JP2022552209A - ムスカリン性アセチルコリンｍ１受容体アンタゴニスト - Google Patents

ムスカリン性アセチルコリンｍ１受容体アンタゴニスト Download PDF

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ブラーボ，ヤルダ
チェン，オースティン・チー－ユー
ロップ，ジェフリー
シュレーダー，トーマス
ション，イーフェン
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パイプライン セラピューティクス， インコーポレイテッド
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Abstract

本明細書で提供されるのは、とりわけ、ムスカリン性アセチルコリン受容体Ｍ１（ｍＡＣｈＲ Ｍ１）のアンタゴニストとして有用な化合物、化合物を作製するための合成方法、化合物を含む薬学的組成物、ならびに化合物および組成物を使用して、ムスカリン性アセチルコリン受容体機能不全に関連する神経学的および精神医学的障害を治療する方法である。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年１０月７日に出願された米国仮出願第６２／９１１，８０７号の優先権を主張し、参照によりその全体およびすべての目的のために本明細書に組み込まれる。
ヒトムスカリン性アセチルコリン受容体Ｍ１（ｍＡＣｈＲ Ｍ１）は、ＣＨＲＭ１遺伝子によってコードされる４７９アミノ酸のタンパク質である。ｍＡＣｈＲ Ｍ１は、ムスカリン性アセチルコリン受容体（Ｍ１～Ｍ５）ファミリーの５つのメンバーのうちの１つであって、当該受容体は、全身に広く発現し、そこで認知、感覚、運動、および自律神経機能に様々な役割を果たす。Ｍ１ ｍＡＣｈＲは、中枢神経系および末梢神経系の両方、特に大脳皮質および交感神経節に見られる。発作活動および運動制御におけるｍＡＣｈＲ Ｍ１の潜在的な役割に基づいて、高度に選択的なｍＡＣｈＲ Ｍ１アンタゴニストは、パーキンソン病、ジストニア、および脆弱Ｘ症候群を含む特定の運動障害だけでなく、一部のてんかん性障害の治療にも潜在的有用性を有している可能性がある。
本開示は、例えば、ムスカリン性アセチルコリンＭ１受容体（ｍＡＣｈＲ Ｍ１）のアンタゴニストである化合物および組成物、ならびにそれらの薬剤としての使用、それらの調製方法、および開示される化合物を少なくとも１つの有効成分として含む薬学的組成物を提供する。本開示はまた、患者におけるムスカリン性アセチルコリンＭ１受容体活性の阻害のための医薬品としての、かつ／または医薬品の製造における、開示された化合物の使用を提供する。
一態様では、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、式（ＩＡ－１）または（ＩＢ－１）の構造を有し、
Figure 2022552209000001
 式中、
Ｘが、結合、－Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）－、－Ｎ（Ｒ１１）－、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）ｎ－、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１１）－、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換アルケニレン、置換もしくは非置換アルキニレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルケニレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキニレンであり、
Ｙが、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換アルケニレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンであり、
Ｒ１が、
Figure 2022552209000002
 であり、式中、環Ａが、任意にヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、－Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ハロアルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルコキシ、置換もしくは非置換ハロシクロアルキル、置換もしくは非置換ハロシクロアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、－Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｒ１６）、または－ＳＦ５で置換されるヘテロアリール環あるいはヘテロシクロアルキル環であり、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環が、Ｏ、Ｎ、またはＳからなる群から選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含み、
Ｒ２が、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ハロアルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルコキシ、置換もしくは非置換ハロシクロアルキル、置換もしくは非置換ハロシクロアルコキシ、置換もしくは非置換アルキルヒドロキシル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ３が、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ハロアルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルコキシ、置換もしくは非置換ハロシクロアルキル、置換もしくは非置換ハロシクロアルコキシ、置換もしくは非置換アルキルヒドロキシル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、あるいはＲ２およびＲ３が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで置換されるシクロアルキルあるいはヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ４およびＲ５が独立して、水素、重水素、ハロゲン、および置換または非置換アルキルから選択され、Ｒ３およびＲ４が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで置換されるシクロアルキルあるいはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはＲ４およびＲ５が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで置換されるシクロアルキルあるいはヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ６およびＲ７が独立して、水素、重水素、ハロゲン、および置換または非置換アルキルから選択され、Ｒ３およびＲ７が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで置換されるシクロアルキルあるいはヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ４およびＲ６が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで置換されるシクロアルキルあるいはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはＲ５およびＲ７が連結して、結合を形成し、
Ｒ８が、
Figure 2022552209000003
 であり、
Ｒ９およびＲ１０が独立して、水素、重水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ハロアルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルコキシ、置換もしくは非置換ハロシクロアルキル、置換もしくは非置換ハロシクロアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され、あるいはＲ３およびＲ１０が連結して、任意にハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで置換されるシクロアルキルあるいはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはＲ４およびＲ１０が連結して、任意にハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで置換されるシクロアルキルあるいはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはＲ６およびＲ１０が連結して、任意にハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはＲ９およびＲ１０が連結して、任意にハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ１１が、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ハロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール、あるいはＲ３およびＲ１１が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで置換されるヘテロアルキル環を形成し、あるいはＲ４およびＲ１１が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで置換されるヘテロアルキル環を形成し、あるいはＲ６およびＲ１１が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで置換されるヘテロアルキル環を形成し、
各Ｒ１２が独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、－Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ハロアルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルコキシ、置換もしくは非置換ハロシクロアルキル、置換もしくは非置換ハロシクロアルコキシ、置換もしくは非置換アルキルヒドロキシル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、－Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｒ１６）、または－ＳＦ５から選択され、あるいはＲ３および１つのＲ１２が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで置換されるシクロアルキルあるいはヘテロアルキル環を形成し、あるいはＲ１０および１つのＲ１２が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで置換されるシクロアルキルあるいはヘテロアルキル環を形成し、あるいはＲ１１および１つのＲ１２が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで置換されるヘテロアルキル環を形成し、
Ｒ１３が、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ハロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ１４およびＲ１５が独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ハロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され、あるいはＲ１４およびＲ１５が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ１６が、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ハロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
ｍが、０または１であり、
ｎが、０、１、または２であり、
ｏが、０、１、２、または３であり、
ｐが、０または１である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
一態様では、式（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物であって、
Figure 2022552209000004
 式中、
Ｘが、結合、－Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）－、－Ｎ（Ｒ１１）－、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）ｎ－、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１１）－、または－ＣＨ２Ｏ－であり、
Ｙが、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－、または－ＣＨ２ＯＣＨ２－であり、
Ｒ１が、
Figure 2022552209000005
 であり、式中、環Ａが、５員または６員ヘテロアリール環であるか、あるいは任意に、ハロゲン、シアノ、－Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｒ１６）、もしくは－ＳＦ５で置換される５員または６員ヘテロシクロアルキル環であり、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環が、Ｏ、Ｎ、またはＳからなる群から選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含み、
Ｒ２が、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルコキシ、Ｃ１－６アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ３が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルコキシ、Ｃ１－６アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいはＲ２およびＲ３が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ４およびＲ５が独立して、水素、重水素、ハロゲン、およびＣ１－３アルキルから選択され、あるいはＲ３およびＲ４が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはＲ４およびＲ５が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ６およびＲ７が独立して、水素、重水素、ハロゲン、およびＣ１－３アルキルから選択され、あるいはＲ３およびＲ７が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはＲ４およびＲ６が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはＲ５およびＲ７が連結して、結合を形成し、
Ｒ８が、
Figure 2022552209000006
 であり、
Ｒ９およびＲ１０が独立して、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから選択され、あるいはＲ３およびＲ１０が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはＲ４およびＲ１０が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはＲ６およびＲ１０が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはＲ９およびＲ１０が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ１１が、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアリール、もしくはヘテロアリールであり、またはＲ３およびＲ１１が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるヘテロアルキル環を形成し、またはＲ４およびＲ１１が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるヘテロアルキル環を形成し、またはＲ６およびＲ１１が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるヘテロアルキル環を形成し、
各Ｒ１２が独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、－Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルコキシ、Ｃ１－６アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｒ１６）、もしくはＳＦ５から選択され、あるいはＲ３および１つのＲ１２が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロアルキル環を形成し、あるいはＲ１０および１つのＲ１２が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロアルキル環を形成し、あるいはＲ１１および１つのＲ１２が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるヘテロアルキル環を形成し、
Ｒ１３が、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ１４およびＲ１５が独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから選択され、またはＲ１４およびＲ１５が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ１６が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
ｍが、０または１であり、
ｎが、０、１、または２であり、
ｏが、０、１、２、または３である、化合物、
または前述の組み合わせが当業者に即知である原子価の規則を侵害しないという条件で、その薬学的に許容される塩または溶媒和物が提供される。
一態様では、式（ＩＩＡ）または（ＩＩＢ）の化合物であって、
Figure 2022552209000007
 式中、
Ｘが、結合、－Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）－、－Ｎ（Ｒ１１）－、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）ｎ－、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１１）－、または－ＣＨ２Ｏ－であり、
Ｙが、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－、または－ＣＨ２ＯＣＨ２－であり、
Ｒ１が、
Figure 2022552209000008
 であり、式中、環Ａが、５員または６員ヘテロアリール環であるか、あるいは任意に、ハロゲン、シアノ、－Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｒ１６）、もしくは－ＳＦ５で置換される５員または６員ヘテロシクロアルキル環であり、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環が、Ｏ、Ｎ、またはＳからなる群から選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含み、
Ｒ２が、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルコキシ、Ｃ１－６アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ３が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルコキシ、Ｃ１－６アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいはＲ２およびＲ３が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ８が、
Figure 2022552209000009
 であり、
Ｒ９およびＲ１０が独立して、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから選択され、あるいはＲ３およびＲ１０が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはＲ９およびＲ１０が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ１１が、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアリール、もしくはヘテロアリールであり、またはＲ３およびＲ１１が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるヘテロアルキル環を形成し、
各Ｒ１２が独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、－Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルコキシ、Ｃ１－６アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｒ１６）、もしくはＳＦ５から選択され、あるいはＲ３および１つのＲ１２が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロアルキル環を形成し、あるいはＲ１０および１つのＲ１２が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロアルキル環を形成し、あるいはＲ１１および１つのＲ１２が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるヘテロアルキル環を形成し、
Ｒ１３が、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ１４およびＲ１５が独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから選択され、またはＲ１４およびＲ１５が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ１６が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
ｍが、０または１であり、
ｎが、０、１、または２であり、
ｏが、０、１、２、または３である、化合物、
または前述の組み合わせが当業者に即知である原子価の規則を侵害しないという条件で、その薬学的に許容される塩または溶媒和物が提供される。
別の態様では、式（ＩＩＩ）の化合物であって、
Figure 2022552209000010
 式中、
Ｘが、結合、－Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）－、－Ｎ（Ｒ１１）－、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）ｎ－、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１１）－、または－ＣＨ２Ｏ－であり、
Ｒ１が、
Figure 2022552209000011
 であり、式中、環Ａが、５員または６員ヘテロアリール環であるか、あるいは任意に、ハロゲン、シアノ、－Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｒ１６）、もしくは－ＳＦ５で置換される５員または６員ヘテロシクロアルキル環であり、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環が、Ｏ、Ｎ、またはＳからなる群から選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含み、
Ｒ２が、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルコキシ、Ｃ１－６アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ３が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルコキシ、Ｃ１－６アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいはＲ２およびＲ３が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ８が、
Figure 2022552209000012
 であり、
Ｒ９およびＲ１０が独立して、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから選択され、あるいはＲ３およびＲ１０が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはＲ９およびＲ１０が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ１１が、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアリール、もしくはヘテロアリールであり、またはＲ３およびＲ１１が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるヘテロアルキル環を形成し、
各Ｒ１２が独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、－Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルコキシ、Ｃ１－６アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｒ１６）、もしくはＳＦ５から選択され、あるいはＲ３および１つのＲ１２が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロアルキル環を形成し、あるいはＲ１０および１つのＲ１２が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロアルキル環を形成し、あるいはＲ１１および１つのＲ１２が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるヘテロアルキル環を形成し、
Ｒ１３が、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ１４およびＲ１５が独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから選択され、またはＲ１４およびＲ１５が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ１６が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
ｍが、０または１であり、
ｎが、０、１、または２であり、
ｏが、０、１、２、または３である、化合物、
または前述の組み合わせが当業者に即知である原子価の規則を侵害しないという条件で、その薬学的に許容される塩または溶媒和物が提供される。
式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｘが、結合、－Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）－、－Ｎ（Ｒ１１）－、または－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｘが、結合、－Ｎ（Ｒ１１）－、または－Ｏ－である。
式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１が、
Figure 2022552209000013
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ１が、
Figure 2022552209000014
 である。
式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ８が、
Figure 2022552209000015
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ８が、
Figure 2022552209000016
 である。
様々な可変部について上記または下記に記載されるグループの任意の組み合わせが、本明細書において企図されている。本明細書全体を通して、それらの基および置換基は、安定な部分および化合物を提供するために、当業者によって選択される。
別の態様では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、または（ＩＩＩ）の化合物、その薬学的に許容される塩または溶媒和物と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物である。
別の態様は、神経変性障害を治療することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、治療有効量の式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む、方法である。
別の態様は、神経障害を治療することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、治療有効量の式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む、方法である。いくつかの実施形態は、神経障害を治療することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、治療有効量の式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含み、神経障害が、末梢神経障害である、方法である。いくつかの実施形態は、神経障害を治療することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、治療有効量の式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含み、神経障害が、糖尿病性神経障害である、方法である。
別の態様は、脱髄性疾患を治療することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、治療有効量の式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む、方法である。いくつかの実施形態は、脱髄性疾患を治療することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、治療有効量の式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含み、脱髄性疾患が、中枢神経系の脱髄性疾患である、方法である。いくつかの実施形態は、脱髄性疾患を治療することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、治療有効量の式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含み、脱髄性疾患が、多発性硬化症である、方法である。いくつかの実施形態は、脱髄性疾患を治療することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、治療有効量の式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含み、脱髄性疾患が、末梢神経系の脱髄性疾患である、方法である。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、方法は、１つ以上の免疫調節剤の投与をさらに含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の免疫調節剤が、ＩＦＮ－β１分子など；コルチコステロイドなど；グルタミン酸、リジン、アラニン、チロシンのポリマーまたはグラチラマーなど；アルファ－４インテグリンに対する抗体もしくはその断片またはナタリズマブなど；アントラセンジオン分子またはミトキサントロンなど；Ｓ１Ｐ１機能性修飾因子またはフィンゴリモドなど；ＮＲＦ２機能性修飾因子またはジメチルフマレートなど；Ｔ細胞のＩＬ－２受容体（ＣＤ２５）のアルファサブユニットに対する抗体またはダクリズマブなど；ＣＤ５２に対する抗体またはアレムツズマブなど；ＣＤ２０に対する抗体またはオクレリズマブなど；およびジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼの阻害剤またはテリフルノミドなどから選択される。
別の態様は、対象においてムスカリン性アセチルコリン受容体Ｍ１活性を調節する方法であって、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む、方法である。いくつかの実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、選択的Ｍ１アンタゴニストとして作用する。
本開示は、少なくとも部分的に、ムスカリン性アセチルコリンＭ１受容体を阻害することができる化合物を対象とする。
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈上特に明記されていない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「薬剤」への言及は、複数のそのような薬剤を含み、「細胞」への言及は、１つ以上の細胞（または複数の細胞）およびその等価物への言及を含む。分子量などの物理的特性、または化学式などの化学的特性についての範囲が本明細書で使用される場合、範囲のすべての組み合わせおよび部分的組み合わせ、ならびにその中の特定の実施形態が含まれることが意図されている。数値または数値範囲に言及する場合の「約」という用語は、言及された数値または数値範囲が実験的ばらつき内（または統計的実験誤差内）の近似値であり、ひいては、数値または数値範囲が、記載された数値または数値範囲の１％～１５％で変動することを意味する。実施形態では、約は、当技術分野で一般に許容される測定値を使用する標準偏差内を意味する。実施形態では、約は、特定の値の＋／－１０％に及ぶ範囲を意味する。実施形態では、約は、特定の値を含む。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語（および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」または「有する」または「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの関連する用語）は、他の特定の実施形態、例えば、本明細書に記載の任意の物質組成物、組成物、方法、またはプロセスなどの実施形態が、記載された特徴「からなる」または記載された特徴「から本質的になる」ことを排除することを意図していない。
Ｉ．定義
明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、異なる規定が存在しない限り、以下の用語は、以下に示される意味を有する。
本明細書で使用される場合、Ｃ１－Ｃｘは、Ｃ１－Ｃ２、Ｃ１－Ｃ３．．．Ｃ１－Ｃｘを含む。Ｃ１－Ｃｘは、それが指定する部分を構成する炭素原子の数を指す（任意の置換基を除く）。同様に、Ｃ１－ｘは、Ｃ１－２、Ｃ１－３．．．Ｃ１－ｘを含む。Ｃ１－Ｃｘは、それが指定する部分を構成する炭素原子の数を指す（任意の置換基を除く）。
「アミノ」は、－ＮＨ２ラジカルを指す。
「シアノ」は、－ＣＮラジカルを指す。
「ヒドロキシル」は、－ＯＨラジカルを指す。
「ニトロ」は、－ＮＯ２ラジカルを指す。
「オキサ」は、－Ｏ－ラジカルを指す。
「オキソ」は、＝Ｏラジカルを指す。
「チオキソ」は、＝Ｓ基を指す
「イミノ」は、＝Ｎ－Ｈラジカルを指す。
「オキシモ」は、＝Ｎ－ＯＨラジカルを指す。
「アルキル」または「アルキレン」は、炭素および水素原子のみからなり、不飽和を含まず、１～１５個の炭素原子（例えば、Ｃ１－Ｃ１５アルキルまたはＣ１－Ｃ１５アルキル）を有する、直鎖または分岐炭化水素鎖ラジカルを指す。特定の実施形態では、アルキルは、１～１３個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１－Ｃ１３アルキルまたはＣ１－Ｃ１３アルキル）。特定の実施形態では、アルキルは、１～８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１－Ｃ８アルキルまたはＣ１－Ｃ８アルキル）。他の実施形態では、アルキルは、１～６個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６アルキル）。他の実施形態では、アルキルは、１～５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１－Ｃ５アルキルまたはＣ１－Ｃ５アルキル）。他の実施形態では、アルキルは、１～４個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ１－Ｃ４アルキル）。他の実施形態では、アルキルは、１～３個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはＣ１－Ｃ３アルキル）。他の実施形態では、アルキルは、１～２個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１－Ｃ２アルキルまたはＣ１－Ｃ２アルキル）。他の実施形態では、アルキルは、１個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１アルキル）。他の実施形態では、アルキルは、５～１５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ５－Ｃ１５アルキルまたはＣ５－Ｃ１５アルキル）。他の実施形態では、アルキルは、５～８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ５－Ｃ８アルキルまたはＣ５－Ｃ８アルキル）。他の実施形態では、アルキルは、２～５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２－Ｃ５アルキルまたはＣ２－Ｃ５アルキル）。他の実施形態では、アルキルは、３～５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ３－Ｃ５アルキルまたはＣ３－Ｃ５アルキル）。他の実施形態では、アルキル基は、メチル、エチル、１－プロピル（ｎ－プロピル）、１－メチルエチル（イソ－プロピル）、１－ブチル（ｎ－ブチル）、１－メチルプロピル（ｓｅｃ－ブチル）、２－メチルプロピル（イソ－ブチル）、１，１－ジメチルエチル（ｔｅｒｔ－ブチル）、および１－ペンチル（ｎ－ペンチル）から選択される。アルキルは、単結合によって分子の残りの部分に結合している。本明細書で特に明記されていない限り、アルキル基は、任意に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシリル、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、－ＯＣ（Ｏ）－ＮＲａＲｆ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）および－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）であって、式中、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｆは、独立して、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキル以下の置換基のうちの１つ以上で置換される。したがって、アルキル基は、置換または非置換であり得る。実施形態では、アルキル基は、少なくとも１つの置換基で置換され、アルキル基が複数の置換基で置換される場合、各置換基は任意に異なり得る。実施形態では、アルキル基は、少なくとも１つのサイズ制限置換基で置換され、アルキル基が複数のサイズ制限置換基で置換される場合、各サイズ制限置換基は任意に異なり得る。実施形態では、アルキル基は、少なくとも１つの低級置換基で置換され、アルキル基が複数の低級置換基で置換される場合、各低級置換基は任意に異なり得る。
「アルコキシ」は、式－Ｏ－アルキルの酸素原子を介して結合した基を指し、アルキルは、上記で定義されたアルキル鎖である。
「アルケニル」は、炭素原子および水素原子のみからなり、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含み、２～１２個の炭素原子を有する、分岐炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態では、アルケニルは、２～８個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルケニルは、２～４個の炭素原子を含む。アルケニルは、単結合、例えば、エテニル（すなわち、ビニル）、プロパ－１－エニル（すなわち、アリル）、ブタ－１－エニル、ペンタ－１－エニル、ペンタ－１，４－ジエニルなどによって分子の残りの部分に結合している。本明細書で特に明記されていない限り、アルケニル基は、任意に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシリル、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒｆ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、－ＯＣ（Ｏ）－ＮＲａＲｆ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）および－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）であって、式中、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｆは、独立して、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキル以下の置換基のうちの１つ以上で置換される。したがって、アルケニル基は、置換または非置換であり得る。実施形態では、アルケニル基は、少なくとも１つの置換基で置換され、アルケニル基が複数の置換基で置換される場合、各置換基は任意に異なり得る。実施形態では、アルケニル基は、少なくとも１つのサイズ制限置換基で置換され、アルケニル基が複数のサイズ制限置換基で置換される場合、各サイズ制限置換基は任意に異なり得る。実施形態では、アルケニル基は、少なくとも１つの低級置換基で置換され、アルケニル基が複数の低級置換基で置換される場合、各低級置換基は任意に異なり得る。
「アルキニル」は、炭素原子および水素原子のみからなり、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含み、２～１２個の炭素原子を有する、分岐炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態では、アルキニルは、２～８個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルキニルは、２～４個の炭素原子を有する。アルキニルは、単結合、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどによって分子の残りの部分に結合している。本明細書で特に明記されていない限り、アルキニル基は、任意に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシリル、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、－ＯＣ（Ｏ）－ＮＲａＲｆ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）および－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）であって、式中、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｆは、独立して、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキル以下の置換基のうちの１つ以上で置換される。したがって、アルキニル基は、置換または非置換であり得る。実施形態では、アルキニル基は、少なくとも１つの置換基で置換され、アルキニル基が複数の置換基で置換される場合、各置換基は任意に異なり得る。実施形態では、アルキニル基は、少なくとも１つのサイズ制限置換基で置換され、アルキニル基が複数のサイズ制限置換基で置換される場合、各サイズ制限置換基は任意に異なり得る。実施形態では、アルキニル基は、少なくとも１つの低級置換基で置換され、アルキニル基が複数の低級置換基で置換される場合、各低級置換基は任意に異なり得る。
「ヘテロアルキル」という用語は、単独で、または別の用語と組み合わせて、別途明記されない限り、少なくとも１個の炭素原子および少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ、およびＳ）を含む安定した直鎖もしくは分岐鎖、またはそれらの組み合わせを意味し、窒素原子および硫黄原子は、任意に酸化され得、窒素ヘテロ原子は、任意に、四級化され得、不飽和を含まない。ヘテロ原子（複数可）（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）は、ヘテロアルキル基の任意の内部位置またはアルキル基が分子の残り部分に結合している位置に配置されていてもよい。ヘテロアルキルは、非環化鎖である。例には、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２、－Ｓ（Ｏ）－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ３、－Ｓｉ（ＣＨ３）３、－Ｏ－ＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ３、および－ＣＮが含まれるが、これらに限定されない。例えば、－ＣＨ２－ＮＨ－ＯＣＨ３および－ＣＨ２－Ｏ－Ｓｉ（ＣＨ３）３などの最大２個または３個のヘテロ原子が連続していてもよい。ヘテロアルキル部分は、１個のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含んでもよい。ヘテロアルキル部分は、２個の任意選択で異なるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含んでもよい。ヘテロアルキル部分は、３個の任意選択で異なるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含んでもよい。ヘテロアルキル部分は、４個の任意選択で異なるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含んでもよい。ヘテロアルキル部分は、５個の任意選択で異なるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含んでもよい。ヘテロアルキル部分は、最大８個の任意選択で異なるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含んでもよい。ヘテロアルキル基は、置換または非置換であり得る。実施形態では、ヘテロアルキル基は、少なくとも１つの置換基で置換され、ヘテロアルキル基が複数の置換基で置換される場合、各置換基は任意に異なり得る。実施形態では、ヘテロアルキル基は、少なくとも１つのサイズ制限置換基で置換され、ヘテロアルキル基が複数のサイズ制限置換基で置換される場合、各サイズ制限置換基は任意に異なり得る。実施形態では、ヘテロアルキル基は、少なくとも１つの低級置換基で置換され、ヘテロアルキル基が複数の低級置換基で置換される場合、各低級置換基は任意に異なり得る。
「ヘテロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合および少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ、およびＳ）を含む、安定な直鎖もしくは分枝鎖、またはそれらの組み合わせを指し、窒素原子および硫黄原子は、任意に酸化され得、窒素ヘテロ原子は、任意に、四級化され得る。ヘテロアルケニル基は、置換または非置換であり得る。実施形態では、ヘテロアルケニル基は、少なくとも１つの置換基で置換され、ヘテロアルケニル基が複数の置換基で置換される場合、各置換基は任意に異なり得る。実施形態では、ヘテロアルケニル基は、少なくとも１つのサイズ制限置換基で置換され、ヘテロアルケニル基が複数のサイズ制限置換基で置換される場合、各サイズ制限置換基は任意に異なり得る。実施形態では、ヘテロアルケニル基は、少なくとも１つの低級置換基で置換され、ヘテロアルケニル基が複数の低級置換基で置換される場合、各低級置換基は任意に異なり得る。
「ヘテロアルキニル」は、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合および少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ、およびＳ）を含む、安定な直鎖もしくは分枝鎖、またはそれらの組み合わせを指し、窒素原子および硫黄原子は、任意に酸化され得、窒素ヘテロ原子は、任意に、四級化され得る。ヘテロアルキニル基は、置換または非置換であり得る。実施形態では、ヘテロアルキニル基は、少なくとも１つの置換基で置換され、ヘテロアルキニル基が複数の置換基で置換される場合、各置換基は任意に異なり得る。実施形態では、ヘテロアルキニル基は、少なくとも１つのサイズ制限置換基で置換され、ヘテロアルキニル基が複数のサイズ制限置換基で置換される場合、各サイズ制限置換基は任意に異なり得る。実施形態では、ヘテロアルキニル基は、少なくとも１つの低級置換基で置換され、ヘテロアルキニル基が複数の低級置換基で置換される場合、各低級置換基は任意に異なり得る。
「ヘテロアルキレン」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、特に明記しない限り、ヘテロアルキルに由来する二価のラジカルを意味し、限定はされないが、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ２－および－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２－によって例示される。ヘテロアルキレン基については、ヘテロ原子はまた、鎖の末端のいずれかまたは両方を占有し得る（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。なおさらに、アルキレンおよびヘテロアルキレン連結基の場合、連結基の配向は、連結基の式が書かれた方向によって暗示されない。例えば、式－Ｃ（Ｏ）２Ｒ’－は、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ’－および－Ｒ’Ｃ（Ｏ）２－の両方を表す。上記のように、本明細書で使用されるヘテロアルキル基は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、－ＮＲ’Ｒ’’、－ＯＲ’、－ＳＲ’、および／または－ＳＯ２Ｒ’などの、ヘテロ原子を介して分子の残り部分に結合している基を含む。「ヘテロアルキル」が列挙された後に特定のヘテロアルキル基、例えば、－ＮＲ’Ｒ’’などが列挙される場合、ヘテロアルキルおよび－ＮＲ’Ｒ’’という用語が冗長でも相互排他的でもないことが理解されよう。むしろ、特定のヘテロアルキル基が明確化のために列挙される。したがって、「ヘテロアルキル」という用語は、本明細書において、特定のヘテロアルキル基、例えば、－ＮＲ’Ｒ’’などを除外するものと解釈されるべきではない。
「ヘテロアルケニレン」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、別途明記されない限り、ヘテロアルケニルから誘導される二価ラジカルを意味する。
「ヘテロアルキニレン」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、別途明記されない限り、ヘテロアルキニレンから誘導される二価ラジカルを意味する。
「アリール」は、環炭素原子から水素原子を除去することにより、芳香族単環式または多環式炭化水素環系から誘導されるラジカルを指す。芳香族単環式または多環式炭化水素環系は、水素および６～１８個の炭素原子からの炭素のみを含み、環系の環のうちの少なくとも１つが完全に不飽和であり、すなわち、それはヒュッケル理論に従った環状の非局在化（４ｎ＋２）π電子系を含む。アリール基が由来する環系には、ベンゼン、フルオレン、インダン、インデン、テトラリンおよびナフタレンなどの基が含まれるが、これらに限定されない。本明細書で特に明記されていない限り、「アリール」という用語または接頭辞「ａｒ－」（例えば「アラルキル」）は、任意に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、－Ｒｂ－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｏ－Ｒｃ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）であって、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（任意に１つ以上のハロゲン基で置換される）、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂは、独立して、直接結合または直鎖もしくは分岐鎖のアルキレンもしくはアルケニレン鎖であり、Ｒｃは、直鎖もしくは分岐鎖のアルキレンもしくはアルケニレン鎖であるものから選択される１つ以上の置換基によって置換されるアリール基を含むことを意味する。したがって、アリール基は、置換または非置換であり得る。実施形態では、アリール基は、少なくとも１つの置換基で置換され、アリール基が複数の置換基で置換される場合、各置換基は任意に異なり得る。実施形態では、アリール基は、少なくとも１つのサイズ制限置換基で置換され、アリール基が複数のサイズ制限置換基で置換される場合、各サイズ制限置換基は任意に異なり得る。実施形態では、アリール基は、少なくとも１つの低級置換基で置換され、アリール基が複数の低級置換基で置換される場合、各低級置換基は任意に異なり得る。
「アリールオキシ」は、式－Ｏ－アリールの酸素原子を介して結合したラジカルを指し、アリールは、上記で定義されたとおりである。
「アラルキル」は、式－Ｒｃアリールのラジカルを指し、Ｒｃは、上記で定義されたアルキレン鎖、例えば、メチレン、エチレンなどである。アラルキル基のアルキレン鎖部分は、任意に、アルキレン鎖について上記で記載されたように置換される。アラルキル基のアリール部分は、任意に、アリール基について上記で記載されたように置換される。
「アラルキルオキシ」とは、式－Ｏ－アラルキルの酸素原子を介して結合したラジカルを指し、アラルキルは、上記で定義されたとおりである。
「アラルケニル」とは、式－Ｒｄ－アリールのラジカルを指し、Ｒｄは、上記で定義されたアルケニレン鎖である。アラルケニル基のアリール部分は、任意に、アリール基について上記で記載されたように置換される。アラルケニル基のアルケニレン鎖部分は、任意に、アルケニレン基について上記で定義されたように置換される。
「アラルキニル」は、式－Ｒｅ－アリールのラジカルを指し、Ｒｅは、上で定義されたアルキニレン鎖である。アラルキニル基のアリール部分は、任意に、アリール基について上記で記載されたように置換される。アラルキニル基のアルキニレン鎖部分は、任意に、アルキニレン基について上記で定義されたように置換される。
「シクロアルキル」は、炭素原子および水素原子のみからなる安定な非芳香族単環式または多環式炭化水素ラジカルを指し、これには、３～１５個の炭素原子を有する縮合、架橋、またはスピロ環系が含まれる。特定の実施形態では、シクロアルキルは、３～１０個の炭素原子を含む。他の実施形態では、シクロアルキルは、５～７個の炭素原子を含む。シクロアルキルは、単結合によって分子の残りの部分に結合している。シクロアルキルは、飽和（すなわち、単一Ｃ－Ｃ結合のみを含む）、または部分的に不飽和（すなわち、１つ以上の二重結合または三重結合を含む）である。単環式シクロアルキルの例には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが含まれる。特定の実施形態では、シクロアルキルは、３～８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルまたはＣ３－Ｃ８シクロアルキル）。他の実施形態では、シクロアルキルは、３～７個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキルまたはＣ３－Ｃ７シクロアルキル）。他の実施形態では、シクロアルキルは、３～６個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキル）。他の実施形態では、シクロアルキルは、３～５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキルまたはＣ３－Ｃ５シクロアルキル）。他の実施形態では、シクロアルキルは、３～４個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキルまたはＣ３－Ｃ４シクロアルキル）。部分的に不飽和のシクロアルキルは「シクロアルケニル」とも呼ばれる。単環式シクロアルケニルの例には、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニルが含まれる。多環式シクロアルキルラジカルには、例えば、アダマンチル、ノルボルニル（すなわち、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、ノルボルネニル、デカリニル、７，７－ジメチル－ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、スピロ［３．３］ヘプタニル、スピロ［４．４］ノナニルなどが含まれる。本明細書で特に明記されていない限り、「シクロアルキル」という用語は、任意に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、－Ｒｂ－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｏ－Ｒｃ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）であって、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（任意に１つ以上のハロゲン基で置換される）、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂは、独立して、直接結合または直鎖もしくは分岐鎖のアルキレンもしくはアルケニレン鎖であり、Ｒｃは、直鎖もしくは分岐鎖のアルキレンもしくはアルケニレン鎖であるものから選択される１つ以上の置換基によって置換されるシクロアルキル基を含むことを意味する。したがって、シクロアルキル基は、置換または非置換であり得る。実施形態では、シクロアルキル基は、少なくとも１つの置換基で置換され、シクロアルキル基が複数の置換基で置換される場合、各置換基は任意に異なり得る。実施形態では、シクロアルキル基は、少なくとも１つのサイズ制限置換基で置換され、シクロアルキル基が複数のサイズ制限置換基で置換される場合、各サイズ制限置換基は任意に異なり得る。実施形態では、シクロアルキル基は、少なくとも１つの低級置換基で置換され、シクロアルキル基が複数の低級置換基で置換される場合、各低級置換基は任意に異なり得る。
「シクロアルコキシ」は、式－Ｏ－シクロアルキルの酸素原子を介して結合したラジカルを指し、シクロアルキルは、上記で定義されたとおりである。
「ハロ」または「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨード置換基を指す。
「ハロアルキル」は、上記で定義されているように１つ以上のハロゲンラジカルによって置換される、上記で定義されたアルキルラジカルを指す。
「ハロアルコキシ」は、上記で定義されているように１つ以上のハロゲンラジカルによって置換される、上記で定義されたアルコキシラジカルを指す。
「ハロシクロアルキル」は、上記で定義されているように１つ以上のハロゲンラジカルによって置換される、上記で定義されたシクロアルキルラジカルを指す。
「ハロシクロアルコキシ」は、上記で定義されているように１つ以上のハロゲンラジカルによって置換される、上記で定義されたアルコキシラジカルを指す。
「アルキルヒドロキシル」は、上記で定義されているように１つ以上のヒドロキシルラジカルによって置換される、上記で定義されたアルキルラジカルを指す。
「ヘテロシクロアルキル」は、２～１２個の炭素原子と、窒素、酸素、および硫黄から選択される１～６個のヘテロ原子と、を含む安定な３～１８員の非芳香族環ラジカルを指す。本明細書で特に明記されていない限り、ヘテロシクロアルキル基は、単環式、二環式、三環式または四環式の環系であり、これには、縮合環系、スピロ環系、または架橋環系が含まれる。ヘテロシクロアルキル基中のヘテロ原子は、任意に酸化されている。存在する場合、１個以上の窒素原子は任意に四級化されている。ヘテロシクロアルキル基は、部分的または完全に飽和している。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、環（複数可）の任意の原子を介して分子の残りの部分に結合している。そのようなヘテロシクロアルキル基の例としては、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４－ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフルリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１－オキソ－チオモルホリニル、および１，１－ジオキソ－チオモルホリニルが含まれるが、これらに限定されない。本明細書で特に明記されていない限り、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、任意に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、－Ｒｂ－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｏ－Ｒｃ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）および－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）であって、Ｒａは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂは、独立して、直接結合または直鎖もしくは分岐鎖のアルキレンもしくはアルケニレン鎖であり、かつＲｃは、直鎖もしくは分岐鎖のアルキレンもしくはアルケニレン鎖であるものから選択される１つ以上の置換基によって置換される上記で定義されたヘテロシクロアルキルラジカルを含むことを意味する。実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、置換または非置換であり得る。実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも１つの置換基で置換され、ヘテロシクロアルキル基が複数の置換基で置換される場合、各置換基は任意に異なり得る。実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも１つのサイズ制限置換基で置換され、ヘテロシクロアルキル基が複数のサイズ制限置換基で置換される場合、各サイズ制限置換基は任意に異なり得る。実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも１つの低級置換基で置換され、ヘテロシクロアルキル基が複数の低級置換基で置換される場合、各低級置換基は任意に異なり得る。実施形態では、本明細書で使用される「ヘテロアルキル環」という用語は、ヘテロシクロアルキル環である。
「ヘテロアリール」は、１～１７個の炭素原子と、窒素、酸素、および硫黄から選択される１～６個のヘテロ原子と、を含む、５～１８員の芳香環ラジカルから誘導されるラジカルを指す。本明細書で使用される場合、ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であって、環系の環のうちの少なくとも１つが完全に不飽和であり、すなわち、ヒュッケル理論に従った環状の非局在化（４ｎ＋２）π電子系を含む。ヘテロアリールには、縮合環系または架橋環系が含まれる。ヘテロアリール基中のヘテロ原子（複数可）は、任意に酸化されている。存在する場合、１個以上の窒素原子は任意に四級化されている。ヘテロアリールは、環（複数可）の任意の原子を介して分子の残りの部分に結合している。本明細書で特に明記されていない限り、「ヘテロアリール」という用語は、任意に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、－Ｒｂ－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｏ－Ｒｃ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）および－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）であって、Ｒａは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂは、独立して、直接結合または直鎖もしくは分岐鎖のアルキレンもしくはアルケニレン鎖であり、かつＲｃは、直鎖もしくは分岐鎖のアルキレンもしくはアルケニレン鎖であるものから選択される１つ以上の置換基によって置換される上記で定義されたヘテロアリールラジカルを含むことを意味する。したがって、ヘテロアリール基は、置換または非置換であり得る。実施形態では、ヘテロアリール基は、少なくとも１つの置換基で置換され、ヘテロアリール基が複数の置換基で置換される場合、各置換基は任意に異なり得る。実施形態では、ヘテロアリール基は、少なくとも１つのサイズ制限置換基で置換され、ヘテロアリール基が複数のサイズ制限置換基で置換される場合、各サイズ制限置換基は任意に異なり得る。実施形態では、ヘテロアリール基は、少なくとも１つの低級置換基で置換され、ヘテロアリール基が複数の低級置換基で置換される場合、各低級置換基は任意に異なり得る。
「Ｎヘテロアリール」とは、少なくとも１個の窒素を含む上記で定義されたヘテロアリールラジカルであって、分子の残りの部分へのヘテロアリールラジカルの結合点が、ヘテロアリールラジカル中の窒素原子を介したものを指す。Ｎ－ヘテロアリールラジカルは、任意に、ヘテロアリールラジカルについて上記で記載されたように置換される。
「Ｃ－ヘテロアリール」とは、上記で定義されたヘテロアリールラジカルであって、分子の残りの部分へのヘテロアリールラジカルの結合点が、ヘテロアリールラジカル中の炭素原子を介したものを指す。Ｃ－ヘテロアリールラジカルは、任意に、ヘテロアリールラジカルについて上記で記載されたように置換される。
「ヘテロアリールオキシ」とは、式－Ｏ－ヘテロアリールの酸素原子を介して結合したラジカルを指し、ヘテロアリールは、上記で定義されたとおりである。
「ヘテロアリールアルキル」は、式－Ｒｃ－ヘテロアリールのラジカルを指し、Ｒｃは、上記で定義されたアルキレン鎖である。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、任意に、窒素原子でアルキルラジカルに結合している。ヘテロアリールアルキル基のアルキレン鎖は、任意に、アルキレン鎖について上記で定義されたように任意に置換される。ヘテロアリールアルキル基のヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上記で定義されたように任意に置換される。
「ヘテロアリールアルコキシ」は、式－Ｏ－Ｒｃ－ヘテロアリールの酸素原子を介して結合されるラジカルを指し、Ｒは、上記で定義されたアルキレン鎖である。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、任意に、窒素原子でアルキルラジカルに結合している。ヘテロアリールアルコキシ基のアルキレン鎖は、任意に、アルキレン鎖について上記で定義されたように任意に置換される。ヘテロアリールアルコキシ基のヘテロアリール部分は、任意に、ヘテロアリール基について上記で定義されたように置換される。
「任意の」または「任意に」とは、続けて記載された事象または状況が発生する可能性と発生しない可能性があり、この記載は、事象または状況が発生する場合と発生しない場合を含むことを意味する。例えば、「任意に置換されるアリール」とは、アリール基が置換されるか、または置換されていないことと、この記載は、置換されるアリール基と置換基を有しないアリール基の両方を含むことを意味する。
実施形態では、上記の用語（例えば、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」、「ヘテロアルキル」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、および「ヘテロアリール」の各々」）は、示されるラジカルの置換型および非置換形態の両方を含む。各種類のラジカルの好ましい置換基が以下に提供される。
本明細書で使用される「置換基」は、以下の部分から選択される基を意味する：
（Ａ）オキソ、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＳＯ３Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－Ｎ３、非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ４アルキル）、非置換アルケニル（例えば、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ４アルケニル）、非置換アルキニル（例えば、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、またはＣ２－Ｃ４アルキニル）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、または２～４員ヘテロアルキル）、非置換ヘテロアルケニル（例えば、３～８員ヘテロアルケニル、３～６員ヘテロアルケニル、または３～４員のヘテロアルケニル）、非置換ヘテロアルキニル（例えば、３～８員ヘテロアルキニル、３～６員ヘテロアルキニル、または３～４員ヘテロアルキニル）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはＣ５－Ｃ６シクロアルキル）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、または５～６員ヘテロシクロアルキル）、非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、または５～６員ヘテロアリール）、および
（Ｂ）以下から選択される少なくとも１個の置換基で置換されるアルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）、アルケニル（例えば、Ｃ２－Ｃ２０、Ｃ２－Ｃ１２、Ｃ２－Ｃ８、Ｃ２－Ｃ６、またはＣ２－Ｃ４）、アルキニル（例えば、Ｃ２－Ｃ２０、Ｃ２－Ｃ１２、Ｃ２－Ｃ８、Ｃ２－Ｃ６、またはＣ２－Ｃ４）、ヘテロアルキル（例えば、２～２０員、２～１２員、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、または４～５員）、ヘテロアルケニル（例えば、３～２０員、３～１２員、３～８員、３～６員、４～６員、または４～５員）、ヘテロアルキニル（例えば、３～２０員、３～１２員、３～８員、３～６員、４～６員、または４～５員）、シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ１０、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、またはＣ５－Ｃ６）、ヘテロシクロアルキル（例えば、３～１０員、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、または５～６員）、アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１２、Ｃ６－Ｃ１０、またはフェニル）、またはヘテロアリール（例えば、５～１２員、５～１０員、５～９員、または５～６員）：
