CN111517991A - 一种地克珠利杂质a的制备方法 - Google Patents

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苏文杰
王学成
张峥
张建峰
刘祥宜
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Inner Mongolia Qihui Chemical Co ltd
Lianyungang Yahui Pharmachem Co ltd
Changzhou Yabang Qh Pharmachem Co ltd
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Inner Mongolia Qihui Chemical Co ltd
Lianyungang Yahui Pharmachem Co ltd
Changzhou Yabang Qh Pharmachem Co ltd
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Abstract

本发明公开了一种地克珠利杂质A的制备方法。在极性溶剂中，在酸催化下，以地克珠利中间体(3‑丁氧羰基氨基‑3‑氧代丙酰基)‑氨基甲酸丁酯或(3‑乙氧羰基氨基‑3‑氧代丙酰基)‑氨基甲酸乙酯(化合物Ⅰ)为起始原料，经过与亚硝酸钠进行缩合反应、脱色、结晶、干燥工序得到地克珠利杂质A。该合成路线简短，起始原料易得，反应条件温和，操作简便，不需要柱层析即可得到上述的杂质，所制备的杂质纯度可达到99.5％以上，可作为对照品用于质量研究。

Description

一种地克珠利杂质A的制备方法
技术领域
本发明属于化学或药物化学领域，具体涉及一种地克珠利杂质A的制备方法。
背景技术
地克珠利(diclazuril，CAS:101831-37-2)最早是由比利时杨森公司开发的一代非离子型抗球虫药，于1992年首先投放欧洲市场，代号R-64433，化学名为2,6-二氯-2-(4-氯苯)-4-(4,5-二氢-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2(3H)-基)苯乙腈，英文名为2,6-dichloro-alpha-(4-chlorophenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3h)-yl)benzeneacetonitrile，属三嗪苯乙腈化合物，为新型、高效、低毒抗球虫药，广泛用于鸡球虫病。
近期，在已上市的缬沙坦原料药中发现存在检出微量的N-亚硝基二甲胺(NDMA)和N-亚硝基二乙胺(NDEA)杂质的风险。根据世界卫生组织国际癌症研究机构致癌物清单，NDMA和NDEA均属于2A类致癌物质，即对人类致癌性证据有限，但对实验动物致癌性证据充分的物质。同时，亚硝胺类化合物属于ICH M7指南中明确提出的具有较高致癌性的物质，因此该类化合物应在药品中予以严格控制。
而地克珠利制备过程中耦合反应时，反应方程式如下：
Figure BDA0002464837940000011
Figure BDA0002464837940000021
中间体(3-丁氧羰基氨基-3-氧代丙酰基)-氨基甲酸丁酯或(3-乙氧羰基氨基-3-氧代丙酰基)-氨基甲酸乙酯和亚硝酸钠会生成潜在的亚硝胺杂质A(化合物Ⅱ),化学式如下：
Figure BDA0002464837940000022
其中，R1＝乙基或正丁基
进行亚硝胺杂质的检测方法开发和质量研究需要提供亚硝胺杂质A对照品,目前我国尚未发现有制备地克珠利杂质A的文献。本发明的研制，填补了此类检测领域的空白，对于地克珠利亚硝胺杂质的定量及定性分析提供了对照品，提高了地克珠利的质量标准，从而为地克珠利安全用药提供了指导，提高了地克珠利的质量及用药安全。
发明内容
本发明的目的在于提供一种合成路线简短，起始原料易得，反应条件温和，操作简便，不需要柱层析即可得到上述的杂质，所制备的杂质纯度可达到99％以上，可作为对照品用于质量研究的地克珠利杂质A的制备方法，具体技术方案如下：
一种地克珠利杂质A的制备方法，其特征在于，经由下述化学反应方程式制备：
Figure BDA0002464837940000031
其中，R1＝乙基或正丁基
上述反应方程式具体制备步骤如下：
(1)缩合：将极性溶剂、酸催化剂、地克珠利中间体(化合物Ⅰ)按照比例加入烧瓶中，升温至溶解，向烧瓶中加入一定量的亚硝酸钠水溶液，继续保温搅拌；
(2)脱色、结晶：向上一步缩合反应液中加入一定量的活性炭，保温脱色，抽滤，向滤液中滴加一定量溶解性差的溶剂，滴加时间为1-2小时，抽滤，干燥得到地克珠利杂质A(化合物Ⅱ)。
