CN113248454B - 一种制备2-[苯基]-1,2,4-三嗪-3,5(2h,4h)-二酮类化合物的方法 - Google Patents

一种制备2-[苯基]-1,2,4-三嗪-3,5(2h,4h)-二酮类化合物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及兽药技术领域，具体涉及一种制备2‑[苯基]‑1,2,4‑三嗪‑3,5(2H,4H)‑二酮类化合物的方法，包括以下步骤：（1）以二氯乙酰氯和氨基甲酸乙酯为反应原料，加入缚酸剂和反应溶剂，加热经过保温反应、蒸馏、精馏处理，得到（2,2‑二氯乙酰基）氨基甲酸乙酯；（2）将结构式二所示的苯胺类化合物加入盐酸中,经重氮化试剂、还原试剂、酸析试剂处理后，再经过中和水洗得到结构式三所示的苯肼类化合物；（3）将苯肼类化合物、（2,2‑二氯乙酰基）氨基甲酸乙酯加入无水乙酸中，加入反应助剂，加热待反应结束后再经过蒸馏处理得到2‑[苯基]‑1,2,4‑三嗪‑3,5(2H,4H)‑二酮类化合物。利用该方法缩短了整体反应步骤，提高了经济效益、降低了三废排放量。

Description

一种制备2-[苯基]-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮类化合物 的方法
技术领域
本发明涉及兽药技术领域，具体涉及一种制备2-[苯基]-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮类化合物的方法。
背景技术
三嗪环类兽药沙咪珠利、地克珠利，其为高效低毒的广谱抗球虫药。临床可用于禽类球虫的防治。现有抗球虫药物如妥曲珠利、地克珠利、沙咪珠利等普遍具有较好的抗球虫性能，地克珠利具有较低的用药量、沙咪珠利具有较低的抗药性，使其在在禽类球虫的防治上有着广泛的使用。现有地克珠利、沙咪珠利三嗪环类的合成过程为苯胺类化合物在醋酸溶剂下加入二乙氧羰基丙二酰胺再滴加亚硝酸钠水溶液进行重氮后保温进行偶合、在醋酸钠条件下进行环合、加入盐酸进行水解、最后分离进行脱羧，加上环合剂制备共计六步反应，在地克珠利、沙咪珠利的1,2,4三嗪环常规合成过程中使用的环合剂二乙氧羰基丙二酰胺极易水解制备收率较低仅为50%，导致原料单耗较高，导致常规的条件下在重氮、偶合、环合过程中大量的中间体，最终导致产物纯度不高，收率较低，三嗪环合成过程中现有技术手段收率仅为40%，而且需要经过复杂的精制手段才能得到合格产品，不适合工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于：针对现有技术存在的不足，提供一种制备2-[苯基]-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮类化合物的方法，利用该方法缩短了整体反应步骤，提高了经济效益、降低三废排放量。
为了实现上述目的，本发明的技术方案是：
一种制备2-[苯基]-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮类化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
（1）以二氯乙酰氯和氨基甲酸乙酯为反应原料，加入缚酸剂和反应溶剂，加热经过保温反应、分离得到（2,2-二氯乙酰基）氨基甲酸乙酯（结构式一），
Figure 643994DEST_PATH_IMAGE001
（结构式一）；
（2）将苯胺类化合物（结构式二）加入盐酸中,经重氮化试剂、还原试剂、酸析试剂处理后，再经过中和水洗得到苯肼类化合物（结构式三），
Figure 843025DEST_PATH_IMAGE002
（结构式二），
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE003
（结构式三）；
（3）将步骤（2）中的苯肼类化合物、步骤（1）中的（2,2-二氯乙酰基）氨基甲酸乙酯加入无水乙酸中，加入反应助剂，加热待反应结束后再经过分离得到2-[苯基]-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮类化合物（结构式四），
Figure 153920DEST_PATH_IMAGE004
（结构式四）。
作为一种改进的技术方案，步骤（1）中二氯乙酰氯和氨基甲酸乙酯摩尔比为1:1.1-1.5。
