JP2022504706A - 甲状腺ホルモン受容体作動薬 - Google Patents

甲状腺ホルモン受容体作動薬 Download PDF

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Abstract

Figure 2022504706000001
本発明は、例えば式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩを有する新たな甲状腺ホルモン受容体（ＴＲ）作動薬を提供する。さらに、前記新たなＴＲ作動薬の製造方法、及びＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、糖尿病、高脂血症、及び／又は高コレステロール血症など、ＴＲ作動薬によって調節される疾患又は障害を治療するために、前記新たなＴＲ作動薬を使用する方法もまた提供する。

Description

関連出願の相互参照
本願は、２０１８年１０月１２日に提出された国際出願ＰＣＴ／ＣＮ２０１８／１０９９４２の優先権に基づき、その全ての内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
発明の分野
様々な実施形態では、本発明は、例えば、疾患又は障害、例えば非アルコール性脂肪肝疾患及び／又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療のための、新たな甲状腺ホルモン受容体作動薬、医薬組成物、その製造方法、及び使用方法に関する。
甲状腺ホルモン（ＴＨ）は、ヒト内分泌系において重要な役割を果たし、肝臓、骨格筋、及び脂肪組織中のタンパク質の合成、炭水化物と脂肪代謝を調節することでエネルギー代謝を制御する。また、ＴＨは、心臓血管、骨格、及び腎臓の機能に影響する。ＴＨの活性は、甲状腺ホルモン受容体（ＴＲ）と結合することによって媒介され、当該受容体には、ＴＲαとＴＲβの両方の異性体が含まれる。ＴＲαは、主に脳及び心臓で発現し、腎臓、骨格筋、肺では発現が少ない一方、ＴＲβは、主に肝、腎で発現し、脳、心臓、甲状腺、骨格筋、肺、及び脾臓では発現が少ない。そのため、ＴＲαは、主に心臓の機能に影響し、ＴＲβは、肝臓中の炭水化物と脂質代謝を制御する。
ＴＨは、中枢作用と末梢作用によってエネルギー消費を調節する。基礎代謝率を維持し、適応性発熱を促進し、食欲と食物摂取を調節し、体重を調節することができる。甲状腺ホルモンと結合した後、ＴＲは、その下流の標的遺伝子の甲状腺ホルモン反応因子（ＴＲＥ）と結合して遺伝子発現を活性化し、ＴＲシグナル経路を活性化する。ホルモンが不足している場合、ＴＲと共阻止物との結合は、転写制御を阻止する。
非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）は、世界的流行病であり、先進国と発展途上国の成人では、その発病率はいずれも３０％以上である。ＮＡＦＬＤは、代謝症候群の肝臓症状であり、そして他の代謝危険因子（例えば、２型糖尿病、高脂血症、冠動脈疾患）の発症と密接に関連していると考えられる。ＮＡＦＬＤは、一連の肝臓疾患を代表し、肝細胞中の脂質の過剰蓄積を含み、これは最初は良性（肝脂肪変性）であるが、炎症（非アルコール性脂肪性肝炎、ＮＡＳＨ）に伴いより末期に進行し、最終的には線維化し、炎症の増大、肝組織のアポトーシスと瘢痕形成（肝硬変）を伴う。肝硬変患者は、最終的に肝細胞癌（ＨＣＣ）に進行する。そのため、ＮＡＦＬＤやＮＡＳＨを患っている患者は、今後の生活でＨＣＣを発症するリスクが高まる。
発明の簡単な概要
様々な実施形態では、本発明は、例えば、ＴＲ作動薬によって調節される疾患又は障害、例えば非アルコール性脂肪肝疾患及び／又はＮＡＳＨの治療のための、新たなＴＲ作動薬、前記化合物を含む医薬組成物、前記化合物の製造方法、並びに前記化合物の使用方法を提供する。
様々な実施形態では、本開示は、式Ｉ、式ＩＩ又は式ＩＩＩを有する新たなＴＲ作動薬又はその薬学的に許容される塩を提供する。
Figure 2022504706000002
ここで、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物中の変数Ｈｅｔ、Ａ、Ｒ１、Ｒ１'、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１００及びｎ（適用出来る場合）が定義される。いくつかの実施形態では、化合物は、本明細書に定義される式Ｉ－１、式Ｉ－２、式Ｉ－３、式Ｉ－４、式ＩＩ－１、式ＩＩＩ－１、式ＩＩＩ－２、式ＩＩＩ－３、式ＩＩＩ－４、式ＩＩＩ－１Ａ、式ＩＩＩ－２Ａ、式ＩＩＩ－３Ａ、式ＩＩＩ－４Ａ、式Ｉ－Ｘ、式ＩＩ－Ｘ又は式ＩＩＩ－Ｘ、化合物１～９９のいずれか１つを有することができる。いくつかの具体的な実施形態では、当該化合物は、化合物１～９９のいずれか１つであってもよい。
本開示の特定の実施形態は、本明細書に定義される式Ｉの化合物（例えば、式Ｉ－１、式Ｉ－２、式Ｉ－３、式Ｉ－４）、式ＩＩの化合物（例えば、式ＩＩ－１）、式ＩＩＩの化合物（例えば、式ＩＩＩ－１、式ＩＩＩ－２、式ＩＩＩ－３、式ＩＩＩ－４、その任意のサブ式）、式Ｉ－Ｘの化合物、式ＩＩ－Ｘの化合物又は式ＩＩＩ－Ｘの化合物、化合物１～９９のいずれ１つか、又はその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物に関する。本文に記載の医薬組成物は、異なる投与経路、例えば、経口、非経口投与又は吸入等のために配合されてもよい。
本開示の特定の実施形態は、ＴＲ作動薬に関連する疾患又は障害、例えば、非アルコール性脂肪肝疾患を治療する方法に関する。いくつかの実施形態では、当該方法は、それを必要とする対象に、治療有効量で、本明細書に定義される式Ｉ化合物（例えば、式Ｉ－１、式Ｉ－２、式Ｉ－３、式Ｉ－４）、式ＩＩの化合物（例えば、式ＩＩ－１）、式ＩＩＩの化合物（例えば、式ＩＩＩ－１、式ＩＩＩ－２、式ＩＩＩ－３、式ＩＩＩ－４、その任意のサブ式）、式Ｉ－Ｘの化合物、式ＩＩ－Ｘの化合物又は式ＩＩＩ－Ｘの化合物、化合物１～９９のいずれか、又はその薬学的に許容される塩、又は本明細書に定義される化合物又はその薬学的に許容される塩の医薬組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、投与は、経口投与、非経口投与又は吸入投与を含む。本文に記載の方法で適切に治療できる非限定的な疾患又は障害は、肥満症、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、非アルコール性脂肪性肝炎、脂肪肝、非アルコール性脂肪肝疾患、骨疾患、甲状腺軸改変、アテローム性動脈硬化、心血管疾患、頻脈、運動亢進症行動、甲状腺機能低下、甲状腺腫、注意欠陥多動障害、学習障害、精神遅滞、難聴、骨年齢の遅延、神経又は精神疾患、甲状腺癌、又はそれらの組み合わせを含む。
なお、以上の概要及び以下の詳細な説明は、例示的及び説明的であるだけであり、本発明を限定するためのものではないと理解すべきである。
発明の詳細な説明
ＴＲ作動薬は、高コレステロール血症、肝脂肪変性、及び体重減少の治療において顕著な見通しを示した。しかし、これらの非選択的ＴＲ作動薬は、心臓、骨格、及び軟骨への副作用と関係がある。したがって、改善された機械的理解に基づいて、ＴＨシグナル経路を標的とするより選択的かつ特異的な薬物が、より効果的かつ選択的に代謝性疾患を標的とするのに必要である。
最近の研究によると、ＴＲβに特異的な甲状腺ホルモン類似体は、ＮＡＦＬＤやＮＡＳＨなどの代謝疾患に潜在的な治療効果がある。例えば、ＭＧＬ-３１９６は肝臓に対する甲状腺ホルモン受容体β作動薬であり、ＴＲ-αに対して一定の選択性を有することが報告されている。臨床試験では、ＭＧＬ-３１９６が脂質含量の低減に利用できることも分かった。例えば、Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ２３０：３７３-３８０(２０１３)を参照のこと。構造的には、ＭＧＬ-３１９６は、アザウラシル環を有するピリダジノン化合物である、天然リガンドであるトリヨードサイロニン(Ｔ３)を模擬することができる。ＭＧＬ-３１９６と類似するピリダジノン化合物の限られた構造活性関係(ＳＡＲ)は、すでに、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５７：３９１２－３９２３（２０１４）に開示されている。開示されたＳＡＲは、ピリダジノン環上の最適な置換基がイソプロピル基であり、アザウラシル単位の最適な置換基がＣＮであり、ＴＲαに対して選択性が増強されていることを示している。中心フェニル環は通常２つのクロロ基で置換される。
様々な実施形態では、本発明者は意外にも、アザウラシル環上のＣＮ基がアルキル基などの疎水基で置換されていてもよく、ＴＲαに対する選択性を低下させることはないことを発見した。また、この代替は、受容体結合アッセイに比べて細胞の変位が最も小さい化合物を提供し、これは、細胞ベースのアッセイで観察されたＥＣ５０が、受容体結合アッセイで観察されたＥＣ５０と類似することを意味する（具体的に、実施例部分を参照のこと）。様々な実施形態では、本発明はさらに、報告された最適なイソプロピル基が、様々な置換されていてもよいアルキル基、シクロアルキル基、フェニル基又はヘテロシクリル基に修飾することができ、得られた化合物はＴＲβに対する有効性を維持するだけでなく、場合によっては有効性を向上させ、及び／又は、ＴＲα活性を大幅に低下させることができるという、予期しない発見にも一部基づく。したがって、このような修飾は、例えば心臓などの臓器における望ましくないＴＲα活性に関わる副作用を低減することができる。また、様々な実施形態では、本発明者らは、中心フェニル環の置換基が通常２、６-ジクロロフェニル基であることが、ＴＲαに対してより高いＴＲβ効力及び／又はより良い選択性を得るように修飾されていることを見出した。なお、本開示内容の代表的な化合物は、ミクロソーム安定性研究においてもさらに増強された安定性を示し、ＭＧＬ-３１９６よりも優れた薬物動態学な特徴を示している。従って、様々な実施形態では、本発明はこれらの修飾のいずれか一つ又は複数を含む新たな化合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
Figure 2022504706000003
式中、
Ｒ１及びＲ１’が、それぞれ独立して、水素、ＯＨ、ハロゲン（例えば、フッ素）又は置換されていてもよいＣ１～４アルキル基（例えば、Ｃ１～４アルキル基）であり、或いはＲ１及びＲ１’が、一緒になってオキソ基（＝Ｏ）を形成し、Ｒ２が、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいカルボシクリル基、置換されていてもよいヘテロシクリル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基であり；或いはＲ２が、－ＣＯＯＨ又はそのエステル、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨ（Ｃ１～６アルキル基）、－ＣＯＮ（Ｃ１～６アルキル基）（Ｃ１～６アルキル基）であり、ここで、各々のＣ１～６アルキル基が、独立して、選択されかつ置換されていてもよく；
Ａが、Ｏ、ＣＨ２、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２であり、
Ｒ３が、水素又は置換されていてもよいアルキル基であり、
Ｒ１００が、出現毎に、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルコキシ基、シクロプロポキシ基又はシクロブトキシ基であり、
ｎが、１、２、３又は４であり、
Ｒ４が、水素、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、置換されていてもよいアルキル基（例えば、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基）又は置換されていてもよいカルボシクリル基（例えば、置換されていてもよいＣ３～６カルボシクリル基）である。
いくつかの実施形態では、－ＣＲ１Ｒ１’Ｒ２が、イソプロピル基又は－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２－ＯＨ）である場合、Ｒ４は、水素でも、－ＣＯＯＨでも、－ＣＮでもない。ここで式Ｉによるいずれかの実施形態では、Ｒ２は、本明細書でさらに定義される置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいカルボシクリル基、置換されていてもよいヘテロシクリル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基であってもよい。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ－１を有するものとして特徴付けられる。
Figure 2022504706000004
式中、Ｒ２、Ｒ１００、ｎ及びＲ４は、本明細書に定義される。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ－２を有するものとして特徴付けられる。
Figure 2022504706000005
式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ１００及びｎは、本明細書に定義される。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ－３を有するものとして特徴付けられる。
Figure 2022504706000006
式中、Ｒ２、Ｒ１００、ｎ及びＲ４は、本明細書に定義される。Ｒ２がメチル基ではない場合、例えば、Ｒ２がシクロヘキシル基又はフェニル基である場合、式Ｉ－３化合物は、少なくとも一つのキラル中心を有し、該当する場合、これらは、単独のエナンチオマーとして、又は二種類のエナンチオマーの混合物として、任意の割合で存在することができ、ラセミ混合物を含む。二つ以上のキラル中心が存在する場合、式Ｉ－３の化合物は、単独の立体異性体として、又はその任意の立体異性体の混合物として存在することができる。実施例部分で例示により説明されるように、一つのキラル中心を有する（例えば、Ｒ２がシクロヘキシル基又はフェニル基である場合）代表的な式Ｉ－３化合物は、ラセミ形式として製造されてもよく、例えばキラルＨＰＬＣを使用して単独のエナンチオマーに分離してもよい。単一のエナンチオマー、例えば、エナンチオマーＡ又はＢを指定する場合、それらは任意に解析ＨＰＬＣトレースからの保持時間を有し、第１又は第２の種類の溶離されたエナンチオマーである場合、単一のエナンチオマーが濃縮されることと理解され、例えば、単一のエナンチオマーは、基本的にその他のエナンチオマーを含まない（例えば、解析型キラルＨＰＬＣにより、２０％未満、１５％未満、１０％未満、５％未満、２％未満、１％未満、又は０．５％未満、又は未検出である）。
通常、式Ｉ（例えば、式Ｉ－２）中のＲ１及びＲ１’は、独立して、水素又は置換されていてもよいＣ１～４アルキル基（例えば、Ｃ１～４アルキル基）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ１’が、いずれも、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ１’中の一つが、水素であり、かつＲ１及びＲ１’中のもう一つが、Ｃ１～４アルキル基（例えば、メチル基、エチル基等）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ１’中の一つが、水素であり、かつＲ１及びＲ１’中のもう一つが、Ｃ１～４アルキル基（例えば、メチル基、エチル基等）であり、それらが一つ又は複数の置換基、例えば、ヒドロキシル基などの１つの置換基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ１’が、いずれも、Ｃ１～４アルキル基（例えば、メチル基、エチル基等）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ１’が、いずれも、Ｃ１～４アルキル基（例えば、メチル基、エチル基等）であり、それらが一つ又は複数の置換基、例えば、ヒドロキシル基などの１つの置換基で置換されていてもよい。
本発明者はさらに、Ｒ１及びＲ１’が、一緒になってオキソ基（＝Ｏ）を形成する場合、得られる化合物は、ＭＧＬ－３１３６と同じような効力で、ＴＲαに対して合理的な選択性で、ＴＲβと結合できることを、予想外に発見した。そのため、本発明のいくつかの実施形態は、さらに、式Ｉを有する化合物に関し、式中、Ｒ１及びＲ１’が、一緒になってオキソ基（＝Ｏ）を形成し、例えば、式Ｉ－４の化合物に関する。
Figure 2022504706000007
いくつかの実施形態では、式Ｉ中のＲ１及びＲ１’中の一方（例えば、式Ｉ－２）は、ＯＨであってよく、かつＲ１及びＲ１’中のもう一方は、ここで定義される。いくつかの実施形態では、式Ｉ中のＲ１及びＲ１’中の一方（例えば、式Ｉ－２）が、ハロゲン（例えば、Ｆ）であってよく、かつＲ１及びＲ１’中のもう一方は、ここで定義される。いくつかの実施形態では、式Ｉ（例えば、式Ｉ－２）中のＲ１及びＲ１’は、両方とも、ハロゲン（例えば、Ｆ）であってもよい。
通常、式Ｉ中のＡが、Ｏ、ＣＨ２、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２である。いくつかの実施形態では、Ａが、Ｏである。いくつかの実施形態では、Ａが、ＣＨ２である。いくつかの実施形態では、Ａが、Ｓであってもよい。なお、本明細書に記載のいずれかの実施形態では、該当する場合、Ａが、ＣＯ、ＣＦ２、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１～４アルキル基）又は保護されたＮＨである対応する実施形態が企図され、かつそれは本発明の新たな化合物である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３が、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ３が、代謝によりＲ３が水素である対応の化合物に変換できる置換されていてもよいアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ３が、置換されていてもよいＣ１～４アルキル基であってもよい。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ３が、Ｃ１～４アルキル基であってもよく、例えば、メチル基であり、－ＯＨ、保護されたヒドロキシル基及び－ＯＲより独立して選ばれる一つ又は複数（例えば、一つ）の基で置換されていてもよく、式中、Ｒが、安定的に酸素（例えば、本明細書に記載される酸素原子置換基）に連結できるいずれかの可能な基であってもよい。例えば、いくつかの実施形態では、－ＯＲが、Ｏ－連結アミノ酸、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２又は－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ１０１であってもよく、式中、Ｒ１０１が、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、置換されていてもよいＣ１～６アルコキシ基、置換されていてもよい－Ｃ１～６アルキレン－ＣＯＯＨ、置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基、置換されていてもよい４～７員ヘテロシクリル基、置換されていてもよい５～１０員ヘテロアリール基、又は置換されていてもよいアリール基であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ３が、Ｃ１～４アルキル基であってもよく、例えば、メチル基であり、一つ又は複数の、例えば、１つの－ＯＨ又は保護されたヒドロキシル基で置換されていてもよい。適切なヒドロキシル保護基は、当分野で周知のものであり、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅとＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９９年に詳細に記載されるものを含み、当該文献が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書で使用されるように、用語「Ｏ－連結アミノ酸」とは、前記アミノ酸のカルボキシル基の酸素を介して、好ましくは前記アミノ酸のカルボキシル基末端のカルボキシル基を介して、分子と連結するいずれかの自然に存在する又は合成されるアミノ酸を意味する。アミノ酸の好ましい例は、（Ｓ）－２－アミノ－３－メチル酪酸、（２Ｓ、３Ｓ）－２－アミノ－３－メチルペンタン酸及び（Ｓ）－２－アミノープロピオン酸である。
様々な非環式又は環式基は、式Ｉ中のＲ２（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３又はＩ－４）に適用する。いくつかの実施形態では、Ｒ２が、置換されていてもよいカルボシクリル基であってもよい。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ２が、例えば、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基、－ＯＨ、－ＯＰｇ１、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルコキシ基、及びハロゲンより独立して選ばれる一つ又は二つの置換基で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基であってもよく、ここで、Ｐｇ１が、酸素保護基である。いくつかの実施形態では、Ｒ２が、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基であってもよく、これらがそれぞれ、Ｆ、メチル基及びヒドロキシル基より独立して選ばれる１つ又は２つの置換基で置換されていてもよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ２が、アルキル基であってもよく、例えば、置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい４～７員ヘテロシクリル基（例えば、ピペリジニル基又はテトラヒドロピラニル基）、置換されていてもよい５～１０員ヘテロアリール基、－ＯＨ、－ＯＰｇ１、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルコキシ基、及びハロゲンより独立して選ばれる一つ又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基であり、ここで、Ｐｇ１が、酸素保護基である。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ２が、置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基（例えば、本明細書に記載されるものである）、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい４～７員ヘテロシクリル基（例えば、本明細書に記載されるものである）、及び置換されていてもよい５～１０員ヘテロアリール基（例えば、本明細書に記載されるものである）より選ばれる一つの置換基で置換されたＣ１～４アルキル基（例えば、メチル基）であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ２が、例えば、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基、－ＯＨ、－ＯＰｇ１、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルコキシ基、及びハロゲンより独立して選ばれる一つ又は二つの置換で置換されていてもよい一つのＣ３～６シクロアルキル基で置換された、Ｃ１～４アルキル基（例えば、メチル基）であってもよく、ここで、Ｐｇ１が、酸素保護基である。いくつかの実施形態では、Ｒ２が、一つの置換されていてもよいシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、又はシクロヘキシル基で置換されたＣ１～４アルキル基（例えば、メチル基）であってもよく、前記置換されていてもよいシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、又はシクロヘキシル基は、それぞれ、フッ素、メチル基及びヒドロキシル基より独立して選ばれる１つ又は２つの置換基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ２が、一つのフェニル基で置換されたＣ１～４アルキル基（例えば、メチル基）であってもよく、当該フェニル基が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等）、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基等）、ヒドロキシル基及びＣＮより独立して選ばれる１～５つ（例えば、１、２又は３つ）の置換基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ２が、一つのフェニル基で置換されたＣ１～４アルキル基（例えば、メチル基）であってもよく、当該フェニル基が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等）、一つ又は二つのヒドロキシル基で置換されたＣ１～４アルキル基、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基等）、ヒドロキシル基及びＣＮより独立して選ばれる１～５つ（例えば、１、２又は３つ）の置換基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ２が、一つの５又は６員ヘテロアリール基（例えば、本明細書に記載されるピリジル基、ピラゾリル基、イソオキサゾリル基等）で置換されたＣ１～４アルキル基（例えば、メチル基）であってもよく、当該ヘテロアリール基が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等）、一つ又は二つのヒドロキシル基で置換されたＣ１～４アルキル基、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基等）、ヒドロキシル基及びＣＮより独立して選ばれる１～５つ（例えば、１、２又は３つ）の置換基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ２が、一つの５，６－又は６，６－二環式ヘテロアリール基（例えば、本明細書に記載される、例えば、インダゾリル基等）で置換されたＣ１～４アルキル基（例えば、メチル基）であってもよく、当該ヘテロアリール基が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等）、一つ又は二つのヒドロキシル基で置換されたＣ１～４アルキル基、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基等）、ヒドロキシル基及びＣＮより独立して選ばれる１～５つ（例えば、１、２又は３つ）の置換基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ２が、例えば、窒素保護基、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基、－ＯＨ、－ＯＰｇ１、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルコキシ基、及びハロゲンより独立して選ばれる一つ又は二つの置換基で置換されていてもよい一つの４～７員ヘテロシクリル基（例えば、ピペリジニル基又はテトラヒドロピラニル基）で置換されたＣ１～４アルキル基（例えば、メチル基）であってもよく、ここで、Ｐｇ１が、酸素保護基である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２が、置換されていてもよいヘテロシクリル基であってもよく、好ましくは、例えば、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基、－ＯＨ、－ＯＰｇ１、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルコキシ基、及びハロゲンより独立して選ばれる一つ又は二つの置換基で置換されていてもよい４～７員ヘテロシクリル基（例えば、ピペリジニル基又はテトラヒドロピラニル基）であり、ここで、Ｐｇ１が、酸素保護基である。４～７員ヘテロシクリル基がＮＨを有する場合、これらは、窒素保護基など、本明細書に記載される窒素原子置換基で置換されていてもよく、例えば、ベンジル基又は置換されたベンジル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル基又は－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～４アルキル基である。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ２が、一つ又は二つのヘテロ原子を含有する置換されていてもよい５又は６員飽和ヘテロシクリル基であってもよく、例えば、一つの酸素、一つの酸素及び一つの窒素、一つの窒素、二つの窒素原子等を含有する。いくつかの実施形態では、Ｒ２が、ピペリジニル基又はテトラヒドロピラニル基であってもよく、これらが、置換されていてもよく、例えば、いくつかの実施形態では、ピペリジニル基が、本明細書に記載される一つの窒素原子置換基で置換されていてもよく、例えば、窒素保護基であり、例えば、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル基又は－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～４アルキル基である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２が、置換されていてもよいアリール基であってもよく、例えば、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基、－ＯＨ、－ＯＰｇ１、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルコキシ基、－ＣＮ、及びハロゲンより独立して選ばれる、一つ又は複数の置換基、例えば一つ又は二つの置換基で置換されていてもよいフェニル基であり、ここで、Ｐｇ１が、酸素保護基である。いくつかの実施形態では、Ｒ２が、例えば、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基、一つ又は二つのヒドロキシル基で置換されたＣ１～４アルキル基、－ＯＨ、－ＯＰｇ１、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルコキシ基、－ＣＮ、及びハロゲンより独立して選ばれる一つ又は二つの置換基で置換されていてもよいフェニル基であってもよく、ここで、Ｐｇ１が、酸素保護基である。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ２が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等）、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基等）、ヒドロキシル基及びＣＮより独立して選ばれる１～５つ（例えば、１、２又は３つ）の置換基で置換されていてもよいフェニル基であってもよい。
ヘテロアリール基は、式ＩのＲ２基（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３又はＩ－４）としても適している。いくつかの実施形態では、Ｒ２が、置換されていてもよい５～１０員ヘテロアリール基であってもよく、例えば、独立してＯ、Ｎ及びＳより選ばれる１～３個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリール基であり、ここで、前記ヘテロアリール基が、例えば、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基、一つ又は二つのヒドロキシル基で置換されたＣ１～４アルキル基、－ＯＨ、－ＯＰｇ１、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルコキシ基、－ＣＮ、及びハロゲンより独立して選ばれる、１～５つ、例えば一つ又は二つの置換基で、置換されていてもよく、ここで、Ｐｇ１が、酸素保護基である。いくつかの実施形態では、Ｒ２が、置換されていてもよい５又は６員ヘテロアリール基であってもよく、例えば、ピリジル基、チオフェニル基、フラニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、チアゾリル基、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、テトラゾリル基、チアジアゾリル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、及びピラジニル基であり、それらは例えば、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基、一つ又は二つのヒドロキシル基で置換されたＣ１～４アルキル基、－ＯＨ、－ＯＰｇ１、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルコキシ基、－ＣＮ、及びハロゲンより独立して選ばれる、１～５つ、例えば一つ又は二つの置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｐｇ１は、酸素保護基である。二環式ヘテロアリール基も、適切である。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ２が、５，６－二環式又は６，６－二環式ヘテロアリール基であってもよく、例えば、インドリル基、ピロロピリジル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾチオフェニル基、イソベンゾチオフェニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾイソフラニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、インドリジニル基、プリニル基、ナフチリジニル基、プテリジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、シノリニル基、キノキサリニル基、フタラジニル基及びキナゾリニル基であり、それらは例えば、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基、一つ又は二つのヒドロキシル基で置換されたＣ１～４アルキル基、－ＯＨ、－ＯＰｇ１、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルコキシ基、－ＣＮ、及びハロゲンより独立して選ばれる、１～５つ、例えば一つ又は二つの置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｐｇ１は、酸素保護基である。いくつかの実施形態では、Ｒ２が、ピリジル基（例えば、２－、３－又は４－ピリジル基）、インダゾリル基、イソオキサゾリル基、又はピラゾリル基であってもよく、それらは、本明細書に記載のように置換されていてもよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ２が、以下より選ばれてもよい。
Figure 2022504706000008
いくつかの実施形態では、Ｒ２が、以下より選ばれてもよい。
Figure 2022504706000009