（ｉ）オキソ、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＳＯ３Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－Ｎ３、非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ４アルキル）、非置換アルケニル（例えば、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ４アルケニル）、非置換アルキニル（例えば、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、またはＣ２－Ｃ４アルキニル）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、または２～４員ヘテロアルキル）、非置換ヘテロアルケニル（例えば、３～８員ヘテロアルケニル、３～６員ヘテロアルケニル、または３～４員のヘテロアルケニル）、非置換ヘテロアルキニル（例えば、３～８員ヘテロアルキニル、３～６員ヘテロアルキニル、または３～４員ヘテロアルキニル）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはＣ５－Ｃ６シクロアルキル）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、または５～６員ヘテロシクロアルキル）、非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、または５～６員ヘテロアリール）、および
（ｉｉ）以下から選択される少なくとも１個の置換基で置換されるアルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）、アルケニル（例えば、Ｃ２－Ｃ２０、Ｃ２－Ｃ１２、Ｃ２－Ｃ８、Ｃ２－Ｃ６、またはＣ２－Ｃ４）、アルキニル（例えば、Ｃ２－Ｃ２０、Ｃ２－Ｃ１２、Ｃ２－Ｃ８、Ｃ２－Ｃ６、またはＣ２－Ｃ４）、ヘテロアルキル（例えば、２～２０員、２～１２員、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、または４～５員）、ヘテロアルケニル（例えば、３～２０員、３～１２員、３～８員、３～６員、４～６員、または４～５員）、ヘテロアルキニル（例えば、３～２０員、３～１２員、３～８員、３～６員、４～６員、または４～５員）、シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ１０、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、またはＣ５－Ｃ６）、ヘテロシクロアルキル（例えば、３～１０員、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、または５～６員）、アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１２、Ｃ６－Ｃ１０、またはフェニル）、またはヘテロアリール（例えば、５～１２員、５～１０員、５～９員、または５～６員）：
（ａ）オキソ、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＳＯ３Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－Ｎ３、非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ４アルキル）、非置換アルケニル（例えば、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ４アルケニル）、非置換アルキニル（例えば、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、またはＣ２－Ｃ４アルキニル）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、または２～４員ヘテロアルキル）、非置換ヘテロアルケニル（例えば、３～８員ヘテロアルケニル、３～６員ヘテロアルケニル、または３～４員のヘテロアルケニル）、非置換ヘテロアルキニル（例えば、３～８員ヘテロアルキニル、３～６員ヘテロアルキニル、または３～４員ヘテロアルキニル）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはＣ５－Ｃ６シクロアルキル）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、または５～６員ヘテロシクロアルキル）、非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、または５～６員ヘテロアリール）、および
（ｂ）以下から選択される少なくとも１個の置換基で置換されるアルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）、アルケニル（例えば、Ｃ２－Ｃ２０、Ｃ２－Ｃ１２、Ｃ２－Ｃ８、Ｃ２－Ｃ６、またはＣ２－Ｃ４）、アルキニル（例えば、Ｃ２－Ｃ２０、Ｃ２－Ｃ１２、Ｃ２－Ｃ８、Ｃ２－Ｃ６、またはＣ２－Ｃ４）、ヘテロアルキル（例えば、２～２０員、２～１２員、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、または４～５員）、ヘテロアルケニル（例えば、３～２０員、３～１２員、３～８員、３～６員、４～６員、または４～５員）、ヘテロアルキニル（例えば、３～２０員、３～１２員、３～８員、３～６員、４～６員、または４～５員）、シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ１０、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、またはＣ５－Ｃ６）、ヘテロシクロアルキル（例えば、３～１０員、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、または５～６員）、アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１２、Ｃ６－Ｃ１０、またはフェニル）、またはヘテロアリール（例えば、５～１２員、５～１０員、５～９員、または５～６員）：オキソ、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＳＯ３Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－Ｎ３、非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ４アルキル）、非置換アルケニル（例えば、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ４アルケニル）、非置換アルキニル（例えば、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、またはＣ２－Ｃ４アルキニル）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、または２～４員ヘテロアルキル）、非置換ヘテロアルケニル（例えば、３～８員ヘテロアルケニル、３～６員ヘテロアルケニル、または３～４員のヘテロアルケニル）、非置換ヘテロアルキニル（例えば、３～８員ヘテロアルキニル、３～６員ヘテロアルキニル、または３～４員ヘテロアルキニル）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはＣ５－Ｃ６シクロアルキル）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、または５～６員ヘテロシクロアルキル）、非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、または５～６員ヘテロアリール）。
本明細書で使用される「サイズ制限置換基（ｓｉｚｅ－ｌｉｍｉｔｅｄ ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」または「サイズ制限置換基（ｓｉｚｅ－ｌｉｍｉｔｅｄ ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ ｇｒｏｕｐ）」は、「置換基」について上述したすべての置換基から選択される基を意味し、各置換または非置換アルキルは、置換または非置換Ｃ１－Ｃ２０アルキルであり、各置換または非置換アルケニルは、置換または非置換Ｃ２－Ｃ２０アルケニルであり、各置換または非置換アルキニルは、置換または非置換Ｃ２－Ｃ２０アルキニルであり、各置換または非置換ヘテロアルキルは、置換または非置換２～２０員ヘテロアルキルであり、各置換または非置換ヘテロアルケニルは、置換または非置換３～２０員ヘテロアルケニルであり、各置換または非置換ヘテロアルキニルは、置換または非置換３～２０員ヘテロアルキニルであり、各置換または非置換シクロアルキルは、置換または非置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルであり、各置換または非置換ヘテロシクロアルキルは、置換または非置換３～８員ヘテロシクロアルキルであり、各置換または非置換アリールは、置換または非置換Ｃ６－Ｃ１０アリールであり、各置換または非置換ヘテロアリールは、置換または非置換５～１０員ヘテロアリールである。
「低級置換基（ｌｏｗｅｒ ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」または「低級置換基（ｌｏｗｅｒ ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ ｇｒｏｕｐ）」は、本明細書で使用される場合、「置換基」について上述されるすべての置換基から選択される基を意味し、各置換または非置換アルキルは、置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルであり、各置換または非置換アルケニルは、置換または非置換Ｃ２－Ｃ８アルケニルであり、各置換または非置換アルキニルは、置換または非置換Ｃ２－Ｃ８アルキニルであり、各置換または非置換ヘテロアルキルは、置換または非置換２～８員ヘテロアルキルであり、各置換または非置換ヘテロアルケニルは、置換または非置換３～８員ヘテロアルケニルであり、各置換または非置換ヘテロアルキニルは、置換または非置換３～８員ヘテロアルキニルであり、各置換または非置換シクロアルキルは、置換または非置換Ｃ３－Ｃ７シクロアルキルであり、各置換または非置換ヘテロシクロアルキルは、置換または非置換３～７員ヘテロシクロアルキルであり、各置換または非置換アリールは、置換または非置換フェニルであり、各置換または非置換ヘテロアリールは、置換または非置換５～６員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、本明細書の化合物に記載されている各置換基は、少なくとも１つの置換基で置換される。より具体的には、いくつかの実施形態では、本明細書の化合物に記載される各置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換ヘテロアルキル、置換ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルキニル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換アルケニレン、置換アルキニレン、置換ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルケニレン、置換ヘテロアルキニレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリーレン、および／または置換ヘテロアリーレンは、少なくとも１つの置換基で置換される。他の実施形態では、これらの基のうちの少なくとも１つまたはすべてが、少なくとも１個のサイズ制限置換基で置換される。他の実施形態では、これらの基のうちの少なくとも１つまたはすべてが、少なくとも１個の低級置換基で置換される。
本明細書の他の化合物の実施形態では、各置換または非置換アルキルは、置換または非置換Ｃ１－Ｃ２０アルキルであり得、各置換または非置換アルケニルは、置換または非置換Ｃ１－Ｃ２０アルケニルであり得、各置換または非置換アルキニルは、置換または非置換Ｃ１－Ｃ２０アルキニルであり得、各置換または非置換ヘテロアルキルは、置換または非置換２～２０員ヘテロアルキルであり、各置換または非置換ヘテロアルケニルは、置換または非置換３～２０員ヘテロアルケニルであり、各置換または非置換ヘテロアルキニルは、置換または非置換３～２０員ヘテロアルキニルであり、各置換または非置換シクロアルキルは、置換または非置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルであり、各置換または非置換ヘテロシクロアルキルは、置換または非置換３～８員ヘテロシクロアルキルであり、各置換または非置換アリールは、置換または非置換Ｃ６－Ｃ１０アリールであり、および／または各置換または非置換ヘテロアリールは、置換または非置換５～１０員ヘテロアリールである。本明細書の化合物のいくつかの実施形態では、各置換または非置換アルキレンは、置換または非置換Ｃ１－Ｃ２０アルキレンであり、各置換または非置換アルケニレンは、置換または非置換Ｃ１－Ｃ２０アルケニレンであり、各置換または非置換アルキニレンは、置換または非置換Ｃ１－Ｃ２０アルキニレンであり、各置換または非置換ヘテロアルキレンは、置換または非置換２～２０員ヘテロアルキレンであり、各置換または非置換ヘテロアルケニレンは、置換または非置換３～２０員ヘテロアルケニレンであり、各置換または非置換ヘテロアルキニレンは、置換または非置換３～２０員ヘテロアルキニレンであり、各置換または非置換シクロアルキレンは、置換または非置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキレンであり、各置換または非置換ヘテロシクロアルキルは、置換または非置換３～８員ヘテロシクロアルキルであり、各置換または非置換アリレンは、置換または非置換Ｃ６－Ｃ１０アリレンであり、および／または各置換または非置換ヘテロアリレンは、置換または非置換５～１０員ヘテロアリレンである。
いくつかの実施形態では、各置換または非置換アルキルは、置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルであり、各置換または非置換アルケニルは、置換または非置換Ｃ２－Ｃ８アルケニルであり、各置換または非置換アルキニルは、置換または非置換Ｃ２－Ｃ８アルキニルであり、各置換または非置換ヘテロアルキルは、置換または非置換２～８員ヘテロアルキルであり、各置換または非置換ヘテロアルケニルは、置換または非置換３～８員ヘテロアルケニルであり、各置換または非置換ヘテロアルキニルは、置換または非置換３～８員ヘテロアルキニルであり、各置換または非置換シクロアルキルは、置換または非置換Ｃ３－Ｃ７シクロアルキルであり、各置換または非置換ヘテロシクロアルキルは、置換または非置換３～７員ヘテロシクロアルキルであり、各置換または非置換アリールは、置換または非置換Ｃ６－Ｃ１０アリールであり、および／または各置換または非置換ヘテロアリールは、置換または非置換５～９員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、各置換または非置換アルキレンは置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキレンであり、各置換または非置換アルケニレンは置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルケニレンであり、各置換または非置換アルキニレンは、置換または非置換Ｃ２－Ｃ８アルキニレンであり、各置換または非置換ヘテロアルキレンは、置換または非置換２～８員ヘテロアルキレンであり、各置換または非置換ヘテロアルケニレンは、置換または非置換３～８員ヘテロアルケニレンであり、各置換または非置換ヘテロアルキニレンは、置換または非置換３～８員ヘテロアルキニレンであり、各置換または非置換シクロアルキレンは置換または非置換Ｃ３－Ｃ７シクロアルキレンであり、各置換または非置換ヘテロシクロアルキルは、置換または非置換３～７員ヘテロシクロアルキルであり、各置換または非置換アリーレンは、置換または非置換フェニレンであり、および／または各置換または非置換ヘテロアリーレンは、置換または非置換５～６員ヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態では、化合物は、本出願（例えば、以下の実施例の項、図、または表）に記載される化学種である。
実施形態では、置換または非置換部分（例えば、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アルキレン、置換または非置換アルケニレン、置換または非置換アルキニレン、置換または非置換ヘテロアルキレン、置換または非置換ヘテロアルケニレン、置換または非置換ヘテロアルキニレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリレン、および／または置換または非置換ヘテロアリレン）は、非置換である（例えば、それぞれ、非置換アルキル、非置換アルケニル、非置換アルキニル、非置換ヘテロアルキル、非置換ヘテロアルケニル、非置換ヘテロアルキニル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、非置換アルキレン、非置換アルケニレン、非置換アルキニレン、非置換ヘテロアルキレン、非置換ヘテロアルケニレン、非置換ヘテロアルキニレン、非置換シクロアルキレン、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリレン、および／または非置換ヘテロアリレンである）。実施形態では、置換または非置換部分（例えば、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アルキレン、置換または非置換アルケニレン、置換または非置換アルキニレン、置換または非置換ヘテロアルキレン、置換または非置換ヘテロアルケニレン、置換または非置換ヘテロアルキニレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリレン、および／または置換または非置換ヘテロアリレン）は、置換される（例えば、それぞれ、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換ヘテロアルキル、置換ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルキニル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換アルケニレン、置換アルキニレン、置換ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルケニレン、置換ヘテロアルキニレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリレン、および／または置換ヘテロアリレンである）。
実施形態では、置換部分（例えば、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換ヘテロアルキル、置換ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルキニル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換アルケニレン、置換アルキニレン、置換ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルケニレン、置換ヘテロアルキニレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリーレン、および／または置換ヘテロアリレン）は、少なくとも１つの置換基で置換され、置換部分が、複数の置換基で置換される場合、各置換基は、任意に異なっていてもよい。実施形態では、置換部分が複数の置換基で置換される場合、各置換基は異なる。
実施形態では、置換部分（例えば、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換ヘテロアルキル、置換ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルキニル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換アルケニレン、置換アルキニレン、置換ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルケニレン、置換ヘテロアルキニレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリーレン、および／または置換ヘテロアリレン）は、少なくとも１つのサイズ制限置換基で置換され、置換部分が、複数のサイズ制限置換基で置換される場合、各サイズ制限置換基は、任意に異なっていてもよい。実施形態では、置換部分が複数のサイズ制限置換基で置換される場合、各サイズ制限置換基は異なる。
実施形態では、置換部分（例えば、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換ヘテロアルキル、置換ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルキニル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換アルケニレン、置換アルキニレン、置換ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルケニレン、置換ヘテロアルキニレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリーレン、および／または置換ヘテロアリレン）は、少なくとも１つの低級置換基で置換され、置換部分が、複数の低級置換基で置換される場合、各低級置換基は、任意に異なっていてもよい。実施形態では、置換部分が複数の低級置換基で置換される場合、各低級置換基は異なる。
実施形態では、置換部分（例えば、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換ヘテロアルキル、置換ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルキニル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換アルケニレン、置換アルキニレン、置換ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルケニレン、置換ヘテロアルキニレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリレン、および／または置換ヘテロアリレン）は、少なくとも１つの置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換され、置換部分が、置換基、サイズ制限置換基、および低級置換基から選択される複数の基で置換されている場合、各置換基、サイズ制限置換基、および／または低級置換基は、任意に異なっていてもよい。実施形態では、置換部分が、置換基、サイズ制限置換基、および低級置換基から選択される複数の基で置換される場合、各置換基、サイズ制限置換基、および／または低級置換基は異なる。
「互変異性体」とは、分子のある原子から同じ分子の別の原子へのプロトンシフトが可能な分子を指す。特定の実施形態では、本明細書に提示される化合物は、互変異性体として存在する。互変異性化が可能な状況では、互変異性体の化学平衡が存在する。互変異性体の正確な比率は、物理的状態、温度、溶媒、およびｐＨを含むいくつかの要因に依存する。互変異性平衡のいくつかの例として、以下のものが挙げられる：
Figure 2022552209000017
「薬学的に許容される塩」には、酸および塩基付加塩の両方が含まれる。本明細書に記載の化合物のいずれか１つの薬学的に許容される塩は、あらゆる薬学的に適切な塩形態を包含することが意図されている。本明細書に記載の化合物の好ましい薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される酸付加塩および薬学的に許容される塩基付加塩である。
「薬学的に許容される酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的効果および特性を保持する塩であって、生物学的に望ましくないものであったり、その他の望ましくないものではなく、かつ塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無機酸で形成されている塩を指す。脂肪族モノ・ジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などの有機酸で形成されている塩も含まれ、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸などが含まれる。したがって、例示的な塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨージド、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。アルギン酸塩、グルコン酸塩、およびガラクツロン酸塩などのアミノ酸の塩も企図されている（例えば、Ｂｅｒｇｅ Ｓ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，”Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６：１－１９（１９９７）を参照のこと）。塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基形態と十分な量の所望の酸とを接触させて塩を生成することによって調製される。
「薬学的に許容される塩基付加塩」とは、生物学的に望ましくないものであったり、その他の望ましくないものではない、遊離酸の生物学的効果および特性を保持する塩を指す。これらの塩は、遊離酸に無機塩基または有機塩基を添加して調製される。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩基付加塩は、金属またはアミン、例えばアルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミンで形成される。無機塩基に由来する塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などが挙げられるが、これらに限定されない。有機塩基から誘導される塩には、第一級、第二級、および第三級アミンの塩、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２－－ジメチルアミノエタノール、２－－ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン、Ｎ－メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などが含まれるが、これらに限定されない。上記Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，を参照のこと。
「プロドラッグ」とは、いくつかの実施形態では、生理学的条件下で、または加溶媒分解によって、本明細書に記載の生物学的に活性な化合物に変換される化合物を示すことを意味する。したがって、「プロドラッグ」という用語は、薬学的に許容される生物学的に活性な化合物の前駆体を指す。プロドラッグは、典型的には、対象に投与されたときには不活性であるが、インビボで、例えば加水分解によって活性化合物に変換される。プロドラッグ化合物は、しばしば、哺乳動物生物における溶解性、組織適合性または遅延放出の利点を提供する（例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ：Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５．）を参照のこと）。プロドラッグの議論はまた、Ｈｉｇｕｃｈｉ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．，“Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌ．１４、およびＲｏｃｈｅ，Ｅ．Ｂ．，ｅｄ．Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ｏｘｆｏｒｄ：Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７でも見出すことができる。
「プロドラッグ」という用語はまた、かかるプロドラッグが哺乳動物対象に投与されたときにインビボで活性化合物を放出する、任意の共有結合した担体を含むことを意味する。本明細書に記載されているように、活性化合物のプロドラッグは、活性化合物に存在する官能基を修飾するにあたり、その修飾が所定の操作またはインビボのいずれかで親活性化合物に切断される仕方で調製され得る。プロドラッグには、活性化合物のプロドラッグを哺乳動物対象に投与したときに、ヒドロキシ基、アミノ基またはメルカプト基が任意の基に結合して、それぞれ遊離ヒドロキシ基、遊離アミノ基または遊離メルカプト基を形成するように切断する化合物が含まれる。プロドラッグの例には、活性化合物など中のアルコールのアセテート、ホルメート、およびベンゾエート誘導体が含まれるが、これらに限定されない。
「薬学的に許容される溶媒和物」とは、溶媒添加形態である物質組成物を指す。いくつかの実施形態では、溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量の溶媒のいずれかを含み、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒を用いて製造する過程で形成される。溶媒が水の場合に「水和物」が形成され、または溶媒がアルコール和物の場合にアルコール酸塩が形成される。本明細書に記載の化合物の溶媒和物は、本明細書に記載のプロセス中に適宜調製または形成される。本明細書で提供される化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態のいずれかで任意に存在する。
「アロステリック部位」および「アロステリック結合部位」という用語は、オルソステリック結合部位とは局所的に異なるリガンド結合部位を指す。
「オルソステリック部位」および「オルソステリック結合部位」という用語は、受容体の内因性リガンドまたはアゴニストによって認識される受容体の一次結合部位を指す。例えば、ムスカリン性アセチルコリンＭ１受容体のオルソステリック部位は、アセチルコリンが結合する部位である。
「リガンド」という用語は、受容体に結合または会合して複合体を形成し、生物学的効果を媒介、予防、または改変することができる天然または合成の分子を指す。「リガンド」という用語は、アロステリック修飾因子、インヒビター、アクチベーター、アゴニスト、アンタゴニスト、天然基質、および天然基質のアナログを包含することを意味する。
「天然リガンド」および「内因性リガンド」という用語は、受容体に結合する天然に存在するリガンドを指す。
実施形態では、タンパク質－阻害剤相互作用に関して「阻害剤」、「阻害」、「阻害する」、「阻害する」などの用語は、阻害剤の不在下のタンパク質の活性または機能と比較して、タンパク質の活性または機能に悪影響を与える（例えば減少させる）ことを意味する。実施形態では、阻害とは、阻害剤の不在下でのタンパク質濃度またはレベルと比較してタンパク質濃度またはレベルにマイナスの影響を与えること（例えば、それを減少させること）を意味する。実施形態では、阻害とは、疾患または疾患の症状の低減を指す。実施形態では、阻害とは、特定のタンパク質標的の活性の低減を指す。したがって、阻害は、少なくとも部分的に、刺激を部分的にまたは完全に遮断すること、シグナル伝達または酵素活性またはタンパク質の量を、減少させること、阻止すること、または活性化を遅延させること、または不活性化すること、脱感作させること、または下方調節することを含む。実施形態では、阻害とは、直接相互作用に起因する標的タンパク質の活性の低減を指す（例えば、阻害剤は、標的タンパク質に結合する）。実施形態では、阻害とは、間接相互作用に起因する標的タンパク質の活性の低減を指す（例えば、阻害剤は、標的タンパク質を活性化するタンパク質に結合し、それにより、標的タンパク質の活性化を阻止する）。
実施形態では、「阻害剤」、「抑制因子」、「アンタゴニスト」、または「下方調節因子」という用語は、所与の遺伝子またはタンパク質の発現または活性を検出可能に低減させることが可能な物質を同義に指す。アンタゴニストは、アンタゴニストの不存在下での対照と比較して、発現または活性を、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれ以上減少させることができる。ある特定の例では、発現または活性は、アンタゴニストの非存在下での発現または活性よりも、１．５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、またはそれ以上低い。
実施形態では、「発現」という用語は、転写、転写後修飾、翻訳、翻訳後修飾、および分泌を含むが、これらに限定されない、ポリペプチド産生に関与する任意の段階を含む。発現は、タンパク質を検出するための従来の技法（例えば、ＥＬＩＳＡ、ウエスタンブロッティング、フローサイトメトリー、免疫蛍光、免疫組織化学など）を使用して検出され得る。
「ｍＡＣｈＲ Ｍ１受容体アンタゴニスト」という用語は、ｍＡＣｈＲ Ｍ１受容体に対するアゴニスト（例えば、アセチルコリン）の効果を部分的にもしくは完全に阻害するか、または逆転させることができる任意の外因的に投与される化合物または薬剤を指す。この用語は、アンタゴニスト、部分的アンタゴニスト、および負のアロステリック修飾因子として特徴付けられるか、または記載されている化合物または薬剤を含む。例えば、ｍＡＣｈＲ Ｍ１受容体アンタゴニストは、オルソステリック部位またはアロステリック部位に結合することによってそれらの効果を媒介することができるか、または受容体の活性の生物学的調節に通常は関与しないユニークな結合部位で相互作用することができる。したがって、ｍＡＣｈＲ Ｍ１受容体アンタゴニストは、動物、特に哺乳動物、例えばヒトにおいて、アセチルコリン、または別のアゴニストの存在下または非存在下で、ｍＡＣｈＲ Ｍ１受容体の活性を直接的または間接的に阻害する。様々な態様では、ｍＡＣｈＲ Ｍ１受容体アンタゴニストは、細胞外アセチルコリンの存在下で細胞内のｍＡＣｈＲ Ｍ１受容体の活性を低下させる。いくつかの実施形態では、「ｍＡＣｈＲ Ｍ１受容体アンタゴニスト」である化合物は、「ｍＡＣｈＲ Ｍ１受容体競合的アンタゴニスト」、「ｍＡＣｈＲ Ｍ１受容体非競合的アンタゴニスト」、「ｍＡＣｈＲ Ｍ１受容体部分的アンタゴニスト」、または「ｍＡＣｈＲ Ｍ１受容体の負のアロステリック修飾因子」である化合物を含む。
「ｍＡＣｈＲ Ｍ１受容体競合的アンタゴニスト」という用語は、受容体を活性化することなくｍＡＣｈＲ Ｍ１受容体のオルソステリック部位に結合することができる任意の外因的に投与される化合物または薬剤を指す。したがって、競合的アンタゴニストは、ｍＡＣｈＲ Ｍ１受容体と相互作用し、受容体への結合のために内因性リガンドであるアセチルコリンと競合し、内因性リガンドの結合に応答して細胞内シグナルを伝達する受容体の能力を低下させることができる。
「ｍＡＣｈＲ Ｍ１受容体非競合的アンタゴニスト」という用語は、ｍＡＣｈＲ Ｍ１受容体のオルソステリック結合部位ではない部位に結合する任意の外因的に投与される化合物または薬剤を指し、ｍＡＣｈＲ Ｍ１受容体に対するアゴニスト（例えば、アセチルコリン）の効果を部分的または完全に阻害するか、または逆転させることができる。したがって、非競合的アンタゴニストは、ｍＡＣｈＲ Ｍ１受容体と相互作用し、内因性リガンドであるアセチルコリンの受容体への結合を低下させ、かつ／または内因性リガンドの結合に応答して細胞内シグナルを伝達する受容体の能力を低下させることができる。
「ｍＡＣｈＲ Ｍ１部分的アンタゴニスト」という用語は、オルソステリックまたはアロステリック部位に結合することができるが、結合の効果は、アゴニスト、例えばアセチルコリンに対するｍＡＣｈＲ Ｍ１受容体応答の効果を部分的にしかブロックしない任意の外因的に投与される化合物または薬剤を指す。したがって、部分的アンタゴニストは、ｍＡＣｈＲ Ｍ１受容体と相互作用し得るが、アゴニスト、例えばアセチルコリンに対するｍＡＣｈＲ Ｍ１受容体の応答を完全に阻害することはできない。
「ｍＡＣｈＲ Ｍ１の負のアロステリック修飾因子」という用語は、動物、特に哺乳動物、例えばヒトにおいて、アセチルコリン、または別のアゴニストの存在下で、ｍＡＣｈＲ Ｍ１受容体の活性を直接的または間接的に阻害するアロステリック部位に結合する任意の外因的に投与される化合物または薬剤を指す。例えば、本開示に限定することを意図するものではないが、選択的ムスカリン性Ｍ１の負のアロステリック修飾因子は、ムスカリン性Ｍ１受容体に優先的に結合し、非競合的アンタゴニストとして作用することによってムスカリン性Ｍ１シグナル伝達を低下させることができる。一態様では、ｍＡＣｈＲ Ｍ１受容体の負のアロステリック修飾因子は、細胞外アセチルコリンの存在下で細胞内のｍＡＣｈＲ Ｍ１受容体の活性を低下させる。
実施形態では、化合物または薬剤に関する「選択的」または「選択性」などは、特定の分子標的（例えば、タンパク質、酵素など）の活性を１つ以上の異なる分子標的よりも優先的に増加もしくは低減させる化合物または薬剤の能力を指す（例えば、ムスカリン性アセチルコリンＭ１受容体（ｍＡＣｈＲ Ｍ１）に対する選択性を有する化合物は、他のムスカリン性受容体よりもｍＡＣｈＲ Ｍ１を優先的に阻害する）。実施形態では、「ムスカリン性アセチルコリンＭ１受容体選択的化合物」または「ｍＡＣｈＲ Ｍ１選択的化合物」は、ムスカリン性アセチルコリンＭ１受容体（ｍＡＣｈＲ Ｍ１）に対して選択性を有する化合物（例えば、本明細書に記載の化合物）を指す。実施形態では、化合物（例えば、本明細書に記載の化合物）は、１つ以上のｍＡＣｈＲ Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４、またはＭ５受容体よりもムスカリン性アセチルコリンＭ１受容体（ｍＡＣｈＲ Ｍ１）に対して約５倍、１０倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、または約１００倍選択的である。実施形態では、化合物（例えば、本明細書に記載の化合物）は、１つ以上のｍＡＣｈＲ Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４、またはＭ５受容体よりもムスカリン性アセチルコリンＭ１受容体（ｍＡＣｈＲ Ｍ１）に対して少なくとも５倍、１０倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、または少なくとも１００倍選択的である。
「対象」または「患者」という用語は、哺乳動物を包含する。哺乳動物の例としては、哺乳動物クラスの任意のメンバー：ヒト、チンパンジーなどの非ヒト霊長類、ならびに他の類人猿および猿類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの農用動物；ウサギ、イヌ、およびネコなどの家畜；ラット、マウス、およびモルモットなどのげっ歯類を含む実験動物などが挙げられるが、これらに限定されない。一態様では、対象はヒトである。
本明細書で使用される場合、「治療」または「治療する」または「緩和」または「改善」は、本明細書で交換可能に使用される。これらの用語は、治療上の利益および／または予防上の利益を含むがこれらに限定されない、有益なまたは所望の結果を得るためのアプローチを指す。「治療上の利益」とは、治療されている基礎疾患の根絶または改善を意味する。また、治療上の利益は、患者が依然として基礎疾患に悩まされているにもかかわらず、患者に改善が観察されるように、基礎疾患に関連する１つ以上の生理学的症状の根絶または緩和によって達成される。予防上の利益のために、組成物は、特定の疾患を発症するリスクのある患者、またはこの疾患の診断がなされていなくても、疾患の１つ以上の生理学的症状を報告する患者に投与される。
本明細書で使用される場合、「ＥＣ５０」は、生物学的プロセス、またはタンパク質、サブユニット、オルガネラ、リボ核タンパク質などを含むプロセスの構成要素を５０％活性化または増強するために必要な物質（例えば、化合物または薬物）の濃度を指すことが意図されている。例えば、ＥＣ５０は、インビトロアッセイにおいて、ベースラインと最大応答との間の中間の応答を誘発するアゴニストの濃度を指すことができる。いくつかの実施形態では、インビトロアッセイシステムは、目的の標的を内因的に発現するか、または標的の組換え型の発現を指示する適切な発現ベクターでトランスフェクトされた細胞株を利用する。
本明細書で使用される場合、「ＩＣ５０」は、生物学的プロセス、またはタンパク質、サブユニット、オルガネラ、リボ核タンパク質などを含むプロセスの構成要素を５０％阻害するために必要な物質（例えば、化合物または薬物）の濃度を指すことが意図されている。例えば、ＩＣ５０は、適切なアッセイで決定される物質の最大値の半分（５０％）の阻害濃度（ＩＣ）を指す。例えば、ｍＡＣｈＲ Ｍ１受容体のＩＣ５０は、インビトロアッセイシステムで決定することができる。
ＩＩ．化合物
本開示は、ムスカリン性アセチルコリンＭ１受容体（ｍＡＣｈＲ Ｍ１）のアンタゴニストである化合物を提供する。これらの化合物、およびこれらの化合物を含む組成物は、神経障害の治療または予防に有用である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、多発性硬化症を治療するために有用である。
一態様では、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、式（ＩＡ－１）または（ＩＢ－１）の構造を有し、
Figure 2022552209000018
 式中、
Ｘが、結合、－Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）－、－Ｎ（Ｒ１１）－、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）ｎ－、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１１）－、置換もしくは非置換アルキレン（例えば、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）、置換または非置換のアルケニレン（例えば、Ｃ２－Ｃ８、Ｃ２－Ｃ６、またはＣ２－Ｃ４）、置換もしくは非置換アルキニレン（例えば、Ｃ２－Ｃ８、Ｃ２－Ｃ６、またはＣ２－Ｃ４）、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン（例えば、２～８員、２～６員、４～６員、または２～３員）、置換もしくは非置換ヘテロアルケニレン（例えば、３～８員、３～６員、または４～６員）、または置換もしくは非置換ヘテロアルキニレン（例えば、３～８員、３～６員、または４～６員）であり、
Ｙが、置換もしくは非置換アルキレン（例えば、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）、置換もしくは非置換アルケニレン（例えば、Ｃ２－Ｃ８、Ｃ２－Ｃ６、またはＣ２－Ｃ４）、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレン（例えば、２～８員、２～６員、４～６員、または２～３員）であり、
Ｒ１が、
Figure 2022552209000019
 であり、式中、環Ａが、任意に、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、－Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、置換もしくは非置換アルキル（Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４またはＣ１－Ｃ２）、置換もしくは非置換アルコキシ（例えば、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）、置換もしくは非置換ハロアルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）、置換もしくは非置換ハロアルコキシ（例えば、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、またはＣ５－Ｃ６）、置換もしくは非置換シクロアルコキシ（例えば、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、またはＣ５－Ｃ６）、置換もしくは非置換ハロシクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、またはＣ５－Ｃ６）、置換もしくは非置換ハロシクロアルコキシ（例えば、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、またはＣ５－Ｃ６）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、または５～６員）、置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１０またはフェニル）、置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５～１０員、５～９員、または５～６員）、－Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｒ１６）、または－ＳＦ５で置換されるヘテロアリール環あるいはヘテロシクロアルキル環であり、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環が、Ｏ、Ｎ、またはＳからなる群から選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含み、
Ｒ２が、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル（Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４またはＣ１－Ｃ２）、置換もしくは非置換アルコキシ（例えば、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）、置換もしくは非置換ハロアルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）、置換もしくは非置換ハロアルコキシ（例えば、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、またはＣ５－Ｃ６）、置換もしくは非置換シクロアルコキシ（例えば、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、またはＣ５－Ｃ６）、置換もしくは非置換ハロシクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、またはＣ５－Ｃ６）、置換もしくは非置換ハロシクロアルコキシ（例えば、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、またはＣ５－Ｃ６）、置換もしくは非置換アルキルヒドロキシル（例えば、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ６、またはＣ１－Ｃ２）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、または５～６員）、置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１０またはフェニル）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５～１０員、５～９員、または５～６員）であり、
Ｒ３が、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル（Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４またはＣ１－Ｃ２）、置換もしくは非置換アルコキシ（例えば、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）、置換もしくは非置換ハロアルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）、置換もしくは非置換ハロアルコキシ（例えば、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、またはＣ５－Ｃ６）、置換もしくは非置換シクロアルコキシ（例えば、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、またはＣ５－Ｃ６）、置換もしくは非置換ハロシクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、またはＣ５－Ｃ６）、置換もしくは非置換ハロシクロアルコキシ（例えば、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、またはＣ５－Ｃ６）、置換もしくは非置換アルキルヒドロキシル（例えば、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ６、またはＣ１－Ｃ２）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、または５～６員）、置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１０またはフェニル）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５～１０員、５～９員、または５～６員）であり、あるいはＲ２およびＲ３が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）、または置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、またはＣ５－Ｃ６）で置換されるシクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、またはＣ５－Ｃ６）あるいはヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、または５～６員）環を形成し、
Ｒ４およびＲ５が独立して、水素、重水素、ハロゲン、および置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）から選択され、あるいはＲ３およびＲ４が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）、または置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、またはＣ５－Ｃ６）で置換されるシクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、またはＣ５－Ｃ６）あるいはヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、または５～６員）環を形成し、あるいはＲ４およびＲ５が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）、または置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、またはＣ５－Ｃ６）で置換されるシクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、またはＣ５－Ｃ６）あるいはヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、または５～６員）環を形成し、
Ｒ６およびＲ７が独立して、水素、重水素、ハロゲン、および置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）から選択され、あるいはＲ３およびＲ７が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）、または置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、またはＣ５－Ｃ６）で置換されるシクロアルキル（例えば、Ｃ４－Ｃ８、Ｃ４－Ｃ６、またはＣ５－Ｃ６）あるいはヘテロシクロアルキル（例えば、４～８員、４～６員、４～５員、または５～６員）環を形成し、あるいはＲ４およびＲ６が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）、または置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、またはＣ５－Ｃ６）で置換されるシクロアルキル（例えば、Ｃ４－Ｃ８、Ｃ４－Ｃ６、またはＣ５－Ｃ６）あるいはヘテロシクロアルキル（例えば、４～８員、４～６員、４～５員、または５～６員）環を形成し、あるいはＲ５およびＲ７が連結して、結合を形成し、
Ｒ８が、
Figure 2022552209000020
 であり、
Ｒ９およびＲ１０が独立して、水素、重水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）、置換もしくは非置換アルコキシ（例えば、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）、置換もしくは非置換ハロアルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）、置換もしくは非置換ハロアルコキシ（例えば、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、またはＣ５－Ｃ６）、置換もしくは非置換シクロアルコキシ（例えば、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、またはＣ５－Ｃ６）、置換もしくは非置換ハロシクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、またはＣ５－Ｃ６）、置換もしくは非置換ハロシクロアルコキシ（例えば、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、またはＣ５－Ｃ６）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、または５～６員）、置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１０またはフェニル）、または置換または非置換ヘテロアリール（例えば、５～１０員、５～９員、または５～６員）から選択され、あるいはＲ３およびＲ１０が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）、または置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、またはＣ５－Ｃ６）で置換されるシクロアルキル（例えば、Ｃ４－Ｃ８、Ｃ４－Ｃ６、またはＣ５－Ｃ６）またはヘテロシクロアルキル（例えば、４～８員、４～６員、４～５員、または５～６員）環を形成し、あるいはＲ４およびＲ１０が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）、または置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、またはＣ５－Ｃ６）で置換されるシクロアルキル（例えば、Ｃ４－Ｃ８、Ｃ４－Ｃ６、またはＣ５－Ｃ６）またはヘテロシクロアルキル（例えば、４～８員、４～６員、４～５員、または５～６員）環を形成し、あるいはＲ６およびＲ１０が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）、または置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、またはＣ５－Ｃ６）で置換されるシクロアルキル（例えば、Ｃ４－Ｃ８、Ｃ４－Ｃ６、またはＣ５－Ｃ６）またはヘテロシクロアルキル（例えば、４～８員、４～６員、４～５員、または５～６員）環を形成し、あるいはＲ９およびＲ１０連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）、または置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、またはＣ５－Ｃ６）で置換されるシクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、またはＣ５－Ｃ６）あるいはヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、または５～６員）環を形成し、
Ｒ１１が、水素、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）、置換もしくは非置換ハロアルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、またはＣ５－Ｃ６）、置換もしくは非置換ハロシクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、またはＣ５－Ｃ６）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、または５～６員）、置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１０またはフェニル）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５～１０員、５～９員、または５～６員）、あるいはＲ３およびＲ１１が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）、または置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、またはＣ５－Ｃ６）で置換されるヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、または５～６員）環を形成し、あるいはＲ４およびＲ１１が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）、または置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、またはＣ５－Ｃ６）で置換されるヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、または５～６員）環を形成し、あるいはＲ６およびＲ１１が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）、または置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、またはＣ５－Ｃ６）で置換されるヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、または５～６員）環を形成し、
各Ｒ１２が独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、－Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）、置換もしくは非置換アルコキシ（例えば、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）、置換もしくは非置換ハロアルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）、置換もしくは非置換ハロアルコキシ（例えば、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、またはＣ５－Ｃ６）、置換もしくは非置換シクロアルコキシ（例えば、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、またはＣ５－Ｃ６）、置換もしくは非置換ハロシクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、またはＣ５－Ｃ６）、置換もしくは非置換ハロシクロアルコキシ（例えば、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、またはＣ５－Ｃ６）、置換もしくは非置換アルキルヒドロキシル（例えば、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、または５～６員）、置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１０またはフェニル）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５～１０員、５～９員、または５～６員）、－Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｒ１６）、または－ＳＦ５から選択され、あるいはＲ３および１つのＲ１２が連結して、任意に、ハロゲン、置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）、または置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、またはＣ５－Ｃ６）で置換されるシクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、またはＣ５－Ｃ６）あるいはヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、または５～６員）環を形成し、あるいはＲ１０および１つのＲ１２が連結して、任意に、ハロゲン、置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）、または置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、またはＣ５－Ｃ６）で置換されるシクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、またはＣ５－Ｃ６）あるいはヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、または５～６員）環を形成し、あるいはＲ１１０および１つのＲ１２が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）、または置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、またはＣ５－Ｃ６）で置換されるヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、または５～６員）環を形成し、
Ｒ１３が、水素、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）、置換もしくは非置換ハロアルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、またはＣ５－Ｃ６）、置換もしくは非置換ハロシクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、またはＣ５－Ｃ６）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、または５～６員）、置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１０またはフェニル）、または置換または非置換ヘテロアリール（例えば、５～１０員、５～９員、または５～６員）であり、
Ｒ１４およびＲ１５が独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）、置換もしくは非置換ハロアルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、またはＣ５－Ｃ６）、置換もしくは非置換ハロシクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、またはＣ５－Ｃ６）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、または５～６員）、置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１０またはフェニル）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５～１０員、５～９員、または５～６員）から選択され、あるいはＲ１４およびＲ１５が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）、または置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、またはＣ５－Ｃ６）で置換されるヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、または５～６員）環を形成し、
Ｒ１６が、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）、置換もしくは非置換ハロアルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、またはＣ５－Ｃ６）、置換もしくは非置換ハロシクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、またはＣ５－Ｃ６）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、または５～６員）、置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１０またはフェニル）、または置換または非置換ヘテロアリール（例えば、５～１０員、５～９員、または５～６員）であり、
ｍが、０または１であり、
ｎが、０、１、または２であり、
ｏが、０、１、２、または３であり、
ｐが、０または１である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
一態様では、式（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物であって、
Figure 2022552209000021
 式中、
Ｘが、結合、－Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）－、－Ｎ（Ｒ１１）－、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）ｎ－、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１１）－、または－ＣＨ２Ｏ－であり、
Ｙが、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－、または－ＣＨ２ＯＣＨ２－であり、
Ｒ１が、
Figure 2022552209000022
 であり、式中、環Ａが、５員または６員ヘテロアリール環であるか、あるいは任意に、ハロゲン、シアノ、－Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｒ１６）、もしくは－ＳＦ５で置換される５員または６員ヘテロシクロアルキル環であり、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環が、Ｏ、Ｎ、またはＳからなる群から選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含み、
Ｒ２が、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルコキシ、Ｃ１－６アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ３が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルコキシ、Ｃ１－６アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいはＲ２およびＲ３が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ４およびＲ５が独立して、水素、重水素、ハロゲン、およびＣ１－３アルキルから選択され、あるいはＲ３およびＲ４が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはＲ４およびＲ５が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ６およびＲ７が独立して、水素、重水素、ハロゲン、およびＣ１－３アルキルから選択され、あるいはＲ３およびＲ７が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはＲ４およびＲ６が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはＲ５およびＲ７が連結して、結合を形成し、
Ｒ８が、
Figure 2022552209000023
 であり、
Ｒ９およびＲ１０が独立して、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから選択され、あるいはＲ３およびＲ１０が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはＲ４およびＲ１０が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはＲ６およびＲ１０が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはＲ９およびＲ１０が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ１１が、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアリール、もしくはヘテロアリールであり、またはＲ３およびＲ１１が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるヘテロアルキル環を形成し、またはＲ４およびＲ１１が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるヘテロアルキル環を形成し、またはＲ６およびＲ１１が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるヘテロアルキル環を形成し、
各Ｒ１２が独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、－Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルコキシ、Ｃ１－６アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｒ１６）、もしくはＳＦ５から選択され、あるいはＲ３および１つのＲ１２が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロアルキル環を形成し、あるいはＲ１０および１つのＲ１２が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロアルキル環を形成し、あるいはＲ１１および１つのＲ１２が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるヘテロアルキル環を形成し、
Ｒ１３が、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ１４およびＲ１５が独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから選択され、またはＲ１４およびＲ１５が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ１６が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
ｍが、０または１であり、
ｎが、０、１、または２であり、
ｏが、０、１、２、または３である、化合物、
または前述の組み合わせが当業者に即知である原子価の規則を侵害しないという条件で、その薬学的に許容される塩または溶媒和物が提供される。