作为一种改进的技术方案，步骤（1）中的缚酸剂为强碱弱酸盐，所述强碱弱酸盐包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾。
作为一种改进的技术方案，步骤（1）中反应温度为50-85℃。
作为一种改进的技术方案，步骤（2）中重氮化试剂为1.05当量、20wt%的亚硝酸钠水溶液；还原试剂为3.5当量、20wt%亚硫酸氢钠水溶液；酸析试剂为4当量、32wt%的盐酸水溶液。
作为一种改进的技术方案，步骤（3）中苯肼类化合物与（2,2-二氯乙酰基）氨基甲酸乙酯摩尔比为1:1.1-1.5。
作为一种改进的技术方案，步骤（3）中反应助剂为羧酸类的钠盐或钾盐。
作为一种优选的技术方案，步骤（3）中反应助剂为醋酸钠或醋酸钾。
作为一种改进的技术方案，步骤（3）中反应温度为50-110℃。
作为一种改进的技术方案，步骤（3）中结构式四中的R1代表对乙酰氨基苯氧基、R2代表氢、R3代表甲基，其商业化名称为沙咪珠利或者R1代表2-(4-氯苯基）乙腈基、R2代表氯、R3代表氯，其商业化名称为地克珠利。
本发明采用以上技术方案，与现有技术相比，具有以下优点：
采用本发明的工艺方法可以制备2-[苯基]-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮类抗球虫兽药，与现有的制备工艺相比较缩短了整体反应步骤，提高了经济效益、降低三废的排放量。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1-8是抗球虫兽药沙咪珠利的合成工艺，具体合成工艺路线见以下内容：
Figure DEST_PATH_IMAGE005
Figure 345867DEST_PATH_IMAGE006
Figure DEST_PATH_IMAGE007
实施例1
（1）在1000ml四口瓶中加入甲苯720g，加入二氯乙酰氯120g、0.3当量碳酸钠25.89g、使用蠕动泵精确滴加1.1当量熔融后的氨基甲酸乙酯79.79g，滴加0.5h，在65℃下保温，液相监控反应结束，反应结束分离得到（2,2-二氯乙酰基）氨基甲酸乙酯156.27g，收率93.20%，纯度97.13%；
（2）在10000ml四口瓶中加入N-（4-（4-氨基-2-甲基苯氧基）苯基）乙酰胺500g，加入盐酸2250g,降温至5-15℃，滴加1.05当量20wt%亚硝酸钠水溶液706.61g，0.5小时滴加结束后保温1h反应结束，在10000ml四口烧瓶内加入3.5当量20wt%亚硫酸氢钠水溶液3552.44g升温至90℃，将上述重氮化料液用蠕动泵1h内滴加至亚硫酸氢钠水溶液中，保温2h，还原反应结束，在95℃下继续向反应液中加入4.0当量32wt%盐酸水溶液889.60g，搅拌30分钟，降温至5-10℃，抽滤，水洗后得到N-（4-（4-肼基-2-甲基苯氧基）苯基）乙酰胺盐酸盐602.99g，收率97.56%，纯度97.98%；将上述盐酸盐加入四口瓶内，加入水238.46g，加热至50℃，滴加32wt%液碱143.38g，滴加结束继续搅拌30分钟，过滤水洗分离得到N-（4-（4-肼基-2-甲基苯氧基）苯基）乙酰胺516.41g，收率96.32%，纯度98.72%；
（3）将N-（4-（4-肼基-2-甲基苯氧基）苯基）乙酰胺50.65g、1.1当量（2,2-二氯乙酰基）氨基甲酸乙酯40.55g、0.2当量无水醋酸钠3.02g，加入250g醋酸，升温至110℃保温5h，反应结束后进行蒸馏，蒸至溶液为粘稠状时加入N-（4-（4-肼基-2-甲基苯氧基）苯基）乙酰胺重量4倍的水200g升温至50℃，打浆半小时，过滤得到沙咪珠利粗品，将上述粗品加入乙醇500g中升温全溶，活性炭吸附后降温至5-10℃重结晶，过滤烘干得到成品沙咪珠利成品41.62g，收率64.1%，纯度92.7%（干失: 0.2%; 灼残: 0.03%; 总杂: 0.57%; 溶残:3321ppm; 取本品适量，照X射线衍射法检查，在2θ2.8°、8.3°、11.1°、20.1°、22.15°处应有特征衍射峰: 符合），总杂超过0.5%，不符合沙咪珠利成品药标准。
实施例2
（1）在1000ml四口瓶中加入对二甲苯720g，加入二氯乙酰氯120g、0.55当量碳酸钠47.46g、使用蠕动泵精确滴加1.1当量熔融后的氨基甲酸乙酯79.79g，滴加0.5h，在65℃下保温，液相监控反应结束，反应结束分离得到（2,2-二氯乙酰基）氨基甲酸乙酯159.41g，纯度96.25%，收率94.21%；
