({5-甲基-4-側氧基-3 H,5 H,6 H,7 H-環戊烯并[ d]嗒

-1-基}氧基)苯基]-3,5-二側氧基-4 H-1,2,4-三

-6-基}胺基甲酸三級丁酯。LC-MS (ESI, m/z): 537 [M+H] ⁺。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。

向 N-{2-[3,5-二氯-4-({5-甲基-4-側氧基-3 H,5 H,6 H,7 H-環戊烯并[ d]嗒

-1-基}氧基)苯基]-3,5-二側氧基-4 H-1,2,4-三

-6-基}胺基甲酸三級丁酯（80.0 mg，14.9 mmol）於CH ₂Cl ₂（2 mL）中之溶液中添加三氟乙酸（2 mL）。在室溫下攪拌反應4小時並減壓濃縮。將粗產物（80 mg）藉由逆相製備型LC純化。管柱：XBridge Prep Phenyl OBD管柱，5 mm，19 × 250 mm；流動相A：水（10 mmol/L NH ₄HCO ₃+ 0.1% NH ₃.H ₂O），流動相B：CH ₃CN；流動速率：25 mL/min；梯度：經7分鐘20% B至42% B；210 nm；得到24 mg（產率36%）6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((7-甲基-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1 H-環戊烯并[ d]嗒

-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三

-3,5(2 H,4 H)-二酮。LC-MS (ESI, m/z): 437 [M+H] ⁺。

鏡像異構物係藉由製備型對掌性層析法純化（管柱：CHIRALPAK IA，2 × 25 cm，5 mm；流動相A：HEX: DCM=3:1（0.1% DEA）。HPLC，流動相B：EtOH。流動速率：20 mL/min；梯度：經30分鐘20% B至20% B；在220/254 nm下收集；Rt 1：11.841分鐘；Rt 2：14.619分鐘；注射體積：0.5 mL）。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 7.88 (s, 2H), 6.33 (s, 2H), 3.10 - 3.22 (m, 1H), 2.88 - 3.09 (m, 2H), 2.31 - 2.43 (m, 1H), 1.64 - 1.84 (m, 1H), 1.26 (d, J = 8.0 Hz, 3H)。先溶析之鏡像異構物提供白色固體狀之化合物1a（6 mg，30%產率）。LC-MS方法A，Rt: 0.629分鐘 (ESI, m/z): 437 [M+H] ⁺。第二溶析之鏡像異構物提供白色固體狀之化合物1b（4.9 mg，29%產率）。LC-MS方法A，Rt: 0.621分鐘 (ESI, m/z): 437 [M+H] ⁺。鏡像異構物之絕對立體化學未確定。

化合物2a/2b及3a/3b可按與關於化合物1a/1b所描述類似之方式合成。

LC-MS方法

LC方法名稱	儀器	管柱	流動相	梯度	流量	管柱溫度（℃）	運作時間
A	Shimadzu LCMS-2020	Kinetex EVO C18（2.6 μm，3.0 × 30 mm）	A：水/6.5mM NH ₄HCO ₃+NH ₄OH (pH=10) B：CH ₃CN	經1.19分鐘自90% A至5% A，保持0.6分鐘，經0.02分鐘達到90% A，保持0.18分鐘	1.2 mL/min	40	2分鐘

生物分析

THR生物化學分析（分析1）

根據稍加最佳化修改的製造商之方案（Invitrogen），使用TR-FRET甲狀腺受體β輔活化物分析。該分析使用鋱標記之抗GST抗體、麩胱甘肽-S-轉移酶（GST）標記之人甲狀腺受體β或α、配體結合域（LBD）及螢光素標記之SRC2-2輔活化物肽。抗體與LBD相互作用，促效劑亦與之結合，使得對SRC2-2輔活化物肽之親和力增加，引起接受體螢光團之能量轉移及FRET發射自495偏移至520 nm。能量轉移係以螢光素接受體之螢光發射增加及鋱供體之螢光發射減少來偵測。該分析係在384孔黑色盤中執行，最終體積為20 μL。在DMSO中執行各種測試促效劑之連續稀釋（1%最終DMSO濃度），並將其添加至測試盤中。將甲狀腺受體β LBD以1 nM之最終濃度添加至該盤中，隨後添加最終濃度分別為200 nM及2 nM的螢光素標記之SRC2-2輔活化物肽與鋱標記之抗GST抗體的混合物。該分析在室溫下避光培育1小時。接著，在Victor多標記讀取器（Perkin Elmer）上，使用340 nm之激發波長以及495 nm及520 nm之發射濾光片，量測TR-FRET。藉由表達強度比（520:495）及由此得到的活化曲線對該分析進行定量；在GraphPad ^TMPrism 8.0中使用S形劑量反應（可變斜率）公式生成EC ₅₀值。

如表1中所示，式(I)之化合物具有作為THR-β促效劑之活性，其中：對於分析1：『A』指示EC ₅₀＜ 50 nM，『B』指示50 nM≤EC ₅₀＜250 nM，『C』指示250 nM≤EC ₅₀＜1000 nM，『D』指示1000 nM≤EC ₅₀＜25000 nM，且『E』指示EC ₅₀＞25000 nM。

表1.