所述的反应步骤(1)中，地克珠利中间体为(3-丁氧羰基氨基-3-氧代丙酰基)-氨基甲酸丁酯或(3-乙氧羰基氨基-3-氧代丙酰基)-氨基甲酸乙酯中的一种；所述的极性溶剂为二氧六环、二甲亚砜、乙腈、四氢呋喃、丙酮中的至少一种，优选为二氧六环、二甲亚砜中的至少一种，用量为地克珠利中间体重量的3-10倍，优选为5-8倍；所述的酸催化为甲酸、乙酸、丙酸、磷酸、硫酸、盐酸、三氟乙酸中的至少一种，用量为地克珠利中间体重量的0.2-0.9倍；所述的升温溶解温度为25-40℃；所述的亚硝酸钠水溶液的浓度为20-50％，优选为30-35％，亚硝酸钠与地克珠利中间体的投料摩尔比为1.5-4.0：1，优选为2.8-4.0：1；所述的保温搅拌反应时间为12-20小时。
所述的反应步骤(2)中，活性炭用量为地克珠利中间体重量的3-8％。所述的保温脱色温度为25-40℃，脱色时间为0.5-1小时；所述的溶解性差的溶剂为异丙醇，正丙醇，乙醇，甲醇，水中的至少一种，溶解性差的溶剂用量为地克珠利中间体重量的10-16倍；所述的干燥温度为50-80℃，干燥时间为12-16小时。
本发明的有益效果在于：
1)本发明提供的地克珠利杂质A的制备方法合成路线简短，起始原料易得，反应条件温和，操作简便。
2)根据本发明提供的制备方法，制备出的地克珠利杂质A不需要柱层析或制备色谱即可得到上述的杂质，所制备的杂质纯度可达到99.5％以上，可作为对照品用于质量研究。
附图说明
图1为地克珠利杂质A质谱谱图
图2为地克珠利杂质A核磁氢谱谱图
图3为地克珠利杂质A核磁碳谱谱图
具体实施方式
下述通过具体的实施例，对本发明做详细的描述，以下实施例用于解释本发明，而不是对本发明的限制。
实施例1
(1)缩合：在250mL四口瓶中加入(3-丁氧羰基氨基-3-氧代丙酰基)-氨基甲酸丁酯20g(66mmol)，二氧六环140g，甲酸13.6g，升温至30℃，搅拌溶清后，加入配制好的18.1g亚硝酸钠(262mmol)/36.2g水的溶液，于30℃下搅拌反应15小时。
(2)脱色、结晶：向上一步缩合反应液中加入活性炭1.0g，搅拌脱色0.5小时，抽滤，滤液转移至500mL四口瓶中，于30℃下滴加水200g，滴加时间1.5小时，抽滤，湿品于50℃干燥16小时，得到类白色地克珠利杂质A干品18.3g，收率为83.5％。HPLC检测含量为99.6％。
[M+1]＝332.15(详见图1)
1HNMR(DMSO)δ：0.96(t,6H),1.28-1.38(m,4H),1.50-1.59(m,4H),4.04-4.11(t,4H),10.32(S,1H),11.45、12.72(S,2H)。(详见图2)
实施例2
(1)缩合：在250mL四口瓶中加入(3-丁氧羰基氨基-3-氧代丙酰基)-氨基甲酸丁酯20g(66mmol)，二甲亚砜100g，硫酸8.0g，加热至35℃，搅拌溶清后，加入配制好的13.7g亚硝酸钠(198mmol)/36.2g水的溶液，于35℃下搅拌反应20小时；
(2)脱色、结晶：向上一步缩合反应液中加入活性炭1.5g，搅拌脱色1小时，抽滤，滤液转移至500mL四口瓶中，于35℃下滴加甲醇250g，滴加时间1小时，抽滤，湿品于80℃干燥12小时，得到类白色地克珠利杂质A干品18.8g，收率为85.8％。HPLC检测含量为99.7％。
实施例3
(1)缩合：在250mL四口瓶中加入(3-丁氧羰基氨基-3-氧代丙酰基)-氨基甲酸丁酯20g(66mmol)，二甲基亚砜100g，乙酸4.0g，加热至40℃，搅拌溶清后加入配制好的17.5g亚硝酸钠(254mmol)/36.2g水的溶液，于40℃下搅拌反应10小时；
(2)脱色、结晶：向上一步缩合反应液中加入活性炭1.5g，搅拌脱色1小时，抽滤，滤液转移至500mL四口瓶中，于40℃下滴加水280g，滴加时间2小时，抽滤，湿品于60℃干燥14小时，得到类白色地克珠利杂质A干品18.5g，收率为84.4％。HPLC检测含量为99.8％。
实施例4
(1)缩合：在250mL四口瓶中加入(3-丁氧羰基氨基-3-氧代丙酰基)-氨基甲酸丁酯20g(66mmol)，四氢呋喃100g，盐酸18.0g，加热至25℃，搅拌溶清后加入配制好的13.7g亚硝酸钠(198mmol)/36.2g水的溶液，于25℃下搅拌反应20小时；
(2)脱色、结晶：向上一步缩合反应液中加入活性炭0.6g，搅拌脱色0.5小时，抽滤，滤液转移至500mL四口瓶中，于25℃下滴加异丙醇320g，滴加时间1.5小时，抽滤，湿品于65℃干燥15小时，得到类白色地克珠利杂质A干品19.1g，收率为87.1％。HPLC检测含量为99.6％。
实施例5
(1)缩合：在250mL四口瓶中加入(3-乙氧羰基氨基-3-氧代丙酰基)-氨基甲酸乙酯16.25g(66mmol)，四氢呋喃80g，盐酸14.6g，加热至25℃，搅拌溶清后加入配制好的13.7g亚硝酸钠(198mmol)/36.2g水的溶液，于25℃下搅拌反应20小时；
(2)脱色、结晶：向上一步缩合反应液中加入活性炭0.8g，搅拌脱色0.5小时，抽滤，滤液转移至500mL四口瓶中，于25℃下滴加甲醇250g，滴加时间1.5小时，抽滤，湿品于65℃干燥15小时，得到类白色地克珠利杂质A干品15.5g，收率为85.3％。HPLC检测含量为99.8％。
本发明不限于上述实施例，凡依据本发明的技术实质对上述实施例作的任何简单、等同变化或修饰，均属于本发明技术范围内。