（2）在10000ml四口瓶中加入N-（4-（4-氨基-2-甲基苯氧基）苯基）乙酰胺500g，加入盐酸2250g,降温至5-15℃，滴加1.05当量20wt%亚硝酸钠水溶液706.61g0.5小时，滴加结束后保温1h反应结束，在10000ml四口烧瓶内加入3.5当量20wt%亚硫酸氢钠水溶液3552.44g升温至90℃，将上述重氮化料液用蠕动泵1h内滴加至亚硫酸氢钠水溶液中，保温2h，还原反应结束，在95℃下继续向反应液中加入4.0当量32wt%盐酸水溶液889.60g，搅拌30分钟，降温至5-10℃，抽滤，水洗后得到N-（4-（4-肼基-2-甲基苯氧基）苯基）乙酰胺盐酸盐602.99g，收率97.56%，纯度97.98%；将上述盐酸盐加入四口瓶内，加入水238.46g，加热至50℃，滴加32wt%液碱143.38g，滴加结束继续搅拌30分钟，过滤水洗分离得到N-（4-（4-肼基-2-甲基苯氧基）苯基）乙酰胺516.41g，收率96.32%，纯度98.72%；
（3）将N-（4-（4-肼基-2-甲基苯氧基）苯基）乙酰胺50.65g、1.1当量（2,2-二氯乙酰基）氨基甲酸乙酯40.55g、0.7当量无水醋酸钠10.58g，加入250g醋酸，升温至110℃，保温5h，反应结束后进行蒸馏，蒸至溶液为粘稠状时加入N-（4-（4-肼基-2-甲基苯氧基）苯基）乙酰胺重量4倍的水200g升温至50℃，打浆半小时，过滤得到沙咪珠利粗品，将上述粗品加入乙醇500g中升温全溶，活性炭吸附后降温至5-10℃重结晶，过滤烘干得到成品沙咪珠利成品51.43g，收率79.2%，（干失: 0.13%; 灼残: 0.06%; 总杂: 0.53%; 溶残: 3480ppm; 取本品适量，照X射线衍射法检查，在2θ2.8°、8.3°、11.1°、20.1°、22.14°处应有特征衍射峰:符合），总杂超过0.5%，不符合沙咪珠利成品药标准。
实施例3
（1）在1000ml四口瓶中加入间二甲苯720g，加入二氯乙酰氯120g、0.55当量碳酸钠47.46g、使用蠕动泵精确滴加1.1当量熔融后的氨基甲酸乙酯79.79g，滴加0.5h，在65℃下保温，液相监控反应结束，反应结束分离得到（2,2-二氯乙酰基）氨基甲酸乙酯156.84g，纯度95.71%，收率92.17%；
（2）在10000ml四口瓶中加入N-（4-（4-氨基-2-甲基苯氧基）苯基）乙酰胺500g，加入盐酸2250g,降温至5-15℃，滴加1.05当量20wt%亚硝酸钠水溶液706.61g0.5小时，滴加结束后保温1h反应结束，在10000ml四口烧瓶内加入3.5当量20wt%亚硫酸氢钠水溶液3552.44g升温至90℃，将上述重氮化料液用蠕动泵1h内滴加至亚硫酸氢钠水溶液中，保温2h，还原反应结束，在95℃下继续向反应液中加入4.0当量32wt%盐酸水溶液889.60g，搅拌30分钟，降温至5-10℃，抽滤，水洗后得到N-（4-（4-肼基-2-甲基苯氧基）苯基）乙酰胺盐酸盐602.99g，收率97.56%，纯度97.98%；将上述盐酸盐加入四口瓶内，加入水238.46g，加热至50℃，滴加32wt%液碱143.38g，滴加结束继续搅拌30分钟，过滤水洗分离得到N-（4-（4-肼基-2-甲基苯氧基）苯基）乙酰胺516.41g，收率96.32%，纯度98.72%；
（3）将N-（4-（4-肼基-2-甲基苯氧基）苯基）乙酰胺50g、1.25当量（2,2-二氯乙酰基）氨基甲酸乙酯46.08g、1.1当量无水醋酸钠16.63g，加入250g醋酸，升温至110℃，保温5h，反应结束后进行蒸馏，蒸至溶液为粘稠状时加入N-（4-（4-肼基-2-甲基苯氧基）苯基）乙酰胺重量4倍的水200g升温至50℃，打浆半小时，过滤得到沙咪珠利粗品，将上述粗品加入乙醇500g中升温全溶，活性炭吸附后降温至5-10℃重结晶，过滤烘干得到成品沙咪珠利成品61.88g，收率95.30%，（干失: 0.11%; 灼残: 0.04%; 总杂: 0.32%; 溶残: 3741ppm; 取本品适量，照X射线衍射法检查，在2θ2.8°、8.3°、11.1°、20.1°、22.9°处应有特征衍射峰:符合。），符合沙咪珠利成品药标准。
实施例4
（1）在1000ml四口瓶中加入甲苯720g，加入二氯乙酰氯120g、0.55当量碳酸钠47.46g、使用蠕动泵精确滴加1.1当量熔融后的氨基甲酸乙酯79.79g，滴加0.5h，在65℃下保温，液相监控反应结束，反应结束分离得到（2,2-二氯乙酰基）氨基甲酸乙酯162.88g，纯度98.75%，收率98.76%；