化合物編號	分析1
1a	A
1b	B

飲食誘發肥胖（DIO）之小鼠NASH模型

對C57BL/6J小鼠飼餵高脂肪飲食，持續10週，以誘發肥胖，並每週兩次腹膜內注射四氯化碳（CCl ₄），再持續4週，以誘發纖維化。飼餵正常飼料之小鼠用作健康對照。在給予CCl ₄同時，藉由每天一次經口管飼投與，用媒劑或用本文所揭示之化合物治療小鼠，持續28天。在獨立實驗中，量測偏瘦雄性C57BL/6J小鼠之藥物暴露量。在NASH研究中收集小鼠之肝臟並藉由組織學及在肝臟中使用RNA定序進行之總轉錄本分析，評價肝臟脂肪變性及纖維化情況。藉由監測經TRβ調控之基因的表現來確定目標參與度。

人體臨床研究：NASH

在一項隨機化、雙盲、安慰劑對照之研究中，對成年患者（經切片檢查確定之NASH（纖維化1-3期）且當藉由MRI-質子密度脂肪分數（MRI-proton density fat fraction，MRI-PDFF）評估時基線肝臟脂肪分數為至少10%）投與本文所揭示之化合物或安慰劑。在第12週及第36週獲得連續肝臟脂肪量測值，且在第36週實行第二次肝臟切片檢查。主要功效指標係具有基線及第12週MRI-PDFF之患者在第12週時經MRI-PDFF評估之肝臟脂肪相較於安慰劑的相對變化。參考文獻： 1. Younossi, ZM, Koenig, AB, Abdelatif, D, Fazel, Y, Henry, L, Wymer, M. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease-Meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes. Hepatology, 2016, 64(1):73e84. 2. Gastroenterology. 2012 Jun;142(7): 1592-609. doi: 10.1053/j.gastro.2012.04.001. Epub 2012 May 15. 3. Serfaty, L., Lemoine, M. Definition and natural history of metabolic steatosis: clinical aspects of NAFLD, NASH and cirrhosis. Diabetes and Metabolism, 2008, 34 (6 Pt 2):634e637. 4. Hepatology. 2012 Oct; 56(4): 1580-1584. doi: 10.1002/hep.26031 5. Dulai, PS, Singh, S, Patel, J, Soni, M, Prokop, LJ, Younossi, Z, et al. Increased risk of mortality by fibrosis stage in nonalcoholic fatty liver disease: systematic review and meta-analysis. Hepatology, 2017, 65(5):1557e1565. 6. Younossi, ZM, Loomba, R, Rinella, ME, Bugianesi, E, Marchesini, G, Neuschwander-Tetri, BA, et al. Current and future therapeutic regimens for non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and non-alcoholic steatohepatitis (NASH). Hepatology, 2018, 68(1):349e360. 7. Harvey CB, Williams GR. Mechanism of thyroid hormone action. Thyroid, 2002 Jun;12(6):441-6. 8. Bookout AL, Jeong Y, Downes M, Yu RT, Evans RM, Mangelsdorf DJ. Anatomical profiling of nuclear receptor expression reveals a hierarchical transcriptional network. Cell, 2006, 126:789-799 9. Flamant F, Baxter JD, Forrest D, Refetoff S, Samuels HH, Scanlan TS, Vennstrom B, Samarut J. International union of pharmacology. LIX. The pharmacology and classification of the nuclear receptor superfamily: thyroid hormone receptors. Pharmacol. Rev., 2006, 58:705-711 10. Haning H, Woltering M, Mueller U, Schmidt G, Schmeck C, Voehringer V, Kretschmer A, Pernerstorfer J. Bioorg. Med Chem Lett., 2005 Apr 1, 15(7): 1835-40. Novel heterocyclic thyromimetics. 11. Hirano T, Kagechika H. Thyromimetics: a review of recent reports and patents (2004 - 2009). Expert Opin Ther Pat., 2010 Feb; 20(2):213-28. doi: 10.1517/13543770903567069. 12. Kowalik MA, Columbano A, Perra A. Thyroid Hormones, Thyromimetics and Their Metabolites in the Treatment of Liver Disease. Front Endocrinol (Lausanne), 2018 Jul 10; 9:382. doi: 10.3389/fendo.2018.00382. eCollection 2018. 13. Erion MD, Cable EE, Ito BR, Jiang H, Fujitaki JM, Finn PD, Zhang BH, Hou J, Boyer SH, van Poelje PD, Linemeyer DL. Targeting thyroid hormone receptor-beta agonists to the liver reduces cholesterol and triglycerides and improves the therapeutic index. Proc Natl Acad Sci U S A., 2007 Sep 25;104(39):15490-5. Epub 2007 Sep 18. 14. Hartley MD, Kirkemo LL, Banerji T, Scanlan TS. A Thyroid Hormone-Based Strategy for Correcting the Biochemical Abnormality in X-Linked Adrenoleukodystrophy. Endocrinology 2017, 158(5), p1328-1338. doi: 10.1210/en.2016-1842. 15. Milanesi A, Brent GA. Beam Me In: Thyroid Hormone Analog Targets Alternative Transporter in Mouse Model of X-Linked Adrenoleukodystrophy. Endocrinology 2017, 158, p1116-1119. doi: 10.1210/en.2017-00206. 實施例

