JP2022552209A - ムスカリン性アセチルコリンm1受容体アンタゴニスト - Google Patents
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Abstract
本明細書で提供されるのは、とりわけ、ムスカリン性アセチルコリン受容体M1(mAChR M1)のアンタゴニストとして有用な化合物、化合物を作製するための合成方法、化合物を含む薬学的組成物、ならびに化合物および組成物を使用して、ムスカリン性アセチルコリン受容体機能不全に関連する神経学的および精神医学的障害を治療する方法である。
Description
関連出願の相互参照
本出願は、2019年10月7日に出願された米国仮出願第62/911,807号の優先権を主張し、参照によりその全体およびすべての目的のために本明細書に組み込まれる。
本出願は、2019年10月7日に出願された米国仮出願第62/911,807号の優先権を主張し、参照によりその全体およびすべての目的のために本明細書に組み込まれる。
ヒトムスカリン性アセチルコリン受容体M1(mAChR M1)は、CHRM1遺伝子によってコードされる479アミノ酸のタンパク質である。mAChR M1は、ムスカリン性アセチルコリン受容体(M1~M5)ファミリーの5つのメンバーのうちの1つであって、当該受容体は、全身に広く発現し、そこで認知、感覚、運動、および自律神経機能に様々な役割を果たす。M1 mAChRは、中枢神経系および末梢神経系の両方、特に大脳皮質および交感神経節に見られる。発作活動および運動制御におけるmAChR M1の潜在的な役割に基づいて、高度に選択的なmAChR M1アンタゴニストは、パーキンソン病、ジストニア、および脆弱X症候群を含む特定の運動障害だけでなく、一部のてんかん性障害の治療にも潜在的有用性を有している可能性がある。
本開示は、例えば、ムスカリン性アセチルコリンM1受容体(mAChR M1)のアンタゴニストである化合物および組成物、ならびにそれらの薬剤としての使用、それらの調製方法、および開示される化合物を少なくとも1つの有効成分として含む薬学的組成物を提供する。本開示はまた、患者におけるムスカリン性アセチルコリンM1受容体活性の阻害のための医薬品としての、かつ/または医薬品の製造における、開示された化合物の使用を提供する。
一態様では、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、式(IA-1)または(IB-1)の構造を有し、
式中、
Xが、結合、-C(R9)(R10)-、-N(R11)-、-O-、-S(O)n-、-CH2N(R11)-、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換アルケニレン、置換もしくは非置換アルキニレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルケニレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキニレンであり、
Yが、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換アルケニレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンであり、
R1が、
であり、式中、環Aが、任意にヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、-N(R14)(R15)、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ハロアルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルコキシ、置換もしくは非置換ハロシクロアルキル、置換もしくは非置換ハロシクロアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-S(O)n(R16)、または-SF5で置換されるヘテロアリール環あるいはヘテロシクロアルキル環であり、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環が、O、N、またはSからなる群から選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含み、
R2が、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ハロアルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルコキシ、置換もしくは非置換ハロシクロアルキル、置換もしくは非置換ハロシクロアルコキシ、置換もしくは非置換アルキルヒドロキシル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
R3が、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ハロアルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルコキシ、置換もしくは非置換ハロシクロアルキル、置換もしくは非置換ハロシクロアルコキシ、置換もしくは非置換アルキルヒドロキシル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、あるいはR2およびR3が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで置換されるシクロアルキルあるいはヘテロシクロアルキル環を形成し、
R4およびR5が独立して、水素、重水素、ハロゲン、および置換または非置換アルキルから選択され、R3およびR4が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで置換されるシクロアルキルあるいはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR4およびR5が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで置換されるシクロアルキルあるいはヘテロシクロアルキル環を形成し、
R6およびR7が独立して、水素、重水素、ハロゲン、および置換または非置換アルキルから選択され、R3およびR7が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで置換されるシクロアルキルあるいはヘテロシクロアルキル環を形成し、R4およびR6が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで置換されるシクロアルキルあるいはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR5およびR7が連結して、結合を形成し、
R8が、
であり、
R9およびR10が独立して、水素、重水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ハロアルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルコキシ、置換もしくは非置換ハロシクロアルキル、置換もしくは非置換ハロシクロアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され、あるいはR3およびR10が連結して、任意にハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで置換されるシクロアルキルあるいはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR4およびR10が連結して、任意にハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで置換されるシクロアルキルあるいはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR6およびR10が連結して、任意にハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR9およびR10が連結して、任意にハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
R11が、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ハロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール、あるいはR3およびR11が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで置換されるヘテロアルキル環を形成し、あるいはR4およびR11が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで置換されるヘテロアルキル環を形成し、あるいはR6およびR11が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで置換されるヘテロアルキル環を形成し、
各R12が独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、-N(R14)(R15)、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ハロアルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルコキシ、置換もしくは非置換ハロシクロアルキル、置換もしくは非置換ハロシクロアルコキシ、置換もしくは非置換アルキルヒドロキシル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-S(O)n(R16)、または-SF5から選択され、あるいはR3および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで置換されるシクロアルキルあるいはヘテロアルキル環を形成し、あるいはR10および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで置換されるシクロアルキルあるいはヘテロアルキル環を形成し、あるいはR11および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで置換されるヘテロアルキル環を形成し、
R13が、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ハロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
R14およびR15が独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ハロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され、あるいはR14およびR15が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
R16が、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ハロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
mが、0または1であり、
nが、0、1、または2であり、
oが、0、1、2、または3であり、
pが、0または1である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
Xが、結合、-C(R9)(R10)-、-N(R11)-、-O-、-S(O)n-、-CH2N(R11)-、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換アルケニレン、置換もしくは非置換アルキニレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルケニレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキニレンであり、
Yが、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換アルケニレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンであり、
R1が、
R2が、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ハロアルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルコキシ、置換もしくは非置換ハロシクロアルキル、置換もしくは非置換ハロシクロアルコキシ、置換もしくは非置換アルキルヒドロキシル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
R3が、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ハロアルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルコキシ、置換もしくは非置換ハロシクロアルキル、置換もしくは非置換ハロシクロアルコキシ、置換もしくは非置換アルキルヒドロキシル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、あるいはR2およびR3が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで置換されるシクロアルキルあるいはヘテロシクロアルキル環を形成し、
R4およびR5が独立して、水素、重水素、ハロゲン、および置換または非置換アルキルから選択され、R3およびR4が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで置換されるシクロアルキルあるいはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR4およびR5が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで置換されるシクロアルキルあるいはヘテロシクロアルキル環を形成し、
R6およびR7が独立して、水素、重水素、ハロゲン、および置換または非置換アルキルから選択され、R3およびR7が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで置換されるシクロアルキルあるいはヘテロシクロアルキル環を形成し、R4およびR6が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで置換されるシクロアルキルあるいはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR5およびR7が連結して、結合を形成し、
R8が、
R9およびR10が独立して、水素、重水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ハロアルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルコキシ、置換もしくは非置換ハロシクロアルキル、置換もしくは非置換ハロシクロアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され、あるいはR3およびR10が連結して、任意にハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで置換されるシクロアルキルあるいはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR4およびR10が連結して、任意にハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで置換されるシクロアルキルあるいはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR6およびR10が連結して、任意にハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR9およびR10が連結して、任意にハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
R11が、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ハロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール、あるいはR3およびR11が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで置換されるヘテロアルキル環を形成し、あるいはR4およびR11が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで置換されるヘテロアルキル環を形成し、あるいはR6およびR11が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで置換されるヘテロアルキル環を形成し、
各R12が独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、-N(R14)(R15)、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ハロアルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルコキシ、置換もしくは非置換ハロシクロアルキル、置換もしくは非置換ハロシクロアルコキシ、置換もしくは非置換アルキルヒドロキシル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-S(O)n(R16)、または-SF5から選択され、あるいはR3および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで置換されるシクロアルキルあるいはヘテロアルキル環を形成し、あるいはR10および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで置換されるシクロアルキルあるいはヘテロアルキル環を形成し、あるいはR11および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで置換されるヘテロアルキル環を形成し、
R13が、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ハロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
R14およびR15が独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ハロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され、あるいはR14およびR15が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
R16が、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ハロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
mが、0または1であり、
nが、0、1、または2であり、
oが、0、1、2、または3であり、
pが、0または1である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
一態様では、式(IA)または(IB)の化合物であって、
式中、
Xが、結合、-C(R9)(R10)-、-N(R11)-、-O-、-S(O)n-、-CH2N(R11)-、または-CH2O-であり、
Yが、-CH2-、-CH2CH2-、-CH=CH-、または-CH2OCH2-であり、
R1が、
であり、式中、環Aが、5員または6員ヘテロアリール環であるか、あるいは任意に、ハロゲン、シアノ、-N(R14)(R15)、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、S(O)n(R16)、もしくは-SF5で置換される5員または6員ヘテロシクロアルキル環であり、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環が、O、N、またはSからなる群から選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含み、
R2が、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、C1-6アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
R3が、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、C1-6アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいはR2およびR3が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
R4およびR5が独立して、水素、重水素、ハロゲン、およびC1-3アルキルから選択され、あるいはR3およびR4が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR4およびR5が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
R6およびR7が独立して、水素、重水素、ハロゲン、およびC1-3アルキルから選択され、あるいはR3およびR7が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR4およびR6が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR5およびR7が連結して、結合を形成し、
R8が、
であり、
R9およびR10が独立して、水素、重水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから選択され、あるいはR3およびR10が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR4およびR10が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR6およびR10が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR9およびR10が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
R11が、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアリール、もしくはヘテロアリールであり、またはR3およびR11が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロアルキル環を形成し、またはR4およびR11が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロアルキル環を形成し、またはR6およびR11が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロアルキル環を形成し、
各R12が独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、-N(R14)(R15)、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、C1-6アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、S(O)n(R16)、もしくはSF5から選択され、あるいはR3および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロアルキル環を形成し、あるいはR10および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロアルキル環を形成し、あるいはR11および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロアルキル環を形成し、
R13が、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
R14およびR15が独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから選択され、またはR14およびR15が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
R16が、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
mが、0または1であり、
nが、0、1、または2であり、
oが、0、1、2、または3である、化合物、
または前述の組み合わせが当業者に即知である原子価の規則を侵害しないという条件で、その薬学的に許容される塩または溶媒和物が提供される。
Xが、結合、-C(R9)(R10)-、-N(R11)-、-O-、-S(O)n-、-CH2N(R11)-、または-CH2O-であり、
Yが、-CH2-、-CH2CH2-、-CH=CH-、または-CH2OCH2-であり、
R1が、
R2が、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、C1-6アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
R3が、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、C1-6アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいはR2およびR3が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
