CN115710218B - 一种改善氟尼辛葡甲胺流动性的析晶方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种改善氟尼辛葡甲胺流动性的析晶方法。该方法包括如下步骤：将氟尼辛和葡甲胺按摩尔比1:1.02‑1.05投入反应釜中，加入溶媒，搅拌，反应釜搅拌转速40‑50转/分钟，升温至80‑82℃至氟尼辛和葡甲胺完全溶解，保温2h后，降温到55℃，再保温2h开始降温析晶，降温到16℃后继续搅拌2h，停止搅拌，继续保温10h后，离心，用乙腈洗涤滤饼后，干燥，过80目筛，即得流动性良好的氟尼辛葡甲胺成品。本发明通过改变氟尼辛葡甲胺析晶的溶媒、析晶时间、析晶温度等析晶条件，对氟尼辛葡甲胺进行重结晶，改善了氟尼辛葡甲胺的流动性。
Description
技术领域
本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种改善氟尼辛葡甲胺流动性的析晶方法。
背景技术
氟尼辛葡甲胺
化学式: C14H11F3N2O2.C7H17NO5
化学名：2-(2-甲基-3-三氟甲基) 苯胺基-吡啶-3-羧酸与1-脱氧-1-甲胺基-D-山梨醇(1∶1)，分子量：491.5，结构式：
性状：性状为白色至类白色粉末，在水或乙醇中易溶，在氯仿中难溶。
用途：兽用类抗炎镇痛药，该药用于马，可缓解肌肉反常引起的炎症和痛觉，缓解马的内脏绞痛，治疗马驹的腹泻、颤抖Chemicalbook、结肠炎、呼吸系统疾病、眼部手术等。用于牛，治疗呼吸系统疾病，内毒素引起的乳腺炎。用于狗，治疗关节炎。
氟尼辛葡甲胺（flunixin meglumine）是一种新型的、非甾体类动物专用的解热镇痛药物，属于烟酸类衍生物，是环氧化酶的抑制剂。由美国先灵葆雅公司于20世纪90年代开发(商品名为Banamine)，现已在美国、法国、瑞士、德国、英国等许多国家广泛应用。
目前中华人民共和国农业农村部批准的剂型有氟尼辛葡甲胺注射液、氟尼辛葡甲胺颗粒两种剂型。
专利CN104193674A公开了一种氟尼辛葡甲胺的合成方法，首先将2-氯烟酸与2-甲基-3-三氟甲基苯胺加入氢氧化钠水溶液中搅拌，加入甲苯以及相转移催化剂，控制温度在40-45℃，反应4-5小时后，调节溶液pH至10-11，搅拌后静置分层，水层pH调节至5-6，搅拌后过滤，洗涤滤饼，干燥得氟尼辛；将所得氟尼辛与N－甲基葡萄糖胺在异丙醇中进行反应，加热回流0.5-1.5小时后，过滤，降温至50-60℃，搅拌结晶，待体系温度降至25℃以下继续搅拌1小时后，晶体抽滤经异丙醇洗涤得到氟尼辛葡甲胺。该方法虽然降低了反应温度，节省能源的同时缩短了反应时间，合成操作简便，对设备要求较低，便于工业化操作。发明人在实践中发现，该方法制备得到的氟尼辛葡甲胺原料流动性不佳，在大生产中使用该原料制备氟尼辛葡甲胺制剂时，有时会遇到下料困难、料仓堵塞等问题，与其他的固体辅料进行配伍时分散均匀也比较困难，这些影响了氟尼辛葡甲胺制剂的生产进度及氟尼辛葡甲胺制剂成品的质量。
因此，有必要寻找一种可改善氟尼辛葡甲胺原料流动性的方法。
发明内容
为了解决上述的技术问题，本发明提供了一种改善氟尼辛葡甲胺流动性的析晶方法，该方法通过对氟尼辛葡甲胺原料进行重结晶，改变析晶条件，得到流动性良好的氟尼辛葡甲胺原料。
本发明是通过如下技术方案来实现的：
一种改善氟尼辛葡甲胺流动性的析晶方法，包括如下步骤：