實施例P1. 一種式I之化合物：

； R ⁶係H或C ₁-C ₃烷基； R ⁷係H或C ₁-C ₃烷基； R ⁸係選自H、鹵素、-CN、視情況經取代之C ₁-C ₃烷基及視情況經取代之C ₁-C ₂烷氧基；或 R ³及R ⁸連同其所連接之碳原子一起形成4員、5員或6員部分不飽和碳環；4員、5員或6員部分不飽和雜環；C ₆-C ₁₀芳基環；或5員或6員雜芳基環； Q係選自N、CH及CF；且 X係O或CH ₂；其中連接至一個或多個碳原子之0至10個氫原子經一個或多個氘原子置換。

實施例P2. 如實施例P1所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ¹及R ²連同其所連接之碳原子一起形成C ₄-C ₇單環，其視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、C ₁-C ₆烷基及視情況經1-3個鹵素取代之C ₃-C ₅環烷基。

實施例P3. 如實施例P1或實施例P2所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ¹及R ²連同其所連接之碳原子一起形成C ₄-C ₇單環，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C ₁-C ₆烷基之取代基取代。

實施例P4. 如實施例P1或實施例P2所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ¹及R ²連同其所連接之碳原子一起形成C ₄-C ₇單環，其視情況經C ₃-C ₅環烷基取代，該C ₃-C ₅環烷基視情況經1-3個鹵素取代。

實施例P5. 如實施例P1所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ¹及R ²連同其所連接之碳原子一起形成多環，其視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、C ₁-C ₆烷基及視情況經1-3個鹵素取代之C ₃-C ₅環烷基。

實施例P6. 如實施例P1至P5中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ³及R ⁴各自獨立地選自鹵素；-CN；C ₁-C ₃烷基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C ₁-C ₆烷氧基之取代基取代；C ₁-C ₂烷氧基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素之取代基取代；及C ₂-C ₃烯基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C ₁-C ₆烷氧基之取代基取代；以及環丙基。

實施例P7. 如實施例P1至P6中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ³及R ⁴各自獨立地選自鹵素及C ₁-C ₃烷基。

實施例P8. 如實施例P1至P7中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ³及R ⁴均為鹵素。

實施例P9. 如實施例P1至P7中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ³及R ⁴均為甲基。

實施例P10. 如實施例P1至P9中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ⁸係選自H；鹵素；-CN；C ₁-C ₃烷基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C ₁-C ₂烷氧基之取代基取代；及C ₁-C ₂烷氧基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素之取代基取代。

實施例P11. 如實施例P1至P5中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ³及R ⁸連同其所連接之碳原子一起形成4員、5員或6員部分不飽和碳環；4員、5員或6員部分不飽和雜環；C ₆-C ₁₀芳基環；或5員或6員雜芳基環。

實施例P12. 如實施例P1至P11中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ⁵係

。

實施例P13. 如實施例P1至P12中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中X係CH ₂。

實施例P14. 如實施例P1至P12中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中X係O。

實施例P15. 如實施例P1至P14中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ⁷係H。

實施例P16. 如實施例P1至P14中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ⁷係C ₁-C ₃烷基。

實施例P17. 如實施例P1至P16中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q係CH。

實施例P18. 如實施例P1至P16中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q係N。

實施例P19. 一種選自由以下組成之群的化合物： (R)-6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((7-甲基-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊烯并[d]嗒

-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三

-4-基)氧基)雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)-1,2,4-三

-4-基)氧基)苯基-2,6-d2)-1,2,4-三

-4-基)氧基)-4-甲基雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)-1,2,4-三

-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三

]-1'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三

-5,1'-環丙烷]-1-基)氧基)苯基)-1,2,4-三

]-1'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三

-1-基)氧基)苯基)-1,2,4-三

-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三

-1-基)氧基)苯基)-1,2,4-三

-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三

-4-基)氧基)苯基-2-d)-1,2,4-三

-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三

-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1,2,4-三

-1-基)氧基)苯基)-1,2,4-三

實施例P20 .一種醫藥組成物，其包括如實施例P1至P19中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。

