CN111718264B

CN111718264B - 一种2-甲基-6-硝基苯甲酸与2-甲基-3-硝基苯甲酸联产的方法

Info

Publication number: CN111718264B
Application number: CN202010686530.1A
Authority: CN
Inventors: 耿敬坤
Original assignee: Jiangsu Yongan Chemical Co ltd
Current assignee: Jiangsu Yongan Chemical Co ltd
Priority date: 2020-07-16
Filing date: 2020-07-16
Publication date: 2021-12-03
Anticipated expiration: 2040-07-16
Also published as: CN111718264A

Abstract

本发明公开了一种2‑甲基‑6‑硝基苯甲酸与2‑甲基‑3‑硝基苯甲酸联产的方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）3‑硝基邻二甲苯、稀硝酸进入氧化反应釜，升温，以氧气为氧化剂在一定压力下进行反应；（2）反应结束后，氧化反应液出料，得粗品；（3）粗品以水洗后，进行酯化，反应完成后蒸馏回收溶剂，得酯化浓缩液；（4）酯化浓缩液加碱调节pH后分层，有机层去减压蒸馏回收2‑甲基‑3‑硝基苯甲酸酯；（5）水层以有机溶剂萃取后用酸调节pH，再过滤干燥得2‑甲基‑6‑硝基苯甲酸。本发明在低浓度硝酸环境下，以氧气为氧化剂制备2‑甲基‑3‑硝基苯甲酸，且联产2‑甲基‑6‑硝基苯甲酸，解决了3‑硝基邻二甲苯在氧化过程中选择性低，以及浓硝酸氧化过程中危险性大的问题。

Description

一种2-甲基-6-硝基苯甲酸与2-甲基-3-硝基苯甲酸联产的方法

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，涉及有机中间体的合成，特别涉及一种2-甲基-6-硝基苯甲酸与2-甲基-3-硝基苯甲酸联产的方法。

背景技术

2-甲基-6-硝基苯甲酸是农药杀菌剂苯菌酮关键中间体的2-甲氧基-6-甲基苯甲酸的重要合成原料。苯菌酮最早由美国氰胺公司（现属德国巴斯夫）的二苯酮类杀菌剂苯菌酮，作用机制独特，不同于一般杀菌剂作用位点为呼吸链、细胞壁等，苯菌酮直接作用于病菌的细胞骨架——肌动蛋白，使其被破坏并解体，导致菌丝体不正常分支，同时减缓生长，从而达到防治白粉病目的。对于谷物、瓜果、豆类、葡萄等作物上的白粉病和眼点病具有优异的活性，2004年在英国上市，次年巴斯夫在我国临时登记了98%苯菌酮原药和42%苯菌酮悬浮剂。

此外，2-甲基-6-硝基苯甲酸是农药苯唑草酮关键中间体2-甲基-6-硝基苯甲醛肟的潜在的合成原料。苯唑草酮（Topramezon）是巴斯夫开发的第一个苯甲酯吡唑酮类除草剂，亦属于对羟基苯基丙酮酸酯双氧化酶（HPPD）类抑制剂，其对耐草甘膦、三嗪类、乙酰乳酸合成酶（ALS）抑制剂和乙酰辅酶A羧化酶（ACCase）抑制剂的杂草有很好的防除效果，能有防除世界范围内玉米作物上的主要禾本科杂草和阔叶杂草（对莎草科杂草效果较差）。苯唑草酮具有杀草谱广、活性高、可混性强，以及对玉米和后茬作物安全等优点。目前，是所有玉米田除草剂中安全性最高的品种。

2-甲基-3-硝基苯甲酸是合成甲氧虫酰肼关键中间体3-甲氧基-2-甲基苯甲酸的重要合成原料，也是抗肿瘤药来那度胺的关键中间体3-硝基-2-溴甲基苯甲酸甲酯的重要来源。甲氧虫酰肼属于双酰肼类昆虫生长调节剂，主要通过胃毒作用致效，同时也具有一定的触杀及杀卵活性，促使害虫加快进入蜕皮过程而导致昆虫死亡。来那度胺是由美国Celgene生物制药公司开发的抗肿瘤药物，2005年底获FDA批准上市，商品名Revlimid（瑞复美），临床用于多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合症，现已超越硼替佐米等一线治疗药物，成为全球治疗多发性骨髓瘤的TOP1药物。