R4およびR5が独立して、水素、重水素、ハロゲン、およびC1-3アルキルから選択され、あるいはR3およびR4が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR4およびR5が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
R6およびR7が独立して、水素、重水素、ハロゲン、およびC1-3アルキルから選択され、あるいはR3およびR7が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR4およびR6が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR5およびR7が連結して、結合を形成し、
R8が、
R9およびR10が独立して、水素、重水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから選択され、あるいはR3およびR10が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR4およびR10が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR6およびR10が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR9およびR10が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
R11が、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアリール、もしくはヘテロアリールであり、またはR3およびR11が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロアルキル環を形成し、またはR4およびR11が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロアルキル環を形成し、またはR6およびR11が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロアルキル環を形成し、
各R12が独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、-N(R14)(R15)、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、C1-6アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、S(O)n(R16)、もしくはSF5から選択され、あるいはR3および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロアルキル環を形成し、あるいはR10および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロアルキル環を形成し、あるいはR11および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロアルキル環を形成し、
R13が、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
R14およびR15が独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから選択され、またはR14およびR15が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
R16が、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
mが、0または1であり、
nが、0、1、または2であり、
oが、0、1、2、または3である、化合物、
または前述の組み合わせが当業者に即知である原子価の規則を侵害しないという条件で、その薬学的に許容される塩または溶媒和物が提供される。
一態様では、式(IIA)または(IIB)の化合物であって、
式中、
Xが、結合、-C(R9)(R10)-、-N(R11)-、-O-、-S(O)n-、-CH2N(R11)-、または-CH2O-であり、
Yが、-CH2-、-CH2CH2-、-CH=CH-、または-CH2OCH2-であり、
R1が、
であり、式中、環Aが、5員または6員ヘテロアリール環であるか、あるいは任意に、ハロゲン、シアノ、-N(R14)(R15)、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、S(O)n(R16)、もしくは-SF5で置換される5員または6員ヘテロシクロアルキル環であり、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環が、O、N、またはSからなる群から選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含み、
R2が、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、C1-6アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
R3が、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、C1-6アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいはR2およびR3が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
R8が、
であり、
R9およびR10が独立して、水素、重水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから選択され、あるいはR3およびR10が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR9およびR10が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
R11が、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアリール、もしくはヘテロアリールであり、またはR3およびR11が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロアルキル環を形成し、
各R12が独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、-N(R14)(R15)、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、C1-6アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、S(O)n(R16)、もしくはSF5から選択され、あるいはR3および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロアルキル環を形成し、あるいはR10および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロアルキル環を形成し、あるいはR11および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロアルキル環を形成し、
R13が、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
R14およびR15が独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから選択され、またはR14およびR15が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
R16が、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
mが、0または1であり、
nが、0、1、または2であり、
oが、0、1、2、または3である、化合物、
または前述の組み合わせが当業者に即知である原子価の規則を侵害しないという条件で、その薬学的に許容される塩または溶媒和物が提供される。
Xが、結合、-C(R9)(R10)-、-N(R11)-、-O-、-S(O)n-、-CH2N(R11)-、または-CH2O-であり、
Yが、-CH2-、-CH2CH2-、-CH=CH-、または-CH2OCH2-であり、
R1が、
R2が、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、C1-6アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
R3が、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、C1-6アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいはR2およびR3が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
R8が、
R9およびR10が独立して、水素、重水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから選択され、あるいはR3およびR10が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR9およびR10が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
R11が、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアリール、もしくはヘテロアリールであり、またはR3およびR11が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロアルキル環を形成し、
各R12が独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、-N(R14)(R15)、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、C1-6アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、S(O)n(R16)、もしくはSF5から選択され、あるいはR3および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロアルキル環を形成し、あるいはR10および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロアルキル環を形成し、あるいはR11および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロアルキル環を形成し、
R13が、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
R14およびR15が独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから選択され、またはR14およびR15が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
R16が、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
mが、0または1であり、
nが、0、1、または2であり、
oが、0、1、2、または3である、化合物、
または前述の組み合わせが当業者に即知である原子価の規則を侵害しないという条件で、その薬学的に許容される塩または溶媒和物が提供される。
別の態様では、式(III)の化合物であって、
式中、
Xが、結合、-C(R9)(R10)-、-N(R11)-、-O-、-S(O)n-、-CH2N(R11)-、または-CH2O-であり、
R1が、
であり、式中、環Aが、5員または6員ヘテロアリール環であるか、あるいは任意に、ハロゲン、シアノ、-N(R14)(R15)、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、S(O)n(R16)、もしくは-SF5で置換される5員または6員ヘテロシクロアルキル環であり、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環が、O、N、またはSからなる群から選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含み、
R2が、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、C1-6アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
R3が、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、C1-6アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいはR2およびR3が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
R8が、
であり、
R9およびR10が独立して、水素、重水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから選択され、あるいはR3およびR10が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR9およびR10が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
R11が、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアリール、もしくはヘテロアリールであり、またはR3およびR11が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロアルキル環を形成し、
各R12が独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、-N(R14)(R15)、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、C1-6アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、S(O)n(R16)、もしくはSF5から選択され、あるいはR3および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロアルキル環を形成し、あるいはR10および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロアルキル環を形成し、あるいはR11および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロアルキル環を形成し、
R13が、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
R14およびR15が独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから選択され、またはR14およびR15が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
R16が、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
mが、0または1であり、
nが、0、1、または2であり、
oが、0、1、2、または3である、化合物、
または前述の組み合わせが当業者に即知である原子価の規則を侵害しないという条件で、その薬学的に許容される塩または溶媒和物が提供される。
Xが、結合、-C(R9)(R10)-、-N(R11)-、-O-、-S(O)n-、-CH2N(R11)-、または-CH2O-であり、
R1が、
R2が、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、C1-6アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
R3が、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、C1-6アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいはR2およびR3が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
R8が、
R9およびR10が独立して、水素、重水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから選択され、あるいはR3およびR10が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR9およびR10が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
R11が、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアリール、もしくはヘテロアリールであり、またはR3およびR11が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロアルキル環を形成し、
各R12が独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、-N(R14)(R15)、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、C1-6アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、S(O)n(R16)、もしくはSF5から選択され、あるいはR3および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロアルキル環を形成し、あるいはR10および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロアルキル環を形成し、あるいはR11および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロアルキル環を形成し、
R13が、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
R14およびR15が独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから選択され、またはR14およびR15が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
R16が、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
mが、0または1であり、
nが、0、1、または2であり、
oが、0、1、2、または3である、化合物、
または前述の組み合わせが当業者に即知である原子価の規則を侵害しないという条件で、その薬学的に許容される塩または溶媒和物が提供される。
式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)、もしくは(III)の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、Xが、結合、-C(R9)(R10)-、-N(R11)-、または-O-である。いくつかの実施形態では、Xが、結合、-N(R11)-、または-O-である。
式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)、もしくは(III)の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、R1が、
である。いくつかの実施形態では、R1が、
である。
式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)、もしくは(III)の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、R8が、
である。いくつかの実施形態では、R8が、
である。
様々な可変部について上記または下記に記載されるグループの任意の組み合わせが、本明細書において企図されている。本明細書全体を通して、それらの基および置換基は、安定な部分および化合物を提供するために、当業者によって選択される。
別の態様では、式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)、または(III)の化合物、その薬学的に許容される塩または溶媒和物と、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物である。
別の態様は、神経変性障害を治療することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、治療有効量の式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)、もしくは(III)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む、方法である。
別の態様は、神経障害を治療することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、治療有効量の式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)、もしくは(III)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む、方法である。いくつかの実施形態は、神経障害を治療することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、治療有効量の式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)、もしくは(III)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含み、神経障害が、末梢神経障害である、方法である。いくつかの実施形態は、神経障害を治療することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、治療有効量の式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)、もしくは(III)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含み、神経障害が、糖尿病性神経障害である、方法である。
別の態様は、脱髄性疾患を治療することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、治療有効量の式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)、もしくは(III)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む、方法である。いくつかの実施形態は、脱髄性疾患を治療することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、治療有効量の式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)、もしくは(III)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含み、脱髄性疾患が、中枢神経系の脱髄性疾患である、方法である。いくつかの実施形態は、脱髄性疾患を治療することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、治療有効量の式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)、もしくは(III)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含み、脱髄性疾患が、多発性硬化症である、方法である。いくつかの実施形態は、脱髄性疾患を治療することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、治療有効量の式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)、もしくは(III)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含み、脱髄性疾患が、末梢神経系の脱髄性疾患である、方法である。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、方法は、1つ以上の免疫調節剤の投与をさらに含む。いくつかの実施形態では、1つ以上の免疫調節剤が、IFN-β1分子など;コルチコステロイドなど;グルタミン酸、リジン、アラニン、チロシンのポリマーまたはグラチラマーなど;アルファ-4インテグリンに対する抗体もしくはその断片またはナタリズマブなど;アントラセンジオン分子またはミトキサントロンなど;S1P1機能性修飾因子またはフィンゴリモドなど;NRF2機能性修飾因子またはジメチルフマレートなど;T細胞のIL-2受容体(CD25)のアルファサブユニットに対する抗体またはダクリズマブなど;CD52に対する抗体またはアレムツズマブなど;CD20に対する抗体またはオクレリズマブなど;およびジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼの阻害剤またはテリフルノミドなどから選択される。
別の態様は、対象においてムスカリン性アセチルコリン受容体M1活性を調節する方法であって、式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)、もしくは(III)の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む、方法である。いくつかの実施形態では、式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)、もしくは(III)の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、選択的M1アンタゴニストとして作用する。