實施例P21. 一種治療有需要受試者之病症或疾病的方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的如實施例P1至P19中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，或治療有效量的如實施例P20所述之醫藥組成物，其中該病症或疾病係選自非酒精性脂肪變性肝炎（NASH）、肥胖症、高脂質血症、高膽固醇血症、糖尿病、肝臟脂肪變性、動脈粥樣硬化、心血管疾病、甲狀腺功能低下及甲狀腺癌。

實施例P22. 一種如實施例P1至P19中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療選自以下之病症或疾病用之藥劑：非酒精性脂肪變性肝炎（NASH）、肥胖症、高脂質血症、高膽固醇血症、糖尿病、肝臟脂肪變性、動脈粥樣硬化、心血管疾病、甲狀腺功能低下及甲狀腺癌。

實施例P23. 如實施例P1至P19中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療選自以下之病症或疾病：非酒精性脂肪變性肝炎（NASH）、肥胖症、高脂質血症、高膽固醇血症、糖尿病、肝臟脂肪變性、動脈粥樣硬化、心血管疾病、甲狀腺功能低下及甲狀腺癌。

實施例P24. 如實施例P20所述之組成物，其用於治療選自以下的病症或疾病：非酒精性脂肪變性肝炎（NASH）、肥胖症、高脂質血症、高膽固醇血症、糖尿病、肝臟脂肪變性、動脈粥樣硬化、心血管疾病、甲狀腺功能低下及甲狀腺癌。

實施例P25. 一種治療患者之甲狀腺激素受體相關病症的方法，該方法包括以下步驟：鑑別需要治療該甲狀腺激素受體相關病症之患者，及向該患者投與或使該患者接觸如實施例P1至P19中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，或治療有效量的如實施例P20所述之醫藥組成物。

實施例P26. 如實施例P25所述之方法，其中該甲狀腺激素受體相關病症係選自非酒精性脂肪變性肝炎（NASH）、肥胖症、高脂質血症、高膽固醇血症、糖尿病、肝臟脂肪變性、動脈粥樣硬化、心血管疾病、甲狀腺功能低下及甲狀腺癌。

實施例P27. 一種選擇性調節甲狀腺激素受體β（THR-β）之活性的方法，其包括使如實施例P1至P19中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽接觸該甲狀腺激素受體。

實施例P28. 如實施例P27所述之方法，其中該接觸係在活體外或離體進行。

實施例P29. 如實施例P27所述之方法，其中該接觸係在活體內進行。

實施例P30. 如實施例P1至P19中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其用於選擇性調節甲狀腺激素受體β（THR-β）之活性。

實施例P31. 如實施例P20所述之組成物，其用於選擇性調節甲狀腺激素受體β（THR-β）之活性。額外實施例

實施例1. 一種式I之化合物：

實施例2. 如實施例1所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ¹及R ²連同其所連接之碳原子一起形成C ₄-C ₇單環，其視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、C ₁-C ₆烷基及視情況經1-3個鹵素取代之C ₃-C ₅環烷基。

實施例3. 如實施例1或實施例2所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ¹及R ²連同其所連接之碳原子一起形成C ₄-C ₇單環，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C ₁-C ₆烷基之取代基取代。

實施例4. 如實施例1或實施例2所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ¹及R ²連同其所連接之碳原子一起形成C ₅單環，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C ₁-C ₆烷基之取代基取代。

實施例5. 如實施例1或實施例2所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ¹及R ²連同其所連接之碳原子一起形成C ₆單環，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C ₁-C ₆烷基之取代基取代。

實施例6. 如實施例1或實施例2所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ¹及R ²連同其所連接之碳原子一起形成C ₄-C ₇單環，其視情況經C ₃-C ₅環烷基取代，該C ₃-C ₅環烷基視情況經1-3個鹵素取代。

實施例7. 如實施例1或實施例2所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ¹及R ²連同其所連接之碳原子一起形成C ₅單環，其視情況經C ₃-C ₅環烷基取代，該C ₃-C ₅環烷基視情況經1-3個鹵素取代。

實施例8. 如實施例1或實施例2所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ¹及R ²連同其所連接之碳原子一起形成C ₆單環，其視情況經C ₃-C ₅環烷基取代，該C ₃-C ₅環烷基視情況經1-3個鹵素取代。

實施例9. 如實施例1至8中任一項所述之化合物，其中該單環不為芳族環。

實施例10. 如實施例1所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ¹及R ²連同其所連接之碳原子一起形成多環，其視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、C ₁-C ₆烷基及視情況經1-3個鹵素取代之C ₃-C ₅環烷基。