式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３又はＩ－４）中のフェニル環が、通常、２又は３つの独立して選択されるＲ１００基で置換され、即ち、ｎが、２又は３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１００が、出現毎に、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３又はメチル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１００の一つの例が、ＣＦ３である。式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３又はＩ－４）中のフェニル環の様々な置換方式が、適切である。通常、２つ又は３つの独立して選択されるＲ１００基が存在する場合、二つのＲ１００基が式Ｉ中のリンカーＡのオルト位に連結し、例えば、以下の通りである。
Figure 2022504706000010
いくつかの実施形態では、Ｒ１００が、結合しているフェニル環と一緒になって以下の１つを形成する。
Figure 2022504706000011
いくつかの実施形態では、Ｒ１００が、結合しているフェニル環と一緒になって、
Figure 2022504706000012
を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１００が、結合しているフェニル環と一緒になって、
Figure 2022504706000013
を形成する。
式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３又はＩ－４）のアザウラシル環上の置換基Ｒ４は、変化することができる。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ４が、Ｃ１～６アルキル基又はＣ３～６シクロアルキル基であってもよく、それぞれ１～３つのフッ素で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ４が、水素、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、メチル基、エチル基、シクロプロピル基、イソプロピル基、又はプロピル基であってもよい。いくつかの好ましい実施形態では、式Ｉ－１中のＲ４が、水素、－ＣＮ、又はメチル基であってもよい。いくつかの好ましい実施形態では、式Ｉ－１中のＲ４が、メチル基、エチル基、シクロプロピル基、イソプロピル基、又はプロピル基であってもよい。いくつかの好ましい実施形態では、式Ｉ－２中のＲ４が、水素、－ＣＮ、又はメチル基であってもよい。いくつかの好ましい実施形態では、式Ｉ－２中のＲ４が、メチル基、エチル基、シクロプロピル基、イソプロピル基、又はプロピル基であってもよい。いくつかの好ましい実施形態では、式Ｉ－３中のＲ４が、水素、－ＣＮ、又はメチル基であってもよい。いくつかの好ましい実施形態では、式Ｉ－３中のＲ４が、メチル基、エチル基、シクロプロピル基、イソプロピル基、又はプロピル基であってもよい。いくつかの好ましい実施形態では、式Ｉ－４中のＲ４が、水素、－ＣＮ、又はメチル基であってもよい。いくつかの好ましい実施形態では、式Ｉ－４中のＲ４が、メチル基、エチル基、シクロプロピル基、イソプロピル基、又はプロピル基であってもよい。
いくつかの実施形態では、本発明は、式ＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
Figure 2022504706000014
式中、
Ｒ５が、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいカルボシクリル基又は置換されていてもよいヘテロシクリル基であり；又はＲ５が、－ＣＯＯＨ又はそのエステル、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨ（Ｃ１～６アルキル基）、－ＣＯＮ（Ｃ１～６アルキル基）（Ｃ１～６アルキル基）であり、ここで、各々のＣ１～６アルキル基が、独立して、選択されかつ置換されていてもよく；
Ａが、Ｏ、ＣＨ２、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２であり、
Ｒ３が、水素又は置換されていてもよいアルキル基であり、
Ｒ１００が、出現毎に、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルコキシ基、シクロプロポキシ基又はシクロブトキシ基であり、
ｎが、１、２、３又は４であり、
Ｒ４が、水素、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、置換されていてもよいアルキル基（例えば、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基）又は置換されていてもよいカルボシクリル基（例えば、置換されていてもよいＣ３～６カルボシクリル基）である。
ここで式ＩＩによるいずれかの実施形態では、Ｒ５が、本明細書でさらに定義される置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいカルボシクリル基、又は置換されていてもよいヘテロシクリル基であってもよい。
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物が、式ＩＩ－１を有するものとして特徴付けられる。
Figure 2022504706000015
式中、Ｒ５、Ｒ１００、ｎ及びＲ４は、本明細書に定義される。
様々な環式基が、式ＩＩ（例えば、式ＩＩ－１）中でＲ５として使用するのに適している。いくつかの実施形態では、Ｒ５が、例えば、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基、－ＯＨ、－ＯＰｇ１、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルコキシ基、及びハロゲンより独立して選ばれる一つ又は二つの置換基で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基であってもよく、ここで、Ｐｇ１が、酸素保護基である。いくつかの実施形態では、Ｒ５が、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、又はシクロヘキシル基であってもよく、これらが、それぞれ、Ｆ、メチル基及びヒドロキシル基より独立して選ばれる１又は２つの置換基で置換されていてもよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ５が、例えば、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基、－ＯＨ、－ＯＰｇ１、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルコキシ基、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～４アルキル基、及びハロゲンより独立して選ばれる一つ又は二つの置換基で置換されていてもよい４～７員ヘテロシクリル基（例えば、ピペリジニル基又はテトラヒドロピラニル基）であってもよく、ここで、Ｐｇ１が、酸素保護基である。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ５が、置換されていてもよい５又は６員飽和ヘテロシクリル基であってもよく、それが一つ又は二つのヘテロ原子を含有し、例えば、一つの酸素、一つの酸素及び一つの窒素、一つの窒素、二つの窒素原子等を含有する。いくつかの実施形態では、Ｒ５が、ピペリジニル基又はテトラヒドロピラニル基であってもよく、それが置換されていてもよく、例えば、いくつかの実施形態では、ピペリジニル基が、本明細書に記載される一つの窒素原子置換基で置換されていてもよく、例えば、窒素保護基（例えば、ベンジル基又は置換されたベンジル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル基又は－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～４アルキル基であり、例えば、アセチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５が、例えば、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基、－ＯＨ、－ＯＰｇ１、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルコキシ基、－ＣＮ、及びハロゲンより独立して選ばれる一つ又は複数の置換基、例えば１又は２つの置換基で置換されていてもよいフェニル基であってもよく、ここで、Ｐｇ１が、酸素保護基である。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ５が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等）、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基等）、ヒドロキシル基、及びＣＮより独立して選ばれる１～５つ（例えば、１、２又は３つ）の置換基で、置換されていてもよいフェニル基であってもよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ５が、置換されていてもよい５～１０員ヘテロアリール基（例えば、本明細書に記載されるものである）であってもよい。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ５が、独立してＯ、Ｎ及びＳより選ばれる１～３個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリール基であってもよく、ここで、例えば、前記ヘテロアリール基が、例えば、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基、一つ又は二つのヒドロキシル基で置換されたＣ１～４アルキル基、－ＯＨ、－ＯＰｇ１、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルコキシ基、－ＣＮ、及びハロゲンより独立して選ばれる、１～５つの置換基、例えば一つ又は二つの置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｐｇ１が、酸素保護基である。いくつかの実施形態では、Ｒ５が、例えば、本明細書に記載される置換されていてもよい５又は６員ヘテロアリール基であってもよく、例えば、ピリジル基、ピラゾリル基又はイソオキサゾリル基等であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ５が、例えば、本明細書に記載される置換されていてもよい５，６－又は６，６－二環式ヘテロアリール基であってもよく、例えば、インダゾリル基等であってもよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ５が、以下より選ばれてもよい。
Figure 2022504706000016
式ＩＩ（例えば、式ＩＩ－１）に適用できるＡ、Ｒ３、Ｒ１００、ｎ及びＲ４の定義は、式Ｉの文脈において本明細書に記載される全ての定義を含む。
例えば、通常、式ＩＩ中のＡが、Ｏ又はＣＨ２であり、より好ましくは、Ｏである。いくつかの実施形態では、式ＩＩ中のＡが、Ｓである。いくつかの実施形態では、式ＩＩ中のＲ３が、水素又は置換されていてもよいアルキル基であってもよく、前記置換されていてもよいアルキル基が、代謝によりＲ３が水素である対応の化合物に変換することができる。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ３が、Ｃ１～４アルキル基であってもよく、例えば、メチル基であってもよく、それが、独立して、－ＯＨ、Ｏ－連結アミノ酸、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２及び－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ１０１より選ばれる一つ又は複数の基で（例えば、一つ）置換されていてもよく、式中、Ｒ１０１が、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、置換されていてもよいＣ１～６アルコキシ基、置換されていてもよい－Ｃ１～６アルキレン－ＣＯＯＨ、置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基、置換されていてもよい４～７員ヘテロシクリル基、置換されていてもよい５～１０員ヘテロアリール基、又は置換されていてもよいアリール基である。式ＩＩ（例えば、式ＩＩ－１）中のフェニル環も、通常、２又は３つの独立して選択されるＲ１００基で置換され、即ち、ｎが、２又は３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１００が、出現毎に、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３又はメチル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１００の一つの例が、ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１００が、結合しているフェニル環と一緒になって以下の１つを形成する。
Figure 2022504706000017
いくつかの実施形態では、Ｒ１００が、結合しているフェニル環と一緒になって、
Figure 2022504706000018
を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１００が、結合しているフェニル環と一緒になって、
Figure 2022504706000019
を形成する。
いくつかの実施形態では、式ＩＩ（例えば、式ＩＩ－１）中のアザウラシル環上の置換基Ｒ４が、Ｃ１～６アルキル基又はＣ３～６シクロアルキル基であってもよく、それが、それぞれ、１～３つのフッ素で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ４が、水素、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、メチル基、エチル基、シクロプロピル基、イソプロピル基、又はプロピル基であってもよい。いくつかの好ましい実施形態では、式ＩＩ（例えば、式ＩＩ－１）中のＲ４が、水素、－ＣＮ又はメチル基であってもよい。いくつかの好ましい実施形態では、式ＩＩ（例えば、式ＩＩ－１）中のＲ４が、メチル基、エチル基、シクロプロピル基、イソプロピル基、又はプロピル基であってもよい。
その他の適切なＡ、Ｒ３、Ｒ１００、ｎ及びＲ４が、本明細書に記載されるものを含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、さらに、ピリダジノン構造単位を有しないＴＲβ作動薬に関する。発明者らは、様々な複素環構造を用いて、ピリダジノン構造単位を置換し、類似する又はより優れた効能を得ることができることを、予想外に発見した。いくつかの実施形態では、本発明は、式ＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
Figure 2022504706000020
式中、
Ｈｅｔが、二環式ヘテロアリール基であり、例えば、５，６－二環式又は６，６－二環式ヘテロアリール基であり、それが、窒素保護基、－ＯＨ、－ＯＰｇ１、置換されていてもよいアルキル基、－ＣＯＯＨ又はそのエステル、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨ（Ｃ１～６アルキル基）、－ＣＯＮ（Ｃ１～６アルキル基）（Ｃ１～６アルキル基）、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいカルボシクリル基又は置換されていてもよいヘテロシクリル基から独立して選ばれる１～２つの置換基で置換され、ここで、各々のＣ１～６アルキル基が、独立して、選択されかつ置換されていてもよく；式中、Ｐｇ１が、酸素保護基であり、式中、二環式ヘテロアリール基、例えば、５，６－二環式又は６，６－二環式ヘテロアリール基が、化合価数が許容される場合、さらに置換されていてもよく；
Ａが、空、Ｏ、ＣＨ２、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２であり、
Ｒ１００が、出現毎に、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルコキシ基、シクロプロポキシ基又はシクロブトキシ基であり、
ｎが、１、２、３又は４であり、
式中、Ｒ４が、水素、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基又は置換されていてもよいＣ３～６カルボシクリル基である。
本明細書に記載される５，６－二環式又は６，６－二環式ヘテロアリール基のいずれかが、式ＩＩＩ中のＨｅｔとして使用されてもよい。いくつかの実施形態では、５，６－二環式又は６，６－二環式ヘテロアリール基が、インドリル基、ピロロピリジン、及びインダゾリル基より選ばれる。式ＩＩＩ中のＡは通常、Ｓ、Ｏ、又はＣＨ２である。いくつかの実施形態では、Ａが、Ｏである。いくつかの実施形態では、Ａが、Ｓである。いくつかの実施形態では、Ａが、ＣＨ２である。しかし、５，６－二環式又は６，６－二環式ヘテロアリール基の窒素原子が直接的に式ＩＩＩ中のフェニル基に連結する場合、Ａが、空であるとみなす。
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩ中のＨｅｔが、インドリル基である。例えば、いくつかの実施形態では、本発明は、式ＩＩＩ－１の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
Figure 2022504706000021
式中、
Ｒ６が、水素又は窒素保護基であり、
Ｒ７が、置換されていてもよいアルキル基、－ＣＯＯＨ又はそのエステル、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨ（Ｃ１～６アルキル基）、－ＣＯＮ（Ｃ１～６アルキル基）（Ｃ１～６アルキル基）、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいカルボシクリル基又は置換されていてもよいヘテロシクリル基であり、ここで、各々のＣ１～６アルキル基が、独立して、選択されかつ置換されていてもよく；
Ａが、Ｏ、ＣＨ２、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２であり、
Ｒ１００及びＲ１０２が、出現毎に、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルコキシ基、シクロプロポキシ基又はシクロブトキシ基であり、
ｎが、１、２、３又は４であり、
ｐが、０、１、２、３又は４であり、
Ｒ４が、水素、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基又は置換されていてもよいＣ３～６カルボシクリル基である。
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩ－１の化合物は、式ＩＩＩ－１Ａを有するものとして特徴付けられる。
Figure 2022504706000022
式中、Ｒ７、Ｒ１００、ｎ及びＲ４は、本明細書に定義される。
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩ中のＨｅｔが、ピロロピリジンである。例えば、いくつかの実施形態では、本発明は、式ＩＩＩ－２の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
Figure 2022504706000023
式中、
Ｒ６が、水素又は窒素保護基であり、
Ｒ７が、置換されていてもよいアルキル基、－ＣＯＯＨ又はそのエステル、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨ（Ｃ１～６アルキル基）、－ＣＯＮ（Ｃ１～６アルキル基）（Ｃ１～６アルキル基）、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいカルボシクリル基又は置換されていてもよいヘテロシクリル基であり、ここで、各々のＣ１～６アルキル基が、独立して、選択されかつ置換されていてもよく；
Ａが、Ｏ、ＣＨ２、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２であり、
Ｒ１００及びＲ１０２が、出現毎に、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルコキシ基、シクロプロポキシ基又はシクロブトキシ基であり、
ｎが、１、２、３又は４であり、
ｐが、０、１、２、３又は４であり、
Ｒ４が、水素、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基又は置換されていてもよいＣ３～６カルボシクリル基である。
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩ－２の化合物は、式ＩＩＩ－２Ａを有するものとして特徴付けられる。
Figure 2022504706000024
式中、Ｒ７、Ｒ１００、ｎ及びＲ４は、本明細書に定義される。
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩ中のＨｅｔが、インダゾリル基である。例えば、いくつかの実施形態では、本発明は、式ＩＩＩ－３の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
Figure 2022504706000025
式中、
Ｒ６が、水素又は窒素保護基であり、
Ｒ７が、置換されていてもよいアルキル基、－ＣＯＯＨ又はそのエステル、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨ（Ｃ１～６アルキル基）、－ＣＯＮ（Ｃ１～６アルキル基）（Ｃ１～６アルキル基）、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいカルボシクリル基又は置換されていてもよいヘテロシクリル基であり、ここで、各々のＣ１～６アルキル基が、独立して、選択されかつ置換されていてもよく；
Ａが、Ｏ、ＣＨ２、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２であり、
Ｒ１００及びＲ１０２が、出現毎に、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルコキシ基、シクロプロポキシ基又はシクロブトキシ基であり、
ｎが、１、２、３又は４であり、
ｐが、０、１、２、又は３であり、
Ｒ４が、水素、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基又は置換されていてもよいＣ３～６カルボシクリル基である。
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩ－３の化合物は、式ＩＩＩ－３Ａを有するものとして特徴付けられる。
Figure 2022504706000026
式中、Ｒ７、Ｒ１００、ｎ及びＲ４は、本明細書に定義される。
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩ中のＨｅｔが、直接的にフェニル基に連結するインダゾリル基であり、即ち、Ａが、空である。例えば、いくつかの実施形態では、本発明は、式ＩＩＩ－４の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
Figure 2022504706000027
式中、
Ｒ７が、置換されていてもよいアルキル基、－ＣＯＯＨ又はそのエステル、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨ（Ｃ１～６アルキル基）、－ＣＯＮ（Ｃ１～６アルキル基）（Ｃ１～６アルキル基）、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいカルボシクリル基又は置換されていてもよいヘテロシクリル基であり、ここで、各々のＣ１～６アルキル基が、独立して、選択されかつ置換されていてもよく；
Ｒ１０２が、出現毎に、独立して、－ＯＨ、－ＯＰｇ１、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルコキシ基、シクロプロポキシ基又はシクロブトキシ基、ここで、Ｐｇ１が、酸素保護基であり、
Ｒ１００が、出現毎に、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルコキシ基、シクロプロポキシ基又はシクロブトキシ基であり、
ｎが、１、２、３又は４であり、
ｐが、０、１、２、３又は４であり、
Ｒ４が、水素、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基又は置換されていてもよいＣ３～６カルボシクリル基である。
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩ－４の化合物は、式ＩＩＩ－４Ａを有するものとして特徴付けられる。
Figure 2022504706000028
式中、Ｒ１０２が、ＯＨ又はＯ－Ｐｇ１であり、Ｒ７、Ｒ１００、ｎ及びＲ４は、本明細書に定義される。
式ＩＩＩ－１～ＩＩＩ－３中のＡは通常、Ｓ、Ｏ又はＣＨ２である。例えば、いくつかの実施形態では、Ａが、Ｓである。いくつかの実施形態では、Ａが、Ｏである。いくつかの実施形態では、Ａが、ＣＨ２である。
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩ－１中のインドール環が、さらに置換されておらず、即ち、ｐが、０である。しかし、いくつかの実施形態では、インドール環も、さらに、４つ以下の置換基で置換されていてもよい。式ＩＩＩ－１中の（Ｒ１０２）ｐは、インドール環のいずれかの可能な位置での置換を含むと理解され、２－位を含み、インドール環のベンゼン部のみを含むものではない。いくつかの実施形態では、Ｒ１０２の各々の置換基が、独立して、例えば、Ｆ、Ｃｌ、メチル基、ＣＦ３、シクロプロピル基、シクロブチル基、メトキシ基、シクロプロポキシ基、及びシクロブトキシ基より選ばれてもよい。
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩ－２中のピロロピリジン環が、さらに置換されておらず、即ち、ｐが、０である。しかし、いくつかの実施形態では、ピロロピリジン環も、さらに、３つ以下の置換基で置換されていてもよい。式ＩＩＩ－２中の（Ｒ１０２）ｐは、ピロロピリジン環のいずれかの可能な位置での置換を含むと理解され、ピリジン環に限定されない。いくつかの実施形態では、Ｒ１０２の各々の置換基が、独立して、例えば、Ｆ、Ｃｌ、メチル基、ＣＦ３、シクロプロピル基、シクロブチル基、メトキシ基、シクロプロポキシ基、及びシクロブトキシ基より選ばれてもよい。
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩ－３中のインダゾール環が、さらに置換されておらず、即ち、ｐが、０である。しかし、いくつかの実施形態では、インダゾール環も、さらに、３つ以下の置換基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１０２の各々の置換基が、独立して、例えば、Ｆ、Ｃｌ、メチル基、ＣＦ３、シクロプロピル基、シクロブチル基、メトキシ基、シクロプロポキシ基、及びシクロブトキシ基より選ばれてもよい。
式ＩＩＩ－４中のインダゾール環が、通常、さらに置換され、例えば、ｐが、１である。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩ－４中、Ｒ１０２の少なくとも一つの例が、ヒドロキシル基又は保護されたヒドロキシル基（即ち、Ｏ－Ｐｇ１）である。いくつかの実施形態では、インダゾール環が、さらに、３つ以下の置換基で置換されていてもよく、独立して、例えば、Ｆ、Ｃｌ、メチル基、ＣＦ３、シクロプロピル基、シクロブチル基、メトキシ基、シクロプロポキシ基、及びシクロブトキシ基より選ばれてもよい。
式ＩＩＩ－１～ＩＩＩ－３中のＲ６は通常、水素である。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ６が、窒素保護基であってもよく、それが、インビトロ又はインビボで脱保護（代謝分解）して、Ｒ６が水素である対応の化合物を提供することができる。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ６が、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル基又は－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～４アルキル基であってもよい。適切な窒素保護基が、当分野で周知される「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅとＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９９年に詳細に説明するものを含み、当該文献が参照により本明細書に組み込まれる。
様々な非環式及び環式基は、式ＩＩＩ－１～ＩＩＩ－４中のＲ７（適用されるサブ式を含む）に適用する。いくつかの実施形態では、Ｒ７が、イソプロピル基又は例えば、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基、－ＯＨ、－ＯＰｇ１、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルコキシ基、及びハロゲンより独立して選ばれる一つ又は二つの置換基で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基であってもよく、ここで、Ｐｇ１が、酸素保護基である。いくつかの実施形態では、Ｒ７が、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨ（Ｃ１～４アルキル基）又は－ＣＯＮ（Ｃ１～４アルキル基）（Ｃ１～４アルキル基）であり、ここで、各々のＣ１～４アルキル基が、独立して選択され、かつ、例えば、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基、－ＯＨ、－ＯＰｇ１、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルコキシ基、及びハロゲンより独立して選ばれる一つ又は二つの置換基置換されていてもよく、ここで、Ｐｇ１が、酸素保護基である。いくつかの実施形態では、Ｒ７が、例えば、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基、－ＯＨ、－ＯＰｇ１、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルコキシ基、及びハロゲンより独立して選ばれる一つ又は二つの置換基で置換されていてもよい４～７員ヘテロシクリル基（例えば、ピペリジニル基又はテトラヒドロピラニル基）であってもよく、ここで、Ｐｇ１が、酸素保護基である。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩ－１～ＩＩＩ－４中のＲ７（該当する場合、サブ式を含む）が、式Ｉで定義される－ＣＲ１Ｒ１’Ｒ２部分、又は式ＩＩで定義されるＲ５、適用されるサブ式を含んでもよく、例えば、以上を参照のこと。
式ＩＩＩ－１～ＩＩＩ－４中、Ｒ７の非限定的な例示的な有用な基（適用されるサブ式を含む）は、以下を含む：（１）Ｃ１～６アルキル基、例えば、イソプロピル基；（２）Ｃ３～６シクロアルキル基、例えば、それぞれ、Ｆ、メチル基及びヒドロキシル基より独立して選ばれる１又は２つの置換基で置換されていてもよい、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基；（３）それぞれ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等）、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基等）、ヒドロキシル基及びＣＮより独立して選ばれる１～５つ（例えば、１、２又は３つ）の置換基で置換されていてもよい、フェニル基又は５又は６員ヘテロアリール基（例えば、本明細書に記載される、例えば、ピリジル基、ピラゾリル基、イソオキサゾリル基等）；（４）一つのＣ３～６シクロアルキル基で置換されたＣ１～４アルキル基（例えば、メチル基）、４～７員複素環基、５又は６員ヘテロアリール基（例えば、本明細書に記載される、例えば、ピリジル基、ピラゾリル基、イソオキサゾリル基等）、又はフェニル基（シクロアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基又はフェニル基中の各々が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等）、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基等）、ヒドロキシル基及びＣＮより独立して選ばれる１～５つ（例えば、１、２又は３つ）の置換基で置換されていてもよい）；及び（５）置換されていてもよい４～７員ヘテロシクリル基（例えば、ピペリジニル基又はテトラヒドロピラニル基）（例えば、いくつかの実施形態では、ピペリジニル基が、本明細書で記載される一つの窒素原子置換基（例えば、窒素保護基）で置換されていてもよい）。
式ＩＩＩ（例えば、式ＩＩＩ－１～ＩＩＩ－４、いずれかの適用されるサブ式を含む）に適用できるＲ１００、ｎ及びＲ４の定義は、ここで式Ｉ又はＩＩの文脈において記載される全ての定義に含まれる。
例えば、通常、式ＩＩＩ（例えば、式ＩＩＩ－１～ＩＩＩ－４）中のフェニル環（インドール環ではない）も、通常、２又は３つの独立して選択されるＲ１００基で置換され、即ち、ｎが、２又は３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１００が、出現毎に、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３又はメチル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１００の一つの例が、ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１００が、結合しているフェニル環と一緒になって以下の１つを形成する。
Figure 2022504706000029
いくつかの実施形態では、Ｒ１００が、結合しているフェニル環と一緒になって、
Figure 2022504706000030
を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１００が、結合しているフェニル環と一緒になって、
Figure 2022504706000031
を形成する。
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩ（例えば、式ＩＩＩ－１～式ＩＩＩ－４）におけるアザウラシル環上の置換基Ｒ４が、Ｃ１～６アルキル基又はＣ３～６シクロアルキル基であってもよく、それが、それぞれ１～３つのフッ素で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ４が、水素、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、メチル基、エチル基、シクロプロピル基、イソプロピル基又はプロピル基であってもよい。いくつかの好ましい実施形態では、式ＩＩＩ（例えば、式ＩＩＩ－１～ＩＩＩ－４）中のＲ４が、水素、－ＣＮ又はメチル基であってもよい。いくつかの好ましい実施形態では、式ＩＩＩ（例えば、式ＩＩＩ－１～ＩＩＩ－４）中のＲ４が、メチル基、エチル基、シクロプロピル基、イソプロピル基又はプロピル基であってもよい。