本開示は、少なくとも部分的に、ムスカリン性アセチルコリンM1受容体を阻害することができる化合物を対象とする。
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「a」、「an」、および「the」は、文脈上特に明記されていない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「薬剤」への言及は、複数のそのような薬剤を含み、「細胞」への言及は、1つ以上の細胞(または複数の細胞)およびその等価物への言及を含む。分子量などの物理的特性、または化学式などの化学的特性についての範囲が本明細書で使用される場合、範囲のすべての組み合わせおよび部分的組み合わせ、ならびにその中の特定の実施形態が含まれることが意図されている。数値または数値範囲に言及する場合の「約」という用語は、言及された数値または数値範囲が実験的ばらつき内(または統計的実験誤差内)の近似値であり、ひいては、数値または数値範囲が、記載された数値または数値範囲の1%~15%で変動することを意味する。実施形態では、約は、当技術分野で一般に許容される測定値を使用する標準偏差内を意味する。実施形態では、約は、特定の値の+/-10%に及ぶ範囲を意味する。実施形態では、約は、特定の値を含む。「含む(comprising)」という用語(および「含む(comprise)」または「含む(comprises)」または「有する」または「含む(including)」などの関連する用語)は、他の特定の実施形態、例えば、本明細書に記載の任意の物質組成物、組成物、方法、またはプロセスなどの実施形態が、記載された特徴「からなる」または記載された特徴「から本質的になる」ことを排除することを意図していない。
I.定義
明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、異なる規定が存在しない限り、以下の用語は、以下に示される意味を有する。
明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、異なる規定が存在しない限り、以下の用語は、以下に示される意味を有する。
本明細書で使用される場合、C1-Cxは、C1-C2、C1-C3...C1-Cxを含む。C1-Cxは、それが指定する部分を構成する炭素原子の数を指す(任意の置換基を除く)。同様に、C1-xは、C1-2、C1-3...C1-xを含む。C1-Cxは、それが指定する部分を構成する炭素原子の数を指す(任意の置換基を除く)。
「アミノ」は、-NH2ラジカルを指す。
「シアノ」は、-CNラジカルを指す。
「ヒドロキシル」は、-OHラジカルを指す。
「ニトロ」は、-NO2ラジカルを指す。
「オキサ」は、-O-ラジカルを指す。
「オキソ」は、=Oラジカルを指す。
「チオキソ」は、=S基を指す
「イミノ」は、=N-Hラジカルを指す。
「オキシモ」は、=N-OHラジカルを指す。
「アルキル」または「アルキレン」は、炭素および水素原子のみからなり、不飽和を含まず、1~15個の炭素原子(例えば、C1-C15アルキルまたはC1-C15アルキル)を有する、直鎖または分岐炭化水素鎖ラジカルを指す。特定の実施形態では、アルキルは、1~13個の炭素原子を含む(例えば、C1-C13アルキルまたはC1-C13アルキル)。特定の実施形態では、アルキルは、1~8個の炭素原子を含む(例えば、C1-C8アルキルまたはC1-C8アルキル)。他の実施形態では、アルキルは、1~6個の炭素原子を含む(例えば、C1-C6アルキルまたはC1-C6アルキル)。他の実施形態では、アルキルは、1~5個の炭素原子を含む(例えば、C1-C5アルキルまたはC1-C5アルキル)。他の実施形態では、アルキルは、1~4個の炭素原子を含む(例えば、C1-C4アルキルまたはC1-C4アルキル)。他の実施形態では、アルキルは、1~3個の炭素原子を含む(例えば、C1-C3アルキルまたはC1-C3アルキル)。他の実施形態では、アルキルは、1~2個の炭素原子を含む(例えば、C1-C2アルキルまたはC1-C2アルキル)。他の実施形態では、アルキルは、1個の炭素原子を含む(例えば、C1アルキル)。他の実施形態では、アルキルは、5~15個の炭素原子を含む(例えば、C5-C15アルキルまたはC5-C15アルキル)。他の実施形態では、アルキルは、5~8個の炭素原子を含む(例えば、C5-C8アルキルまたはC5-C8アルキル)。他の実施形態では、アルキルは、2~5個の炭素原子を含む(例えば、C2-C5アルキルまたはC2-C5アルキル)。他の実施形態では、アルキルは、3~5個の炭素原子を含む(例えば、C3-C5アルキルまたはC3-C5アルキル)。他の実施形態では、アルキル基は、メチル、エチル、1-プロピル(n-プロピル)、1-メチルエチル(イソ-プロピル)、1-ブチル(n-ブチル)、1-メチルプロピル(sec-ブチル)、2-メチルプロピル(イソ-ブチル)、1,1-ジメチルエチル(tert-ブチル)、および1-ペンチル(n-ペンチル)から選択される。アルキルは、単結合によって分子の残りの部分に結合している。本明細書で特に明記されていない限り、アルキル基は、任意に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシリル、-ORa、-SRa、-OC(O)Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORf、-OC(O)-NRaRf、-N(Ra)C(O)Rf、-N(Ra)S(O)tRf(tは1または2である)、-S(O)tORa(tは1または2である)、-S(O)tRf(tは1または2である)および-S(O)tN(Ra)2(tは1または2である)であって、式中、各Raは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、各Rfは、独立して、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキル以下の置換基のうちの1つ以上で置換される。したがって、アルキル基は、置換または非置換であり得る。実施形態では、アルキル基は、少なくとも1つの置換基で置換され、アルキル基が複数の置換基で置換される場合、各置換基は任意に異なり得る。実施形態では、アルキル基は、少なくとも1つのサイズ制限置換基で置換され、アルキル基が複数のサイズ制限置換基で置換される場合、各サイズ制限置換基は任意に異なり得る。実施形態では、アルキル基は、少なくとも1つの低級置換基で置換され、アルキル基が複数の低級置換基で置換される場合、各低級置換基は任意に異なり得る。
「アルコキシ」は、式-O-アルキルの酸素原子を介して結合した基を指し、アルキルは、上記で定義されたアルキル鎖である。
「アルケニル」は、炭素原子および水素原子のみからなり、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含み、2~12個の炭素原子を有する、分岐炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態では、アルケニルは、2~8個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルケニルは、2~4個の炭素原子を含む。アルケニルは、単結合、例えば、エテニル(すなわち、ビニル)、プロパ-1-エニル(すなわち、アリル)、ブタ-1-エニル、ペンタ-1-エニル、ペンタ-1,4-ジエニルなどによって分子の残りの部分に結合している。本明細書で特に明記されていない限り、アルケニル基は、任意に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシリル、-ORa、-SRa、-OC(O)-Rf、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORf、-OC(O)-NRaRf、-N(Ra)C(O)Rf、-N(Ra)S(O)tRf(tは1または2である)、-S(O)tORa(tは1または2である)、-S(O)tRf(tは1または2である)および-S(O)tN(Ra)2(tは1または2である)であって、式中、各Raは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、各Rfは、独立して、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキル以下の置換基のうちの1つ以上で置換される。したがって、アルケニル基は、置換または非置換であり得る。実施形態では、アルケニル基は、少なくとも1つの置換基で置換され、アルケニル基が複数の置換基で置換される場合、各置換基は任意に異なり得る。実施形態では、アルケニル基は、少なくとも1つのサイズ制限置換基で置換され、アルケニル基が複数のサイズ制限置換基で置換される場合、各サイズ制限置換基は任意に異なり得る。実施形態では、アルケニル基は、少なくとも1つの低級置換基で置換され、アルケニル基が複数の低級置換基で置換される場合、各低級置換基は任意に異なり得る。
「アルキニル」は、炭素原子および水素原子のみからなり、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含み、2~12個の炭素原子を有する、分岐炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態では、アルキニルは、2~8個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルキニルは、2~4個の炭素原子を有する。アルキニルは、単結合、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどによって分子の残りの部分に結合している。本明細書で特に明記されていない限り、アルキニル基は、任意に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシリル、-ORa、-SRa、-OC(O)Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORf、-OC(O)-NRaRf、-N(Ra)C(O)Rf、-N(Ra)S(O)tRf(tは1または2である)、-S(O)tORa(tは1または2である)、-S(O)tRf(tは1または2である)および-S(O)tN(Ra)2(tは1または2である)であって、式中、各Raは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、各Rfは、独立して、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキル以下の置換基のうちの1つ以上で置換される。したがって、アルキニル基は、置換または非置換であり得る。実施形態では、アルキニル基は、少なくとも1つの置換基で置換され、アルキニル基が複数の置換基で置換される場合、各置換基は任意に異なり得る。実施形態では、アルキニル基は、少なくとも1つのサイズ制限置換基で置換され、アルキニル基が複数のサイズ制限置換基で置換される場合、各サイズ制限置換基は任意に異なり得る。実施形態では、アルキニル基は、少なくとも1つの低級置換基で置換され、アルキニル基が複数の低級置換基で置換される場合、各低級置換基は任意に異なり得る。
「ヘテロアルキル」という用語は、単独で、または別の用語と組み合わせて、別途明記されない限り、少なくとも1個の炭素原子および少なくとも1個のヘテロ原子(例えば、O、N、P、Si、およびS)を含む安定した直鎖もしくは分岐鎖、またはそれらの組み合わせを意味し、窒素原子および硫黄原子は、任意に酸化され得、窒素ヘテロ原子は、任意に、四級化され得、不飽和を含まない。ヘテロ原子(複数可)(例えば、O、N、S、Si、またはP)は、ヘテロアルキル基の任意の内部位置またはアルキル基が分子の残り部分に結合している位置に配置されていてもよい。ヘテロアルキルは、非環化鎖である。例には、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-S-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-Si(CH3)3、-O-CH3、-O-CH2-CH3、および-CNが含まれるが、これらに限定されない。例えば、-CH2-NH-OCH3および-CH2-O-Si(CH3)3などの最大2個または3個のヘテロ原子が連続していてもよい。ヘテロアルキル部分は、1個のヘテロ原子(例えば、O、N、S、Si、またはP)を含んでもよい。ヘテロアルキル部分は、2個の任意選択で異なるヘテロ原子(例えば、O、N、S、Si、またはP)を含んでもよい。ヘテロアルキル部分は、3個の任意選択で異なるヘテロ原子(例えば、O、N、S、Si、またはP)を含んでもよい。ヘテロアルキル部分は、4個の任意選択で異なるヘテロ原子(例えば、O、N、S、Si、またはP)を含んでもよい。ヘテロアルキル部分は、5個の任意選択で異なるヘテロ原子(例えば、O、N、S、Si、またはP)を含んでもよい。ヘテロアルキル部分は、最大8個の任意選択で異なるヘテロ原子(例えば、O、N、S、Si、またはP)を含んでもよい。ヘテロアルキル基は、置換または非置換であり得る。実施形態では、ヘテロアルキル基は、少なくとも1つの置換基で置換され、ヘテロアルキル基が複数の置換基で置換される場合、各置換基は任意に異なり得る。実施形態では、ヘテロアルキル基は、少なくとも1つのサイズ制限置換基で置換され、ヘテロアルキル基が複数のサイズ制限置換基で置換される場合、各サイズ制限置換基は任意に異なり得る。実施形態では、ヘテロアルキル基は、少なくとも1つの低級置換基で置換され、ヘテロアルキル基が複数の低級置換基で置換される場合、各低級置換基は任意に異なり得る。
「ヘテロアルケニル」は、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合および少なくとも1つのヘテロ原子(例えば、O、N、P、Si、およびS)を含む、安定な直鎖もしくは分枝鎖、またはそれらの組み合わせを指し、窒素原子および硫黄原子は、任意に酸化され得、窒素ヘテロ原子は、任意に、四級化され得る。ヘテロアルケニル基は、置換または非置換であり得る。実施形態では、ヘテロアルケニル基は、少なくとも1つの置換基で置換され、ヘテロアルケニル基が複数の置換基で置換される場合、各置換基は任意に異なり得る。実施形態では、ヘテロアルケニル基は、少なくとも1つのサイズ制限置換基で置換され、ヘテロアルケニル基が複数のサイズ制限置換基で置換される場合、各サイズ制限置換基は任意に異なり得る。実施形態では、ヘテロアルケニル基は、少なくとも1つの低級置換基で置換され、ヘテロアルケニル基が複数の低級置換基で置換される場合、各低級置換基は任意に異なり得る。
「ヘテロアルキニル」は、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合および少なくとも1つのヘテロ原子(例えば、O、N、P、Si、およびS)を含む、安定な直鎖もしくは分枝鎖、またはそれらの組み合わせを指し、窒素原子および硫黄原子は、任意に酸化され得、窒素ヘテロ原子は、任意に、四級化され得る。ヘテロアルキニル基は、置換または非置換であり得る。実施形態では、ヘテロアルキニル基は、少なくとも1つの置換基で置換され、ヘテロアルキニル基が複数の置換基で置換される場合、各置換基は任意に異なり得る。実施形態では、ヘテロアルキニル基は、少なくとも1つのサイズ制限置換基で置換され、ヘテロアルキニル基が複数のサイズ制限置換基で置換される場合、各サイズ制限置換基は任意に異なり得る。実施形態では、ヘテロアルキニル基は、少なくとも1つの低級置換基で置換され、ヘテロアルキニル基が複数の低級置換基で置換される場合、各低級置換基は任意に異なり得る。
「ヘテロアルキレン」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、特に明記しない限り、ヘテロアルキルに由来する二価のラジカルを意味し、限定はされないが、-CH2-CH2-S-CH2-CH2-および-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-によって例示される。ヘテロアルキレン基については、ヘテロ原子はまた、鎖の末端のいずれかまたは両方を占有し得る(例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど)。なおさらに、アルキレンおよびヘテロアルキレン連結基の場合、連結基の配向は、連結基の式が書かれた方向によって暗示されない。例えば、式-C(O)2R’-は、-C(O)2R’-および-R’C(O)2-の両方を表す。上記のように、本明細書で使用されるヘテロアルキル基は、-C(O)R’、-C(O)NR’、-NR’R’’、-OR’、-SR’、および/または-SO2R’などの、ヘテロ原子を介して分子の残り部分に結合している基を含む。「ヘテロアルキル」が列挙された後に特定のヘテロアルキル基、例えば、-NR’R’’などが列挙される場合、ヘテロアルキルおよび-NR’R’’という用語が冗長でも相互排他的でもないことが理解されよう。むしろ、特定のヘテロアルキル基が明確化のために列挙される。したがって、「ヘテロアルキル」という用語は、本明細書において、特定のヘテロアルキル基、例えば、-NR’R’’などを除外するものと解釈されるべきではない。
「ヘテロアルケニレン」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、別途明記されない限り、ヘテロアルケニルから誘導される二価ラジカルを意味する。
「ヘテロアルキニレン」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、別途明記されない限り、ヘテロアルキニレンから誘導される二価ラジカルを意味する。
「アリール」は、環炭素原子から水素原子を除去することにより、芳香族単環式または多環式炭化水素環系から誘導されるラジカルを指す。芳香族単環式または多環式炭化水素環系は、水素および6~18個の炭素原子からの炭素のみを含み、環系の環のうちの少なくとも1つが完全に不飽和であり、すなわち、それはヒュッケル理論に従った環状の非局在化(4n+2)π電子系を含む。アリール基が由来する環系には、ベンゼン、フルオレン、インダン、インデン、テトラリンおよびナフタレンなどの基が含まれるが、これらに限定されない。本明細書で特に明記されていない限り、「アリール」という用語または接頭辞「ar-」(例えば「アラルキル」)は、任意に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(tは1または2である)、-Rb-S(O)tORa(tは1または2である)、-Rb-S(O)tRa(tは1または2である)、および-Rb-S(O)tN(Ra)2(tは1または2である)であって、各Raは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール(任意に1つ以上のハロゲン基で置換される)、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、各Rbは、独立して、直接結合または直鎖もしくは分岐鎖のアルキレンもしくはアルケニレン鎖であり、Rcは、直鎖もしくは分岐鎖のアルキレンもしくはアルケニレン鎖であるものから選択される1つ以上の置換基によって置換されるアリール基を含むことを意味する。したがって、アリール基は、置換または非置換であり得る。実施形態では、アリール基は、少なくとも1つの置換基で置換され、アリール基が複数の置換基で置換される場合、各置換基は任意に異なり得る。実施形態では、アリール基は、少なくとも1つのサイズ制限置換基で置換され、アリール基が複数のサイズ制限置換基で置換される場合、各サイズ制限置換基は任意に異なり得る。実施形態では、アリール基は、少なくとも1つの低級置換基で置換され、アリール基が複数の低級置換基で置換される場合、各低級置換基は任意に異なり得る。
「アリールオキシ」は、式-O-アリールの酸素原子を介して結合したラジカルを指し、アリールは、上記で定義されたとおりである。
「アラルキル」は、式-Rcアリールのラジカルを指し、Rcは、上記で定義されたアルキレン鎖、例えば、メチレン、エチレンなどである。アラルキル基のアルキレン鎖部分は、任意に、アルキレン鎖について上記で記載されたように置換される。アラルキル基のアリール部分は、任意に、アリール基について上記で記載されたように置換される。
「アラルキルオキシ」とは、式-O-アラルキルの酸素原子を介して結合したラジカルを指し、アラルキルは、上記で定義されたとおりである。
「アラルケニル」とは、式-Rd-アリールのラジカルを指し、Rdは、上記で定義されたアルケニレン鎖である。アラルケニル基のアリール部分は、任意に、アリール基について上記で記載されたように置換される。アラルケニル基のアルケニレン鎖部分は、任意に、アルケニレン基について上記で定義されたように置換される。
「アラルキニル」は、式-Re-アリールのラジカルを指し、Reは、上で定義されたアルキニレン鎖である。アラルキニル基のアリール部分は、任意に、アリール基について上記で記載されたように置換される。アラルキニル基のアルキニレン鎖部分は、任意に、アルキニレン基について上記で定義されたように置換される。
「シクロアルキル」は、炭素原子および水素原子のみからなる安定な非芳香族単環式または多環式炭化水素ラジカルを指し、これには、3~15個の炭素原子を有する縮合、架橋、またはスピロ環系が含まれる。特定の実施形態では、シクロアルキルは、3~10個の炭素原子を含む。他の実施形態では、シクロアルキルは、5~7個の炭素原子を含む。シクロアルキルは、単結合によって分子の残りの部分に結合している。シクロアルキルは、飽和(すなわち、単一C-C結合のみを含む)、または部分的に不飽和(すなわち、1つ以上の二重結合または三重結合を含む)である。単環式シクロアルキルの例には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが含まれる。特定の実施形態では、シクロアルキルは、3~8個の炭素原子を含む(例えば、C3-C8シクロアルキルまたはC3-C8シクロアルキル)。他の実施形態では、シクロアルキルは、3~7個の炭素原子を含む(例えば、C3-C7シクロアルキルまたはC3-C7シクロアルキル)。他の実施形態では、シクロアルキルは、3~6個の炭素原子を含む(例えば、C3-C6シクロアルキルまたはC3-C6シクロアルキル)。他の実施形態では、シクロアルキルは、3~5個の炭素原子を含む(例えば、C3-C5シクロアルキルまたはC3-C5シクロアルキル)。他の実施形態では、シクロアルキルは、3~4個の炭素原子を含む(例えば、C3-C4シクロアルキルまたはC3-C4シクロアルキル)。部分的に不飽和のシクロアルキルは「シクロアルケニル」とも呼ばれる。単環式シクロアルケニルの例には、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニルが含まれる。多環式シクロアルキルラジカルには、例えば、アダマンチル、ノルボルニル(すなわち、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル)、ノルボルネニル、デカリニル、7,7-ジメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、スピロ[3.3]ヘプタニル、スピロ[4.4]ノナニルなどが含まれる。本明細書で特に明記されていない限り、「シクロアルキル」という用語は、任意に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(tは1または2である)、-Rb-S(O)tORa(tは1または2である)、-Rb-S(O)tRa(tは1または2である)、および-Rb-S(O)tN(Ra)2(tは1または2である)であって、各Raは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール(任意に1つ以上のハロゲン基で置換される)、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、各Rbは、独立して、直接結合または直鎖もしくは分岐鎖のアルキレンもしくはアルケニレン鎖であり、Rcは、直鎖もしくは分岐鎖のアルキレンもしくはアルケニレン鎖であるものから選択される1つ以上の置換基によって置換されるシクロアルキル基を含むことを意味する。したがって、シクロアルキル基は、置換または非置換であり得る。実施形態では、シクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基で置換され、シクロアルキル基が複数の置換基で置換される場合、各置換基は任意に異なり得る。実施形態では、シクロアルキル基は、少なくとも1つのサイズ制限置換基で置換され、シクロアルキル基が複数のサイズ制限置換基で置換される場合、各サイズ制限置換基は任意に異なり得る。実施形態では、シクロアルキル基は、少なくとも1つの低級置換基で置換され、シクロアルキル基が複数の低級置換基で置換される場合、各低級置換基は任意に異なり得る。
「シクロアルコキシ」は、式-O-シクロアルキルの酸素原子を介して結合したラジカルを指し、シクロアルキルは、上記で定義されたとおりである。
「ハロ」または「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨード置換基を指す。
「ハロアルキル」は、上記で定義されているように1つ以上のハロゲンラジカルによって置換される、上記で定義されたアルキルラジカルを指す。
「ハロアルコキシ」は、上記で定義されているように1つ以上のハロゲンラジカルによって置換される、上記で定義されたアルコキシラジカルを指す。
「ハロシクロアルキル」は、上記で定義されているように1つ以上のハロゲンラジカルによって置換される、上記で定義されたシクロアルキルラジカルを指す。
「ハロシクロアルコキシ」は、上記で定義されているように1つ以上のハロゲンラジカルによって置換される、上記で定義されたアルコキシラジカルを指す。
「アルキルヒドロキシル」は、上記で定義されているように1つ以上のヒドロキシルラジカルによって置換される、上記で定義されたアルキルラジカルを指す。