實施例11. 如實施例1至10中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ³及R ⁴各自獨立地選自鹵素；-CN；C ₁-C ₃烷基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C ₁-C ₆烷氧基之取代基取代；C ₁-C ₂烷氧基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素之取代基取代；及C ₂-C ₃烯基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C ₁-C ₆烷氧基之取代基取代；以及環丙基。

實施例12. 如實施例1至11中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ³及R ⁴各自獨立地選自鹵素及C ₁-C ₃烷基。

實施例13. 如實施例1至12中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ³及R ⁴均為鹵素。

實施例14. 如實施例1至12中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ³及R ⁴均為甲基。

實施例15. 如實施例1至14中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ⁸係選自H；鹵素；-CN；C ₁-C ₃烷基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C ₁-C ₂烷氧基之取代基取代；及C ₁-C ₂烷氧基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素之取代基取代。

實施例16. 如實施例1至14中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ⁸係H。

實施例17. 如實施例1至10中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ³及R ⁸連同其所連接之碳原子一起形成4員、5員或6員部分不飽和碳環；4員、5員或6員部分不飽和雜環；C ₆-C ₁₀芳基環；或5員或6員雜芳基環。

實施例18. 如實施例1至16中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ⁵係

。

實施例19. 如實施例1至18中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中X係CH ₂。

實施例20. 如實施例1至18中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中X係O。

實施例21. 如實施例1至20中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ⁷係H。

實施例22. 如實施例1至20中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ⁷係C ₁-C ₃烷基。

實施例23. 如實施例1至22中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q係CH。

實施例24. 如實施例1至22中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q係N。

實施例25. 一種選自由以下組成之群的化合物： (R)-6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((7-甲基-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊烯并[d]嗒

-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三

-4-基)氧基)雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)-1,2,4-三

-4-基)氧基)苯基-2,6-d2)-1,2,4-三

-4-基)氧基)-4-甲基雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)-1,2,4-三

-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三

]-1'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三

-5,1'-環丙烷]-1-基)氧基)苯基)-1,2,4-三

]-1'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三

-1-基)氧基)苯基)-1,2,4-三

-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三

-1-基)氧基)苯基)-1,2,4-三

-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三

-4-基)氧基)苯基-2-d)-1,2,4-三

-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三

-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1,2,4-三

-1-基)氧基)苯基)-1,2,4-三

實施例26. 一種醫藥組成物，其包括如實施例1至25中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。

實施例27. 一種治療有需要受試者之病症或疾病的方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的如實施例1至25中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，或治療有效量的如實施例26所述之醫藥組成物，其中該病症或疾病係選自非酒精性脂肪變性肝炎（NASH）、肥胖症、高脂質血症、高膽固醇血症、糖尿病、肝臟脂肪變性、動脈粥樣硬化、心血管疾病、甲狀腺功能低下及甲狀腺癌。

實施例28. 一種如實施例1至25中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療選自以下之病症或疾病用之藥劑：非酒精性脂肪變性肝炎（NASH）、肥胖症、高脂質血症、高膽固醇血症、糖尿病、肝臟脂肪變性、動脈粥樣硬化、心血管疾病、甲狀腺功能低下及甲狀腺癌。

實施例29. 如實施例1至25中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療選自以下之病症或疾病：非酒精性脂肪變性肝炎（NASH）、肥胖症、高脂質血症、高膽固醇血症、糖尿病、肝臟脂肪變性、動脈粥樣硬化、心血管疾病、甲狀腺功能低下及甲狀腺癌。

實施例30. 如實施例29所述之組成物，其用於治療選自以下的病症或疾病：非酒精性脂肪變性肝炎（NASH）、肥胖症、高脂質血症、高膽固醇血症、糖尿病、肝臟脂肪變性、動脈粥樣硬化、心血管疾病、甲狀腺功能低下及甲狀腺癌。

實施例31. 一種治療患者之甲狀腺激素受體相關病症的方法，該方法包括以下步驟：鑑別需要治療該甲狀腺激素受體相關病症之患者，及向該患者投與或使該患者接觸如實施例1至25中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，或治療有效量的如實施例26所述之醫藥組成物。

實施例32. 如實施例31所述之方法，其中該甲狀腺激素受體相關病症係選自非酒精性脂肪變性肝炎（NASH）、肥胖症、高脂質血症、高膽固醇血症、糖尿病、肝臟脂肪變性、動脈粥樣硬化、心血管疾病、甲狀腺功能低下及甲狀腺癌。

實施例33. 一種選擇性調節甲狀腺激素受體β（THR-β）之活性的方法，其包括使如實施例1至24中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽接觸該甲狀腺激素受體。

實施例34. 如實施例33所述之方法，其中該接觸係在活體外或離體進行。

實施例35. 如實施例33所述之方法，其中該接觸係在活體內進行。

實施例36. 如實施例1至25中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其用於選擇性調節甲狀腺激素受體β（THR-β）之活性。