（2）在10000ml四口瓶中加入N-（4-（4-氨基-2-甲基苯氧基）苯基）乙酰胺500g，加入盐酸2250g,降温至5-15℃，滴加1.05当量20wt%亚硝酸钠水溶液706.61g0.5小时，滴加结束后保温1h反应结束，在10000ml四口烧瓶内加入3.5当量20wt%亚硫酸氢钠水溶液3552.44g升温至90℃，将上述重氮化料液用蠕动泵1h内滴加至亚硫酸氢钠水溶液中，保温2h，还原反应结束，在95℃下继续向反应液中加入4.0当量32wt%盐酸水溶液889.60g，搅拌30分钟，降温至5-10℃，抽滤，水洗后得到N-（4-（4-肼基-2-甲基苯氧基）苯基）乙酰胺盐酸盐602.99g，收率97.56%，纯度97.98%；将上述盐酸盐加入四口瓶内，加入水238.46g，加热至50℃，滴加32wt%液碱143.38g，滴加结束继续搅拌30分钟，过滤水洗分离得到N-（4-（4-肼基-2-甲基苯氧基）苯基）乙酰胺516.41g，收率96.32%，纯度98.72%；
（3）将N-（4-（4-肼基-2-甲基苯氧基）苯基）乙酰胺50g、1.1当量（2,2-二氯乙酰基）氨基甲酸乙酯40.55g、1.1当量无水醋酸钠16.63g，加入250g醋酸，升温至110℃保温5h，反应结束后进行蒸馏，蒸至溶液为粘稠状时加入N-（4-（4-肼基-2-甲基苯氧基）苯基）乙酰胺重量4倍的水200g升温至50℃，打浆半小时，过滤得到沙咪珠利粗品，将上述粗品加入500g乙醇中升温全溶，活性炭吸附后降温至5-10℃重结晶，过滤烘干得到成品沙咪珠利成品62.10g，收率95.64%，（干失: 0.09%; 灼残: 0.02%; 总杂: 0.19%; 溶残: 3547ppm; 取本品适量，照X射线衍射法检查，在2θ2.8°、8.3°、11.1°、20.1°、22.8°处应有特征衍射峰: 符合），符合沙咪珠利成品药标准。
实施例5
（1）在1000ml四口瓶中加入甲苯720g，加入二氯乙酰氯120g、1.1当量碳酸氢钾89.67g、使用蠕动泵精确滴加1.1当量熔融后的氨基甲酸乙酯79.79g，滴加0.5h，在65℃下保温，液相监控反应结束，反应结束分离得到（2,2-二氯乙酰基）氨基甲酸乙酯142.99g，纯度99.57%，收率87.42%；
（2）在10000ml四口瓶中加入N-（4-（4-氨基-2-甲基苯氧基）苯基）乙酰胺500g，加入盐酸2250g,降温至5-15℃，滴加1.05当量20%亚硝酸钠水溶液706.61g0.5小时，滴加结束后保温1h反应结束，在10000ml四口烧瓶内加入3.5当量20wt%亚硫酸氢钠水溶液3552.44g升温至90℃，将上述重氮化料液用蠕动泵1h内滴加至亚硫酸氢钠水溶液中，保温2h，还原反应结束，在95℃下继续向反应液中加入4.0当量32wt%盐酸水溶液889.60g，搅拌30分钟，降温至5-10℃，抽滤，水洗后得到N-（4-（4-肼基-2-甲基苯氧基）苯基）乙酰胺盐酸盐602.99g，收率97.56%，纯度97.98%；将上述盐酸盐加入四口瓶内，加入水238.46g，加热至50℃，滴加32wt%液碱143.38g，滴加结束继续搅拌30分钟，过滤水洗分离得到N-（4-（4-肼基-2-甲基苯氧基）苯基）乙酰胺516.41g，收率96.32%，纯度98.72%；
（3）将N-（4-（4-肼基-2-甲基苯氧基）苯基）乙酰胺50g、1.1当量（2,2-二氯乙酰基）氨基甲酸乙酯40.55、1.1当量无水醋酸钠16.63g，加入250g醋酸，升温至80℃，保温5h，反应结束后进行蒸馏，蒸至溶液为粘稠状时加入N-（4-（4-肼基-2-甲基苯氧基）苯基）乙酰胺的重量4倍的水200g升温至50℃，打浆半小时，过滤得到沙咪珠利粗品，将上述粗品加入乙醇500g中升温全溶，活性炭吸附后降温至5-10℃重结晶，过滤烘干得到成品沙咪珠利成品56.69g，收率87.3%，（干失: 0.09%; 灼残: 0.032%; 总杂: 0.35%; 溶残: 3410ppm; 取本品适量，照X射线衍射法检查，在2θ2.8°、8.3°、11.1°、20.1°、22.12°处应有特征衍射峰: 符合），符合沙咪珠利成品药标准。
实施例6
（1）在1000ml四口瓶中加入苯720g，加入二氯乙酰氯120g、0.55当量碳酸钾61.89g、使用蠕动泵精确滴加1.1当量熔融后的氨基甲酸乙酯79.79g，滴加0.5h，在65℃下保温，液相监控反应结束，反应结束分离得到（2,2-二氯乙酰基）氨基甲酸乙酯155.43g，纯度97.56%，收率93.11%；
