CN111574411A - 一种地克珠利杂质b的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种地克珠利杂质B的制备方法。在非极性溶剂和水两相反应体系中，在相转移催化剂催化下，以地克珠利中间体(4‑氨基‑2,6‑二氯‑苯基)‑(4‑氯‑苯基)‑乙腈(化合物Ⅰ)为起始原料，经过与亚硝酸钠进行缩合反应、结晶、干燥工序得到地克珠利杂质B。该合成路线简短，起始原料易得，反应条件温和，操作简便，不需要柱层析即可得到上述的杂质，所制备的杂质纯度可达到99.0％以上，可作为对照品用于质量研究。

Description

一种地克珠利杂质B的制备方法

技术领域

本发明属于化学或药物化学领域，具体涉及一种地克珠利杂质B的制备方法。

背景技术

地克珠利(diclazuril，CAS:101831-37-2)最早是由比利时杨森公司开发的一代非离子型抗球虫药，于1992年首先投放欧洲市场，代号R-64433，化学名为2,6-二氯-2-(4-氯苯)-4-(4,5-二氢-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2(3H)-基)苯乙腈，英文名为2,6-dichloro-alpha-(4-chlorophenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3h)-yl)benzeneacetonitrile，属三嗪苯乙腈化合物，为新型、高效、低毒抗球虫药，广泛用于鸡球虫病。

近期，在已上市的缬沙坦原料药中发现存在检出微量的N-亚硝基二甲胺(NDMA)和N-亚硝基二乙胺(NDEA)杂质的风险。根据世界卫生组织国际癌症研究机构致癌物清单，NDMA和NDEA均属于2A类致癌物质，即对人类致癌性证据有限，但对实验动物致癌性证据充分的物质。同时，亚硝胺类化合物属于ICH M7指南中明确提出的具有较高致癌性的物质，因此该类化合物应在药品中予以严格控制。

而地克珠利制备过程中耦合反应时，反应方程式如下：

中间体(4-氨基-2,6-二氯-苯基)-(4-氯-苯基)-乙腈和亚硝酸钠会生成潜在的亚硝胺杂质B(化合物Ⅱ),化学式如下：

进行亚硝胺杂质的检测方法开发和质量研究需要提供亚硝胺杂质B对照品,目前我国尚未发现有制备地克珠利杂质B的文献。另外，亚硝胺化合物一般是在酸催化下进行制备，但地克珠利杂质B含有腈基(-CN),酸性下易水解，难以制备。本发明的研制，填补了此类亚硝胺化合物制备方法以及此类检测领域的空白，对于地克珠利亚硝胺杂质的定量及定性分析提供了对照品，提高了地克珠利的质量标准，从而为地克珠利安全用药提供了指导，提高了地克珠利的质量及用药安全。

发明内容

本发明的目的在于提供一种合成路线简短，起始原料易得，反应条件温和，操作简便，不需要柱层析即可得到上述的杂质，所制备的杂质纯度可达到99％以上，可作为对照品用于质量研究的地克珠利杂质B的制备方法，具体技术方案如下：

一种地克珠利杂质B的制备方法，其特征在于，经由下述化学反应方程式制备：

上述反应方程式具体制备步骤如下：

向亚硝酸钠水溶液中加入相转移催化剂，再加入非极性溶剂和地克珠利中间体(4-氨基-2,6-二氯-苯基)-(4-氯-苯基)-乙腈(化合物Ⅰ)，搅拌升温，保温反应，抽滤，用上述非极性溶剂洗涤滤饼，干燥得到地克珠利杂质B(化合物Ⅱ)。

其中，所述的非极性溶剂为四氯化碳、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、环己烷、正己烷中的至少一种，用量为地克珠利中间体重量的3-10倍；所述的相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵中的至少一种，用量为地克珠利中间体重量的0.01-0.2倍；所述的亚硝酸钠水溶液的浓度为5-20％，亚硝酸钠与地克珠利中间体的投料摩尔比为1.5-2.5：1；所述的保温搅拌反应温度为25-40℃，反应时间为5-10小时；所述的洗涤滤饼的非极性溶剂量为地克珠利中间体重量的1-3倍；所述的干燥温度为50-80℃，干燥时间为12-16小时。