實施例37. 如實施例26所述之組成物，其用於選擇性調節甲狀腺激素受體β（THR-β）之活性。

實施例38. 如實施例27、31或32所述之方法，其中如實施例1至25中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，或治療有效量的如實施例26所述之醫藥組成物係與KHK抑制劑、FXR促效劑、SSAO抑制劑、FASN抑制劑或SCD1調節劑組合投與。

實施例39. 如實施例38所述之方法，其中該KHK抑制劑係PF-06835919；該FXR促效劑係TERN-101（LY2562175）、曲匹氟索、奧貝膽酸（OCA）或ASC42；該SSAO抑制劑係TERN-201；該FASN抑制劑係ASC40；且該SCD1調節劑係阿雷美羅。

雖然已經說明並描述某些實施例，但應理解，在不脫離如以下申請專利範圍中所界定的其更廣態樣中之技術的情況下，可以根據此項技術中之一般技術作出改變及修改。

本文示例性描述之實施例可在無本文未具體揭示之任一個或多個要素、任一個或多個限制之情況下適當地實踐。因此，例如，術語「包括」、「包含」、「含有」等應解讀為廣泛性且非限制性的。另外，本文所採用之術語及表述係作為描述而非限制性術語使用，且在使用此類術語及表述時不打算排除所顯示及描述之特徵的任何等效物或其部分，但應認識到，可在所主張之技術之範圍內進行各種修改。另外，片語「基本上由……組成」應理解為包含具體列舉之要素以及不會實質上影響所主張技術之基本及新穎特徵的額外要素。片語「由……組成」不包含任何未說明之要素。

本揭示案不受本申請案中所描述之特定實施例限制。熟習此項技術者將顯而易見，可在不脫離本發明之精神及範圍之情況下進行許多修改及變化。熟習此項技術者根據前述描述將對除了本文所列舉的方法及組成物之外的在本揭示案之範圍內的功能上等效之方法及組成物顯而易見。此類修改及變化意欲在隨附申請專利範圍之範圍內。本揭示案僅受所附申請專利範圍各條款以及該等請求項所授權之等效物的完整範圍限制。應理解，本揭示案不限於特定方法、試劑、化合物或組成物，其當然可變化。亦應理解，本文所使用之術語僅出於描述特定實施例之目的，且不意圖作為限制。

另外，在根據Markush群組描述本揭示案之特徵或態樣時，熟習此項技術者應認識到，本揭示案亦特此根據Markush群組之任何個別成員或成員子群進行描述。

熟習此項技術者應理解，出於任何及所有目的，尤其就提供書面描述而言，本文所揭示之所有範圍亦涵蓋其任何及所有可能的子範圍及子範圍組合。任何所列範圍均可易於視為充分描述且能夠將同一範圍分解為至少相同的兩份、三份、四份、五份、十份等。作為非限制性實例，本文所論述的每一範圍可容易地分解為下部三分之一、中間三分之一及上部三分之一等。熟習此項技術者亦應理解，所有語言，諸如「至多」、「至少」、「大於」、「小於」及其類似表述均包含所列舉之數字且指可隨後如上文所論述分解為子範圍之範圍。最後，熟習此項技術者應理解，一個範圍包含每一個別成員。

本說明書中所提及的所有公開案、專利申請案、頒予專利及其他文獻均以引用之方式併入本文中，其引用程度就如同特定地且個別地指示每一個別公開案、專利申請案、頒予專利或其他文獻係以全文引用之方式併入一般。在以引用的方式併入之文本中所包含的定義若與本揭示案中之定義矛盾，則將其排除在外。