现有工艺中，2-甲基-3-硝基苯甲酸、2-甲基-6-硝基苯甲酸两者均可以通过3-硝基邻二甲苯作为为原料进行氧化而来。如CN109384667A 公开了一种硝酸（55%）为氧化剂制备2-甲基-3-硝基苯甲酸的方法，反应完成后降温过滤得粗品，粗品以95%乙醇结晶得产品。但是该方法存在如下缺点：即如果反应后3-硝基邻二甲苯残留较多，所得产品颜色偏黄，需多次水淋洗，废水量也较大；而且，稀硝酸氧化需要在高温高压的条件下进行，危险性较大，存在安全隐患；同时也存在低浓度硝酸废水带来得回收成本以及环境问题；此外，反应过程中副产物2-甲基-6-硝基苯甲酸多难以回收。CN106995474A 公开了一种2-甲基-6-硝基苯甲酸的方法，该方法以甲醇为溶剂，在大量氢氧化钠碱性下，以3-硝基邻二甲苯为催化剂，以氧气为氧化剂，反应后以酸中和，减压回收大部分溶剂后，加入乙酸乙酯后干燥、过滤，经柱层析得产品。操作步骤繁琐，废盐量大，柱层析不利于工业化生产。

综上所述，由于当前硝酸氧化工艺所采用的硝酸浓度高，氧化条件剧烈很难局限在其中一个产品，使得现有技术中，氧化过程很容易得到以2-甲基-3-硝基苯甲酸、3-硝基邻苯二甲酸与2-甲基-6-硝基苯甲酸的混合物，以及形成其他副产品，反应后处理困难。因此开发出新的合成工艺具有重要的意义。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种2-甲基-6-硝基苯甲酸与2-甲基-3-硝基苯甲酸联产的方法，本发明在低浓度硝酸环境下，以氧气为氧化剂制备2-甲基-3-硝基苯甲酸（或2-甲基-3-硝基苯甲酸酯），且联产2-甲基-6-硝基苯甲酸，解决了3-硝基邻二甲苯在氧化过程中选择性低，以及浓硝酸氧化过程中危险性大的问题。

本发明是通过以下技术方案实现的：

一种2-甲基-6-硝基苯甲酸与2-甲基-3-硝基苯甲酸联产的方法，包括以下步骤：

（1）3-硝基邻二甲苯、稀硝酸进入氧化反应釜，升温，以氧气为氧化剂在一定压力下进行反应；

（2）反应结束后，氧化反应液出料，得粗品；

（3）粗品以水洗后，加入醇类溶剂在酸催化下进行酯化，反应完成后蒸馏回收溶剂，得酯化浓缩液；

（4）酯化浓缩液加碱调节pH后分层，得有机层和水层，有机层去减压蒸馏回收2-甲基-3-硝基苯甲酸酯，所得2-甲基-3-硝基苯甲酸酯水解得2-甲基-3-硝基苯甲酸；

（5）水层以有机溶剂萃取后用酸调节pH，再过滤干燥得2-甲基-6-硝基苯甲酸。

本发明的进一步改进方案为：

所述步骤（1）的所述反应温度为120-150℃，所述反应压力为1.5-4.0 MPa，反应时间为6-18小时；所述稀硝酸的质量浓度为10-35%。

进一步的，所述步骤（2）出料过程可以在较低温度进行，如温度为10-30℃，过滤得粗品。

通常情况下，氧化反应液中含有3-硝基邻苯二甲酸，2-甲基-3-硝基苯甲酸，2-甲基-6-硝基苯甲酸，原料3-硝基邻二甲苯以及其他杂质；经过滤后，3-硝基邻苯二甲酸以及部分杂质溶于酸水中，从而使得粗品固体中2-甲基-3-硝基苯甲酸，2-甲基-6-硝基苯甲酸以及3-硝基邻二甲苯富集。这一步过滤所得滤液可浓缩至合适酸度（或加浓硝酸配置到合适酸度）后重新返回氧化反应釜进行反应。

进一步的，所述步骤（2）出料过程还可以趁热过滤，即出料温度为70-90℃，在这个温度下趁热过滤得2-甲基-3-硝基苯甲酸粗品，2-甲基-3-硝基苯甲酸粗品重结晶得2-甲基-3-硝基苯甲酸纯品，所述结晶步骤所使用的有机溶剂为甲醇、乙醇等；趁热过滤所得的滤液降温结晶，过滤得粗品，所得粗品中含有3-硝基邻苯二甲酸，2-甲基-3-硝基苯甲酸，2-甲基-6-硝基苯甲酸，原料3-硝基邻二甲苯以及其他杂质，进入下一步酯化。