一態様では、式（ＩＩＡ）または（ＩＩＢ）の化合物であって、
Figure 2022552209000024
 式中、
Ｘが、結合、－Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）－、－Ｎ（Ｒ１１）－、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）ｎ－、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１１）－、または－ＣＨ２Ｏ－であり、
Ｙが、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－、または－ＣＨ２ＯＣＨ２－であり、
Ｒ１が、
Figure 2022552209000025
 であり、式中、環Ａが、５員または６員ヘテロアリール環であるか、あるいは任意に、ハロゲン、シアノ、－Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｒ１６）、もしくは－ＳＦ５で置換される５員または６員ヘテロシクロアルキル環であり、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環が、Ｏ、Ｎ、またはＳからなる群から選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含み、
Ｒ２が、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルコキシ、Ｃ１－６アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ３が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルコキシ、Ｃ１－６アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいはＲ２およびＲ３が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ８が、
Figure 2022552209000026
 であり、
Ｒ９およびＲ１０が独立して、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから選択され、あるいはＲ３およびＲ１０が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはＲ９およびＲ１０が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ１１が、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアリール、もしくはヘテロアリールであり、またはＲ３およびＲ１１が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるヘテロアルキル環を形成し、
各Ｒ１２が独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、－Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルコキシ、Ｃ１－６アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｒ１６）、もしくはＳＦ５から選択され、あるいはＲ３および１つのＲ１２が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロアルキル環を形成し、あるいはＲ１０および１つのＲ１２が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロアルキル環を形成し、あるいはＲ１１および１つのＲ１２が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるヘテロアルキル環を形成し、
Ｒ１３が、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ１４およびＲ１５が独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから選択され、またはＲ１４およびＲ１５が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ１６が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
ｍが、０または１であり、
ｎが、０、１、または２であり、
ｏが、０、１、２、または３である、化合物、
または前述の組み合わせが当業者に即知である原子価の規則を侵害しないという条件で、その薬学的に許容される塩または溶媒和物が提供される。
別の態様では、式（ＩＩＩ）の化合物であって、
Figure 2022552209000027
 式中、
Ｘが、結合、－Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）－、－Ｎ（Ｒ１１）－、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）ｎ－、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１１）－、または－ＣＨ２Ｏ－であり、
Ｒ１が、
Figure 2022552209000028
 であり、式中、環Ａが、５員または６員ヘテロアリール環であるか、あるいは任意に、ハロゲン、シアノ、－Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｒ１６）、もしくは－ＳＦ５で置換される５員または６員ヘテロシクロアルキル環であり、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環が、Ｏ、Ｎ、またはＳからなる群から選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含み、
Ｒ２が、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルコキシ、Ｃ１－６アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ３が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルコキシ、Ｃ１－６アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいはＲ２およびＲ３が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ８が、
Figure 2022552209000029
 であり、
Ｒ９およびＲ１０が独立して、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから選択され、あるいはＲ３およびＲ１０が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはＲ９およびＲ１０が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ１１が、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアリール、もしくはヘテロアリールであり、またはＲ３およびＲ１１が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるヘテロアルキル環を形成し、
各Ｒ１２が独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、－Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルコキシ、Ｃ１－６アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｒ１６）、もしくはＳＦ５から選択され、あるいはＲ３および１つのＲ１２が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロアルキル環を形成し、あるいはＲ１０および１つのＲ１２が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロアルキル環を形成し、あるいはＲ１１および１つのＲ１２が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるヘテロアルキル環を形成し、
Ｒ１３が、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ１４およびＲ１５が独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから選択され、またはＲ１４およびＲ１５が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ１６が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
ｍが、０または１であり、
ｎが、０、１、または２であり、
ｏが、０、１、２、または３である、化合物、
または前述の組み合わせが当業者に即知である原子価の規則を侵害しないという条件で、その薬学的に許容される塩または溶媒和物が提供される。
本明細書に記載の化合物（例えば、式（ＩＡ－１）、（ＩＢ－１）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、または（ＩＩＩ））、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の実施形態では、Ｘが、結合、－Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）－、－Ｎ（Ｒ１１）－、または－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｘが、結合、－Ｎ（Ｒ１１）－、または－Ｏ－である。
式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｘが、結合、－Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）－、－Ｎ（Ｒ１１）－、または－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｘが、結合、－Ｎ（Ｒ１１）－、または－Ｏ－である。
実施形態では、置換Ｘ（例えば、置換アルキレン、置換アルケニレン、置換アルキニレン、置換ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルケニレン、および／または置換ヘテロアルキニレン）は、少なくとも１つの置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換され、置換Ｘが、置換基、サイズ制限置換基、および低級置換基から選択される複数の基で置換されている場合、各置換基、サイズ制限置換基、および／または低級置換基は、任意に異なっていてもよい。実施形態では、Ｘが置換される場合、少なくとも１つの置換基で置換される。実施形態では、Ｘが置換される場合、少なくとも１つのサイズ制限置換基で置換される。実施形態では、Ｘが置換される場合、少なくとも１つの低級置換基で置換される。
実施形態では、置換Ｙ（例えば、置換アルキレン、置換アルケニレン、および／または置換ヘテロアルキレン）は、少なくとも１つの置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換され、置換Ｙが、置換基、サイズ制限置換基、および低級置換基から選択される複数の基で置換されている場合、各置換基、サイズ制限置換基、および／または低級置換基は、任意に異なっていてもよい。実施形態では、Ｙが置換される場合、少なくとも１つの置換基で置換される。実施形態では、Ｙが置換される場合、少なくとも１つのサイズ制限置換基で置換される。実施形態では、Ｙが置換される場合、少なくとも１つの低級置換基で置換される。
実施形態では、環Ａは、列挙される置換基に加えて、ヒドロキシルで置換され得る。
本明細書に記載の化合物（例えば、式（ＩＡ－１）、（ＩＢ－１）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、または（ＩＩＩ））、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の実施形態では、Ｒ１が、
Figure 2022552209000030
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ１が、
Figure 2022552209000031
 である。
式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ１が、
Figure 2022552209000032
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ１が、
Figure 2022552209000033
 である。
実施形態では、Ｒ２が、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換もしくは非置換Ｃ１－６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－６アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１－６ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－６ハロアルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１－６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－６シクロアルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１－６ハロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－６ハロシクロアルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１－６アルキルヒドロキシル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
実施形態では、置換Ｒ２（例えば、置換アルキル、置換アルコキシ、置換ハロアルキル、置換ハロアルコキシ、置換シクロアルキル、置換シクロアルコキシ、置換ハロシクロアルキル、置換ハロシクロアルコキシ、置換アルキルヒドロキシル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、および／または置換ヘテロアリール）は、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換され、置換Ｒ２が、置換基、サイズ限定置換基、および低級置換基から選択される複数の基で置換されている場合、各置換基、サイズ限定置換基、および／または低級置換基は、任意に異なっていてもよい。実施形態では、Ｒ２が置換される場合、Ｒ２は、少なくとも１つの置換基で置換される。実施形態では、Ｒ２が置換されている場合、少なくとも１つのサイズ制限置換基で置換される。実施形態では、Ｒ２が置換される場合、少なくとも１個の低級置換基で置換される。
実施形態では、置換Ｒ３（例えば、置換アルキル、置換アルコキシ、置換ハロアルキル、置換ハロアルコキシ、置換シクロアルキル、置換シクロアルコキシ、置換ハロシクロアルキル、置換ハロシクロアルコキシ、置換アルキルヒドロキシル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、および／または置換ヘテロアリール）は、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換され、置換Ｒ３が、置換基、サイズ限定置換基、および低級置換基から選択される複数の基で置換されている場合、各置換基、サイズ限定置換基、および／または低級置換基は、任意に異なっていてもよい。実施形態では、Ｒ３が置換される場合、少なくとも１つの置換基で置換される。実施形態では、Ｒ３が置換される場合、少なくとも１つのサイズ制限置換基で置換される。実施形態では、Ｒ３が置換される場合、少なくとも１つの低級置換基で置換される。
実施形態では、置換Ｒ４（例えば、置換アルキル）は、少なくとも１つの置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換され、置換Ｒ４が、置換基、サイズ制限置換基、および低級置換基から選択される複数の基で置換される場合、各置換基、サイズ制限置換基、および／または低級置換基は、任意に異なっていてもよい。実施形態では、Ｒ４が置換されている場合、少なくとも１つの置換基で置換される。実施形態では、Ｒ４が置換されている場合、少なくとも１つのサイズ制限置換基で置換される。実施形態では、Ｒ４が置換される場合、少なくとも１つの低級置換基で置換される。
実施形態では、置換Ｒ５（例えば、置換アルキル）は、少なくとも１つの置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換され、置換Ｒ５が、置換基、サイズ制限置換基、および低級置換基から選択される複数の基で置換される場合、各置換基、サイズ制限置換基、および／または低級置換基は、任意に異なっていてもよい。実施形態では、Ｒ５が置換される場合、少なくとも１つの置換基で置換される。実施形態では、Ｒ５が置換される場合、少なくとも１つのサイズ制限置換基で置換される。実施形態では、Ｒ５が置換される場合、少なくとも１つの低級置換基で置換される。
実施形態では、置換Ｒ６（例えば、置換アルキル）は、少なくとも１つの置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換され、置換Ｒ６が、置換基、サイズ制限置換基、および低級置換基から選択される複数の基で置換される場合、各置換基、サイズ制限置換基、および／または低級置換基は、任意に異なっていてもよい。実施形態では、Ｒ６が置換される場合、少なくとも１つの置換基で置換される。実施形態では、Ｒ６が置換される場合、少なくとも１つのサイズ制限置換基で置換される。実施形態では、Ｒ６が置換される場合、少なくとも１つの低級置換基で置換される。
実施形態では、置換Ｒ７（例えば、置換アルキル）は、少なくとも１つの置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換され、置換Ｒ７が、置換基、サイズ制限置換基、および低級置換基から選択される複数の基で置換される場合、各置換基、サイズ制限置換基、および／または低級置換基は、任意に異なっていてもよい。実施形態では、Ｒ７が置換される場合、少なくとも１つの置換基で置換される。実施形態では、Ｒ７が置換される場合、少なくとも１つのサイズ制限置換基で置換される。実施形態では、Ｒ７が置換される場合、少なくとも１つの低級置換基で置換される。
本明細書に記載の化合物（例えば、式（ＩＡ－１）、（ＩＢ－１）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、または（ＩＩＩ））、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の実施形態では、Ｒ８が、
Figure 2022552209000034
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ８が、
Figure 2022552209000035
 である。
式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ８が、
Figure 2022552209000036
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ８が、
Figure 2022552209000037
 である。
実施形態では、置換Ｒ９（例えば、置換アルキル、置換アルコキシ、置換ハロアルキル、置換ハロアルコキシ、置換シクロアルキル、置換シクロアルコキシ、置換ハロシクロアルキル、置換ハロシクロアルコキシ、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、および／または置換ヘテロアリール）は、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換され、置換Ｒ９が、置換基、サイズ限定置換基、および低級置換基から選択される複数の基で置換されている場合、各置換基、サイズ限定置換基、および／または低級置換基は、任意に異なっていてもよい。実施形態では、Ｒ９が置換される場合、少なくとも１つの置換基で置換される。実施形態では、Ｒ９が置換される場合、少なくとも１つのサイズ制限置換基で置換される。実施形態では、Ｒ９が置換される場合、少なくとも１つの低級置換基で置換される。
実施形態では、置換Ｒ１０（例えば、置換アルキル、置換アルコキシ、置換ハロアルキル、置換ハロアルコキシ、置換シクロアルキル、置換シクロアルコキシ、置換ハロシクロアルキル、置換ハロシクロアルコキシ、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、および／または置換ヘテロアリール）は、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換され、置換Ｒ１０が、置換基、サイズ限定置換基、および低級置換基から選択される複数の基で置換されている場合、各置換基、サイズ限定置換基、および／または低級置換基は、任意に異なっていてもよい。実施形態では、Ｒ１０が置換される場合、少なくとも１つの置換基で置換される。実施形態では、Ｒ１０が置換される場合、少なくとも１つのサイズ制限置換基で置換される。実施形態では、Ｒ１０が置換される場合、少なくとも１つの低級置換基で置換される。
実施形態では、置換Ｒ１１（例えば、置換アルキル、置換ハロアルキル、置換シクロアルキル、置換ハロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール。および／または置換ヘテロアリール）は、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換され、置換Ｒ１１が、置換基、サイズ限定置換基、および低級置換基から選択される複数の基で置換されている場合、各置換基、サイズ限定置換基、および／または低級置換基は、任意に異なっていてもよい。実施形態では、Ｒ１１が置換される場合、少なくとも１つの置換基で置換される。実施形態では、Ｒ１１が置換される場合、少なくとも１つのサイズ制限置換基で置換される。実施形態では、Ｒ１１が置換される場合、少なくとも１つの低級置換基で置換される。
実施形態では、置換Ｒ１２（例えば、置換アルキル、置換アルコキシ、置換ハロアルキル、置換ハロアルコキシ、置換シクロアルキル、置換シクロアルコキシ、置換ハロシクロアルキル、置換ハロシクロアルコキシ、置換アルキルヒドロキシル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、および／または置換ヘテロアリール）は、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換され、置換Ｒ１２が、置換基、サイズ限定置換基、および低級置換基から選択される複数の基で置換されている場合、各置換基、サイズ限定置換基、および／または低級置換基は、任意に異なっていてもよい。実施形態では、Ｒ１２が置換される場合、少なくとも１つの置換基で置換される。実施形態では、Ｒ１２が置換される場合、少なくとも１つのサイズ制限置換基で置換される。実施形態では、Ｒ１２が置換される場合、少なくとも１つの低級置換基で置換される。
実施形態では、置換Ｒ１３（例えば、置換アルキル、置換ハロアルキル、置換シクロアルキル、置換ハロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール。および／または置換ヘテロアリール）は、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換され、置換Ｒ１３が、置換基、サイズ限定置換基、および低級置換基から選択される複数の基で置換されている場合、各置換基、サイズ限定置換基、および／または低級置換基は、任意に異なっていてもよい。実施形態では、Ｒ１３が置換される場合、少なくとも１つの置換基で置換される。実施形態では、Ｒ１３が置換される場合、少なくとも１つのサイズ制限置換基で置換される。実施形態では、Ｒ１３が置換される場合、少なくとも１つの低級置換基で置換される。
実施形態では、置換Ｒ１４（例えば、置換アルキル、置換ハロアルキル、置換シクロアルキル、置換ハロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール。および／または置換ヘテロアリール）は、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換され、置換Ｒ１４が、置換基、サイズ限定置換基、および低級置換基から選択される複数の基で置換されている場合、各置換基、サイズ限定置換基、および／または低級置換基は、任意に異なっていてもよい。実施形態では、Ｒ１４が置換される場合、少なくとも１つの置換基で置換される。実施形態では、Ｒ１４が置換される場合、少なくとも１つのサイズ制限置換基で置換される。実施形態では、Ｒ１４が置換される場合、少なくとも１つの低級置換基で置換される。
実施形態では、置換Ｒ１５（例えば、置換アルキル、置換ハロアルキル、置換シクロアルキル、置換ハロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール。および／または置換ヘテロアリール）は、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換され、置換Ｒ１５が、置換基、サイズ限定置換基、および低級置換基から選択される複数の基で置換されている場合、各置換基、サイズ限定置換基、および／または低級置換基は、任意に異なっていてもよい。実施形態では、Ｒ１５が置換される場合、少なくとも１つの置換基で置換される。実施形態では、Ｒ１５が置換される場合、少なくとも１つのサイズ制限置換基で置換される。実施形態では、Ｒ１５が置換される場合、少なくとも１つの低級置換基で置換される。
実施形態では、置換Ｒ１６（例えば、置換アルキル、置換ハロアルキル、置換シクロアルキル、置換ハロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール。および／または置換ヘテロアリール）は、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換され、置換Ｒ１６が、置換基、サイズ限定置換基、および低級置換基から選択される複数の基で置換されている場合、各置換基、サイズ限定置換基、および／または低級置換基は、任意に異なっていてもよい。実施形態では、Ｒ１６が置換される場合、少なくとも１つの置換基で置換される。実施形態では、Ｒ１６が置換される場合、少なくとも１つのサイズ制限置換基で置換される。実施形態では、Ｒ１６が置換される場合、少なくとも１つの低級置換基で置換される。
様々な可変部について上記または下記に記載されるグループの任意の組み合わせが、本明細書において企図されている。本明細書全体を通して、それらの基および置換基は、安定な部分および化合物を提供するために、当業者によって選択される。
いくつかの実施形態では、以下から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が提供される：
Figure 2022552209000038
Figure 2022552209000039
Figure 2022552209000040
Figure 2022552209000041
Figure 2022552209000042
Figure 2022552209000043
Figure 2022552209000044
Figure 2022552209000045
Figure 2022552209000046
Figure 2022552209000047
Figure 2022552209000048
Figure 2022552209000049
 またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。本文の直前の化合物のリストは、以下「化合物リスト１」と称される。
実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000050
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000051
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000052
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000053
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000054
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000055
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000056
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000057
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000058
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000059
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000060
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000061
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000062
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000063
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000064
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000065
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000066
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000067
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000068
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000069
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000070
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000071
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000072
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000073
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000074
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000075
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000076
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000077
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000078
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000079
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000080
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000081
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000082
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000083
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000084
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000085
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000086
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000087
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000088
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000089
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000090
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000091
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000092
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000093
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000094
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000095
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000096
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000097
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000098
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000099
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000100
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000101
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000102
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000103
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000104
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000105
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000106
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000107
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000108
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000109
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000110
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000111
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000112
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000113
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000114
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000115
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000116
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000117
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000118
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000119
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000120
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000121
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000122
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000123
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000124
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000125
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000126
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000127
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000128
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000129
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000130
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000131
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000132
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000133
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000134
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000135
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000136
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000137
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000138
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000139
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000140
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000141
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000142
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000143
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000144
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000145
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000146
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000147
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000148
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000149
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000150
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000151
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000152
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000153
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000154
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000155
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000156
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000157
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000158
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000159
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000160
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000161
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000162
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000163
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000164
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000165
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000166
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000167
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000168
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000169
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000170
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000171
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000172
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000173
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000174
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000175
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000176
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000177
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000178
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000179
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000180
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000181
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000182
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000183
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000184
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000185
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000186
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000187
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000188
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000189
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000190
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000191
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000192
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000193
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000194
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000195
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000196
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000197
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000198
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000199
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000200
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000201
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000202
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000203
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000204
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000205
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000206
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000207
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000208
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000209
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000210
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000211
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000212
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000213
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000214
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000215
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000216
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000217
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000218
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000219
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2022552209000220
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 である。実施形態では、化合物は、
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 である。実施形態では、この段落に記載される化合物は、その薬学的に許容される塩または溶媒和物として存在し得る。
実施形態では、化合物は、比較化合物として有用である。実施形態では、比較化合物は、アッセイ（例えば、本明細書、例えば、実施例セクション、図、または表に記載されるようなアッセイ）における試験化合物の活性を評価するために使用され得る。
実施形態では、化合物は、本明細書に記載の化合物である（例えば、化合物セクション、実施例セクション、方法セクション、または特許請求の範囲、表、または図に記載される）。
ＩＩＩ．化合物のさらなる形態
異性体
本明細書に記載の化合物は、本明細書に記載の式の範囲内で可能なすべての互変異性体を含む。さらに、いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、幾何異性体として存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、１つ以上の二重結合を有する。本明細書に提示される化合物は、すべてのｃｉｓ、ｔｒａｎｓ、ｓｙｎ、ａｎｔｉ、ｅｎｔｇｅｇｅｎ（Ｅ）、およびｚｕｓａｍｍｅｎ（Ｚ）異性体、ならびにそれらの対応する混合物を含む。いくつかの状況では、化合物は互変異性体として存在する。
いくつかの状況では、本明細書に記載の化合物は、１つ以上のキラル中心を有し、各中心は、（ Ｒ）配置、または（Ｓ）配置で存在する。本明細書に記載の化合物は、すべてのジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピマーの形態、ならびにそれらの対応する混合物を含む。本明細書で提供される化合物および方法の追加の実施形態では、単一の分取ステップ、組み合わせ、または相互変換から生じるエナンチオマーおよび／またはジアステレオ異性体の混合物は、本明細書に記載の用途に有用である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ラセミ混合物のキラルクロマトグラフィー分解により、光学的に純粋なエナンチオマーとして調製される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、化合物のラセミ混合物を光学活性な分割剤と反応させて一対のジアステレオ異性体化合物を形成し、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより、それらの個々の立体異性体として調製される。いくつかの実施形態では、解離可能な複合体が好ましい（例えば、結晶性ジアステレオマー塩）。いくつかの実施形態では、ジアステレオマーは、異なる物理的特性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を有し、これらの非類似性を利用して分離される。いくつかの実施形態では、ジアステレオマーは、キラルクロマトグラフィーにより、または好ましくは、溶解度の違いに基づく分離／分解技術により分離される。いくつかの実施形態では、次いで、光学的に純粋なエナンチオマーは、ラセミ化をもたらさない任意の実用的な手段により、分割剤とともに回収される。
「幾何異性体」という用語は、アルケン二重結合のＥまたはＺ幾何異性体（例えば、ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ）を指す。「位置異性体」という用語は、中心環の周りの構造異性体、例えば、ベンゼン環の周りのオルト－、メタ－、およびパラ異性体を指す。
標識化合物
本明細書に開示された化合物は、いくつかの実施形態では、異なる濃縮同位体形態、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃおよび／または１４Ｃの含有量で濃縮された形態で使用される。１つの特定の実施形態では、化合物は、少なくとも１つの位置で重水素化される。そのような重水素化形態は、米国特許第５，８４６，５１４号および同第６，３３４，９９７号に記載される手順により作製することができる。米国特許第５，８４６，５１４号および同第６，３３４，９９７号に記載されるように、重水素化は、代謝安定性および／または有効性を改善し、したがって薬物の作用の持続時間を増加させることができる。
特に明記されていない限り、本明細書に示された構造は、１つ以上の同位体濃縮原子の存在の点でのみ異なる化合物を含むことが意図されている。例えば、本構造を有する化合物は、水素を重水素もしくは三重水素で置換すること、または炭素を１３Ｃ－もしくは１４Ｃ濃縮炭素で置換することを除き、本開示の範囲内である。
本開示の化合物は、かかる化合物を構成する１つ以上の原子における原子同位体の不自然な割合を任意に含む。例えば、化合物は、例えば、重水素（２Ｈ）、三重水素（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）または炭素－１４（１４Ｃ）などの同位体で標識され得る。２Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｃ、１２Ｎ、１３Ｎ、１５Ｎ、１６Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、１４Ｆ、１５Ｆ、１６Ｆ、１７Ｆ、１８Ｆ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、３５Ｃｌ、３７Ｃｌ、７９Ｂｒ、８１Ｂｒ、１２５Ｉでの同位体置換が、すべてが企図される。本開示の化合物のすべての同位体変形は、放射性であるか否かにかかわらず、本開示の範囲内に包含される。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、１Ｈ原子の一部または全部が２Ｈ原子で置き換えられている。重水素含有化合物の合成方法は、当該技術分野で知られている。いくつかの実施形態では、重水素置換化合物は、以下に記載されるような様々な方法を使用して合成される：Ｄｅａｎ，Ｄ．Ｃ．；“Ｒｅｃｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，”Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．，２０００，６（１０）；Ｇｅｏｒｇｅ Ｗ．；Ｖａｒｍａ，Ｒ．Ｓ．，“Ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｖｉａ Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ，”Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９８９，４５（２１），６６０１－２１；およびＥｖａｎｓ，Ｅ．Ａ．，“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，”Ｊ．Ｒａｄｉｏａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８１，６４（１－２），９－３２。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、発色団もしくは蛍光部分、生物発光標識、または化学発光標識の使用を含むがこれらに限定されない他の手段によって標識される。
薬学的に許容される塩
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、その薬学的に許容される塩として存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、そのような薬学的に許容される塩を投与することによって疾患を治療する方法を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、そのような薬学的に許容される塩を薬学的組成物として投与することによって疾患を治療する方法を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、酸性基または塩基性基を有し、したがって、いくつかの無機塩基または有機塩基、ならびに無機酸および有機酸のいずれかと反応して、薬学的に許容される塩を形成する。いくつかの実施形態では、これらの塩は、本開示の化合物の最終的な単離および精製中に、または精製された化合物をその遊離形態で適切な酸もしくは塩基と別々に反応させ、こうして形成された塩を単離することによって、その場で調製される。
溶媒和物
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、溶媒和物として存在する。本開示は、そのような溶媒和物を投与することによって疾患を治療する方法を提供する。本開示はさらに、そのような溶媒和物を薬学的組成物として投与することによって疾患を治療する方法を提供する。
溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量の溶媒のいずれかを含み、いくつかの実施形態では、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒を用いた結晶化のプロセス中に形成される。溶媒が水の場合に水和物が形成され、または溶媒がアルコールの場合にアルコール酸塩が形成される。本明細書に記載の化合物の溶媒和物は、本明細書に記載のプロセス中に適宜調製または形成される。ほんの一例として、本明細書に記載の化合物の水和物は、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはメタノールを含むがこれらに限定されない有機溶媒を使用して、水性／有機溶媒混合物から再結晶化することによって適宜調製される。さらに、本明細書で提供される化合物は、溶媒和されていない形態だけでなく、溶媒和された形態で存在する。一般に、溶媒和された形態は、本明細書で提供される化合物および方法の目的のために、溶媒和されていない形態と同等であると見なされる。
プロドラッグ
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、プロドラッグの形態で存在する。本開示は、そのようなプロドラッグを投与することによって疾患を治療する方法を提供する。本開示はさらに、そのようなプロドラッグを薬学的組成物として投与することによって疾患を治療する方法を提供する。
いくつかの実施形態では、プロドラッグは、アミノ酸残基、または２個以上（例えば、２個、３個または４個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、アミド結合またはエステル結合を介して、本開示の化合物の遊離アミノ基、ヒドロキシ基またはカルボン酸基に共有結合している化合物を含む。アミノ酸残基には、天然に存在する２０種類のアミノ酸が挙げられるが、これらに限定されず、また、４－ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、３－メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ－アラニン、ガンマ－アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンが含まれる。他の実施形態では、プロドラッグは、核酸残基、または２個以上（例えば、２個、３個または４個）の核酸残基のオリゴヌクレオチドが本開示の化合物に共有結合している化合物を含む。
本明細書に記載の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグには、エステル、炭酸エステル、チオ炭酸エステル、Ｎ－アシル誘導体、Ｎ－アシルオキシアルキル誘導体、第三級アミンの第四級誘導体、Ｎ－マンニッヒ塩基、シッフ塩基、アミノ酸コンジュゲート、リン酸エステル、金属塩およびスルホン酸エステルも含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、遊離アミノ基、アミド基、ヒドロキシ基またはカルボン酸基を有する化合物がプロドラッグに変換される。例えば、遊離カルボキシル基が、アミドまたはアルキルエステルとして誘導体化される。特定の例では、これらのプロドラッグ部分のすべては、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含むがこれらに限定されない基を組み込んでいる。
ヒドロキシプロドラッグには、エステル、例えば、以下のものに限定されないが、アシルオキシアルキル（例えば、アシルオキシメチル、アシルオキシエチル）エステル、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、アルキルエステル、アリールエステル、リン酸エステル、スルホン酸エステル、硫酸エステルおよびジスルフィド含有エステル；エーテル、アミド、カルバメート、ヘミスクシナート、ジメチルアミノアセテートおよびホスホリルオキシメチルオキシカルボニルが含まれ、これらは、Ｆｌｅｉｓｈｅｒ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．，“Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｏｒａｌ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ ｏｖｅｒｃｏｍｅ ｂｙ ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ｐｒｏｄｒｕｇｓ，”Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９６，１９，１１５－１３０に概説される。
アミン由来のプロドラッグとしては、以下の群およびその組み合わせ：
Figure 2022552209000377
 ならびにスルホンアミドおよびホスホンアミドが含まれるが、これらに限定されない。
ＩＶ．薬学的組成物
実施形態では、本明細書に記載の化合物（例えば、式（ＩＡ－１）、（ＩＢ－１）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、または（ＩＩＩ））は、純粋な化学物質として投与される。実施形態では、本明細書に記載の化合物（例えば、式（ＩＡ－１）、（ＩＢ－１）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、または（ＩＩＩ））は、選択された投与経路および標準的な薬務に基づいて選択された薬学的に適切なもしくは許容される担体（本明細書では、薬学的に適切な（もしくは許容される）医薬品添加剤、生理学的に適切な（もしくは許容される）医薬品添加剤、または生理学的に適切な（もしくは許容される）担体とも呼ばれる）と組み合わされ、これは、例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．，“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，”２１ｓｔ ｅｄ．，Ｅａｓｔｏｎ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００５に記載される。
特定の実施形態では、本明細書に記載される式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、または（ＩＩＩ）の化合物は、純粋な化学物質として投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、または（ＩＩＩ）の化合物は、選択された投与経路および標準的な薬務に基づいて選択された薬学的に適切なもしくは許容される担体（本明細書では、薬学的に適切な（もしくは許容される）医薬品添加剤、生理学的に適切な（もしくは許容される）医薬品添加剤、または生理学的に適切な（もしくは許容される）担体とも呼ばれる）と組み合わされ、これは、例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．，“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，”２１ｓｔ ｅｄ．，Ｅａｓｔｏｎ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００５に記載される。
したがって、本明細書で提供されるのは、１つ以上の薬学的に許容される担体を併せた、本明細書に記載の式（ＩＡ－１）、（ＩＢ－１）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、または（ＩＩＩ）の少なくとも１つの化合物を含む薬学的組成物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。担体（複数可）（または医薬品添加剤（複数可））は、担体が組成物の他の成分と適合性があり、組成物のレシピエント（すなわち、対象）に有害ではない場合、許容されるか、または適切である。
したがって、本明細書で提供されるのは、１つ以上の薬学的に許容される担体を併せた、本明細書に記載の式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、または（ＩＩＩ）の少なくとも１つの化合物を含む薬学的組成物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。担体（複数可）（または医薬品添加剤（複数可））は、担体が組成物の他の成分と適合性があり、組成物のレシピエント（すなわち、対象）に有害ではない場合、許容されるか、または適切である。
一実施形態は、薬学的に許容される医薬品添加剤と、式（ＩＡ－１）の化合物、またはその薬学的に許容される塩とを含む薬学的組成物を提供する。
一実施形態は、薬学的に許容される医薬品添加剤と、式（ＩＢ－１）の化合物、またはその薬学的に許容される塩とを含む薬学的組成物を提供する。
一実施形態は、薬学的に許容される医薬品添加剤と、式（ＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩とを含む薬学的組成物を提供する。
一実施形態は、薬学的に許容される医薬品添加剤と、式（ＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩とを含む薬学的組成物を提供する。
一実施形態は、薬学的に許容される医薬品添加剤と、式（ＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩とを含む薬学的組成物を提供する。
一実施形態は、薬学的に許容される医薬品添加剤と、式（ＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩とを含む薬学的組成物を提供する。
一実施形態は、薬学的に許容される医薬品添加剤と、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩とを含む薬学的組成物を提供する。
実施形態では、薬学的組成物は、化合物リスト１から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む。
実施形態では、本明細書に記載の化合物（例えば、式（ＩＡ－１）、（ＩＢ－１）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、または（ＩＩＩ））は、それが、約５％未満、または約１％未満、または約０．１％未満の他の有機低分子、例えば合成方法の１つ以上のステップで生成される汚染中間体または副生成物を含むという点で、実質的に純粋である。
特定の実施形態では、本明細書に記載の式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、または（ＩＩＩ）の化合物は、それが、約５％未満、または約１％未満、または約０．１％未満の他の有機低分子、例えば合成方法の１つ以上のステップで生成される汚染中間体または副生成物を含むという点で、実質的に純粋である。
これらの薬学的組成物には、経口投与、経直腸投与、局所投与、口腔内投与、非経口投与（例えば、皮下投与、筋肉内投与、皮内投与、もしくは静脈内投与）、経膣投与、点眼投与、またはエアロゾル投与に適したものが含まれる。
例示的な薬学的組成物は、例えば、固体、半固体もしくは液体の形態で、外用、経腸用もしくは非経口用に適した有機もしくは無機の担体または医薬品添加剤との混合物中に、開示される化合物の１種以上を有効成分として含む医薬製剤の形態で使用される。いくつかの実施形態では、有効成分は、例えば、錠剤、ペレット剤、カプセル剤、坐剤、溶剤、エマルション、懸濁剤、および使用に適した他の任意の形態のための通常の非毒性の薬学的に許容される担体を用いて配合される。有効化合物は、疾患のプロセスまたは状態に所望の効果をもたらすのに十分な量で薬学的組成物に含まれている。
錠剤などの固体組成物を調製するためのいくつかの実施形態では、主要な有効成分は、開示される化合物またはその非毒性の薬学的に許容される塩の均一な混合物を含む固体のプレフォーミュレーション組成物を形成するために、医薬担体、例えば、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたはガムなどの従来の錠剤成分、および他の医薬希釈剤、例えば、水と混合される。これらのプレフォーミュレーション組成物が均質であると言及される場合、組成物が錠剤、丸剤およびカプセル剤などの等しく有効な単位剤形に容易に細分されるように、有効成分が組成物全体に均一に分散されていることを意味する。