その他の適切なＡ、Ｒ１００、ｎ及びＲ４は、本明細書に記載されるものを含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、さらに、アザウラシル単位を含まず、リン酸又はそのエステルを有する化合物を提供する。例えば、いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｉ－Ｘ又はＩＩ－Ｘの化合物又はその薬学的に許容される塩又はエステルを提供する。
Figure 2022504706000032
式中、
Ｒ１及びＲ１’が、それぞれ独立して、水素、ＯＨ、ハロゲン（例えば、Ｆ）又は置換されていてもよいＣ１～４アルキル基（例えば、Ｃ１～４アルキル基）であり、或いはＲ１及びＲ１’が、一緒になってオキソ基（＝Ｏ）を形成し、
Ｒ２が、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいカルボシクリル基、置換されていてもよいヘテロシクリル基、置換されていてもよいアリール基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基であり、或いはＲ２が、－ＣＯＯＨ又はそのエステル、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨ（Ｃ１～６アルキル基）、－ＣＯＮ（Ｃ１～６アルキル基）（Ｃ１～６アルキル基）であり、ここで、各々のＣ１～６アルキル基が、独立して、選択されかつ置換されていてもよく；
Ａが、Ｏ、ＣＨ２、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２であり、
Ｒ３が、水素又は置換されていてもよいアルキル基であり、
Ｒ５が、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいカルボシクリル基、又は置換されていてもよいヘテロシクリル基であり、或いはＲ５が、－ＣＯＯＨ又はそのエステル、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨ（Ｃ１～６アルキル基）、－ＣＯＮ（Ｃ１～６アルキル基）（Ｃ１～６アルキル基）であり、ここで、各々のＣ１～６アルキル基が、独立して、選択されかつ置換されていてもよく；
Ｒ１００が、出現毎に、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルコキシ基、シクロプロポキシ基又はシクロブトキシ基であり、
ｎが、１、２、３又は４であり、
Ｌが、Ｊ１－Ｊ２－Ｊ３であり、ここで、Ｊ１、Ｊ２及びＪ３が、それぞれ独立して、空、Ｏ、ＮＨ又は置換されていてもよいＣ１～６アルキレンであり、但し、Ｊ１、Ｊ２及びＪ３中の少なくとも一つが、置換されていてもよいＣ１～６アルキレンであり、Ｌが、Ｏ－Ｏ又はＯ－Ｎ結合を含まない。
いくつかの実施形態では、Ｌが、Ｃ１～４アルキレン又は－Ｏ－Ｃ１～４アルキレンであり、例えば、Ｌが、エチレン基又は－Ｏ－ＣＨ２－であり、ここで、ＣＨ２が、ホスフィン原子に連結する。
いくつかの実施形態では、式Ｉ－Ｘ又はＩＩ－Ｘを有する化合物のエステルを提供し、モノエステル又はジエステルを含み、例えば、薬学的に許容されるエステルを含む。例えば、いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｉ－Ｘ又はＩＩ－Ｘを有する化合物のエチルエステル（例えば、ジエチルエステル）を提供する。いくつかの実施形態では、当該エステルが、環状エステルであってもよく、それが、１，２－グリコール又は１，３－グリコールのようなグリコールから誘導される。
該当する場合、式Ｉ－Ｘ又はＩＩ－Ｘに適用するＲ１、Ｒ１'、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ａ、Ｒ１００及びｎのさらなる定義は、式Ｉ又はＩＩに記載され及び／又は好ましいものを含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、式ＩＩＩ－Ｘの化合物又はその薬学的に許容される塩又はエステルを提供する。
Figure 2022504706000033
式中、
Ｈｅｔが、二環式ヘテロアリール基であり、例えば、５，６－二環式又は６，６－二環式ヘテロアリール基であり、それが、窒素保護基、－ＯＨ、－ＯＰｇ１、置換されていてもよいアルキル基、－ＣＯＯＨ又はそのエステル、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨ（Ｃ１～６アルキル基）、－ＣＯＮ（Ｃ１～６アルキル基）（Ｃ１～６アルキル基）、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいカルボシクリル基、又は置換されていてもよいヘテロシクリル基から独立して選ばれる１～２つの置換基で置換され、ここで、各々のＣ１～６アルキル基が、独立して、選択されかつ置換されていてもよく、式中、Ｐｇ１が、酸素保護基であり、式中、二環式ヘテロアリール基、例えば５，６－二環式又は６，６－二環式ヘテロアリール基が、化合価数が許容される場合、さらに置換されていてもよく；
Ａが、空、Ｏ、ＣＨ２、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２であり、
Ｒ１００が、出現毎に、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルコキシ基、シクロプロポキシ基又はシクロブトキシ基であり、
ｎが、１、２、３又は４であり、
式中、Ｌが、Ｊ１－Ｊ２－Ｊ３であり、ここで、Ｊ１、Ｊ２及びＪ３が、それぞれ独立して、空、Ｏ、ＮＨ、又は置換されていてもよいＣ１～６アルキレンであり、但し、Ｊ１、Ｊ２及びＪ３中の少なくとも一つが、置換されていてもよいＣ１～６アルキレンであり、Ｌが、Ｏ－Ｏ又はＯ－Ｎ結合を含まない。
いくつかの実施形態では、Ｌが、Ｃ１～４アルキレン又は－Ｏ－Ｃ１～４アルキレンであり、例えば、Ｌが、エチレン基又は－Ｏ－ＣＨ２－であり、ここで、ＣＨ２が、ホスフィン原子に連結する。
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩ－Ｘを有する化合物のエステルを提供し、モノエステル又はジエステルを含み、例えば、薬学的に許容されるエステルを含む。例えば、いくつかの実施形態では、本発明は、式ＩＩＩ－Ｘを有する化合物のエチルエステル（例えば、ジエチルエステル）を提供する。いくつかの実施形態では、当該エステルが、環状エステルであってもよく、それが、１，２－グリコール又は１，３－グリコールのようなグリコールから誘導される。
該当する場合、式ＩＩＩ－Ｘに適用するＨｅｔ、Ａ、Ｒ１００及びｎのさらなる定義は、式ＩＩＩ－１、ＩＩＩ－２、ＩＩＩ－３又はＩＩＩ－４中の文脈において記載される及び／又は好ましいものを含む。
いくつかの特定の実施形態では、本発明は、化合物番号１～９９より選ばれる化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
Figure 2022504706000034
Figure 2022504706000035
Figure 2022504706000036
合成方法
本開示を鑑みると、当業者は、容易に本開示の化合物を合成することができる。例示的合成は、実施例部分にも示される。
以下の式Ｉ－２に用いる合成方法は、説明的なものであり、当業者であれば、同様にそれを式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩのその他の化合物の合成に用いることができる。例えば、式Ｉ－２の合成に用いるフェノール系出発原料の代わりに対応の－ＳＨ類似体を使用する以外、同様のスキームに従い、ＳをリンカーＡとする化合物を製造することができる。例として、ここでの実施例２７に示す。さらに、同様にして、ＣＨ２をリンカーＡとして有する化合物を製造することができる。この場合、「ＣＨ２求核試薬」を有する適切な出発原料を使用することができる。例えば、特定の場合、このようなＣＨ２リンカーが、シアノメチレン出発原料から製造されてもよく、脱プロトン化により炭素負イオンを生成し、クロロピリダジン誘導体と反応し、その後、加水分解及び脱カルボキシル基により、ＣＨ２リンカーを生成することができる。例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５７：３９１２－３９２３（２０１４）を参照する。ＳをリンカーＡとする対応の類似体を酸化することにより、ＳＯ又はＳＯ２をリンカーＡとして有する化合物を製造することができる。
スキーム１に示すように、式Ｉ－２の化合物の一般的な合成は、アミノフェノールＳ－１とピリダジンＳ－２を反応させることにより、アリールエーテルＳ－３を形成することから出発することができる。当該変換を生じさせるための条件は、当分野で既知であり、かつ実施例部分でも例示により説明される。Ｓ－２中の離脱基Ｌｇ１が、その他の離脱基、例えば、Ｆを使用することができ、かつ場合によって有利であるが、通常、Ｃｌである。その後、クロロピリダジンＳ－３の加水分解により、ピリダジノン化合物Ｓ－４を生成することができる。その後、既知の方法又は本明細書に記載されるものに従って、Ｓ－４中のアニリン官能基をアザウラシル環に変換し、式Ｉ－２の化合物を提供することができる。スキーム１中の変数Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ１００及びｎは、本明細書に定義される。
Figure 2022504706000037
いくつかの実施形態では、Ｒ４が、－ＣＮであり、Ｓ－４のシアノアザウラシルへの変換は、以下によって達成することができる：Ｓ－４をジアゾ化し、その後シアノアセトアミド誘導体Ｓ－５と反応させて、中間体ＩＭ－１を形成し、その後環化し、式Ｉ－２、式Ｉ－２－Ａの化合物を提供する。以下のスキーム２を参照する。スキーム２中の変数Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ１００及びｎは、本明細書に定義される。
Figure 2022504706000038
Ｒ４が、置換されていてもよいアルキル基又はシクロアルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基等である実施形態には、Ｓ－４のアザウラシル環への変換は、以下によって達成することができる：まずアニリンをヒドラジンＳ－６に変換し、その後酸Ｓ－７と反応させて中間体ＩＭ－２を形成し、その後カルバミン酸エステルＳ－８と反応させることにより、当該中間体を中間体ＩＭ－３に変換することができる。その後、スキーム２に記載の類似条件に従って、中間体ＩＭ－３をアザウラシルに環化する。スキーム３における変換の条件は、当分野で既知であり、かつ本明細書で例示されるものである。スキーム３中の変数Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ１００及びｎは、本明細書に定義される。
Figure 2022504706000039
既知の方法によりＳ－２の様々な出発材料を製造することができる。例えば、Ｌｇ１がＣｌである場合、酸化剤の存在下で、脱カルボキシル基カップリング条件下で、ジクロロピリダジンとカルボン酸を反応させることにより、Ｓ－２を製造することができる。実施例６には、このようなカップリング反応のための一般的な過程を示す。或いは、まず４－ブロモ－１，２，３，６－テトラヒドロピリダジン－３，６－ジオンと適切な試薬（例えば、有機ホウ素試薬又はその他の適切な試薬）とをカップリングさせることにより、ピリダジン－ジオン誘導体を形成し、既知の過程に従ってそれをＳ－２に変換することにより、Ｓ－２を製造することができる。実施例１９は、この方法の一例を示す。実施例２４は、Ｓ－２の別の製造方法を示し、ここで、適切な前駆体（実施例２４には、ベンジル基置換のジクロロピリダジン）を脱プロトン化し、その後Ｒ１ーＬｇと反応させる（実施例２４には、Ｍｅ－Ｉ）ことができる。同じようにして、その他の化合物を製造することができる。
或いは、スキーム４に示すように、まず化合物Ｓ－１とジクロロピリダジンとを反応させることにより、化合物Ｓ－４を製造することができる。そのため、まず、化合物Ｓ－１を化合物Ｓ－９に変換し、その後クロロピリダジンを加水分解し、アニリンＮＨ２を保護し、化合物Ｓ－１０を形成することができる。続いて、適切なＣ（Ｒ１）（Ｒ１’）（Ｒ２）基を導入し、例えば、化合物Ｓ－１０と適切なグリニャール試薬とを反応させ、その後酸化する。脱保護後、化合物Ｓ－４を得ることができる。実施例７は、この方法の例を示す。スキーム４中の変数Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ１００及びｎは、本明細書に定義される。Ｐｇ２が、いずれかの適切なアミン保護基、例えばベンゾイル基であってもよい。
Figure 2022504706000040
本開示は、さらに、スキーム１Ａに示すような式Ｉ－１化合物の製造方法を提供する。例えば、ピリダジノンＩＭ－４を、ＩＭ－５に還元し、ＩＭ－５を適切な条件で適切なアルデヒド（又はその他の適切な反応物）とを反応させ、ＩＭ－６を提供し、酸化後、式Ｉ－１化合物を提供することができる。実施例２５は、一つの代表的過程を提供する。或いは、適切なＳ－１０を還元し、その後、それと適切なアルデヒドとを反応させ、Ｓ－４の化合物を形成することができ、式中、Ｒ１及びＲ１’が、いずれも、水素であり、それを式Ｉ－１の化合物に変換することができる。代表的な過程は、実施例２６に示す。
Figure 2022504706000041
本明細書の一般的なストラテジーに従って式ＩＩＩ－１Ａのインドール誘導体を合成することができる。実施例部分にも、合成の例を詳細に説明する。まとめると、以下のスキーム５に示すように、５－ヒドロキシインドール誘導体Ｓ－１３が、パラ－Ｆニトロフェニル化合物Ｓ－１４（又はそのニトロ基のパラ位で離脱基を有する類似のニトロベンゼン誘導体）と反応し、アリールエーテルＳ－１５を得ることができる。ニトロ基が、ＮＨ２基に還元され、その後、本明細書に記載される一般的なストラテジーに従って、アザウラシル環に変換され、式ＩＩＩ－１Ａの化合物を得ることができる。当業者が理解するように、インドールＳ－１３は、フィッシャーインドール合成のような様々なインドール合成により容易に合成することができる。ニトロ基をＮＨ２に還元することも、周知である。スキーム５中の変数Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１００、Ｒ１０２、ｎ及びｐは、本明細書に定義される。対応のピロロピリジン又はインダゾール出発原料を使用する以外、同様にして、式ＩＩＩ－２Ａ及びＩＩＩ－３Ａの化合物を製造することができる。なお、式ＩＩＩ－２Ａ及びＩＩＩ－３Ａ化合物を生じさせることができる対応の中間体（即ち、対応のピロロピリジン又はインダゾールで中間体Ｓ－１５又はＳ－１６中のインドール単位を置換したもの）も、本発明の新たな化合物である。例えば、インダゾール窒素と対応のＳ－１４とを反応させる以外、同様の方法で、式ＩＩＩ－４の化合物を製造することができる。代表的な過程は、実施例部分に示す。
Figure 2022504706000042
アザウラシルの代わりに、リン酸単位を有する化合物、例えば、式Ｉ－Ｘの化合物を参照し、実施例２３及び２８に記載の類似の方法により製造することができる。
当業者には明らかなように、通常の保護基は特定の官能基の好ましくない反応を防止するために必要である。各種の官能基のための適切な保護基および特定の官能基の保護と脱保護のための適切な条件は当業者によく知られている。例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第四版、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ、２００７年には、多くの保護基と、その中で引用された参考文献が記載されている。本明細書に記載する反応の試薬は、一般に知られている化合物であるか、公知の方法またはその明らかな修飾によって製造することができる。例えば、多くの試薬は商業供給業者、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（米国ウィスコンシン州ミルウォーキー）、Ｓｉｇｍａ（米国ミズーリ州セントルイス）から入手できる。その他の化合物は、標準参考文献に記載の方法またはその明らかな改変によって製造することができ、例えば、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ'ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第１～１５巻（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ及びＳｏｎｓ、１９９１年）、Ｒｏｄｄ'ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、第１～５巻及び増刊（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ科学出版社、１９８９年）、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、第１～４０巻（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ及びＳｏｎｓ、１９９１年）、Ｍａｒｃｈ'ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗｉｌｅｙ、第７版）及びＬａｒｏｃｋ'ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ、１９９９年）を参照し、この出願時点での利用可能な更新のいずれかである。
医薬成分
特定の実施形態は、一つ又は複数種類の本開示の化合物を含む医薬組成物に関する。
前記医薬組成物は、薬学的に許容される賦形剤を任意に含むことができる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、本開示の化合物（例えば、式Ｉの化合物（例えば、式Ｉ－１、式Ｉ－２、式Ｉ－３、式Ｉ－４）、式ＩＩの化合物（例えば、式ＩＩ－１）、式ＩＩＩの化合物（例えば、式ＩＩＩ－１、式ＩＩＩ－２、式ＩＩＩ－３、式ＩＩＩ－４、その任意のサブ式）、式Ｉ－Ｘ、式ＩＩ－Ｘ又は式ＩＩＩ－Ｘの化合物、化合物１～９９のいずれか１つ又はその薬学的に許容される塩）と、薬学的に許容される賦形剤とを含む。薬学的に許容される賦形剤は、当分野で既知のものである。非限定的な適切な賦形剤は、例えば、封入材料又は添加剤、例えば、吸収促進剤、酸化防止剤、粘着剤、緩衝剤、担体、コーティング剤、着色剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、増量剤、充填剤、調味剤、保湿剤、滑剤、香料、防腐剤、噴射剤、離型剤、殺菌剤、甘味剤、可溶化剤、湿潤剤、及びその混合物を含む。レイミントンの「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」、第２１版、Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、メリーランド州ボルチモア、２００５年；引用としてここに組み込まれている）を参照し、この文献は医薬組成物を調製するための様々な賦形剤とその製造の既知の技術を開示している。
医薬組成物は、本開示のいずれか一種又は複数種類の化合物を含むことができる。例えば、いくつかの実施形態では、医薬組成物は、例えば、治療有効量で、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、式Ｉ－２、式Ｉ－３、式Ｉ－４）、式ＩＩ（例えば、式ＩＩ－１）、式ＩＩＩ（例えば、式ＩＩＩ－１、式ＩＩＩ－２、式ＩＩＩ－３、式ＩＩＩ－４、その任意のサブ式）のいずれかの化合物、式Ｉ－Ｘ、式ＩＩ－Ｘ又は式ＩＩＩ－Ｘの化合物、化合物１～９９のいずれか１つ、又はその薬学的に許容される塩を含む。本明細書に記載のいずれかの実施形態では、医薬組成物は、治療有効量の化合物１～９９より選ばれる化合物又はその薬学的に許容される塩を含むことができる。
さらに、医薬組成物は、いずれかの既知の送達経路により送達するように調製することができ、経口、非経口、吸入等を含むが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、医薬組成物を経口投与に用いるように調製することができる。経口製剤は、単独の単位、例えば、それぞれ、所定量の活性化合物を含むカプセル剤、丸剤、カシェ剤、トローチ剤、又は錠剤として；粉末又は粒子として；水性又は非水性液体における溶液又は懸濁液として；又は、水中油又は油中水エマルションとして提供することができる。経口組成物の製造に用いる賦形剤は、当分野で既知のものである。非限定的な適切な賦形剤は、例えば、寒天、アルギン酸、水酸化アルミニウム、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、１，３－ブチレングリコール、カルボマー、ひまし油、セルロース、酢酸セルロース、カカオ脂、トウモロコシ澱粉、トウモロコシ油、綿実油、クロスポビドン、ジグリセリド、エタノール、エチルセルロース、ラウリン酸エチル、オレイン酸エチル、脂肪酸エステル、ゼラチン、胚芽油、ブドウ糖、グリセリン、落花生油（ｇｒｏｕｎｄｎｕｔ ｏｉｌ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、イソプロパノール、等張塩水、ラクトース、水酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、麦芽、マンニトール、モノグリセリド、オリーブ油、落花生油（ｐｅａｎｕｔ ｏｉｌ）、リン酸カリウム塩、バレイショ澱粉、ポビドン、プロピレングリコール、リンガー液、サフラワー油、ごま油、カルボキシメチルセルロースナトリウム、リン酸ナトリウム塩、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビトールナトリウム、大豆油、ステアリン酸、フマル酸ステアリル、ショ糖、界面活性剤、タルク粉、トラガカント、テトラヒドロフルフリルアルコール、トリグリセリド、水、及びそれらの混合物を含む。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、非経口投与（例えば、静脈内注射又は輸液、皮下又は筋肉内注射）に用いるように調製されることができる。非経口製剤が、例えば、水溶液、懸濁液、又はエマルションであってもよい。非経口製剤の製造に用いる賦形剤は、当分野で既知のものである。非限定的な適切な賦形剤は、例えば、１，３－ブタンジオール、ひまし油、トウモロコシ油、綿実油、ブドウ糖、胚芽油、落花生油（ｇｒｏｕｎｄｎｕｔ ｏｉｌ）、リポソーム、オレイン酸、オリーブ油、落花生油（ｐｅａｎｕｔ ｏｉｌ）、リンガー液、サフラワー油、ごま油、大豆油、Ｕ．Ｓ．Ｐ．、又は等張塩化ナトリウム溶液、水、及びそれらの混合物を含む。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、吸入に用いるように調製されることができる。吸入用製剤は、例えば、鼻噴霧剤、乾燥粉末、又は計量吸入器により投与可能なエアロゾルとして調製することができる。吸入製剤の製造に用いる賦形剤は、当分野で既知のものである。適切な非限定的な賦形剤は、例えば、ラクトース、タルク粉、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、及びポリアミド粉末、並びにこれらの物質の混合物を含む。噴霧剤は、追加で、例えば、クロロフルオロカーボン及び揮発性無置換の炭化水素、例えば、ブタン及びプロパンのような噴射剤を含んでもよい。
様々な要因、例えば化合物の意図される用途及び効力及び選択性に応じて、医薬組成物は、本開示の化合物を様々な量で含むことができる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は治療有効量の本開示の化合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、治療有効量の本開示の化合物と薬学的に許容される賦形剤とを含む。本発明に用いる、本発明の化合物の治療有効量は、本発明に記載の疾患又は障害を有効に治療する量であり、治療を受ける者、治療を受ける疾患又は障害及びその重篤度、当該化合物を含む組成物、投与時間、投与経路、治療の継続時間、化合物の薬効、クリアランス速度、及びその他の薬物を同時に使用するか否かに依存する可能性がある。
治療方法
本開示の化合物は、治療活性物質として、甲状腺ホルモン受容体作動薬により調節される疾患又は障害を治療及び／又は予防のために用いることができる。
いくつかの実施形態では、本開示は、それを必要とする対象で疾患又は障害を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、当該方法は、治療有効量の本発明の化合物（例えば、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、式Ｉ－２、式Ｉ－３、式Ｉ－４）、式ＩＩ（例えば、式ＩＩ－１）、式ＩＩＩ（例えば、式ＩＩＩ－１、式ＩＩＩ－２、式ＩＩＩ－３、式ＩＩＩ－４、その任意のサブ式）のいずれかの化合物、式Ｉ－Ｘ、式ＩＩ－Ｘ又は式ＩＩＩ－Ｘの化合物、化合物１～９９のいずれか１つ、又はその薬学的に許容される塩）又は治療有効量の本明細書に記載される医薬組成物を投与することを含む。
ここでの投与は、任意の特定の投与経路に限定されない。例えば、いくつかの実施形態では、投与が、経口、経鼻、経皮、肺、吸入、頬、舌下、舌内、腹膜内、皮下、筋肉内、静脈内、直腸、胸膜内、鞘内、及び非経口投与であってもよい。いくつかの実施形態では、経口投与を行う。
本明細書の方法により様々な疾患又は障害を治療することができる。非限定的な例は、肥満症、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病（例えば、２型糖尿病）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、脂肪肝、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、骨疾患、甲状腺軸改変、アテローム性動脈硬化、心血管疾患、頻脈、運動亢進症行動、甲状腺機能低下、甲状腺腫、注意欠陥多動障害、学習障害、精神遅滞、難聴、骨年齢の遅延、神経又は精神疾患、甲状腺癌、及それらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、当該疾患又は障害が、代謝性疾患であってもよく、例えば、２型糖尿病又は高脂血症であってもよい。いくつかの実施形態では、心血管疾患が、冠状動脈疾患である。
いくつかの実施形態では、当該方法は、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病（例えば、２型糖尿病）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝脂肪変性、アテローム性動脈硬化、心血管疾患、甲状腺機能低下、又は甲状腺癌を治療するために用いられ、当該方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の本発明の化合物（例えば、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、式Ｉ－２、式Ｉ－３、式Ｉ－４）、式ＩＩ（例えば、式ＩＩ－１）、式ＩＩＩ（例えば、式ＩＩＩ－１、式ＩＩＩ－２、式ＩＩＩ－３、式ＩＩＩ－４、その任意のサブ式）のいずれかの化合物、式Ｉ－Ｘ、式ＩＩ－Ｘ又は式ＩＩＩ－Ｘの化合物、本明細書に記載される化合物１～９９のいずれか１つ、又はその薬学的に許容される塩）又は本明細書に記載される医薬組成物を投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、それを必要とする対象において、肝臓疾患又は障害、例えば、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、当該方法は、治療有効量の本開示の化合物（例えば、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、式Ｉ－２、式Ｉ－３、式Ｉ－４）、式ＩＩ（例えば、式ＩＩ－１）、式ＩＩＩ（例えば、式ＩＩＩ－１、式ＩＩＩ－２、式ＩＩＩ－３、式ＩＩＩ－４、その任意のサブ式）における任意一つの化合物、式Ｉ－Ｘ、式ＩＩ－Ｘ又は式ＩＩＩ－Ｘの化合物、本明細書に記載される化合物１～９９のいずれか１つ、又はその薬学的に許容される塩）又は本明細書に記載される医薬組成物を、対象に投与することを含む。いくつかの好ましい実施形態では、肝臓疾患又は障害は、肝繊維化、肝細胞癌又は肝脂肪変性である。いくつかの好ましい実施形態では、肝臓疾患又は障害は、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である。
いくつかの実施形態では、本開示は、それを必要とする対象において脂質疾患又は障害を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、当該方法は、治療有効量の本開示の化合物（例えば、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、式Ｉ－２、式Ｉ－３、式Ｉ－４）、式ＩＩ（例えば、式ＩＩ－１）、式ＩＩＩ（例えば、式ＩＩＩ－１、式ＩＩＩ－２、式ＩＩＩ－３、式ＩＩＩ－４、その任意のサブ式）中任意一つの化合物、式Ｉ－Ｘ、式ＩＩ－Ｘ又は式ＩＩＩ－Ｘの化合物、本明細書に記載される化合物１～９９のいずれか１つ、又はその薬学的に許容される塩）又は本明細書に記載される医薬組成物を、対象に投与することを含む。いくつかの好ましい実施形態では、脂質疾患又は障害は、高脂血症及び／又は高コレステロール血症である。
投与量を含む投与方法は、変更と調整が可能であり、治療を受ける者、治療を受ける疾患又は障害及びその重篤度、当該化合物を含む組成物、投与時間、投与経路、治療の継続時間、化合物の薬効、クリアランス速度、及びその他の薬物を同時に使用するか否かに依存する可能性がある。
非限定的な例示的実施形態
以下、本開示のいくつかの例示的実施形態を提供する。
〔１〕式ＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩：
Figure 2022504706000043
式中、
Ｈｅｔが、５，６－二環式又は６，６－二環式ヘテロアリール基であり、それが、窒素保護基、－ＯＨ、－ＯＰｇ１、置換されていてもよいアルキル基、－ＣＯＯＨ又はそのエステル、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨ（Ｃ１～６アルキル基）、－ＣＯＮ（Ｃ１～６アルキル基）（Ｃ１～６アルキル基）、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいカルボシクリル基又は置換されていてもよいヘテロシクリル基から独立して選ばれる１～２つの置換基で置換され、ここで、各々のＣ１～６アルキル基が、独立して、選択されかつ置換されていてもよく；式中Ｐｇ１が、酸素保護基であり、式中５，６－二環式又は６，６－二環式ヘテロアリール基が、化合価数が許容される場合、さらに置換されていてもよく；
Ａが、空、Ｏ、ＣＨ２、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２であり、
各々のＲ１００が、出現毎に、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルコキシ基、シクロプロポキシ基、又はシクロブトキシ基であり、
ｎが、１、２、３又は４であり、
式中、Ｒ４が、水素、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基又は置換されていてもよいＣ３～６カルボシクリル基である。
〔２〕前記５，６－二環式又は６，６－二環式ヘテロアリール基が、インドリル基、ピロロピリジン及びインダゾリル基より選ばれる、実施形態１の化合物又はその薬学的に許容される塩又はエステル。
〔３〕式ＩＩＩ－４であることを特徴とする、実施形態１の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Figure 2022504706000044
式中、
Ｒ７が、置換されていてもよいアルキル基、－ＣＯＯＨ又はそのエステル、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨ（Ｃ１～６アルキル基）、－ＣＯＮ（Ｃ１～６アルキル基）（Ｃ１～６アルキル基）、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいカルボシクリル基又は置換されていてもよいヘテロシクリル基であり、ここで、各々のＣ１～６アルキル基が、独立して、選択されかつ置換されていてもよく；
Ｒ１０２が、出現毎に、独立して、－ＯＨ、－ＯＰｇ１、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルコキシ基、シクロプロポキシ基又はシクロブトキシ基、ここで、Ｐｇ１が、酸素保護基である。
化合価数が許容される場合、ｐが、０、１、２、３又は４である。
〔４〕Ｒ７が、イソプロピル基、又は例えば、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基、－ＯＨ、－ＯＰｇ１、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルコキシ基、及びハロゲンより独立して選ばれる一つ又は二つの置換基で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基であり、ここで、Ｐｇ１が、酸素保護基である、実施形態３の化合物又はその薬学的に許容される塩。
〔５〕Ｒ７が、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨ（Ｃ１～４アルキル基）又は－ＣＯＮ（Ｃ１～４アルキル基）（Ｃ１～４アルキル基）であり、ここで、各々のＣ１～４アルキル基が、独立して選択され、かつ例えば、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基、－ＯＨ、－ＯＰｇ１、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルコキシ基、及びハロゲンより独立して選ばれる一つ又は二つの置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｐｇ１が、酸素保護基である、実施形態３の化合物又はその薬学的に許容される塩。
〔６〕Ｒ７が、例えば、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基、－ＯＨ、－ＯＰｇ１、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルコキシ基、及びハロゲンより独立して選ばれる一つ又は二つの置換基で置換されていてもよい４～７員ヘテロシクリル基（例えば、ピペリジニル基又はテトラヒドロピラニル基）であり、ここで、Ｐｇ１が、酸素保護基である、実施形態３の化合物又はその薬学的に許容される塩。
〔７〕Ａが、空、Ｓ、Ｏ又はＣＨ２である、実施形態１～２のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
〔８〕ｐが、１である、実施形態３～７のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
〔９〕Ｒ１０２が、ＯＨ又は－ＯＰｇ１である、実施形態８の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
〔１０〕ｎが、２又は３である、実施形態１～９のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
