CN111393319A - 一种氯代土霉素的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种氯代土霉素的制备方法，可广泛应用于兽药技术领域，其解决了现有氯代土霉素的制备方法毒副作用大、环境危害大、废液处理成本高、中间产品稳定性差的技术问题，其反应方程式如下：第一步化学反应方程式：
Figure DDA0002465512790000011
第二步化学反应方程式：

Description

一种氯代土霉素的制备方法
技术领域
本发明涉及兽药技术领域，尤其涉及一种氯代土霉素的制备方法。
背景技术
氯代土霉素全称为11α-氯代-6，12半缩酮土霉素，其结构式如下：
Figure RE-GDA0002501843110000011
氯代土霉素是生产强力霉素(盐酸多西环素)的重要中间产物，他是由土霉素经过氯代反应制得，并用于制备11α-氯-6-次甲基土霉素，而11α-氯-6-次甲基土霉素是生产强力霉素的重要中间体。强力霉素是抗生素的一种，此外该药还广泛用于兽药对多种球菌和杆菌有抗菌作用，对立克次体、阿米巴疟原虫等有抑制作用。用于治疗呼吸道感染、尿路感染及肠道感染等。目前强力霉素应用广泛，市场需求量很大。
经检索，公开号为CN 106946816A提供一种氯代土霉素的制备方法，其摘要内容为：本发明公开了一种氯代土霉素的制备方法，包括：1)在配有机械搅拌的反应器中加入甲醇，控温在10-15℃，再向反应器中加入土霉素，搅拌降温后加入N-氯代丁二酰亚胺，充分搅拌反应1h，反应后又晶体析出；2)将步骤1)中得到的混合物，注入到过滤设备中过滤，并用甲醇进行洗涤，30min后出料；3)将步骤2)中得到的产物，通过干燥设备进行干燥处理。本发明的氯代土霉素的制备方法，反应物N-氯代丁二酰亚胺用量更少，毒副作用低，提高了反应收率，可以达到95％。因而产生的废渣较少，具有很好的实用性。该氯代土霉素的制备方法虽然具有一定的技术效果，但是仍然主要存在以下三方面问题：
(1)反应物N-氯代丁二酰亚胺虽然用量更少，毒副作用低，但是其为腐蚀性物质，对于人体毒副作用依然较大，吸入或粘在皮肤上导致灼伤，严重的甚至需要送医诊治，且环境危害大；
(2)过滤废液中含有过量的N-氯代丁二酰亚胺，处理成本较高；
(3)N-氯代丁二酰亚胺对湿气敏感，稳定性差；该氯化剂自身制备过程复杂，风险性较高，制备过程中氯化反应温度高于8℃有爆炸风险。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术难题，提供一种氯代土霉素的制备方法，其毒副作用低，环境危害小，废液处理成本低，中间产品稳定性好。
本发明解决技术问题所采用的技术方案是：本发明提供一种氯代土霉素的制备方法，其反应方程式如下：
第一步化学反应方程式：
Figure RE-GDA0002501843110000021
第二步化学反应方程式：
Figure RE-GDA0002501843110000022
优选的，上述的一种氯代土霉素的制备方法，包括以下步骤：
(1)向反应器内加入水，温度控制在55～60℃，再向反应器内投入三聚氰酸，搅拌溶解；
(2)向步骤(1)得到的三聚氰酸溶液内通入氯气，溶液PH值控制在2.0～ 3.5，反应至少1.5h；
(3)对步骤(2)得到的固液混合物进行热过滤，通过过滤除去氢氯酸，滤饼用热水漂洗，进一步除去滤饼内的氢氯酸，烘干后得到一氯异氰尿酸固体；
(4)向反应器中加入甲醇，温度控制在25～30℃，再向反应器中加入土霉素，搅拌均匀后再加入步骤(3)得到的一氯异氰尿酸固体，搅拌反应至少 1h，反应后有晶体析出；
(5)将步骤(4)得到的混合物过滤，通过过滤除去没反应的一氯异氰尿酸、及生成的三聚氰酸，滤饼用甲醇洗涤，进一步除去滤饼内残留的三聚氰酸原液及有机杂质，至少30min后出料；
(6)将步骤(5)得到的产物通过干燥设备进行干燥处理，得到氯代土霉素。
优选的，步骤(1)三聚氰酸液相含量％≥98.5，搅拌时间为2～3h。
优选的，步骤(2)中氯气的用量与三聚氰酸的用量的质量比为0.53～0.55： 1，使氯气与三聚氰酸反应生成一氯异氰尿酸。
优选的，步骤(3)中滤饼用热水漂洗1～2次，70～80℃烘干。
优选的，步骤(4)中甲醇、一氯异氰尿酸用量过量，使土霉素充分反应，例如甲醇、土霉素、一氯异氰尿酸固体的用量质量比为10：1：0.39。