経口投与用の固体剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣剤、粉末、顆粒など）では、対象組成物は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの１つ以上の薬学的に許容される担体、および／または以下のうちのいずれかのものと混合される：（１）充填剤または増量剤、例えばデンプン、セルロース、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸；（２）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒプロメロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシアなど；（３）保湿剤、例えばグリセロール；（４）崩壊剤、例えばクロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム；（５）溶解遅延剤、例えばパラフィン；（６）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物；（７）湿潤剤、例えば、ドクサートナトリウム、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなど；（８）吸収剤、例えばカオリン粘土およびベントナイト粘土；（９）潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物ならびに（１０）着色剤。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、いくつかの実施形態では、組成物は緩衝剤を含む。いくつかの実施形態では、同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの医薬品添加剤を使用した軟質・硬質ゼラチンカプセルの充填剤として用いられる。
いくつかの実施形態では、錠剤は、任意に１つ以上の副成分を用いて、圧縮または成形により作製される。いくつかの実施形態では、圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムもしくは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤または分散剤を使用して調製される。いくつかの実施形態では、成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた対象組成物の混合物を適切な機械で成形することにより作製される。いくつかの実施形態では、錠剤、ならびに他の固形剤、例えば糖衣剤、カプセル剤、丸剤および顆粒は、コーティングおよびシェル、例えば腸溶コーティングおよび他のコーティングでスコアリングまたは調製される。
吸入または気送用の組成物には、薬学的に許容される水性または有機溶媒中の溶液および懸濁液、またはそれらの混合物、ならびに粉末が含まれる。経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが含まれる。対象組成物に加えて、いくつかの実施形態では、液体剤形は、不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒など、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、シクロデキストリンならびにそれらの混合物を含む。
いくつかの実施形態では、懸濁液は、対象組成物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにそれらの混合物としての懸濁剤を含む。
いくつかの実施形態では、経直腸または経膣投与用の製剤は、坐剤として提示され、これは、対象組成物を、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスまたはサリチル酸塩を含む１つ以上の適切な非刺激性の医薬品添加剤または担体と混合することによって調製され、かつ室温では固体であるが、体温では液体であり、したがって、体腔内で溶けて活性薬剤を放出する。
対象組成物の経皮投与用の剤形には、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチおよび吸入剤が含まれる。いくつかの実施形態では、活性成分は、無菌条件下で、薬学的に許容される担体と、必要に応じて任意の防腐剤、緩衝剤、または推進剤と混合される。
いくつかの実施形態では、軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、対象組成物に加えて、医薬品添加剤、例えば動物性および植物性の脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物を含む。
いくつかの実施形態では、粉末およびスプレーは、対象組成物に加えて、医薬品添加剤、例えばラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含む。いくつかの実施形態では、スプレーはさらに、慣用の推進剤、例えばクロロフルオロ炭化水素ならびに揮発性の非置換の炭化水素、例えばブタンおよびプロパンを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、点眼投与用の目薬として製剤化される。
あるいは、本明細書に開示される組成物および化合物は、エアロゾルによって投与される。これは、化合物を含む水性エアロゾル、リポソーム製剤または固体粒子を調製することによって達成される。いくつかの実施形態では、非水性（例えば、フルオロカーボン推進剤）懸濁液が使用される。いくつかの実施形態では、音波ネブライザーが使用されるが、それらは、薬剤が剪断に曝され、その結果、対象組成物に含まれる化合物の分解がもたらされることを最小限に抑えるからである。通常、水性エアロゾルは、対象組成物の水溶液または懸濁液を、従来の薬学的に許容される担体および安定剤とともに製剤化することにより作製される。担体および安定剤は、特定の対象組成物の要件に応じて異なるが、典型的には、非イオン性界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ、またはポリエチレングリコール）、血清アルブミン、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、グリシンなどのアミノ酸のような無害のタンパク質、緩衝剤、塩、糖類または糖アルコールを含む。エアロゾルは、一般的に等張液から調製される。
非経口投与に適した薬学的組成物は、使用直前に滅菌注射可能な溶液または分散液に再構成される１つ以上の薬学的に許容される滅菌等張水溶液または非水溶液、分散液、懸濁液もしくはエマルション、または滅菌粉末と組み合わせた対象組成物を含み、これらは、いくつかの実施形態では、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、製剤を目的のレシピエントの血液で等張性にする溶質または懸濁剤または増粘剤を含む。
薬学的組成物に用いられる適切な水性および非水性の担体の例には、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、およびそれらの適切な混合物、植物油、例えばオリーブ油、ならびに注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルおよびシクロデキストリンが含まれる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用、分散液の場合は必要な粒径の維持、および界面活性剤の使用により維持される。
開示される化合物および腸内物質を含む経腸医薬製剤；ならびにその薬学的に許容される担体または医薬品添加剤も企図されている。腸溶性材料とは、胃の酸性環境に実質的に不溶性であり、特定のｐＨで腸液に主に可溶性であるポリマーを指す。小腸は、胃と大腸との間の消化管（腸）の一部であり、これには、十二指腸、空腸、および回腸が含まれる。十二指腸のｐＨは約５．５であり、空腸のｐＨは約６．５であり、遠位回腸のｐＨは約７．５である。したがって、腸溶性材料は、例えば、約５．０、約５．２、約５．４、約５．６、約５．８、約６．０、約６．２、約６．４、約６．６、約６．８、約７．０、約７．２、約７．４、約７．６、約７．８、約８．０、約８．２、約８．４、約８．６、約８．８、約９．０、約９．２、約９．４、約９．６、約９．８、または約１０．０のｐＨまでは可溶性でない。例示的な腸溶性材料には、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート、セルロースアセテートスクシネート、セルロースアセテートヘキサヒドロフタレート、セルロースプロピオネートフタレート、セルロースアセテートマレエート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートプロピオネート、メチルメタクリル酸とメチルメタクリレートのコポリマー、メチルアクリレートとメチルメタクリレートとメタクリル酸のコポリマー、メチルビニルエーテルとマレイン酸無水物のコポリマー（Ｇａｎｔｒｅｚ ＥＳシリーズ）、エチルメチルアクリレート－メチルメタクリレート－クロロトリメチルアンモニウムエチルアクリレートコポリマー、天然樹脂、例えばゼイン、シェラックおよびコーパルコロホリウム、ならびにいくつかの市販の腸溶性分散システム（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０Ｄ５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＦＳ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＥＭＭ３０Ｄ、Ｅｓｔａｃｒｙｌ ３０Ｄ、Ｃｏａｔｅｒｉｃ、およびＡｑｕａｔｅｒｉｃ）が含まれる。上記の各材料の溶解度は、既知であるか、またはインビトロで容易に決定可能である。
本明細書に記載の少なくとも１つの化合物（例えば、式（ＩＡ－１）、（ＩＢ－１）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、または（ＩＩＩ））を含む組成物の用量は、患者の（例えば、ヒト）の状態、すなわち、疾患の病期、一般的な健康状態、年齢、および他の要因に応じて異なる。
本明細書に記載の式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、または（ＩＩＩ）の少なくとも１つの化合物を含む組成物の用量は、患者の（例えば、ヒト）の状態、すなわち、疾患の病期、一般的な健康状態、年齢、および他の要因に応じて異なる。
薬学的組成物は、治療（または予防）される疾患に適した方法で投与される。適切な用量および適切な投与期間および頻度は、患者の状態、患者の疾患の種類および重症度、有効成分の特定の形態、ならびに投与方法などの要因によって決定される。一般に、適切な用量および治療レジメンは、治療上および／または予防上の利益（例えば、より頻繁な完全もしくは部分的な寛解、またはより長い無病生存期間および／もしくは全生存期間、または症状の重症度の軽減などの改善された臨床転帰）を提供するのに十分な量の組成物（複数可）を提供する。最適な用量は、一般的に実験モデルおよび／または臨床試験を使用して決定される。いくつかの実施形態では、最適な用量は、患者のボディマス、体重、または血液量に依存する。
経口投与量は、典型的には、約１．０ｍｇ～約１０００ｍｇの範囲で、１日あたり１回～４回、またはそれ以上である。
開示される化合物は、最適な薬効を提供する用量で、そのような治療を必要とする対象または患者（動物およびヒト）に投与される。任意の特定の用途での使用に必要な用量は、選択された特定の化合物または組成物だけでなく、投与経路、治療される状態の性質、患者の年齢および状態、併用薬物治療または特別食とそれに続く患者の遵守、ならびに他の要因によっても、患者ごとに異なることが理解され、最終的に適切な容量は、主治医の裁量に委ねられる。上述の臨床状態および疾患を治療するために、本明細書に開示される企図された化合物は、従来の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバントおよび賦形剤を含む投薬単位製剤中で、経口的、皮下的、局所的、非経口的に、吸入スプレーによって、経直腸的に投与される。非経口投与には、皮下注射、静脈内注射または筋肉内注射または注入法が含まれる。
Ｖ．化合物および組成物を使用する方法
ｍＡＣｈＲ Ｍ１のアンタゴニスト
ムスカリン性アセチルコリン受容体Ｍ１（ｍＡＣｈＲ Ｍ１）は、中枢神経系と末梢神経系の両方、特に大脳皮質と交感神経節に見られる。特に、Ｍ１は中枢神経系のオリゴデンドロサイト前駆細胞（ＯＰＣ）に発現する。時間の経過とともに、ＯＰＣはミエリン産生オリゴデンドロサイトに分化する。ミエリンは軸索に沿った活動電位伝導に不可欠であり、その損失は神経変性障害、特に多発性硬化症に起因している。いくつかの実施形態では、選択的ｍＡＣｈＲ Ｍ１アンタゴニストは、オリゴデンドロサイトへのＯＰＣ分化を促進する。いくつかの実施形態では、選択的ｍＡＣｈＲ Ｍ１アンタゴニストは、多発性硬化症などの脱髄性障害の治療に有用である。いくつかの実施形態では、選択的ｍＡＣｈＲ Ｍ１アンタゴニストは、てんかん性障害、ならびにパーキンソン病、ジストニア、および脆弱Ｘ症候群を含む特定の運動障害を治療するのに有用である。
一態様では、本明細書に開示される化合物は、ムスカリン性アセチルコリンＭ１受容体（ｍＡＣｈＲ Ｍ１）の選択的アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、１種以上のｍＡＣｈＲ Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４、またはＭ５受容体に対するムスカリン性アセチルコリンＭ１受容体（ｍＡＣｈＲ Ｍ１）の選択的アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、ｍＡＣｈＲ Ｍ１応答のＩＣ５０を示し、これは、ｍＡＣｈＲ Ｍ２のものよりも約５分の１、約１０分の１、約２０分の１、約３０分の１、約５０分の１、約１００分の１、または約１００分の１以上である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、ｍＡＣｈＲ Ｍ１応答のＩＣ５０を示し、これは、ｍＡＣｈＲ Ｍ３のものよりも約５分の１、約１０分の１、約２０分の１、約３０分の１、約５０分の１、約１００分の１、または約１００分の１以上である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、ｍＡＣｈＲ Ｍ１応答のＩＣ５０を示し、これは、ｍＡＣｈＲ Ｍ４のものよりも約５分の１、約１０分の１、約２０分の１、約３０分の１、約５０分の１、約１００分の１、または約１００分の１以上である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、ｍＡＣｈＲ Ｍ１応答のＩＣ５０を示し、これは、ｍＡＣｈＲ Ｍ５のものよりも約５分の１、約１０分の１、約２０分の１、約３０分の１、約５０分の１、約１００分の１、または約１００分の１以上である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、ｍＡＣｈＲ Ｍ１応答のＩＣ５０を示し、これは、ｍＡＣｈＲ Ｍ２、Ｍ３，Ｍ４、もしくはＭ５、またはそれらの組み合わせのものよりも約５分の１、約１０分の１、約２０分の１、約３０分の１、約５０分の１、約１００分の１、または約１００分の１以上である。
治療法
本明細書に開示される化合物は、様々な障害の治療、予防、改善、制御またはリスクの低減に有用であり、ここで、患者または対象は、ムスカリン性アセチルコリンＭ１受容体の拮抗作用から利益を得るであろう。
一態様では、治療は、コリン作用に影響を及ぼすのに有効な程度まで選択的Ｍ１受容体拮抗作用を含み得る。したがって、本明細書に開示される化合物が有用である障害は、コリン作用、例えばコリン機能亢進と関連し得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、対象の障害を治療するのに有効な用量および量で、本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または本明細書に記載の薬学的組成物を対象に投与することを含む、対象の障害を治療または予防する方法である。
本明細書で提供されるのは、対象において、ムスカリン性アセチルコリン受容体の阻害が有益であると予測される１つ以上の障害を治療するための方法であって、対象の障害を治療するのに有効な用量および量で、本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または本明細書に記載の薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法である。
本明細書で提供されるいくつかの実施形態は、神経変性障害を治療することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、治療有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（ＩＡ－１）、（ＩＢ－１）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、または（ＩＩＩ））、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む、方法である。
本明細書で提供されるいくつかの実施形態は、神経変性障害を治療することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、治療有効量の式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む、方法である。
実施形態では、神経変性障害を治療することを必要とする対象においてそれを行う方法は、化合物リスト１から選択される有効量の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む。
本明細書で提供されるいくつかの実施形態は、神経障害を治療することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、治療有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（ＩＡ－１）、（ＩＢ－１）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、または（ＩＩＩ））、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む、方法である。いくつかの実施形態は、神経障害を治療することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、治療有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（ＩＡ－１）、（ＩＢ－１）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、または（ＩＩＩ））、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含み、神経障害が、末梢神経障害である、方法である。いくつかの実施形態は、神経障害を治療することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、治療有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（ＩＡ－１）、（ＩＢ－１）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、または（ＩＩＩ））、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含み、神経障害が、糖尿病性神経障害である、方法である。
本明細書で提供されるいくつかの実施形態は、神経障害を治療することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、治療有効量の式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む、方法である。いくつかの実施形態は、神経障害を治療することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、治療有効量の式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含み、神経障害が、末梢神経障害である、方法である。いくつかの実施形態は、神経障害を治療することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、治療有効量の式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含み、神経障害が、糖尿病性神経障害である、方法である。
実施形態では、神経障害を治療することを必要とする対象においてそれを行う方法は、化合物リスト１から選択される有効量の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む。
いくつかの実施形態は、脱髄性疾患を治療することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、治療有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（ＩＡ－１）、（ＩＢ－１）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、または（ＩＩＩ））、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む、方法である。いくつかの実施形態は、脱髄性疾患を治療することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、治療有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（ＩＡ－１）、（ＩＢ－１）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、または（ＩＩＩ））、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含み、脱髄性疾患が、中枢神経系の脱髄性疾患である、方法である。いくつかの実施形態は、脱髄性疾患を治療することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、治療有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（ＩＡ－１）、（ＩＢ－１）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、または（ＩＩＩ））、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含み、脱髄性疾患が、多発性硬化症である、方法である。いくつかの実施形態は、脱髄性疾患を治療することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、治療有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（ＩＡ－１）、（ＩＢ－１）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、または（ＩＩＩ））、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含み、脱髄性疾患が、末梢神経系の脱髄性疾患である、方法である。
いくつかの実施形態は、脱髄性疾患を治療することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、治療有効量の式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む、方法である。いくつかの実施形態は、脱髄性疾患を治療することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、治療有効量の式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含み、脱髄性疾患が、中枢神経系の脱髄性疾患である、方法である。いくつかの実施形態は、脱髄性疾患を治療することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、治療有効量の式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含み、脱髄性疾患が、多発性硬化症である、方法である。いくつかの実施形態は、脱髄性疾患を治療することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、治療有効量の式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含み、脱髄性疾患が、末梢神経系の脱髄性疾患である、方法である。
実施形態では、脱髄性疾患を治療することを必要とする対象においてそれを行う方法は、化合物リスト１から選択される有効量の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む。
いくつかの実施形態は、対象においてムスカリン性アセチルコリン受容体Ｍ１活性を調節する方法であって、本明細書に記載の化合物（例えば、式（ＩＡ－１）、（ＩＢ－１）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、または（ＩＩＩ））、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む、方法である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物（例えば、式（ＩＡ－１）、（ＩＢ－１）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、または（ＩＩＩ））、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、選択的Ｍ１アンタゴニストとして作用する。
いくつかの実施形態は、対象においてムスカリン性アセチルコリン受容体Ｍ１活性を調節する方法であって、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む、方法である。いくつかの実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、選択的Ｍ１アンタゴニストとして作用する。
実施形態では、対象においてムスカリン性アセチルコリン受容体Ｍ１活性を調節する方法は、化合物リスト１から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む。
ＶＩ．併用療法
また、本明細書では、これらの治療剤の相互作用から有益な効果を提供することを目的とした特定の治療レジメンの一部として、例えば、開示される化合物および追加の活性薬剤を同時投与する併用療法も企図されている。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、１種以上の免疫調節剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、１つ以上の免疫調節剤と組み合わせて投与され、１つ以上の免疫調節剤が、ＩＦＮ－β１分子；コルチコステロイド；グルタミン酸、リジン、アラニン、チロシンのポリマーまたはグラチラマー；アルファ－４インテグリンに対する抗体もしくはその断片またはナタリズマブ；アントラセンジオン分子またはミトキサントロン；フィンゴリモドまたは他のＳ１Ｐｌ機能性修飾因子；ジメチルフマレートまたは他のＮＲＦ２機能性修飾因子；Ｔ細胞のＩＬ－２受容体（ＣＤ２５）のアルファサブユニットに対する抗体またはダクリズマブ；ＣＤ５２に対する抗体またはアレムツズマブ；ＣＤ２０に対する抗体またはオクレリズマブ；およびジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼの阻害剤またはテリフルノミドから選択される。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、ＩＦＮ－β１分子である。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、コルチコステロイドである。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、グルタミン酸、リジン、アラニン、およびチロシンのポリマーまたはグラチラマーである。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、アルファ－４インテグリンに対する抗体もしくはその断片またはナタリズマブである。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、アントラセンジオン分子またはミトキサントロンである。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、フィンゴリモドまたは他のＳ１Ｐ１機能性修飾因子である。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、ジメチルフマレートまたは他のＮＲＦ２機能性修飾因子である。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、Ｔ細胞のＩＬ－２受容体（ＣＤ２５）のアルファサブユニットに対する抗体またはダクリズマブである。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、ＣＤ５２に対する抗体またはアレムツズマブである。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、ＣＤ２０対する抗体またはオクレリズマブにである。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼまたはテリフルノミドの阻害剤である。
組み合わせの有益な効果には、治療剤の組み合わせから生じる薬物動態学的または薬力学的な相互作用が含まれるが、これに限定されない。これらの治療剤の組み合わせによる投与は、典型的には、所定の期間（通常、選択された組み合わせに応じて数週間、数ヶ月または数年）にわたって行われる。併用療法は、複数の治療剤を連続して投与すること、すなわち、各治療剤を異なる時間に投与することだけでなく、これらの治療剤、または治療剤のうちの少なくとも２種を実質的に同時に投与することを包含することが意図されている。
実質的に同時の投与は、例えば、単一の製剤または組成物（例えば、各治療剤の固定比率を有する錠剤もしくはカプセル剤）、または各治療剤の複数の単一の製剤（例えば、カプセル剤）を対象に投与することによって達成される。各治療剤の連続したまたは実質的に同時の投与は、経口投与経路、静脈内投与経路、筋肉内投与経路、および粘膜組織を介した直接吸収経路を含むがこれらに限定されない任意の適切な経路によって行われる。治療剤は、同じ経路または異なる経路で投与される。例えば、選択された組み合わせの第１の治療剤は静脈内注射によって投与され、一方で、組み合わせの他の治療剤は経口投与される。あるいは、例えば、すべての治療剤が経口投与されるか、またはすべての治療剤が静脈内注射によって投与される。
併用療法はまた、他の生物学的に活性な成分および非薬物療法との更なる組み合わせにおいて、上記のような治療剤の投与を包含する。併用療法が非薬物治療をさらに含む場合、非薬物治療は、治療剤と非薬物治療の組み合わせの相互作用からの有益な効果が達成される限り、任意の適切な時期に行われる。例えば、適切な場合には、非薬物治療が治療剤の投与から一時的に、おそらく数日または数週間の間に取り除かれたときにも、有益な効果が達成される。
組み合わせの成分は、同時にまたは連続して患者に投与される。成分は、同じ薬学的に許容される担体中に存在し、したがって、同時に投与されることが理解されるであろう。あるいは、有効成分は、同時にまたは連続して投与される従来の経口剤形などの別個の医薬担体中に存在する。
以下の実施例は、単に様々な実施形態の例示として提供されており、本発明をいかなる意味でも限定するものと解釈されるべきではない。
本明細書に記載の実施例および実施形態は例示目的のみのためであり、それを考慮した様々な修正または変更が当業者に示唆され、本出願および添付の特許請求の範囲の趣旨および範囲内に含まれるべきである。本明細書に引用された全ての刊行物、特許、および特許出願は、全ての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
ＶＩＩ．化合物の調製
本明細書に記載の反応で使用される化合物は、市販の化学物質および／または化学文献に記載された化合物から出発して、既知の有機合成技術に従って作製される。「市販の化学物質」は、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｇｅｅｌ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ，Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｆｌｕｋａを含む）、Ａｐｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｌｔｄ．（Ｍｉｌｔｏｎ Ｐａｒｋ，ＵＫ）、Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ，Ｉｎｃ．（Ｌｉｂｅｒｔｙｖｉｌｌｅ，ＩＬ）、Ａｖｏｃａｄｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｌａｎｃａｓｈｉｒｅ，Ｕ．Ｋ．）、ＢＤＨ Ｉｎｃ．（Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｃａｎａｄａ）、Ｂｉｏｎｅｔ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．）、Ｃｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ Ｉｎｃ．（Ｗｅｓｔ Ｃｈｅｓｔｅｒ，ＰＡ）、Ｃｏｍｂｉ－ｂｌｏｃｋｓ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）、Ｃｒｅｓｃｅｎｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｈａｕｐｐａｕｇｅ，ＮＹ）、ｅＭｏｌｅｃｕｌｅｓ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏ．（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ）、Ｆｉｓｏｎｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ，ＵＫ）、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｌｏｇａｎ，ＵＴ）、ＩＣＮ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｃｏｓｔａ Ｍｅｓａ，ＣＡ）、Ｋｅｙ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｎｄｈａｍ，ＮＨ）、Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，（Ｃｏｌｕｍｂｉａ，ＳＣ）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．Ｌｔｄ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．）、Ｐａｒｉｓｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｏｒｅｍ，ＵＴ）、Ｐｆａｌｔｚ ＆ Ｂａｕｅｒ，Ｉｎｃ．（Ｗａｔｅｒｂｕｒｙ，ＣＮ）、Ｐｏｌｙｏｒｇａｎｉｘ（Ｈｏｕｓｔｏｎ，ＴＸ）、Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）、Ｒｉｅｄｅｌ ｄｅ Ｈａｅｎ ＡＧ（Ｈａｎｏｖｅｒ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｒｙａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．（Ｍｏｕｎｔ Ｐｌｅａｓａｎｔ，ＳＣ）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｇａｒｄｅｎａ，ＣＡ）、Ｓｕｎｄｉａ Ｍｅｄｉｔｅｃｈ，（Ｓｈａｎｇｈａｉ，Ｃｈｉｎａ）、ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ（Ｐｏｒｔｌａｎｄ，ＯＲ）、Ｔｒａｎｓ Ｗｏｒｌｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）、およびＷｕＸｉ（Ｓｈａｎｇｈａｉ，Ｃｈｉｎａ）を含む標準的な商業的供給元から取得した。
本明細書に記載の化合物の調製に有用な反応物の合成を詳述している、または調製について記載している記事への参照を提供している適切な参考書および論文には、例えば、“Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，”Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８２；Ｓａｎｄｌｅｒ Ｓ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．，“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，”２ｎｄ ｅｄ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８３；Ｈｏｕｓｅ，Ｈ．Ｏ．，“Ｍｏｄｅｒｎ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，”２ｎｄ ｅｄ．，Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ：Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｉｎｃ．，１９７２；Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ，Ｔ．Ｌ．，“Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，”２ｎｄ ｅｄ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ，１９９２；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，“Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，”４ｔｈ ｅｄ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ，１９９２が含まれる。本明細書に記載の化合物の調製に有用な反応物の合成を詳述している、または調製について記載している記事への参照を提供している追加の適切な参考書および論文には、例えば、Ｆｕｈｒｈｏｐ，Ｊ．，Ｐｅｎｚｌｉｎ，Ｇ．，“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｃｏｎｃｅｐｔｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ，”２ｎｄ ｅｄ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ，１９９４；Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｒ．Ｖ．，“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｎ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｔｅｘｔ，”Ｏｘｆｏｒｄ：Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，１９９６；Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．，“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，”２ｎｄ ｅｄ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ，１９９９；Ｏｔｅｒａ，Ｊ．，“Ｍｏｄｅｒｎ Ｃａｒｂｏｎｙｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，”Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ，２０００；Ｓｏｌｏｍｏｎｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇ．，“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，”７ｔｈ ｅｄ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ，２０００；Ｓｔｏｗｅｌｌ，Ｊ．Ｃ．，“Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，”２ｎｄ ｅｄ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ，１９９３；“Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ：Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ：Ａｎ Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ，”Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ，８ ｖｏｌｕｍｅｓ；“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，”Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ，５５ ｖｏｌｕｍｅｓ；および“Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ，”Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ，７３ ｖｏｌｕｍｅｓが含まれる。
また、特定の反応物および類似の反応物は、アメリカ化学会の化学情報検索サービスによって作成された既知の化学物質のインデックス（これは、ほとんどの公共図書館および大学図書館で利用可能である）、ならびにオンラインデータベースにより同定される（詳細については、アメリカ化学会（ワシントンＤ．Ｃ．）まで問い合わせされたい）。既知ではあるがカタログでは知られていない化学物質は、カスタム化学合成会社によって任意に調製され、標準的な化学供給会社の多く（例えば、上記にリストされている会社）がカスタム合成サービスを提供している。本明細書に記載の化合物の医薬塩の調製および選択に関する参考文献は、Ｓｔａｈｌ，Ｐ．Ｈ．，Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｃ．Ｇ．，“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，”Ｚｕｒｉｃｈ：Ｖｅｒｌａｇ Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，２００２である。
略語のリスト
上記および本開示の説明全体を通して使用されるように、以下の略語は、特に明記されていない限り、以下の意味を有するものと理解されるべきである：
Figure 2022552209000378
Figure 2022552209000379
一般的な合成スキーム
本開示の式（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物は、例えば、ＨＡＴＵ、ＣＤＩ、Ｔ３などの適切なカップリング試薬、およびＴＥＡ、ＤＩＥＡなどの適切な塩基の存在下で、アミン（１ａ）もしくは（１ｂ）、またはその対応するアンモニウム塩、およびカルボン酸（２）から調製することができる（スキーム１）。あるいは、酸は、塩化チオニル、塩化オキサリルなどの薬剤を使用して、対応する酸塩化物に変換することによって事前に活性化することができる。得られたアミド（３ａ）または（３ｂ）は、それ自体が式（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物であり得、式（ＩＡ）または（ＩＢ）の別の化合物を送達するために、当業者に即知である合成方法論を使用してさらに官能化することができる。このような変換の例には、以下が含まれるが、これらに限定されない：
（ａ）Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）２などの触媒、および水素ガス、重水素ガスなどの還元剤の存在下でのアルケンまたはアルキンの還元。
（ｂ）トリメチルスルホニウムヨージド、ジアゾメタンなどのメチレン源、およびカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、パラジウム（ＩＩ）アセテートなどの促進剤の存在下でのアルケンのシクロプロパン化。
（ｃ）オキソン、ｍＣＰＢＡなどの酸化剤の存在下での硫化物の酸化。
（ｄ）ヨードメタン、ジメチルスルフェートなどのメチル源、およびナトリウムヨージド、カリウムヨージドなどの促進剤の存在下で、適切に官能化された２－または４－メトキシピリジンのその対応する１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オンまたは１－メチルピリジン－４（１Ｈ）－オンへの変換。
（ｅ）触媒としての適切なパラジウム配位子錯体およびシアン化物源としてのシアン化亜鉛などの存在下で、適切に官能化された（ヘテロ）アリールハライドのその対応する（ヘテロ）アリールシアニドへの変換。
（ｆ）キラルＰＡＫ ＯＤ、キラルＰＡＫ ＡＤなどの適切なキラルカラムを利用する、立体異性体の混合物のその立体化学的に濃縮された成分への分離。
Figure 2022552209000380
あるいは、代わりに、適切な保護アミン（４ａ）または（４ｂ）とカルボン酸（２）との最初のカップリング、続いて、当業者に即知である条件を使用して、アミド（５ａ）または（５ｂ）中の保護基（ＰＧ）を除去すること（すなわち、Ｎ－ＰＧがｔｅｒｔ－ブチルカルバメートである場合、ＨＣｌ、ＴＦＡなどで処理することにより）、最後に、得られたアミン（６ａ）または（６ｂ）を、例えば、標準的な芳香族求電子置換条件（すなわち、適切な塩基の存在下で極性非プロトン性溶媒中で反応物を加熱することによる）またはＢｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇカップリング条件（すなわち、触媒としての適切なパラジウム配位子錯体および塩基としての金属アルコキシドの存在下でのカップリングによる）を使用して、適切な官能化（ヘテロ）アリールハライドと反応させることを伴う３ステップシーケンス（スキーム２）を介して式（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物を調製する方がより有利であり得る。
Figure 2022552209000381
特定の実施形態では、当業者はまた、以前に強調した参考書および論文に記載される条件を使用して、（８ａ）または（８ｂ）における脱離基（ＬＧ）の直接求核置換を介して、求電子剤（９）と求電子剤（８ａ）または（８ｂ）との結合を介して式（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物にアクセスすることもできる（スキーム３）。特定の事例では、特に求電子剤（９）がアミンである場合、（９）がイソプロピルマグネシウムクロリドの塩化リチウム錯体などの薬剤で前処理することによって最初に活性化されると有益であり得る。求電子剤（８ａ）または（８ｂ）自体は、例えば、ＴＥＡ、ＤＩＥＡなどのような適切な塩基の存在下で、アミン（１ａ）または（１ｂ）および酸塩化物（７）から容易に合成することができる。
Figure 2022552209000382
特定の実施形態では、前述の直接求核置換は、求電子剤としてアミド（１１ａ）または（１１ｂ）を使用することによって最適に達成することができ、それ自体が、アミン（１ａ）または（１ｂ）および酸（１０）から、例えば、２ステップアミドカップリング－脱保護シーケンスによって容易に調製され、求電子剤として適切に官能化（１２）される（スキーム４）。
Figure 2022552209000383
式（ＩＡ）または（ＩＢ）のＸがＮＨである特定の実施形態について、当業者に周知の脱水条件下で、ケトン（１４）およびアミン（１３ａ）または（１３ｂ）を使用して必要な結合を形成することがより有利であることが証明され得る（スキーム５）。得られたシッフ塩基（１５ａ）または（１５ｂ）は、水素化ホウ素リチウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの試薬を使用して還元するか、またはグリニャール試薬、（ヘテロ）アリールリチウム試薬などの有機金属化合物で捕捉することができる。有機金属化合物が有機ケイ素試薬である場合、ＴＢＡＦ、フッ化セシウムなどのフッ化物活性剤を添加することが有益であり得る。
Figure 2022552209000384
上記の一般的な合成スキームは、例示的な方法で記載されており、制限されることなく記載した性質を有することを意図している。以下の実施例で提供される試薬の多くは、他の適切な試薬で置き換えることができることも理解されよう（例えば、Ｆｉｅｓｅｒ，Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，“Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”２ｎｄ ｅｄ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ，２００９を参照されたい）。加えて、溶媒の選択、反応の温度、体積および反応時間などの条件は、依然として所望の化合物を生成しながら変化し得ることが理解されよう。本明細書で提供される化学構造、置換基、誘導体、中間体および／または合成に関連するものを含むがこれらに限定されないそのような変更および修正は、その精神および範囲から逸脱することなく行うことができる。
ＶＩＩＩ．実施形態
実施形態Ｐ１．化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、式（ＩＡ）または（ＩＢ）の構造を有し、
Figure 2022552209000385
 式中、
Ｘが、結合、－Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）－、－Ｎ（Ｒ１１）－、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）ｎ－、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１１）－、または－ＣＨ２Ｏ－であり、
Ｙが、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－、または－ＣＨ２ＯＣＨ２－であり、
Ｒ１が、
Figure 2022552209000386
 であり、式中、環Ａが、５員または６員ヘテロアリール環であるか、あるいは任意に、ハロゲン、シアノ、－Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｒ１６）、もしくは－ＳＦ５で置換される５員または６員ヘテロシクロアルキル環であり、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環が、Ｏ、Ｎ、またはＳからなる群から選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含み、
Ｒ２が、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルコキシ、Ｃ１－６アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ３が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルコキシ、Ｃ１－６アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいはＲ２およびＲ３が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ４およびＲ５が独立して、水素、重水素、ハロゲン、およびＣ１－３アルキルから選択され、あるいはＲ３およびＲ４が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはＲ４およびＲ５が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ６およびＲ７が独立して、水素、重水素、ハロゲン、およびＣ１－３アルキルから選択され、あるいはＲ３およびＲ７が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはＲ４およびＲ６が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはＲ５およびＲ７が連結して、結合を形成し、
Ｒ８が、
Figure 2022552209000387
 であり、
Ｒ９およびＲ１０が独立して、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから選択され、あるいはＲ３およびＲ１０が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはＲ４およびＲ１０が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはＲ６およびＲ１０が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはＲ９およびＲ１０が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ１１が、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアリール、もしくはヘテロアリールであり、またはＲ３およびＲ１１が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるヘテロアルキル環を形成し、またはＲ４およびＲ１１が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるヘテロアルキル環を形成し、またはＲ６およびＲ１１が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるヘテロアルキル環を形成し、
各Ｒ１２が独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、－Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルコキシ、Ｃ１－６アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｒ１６）、もしくはＳＦ５から選択され、あるいはＲ３および１つのＲ１２が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロアルキル環を形成し、あるいはＲ１０および１つのＲ１２が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロアルキル環を形成し、あるいはＲ１１および１つのＲ１２が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるヘテロアルキル環を形成し、
Ｒ１３が、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ１４およびＲ１５が独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから選択され、またはＲ１４およびＲ１５が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ１６が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
ｍが、０または１であり、
ｎが、０、１、または２であり、
ｏが、０、１、２、または３である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態Ｐ２．式（ＩＩＡ）または（ＩＩＢ）の構造を有し、
Figure 2022552209000388
 式中、
Ｘが、結合、－Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）－、－Ｎ（Ｒ１１）－、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）ｎ－、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１１）－、または－ＣＨ２Ｏ－であり、
Ｙが、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－、または－ＣＨ２ＯＣＨ２－であり、
Ｒ１が、
Figure 2022552209000389
 であり、式中、環Ａが、５員または６員ヘテロアリール環であるか、あるいは任意に、ハロゲン、シアノ、－Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｒ１６）、もしくは－ＳＦ５で置換される５員または６員ヘテロシクロアルキル環であり、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環が、Ｏ、Ｎ、またはＳからなる群から選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含み、
Ｒ２が、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルコキシ、Ｃ１－６アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ３が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルコキシ、Ｃ１－６アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいはＲ２およびＲ３が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ８が、
Figure 2022552209000390
 であり、
Ｒ９およびＲ１０が独立して、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから選択され、あるいはＲ３およびＲ１０が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはＲ９およびＲ１０が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ１１が、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアリール、もしくはヘテロアリールであり、またはＲ３およびＲ１１が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるヘテロアルキル環を形成し、
各Ｒ１２が独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、－Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルコキシ、Ｃ１－６アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｒ１６）、もしくはＳＦ５から選択され、あるいはＲ３および１つのＲ１２が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロアルキル環を形成し、あるいはＲ１０および１つのＲ１２が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロアルキル環を形成し、あるいはＲ１１および１つのＲ１２が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるヘテロアルキル環を形成し、
Ｒ１３が、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ１４およびＲ１５が独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから選択され、またはＲ１４およびＲ１５が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ１６が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
ｍが、０または１であり、
ｎが、０、１、または２であり、
ｏが、０、１、２、または３である、実施形態Ｐ１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態Ｐ３．式（ＩＩＩ）の構造を有し、
Figure 2022552209000391
 式中、
Ｘが、結合、－Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）－、－Ｎ（Ｒ１１）－、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）ｎ－、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１１）－、または－ＣＨ２Ｏ－であり、
Ｒ１が、
Figure 2022552209000392
 であり、式中、環Ａが、５員または６員ヘテロアリール環であるか、あるいは任意に、ハロゲン、シアノ、－Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｒ１６）、もしくは－ＳＦ５で置換される５員または６員ヘテロシクロアルキル環であり、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環が、Ｏ、Ｎ、またはＳからなる群から選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含み、
Ｒ２が、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルコキシ、Ｃ１－６アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ３が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルコキシ、Ｃ１－６アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいはＲ２およびＲ３が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ８が、
Figure 2022552209000393
 であり、
Ｒ９およびＲ１０が独立して、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから選択され、あるいはＲ３およびＲ１０が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはＲ９およびＲ１０が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ１１が、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアリール、もしくはヘテロアリールであり、またはＲ３およびＲ１１が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるヘテロアルキル環を形成し、
各Ｒ１２が独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、－Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルコキシ、Ｃ１－６アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｒ１６）、もしくはＳＦ５から選択され、あるいはＲ３および１つのＲ１２が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロアルキル環を形成し、あるいはＲ１０および１つのＲ１２が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロアルキル環を形成し、あるいはＲ１１および１つのＲ１２が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるヘテロアルキル環を形成し、
Ｒ１３が、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ１４およびＲ１５が独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから選択され、またはＲ１４およびＲ１５が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ１６が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
ｍが、０または１であり、
ｎが、０、１、または２であり、
ｏが、０、１、２、または３である、実施形態Ｐ１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態Ｐ４．Ｘが、結合である、実施形態Ｐ１～Ｐ３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態Ｐ５．Ｘが、－Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）－である、実施形態Ｐ１～Ｐ３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態Ｐ６．Ｘが、－Ｎ（Ｒ１１）－である、実施形態Ｐ１～Ｐ３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態Ｐ７．Ｘが、－Ｏ－である、実施形態Ｐ１～Ｐ３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態Ｐ８．Ｘが、－Ｓ－である、実施形態Ｐ１～Ｐ３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態Ｐ９．Ｘが、－Ｓ（Ｏ）－である、実施形態Ｐ１～Ｐ３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態Ｐ１０．Ｘが、－Ｓ（Ｏ）２－である、実施形態Ｐ１～Ｐ３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態Ｐ１１．Ｒ１が、
Figure 2022552209000394
 である、実施形態Ｐ１～Ｐ１０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態Ｐ１２．Ｒ２が、水素、－Ｆ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＦ２Ｈ、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、フェニル、またはシクロプロピルである、実施形態Ｐ１～Ｐ１１のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態Ｐ１３．Ｒ３が、－Ｆ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＦ２Ｈ、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、フェニル、またはシクロプロピルである、実施形態Ｐ１～Ｐ１２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態Ｐ１４．Ｒ２およびＲ３が連結して、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル環を形成する、実施形態Ｐ１～Ｐ１１のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態Ｐ１５．Ｒ２およびＲ３が連結して、オキセタニルまたはテトラヒドロフラン環を形成する、実施形態Ｐ１～Ｐ１１のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態Ｐ１６．ｍが、０である、実施形態Ｐ１～Ｐ１５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態Ｐ１７．ｍが、１である、実施形態Ｐ１～Ｐ１５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態Ｐ１８．ｏが、０である、実施形態Ｐ１～Ｐ１７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態Ｐ１９．ｏが、１である、実施形態Ｐ１～Ｐ１７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態Ｐ２０．ｏが、２である、実施形態Ｐ１～Ｐ１７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態Ｐ２１．ｏが、３である、実施形態Ｐ１～Ｐ１７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態Ｐ２２．Ｒ８が、
Figure 2022552209000395
 である、実施形態Ｐ１～Ｐ２１のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態Ｐ２３．化合物リスト１から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態Ｐ２４．実施形態Ｐ１～Ｐ２３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
実施形態Ｐ２５．神経変性障害を治療することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、治療有効量の実施形態Ｐ１～Ｐ２３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む、方法。
実施形態Ｐ２６．脱髄性疾患を治療することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、治療有効量の実施形態Ｐ１～Ｐ２３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む、方法。
実施形態Ｐ２７．脱髄性疾患が、中枢神経系の脱髄性疾患である、実施形態Ｐ２６に記載の方法。
実施形態Ｐ２８．疾患が、多発性硬化症である、実施形態Ｐ２７に記載の方法。
実施形態Ｐ２９．脱髄性疾患が、末梢神経系の脱髄性疾患である、実施形態Ｐ２６に記載の方法。
実施形態Ｐ３０．神経障害性疾患、任意に、末梢神経障害を治療する方法であって、それを必要とする対象において、治療有効量の実施形態Ｐ１～Ｐ２３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む、方法。
実施形態Ｐ３１．神経障害性疾患が、糖尿病性神経障害である、実施形態Ｐ３０に記載の方法。
実施形態Ｐ３２．１つ以上の免疫調節剤の投与をさらに含む、実施形態Ｐ２５～Ｐ３１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態Ｐ３３．１つ以上の免疫調節剤が、ＩＦＮ－β１分子；コルチコステロイド；グルタミン酸、リジン、アラニン、チロシンのポリマーまたはグラチラマー；アルファ－４インテグリンに対する抗体もしくはその断片またはナタリズマブ；アントラセンジオン分子またはミトキサントロン；フィンゴリモドまたはＦＴＹ７２０または他のＳ１Ｐ１機能性修飾因子；ジメチルフマレートまたは他のＮＲＦ２機能性修飾因子；Ｔ細胞のＩＬ－２受容体（ＣＤ２５）のアルファサブユニットに対する抗体またはダクリズマブ；ＣＤ５２に対する抗体またはアレムツズマブ；ＣＤ２０に対する抗体またはオクレリズマブ；およびジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼの阻害剤またはテリフルノミドから選択される、実施形態Ｐ３２に記載の方法。
実施形態Ｐ３４．対象においてムスカリン性アセチルコリン受容体Ｍ１活性を調節する方法であって、実施形態Ｐ１～Ｐ２３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む、方法。
実施形態Ｐ３５．化合物が、選択的Ｍ１アンタゴニストとして作用する、実施形態Ｐ３４に記載の方法。
ＩＸ．追加の実施形態
実施形態ＰＰ１．化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、式（ＩＡ－１）または（ＩＢ－１）の構造を有し、
Figure 2022552209000396
 式中、
Ｘが、結合、－Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）－、－Ｎ（Ｒ１１）－、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）ｎ－、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１１）－、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換アルケニレン、置換もしくは非置換アルキニレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルケニレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキニレンであり、