〔１１〕Ｒ１００が、出現毎に、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３又はメチル基である、実施形態１～１０のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
〔１２〕Ｒ１００が、結合しているフェニル環と一緒になって以下：
Figure 2022504706000045
の１つを形成する、実施形態１～１１のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
〔１３〕Ｒ４が、それぞれ１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～６アルキル基又はＣ３～６シクロアルキル基であるか、又はＲ４が、水素、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、メチル基、エチル基、シクロプロピル基、イソプロピル基、又はプロピル基である、実施形態１～１２のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
〔１４〕実施形態１～１３のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩と、任意の薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
〔１５〕それを必要とする対象において疾患又は障害を治療する方法であって、前記対象に、治療有効量の実施形態１～１３のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩又は実施形態１４の医薬組成物を投与することを含み、前記疾患又は障害が、肥満症、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、非アルコール性脂肪性肝炎、脂肪肝、非アルコール性脂肪肝疾患、骨疾患、甲状腺軸改変、アテローム性動脈硬化、心血管疾患、頻脈、運動亢進症行動、甲状腺機能低下、甲状腺腫、注意欠陥多動障害、学習障害、精神遅滞、難聴、骨年齢の遅延、神経又は精神疾患、甲状腺癌、又はそれらの組み合わせである、方法。
〔１６〕それを必要とする対象において肝臓疾患又は障害を治療する方法であって、前記対象に、治療有効量の実施形態１～１３のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩又は実施形態１４の医薬組成物を投与することを含む、方法。
〔１７〕前記肝臓疾患又は障害が、非アルコール性脂肪性肝炎である、実施形態１６の方法。
〔１８〕前記肝臓疾患又は障害が、非アルコール性脂肪肝疾患である、実施形態１６の方法。
〔１９〕それを必要とする対象において脂質疾患又は障害を治療する方法であって、前記対象に、治療有効量の実施形態１～１３のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩又は実施形態１４の医薬組成物を投与することを含む、方法。
〔２０〕前記脂質疾患又は障害が、高脂血症及び／又は高コレステロール血症である、実施形態１９の方法。
定義
なお、全ての部分及それらの組み合わせは、いずれも適切な化合価数を維持することと理解されるべきである。
本明細書の可変部分の具体的実施形態は同じ符号を有する別の具体的実施形態と同一であっても異なっていてもよいと理解されるべきである。
該当する場合、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物又はそのサブ式において、Ｈｅｔ、Ａ、Ｒ１、Ｒ１'、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１００、Ｒ１０２の適切な基、ｎ及びｐは、独立して選択される。記載される本発明の実施形態は、組み合わせることができる。このような組み合わせは、考慮され、かつ在本発明の範囲内にある。例えば、該当する場合、Ｈｅｔ、Ａ、Ｒ１、Ｒ１'、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１００、Ｒ１０２、ｎ及びｐのいずれかの実施形態は、Ｈｅｔ、Ａ、Ｒ１、Ｒ１'、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１００、Ｒ１０２、ｎ及びｐのいずれかで定義される実施形態と結合することができると予期される。
以下、特定の官能基と化学用語の定義についてより詳細に説明する。「元素周期表」(ＣＡＳバージョン、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ」、第７５版、内表紙）に従って、化学元素を特定し、特定の官能基は概して、本明細書に記載のように定義される。また、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９；Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１；Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８９；及びＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７に有機化学の一般的な原理と特定の機能部分と反応性が説明されている。本開示はいかなる方法でも、本明細書に記載された置換基の例示的なリストに制限されることは意図していない。
本明細書に記載される化合物は、１つまたは複数の非対称中心を含むことができ、したがってエナンチオマー及び／又はジアステレオマーのような様々な異性体として存在することができる。例えば、本明細書に記載される化合物が、単独のエナンチオマー、ジアステレオマー、又は幾何異性体の形式であってもよく、又は、ラセミ混合物及び１種又は複数種の立体異性体に富んだ混合物を含む、立体異性体の混合物の形式であってもよい。キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）と、キラル塩の形成及び結晶化を含む、当業者で既知の方法により混合物から異性体を単離することができ、又は好ましい異性体は、不斉合成により製造することができる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，ＮＹ， １９６２）；及びＷｉｌｅｎ，Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，ＩＮ １９７２）を参照のこと。本開示は、実質的にその他の異性体を含まない単独の異性体として、及び代替として、ラセミ混合物を含む様々な異性体の混合物として、本明細書に記載される化合物をさらに含む。
値の範囲を挙げる場合、その範囲内の各値とサブ範囲を含めることを意図する。例えば、「Ｃ１～６」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１～６、Ｃ１～５、Ｃ１～４、Ｃ１～３、Ｃ１～２、Ｃ２～６、Ｃ２～５、Ｃ２～４、Ｃ２～３、Ｃ３～６、Ｃ３～５、Ｃ３～４、Ｃ４～６、Ｃ４～５及びＣ５～６をカバーすることを意図する。
本明細書で使用されるように、「本開示の化合物」又は「本発明の化合物」という用語は、本明細書に記載される式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、式Ｉ－２、式Ｉ－３、式Ｉ－４）、式ＩＩ（例えば、式ＩＩ－１）、式ＩＩＩ（例えば、式ＩＩＩ－１、式ＩＩＩ－２、式ＩＩＩ－３、式ＩＩＩ－４、その任意のサブ式）、式Ｉ－Ｘ、式ＩＩ－Ｘ又は式ＩＩＩ－Ｘによる化合物、又は化合物１～９９中のいずれかの化合物、同位体標識の化合物（例えば、存在度がその天然の存在度よりも高い重水素原子で、水素原子の一つが置換されている、重水素原子類似体）、可能な立体異性体（ジアステレオマー、エナンチオマー及びラセミ混合物を含む）、その互変異性体、その配座異性体、及び／又はその薬学的に許容される塩（例えば、酸付加塩、例えばＨＣｌ塩、又は塩基付加塩、例えばＮａ塩）を含む。本発明の化合物を、それぞれ水又は溶媒と合わせた本発明化合物の水和物及び溶媒和物は、本発明の組成物に含まれると考えられる。
本開示の化合物は、同位体標識または同位体富化の形で存在することができ、１つまたは複数の原子を含む原子の質量または質量数は、自然界で最もよく見られる原子の質量または質量数とは異なる原子である。同位体は放射性同位体でも非放射性同位体でもよい。水素、炭素、リン、硫黄、フッ素、塩素、ヨウ素などの原子の同位体は、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２５Ｉを含むが、これらに限定されない。これら及び／又はその他の原子を含むその他の同位体の化合物は、本発明の範囲内である。
本明細書で使用されるように、化合物の「投与」、化合物を「投与」するという用語、又はその他の別形は、治療が必要な個体に化合物又は化合物のプロドラッグを提供することを指す。
本明細書で使用されるように、「アルキル基」という用語は、それ自体で又は別の基の一部として使用される場合、直鎖状又は分岐状脂肪族炭化水素を指す。いくつかの実施形態では、１～１２個の炭素原子を含むアルキル基（例えば、Ｃ１～１２アルキル基）又は指定の炭素原子数（例えば、メチル基のようなＣ１アルキル基、エチル基のようなＣ２アルキル基、プロピル基又はイソプロピル基のようなＣ３アルキル基等）を含むことができる。一つの実施形態では、アルキル基は、直鎖状のＣ１～１０アルキル基である。別の実施形態では、アルキル基は、分岐状Ｃ３～１０アルキル基である。別の実施形態では、アルキル基は、直鎖状Ｃ１～６アルキル基である。別の実施形態では、アルキル基は、分岐状Ｃ３～６アルキル基である。別の実施形態では、アルキル基は、直鎖状Ｃ１～４アルキル基である。例えば、本明細書で使用されるＣ１～４アルキル基とは、メチル基、エチル基、プロピル基（ｎ－プロピル基）、イソプロピル基、ブチル基（ｎ－ブチル基）、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基及びイソブチル基より選ばれる基を指す。置換されていてもよいＣ１～４アルキル基とは、Ｃ１～４アルキル基で定義されるものであり、それが、本明細書に記載される一つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。本明細書で使用されるように、「アルキレン」という用語は、それ自体で又は別の基の一部として使用される場合、アルキル基から誘導される二価の基を指す。例えば、非限定的な直鎖状アルキレンは、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－等を含む。
本明細書で使用されるように、「アルケニル」という用語は、それ自体で又は別の基の一部として使用される場合、１つ、２つ、又は３つの炭素－炭素二重結合を含む、上記で定義されるアルキル基を指す。一つの実施形態では、アルケニルが、Ｃ２～６アルケニルである。別の実施形態では、アルケニルが、Ｃ２～４アルケニルである。非限定的な例示的アルケニルは、エテニル基、プロペニル基、イソプロペニル基、ブテニル基、ｓｅｃ－ブテニル基、ペンテニル基、及びヘキセニル基を含む。
本明細書で使用されるように、「アルキニル」という用語は、それ自体で又は別の基の一部として使用される場合、１～３つの炭素－炭素三重結合を含む、上記で定義されるアルキル基を指す。一つの実施形態では、アルキニルは、一つの炭素－炭素三重結合を有する。一つの実施形態では、アルキニルが、Ｃ２～６アルキニルである。別の実施形態では、アルキニルが、Ｃ２～４アルキニルである。非限定的な例示的アルキニルは、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、２－ブチニル基、ペンチニル基、及びヘキシニル基を含む。
本明細書で使用されるように、「アルコキシ基」という用語は、それ自体で又は別の基の一部として使用される場合、式ＯＲａ１の基を指し、式中、Ｒａ１は、アルキル基である。
本明細書で使用されるように、「シクロアルコキシ基」という用語は、それ自体で又は別の基の一部として使用される場合、式ＯＲａ１の基を指し、式中、Ｒａ１は、シクロアルキル基である。
本明細書で使用されるように、「ハロアルキル基」という用語は、それ自体で又は別の基の一部として使用される場合、一つ又は複数のフッ素、塩素、臭素及び／又はヨウ素原子で置換されたアルキル基である。好ましい実施形態では、ハロアルキル基は、１つ、２つ、又は３つのフッ素原子で置換されたアルキル基である。一つの実施形態では、ハロアルキル基は、Ｃ１～１０ハロアルキル基である。一つの実施形態では、ハロアルキル基は、Ｃ１～６ハロアルキル基である。一つの実施形態では、ハロアルキル基は、Ｃ１～４ハロアルキル基である。
「カルボシクリル基」又は「炭素環式」は、それ自体で又は別の基の断片として使用される場合、３～１０個の環炭素原子を有する非芳香族環状炭化水素基（「Ｃ３－１０カルボシクリル基」）及び非芳香族環系においてヘテロ原子を含まない基を指す。カルボシクリル基が、単環式（「単環式カルボシクリル基」）であるか、或いは縮合環、架橋環、又はスピロ環系、例えば二環式系（「二環式カルボシクリル基」）を含むかのいずれかであってよく、かつ、飽和であってもよく、又は部分的不飽和であってもよい。「カルボシクリル基」はまた、上記で定義される炭素環が一つ又は複数のアリール基又はヘテロアリール基と縮合し、ここで連結箇所が炭素環にある環系を含み、この場合、炭素原子数は、炭素環系中の炭素原子数を依然として指す。非限定的な例示的カルボシクリル基は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、ノルボルニル基、デカリン、アダマンチル基、シクロペンテニル基及びシクロヘキセニル基を含む。
いくつかの実施形態では、「カルボシクリル基」は、３～１０個の環炭素原子を有する単環式飽和カルボシクリル基（「Ｃ３～１０シクロアルキル基」）を指す。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、３～８個の環炭素原子（「Ｃ３～８シクロアルキル基」）を有する。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、３～６個の環炭素原子（「Ｃ３～６シクロアルキル基」）を有する。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、５～６個の環炭素原子（「Ｃ５～６シクロアルキル基」）を有する。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、５～１０個の環炭素原子（「Ｃ５～１０シクロアルキル基」）を有する。
「ヘテロシクリル基」又は「複素環式」は、それ自体又は別の基として使用される場合、環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する３～１０員非芳香族環系の基を指し、各々のヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、及びケイ素より選ばれる（「３～１０員ヘテロシクリル基」）。一つ又は複数の窒素原子を含有するヘテロシクリル基において、化合価数が許容される場合、連結箇所が、炭素又は窒素原子であってもよい。ヘテロシクリル基が、単環式（「単環式ヘテロシクリル基」）或いは縮合環、架橋環、又はスピロ環系、例えば二環式系（「二環式ヘテロシクリル基」）でのいずれであってもよく、かつ、飽和であってもよく、又は部分的不飽和であってもよい。ヘテロシクリル二環式系は、一つ又は両方の環に一つ又は複数のヘテロ原子を含む。「ヘテロシクリル基」はまた、上記で定義される複素環が一つ又は複数のカルボシクリル基と縮合する環系であって、連結箇所がカルボシクリル基又は複素環のいずれかにあるもの、或いは、上記で定義される複素環が一つ又は複数のアリール基又はヘテロアリール基と縮合する環系であって、連結箇所が複素環にあるものを含み、この場合、環員の数が複素環系中の環員の数を依然として指す。
一つのヘテロ原子を含有する例示的３員ヘテロシクリル基は、アジリジニル基（ａｚｉｒｄｉｎｙｌ）、オキシラニル基、チイラニル基を含むが、これらに限定されない。一つのヘテロ原子を含む例示的４員ヘテロシクリル基は、アゼチジニル基（ａｚｅｔｉｄｉｎｙｌ）、オキセタニル基及びチエタニル基（ｔｈｉｅｔａｎｙｌ）を含むが、これらに限定されない。一つのヘテロ原子を含有する例示的５員ヘテロシクリル基は、テトラヒドロフラニル基、ジヒドロフラニル基、テトラヒドロチオフェニル基、ジヒドロチオフェニル基、ピロリジニル基、ジヒドロピロリル基及びピロリル－２，５－ジオンを含むが、これらに限定されない。二つのヘテロ原子を含有する例示的５員ヘテロシクリル基は、ジオキソラニル基、オキサスルフラニル基、ジスルフラニル基及びオキサゾリジン－２－オンを含むが、これらに限定されない。三つのヘテロ原子を含有する例示的５員ヘテロシクリル基は、トリアゾリニル基、オキサジアゾリニル基及びチアジアゾリニル基を含むが、これらに限定されない。一つのヘテロ原子を含む例示的６員ヘテロシクリル基は、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ジヒドロピリジニル基及びチアニル基を含むが、これらに限定されない。二つのヘテロ原子を含有する例示的６員ヘテロシクリル基は、ピペラジニル基、モルホリニル基、ジチアニル基及びジオキサニル基を含むが、これらに限定されない。二つのヘテロ原子を含有する例示的６員ヘテロシクリル基は、トリアジナニル基を含むが、これらに限定されない。一つのヘテロ原子を含む例示的７員ヘテロシクリル基は、アゼパニル、オキセパニル基及びチエパニル基を含むが、これらに限定されない。一つのヘテロ原子を含む例示的８員ヘテロシクリル基は、アゾカニル基（ａｚｏｃａｎｙｌ）、オキセカニル基（ｏｘｅｃａｎｙｌ）及びチオカニル基（ｔｈｉｏｃａｎｙｌ）を含むが、これらに限定されない。Ｃ６アリール環と縮合する例示的５員ヘテロシクリル基（ここで、５，６－二環式複素環ともいう）は、インドリニル基、イソインドリニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾチエニル基、ベンゾオキサゾリノニル基等を含むが、これらに限定されない。アリール環と縮合する例示的６員ヘテロシクリル基（ここで、６，６－二環式複素環ともいう）は、テトラヒドロキノリニル基、テトラヒドロイソキノリニル基等を含むが、これらに限定されない。
「アリール基」は、それ自体で又は別の基の一部として使用される場合、６～１４個の環炭素原子を有する単環式又は多環式（例えば、二環式又は三環式）４ｎ＋２芳香族環系（例えば、環状系に６、１０又は１４個のπ電子を共有する）及び芳香族環系にヘテロ原子（「Ｃ６～１４アリール基」）を提供しない基を指す。いくつかの実施形態では、アリール基は、６個の環炭素原子（「Ｃ６アリール基」；例えば、フェニル基）を有する。いくつかの実施形態では、アリール基は、１０個の環炭素原子（「Ｃ１０アリール基」；例えば、ナフチル基であり、例えば、１－ナフチル基及び２－ナフチル基）を有する。いくつかの実施形態では、アリール基は、１４個の環炭素原子（「Ｃ１４アリール基」；例えば、アントリル基）を有する。「アリール基」はさらに、上記で定義されるアリール環が一つ又は複数のカルボシクリル基又はヘテロシクリル基と縮合する環系であって、ラジカル又は連結箇所がアリール環にあるものを含み、この場合、炭素原子数は、アリール環系中の炭素原子数を依然として指す。
「アラルキル基」は、それ自体で又は別の基の一部として使用される場合、一つ又は複数のアリール基で置換された、好ましくは一つのアリール基で置換された、アルキル基を指す。アラルキル基の例は、ベンジル基、フェネチル基等を含む。アラルキルが置換されていてもよい場合、アラルキル基のアルキル基部分又はアリール基部分は、いずれも置換されていてもよい。
「ヘテロアリール基」は、それ自体で又は別の基の一部として使用される場合、環炭素原子を有する５～１０員単環式又は二環式４ｎ＋２芳香族環系（例えば、環状系に６又は１０個のπ電子を共有する）及び芳香族環系に１～４個の環ヘテロ原子を提供し、各々のヘテロ原子が独立して窒素、酸素、及び硫黄（「５～１０員ヘテロアリール基」）より選ばれる基を指す。化合価数が許容される場合、一つ又は複数の窒素原子を含むヘテロアリール基において、連結箇所が、炭素又は窒素原子であってもよい。ヘテロアリール二環式系は、一つ又は両方の環に一つ又は複数のヘテロ原子を含んでもよい。「ヘテロアリール基」は、前記のヘテロアリール環と一つ又は複数のカルボシクリル基又はヘテロシクリル基を縮合する環系であって、連結箇所がヘテロアリール環にあるものを含み、この場合、環メンバーの数は、ヘテロアリール環系中の環メンバーの数を依然として指す。「ヘテロアリール基」は、さらに、上記で定義されるヘテロアリール環と一つ又は複数のアリール基を縮合する環系であって、連結箇所がアリール又はヘテロアリール環にあるものを含み、この場合、環メンバーの数は、縮合（アリール基／ヘテロアリール基）環系中の環メンバーの数を指す。二環式ヘテロアリール基は、一つの環がヘテロ原子を含まず（例えば、インドリル基、キノリニル基、カバゾリル基等）、連結箇所がいずれかの環にあってもよく、即ち、ヘテロ原子を有する環（例えば、２－インドリル基）又はヘテロ原子を含まない環（例えば、５－インドリル基）であってもよい。
一つのヘテロ原子を含有する例示的５員ヘテロアリール基は、ピロリル基、フラニル基及びチオフェニル基を含むが、これらに限定されない。二つのヘテロ原子を含有する例示的５員ヘテロアリール基は、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基及びイソチアゾリル基を含むが、これらに限定されない。三つのヘテロ原子を含有する例示的５員ヘテロアリール基は、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基及びチアジアゾリル基を含むが、これらに限定されない。四つのヘテロ原子を含有する例示的５員ヘテロアリール基は、テトラゾリル基を含むが、これらに限定されない。一つのヘテロ原子を含有する例示的６員ヘテロアリール基は、ピリジニル基を含むが、これらに限定されない。二つのヘテロ原子を含有する例示的６員ヘテロアリール基は、ピリダジニル基、ピリミジニル基及びピラジニル基を含むが、これらに限定されない。三つの又は四つのヘテロ原子を含有する例示的６員ヘテロアリール基は、それぞれ、トリアジニル基及びテトラジニル基を含むが、これらに限定されない。一つのヘテロ原子を含む例示的７員ヘテロアリール基は、アゼピニル基、オキセピニル基及びチエピニル基を含むが、これらに限定されない。例示的な５，６－二環式ヘテロアリール基は、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾチオフェニル基、イソベンゾチオフェニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾイソフラニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、インドリジニル基及びプリニル基を含むが、これらに限定されない。例示的な６，６－二環式ヘテロアリール基は、ナフチリジニル基、プテリジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、シノリニル基、キノキサリニル基、フタラジニル基、及びキナゾリニル基を含むが、これらに限定されない。
「ヘテロアラルキル基」は、それ自体又は別の基の一部として使用される場合、一つ又は複数のヘテロアリール基で置換された、好ましくは一つのヘテロアリール基で置換されたアルキル基を指す。ヘテロアラルキル基が置換されていてもよい場合、ヘテロアラルキル基のアルキル基部分又はヘテロアリール基部分が、置換されていてもよい。
なお、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、カルボシクリレン、ヘテロシクリレン基、アリーレン、及びヘテロアリーレンとは、それぞれ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、カルボシクリル基、ヘテロシクリル基、アリール基、及びヘテロアリール基に対応する二価の基を指すことを、当業者は理解している。
「置換されていてもよい」基、例えば、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいカルボシクリル基、置換されていてもよいヘテロシクリル基、置換されていてもよいアリール基、及び置換されていてもよいヘテロアリール基とは、無置換又は置換された各々の基を指す。一般的に、「いてもよい」を付けるかにかかわらず、「置換」という用語は、基（例えば、炭素又は窒素原子）に存在する少なくとも一つの水素が許容される置換基で置換され、例えば、置換の場合に安定的な化合物を生成する置換基であるものを指し、例えば、転位、環化、除去、又はその他の反応などにより、自発的に変換を発生しない化合物である。特に説明しない限り、「置換された」基は、当該基の一つ又は複数の置換可能な位置で置換基を有し、いずれかの所定の構造中の一つ以上の位置で置換された場合、当該置換基がそれぞれの位置で同じでも、異なってもよい。通常、置換される場合、ここで置換されていてもよい基は、１～５つの置換基で置換されていてもよい。該当する場合、置換基が、炭素原子置換基、窒素原子置換基、酸素原子置換基、又は硫黄原子置換基であってもよい。
例示的な炭素原子置換基は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２であり、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｈ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲａａ、－ＯＮ（Ｒｂｂ）２、－Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｎ（Ｒｂｂ）３ ＋Ｘ－、－Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、－ＳＨ、－ＳＲａａ、－ＳＳＲｃｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＨＯ、－Ｃ（ＯＲｃｃ）２、－ＣＯ２Ｒａａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＯＣＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、－ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、－ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、－ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＳＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２ＯＲａａ、－ＯＳＯ２Ｒａａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｓｉ（Ｒａａ）３、－ＯＳｉ（Ｒａａ）３、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２、－ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、－ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２、－Ｐ（Ｒｃｃ）２、－Ｐ（ＯＲｃｃ）２、－Ｐ（Ｒｃｃ）３ ＋Ｘ－、－Ｐ（ＯＲｃｃ）３ ＋Ｘ－、－Ｐ（Ｒｃｃ）４、－Ｐ（ＯＲｃｃ）４、－ＯＰ（Ｒｃｃ）２、－ＯＰ（Ｒｃｃ）３ ＋Ｘ－、－ＯＰ（ＯＲｃｃ）２、－ＯＰ（ＯＲｃｃ）３ ＋Ｘ－、－ＯＰ（Ｒｃｃ）４、－ＯＰ（ＯＲｃｃ）４、－Ｂ（Ｒａａ）２、－Ｂ（ＯＲｃｃ）２、－ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、Ｃ１～１０アルキル基、Ｃ１～１０ハロアルキル基、Ｃ２～１０アルケニル基、Ｃ２～１０アルキニル基、Ｃ３～１０カルボシクリル基、３～１４員ヘテロシクリル基、Ｃ６～１４アリール基、及び５～１４員ヘテロアリール基を含むが、これらに限定されず、ここで、各々のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、カルボシクリル基、ヘテロシクリル基、アリール基、及びヘテロアリール基が、独立して、０、１、２、３、４、又は５つのＲｄｄ基で置換され；式中、Ｘ－が、カウンターイオンであり；或いは、炭素原子上の二つのジェミナル水素は、基＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂ、又は＝ＮＯＲｃｃで置換され；各々のＲａａの例が、独立して、Ｃ１～１０アルキル基、Ｃ１～１０ハロアルキル基、Ｃ２～１０アルケニル基、Ｃ２～１０アルキニル基、Ｃ３～１０カルボシクリル基、３～１４員ヘテロシクリル基、Ｃ６～１４アリール基、及び５～１４員ヘテロアリール基より選ばれ、或いは、二つのＲａａ基が連結して３～１４員ヘテロシクリル基又は５～１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各々のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、カルボシクリル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基が、独立して、０、１、２、３、４又は５つのＲｄｄ基で置換される；
Ｒｂｂの各々の例が、独立して、水素、－ＯＨ、－ＯＲａａ、－Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｒｃｃ、－ＳＯ２ＯＲｃｃ、－ＳＯＲａａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｃｃ）２）２、Ｃ１～１０アルキル基、Ｃ１～１０ハロアルキル基、Ｃ２～１０アルケニル基、Ｃ２～１０アルキニル基、Ｃ３～１０カルボシクリル基、３～１４員ヘテロシクリル基、Ｃ６～１４アリール基及び５～１４員ヘテロアリール基より選ばれ、或いは、二つのＲｂｂ基が連結して３～１４員ヘテロシクリル基又は５～１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各々のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、カルボシクリル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基が、独立して、０、１、２、３、４又は５つのＲｄｄ基で置換され；式中、Ｘ－が、カウンターイオンである；
Ｒｃｃの各々の例が、独立して、水素、Ｃ１～１０アルキル基、Ｃ１～１０ハロアルキル基、Ｃ２～１０アルケニル基、Ｃ２～１０アルキニル基、Ｃ３～１０カルボシクリル基、３～１４員ヘテロシクリル基、Ｃ６～１４アリール基、及び５～１４員ヘテロアリール基より選ばれ、或いは、二つのＲｃｃ基が連結して３～１４員ヘテロシクリル基又は５～１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各々のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、カルボシクリル基、ヘテロシクリル基、アリール基、及びヘテロアリール基が、独立して、０、１、２、３、４又は５つのＲｄｄ基で置換される；
Ｒｄｄの各々の例が、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２であり、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｈ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲｅｅ、－ＯＮ（Ｒｆｆ）２、－Ｎ（Ｒｆｆ）２、－Ｎ（Ｒｆｆ）３ ＋Ｘ－、－Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、－ＳＨ、－ＳＲｅｅ、－ＳＳＲｅｅ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒｅｅ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－ＯＣＯ２Ｒｅｅ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、－ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、－ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、－ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、－Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＳＯ２Ｒｅｅ、－ＳＯ２ＯＲｅｅ、－ＯＳＯ２Ｒｅｅ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、－ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ１～６ハロアルキル基、Ｃ２～６アルケニル基、Ｃ２～６アルキニル基、Ｃ３～１０カルボシクリル基、３～１０員ヘテロシクリル基、Ｃ６～１０アリール基、５～１０員ヘテロアリール基より選ばれ、ここで、各々のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、カルボシクリル基、ヘテロシクリル基、アリール基、及びヘテロアリール基が、独立して、０、１、２、３、４又は５つのＲｇｇ基で置換され、或いは、二つのジェミナルＲｄｄ置換基が連結して＝Ｏ又は＝Ｓを形成してもよく；式中、Ｘ－が、カウンターイオンである；
Ｒｅｅの各々の例が、独立して、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ１～６ハロアルキル基、Ｃ２～６アルケニル基、Ｃ２～６アルキニル基、Ｃ３～１０カルボシクリル基、Ｃ６～１０アリール基、３～１０員ヘテロシクリル基、及び３～１０員ヘテロアリール基より選ばれ、ここで、各々のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、カルボシクリル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基が、独立して、０、１、２、３、４又は５つのＲｇｇ基で置換される；
Ｒｆｆの各々の例が、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ１～６ハロアルキル基、Ｃ２～６アルケニル基、Ｃ２～６アルキニル基、Ｃ３～１０カルボシクリル基、３～１０員ヘテロシクリル基、Ｃ６～１０アリール基、及び５～１０員ヘテロアリール基より選ばれ、或いは、二つのＲｆｆ基が連結して３～１４員ヘテロシクリル又は５～１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各々のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、カルボシクリル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基が、独立して、０、１、２、３、４又は５つのＲｇｇ基で置換される；及び
