CN104447597A - 一种地克珠利的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种兽药地克珠利的制备方法。文献报道地克珠利的合成是以2，6-二氯对硝基苯胺或是3，4，5-三氯硝基苯为起始原料，经过重氮化、取代、还原等反应制得共同中间体3。现有工艺步骤较多，整体收率不高，使得地克珠利原料及其制剂价格居高不下。本发明提供了一种地克珠利的合成工艺，具体的说是中间体3与亚硝酸钠反应经过还原制得中间体4，经过环合、扩环即可获得产品，路线中不使用柱层析手段，该工艺缩短了反应步骤，适合工业化生产。
Description
技术领域：本发明涉及一种兽药地克珠利的制备方法，属于化学合成技术领域。
背景技术：地克珠利是由比利时杨森开发的非离子型抗球虫药，于1992年在欧洲上市。鸡球虫是造成养殖业重大损失疾病之一。球虫是在全世界分布的一种寄生虫，据统计每年因为球虫病造成的损失达到22多亿美元。地克珠利是新一代化学合成的抗球虫药，与传统药物相比具有高效、广谱、安全、无残留、稳定等优点，被认为是目前世界上最新、效果最好的抗球虫药之一。
由于地克珠利抗球虫的优越性能，已经引起国内外的关注，但是国内外报道的合成路线步骤较多，有些物料难以获得，整体收率不高，并且国外报道的路线经过两步柱层析，工业上难以实现，成本较高，使得地克珠利原料及其制剂价格居高不下。因此，如果能开发出一条工业上简单易行、收率高、成本低的路线，不仅会获得显著的经济利益，还具有重要社会意义。
文献报道地克珠利的合成是以2，6-二氯对硝基苯胺(物料1)或是3，4，5-三氯硝基苯(物料2)为起始原料，经过重氮化、取代、还原等反应制得共同中间体3。国内、外工艺的主要区别在中间体3以后的步骤中。
国外报道路线中间体3经过重氮化后与氰乙酰胺基甲酸乙酯偶合，柱层析得到6a，在乙酸、乙酸钠存在下回流环合得到7a，经过水解后，高温脱羧经过柱层析制得最终产品，总体收率30％左右。该合成工艺有两步涉及柱层析操作，不适合工业大生产；同时，中间体氰乙酰氨基乙酸甲酯不易获得，自己制备需要使用高毒、高腐蚀性的氰乙酸，安全性存在隐患，三废处理压力变大。
国外报道路线为：
国内曹炜等人报道路线是中间体3通过重氮化、偶合、环合、水解、脱羧、精制等步骤制得终产品，步骤较长，而且通过一次精制很难获得合格产品，而且颜色一般较深。
国内报道文献
提供一种简单、可行的工艺是兽药合成技术人员应该做的工作。
技术方案：
本发明的目的是提供一种地克珠利的合成工艺，缩短制备周期，降低制作成本。
本申请人经过无数次的工艺研究，开发了一种地克珠利的合成工艺，具体的说是中间体3与亚硝酸钠反应经过还原制得中间体4，经过环合、扩环即可获得产品，路线中不使用柱层析手段，所使用原料廉价易得，步骤缩短，而且后两步反应经过验证可以通过“一锅法”进行，不仅简化操作，还减少溶剂使用，降低环保压力，而且提高收率，总收率为45％左右，与之前文献报道的30％左右收率大幅度提高，极大节省了成本；所得到的产品不需要进一步精制即可质量合格，使得路线简化易行，操作简单，经济环保，是一条工业化易行的路线。
本发明的目的可以通过以下技术方案实现：以2，6-二氯-4-硝基苯胺为起始原料，依次经过重氮化、偶合、加成、还原、肼化、关环、扩环反应工序得到产品，其工艺特点是重氮化偶合在硫酸存在下不经过分离一锅法制备得到固体；以此固体与对氯氰苄在碱性水溶液条件下加成反应，经过酸化、萃取、浓缩得到固体；将加成产物直接还原，使用还原剂一般为保险粉，经过冷却析晶、抽滤得到白色固体；还原所得到的固体在酸性水溶液条件下与亚硝酸钠反应后，滴加氯化亚锡酸性液反应，经过调碱析出固体，抽滤得到肼化产物；关环反应是肼化产物与丙酮、氰酸钠反应制得中间体不经分离直接与乙醛酸反应，冷却析晶、抽滤得到产品地克珠利。
本发明具体的技术方案是：
第一步3，4，5-三氯硝基苯(中间体1)的制备。
1、制备2，6-二氯-4-硝基苯胺重氮化盐溶液
98％浓硫酸中，加入亚硝酸钠溶解后加入2，6-二氯-4-硝基苯胺，滴加冰乙酸，搅拌得2，6-二氯-4-硝基苯胺重氮化盐溶液。具体的反应式为：
2、制备3，4，5-三氯硝基苯(中间体1)
在另一反应瓶中加入氯化亚铜，37％浓盐酸，滴加上述重氮盐溶液，得3，4，5-三氯硝基苯(中间体1)。具体的反应式为：
第二步2，6-二氯-(4-氯苯基)-4-硝基苯乙腈(中间体2)的制备。
在50％的氢氧化钠溶液中，加入四丁基溴化铵，3，4，5-三氯硝基苯和四氢呋喃，滴加对氯氰苄和四氢呋喃的混合液，得2，6-二氯-(4-氯苯基)-4-硝基苯乙腈(中间体2)。
具体的反应式为：
第三步4-氨基-2，6-二氯-(4-氯苯基)苯乙腈(中间体3)的制备。
以甲苯为溶剂，加入2，6-二氯-(4-氯苯基)-4-硝基苯乙腈、20％氢氧化钠水溶液，分批加入保险粉，反应结束，得4-氨基-2，6-二氯-(4-氯苯基)苯乙腈(中间体3)。
具体的反应式为：
第四步4-(4-氯氰苄基)-3，5-二氯苯肼(中间体4)的制备。
将中间体3加到37％盐酸溶液中，降温至0-5℃，分批加入亚硝酸钠固体，搅拌0.5h-1h后，将氯化亚锡的浓盐酸溶液滴入反应液中，控温低于5℃，搅拌反应0.5h-1h，调节溶液PH在6-9之间，析出的晶体即为4-(4-氯氰苄基)-3，5-二氯苯肼(中间体4)。
具体的反应式为：
本步骤优选的技术方案是，PH在6-7之间.