Ｙが、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換アルケニレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンであり、
Ｒ１が、
Figure 2022552209000397
 であり、式中、環Ａが、任意にヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、－Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ハロアルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルコキシ、置換もしくは非置換ハロシクロアルキル、置換もしくは非置換ハロシクロアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、－Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｒ１６）、または－ＳＦ５で置換されるヘテロアリール環あるいはヘテロシクロアルキル環であり、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環が、Ｏ、Ｎ、またはＳからなる群から選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含み、
Ｒ２が、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ハロアルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルコキシ、置換もしくは非置換ハロシクロアルキル、置換もしくは非置換ハロシクロアルコキシ、置換もしくは非置換アルキルヒドロキシル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ３が、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ハロアルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルコキシ、置換もしくは非置換ハロシクロアルキル、置換もしくは非置換ハロシクロアルコキシ、置換もしくは非置換アルキルヒドロキシル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、あるいはＲ２およびＲ３が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで置換されるシクロアルキルあるいはヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ４およびＲ５が独立して、水素、重水素、ハロゲン、および置換または非置換アルキルから選択され、Ｒ３およびＲ４が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで置換されるシクロアルキルあるいはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはＲ４およびＲ５が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで置換されるシクロアルキルあるいはヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ６およびＲ７が独立して、水素、重水素、ハロゲン、および置換または非置換アルキルから選択され、Ｒ３およびＲ７が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで置換されるシクロアルキルあるいはヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ４およびＲ６が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで置換されるシクロアルキルあるいはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはＲ５およびＲ７が連結して、結合を形成し、
Ｒ８が、
Figure 2022552209000398
 であり、
Ｒ９およびＲ１０が独立して、水素、重水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ハロアルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルコキシ、置換もしくは非置換ハロシクロアルキル、置換もしくは非置換ハロシクロアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され、あるいはＲ３およびＲ１０が連結して、任意にハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで置換されるシクロアルキルあるいはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはＲ４およびＲ１０が連結して、任意にハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで置換されるシクロアルキルあるいはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはＲ６およびＲ１０が連結して、任意にハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはＲ９およびＲ１０が連結して、任意にハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ１１が、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ハロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール、あるいはＲ３およびＲ１１が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで置換されるヘテロアルキル環を形成し、あるいはＲ４およびＲ１１が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはＲ６およびＲ１１が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
各Ｒ１２が独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、－Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ハロアルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルコキシ、置換もしくは非置換ハロシクロアルキル、置換もしくは非置換ハロシクロアルコキシ、置換もしくは非置換アルキルヒドロキシル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、－Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｒ１６）、または－ＳＦ５から選択され、あるいはＲ３および１つのＲ１２が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで置換されるシクロアルキルあるいはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはＲ１０および１つのＲ１２が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで置換されるシクロアルキルあるいはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはＲ１１および１つのＲ１２が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ１３が、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ハロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ１４およびＲ１５が独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ハロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され、あるいはＲ１４およびＲ１５が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ１６が、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
ｍが、０または１であり、
ｎが、０、１、または２であり、
ｏが、０、１、２、または３であり、
ｐが、０または１である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態ＰＰ２．式（ＩＡ）または（ＩＢ）の構造を有し、
Figure 2022552209000399
 式中、
Ｘが、結合、－Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）－、－Ｎ（Ｒ１１）－、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）ｎ－、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１１）－、または－ＣＨ２Ｏ－であり、
Ｙが、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－、または－ＣＨ２ＯＣＨ２－であり、
Ｒ１が、
Figure 2022552209000400
 であり、式中、環Ａが、５員または６員ヘテロアリール環であるか、あるいは任意に、ハロゲン、シアノ、－Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｒ１６）、もしくは－ＳＦ５で置換される５員または６員ヘテロシクロアルキル環であり、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環が、Ｏ、Ｎ、またはＳからなる群から選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含み、
Ｒ２が、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルコキシ、Ｃ１－６アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ３が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルコキシ、Ｃ１－６アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいはＲ２およびＲ３が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ４およびＲ５が独立して、水素、重水素、ハロゲン、およびＣ１－３アルキルから選択され、あるいはＲ３およびＲ４が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはＲ４およびＲ５が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ６およびＲ７が独立して、水素、重水素、ハロゲン、およびＣ１－３アルキルから選択され、あるいはＲ３およびＲ７が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはＲ４およびＲ６が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはＲ５およびＲ７が連結して、結合を形成し、
Ｒ８が、
Figure 2022552209000401
 であり、
Ｒ９およびＲ１０が独立して、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから選択され、あるいはＲ３およびＲ１０が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはＲ４およびＲ１０が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはＲ６およびＲ１０が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはＲ９およびＲ１０が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ１１が、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアリール、もしくはヘテロアリールであり、またはＲ３およびＲ１１が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるヘテロアルキル環を形成し、またはＲ４およびＲ１１が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、またはＲ６およびＲ１１が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
各Ｒ１２が独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、－Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルコキシ、Ｃ１－６アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｒ１６）、もしくはＳＦ５から選択され、あるいはＲ３および１つのＲ１２が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはＲ１０および１つのＲ１２が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはＲ１１および１つのＲ１２が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ１３が、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ１４およびＲ１５が独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから選択され、またはＲ１４およびＲ１５が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ１６が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
ｍが、０または１であり、
ｎが、０、１、または２であり、
ｏが、０、１、２、または３である、実施形態ＰＰ１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態ＰＰ３．式（ＩＩＡ）または（ＩＩＢ）の構造を有し、
Figure 2022552209000402
 式中、
Ｘが、結合、－Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）－、－Ｎ（Ｒ１１）－、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）ｎ－、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１１）－、または－ＣＨ２Ｏ－であり、
Ｙが、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－、または－ＣＨ２ＯＣＨ２－であり、
Ｒ１が、
Figure 2022552209000403
 であり、式中、環Ａが、５員または６員ヘテロアリール環であるか、あるいは任意に、ハロゲン、シアノ、－Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｒ１６）、もしくは－ＳＦ５で置換される５員または６員ヘテロシクロアルキル環であり、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環が、Ｏ、Ｎ、またはＳからなる群から選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含み、
Ｒ２が、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルコキシ、Ｃ１－６アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ３が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルコキシ、Ｃ１－６アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいはＲ２およびＲ３が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ８が、
Figure 2022552209000404
 であり、
Ｒ９およびＲ１０が独立して、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから選択され、あるいはＲ３およびＲ１０が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはＲ９およびＲ１０が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ１１が、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアリール、もしくはヘテロアリールであり、またはＲ３およびＲ１１が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
各Ｒ１２が独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、－Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルコキシ、Ｃ１－６アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｒ１６）、もしくはＳＦ５から選択され、あるいはＲ３および１つのＲ１２が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはＲ１０および１つのＲ１２が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはＲ１１および１つのＲ１２が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ１３が、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ１４およびＲ１５が独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから選択され、またはＲ１４およびＲ１５が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ１６が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
ｍが、０または１であり、
ｎが、０、１、または２であり、
ｏが、０、１、２、または３である、実施形態ＰＰ１～ＰＰ２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態ＰＰ４．式（ＩＩＩ）の構造を有し、
Figure 2022552209000405
 式中、
Ｘが、結合、－Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）－、－Ｎ（Ｒ１１）－、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）ｎ－、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１１）－、または－ＣＨ２Ｏ－であり、
Ｒ１が、
Figure 2022552209000406
 であり、式中、環Ａが、５員または６員ヘテロアリール環であるか、あるいは任意に、ハロゲン、シアノ、－Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｒ１６）、もしくは－ＳＦ５で置換される５員または６員ヘテロシクロアルキル環であり、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環が、Ｏ、Ｎ、またはＳからなる群から選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含み、
Ｒ２が、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルコキシ、Ｃ１－６アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ３が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルコキシ、Ｃ１－６アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいはＲ２およびＲ３が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ８が、
Figure 2022552209000407
 であり、
Ｒ９およびＲ１０が独立して、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから選択され、あるいはＲ３およびＲ１０が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはＲ９およびＲ１０が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ１１が、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアリール、もしくはヘテロアリールであり、またはＲ３およびＲ１１が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
各Ｒ１２が独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、－Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルコキシ、Ｃ１－６アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｒ１６）、もしくはＳＦ５から選択され、あるいはＲ３および１つのＲ１２が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはＲ１０および１つのＲ１２が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはＲ１１および１つのＲ１２が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ１３が、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ１４およびＲ１５が独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから選択され、またはＲ１４およびＲ１５が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ１６が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
ｍが、０または１であり、
ｎが、０、１、または２であり、
ｏが、０、１、２、または３である、実施形態ＰＰ１～ＰＰ２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態ＰＰ５．Ｘが、結合である、実施形態ＰＰ１～ＰＰ４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態ＰＰ６．Ｘが、－Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）－である、実施形態ＰＰ１～ＰＰ４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態ＰＰ７．Ｘが、－Ｎ（Ｒ１１）－である、実施形態ＰＰ１～ＰＰ４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態ＰＰ８．Ｘが、－Ｏ－である、実施形態ＰＰ１～ＰＰ４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態ＰＰ９．Ｘが、－Ｓ－である、実施形態ＰＰ１～ＰＰ４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態ＰＰ１０．Ｘが、－Ｓ（Ｏ）－である、実施形態ＰＰ１～ＰＰ４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態ＰＰ１１．Ｘが、－Ｓ（Ｏ）２－である、実施形態ＰＰ１～ＰＰ４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態ＰＰ１２．Ｒ１が、
Figure 2022552209000408
 である、実施形態ＰＰ１～ＰＰ１１のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態ＰＰ１３．Ｒ２が、水素、－Ｆ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＦ２Ｈ、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、フェニル、またはシクロプロピルである、実施形態ＰＰ１～ＰＰ１２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態ＰＰ１４．Ｒ３が、－Ｆ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＦ２Ｈ、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、フェニル、またはシクロプロピルである、実施形態ＰＰ１～ＰＰ１３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態ＰＰ１５．Ｒ２およびＲ３が連結して、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル環を形成する、実施形態ＰＰ１～ＰＰ１２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態ＰＰ１６．Ｒ２およびＲ３が連結して、オキセタニルまたはテトラヒドロフラン環を形成する、実施形態ＰＰ１～ＰＰ１２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態ＰＰ１７．ｍが、０である、実施形態ＰＰ１～ＰＰ１６のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態ＰＰ１８．ｍが、１である、実施形態ＰＰ１～ＰＰ１６のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態ＰＰ１９．ｏが、０である、実施形態ＰＰ１～ＰＰ１８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態ＰＰ２０．ｏが、１である、実施形態ＰＰ１～ＰＰ１８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態ＰＰ２１．ｏが、２である、実施形態ＰＰ１～ＰＰ１８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態ＰＰ２２．ｏが、３である、実施形態ＰＰ１～ＰＰ１８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態ＰＰ２３．Ｒ８が、
Figure 2022552209000409
 である、実施形態ＰＰ１～ＰＰ２２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態ＰＰ２４．化合物リスト１から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態ＰＰ２５．実施形態ＰＰ１～ＰＰ２４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
実施形態ＰＰ２６．神経変性障害を治療することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、治療有効量の実施形態ＰＰ１～ＰＰ２４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む、方法。
実施形態ＰＰ２７．脱髄性疾患を治療することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、治療有効量の実施形態ＰＰ１～ＰＰ２４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む、方法。
実施形態ＰＰ２８．脱髄性疾患が、中枢神経系の脱髄性疾患である、実施形態ＰＰ２７に記載の方法。
実施形態ＰＰ２９．疾患が、多発性硬化症である、実施形態ＰＰ２８に記載の方法。
実施形態ＰＰ３０．脱髄性疾患が、末梢神経系の脱髄性疾患である、実施形態ＰＰ２７に記載の方法。
実施形態ＰＰ３１．神経障害性疾患、任意に、末梢神経障害を治療する方法であって、それを必要とする対象において、治療有効量の実施形態ＰＰ１～ＰＰ２４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む、方法。
実施形態ＰＰ３２．神経障害性疾患が、糖尿病性神経障害である、実施形態ＰＰ３１に記載の方法。
実施形態ＰＰ３３．１つ以上の免疫調節剤の投与をさらに含む、実施形態ＰＰ２６～ＰＰ３２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態ＰＰ３４．１つ以上の免疫調節剤が、ＩＦＮ－β１分子；コルチコステロイド；グルタミン酸、リジン、アラニン、チロシンのポリマーまたはグラチラマー；アルファ－４インテグリンに対する抗体もしくはその断片またはナタリズマブ；アントラセンジオン分子またはミトキサントロン；フィンゴリモドまたはＦＴＹ７２０または他のＳ１Ｐ１機能性修飾因子；ジメチルフマレートまたは他のＮＲＦ２機能性修飾因子；Ｔ細胞のＩＬ－２受容体（ＣＤ２５）のアルファサブユニットに対する抗体またはダクリズマブ；ＣＤ５２に対する抗体またはアレムツズマブ；ＣＤ２０に対する抗体またはオクレリズマブ；およびジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼの阻害剤またはテリフルノミドから選択される、実施形態ＰＰ３３に記載の方法。
実施形態ＰＰ３５．対象においてムスカリン性アセチルコリン受容体Ｍ１活性を調節する方法であって、実施形態ＰＰ１～ＰＰ２４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む、方法。
実施形態ＰＰ３６．化合物が、選択的Ｍ１アンタゴニストとして作用する、実施形態ＰＰ３５に記載の方法。
Ｘ．さらなる実施形態
実施形態１．化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、式（ＩＡ）または（ＩＢ）の構造を有し、
Figure 2022552209000410
 式中、
Ｘが、結合、－Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）－、－Ｎ（Ｒ１１）－、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）ｎ－、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１１）－、または－ＣＨ２Ｏ－であり、
Ｙが、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－、または－ＣＨ２ＯＣＨ２－であり、
Ｒ１が、
Figure 2022552209000411
 であり、式中、環Ａが、５員または６員ヘテロアリール環であるか、あるいは任意に、ハロゲン、シアノ、－Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｒ１６）、もしくは－ＳＦ５で置換される５員または６員ヘテロシクロアルキル環であり、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環が、Ｏ、Ｎ、またはＳからなる群から選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含み、
Ｒ２が、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルコキシ、Ｃ１－６アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ３が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルコキシ、Ｃ１－６アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいはＲ２およびＲ３が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ４およびＲ５が独立して、水素、重水素、ハロゲン、およびＣ１－３アルキルから選択され、あるいはＲ３およびＲ４が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはＲ４およびＲ５が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ６およびＲ７が独立して、水素、重水素、ハロゲン、およびＣ１－３アルキルから選択され、あるいはＲ３およびＲ７が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはＲ４およびＲ６が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはＲ５およびＲ７が連結して、結合を形成し、
Ｒ８が、
Figure 2022552209000412
 であり、
Ｒ９およびＲ１０が独立して、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから選択され、あるいはＲ３およびＲ１０が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはＲ４およびＲ１０が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはＲ６およびＲ１０が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはＲ９およびＲ１０が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ１１が、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアリール、もしくはヘテロアリールであり、またはＲ３およびＲ１１が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、またはＲ４およびＲ１１が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、またはＲ６およびＲ１１が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
各Ｒ１２が独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、－Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルコキシ、Ｃ１－６アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｒ１６）、もしくは－ＳＦ５から選択され、あるいはＲ３および１つのＲ１２が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはＲ１０および１つのＲ１２が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはＲ１１および１つのＲ１２が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ１３が、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ１４およびＲ１５が独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから選択され、またはＲ１４およびＲ１５が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ１６が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
ｍが、０または１であり、
ｎが、０、１、または２であり、
ｏが、０、１、２、または３である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態２．式（ＩＩＡ）または（ＩＩＢ）の構造を有し、
Figure 2022552209000413
 式中、
Ｘが、結合、－Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）－、－Ｎ（Ｒ１１）－、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）ｎ－、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１１）－、または－ＣＨ２Ｏ－であり、
Ｙが、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－、または－ＣＨ２ＯＣＨ２－であり、
Ｒ１が、
Figure 2022552209000414
 であり、式中、環Ａが、５員または６員ヘテロアリール環であるか、あるいは任意に、ハロゲン、シアノ、－Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｒ１６）、もしくは－ＳＦ５で置換される５員または６員ヘテロシクロアルキル環であり、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環が、Ｏ、Ｎ、またはＳからなる群から選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含み、
Ｒ２が、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルコキシ、Ｃ１－６アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ３が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルコキシ、Ｃ１－６アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいはＲ２およびＲ３が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ８が、
Figure 2022552209000415
 であり、
Ｒ９およびＲ１０が独立して、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから選択され、あるいはＲ３およびＲ１０が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはＲ９およびＲ１０が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ１１が、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアリール、もしくはヘテロアリールであり、またはＲ３およびＲ１１が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
各Ｒ１２が独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、－Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルコキシ、Ｃ１－６アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｒ１６）、もしくは－ＳＦ５から選択され、あるいはＲ３および１つのＲ１２が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはＲ１０および１つのＲ１２が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはＲ１１および１つのＲ１２が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ１３が、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ１４およびＲ１５が独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから選択され、またはＲ１４およびＲ１５が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ１６が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
ｍが、０または１であり、
ｎが、０、１、または２であり、
ｏが、０、１、２、または３である、実施形態１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態３．式（ＩＩＩ）の構造を有し、
Figure 2022552209000416
 式中、
Ｘが、結合、－Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）－、－Ｎ（Ｒ１１）－、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）ｎ－、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１１）－、または－ＣＨ２Ｏ－であり、
Ｒ１が、
Figure 2022552209000417
 であり、式中、環Ａが、５員または６員ヘテロアリール環であるか、あるいは任意に、ハロゲン、シアノ、－Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｒ１６）、もしくは－ＳＦ５で置換される５員または６員ヘテロシクロアルキル環であり、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環が、Ｏ、Ｎ、またはＳからなる群から選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含み、
Ｒ２が、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルコキシ、Ｃ１－６アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ３が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルコキシ、Ｃ１－６アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいはＲ２およびＲ３が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ８が、
Figure 2022552209000418
 であり、
Ｒ９およびＲ１０が独立して、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから選択され、あるいはＲ３およびＲ１０が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはＲ９およびＲ１０が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ１１が、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアリール、もしくはヘテロアリールであり、またはＲ３およびＲ１１が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
各Ｒ１２が独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、－Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルコキシ、Ｃ１－６アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｒ１６）、もしくは－ＳＦ５から選択され、あるいはＲ３および１つのＲ１２が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはＲ１０および１つのＲ１２が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはＲ１１および１つのＲ１２が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ１３が、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ１４およびＲ１５が独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから選択され、またはＲ１４およびＲ１５が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ１６が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
ｍが、０または１であり、
ｎが、０、１、または２であり、
ｏが、０、１、２、または３である、実施形態１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態４．Ｘが、結合である、実施形態１～３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態５．Ｘが、－Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）－である、実施形態１～３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態６．Ｘが、－Ｎ（Ｒ１１）－である、実施形態１～３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態７．Ｘが、－Ｏ－である、実施形態１～３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態８．Ｘが、－Ｓ－である、実施形態１～３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態９．Ｘが、－Ｓ（Ｏ）－である、実施形態１～３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態１０．Ｘが、－Ｓ（Ｏ）２－である、実施形態１～３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態１１．Ｒ１が、
Figure 2022552209000419
 である、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態１２．Ｒ２が、水素、－Ｆ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＦ２Ｈ、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、フェニル、またはシクロプロピルである、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態１３．Ｒ３が、－Ｆ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＦ２Ｈ、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、フェニル、またはシクロプロピルである、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態１４．Ｒ２およびＲ３が連結して、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル環を形成する、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態１５．Ｒ２およびＲ３が連結して、オキセタニルまたはテトラヒドロフラン環を形成する、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態１６．ｍが、０である、実施形態１～１５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態１７．ｍが、１である、実施形態１～１５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態１８．ｏが、０である、実施形態１～１７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態１９．ｏが、１である、実施形態１～１７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態２０．ｏが、２である、実施形態１～１７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態２１．ｏが、３である、実施形態１～１７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態２２．Ｒ８が、
Figure 2022552209000420
 である、実施形態１～２１のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態２３．化合物リスト１から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態２４．実施形態１～２３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
実施形態２５．神経変性障害を治療することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、治療有効量の実施形態１～２３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む、方法。
実施形態２６．脱髄性疾患を治療することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、治療有効量の実施形態１～２３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む、方法。
実施形態２７．脱髄性疾患が、中枢神経系の脱髄性疾患である、実施形態２６に記載の方法。
実施形態２８．脱髄性疾患が、多発性硬化症である、実施形態２７に記載の方法。
実施形態２９．脱髄性疾患が、末梢神経系の脱髄性疾患である、実施形態２６に記載の方法。
実施形態３０．神経障害性疾患、任意に、末梢神経障害を治療する方法であって、それを必要とする対象において、治療有効量の実施形態１～２３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む、方法。
実施形態３１．神経障害性疾患が、糖尿病性神経障害である、実施形態３０に記載の方法。
実施形態３２．１つ以上の免疫調節剤の投与をさらに含む、実施形態２５～３１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３３．１つ以上の免疫調節剤が、ＩＦＮ－β１分子；コルチコステロイド；グルタミン酸、リジン、アラニン、チロシンのポリマーまたはグラチラマー；アルファ－４インテグリンに対する抗体もしくはその断片またはナタリズマブ；アントラセンジオン分子またはミトキサントロン；フィンゴリモドまたはＦＴＹ７２０または他のＳ１Ｐ１機能性修飾因子；ジメチルフマレートまたは他のＮＲＦ２機能性修飾因子；Ｔ細胞のＩＬ－２受容体（ＣＤ２５）のアルファサブユニットに対する抗体またはダクリズマブ；ＣＤ５２に対する抗体またはアレムツズマブ；ＣＤ２０に対する抗体またはオクレリズマブ；およびジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼの阻害剤またはテリフルノミドから選択される、実施形態３２に記載の方法。
実施形態３４．対象においてムスカリン性アセチルコリン受容体Ｍ１活性を調節する方法であって、実施形態１～２３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む、方法。
実施形態３５．化合物が、選択的Ｍ１アンタゴニストとして作用する、実施形態３４に記載の方法。
別段の定めがない限り、試薬および溶媒は、商業的供給元から受け取ったまま使用した。水分および／または酸素に敏感な合成変換のために、無水溶媒およびとオーブン乾燥ガラス品を使用した。収率は最適化されていなかった反応時間はおおよそのものであり、最適化されていなかった。別段の定めがない限り、カラムクロマトグラフィーおよび薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）をシリカゲル上で行った。
中間アミン１：１－（キノリン－５－イル）シクロプロパン－１－アミンの調製
Figure 2022552209000421
 マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、キノリン－５－カルボニトリル（１当量、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）およびチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１．１当量、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）をジエチルエーテル（０．２Ｍ）に溶解させた。次に、これにエチルマグネシウムブロミド（２当量、エーテル中の３Ｍ溶液、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を－７８℃で５分間にわたって滴下した。得られた褐色の懸濁液を－７８℃でさらに１０分間撹拌し、次に１時間にわたって室温まで温めた。最後に、反応混合物に、適切に三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（２当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を５分間にわたって滴下して加えた。褐色がかった黒色の懸濁液を室温でさらに２時間撹拌した。次に、反応物を１Ｍ水性ＨＣｌを加えてクエンチし、得られた二相混合物を分液漏斗に注いだ。金色の水層を分離し、ジエチルエーテル（３回）でさらに洗浄し、１Ｍ水性ＮａＯＨを加えて慎重に塩基性化した。次に、得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を水およびブラインでさらに洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮して、粘性な金色の油を得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離：ＥｔＯＡｃ→９：１（ｖ／ｖ）ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、静置すると固化する表題化合物を黄色の油として得た（４４％収率）。
以下のアミンは、中間アミン１と同様の方法で調製したが、キノリン－５－カルボニトリルを必要なカルボニトリルに置き換えた：
Figure 2022552209000422
中間アミン１７：１－（２－メトキシピリジン－４－イル）シクロプロパン－１－アミンの調製
Figure 2022552209000423
 マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、ＴＨＦ中でリチウムイソプロポキシド（２．５当量、ＴＨＦ中の３Ｍ溶液、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）およびリチウムヨージド（２．５当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を合わせた。次に、これにメチルチタン（ＩＶ）トリイソプロポキシド（１．２当量、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）および４－シアノ－２－メトキシピリジン（１当量、ＴＨＦ中の１．９Ｍ溶液、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）を１５分間にわたって慎重に滴下して加えた。最後に、ジエチル亜鉛（１．２当量、トルエン中の１Ｍ溶液、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を６０分以内に滴下して加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した後、反応物を、水を慎重に加えることによりクエンチした。得られたスラリーを色が黄色になるまで撹拌し、沈殿物を濾過により除去した。不溶性物質をさらにジエチルエーテルですすいだ。合わせた濾液を水およびブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、勾配溶離：９：１（ｖ／ｖ）Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸→ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸）によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、遊離塩基の後に表題化合物を得た（１４％収率）。
以下のアミンは、中間アミン１７と同様の方法で調製したが、４－シアノ－２－メトキシピリジンを必要なカルボニトリルに置き換えた：
Figure 2022552209000424
中間アミン２４：１－（３－メトキシフェニル）シクロブタン－１－アミンの調製
Figure 2022552209000425
 ステップ１：マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、シクロブタノン（１．２当量、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）をＴＨＦ（０．５Ｍ）中に溶解した。次に、これにチタン（ＩＶ）エトキシド（１．８当量、Ａｃｒｏｓ）および２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１当量、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）を連続して加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、揮発性物質を真空で除去し、得られた残留物をＥｔＯＡｃと飽和水性ＮａＨＣＯ３との間で分配した。次に、得られた懸濁液をセライトのパッドを通して濾過し、不溶性物質をさらにＥｔＯＡｃで洗浄した。次に、濾液を分液漏斗に注いだ。有機層を分離し、ブラインでさらに洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離：Ｈｅｘ→ＥｔＯＡｃ）によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、Ｎ－シクロブチリデン－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを黄色の油として得た（６４％収率）。
ステップ２：マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、１－ヨード－３－メトキシベンゼン（１当量、Ａｃｒｏｓ）をジエチルエーテル（０．４３Ｍ）中に溶解した。次に、得られた溶液を－７８℃まで冷却した後、ｎＢｕＬｉ（１．１当量、ヘキサン中の２．５Ｍ溶液、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を５分間にわたって滴下して加え、明るい黄色の溶液を得た。－７８℃で３０分間撹拌した後、次に前のステップからのＮ－シクロブチリデン－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．１当量）を加えた。得られた混合物を３０分間にわたって室温まで温めた後、反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌを加えてクエンチした。水相を分離し、ＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインでさらに洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離：Ｈｅｘ→ＥｔＯＡｃ）によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、Ｎ－（１－（３－メトキシフェニル）シクロブチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを無色の油として得た（３９％収率）。
ステップ３：マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、前のステップからのＮ－（１－（３－メトキシフェニル）シクロブチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１当量）をメタノール（０．８３Ｍ）中に溶解した。次に、これにＨＣｌ（３当量、ジオキサン中の４Ｍ溶液、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。次に、反応物を飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をさらにブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮して、表題化合物（４５％粗収率）を得た。
以下のアミンは、中間アミン２４と同様の方法で調製したが、ステップ２での１－ヨード－３－メトキシベンゼンを必要な（ヘテロ）アリールハライドに置き換えた：
Figure 2022552209000426
中間アミン３１：７－メトキシ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンの調製
Figure 2022552209000427
 ステップ１：マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、ジクロロメタン（０．３４Ｍ）中で４－メトキシフェネチルアミン（１当量、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）およびピリジン（２．５当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を合わせた。次に、これにアセチルクロリド（２当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を、５分間にわたって適切に滴下して加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。次に、揮発性物質を真空で除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離：Ｈｅｘ→ＥｔＯＡｃ）による精製に直接的に供し、Ｎ－（４－メトキシフェネチル）アセトアミドを黄色の油として得た（６３％収率）。
ステップ２：マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、トルエン（０．２１Ｍ）で前のステップからのＮ－（４－メトキシフェネチル）アセトアミド（１当量）、五酸化リン（２当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、およびオキシ塩化リン（Ｖ）（２当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を合わせた。得られた溶液を１１０℃で２時間加熱した。次に、揮発性物質を真空で除去し、得られた残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、勾配溶離：１０：１（ｖ／ｖ）Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ→ＭｅＣＮ）による精製に直接的に供し、７－メトキシ－１－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリンを黄色の油として得た（７７％収率）。
ステップ３：マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、前のステップからの７－メトキシ－１－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン（１当量）をメタノール（０．３２Ｍ）中に溶解した。次にこれに０℃の水素化ホウ素ナトリウム（４当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を少しずつ加え、得られた溶液を０℃で２時間撹拌した。次に、反応物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインでさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、勾配溶離：１０：１（ｖ／ｖ）Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ→ＭｅＣＮ）によって得られたこの粗生成物を精製して、表題化合物を淡黄色の油として得た（７４％収率）。
以下のアミンは、中間アミン３１と同様の方法で調製したが、ステップ１での４－メトキシフェネチルアミンを２－（２－メトキシフェニル）エチルアミン（ＴＣＩ）に置き換えた：
Figure 2022552209000428
中間アミン３３：６－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）ニコチノニトリルビスヒドロクロリドの調製
Figure 2022552209000429
 ステップ１：マグネチックスターラーおよび還流冷却器を備えた乾燥丸底フラスコ中で、ｔｅｒｔ－ブチル３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート（１当量、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ，Ｉｎｃ．）および５－シアノ－２－フルオロピリジン（１．２当量、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）をアセトニトリル（０．４５Ｍ）中に溶解した。次に、これに炭酸カリウム（２当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を１回に急速で部分的に加え、得られた懸濁液を還流で３時間撹拌した。次に、反応懸濁液を室温まで冷却し、濾過した。不溶性物質をアセトニトリルでさらにすすぎ、濾液を真空で濃縮した。次に、得られた残留物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を分離し、水（２回）およびブラインでさらに洗浄した。合わせた水性洗浄液をＥｔＯＡｃ（２回）で逆抽出した。次に、ＥｔＯＡｃ抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。静置すると固化する、得られた油を温かいＥｔＯＡｃに入れ、次に等量のヘキサンを加えた。室温まで冷却すると、白色の結晶性固体のゆっくりとした沈殿を観察した。この固体不純物を濾過により除去し、廃棄した。次に、濾液を真空で濃縮し、このようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離：Ｈｅｘ→１：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によってさらに精製して、ｔｅｒｔ－ブチル８－（５－シアノピリジン－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレートを白色の結晶性固体として得た（９４％収率）。
ステップ２：マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、前のステップからの８－（５－シアノピリジン－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート（１当量）をジクロロメタン（０．４２Ｍ）中に溶解した。次に、これに０℃のＨＣｌ（４当量、ジオキサン中の４Ｍ溶液、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を３０分間にわたって３回に分けて加えた。得られた懸濁液を０℃で１時間撹拌し、次に１６時間にわたってゆっくりと室温まで温めた。反応混合物にｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルを加え、得られた濃厚な懸濁液を室温で１時間激しく撹拌した。最後に、懸濁液を濾過し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルでさらに洗浄し、風乾して、表題化合物を白色の結晶性固体として得た（９６％収率）。
以下のアミンは、中間アミン３３と同様の方法で調製したが、ステップ１でのｔｅｒｔ－ブチル３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレートを必要なアミンに置き換えた。中間アミン３４、中間アミン４０、中間アミン４２、および中間アミン４３の合成では、ステップ１で、炭酸カリウムも塩基としてＤＩＰＥＡ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）に置き換え、アセトニトリルは溶媒としてＮＭＰに置き換えた。加えて、中間アミン４２および中間アミン４３の合成では、脱保護は、ＨＣｌの代わりにＴＦＡ（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて実施し、得られた生成物もまた遊離塩基であった。中間アミン３５、中間アミン３６、中間アミン３７、中間アミン３８、および中間アミン３９の合成では、ステップ１での炭酸カリウムをさらに塩基として代わりに炭酸セシウム（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を用いた。
Figure 2022552209000430
中間アミン４４：５－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）ピコリノニトリルの調製
Figure 2022552209000431
 ステップ１：マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、ＤＭＥ（０．２９Ｍ）中でｔｅｒｔ－ブチル３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート（１当量、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ，Ｉｎｃ．）、３－ブロモピリジン－２－カルボニトリル（１．２当量、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）、Ｋ３ＰＯ４（２．５当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、およびＸＰｈｏｓ（０．４当量、Ｓｔｒｅｍ）を合わせた。次に、反応懸濁液を、Ｎ２で１０分間表面下パージすることにより脱酸素化した。最後に、反応容器をしっかりと密閉し、９０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、定組成溶離：１：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル８－（６－シアノピリジン－３－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレートをオフホワイトの固体として得た（４９％収率）。