「ヘテロシクロアルキル」は、2~12個の炭素原子と、窒素、酸素、および硫黄から選択される1~6個のヘテロ原子と、を含む安定な3~18員の非芳香族環ラジカルを指す。本明細書で特に明記されていない限り、ヘテロシクロアルキル基は、単環式、二環式、三環式または四環式の環系であり、これには、縮合環系、スピロ環系、または架橋環系が含まれる。ヘテロシクロアルキル基中のヘテロ原子は、任意に酸化されている。存在する場合、1個以上の窒素原子は任意に四級化されている。ヘテロシクロアルキル基は、部分的または完全に飽和している。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、環(複数可)の任意の原子を介して分子の残りの部分に結合している。そのようなヘテロシクロアルキル基の例としては、ジオキソラニル、チエニル[1,3]ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4-ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフルリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、1-オキソ-チオモルホリニル、および1,1-ジオキソ-チオモルホリニルが含まれるが、これらに限定されない。本明細書で特に明記されていない限り、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、任意に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(tは1または2)、-Rb-S(O)tORa(tは1または2である)、-Rb-S(O)tRa(tは1または2である)および-Rb-S(O)tN(Ra)2(tは1または2である)であって、Raは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、各Rbは、独立して、直接結合または直鎖もしくは分岐鎖のアルキレンもしくはアルケニレン鎖であり、かつRcは、直鎖もしくは分岐鎖のアルキレンもしくはアルケニレン鎖であるものから選択される1つ以上の置換基によって置換される上記で定義されたヘテロシクロアルキルラジカルを含むことを意味する。実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、置換または非置換であり得る。実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも1つの置換基で置換され、ヘテロシクロアルキル基が複数の置換基で置換される場合、各置換基は任意に異なり得る。実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも1つのサイズ制限置換基で置換され、ヘテロシクロアルキル基が複数のサイズ制限置換基で置換される場合、各サイズ制限置換基は任意に異なり得る。実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも1つの低級置換基で置換され、ヘテロシクロアルキル基が複数の低級置換基で置換される場合、各低級置換基は任意に異なり得る。実施形態では、本明細書で使用される「ヘテロアルキル環」という用語は、ヘテロシクロアルキル環である。
「ヘテロアリール」は、1~17個の炭素原子と、窒素、酸素、および硫黄から選択される1~6個のヘテロ原子と、を含む、5~18員の芳香環ラジカルから誘導されるラジカルを指す。本明細書で使用される場合、ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であって、環系の環のうちの少なくとも1つが完全に不飽和であり、すなわち、ヒュッケル理論に従った環状の非局在化(4n+2)π電子系を含む。ヘテロアリールには、縮合環系または架橋環系が含まれる。ヘテロアリール基中のヘテロ原子(複数可)は、任意に酸化されている。存在する場合、1個以上の窒素原子は任意に四級化されている。ヘテロアリールは、環(複数可)の任意の原子を介して分子の残りの部分に結合している。本明細書で特に明記されていない限り、「ヘテロアリール」という用語は、任意に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(tは1または2)、-Rb-S(O)tORa(tは1または2である)、-Rb-S(O)tRa(tは1または2である)および-Rb-S(O)tN(Ra)2(tは1または2である)であって、Raは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、各Rbは、独立して、直接結合または直鎖もしくは分岐鎖のアルキレンもしくはアルケニレン鎖であり、かつRcは、直鎖もしくは分岐鎖のアルキレンもしくはアルケニレン鎖であるものから選択される1つ以上の置換基によって置換される上記で定義されたヘテロアリールラジカルを含むことを意味する。したがって、ヘテロアリール基は、置換または非置換であり得る。実施形態では、ヘテロアリール基は、少なくとも1つの置換基で置換され、ヘテロアリール基が複数の置換基で置換される場合、各置換基は任意に異なり得る。実施形態では、ヘテロアリール基は、少なくとも1つのサイズ制限置換基で置換され、ヘテロアリール基が複数のサイズ制限置換基で置換される場合、各サイズ制限置換基は任意に異なり得る。実施形態では、ヘテロアリール基は、少なくとも1つの低級置換基で置換され、ヘテロアリール基が複数の低級置換基で置換される場合、各低級置換基は任意に異なり得る。
「Nヘテロアリール」とは、少なくとも1個の窒素を含む上記で定義されたヘテロアリールラジカルであって、分子の残りの部分へのヘテロアリールラジカルの結合点が、ヘテロアリールラジカル中の窒素原子を介したものを指す。N-ヘテロアリールラジカルは、任意に、ヘテロアリールラジカルについて上記で記載されたように置換される。
「C-ヘテロアリール」とは、上記で定義されたヘテロアリールラジカルであって、分子の残りの部分へのヘテロアリールラジカルの結合点が、ヘテロアリールラジカル中の炭素原子を介したものを指す。C-ヘテロアリールラジカルは、任意に、ヘテロアリールラジカルについて上記で記載されたように置換される。
「ヘテロアリールオキシ」とは、式-O-ヘテロアリールの酸素原子を介して結合したラジカルを指し、ヘテロアリールは、上記で定義されたとおりである。
「ヘテロアリールアルキル」は、式-Rc-ヘテロアリールのラジカルを指し、Rcは、上記で定義されたアルキレン鎖である。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、任意に、窒素原子でアルキルラジカルに結合している。ヘテロアリールアルキル基のアルキレン鎖は、任意に、アルキレン鎖について上記で定義されたように任意に置換される。ヘテロアリールアルキル基のヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上記で定義されたように任意に置換される。
「ヘテロアリールアルコキシ」は、式-O-Rc-ヘテロアリールの酸素原子を介して結合されるラジカルを指し、Rは、上記で定義されたアルキレン鎖である。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、任意に、窒素原子でアルキルラジカルに結合している。ヘテロアリールアルコキシ基のアルキレン鎖は、任意に、アルキレン鎖について上記で定義されたように任意に置換される。ヘテロアリールアルコキシ基のヘテロアリール部分は、任意に、ヘテロアリール基について上記で定義されたように置換される。
「任意の」または「任意に」とは、続けて記載された事象または状況が発生する可能性と発生しない可能性があり、この記載は、事象または状況が発生する場合と発生しない場合を含むことを意味する。例えば、「任意に置換されるアリール」とは、アリール基が置換されるか、または置換されていないことと、この記載は、置換されるアリール基と置換基を有しないアリール基の両方を含むことを意味する。
実施形態では、上記の用語(例えば、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」、「ヘテロアルキル」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、および「ヘテロアリール」の各々」)は、示されるラジカルの置換型および非置換形態の両方を含む。各種類のラジカルの好ましい置換基が以下に提供される。
本明細書で使用される「置換基」は、以下の部分から選択される基を意味する:
(A)オキソ、ハロゲン、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-OSO3H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-N3、非置換アルキル(例えば、C1-C8アルキル、C1-C6アルキル、またはC1-C4アルキル)、非置換アルケニル(例えば、C2-C8アルケニル、C2-C6アルケニル、またはC2-C4アルケニル)、非置換アルキニル(例えば、C2-C8アルキニル、C2-C6アルキニル、またはC2-C4アルキニル)、非置換ヘテロアルキル(例えば、2~8員ヘテロアルキル、2~6員ヘテロアルキル、または2~4員ヘテロアルキル)、非置換ヘテロアルケニル(例えば、3~8員ヘテロアルケニル、3~6員ヘテロアルケニル、または3~4員のヘテロアルケニル)、非置換ヘテロアルキニル(例えば、3~8員ヘテロアルキニル、3~6員ヘテロアルキニル、または3~4員ヘテロアルキニル)、非置換シクロアルキル(例えば、C3-C8シクロアルキル、C3-C6シクロアルキル、またはC5-C6シクロアルキル)、非置換ヘテロシクロアルキル(例えば、3~8員ヘテロシクロアルキル、3~6員ヘテロシクロアルキル、または5~6員ヘテロシクロアルキル)、非置換アリール(例えば、C6-C10アリール、C10アリール、またはフェニル)、または非置換ヘテロアリール(例えば、5~10員ヘテロアリール、5~9員ヘテロアリール、または5~6員ヘテロアリール)、および
(B)以下から選択される少なくとも1個の置換基で置換されるアルキル(例えば、C1-C20、C1-C12、C1-C8、C1-C6、C1-C4、またはC1-C2)、アルケニル(例えば、C2-C20、C2-C12、C2-C8、C2-C6、またはC2-C4)、アルキニル(例えば、C2-C20、C2-C12、C2-C8、C2-C6、またはC2-C4)、ヘテロアルキル(例えば、2~20員、2~12員、2~8員、2~6員、4~6員、2~3員、または4~5員)、ヘテロアルケニル(例えば、3~20員、3~12員、3~8員、3~6員、4~6員、または4~5員)、ヘテロアルキニル(例えば、3~20員、3~12員、3~8員、3~6員、4~6員、または4~5員)、シクロアルキル(例えば、C3-C10、C3-C8、C3-C6、C4-C6、またはC5-C6)、ヘテロシクロアルキル(例えば、3~10員、3~8員、3~6員、4~6員、4~5員、または5~6員)、アリール(例えば、C6-C12、C6-C10、またはフェニル)、またはヘテロアリール(例えば、5~12員、5~10員、5~9員、または5~6員):
(i)オキソ、ハロゲン、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-OSO3H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-N3、非置換アルキル(例えば、C1-C8アルキル、C1-C6アルキル、またはC1-C4アルキル)、非置換アルケニル(例えば、C2-C8アルケニル、C2-C6アルケニル、またはC2-C4アルケニル)、非置換アルキニル(例えば、C2-C8アルキニル、C2-C6アルキニル、またはC2-C4アルキニル)、非置換ヘテロアルキル(例えば、2~8員ヘテロアルキル、2~6員ヘテロアルキル、または2~4員ヘテロアルキル)、非置換ヘテロアルケニル(例えば、3~8員ヘテロアルケニル、3~6員ヘテロアルケニル、または3~4員のヘテロアルケニル)、非置換ヘテロアルキニル(例えば、3~8員ヘテロアルキニル、3~6員ヘテロアルキニル、または3~4員ヘテロアルキニル)、非置換シクロアルキル(例えば、C3-C8シクロアルキル、C3-C6シクロアルキル、またはC5-C6シクロアルキル)、非置換ヘテロシクロアルキル(例えば、3~8員ヘテロシクロアルキル、3~6員ヘテロシクロアルキル、または5~6員ヘテロシクロアルキル)、非置換アリール(例えば、C6-C10アリール、C10アリール、またはフェニル)、または非置換ヘテロアリール(例えば、5~10員ヘテロアリール、5~9員ヘテロアリール、または5~6員ヘテロアリール)、および
(ii)以下から選択される少なくとも1個の置換基で置換されるアルキル(例えば、C1-C20、C1-C12、C1-C8、C1-C6、C1-C4、またはC1-C2)、アルケニル(例えば、C2-C20、C2-C12、C2-C8、C2-C6、またはC2-C4)、アルキニル(例えば、C2-C20、C2-C12、C2-C8、C2-C6、またはC2-C4)、ヘテロアルキル(例えば、2~20員、2~12員、2~8員、2~6員、4~6員、2~3員、または4~5員)、ヘテロアルケニル(例えば、3~20員、3~12員、3~8員、3~6員、4~6員、または4~5員)、ヘテロアルキニル(例えば、3~20員、3~12員、3~8員、3~6員、4~6員、または4~5員)、シクロアルキル(例えば、C3-C10、C3-C8、C3-C6、C4-C6、またはC5-C6)、ヘテロシクロアルキル(例えば、3~10員、3~8員、3~6員、4~6員、4~5員、または5~6員)、アリール(例えば、C6-C12、C6-C10、またはフェニル)、またはヘテロアリール(例えば、5~12員、5~10員、5~9員、または5~6員):
(a)オキソ、ハロゲン、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-OSO3H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-N3、非置換アルキル(例えば、C1-C8アルキル、C1-C6アルキル、またはC1-C4アルキル)、非置換アルケニル(例えば、C2-C8アルケニル、C2-C6アルケニル、またはC2-C4アルケニル)、非置換アルキニル(例えば、C2-C8アルキニル、C2-C6アルキニル、またはC2-C4アルキニル)、非置換ヘテロアルキル(例えば、2~8員ヘテロアルキル、2~6員ヘテロアルキル、または2~4員ヘテロアルキル)、非置換ヘテロアルケニル(例えば、3~8員ヘテロアルケニル、3~6員ヘテロアルケニル、または3~4員のヘテロアルケニル)、非置換ヘテロアルキニル(例えば、3~8員ヘテロアルキニル、3~6員ヘテロアルキニル、または3~4員ヘテロアルキニル)、非置換シクロアルキル(例えば、C3-C8シクロアルキル、C3-C6シクロアルキル、またはC5-C6シクロアルキル)、非置換ヘテロシクロアルキル(例えば、3~8員ヘテロシクロアルキル、3~6員ヘテロシクロアルキル、または5~6員ヘテロシクロアルキル)、非置換アリール(例えば、C6-C10アリール、C10アリール、またはフェニル)、または非置換ヘテロアリール(例えば、5~10員ヘテロアリール、5~9員ヘテロアリール、または5~6員ヘテロアリール)、および
(b)以下から選択される少なくとも1個の置換基で置換されるアルキル(例えば、C1-C20、C1-C12、C1-C8、C1-C6、C1-C4、またはC1-C2)、アルケニル(例えば、C2-C20、C2-C12、C2-C8、C2-C6、またはC2-C4)、アルキニル(例えば、C2-C20、C2-C12、C2-C8、C2-C6、またはC2-C4)、ヘテロアルキル(例えば、2~20員、2~12員、2~8員、2~6員、4~6員、2~3員、または4~5員)、ヘテロアルケニル(例えば、3~20員、3~12員、3~8員、3~6員、4~6員、または4~5員)、ヘテロアルキニル(例えば、3~20員、3~12員、3~8員、3~6員、4~6員、または4~5員)、シクロアルキル(例えば、C3-C10、C3-C8、C3-C6、C4-C6、またはC5-C6)、ヘテロシクロアルキル(例えば、3~10員、3~8員、3~6員、4~6員、4~5員、または5~6員)、アリール(例えば、C6-C12、C6-C10、またはフェニル)、またはヘテロアリール(例えば、5~12員、5~10員、5~9員、または5~6員):オキソ、ハロゲン、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-OSO3H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-N3、非置換アルキル(例えば、C1-C8アルキル、C1-C6アルキル、またはC1-C4アルキル)、非置換アルケニル(例えば、C2-C8アルケニル、C2-C6アルケニル、またはC2-C4アルケニル)、非置換アルキニル(例えば、C2-C8アルキニル、C2-C6アルキニル、またはC2-C4アルキニル)、非置換ヘテロアルキル(例えば、2~8員ヘテロアルキル、2~6員ヘテロアルキル、または2~4員ヘテロアルキル)、非置換ヘテロアルケニル(例えば、3~8員ヘテロアルケニル、3~6員ヘテロアルケニル、または3~4員のヘテロアルケニル)、非置換ヘテロアルキニル(例えば、3~8員ヘテロアルキニル、3~6員ヘテロアルキニル、または3~4員ヘテロアルキニル)、非置換シクロアルキル(例えば、C3-C8シクロアルキル、C3-C6シクロアルキル、またはC5-C6シクロアルキル)、非置換ヘテロシクロアルキル(例えば、3~8員ヘテロシクロアルキル、3~6員ヘテロシクロアルキル、または5~6員ヘテロシクロアルキル)、非置換アリール(例えば、C6-C10アリール、C10アリール、またはフェニル)、または非置換ヘテロアリール(例えば、5~10員ヘテロアリール、5~9員ヘテロアリール、または5~6員ヘテロアリール)。
(A)オキソ、ハロゲン、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-OSO3H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-N3、非置換アルキル(例えば、C1-C8アルキル、C1-C6アルキル、またはC1-C4アルキル)、非置換アルケニル(例えば、C2-C8アルケニル、C2-C6アルケニル、またはC2-C4アルケニル)、非置換アルキニル(例えば、C2-C8アルキニル、C2-C6アルキニル、またはC2-C4アルキニル)、非置換ヘテロアルキル(例えば、2~8員ヘテロアルキル、2~6員ヘテロアルキル、または2~4員ヘテロアルキル)、非置換ヘテロアルケニル(例えば、3~8員ヘテロアルケニル、3~6員ヘテロアルケニル、または3~4員のヘテロアルケニル)、非置換ヘテロアルキニル(例えば、3~8員ヘテロアルキニル、3~6員ヘテロアルキニル、または3~4員ヘテロアルキニル)、非置換シクロアルキル(例えば、C3-C8シクロアルキル、C3-C6シクロアルキル、またはC5-C6シクロアルキル)、非置換ヘテロシクロアルキル(例えば、3~8員ヘテロシクロアルキル、3~6員ヘテロシクロアルキル、または5~6員ヘテロシクロアルキル)、非置換アリール(例えば、C6-C10アリール、C10アリール、またはフェニル)、または非置換ヘテロアリール(例えば、5~10員ヘテロアリール、5~9員ヘテロアリール、または5~6員ヘテロアリール)、および
(B)以下から選択される少なくとも1個の置換基で置換されるアルキル(例えば、C1-C20、C1-C12、C1-C8、C1-C6、C1-C4、またはC1-C2)、アルケニル(例えば、C2-C20、C2-C12、C2-C8、C2-C6、またはC2-C4)、アルキニル(例えば、C2-C20、C2-C12、C2-C8、C2-C6、またはC2-C4)、ヘテロアルキル(例えば、2~20員、2~12員、2~8員、2~6員、4~6員、2~3員、または4~5員)、ヘテロアルケニル(例えば、3~20員、3~12員、3~8員、3~6員、4~6員、または4~5員)、ヘテロアルキニル(例えば、3~20員、3~12員、3~8員、3~6員、4~6員、または4~5員)、シクロアルキル(例えば、C3-C10、C3-C8、C3-C6、C4-C6、またはC5-C6)、ヘテロシクロアルキル(例えば、3~10員、3~8員、3~6員、4~6員、4~5員、または5~6員)、アリール(例えば、C6-C12、C6-C10、またはフェニル)、またはヘテロアリール(例えば、5~12員、5~10員、5~9員、または5~6員):
(i)オキソ、ハロゲン、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-OSO3H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-N3、非置換アルキル(例えば、C1-C8アルキル、C1-C6アルキル、またはC1-C4アルキル)、非置換アルケニル(例えば、C2-C8アルケニル、C2-C6アルケニル、またはC2-C4アルケニル)、非置換アルキニル(例えば、C2-C8アルキニル、C2-C6アルキニル、またはC2-C4アルキニル)、非置換ヘテロアルキル(例えば、2~8員ヘテロアルキル、2~6員ヘテロアルキル、または2~4員ヘテロアルキル)、非置換ヘテロアルケニル(例えば、3~8員ヘテロアルケニル、3~6員ヘテロアルケニル、または3~4員のヘテロアルケニル)、非置換ヘテロアルキニル(例えば、3~8員ヘテロアルキニル、3~6員ヘテロアルキニル、または3~4員ヘテロアルキニル)、非置換シクロアルキル(例えば、C3-C8シクロアルキル、C3-C6シクロアルキル、またはC5-C6シクロアルキル)、非置換ヘテロシクロアルキル(例えば、3~8員ヘテロシクロアルキル、3~6員ヘテロシクロアルキル、または5~6員ヘテロシクロアルキル)、非置換アリール(例えば、C6-C10アリール、C10アリール、またはフェニル)、または非置換ヘテロアリール(例えば、5~10員ヘテロアリール、5~9員ヘテロアリール、または5~6員ヘテロアリール)、および
(ii)以下から選択される少なくとも1個の置換基で置換されるアルキル(例えば、C1-C20、C1-C12、C1-C8、C1-C6、C1-C4、またはC1-C2)、アルケニル(例えば、C2-C20、C2-C12、C2-C8、C2-C6、またはC2-C4)、アルキニル(例えば、C2-C20、C2-C12、C2-C8、C2-C6、またはC2-C4)、ヘテロアルキル(例えば、2~20員、2~12員、2~8員、2~6員、4~6員、2~3員、または4~5員)、ヘテロアルケニル(例えば、3~20員、3~12員、3~8員、3~6員、4~6員、または4~5員)、ヘテロアルキニル(例えば、3~20員、3~12員、3~8員、3~6員、4~6員、または4~5員)、シクロアルキル(例えば、C3-C10、C3-C8、C3-C6、C4-C6、またはC5-C6)、ヘテロシクロアルキル(例えば、3~10員、3~8員、3~6員、4~6員、4~5員、または5~6員)、アリール(例えば、C6-C12、C6-C10、またはフェニル)、またはヘテロアリール(例えば、5~12員、5~10員、5~9員、または5~6員):
(a)オキソ、ハロゲン、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-OSO3H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-N3、非置換アルキル(例えば、C1-C8アルキル、C1-C6アルキル、またはC1-C4アルキル)、非置換アルケニル(例えば、C2-C8アルケニル、C2-C6アルケニル、またはC2-C4アルケニル)、非置換アルキニル(例えば、C2-C8アルキニル、C2-C6アルキニル、またはC2-C4アルキニル)、非置換ヘテロアルキル(例えば、2~8員ヘテロアルキル、2~6員ヘテロアルキル、または2~4員ヘテロアルキル)、非置換ヘテロアルケニル(例えば、3~8員ヘテロアルケニル、3~6員ヘテロアルケニル、または3~4員のヘテロアルケニル)、非置換ヘテロアルキニル(例えば、3~8員ヘテロアルキニル、3~6員ヘテロアルキニル、または3~4員ヘテロアルキニル)、非置換シクロアルキル(例えば、C3-C8シクロアルキル、C3-C6シクロアルキル、またはC5-C6シクロアルキル)、非置換ヘテロシクロアルキル(例えば、3~8員ヘテロシクロアルキル、3~6員ヘテロシクロアルキル、または5~6員ヘテロシクロアルキル)、非置換アリール(例えば、C6-C10アリール、C10アリール、またはフェニル)、または非置換ヘテロアリール(例えば、5~10員ヘテロアリール、5~9員ヘテロアリール、または5~6員ヘテロアリール)、および
(b)以下から選択される少なくとも1個の置換基で置換されるアルキル(例えば、C1-C20、C1-C12、C1-C8、C1-C6、C1-C4、またはC1-C2)、アルケニル(例えば、C2-C20、C2-C12、C2-C8、C2-C6、またはC2-C4)、アルキニル(例えば、C2-C20、C2-C12、C2-C8、C2-C6、またはC2-C4)、ヘテロアルキル(例えば、2~20員、2~12員、2~8員、2~6員、4~6員、2~3員、または4~5員)、ヘテロアルケニル(例えば、3~20員、3~12員、3~8員、3~6員、4~6員、または4~5員)、ヘテロアルキニル(例えば、3~20員、3~12員、3~8員、3~6員、4~6員、または4~5員)、シクロアルキル(例えば、C3-C10、C3-C8、C3-C6、C4-C6、またはC5-C6)、ヘテロシクロアルキル(例えば、3~10員、3~8員、3~6員、4~6員、4~5員、または5~6員)、アリール(例えば、C6-C12、C6-C10、またはフェニル)、またはヘテロアリール(例えば、5~12員、5~10員、5~9員、または5~6員):オキソ、ハロゲン、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-OSO3H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-N3、非置換アルキル(例えば、C1-C8アルキル、C1-C6アルキル、またはC1-C4アルキル)、非置換アルケニル(例えば、C2-C8アルケニル、C2-C6アルケニル、またはC2-C4アルケニル)、非置換アルキニル(例えば、C2-C8アルキニル、C2-C6アルキニル、またはC2-C4アルキニル)、非置換ヘテロアルキル(例えば、2~8員ヘテロアルキル、2~6員ヘテロアルキル、または2~4員ヘテロアルキル)、非置換ヘテロアルケニル(例えば、3~8員ヘテロアルケニル、3~6員ヘテロアルケニル、または3~4員のヘテロアルケニル)、非置換ヘテロアルキニル(例えば、3~8員ヘテロアルキニル、3~6員ヘテロアルキニル、または3~4員ヘテロアルキニル)、非置換シクロアルキル(例えば、C3-C8シクロアルキル、C3-C6シクロアルキル、またはC5-C6シクロアルキル)、非置換ヘテロシクロアルキル(例えば、3~8員ヘテロシクロアルキル、3~6員ヘテロシクロアルキル、または5~6員ヘテロシクロアルキル)、非置換アリール(例えば、C6-C10アリール、C10アリール、またはフェニル)、または非置換ヘテロアリール(例えば、5~10員ヘテロアリール、5~9員ヘテロアリール、または5~6員ヘテロアリール)。