Ｒｇｇの各々の例が、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２であり、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｈ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＣ１～６アルキル基、－ＯＮ（Ｃ１～６アルキル基）２、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル基）２、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル基）３ ＋Ｘ－、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル基）２ ＋Ｘ－、－ＮＨ２（Ｃ１～６アルキル基）＋Ｘ－、－ＮＨ３ ＋Ｘ－、－Ｎ（ＯＣ１～６アルキル基）（Ｃ１～６アルキル基）、－Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１～６アルキル基）、－ＮＨ（ＯＨ）、－ＳＨ、－ＳＣ１～６アルキル基、－ＳＳ（Ｃ１～６アルキル基）、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～６アルキル基）、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２（Ｃ１～６アルキル基）、－ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１～６アルキル基）、－ＯＣＯ２（Ｃ１～６アルキル基）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル基）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～６アルキル基）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１～６アルキル基）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル基）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～６アルキル基）、－ＮＨＣＯ２（Ｃ１～６アルキル基）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル基）２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～６アルキル基）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１～６アルキル基）、－ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１～６アルキル基）、－ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１～６アルキル基、－Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル基）２、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１～６アルキル基）、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル基）２、－ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１～６アルキル基）、－ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル基）２、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２（Ｃ１～６アルキル基）、－ＳＯ２Ｎ（Ｃ１～６アルキル基）２、－ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１～６アルキル基）、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２Ｃ１～６アルキル基、－ＳＯ２ＯＣ１～６アルキル基、－ＯＳＯ２Ｃ１～６アルキル基、－ＳＯＣ１～６アルキル基、－Ｓｉ（Ｃ１～６アルキル基）３、－ＯＳｉ（Ｃ１～６アルキル基）３－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル基）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１～６アルキル基）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１～６アルキル基）、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１～６アルキル基、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１～６アルキル基、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ１～６アルキル基）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１～６アルキル基）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１～６アルキル基）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１～６アルキル基）２、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ１～６ハロアルキル基、Ｃ２～６アルケニル基、Ｃ２～６アルキニル基、Ｃ３～１０カルボシクリル基、Ｃ６～１０アリール基、３～１０員ヘテロシクリル基、５～１０員ヘテロアリール基であり；或いは、二つのジェミナルＲｇｇ置換基が連結して＝Ｏ又は＝Ｓを形成してもよく；式中、Ｘ－が、カウンターイオンである。
「カウンターイオン」又は「アニオンカウンターイオン」とは、電気的中性を維持するように、正電荷を持つ基に関連する負電荷をもつ基を指す。アニオンカウンターイオンが、一価であってもよい（即ち、一つの形式上の負電荷を含む）。アニオンカウンターイオンも、複数価であってもよく（即ち、一つ以上の形式上の負電荷を含む）、例えば、二価又は三価である。例示的なカウンターイオンは、ハロゲン化物イオン（例えば、Ｆ－、Ｃｌ－、Ｂｒ－、Ｉ－）、ＮＯ３ －、ＣｌＯ４ －、ＯＨ－、Ｈ２ＰＯ４ －、ＨＳＯ４ －、スルホン酸イオン（例えば、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、１０－カンファ－スルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、ナフタレン－１－スルホン酸－５－スルホン酸塩、エタン－１－スルホン酸－２－スルホン酸塩等）、カルボン酸イオン（例えば、酢酸塩、プロパン酸塩、安息香酸塩、グリセリン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩等）、ＢＦ４ －、ＰＦ４ －、ＰＦ６ －、ＡｓＦ６ －、ＳｂＦ６ －、Ｂ［３，５－（ＣＦ３）２Ｃ６Ｈ３］４］－、ＢＰｈ４ －、Ａｌ（ＯＣ（ＣＦ３）３）４ －、及びカルボランアニオン（例えば、ＣＢ１１Ｈ１２ －又は（ＨＣＢ１１Ｍｅ５Ｂｒ６）－）を含む。複数価であってもよい例示的なカウンターイオンは、ＣＯ３ ２－、ＨＰＯ４ ２－、ＰＯ４ ３－、Ｂ４Ｏ７ ２－、ＳＯ４ ２－、Ｓ２Ｏ３ ２－、カルボン酸イオン（例えば、酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、グルタル酸塩、アジピン酸塩、ピメリン酸塩、スベリン酸塩、アゼライン酸塩、セバシン酸塩、サリチル酸塩、フタル酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等）、及びカルボランを含む。
「ハロ」又は「ハロゲン」とは、フッ素（フルオロ、－Ｆ）、塩素（クロロ、－Ｃｌ）、臭素（ブロモ、－Ｂｒ）、又はヨウ素（ヨード、－Ｉ）を指す。
「アシル基」とは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＣＨＯ、－ＣＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ又は－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａからなる群より選ばれる基を指し、式中、Ｒａａ及びＲｂｂは、本明細書に定義される通りである。
化合価数が許容される場合、窒素原子は、置換されていても、置換されなくてもよく、第１級、第２級、第３級及び第４級の窒素原子を含む。例示的な窒素原子置換基は、水素、－ＯＨ、－ＯＲａａ、－Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｒｃｃ、－ＳＯ２ＯＲｃｃ、－ＳＯＲａａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｃｃ）２）２、Ｃ１～１０アルキル基、Ｃ１～１０ハロアルキル基、Ｃ２～１０アルケニル基、Ｃ２～１０アルキニル基、Ｃ３～１０カルボシクリル基、３～１４員ヘテロシクリル基、Ｃ６～１４アリール基、及び５～１４員ヘテロアリール基を含むが、これらに限定されず、或いは、二つの窒素原子に連結するＲｃｃ基が連結して３～１４員ヘテロシクリル又は５～１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各々のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、カルボシクリル基、ヘテロシクリル基、アリール基、及びヘテロアリール基が、独立して、０、１、２、３、４、又は５つのＲｄｄ基で置換され、式中、Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ及びＲｄｄは、上記で定義される通りである。
特定の実施形態では、窒素原子上に存在する置換基は、窒素保護基（アミノ保護基ともいう）である。窒素保護基は、－ＯＨ、－ＯＲａａ、－Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｒｃｃ、－ＳＯ２ＯＲｃｃ、－ＳＯＲａａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、Ｃ１～１０アルキル基、ａｒ－Ｃ１～１０アルキル基、ヘテロアリール基－Ｃ１～１０アルキル基、Ｃ２～１０アルケニル基、Ｃ２～１０アルキニル基、Ｃ３～１０カルボシクリル基、３～１４員ヘテロシクリル基、Ｃ６～１４アリール基、及び５～１４員ヘテロシクリル基を含むが、これらに限定されず、ここで、各々のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、カルボシクリル基、ヘテロシクリル基、アラルキル基、アリール基、ヘテロアリール基が、独立して、０、１、２、３、４又は５つのＲｄｄ基で置換され、式中、Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ及びＲｄｄは、本明細書に定義される通りである。窒素保護基は、当分野で周知であり、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９９年に詳細に説明するものを含み、当該文献は参照により本明細書に組み込まれる。
例示的な酸素原子置換基は、－Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＣＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＳＯ２Ｒａａ、－Ｓｉ（Ｒａａ）３、－Ｐ（Ｒｃｃ）２、－Ｐ（Ｒｃｃ）３ ＋Ｘ－、－Ｐ（ＯＲｃｃ）２、－Ｐ（ＯＲｃｃ）３ ＋Ｘ－、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、及び－Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２を含むが、これらに限定されず、式中、Ｘ－、Ｒａａ、Ｒｂｂ及びＲｃｃは、本明細書に定義される通りである。特定の実施形態では、酸素原子に存在する酸素原子置換基は、酸素保護基（ヒドロキシル基保護基ともいう）である。酸素保護基は、当分野で周知であり、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅとＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９９年に詳細に説明するものを含み、当該文献は参照により本明細書に組み込まれる。酸素保護基の例は、アルキルエーテル又は置換されたアルキルエーテル、例えば、メチル基、アリル基、ベンジル基、置換されたベンジル基を含むが、これらに限定されず、例えば、４－メトキシベンジル基、メトキシメチル基（ＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル基（ＢＯＭ）、２－メトキシエトキシメチル基（ＭＥＭ）等、シリルエーテル、例えば、トリメチルシリル基（ＴＭＳ）、トリエチルシリル基（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル基（ＴＩＰＳ）、ｔ－ブチルジメチルシリル基（ＴＢＤＭＳ）等、アセタール又はケタール、例えば、テトラヒドロピラニル基（ＴＨＰ）、エステル、例えば、ギ酸エステル、酢酸エステル、クロロ酢酸エステル、ジクロロ酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル等、炭酸エステル、スルホン酸エステル、例えば、メタンスルホン酸エステル（メシラート）、ベンジルスルホン酸エステル、及びトシラート（Ｔｓ）等である。
「離脱基」という用語は、合成有機化学の分野において一般的な意味を有し、求核試薬で置換可能な原子又は基を指す。例えば、Ｓｍｉｔｈ、Ｍａｒｃｈ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第６版（５０１～５０２）を参照のこと。適切な離脱基の例は、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ（ヨウ素））、アルコキシカルボニルオキシ基、アリールオキシカルボニルオキシ基、アルカンスルホニルオキシ基、芳香族炭化水素スルホニルオキシ基、アルキルカルボニルオキシ基（例えば、アセトキシ基）、アリールカルボニルオキシ基、アリールオキシ基、メトキシ基、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミノ基、ピキシル（ｐｉｘｙｌ）、及びハロギ酸エステルを含むが、これらに限定されない。
「薬学的に許容される塩」という用語は、合理的な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激性、アレルギー反応等がなく、人及び下等動物の組織と接触するのに適し、合理的な利点／リスク比を有する塩である。薬学的に許容される塩は、当分野で周知である。
「互変異性体」又は「互変異性体の」という用語は、水素原子の少なくとも一種の形式的移動及び化合価数の少なくとも一種の変化（例えば、単結合から二重結合、三重結合から単結合、逆にも適用）により生じる二種類以上の互いに変換可能な化合物を指す。互変異性体の正確的な割合は、温度、溶媒及びｐＨを含む、複数の要因による。互変異性化（即ち、互変異性体ペアを提供する反応）は、酸又は塩基により触媒することができる。例示的な互変異性体は、ケトンとエノール、アミドとイミド、ラクタムとラクティム、エナミンとイミン、及びエナミンと（異なるエナミン）の互変異性体を含む。
本明細書で使用されるように、「対象」という用語（ここで「患者」とも読み替える）は、治療、観察、又は実験の対象とする動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
本明細書で使用されるように、「治療（「ｔｒｅａｔ」、「ｔｒｅａｔｉｎｇ」、「ｔｒｅａｔｍｅｎｔ」）」という用語等は、疾患又は病症及び／又はそれらに関連する症状を解消、軽減、又は改善することを意味する。排除されていないが、疾患又は病症の治療は、必ずしもそれらに関連する疾患、病症又は症状を完全に解消するわけでない。本明細書で使用されるように、「治療（「ｔｒｅａｔ」、「ｔｒｅａｔｉｎｇ」、「ｔｒｅａｔｍｅｎｔ」）」という用語等は、「予防的治療」を含んでもよく、疾患もしくは病症を有さないが、疾患もしくは病症が再度進行するリスク又は疾患または病症の再発のリスクがあるか、又はその疑いがある対象において、疾患もしくは病症が再度進行する可能性、又は以前に制御された疾患または病症の再発の可能性を低減することを指す。「治療」という用語とその同義語は、その治療を必要とする対象に、治療有効量で本明細書に記載される化合物を投与することである。
必要に応じて、沈殿、濾過、結晶化、蒸発、蒸留、及びクロマトグラフィーなどの通常の技術を用いることにより、好ましい実施形態における各種の出発原料、中間体、及び化合物を、単離および精製することができる。これらの化合物の特徴は、例えば、融点、質量分析、核磁気共鳴、その他の様々なスペクトル分析などの通常の方法を用いて行うことができる。本明細書に記載される生成物の合成を行うための工程の例示的な実施形態について、以下により詳細に説明する。
実施例１．化合物４２の合成
Figure 2022504706000046
工程１．２５０ｍＬフラスコに４－アミノ－２－クロロ－６－フルオロフェノール（２．５０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（６．４０ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）、３，６－ジクロロ－４－（プロパン－２－イル）ピリダジン（３．００ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（１．７５ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を８５℃で一晩加熱した。水（２００ｍＬ）で溶液を希釈し、そしてＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ＝８まで調節した。２×３００ｍＬ酢酸エチルで混合物を抽出した。合わせた有機層を、塩水（２×３００ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。逆相カラムクロマトグラフィーにより、０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液／アセトニトリル（１０分間内で勾配が５０％から６０％）で残留物を精製し、４２－１を得た。
工程２．２５０ｍＬフラスコにＡｃＯＨ（３０ｍＬ）中の４２－１（１．０ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（０．７８ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で一晩加熱し、室温まで冷却し、水（２００ｍＬ）で希釈し、そしてＮａＯＨ（１Ｍ）でｐＨ＝９まで調節した。酢酸エチルで得られた溶液を抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮し、４２－２の粗生成物を得て、さらなる精製なしに次の工程に用いた。
工程３．１００ｍＬフラスコに４２－２（１．２ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）及びＮａＯＨ（１Ｍ、１５ｍＬ）を添加した。得られた溶液を９５℃で一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ＝６まで調節し、水で希釈して酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１：１）により残留物を精製し、４２－３を得た。
工程４．０℃で、４２－３（１４０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（２．８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（８ｍＬ）の溶液にＮａＮＯ２（３７ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の水（０．３ｍＬ）溶液をゆっくり添加した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。第二フラスコにピリジン（２．８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（９．４ｍＬ）中のＮ－（２－シアノアセチル）カルバミン酸エチル（８１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。その後、第一反応混合物を濾過して第二反応混合物に移し、そして得られた懸濁液を０℃で０．５時間撹拌した。混合物を濾過し、そして水及び石油エーテルで濾過ケーキを洗浄し、乾燥させ、４２－４を得た。
工程５．５０ｍＬフラスコに４２－４（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡ（３ｍＬ）を添加した。得られた溶液を１２０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、その後分取型ＨＰＬＣ（ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液（１０ｍｍｏｌ／Ｌ）／アセトニトリル（２１％～３８％））により精製し、化合物４２（４２ｍｇ）を得た。
Figure 2022504706000047
実施例２．化合物４３の合成
Figure 2022504706000048
工程１．室温で、８ｍＬフラスコに２，６－ジフルオロ－４－ニトロフェノール（１００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、Ａｃ２Ｏ（０．１ｍＬ）及びＡｃＯＨ（２．０ｍＬ）を添加した。懸濁液を窒素気流で３回パージし、そして窒素雰囲気下で１０％ Ｐｄ／Ｃ（３０．０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を添加した。Ｈ２雰囲気下で得られた混合物を室温で３時間撹拌し、濾過し、そして酢酸エチルで濾過ケーキを洗浄した。濾過液を濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）により残留物を精製し、４３－１を得た。
工程２．室温で窒素下で、１００ｍＬ三口円底フラスコ中の４３－１（２．０２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）の撹拌溶液に、Ｎ－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェニル）アセトアミド（２．０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３．４６ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（４．４３ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８５℃で１６時間撹拌した。混合物を室温まで冷却して濾過した。水で濾過液を希釈して酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）により残留物を精製し、４３－２を得た。
実施例１中の同じような工程に従って、４３を合成した。
Figure 2022504706000049
実施例３．化合物４４の合成
Figure 2022504706000050
工程１．１００ｍＬフラスコに４－アミノ－２，６－ジクロロフェノール（２ｇ、１１．２４ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（６．２１ｇ、４４．９４ｍｍｏｌ）、３，６－ジクロロ－４－（プロパン－２－イル）ピリダジン（２．１５ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（１．２８ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９０℃で１６時間加熱し、室温まで冷却し、ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ＝８まで中和し、そして濾過した。水で濾過液を希釈して酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１：２）により残留物を精製し、４４－１を得た。
工程２．窒素雰囲気下で、０℃で、４４－１のアセトニトリル（１００ｍＬ）中の撹拌溶液に複数回に分けてＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（２．２４ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、その後４０℃で４０分間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で停止し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、４４－２を得た。
実施例１中の同じような工程に従って、４４を合成した。
Figure 2022504706000051
実施例４．化合物４１の合成
Figure 2022504706000052
工程１．５０ｍＬフラスコに２，６－ジクロロ－３－メチルフェノール（１．５ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１５ｍＬ）を添加した。混合物を０℃まで冷却し、そして濃ＨＮＯ３（０．４６ｍＬ）を滴下し、得られた溶液を０℃で０．５時間撹拌し、その後水で停止し、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１５：１００）により残留物を精製し、４１ー１を得た。
工程２．５０ｍＬフラスコに４１－１（１．４ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）、Ｚｎ粉末（２．０６ｇ、３１．５３ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（２．７０ｇ、５０．４５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（７ｍＬ）溶液を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、濾過し、そして酢酸エチルで濾過液を抽出した。合わせた有機層を濃縮し、４１－２を得た。
実施例１中の同じような工程に従って、４１を合成した。
Figure 2022504706000053
実施例５．化合物３５の合成
Figure 2022504706000054
工程１．１００ｍＬフラスコに３，５－ジクロロ－４－［［６－クロロ－５－（プロパン－２－イル）ピリダジン－３－イル］オキシ］アニリン（１．５ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１．２９ｇ、１５．７２ｍｍｏｌ）、及びＡｃＯＨ（１５ｍＬ）を添加した。混合物を１００℃で１６時間加熱し、室温まで冷却し、そしてＮａＯＨ水溶液（１Ｍ）でｐＨ＝８まで調節した。酢酸エチルで得られた溶液を抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮し、３５－１を得た。
工程２．１００ｍＬフラスコに３５－１（１ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＮａＯＨ（１Ｍ、１０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１００℃で１６時間加熱し、室温まで冷却し、そしてＨＣｌ水溶液（１Ｍ）でｐＨ＝５まで調節した。酢酸エチルで溶液を抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１：１）により残留物を精製し、３５－２を得た。
工程３．０℃で、３５－２（４０７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の水（８ｍＬ）及び濃塩酸（４ｍＬ）溶液に亜硝酸ナトリウム（９０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０．５時間撹拌した。上記混合物に塩化第一スズ（９８３ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）の濃塩酸（２ｍＬ）溶液を添加した。その後反応混合物を０．５時間撹拌して濾過した。濾過ケーキを回収し、３５－３を得て、さらなる精製なしに次の工程に用いた。
工程４．室温で、３５－３（７００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）溶液にピルビン酸（２２９ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０．５時間撹拌して濾過した。水で濾過ケーキを洗浄し、回収し、そしてジクロロメタン（１５ｍＬ）でスラリー化した。スラリーを濾過し、濾過ケーキを回収して乾燥させ、３５－４を得た。
工程５．室温で、３５－４（３６０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（２１２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃で２時間撹拌し、濃縮して再びトルエン（６０ｍＬ）に溶解した。室温で上記混合物にウレタン（１６０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。その後混合物を１１０℃で２時間撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタンからジクロロメタン／メタノール＝１０：１）により残留物を精製し、３５－５を得た。
工程６．室温で、３５－５（５５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（３ｍＬ）溶液に酢酸カリウム（５９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で１６時間撹拌し、冷却し、そして分取型ＨＰＬＣ（０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル水溶液：２５％から９５％）により精製し、３５を得た。
Figure 2022504706000055
実施例６．化合物１の合成
Figure 2022504706000056
工程１．室温で、３，６－ジクロロピリダジン（１０．４３ｇ、７０．０ｍｍｏｌ）の水（２１０ｍＬ）中の懸濁液に濃硫酸（５．７４ｍＬ、１０５．０ｍｍｏｌ）、硝酸銀（１．１９ｇ、７．０ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンカルボン酸（７．２４ｍＬ、９１．０ｍｍｏｌ）を添加した。当該混合物を６５℃まで加熱し、そして２０分間内で過硫酸アンモニウム（２３．９４ｇ、１０５．０ｍｍｏｌ）の水（７０ｍＬ）溶液（Ｔ＜７２℃）を滴下した。その後混合物を７０℃で０．５時間撹拌し、室温まで冷却し、氷水（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。水酸化アンモニウム混合物をｐＨ＝９まで調節し、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ）、水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）により残留物を精製し、１ー１を得た。
工程２．窒素でパージされた１００ｍＬフラスコに４－アミノ－２，６－ジクロロフェノール（１．５ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）、１－１（１．６７ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．４９ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．８０ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）、及びＤＭＳＯ（３０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を９０℃で１８時間撹拌し、室温まで冷却し、水で希釈し、そしてＨＣｌ（１Ｍ）で溶液ｐＨ＝８まで調節し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１：３から１：１）により残留物を精製し、異性体の混合物としての生成物を得て、エチルエーテル及びヘキサンの再結晶により精製し、１－２を得た。
実施例１中の同じような工程に従って、１を合成した。
Figure 2022504706000057
実施例７．化合物２５の合成
Figure 2022504706000058
工程１．窒素下で、４－アミノ－２，６－ジクロロフェノール（１８．２ｇ、１０２ｍｍｏｌ）、３，６－ジクロロピリダジン（１５ｇ、１００ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（３７ｇ、１１５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１００ｍＬ）中の混合物を１１０℃で３時間撹拌し、その後７０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を珪藻土で濾過し、そして濾過液を水（６００ｍＬ）に注ぎ入れた、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮し、２５－１を得て、そのまま次の工程に用いた。
工程２．２５－１（１４ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）の酢酸（１２０ｍＬ）溶液に無水安息香酸（９．６ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸ナトリウム（６．３ｇ、７７ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。混合物を７０℃まで冷却した後、水（１２０ｍＬ）を滴下し、その後混合物を室温まで冷却して濾過した。水で濾過ケーキを洗浄し、そしてＡｃＯＨ（２２０ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）で再結晶化させ、２５－２を得た。
工程３．窒素下で、３５℃で、２５－２（２．２ｇ、５．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４５ｍＬ）中の撹拌溶液にベンジルマグネシウムクロリド（１Ｍのテトラヒドロフラン溶液、３５ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を３５℃で１時間撹拌し、１０℃まで冷却し、１Ｍ塩酸でｐＨ＝４まで調節し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水及び塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）により残留物を精製し、２５－３を得た。
工程４．室温で、２５－３（１．２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の酢酸（１２０ｍＬ）溶液に臭素（１．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。当該混合物を９０℃で３時間撹拌し、その後室温まで冷却した。水（２２０ｍＬ）を添加し、そして酢酸エチルで混合物を抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液及び塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）により残留物を精製し、２５－４を得た。
工程５．室温で、２５－４（０．３５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に水酸化カリウム水溶液（１０ｗｔ％、５ｍＬ）を添加した。混合物を８０℃で７２時間撹拌し、冷却し、濃縮してテトラヒドロフランを除去し、そして１Ｍ塩酸でｐＨ＝８まで調節した。混合物を濾過し、そして水で濾過ケーキを洗浄し、乾燥させ、分取型ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝３：２）により精製し、２５－５を得た。