ステップ２：マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、前のステップからのｔｅｒｔ－ブチル８－（６－シアノピリジン－３－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート（１当量）をジクロロメタン（０．０７６Ｍ）中に溶解した。次に、これにＴＦＡ（４５当量、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を加え、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。次に、反応溶液のｐＨをアンモニア（メタノール中の７Ｍ溶液、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）で８～９に調整した後、揮発性物質を真空で除去した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離：ＥｔＯＡｃ→１０：１（ｖ／ｖ）ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（６５％収率）。
中間アミン４５：４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）ベンゾニトリルビスヒドロクロリドの調製
Figure 2022552209000432
 ステップ１：マグネチックスターラーおよびテフロンスクリューキャップを備えた密閉可能な反応容器中で、ジオキサン（０．３３Ｍ）中でｔｅｒｔ－ブチル３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート（１当量、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ，Ｉｎｃ）、４－ブロモベンゾニトリル（１．１当量、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）、およびカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を合わせた。次に、反応懸濁液を、Ｎ２で１０分間表面下パージすることにより脱酸素化した。最後に、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（０．０５当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を１回の迅速な方法で加え、反応容器をしっかりと密閉し、８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水（２回）およびブラインでさらに洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離：Ｈｅｘ→ＥｔＯＡｃ）によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル８－（４－シアノフェニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレートを黄褐色の固体として得た（２９％収率）。
ステップ２：マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、前のステップからのｔｅｒｔ－ブチル８－（４－シアノフェニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート（１当量）をジクロロメタン（０．２Ｍ）中に溶解した。次に、これにＨＣｌ（４当量、ジオキサン中の４Ｍ溶液、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、得られた懸濁液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物にｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルを加え、得られた濃厚な懸濁液を室温で１時間激しく撹拌した。最後に、懸濁液を濾過し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルでさらに洗浄し、風乾して、表題化合物を白色の結晶性固体として得た（９１％収率）。
中間アミン４６：８－（６－メチルピリダジン－３－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンビスヒドロクロリドの調製
Figure 2022552209000433
 ステップ１：マグネチックスターラーおよびテフロンスクリューキャップを備えた密閉可能な反応容器中で、トルエン（０．６８Ｍ）中でｔｅｒｔ－ブチル３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート（１．２当量、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ，Ｉｎｃ）、３－クロロ－６－メチルピリダジン（１当量、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．２当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、およびＢＩＮＡＰ（０．０４当量、Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ）を合わせた。次に、反応懸濁液を、Ｎ２で１０分間表面下パージすることにより脱酸素化した。最後に、反応容器をしっかりと密閉し、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水（２回）およびブラインでさらに洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離：Ｈｅｘ→ＥｔＯＡｃ→１０：１（ｖ／ｖ）ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル８－（６－メチルピリダジン－３－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレートをオフホワイトの固体として得た（６９％収率）。
ステップ２：マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、前のステップからのｔｅｒｔ－ブチル８－（６－メチルピリダジン－３－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート（１当量）をジクロロメタン（０．２５Ｍ）中に溶解した。次に、これにＨＣｌ（８当量、ジオキサン中の４Ｍ溶液、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、得られた懸濁液を室温で８時間撹拌した。反応混合物にｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルを加え、得られた濃厚な懸濁液を室温で１時間激しく撹拌した。最後に、懸濁液を濾過し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルでさらに洗浄し、風乾して、表題化合物を白色の結晶性固体として得た（８３％収率）。
中間ケトン１：１－（キノリン－５－イル）エタン－１－オンの調製
Figure 2022552209000434
 マグネチックスターラーおよびテフロンスクリューキャップを備えた密閉可能な反応容器中で、ジオキサン（０．６１Ｍ）中で５－ブロモキノリン（１当量、Ｅｎａｍｉｎｅ）、トリブチル（１－エトキシビニル）スズ（１当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０５当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を合わせた。次に、反応懸濁液を、Ｎ２で５分間表面下パージすることにより脱酸素化した。最後に、反応容器をしっかりと密閉し、１００℃で２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、ＨＣｌ（８当量、水中８Ｍ溶液）を加えた。得られた混合物を室温で４５分間激しく撹拌した後、それに１Ｍ水性ＮａＯＨを加えて、ｐＨを約１０に調整した。次に、水層を分離し、ＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機抽出物を水（２回）およびブラインでさらに洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離：Ｈｅｘ→ＥｔＯＡｃ）によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、表題化合物を黄褐色の固体として得た（８４％収率）。
以下のケトンは、中間ケトン１と同様の方法で調製したが、５－ブロモキノリンを必要なヘテロアリールハライドに置き換えた：
Figure 2022552209000435
中間ケトン４：１－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）エタン－１－オンの調製
Figure 2022552209000436
 ステップ１：マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、ジクロロメタン（０．２８Ｍ）中でベンゾ［ｄ］チアゾール－７－カルボン酸（１当量、ＡｓｔａＴｅｃｈ）、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（１．２当量、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）、およびＥＤＣ（１．５当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を合わせた。次に、反応混合物にＮＭＭ（３当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。揮発性物質を真空で除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離：Ｈｅｘ→ＥｔＯＡｃ）による精製に直接的に供し、Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－７－カルボキサミドを黄色の油として得た（６４％収率）。
ステップ２：マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、前のステップからのＮ－メトキシ－Ｎ－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－７－カルボキサミド（１当量）をＴＨＦ（０．１７Ｍ）中に溶解した。次に、これに－７８℃のメチルマグネシウムブロミド（１．１当量、ジブチルエーテル中の１Ｍ溶液、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を５分間にわたって滴下して加えた。得られた反応混合物を５時間にわたってゆっくりと室温まで温め、次に、１Ｍ水性ＨＣｌで慎重にクエンチした。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで逆抽出した。次に、有機抽出物を合わせ、真空で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離：Ｈｅｘ→ＥｔＯＡｃ）による精製に直接的に供し、表題化合物を黄色の油として得た（８８％収率）。
以下のケトンは、中間ケトン４と同様の方法で調製したが、ステップ１でのベンゾ［ｄ］チアゾール－７－カルボン酸を３，４－ジフルオロ安息香酸（Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）に置き換え、ステップ２でのメチルマグネシウムブロミドをシクロプロピルマグネシウムブロミド（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）に置き換えた：
Figure 2022552209000437
中間ケトン６：１－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オンの調製
Figure 2022552209000438
 ステップ１：マグネチックスターラーおよびテフロンスクリューキャップを備えた密閉可能な反応容器中で、ＤＭＦ（０．１７Ｍ）中でベンゾ［ｄ］チアゾール－７－カルバルデヒド（１当量、ＡｓｔａＴｅｃｈ）、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（１．５当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、および炭酸カリウム（２当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を合わせた。次に、反応懸濁液を、Ｎ２で５分間表面下パージすることにより脱酸素化した。最後に、反応容器をしっかりと密閉し、８０℃で２時間加熱した。揮発性物質を真空で除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離：Ｈｅｘ→ＥｔＯＡｃ）による精製に直接的に供し、１－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オールを黄色の固体として得た（７６％収率）。
ステップ２：マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、前のステップからの１－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オール（１当量）をＥｔＯＡｃ（０．１１Ｍ）中に溶解した。次に、これに２－ヨードキシ安息香酸（２当量、Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を１回に急速で部分的に加え、得られた溶液を８０℃で１２時間加熱した。揮発性物質を真空で除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離：Ｈｅｘ→ＥｔＯＡｃ）による精製に直接的に供し、表題化合物を黄色の固体として得た（７６％収率）。
中間ケトン７：１－（６－フルオロイミダゾール［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）エタン－１－オンの調製
Figure 2022552209000439
 ステップ１：マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、ＤＭＦ（０．８５Ｍ）中で６－クロロ－３－フルオロピコリン酸（１当量、ＡｓｔａＴｅｃｈ）、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（１．２当量、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）、およびＨＡＴＵ（１．５当量、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）を合わせた。次に、反応混合物にＤＩＥＡ（３当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、さらに水（３回）で洗浄した。次に、有機層を真空で濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、定組成溶離：１：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）による精製に直接的に供し、６－クロロ－３－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルピコリンアミドを黄色の固体として得た（８０％収率）。
ステップ１：マグネチックスターラーおよびテフロンスクリューキャップを備えた密閉可能な反応容器中で、前のステップからの６－クロロ－３－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルピコリンアミド（１当量）をジオキサン（０．３４Ｍ）中に溶解した。次に、これにＰｄ２（ｄｂａ）３（０．２当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（０．４当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、炭酸セシウム（３当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、およびｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（５当量、ＡｓｔａＴｅｃｈ）を加えた。次に、反応懸濁液を、Ｎ２で５分間表面下パージすることにより脱酸素化した。最後に、反応容器をしっかりと密閉し、９０℃で２時間加熱した。黒色の反応懸濁液を室温まで冷却し、セライトのパッドを通して濾過した。次に、濾液を真空で濃縮して、黒色のタールを得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、定組成溶離：２：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（５－フルオロ－６－（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピリジン－２－イル）カルバメートを褐色の油として得た（６８％収率）。
ステップ３：マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、前のステップからのｔｅｒｔ－ブチル（５－フルオロ－６－（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピリジン－２－イル）カルバメート（１当量）をジクロロメタン（０．４７Ｍ）中に溶解した。次に、これにＴＦＡ（７当量、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を加え、得られた溶液を室温で２．５時間撹拌した。次に、反応溶液のｐＨをアンモニア（メタノール中の７Ｍ溶液、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）で８～９に調整した後、揮発性物質を真空で除去した。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、勾配溶離：１０：１（ｖ／ｖ）Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ→ＭｅＣＮ）によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、６－アミノ－３－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルピコリンアミドを黄色の油として得た（９７％収率）。
ステップ４：マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、前のステップからの６－アミノ－３－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルピコリンアミド（１当量）をエタノール（０．４７Ｍ）中に溶解した。次に、これにクロロアセトアルデヒド（６当量、Ｅｎａｍｉｎｅ）を加え、得られた溶液を８０℃で２．５時間加熱した。次に、揮発性物質を真空で除去した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離：Ｈｅｘ→ＥｔＯＡｃ）によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、６－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルイミダゾール［１，２－ａ］ピリジン－５－カルボキサミドを黄色の固体として得た（９７％収率）。
ステップ５：マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、前のステップからの６－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルイミダゾール［１，２－ａ］ピリジン－５－カルボキサミド（１当量）をＴＨＦ（０．０６７Ｍ）中に溶解した。次に、これに－７０℃でメチルリチウム（１．２当量、ジエチルエーテル中の１．６Ｍ溶液、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を１０分間にわたって滴下して加えた。得られた反応混合物を－７０℃で１時間、次に０℃でさらに４５分間撹拌した。最後に、反応物に０℃で飽和水性ＮＨ４Ｃｌを慎重に加えてクエンチした。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで逆抽出した。次に、有機抽出物を合わせ、真空で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離：Ｈｅｘ→ＥｔＯＡｃ）による精製に直接的に供し、表題化合物を黄色の固体として得た（２１％収率）。
中間ケトン８：１－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）エタン－１－オンの調製
Figure 2022552209000440
 ステップ１：マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－カルバルデヒド（１当量、Ｅｎａｍｉｎｅ）をＴＨＦ（０．５Ｍ）中に溶解した。次に、これに－７８℃のメチルマグネシウムブロミド（２当量、ジブチルエーテル中の１Ｍ溶液、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を１０分間にわたって滴下して加えた。得られた反応混合物を－５０℃で１時間撹拌し、次に、飽和水性ＮＨ４Ｃｌで慎重にクエンチした。水層を分離し、ＤＣＭで逆抽出した。次に、合わせた有機抽出物を水（３回）およびブラインでさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、定組成溶離：９５：５（ｖ／ｖ）ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ）による精製に直接的に供し、１－（［１，２，４］トリアゾロ［１，４－ａ］ピリジン－５－イル）エタン－１－オール（中間アルコール１）をオフホワイトの固体として得た（７８％収率）。
ステップ２：マグネチックスターラーおよび還流冷却器を備えた乾燥丸底フラスコ中で、前のステップからの中間アルコール１（１当量）をＣＣｌ４（０．１２Ｍ）中に溶解した。次に、これに酸化マンガン（ＩＶ）（５当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を１回に急速で部分的に加え、得られた懸濁液を７０℃で１６時間加熱した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、セライトのパッドを通して濾過し、濾液を真空で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離：Ｈｅｘ→ＥｔＯＡｃ）による精製に直接的に供し、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（６７％収率）。
以下のケトンは、中間ケトン８と同様の方法で調製したが、ステップ１での［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－カルバルデヒドを３－フルオロ－２－メトキシベンズアルデヒド（ＡｓｔａＴｅｃｈ）、およびメチルマグネシウムブロミドをフェニルリチウム（ジブチルエーテル中の１．９Ｍ溶液、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）に置き換え、ならびにステップ２での酸化マンガン（ＩＶ）をＤｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、およびＣＣｌ４をジクロロメタン（０．２６Ｍ）に置き換えた：
Figure 2022552209000441
中間アルコール２：１－（キノリン－５－イル）エタン－１－オールの調製
Figure 2022552209000442
 マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、中間ケトン１（１当量）をメタノール（０．１Ｍ）中に溶解した。次に、これに水素化ホウ素ナトリウム（１．５当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を２分間にわたって少しずつ加えた。初期のガス放出に続いて、得られた混合物を室温でさらに１０分間撹拌した。未反応の水素化ホウ素を最初に１Ｍ水性ＨＣｌを加えてクエンチし、次に、得られた混合物のｐＨを１Ｍ水性ＮａＯＨを加えて約１０に調整した。次に、揮発性物質を真空で除去し、得られた水性懸濁液をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を水およびブラインでさらに洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た（７７％収率）。
以下のアルコールは、中間アルコール２と同様の方法で調製したが、中間ケトン１を必要なケトンに置き換えた：
Figure 2022552209000443
中間アルコール５：［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル（シクロプロピル）メタノールの調製
Figure 2022552209000444
 マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－カルバルデヒド（１当量、Ｅｎａｍｉｎｅ）をＴＨＦ（０．３５Ｍ）中に溶解した。次に、これに－７８℃のシクロプロピルマグネシウムブロミド（２当量、ＴＨＦ中の０．５Ｍ溶液、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を１０分間にわたって滴下して加えた。得られた反応混合物を－７８℃で１時間、次に０℃で１時間撹拌した後、反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌで慎重にクエンチした。水層を分離し、ＤＣＭで逆抽出した。次に、合わせた有機抽出物を水（３回）およびブラインでさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離：ＤＣＭ→９０：１０（ｖ／ｖ）ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）による精製に直接的に供し、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（３８％収率）。
以下のアルコールは、中間アルコール５と同様の方法で調製したが、ステップ１での［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－カルバルデヒドを必要なアルデヒド、およびステップ２でのシクロプロピルマグネシウムブロミドをメチルマグネシウムブロミドに置き換えた：
Figure 2022552209000445
中間アルコール９：２，２－ジフルオロ－１－（キノリン－５－イル）エタン－１－オールの調製
Figure 2022552209000446
 マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、ＤＭＦ（０．２５Ｍ）中でキノリン－５－カルバルデヒド（１当量、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）およびフッ化セシウム（０．５当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を合わせた。次に、これにトリメチル（ジフルオロメチル）シラン（１．５当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を１回に急速で部分的に加えた。得られた反応混合物を室温で１５分間撹拌し、次に、ＴＢＡＦ（１当量、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。室温でさらに１５分間撹拌した後、反応混合物を１：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。次に、揮発性物質を真空で除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離：Ｈｅｘ→４：１（ｖ／ｖ）ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）による精製に直接的に供し、表題化合物を無色の油として得た（４７％収率）。
以下のアルコールは、中間アルコール９と同様の方法で調製したが、キノリン－５－カルバルデヒドを必要なアルデヒドに置き換えた：
Figure 2022552209000447
中間アルコール１３：２－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）プロパン－２－オールの調製
Figure 2022552209000448
 マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、中間ケトン８（１当量）をＴＨＦ（０．１８Ｍ）中に溶解した。次に、これに－７８℃のメチルマグネシウムブロミド（２当量、ジブチルエーテル中の１Ｍ溶液、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を５分間にわたって滴下して加えた。得られた反応混合物を－７８℃で１時間撹拌し、次に、飽和水性ＮＨ４Ｃｌで慎重にクエンチした。水層を分離し、ＤＣＭで逆抽出した。次に、合わせた有機抽出物を水（３回）およびブラインでさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、定組成溶離：５：１（ｖ／ｖ）ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）による精製に直接的に供し、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（９１％収率）。
以下のアルコールは、中間アルコール１３と同様の方法で調製したが、中間ケトン８をメチルイミダゾール［１，２－ａ］ピリジン－５－カルボキシレート（ＡｓｔａＴｅｃｈ）に置き換えた：
Figure 2022552209000449
中間アルコール１５：１－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロパン－１－オールの調製
Figure 2022552209000450
 マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、メチル３，４－ジフルオロベンゾエート（１当量、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）およびチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１．４当量、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）をＴＨＦ（０．３Ｍ）中に溶解した。次に、これにエチルマグネシウムブロミド（２当量、エーテル中の３Ｍ溶液、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を０℃で５分間にわたって滴下して加えた。次に、反応物をゆっくりと室温まで温め、室温で１６時間撹拌した。最後に、反応物を１Ｍ水性ＨＣｌを加えてクエンチし、ＥｔＯＡｃでさらに希釈した。次に、得られた乳濁液をセライトのパッドを通して濾過し、不溶性物質をさらにＥｔＯＡｃで洗浄した。次に、二相性濾液を分液漏斗に注いだ。有機層を分離し、水およびブラインでさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離：Ｈｅｘ→１：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、表題化合物を得（４１％収率）、使用するまで－２０℃の冷凍庫に保存した。
以下のアルコールは、中間アルコール１５と同様の方法で調製したが、３，４－ジフルオロ安息香酸メチルを必要なエステルに置き換えた：
Figure 2022552209000451
中間アルコール３８：１－（ピリジン－４－イル）シクロプロパン－１－オールの調製
Figure 2022552209000452
 マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、ビス（シクロペンタジエニル）ジルコニウム（ＩＶ）ジクロリド（２当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）をトルエン（０．１４Ｍ）中に溶解した。次に、これにエチルマグネシウムブロミド（２当量、エーテル中の３Ｍ溶液、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を０℃で５分間にわたって滴下して加え、得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。最後に、メチルイソニコチネート（１当量、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）を０℃でトルエン溶液（０．３６Ｍ）として反応混合物に滴下して加えた。次に、反応物をゆっくりと室温まで温め、室温で１６時間撹拌した。反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌを加えてクエンチし、ＤＣＭでさらに希釈した。次に、得られたオレンジ色の懸濁液をセライトのパッドを通して濾過し、二相性濾液を分液漏斗に注いだ。水層を分離し、２－メチルテトラヒドロフラン（３回）で逆抽出した。次に、合わせた２－メチルテトラヒドロフラン抽出物をブラインでさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。このようにして得られた粗表題化合物（２２％収率）をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
以下のアルコールは、中間アルコール３８と同様の方法で調製したが、メチルイソニコチネートを必要なエステルに置き換えた：
Figure 2022552209000453
中間アルコール４２：１－（キノキサリン－５－イル）シクロプロパン－１－オールの調製
Figure 2022552209000454
 ステップ１：マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、ジクロロメタン（０．２１Ｍ）中で中間ケトン２（１当量）およびｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルトリフラート（２当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を合わせた。次に、反応混合物にＴＥＡ（３当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。次に、反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌを加えてクエンチした。有機層を分離し、さらに水（５回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮すると、粗製の５－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ビニル）キノキサリンが得られ、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
ステップ２：マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、ジクロロメタン（０．１１Ｍ）中０℃でジエチル亜鉛（２当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）およびＴＦＡ（２当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を合わせた。次に、これに０℃のジヨードメタン（２当量、ジクロロメタン中の１Ｍ溶液、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を５分間にわたって慎重に滴下して加えた。得られた反応混合物を０℃でさらに２０分間撹拌した後、前のステップからの５－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ビニル）キノキサリン（１当量）をジクロロメタン溶液（０．４２Ｍ）として５分間にわたって滴下して加えた。次に、冷却浴から出し、混合物を室温で１２時間撹拌した。最後に、反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌを加えてクエンチし、ＤＣＭ（６回）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインでさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、定組成溶離：１４：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、５－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロプロピル）キノキサリンを黄色の油として得た（２ステップにわたって２４％収率）。
ステップ３：マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、前のステップからの５－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロプロピル）キノキサリン（１当量）をＴＨＦ（０．０６Ｍ）中に溶解した。次に、これにＴＢＡＦ（３当量、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、得られた反応混合物を室温で２０分間撹拌した。次に、反応物を水を加えてクエンチし、ＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物をさらに水（６回）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮して、表題化合物を得、これをさらに精製することなく粗製で使用した。
中間アルコール４３：（１－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）シクロプロピル）メタノールの調製
Figure 2022552209000455
 ステップ１：マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、ＴＨＦ（０．２１Ｍ）中で５－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン（１当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、２－エトキシ－２－オキソエチル亜鉛ブロミド（１．５当量、ＴＨＦ中の０．５Ｍ溶液、リーク金属）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を合わせた。次に、得られた溶液を、Ｎ２で１０分間表面下パージすることにより脱酸素化した。最後に、反応容器をしっかりと密閉し、６０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、揮発性物質を真空で除去した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、定組成溶離：４：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、エチル２－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）アセテートをオフホワイトの固体として得た（５５％収率）。
ステップ２：マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、ＤＭＳＯ（０．２３Ｍ）中で前のステップからのエチル２－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）アセテート（１当量）およびジフェニルビニルスルホニウムトリフラート（１．２当量、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）を合わせた。次に、これにＤＢＵ（３当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。次に、反応混合物をカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、定組成溶離：３：１（ｖ／ｖ）Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ）による精製に直接的に供し、エチル１－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）シクロプロパン－１－カルボキシレートを黄色の油として得た（５７％収率）。
ステップ３：マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、前のステップからのエチル１－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（１当量）をＴＨＦ（０．１３Ｍ）中に溶解した。次に、これに０℃でジイソブチルアルミニウム水素化物（３当量、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を５分間にわたって加えた。得られた反応混合物を最初に０℃で３０分間撹拌し、次に室温でさらに４５分間撹拌した。次に、反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌで慎重にクエンチし、ＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物をさらに水（３回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、勾配溶離：１０：１（ｖ／ｖ）Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ→ＭｅＣＮ）によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（５４％収率）。
中間アルコール４４：１－（５－メトキシピリジン－３－イル）シクロブタン－１－オールの調製
Figure 2022552209000456
 マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、３－ブロモ－５－メトキシピリジン（１当量、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）をＴＨＦ（０．２５Ｍ）中に溶解した。次に、得られた溶液を－７８℃まで冷却した後、ｎＢｕＬｉ（１当量、ヘキサン中の２．５Ｍ溶液、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を５分間にわたって滴下して加え、暗い紫色の溶液を得た。－７８℃で２０分間撹拌した後、次に、シクロブタノン（１．１当量、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）を５分間にわたって適切に滴下して加えた。得られた混合物を３０分間にわたって室温まで温めた後、反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌを加えてクエンチした。水相を分離し、ＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインでさらに洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離：Ｈｅｘ→ＥｔＯＡｃ）によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、静置すると固化する表題化合物を粘性の固体として得た（１７％収率）。
以下のアルコールは、中間アルコール４４と同様の方法で調製したが、３－ブロモ－５－メトキシピリジンを必要な（ヘテロ）アリールブロミドまたは（ヘテロ）アリールヨージドに置き換えた。中間アルコール４５、中間アルコール４６、中間アルコール４７、中間アルコール４８、中間アルコール５５、中間アルコール５８、中間アルコール５９、中間アルコール６１、中間アルコール６３、中間アルコール７２、中間アルコール７４、中間アルコール７５、中間アルコール７８、および中間アルコール７９の合成では、ｎＢｕＬｉをさらにＴｕｒｂｏ Ｇｒｉｇｎａｒｄ（ＴＨＦ中の１．３Ｍ溶液、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）に置き換え、金属交換反応を－７８℃の代わりに－１０℃で行った。中間アルコール５１、中間アルコール５２、中間アルコール５３、中間アルコール５４、および中間アルコール５５の合成では、シクロブタノンをさらに３－オキセタノン（Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）に置き換えた。中間アルコール７８および中間アルコール７９の合成では、シクロブタノンをさらにシクロペンタノン（Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）に置き換えた。中間アルコール８０の合成では、シクロブタノンをさらにジヒドロフラン－３（２Ｈ）－オン（Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）に置き換えた。
Figure 2022552209000457
Figure 2022552209000458
中間アルコール８１および中間アルコール８２：１－（２－ブロモ－３，５－ジフルオロピリジン－４－イル）シクロブタン－１－オールおよび１－（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）シクロブタン－１－オールの調製
Figure 2022552209000459
 マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、２－ブロモ－３，５－ジフルオロピリジン（１当量、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）をＴＨＦ（０．５２Ｍ）中に溶解した。次に、得られた溶液を－１０℃まで冷却した後、Ｔｕｒｂｏ Ｇｒｉｇｎａｒｄ（１．１当量、ＴＨＦ中の１．３Ｍ溶液、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を５分間にわたって滴下して加えた。－１０℃で１５分間撹拌した後、シクロブタノン（１．１当量、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）を５分間にわたって適切に滴下して加えた。次に、冷却浴から出し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。最後に、反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌを加えてクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインでさらに洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離：Ｈｅｘ→ＥｔＯＡｃ）によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、中間アルコール８１および中間アルコール８２の分離不可能な６：１混合物を得た。これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
中間アルコール８３：１－（３，５－ジフルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）シクロブタン－１－オールの調製
Figure 2022552209000460
 マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、３，５－ジフルオロ－２－メトキシピリジン（１当量、Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）をＴＨＦ（０．７０Ｍ）中に溶解した。次に、得られた溶液を－７８℃まで冷却した後、ｎＢｕＬｉ（１．１当量、ヘキサン中の２．５Ｍ溶液、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を５分間にわたって滴下して加え、暗い紫色の溶液を得た。－７８℃で３５分間撹拌した後、次に、シクロブタノン（１．１当量、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）を５分間にわたって適切に滴下して加えた。得られた混合物を３０分間にわたって室温まで温めた後、反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌを加えてクエンチした。水相を分離し、ＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインでさらに洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離：Ｈｅｘ→ＥｔＯＡｃ）によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、表題化合物を得た（５７％収率）。
中間アルコール８４：１－（ピリミジン－２－イル）シクロブタン－１－オールの調製
Figure 2022552209000461
 マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン（１．５当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｒｄｉｃｈ）をＴＨＦ（０．４８Ｍ）中に溶解した。次に、得られた溶液を－３０℃まで冷却した後、ｎＢｕＬｉ（１．１当量、ヘキサン中の２．５Ｍ溶液、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を１０分にわたって滴下して加え黄色の溶液を得た。－３０℃でさらに３０分間撹拌した後、反応溶液をさらに－７８℃まで冷却し、ピリミジン（１当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を５分間にわたって滴下して加えた。最後に、シクロブタノン（１．１当量、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）を－７８℃で１０分間にわたって反応混合物に適切に滴下して加えた。－７８℃でさらに６０分間撹拌した後、反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌを加えてクエンチした。水相を分離し、ＤＣＭ（５回）で逆抽出した。有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離：Ｈｅｘ→ＥｔＯＡｃ）によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、表題化合物を黄色の油として得た（５％収率）。
以下のアルコールは、中間アルコール８４と同様の方法で調製したが、ピリミジンをピリダジン（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）に置き換えた：
Figure 2022552209000462
中間アルコール８６：１－（６－メトキシピリダジン－４－イル）シクロブタン－１－オールの調製
Figure 2022552209000463
 ステップ１：マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、ＴＨＦおよびトルエン（０．１５Ｍ）の１：１（ｖ／ｖ）溶液中で５－ヨードピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１当量、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）、メタノール（１．５当量、ＥＭＤ）、および１，１’－（アゾジカルボニル）ジピペリジン（２当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を合わせた。次に、得られたオレンジ色の反応溶液を０℃まで冷却した後、トリブチルホスフィン（２当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を５分間にわたって滴下して加えた。濃い淡黄色の懸濁液を室温で１５分間撹拌し、次に、５０℃で６０分間加熱した。反応物を水を加えてクエンチし、次に、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインでさらに洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離：Ｈｅｘ→３：７（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、５－ヨード－３－メトキシピリダジンを得た（８２％収率）。
ステップ２：マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、前のステップからの５－ヨード－３－メトキシピリダジン（１当量）をＴＨＦ（０．１５Ｍ）中に溶解した。次に、得られた溶液を－１０℃まで冷却した後、Ｔｕｒｂｏ Ｇｒｉｇｎａｒｄ（１．２当量、ＴＨＦ中の１．３Ｍ溶液、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を５分間にわたって滴下して加えた。－１０℃で１５分間撹拌した後、シクロブタノン（１．１当量、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）を５分間にわたって適切に滴下して加えた。次に、冷却浴から出し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。最後に、反応物を水を加えてクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインでさらに洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離：Ｈｅｘ→ＥｔＯＡｃ）によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、表題化合物を淡黄色の油として得た（２０％収率）。
中間アルコール８７：１－（５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ピリジン－３－イル）シクロブタン－１－オールの調製
Figure 2022552209000464
 ステップ１：マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、５－ブロモピリジン－３－オール（１当量、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）、トリイソプロピルシリルクロリド（１．１当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＤＩＰＥＡ（２当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、およびＤＭＡＰ（０．０５当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を合わせた。得られた溶液を室温で４８時間撹拌した。次に、揮発性物質を真空で除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離：Ｈｅｘ→３：２（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）による精製に直接的に供し、３－ブロモ－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ピリジンを得た（＞９９％収率）。
マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、前のステップからの３－ブロモ－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ピリジン（１当量）をＴＨＦ（０．１３Ｍ）中に溶解した。次に、得られた溶液を－７８℃まで冷却した後、ｎＢｕＬｉ（１．１当量、ヘキサン中の２．５Ｍ溶液、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を５分間にわたって滴下して加え、黄色の溶液を得た。－７８℃で３０分間撹拌した後、次に、シクロブタノン（１．１当量、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）を３分間にわたって適切に滴下して加えた。得られた混合物を３０分間にわたって０℃まで温めた後、反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌを加えてクエンチした。水相を分離し、ＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインでさらに洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、勾配溶離：９：１（ｖ／ｖ）Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸→ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸）によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、表題化合物を無色の油として得た（６８％収率）。
中間アミド１：６－（３－（２－クロロアセチル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）ニコチノニトリルの調製
Figure 2022552209000465
 マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、中間アミン３３（１当量）およびＤＩＥＡ（３．５当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）をジクロロメタン（０．１２Ｍ）中に溶解した。次に、これにクロロアセチルクロリド（１．２当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を３０分間にわたって適切に滴下して加えた。得られた反応混合物を室温でさらに３０分間撹拌した。次に、反応物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を水（２回）およびブラインでさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濾過した。このようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離：Ｈｅｘ→１：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によってさらに精製して、表題化合物を白色の結晶性固体として得た（６９％収率）。
以下のアミドは、中間アミド１と同様の方法で調製したが、中間アミン３３を必要なアミンに置き換えた：
Figure 2022552209000466
中間アミド５：６－（３－（３－アミノプロパノイル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）ニコチノニトリルビスヒドロクロリドの調製
Figure 2022552209000467
 ステップ１：マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、ジクロロメタン（０．１Ｍ）中で中間アミン３３（１当量）、３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（１．１当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、およびＨＡＴＵ（１．１当量、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）を合わせた。次に、反応混合物にＤＩＥＡ（３当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、得られた溶液を室温で２０分間撹拌した。次に、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、さらに水（３回）で洗浄した。次に、有機層を真空で濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離：Ｈｅｘ→ＥｔＯＡｃ）による精製に直接的に供し、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（８－（５－シアノピリジン－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－３－オキソプロピル）カルバメートを得た（＞９９％収率）。
ステップ２：マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、前のステップからのｔｅｒｔ－ブチル（３－（８－（５－シアノピリジン－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－３－オキソプロピル）カルバメート（１当量）をジクロロメタン（０．２Ｍ）中に溶解した。次に、これにＨＣｌ（４当量、ジオキサン中の４Ｍ溶液、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、得られた懸濁液を室温で５時間撹拌した。反応混合物にｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルを加え、得られた濃厚な懸濁液を室温で１時間激しく撹拌した。最後に、懸濁液を濾過し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルでさらに洗浄し、風乾して、表題化合物を白色の結晶性固体として得た（９３％収率）。
以下のアミドは、中間アミド５と同様の方法で調製したが、ステップ１での３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸をＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）グリシン（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）に置き換えた：
Figure 2022552209000468
中間アミド７：６－（３－アクリロイル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）ニコチノニトリルの調製
Figure 2022552209000469
 マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、ジクロロメタン（０．１６Ｍ）中で中間アミン３３（１当量）、アクリル酸（１．１当量、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ）、およびＨＡＴＵ（１．２当量、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）を合わせた。次に、反応混合物にＤＩＥＡ（５当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。次に、反応混合物をＤＣＭで希釈し、さらに水（３回）で洗浄した。次に、有機層を真空で濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離：Ｈｅｘ→ＥｔＯＡｃ）による精製に直接的に供し、表題化合物を白色の固体として得た（６３％収率）。
中間ヨージド１：４－ヨード－２－（メトキシ－ｄ３）ピリジンの調製
Figure 2022552209000470
 マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、メタノール－ｄ４（１．３Ｍ）中で２－フルオロ－４－ヨードピリジン（１当量、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）および炭酸カリウム（１．２当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を合わせた。得られた懸濁液を３日間加熱して還流した。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインでさらに洗浄した。次に、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮して、粗表題化合物うを揮発性液体として得た（＞９９％収率）。
中間酸１：４，４－ジフルオロ－４－（キノリン－５－イル）ブタン酸トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 2022552209000471
 ステップ１：マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、５－ヨードキノリン（１当量、Ｅｎａｍｉｎｅ）をＴＨＦ（０．１Ｍ）中に溶解した。次に、得られた溶液を－１０℃まで冷却した後、内部反応温度を－５℃を下回るように維持しながら、Ｔｕｒｂｏ Ｇｒｉｇｎａｒｄ（１．１当量、ＴＨＦ中の１．３Ｍ溶液、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を１５分間にわたって滴下して加えた。－１０℃で６０分間撹拌した後、からしのような黄色の懸濁液をさらに－７８℃まで冷却し、次に、ジエチルオキサラート（１．１当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を１０分間にわたって適切に滴下して加えた。次に、冷却浴から出し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。最後に、反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌを加えてクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインでさらに洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離：９：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→３：７（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、エチル２－オキソ－２－（キノリン－５－イル）アセテートを淡黄色の油として得た（４１％収率）。
ステップ２：マグネチックスターラーを備えたＮａｌｇｅｎｅ（登録商標）ボトル中で、前のステップからのエチル２－オキソ－２－（キノリン－５－イル）アセテート（１当量）をジクロロメタン（０．１Ｍ）中に溶解した。次に、これにＤＡＳＴ（２．５当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を２滴のエタノールとともに加え、得られた溶液を室温で１６時間撹拌しました。次に、反応混合物を氷水でクエンチし、ジクロロメタン（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離：９：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→３：７（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、エチル２，２－ジフルオロ－２－（キノリン－５－イル）アセテートを淡黄色の油として得た（８２％収率）。
ステップ３：マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、前のステップからのエチル２，２－ジフルオロ－２－（キノリン－５－イル）アセテート（１当量）をメタノール（０．２２Ｍ）中に溶解した。次に、これに０℃の水素化ホウ素ナトリウム（１０当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を１回に急速で部分的に加え、得られた懸濁液を２時間にわたってゆっくりと室温まで温めた。次に、反応混合物をブラインに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、１Ｍ水性ＮａＯＨおよびブラインで連続して洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離：９：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ）によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、２，２－ジフルオロ－２－（キノリン－５－イル）エタン－１－オール（中間アルコール８８）を淡黄色の油として得た（９８％収率）。
ステップ４：マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、前のステップからの中間アルコール８８（１当量）をジクロロメタン（０．２０Ｍ）中に溶解した。次に、これにＤｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１．５当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を１回に急速で部分的に加え、得られた懸濁液を室温で３０分間撹拌した。最後に、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホスホラン（１．５当量、Ａｃｒｏｓ）を１回に急速で部分的に加え、均質な溶液を室温でさらに６０分間撹拌した。反応物を１Ｍ水性ＮａＯＨを加えてクエンチし、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２回）で抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインでさらに洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離：９：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→３：７（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－４，４－ジフルオロ－４－（キノリン－５－イル）ブタ－２－エノエートを無色の油として得た（３６％収率）。
ステップ５：マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、新しく脱酸素化したＥｔＯＡｃ（０．２０Ｍ）中で前のステップからのｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－４，４－ジフルオロ－４－（キノリン－５－イル）ブタ－２－エノエート（１当量）およびパラジウムブラック（０．２当量、１０％（ｗ／ｗ）超活性炭、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を合わせた。得られた懸濁液を排気し、水素ガス（３回）で充填した。ガス交換プロセスが完了したと見なしたら、反応懸濁液を静的水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。次に、反応物にクロロホルム加えてクエンチし、クロロホルムで湿らせたセライトのパッドを通して濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離：９：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→３：７（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によってこのようにして得られた粗生成物をさらに精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４，４－ジフルオロ－４－（キノリン－５－イル）ブタノエートを無色の油として得た（６９％収率）。
ステップ６：マグネチックスターラーを備えた丸底フラスコ中で、前のステップからのｔｅｒｔ－ブチル４，４－ジフルオロ－４－（キノリン－５－イル）ブタノエート（１当量）をジクロロメタン（０．０８Ｍ）中に溶解した。次に、この溶液にＴＦＡ（５０当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、得られた混合物を室温で９０分間撹拌した。次に、揮発性物質を真空で除去し、得られた残留物をトルエン（３回）でさらに共沸させた。このようにして得られた表題化合物を、さらに精製することなく次のステップで使用した（＞９９％収率）。