优选的，步骤(4)中洗涤滤饼的甲醇温度为30～50℃。
优选的，步骤(4)中滤饼用甲醇洗涤1～2次。
优选的，步骤(3)和步骤(6)中干燥设备为转股干燥器或者气流烘干器。
本发明有益效果在于：本发明提供一种氯代土霉素的制备方法，其氯化剂一氯异氰尿酸稳定，纯度高，操作及后处理简单，危害性小，工艺经济又环保，且氯代土霉素的质量收率可达到95.8％以上。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步详述，以下实施例只是描述性的，不是限定性的，不能以此限定本发明的保护范围。本发明中所使用的方法如无特殊规定，均为常规的生产方法；所使用的试剂，如无特殊规定，均为常规的市售产品。
实施例1
一种氯代土霉素的制备方法，包括以下步骤：
(1)在配有温度计和机械搅拌的500ml四口瓶中加入纯化水350g，升温至55～60℃，一次性加入12.9g粉碎的三聚氰酸搅拌全溶；
(2)向步骤(1)四口瓶中得到的三聚氰酸溶液内缓慢通入氯气，氯气质量控制在6.8～7.1g，溶液PH值控制在2.0～2.5之间反应1.5h；
(3)反应完成后，对步骤(2)得到的固液混合物进行热过滤，滤饼用20g 55～60℃热水漂洗1～2次，于70～80℃烘箱中烘干，得到一氯异氰尿酸固体13.54g备用。经检测，一氯异氰尿酸固体液相含量 96.45％，摩尔收率79.85％；
(4)向另一个配有温度计和机械搅拌的500ml四口瓶中加入300g 甲醇，升温至25～30℃，再向反应器中加入30g土霉素，搅拌均匀后再加入11.83g步骤(3)得到的一氯异氰尿酸固体，搅拌反应1h，反应后有晶体析出；
(5)将步骤(4)得到的混合物过滤，滤饼用30～50℃甲醇15g洗涤1～2次，至少30min后出料；
(6)将步骤(5)得到的产物用35～40℃真空烘箱烘干得到固体干品28.74g，得到氯代土霉素，质量收率95.80％。
实施例2
一种氯代土霉素的制备方法，包括以下步骤：
(1)在配有温度计和机械搅拌的500ml四口瓶中加入纯化水350g，升温至55～60℃，一次性加入12.9g粉碎的三聚氰酸搅拌全溶；
(2)向步骤(1)四口瓶中得到的三聚氰酸溶液内缓慢通入氯气，氯气质量控制在6.8～7.1g，溶液PH值控制在2.5～3.0之间反应1.5h；
(3)反应完成后，对步骤(2)得到的固液混合物进行热过滤，滤饼用20g 55～60℃热水漂洗1～2次，于70～80℃烘箱中烘干，得到一氯异氰尿酸固体15.83g备用。经检测，一氯异氰尿酸固体液相含量 98.30％，摩尔收率95.51％；
(4)向另一个配有温度计和机械搅拌的500ml四口瓶中加入300g 甲醇，升温至25～30℃，再向反应器中加入30g土霉素，搅拌均匀后再加入11.83g步骤(3)得到的一氯异氰尿酸固体，搅拌反应1h，反应后有晶体析出；
(5)将步骤(4)得到的混合物过滤，滤饼用30～50℃甲醇15g洗涤1～2次，至少30min后出料；
(6)将步骤(5)得到的产物用35～40℃真空烘箱烘干得到固体干品28.94g，得到氯代土霉素，质量收率96.47％。
实施例3
一种氯代土霉素的制备方法，包括以下步骤：
(1)在配有温度计和机械搅拌的500ml四口瓶中加入纯化水350g，升温至55～60℃，一次性加入12.9g粉碎的三聚氰酸搅拌全溶；
(2)向步骤(1)四口瓶中得到的三聚氰酸溶液内缓慢通入氯气，氯气质量控制在6.8～7.1g，溶液PH值控制在3.0～3.5之间反应1.5h；
(3)反应完成后，对步骤(2)得到的固液混合物进行热过滤，滤饼用20g 55～60℃热水漂洗1～2次，于70～80℃烘箱中烘干，得到一氯异氰尿酸固体14.39g备用。经检测，一氯异氰尿酸固体液相含量 97.28％，摩尔收率85.60％；
(4)向另一个配有温度计和机械搅拌的500ml四口瓶中加入300g 甲醇，升温至25～30℃，再向反应器中加入30g土霉素，搅拌均匀后再加入11.83g步骤(3)得到的一氯异氰尿酸固体，搅拌反应1h，反应后有晶体析出；
(5)将步骤(4)得到的混合物过滤，滤饼用30～50℃甲醇15g洗涤1～2次，至少30min后出料；
(6)将步骤(5)得到的产物用35～40℃真空烘箱烘干得到固体干品28.82g，得到氯代土霉素，质量收率96.07％。
实施例4