本发明的有益效果在于：

1)本发明提供的一种制备地克珠利杂质B的方法，该方法合成路线简短，起始原料易得，反应条件温和，操作简便。

2)根据本发明提供的制备方法，制备出的地克珠利杂质B不需要柱层析或制备色谱即可得到上述的杂质，所制备的杂质纯度可达到99.0％以上，可作为对照品用于质量研究。

附图说明

图1为地克珠利杂质B核磁氢谱谱图

图2为地克珠利杂质B核磁碳谱谱图

具体实施方式

下述通过具体的实施例，对本发明做详细的描述，以下实施例用于解释本发明，而不是对本发明的限制。

实施例1

在250mL四口瓶中，加入亚硝酸钠8.8g(128mmol)，水88g，搅拌溶清后，加入苄基三乙基氯化铵0.2g，再加入二甲苯100g和(4-氨基-2,6-二氯-苯基)-(4-氯-苯基)-乙腈20g(64mmol),升温至30-35℃，搅拌反应6小时后，抽滤，用20ml二甲苯漂洗，湿品于50℃真空干燥，得浅黄色地克珠利杂质B干品13.6g。收率为62.2％(理论产量21.86g)。HPLC检测含量为99.2％。

¹HNMR(DMSO)δ：6.453(s,1H),7.25-7.27(s,2H),7.46-7.48(s,2H),7.694(s,2H),13.17-13.34(S,1H)。

实施例2

在250mL四口瓶中，加入亚硝酸钠11.0g(160mmol)，水176g，搅拌溶清后，加入四丁基氯化铵0.3g，再加入环己烷200g和(4-氨基-2,6-二氯-苯基)-(4-氯-苯基)-乙腈20g(64mmol),升温至40℃，搅拌反应10小时后，抽滤，用40ml环己烷漂洗，湿品于60℃真空干燥，得浅黄色地克珠利杂质B干品13.1g。收率为60.5％(理论产量21.86g)。HPLC检测含量为99.3％。

实施例3

在250mL四口瓶中，加入亚硝酸钠6.6g(96mmol)，水45g，搅拌溶清后，加入四丁基溴化铵0.2g，再加入氯苯100g和(4-氨基-2,6-二氯-苯基)-(4-氯-苯基)-乙腈20g(64mmol),升温至25-30℃，搅拌反应5小时后，抽滤，用20ml氯苯漂洗，湿品于75℃真空干燥，得浅黄色地克珠利杂质B干品13.8g。收率为63.1％(理论产量21.86g)。HPLC检测含量为99.5％。

实施例4

在250mL四口瓶中，加入亚硝酸钠9.5g(137.7mmol)，水200g，搅拌溶清后，加入十二烷基三甲基氯化铵2g，再加入甲苯60g和(4-氨基-2,6-二氯-苯基)-(4-氯-苯基)-乙腈20g(64mmol),升温至35-40℃，搅拌反应8小时后，抽滤，用20ml甲苯漂洗，湿品于80℃真空干燥，得浅黄色地克珠利杂质B干品14.2g。收率为65.0％(理论产量21.86g)。HPLC检测含量为99.1％。

本发明不限于上述实施例，凡依据本发明的技术实质对上述实施例作的任何简单、等同变化或修饰，均属于本发明技术范围内。

Claims (6)

1.一种地克珠利杂质B的制备方法，其特征在于，经由下述化学反应方程式制备：

上述反应方程式具体制备步骤如下：

向亚硝酸钠水溶液中加入相转移催化剂，再加入非极性溶剂和地克珠利中间体(化合物Ⅰ)，搅拌升温，保温反应，抽滤，用上述非极性溶剂洗涤滤饼后，滤饼干燥得到地克珠利杂质B(化合物Ⅱ)。

2.根据权利要求1所述的一种地克珠利杂质B的制备方法，其特征在于：所述的地克珠利中间体为(4-氨基-2,6-二氯-苯基)-(4-氯-苯基)-乙腈。

3.根据权利要求1所述的一种地克珠利杂质B的制备方法，其特征在于：反应步骤中，所述的非极性溶剂为四氯化碳、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、环己烷、正己烷中的至少一种，用量为地克珠利中间体重量的3-10倍。

4.根据权利要求1所述的一种地克珠利杂质B的制备方法，其特征在于：反应步骤中，所述的相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵中的至少一种，用量为地克珠利中间体重量的0.01-0.2倍。

5.根据权利要求1所述的一种地克珠利杂质B的制备方法，其特征在于：反应步骤中，所述的亚硝酸钠水溶液的浓度为5-20％，亚硝酸钠与地克珠利中间体的投料摩尔比为1.5-2.5：1。

6.根据权利要求1所述的一种地克珠利杂质B的制备方法，其特征在于：反应步骤中，所述的保温搅拌反应温度为25-40℃，反应时间为5-10小时；所述的洗涤滤饼的非极性溶剂量为地克珠利中间体重量的1-3倍；所述的干燥温度为50-80℃，干燥时间为12-16小时。

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