Claims

一種式I之化合物：
式I 或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R ¹及R ²連同其所連接之碳原子一起形成一C ₄-C ₇單環，其視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、C ₁-C ₆烷基及視情況經1-3個鹵素取代之C ₃-C ₅環烷基；或 R ¹及R ²連同其所連接之碳原子一起形成一多環，其視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、C ₁-C ₆烷基及視情況經1-3個鹵素取代之C ₃-C ₅環烷基； R ³及R ⁴各自獨立地選自鹵素、-CN、視情況經取代之C ₁-C ₃烷基、視情況經取代之C ₁-C ₂烷氧基、視情況經取代之C ₂-C ₃烯基及環丙基； R ⁵係選自：
； R ⁶係H或C ₁-C ₃烷基； R ⁷係H或C ₁-C ₃烷基； R ⁸係選自H、鹵素、-CN、視情況經取代之C ₁-C ₃烷基及視情況經取代之C ₁-C ₂烷氧基；或 R ³及R ⁸連同其所連接之碳原子一起形成一4員、5員或6員部分不飽和碳環；一4員、5員或6員部分不飽和雜環；一C ₆-C ₁₀芳基環；或一5員或6員雜芳基環； Q係選自N、CH及CF；且 X係O或CH ₂；其中當R ¹及R ²連同其所連接之碳原子一起形成一C ₆芳族單環時，R ⁵係選自：
；且其中連接至一個或多個碳原子之0至10個氫原子經一個或多個氘原子置換。
如請求項1所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ¹及R ²連同其所連接之碳原子一起形成一C ₄-C ₇單環，其視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、C ₁-C ₆烷基及視情況經1-3個鹵素取代之C ₃-C ₅環烷基。
如請求項1或請求項2所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ¹及R ²連同其所連接之碳原子一起形成一C ₄-C ₇單環，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C ₁-C ₆烷基之取代基取代。
如請求項1或請求項2所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ¹及R ²連同其所連接之碳原子一起形成一C ₅單環，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C ₁-C ₆烷基之取代基取代。
如請求項1或請求項2所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ¹及R ²連同其所連接之碳原子一起形成一C ₆單環，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C ₁-C ₆烷基之取代基取代。
如請求項1或請求項2所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ¹及R ²連同其所連接之碳原子一起形成一C ₄-C ₇單環，其視情況經C ₃-C ₅環烷基取代，該C ₃-C ₅環烷基視情況經1-3個鹵素取代。
如請求項1或請求項2所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ¹及R ²連同其所連接之碳原子一起形成一C ₅單環，其視情況經C ₃-C ₅環烷基取代，該C ₃-C ₅環烷基視情況經1-3個鹵素取代。
如請求項1或請求項2所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ¹及R ²連同其所連接之碳原子一起形成一C ₆單環，其視情況經C ₃-C ₅環烷基取代，該C ₃-C ₅環烷基視情況經1-3個鹵素取代。
如請求項1至8中任一項所述之化合物，其中該單環不為芳族環。
如請求項1所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ¹及R ²連同其所連接之碳原子一起形成一多環，其視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、C ₁-C ₆烷基及視情況經1-3個鹵素取代之C ₃-C ₅環烷基。
如請求項1至10中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ³及R ⁴各自獨立地選自鹵素；-CN；C ₁-C ₃烷基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C ₁-C ₆烷氧基之取代基取代；C ₁-C ₂烷氧基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素之取代基取代；及C ₂-C ₃烯基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C ₁-C ₆烷氧基之取代基取代；以及環丙基。
如請求項1至11中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ³及R ⁴各自獨立地選自鹵素及C ₁-C ₃烷基。
如請求項1至12中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ³及R ⁴均為鹵素。
如請求項1至12中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ³及R ⁴均為甲基。
如請求項1至14中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ⁸係選自H；鹵素；-CN；C ₁-C ₃烷基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素及C ₁-C ₂烷氧基之取代基取代；及C ₁-C ₂烷氧基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素之取代基取代。
如請求項1至14中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ⁸係H。
如請求項1至10中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ³及R ⁸連同其所連接之碳原子一起形成一4員、5員或6員部分不飽和碳環；一4員、5員或6員部分不飽和雜環；一C ₆-C ₁₀芳基環；或一5員或6員雜芳基環。
如請求項1至16中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ⁵係
。
如請求項1至18中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中X係CH ₂。
如請求項1至18中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中X係O。
如請求項1至20中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ⁷係H。
如請求項1至20中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ⁷係C ₁-C ₃烷基。
如請求項1至22中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q係CH。
如請求項1至22中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q係N。
一種選自由以下組成之群的化合物： (R)-6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((7-甲基-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊烯并[d]嗒
-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮； (S)-6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((7-甲基-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊烯并[d]嗒
-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(4-氯-5-((7-甲基-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊烯并[d]嗒
-4-基)氧基)雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((7-甲基-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊烯并[d]嗒
-4-基)氧基)苯基-2,6-d2)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(5-((7-環丙基-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊烯并[d]嗒