将氟尼辛和葡甲胺按摩尔比1:1.02-1.05投入反应釜中，加入溶媒，搅拌，反应釜搅拌转速40-50转/分钟，升温至80-82℃至氟尼辛和葡甲胺完全溶解，保温2h后，降温到55℃，再保温2h开始降温析晶，降温到16℃后继续搅拌2h，停止搅拌，继续保温10h后，离心，用氟尼辛重量1.5倍的乙腈洗涤滤饼后，干燥，过80目筛，即得流动性良好的氟尼辛葡甲胺成品。
上述的改善氟尼辛葡甲胺流动性的析晶方法中，所述溶媒为异丙醇与乙腈的混合溶液，所述异丙醇与乙腈的体积比82：18。
上述的改善氟尼辛葡甲胺流动性的析晶方法中，所述溶媒的加入量为氟尼辛重量的5-9倍。
优选的，上述的改善氟尼辛葡甲胺流动性的析晶方法中，所述溶媒的加入量为氟尼辛重量的7倍。
上述的改善氟尼辛葡甲胺流动性的析晶方法中，所述降温析晶的降温速度为每10分钟降低1℃。
上所述的改善氟尼辛葡甲胺流动性的析晶方法中，所述用乙腈洗涤滤饼步骤中，乙腈的用量为氟尼辛重量的1.5倍。
上述的改善氟尼辛葡甲胺流动性的析晶方法，详细步骤为：
将氟尼辛和葡甲胺按摩尔比1:1.02-1.05投入反应釜中，加入氟尼辛重量7倍的溶媒，搅拌，反应釜搅拌转速40-50转/分钟，升温至80-82℃溶解，保温2h后，降温到55℃，再保温2h开始降温析晶，保持每10分钟降低1℃的降温速率降温，降温到16℃后继续搅拌2h，停止搅拌，继续保温10h后，离心，用乙腈洗涤滤饼后，干燥，过80目筛，即得流动性良好的氟尼辛葡甲胺成品。
有益技术效果：
（1）本发明通过改变氟尼辛葡甲胺析晶的溶媒、析晶时间、析晶温度等析晶条件，对氟尼辛葡甲胺进行重结晶，改善了氟尼辛葡甲胺的流动性，使得它在制备氟尼辛葡甲胺颗粒剂时，更容易与其它辅料混合均匀，氟尼辛葡甲胺颗粒剂的溶解性可以达到要求。
（2）试验结果证明，使用本发明析晶方法制备的氟尼辛葡甲胺样品，其休止角在33-35°之间，大大改善了氟尼辛葡甲胺原料的流动性。
具体实施方式
下面结合具体实施方式来对本发明作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本发明，但并不以此限制本发明。
实施例1：
将15kg氟尼辛和10.1kg葡甲胺投入到100L反应釜中，加入105kg溶媒（86.1kg异丙醇+18.9kg乙腈），搅拌，调整转速为40-50转/分钟，升温到80℃溶清，保温2h，降温到55℃，保温2h后，降温析晶，保持每10分钟降低1℃的降温速率降温，降温到16℃，搅拌2h后，停止搅拌，继续保温10h后，离心，用22.5kg乙腈洗涤滤饼后，干燥，过80目筛，即得流动性良好的氟尼辛葡甲胺成品23.7kg，收率95.3%。
实施例2：
将15kg氟尼辛和10.4kg葡甲胺投入到100L反应釜中，加入105kg溶媒（86.1kg异丙醇+18.9kg乙腈），搅拌，调整转速为40-50转/分钟，升温到80℃溶清，保温2h，降温到55℃，保温2h后，降温析晶，保持每10分钟降低1℃的降温速率降温，降温到16℃，搅拌2h后，停止搅拌，继续保温10h后，离心，用22.5kg乙腈洗涤滤饼后，干燥，过80目筛，即得流动性良好的氟尼辛葡甲胺成品23.8kg，收率95.6%。
实施例3：