第五步地克珠利的制备。
中间体4加到丙酮中，搅拌溶解后加入氰酸钠加热回流约4h，降温至室温，得到中间体5反应液；直接向该反应液中加入冰醋酸升温至内温90-105℃，滴加乙醛酸，反应约4h，降温至室温，加入一定量的醇，如正丁醇、异丙醇等，搅拌析晶，抽滤，水洗得白色固体地克珠利。
具体的反应式为：
本步骤优选的技术方案是，中间体4与氰酸钠的配料质量比为10∶2.5-4，；冰醋酸与乙醛酸的配料质量比为25∶0.8-1.5。
本步骤优选的技术方案是，中间体4与氰酸钠的配料质量比为10∶3，；冰醋酸与乙醛酸的配料质量比为25∶1。
本步骤优选的技术方案是，向反应液中加入冰醋酸升温至内温95-100℃，分批加入乙醛酸.
本发明地克珠利工艺中特点(1)制得关键中间体4为新化合物，不使用氰乙酰氨基乙酸甲酯这个不易获得的原料参与反应(2)通过中间体4制备中间体五以及最终制备地克珠利避免反应用柱层析等分离手段，通过适合工业化生产的手段即可分离纯化；(3)由中间体4制备地克珠利过程中不需分理处中间体五直接“一锅法”制备出合格的产品，操作简便，减少溶剂使用，使得三废处理变得容易，降低成本。(4)本路线总体收率45％左右，与文献报道的30％收率相比大幅度提高。
实施例
实施例1、3，4，5-三氯硝基苯(中间体1)的制备：
20℃将98％浓硫酸96g加至反应瓶中，搅拌加入亚硝酸钠7.2g，升温至70℃，亚硝酸钠全部溶解后，然后冷却至50℃；一次性加入2，6-二氯-4-硝基苯胺20g，保温反应1h后，冷却温度至5℃，滴加冰乙酸27.3g，滴完后保温搅拌1h，得2，6-二氯-4-硝基苯胺重氮化盐溶液。
在另一反应瓶中加入氯化亚铜18g，浓盐酸7.14g；快速搅拌下缓慢滴加上述重氮盐溶液，温度维持15℃以下；滴加完毕后保温反应1h，然后升温至70℃反应1h；反应完毕，冷却至室温，将反应液倒至2L反应瓶中，搅拌下加水60g，0.5h后抽滤，得3，4，5-三氯硝基苯黄色固体，干燥称重21.5g，收率：98.5％，HPLC：98.3％
实施例2、2，6-二氯-(4-氯苯基)-4-硝基苯乙腈(中间体2)的制备
在反应瓶中加入水10g和氢氧化钠10g配制浓度为50％的碱液，加入四丁基溴化铵0.4g，3，4，5-三氯硝基苯32g和四氢呋喃14.2g，搅拌0.5h，滴加对氯氰苄23g和四氢呋喃46g的混合液，滴毕60℃保温搅拌8h，冷却至40℃，加入水80g，滴加浓盐酸约32g，使PH＝1-2，滴毕，二氯甲烷(20ml×3)萃取，合并有机相，减压除去二氯甲烷，干燥，得2，6-二氯-(4-氯苯基)-4-硝基苯乙腈黄色固体45.0g，收率：93.0％，HPLC：97.2％
实施例3、4-氨基-2，6-二氯-(4-氯苯基)苯乙腈(中间体3)的制备
将甲苯100g和2，6-二氯-(4-氯苯基)-4-硝基苯乙腈20g加入反应瓶中，搅拌溶解后加入20％氢氧化钠水溶液50g，分批缓慢加入保险粉30.7g，升温至回流，反应6h，停止搅拌，静止0.5h后趁热抽滤，滤液冷却至20℃，得4-氨基-2，6-二氯-(4-氯苯基)苯乙腈白色针状晶体14.7g，收率：80.7％，HPLC：97.1％
实施例4、4-(4-氯氰苄基)-3，5-二氯苯肼(中间体4)的制备
将中间体(3)40g悬浮于200g浓盐酸中，搅拌30min，冰浴冷至0～5℃，缓慢分批加入亚硝酸钠固体10.4g，加毕继续反应30min。缓慢将58g/58ml氯化亚锡/浓盐酸滴入反应液中，控内温不超过5℃，滴毕继续反应30min。将反应液倾入800ml冰水中，20％氢氧化钠水溶液调PH＝6-7之间，析出白色固体，抽滤，干燥得4-(4-氯氰苄基)-3，5-二氯苯肼白色固体33.4g，收率：76.3％，HPLC：99.4％