（2）在10000ml四口瓶中加入N-（4-（4-氨基-2-甲基苯氧基）苯基）乙酰胺500g，加入盐酸2250g,降温至5-15℃，滴加1.05当量20wt%亚硝酸钠水溶液706.61g0.5小时，滴加结束后保温1h反应结束，在10000ml四口烧瓶内加入3.5当量20wt%亚硫酸氢钠水溶液3552.44g升温至90℃，将上述重氮化料液用蠕动泵1h内滴加至亚硫酸氢钠水溶液中，保温2h，还原反应结束，在95℃下继续向反应液中加入4.0当量32wt%盐酸水溶液889.60g，搅拌30分钟，降温至5-10℃，抽滤，水洗后得到N-（4-（4-肼基-2-甲基苯氧基）苯基）乙酰胺盐酸盐602.99g，收率97.56%，纯度97.98%；将上述盐酸盐加入四口瓶内，加入水238.46g，加热至50℃，滴加32%液碱143.38g，滴加结束继续搅拌30分钟，过滤水洗分离得到N-（4-（4-肼基-2-甲基苯氧基）苯基）乙酰胺516.41g，收率96.32%，纯度98.72%；
（3）将N-（4-（4-肼基-2-甲基苯氧基）苯基）乙酰胺50g、1.1当量（2,2-二氯乙酰基）氨基甲酸乙酯40.55g、1.1当量无水醋酸钾19.89g，加入250g醋酸，升温至50℃，保温5h，反应结束后进行蒸馏，蒸至溶液为粘稠状时加入N-（4-（4-肼基-2-甲基苯氧基）苯基）乙酰胺重量4倍的水200g升温至50℃，打浆半小时，过滤得到沙咪珠利粗品，将上述粗品加入乙醇500g中升温全溶，活性炭吸附后降温至5-10℃重结晶，过滤烘干得到成品沙咪珠利61.95g，收率95.40%，（干失: 0.14%; 灼残: 0.04%; 总杂: 0.24%; 溶残: 3552ppm; 取本品适量，照X射线衍射法检查，在2θ2.8°、8.3°、11.1°、20.1°、22.13°处应有特征衍射峰: 符合。），符合沙咪珠利成品药标准。
实施例7
（1）在1000ml四口瓶中加入甲苯720g，加入二氯乙酰氯120g、0.55当量碳酸钠47.46g、使用蠕动泵精确滴加1.25当量熔融后的氨基甲酸乙酯90.67g，滴加0.5h，在65℃下保温，液相监控反应结束，反应结束分离得到（2,2-二氯乙酰基）氨基甲酸乙酯164.77g，纯度97.42%，收率98.56%；
（2）在10000ml四口瓶中加入N-（4-（4-氨基-2-甲基苯氧基）苯基）乙酰胺500g，加入盐酸2250g,降温至5-15℃，滴加1.05当量20wt%亚硝酸钠水溶液706.61g0.5小时，滴加结束后保温1h反应结束，在10000ml四口烧瓶内加入3.5当量20wt%亚硫酸氢钠水溶液3552.44g升温至90℃，将上述重氮化料液用蠕动泵1h内滴加至亚硫酸氢钠水溶液中，保温2h，还原反应结束，在95℃下继续向反应液中加入4.0当量32wt%盐酸水溶液889.60g，搅拌30分钟，降温至5-10℃，抽滤，水洗后得到N-（4-（4-肼基-2-甲基苯氧基）苯基）乙酰胺盐酸盐602.99g，收率97.56%，纯度97.98%；将上述盐酸盐加入四口瓶内，加入水238.46g，加热至50℃，滴加32wt%液碱143.38g，滴加结束继续搅拌30分钟，过滤水洗分离得到N-（4-（4-肼基-2-甲基苯氧基）苯基）乙酰胺516.41g，收率96.32%，纯度98.72%；
（3）将N-（4-（4-肼基-2-甲基苯氧基）苯基）乙酰胺50g、1.25当量（2,2-二氯乙酰基）氨基甲酸乙酯46.08g、1.1当量无水碳酸钠16.63g，加入250g醋酸，升温至110℃，保温5h，反应结束后进行蒸馏，蒸至溶液为粘稠状时，加入N-（4-（4-肼基-2-甲基苯氧基）苯基）乙酰胺重量4倍的水200g升温至50℃，打浆半小时，过滤得到沙咪珠利粗品，将上述粗品加入乙醇500g中升温全溶，活性炭吸附后降温至5-10℃重结晶，过滤烘干得到成品沙咪珠利成品52.73g，收率81.20%（干失: 0.17%; 灼残: 0.05%; 总杂: 0.37%; 溶残: 3482ppm;取本品适量，照X射线衍射法检查，在2θ2.8°、8.3°、11.1°、20.1°、22.11°处应有特征衍射峰: 符合），符合沙咪珠利成品药标准。
实施例8
（1）在1000ml四口瓶中加入甲苯720g，加入二氯乙酰氯120g、0.55当量碳酸钠47.46g、使用蠕动泵精确滴加1.5当量熔融后的氨基甲酸乙酯108.81g，滴加0.5h，在85℃下保温，液相监控反应结束，反应结束分离得到（2,2-二氯乙酰基）氨基甲酸乙酯166.21g，纯度96.90%，收率98.89%；