以下の酸は、中間酸１と同様の方法で調製したが、ステップ１での５－ヨードキノリンを必要な（ヘテロ）アリールブロミドまたは（ヘテロ）アリールヨージドに置き換えた。中間酸２、中間酸４、中間酸６、中間酸７、中間酸８、中間酸９、および中間酸１１の合成では、ステップ５を省略した：
Figure 2022552209000472
中間酸１２：４，４－ジフルオロ－４－（２－メトキシピリジン－４－イル）ブタン酸の調製
Figure 2022552209000473
 ステップ１：マグネチックスターラーおよびテフロンスクリューキャップを備えた密閉可能な反応容器中で、ＤＭＳＯ（０．２７Ｍ）中で４－ヨード－２－メトキシピリジン（１当量、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）、エチル２－ブロモ－２，２－ジフルオロアセテート（１．５当量、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）、および銅粉末（３当量、３２５メッシュ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を合わせた。得られた懸濁液を窒素で５分間表面下パージすることにより脱酸素化した後、反応容器をしっかりと密閉し、６０℃で１６時間加熱した。次に、反応懸濁液を室温まで冷却し、濾過し、不溶性物質をさらにＥｔＯＡｃですすいだ。次に、有機濾液を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ、水、およびブラインでさらに洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離：Ｈｅｘ→２：３（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、エチル２，２－ジフルオロ－２－（２－メトキシピリジン－４－イル）アセテートを得た（４１％収率）。
ステップ２：マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、前のステップからのエチル２，２－ジフルオロ－２－（２－メトキシピリジン－４－イル）アセテート（１当量）をメタノール（０．１１Ｍ）中に溶解した。次に、これに水素化ホウ素ナトリウム（１．４当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を１回に急速で部分的に加え、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２回）およびブラインでさらに洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離：Ｈｅｘ→ＥｔＯＡｃ）によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、２，２－ジフルオロ－２－（２－メトキシピリジン－４－イル）エタン－１－オール（中間アルコール８９）を無色の油として得た（８３％収率）。
ステップ３：マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、前のステップからの中間アルコール８９（１当量）をジクロロメタン（０．１８Ｍ）中に溶解した。次に、これにＤｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１．２当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を１回に急速で部分的に加え、得られた懸濁液を室温で３時間撹拌した。最後に、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホスホラン（１．２当量、Ａｃｒｏｓ）を１回に急速で部分的に加え、均質な溶液を室温でさらに３時間撹拌した。次に、反応物を水でクエンチし、ＤＣＭ（２回）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３回）およびブラインでさらに洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離：Ｈｅｘ→２：３（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－４，４－ジフルオロ－４－（２－メトキシピリジン－４－イル）ブタ－２－エノエートを無色の油として得た（５３％収率）。
ステップ４：マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、新しく脱酸素化したＥｔＯＡｃ（０．１１Ｍ）中で前のステップからのｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－４，４－ジフルオロ－４－（２－メトキシピリジン－４－イル）ブタ－２－エノエート（１当量）およびパラジウムブラック（０．１当量、１０％（ｗ／ｗ）超活性炭、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を合わせた。得られた懸濁液を排気し、水素ガス（３回）で充填した。ガス交換プロセスが完了したと見なしたら、反応懸濁液を静的水素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。次に、反応物にクロロホルム加えてクエンチし、クロロホルムで湿らせたセライトのパッドを通して濾過し、濾液を真空で濃縮した。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、勾配溶離：９：１（ｖ／ｖ）Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸→ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸）によってこのようにして得られた粗生成物をさらに精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４，４－ジフルオロ－４－（２－メトキシピリジン－４－イル）ブタノエート（中間エステル１）を無色の油として得た（９３％収率）。
ステップ５：マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、前のステップからの中間エステル１（１当量）をジクロロメタン（０．２１Ｍ）中に溶解した。次に、この溶液にＴＦＡ（２０当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。次に、揮発性物質を真空で除去し、得られた残留物をトルエン（３回）でさらに共沸した。このようにして得られた表題化合物を、さらに精製することなく次のステップで使用した（＞９９％収率）。
以下の酸は、中間酸１２と同様の方法で調製したが、ステップ１での４－ヨード－２－メトキシピリジンを必要なヘテロアリールブロミドまたはヘテロアリールヨージドに置き換えた。中間酸１４、中間酸１５、および中間酸１７の合成では、ステップ４を省略した。中間酸１５の合成では、銅粉末をさらにヨウ化銅（０．１当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）に置き換え、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ”－ペンタメチルジエチレントリアミン（１．５当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＤＭＳＯをＭｅＣＮに置き換え、反応をステップ１で６０℃の代わりに８０℃で行った。以下のアルコールは、中間アルコール８９と同様の方法で調製したが、４－ヨード－２－メトキシピリジンを８－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジンに置き換えた：
Figure 2022552209000474
中間酸１２：４，４－ジフルオロ－４－（２－メトキシピリジン－４－イル）ブタン酸の代替的な調製
Figure 2022552209000475
 ステップ１：マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底中で、ＭｅＣＮ（０．３Ｍ）中で２－メトキシイソニコチンアルデヒド（１当量、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ，Ｉｎｃ）およびシアン化ナトリウム（０．２５当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を合わせた。得られた懸濁液を、窒素で１５分間表面下パージすることにより脱酸素化した後、アクリロニトリル（０．９５当量、ＭｅＣＮ中の１４ Ｍ溶液、Ａｃｒｏｓ）を５分間にわたって滴下して加えた。室温で３．５時間撹拌した後、反応物を氷酢酸（１当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）で慎重にクエンチし、さらに水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインでさらに洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮して、４－（２－メトキシピリジン－４－イル）－４－オキソブタンニトリルを固体として得た（９２％収率）。
ステップ２：マグネチックスターラーを備えたＮａｌｇｅｎｅ（登録商標）ボトル中で、前のステップからの４－（２－メトキシピリジン－４－イル）－４－オキソブタンニトリル（１当量）をジクロロメタン（０．５Ｍ）中に溶解した。次に、これにトリエチルアミントリヒドロフルオリド（５当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、トリエチルアミン（２．５当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、最後にＸｔａｌＦｌｕｏｒ－Ｅ（登録商標）（５当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を連続して加えた。得られた反応混合物を窒素雰囲気下、室温で３日間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、次に慎重に氷に加えた。有機層を分離し、水、飽和水性ＮａＨＣＯ３、およびブラインで連続して洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離：Ｈｅｘ→ＥｔＯＡｃ）によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、４，４－ジフルオロ－４－（２－メトキシピリジン－４－イル）ブタンニトリルを白色の固体として得た（７２％収率）。
ステップ３：マグネチックスターラーを備えた丸底フラスコ中で、水およびエタノール（０．３０Ｍ）の９：１（ｖ／ｖ）溶液中で前のステップからの４，４－ジフルオロ－４－（２－メトキシピリジン－４－イル）ブタンニトリル（１当量）および水酸化カリウム（４当量、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ）を合わせた。得られた溶液を８０℃で１２時間加熱した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで洗浄した。水層を分離し、活性炭で処理し、セライトのパッドを通して濾過した。次に、このようにして得られた濾液を０℃まで冷却し、そのｐＨを３Ｍ水性ＨＣｌを滴下して加えて、約２に慎重に調整した。次に、表題化合物を真空濾過により単離し、水およびヘキサンでさらに洗浄し、恒量になるまで真空で乾燥させた（８０％収率）。
中間酸１８：５，５－ジフルオロ－５－（２－メトキシピリジン－４－イル）ペンタン酸の調製
Figure 2022552209000476
 ステップ１：マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、中間エステル１（１当量）をＴＨＦ（０．２９Ｍ）中に溶解した。次に、これに水素化ホウ素リチウム（１０当量、ＴＨＦ中の２Ｍ溶液、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、得られた混合物を室温で７０時間撹拌した。次に、未反応の水素化ホウ素リチウムを１Ｍ水性ＨＣｌで慎重にクエンチし、ガスの激しい発生をもたらした。得られた懸濁液のｐＨを１Ｍ水性ＮａＯＨで約７に調整し、次にＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３回）およびブラインでさらに洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮して、４，４－ジフルオロ－４－（２－メトキシピリジン－４－イル）ブタン－１－オールを無色のシロップとして得た（９７％収率）。
ステップ２：マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、ジクロロメタン（０．１４Ｍ）中で前のステップからの４，４－ジフルオロ－４－（２－メトキシピリジン－４－イル）ブタン－１－オール（１当量）およびトリエチルアミン（２．５当量、Ａｌｄｒｉｃｈ）を合わせた。次に、これにメタンスルホニルクロリド（１．２当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を室温で適切に滴下して加え、得られたオレンジ色の溶液を室温で１時間撹拌した。次に、反応混合物を水に注ぎ、ＤＣＭ（２回）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮して、４，４－ジフルオロ－４－（２－メトキシピリジン－４－イル）ブチルメタンスルホネートを淡黄色の油として得た（８８％収率）。
ステップ３：マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、前のステップからの４，４－ジフルオロ－４－（２－メトキシピリジン－４－イル）ブチルメタンスルホネート（１当量）をＤＭＦ（０．２１Ｍ）中に溶解した。次に、これにシアン化ナトリウム（１当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、黄色の反応混合物を水で希釈し、ＨｅｘおよびＥｔＯＡｃ（２回）の１：１（ｖ／ｖ）溶液で抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離：Ｈｅｘ→１：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によってこのようにして得られた粗生成物をさらに精製して、５，５－ジフルオロ－５－（２－メトキシピリジン－４－イル）ペンタンニトリルを無色の油として得た（６１％収率）。
ステップ４：マグネチックスターラーを備えた丸底フラスコ中で、エチレングリコールおよび水（０．１４Ｍ）の１：１（ｖ／ｖ）溶液中で前のステップからの５，５－ジフルオロ－５－（２－メトキシピリジン－４－イル）ペンタンニトリル（１当量）および水酸化カリウム（４当量、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ）を合わせた。得られた溶液を８０℃で１６時間加熱した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、ｐＨを１Ｍ水性ＨＣｌで約４に調整した。次に、得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮して、表題化合物を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した（９３％収率）。
中間酸１９：（Ｅ）－３－（１－（２－メトキシピリジン－４－イル）シクロブチル）アクリル酸の調製
Figure 2022552209000477
 ステップ１：マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、（２－メトキシピリジン－４－イル）メタノール（１当量、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）およびトリエチルアミン（２．５当量、Ａｌｄｒｉｃｈ）を合わせた。次に、これにメタンスルホニルクロリド（１．２当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を０℃で適切に滴下して加え、得られた溶液を０℃で２時間撹拌した。次に、反応混合物を水に注ぎ、ＤＣＭ（２回）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮して、（２－メトキシピリジン－４－イル）メチルメタンスルホネートを淡黄色の油として得た。
ステップ２：マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、前のステップからの（２－メトキシピリジン－４－イル）メチルメタンスルホネート（１当量）をＤＭＦ（０．３２Ｍ）中に溶解した。次に、これにシアン化ナトリウム（１．５当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、得られた混合物を室温で９０分間撹拌した。次に、黄色の反応混合物を水で希釈し、ＨｅｘおよびＥｔＯＡｃ（２回）の１：１（ｖ／ｖ）溶液で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離：Ｈｅｘ→ＥｔＯＡｃ）によってこのようにして得られた粗生成物をさらに精製して、２－（２－メトキシピリジン－４－イル）アセトニトリルを無色の油として得た（２ステップにわたって９１％収率）。
ステップ３：マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、ＴＨＦ（０．１Ｍ）中で前のステップからの２－（２－メトキシピリジン－４－イル）アセトニトリル（１当量）および１，３－ジブロモプロパン（１．１当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を合わせた。次に、これに０℃で水素化ナトリウム（２．５当量、パラフィン油中の６０％（ｗ／ｗ）分散液、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を１回に急速で部分的に加え、得られた混合物を最初に０℃で３０分間撹拌し、次に室温で１．５時間撹拌した。次に、反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌを加えてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離：Ｈｅｘ→ＥｔＯＡｃ）によってこのようにして得られた粗生成物をさらに精製して、１－（２－メトキシピリジン－４－イル）シクロブタン－１－カルボニトリルを無色の油として得た（６３％収率）。
ステップ４：マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、前のステップからの１－（２－メトキシピリジン－４－イル）シクロブタン－１－カルボニトリル（１当量）をトルエン（０．１２Ｍ）中に溶解した。次に、これに－７８℃でジイソブチルアルミニウム水素化物（２当量、ジクロロメタン中の１Ｍ溶液、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を５分間にわたって加えた。得られた反応混合物を最初に－７８℃で６０分間撹拌し、次に室温でさらに６０分間撹拌した。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、得られた乳濁液を２Ｍ水性Ｈ２ＳＯ４を加えて破壊した。有機層を分離し、水層を飽和水性ＮａＨＣＯ３を加えて塩基性にした。次に、得られた水性懸濁液をＥｔＯＡｃ（４回）で逆抽出した。すべての有機抽出物を合わせ、ブラインでさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離：Ｈｅｘ→１：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、１－（２－メトキシピリジン－４－イル）シクロブタン－１－カルバルデヒドを無色の油として得た（７９％収率）。
ステップ５：マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、前のステップからの１－（２－メトキシピリジン－４－イル）シクロブタン－１－カルバルデヒド（１当量）をジクロロメタン（０．０４Ｍ）中に溶解した。次に、これに（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホスホラン（１当量、Ａｃｒｏｓ）を加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。次に、揮発性物質を真空で除去し、このようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離：Ｈｅｘ→２：３（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－３－（１－（２－メトキシピリジン－４－イル）シクロブチル）アクリレートを得た（５１％収率）。
ステップ６：マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、前のステップからのｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－３－（１－（２－メトキシピリジン－４－イル）シクロブチル）アクリレート（１当量）をジクロロメタン（０．０６Ｍ）中に溶解した。次に、この溶液にＴＦＡ（８０当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、揮発性物質を真空で除去し、得られた残留物をトルエン（３回）でさらに共沸した。このようにして得られた表題化合物を、さらに精製することなく次のステップで使用した（＞９９％収率）。
中間酸２０：ラセミ（２，２－ジフルオロ－１－（５－メトキシピリジン－３－イル）エチル）グリシントリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 2022552209000478
 ステップ１：マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、ベンゼン（０．１３Ｍ）中でｔｅｒｔ－ブチルグリシネート（１当量、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）およびジフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタール（１．０５当量、ＡｓｔａＴｅｃｈ）を合わせた。次に、反応容器にＤｅａｎ－Ｓｔａｒｋ装置を取り付け、反応混合物を還流で１８時間加熱した。次に、揮発性物質を真空で除去して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（（２，２－ジフルオロエチリデン）アミノ）アセテートを黄色の油として得た（９３％収率）。
ステップ２：マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、３－ブロモ－５－メトキシピリジン（１．１当量、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）をジエチルエーテル（０．０８３Ｍ）中に溶解した。次に、得られた淡黄褐色の溶液を－７８℃まで冷却した後、ｎＢｕＬｉ（１．１当量、ヘキサン中の２．５Ｍ溶液、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を５分間にわたって滴下して加え、オレンジ色の溶液を得た。－７８℃で３０分間撹拌した後、次に、前のステップからのｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（（２，２－ジフルオロエチリデン）アミノ）アセテート（１当量、エーテル中の０．４５Ｍ溶液）を５分間にわたって滴下して加えた。得られた暗い紫色の混合物を－７８℃で３時間撹拌した後、反応物に飽和水性ＮＨ４Ｃｌを加えてクエンチした。水相を分離し、ＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインでさらに洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離：Ｈｅｘ→２：３（ｖ／ｖ）ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２，２－ジフルオロ－１－（５－メトキシピリジン－３－イル）エチル）グリシネートを無色の油として得た（１０％収率）。
ステップ３：マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、前のステップからのｔｅｒｔ－ブチル（２，２－ジフルオロ－１－（５－メトキシピリジン－３－イル）エチル）グリシネート（１当量）をジクロロメタン（０．０７Ｍ）中に溶解した。次に、この溶液にＴＦＡ（８０当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、得られた混合物を室温で４８時間撹拌した。次に、揮発性物質を真空で除去し、得られた残留物をトルエン（３回）でさらに共沸した。このようにして得られた表題化合物を、さらに精製することなく次のステップで使用した（＞９９％収率）。
以下の酸は、中間酸２０と同様の方法で調製したが、ステップ２での３－ブロモ－５－メトキシピリジンを１－ブロモ－２，４－ジフルオロベンゼン（Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）に置き換えた：
Figure 2022552209000479
中間酸２２：ラセミ３－（（１－（３，４－ジフルオロフェニル）－２，２－ジフルオロエチル）アミノ）プロパン酸の調製
Figure 2022552209000480
 ステップ１：マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、ジクロロメタン（０．５Ｍ）中で３－アミノプロパン－１－オール（１当量、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）およびｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（１．０５当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を合わせた。次に、反応混合物にトリエチルアミン（１．３当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次に、反応物に水を加えてクエンチし、ＤＣＭで希釈した。有機層を分離し、水（２回）およびブラインでさらに洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮して、３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン－１－アミンを無色の油として得た（９４％収率）。
ステップ２：マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、ベンゼン（０．２６Ｍ）中で前のステップからの３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン－１－アミン（１当量）およびジフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタール（１．０５当量、ＡｓｔａＴｅｃｈ）を合わせた。次に、反応容器にＤｅａｎ－Ｓｔａｒｋ装置を取り付け、反応混合物を還流で１８時間加熱した。次に、揮発性物質を真空で除去して、（Ｅ）－Ｎ－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－２，２－ジフルオロエタン－１－イミンを無色の油として得た（９４％収率）。
ステップ３：マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、４－ブロモ－１，２－ジフルオロベンゼン（２当量、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）をジエチルエーテル（０．１３Ｍ）中に溶解した。次に、得られた無色の溶液を－７８℃まで冷却した後、ｎＢｕＬｉ（１．９当量、ヘキサン中の２．５Ｍ溶液、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を５分間にわたって滴下して加え、淡黄色の溶液を得た。－７８℃で１０分間撹拌した後、次に、前のステップからの（Ｅ）－Ｎ－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－２，２－ジフルオロエタン－１－イミン（１当量、エーテル中の０．８Ｍ溶液）を５分間にわたって滴下して加えた。得られた明るい黄色の混合物を－７８℃で３時間撹拌した後、反応物に飽和水性ＮＨ４Ｃｌを加えてクエンチした。水相を分離し、ＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインでさらに洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離：Ｈｅｘ→３：７（ｖ／ｖ）ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－Ｎ－（１－（３，４－ジフルオロフェニル）－２，２－ジフルオロエチル）プロパン－１－アミンを無色の油として得た（８８％収率）。
ステップ４：マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、前のステップからの３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－Ｎ－（１－（３，４－ジフルオロフェニル）－２，２－ジフルオロエチル）プロパン－１－アミン（１当量）をＴＨＦ（０．２５Ｍ）中に溶解した。次に、この溶液にＴＢＡＦ（１．２当量、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、得られた混合物を室温で９０分間撹拌した。次に、揮発性物質を真空で除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離：Ｈｅｘ→ＥｔＯＡｃ）による精製に直接的に供し、３－（（１－（３，４－ジフルオロフェニル）－２，２－ジフルオロエチル）アミノ）プロパン－１－オールを無色の油として得た（９１％収率）。
ステップ５：マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、前のステップからの３－（（１－（３，４－ジフルオロフェニル）－２，２－ジフルオロエチル）アミノ）プロパン－１－オール（１当量）および水（２当量）をＭｅＣＮ（０．２５Ｍ）中に溶解した。次に、反応混合物に０℃で、過ヨウ素酸（４．５当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）および酸化クロム（ＩＩＩ）（０．０５当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）の新しく調製した（Ｚｈａｏ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９８，ｐ．５３２３－５３２６を参照されたい）湿式ＭｅＣＮ溶液（０．４４Ｍ）を１００分間にわたって慎重に加えた。加えた後に、得られた混合物を０℃でさらに３０分間撹拌した。次に、反応物を２Ｍ水性Ｎａ２ＨＰＯ４を加えてクエンチした。水相を分離し、トルエンで逆抽出した。合わせた有機抽出物をさらに水（２回）、飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２回）、およびブラインでさらに洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮して、表題化合物を無色のシロップとして得た（４９％収率）。
中間酸２３：（Ｒ）－３－（（１－（４－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）アミノ）プロパン酸の調製
Figure 2022552209000481
 ステップ１：マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、ジクロロメタン（０．３Ｍ）中で（Ｒ）－２－アミノ－１－（４－フルオロフェニル）エタン－１－オール（１当量、ＡｓｔａＴｅｃｈ）、ＤＭＡＰ（０．２当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、およびｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（２当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を合わせた。次に、反応混合物にトリエチルアミン（３当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。次に、反応物に水を加えてクエンチし、ＤＣＭで希釈した。有機層を分離し、水およびブラインでさらに洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、定組成溶離：１：１（ｖ／ｖ）ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（４－フルオロフェニル）エタン－１－アミンを黄色の油として得た（７６％収率）。
ステップ２：マグネチックスターラーおよびテフロンスクリューキャップを備えた密閉可能な反応容器中で、ｔｅｒｔ－ブタノール（０．０８５Ｍ）中で前のステップからの（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（４－フルオロフェニル）エタン－１－アミン（１当量）、ｔｅｒｔ－ブチルアクリレート（６当量、ＴＣＩ）、および炭酸セシウム（２当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を懸濁した。次に、容器をしっかりと密閉し、１２０℃で３日間加熱した。次に、揮発性物質を真空で除去し、得られた残留物を水とｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルとの間で分配した。水層を分離し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（３回）で逆抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインでさらに洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、定組成溶離：１：５（ｖ／ｖ）ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル）アミノ）プロパノエートを無色の油として得た（３９％収率）。
ステップ３：マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、前のステップからのｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル）アミノ）プロパノエート（１当量）をジクロロメタン（０．０７Ｍ）中に溶解した。次に、この溶液にＴＦＡ（５０当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。次に、揮発性物質を真空で除去し、得られた残留物をトルエン（３回）でさらに共沸した。このようにして得られた表題化合物を、さらに精製することなく次のステップで使用した（＞９９％収率）。
以下の酸は、中間酸２３と同様の方法で調製したが、ステップ１での（Ｒ）－２－アミノ－１－（４－フルオロフェニル）エタン－１－オールを（Ｓ）－２－アミノ－１－（４－フルオロフェニル）エタン－１－オール（Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）に置き換えた：
Figure 2022552209000482
中間酸２５：ラセミ２－（（１－フェニルエチル）チオ）酢酸の調製
Figure 2022552209000483
 ステップ１：マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、ＤＭＳＯ（０．３８Ｍ）中で（１－ブロモエチル）ベンゼン（１当量、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）およびエチル２－メルカプトアセテート（１．２当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を合わせた。次に、反応混合物に炭酸カリウム（１．２当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を５分間にわたって少しずつ加え、得られた懸濁液を室温で４８時間撹拌した。次に、反応物に水を加えてクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、水（２回）およびブラインでさらに洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離：Ｈｅｘ→１：１（ｖ／ｖ）ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、エチル２－（（１－フェニルエチル）チオ）アセテートを無色の油として得た（８５％収率）。
ステップ２：マグネチックスターラーを備えた丸底フラスコ中で、前のステップからのエチル２－（（１－フェニルエチル）チオ）アセテート（１当量）をＴＨＦおよびメタノール（０．２Ｍ）の１：１（ｖ／ｖ）溶液中に溶解した。次に、この溶液に水酸化ナトリウム（３当量、水中の１Ｍ溶液、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を加え、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。次に、反応混合物のｐＨを１Ｍ水性ＨＣｌで約３に調整し、揮発性物質を真空で除去した。次に、得られた残留物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を分離し、水およびブラインでさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。このようにして得られた濾液を真空で濃縮して、表題化合物を無色のシロップとして得た（８９％収率）。
以下の酸は、中間酸２５と同様の方法で調製したが、ステップ１での（１－ブロモエチル）ベンゼンを必要なベンジルハライドに置き換えた。中間体酸２７、中間体酸２８、および中間体酸２９の合成では、ステップ１でのエチル２－メルカプトアセテートをさらにメチル３－メルカプトプロパノエート（ＴＣＩ）に置き換えた。中間体酸３０の合成では、ステップ１でのエチル２－メルカプトアセテートをさらにエチルアゼチジン－３－カルボキシレート（Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）に置き換えた：
Figure 2022552209000484
中間酸３１：３－ヒドロキシ－３－（キノリン－５－イル）シクロブタン－１－カルボン酸の調製
Figure 2022552209000485
 ステップ１：マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、５－ヨードキノリン（１当量、Ｅｎａｍｉｎｅ）をＴＨＦ（０．３９Ｍ）中に溶解した。次に、得られた溶液を－４０℃まで冷却した後、内部反応温度を－１５℃を下回るように維持しながら、Ｔｕｒｂｏ Ｇｒｉｇｎａｒｄ（１．１当量、ＴＨＦ中の１．３Ｍ溶液、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を１５分間にわたって滴下して加えた。－３０℃で６０分間撹拌した後、からしのような黄色の懸濁液をさらに－７８℃まで冷却し、次に、メチル３－オキソシクロブタン－１－カルボキシレート（１．１当量、ＴＨＦ中の０．７Ｍ溶液、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃ Ｉｎｃ．）を１０分間にわたって滴下して加えた。次に、冷却浴から出し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。最後に、反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌを加えてクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインでさらに洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離：Ｈｅｘ→ＥｔＯＡｃ）によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、メチル３－ヒドロキシ－３－（キノリン－５－イル）シクロブタン－１－カルボキシレートをシスおよびトランス異性体の分離不可能な混合物として得た（２１％収率）。
ステップ２：マグネチックスターラーを備えた丸底フラスコ中で、前のステップからのメチル３－ヒドロキシ－３－（キノリン－５－イル）シクロブタン－１－カルボキシレート（１当量）をＴＨＦおよびメタノール（０．１３Ｍ）の１：１（ｖ／ｖ）溶液中に溶解した。次に、この溶液に水酸化ナトリウム（３当量、水中の１Ｍ溶液、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を加え、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。次に、反応混合物のｐＨを１Ｍ水性ＨＣｌで約３に調整し、揮発性物質を真空で除去した。次に、得られた残留物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を分離し、水およびブラインでさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。このようにして得られた濾液を真空で濃縮して、表題化合物をシスおよびトランス異性体の分離できない混合物として得た（９１％収率）。
以下の酸は、中間酸３１と同様の方法で調製したが、ステップ１での５－ヨードキノリンを５－ヨードイソキノリン（ＡｓｔａＴｅｃｈ）に置き換えた：
Figure 2022552209000486
実施例１：６－（３－（３－（（１－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）プロパノイル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）ニコチノニトリルの調製
Figure 2022552209000487
 ステップ１：マグネチックスターラーおよびテフロンスクリューキャップを備えた密閉可能な反応容器中で、ｔｅｒｔ－ブタノール（０．１５Ｍ）中で１－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピルアミンヒドロクロリド（１当量、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）、ｔｅｒｔ－ブチルアクリレート（６当量、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）、および炭酸セシウム（２当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を懸濁した。次に、容器をしっかりと密閉し、１２０℃で３日間加熱した。次に、揮発性物質を真空で除去し、得られた残留物を水とｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルとの間で分配した。水層を分離し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（３回）で逆抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインでさらに洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離：Ｈｅｘ→ＥｔＯＡｃ）によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（１－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）プロパノエートを無色の油として得た（３９％収率）。
ステップ２：マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、前のステップからのｔｅｒｔ－ブチル３－（（１－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）プロパノエート（１当量）をジクロロメタン（０．０７Ｍ）中に溶解した。次に、この溶液にＴＦＡ（３０当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。次に、揮発性物質を真空で除去し、得られた残留物をトルエン（３回）でさらに共沸した。このようにして得られた３－（（１－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）プロパン酸を、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ３：マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、ＤＭＦ（０．３９Ｍ）中で前のステップからの３－（（１－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）プロパン酸（１当量）、中間アミン３３（１．１当量）、およびＨＡＴＵ（１．２当量、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）を合わせた。次に、反応混合物にＤＩＥＡ（３当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、得られた溶液を室温で２０分間撹拌した。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、さらに水（３回）で洗浄した。次に、有機層を真空で濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離：Ｈｅｘ→ＥｔＯＡｃ→１０：１（ｖ／ｖ）ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）による精製に直接的に供し、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（８３％収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．５１～８．５０（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７５～２．７３（ｍ，１Ｈ），２．６４～２．６１（ｍ，１Ｈ），２．３２～２．２９（ｍ，１Ｈ），１．９１～１．８６（ｍ，３Ｈ），１．８０～１．７６（ｍ，１Ｈ），１．６２～１．５９（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｂｒ ｓ，４Ｈ）．
以下の実施例は、実施例１と同様の方法で調製したが、ステップ１での１－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピルアミンヒドロクロリドを必要なアミンに置き換えた：
Figure 2022552209000488
Figure 2022552209000489
Figure 2022552209000490
Figure 2022552209000491
Figure 2022552209000492
Figure 2022552209000493
Figure 2022552209000494
以下の実施例は、実施例１と同様の方法で調製したが、ステップ３での中間アミン３３を必要なアミンに置き換えた：
Figure 2022552209000495
Figure 2022552209000496
実施例４８：ラセミ６－（３－（３－（（１－（キノリン－５－イル）エチル）アミノ）プロパノイル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）ニコチノニトリルの調製
Figure 2022552209000497
 マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、メタノール（０．１２Ｍ）中で中間ケトン１（１．２当量）および中間アミド５（１当量）を合わせた。次に、反応混合物にチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（３当量、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）を加え、得られた溶液を室温で２４時間撹拌した。最後に、水素化ホウ素ナトリウム（３当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を１回に急速で部分的に加え、得られた混合物を室温で１．５時間撹拌した。次に、反応混合物を水でクエンチし、揮発性物質を真空で除去した。得られた残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、勾配溶離：３：２（ｖ／ｖ）Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３→２：３（ｖ／ｖ）Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）による精製に直接的に供し、表題化合物を白色の固体として得た（１７％収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ＝８．９１～８．７８（ｍ，２Ｈ），８．４３（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９～７．９０（ｍ，１Ｈ），７．８７～７．７０（ｍ．３Ｈ），７．６５～７．５０（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７３～３．６０（ｍ，１Ｈ），３．３１～３．２２（ｍ，１Ｈ），２．９７～２．４１（ｍ，５Ｈ），２．０１（ｓ，２Ｈ），１．８７～１．６６（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
以下の実施例は、実施例４８と同様の方法で調製したが、中間ケトン１を必要なケトンに置き換えた：
Figure 2022552209000498
実施例５４：ラセミ６－（３－（（１－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）エチル）グリシル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）ニコチノニトリルの調整
Figure 2022552209000499
 マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、メタノール（０．０７Ｍ）中で中間ケトン８（１当量）および中間アミド６（１当量）を合わせた。次に、反応混合物にチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（３当量、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）を加え、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。最後に、水素化ホウ素ナトリウム（３当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を０℃で少しずつ加え、得られた混合物を０℃で３．５時間撹拌した。次に、反応混合物を水でクエンチし、揮発性物質を真空で除去した。得られた残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、勾配溶離：３：１（ｖ／ｖ）Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ＋０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３→１：１（ｖ／ｖ）Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）による精製に直接的に供し、表題化合物を白色の固体として得た（３７％収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４１７．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ＝８．４６～８．３８（ｍ，２Ｈ），７．７８～７．６８（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｑ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７２～４．５９（ｍ，３Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６１～３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３８～３．２２（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，５．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９９（ｓ，２Ｈ），１．８２～１．６７（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．８Ｈｚ，３Ｈ）．
以下の実施例は、実施例５４と同様の方法で調製したが、中間ケトン８を必要なケトンに置き換えた。実施例５５および実施例５６の合成では、チタン（ＩＶ）イソプロポキシドをさらに酢酸（１０当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）に置き換え、水素化ホウ素ナトリウムをさらにシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．５当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）に置き換えた：
Figure 2022552209000500
実施例５９：６－（３－（（１－（２，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）グリシル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）ニコチノニトリルの調製
Figure 2022552209000501
 ステップ１：マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、１－（２，４－ジフルオロフェニル）シクロプロパン－１－アミン（１当量、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）および炭酸カリウム（２．５当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）をＭｅＣＮおよび水（０．１４Ｍ）の６：１（ｖ／ｖ）溶液に溶解した。次に、この溶液にエチルブロモアセテート（１当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を５分間にわたって慎重に滴下して加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインでさらに洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離：Ｈｅｘ→ＥｔＯＡｃ）によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、エチル（１－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）グリシネートを無色の油として得た（６６％収率）。
ステップ２：マグネチックスターラーを備えた丸底フラスコ中で、前のステップからのエチル（１－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）グリシネート（１当量）をＴＨＦおよびメタノール（０．１１Ｍ）の１：１（ｖ／ｖ）溶液中に溶解した。次に、この溶液に水酸化ナトリウム（３当量、水中の１Ｍ溶液、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を加え、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。次に、反応混合物のｐＨを１Ｍ水性ＨＣｌで約３に調整し、揮発性物質を真空で除去した。次に、得られた残留物を水と２－メチルテトラヒドロフランとの間で分配した。有機層を分離し、さらにブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。このようにして得られた濾液を真空で濃縮して、（１－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）グリシンを白色の固体として得た（９９％収率）。
ステップ３：マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、ＤＭＦ（０．２１Ｍ）中で前のステップからの（１－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）グリシン（１当量）、中間アミン３３（１．１当量）、およびＨＡＴＵ（１．２当量、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）を合わせた。次に、反応混合物にＤＩＥＡ（５当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、得られた溶液を室温で３時間撹拌した。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、さらに水（３回）で洗浄した。次に、有機層を真空で濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離：Ｈｅｘ→ＥｔＯＡｃ→１０：１（ｖ／ｖ）ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）による精製に直接的に供し、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（４７％収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．４９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３～７．３８（ｍ，１Ｈ），７．１５～７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９７～６．９３（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４２～３．３８（ｍ，１Ｈ），３．１４～３．０９（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９０～１．８５（ｍ，３Ｈ），１．７５～１．７２（ｍ，１Ｈ），１．４８～１．４５（ｍ，１Ｈ），０．９２～０．９０（ｍ，２Ｈ），０．７７～０．７５（ｍ，２Ｈ）．
以下の実施例は、実施例５９と同様の方法で調製したが、ステップ１での１－（２，４－ジフルオロフェニル）シクロプロパン－１－アミンを必要なアミンに置き換えた：
Figure 2022552209000502
Figure 2022552209000503
Figure 2022552209000504
以下の実施例は、実施例５９と同様の方法で調製したが、ステップ３での中間アミン３３を必要なアミンに置き換えた：
Figure 2022552209000505
Figure 2022552209000506
実施例８７：６－（３－（（（Ｓ）－１－（２，４－ジフルオロフェニル）エチル）グリシル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）ニコチノニトリルの調製
Figure 2022552209000507
 マグネチックスターラーを備えた丸底フラスコ中で、新しく遊離塩基化した（Ｓ）－１－（２，４－ジフルオロフェニル）エタン－１－アミンヒドロクロリド（１当量、ＡｓｔａＴｅｃｈ）をＴＨＦ（０．３６Ｍ）中に溶解した。次に、これにＴｕｒｂｏ Ｇｒｉｇｎａｒｄ（１．３当量、ＴＨＦ中の１．３Ｍ溶液、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を１５分間にわたって滴下して加え、得られた混合物を室温でさらに３時間撹拌した。最後に、中間アミド１を１回に急速で部分的に加え（１当量）、反応溶液を８０℃で１６時間加熱した。室温まで冷却した後、反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌを加えてクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインでさらに洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離：Ｈｅｘ→ＥｔＯＡｃ→１０：１（ｖ／ｖ）ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（１１％収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．４９（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｔ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４～７．４８（ｍ，１Ｈ），７．１６～７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０８～７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．１１～４．０６（ｍ，１Ｈ），４．１０～３．９４（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３６～３．３１（ｍ，１Ｈ），３．１６～３．１１（ｍ，１Ｈ），３．０９～３．０３（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９４～１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７７～１．６９（ｍ，１Ｈ），１．６４～１．５５（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄｄ，Ｊ＝６．５，２．５Ｈｚ，３Ｈ）．
以下の実施例は、実施例８７と同様の方法で調製したが、（Ｓ）－１－（２，４－ジフルオロフェニル）エタン－１－アミンヒドロクロリドを必要なアミンに置き換えた：
Figure 2022552209000508
Figure 2022552209000509
Figure 2022552209000510
Figure 2022552209000511
Figure 2022552209000512
Figure 2022552209000513
実施例１２２：６－（３－（４，４－ジフルオロ－４－（キノリン－４－イル）ブタノイル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）ニコチノニトリルの調製
Figure 2022552209000514
 マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、ＤＭＦ（０．０８Ｍ）中で中間酸１（１当量）、中間アミン３３（１．１当量）、およびＨＡＴＵ（１．２当量、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）を合わせた。次に、反応混合物にＤＩＥＡ（５当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、得られた黄色の溶液を室温で１６時間撹拌した。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、１Ｍ水性ＮａＯＨ、水、およびブラインで連続して洗浄した。次に、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離：Ｈｅｘ→ＥｔＯＡｃ→１０：１（ｖ／ｖ）ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）によってさらに精製して、表題化合物を白色の固体として得た（９０％収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．９８（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１７～８．１５（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８３～７．８１（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７５～２．６６（ｍ，４Ｈ），２．５０～２．４４（ｍ，１Ｈ），１．９２～１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８３～１．７９（ｍ，１Ｈ），１．５９～１．５６（ｍ，１Ｈ）．
以下の実施例は、実施例１２２と同様の方法で調製したが、中間酸１を必要な酸に置き換えた：
Figure 2022552209000515
Figure 2022552209000516
Figure 2022552209000517
実施例１３８：６－（３－（４，４－ジフルオロ－４－（２－メトキシピリジン－４－イル）ブタノイル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）ニコチノニトリルの調製
Figure 2022552209000518
 マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、ジクロロメタン（０．２８Ｍ）中で中間酸１２（１当量）、中間アミン３３（１．２当量）、およびＤＩＥＡ（５当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を合わせた。次に、反応混合物にプロピルホスホン酸無水物（１．４当量、ＥｔＯＡｃ中の５０重量％溶液、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、得られた黄色の溶液を室温で１．５時間撹拌した。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ水性ＮａＯＨ、水、およびブラインで連続して洗浄した。次に、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離：Ｈｅｘ→ＥｔＯＡｃ→１０：１（ｖ／ｖ）ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）によってさらに精製して、表題化合物を白色の固体として得た（８２％収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．５０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６１～２．５１（ｍ，１Ｈ），２．４９～２．３７（ｍ，２Ｈ），２．３６～２．２８（ｍ，１Ｈ），１．９４～１．８３（ｍ，２Ｈ），１．８１～１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６１～１．５３（ｍ，１Ｈ）．
以下の実施例は、実施例１３８と同様の方法で調製したが、中間酸１２を必要な酸に置き換えた：
Figure 2022552209000519
Figure 2022552209000520
Figure 2022552209000521
以下の実施例は、実施例１３８と同様の方法で調製したが、中間アミン３３を必要なアミンに置き換えた：
Figure 2022552209000522
実施例１５８：６－（３－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）－４，４－ジフルオロブタノイル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）ニコチノニトリルの調整
Figure 2022552209000523
 マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、ＥｔＯＡｃおよびメタノール（０．１Ｍ）の２０：１（ｖ／ｖ）溶液中で実施例１４６（１当量）およびパラジウムブラック（０．１当量、活性炭上１０％（ｗ／ｗ）、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を合わせた。得られた懸濁液を排気し、水素ガス（３回）で充填した。ガス交換プロセスが完了したと見なしたら、反応懸濁液を静的水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。次に、反応懸濁液を濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離：ＥｔＯＡｃ→１０：１（ｖ／ｖ）ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）によってこのようにして得られた粗生成物をさらに精製して、表題化合物を白色の固体として得た（２７％収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６）：δ＝９．１０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．５０～４．００（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９５～２．７６（ｍ，２Ｈ），２．７５～２．６７（ｍ，１Ｈ），２．６２～２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３８～２．３０（ｍ，１Ｈ），１．９２～１．８３（ｍ，２Ｈ），１．８１～１．７４（ｍ，１Ｈ），１．６１～１．５４（ｍ，１Ｈ）．
以下の実施例は、実施例１５８と同様の方法で調製したが、実施例１４６を必要なアルケンに置き換えた：
Figure 2022552209000524
Figure 2022552209000525
実施例１６６：６－（３－（２－（ジフルオロ（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル）シクロプロパン－１－カルボニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）ニコチノニトリルの調製
Figure 2022552209000526
 マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、トリメチルスルホニウムヨージド（１．５当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）をＤＭＳＯ（０．１Ｍ）に溶解した。次に、これにカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．５当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を１回に急速で部分的に加え、得られた黄金色の溶液を室温で３０分間撹拌した。最後に、実施例１３９（１当量）を加え、褐色の溶液を室温で６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水、１Ｍ水性ＮａＯＨおよびブラインでさらに洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離：ＥｔＯＡｃ→１０：１（ｖ／ｖ）ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）によってこのようにして得られた粗生成物をさらに精製して、表題化合物をシスおよびトランス異性体の１．２：１混合物として得た（７１％収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．５２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，異性体ＡおよびＢ），８．３４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，０．５５Ｈ，異性体Ａ），８．３０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，０．４５Ｈ，異性体Ｂ），７．９０～７．８８（ｍ，１Ｈ，異性体ＡおよびＢ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝５．０，２．０Ｈｚ，０．５５Ｈ，異性体Ａ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝５．０，２．０Ｈｚ，０．４５Ｈ，異性体Ｂ），７．０５（ｓ，０．５５Ｈ，異性体Ａ），７．９６（ｓ，０．４５Ｈ，異性体Ｂ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，０．５５Ｈ，異性体Ａ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，０．４５Ｈ，異性体Ｂ），４．７４～４．６６（ｍ，２Ｈ，異性体ＡおよびＢ），４．１４～４．０２（ｍ，２Ｈ，異性体ＡおよびＢ），３．９０（ｓ，１．６４Ｈ，異性体Ａ），３．８８（ｓ，１．３６Ｈ，異性体Ｂ），３．３２～３．２３（ｍ，１Ｈ，異性体ＡおよびＢ），２．８１～２．７６（ｍ，１Ｈ，異性体ＡおよびＢ），２．３８～２．３３（ｍ，１Ｈ，異性体ＡおよびＢ），２．１０～２．０７（ｍ，１Ｈ，異性体ＡおよびＢ），１．９５～１．７８（ｍ，２Ｈ，異性体ＡおよびＢ），１．６２～１．４９（ｍ，１Ｈ，異性体ＡおよびＢ），１．３５～１．１０（ｍ，３Ｈ）．