本明細書で使用される「サイズ制限置換基(size-limited substituent)」または「サイズ制限置換基(size-limited substituent group)」は、「置換基」について上述したすべての置換基から選択される基を意味し、各置換または非置換アルキルは、置換または非置換C1-C20アルキルであり、各置換または非置換アルケニルは、置換または非置換C2-C20アルケニルであり、各置換または非置換アルキニルは、置換または非置換C2-C20アルキニルであり、各置換または非置換ヘテロアルキルは、置換または非置換2~20員ヘテロアルキルであり、各置換または非置換ヘテロアルケニルは、置換または非置換3~20員ヘテロアルケニルであり、各置換または非置換ヘテロアルキニルは、置換または非置換3~20員ヘテロアルキニルであり、各置換または非置換シクロアルキルは、置換または非置換C3-C8シクロアルキルであり、各置換または非置換ヘテロシクロアルキルは、置換または非置換3~8員ヘテロシクロアルキルであり、各置換または非置換アリールは、置換または非置換C6-C10アリールであり、各置換または非置換ヘテロアリールは、置換または非置換5~10員ヘテロアリールである。
「低級置換基(lower substituent)」または「低級置換基(lower substituent group)」は、本明細書で使用される場合、「置換基」について上述されるすべての置換基から選択される基を意味し、各置換または非置換アルキルは、置換または非置換C1-C8アルキルであり、各置換または非置換アルケニルは、置換または非置換C2-C8アルケニルであり、各置換または非置換アルキニルは、置換または非置換C2-C8アルキニルであり、各置換または非置換ヘテロアルキルは、置換または非置換2~8員ヘテロアルキルであり、各置換または非置換ヘテロアルケニルは、置換または非置換3~8員ヘテロアルケニルであり、各置換または非置換ヘテロアルキニルは、置換または非置換3~8員ヘテロアルキニルであり、各置換または非置換シクロアルキルは、置換または非置換C3-C7シクロアルキルであり、各置換または非置換ヘテロシクロアルキルは、置換または非置換3~7員ヘテロシクロアルキルであり、各置換または非置換アリールは、置換または非置換フェニルであり、各置換または非置換ヘテロアリールは、置換または非置換5~6員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、本明細書の化合物に記載されている各置換基は、少なくとも1つの置換基で置換される。より具体的には、いくつかの実施形態では、本明細書の化合物に記載される各置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換ヘテロアルキル、置換ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルキニル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換アルケニレン、置換アルキニレン、置換ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルケニレン、置換ヘテロアルキニレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリーレン、および/または置換ヘテロアリーレンは、少なくとも1つの置換基で置換される。他の実施形態では、これらの基のうちの少なくとも1つまたはすべてが、少なくとも1個のサイズ制限置換基で置換される。他の実施形態では、これらの基のうちの少なくとも1つまたはすべてが、少なくとも1個の低級置換基で置換される。
本明細書の他の化合物の実施形態では、各置換または非置換アルキルは、置換または非置換C1-C20アルキルであり得、各置換または非置換アルケニルは、置換または非置換C1-C20アルケニルであり得、各置換または非置換アルキニルは、置換または非置換C1-C20アルキニルであり得、各置換または非置換ヘテロアルキルは、置換または非置換2~20員ヘテロアルキルであり、各置換または非置換ヘテロアルケニルは、置換または非置換3~20員ヘテロアルケニルであり、各置換または非置換ヘテロアルキニルは、置換または非置換3~20員ヘテロアルキニルであり、各置換または非置換シクロアルキルは、置換または非置換C3-C8シクロアルキルであり、各置換または非置換ヘテロシクロアルキルは、置換または非置換3~8員ヘテロシクロアルキルであり、各置換または非置換アリールは、置換または非置換C6-C10アリールであり、および/または各置換または非置換ヘテロアリールは、置換または非置換5~10員ヘテロアリールである。本明細書の化合物のいくつかの実施形態では、各置換または非置換アルキレンは、置換または非置換C1-C20アルキレンであり、各置換または非置換アルケニレンは、置換または非置換C1-C20アルケニレンであり、各置換または非置換アルキニレンは、置換または非置換C1-C20アルキニレンであり、各置換または非置換ヘテロアルキレンは、置換または非置換2~20員ヘテロアルキレンであり、各置換または非置換ヘテロアルケニレンは、置換または非置換3~20員ヘテロアルケニレンであり、各置換または非置換ヘテロアルキニレンは、置換または非置換3~20員ヘテロアルキニレンであり、各置換または非置換シクロアルキレンは、置換または非置換C3-C8シクロアルキレンであり、各置換または非置換ヘテロシクロアルキルは、置換または非置換3~8員ヘテロシクロアルキルであり、各置換または非置換アリレンは、置換または非置換C6-C10アリレンであり、および/または各置換または非置換ヘテロアリレンは、置換または非置換5~10員ヘテロアリレンである。
いくつかの実施形態では、各置換または非置換アルキルは、置換または非置換C1-C8アルキルであり、各置換または非置換アルケニルは、置換または非置換C2-C8アルケニルであり、各置換または非置換アルキニルは、置換または非置換C2-C8アルキニルであり、各置換または非置換ヘテロアルキルは、置換または非置換2~8員ヘテロアルキルであり、各置換または非置換ヘテロアルケニルは、置換または非置換3~8員ヘテロアルケニルであり、各置換または非置換ヘテロアルキニルは、置換または非置換3~8員ヘテロアルキニルであり、各置換または非置換シクロアルキルは、置換または非置換C3-C7シクロアルキルであり、各置換または非置換ヘテロシクロアルキルは、置換または非置換3~7員ヘテロシクロアルキルであり、各置換または非置換アリールは、置換または非置換C6-C10アリールであり、および/または各置換または非置換ヘテロアリールは、置換または非置換5~9員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、各置換または非置換アルキレンは置換または非置換C1-C8アルキレンであり、各置換または非置換アルケニレンは置換または非置換C1-C8アルケニレンであり、各置換または非置換アルキニレンは、置換または非置換C2-C8アルキニレンであり、各置換または非置換ヘテロアルキレンは、置換または非置換2~8員ヘテロアルキレンであり、各置換または非置換ヘテロアルケニレンは、置換または非置換3~8員ヘテロアルケニレンであり、各置換または非置換ヘテロアルキニレンは、置換または非置換3~8員ヘテロアルキニレンであり、各置換または非置換シクロアルキレンは置換または非置換C3-C7シクロアルキレンであり、各置換または非置換ヘテロシクロアルキルは、置換または非置換3~7員ヘテロシクロアルキルであり、各置換または非置換アリーレンは、置換または非置換フェニレンであり、および/または各置換または非置換ヘテロアリーレンは、置換または非置換5~6員ヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態では、化合物は、本出願(例えば、以下の実施例の項、図、または表)に記載される化学種である。
実施形態では、置換または非置換部分(例えば、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アルキレン、置換または非置換アルケニレン、置換または非置換アルキニレン、置換または非置換ヘテロアルキレン、置換または非置換ヘテロアルケニレン、置換または非置換ヘテロアルキニレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリレン、および/または置換または非置換ヘテロアリレン)は、非置換である(例えば、それぞれ、非置換アルキル、非置換アルケニル、非置換アルキニル、非置換ヘテロアルキル、非置換ヘテロアルケニル、非置換ヘテロアルキニル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、非置換アルキレン、非置換アルケニレン、非置換アルキニレン、非置換ヘテロアルキレン、非置換ヘテロアルケニレン、非置換ヘテロアルキニレン、非置換シクロアルキレン、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリレン、および/または非置換ヘテロアリレンである)。実施形態では、置換または非置換部分(例えば、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アルキレン、置換または非置換アルケニレン、置換または非置換アルキニレン、置換または非置換ヘテロアルキレン、置換または非置換ヘテロアルケニレン、置換または非置換ヘテロアルキニレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリレン、および/または置換または非置換ヘテロアリレン)は、置換される(例えば、それぞれ、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換ヘテロアルキル、置換ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルキニル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換アルケニレン、置換アルキニレン、置換ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルケニレン、置換ヘテロアルキニレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリレン、および/または置換ヘテロアリレンである)。
実施形態では、置換部分(例えば、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換ヘテロアルキル、置換ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルキニル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換アルケニレン、置換アルキニレン、置換ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルケニレン、置換ヘテロアルキニレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリーレン、および/または置換ヘテロアリレン)は、少なくとも1つの置換基で置換され、置換部分が、複数の置換基で置換される場合、各置換基は、任意に異なっていてもよい。実施形態では、置換部分が複数の置換基で置換される場合、各置換基は異なる。
実施形態では、置換部分(例えば、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換ヘテロアルキル、置換ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルキニル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換アルケニレン、置換アルキニレン、置換ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルケニレン、置換ヘテロアルキニレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリーレン、および/または置換ヘテロアリレン)は、少なくとも1つのサイズ制限置換基で置換され、置換部分が、複数のサイズ制限置換基で置換される場合、各サイズ制限置換基は、任意に異なっていてもよい。実施形態では、置換部分が複数のサイズ制限置換基で置換される場合、各サイズ制限置換基は異なる。
実施形態では、置換部分(例えば、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換ヘテロアルキル、置換ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルキニル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換アルケニレン、置換アルキニレン、置換ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルケニレン、置換ヘテロアルキニレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリーレン、および/または置換ヘテロアリレン)は、少なくとも1つの低級置換基で置換され、置換部分が、複数の低級置換基で置換される場合、各低級置換基は、任意に異なっていてもよい。実施形態では、置換部分が複数の低級置換基で置換される場合、各低級置換基は異なる。
実施形態では、置換部分(例えば、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換ヘテロアルキル、置換ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルキニル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換アルケニレン、置換アルキニレン、置換ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルケニレン、置換ヘテロアルキニレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリレン、および/または置換ヘテロアリレン)は、少なくとも1つの置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換され、置換部分が、置換基、サイズ制限置換基、および低級置換基から選択される複数の基で置換されている場合、各置換基、サイズ制限置換基、および/または低級置換基は、任意に異なっていてもよい。実施形態では、置換部分が、置換基、サイズ制限置換基、および低級置換基から選択される複数の基で置換される場合、各置換基、サイズ制限置換基、および/または低級置換基は異なる。
「互変異性体」とは、分子のある原子から同じ分子の別の原子へのプロトンシフトが可能な分子を指す。特定の実施形態では、本明細書に提示される化合物は、互変異性体として存在する。互変異性化が可能な状況では、互変異性体の化学平衡が存在する。互変異性体の正確な比率は、物理的状態、温度、溶媒、およびpHを含むいくつかの要因に依存する。互変異性平衡のいくつかの例として、以下のものが挙げられる:
「薬学的に許容される塩」には、酸および塩基付加塩の両方が含まれる。本明細書に記載の化合物のいずれか1つの薬学的に許容される塩は、あらゆる薬学的に適切な塩形態を包含することが意図されている。本明細書に記載の化合物の好ましい薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される酸付加塩および薬学的に許容される塩基付加塩である。
「薬学的に許容される酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的効果および特性を保持する塩であって、生物学的に望ましくないものであったり、その他の望ましくないものではなく、かつ塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無機酸で形成されている塩を指す。脂肪族モノ・ジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などの有機酸で形成されている塩も含まれ、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸などが含まれる。したがって、例示的な塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨージド、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。アルギン酸塩、グルコン酸塩、およびガラクツロン酸塩などのアミノ酸の塩も企図されている(例えば、Berge S.M.et al.,“Pharmaceutical Salts,”Journal of Pharmaceutical Science,66:1-19(1997)を参照のこと)。塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基形態と十分な量の所望の酸とを接触させて塩を生成することによって調製される。
「薬学的に許容される塩基付加塩」とは、生物学的に望ましくないものであったり、その他の望ましくないものではない、遊離酸の生物学的効果および特性を保持する塩を指す。これらの塩は、遊離酸に無機塩基または有機塩基を添加して調製される。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩基付加塩は、金属またはアミン、例えばアルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミンで形成される。無機塩基に由来する塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などが挙げられるが、これらに限定されない。有機塩基から誘導される塩には、第一級、第二級、および第三級アミンの塩、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、2--ジメチルアミノエタノール、2--ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、N,N-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン、N-メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、N-エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などが含まれるが、これらに限定されない。上記Berge et al.,を参照のこと。
「プロドラッグ」とは、いくつかの実施形態では、生理学的条件下で、または加溶媒分解によって、本明細書に記載の生物学的に活性な化合物に変換される化合物を示すことを意味する。したがって、「プロドラッグ」という用語は、薬学的に許容される生物学的に活性な化合物の前駆体を指す。プロドラッグは、典型的には、対象に投与されたときには不活性であるが、インビボで、例えば加水分解によって活性化合物に変換される。プロドラッグ化合物は、しばしば、哺乳動物生物における溶解性、組織適合性または遅延放出の利点を提供する(例えば、Bundgard,H.,Design of Prodrugs,Amsterdam:Elsevier,1985.)を参照のこと)。プロドラッグの議論はまた、Higuchi,T.et al.,“Pro-drugs as Novel Delivery Systems,”A.C.S.Symposium Series,Vol.14、およびRoche,E.B.,ed.Bioreversible Carriers in Drug Design,Oxford:Pergamon Press,1987でも見出すことができる。
「プロドラッグ」という用語はまた、かかるプロドラッグが哺乳動物対象に投与されたときにインビボで活性化合物を放出する、任意の共有結合した担体を含むことを意味する。本明細書に記載されているように、活性化合物のプロドラッグは、活性化合物に存在する官能基を修飾するにあたり、その修飾が所定の操作またはインビボのいずれかで親活性化合物に切断される仕方で調製され得る。プロドラッグには、活性化合物のプロドラッグを哺乳動物対象に投与したときに、ヒドロキシ基、アミノ基またはメルカプト基が任意の基に結合して、それぞれ遊離ヒドロキシ基、遊離アミノ基または遊離メルカプト基を形成するように切断する化合物が含まれる。プロドラッグの例には、活性化合物など中のアルコールのアセテート、ホルメート、およびベンゾエート誘導体が含まれるが、これらに限定されない。
「薬学的に許容される溶媒和物」とは、溶媒添加形態である物質組成物を指す。いくつかの実施形態では、溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量の溶媒のいずれかを含み、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒を用いて製造する過程で形成される。溶媒が水の場合に「水和物」が形成され、または溶媒がアルコール和物の場合にアルコール酸塩が形成される。本明細書に記載の化合物の溶媒和物は、本明細書に記載のプロセス中に適宜調製または形成される。本明細書で提供される化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態のいずれかで任意に存在する。
「アロステリック部位」および「アロステリック結合部位」という用語は、オルソステリック結合部位とは局所的に異なるリガンド結合部位を指す。
「オルソステリック部位」および「オルソステリック結合部位」という用語は、受容体の内因性リガンドまたはアゴニストによって認識される受容体の一次結合部位を指す。例えば、ムスカリン性アセチルコリンM1受容体のオルソステリック部位は、アセチルコリンが結合する部位である。
「リガンド」という用語は、受容体に結合または会合して複合体を形成し、生物学的効果を媒介、予防、または改変することができる天然または合成の分子を指す。「リガンド」という用語は、アロステリック修飾因子、インヒビター、アクチベーター、アゴニスト、アンタゴニスト、天然基質、および天然基質のアナログを包含することを意味する。
「天然リガンド」および「内因性リガンド」という用語は、受容体に結合する天然に存在するリガンドを指す。
実施形態では、タンパク質-阻害剤相互作用に関して「阻害剤」、「阻害」、「阻害する」、「阻害する」などの用語は、阻害剤の不在下のタンパク質の活性または機能と比較して、タンパク質の活性または機能に悪影響を与える(例えば減少させる)ことを意味する。実施形態では、阻害とは、阻害剤の不在下でのタンパク質濃度またはレベルと比較してタンパク質濃度またはレベルにマイナスの影響を与えること(例えば、それを減少させること)を意味する。実施形態では、阻害とは、疾患または疾患の症状の低減を指す。実施形態では、阻害とは、特定のタンパク質標的の活性の低減を指す。したがって、阻害は、少なくとも部分的に、刺激を部分的にまたは完全に遮断すること、シグナル伝達または酵素活性またはタンパク質の量を、減少させること、阻止すること、または活性化を遅延させること、または不活性化すること、脱感作させること、または下方調節することを含む。実施形態では、阻害とは、直接相互作用に起因する標的タンパク質の活性の低減を指す(例えば、阻害剤は、標的タンパク質に結合する)。実施形態では、阻害とは、間接相互作用に起因する標的タンパク質の活性の低減を指す(例えば、阻害剤は、標的タンパク質を活性化するタンパク質に結合し、それにより、標的タンパク質の活性化を阻止する)。
実施形態では、「阻害剤」、「抑制因子」、「アンタゴニスト」、または「下方調節因子」という用語は、所与の遺伝子またはタンパク質の発現または活性を検出可能に低減させることが可能な物質を同義に指す。アンタゴニストは、アンタゴニストの不存在下での対照と比較して、発現または活性を、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、またはそれ以上減少させることができる。ある特定の例では、発現または活性は、アンタゴニストの非存在下での発現または活性よりも、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、またはそれ以上低い。
実施形態では、「発現」という用語は、転写、転写後修飾、翻訳、翻訳後修飾、および分泌を含むが、これらに限定されない、ポリペプチド産生に関与する任意の段階を含む。発現は、タンパク質を検出するための従来の技法(例えば、ELISA、ウエスタンブロッティング、フローサイトメトリー、免疫蛍光、免疫組織化学など)を使用して検出され得る。
「mAChR M1受容体アンタゴニスト」という用語は、mAChR M1受容体に対するアゴニスト(例えば、アセチルコリン)の効果を部分的にもしくは完全に阻害するか、または逆転させることができる任意の外因的に投与される化合物または薬剤を指す。この用語は、アンタゴニスト、部分的アンタゴニスト、および負のアロステリック修飾因子として特徴付けられるか、または記載されている化合物または薬剤を含む。例えば、mAChR M1受容体アンタゴニストは、オルソステリック部位またはアロステリック部位に結合することによってそれらの効果を媒介することができるか、または受容体の活性の生物学的調節に通常は関与しないユニークな結合部位で相互作用することができる。したがって、mAChR M1受容体アンタゴニストは、動物、特に哺乳動物、例えばヒトにおいて、アセチルコリン、または別のアゴニストの存在下または非存在下で、mAChR M1受容体の活性を直接的または間接的に阻害する。様々な態様では、mAChR M1受容体アンタゴニストは、細胞外アセチルコリンの存在下で細胞内のmAChR M1受容体の活性を低下させる。いくつかの実施形態では、「mAChR M1受容体アンタゴニスト」である化合物は、「mAChR M1受容体競合的アンタゴニスト」、「mAChR M1受容体非競合的アンタゴニスト」、「mAChR M1受容体部分的アンタゴニスト」、または「mAChR M1受容体の負のアロステリック修飾因子」である化合物を含む。