実施例１中の同じような工程に従って、２５を合成した。
Figure 2022504706000059
実施例８．化合物４５の合成
Figure 2022504706000060
工程１．５００ｍＬフラスコ中の５－フルオロ－２－メチルフェノール（１５ｇ、１１８．９ｍｍｏｌ）のアセトン（１５０ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、そしてＫ２ＣＯ３（４１．１ｇ、２９７．３ｍｍｏｌ）を添加した。２時間撹拌した後、クロロ（メトキシ）メタン（１０．５ｇ、１３０．８ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を室温で１６時間撹拌し、その後濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝８：１）により残留物を精製し、を得た４５－１。
工程２．窒素下で、－７８℃で、４５－１（１６ｇ、９４．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１６０ｍＬ）中の撹拌溶液にｎ－ＢｕＬｉ（１．６Ｍのヘキサン溶液、７０ｍＬ、１１２．９ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を－７８℃で２時間撹拌した。－７８℃でＭｅＩ（１７．４ｇ、１２２．２ｍｍｏｌ）を滴下し、そして混合物を室温まで昇温して１６時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で停止し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝８：１）により残留物を精製し、４５－２を得た。
工程３．４５－２（２１ｇ、１１４．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の撹拌溶液に濃ＨＣｌ（４．５０ｍＬ）を滴下した。混合物を５０℃で３時間撹拌して濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル）により残留物を精製し、４５－３を得た。
工程４．０℃で、４５－３（１５ｇ、１０７．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の撹拌溶液に濃ＨＮＯ３（８．０９ｇ、１２８．４３ｍｍｏｌ）を滴下し、そして混合物を１時間撹拌し、その後０℃で氷水で停止した。混合物を単離し、ＣＨ２Ｃｌ２で水層を抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）により残留物を精製し、４５－４を得た。
工程５．窒素下で、４５－４（２．５ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）及びＡｃ２Ｏ（２．５ｍＬ）のＡｃＯＨ（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に複数回に分けて１０％ Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ）を添加した。混合物を水素に変換し、そして室温で３時間撹拌し、その後濾過した。濾過液を濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）により残留物を精製し、４５－５を得た。
工程６．９０℃で、４５－５（１．４５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）及びＮ－（２－フルオロ－４－ヒドロキシ－３，５－ジメチル－フェニル）アセトアミド（１．５ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に複数回に分けてＫ２ＣＯ３（３．１８ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（４５０ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を添加した。当該混合物を９０℃で１４時間撹拌し、その後室温まで冷却した。濾過後、酢酸エチルで濾過ケーキを洗浄し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）により残留物を精製し、４５－６を得た。
工程７．４５－６（１．２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に複数回に分けてＮａＯＨｃ（８８０ｍｇ、１０．７３ｍｍｏｌ）を添加した。当該混合物を１００℃で１４時間撹拌し、室温まで冷却し、そしてＮａＯＨ（１Ｍ）でｐＨ＝８まで調節した。酢酸エチルで得られた溶液を抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）により残留物を精製し、４５－７を得た。
実施例１中の同じような工程に従って、４５を合成した。
Figure 2022504706000061
実施例９．化合物３９の合成
Figure 2022504706000062
実施例１中の同じような工程に従って、３９－１を合成した。
工程１．１００ｍＬフラスコに３９－１（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（６ｍＬ）及び濃ＨＣｌ（０．６ｍＬ、１９．７５ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を１２０℃で２４時間加熱した。得られた混合物を室温まで冷却し、５０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、そしてＮａＯＨ（１Ｍ）でｐＨ＝５まで調節した。エチルエーテル溶液で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。分取型ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸水溶液／アセトニトリル＝６１％から８０％）により残留物を精製し、３９（６．４ｍｇ）を得た。
Figure 2022504706000063
実施例１０．化合物３７の合成
Figure 2022504706000064
工程１．室温で、５０ｍＬフラスコに３５－３（６００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、２－オキソブタン酸（２４７ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌して濾過した。水で濾過ケーキを洗浄し、回収し、そしてジクロロメタンで希釈した。スラリーを撹拌し、濾過し、濾過ケーキを乾燥させ、３７－１を得た。
実施例５中の同じような工程に従って、３７を合成した。
Figure 2022504706000065
実施例１１．化合物４０の合成
Figure 2022504706000066
工程１．室温で、３，６－ジクロロピリダジン（１０．０ｇ、６７．５６ｍｍｏｌ）の水（２００ｍＬ）中の懸濁液に濃硫酸（５．５ｍｌ、１０１．３６ｍｍｏｌ）、硝酸銀（１．１５ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）及び２－エチルブタン酸（１０．２ｇ、８７．８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６５℃まで加熱し、そして２０分間内で過硫酸アンモニウム（２３．２ｇ、１０１．３６ｍｍｏｌ）の水（７０ｍＬ）溶液（Ｔ＜７２℃）を滴下した。当該混合物を７０℃で０．５時間撹拌し、室温まで冷却し、氷水に注ぎ入れた。水酸化アンモニウムで溶液をｐＨ＝９まで調節し、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ）、水及び塩水で洗浄した。単離された有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮し、４０－１を得て、さらなる精製なしに次の工程に用いた。
工程２．室温で、４０－１（５．０ｇ、２２．９４ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（５０ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（７．８ｇ、２３．９８ｍｍｏｌ）及び４－アミノ－２，６－ジクロロフェノール（３．７ｇ、２０．８５ｍｍｏｌ）を添加した。窒素下で、混合物を９０℃で６時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水及び塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）により残留物を精製し、粗生成物を得て、それを０℃でジエチルエーテルでスラリー化した。スラリーを濾過し、濾過ケーキを回収して乾燥させ、４０－２を得た。
実施例５中の同じような工程に従って、４０を合成した。
Figure 2022504706000067
実施例１２．化合物３３の合成
Figure 2022504706000068
０℃で、３２（７５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に三臭化ホウ素（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌し、その後氷水に注ぎ入れた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、そしてジクロロメタンで混合物を抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。分取型ＨＰＬＣ（０．０５％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル水溶液：２０％から９５％）により残留物を精製し、３３を得た。
Figure 2022504706000069
実施例１３．化合物２７の合成
Figure 2022504706000070
工程１．室温で、３，６－ジクロロピリダジン（１２．５ｇ、８４ｍｍｏｌ）の水（１６０ｍＬ）中の懸濁液に濃硫酸（１２．６ｇ、１２６ｍｍｏｌ）、硝酸銀（１．４ｇ、８．４ｍｍｏｌ）及び２－フェニル酢酸（１５ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６５℃まで加熱し、そして２０分間内で過硫酸アンモニウム（２８ｇ、１２６ｍｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）溶液（Ｔ＜７２℃）を滴下した。７０℃で０．５時間撹拌した後、反応混合物を０℃まで冷却して単離した。ジクロロメタンで有機層を希釈し、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ）、水及び塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルから酢酸エチル／石油エーテル＝０から１２％）により残留物を精製し、２７－１を得た。
工程２．４－アミノ－２，６－ジクロロフェノール（２．３ｇ、１３ｍｍｏｌ）、２７－１（２．８ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４．３ｇ、１３ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（５０ｍＬ）中の混合物を９０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝１：２）により残留物を精製し、２７－２を得た。
実施例５中の同じような工程に従って、２７を合成した。
Figure 2022504706000071
実施例１４．化合物２８の合成
Figure 2022504706000072
２９（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液にシアン化亜鉛（８．７ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９．１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及び９，９－ジメチル－４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（１１．６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素下で１１０℃で６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、そして分取型ＨＰＬＣ（０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル水溶液：１５％から６５％）により精製し、２８を得た。
Figure 2022504706000073
実施例１５．化合物１６の合成
Figure 2022504706000074
工程１．室温で、３，６－ジクロロピリダジン（１０ｇ、６７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５０ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）溶液に３－オキソシクロブタン－１－カルボン酸（２３ｇ、２０１ｍｍｏｌ）、過硫酸アンモニウム（３０．６ｇ、１３４ｍｍｏｌ）、硝酸銀（１１．４ｇ、６７ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（１．５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を添加した。窒素雰囲気下で反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。混合物を冷却して濾過した。濾過液を水酸化アンモニウムでｐＨ＝８まで中和し、その後酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）により残留物を精製し、１６－１を得た。
工程２．窒素下で、０℃で、１６－１（５６０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に水素化ホウ素カリウム（１８０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、その後水で停止した。酢酸エチルで混合物を抽出し、有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮し、１６－２を得た。
工程３．１６－２（４２０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（１５ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（１．８ｇ、５．７ｍｍｏｌ）及び４－アミノ－２，６－ジクロロフェノール（３４２ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加した。窒素下で反応混合物を９０℃で２時間撹拌し、室温まで冷却し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）により残留物を精製し、１６－３を得た。
実施例１中の同じような工程に従って、１６を合成した。
Figure 2022504706000075
実施例１６．化合物２１の合成
Figure 2022504706000076
工程１．窒素下で、－７８℃で、１６－１（２．２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液にメチルマグネシウムブロミド（３Ｍのエーテル溶液、８．５ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、その後飽和塩化アンモニウム水溶液で停止し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）により残留物を精製し、２１ー１を得た。
実施例１中の同じような工程に従って、２１を合成した。
Figure 2022504706000077
実施例１７．化合物３４の合成
Figure 2022504706000078
実施例２２中の同じような工程に従って、３４－１を合成した。
工程１．０℃で、３４－１（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に三臭化ホウ素（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌し、その後氷水（１０ｍＬ）に注ぎ入れた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、そして混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。分取型ＨＰＬＣ（０．０５％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル水溶液：２０％から９５％）により残留物を精製し、３４を得た。
Figure 2022504706000079
実施例１８．化合物３６の合成
Figure 2022504706000080
工程１．０℃で、シクロプロピルメチルケトン（０．５ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）のＮａＯＨ（０．２９ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５ｍＬ）の撹拌懸濁液にゆっくりＫＭｎＯ４（１．８８ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の水（４０ｍＬ）溶液を添加した。得られた混合物を室温で２４時間撹拌し、そして濾過により固体を除去した。濾過液を５０℃で約１０ｍＬまで真空で濃縮し、そして濃ＨＣｌでｐＨ＝３まで酸化し、その後ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮し、３６－１を得た。
工程２．窒素でパージされた２５ｍＬフラスコに３６－１（５９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＥｔＮＯ（２ｍＬ）及び３５－３（１７０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、その後真空で濃縮した。分取型ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１：２）により残留物を精製し、３６－２を得た。
実施例５中の同じような工程に従って、３６を合成した。
Figure 2022504706000081
実施例１９．化合物１９の合成
Figure 2022504706000082
工程１．窒素でパージされた２０ｍＬ封止管に４－ブロモ－１，２，３，６－テトラヒドロピリダジン－３，６－ジオン（５００ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）、１－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－イル］エタン－１－オン（７８９ｍｇ、３．１４２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７２９ｍｇ、５．２４ｍｍｏｌ）、１，２－ジメトキシエタン（８ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）とＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（１７１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波で１００℃で１時間照射した。混合物を室温まで冷却し、濾過して濃縮した。逆相カラムクロマトグラフィーにより、０．１％のギ酸水溶液－アセトニトリル（５分間内で勾配が２０％から４０％である）で残留物を精製し、１９－１を得た。
工程２．窒素でパージされた２５０ｍＬフラスコに１９－１（１．０ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）、１０％ Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）及びＮＭＰ（６０ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＨ２雰囲気下で室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過液を濃縮し、１９－２を得た。
工程３．４０ｍＬフラスコに１９－２（１．０ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）とＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）を添加し、そして得られた溶液を１２０℃で３時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、氷水で停止し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１：２）により残留物を精製し、１９－３を得た。
実施例１中の同じような工程に従って、１９を合成した。
Figure 2022504706000083
実施例２０．化合物４７の合成
Figure 2022504706000084
工程１．３，６－ジクロロ－４－（プロパン－２－イル）ピリダジン（５．０ｇ、２６．１７ｍｍｏｌ）のＴＢＡＦ（１．０ＭのＴＨＦ溶液、７８．５ｍＬ）中の溶液を５０℃で一晩加熱した。その後ＴＢＡＦ（１．０ＭのＴＨＦ溶液、１３．０ｍＬ）を添加し、そして混合物を６０℃で再び２時間加熱した。その後反応混合物を室温まで冷却し、その後水で停止した。酢酸エチルで得られた溶液を抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１：５）により残留物を精製し、４７－１を得た。
工程２．４－ニトロ－２－（トリフルオロメチル）フェノール（５．００ｇ、２４．１４ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１５．７３ｇ、４８．２８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中の懸濁液にＮＣＳ（９．６７ｇ、７２．４３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で３時間撹拌した。溶液を真空で濃縮して溶媒を除去し、そして水（１００ｍＬ）を添加した。酢酸エチルで得られた溶液を抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝３：１０）により残留物を精製し、４７－２を得た。
工程３．４７－２（３．００ｇ、１２．４２ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（６．６４ｇ、１２４．２０ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１５ｍＬ）及びＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の溶液にＺｎ粉末（４．０６ｇ、６２．１０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、その後濾過した。酢酸エチルで濾過液を抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空濃縮し、４７－３を得て、さらなる精製なしに次の工程に用いた。
工程４．４７－３（１．４０ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）のＡｃ２Ｏ（１０ｍＬ）溶液を１００℃で２時間加熱した。その後反応混合物を室温まで冷却し、その後水で（５０ｍＬ）停止した。酢酸エチルで得られた溶液を抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空で濃縮し、４７－４を得て、さらなる精製なしに次の工程に用いた。
工程５．４７－４（１．４０ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（７ｍＬ）の溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．４０ｇ、９．４７１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、その後水で希釈した。酢酸エチルで混合物を抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空で濃縮し、４７－５を得て、さらなる精製なしに次の工程に用いた。
工程６．４７－５（１．１４ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液に４７－１（１．９６ｇ、１１．２４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．２４ｍｇ、８．９９ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（５１４ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を９０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、その後水で停止した。酢酸エチルで得られた溶液を抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１：２）により残留物を精製し、４７－６を得た。
実施例１中の同じような工程に従って、４７を合成した。
Figure 2022504706000085
実施例２１．化合物５６の合成
Figure 2022504706000086
工程１．窒素雰囲気下で、０℃で、４－（ベンジルオキシ）フェニルヒドラジン（１０．０ｇ、４６．６７ｍｍｏｌ）及び３－メチルブタナール（４．０２ｇ、４６．６７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）溶液に１％のＨ２ＳＯ４（６６ｍＬ）を滴下した。混合物を８０℃で３時間撹拌し、その後室温まで冷却した。混合物を減圧下で一部濃縮し、その後酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル／石油エーテル（１／８）により残留物を精製し、５６－１を得た。
工程２．窒素雰囲気下で、５６－１（４．０ｇ、１５．０７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）溶液に１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．４ｇ）を添加した。得られた混合物をＨ２雰囲気下で室温で１６時間撹拌し、濾過し、そして濾過液を減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）により残留物を精製し、５６－２を得た。
工程３．室温で、５６－２（３２２ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３．２ｍＬ）溶液に１，３－ジクロロ－２－フルオロ－５－ニトロベンゼン（４２５ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５０８ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を添加した。窒素雰囲気下で混合物を１２５℃で２時間加熱した。その後得られた混合物を室温まで冷却して濾過した。濾過液を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル／石油エーテル（１：５０）で残留物を精製し、５６－３を得た。
工程４．０℃で、５６－３（６００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）のトルエン（６ｍＬ）溶液にｐ－ＴｓＣｌ（３７６ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）溶液、５０％ ＫＯＨ水溶液（６ｍＬ）及びＢｕ４ＮＨＳＯ４（５６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで昇温して１６時間撹拌し、その後水（２５ｍＬ）を添加した。酢酸エチルで混合物を抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル／石油エーテル（１：６０）で残留物を精製し、５６－４を得た。
工程５．５６－４（１．０７ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１１ｍＬ）中の懸濁液に複数回に分けてＮＨ４Ｃｌ（８８２ｍｇ、１６．４８ｍｍｏｌ）及び鉄粉（５７５ｍｇ、１０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。窒素雰囲気下で、得られた混合物を５０℃で２時間撹拌し、室温まで冷却して濾過した。濾過液を酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル／石油エーテル（１：６）により残留物を精製し、５６－５を得た。
実施例１中の同じような工程に従って、５６－６を合成した。
工程６．窒素雰囲気下で、室温で、５６－６（１９０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）の撹拌溶液に複数回に分けてＴＢＡＦ（１ＭのＴＨＦ溶液、４．０ｍＬ）を添加した。窒素雰囲気下で、得られた混合物を６５℃で４８時間加熱し、その後冷却して水で（２０ｍＬ）停止した。酢酸エチルで得られた混合物を抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。分取型ＨＰＬＣにより０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ水溶液／アセトニトリルで残留物を精製し、５６を得た。
Figure 2022504706000087
実施例２２．化合物５８の合成
Figure 2022504706000088
工程１．０℃で、２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノール（４１．６ｇ、２００ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１１０．４ｇ、８００ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中の懸濁液にヨードメタン（５６．８ｇ、４００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で１．５時間撹拌し、その後室温まで冷却して水（１Ｌ）で停止した。得られたスラリーを１０分間撹拌して濾過した。濾過ケーキを水で洗浄して乾燥させ、５８－１を得た。
工程２．室温で、５８－１（１８ｇ、８１ｍｍｏｌ）のエタノール（２５０ｍＬ）溶液に複数回に分けて塩化第一スズ（７６．８ｇ、４０５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で２時間加熱し、室温まで冷却し、その後氷水（５００ｍＬ）に注ぎ入れた。２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液で溶液を約ｐＨ＝９まで調節し、そして珪藻土により濾過した。酢酸エチルで濾過液を抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮し、５８－２を得た。
実施例５中の同じような工程に従って、５８－３を合成した。
工程３．０℃で、５８－３（１７８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に三臭化ホウ素（０．２ｍＬ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、その後０℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で停止し、そしてＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ＝５まで調節した。混合物を濾過し、固体を乾燥させ、５８－４を得た。
工程４．６５℃で、３，６－ジクロロピリダジン（４５５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）酢酸（９７０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、硝酸銀（５１０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（６８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中の懸濁液に過硫酸アンモニウム（１．３７ｇ、６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。その後反応混合物を７５℃で２時間加熱し、その後室温まで冷却して、ＮＨ３・Ｈ２Ｏで中和した。酢酸エチルで混合物を抽出し、合わせた有機層を水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチルから酢酸エチル／石油エーテル＝０から３０％により残留物を精製し、５８－５を得た。
工程５．５８－５（５００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）及びフッ化カリウム（３３６ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（４０ｍＬ）中の混合物を１２０℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルから酢酸エチル／石油エーテル＝０から３０％）により残留物を精製し、５８－６を得た。
工程６．室温で、５８－６（２３４ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）及び５８－４（６８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（４０ｍＬ）溶液にフッ化カリウム（８４ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で２日間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルから酢酸エチル／石油エーテル＝０から７０％）により残留物を精製し、５８－７を得た。
工程７．室温で、５８－７（５０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍＬ）溶液に酢酸ナトリウム（２７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、その後混合物を１００℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を水に注ぎ入れて、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮し、５８－８を得て、さらなる精製なしに次の工程に用いた。
工程８．室温で、５８－８（３０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（５９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後濃縮した。分取型ＨＰＬＣ（０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル水溶液：２５％から５０％）により残留物を精製し、５８を得た。
Figure 2022504706000089
実施例２３．化合物７０の合成
Figure 2022504706000090