一种氯代土霉素的制备方法，包括以下步骤：
(1)在配有温度计和机械搅拌的500ml四口瓶中加入纯化水350g，升温至55～60℃，一次性加入12.9g粉碎的三聚氰酸搅拌全溶；
(2)向步骤(1)四口瓶中得到的三聚氰酸溶液内缓慢通入氯气，氯气质量控制在6.8～7.1g，溶液PH值控制在2.5～3.0之间反应1.0h；
(3)反应完成后，对步骤(2)得到的固液混合物进行热过滤，滤饼用20g 55～60℃热水漂洗1～2次，于70～80℃烘箱中烘干，得到一氯异氰尿酸固体15.01g备用。经检测，一氯异氰尿酸固体液相含量98.06％，摩尔收率90.00％；
(4)向另一个配有温度计和机械搅拌的500ml四口瓶中加入300g 甲醇，升温至25～30℃，再向反应器中加入30g土霉素，搅拌均匀后再加入11.83g步骤(3)得到的一氯异氰尿酸固体，搅拌反应1h，反应后有晶体析出；
(5)将步骤(4)得到的混合物过滤，滤饼用30～50℃甲醇15g洗涤1～2次，至少30min后出料；
(6)将步骤(5)得到的产物用35～40℃真空烘箱烘干得到固体干品28.80g，得到氯代土霉素，质量收率96.00％。
实施例5
一种氯代土霉素的制备方法，包括以下步骤：
(1)在配有温度计和机械搅拌的500ml四口瓶中加入纯化水350g，升温至55～60℃，一次性加入12.9g粉碎的三聚氰酸搅拌全溶；
(2)向步骤(1)四口瓶中得到的三聚氰酸溶液内缓慢通入氯气，氯气质量控制在6.8～7.1g，溶液PH值控制在2.5～3.0之间反应1.5h；
(3)反应完成后，对步骤(2)得到的固液混合物进行热过滤，滤饼用20g 55～60℃热水漂洗1～2次，于70～80℃烘箱中烘干，得到一氯异氰尿酸固体15.83g。经检测，一氯异氰尿酸固体液相含量98.30％，摩尔收率95.51％；
(4)向另一个配有温度计和机械搅拌的500ml四口瓶中加入300g 甲醇，升温至25～30℃，再向反应器中加入30g土霉素，搅拌均匀后再加入11.83g步骤(3)得到的一氯异氰尿酸固体，搅拌反应1h，反应后有晶体析出；
(5)将步骤(4)得到的混合物过滤，滤饼用30～50℃甲醇15g洗涤1～2次，至少30min后出料；
(6)将步骤(5)得到的产物用35～40℃真空烘箱烘干得到固体干品29.03g，得到氯代土霉素，质量收率96.77％。
实施例6
一种氯代土霉素的制备方法，包括以下步骤：
(1)在配有温度计和机械搅拌的500ml四口瓶中加入纯化水350g，升温至55～60℃，一次性加入12.9g粉碎的三聚氰酸搅拌全溶；
(2)向步骤(1)四口瓶中得到的三聚氰酸溶液内缓慢通入氯气，氯气质量控制在6.8～7.1g，溶液PH值控制在2.5～3.0之间反应2.0h；
(3)反应完成后，对步骤(2)得到的固液混合物进行热过滤，滤饼用20g 55～60℃热水漂洗1～2次，于70～80℃烘箱中烘干，得到一氯异氰尿酸固体14.92g备用。经检测，一氯异氰尿酸固体液相含量97.98％，摩尔收率89.39％；
(4)向另一个配有温度计和机械搅拌的500ml四口瓶中加入300g 甲醇，升温至25～30℃，再向反应器中加入30g土霉素，搅拌均匀后再加入11.83g步骤(3)得到的一氯异氰尿酸固体，搅拌反应1h，反应后有晶体析出；
(5)将步骤(4)得到的混合物过滤，滤饼用30～50℃甲醇15g洗涤1～2次，至少30min后出料；
(6)将步骤(5)得到的产物用35～40℃真空烘箱烘干得到固体干品28.89g，得到氯代土霉素，质量收率96.30％。
实施例7
一种氯代土霉素的制备方法，包括以下步骤：
(1)在配有温度计和机械搅拌的5L四口瓶中加入纯化水3.5kg，升温至55～60℃，一次性加入129g粉碎的三聚氰酸搅拌全溶；
(2)向步骤(1)四口瓶中得到的三聚氰酸溶液内缓慢通入氯气，氯气质量控制在68～71g，溶液PH值控制在2.5～3.0之间反应1.5h；
(3)反应完成后，对步骤(2)得到的固液混合物进行热过滤，滤饼用200g 55～60℃热水漂洗1～2次，于70～80℃烘箱中烘干，得到一氯异氰尿酸固体159.6g备用。经检测，一氯异氰尿酸固体液相含量 98.70％，摩尔收率96.60％；
(4)向另一个配有温度计和机械搅拌的500ml四口瓶中加入3kg甲醇，升温至25～30℃，再向反应器中加入300g土霉素，搅拌均匀后再加入118.3g步骤(3)得到的一氯异氰尿酸固体，搅拌反应1h，反应后有晶体析出；