「mAChR M1受容体競合的アンタゴニスト」という用語は、受容体を活性化することなくmAChR M1受容体のオルソステリック部位に結合することができる任意の外因的に投与される化合物または薬剤を指す。したがって、競合的アンタゴニストは、mAChR M1受容体と相互作用し、受容体への結合のために内因性リガンドであるアセチルコリンと競合し、内因性リガンドの結合に応答して細胞内シグナルを伝達する受容体の能力を低下させることができる。
「mAChR M1受容体非競合的アンタゴニスト」という用語は、mAChR M1受容体のオルソステリック結合部位ではない部位に結合する任意の外因的に投与される化合物または薬剤を指し、mAChR M1受容体に対するアゴニスト(例えば、アセチルコリン)の効果を部分的または完全に阻害するか、または逆転させることができる。したがって、非競合的アンタゴニストは、mAChR M1受容体と相互作用し、内因性リガンドであるアセチルコリンの受容体への結合を低下させ、かつ/または内因性リガンドの結合に応答して細胞内シグナルを伝達する受容体の能力を低下させることができる。
「mAChR M1部分的アンタゴニスト」という用語は、オルソステリックまたはアロステリック部位に結合することができるが、結合の効果は、アゴニスト、例えばアセチルコリンに対するmAChR M1受容体応答の効果を部分的にしかブロックしない任意の外因的に投与される化合物または薬剤を指す。したがって、部分的アンタゴニストは、mAChR M1受容体と相互作用し得るが、アゴニスト、例えばアセチルコリンに対するmAChR M1受容体の応答を完全に阻害することはできない。
「mAChR M1の負のアロステリック修飾因子」という用語は、動物、特に哺乳動物、例えばヒトにおいて、アセチルコリン、または別のアゴニストの存在下で、mAChR M1受容体の活性を直接的または間接的に阻害するアロステリック部位に結合する任意の外因的に投与される化合物または薬剤を指す。例えば、本開示に限定することを意図するものではないが、選択的ムスカリン性M1の負のアロステリック修飾因子は、ムスカリン性M1受容体に優先的に結合し、非競合的アンタゴニストとして作用することによってムスカリン性M1シグナル伝達を低下させることができる。一態様では、mAChR M1受容体の負のアロステリック修飾因子は、細胞外アセチルコリンの存在下で細胞内のmAChR M1受容体の活性を低下させる。
実施形態では、化合物または薬剤に関する「選択的」または「選択性」などは、特定の分子標的(例えば、タンパク質、酵素など)の活性を1つ以上の異なる分子標的よりも優先的に増加もしくは低減させる化合物または薬剤の能力を指す(例えば、ムスカリン性アセチルコリンM1受容体(mAChR M1)に対する選択性を有する化合物は、他のムスカリン性受容体よりもmAChR M1を優先的に阻害する)。実施形態では、「ムスカリン性アセチルコリンM1受容体選択的化合物」または「mAChR M1選択的化合物」は、ムスカリン性アセチルコリンM1受容体(mAChR M1)に対して選択性を有する化合物(例えば、本明細書に記載の化合物)を指す。実施形態では、化合物(例えば、本明細書に記載の化合物)は、1つ以上のmAChR M2、M3、M4、またはM5受容体よりもムスカリン性アセチルコリンM1受容体(mAChR M1)に対して約5倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、または約100倍選択的である。実施形態では、化合物(例えば、本明細書に記載の化合物)は、1つ以上のmAChR M2、M3、M4、またはM5受容体よりもムスカリン性アセチルコリンM1受容体(mAChR M1)に対して少なくとも5倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、または少なくとも100倍選択的である。
「対象」または「患者」という用語は、哺乳動物を包含する。哺乳動物の例としては、哺乳動物クラスの任意のメンバー:ヒト、チンパンジーなどの非ヒト霊長類、ならびに他の類人猿および猿類;ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの農用動物;ウサギ、イヌ、およびネコなどの家畜;ラット、マウス、およびモルモットなどのげっ歯類を含む実験動物などが挙げられるが、これらに限定されない。一態様では、対象はヒトである。
本明細書で使用される場合、「治療」または「治療する」または「緩和」または「改善」は、本明細書で交換可能に使用される。これらの用語は、治療上の利益および/または予防上の利益を含むがこれらに限定されない、有益なまたは所望の結果を得るためのアプローチを指す。「治療上の利益」とは、治療されている基礎疾患の根絶または改善を意味する。また、治療上の利益は、患者が依然として基礎疾患に悩まされているにもかかわらず、患者に改善が観察されるように、基礎疾患に関連する1つ以上の生理学的症状の根絶または緩和によって達成される。予防上の利益のために、組成物は、特定の疾患を発症するリスクのある患者、またはこの疾患の診断がなされていなくても、疾患の1つ以上の生理学的症状を報告する患者に投与される。
本明細書で使用される場合、「EC50」は、生物学的プロセス、またはタンパク質、サブユニット、オルガネラ、リボ核タンパク質などを含むプロセスの構成要素を50%活性化または増強するために必要な物質(例えば、化合物または薬物)の濃度を指すことが意図されている。例えば、EC50は、インビトロアッセイにおいて、ベースラインと最大応答との間の中間の応答を誘発するアゴニストの濃度を指すことができる。いくつかの実施形態では、インビトロアッセイシステムは、目的の標的を内因的に発現するか、または標的の組換え型の発現を指示する適切な発現ベクターでトランスフェクトされた細胞株を利用する。
本明細書で使用される場合、「IC50」は、生物学的プロセス、またはタンパク質、サブユニット、オルガネラ、リボ核タンパク質などを含むプロセスの構成要素を50%阻害するために必要な物質(例えば、化合物または薬物)の濃度を指すことが意図されている。例えば、IC50は、適切なアッセイで決定される物質の最大値の半分(50%)の阻害濃度(IC)を指す。例えば、mAChR M1受容体のIC50は、インビトロアッセイシステムで決定することができる。
II.化合物
本開示は、ムスカリン性アセチルコリンM1受容体(mAChR M1)のアンタゴニストである化合物を提供する。これらの化合物、およびこれらの化合物を含む組成物は、神経障害の治療または予防に有用である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、多発性硬化症を治療するために有用である。
本開示は、ムスカリン性アセチルコリンM1受容体(mAChR M1)のアンタゴニストである化合物を提供する。これらの化合物、およびこれらの化合物を含む組成物は、神経障害の治療または予防に有用である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、多発性硬化症を治療するために有用である。
一態様では、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、式(IA-1)または(IB-1)の構造を有し、
式中、
Xが、結合、-C(R9)(R10)-、-N(R11)-、-O-、-S(O)n-、-CH2N(R11)-、置換もしくは非置換アルキレン(例えば、C1-C8、C1-C6、C1-C4、またはC1-C2)、置換または非置換のアルケニレン(例えば、C2-C8、C2-C6、またはC2-C4)、置換もしくは非置換アルキニレン(例えば、C2-C8、C2-C6、またはC2-C4)、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン(例えば、2~8員、2~6員、4~6員、または2~3員)、置換もしくは非置換ヘテロアルケニレン(例えば、3~8員、3~6員、または4~6員)、または置換もしくは非置換ヘテロアルキニレン(例えば、3~8員、3~6員、または4~6員)であり、
Yが、置換もしくは非置換アルキレン(例えば、C1-C8、C1-C6、C1-C4、またはC1-C2)、置換もしくは非置換アルケニレン(例えば、C2-C8、C2-C6、またはC2-C4)、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレン(例えば、2~8員、2~6員、4~6員、または2~3員)であり、
R1が、
であり、式中、環Aが、任意に、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、-N(R14)(R15)、置換もしくは非置換アルキル(C1-C8、C1-C6、C1-C4またはC1-C2)、置換もしくは非置換アルコキシ(例えば、C1-C8、C1-C6、C1-C4、またはC1-C2)、置換もしくは非置換ハロアルキル(例えば、C1-C8、C1-C6、C1-C4、またはC1-C2)、置換もしくは非置換ハロアルコキシ(例えば、C1-C8、C1-C6、C1-C4、またはC1-C2)、置換もしくは非置換シクロアルキル(例えば、C3-C8、C3-C6、C4-C6、またはC5-C6)、置換もしくは非置換シクロアルコキシ(例えば、C3-C8、C3-C6、C4-C6、またはC5-C6)、置換もしくは非置換ハロシクロアルキル(例えば、C3-C8、C3-C6、C4-C6、またはC5-C6)、置換もしくは非置換ハロシクロアルコキシ(例えば、C3-C8、C3-C6、C4-C6、またはC5-C6)、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル(例えば、3~8員、3~6員、4~6員、4~5員、または5~6員)、置換もしくは非置換アリール(例えば、C6-C10またはフェニル)、置換もしくは非置換ヘテロアリール(例えば、5~10員、5~9員、または5~6員)、-S(O)n(R16)、または-SF5で置換されるヘテロアリール環あるいはヘテロシクロアルキル環であり、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環が、O、N、またはSからなる群から選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含み、
R2が、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル(C1-C8、C1-C6、C1-C4またはC1-C2)、置換もしくは非置換アルコキシ(例えば、C1-C8、C1-C6、C1-C4、またはC1-C2)、置換もしくは非置換ハロアルキル(例えば、C1-C8、C1-C6、C1-C4、またはC1-C2)、置換もしくは非置換ハロアルコキシ(例えば、C1-C8、C1-C6、C1-C4、またはC1-C2)、置換もしくは非置換シクロアルキル(例えば、C3-C8、C3-C6、C4-C6、またはC5-C6)、置換もしくは非置換シクロアルコキシ(例えば、C3-C8、C3-C6、C4-C6、またはC5-C6)、置換もしくは非置換ハロシクロアルキル(例えば、C3-C8、C3-C6、C4-C6、またはC5-C6)、置換もしくは非置換ハロシクロアルコキシ(例えば、C3-C8、C3-C6、C4-C6、またはC5-C6)、置換もしくは非置換アルキルヒドロキシル(例えば、C1-C8、C1-C6、C1-C6、またはC1-C2)、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル(例えば、3~8員、3~6員、4~6員、4~5員、または5~6員)、置換もしくは非置換アリール(例えば、C6-C10またはフェニル)、または置換もしくは非置換ヘテロアリール(例えば、5~10員、5~9員、または5~6員)であり、
R3が、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル(C1-C8、C1-C6、C1-C4またはC1-C2)、置換もしくは非置換アルコキシ(例えば、C1-C8、C1-C6、C1-C4、またはC1-C2)、置換もしくは非置換ハロアルキル(例えば、C1-C8、C1-C6、C1-C4、またはC1-C2)、置換もしくは非置換ハロアルコキシ(例えば、C1-C8、C1-C6、C1-C4、またはC1-C2)、置換もしくは非置換シクロアルキル(例えば、C3-C8、C3-C6、C4-C6、またはC5-C6)、置換もしくは非置換シクロアルコキシ(例えば、C3-C8、C3-C6、C4-C6、またはC5-C6)、置換もしくは非置換ハロシクロアルキル(例えば、C3-C8、C3-C6、C4-C6、またはC5-C6)、置換もしくは非置換ハロシクロアルコキシ(例えば、C3-C8、C3-C6、C4-C6、またはC5-C6)、置換もしくは非置換アルキルヒドロキシル(例えば、C1-C8、C1-C6、C1-C6、またはC1-C2)、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル(例えば、3~8員、3~6員、4~6員、4~5員、または5~6員)、置換もしくは非置換アリール(例えば、C6-C10またはフェニル)、または置換もしくは非置換ヘテロアリール(例えば、5~10員、5~9員、または5~6員)であり、あるいはR2およびR3が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル(例えば、C1-C8、C1-C6、C1-C4、またはC1-C2)、または置換もしくは非置換シクロアルキル(例えば、C3-C8、C3-C6、C4-C6、またはC5-C6)で置換されるシクロアルキル(例えば、C3-C8、C3-C6、C4-C6、またはC5-C6)あるいはヘテロシクロアルキル(例えば、3~8員、3~6員、4~6員、4~5員、または5~6員)環を形成し、
R4およびR5が独立して、水素、重水素、ハロゲン、および置換または非置換アルキル(例えば、C1-C8、C1-C6、C1-C4、またはC1-C2)から選択され、あるいはR3およびR4が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル(例えば、C1-C8、C1-C6、C1-C4、またはC1-C2)、または置換もしくは非置換シクロアルキル(例えば、C3-C8、C3-C6、C4-C6、またはC5-C6)で置換されるシクロアルキル(例えば、C3-C8、C3-C6、C4-C6、またはC5-C6)あるいはヘテロシクロアルキル(例えば、3~8員、3~6員、4~6員、4~5員、または5~6員)環を形成し、あるいはR4およびR5が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル(例えば、C1-C8、C1-C6、C1-C4、またはC1-C2)、または置換もしくは非置換シクロアルキル(例えば、C3-C8、C3-C6、C4-C6、またはC5-C6)で置換されるシクロアルキル(例えば、C3-C8、C3-C6、C4-C6、またはC5-C6)あるいはヘテロシクロアルキル(例えば、3~8員、3~6員、4~6員、4~5員、または5~6員)環を形成し、
R6およびR7が独立して、水素、重水素、ハロゲン、および置換または非置換アルキル(例えば、C1-C8、C1-C6、C1-C4、またはC1-C2)から選択され、あるいはR3およびR7が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル(例えば、C1-C8、C1-C6、C1-C4、またはC1-C2)、または置換もしくは非置換シクロアルキル(例えば、C3-C8、C3-C6、C4-C6、またはC5-C6)で置換されるシクロアルキル(例えば、C4-C8、C4-C6、またはC5-C6)あるいはヘテロシクロアルキル(例えば、4~8員、4~6員、4~5員、または5~6員)環を形成し、あるいはR4およびR6が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル(例えば、C1-C8、C1-C6、C1-C4、またはC1-C2)、または置換もしくは非置換シクロアルキル(例えば、C3-C8、C3-C6、C4-C6、またはC5-C6)で置換されるシクロアルキル(例えば、C4-C8、C4-C6、またはC5-C6)あるいはヘテロシクロアルキル(例えば、4~8員、4~6員、4~5員、または5~6員)環を形成し、あるいはR5およびR7が連結して、結合を形成し、
R8が、
であり、
R9およびR10が独立して、水素、重水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル(例えば、C1-C8、C1-C6、C1-C4、またはC1-C2)、置換もしくは非置換アルコキシ(例えば、C1-C8、C1-C6、C1-C4、またはC1-C2)、置換もしくは非置換ハロアルキル(例えば、C1-C8、C1-C6、C1-C4、またはC1-C2)、置換もしくは非置換ハロアルコキシ(例えば、C1-C8、C1-C6、C1-C4、またはC1-C2)、置換もしくは非置換シクロアルキル(例えば、C3-C8、C3-C6、C4-C6、またはC5-C6)、置換もしくは非置換シクロアルコキシ(例えば、C3-C8、C3-C6、C4-C6、またはC5-C6)、置換もしくは非置換ハロシクロアルキル(例えば、C3-C8、C3-C6、C4-C6、またはC5-C6)、置換もしくは非置換ハロシクロアルコキシ(例えば、C3-C8、C3-C6、C4-C6、またはC5-C6)、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル(例えば、3~8員、3~6員、4~6員、4~5員、または5~6員)、置換もしくは非置換アリール(例えば、C6-C10またはフェニル)、または置換または非置換ヘテロアリール(例えば、5~10員、5~9員、または5~6員)から選択され、あるいはR3およびR10が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル(例えば、C1-C8、C1-C6、C1-C4、またはC1-C2)、または置換もしくは非置換シクロアルキル(例えば、C3-C8、C3-C6、C4-C6、またはC5-C6)で置換されるシクロアルキル(例えば、C4-C8、C4-C6、またはC5-C6)またはヘテロシクロアルキル(例えば、4~8員、4~6員、4~5員、または5~6員)環を形成し、あるいはR4およびR10が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル(例えば、C1-C8、C1-C6、C1-C4、またはC1-C2)、または置換もしくは非置換シクロアルキル(例えば、C3-C8、C3-C6、C4-C6、またはC5-C6)で置換されるシクロアルキル(例えば、C4-C8、C4-C6、またはC5-C6)またはヘテロシクロアルキル(例えば、4~8員、4~6員、4~5員、または5~6員)環を形成し、あるいはR6およびR10が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル(例えば、C1-C8、C1-C6、C1-C4、またはC1-C2)、または置換もしくは非置換シクロアルキル(例えば、C3-C8、C3-C6、C4-C6、またはC5-C6)で置換されるシクロアルキル(例えば、C4-C8、C4-C6、またはC5-C6)またはヘテロシクロアルキル(例えば、4~8員、4~6員、4~5員、または5~6員)環を形成し、あるいはR9およびR10連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル(例えば、C1-C8、C1-C6、C1-C4、またはC1-C2)、または置換もしくは非置換シクロアルキル(例えば、C3-C8、C3-C6、C4-C6、またはC5-C6)で置換されるシクロアルキル(例えば、C3-C8、C3-C6、C4-C6、またはC5-C6)あるいはヘテロシクロアルキル(例えば、3~8員、3~6員、4~6員、4~5員、または5~6員)環を形成し、
R11が、水素、置換もしくは非置換アルキル(例えば、C1-C8、C1-C6、C1-C4、またはC1-C2)、置換もしくは非置換ハロアルキル(例えば、C1-C8、C1-C6、C1-C4、またはC1-C2)、置換もしくは非置換シクロアルキル(例えば、C3-C8、C3-C6、C4-C6、またはC5-C6)、置換もしくは非置換ハロシクロアルキル(例えば、C3-C8、C3-C6、C4-C6、またはC5-C6)、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル(例えば、3~8員、3~6員、4~6員、4~5員、または5~6員)、置換もしくは非置換アリール(例えば、C6-C10またはフェニル)、または置換もしくは非置換ヘテロアリール(例えば、5~10員、5~9員、または5~6員)、あるいはR3およびR11が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル(例えば、C1-C8、C1-C6、C1-C4、またはC1-C2)、または置換もしくは非置換シクロアルキル(例えば、C3-C8、C3-C6、C4-C6、またはC5-C6)で置換されるヘテロシクロアルキル(例えば、3~8員、3~6員、4~6員、4~5員、または5~6員)環を形成し、あるいはR4およびR11が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル(例えば、C1-C8、C1-C6、C1-C4、またはC1-C2)、または置換もしくは非置換シクロアルキル(例えば、C3-C8、C3-C6、C4-C6、またはC5-C6)で置換されるヘテロシクロアルキル(例えば、3~8員、3~6員、4~6員、4~5員、または5~6員)環を形成し、あるいはR6およびR11が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル(例えば、C1-C8、C1-C6、C1-C4、またはC1-C2)、または置換もしくは非置換シクロアルキル(例えば、C3-C8、C3-C6、C4-C6、またはC5-C6)で置換されるヘテロシクロアルキル(例えば、3~8員、3~6員、4~6員、4~5員、または5~6員)環を形成し、
各R12が独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、-N(R14)(R15)、置換もしくは非置換アルキル(例えば、C1-C8、C1-C6、C1-C4、またはC1-C2)、置換もしくは非置換アルコキシ(例えば、C1-C8、C1-C6、C1-C4、またはC1-C2)、置換もしくは非置換ハロアルキル(例えば、C1-C8、C1-C6、C1-C4、またはC1-C2)、置換もしくは非置換ハロアルコキシ(例えば、C1-C8、C1-C6、C1-C4、またはC1-C2)、置換もしくは非置換シクロアルキル(例えば、C3-C8、C3-C6、C4-C6、またはC5-C6)、置換もしくは非置換シクロアルコキシ(例えば、C3-C8、C3-C6、C4-C6、またはC5-C6)、置換もしくは非置換ハロシクロアルキル(例えば、C3-C8、C3-C6、C4-C6、またはC5-C6)、置換もしくは非置換ハロシクロアルコキシ(例えば、C3-C8、C3-C6、C4-C6、またはC5-C6)、置換もしくは非置換アルキルヒドロキシル(例えば、C1-C8、C1-C6、C1-C4、またはC1-C2)、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル(例えば、3~8員、3~6員、4~6員、4~5員、または5~6員)、置換もしくは非置換アリール(例えば、C6-C10またはフェニル)、または置換もしくは非置換ヘテロアリール(例えば、5~10員、5~9員、または5~6員)、-S(O)n(R16)、または-SF5から選択され、あるいはR3および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、置換または非置換アルキル(例えば、C1-C8、C1-C6、C1-C4、またはC1-C2)、または置換もしくは非置換シクロアルキル(例えば、C3-C8、C3-C6、C4-C6、またはC5-C6)で置換されるシクロアルキル(例えば、C3-C8、C3-C6、C4-C6、またはC5-C6)あるいはヘテロシクロアルキル(例えば、3~8員、3~6員、4~6員、4~5員、または5~6員)環を形成し、あるいはR10および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、置換または非置換アルキル(例えば、C1-C8、C1-C6、C1-C4、またはC1-C2)、または置換もしくは非置換シクロアルキル(例えば、C3-C8、C3-C6、C4-C6、またはC5-C6)で置換されるシクロアルキル(例えば、C3-C8、C3-C6、C4-C6、またはC5-C6)あるいはヘテロシクロアルキル(例えば、3~8員、3~6員、4~6員、4~5員、または5~6員)環を形成し、あるいはR110および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル(例えば、C1-C8、C1-C6、C1-C4、またはC1-C2)、または置換もしくは非置換シクロアルキル(例えば、C3-C8、C3-C6、C4-C6、またはC5-C6)で置換されるヘテロシクロアルキル(例えば、3~8員、3~6員、4~6員、4~5員、または5~6員)環を形成し、
R13が、水素、置換もしくは非置換アルキル(例えば、C1-C8、C1-C6、C1-C4、またはC1-C2)、置換もしくは非置換ハロアルキル(例えば、C1-C8、C1-C6、C1-C4、またはC1-C2)、置換もしくは非置換シクロアルキル(例えば、C3-C8、C3-C6、C4-C6、またはC5-C6)、置換もしくは非置換ハロシクロアルキル(例えば、C3-C8、C3-C6、C4-C6、またはC5-C6)、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル(例えば、3~8員、3~6員、4~6員、4~5員、または5~6員)、置換もしくは非置換アリール(例えば、C6-C10またはフェニル)、または置換または非置換ヘテロアリール(例えば、5~10員、5~9員、または5~6員)であり、