（2）在10000ml四口瓶中加入N-（4-（4-氨基-2-甲基苯氧基）苯基）乙酰胺500g，加入盐酸2250g,降温至5-15℃，滴加1.05当量20wt%亚硝酸钠水溶液706.61g0.5小时，滴加结束后保温1h反应结束，在10000ml四口烧瓶内加入3.5当量20wt%亚硫酸氢钠水溶液3552.44g升温至90℃，将上述重氮化料液用蠕动泵1h内滴加至亚硫酸氢钠水溶液中，保温2h，还原反应结束，在95℃下继续向反应液中加入4.0当量32wt%盐酸水溶液889.60g，搅拌30分钟，降温至5-10℃，抽滤，水洗后得到N-（4-（4-肼基-2-甲基苯氧基）苯基）乙酰胺盐酸盐602.99g，收率97.56%，纯度97.98%；将上述盐酸盐加入四口瓶内，加入水238.46g，加热至50℃，滴加32%液碱143.38g，滴加结束继续搅拌30分钟，过滤水洗分离得到N-（4-（4-肼基-2-甲基苯氧基）苯基）乙酰胺516.41g，收率96.32%，纯度98.72%；
（3）将N-（4-（4-肼基-2-甲基苯氧基）苯基）乙酰胺50.65g、1.5当量（2,2-二氯乙酰基）氨基甲酸乙酯55.29g、1.1当量无水醋酸钠16.63g，加入250g醋酸，升温至110℃，保温5h，反应结束后进行蒸馏，蒸至溶液为粘稠状时加入N-（4-（4-肼基-2-甲基苯氧基）苯基）乙酰胺重量4倍的水200g升温至50℃，打浆半小时，过滤得到沙咪珠利粗品，将上述粗品加入乙醇500g中升温全溶，活性炭吸附后降温至5-10℃重结晶，过滤烘干得到成品沙咪珠利成品62.79g，收率96.7%（干失: 0.14%; 灼残: 0.03%; 总杂: 0.21%; 溶残: 3547ppm; 取本品适量，照X射线衍射法检查，在2θ2.8°、8.3°、11.1°、20.1°、22.10°处应有特征衍射峰: 符合），符合沙咪珠利成品药标准。
实施例9-12为地克珠利的制备工艺，具体合成工艺路线见以下内容：
Figure 707710DEST_PATH_IMAGE008
Figure 795751DEST_PATH_IMAGE006
Figure DEST_PATH_IMAGE009
实施例9
（1）在1000ml四口瓶中加入甲苯720g，加入二氯乙酰氯120g、0.55当量碳酸钠47.46g、使用蠕动泵精确滴加1.1当量熔融后的氨基甲酸乙酯79.79g，滴加0.5h，在50℃下保温，液相监控反应结束，反应结束分离得到（2,2-二氯乙酰基）氨基甲酸乙酯162.93g，纯度98.87%，收率98.91%；
（2）在10000ml四口瓶中加入2-(4-氨基-2,6-二氯苯基)-2-(4-氯苯基)乙腈607.84g，加入盐酸2735.27g,降温至5-15℃，滴加1.05当量20wt%亚硝酸钠水溶液706.61g0.5小时，滴加结束后保温1h反应结束，在10000ml四口烧瓶内加入3.5当量20wt%亚硫酸氢钠水溶液3552.44g升温至90℃，将上述重氮化料液用蠕动泵1h内滴加至亚硫酸氢钠水溶液中，保温2h还原反应结束，在95℃下继续向反应液中加入4.0当量32wt%盐酸水溶液889.06g，搅拌30分钟，降温至5-10℃，抽滤，水洗后得到2-(4-氯苯基)-2-(2,6-二氯-4-肼基苯基)乙腈盐酸盐产物707.62g，收率98.42%，纯度98.51%；将上述盐酸盐加入四口瓶内，加入水2813.47g，加热至50℃，滴加32wt%液碱1433.81g，滴加结束继续搅拌30分钟，过滤水洗分离得到2-(4-氯苯基)-2-(2,6-二氯-4-肼基苯基)乙腈629.43g，收率96.41%，纯度97.59%；
（3）将2-(4-氯苯基)-2-(2,6-二氯-4-肼基苯基)乙腈61.68g、1.1当量（2,2-二氯乙酰基）氨基甲酸乙酯40.55g、1.1当量无水碳酸钠16.63g，加入308.4g醋酸，升温至110℃，保温5h，反应结束后进行蒸馏，蒸至溶液为粘稠状时加入2-(4-氯苯基)-2-(2,6-二氯-4-肼基苯基)乙腈重量4倍的水200g升温至50℃，打浆半小时，过滤得到地克珠利粗品，将上述粗品加入500g乙醇中升温全溶，活性炭吸附后降温至5-10℃重结晶，过滤烘干得到地克珠利成品71.09g，收率94.64%，干失:0.15%，灼残:0.03%;总杂:0.57%；溶残:2560ppm，符合地克珠利成品药标准。
实施例10
（1）在1000ml四口瓶中加入甲苯720g，加入二氯乙酰氯120g、0.55当量碳酸钠47.46g、使用蠕动泵精确滴加1.1当量熔融后的氨基甲酸乙酯79.79g，滴加0.5h，在65℃下保温，液相监控反应结束，反应结束分离得到（2,2-二氯乙酰基）氨基甲酸乙酯162.23g，纯度98.83%，收率98.45%；