实施例5、地克珠利的制备
将20g中间体4加入到100ml丙酮中，搅拌溶解后加入5g氰酸钠，搅拌加热至回流反应4小时，冷却至室温，向反应瓶中加入200g冰醋酸，加热到内浴90-95℃，搅拌1小时，在搅拌下分3次加入6.4g乙醛酸，滴毕升温至回流反应4h。反应毕，向反应液滴加30ml正丁醇，搅拌下室温下冷却析晶，抽滤干燥，得地克珠利白色固体21.3g，熔点：291℃-292℃，收率：85.1％，含量：99.2％
实施例6、地克珠利的制备
将40g中间体4加入到180ml丙酮中，搅拌溶解后加入16g氰酸钠，搅拌加热至回流反应4小时，冷却至室温，向反应瓶中加入400g冰醋酸，加热到内浴95-100℃，搅拌1小时，在搅拌下分8次加入24g乙醛酸，滴毕升温至回流反应4h。反应毕，向反应液滴加60ml异丙醇，搅拌下室温下冷却析晶，抽滤干燥，得地克珠利白色固体44.8g，熔点：291℃-292℃，收率：89.8％，含量：99.7％
实施例7、地克珠利的制备
将40g中间体4加入到180ml丙酮中，搅拌溶解后加入12g氰酸钠，搅拌加热至回流反应4小时，冷却至室温，向反应瓶中加入400g冰醋酸，加热到内浴100-105℃，搅拌1小时，在搅拌下分4次加入16.0g乙醛酸，滴毕升温至回流反应4h。反应毕，向反应液滴加70ml叔丁醇，搅拌下室温下冷却析晶，抽滤干燥，得地克珠利白色固体43.0g，熔点：291℃-292℃，收率：86.2％，含量：99.4％。
Claims (5)
1.一种地克珠利的制备方法，其特征在于，
第一步98％浓硫酸中，加入亚硝酸钠溶解后加入2，6-二氯-4-硝基苯胺，滴加冰乙酸，搅拌制备2，6-二氯-4-硝基苯胺重氮化盐溶液，具体的反应式为：
在另一反应瓶中加入氯化亚铜，37％浓盐酸，滴加上述重氮盐溶液，制备3，4，5-三氯硝基苯，即中间体1，具体的反应式为：
第二步在50％的氢氧化钠溶液中，加入四丁基溴化铵，3，4，5-三氯硝基苯和四氢呋喃，滴加对氯氰苄和四氢呋喃的混合液，制备2，6-二氯-(4-氯苯基)-4-硝基苯乙腈，即中间体2，具体的反应式为：
第三步以甲苯为溶剂，加入2，6-二氯-(4-氯苯基)-4-硝基苯乙腈、20％氢氧化钠水溶液，分批加入保险粉，制备4-氨基-2，6-二氯-(4-氯苯基)苯乙腈，即中间体3，具体的反应式为：
第四步将中间体3加到37％盐酸溶液中，降温至0-5℃，分批加入亚硝酸钠固体，搅拌0.5h-1h后，将氯化亚锡的浓盐酸溶液滴入反应液中，控温低于5℃，搅拌反应0.5h-1h，调节溶液PH在6-9之间，制备4-(4-氯氰苄基)-3，5-二氯苯肼，即中间体4，具体的反应式为：
第五步中间体4加到丙酮中，搅拌溶解后加入氰酸钠加热回流约4h，降温至室温，得到中间体5反应液；直接向该反应液中加入冰醋酸升温至内温90-105℃，滴加乙醛酸，反应约4h，降温至室温，加入一定量的醇，搅拌析晶，抽滤，水洗得白色固体地克珠利，具体的反应式为：
本步骤所述醇为正丁醇、异丙醇等。
2.权利要求1所述制备方法，其特征在于，第四步PH在6-7之间。
3.权利要求1所述制备方法，其特征在于，第五步中间体4与氰酸钠的配料质量比为10∶2.5-4，；冰醋酸与乙醛酸的配料质量比为25∶0.8-1.5。
4.权利要求1所述制备方法，其特征在于，第五步中间体4与氰酸钠的配料质量比为10∶3，；冰醋酸与乙醛酸的配料质量比为25∶1。
5.权利要求1所述制备方法，其特征在于，第五步向反应液中加入冰醋酸升温至内温95-100℃，分批加入乙醛酸。
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