R14およびR15が独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル(例えば、C1-C8、C1-C6、C1-C4、またはC1-C2)、置換もしくは非置換ハロアルキル(例えば、C1-C8、C1-C6、C1-C4、またはC1-C2)、置換もしくは非置換シクロアルキル(例えば、C3-C8、C3-C6、C4-C6、またはC5-C6)、置換もしくは非置換ハロシクロアルキル(例えば、C3-C8、C3-C6、C4-C6、またはC5-C6)、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル(例えば、3~8員、3~6員、4~6員、4~5員、または5~6員)、置換もしくは非置換アリール(例えば、C6-C10またはフェニル)、または置換もしくは非置換ヘテロアリール(例えば、5~10員、5~9員、または5~6員)から選択され、あるいはR14およびR15が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル(例えば、C1-C8、C1-C6、C1-C4、またはC1-C2)、または置換もしくは非置換シクロアルキル(例えば、C3-C8、C3-C6、C4-C6、またはC5-C6)で置換されるヘテロシクロアルキル(例えば、3~8員、3~6員、4~6員、4~5員、または5~6員)環を形成し、
R16が、置換もしくは非置換アルキル(例えば、C1-C8、C1-C6、C1-C4、またはC1-C2)、置換もしくは非置換ハロアルキル(例えば、C1-C8、C1-C6、C1-C4、またはC1-C2)、置換もしくは非置換シクロアルキル(例えば、C3-C8、C3-C6、C4-C6、またはC5-C6)、置換もしくは非置換ハロシクロアルキル(例えば、C3-C8、C3-C6、C4-C6、またはC5-C6)、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル(例えば、3~8員、3~6員、4~6員、4~5員、または5~6員)、置換もしくは非置換アリール(例えば、C6-C10またはフェニル)、または置換または非置換ヘテロアリール(例えば、5~10員、5~9員、または5~6員)であり、
mが、0または1であり、
nが、0、1、または2であり、
oが、0、1、2、または3であり、
pが、0または1である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
Xが、結合、-C(R9)(R10)-、-N(R11)-、-O-、-S(O)n-、-CH2N(R11)-、置換もしくは非置換アルキレン(例えば、C1-C8、C1-C6、C1-C4、またはC1-C2)、置換または非置換のアルケニレン(例えば、C2-C8、C2-C6、またはC2-C4)、置換もしくは非置換アルキニレン(例えば、C2-C8、C2-C6、またはC2-C4)、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン(例えば、2~8員、2~6員、4~6員、または2~3員)、置換もしくは非置換ヘテロアルケニレン(例えば、3~8員、3~6員、または4~6員)、または置換もしくは非置換ヘテロアルキニレン(例えば、3~8員、3~6員、または4~6員)であり、
Yが、置換もしくは非置換アルキレン(例えば、C1-C8、C1-C6、C1-C4、またはC1-C2)、置換もしくは非置換アルケニレン(例えば、C2-C8、C2-C6、またはC2-C4)、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレン(例えば、2~8員、2~6員、4~6員、または2~3員)であり、
R1が、
R2が、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル(C1-C8、C1-C6、C1-C4またはC1-C2)、置換もしくは非置換アルコキシ(例えば、C1-C8、C1-C6、C1-C4、またはC1-C2)、置換もしくは非置換ハロアルキル(例えば、C1-C8、C1-C6、C1-C4、またはC1-C2)、置換もしくは非置換ハロアルコキシ(例えば、C1-C8、C1-C6、C1-C4、またはC1-C2)、置換もしくは非置換シクロアルキル(例えば、C3-C8、C3-C6、C4-C6、またはC5-C6)、置換もしくは非置換シクロアルコキシ(例えば、C3-C8、C3-C6、C4-C6、またはC5-C6)、置換もしくは非置換ハロシクロアルキル(例えば、C3-C8、C3-C6、C4-C6、またはC5-C6)、置換もしくは非置換ハロシクロアルコキシ(例えば、C3-C8、C3-C6、C4-C6、またはC5-C6)、置換もしくは非置換アルキルヒドロキシル(例えば、C1-C8、C1-C6、C1-C6、またはC1-C2)、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル(例えば、3~8員、3~6員、4~6員、4~5員、または5~6員)、置換もしくは非置換アリール(例えば、C6-C10またはフェニル)、または置換もしくは非置換ヘテロアリール(例えば、5~10員、5~9員、または5~6員)であり、
R3が、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル(C1-C8、C1-C6、C1-C4またはC1-C2)、置換もしくは非置換アルコキシ(例えば、C1-C8、C1-C6、C1-C4、またはC1-C2)、置換もしくは非置換ハロアルキル(例えば、C1-C8、C1-C6、C1-C4、またはC1-C2)、置換もしくは非置換ハロアルコキシ(例えば、C1-C8、C1-C6、C1-C4、またはC1-C2)、置換もしくは非置換シクロアルキル(例えば、C3-C8、C3-C6、C4-C6、またはC5-C6)、置換もしくは非置換シクロアルコキシ(例えば、C3-C8、C3-C6、C4-C6、またはC5-C6)、置換もしくは非置換ハロシクロアルキル(例えば、C3-C8、C3-C6、C4-C6、またはC5-C6)、置換もしくは非置換ハロシクロアルコキシ(例えば、C3-C8、C3-C6、C4-C6、またはC5-C6)、置換もしくは非置換アルキルヒドロキシル(例えば、C1-C8、C1-C6、C1-C6、またはC1-C2)、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル(例えば、3~8員、3~6員、4~6員、4~5員、または5~6員)、置換もしくは非置換アリール(例えば、C6-C10またはフェニル)、または置換もしくは非置換ヘテロアリール(例えば、5~10員、5~9員、または5~6員)であり、あるいはR2およびR3が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル(例えば、C1-C8、C1-C6、C1-C4、またはC1-C2)、または置換もしくは非置換シクロアルキル(例えば、C3-C8、C3-C6、C4-C6、またはC5-C6)で置換されるシクロアルキル(例えば、C3-C8、C3-C6、C4-C6、またはC5-C6)あるいはヘテロシクロアルキル(例えば、3~8員、3~6員、4~6員、4~5員、または5~6員)環を形成し、
R4およびR5が独立して、水素、重水素、ハロゲン、および置換または非置換アルキル(例えば、C1-C8、C1-C6、C1-C4、またはC1-C2)から選択され、あるいはR3およびR4が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル(例えば、C1-C8、C1-C6、C1-C4、またはC1-C2)、または置換もしくは非置換シクロアルキル(例えば、C3-C8、C3-C6、C4-C6、またはC5-C6)で置換されるシクロアルキル(例えば、C3-C8、C3-C6、C4-C6、またはC5-C6)あるいはヘテロシクロアルキル(例えば、3~8員、3~6員、4~6員、4~5員、または5~6員)環を形成し、あるいはR4およびR5が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル(例えば、C1-C8、C1-C6、C1-C4、またはC1-C2)、または置換もしくは非置換シクロアルキル(例えば、C3-C8、C3-C6、C4-C6、またはC5-C6)で置換されるシクロアルキル(例えば、C3-C8、C3-C6、C4-C6、またはC5-C6)あるいはヘテロシクロアルキル(例えば、3~8員、3~6員、4~6員、4~5員、または5~6員)環を形成し、
R6およびR7が独立して、水素、重水素、ハロゲン、および置換または非置換アルキル(例えば、C1-C8、C1-C6、C1-C4、またはC1-C2)から選択され、あるいはR3およびR7が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル(例えば、C1-C8、C1-C6、C1-C4、またはC1-C2)、または置換もしくは非置換シクロアルキル(例えば、C3-C8、C3-C6、C4-C6、またはC5-C6)で置換されるシクロアルキル(例えば、C4-C8、C4-C6、またはC5-C6)あるいはヘテロシクロアルキル(例えば、4~8員、4~6員、4~5員、または5~6員)環を形成し、あるいはR4およびR6が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル(例えば、C1-C8、C1-C6、C1-C4、またはC1-C2)、または置換もしくは非置換シクロアルキル(例えば、C3-C8、C3-C6、C4-C6、またはC5-C6)で置換されるシクロアルキル(例えば、C4-C8、C4-C6、またはC5-C6)あるいはヘテロシクロアルキル(例えば、4~8員、4~6員、4~5員、または5~6員)環を形成し、あるいはR5およびR7が連結して、結合を形成し、
R8が、
R9およびR10が独立して、水素、重水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル(例えば、C1-C8、C1-C6、C1-C4、またはC1-C2)、置換もしくは非置換アルコキシ(例えば、C1-C8、C1-C6、C1-C4、またはC1-C2)、置換もしくは非置換ハロアルキル(例えば、C1-C8、C1-C6、C1-C4、またはC1-C2)、置換もしくは非置換ハロアルコキシ(例えば、C1-C8、C1-C6、C1-C4、またはC1-C2)、置換もしくは非置換シクロアルキル(例えば、C3-C8、C3-C6、C4-C6、またはC5-C6)、置換もしくは非置換シクロアルコキシ(例えば、C3-C8、C3-C6、C4-C6、またはC5-C6)、置換もしくは非置換ハロシクロアルキル(例えば、C3-C8、C3-C6、C4-C6、またはC5-C6)、置換もしくは非置換ハロシクロアルコキシ(例えば、C3-C8、C3-C6、C4-C6、またはC5-C6)、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル(例えば、3~8員、3~6員、4~6員、4~5員、または5~6員)、置換もしくは非置換アリール(例えば、C6-C10またはフェニル)、または置換または非置換ヘテロアリール(例えば、5~10員、5~9員、または5~6員)から選択され、あるいはR3およびR10が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル(例えば、C1-C8、C1-C6、C1-C4、またはC1-C2)、または置換もしくは非置換シクロアルキル(例えば、C3-C8、C3-C6、C4-C6、またはC5-C6)で置換されるシクロアルキル(例えば、C4-C8、C4-C6、またはC5-C6)またはヘテロシクロアルキル(例えば、4~8員、4~6員、4~5員、または5~6員)環を形成し、あるいはR4およびR10が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル(例えば、C1-C8、C1-C6、C1-C4、またはC1-C2)、または置換もしくは非置換シクロアルキル(例えば、C3-C8、C3-C6、C4-C6、またはC5-C6)で置換されるシクロアルキル(例えば、C4-C8、C4-C6、またはC5-C6)またはヘテロシクロアルキル(例えば、4~8員、4~6員、4~5員、または5~6員)環を形成し、あるいはR6およびR10が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル(例えば、C1-C8、C1-C6、C1-C4、またはC1-C2)、または置換もしくは非置換シクロアルキル(例えば、C3-C8、C3-C6、C4-C6、またはC5-C6)で置換されるシクロアルキル(例えば、C4-C8、C4-C6、またはC5-C6)またはヘテロシクロアルキル(例えば、4~8員、4~6員、4~5員、または5~6員)環を形成し、あるいはR9およびR10連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル(例えば、C1-C8、C1-C6、C1-C4、またはC1-C2)、または置換もしくは非置換シクロアルキル(例えば、C3-C8、C3-C6、C4-C6、またはC5-C6)で置換されるシクロアルキル(例えば、C3-C8、C3-C6、C4-C6、またはC5-C6)あるいはヘテロシクロアルキル(例えば、3~8員、3~6員、4~6員、4~5員、または5~6員)環を形成し、
R11が、水素、置換もしくは非置換アルキル(例えば、C1-C8、C1-C6、C1-C4、またはC1-C2)、置換もしくは非置換ハロアルキル(例えば、C1-C8、C1-C6、C1-C4、またはC1-C2)、置換もしくは非置換シクロアルキル(例えば、C3-C8、C3-C6、C4-C6、またはC5-C6)、置換もしくは非置換ハロシクロアルキル(例えば、C3-C8、C3-C6、C4-C6、またはC5-C6)、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル(例えば、3~8員、3~6員、4~6員、4~5員、または5~6員)、置換もしくは非置換アリール(例えば、C6-C10またはフェニル)、または置換もしくは非置換ヘテロアリール(例えば、5~10員、5~9員、または5~6員)、あるいはR3およびR11が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル(例えば、C1-C8、C1-C6、C1-C4、またはC1-C2)、または置換もしくは非置換シクロアルキル(例えば、C3-C8、C3-C6、C4-C6、またはC5-C6)で置換されるヘテロシクロアルキル(例えば、3~8員、3~6員、4~6員、4~5員、または5~6員)環を形成し、あるいはR4およびR11が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル(例えば、C1-C8、C1-C6、C1-C4、またはC1-C2)、または置換もしくは非置換シクロアルキル(例えば、C3-C8、C3-C6、C4-C6、またはC5-C6)で置換されるヘテロシクロアルキル(例えば、3~8員、3~6員、4~6員、4~5員、または5~6員)環を形成し、あるいはR6およびR11が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル(例えば、C1-C8、C1-C6、C1-C4、またはC1-C2)、または置換もしくは非置換シクロアルキル(例えば、C3-C8、C3-C6、C4-C6、またはC5-C6)で置換されるヘテロシクロアルキル(例えば、3~8員、3~6員、4~6員、4~5員、または5~6員)環を形成し、
各R12が独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、-N(R14)(R15)、置換もしくは非置換アルキル(例えば、C1-C8、C1-C6、C1-C4、またはC1-C2)、置換もしくは非置換アルコキシ(例えば、C1-C8、C1-C6、C1-C4、またはC1-C2)、置換もしくは非置換ハロアルキル(例えば、C1-C8、C1-C6、C1-C4、またはC1-C2)、置換もしくは非置換ハロアルコキシ(例えば、C1-C8、C1-C6、C1-C4、またはC1-C2)、置換もしくは非置換シクロアルキル(例えば、C3-C8、C3-C6、C4-C6、またはC5-C6)、置換もしくは非置換シクロアルコキシ(例えば、C3-C8、C3-C6、C4-C6、またはC5-C6)、置換もしくは非置換ハロシクロアルキル(例えば、C3-C8、C3-C6、C4-C6、またはC5-C6)、置換もしくは非置換ハロシクロアルコキシ(例えば、C3-C8、C3-C6、C4-C6、またはC5-C6)、置換もしくは非置換アルキルヒドロキシル(例えば、C1-C8、C1-C6、C1-C4、またはC1-C2)、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル(例えば、3~8員、3~6員、4~6員、4~5員、または5~6員)、置換もしくは非置換アリール(例えば、C6-C10またはフェニル)、または置換もしくは非置換ヘテロアリール(例えば、5~10員、5~9員、または5~6員)、-S(O)n(R16)、または-SF5から選択され、あるいはR3および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、置換または非置換アルキル(例えば、C1-C8、C1-C6、C1-C4、またはC1-C2)、または置換もしくは非置換シクロアルキル(例えば、C3-C8、C3-C6、C4-C6、またはC5-C6)で置換されるシクロアルキル(例えば、C3-C8、C3-C6、C4-C6、またはC5-C6)あるいはヘテロシクロアルキル(例えば、3~8員、3~6員、4~6員、4~5員、または5~6員)環を形成し、あるいはR10および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、置換または非置換アルキル(例えば、C1-C8、C1-C6、C1-C4、またはC1-C2)、または置換もしくは非置換シクロアルキル(例えば、C3-C8、C3-C6、C4-C6、またはC5-C6)で置換されるシクロアルキル(例えば、C3-C8、C3-C6、C4-C6、またはC5-C6)あるいはヘテロシクロアルキル(例えば、3~8員、3~6員、4~6員、4~5員、または5~6員)環を形成し、あるいはR110および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル(例えば、C1-C8、C1-C6、C1-C4、またはC1-C2)、または置換もしくは非置換シクロアルキル(例えば、C3-C8、C3-C6、C4-C6、またはC5-C6)で置換されるヘテロシクロアルキル(例えば、3~8員、3~6員、4~6員、4~5員、または5~6員)環を形成し、
R13が、水素、置換もしくは非置換アルキル(例えば、C1-C8、C1-C6、C1-C4、またはC1-C2)、置換もしくは非置換ハロアルキル(例えば、C1-C8、C1-C6、C1-C4、またはC1-C2)、置換もしくは非置換シクロアルキル(例えば、C3-C8、C3-C6、C4-C6、またはC5-C6)、置換もしくは非置換ハロシクロアルキル(例えば、C3-C8、C3-C6、C4-C6、またはC5-C6)、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル(例えば、3~8員、3~6員、4~6員、4~5員、または5~6員)、置換もしくは非置換アリール(例えば、C6-C10またはフェニル)、または置換または非置換ヘテロアリール(例えば、5~10員、5~9員、または5~6員)であり、
R14およびR15が独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル(例えば、C1-C8、C1-C6、C1-C4、またはC1-C2)、置換もしくは非置換ハロアルキル(例えば、C1-C8、C1-C6、C1-C4、またはC1-C2)、置換もしくは非置換シクロアルキル(例えば、C3-C8、C3-C6、C4-C6、またはC5-C6)、置換もしくは非置換ハロシクロアルキル(例えば、C3-C8、C3-C6、C4-C6、またはC5-C6)、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル(例えば、3~8員、3~6員、4~6員、4~5員、または5~6員)、置換もしくは非置換アリール(例えば、C6-C10またはフェニル)、または置換もしくは非置換ヘテロアリール(例えば、5~10員、5~9員、または5~6員)から選択され、あるいはR14およびR15が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル(例えば、C1-C8、C1-C6、C1-C4、またはC1-C2)、または置換もしくは非置換シクロアルキル(例えば、C3-C8、C3-C6、C4-C6、またはC5-C6)で置換されるヘテロシクロアルキル(例えば、3~8員、3~6員、4~6員、4~5員、または5~6員)環を形成し、
R16が、置換もしくは非置換アルキル(例えば、C1-C8、C1-C6、C1-C4、またはC1-C2)、置換もしくは非置換ハロアルキル(例えば、C1-C8、C1-C6、C1-C4、またはC1-C2)、置換もしくは非置換シクロアルキル(例えば、C3-C8、C3-C6、C4-C6、またはC5-C6)、置換もしくは非置換ハロシクロアルキル(例えば、C3-C8、C3-C6、C4-C6、またはC5-C6)、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル(例えば、3~8員、3~6員、4~6員、4~5員、または5~6員)、置換もしくは非置換アリール(例えば、C6-C10またはフェニル)、または置換または非置換ヘテロアリール(例えば、5~10員、5~9員、または5~6員)であり、
mが、0または1であり、
nが、0、1、または2であり、
oが、0、1、2、または3であり、
pが、0または1である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
一態様では、式(IA)または(IB)の化合物であって、
式中、
Xが、結合、-C(R9)(R10)-、-N(R11)-、-O-、-S(O)n-、-CH2N(R11)-、または-CH2O-であり、
Yが、-CH2-、-CH2CH2-、-CH=CH-、または-CH2OCH2-であり、
R1が、
であり、式中、環Aが、5員または6員ヘテロアリール環であるか、あるいは任意に、ハロゲン、シアノ、-N(R14)(R15)、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、S(O)n(R16)、もしくは-SF5で置換される5員または6員ヘテロシクロアルキル環であり、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環が、O、N、またはSからなる群から選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含み、
R2が、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、C1-6アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
R3が、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、C1-6アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいはR2およびR3が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
R4およびR5が独立して、水素、重水素、ハロゲン、およびC1-3アルキルから選択され、あるいはR3およびR4が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR4およびR5が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
R6およびR7が独立して、水素、重水素、ハロゲン、およびC1-3アルキルから選択され、あるいはR3およびR7が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR4およびR6が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR5およびR7が連結して、結合を形成し、
R8が、
であり、
R9およびR10が独立して、水素、重水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから選択され、あるいはR3およびR10が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR4およびR10が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR6およびR10が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR9およびR10が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
R11が、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアリール、もしくはヘテロアリールであり、またはR3およびR11が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロアルキル環を形成し、またはR4およびR11が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロアルキル環を形成し、またはR6およびR11が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロアルキル環を形成し、
各R12が独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、-N(R14)(R15)、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、C1-6アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、S(O)n(R16)、もしくはSF5から選択され、あるいはR3および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロアルキル環を形成し、あるいはR10および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロアルキル環を形成し、あるいはR11および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロアルキル環を形成し、