実施例１６７：ラセミ６－（３－（２－（（１－（４－フルオロフェニル）エチル）スルフィニル）アセチル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）ニコチノニトリルの調製
Figure 2022552209000527
 マグネチックスターラーを備えた丸底フラスコ中で、実施例１３３（１当量）をメタノール（０．０７Ｍ）中に溶解した。次に、これに０℃でオキソン（登録商標）（１当量、水中の０．１Ｍ溶液、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を５分間にわたって滴下して加えた。次に、冷却浴から出し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。次に、反応懸濁液をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、水およびブラインでさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離：ＥｔＯＡｃ→１０：１（ｖ／ｖ）ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、表題化合物を異性体の４：１混合物として得た（４３％収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．５２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，０．８Ｈ，異性体Ａ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，０．２Ｈ，異性体Ｂ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，０．８Ｈ，異性体Ａ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，０．２Ｈ，異性体Ｂ），７．４３～７．３６（ｍ，１．６Ｈ，異性体Ａ），７．３６～７．２９（ｍ，０．４Ｈ，異性体Ｂ），６．９４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，０．８Ｈ，異性体Ａ），６．９１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，０．２Ｈ，異性体Ｂ），４．７２（ｂｒ ｓ，１．６Ｈ，異性体Ａ），４．６５（ｂｒ ｓ，０．４Ｈ，異性体Ｂ），４．２８～４．０５（ｍ，２Ｈ，異性体ＡおよびＢ），３．９１～３．４６（ｍ，３Ｈ，異性体ＡおよびＢ），３．２９～３．０６（ｍ，２Ｈ，異性体ＡおよびＢ），２．８１～２．７７（ｍ，１Ｈ，異性体ＡおよびＢ），１．９７～１．８９（ｍ，３Ｈ，異性体ＡおよびＢ），１．６０～１．５４（ｍ，４Ｈ，異性体ＡおよびＢ）．
以下の実施例は、実施例１６７と同様の方法で調製したが、実施例１３３を必要なスルフィドに置き換えた。実施例１７２、実施例１７３、実施例１７４、実施例１７５、および実施例１７６の合成では、酸化に使用されるオキソン（登録商標）の量を１当量から３当量に増加させた。
Figure 2022552209000528
Figure 2022552209000529
実施例１７７：６－（３－（２－（１－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロポキシ）アセチル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）ニコチノニトリルの調製
Figure 2022552209000530
 マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、ＴＨＦ（０．１７Ｍ）中で中間アルコール１５（１当量）および中間アミド１（１当量）を合わせた。次に、これに水素化ナトリウム（１．５当量、パラフィン油中の６０％（ｗ／ｗ）分散液、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を１回に急速で部分的に加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を水で慎重にクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水（２回）およびブラインでさらに洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離：Ｈｅｘ→ＥｔＯＡｃ→１０：１（ｖ／ｖ）ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、表題化合物を白色の固体として得た（６４％収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．５０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１～７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３５～７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１３～７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．１７～３．９９（ｍ，３Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９０～１．８０（ｍ，３Ｈ），１．６２～１．５８（ｍ，１Ｈ），１．２７～１．２５（ｍ，２Ｈ），１．０２～１．００（ｍ，２Ｈ）．
以下の実施例は、実施例１７７と同様の方法で調製したが、中間アルコール１５を必要なアルコールに置き換えた：
Figure 2022552209000531
Figure 2022552209000532
Figure 2022552209000533
Figure 2022552209000534
Figure 2022552209000535
Figure 2022552209000536
Figure 2022552209000537
Figure 2022552209000538
Figure 2022552209000539
Figure 2022552209000540
Figure 2022552209000541
Figure 2022552209000542
Figure 2022552209000543
Figure 2022552209000544
Figure 2022552209000545
Figure 2022552209000546
Figure 2022552209000547
以下の実施例は、実施例１７７と同様の方法で調製したが、中間アミド１を必要なアミドに置き換えた：実施例２８１および実施例２８２の合成では、中間アルコール１５をさらに、それぞれ、中間アルコール４４および中間アルコール５８に置き換えた：
Figure 2022552209000548
実施例２８３：６－（（１Ｓ，４Ｓ）－５－（２－（１－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロポキシ）アセチル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イル）ニコチノニトリルの調整
Figure 2022552209000549
 ステップ１：マグネチックスターラーを備えた丸底フラスコ中で、ＴＨＦ（０．５９Ｍ）中で中間アルコール１５（１当量）およびエチルブロモアセテート（１．３当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を合わせた。次に、これに水素化ナトリウム（１．５当量、パラフィン油中の６０％（ｗ／ｗ）分散液、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を１回に急速で部分的に加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を水で慎重にクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水（２回）およびブラインでさらに洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離：Ｈｅｘ→ＥｔＯＡｃ）によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、エチル２－（１－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロポキシ）アセテートを無色の油として得た（２７％収率）。
ステップ２：マグネチックスターラーを備えた丸底フラスコ中で、前のステップからのエチル２－（１－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロポキシ）アセテートをＴＨＦおよびメタノール（０．２３Ｍ）の２：１（ｖ／ｖ）溶液中に溶解した。次に、この溶液に水酸化リチウム（２当量、水中の１Ｍ溶液）を加え、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。次に、反応混合物のｐＨを１Ｍ水性ＨＣｌで約３に調整し、揮発性物質を真空で除去した。次に、得られた残留物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を分離し、さらにブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。このようにして得られた濾液を真空で濃縮して、２－（１－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロポキシ）酢酸を濃厚なシロップとして得た（４７％収率）。
ステップ３：マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、ジクロロメタン（０．２５Ｍ）中で前のステップからの２－（１－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロポキシ）酢酸（１当量）、中間アミン３９（１当量）、およびＤＩＥＡ（５当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を合わせた。次に、反応混合物にプロピルホスホン酸無水物（１．４当量、ＥｔＯＡｃ中の５０重量％溶液、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、得られた黄色の溶液を室温で３時間撹拌した。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ水性ＮａＯＨ、水、およびブラインで連続して洗浄した。次に、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離：Ｈｅｘ→ＥｔＯＡｃ）によってさらに精製して、表題化合物を白色の固体として得た（４９％収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．４７（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４～７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１７～７．１１（ｍ，１Ｈ），６．６０～４．０（ｍ，５Ｈ），３．６５～３．５６（ｍ，２Ｈ），３．５５～３．４０（ｍ，２Ｈ），１．９０～１．７５（ｍ，４Ｈ），１．３０～１．２４（ｍ，２Ｈ），１．０５～０．９９（ｍ，２Ｈ）．
以下の実施例は、実施例２８３と同様の方法で調製したが、ステップ３での中間アミン３９を必要なアミンに置き換えた：
Figure 2022552209000550
実施例２８８：６－（３－（３－（（１－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）プロパノイル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）ニコチノニトリルギ酸塩の調整
Figure 2022552209000551
 マグネチックスターラーおよびテフロンスクリューキャップを備えた密閉可能な反応容器中で、水およびＴＨＦ（０．０４Ｍ）の５：１（ｖ／ｖ）溶液中で実施例１１（１当量）およびシアン化亜鉛（０．６６当量、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ）を合わせた。次に、反応混合物を、Ｎ２で１０分間表面下パージすることにより脱酸素化した。最後に、ｔＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（０．０５当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を１回の迅速な方法で加え、反応容器をしっかりと密閉し、４０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水（２回）およびブラインでさらに洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離：Ｈｅｘ→ＥｔＯＡｃ→１０：１（ｖ／ｖ）ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）と、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、勾配溶離：９：１（ｖ／ｖ）Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸→ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸）によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、表題化合物を白色の固体として得た（１０％収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．５０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，ギ酸），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝６．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２～７．６８（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６０～２．５７（ｍ，２Ｈ），２．３３～２．２７（ｍ，１Ｈ），１．９１～１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８０～１．７６（ｍ，１Ｈ），１．６２～１．５９（ｍ，１Ｈ），０．９５～０．９４（ｍ，４Ｈ）．
以下の実施例は、実施例２８８と同様の方法で調製したが、実施例１１を必要なハライドに置き換えた：
Figure 2022552209000552
実施例２９３：６－（３－（２－（１－（２－シアノ－５－メトキシフェニル）シクロプロポキシ）アセチル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）ニコチノニトリルの調製
Figure 2022552209000553
 マグネチックスターラーおよびテフロンスクリューキャップを備えた密閉可能な反応容器中で、ＮＭＰ（０．１４Ｍ）中で実施例２２４（１当量）およびシアン化銅（Ｉ）（２当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を合わせた。反応容器をしっかりと密閉し、１７０℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水（２回）およびブラインでさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー （ＳｉＯ２、勾配溶離：Ｈｅｘ→ＥｔＯＡｃ→１０：１（ｖ／ｖ）ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）と、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、勾配溶離：９：１（ｖ／ｖ）Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸→ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸）によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、表題化合物を白色の固体として得た（２２％収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（ｄＭＳＯ）：δ＝８．５０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８，（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）．３．９９（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９１～１．８４（ｍ，３Ｈ），１．５７～１．５０（ｍ，１Ｈ），１．２９～１．２０（ｍ，２Ｈ），１．０８～１．０２（ｍ，１Ｈ），１．０２～０．９６（ｍ，１Ｈ）．
以下の実施例は、実施例２９３と同様の方法で調製したが、実施例２２６を必要なハライドに置き換えた：
Figure 2022552209000554
実施例２９９：６－（３－（２－（１－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－イル）シクロブトキシ）アセチル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）ニコチノニトリルの調整
Figure 2022552209000555
 マグネチックスターラーおよびテフロンスクリューキャップを備えた密閉可能な反応容器中で、ＭｅＣＮ（０．１１Ｍ）中で実施例２５３（１当量）、ヨードメタン（５５当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、およびヨウ化ナトリウム（３当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を合わせた。反応容器をしっかりと密閉し、８０℃で３日間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水（２回）およびブラインでさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離：Ｈｅｘ→ＥｔＯＡｃ→１０：１（ｖ／ｖ）ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、表題化合物を白色の固体として得た（５８％収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（ｄＭＳＯ）：δ＝８．５０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８，（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６，（ｄｄ，Ｊ＝９．０，７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．００～３．９５（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７２，（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５７～２．５０（ｍ，２Ｈ），２．４２～２．３５（ｍ，２Ｈ），１．９５～１．８０（ｍ，４Ｈ），１．７０～１．６１（ｍ，１Ｈ），１．５７～１．５０（ｍ，１Ｈ）．
以下の実施例は、実施例２９９と同様の方法で調製したが、実施例２５３を必要なメトキシピリジンに置き換えた：
Figure 2022552209000556
実施例３０３：６－（３－（３－（１－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロブトキシ）プロパノイル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）ニコチノニトリルの調製
Figure 2022552209000557
 マグネチックスターラーおよびテフロンスクリューキャップを備えた密閉可能な反応容器中で、ｔｅｒｔ－ブタノール（０．１９Ｍ）中で中間アルコール５０（１当量）、中間アミド７（１当量）、および炭酸セシウム（１．５当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を合わせた。反応容器をしっかりと密閉し、６０℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水（２回）およびブラインでさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離：Ｈｅｘ→ＥｔＯＡｃ）によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、表題化合物を白色の固体として得た（１６％収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４５３．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（ｄＭＳＯ）：δ＝８．５０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４～７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２７～７．２５（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２２～３．１７（ｍ，３Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６５～２．５９（ｍ，１Ｈ），２．４１～２．３６（ｍ，１Ｈ），２．３１～２．２８（ｍ，４Ｈ），１．９１～１．８１（ｍ，４Ｈ），１．６１～１．５６（ｍ，２Ｈ）．
以下の実施例は、実施例３０３と同様の方法で調製したが、中間アルコール５０を必要なアルコールに置き換えた：
Figure 2022552209000558
Figure 2022552209000559
実施例３１１：６－（３－（３－（１－（キノリン－５－イル）エトキシ）プロパノイル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）ニコチノニトリルの調製
Figure 2022552209000560
 ステップ１：マグネチックスターラーおよびテフロンスクリューキャップを備えた密閉可能な反応容器中で、ｔｅｒｔ－ブタノール（０．１２Ｍ）中で中間アルコール２（１当量）、ｔｅｒｔ－ブチルアクリレート（５当量、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）、および炭酸セシウム（１．２当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を合わせた。次に、容器をしっかりと密閉し、６０℃で１６時間加熱した。次に、揮発性物質を真空で除去し、得られた残留物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（３回）で逆抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインでさらに洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離：Ｈｅｘ→ＥｔＯＡｃ）によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（１－（キノリン－５－イル）エトキシ）プロパノエートを無色の油として得た（３４％収率）。
ステップ２：マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、前のステップからのｔｅｒｔ－ブチル３－（１－（キノリン－５－イル）エトキシ）プロパノエート（１当量）をジクロロメタン（０．０８Ｍ）中に溶解した。次に、この溶液にＴＦＡ（２３０当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次に、揮発性物質を真空で除去し、得られた残留物をトルエン（３回）でさらに共沸した。このようにして得られた３－（１－（キノリン－５－イル）エトキシ）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩を、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ３：マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、ＤＭＦ（０．０７Ｍ）中で前のステップからの３－（１－（キノリン－５－イル）エトキシ）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩（１当量）、中間アミン３３（１．１当量）、およびＨＡＴＵ（１．１当量、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）を合わせた。次に、反応混合物にＤＩＥＡ（４当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、得られた溶液を室温で５分間撹拌した。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、さらに水（３回）で洗浄した。次に、有機層を真空で濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離：Ｈｅｘ→ＥｔＯＡｃ→１０：１（ｖ／ｖ）ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）による精製に直接的に供し、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（２ステップにわたって９３％収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．９０～８．８８（ｍ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９４～７．９１（ｍ，１Ｈ），７．８９～７．８７（ｍ，１Ｈ），７．７４～７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２３～５．１９（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７１～３．５７（ｍ，２Ｈ），３．５４～３．５１（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝２５．５，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７４～２．６７（ｍ，２Ｈ），２．５５～２．４５（ｍ，１Ｈ），１．９１～１．７８（ｍ，３Ｈ），１．６０～１．５４（ｍ，１Ｈ），１．４８～１．４６（ｍ，３Ｈ）．
以下の実施例は、実施例３１１と同様の方法で調製したが、ステップ１での中間アルコール２を中間アルコール３に置き換えた：
Figure 2022552209000561
実施例３１３：６－（３－（２－（１－（５－ヒドロキシピリジン－３－イル）シクロブトキシ）アセチル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）ニコチノニトリルの調製
Figure 2022552209000562
 マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、ＴＨＦ（０．２２Ｍ）中で中間アルコール８７（１当量）および中間アミド１（１当量）を合わせた。次に、これに水素化ナトリウム（１．５当量、パラフィン油中の６０％（ｗ／ｗ）分散液、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を１回に急速で部分的に加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を水で慎重にクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水（２回）およびブラインでさらに洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。次に、得られた残留物をＴＨＦ（０．０３Ｍ）中に取り入れ、ＴＢＡＦ（３当量、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を滴下して加えた。室温で１５分間撹拌した後、反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水（２回）およびブラインでさらに洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離：Ｈｅｘ→ＥｔＯＡｃ→１０：１（ｖ／ｖ）ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、表題化合物を白色の固体として得た（８０％収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６）：δ＝９．９５（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５～７．１４（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．０４～４．０２（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３７～２．３４（ｍ，４Ｈ），１．９３～１．８２（ｍ，４Ｈ），１．６３～１．５７（ｍ，１Ｈ）．
実施例３１４：６－（３－（２－（１－（５－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）シクロブトキシ）アセチル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）ニコチノニトリルの調整
Figure 2022552209000563
 マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、ＤＭＦ（０．０６５Ｍ）中で実施例３１３（１当量）および炭酸セシウム（１．３当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を合わせた。次に、これに２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（１．２当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、得られた白色懸濁液を室温で１時間撹拌した。反応物をブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離：Ｈｅｘ→ＥｔＯＡｃ）によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、表題化合物を粘性の油として得た（８０％収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５０２．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．５０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝２．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４６～２．３６（ｍ，４Ｈ），１．９４～１．８２（ｍ，４Ｈ），１．６７～１．５５（ｍ，２Ｈ）．
実施例３１５：６－（３－（２－（１－（５－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）シクロブトキシ）アセチル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）ニコチノニトリルの調製
Figure 2022552209000564
 マグネチックスターラーおよびテフロンスクリューキャップを備えた密閉可能な反応容器中で、アセトン（０．０６７Ｍ）中で実施例３１３（１当量）、エチルブロモジフルオロアセテート（１．５当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、および炭酸カリウム（１．５当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を合わせた。次に、容器をしっかりと密閉し、８０℃で３時間加熱した。次に、揮発性物質を真空で除去し、得られた残留物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（３回）で逆抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインでさらに洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、勾配溶離：１０：１（ｖ／ｖ）Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸→ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸）によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、表題化合物を白色の固体として得た（１５％収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．５７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８～７．６６（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４４～２．３８（ｍ，４Ｈ），１．９４～１．８２（ｍ，４Ｈ），１．６７～１．５５（ｍ，２Ｈ）．
実施例３１６：６－（３－（２－（１－（３，５－ジフルオロピリジン－４－イル）シクロブトキシ）アセチル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）ニコチノニトリルの調製
Figure 2022552209000565
 マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、ＥｔＯＡｃおよびメタノール（０．１Ｍ）の１：１（ｖ／ｖ）溶液中で実施例２７０（１当量）およびパラジウムブラック（０．１当量、活性炭上１０％（ｗ／ｗ）、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を合わせた。得られた懸濁液を排気し、水素ガス（３回）で充填した。ガス交換プロセスが完了したと見なしたら、反応懸濁液を静的水素雰囲気下、室温で３日間撹拌した。次に、反応懸濁液を濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離：ＥｔＯＡｃ→１０：１（ｖ／ｖ）ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）によってこのようにして得られた粗生成物をさらに精製して、表題化合物を白色の固体として得た（２８％収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；８．５０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｓ，２Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．０１～３．９０（ｍ，３Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６２～２．５５（ｍ，２Ｈ），２．５４～２．４８（ｍ，２Ｈ），２．２２～２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９３～１．８４（ｍ，４Ｈ），１．５５～１．５０（ｍ，１Ｈ）．
実施例３１７：ラセミ６－（３－（５－ヒドロキシ－４－（３－メトキシフェニル）ペンタノイル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）ニコチノニトリルの調製
Figure 2022552209000566
 ステップ１：マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、ＴＨＦ（０．４６Ｍ）中でメチル２－（３－メトキシフェニル）アセテート（１当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）およびｔｅｒｔ－ブチルアクリレート（１．５当量、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）を合わせた。次に、この溶液に０℃でナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２．５当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を少しずつ加え、得られた混合物を５℃で４時間撹拌した。次に、揮発性物質を真空で除去し、得られた残留物を水とＤＣＭとの間で分配した。水層を分離し、ＤＣＭ（３回）で逆抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインでさらに洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離：Ｈｅｘ→ＥｔＯＡｃ）によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、５－（ｔｅｒｔ－ブチル）１－メチル２－（３－メトキシフェニル）ペンタンジオエートを黄色の油として得た（４７％収率）。
ステップ２：マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、前のステップからの５－（ｔｅｒｔ－ブチル）１－メチル２－（３－メトキシフェニル）ペンタンジオエート（１当量）をジクロロメタン（０．５２Ｍ）中に溶解した。次に、この溶液にＴＦＡ（２５当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次に、揮発性物質を真空で除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離：Ｈｅｘ→ＥｔＯＡｃ→１０：１（ｖ／ｖ）ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）による精製に直接的に供し、５－メトキシ－４－（３－メトキシフェニル）－５－オキソペンタン酸を得た（９２％収率）。
ステップ３：マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、ＤＭＦ（０．１５Ｍ）中で前のステップからの５－メトキシ－４－（３－メトキシフェニル）－５－オキソペンタン酸（１当量）、中間アミン３３（１．１当量）、およびＨＡＴＵ（１．１当量、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）を合わせた。次に、反応混合物にＤＩＥＡ（３当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、さらに水（３回）で洗浄した。次に、有機層を真空で濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離：Ｈｅｘ→ＥｔＯＡｃ→１０：１（ｖ／ｖ）ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）による精製に直接的に供し、メチル５－（８－（５－シアノピリジン－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（３－メトキシフェニル）－５－オキソペンタノエートを黄色の油として得た（６７％収率）。
ステップ４：マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、前のステップからのメチル５－（８－（５－シアノピリジン－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（３－メトキシフェニル）－５－オキソペンタノエート（１当量）をＴＨＦ（０．０４４Ｍ）中に溶解した。次に、これに水素化ホウ素ナトリウム（１０当量、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、得られた白色の懸濁液を８０℃で１６時間加熱した。室温まで冷却した後、反応物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、勾配溶離：３：２（ｖ／ｖ）Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３→２：３（ｖ／ｖ）Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）によって精製して、表題化合物を白色の固体として得た（２８％収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ＝８．４７～８．３９（ｍ，１Ｈ），７．７６～７．７１（ｍ，１Ｈ），７．２７～７．１５（ｍ．１Ｈ），６．８８～６．７６（ｍ，４Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ），３．７３～３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３１～３．１７（ｍ，１Ｈ），２．９１～２．７３（ｍ，２Ｈ），２．４０～２．２４（ｍ，３Ｈ），２．２８～２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８８～１．７４（ｍ，３Ｈ）．
以下の実施例は、対応するラセミ混合物のキラルクロマトグラフィー分離によって調製した。実施例３１８－ｅｎｔＡおよび実施例３１８－ｅｎｔＢでは、分離は、固定相としてＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ（２＊２５ｃｍ；５μｍ）、移動相としてＭｅＯＨ中の４：３：１（ｖ／ｖ／ｖ）ｉＰｒＯＨ：Ｈｅｘ：ＤＣＭ＋ＮＨ３の１０ｍＭ溶液を用いて実施した。実施例３１９－ｅｎｔＡおよび実施例３１９－ｅｎｔＢでは、分離は、固定相としてＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ－３（２＊２５ｃｍ；５μｍ）、移動相としてＭｅＯＨ中のＥｔＯＨ＋ＮＨ３の８ｍＭ溶液を用いて実施した。実施例３２０－ｅｎｔＡおよび実施例３２０－ｅｎｔＢでは、分離は、固定相としてＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２＊２５ｃｍ；５μｍ）、移動相としてＭｅＯＨ中の３：２（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ｉＰｒＯＨ＋ＮＨ３の８ｍＭ溶液を用いて実施した。実施例３２１－ｅｎｔＡおよび実施例３２１－ｅｎｔＢでは、分離は、固定相としてＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ（２＊２５ｃｍ；５μｍ）、移動相としてＭｅＯＨ中の２：１：１（ｖ／ｖ／ｖ）ＥｔＯＨ：Ｈｅｘ：ＤＣＭ＋ＮＨ３の１０ｍＭ溶液を用いて実施した。実施例３２２－ｅｎｔＡおよび実施例３２２－ｅｎｔＢでは、分離は、固定相としてＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ－３（２＊２５ｃｍ；５μｍ）、移動相としてＭｅＯＨ中の４：３：１（ｖ／ｖ）ＥｔＯＨ：Ｈｅｘ：ＤＣＭ＋ＮＨ３の１０ｍＭ溶液を用いて実施した。
Figure 2022552209000567
生物学的評価
実施例３２４：ムスカリン性アセチルコリン受容体活性のインビトロ機能アッセイ
エクオリン（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を伴ってヒトＭ１受容体を安定して発現するＣＨＯ－Ｋ１細胞を、１０％ＦＢＳ（ＡＴＣＣ）、０．４ｍｇ／ｍＬジェネティシン（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、および０．２５ｍｇ／ｍＬ Ｚｅｏｃｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含むＦ１２培地（Ｇｉｂｃｏ）で増殖させた。細胞を製造元のプロトコルに従って増殖させた。化合物試験では、細胞をコンフルエントまで増殖させ、Ａｃｃｕｔａｓｅ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）で穏やかに分離した後、１５０ｘｇで５分間遠心分離した。次に、細胞をアッセイ緩衝液（すなわち、０．１％ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を含みフェノールレッド（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含まないＤＭＥＭ／Ｆ－１２ ＨＥＰＥＳ）中に５ｘ１０６細胞／ｍｌの密度で再懸濁した。無菌条件下で、５μＭのセレンテラジン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を細胞に加え、混合し、次に、光から保護された室温で穏やかに攪拌しながら４時間インキュベートした。
一次化合物プレートを、不透明な９６ウェルプレート（ＶＷＲ）中で、１００％ＤＭＳＯ中で調製し、対数の半分の増分で段階希釈した。二次化合物プレートを、アッセイ緩衝液中で３倍濃度で調製した。化合物を、白色の透明底組織培養処理９６ウェルプレート（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に加えた。次に、セレンテラジン負荷細胞を、５ｘ１０５細胞／ウェルで加えた。
化合物および細胞を室温で３０分間暗所でインキュベートした。ＥＣ８０濃度でアセチルコリンを加え、ＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ ３（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用してカルシウム流を測定した。シグモイド用量反応曲線は、４０秒間にわたって発光を測定し、曲線の下の範囲を計算することによって生成した。用量反応曲線およびＩＣ５０値は、Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ）を使用して生成した。化合物は、０．１％ＤＭＳＯ中の１００ｐＭ～１０μＭの最終濃度範囲で試験した。結果を表１に示す。
Figure 2022552209000568
Figure 2022552209000569
Figure 2022552209000570
エクオリン（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を伴ってヒトＭ２、Ｍ３、Ｍ４受容体をそれぞれ安定して発現するＣＨＯ－Ｋ１細胞を使用して、ＥＣ８０アセチルコリン反応を用量依存的に逆転させる試験化合物の能力を評価した。化合物のＩＣ５０は、用量反応曲線から計算した。選択した化合物の結果を表２に示す。
Figure 2022552209000571

Claims (39)

  1. 化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、式（ＩＡ）または（ＩＢ）の構造を有し、
    Figure 2022552209000572
     式中、
    Ｘが、結合、－Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）－、－Ｎ（Ｒ１１）－、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）ｎ－、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１１）－、または－ＣＨ２Ｏ－であり、
    Ｙが、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－、または－ＣＨ２ＯＣＨ２－であり、
    Ｒ１が、
    Figure 2022552209000573
     であり、式中、環Ａが、５員または６員ヘテロアリール環であるか、あるいは任意に、ハロゲン、シアノ、－Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｒ１６）、もしくは－ＳＦ５で置換される５員または６員ヘテロシクロアルキル環であり、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環が、Ｏ、Ｎ、またはＳからなる群から選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含み、
    Ｒ２が、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルコキシ、Ｃ１－６アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
    Ｒ３が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルコキシ、Ｃ１－６アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいはＲ２およびＲ３が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
    Ｒ４およびＲ５が独立して、水素、重水素、ハロゲン、およびＣ１－３アルキルから選択され、あるいはＲ３およびＲ４が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはＲ４およびＲ５が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
    Ｒ６およびＲ７が独立して、水素、重水素、ハロゲン、およびＣ１－３アルキルから選択され、あるいはＲ３およびＲ７が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはＲ４およびＲ６が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはＲ５およびＲ７が連結して、結合を形成し、
    Ｒ８が、
    Figure 2022552209000574
     であり、
    Ｒ９およびＲ１０が独立して、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから選択され、あるいはＲ３およびＲ１０が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはＲ４およびＲ１０が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはＲ６およびＲ１０が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはＲ９およびＲ１０が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
    Ｒ１１が、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアリール、もしくはヘテロアリールであり、またはＲ３およびＲ１１が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、またはＲ４およびＲ１１が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、またはＲ６およびＲ１１が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
    各Ｒ１２が独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、－Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルコキシ、Ｃ１－６アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｒ１６）、もしくは－ＳＦ５から選択され、あるいはＲ３および１つのＲ１２が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはＲ１０および１つのＲ１２が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはＲ１１および１つのＲ１２が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
    Ｒ１３が、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
    Ｒ１４およびＲ１５が独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから選択され、またはＲ１４およびＲ１５が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
    Ｒ１６が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
    ｍが、０または１であり、
    ｎが、０、１、または２であり、
    ｏが、０、１、２、または３である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  2. 式（ＩＩＡ）または（ＩＩＢ）の構造を有し、
    Figure 2022552209000575
     式中、
    Ｘが、結合、－Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）－、－Ｎ（Ｒ１１）－、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）ｎ－、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１１）－、または－ＣＨ２Ｏ－であり、
    Ｙが、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－、または－ＣＨ２ＯＣＨ２－であり、
    Ｒ１が、
    Figure 2022552209000576
     であり、式中、環Ａが、５員または６員ヘテロアリール環であるか、あるいは任意に、ハロゲン、シアノ、－Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｒ１６）、もしくは－ＳＦ５で置換される５員または６員ヘテロシクロアルキル環であり、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環が、Ｏ、Ｎ、またはＳからなる群から選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含み、
    Ｒ２が、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルコキシ、Ｃ１－６アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
    Ｒ３が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルコキシ、Ｃ１－６アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいはＲ２およびＲ３が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
    Ｒ８が、
    Figure 2022552209000577
     であり、
    Ｒ９およびＲ１０が独立して、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから選択され、あるいはＲ３およびＲ１０が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはＲ９およびＲ１０が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
    Ｒ１１が、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアリール、もしくはヘテロアリールであり、またはＲ３およびＲ１１が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
    各Ｒ１２が独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、－Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルコキシ、Ｃ１－６アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｒ１６）、もしくは－ＳＦ５から選択され、あるいはＲ３および１つのＲ１２が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはＲ１０および１つのＲ１２が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはＲ１１および１つのＲ１２が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
    Ｒ１３が、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
    Ｒ１４およびＲ１５が独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから選択され、またはＲ１４およびＲ１５が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
    Ｒ１６が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
    ｍが、０または１であり、
    ｎが、０、１、または２であり、
    ｏが、０、１、２、または３である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  3. 式（ＩＩＩ）の構造を有し、
    Figure 2022552209000578
     式中、
    Ｘが、結合、－Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）－、－Ｎ（Ｒ１１）－、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）ｎ－、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１１）－、または－ＣＨ２Ｏ－であり、
    Ｒ１が、
    Figure 2022552209000579
     であり、式中、環Ａが、５員または６員ヘテロアリール環であるか、あるいは任意に、ハロゲン、シアノ、－Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｒ１６）、もしくは－ＳＦ５で置換される５員または６員ヘテロシクロアルキル環であり、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環が、Ｏ、Ｎ、またはＳからなる群から選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含み、
    Ｒ２が、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルコキシ、Ｃ１－６アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
    Ｒ３が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルコキシ、Ｃ１－６アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいはＲ２およびＲ３が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
    Ｒ８が、
    Figure 2022552209000580
     であり、
    Ｒ９およびＲ１０が独立して、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから選択され、あるいはＲ３およびＲ１０が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはＲ９およびＲ１０が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
    Ｒ１１が、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアリール、もしくはヘテロアリールであり、またはＲ３およびＲ１１が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
    各Ｒ１２が独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、
    －Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルコキシ、Ｃ１－６アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｒ１６）、もしくは－ＳＦ５から選択され、あるいはＲ３および１つのＲ１２が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはＲ１０および１つのＲ１２が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはＲ１１および１つのＲ１２が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
    Ｒ１３が、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
    Ｒ１４およびＲ１５が独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから選択され、またはＲ１４およびＲ１５が連結して、任意に、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
    Ｒ１６が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
    ｍが、０または１であり、
    ｎが、０、１、または２であり、
    ｏが、０、１、２、または３である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  4. Ｘが、結合である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  5. Ｘが、－Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）－である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  6. Ｘが、－Ｎ（Ｒ１１）－である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  7. Ｘが、－Ｏ－である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  8. Ｘが、－Ｓ－である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  9. Ｘが、－Ｓ（Ｏ）－である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  10. Ｘが、－Ｓ（Ｏ）２－である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  11. Ｒ１が、
    Figure 2022552209000581
     である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  12. Ｒ２が、水素、－Ｆ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＦ２Ｈ、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、フェニル、またはシクロプロピルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  13. Ｒ３が、－Ｆ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＦ２Ｈ、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、フェニル、またはシクロプロピルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  14. Ｒ２およびＲ３が連結して、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル環を形成する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  15. Ｒ２およびＲ３が連結して、オキセタニルまたはテトラヒドロフラン環を形成する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  16. ｍが、０である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  17. ｍが、１である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  18. ｏが、０である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  19. ｏが、１である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  20. ｏが、２である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  21. ｏが、３である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  22. Ｒ８が、
    Figure 2022552209000582
     である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  23. Figure 2022552209000583
    Figure 2022552209000584
    Figure 2022552209000585
    Figure 2022552209000586
    Figure 2022552209000587
    Figure 2022552209000588
    Figure 2022552209000589
    Figure 2022552209000590
    Figure 2022552209000591
    Figure 2022552209000592
    Figure 2022552209000593
    Figure 2022552209000594
    から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  24. 請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
  25. 神経変性障害を治療することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、治療有効量の請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を前記対象に投与することを含む、方法。
  26. １つ以上の免疫調節剤の投与をさらに含む、請求項２５に記載の方法。
  27. 前記１つ以上の免疫調節剤が、ＩＦＮ－β１分子；コルチコステロイド；グルタミン酸、リジン、アラニン、チロシンのポリマーまたはグラチラマー；アルファ－４インテグリンに対する抗体もしくはその断片またはナタリズマブ；アントラセンジオン分子またはミトキサントロン；フィンゴリモドまたはＦＴＹ７２０または他のＳ１Ｐ１機能性修飾因子；ジメチルフマレートまたは他のＮＲＦ２機能性修飾因子；Ｔ細胞のＩＬ－２受容体（ＣＤ２５）のアルファサブユニットに対する抗体またはダクリズマブ；ＣＤ５２に対する抗体またはアレムツズマブ；ＣＤ２０に対する抗体またはオクレリズマブ；およびジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼの阻害剤またはテリフルノミドから選択される、請求項２６に記載の方法。
  28. 脱髄性疾患を治療することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、治療有効量の請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を前記対象に投与することを含む、方法。
  29. 前記脱髄性疾患が、中枢神経系の脱髄性疾患である、請求項２８に記載の方法。
  30. 前記脱髄性疾患が、多発性硬化症である、請求項２９に記載の方法。
  31. 前記脱髄性疾患が、末梢神経系の脱髄性疾患である、請求項２８に記載の方法。
  32. １つ以上の免疫調節剤の投与をさらに含む、請求項２８に記載の方法。
  33. 前記１つ以上の免疫調節剤が、ＩＦＮ－β１分子；コルチコステロイド；グルタミン酸、リジン、アラニン、チロシンのポリマーまたはグラチラマー；アルファ－４インテグリンに対する抗体もしくはその断片またはナタリズマブ；アントラセンジオン分子またはミトキサントロン；フィンゴリモドまたはＦＴＹ７２０または他のＳ１Ｐ１機能性修飾因子；ジメチルフマレートまたは他のＮＲＦ２機能性修飾因子；Ｔ細胞のＩＬ－２受容体（ＣＤ２５）のアルファサブユニットに対する抗体またはダクリズマブ；ＣＤ５２に対する抗体またはアレムツズマブ；ＣＤ２０に対する抗体またはオクレリズマブ；およびジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼの阻害剤またはテリフルノミドから選択される、請求項３２に記載の方法。
  34. 神経障害性疾患、任意に、末梢神経障害を治療する方法であって、それを必要とする対象において、治療有効量の請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を前記対象に投与することを含む、方法。
  35. 前記神経障害性疾患が、糖尿病性神経障害である、請求項３４に記載の方法。
  36. １つ以上の免疫調節剤の投与をさらに含む、請求項３４に記載の方法。
  37. 前記１つ以上の免疫調節剤が、ＩＦＮ－β１分子；コルチコステロイド；グルタミン酸、リジン、アラニン、チロシンのポリマーまたはグラチラマー；アルファ－４インテグリンに対する抗体もしくはその断片またはナタリズマブ；アントラセンジオン分子またはミトキサントロン；フィンゴリモドまたはＦＴＹ７２０または他のＳ１Ｐ１機能性修飾因子；ジメチルフマレートまたは他のＮＲＦ２機能性修飾因子；Ｔ細胞のＩＬ－２受容体（ＣＤ２５）のアルファサブユニットに対する抗体またはダクリズマブ；ＣＤ５２に対する抗体またはアレムツズマブ；ＣＤ２０に対する抗体またはオクレリズマブ；およびジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼの阻害剤またはテリフルノミドから選択される、請求項３６に記載の方法。
  38. 対象においてムスカリン性アセチルコリン受容体Ｍ１活性を調節する方法であって、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を前記対象に投与することを含む、方法。
  39. 前記化合物が、選択的Ｍ１アンタゴニストとして作用する、請求項３８に記載の方法。
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