(5)将步骤(4)得到的混合物过滤，滤饼用30～50℃甲醇150g洗涤1～2次，至少30min后出料；
(6)将步骤(5)得到的产物用35～40℃真空烘箱烘干得到固体干品293.6g，得到氯代土霉素，质量收率97.87％。
实施例8
一种氯代土霉素的制备方法，包括以下步骤：
(1)在配有温度计和机械搅拌的50L四口瓶中加入纯化水35kg，升温至55～60℃，一次性加入1.29kg粉碎的三聚氰酸搅拌全溶；
(2)向步骤(1)四口瓶中得到的三聚氰酸溶液内缓慢通入氯气，氯气质量控制在0.68～0.71kg，溶液PH值控制在2.5～3.0之间反应 1.5h；
(3)反应完成后，对步骤(2)得到的固液混合物进行热过滤，滤饼用2kg 55～60℃热水漂洗1～2次，于70～80℃烘箱中烘干，得到一氯异氰尿酸固体1.6kg备用。经检测，一氯异氰尿酸固体液相含量98.20％，摩尔收率96.40％；
(4)向另一个配有温度计和机械搅拌的500ml四口瓶中加入30kg 甲醇，升温至25～30℃，再向反应器中加入3kg土霉素，搅拌均匀后再加入1.2kg步骤(3)得到的一氯异氰尿酸固体，搅拌反应1h，反应后有晶体析出；
(5)将步骤(4)得到的混合物过滤，滤饼用30～50℃甲醇1.5kg 洗涤1～2次，至少30min后出料；
(6)将步骤(5)得到的产物用35～40℃真空烘箱烘干得到固体干品2.95kg，得到氯代土霉素，质量收率98.33％。
惟以上所述者，仅为本发明的具体实施例而已，当不能以此限定本发明实施的范围，故其等同组件的置换，或依本发明专利保护范围所作的等同变化与修改，皆应仍属本发明权利要求书涵盖之范畴。

Claims (9)

1.一种氯代土霉素的制备方法，其特征在于：其反应方程式如下：
第一步化学反应方程式：
Figure FDA0002465512770000011
第二步化学反应方程式：
Figure FDA0002465512770000012
2.根据权利要求1所述的一种氯代土霉素的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)向反应器内加入水，温度控制在55～60℃，再向反应器内投入三聚氰酸，搅拌溶解；
(2)向步骤(1)得到的三聚氰酸溶液内通入氯气，溶液PH值控制在2.0～3.5，反应至少1.5h；
(3)对步骤(2)得到的固液混合物进行热过滤，滤饼用热水漂洗，烘干后得到一氯异氰尿酸固体；
(4)向反应器中加入甲醇，温度控制在25～30℃，再向反应器中加入土霉素，搅拌均匀后再加入步骤(3)得到的一氯异氰尿酸固体，搅拌反应至少1h，反应后有晶体析出；
(5)将步骤(4)得到的混合物过滤，滤饼用甲醇洗涤，至少30min后出料；
(6)将步骤(5)得到的产物通过干燥设备进行干燥处理，得到氯代土霉素。
3.根据权利要求2所述的一种氯代土霉素的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)三聚氰酸液相含量％≥98.5，搅拌时间为2～3h。
4.根据权利要求3所述的一种氯代土霉素的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中氯气的用量与三聚氰酸的用量的质量比为0.53～0.55：1。
5.根据权利要求2所述的一种氯代土霉素的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中滤饼用热水漂洗1～2次，70～80℃烘干。
6.根据权利要求2所述的一种氯代土霉素的制备方法，其特征在于：所述步骤(4)中甲醇、土霉素、一氯异氰尿酸固体的用量质量比为10：1：0.39。
7.根据权利要求2所述的一种氯代土霉素的制备方法，其特征在于：所述步骤(4)中洗涤滤饼的甲醇温度为30～50℃。
8.根据权利要求2所述的一种氯代土霉素的制备方法，其特征在于：所述步骤(4)中滤饼用甲醇洗涤1～2次。
9.根据权利要求2所述的一种氯代土霉素的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)和所述步骤(6)中干燥设备为转股干燥器或者气流烘干器。
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