-4-基)氧基)-4-甲基雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((7-乙基-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊烯并[d]嗒
-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((7-環丙基-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊烯并[d]嗒
-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((7-(3,3-二氟環丁基)-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊烯并[d]嗒
-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((4'-側氧基-3',4',6',7'-四氫螺[環戊烷-1,5'-環戊烯并[d]嗒
]-1'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((4-側氧基-3,4,6,7-四氫螺[環戊烯并[d]嗒
-5,1'-環丙烷]-1-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((4'-側氧基-3',4',6',7'-四氫螺[環丁烷-1,5'-環戊烯并[d]嗒
]-1'-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((4-側氧基-3,4,5,6,7,8-六氫呔
-1-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-甲基-4-側氧基-3,4,5,6,7,8-六氫呔
-1-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-乙基-4-側氧基-3,4,5,6,7,8-六氫呔
-1-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-環丙基-4-側氧基-3,4,5,6,7,8-六氫呔
-1-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5,5-二甲基-4-側氧基-3,4,5,6,7,8-六氫呔
-1-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5,5-二乙基-4-側氧基-3,4,5,6,7,8-六氫呔
-1-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-側氧基-3,4-二氮雜雙環[4.2.0]辛-1(6),2-二烯-2-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊烯并[d]嗒
-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((7,7-二甲基-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊烯并[d]嗒
-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((7,7-二乙基-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊烯并[d]嗒
-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((4-側氧基-3,4,4b,5,5a,6-六氫環丙并[3,4]環戊烯并[1,2-d]嗒
-1-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((5-甲基-4-側氧基-3,4,5,6,7,8-六氫-5,8-乙橋呔
-1-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((9-甲基-1-側氧基-2,5,6,7,8,9-六氫-1H-環庚烯并[d]嗒
-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((7-甲基-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊烯并[d]嗒
-4-基)氧基)苯基-2-d)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((7-環丙基-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊烯并[d]嗒
-4-基)氧基)苯基-2-d)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(3,5-二氯-2-氟-4-((7-甲基-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊烯并[d]嗒
-4-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮； 6-胺基-2-(4-氯-6-甲基-5-((7-甲基-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊烯并[d]嗒
-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；及 6-胺基-2-(3,5-二氯-4-((4-側氧基-3,4,5,6,7,8-六氫-5,8-甲橋呔
-1-基)氧基)苯基)-1,2,4-三
-3,5(2H,4H)-二酮；或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽。
一種醫藥組成物，其包括如請求項1至25中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
一種治療有需要受試者之病症或疾病的方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的如請求項1至25中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，或治療有效量的如請求項26所述之醫藥組成物，其中該病症或疾病係選自非酒精性脂肪變性肝炎（NASH）、肥胖症、高脂質血症、高膽固醇血症、糖尿病、肝臟脂肪變性、動脈粥樣硬化、心血管疾病、甲狀腺功能低下及甲狀腺癌。
一種如請求項1至25中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療選自以下之病症或疾病用的藥劑：非酒精性脂肪變性肝炎（NASH）、肥胖症、高脂質血症、高膽固醇血症、糖尿病、肝臟脂肪變性、動脈粥樣硬化、心血管疾病、甲狀腺功能低下及甲狀腺癌。
如請求項1至25中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療選自以下之病症或疾病：非酒精性脂肪變性肝炎（NASH）、肥胖症、高脂質血症、高膽固醇血症、糖尿病、肝臟脂肪變性、動脈粥樣硬化、心血管疾病、甲狀腺功能低下及甲狀腺癌。
如請求項26所述之組成物，其用於治療選自以下之病症或疾病：非酒精性脂肪變性肝炎（NASH）、肥胖症、高脂質血症、高膽固醇血症、糖尿病、肝臟脂肪變性、動脈粥樣硬化、心血管疾病、甲狀腺功能低下及甲狀腺癌。
一種治療患者之甲狀腺激素受體相關病症的方法，該方法包括以下步驟：鑑別需要治療該甲狀腺激素受體相關病症之患者，及向該患者投與或使該患者接觸如請求項1至25中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，或治療有效量的如請求項26所述之醫藥組成物。
如請求項31所述之方法，其中該甲狀腺激素受體相關病症係選自非酒精性脂肪變性肝炎（NASH）、肥胖症、高脂質血症、高膽固醇血症、糖尿病、肝臟脂肪變性、動脈粥樣硬化、心血管疾病、甲狀腺功能低下及甲狀腺癌。
一種選擇性調節甲狀腺激素受體β（THR-β）之活性的方法，其包括使如請求項1至25中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽接觸該甲狀腺激素受體。
如請求項33所述之方法，其中該接觸係在活體外或離體進行。
如請求項33所述之方法，其中該接觸係在活體內進行。
如請求項1至25中任一項所述之化合物，或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，其用於選擇性調節甲狀腺激素受體β（THR-β）之活性。
如請求項26所述之組成物，其用於選擇性調節甲狀腺激素受體β（THR-β）之活性。
如請求項31所述之方法，其中如請求項1至25中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物，或其醫藥學上可接受之鹽，或治療有效量的如請求項26所述之醫藥組成物係與KHK抑制劑、FXR促效劑、SSAO抑制劑、FASN抑制劑或SCD1調節劑組合投與。
如請求項38所述之方法，其中該KHK抑制劑係PF-06835919；該FXR促效劑係TERN-101（LY2562175）、曲匹氟索（Tropifexor）、奧貝膽酸（OCA）或ASC42；該SSAO抑制劑係TERN-201；該FASN抑制劑係ASC40；且該SCD1調節劑係阿雷美羅（aramchol）。