（2）在10000ml四口瓶中加入2-(4-氨基-2,6-二氯苯基)-2-(4-氯苯基)乙腈607.84g，加入盐酸2735.27g,降温至5-15℃，滴加1.05当量20wt%亚硝酸钠水溶液706.61g0.5小时，滴加结束后保温1h反应结束，在10000ml四口烧瓶内加入3.5当量20wt%亚硫酸氢钠水溶液3552.44g升温至90℃，将上述重氮化料液用蠕动泵1h内滴加至亚硫酸氢钠水溶液中，保温2h，还原反应结束，在95℃下继续向反应液中加入4.0当量32wt%盐酸水溶液889.06g，搅拌30分钟，降温至5-10℃，抽滤，水洗后得到2-(4-氯苯基)-2-(2,6-二氯-4-肼基苯基)乙腈盐酸盐产物707.62g，收率98.42%，纯度98.51%；将上述盐酸盐加入四口瓶内，加入水2813.47g，加热至50℃，滴加32%液碱1433.81g，滴加结束继续搅拌30分钟，过滤水洗分离得到2-(4-氯苯基)-2-(2,6-二氯-4-肼基苯基)乙腈629.43g，收率96.41%，纯度97.59%；
（3）将2-(4-氯苯基)-2-(2,6-二氯-4-肼基苯基)乙腈61.68g、1.1当量（2,2-二氯乙酰基）氨基甲酸乙酯40.55g、1.1当量无水碳酸钠16.63g，加入308.4g醋酸，升温至80℃，保温5h，反应结束后进行蒸馏，蒸至溶液为粘稠状时加入2-(4-氯苯基)-2-(2,6-二氯-4-肼基苯基)乙腈重量4倍的水200g升温至50℃，打浆半小时，过滤得到地克珠利粗品，将上述粗品加入乙醇500g中升温全溶，活性炭吸附后降温至5-10℃重结晶，过滤烘干得到成品地克珠利成品71.09g，收率94.64%，干失:0.15%，灼残:0.03%;总杂:0.57%;溶残:2560ppm，符合地克珠利成品药标准。
实施例11
（1）在1000ml四口瓶中加入甲苯720g，加入二氯乙酰氯120g、0.55当量碳酸钠47.46g、使用蠕动泵精确滴加1.1当量熔融后的氨基甲酸乙酯79.79g，滴加0.5h，在65℃下保温，液相监控反应结束，反应结束分离得到（2,2-二氯乙酰基）氨基甲酸乙酯162.23g，纯度98.83%，收率98.45%；
（2）在10000ml四口瓶中加入2-(4-氨基-2,6-二氯苯基)-2-(4-氯苯基)乙腈607.84g，加入盐酸2735.27g,降温至5-15℃，滴加1.05当量20wt%亚硝酸钠水溶液706.61g0.5小时，滴加结束后保温1h反应结束，在10000ml四口烧瓶内加入3.5当量20wt%亚硫酸氢钠水溶液3552.44g升温至90℃，将上述重氮化料液用蠕动泵1h内滴加至亚硫酸氢钠水溶液中，保温2h，还原反应结束，在95℃下继续向反应液中加入4.0当量32wt%盐酸水溶液889.06g，搅拌30分钟，降温至5-10℃，抽滤，水洗后得到2-(4-氯苯基)-2-(2,6-二氯-4-肼基苯基)乙腈盐酸盐产物707.62g，收率98.42%，纯度98.51%；将上述盐酸盐加入四口瓶内，加入水2813.47g，加热至50℃，滴加32%液碱1433.81g，滴加结束继续搅拌30分钟，过滤水洗分离得到2-(4-氯苯基)-2-(2,6-二氯-4-肼基苯基)乙腈629.43g，收率96.41%，纯度97.59%；
（3）将2-(4-氯苯基)-2-(2,6-二氯-4-肼基苯基)乙腈61.68g、1.25当量（2,2-二氯乙酰基）氨基甲酸乙酯46.08g、1.1当量无水碳酸钠16.63g，加入308.4g醋酸，升温至110℃，保温5h，反应结束后进行蒸馏，蒸至溶液为粘稠状时加入2-(4-氯苯基)-2-(2,6-二氯-4-肼基苯基)乙腈重量4倍的水200g升温至50℃，打浆半小时，过滤得到地克珠利粗品，将上述粗品加入乙醇500g中升温全溶，活性炭吸附后降温至5-10℃重结晶，过滤烘干得到成品地克珠利成品71.68g，收率95.42%，干失:0.05%，灼残:0.03%;总杂:0.35%;溶残:3141ppm;符合地克珠利成品药标准。
实施例12
（1）在1000ml四口瓶中加入甲苯720g，加入二氯乙酰氯120g、0.55当量碳酸钠47.46g、使用蠕动泵精确滴加1.1当量熔融后的氨基甲酸乙酯79.79g，滴加0.5h，在80℃下保温，液相监控反应结束，反应结束分离得到（2,2-二氯乙酰基）氨基甲酸乙酯162.23g，纯度98.83%，收率98.45%；