Claims (5)

1.一种地克珠利杂质A的制备方法，其特征在于，经由下述化学反应方程式制备：
Figure FDA0002464837930000011
其中，R1＝乙基或正丁基
上述反应方程式具体制备步骤如下：
(1)缩合：将极性溶剂、酸催化剂、地克珠利中间体(化合物Ⅰ)按照比例加入烧瓶中，升温至溶解，向烧瓶中加入一定量的亚硝酸钠水溶液，继续保温搅拌；
(2)脱色、结晶：向上一步缩合反应液中加入一定量的活性炭，保温脱色，抽滤，向滤液中滴加一定量溶解性差的溶剂，滴加时间为1-2小时，抽滤，干燥得到地克珠利杂质A(化合物Ⅱ)。
2.根据权利要求1所述的一种地克珠利杂质A的制备方法，其特征在于：反应步骤(1)中，所述的地克珠利中间体为(3-丁氧羰基氨基-3-氧代丙酰基)-氨基甲酸丁酯、(3-乙氧羰基氨基-3-氧代丙酰基)-氨基甲酸乙酯中的一种。
3.根据权利要求1所述的一种地克珠利杂质A的制备方法，其特征在于：反应步骤(1)中，所述的极性溶剂为二氧六环、二甲亚砜、乙腈、四氢呋喃、丙酮中的至少一种，用量地克珠利中间体重量的3-10倍；所述的酸催化剂为甲酸、乙酸、丙酸、磷酸、硫酸、盐酸、三氟乙酸中的至少一种，用量为地克珠利中间体重量的0.2-0.9倍；所述的升温溶解温度为25-40℃；所述的亚硝酸钠水溶液的浓度为20-50％，亚硝酸钠与地克珠利中间体的投料摩尔比为1.5-4.0：1，所述的保温搅拌反应时间为12-20小时。
4.根据权利要求2所述的一种地克珠利杂质A的制备方法，其特征在于：反应步骤(1)中，所述的极性溶剂优选为二氧六环、二甲亚砜中的至少一种，优选用量为地克珠利中间体重量的5-8倍；所述的亚硝酸钠水溶液的浓度优选为30-35％，亚硝酸钠与地克珠利中间体的投料摩尔比优选为2.8-4.0：1。
5.根据权利要求1所述的一种地克珠利杂质A的制备方法，其特征在于：反应步骤(2)中，所述的活性炭用量为地克珠利中间体重量的3-8％；所述的保温脱色温度为25-40℃，脱色时间为0.5-1小时；所述的溶解性差的溶剂为异丙醇，正丙醇，乙醇，甲醇，水中的至少一种，溶解性差的溶剂用量为地克珠利中间体重量的10-16倍；所述的干燥温度为50-80℃，干燥时间为12-16小时。
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