进一步的，步骤（3）所述水洗过程在洗脱去除硝酸的同时，也可以将其中的3-硝基邻苯二甲酸溶出，从而降低滤饼中3-硝基邻苯二甲酸含量。

所述水洗后粗品主要含有2-甲基-3-硝基苯甲酸，2-甲基-6-硝基苯甲酸，以及3-硝基邻二甲苯，以及少量的3-硝基邻苯二甲酸以及其他杂质。在酯化反应过程中，3-硝基邻二甲苯不参与反应，2-甲基-6-硝基苯甲酸酯化反应速率非常慢，而2-甲基-3-硝基苯甲酸与醇进行反应酯化形成2-甲基-3-硝基苯甲酸酯。

所述酯化反应的酸性催化剂为硫酸、对甲苯磺酸等。所述醇类溶剂为伯醇，优选的，为甲醇、乙醇、正丁醇或丁醇中的一种或者两种以上混合。

进一步的，步骤（3）酯化反应需在加热回流的条件下反应，所述反应时间为10-24小时。

进一步的，所述步骤（4）碱为常用的无机碱，如氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠等，所述碱可以固体或者水溶液的形式加入反应体系中，所述pH为7-10；所述有机层去减压蒸馏过程，在分出2-甲基-3-硝基苯甲酸酯的同时，可分离回收3-硝基邻二甲苯，3-硝基邻二甲苯可套用于氧化系统重新反应制备产品。

进一步的，所述步骤（4）酯化浓缩液水洗后再加碱调节pH，通过水洗以溶解去除酸性催化剂，减少中和过程废盐的生成。

进一步的，所述步骤（5）中的酸为常用的无机酸，如硫酸、盐酸等，所述pH为1-3，所述有机溶剂为可与水分层的有机溶剂以除去水中的有机杂质，所述溶剂可以为酯类，如乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸仲丁酯等，也可为醚类如甲基叔丁基醚，或酮类溶剂如甲基叔丁基酮、甲乙酮等，或氯代烃如二氯甲烷、二氯乙烷等，或苯类溶剂如甲苯。所述有机溶剂可以浓缩脱溶后套用于萃取，所得浓缩液可以与步骤4所得有机层合并蒸馏回收3-硝基邻二甲苯、以及2-甲基-3-硝基苯甲酸酯，也可以单独收集蒸馏回收3-硝基邻二甲苯、以及2-甲基-3-硝基苯甲酸酯。

本发明的有益效果为：

1、本发明利用2-甲基-3-硝基苯甲酸与2-甲基-6-硝基苯甲酸的酯化难易程度不同进行产品的纯化，即：1） 2-甲基-3-硝基苯甲酸比2-甲基-6-硝基苯甲酸易于酯化，且在酯化后2-甲基-3-硝基苯甲酸酯易溶于有机溶剂；而2-甲基-6-硝基苯甲酸难以酯化，以游离酸形式存在，易溶于碱水；2）2-甲基-3-硝基苯甲酸酯以及其他有机杂质（如残留的原料3-硝基邻二甲苯）可以通过减压蒸馏实现分离，从而可以实现2-甲基-3-硝基苯甲酸（或2-甲基-3-硝基苯甲酸酯）与2-甲基-6-硝基苯甲酸的联产；

2、本发明使用较低浓度硝酸实现3-硝基邻二甲苯的氧化，比浓硝酸氧化更安全，且比高浓度硝酸更易于回收套用；

3、本发明在后处理上过程中不需要中和2-甲基-3-硝基苯甲酸，然后调酸酸析产品，使得废盐量少；

4、本发明可回收氧化反应产生的2-甲基-6-硝基苯甲酸，并实现两个产品的联产，具有更高的经济价值。

附图说明

图1为实施例1中步骤（3）所得滤饼的液相色谱图；

图2为实施例1中步骤(6)蒸馏出的2-甲基-3-硝基苯甲酸丁酯与3-硝基邻二甲苯混合物的气相色谱图；

图3为实施例1中步骤(6)蒸馏出的 2-甲基-3-硝基苯甲酸丁酯气相色谱图；

图4为实施例3中步骤(3) 热水洗后滤饼的液相色谱图；

图5为实施例3中步骤(3)无水甲醇重结晶所得2-甲基-3-硝基苯甲酸的液相色谱图；

图6为实施例3所得2-甲基-6-硝基苯甲酸液相色谱图。

具体实施方式

实施例1

（1）3-硝基邻二甲苯（200 g），30%硝酸（1000 g）加入氧化反应釜中，升温至130-140℃，通氧气压力2.2-2.5 MPa，保温搅拌反应7小时；

（2）降温至20-30℃，过滤得粗品193 g（HPLC: 3-硝基邻苯二甲酸 6.63%，2-甲基-6-硝基苯甲酸15.92%， 2-甲基-3-硝基苯甲酸60.74%，3-硝基邻二甲苯 8.66%）；