工程１．Ｎ２雰囲気下で、７０℃で、２－（４－ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（５ｇ、３０ｍｍｏｌ）及びジイソブチルアミン（３８８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液に、スルフリルジクロリド（８．１ｇ，６０ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液を滴下した。その後混合物を７０℃で１時間撹拌し、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮し、７０－１を得た。
工程２．Ｎ２雰囲気下で、－１０℃で、７０－１（４．９ｇ、２０．９４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液にＬｉＡｌＨ４（８．４ｍＬ、２．５Ｍのテトラヒドロフラン溶液、２０．９４ｍｍｏｌ）を滴下した。その後混合物を－１０℃で１５分間撹拌し、その後０℃で水及び１５％の水酸化ナトリウム水溶液で停止した。混合物を酢酸エチルで希釈して濾過した。酢酸エチルで濾過ケーキをリンスし、そして塩酸水溶液（１Ｎ）、水（５０ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）で濾過液を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮し、７０－２を得た。
工程３．Ｎ２雰囲気下で、７０－２（２．７５ｇ、１３．３５ｍｍｏｌ）、３，６－ジクロロ－４－（プロパン－２－イル）ピリダジン（３．０６ｇ、１６．０２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．６８ｇ、２６．７０ｍｍｏｌ）及びヨウ化第一銅（１．２７ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１４ｍＬ）中の混合物を９０℃で４時間撹拌した。その後反応混合物を水に注ぎ入れて、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）により残留物を精製し、粗生成物を得て、それを０℃でエーテルでスラリー化した。スラリーを濾過し、そしてエーテルで濾過ケーキを洗浄し、乾燥させ、７０－３を得た。
工程４．室温で、７０－３（６００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（６５３ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にＣＢｒ４（８１５ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間撹拌し、その後濃縮し、残留物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）により精製し、７０－４を得た。
工程５．７０－４（３００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の亜リン酸トリエチル（１ｍＬ）中の混合物を１３０℃で５時間加熱し、その後濃縮し、残留物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）により精製し、７０－５を得た。
工程６．室温で、７０－５（２５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の酢酸（２ｍＬ）溶液に酢酸ナトリウム（２５５ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃で１６時間加熱し、その後水に注ぎ入れて濾過した。濾過ケーキを乾燥させ、７０－６を得た。
工程７．室温で、７０－６（１９０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液にブロモ（トリメチル）シラン（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を７０℃で３時間加熱し、その後水に注ぎ入れて濾過した。分取型ＨＰＬＣ（０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル水溶液：１５％から９５％）により濾過ケーキを精製し、７０を得た。
Figure 2022504706000091
実施例２４．化合物７１及び７２の合成
Figure 2022504706000092
工程１．－５℃で、２７－１（１０．０ｇ、４１．８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に複数回に分けてＮａＨ（油中６０％、２．５１ｇ、６２．７４ｍｍｏｌ）を添加した。－５℃で当該混合物にヨードメタン（１０．０９ｇ、７１．１０ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を－５℃で３時間撹拌し、その後ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で停止した。酢酸エチルで混合物を抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で残留物を精製し、７１ー１を得た。
実施例１３中の同じような工程に従って、７１－２を合成し、及び実施例５中の同じような工程に従って、７１－３を合成した。キラル分取型ＨＰＬＣによりラセミ化合物７１－３を分割した（解析条件：キラルクロマトグラフィーカラム：Ｗｈｅｌｋ－Ｏ １－（Ｒ，Ｒ）、クロマトグラフィーカラムサイズ：０．４６＊５ｃｍ、粒径：３．５μｍ、移動相：ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（ｐＨ＝９．５）：ＭｅＯＨ＝１０：９０、流速１．０ｍＬ／ｍｉｎ）、それぞれ、７１（エナンチオマーＡ、第一溶離物、保持時間１．５６２分間）及び７２（エナンチオマーＢ、第二溶離物、保持時間２．１４５分間）を得た。
Figure 2022504706000093
実施例２５．化合物７４の合成
Figure 2022504706000094
実施例５中の同じような工程に従って、７４－１を合成した。
工程１．室温で、７４－１（１．６ｇ、４ｍｍｏｌ）の酢酸（２０ｍＬ）溶液に酢酸ナトリウム（１．６４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。当該混合物を１２０℃で８時間加熱し、その後水に注ぎ入れて濾過した。水で濾過ケーキを洗浄して乾燥させ、７４－２を得た。
工程２．７４－２（３０５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の酢酸（２０ｍＬ）中の懸濁液に亜鉛粉末（７８０ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。その後Ｎ２雰囲気下で混合物を８５℃で４８時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮し、７４－３を得た。
工程３．Ｎ２雰囲気下で、７４－３（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、２－ピリジンカルボアルデヒド（８０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（１４０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中の混合物を８０℃で１時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を酢酸でｐＨ～４まで中和し、水で希釈し、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。分取型ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）により残留物を精製し、７４－４を得た。
工程４．室温で、７４－４（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液に（ジアセトキシヨード）ベンゼン（３２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２４時間撹拌し、その後濃縮して残留物を得て、それを分取型ＨＰＬＣ（０．０５％のＴＦＡ含有アセトニトリル水溶液：１２％から９５％）により精製し、７４を得た。
Figure 2022504706000095
実施例２６．化合物７３の合成
Figure 2022504706000096
工程１．２５－２（４．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）の酢酸（１５０ｍＬ）中の懸濁液に亜鉛粉末（４．６ｇ、７０ｍｍｏｌ）を添加した。その後混合物を８０℃まで加熱して３時間保持した。室温まで冷却した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水、ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水で有機層を洗浄し、その後硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮し、７３－１を得た。
工程２．０℃で、１Ｈ－インダゾール－５－カルボアルデヒド（１．４６ｇ、１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中の懸濁液に水酸化カリウム水溶液（５０％、２０ｍＬ）を添加し、その後臭化テトラブチルアンモニウム（３２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（２．１３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ２雰囲気下で、混合物を０℃で４時間撹拌した。その後混合物を水及び塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテルからジクロロメタン／石油エーテル＝１：１）により残留物を精製し、７３－２を得た。
工程３．室温で、７３－２（４４０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に７３－１（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（２６０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ２雰囲気下で、当該混合物を８０℃で一晩加熱した。その後水酸化カリウム水溶液（５０％、１０ｍＬ）を添加し、そして混合物を９０℃で５時間加熱し、その後濃縮した。残留物をジクロロメタンで希釈し、酢酸でｐＨ～３まで中和して単離した。有機層を水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタンから酢酸エチル／ジクロロメタン＝１：１）により残留物を精製し、７３－３を得た。
実施例１中の同じような工程に従って、７３を合成した。
Figure 2022504706000097
実施例２７．化合物８０の合成
Figure 2022504706000098
工程１．２５℃で、２，６－ジクロロ－４－ニトロ－フェノール（１０．０ｇ、４８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）溶液を１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（１０．０ｇ、９６ｍｍｏｌ）及びジメチルチオカルバモイルクロリド（９．５ｇ、７６ｍｍｏｌ）で処理した。２５℃で１８時間撹拌反応した。その後酢酸エチルで混合物を希釈し、塩酸水溶液、水及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより残留物を精製し、８０－１を得た。
工程２．純粋な８０－１（６．６ｇ、２３ｍｍｏｌ）を１８０～２００℃まで加熱して２０分間保持した。その後冷却し、８０－２を得た。
工程３．酢酸（３０ｍＬ）、２－プロパノール（６０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）中の８０－２（５．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃に加熱し、その後鉄粉（２．６３ｇ、４７．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９５℃まで２時間加熱した。その後反応混合物を珪藻土パッドにより濾過し、そして熱湯及び酢酸エチルで濾過ケーキを洗浄した。濾過液を濃縮し、水で希釈し、そして水酸化アンモニウムでｐＨ＝８まで中和した。酢酸エチルで混合物を抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物でジエチルエーテルでスラリー化し、濾過して濃縮し、８０－３を得た。
工程４．水酸化カリウム水溶液（３Ｎ、５ｍＬ）で８０－３（２．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）のエタノール溶液を処理した。当該混合物を９５℃まで２日間加熱し、その後２５℃まで冷却して塩酸（３Ｎ）でｐＨ＝２まで中和する。当該混合物を水で希釈して酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮し、残留物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、８０－４を得た。
工程５．８０－４（５００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、２７－１（２．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５．２ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（２ｍＬ）中の混合物を９０℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝１００から５０％）により残留物を精製し、８０－５を得た。
実施例１中の同じような工程に従って、８０を合成した。
Figure 2022504706000099
実施例２８．化合物８５の合成
Figure 2022504706000100
工程１．０℃で、（４－メトキシ－２，６－ジメチルフェニル）メタノール（１．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のエーテル（１５ｍＬ）溶液に三臭化リン（１．９ｇ、７．２ｍｍｏｌ）のエーテル（２ｍＬ）溶液を滴下した。当該混合物を０℃から室温で４０分間撹拌し、その後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で停止した。酢酸エチルで混合物を抽出し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮し、８５－１を得た。
工程２．０℃で、８５－１（６００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液にシアン化トリメチルシリル（４３７ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）及びフッ化テトラブチルアンモニウム（１ＭのＴＨＦ溶液、４．４ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、その後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で停止した。酢酸エチルで混合物を抽出し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）により残留物を精製し、８５－２を得た。
工程３．室温で、８５－２（３５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び３，６－ジクロロ－４－（プロパン－２－イル）ピリダジン（３８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ－ブトキシカリウム（２９０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で３時間撹拌し、その後水で停止した。酢酸エチルで混合物を抽出し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝８：１）により残留物を精製し、８５－３を得た。
工程４．８５－３（３００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の酢酸（３ｍＬ）溶液に濃ＨＣｌ（１５ｍＬ）を添加した。その後混合物を１２０℃まで一晩加熱した。室温まで冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈して塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝８：１）により残留物を精製し、８５－４を得た。
工程５．８５－４（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及び（ジエトキシホスホリル）メチル４－メチルベンゼンスルホン酸（９５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（３６２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水及び酢酸エチルを添加し、有機層を単離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）により残留物を精製し、８５－５を得た。
工程６．８５－５（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液にブロモトリメチルシラン（０．５ｍＬ）を滴下し、そして反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応溶液を濃縮して分取型ＨＰＬＣ（０．０５％のＴＦＡ含有アセトニトリル水溶液：２５％から５０％）により残留物を精製し、８５を得た。
Figure 2022504706000101
実施例２９．化合物８４の合成
Figure 2022504706000102
工程１．Ｎ２で、ＡｌＣｌ３（４５．０ｇ、３３７．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の懸濁液に５－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１０．０ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を環境温度で１時間撹拌し、その間にアセチルクロリド（２６．５ｇ、３３７．５ｍｍｏｌ）を滴下し、そして得られた混合物を５時間撹拌した。反応を０℃まで冷却し、ＭｅＯＨで停止して濃縮した。水を添加し、そしてＥｔＯＡｃで混合物を抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）により残留物を精製し、８４－１を得た。
工程２．－１０℃で、８４－１（２．０ｇ、１０．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液にＭｅＭｇＢｒ（２１ｍＬ、４２．０ｍｍｏｌ）を添加した。窒素雰囲気下で得られた混合物を室温で３時間撹拌し、その後飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で停止した。ＥｔＯＡｃで混合物を抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）により残留物を精製し、８４－２を得た。
工程３．０℃で、８４－２（１．０ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液にトリエチルシラン（１．６９ｇ、１４．５３ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（２．７６ｇ、２４．２１ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で一晩撹拌し、その後氷水に注ぎ入れた。飽和炭酸水素ナトリウム溶液で混合物をｐＨ４～５まで中和し、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより（石油エーテルにおいて３％から１０％酢酸エチル）により残留物を精製し、８４－３を得た。
工程４．０℃で、８４－３（１．２５ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液にＮａＨ（６０％、３１５ｍｇ、７．８９ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を０．５時間撹拌し、その後をＴｓＣｌ（１．５ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。氷水を添加し、そしてＥｔＯＡｃで混合物を抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）により残留物を精製し、８４－４を得た。
工程５．０℃で、８４－４（９８０ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液にＢＢｒ３（１．０ＭのＤＣＭ溶液、５．３８ｍＬ）を滴下した。混合物を０℃で１．５時間撹拌し、その後飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で停止した。ＥｔＯＡｃで混合物を抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮し、８４－５を得た。
工程６．８４－５（１．１２ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）及び１，３－ジクロロ－２－フルオロ－５－ニトロベンゼン（０．７１ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液に複数回に分けてＫ２ＣＯ３（１．４１ｇ、１０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間撹拌し、その後水で希釈した。ＥｔＯＡｃで混合物を抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）により残留物を精製し、８４－６を得た。
工程７．８４－６（１．２０ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、鉄粉（６４４ｍｇ、１１．５３ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（９８７ｍｇ、１８．４５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１、３０ｍＬ）中の混合物を７０℃で３時間加熱した。その後混合物を濾過し、そしてＥｔＯＡｃで濾過ケーキを洗浄した。ＥｔＯＡｃで濾過液を抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。分取型ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）により残留物を精製し、８４－７を得た。
実施例１中の同じような工程に従って、８４－８を合成した。
工程８．窒素雰囲気下で、８４－８（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（１ＭのＴＨＦ溶液、０．８ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中の混合物を６５℃で一晩加熱した。水で混合物を希釈してＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。分取型ＴＬＣ（酢酸エチル）により残留物を精製し、粗生成物を得て、分取型ＨＰＬＣにより精製し、８４を得た。
Figure 2022504706000103
実施例３０．化合物８６の合成
Figure 2022504706000104
工程１．Ｎ２雰囲気下で、２９（１０８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（３９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５３ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６ｍｇ、０．００５）の１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の混合物を９０℃で４時間加熱した。反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。分取型ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝８／１）により残留物を精製し、８６－１を得た。
工程２．８６－１（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び３－クロロ過安息香酸（２８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌した。その後混合物をチオ硫酸ナトリウム水溶液で停止し、水で希釈してジクロロメタン／テトラヒドロフラン（２：１）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物をジクロロメタン（１ｍＬ）でスラリー化した、粗生成物を得て、分取型ＨＰＬＣにより精製し（０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル水溶液：１０％から７５％）、８６を得た。
Figure 2022504706000105
実施例３１．化合物９０及び９１の合成
Figure 2022504706000106
工程１．－７８℃で、５－（ベンジルオキシ）－２－ニトロベンズアルデヒド（９．５０ｇ、３６．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液にブロモ（プロパ－１－エン－２－イル）マグネシウム（７．５１ｇ、５１．６９ｍｍｏｌ）を添加した。窒素雰囲気下で混合物を－７８℃で３時間撹拌し、その後ＨＣｌ水溶液でｐＨ５となるまで停止した。ＥｔＯＡｃで混合物を抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１）により残留物を精製し、９０－１を得た。
工程２．９０－１（７．４０ｇ、２４．７２ｍｍｏｌ）及びＤｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ試薬（１２．５８ｇ、２９．６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）及びピリジン（５ｍＬ）中の混合物を室温で２時間撹拌した。Ｎａ２ＣＯ３水溶液を添加し、そして混合物を濾過した。濾過液をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：１）により残留物を精製し、９０－２を得た。
工程３．９０－２（３．５０ｇ、１１．７７ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍｌ）溶液に１０％ Ｐｄ／Ｃ（２．５１ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてＨ２雰囲気下で混合物を４時間撹拌した。混合物を濾過し、そして濾過液を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４：１）により残留物を精製し、９０－３を得た。
工程４．０℃で、９０－３（１．７０ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（濃、１０ｍＬ）溶液にＮａＮＯ２（７２０ｍｇ、１０．４３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５ｍＬ）溶液を添加した。１時間撹拌した後、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（５．１４ｇ、２２．７７ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（濃、５ｍＬ）溶液を添加し、そして混合物を０℃で２時間撹拌した。その後混合物を水で希釈して飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ７まで中和した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）により残留物を精製し、９０－４を得た。
工程５．９０－４（２．０ｇ、１１．３５ｍｍｏｌ）、１，３－ジクロロ－２－フルオロ－５－ニトロベンゼン（２．３８ｇ、１１．３３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．８８ｇ、１３．６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を室温で３時間撹拌した。その後混合物を水で希釈してＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）により残留物を精製し、それぞれ、９０－５及び９１ー１を得た。
実施例３３中の同じような工程に従って、９０を合成した。
Figure 2022504706000107
実施例３３中の同じような工程に従って、９１を合成した。
Figure 2022504706000108
ここでの同じような方法及び技術に従って、本明細書に記載されるその他の例示的甲状腺ホルモン受容体β作動薬化合物を製造することができる。化合物の解析は、以下の表１に提供される。
（表１）選択された化合物の特性決定
Figure 2022504706000109
Figure 2022504706000110
Figure 2022504706000111
Figure 2022504706000112
Figure 2022504706000113
Figure 2022504706000114
Figure 2022504706000115
Figure 2022504706000116
Figure 2022504706000117
生物学的実施例１．甲状腺ホルモン受容体結合アッセイ
ＴＲ－ＦＲＥＴ結合アッセイ法は、本明細書において代表的化合物をテストするために用いられた。
甲状腺ホルモン受容体βのリガンド結合ドメイン及びＧＳＴタグを持つ甲状腺ホルモン受容体αのリガンド結合ドメインは、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから購入された。ビオチン－ＳＲＣ２－２共活性化ペプチドは、Ｓａｎｇｏｎ Ｂｉｏｔｅｃｈから購入され、Ｅｕｒｏｐｉｕｍ ａｎｔｉ－ＧＳＴ及びストレプトアビジン－Ｄ２は、Ｃｉｓｂｉｏから購入した。
５μＬの４Ｘ化合物の連続希釈液を３８４ウェルプレート（白色、小容積、円底アッセイプレート）に添加した。１００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、５０ｍＭ ＫＦ、１ｍＭ ＤＴＴ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０％グリセリン、０．０１％ＮＰ－４０、０．１％ＢＳＡの５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．４）（反応緩衝液）に含まれた、５μＬのＴＲβＬＢＤ（２ｎＭ）又はＴＲαＬＢＤ（４ｎＭ）を、同一のアッセイプレートの反応緩衝液における１０μＬの４００ｎＭ Ｂｉｏｔｉｎ－ＳＲＣ２－２（２Ｘ）及び抗ＧＳＴ Ｅｕ（１：２００）（２Ｘ）及び５０ｎＭストレプトアビジン－ｄ２（２Ｘ）と混合した。アッセイプレートを１０００ｇで１分間遠心し、そして室温で遮光して１時間インキュベートした。その後Ｅｎｖｉｓｉｏｎ ２１０４プレートリーダーで６６５ｎｍ及び６１５ｎｍの波長で、プレートを読み取った。Ｇｒａｐｈｐａｄ ５．０を使用して、百分率活性値と化合物濃度の対数を非線形回帰(用量応答-可変傾き)にフィッティングすることにより、ＥＣ５０を計算した。
結果は、以下の表に示す。
（表２）代表的な化合物の結合活性
Figure 2022504706000118
Figure 2022504706000119
生物学的実施例２．甲状腺ホルモン受容体細胞アッセイ
ＴＲα－ＬＢＤ又はＴＲβ－ＬＢＤコード配列をｐＢＩＮＤ発現ベクター（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｅ１５８１）に挿入し、ＴＲβ－ＧＡＬ４結合ドメインキメラ受容体を発現させた。レポーターベクター（安定的に統合されたＧＡＬ４プロモーター駆動のルシフェラーゼレポーター遺伝子を持つｐＧＬ４．３５）で当該発現ベクターをＨＥＫ２９３－ＬＵＣ宿主細胞にトランスフェクションした。作動薬が、対応するＴＲａ－ＧＡＬ４又はＴＲｂ－ＧＡＬ４キメラ受容体と結合した後、当該キメラ受容体は、ＧＡＬ４結合サイトに結合し、レポーター遺伝子を刺激した。
２．５×１０６個のＨＥＫ２９３－ＬＵＣ細胞を６０ｍｍ平皿に接種し、そして５％ＣＯ２雰囲気下で３７℃で１６時間インキュベートした。反転させて１２μＬのＬｉｐｏ ＬＴＸ試薬と２５０μＬのＯｐｔｉ－ＭＥＭ培地と混合した。２５０μＬＯｐｔｉ－ＭＥＭ培地において６μｇ ＤＮＡを混合し、その後６μＬ Ｌｉｐｏ ＰＬＵＳ試薬を添加した。希釈されたＤＮＡを希釈されたＬｉｐｏ ＬＴＸ試薬の各々の試験管（１：１の割合）に添加し、そしてピペットで混合して室温で１０分間インキュベートした。試薬混合物を６０ｍｍ平皿に添加し、５％ＣＯ２雰囲気下で３７℃で細胞と一緒に４～７時間インキュベートした。
ＥＣＨＯ５５０を使用して、７５ｎＬ化合物を３８４ウェルアッセイプレートに添加し、その後５％木炭／デキストランで処理されたＦＢＳを含有するフェノールレッドフリーＤＭＥＭを使用して、ＨＥＫ２９３－ＬＵＣ細胞（トランスフェクション、１７，０００個の細胞／ウェル）をプレートに添加し、そして５％ＣＯ２雰囲気下で３７℃で１６～２０時間インキュベートした。各々のウェルに２５μＬのＳｔｅａｄｙ－Ｇｌｏルシフェラーゼアッセイ試薬を添加した。５分間振とうさせ、その後Ｅｎｖｉｓｉｏｎ ２１０４プレートリーダーで発光値を記録した。
結果は、以下の表に示す。
（表３）代表的な化合物の細胞活性
Figure 2022504706000120
生物学的実施例３．ヒト肝細胞クリアランス研究
ＢｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎＩＶＴ（Ｗｅｓｔｂｕｒｙ、ＮＹ、Ｃａｔ番号Ｘ００８００１、ロット番号ＴＱＪ）から購入したプールされたヒト肝細胞を使用して、本明細書に記載される化合物のインビトロヒト肝細胞クリアランスを研究した。製造業者の説明書に従いアッセイを行った。簡単に言うと、１００％ＤＭＳＯにおいて１０ｍＭの被験化合物及び陽性対照（ベラパミル）のストック溶液を調製した。研究に使用される解凍培地（５０ｍＬ）は、以下の成分から構成される：３１ｍＬ Ｗｉｌｌｉａｍｓ Ｅ培地（ＧＩＢＣＯ Ｃａｔ番号１２５５１－０３２）；１５ｍＬ等張ｐｅｒｃｏｌｌ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｃａｔ番号１７－０８９１－０９）；５００μＬ １００ＸＧｌｕｔａＭａｘ（ＧＩＢＣＯ Ｃａｔ番号３５０５０）；７５０μＬ ＨＥＰＥＳ（ＧＩＢＣＯ Ｃａｔ番号１５６３０－０８０）；２．５ｍＬ ＦＢＳ（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃａｔ番号３５－０７６－ＣＶＲ）；５０μＬヒトインスリン（ＧＩＢＣＯ Ｃａｔ番号１２５８５－０１４）及び５μＬデキサメタゾンン（ＮＩＣＰＢＰ）。インキュベート培地は、１ｘＧｌｕｔａＭａｘを添加したＷｉｌｌｉａｍｓ Ｅ培地から製造された。使用前に、解凍培地及びインキュベート培地（血清なし）を、いずれも３７℃水浴で少なくとも１５分間置いた。１９８μＬの５０％アセトニトリル／５０％水及び２μＬの１０ｍＭストック溶液とを混合することにより、化合物ストック溶液を１００μＭまで希釈した。アッセイにおいて、ベラパミルを、陽性対照として使用した。凍結保存された肝細胞のバイアルを保管庫から取り出して、そして３７℃水浴で軽く揺らすことにより解凍した。バイアルの内容物を、５０ｍＬ解凍培地コニカルチューブに注ぎ入れた。バイアルを室温で１００ｇで１０分間遠心した。解凍培地を吸引し、そして血清を含まないインキュベート培地で肝細胞を再懸濁し、～１．５×１０６個の細胞／ｍＬを得た。トリパンブルー排除法により、肝細胞の生存度及び密度をカウントし、その後血清を含まないインキュベート培地で、細胞をワーキング細胞密度が０．５×１０６個の生細胞／ｍＬとなるように希釈した。その後、陰性対照としてプレートに添加する前に、０．５×１０６生細胞／ｍＬの肝細胞の一部を５分間沸騰させることで、基質変換（ｓｕｂｓｔｒａｔｅ ｔｕｒｎｏｖｅｒ）が非常に少ない又は観察されなくなるほどに酵素活性を消去した。沸騰した肝細胞は、陰性試料の調製に用いた。１９８μＬ肝細胞のアリコートを９６ウェルのコートなしのプレートの各々のウェルに分配した。当該プレートを、オービタルシェーカー上のインキュベーターに、５００ｒｐｍで約１０分間置いた。２μＬの１００μＭ被験化合物又は陽性対照のアリコートをコートなしの９６ウェルプレートの各々のウェルに添加して反応を開始した。アッセイは、二つ組で行った。オービタルシェーカー上のインキュベーターで、５００ｒｐｍで所定の時点にわたって、プレートをインキュベートした。２５μＬ内容物を移し、そしてＩＳ（２００ｎＭイミプラミン、２００ｎＭラベタロール、及び２００ｎＭジクロフェナク）を含む６体積（１５０μＬ）の冷アセトニトリルと混合し、０、１５、３０、６０、９０、及び１２０分間の時点で反応を停止した。試料を３，２２０ｇで２５分間遠心し、その後１５０μＬ上澄液のアリコートをＬＣ－ＭＳ／ＭＳ解析に用いた。データ解析は、全ての計算が、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌを使用して行った。抽出されたイオンクロマトグラムからピーク面積を決定した。親化合物の消失百分数ｖｓ．時間曲線の回帰解析により、親化合物のインビトロ半減期（ｔ１／２）を決定した。傾き値からインビトロ半減期（インビトロｔ１／２）を決定した：インビトロｔ１／２＝０．６９３／ｋ。以下の式（二つ組の測定の平均値）により、インビトロｔ１／２（分単位で）をスケールアップされた未結合固有クリアランスに変換した（スケールアップされた未結合ＣＬｉｎｔ、単位がｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇ）：スケールアップされた未結合のＣＬｉｎｔ＝ｋＶ／Ｎ×拡大係数、式中、Ｖ＝インキュベート体積（０．５ｍＬ）；Ｎ＝ウェル当たりの肝細胞数（０．２５×１０６個の細胞）である。ヒト肝細胞を使用するインビボ固有クリアランス予測の拡大係数を。以下に列挙する：臓重量（ｇ肝臓／ｋｇ体重）：２５．７；肝細胞濃度（１０６個の細胞／ｇ肝臓）：９９；拡大係数：２５４４．３。
結果は、以下の表に示す。
（表４）例示的な化合物のヒト肝細胞クリアランス
Figure 2022504706000121
＊計算されたＣＬｉｎｔ＜０の場合、Ｔ１／２及びＣＬｉｎｔを、それぞれ、「∞」及び「０．００」として報告した。
概要及び要約部分は、本発明者が意図した本発明の例示的な実施形態の１つ以上を記載し得るが、そのすべてではないため、本発明と添付の特許請求の範囲をいかなる方法でも制限することを意図していない。
以上、本発明について、特定の機能およびその関係の実現を示す機能構成部分を用いて説明した。これら機能構成部分の境界は、説明の便宜上、ここでは任意に定義してある。指定した機能とその関係を適切に実行すれば、他の境界を定義することができる。
属として描かれた本発明の側面については、すべての個体種が個別に本発明の独立した側面と考えられる。本発明の態様が「含む」特徴として記載されている場合、「この特徴から構成される」または「基本的にこの特徴から構成される」ことも考えられる。
特定の実施形態についての前述の説明は、本発明の一般的な性質を非常によく開示し、それによって他の人々は、本発明の一般的な概念から逸脱することなく、当業者の知識を適用することによって、過度の実験を行うことなく、様々な用途に使用するために特定の実施形態を容易に修正および/または変更できる。したがって、本明細書で提案される教示と指導に基づく、このような変更と修正は、開示される実施形態の均等な形の意味と範囲内にあるべきである。本明細書の語句または用語が説明の目的のためであって、限定のためではないこと、本発明の詳述についての用語または表現法が、教示および示唆の観点から当業者によって解釈されるであろうことは、理解されたい。
本発明の広さおよび範囲は、上述した例示的な実施形態のいずれによっても限定されてはならない。
本明細書に記載されたすべての態様、実施形態及び選択は、いずれの変形形態とも組み合わせることができる。
本明細書に言及されているすべての出版物、特許および特許出願は、参照により本明細書に組み込まれ、その組み込まれる程度は、個別の出版物、特許または特許出願が明示的に且つ個別に指摘されているかのように、参照により組み込まれる。この文書内の用語の意味または定義が、参照によって組み込まれた文書内の同じ用語の意味または定義と矛盾する場合は、この文書に記載されている用語の意味または定義に準拠している。

Claims (66)

  1. 式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩：
    Figure 2022504706000122
    式中、
    Ｒ１及びＲ１’が、それぞれ独立して、水素、ＯＨ、ハロゲン（例えば、フッ素）又は置換されていてもよいＣ１～４アルキル基（例えば、Ｃ１～４アルキル基）であり、或いはＲ１及びＲ１’が、一緒になってオキソ基（＝Ｏ）を形成し、
    Ｒ２が、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいカルボシクリル基、置換されていてもよいヘテロシクリル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
    Ａが、Ｏ、ＣＨ２、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２であり、
    Ｒ３が、水素又は置換されていてもよいアルキル基であり、
    Ｒ１００が、出現毎に、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルコキシ基、シクロプロポキシ基又はシクロブトキシ基であり、
    ｎが、１、２、３又は４であり、
    Ｒ４が、水素、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基又は置換されていてもよいＣ３～６カルボシクリル基であり、
    但し、－ＣＲ１Ｒ１’Ｒ２が、イソプロピル基又は－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２－ＯＨ）である場合、Ｒ４は、水素でも、－ＣＯＯＨでも、－ＣＮでもない。
  2. Ｒ１及びＲ１’が、それぞれ独立して、水素又は置換されていてもよいＣ１～４アルキル基（例えば、Ｃ１～４アルキル基）である、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ１及びＲ１’がいずれも、水素である、請求項１又は２記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ１’が、水素であり、Ｒ１が、メチル基である、請求項１又は２記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ１’及びＲ１が、オキソ基（＝Ｏ）を形成する、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ２が、例えば、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基、－ＯＨ、－ＯＰｇ１、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルコキシ基、及びハロゲンより独立して選ばれる一つ又は二つの置換基で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基であり、ここで、Ｐｇ１が、酸素保護基である、請求項１～５のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ２が、置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい４～７員ヘテロシクリル基（例えば、ピペリジニル基又はテトラヒドロピラニル基）、置換されていてもよい５～１０員ヘテロアリール基、－ＯＨ、－ＯＰｇ１、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルコキシ基、及びハロゲンより独立して選ばれる一つ又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基であり、ここで、Ｐｇ１が、酸素保護基である、請求項１～５のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ２が、置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい４～７員ヘテロシクリル基、及び置換されていてもよい５～１０員ヘテロアリール基より選ばれる一つの置換基で置換されたＣ１～４アルキル基である、請求項１～５のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ２が、例えば、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基、－ＯＨ、－ＯＰｇ１、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルコキシ基、及びハロゲンより独立して選ばれる一つ又は二つの置換基で置換されていてもよい４～７員ヘテロシクリル基（例えば、ピペリジニル基又はテトラヒドロピラニル基）であり、ここで、Ｐｇ１が、酸素保護基である、請求項１～５のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ２が、例えば、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基、－ＯＨ、－ＯＰｇ１、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルコキシ基、－ＣＮ、及びハロゲンより独立して選ばれる一つ又は二つの置換基で置換されていてもよいフェニル基であり、ここで、Ｐｇ１が、酸素保護基である、請求項１～５のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ２が、例えば、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基、一つ又は二つのヒドロキシル基で置換されたＣ１～４アルキル基、－ＯＨ、－ＯＰｇ１、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルコキシ基、－ＣＮ、及びハロゲンより独立して選ばれる一つ又は二つの置換基で置換されていてもよいフェニル基であり、ここで、Ｐｇ１が、酸素保護基である、請求項１～５のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ２が、置換されていてもよい５～１０員ヘテロアリール基であり、例えば、独立してＯ、Ｎ及びＳより選ばれる１～３個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリール基であり、ここで、前記ヘテロアリール基が、例えば、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基、一つ又は二つのヒドロキシル基で置換されたＣ１～４アルキル基、－ＯＨ、－ＯＰｇ１、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルコキシ基、－ＣＮ、及びハロゲンより独立して選ばれる一つ又は二つの置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｐｇ１が、酸素保護基である、請求項１～５のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  13. Ｒ２が、置換されていてもよい５又は６員ヘテロアリール基であり、例えば、ピリジル基、チオフェニル基、フラニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、チアゾリル基、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、テトラゾリル基、チアジアゾリル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基及びピラジニル基であり、それらが、例えば１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基、一つ又は二つのヒドロキシル基で置換されたＣ１～４アルキル基、－ＯＨ、－ＯＰｇ１、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルコキシ基、－ＣＮ、及びハロゲンより独立して選ばれる一つ又は二つの置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｐｇ１が、酸素保護基である、請求項１２記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  14. Ｒ２が、５，６－二環式又は６，６－二環式ヘテロアリール基であり、例えば、インドリル基、ピロロピリジル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾチオフェニル基、イソベンゾチオフェニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾイソフラニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル基、イソキノリニル基、シノリニル基、キノキサリニル基、フタラジニル基及びキナゾリニル基であり、それらが、例えば１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基、一つ又は二つのヒドロキシル基で置換されたＣ１～４アルキル基、－ＯＨ、－ＯＰｇ１、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルコキシ基、－ＣＮ、及びハロゲンより独立して選ばれる一つ又は二つの置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｐｇ１が、酸素保護基である、請求項１２記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  15. Ｒ２が、以下：
    Figure 2022504706000123
    より選ばれる、請求項１～５のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  16. Ｒ２が、以下：
    Figure 2022504706000124
    より選ばれる、請求項１～５のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  17. Ｒ３が、水素である、請求項１～１６のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  18. Ｒ３が、置換されていてもよいＣ１～４アルキル基である、請求項１～１６のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  19. Ｒ３が、－ＯＨ、Ｏ－連結アミノ酸、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２及び－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ１０１より独立して選ばれる一つ又は複数の基で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基であり、ここで、Ｒ１０１が、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、置換されていてもよいＣ１～６アルコキシ基、置換されていてもよい－Ｃ１～６アルキレン－ＣＯＯＨ、置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基、置換されていてもよい４～７員ヘテロシクリル基、置換されていてもよい５～１０員ヘテロアリール基、又は置換されていてもよいアリール基である、請求項１８記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  20. Ａが、Ｏ又はＣＨ２である、請求項１～１９のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  21. Ａが、Ｓである、請求項１～１９のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  22. Ａが、Ｏである、請求項１～１９のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  23. ｎが、２又は３である、請求項１～２２のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  24. Ｒ１００が、出現毎に、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３又はメチル基である、請求項１～２３のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  25. Ｒ１００が、結合しているフェニル環と一緒になって以下：
    Figure 2022504706000125
    の１つを形成する、請求項１～２３のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  26. Ｒ４が、それぞれ１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～６アルキル基又はＣ３～６シクロアルキル基である、請求項１～２５のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  27. Ｒ４が、水素、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、メチル基、エチル基、シクロプロピル基、イソプロピル基、又はプロピル基である、請求項１～２５のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  28. 式ＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩：
    Figure 2022504706000126
    式中、
    Ｒ５が、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいカルボシクリル基又は置換されていてもよいヘテロシクリル基であり；
    Ａが、Ｏ、ＣＨ２、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２であり、
    Ｒ３が、水素又は置換されていてもよいアルキル基であり、
    Ｒ１００が、出現毎に、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルコキシ基、シクロプロポキシ基又はシクロブトキシ基であり、
    ｎが、１、２、３又は４であり、
    Ｒ４が、水素、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基又は置換されていてもよいＣ３～６カルボシクリル基である。
  29. Ｒ５が、例えば、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基、－ＯＨ、－ＯＰｇ１、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルコキシ基、及びハロゲンより独立して選ばれる一つ又は二つの置換基で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基であり、ここで、Ｐｇ１が、酸素保護基である、請求項２８記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  30. Ｒ５が、例えば、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基、－ＯＨ、－ＯＰｇ１、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルコキシ基、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～４アルキル基、及びハロゲンより独立して選ばれる一つ又は二つの置換基で置換されていてもよい４～７員ヘテロシクリル基（例えば、ピペリジニル基又はテトラヒドロピラニル基）であり、ここで、Ｐｇ１が、酸素保護基である、請求項２８記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  31. Ｒ５が、例えば、窒素保護基（適用できる場合、例えば、ベンジル基又は置換されたベンジル基）、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基、－ＯＨ、－ＯＰｇ１、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルコキシ基、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～４アルキル基、及びハロゲンより独立して選ばれる一つ又は二つの置換基で置換されていてもよいピペリジニル基又はテトラヒドロピラニル基であり、ここで、Ｐｇ１が、酸素保護基である、請求項２８記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  32. Ｒ５が、例えば、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基、－ＯＨ、－ＯＰｇ１、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルコキシ基、－ＣＮ、及びハロゲンより独立して選ばれる一つ又は二つの置換基で置換されていてもよいフェニル基であり、ここで、Ｐｇ１が、酸素保護基である、請求項２８記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  33. Ｒ５が、以下：
    Figure 2022504706000127
    より選ばれる、請求項２８記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  34. Ｒ５が、以下：
    Figure 2022504706000128
    より選ばれる、請求項２８記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  35. Ｒ３が、水素である、請求項２８～３４のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  36. Ｒ３が、置換されていてもよいＣ１～４アルキル基である、請求項２８～３４のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  37. Ｒ３が、－ＯＨ、Ｏ－連結アミノ酸、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２及び－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ１０１より独立して選ばれる一つ又は複数の基で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基であり、ここで、Ｒ１０１が、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基、置換されていてもよいＣ１～６アルコキシ基、置換されていてもよい－Ｃ１～６アルキレン－ＣＯＯＨ、置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基、置換されていてもよい４～７員ヘテロシクリル基、置換されていてもよい５～１０員ヘテロアリール基、又は置換されていてもよいアリール基である、請求項３６記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  38. Ａが、Ｏ又はＣＨ２である、請求項２８～３７のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  39. Ａが、Ｓである、請求項２８～３７のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  40. Ａが、Ｏである、請求項２８～３７のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  41. ｎが、２又は３である、請求項２８～４０のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  42. Ｒ１００が、出現毎に、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、又はメチル基である、請求項２８～４１のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  43. Ｒ１００が、結合しているフェニル環と一緒になって以下：
    Figure 2022504706000129
    の１つを形成する、請求項２８～４１のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  44. Ｒ４が、それぞれ１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～６アルキル基又はＣ３～６シクロアルキル基である、請求項２８～４３のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  45. Ｒ４が、水素、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、メチル基、エチル基、シクロプロピル基、イソプロピル基、又はプロピル基である、請求項２８～４３のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  46. 式ＩＩＩ－１、ＩＩＩ－２、又はＩＩＩ－３の化合物、又はその薬学的に許容される塩：
    Figure 2022504706000130
    式中、
    Ｒ６が、水素又は窒素保護基であり、
    Ｒ７が、置換されていてもよいアルキル基、－ＣＯＯＨ又はそのエステル、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨ（Ｃ１～６アルキル基）、－ＣＯＮ（Ｃ１～６アルキル基）（Ｃ１～６アルキル基）、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいカルボシクリル基又は置換されていてもよいヘテロシクリル基であり、ここで、各々のＣ１～６アルキル基が、独立して、選択されかつ置換されていてもよく；
    Ａが、Ｏ、ＣＨ２、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２であり、
    Ｒ１００及びＲ１０２の各々が、出現毎に、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルコキシ基、シクロプロポキシ基又はシクロブトキシ基であり、
    ｎが、１、２、３又は４であり、
    価数が許容される場合、ｐが、０、１、２、３又は４であり、
    Ｒ４が、水素、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、置換されていてもよいＣ１～６アルキル基又は置換されていてもよいＣ３～６カルボシクリル基である。
  47. Ｒ７が、イソプロピル基、又は例えば、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基、－ＯＨ、－ＯＰｇ１、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルコキシ基、及びハロゲンより独立して選ばれる一つ又は二つの置換基で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基であり、ここで、Ｐｇ１が、酸素保護基である、請求項４６記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  48. Ｒ７が、ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨ（Ｃ１～４アルキル基）又は－ＣＯＮ（Ｃ１～４アルキル基）（Ｃ１～４アルキル基）であり、ここで、各々のＣ１～４アルキル基が、独立して選択され、かつ例えば、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基、－ＯＨ、－ＯＰｇ１、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルコキシ基、及びハロゲンより独立して選ばれる一つ又は二つの置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｐｇ１が、酸素保護基である、請求項４６記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  49. Ｒ７が、例えば、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基、－ＯＨ、－ＯＰｇ１、１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～４アルコキシ基、及びハロゲンより独立して選ばれる一つ又は二つの置換基で置換されていてもよい４～７員ヘテロシクリル基（例えば、ピペリジニル基又はテトラヒドロピラニル基）であり、ここで、Ｐｇ１が、酸素保護基である、請求項４６記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  50. Ｒ６が、水素である、請求項４６～４９のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  51. Ｒ６が、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル基又は－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～４アルキル基である、請求項４６～５０のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  52. Ａが、Ｏ又はＣＨ２である、請求項４６～５１のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  53. Ｐが、０である、請求項４６～５２のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  54. ｎが、２又は３である、請求項４６～５３のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  55. Ｒ１００が、出現毎に、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３又はメチル基である、請求項４６～５４のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  56. Ｒ１００が、結合しているフェニル環と一緒になって以下：
    Figure 2022504706000131
    の１つを形成する、請求項４６～５４のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  57. Ｒ４が、それぞれ１～３つのフッ素で置換されていてもよいＣ１～６アルキル基又はＣ３～６シクロアルキル基である、請求項４６～５６のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  58. Ｒ４が、水素、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、メチル基、エチル基、シクロプロピル基、イソプロピル基又はプロピル基である、請求項４６～５６のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  59. 化合物番号１～９９より選ばれる化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  60. 請求項１～５９のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、任意で薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
  61. それを必要とする対象において疾患又は障害を治療する方法であって、
    前記対象に、治療有効量の請求項１～５９のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又は請求項６０記載の医薬組成物を投与することを含み、
    前記疾患又は障害が、肥満症、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、非アルコール性脂肪性肝炎、脂肪肝、非アルコール性脂肪肝疾患、骨疾患、甲状腺軸改変、アテローム性動脈硬化、心血管疾患、頻脈、運動亢進症行動、甲状腺機能低下、甲状腺腫、注意欠陥多動障害、学習障害、精神遅滞、難聴、骨年齢の遅延、神経又は精神疾患、甲状腺癌、あるいはそれらの組み合わせである、方法。
  62. それを必要とする対象において肝臓疾患又は障害を治療する方法であって、
    前記対象に、治療有効量の請求項１～５９のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又は請求項６０記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
  63. 前記肝臓疾患又は障害が、非アルコール性脂肪性肝炎である、請求項６２記載の方法。
  64. 前記肝臓疾患又は障害が、非アルコール性脂肪肝疾患である、請求項６２記載の方法。
  65. それを必要とする対象において脂質疾患又は障害を治療する方法であって、
    前記対象に、治療有効量の請求項１～５９のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又は請求項６０記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
  66. 前記脂質疾患又は障害が、高脂血症及び／又は高コレステロール血症である、請求項６５記載の方法。
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