将15kg氟尼辛和10.2kg葡甲胺投入到100L反应釜中，加入105kg溶媒（86.1kg异丙醇+18.9kg乙腈），搅拌，调整转速为40-50转/分钟，升温到82℃溶清，保温2h，降温到55℃，保温2h后，降温析晶，保持每10分钟降低1℃的降温速率降温，降温到16℃，搅拌2h后，停止搅拌，继续保温10h后，离心，用22.5kg乙腈洗涤滤饼后，干燥，过80目筛，即得流动性良好的氟尼辛葡甲胺成品23.7kg，收率95.3%。
对比例1
氟尼辛葡甲胺原料，参照专利CN104193674A中公开的氟尼辛葡甲胺的合成方法，由山东久隆恒信药业有限公司生产。
对本发明实施例1-3制备的氟尼辛葡甲胺原料和对比例1进行了粉体流动性的测定。参考国家药典委与2022-07-11发布的关于征求《中国药典》粉体流动性测定指导原则意见的通知中《粉体流动性测定指导原则》，采用休止角法测定。所有样品测定前先粉碎过80目筛。
tanθ=h/r
θ称为休止角。
表1 流动性与休止角对应关系表
| 流动性 | 休止角（θ） |
| 非常好 | 25-30 |
| 良好 | 31-35 |
| 一般 | 36-40 |
| 合格 | 41-45 |
| 差 | 46-55 |
| 非常差 | 56-65 |
| 极差 | ＞66 |
测定结果见表2。
表2 不同氟尼辛葡甲胺粉体流动性测定结果
| 流动性 | 休止角θ（°） |
| 实施例1 | 35 |
| 实施例2 | 33 |
| 实施例3 | 34 |
| 对比例1 | 52 |
由表1的结果可知，采用CN104193674A中公开的氟尼辛葡甲胺的合成方法制备的氟尼辛葡甲胺原料，其休止角为58°，流动性差，通过本发明的改善氟尼辛葡甲胺的流动性的析晶方法制备的氟尼辛葡甲胺原料，其休止角在33-35°之间，大大改善了氟尼辛葡甲胺原料的流动性。
Claims (5)
1.一种改善氟尼辛葡甲胺流动性的析晶方法，包括如下步骤：
将氟尼辛和葡甲胺按摩尔比1:1.02-1.05投入反应釜中，加入溶媒，搅拌，反应釜搅拌转速40-50转/分钟，升温至80-82℃至氟尼辛和葡甲胺完全溶解，保温2h后，降温到55℃，再保温2h开始降温析晶，降温到16℃后继续搅拌2h，停止搅拌，继续保温10h后，离心，用乙腈洗涤滤饼后，干燥，过80目筛，即得流动性良好的氟尼辛葡甲胺成品；
所述溶媒为异丙醇与乙腈的混合溶液，所述异丙醇与乙腈的体积比82：18；
所述降温析晶的降温速度为每10分钟降低1℃。
2.根据权利要求1所述的改善氟尼辛葡甲胺流动性的析晶方法，其特征在于，所述溶媒的加入量为氟尼辛重量的5-9倍。
3.根据权利要求2所述的改善氟尼辛葡甲胺流动性的析晶方法，其特征在于，所述溶媒的加入量为氟尼辛重量的7倍。
4.根据权利要求1所述的改善氟尼辛葡甲胺流动性的析晶方法，其特征在于，所述用乙腈洗涤滤饼步骤中，乙腈的用量为氟尼辛重量的1.5倍。
5.根据权利要求1所述的改善氟尼辛葡甲胺流动性的析晶方法，其特征在于，详细步骤为：将氟尼辛和葡甲胺按摩尔比1:1.02-1.05投入反应釜中，加入氟尼辛重量7倍的溶媒，搅拌，反应釜搅拌转速40-50转/分钟，升温至80-82℃溶解，保温2h后，降温到55℃，再保温2h开始降温析晶，保持每10分钟降低1℃的降温速率降温，降温到16℃后继续搅拌2h，停止搅拌，继续保温10h后，离心，用氟尼辛重量1.5倍的乙腈洗涤滤饼后，干燥，过80目筛，即得流动性良好的氟尼辛葡甲胺成品。
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