（2）在10000ml四口瓶中加入2-(4-氨基-2,6-二氯苯基)-2-(4-氯苯基)乙腈607.84g，加入盐酸2735.27g,降温至5-15℃，滴加1.05当量20wt%亚硝酸钠水溶液706.61g0.5小时，滴加结束后保温1h反应结束，在10000ml四口烧瓶内加入3.5当量20wt%亚硫酸氢钠水溶液3552.44g升温至90℃，将上述重氮化料液用蠕动泵1h内滴加至亚硫酸氢钠水溶液中，保温2h，还原反应结束，在95℃下继续向反应液中加入4.0当量32wt%盐酸水溶液889.06g，搅拌30分钟，降温至5-10℃，抽滤，水洗后得到2-(4-氯苯基)-2-(2,6-二氯-4-肼基苯基)乙腈盐酸盐产物707.62g，收率98.42%，纯度98.51%；将上述盐酸盐加入四口瓶内，加入水2813.47g，加热至50℃，滴加32%液碱1433.81g，滴加结束继续搅拌30分钟，过滤水洗分离得到2-(4-氯苯基)-2-(2,6-二氯-4-肼基苯基)乙腈629.43g，收率96.41%，纯度97.59%；
（3）将2-（4-氯苯基）-2-（2,6-二氯-4-肼基苯基）乙腈61.68g、1.5当量（2,2-二氯乙酰基）氨基甲酸乙酯55.29g、1.1当量无水碳酸钠16.63g，加入308.4g醋酸，升温至110℃，保温5h，反应结束后进行蒸馏，蒸至溶液为粘稠状时加2-（4-氯苯基）-2-（2,6-二氯-4-肼基苯基）乙腈重量4倍的水200g，升温至50℃打浆半小时，过滤得到地克珠利粗品，将上述粗品加入乙醇500g中升温全溶，活性炭吸附后降温至5-10℃重结晶，过滤烘干得到成品地克珠利成品71.89g，收率95.70%，干失:0.10%，灼残:0.03%;总杂:0.24%;溶残:3347ppm；符合地克珠利成品药标准。
本专利不局限于上述具体的实施方式，本领域的普通技术人员从上述构思出发，不经过创造性的劳动，所作出的种种变换，均落在本专利的保护范围之内。

Claims (3)

1.一种制备2-[苯基]-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮类化合物的方法，其特征在于所述方法包括以下步骤：
（1）以二氯乙酰氯和氨基甲酸乙酯为反应原料，加入缚酸剂和反应溶剂，加热反应温度为50-85℃经过保温反应、分离得到结构式一所示的（2,2-二氯乙酰基）氨基甲酸乙酯；所述缚酸剂选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾；
Figure DEST_PATH_IMAGE001
（结构式一）；
（2）将结构式二所示的苯胺类化合物加入盐酸中,经重氮化试剂、还原试剂、酸析试剂处理后，再经过中和水洗得到结构式三所示的苯肼类化合物；所述重氮化试剂为1.05当量、20wt%的亚硝酸钠水溶液；还原试剂为3.5当量、20wt%亚硫酸氢钠水溶液；酸析试剂为4当量、32wt%的盐酸水溶液；
Figure DEST_PATH_IMAGE002
（结构式二），
Figure DEST_PATH_IMAGE003
（结构式三）；
（3）将步骤（2）中的苯肼类化合物、步骤（1）中的（2,2-二氯乙酰基）氨基甲酸乙酯加入无水乙酸中，加入反应助剂，加热反应温度为50-110℃，待反应结束后再经过蒸馏处理得到结构式四所示的2-[苯基]-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮类化合物，苯肼类化合物与（2,2-二氯乙酰基）氨基甲酸乙酯摩尔比为1:1.1-1.5；反应助剂为羧酸类的钠盐或钾盐；所述结构式四中的R1代表对乙酰氨基苯氧基、R2代表氢、R3代表甲基或者R1代表2-(4-氯苯基）乙腈基、R2代表氯、R3代表氯；
Figure DEST_PATH_IMAGE004
（结构式四）。
2.根据权利要求1所述的一种制备2-[苯基]-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮类化合物的方法，其特征在于：步骤（1）中二氯乙酰氯和氨基甲酸乙酯摩尔比为1:1.1-1.5。
3.根据权利要求1所述的一种制备2-[苯基]-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮类化合物的方法，其特征在于：步骤（3）中反应助剂为醋酸钠或醋酸钾。
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