（3）粗品以水200 g洗三次，得滤饼142 g (HPLC谱图如图1所示: 3-硝基邻苯二甲酸 0.52%，2-甲基-6-硝基苯甲酸12.3%，2-甲基-3-硝基苯甲酸72.03%，3-硝基邻二甲苯7.1%);

（5）步骤3所得粗品加入丁醇500 g, 对甲苯磺酸5 g, 升温回流共沸脱水，至酯化反应完全后，开始蒸馏回收溶剂。

（6）浓缩液降温20-30℃，加入水50 g进行水洗，分出有机相以8% NaHCO₃ 溶液调pH 至7-8，分层，有机相收集，减压蒸馏，回收前馏分3-硝基邻二甲苯与2-甲基-3-硝基苯甲酸丁酯混合物（25 g，GC谱图如图2所示）,以及2-甲基-3-硝基苯甲酸丁酯80 g (GC谱图如图3所示: 98.5%)。

（7）碱水层以乙酸乙酯10ml萃取两次，20%硫酸调pH至1-2, 过滤、干燥得固体2-甲基-6-硝基苯甲酸10.5 g (HPLC纯度：97.5%)。

实施例2

（1）3-硝基邻二甲苯（200 g），35%硝酸（1000 g）加入氧化反应釜中，升温至120-130℃，通氧气压力2.0-2.2 MPa，保温搅拌反应12小时；

（2）降温至10-20℃，过滤得粗品220 g（HPLC: 3-硝基邻苯二甲酸 21.6%，2-甲基-6-硝基苯甲酸24.7%， 2-甲基-3-硝基苯甲酸35.2%，3-硝基邻二甲苯 7.47%）；

（3）粗品以水200 g洗三次，得滤饼125 g (HPLC: 3-硝基邻苯二甲酸 1.52%，2-甲基-6-硝基苯甲酸24.2%， 2-甲基-3-硝基苯甲酸52.03%，3-硝基邻二甲苯7.05%);

（5）步骤3所得粗品加入甲醇800 g, 硫酸10 g, 升温回流4小时后，继续升温至80-90℃，至酯化反应完全后，开始蒸馏回收甲醇。

（6）浓缩液保温80-90℃，加入水50 g进行水洗，分出有机相以8% NaHCO3 溶液调pH 至8-9，分层，有机相收集，减压蒸馏，回收前馏分3-硝基邻二甲苯与2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯混合物（22 g）,以及2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯20 g (GC: 98.2%)。

（7）碱水层以二氯甲烷20ml萃取两次，20%硫酸调pH至2-3, 过滤、干燥得固体2-甲基-6-硝基苯甲酸24.1 g (HPLC纯度：96.5%)。

实施例3

（1）3-硝基邻二甲苯（200 g），10%硝酸（1200 g）加入氧化反应釜中，升温至145-150℃，通氧气压力3.5-4.0 MPa，保温搅拌反应18小时；

（2）降温至75-85℃，趁热过滤，得2-甲基-3-硝基苯甲酸粗品90克（HPLC: 3-硝基邻苯二甲酸 2.71%，2-甲基-6-硝基苯甲酸6.76%， 2-甲基-3-硝基苯甲酸80.04%，3-硝基邻二甲苯 5.36%），滤液重1300 g，硝酸浓度5.5%；

（3）滤饼以80℃水80 g洗，洗液收集。水洗后滤饼（HPLC谱图如图4所示）称重75 g，加入无水甲醇75 g,升温至65℃溶解，趁热过滤出去不溶物，滤液降温结晶，15-20℃保温1小时，过滤干燥得2-甲基-3-硝基苯甲酸成品60 g （HPLC谱图如图5所示：纯度99.0%）。

（4）步骤（2）所得滤液降温至10-20℃，结晶过滤，滤饼以水100 g洗，得滤饼110 g（HPLC: 3-硝基邻苯二甲酸 7.02%，2-甲基-6-硝基苯甲酸24.80%， 2-甲基-3-硝基苯甲酸38.34%，3-硝基邻二甲苯 14.70%）。

（5）步骤4所得粗品加入甲醇500 g, 硫酸5 g, 升温回流4小时后，继续升温至80-90℃，至酯化反应完全后，开始蒸馏回收甲醇。

（6）浓缩液保温80-90℃，有机相以8% NaHCO3 溶液调pH 至9-10，分层，有机相收集，减压蒸馏，回收前馏分3-硝基邻二甲苯与2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯混合物（41 g）,以及2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯13 g (GC: 98.6%)。

（7）碱水层以二氯甲烷20ml萃取两次，20%硫酸调pH至1-2, 过滤、干燥得固体2-甲基-6-硝基苯甲酸21.2 g (HPLC谱图如图6所示：纯度98.3%)。

实施例4

（1）3-硝基邻二甲苯（200 g），20%硝酸（1000 g）加入氧化反应釜中，升温至135-140℃，通氧气压力1.5-2.0 MPa，保温搅拌反应15小时；

（2）降温至15-25℃，过滤得粗品185 g（HPLC: 3-硝基邻苯二甲酸 5.23%，2-甲基-6-硝基苯甲酸16.52%， 2-甲基-3-硝基苯甲酸55.82%，3-硝基邻二甲苯 10.62%）；

（3）粗品以水200 g洗三次，得滤饼142 g (HPLC: 3-硝基邻苯二甲酸 0.61%，2-甲基-6-硝基苯甲酸15.03%，2-甲基-3-硝基苯甲酸68.31%，3-硝基邻二甲苯8.04%);

（5）步骤3所得粗品加入丁醇600 g, 对甲苯磺酸5 g, 升温回流共沸脱水，至酯化反应完全后，开始蒸馏回收溶剂。

（6）浓缩液降温20-30℃，加入水50 g进行水洗，分出有机相以8% NaHCO₃ 溶液调pH 至8-9，分层，有机相收集，减压蒸馏，回收前馏分3-硝基邻二甲苯与2-甲基-3-硝基苯甲酸丁酯混合物（28 g）,以及2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯60 g (GC: 98.5%)。

（7）碱水层以乙酸乙酯10ml萃取两次，20%硫酸调pH至1-2, 过滤、干燥得固体2-甲基-6-硝基苯甲酸12.4 g (HPLC纯度：98.4%)。

实施例5：2-甲基-3-硝基苯甲酸酯水解

2-甲基-3-硝基苯甲酸丁酯（200 g），液碱（30%）123 g,水400 g,升温至100℃反应，反应同时蒸馏回收丁醇。反应完成后（HPLC: 2-甲基-3-硝基苯甲酸丁酯<0.1%），降温至20-30℃，以20%硫酸溶液调节pH至2-3，过滤出固体，烘干，得2-甲基-3-硝基苯甲酸135 g(HPLC:98.35%)。

Claims

1.一种2-甲基-6-硝基苯甲酸与2-甲基-3-硝基苯甲酸联产的方法，其特征在于，包括以下步骤：

（2）反应结束后，氧化反应液出料；

出料温度为10-30℃，过滤得粗品；

或出料温度为70-90℃，在该温度下趁热过滤得2-甲基-3-硝基苯甲酸粗品，2-甲基-3-硝基苯甲酸粗品重结晶得2-甲基-3-硝基苯甲酸纯品；趁热过滤所得的滤液降温结晶，过滤得粗品；

（5）水层以有机溶剂萃取后用酸调节pH，再过滤干燥得2-甲基-6-硝基苯甲酸；

步骤（1）中，所述稀硝酸的质量浓度为10-35%；所述一定压力为1.5-4.0MPa；所述反应的温度为120-150℃，时间为6-18小时。

2.根据权利要求1所述的一种2-甲基-6-硝基苯甲酸与2-甲基-3-硝基苯甲酸联产的方法，其特征在于：所述步骤（3）中的酸为硫酸，所述醇类溶剂为伯醇，酯化反应需在加热回流的条件下反应，反应时间为10-24小时。

3.根据权利要求2所述的一种2-甲基-6-硝基苯甲酸与2-甲基-3-硝基苯甲酸联产的方法，其特征在于：所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、正丁醇或丁醇中的一种或者两种以上混合。

4.根据权利要求1所述的一种2-甲基-6-硝基苯甲酸与2-甲基-3-硝基苯甲酸联产的方法，其特征在于：所述步骤（4）中的碱为常用的无机碱，所述无机碱以固体或者水溶液的形式加入，所述pH为7-10。

5.根据权利要求1所述的一种2-甲基-6-硝基苯甲酸与2-甲基-3-硝基苯甲酸联产的方法，其特征在于：所述步骤（5）中的酸为常用的无机酸，所述pH为1-3，所述有机溶剂为酯类、醚类、酮类或者苯类溶剂。

6.根据权利要求1所述的一种2-甲基-6-硝基苯甲酸与2-甲基-3-硝基苯甲酸联产的方法，其特征在于：所述步骤（4）酯化浓缩液水洗后再加碱调节pH。