R13が、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
R14およびR15が独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから選択され、またはR14およびR15が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
R16が、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
mが、0または1であり、
nが、0、1、または2であり、
oが、0、1、2、または3である、化合物、
または前述の組み合わせが当業者に即知である原子価の規則を侵害しないという条件で、その薬学的に許容される塩または溶媒和物が提供される。
Xが、結合、-C(R9)(R10)-、-N(R11)-、-O-、-S(O)n-、-CH2N(R11)-、または-CH2O-であり、
Yが、-CH2-、-CH2CH2-、-CH=CH-、または-CH2OCH2-であり、
R1が、
R2が、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、C1-6アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
R3が、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、C1-6アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいはR2およびR3が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
R4およびR5が独立して、水素、重水素、ハロゲン、およびC1-3アルキルから選択され、あるいはR3およびR4が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR4およびR5が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
R6およびR7が独立して、水素、重水素、ハロゲン、およびC1-3アルキルから選択され、あるいはR3およびR7が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR4およびR6が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR5およびR7が連結して、結合を形成し、
R8が、
R9およびR10が独立して、水素、重水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから選択され、あるいはR3およびR10が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR4およびR10が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR6およびR10が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR9およびR10が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
R11が、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアリール、もしくはヘテロアリールであり、またはR3およびR11が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロアルキル環を形成し、またはR4およびR11が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロアルキル環を形成し、またはR6およびR11が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロアルキル環を形成し、
各R12が独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、-N(R14)(R15)、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、C1-6アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、S(O)n(R16)、もしくはSF5から選択され、あるいはR3および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロアルキル環を形成し、あるいはR10および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロアルキル環を形成し、あるいはR11および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロアルキル環を形成し、
R13が、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
R14およびR15が独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから選択され、またはR14およびR15が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
R16が、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
mが、0または1であり、
nが、0、1、または2であり、
oが、0、1、2、または3である、化合物、
または前述の組み合わせが当業者に即知である原子価の規則を侵害しないという条件で、その薬学的に許容される塩または溶媒和物が提供される。
一態様では、式(IIA)または(IIB)の化合物であって、
式中、
Xが、結合、-C(R9)(R10)-、-N(R11)-、-O-、-S(O)n-、-CH2N(R11)-、または-CH2O-であり、
Yが、-CH2-、-CH2CH2-、-CH=CH-、または-CH2OCH2-であり、
R1が、
であり、式中、環Aが、5員または6員ヘテロアリール環であるか、あるいは任意に、ハロゲン、シアノ、-N(R14)(R15)、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、S(O)n(R16)、もしくは-SF5で置換される5員または6員ヘテロシクロアルキル環であり、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環が、O、N、またはSからなる群から選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含み、
R2が、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、C1-6アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
R3が、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、C1-6アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいはR2およびR3が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
R8が、
であり、
R9およびR10が独立して、水素、重水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから選択され、あるいはR3およびR10が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR9およびR10が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
R11が、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアリール、もしくはヘテロアリールであり、またはR3およびR11が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロアルキル環を形成し、
各R12が独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、-N(R14)(R15)、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、C1-6アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、S(O)n(R16)、もしくはSF5から選択され、あるいはR3および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロアルキル環を形成し、あるいはR10および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロアルキル環を形成し、あるいはR11および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロアルキル環を形成し、
R13が、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
R14およびR15が独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから選択され、またはR14およびR15が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
R16が、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
mが、0または1であり、
nが、0、1、または2であり、
oが、0、1、2、または3である、化合物、
または前述の組み合わせが当業者に即知である原子価の規則を侵害しないという条件で、その薬学的に許容される塩または溶媒和物が提供される。
Xが、結合、-C(R9)(R10)-、-N(R11)-、-O-、-S(O)n-、-CH2N(R11)-、または-CH2O-であり、
Yが、-CH2-、-CH2CH2-、-CH=CH-、または-CH2OCH2-であり、
R1が、
R2が、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、C1-6アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
R3が、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、C1-6アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいはR2およびR3が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
R8が、
R9およびR10が独立して、水素、重水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから選択され、あるいはR3およびR10が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR9およびR10が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
R11が、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアリール、もしくはヘテロアリールであり、またはR3およびR11が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロアルキル環を形成し、
各R12が独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、-N(R14)(R15)、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、C1-6アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、S(O)n(R16)、もしくはSF5から選択され、あるいはR3および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロアルキル環を形成し、あるいはR10および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロアルキル環を形成し、あるいはR11および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロアルキル環を形成し、
R13が、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
R14およびR15が独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから選択され、またはR14およびR15が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
R16が、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
mが、0または1であり、
nが、0、1、または2であり、
oが、0、1、2、または3である、化合物、
または前述の組み合わせが当業者に即知である原子価の規則を侵害しないという条件で、その薬学的に許容される塩または溶媒和物が提供される。
別の態様では、式(III)の化合物であって、
式中、
Xが、結合、-C(R9)(R10)-、-N(R11)-、-O-、-S(O)n-、-CH2N(R11)-、または-CH2O-であり、
R1が、
であり、式中、環Aが、5員または6員ヘテロアリール環であるか、あるいは任意に、ハロゲン、シアノ、-N(R14)(R15)、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、S(O)n(R16)、もしくは-SF5で置換される5員または6員ヘテロシクロアルキル環であり、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環が、O、N、またはSからなる群から選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含み、
R2が、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、C1-6アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
R3が、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、C1-6アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいはR2およびR3が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
R8が、
であり、
R9およびR10が独立して、水素、重水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから選択され、あるいはR3およびR10が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR9およびR10が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
R11が、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアリール、もしくはヘテロアリールであり、またはR3およびR11が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロアルキル環を形成し、
各R12が独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、-N(R14)(R15)、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、C1-6アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、S(O)n(R16)、もしくはSF5から選択され、あるいはR3および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロアルキル環を形成し、あるいはR10および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロアルキル環を形成し、あるいはR11および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロアルキル環を形成し、
R13が、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
R14およびR15が独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから選択され、またはR14およびR15が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
R16が、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
mが、0または1であり、
nが、0、1、または2であり、
oが、0、1、2、または3である、化合物、
または前述の組み合わせが当業者に即知である原子価の規則を侵害しないという条件で、その薬学的に許容される塩または溶媒和物が提供される。
Xが、結合、-C(R9)(R10)-、-N(R11)-、-O-、-S(O)n-、-CH2N(R11)-、または-CH2O-であり、
R1が、
R2が、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、C1-6アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
R3が、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、C1-6アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいはR2およびR3が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
R8が、
R9およびR10が独立して、水素、重水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから選択され、あるいはR3およびR10が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR9およびR10が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
R11が、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアリール、もしくはヘテロアリールであり、またはR3およびR11が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロアルキル環を形成し、
各R12が独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、-N(R14)(R15)、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、C1-6アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、S(O)n(R16)、もしくはSF5から選択され、あるいはR3および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロアルキル環を形成し、あるいはR10および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロアルキル環を形成し、あるいはR11および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロアルキル環を形成し、
R13が、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
R14およびR15が独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから選択され、またはR14およびR15が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
R16が、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
mが、0または1であり、
nが、0、1、または2であり、
oが、0、1、2、または3である、化合物、
または前述の組み合わせが当業者に即知である原子価の規則を侵害しないという条件で、その薬学的に許容される塩または溶媒和物が提供される。
本明細書に記載の化合物(例えば、式(IA-1)、(IB-1)、(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)、または(III))、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の実施形態では、Xが、結合、-C(R9)(R10)-、-N(R11)-、または-O-である。いくつかの実施形態では、Xが、結合、-N(R11)-、または-O-である。
式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)、もしくは(III)の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、Xが、結合、-C(R9)(R10)-、-N(R11)-、または-O-である。いくつかの実施形態では、Xが、結合、-N(R11)-、または-O-である。
実施形態では、置換X(例えば、置換アルキレン、置換アルケニレン、置換アルキニレン、置換ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルケニレン、および/または置換ヘテロアルキニレン)は、少なくとも1つの置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換され、置換Xが、置換基、サイズ制限置換基、および低級置換基から選択される複数の基で置換されている場合、各置換基、サイズ制限置換基、および/または低級置換基は、任意に異なっていてもよい。実施形態では、Xが置換される場合、少なくとも1つの置換基で置換される。実施形態では、Xが置換される場合、少なくとも1つのサイズ制限置換基で置換される。実施形態では、Xが置換される場合、少なくとも1つの低級置換基で置換される。
実施形態では、置換Y(例えば、置換アルキレン、置換アルケニレン、および/または置換ヘテロアルキレン)は、少なくとも1つの置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換され、置換Yが、置換基、サイズ制限置換基、および低級置換基から選択される複数の基で置換されている場合、各置換基、サイズ制限置換基、および/または低級置換基は、任意に異なっていてもよい。実施形態では、Yが置換される場合、少なくとも1つの置換基で置換される。実施形態では、Yが置換される場合、少なくとも1つのサイズ制限置換基で置換される。実施形態では、Yが置換される場合、少なくとも1つの低級置換基で置換される。
実施形態では、環Aは、列挙される置換基に加えて、ヒドロキシルで置換され得る。
本明細書に記載の化合物(例えば、式(IA-1)、(IB-1)、(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)、または(III))、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の実施形態では、R1が、
である。いくつかの実施形態では、R1が、
である。
式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)、もしくは(III)の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、R1が、
である。いくつかの実施形態では、R1が、
である。
実施形態では、R2が、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換もしくは非置換C1-6アルキル、置換もしくは非置換C1-6アルコキシ、置換もしくは非置換C1-6ハロアルキル、置換もしくは非置換C1-6ハロアルコキシ、置換もしくは非置換C1-6シクロアルキル、置換もしくは非置換C1-6シクロアルコキシ、置換もしくは非置換C1-6ハロシクロアルキル、置換もしくは非置換C1-6ハロシクロアルコキシ、置換もしくは非置換C1-6アルキルヒドロキシル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
実施形態では、置換R2(例えば、置換アルキル、置換アルコキシ、置換ハロアルキル、置換ハロアルコキシ、置換シクロアルキル、置換シクロアルコキシ、置換ハロシクロアルキル、置換ハロシクロアルコキシ、置換アルキルヒドロキシル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、および/または置換ヘテロアリール)は、少なくとも1つの置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換され、置換R2が、置換基、サイズ限定置換基、および低級置換基から選択される複数の基で置換されている場合、各置換基、サイズ限定置換基、および/または低級置換基は、任意に異なっていてもよい。実施形態では、R2が置換される場合、R2は、少なくとも1つの置換基で置換される。実施形態では、R2が置換されている場合、少なくとも1つのサイズ制限置換基で置換される。実施形態では、R2が置換される場合、少なくとも1個の低級置換基で置換される。
実施形態では、置換R3(例えば、置換アルキル、置換アルコキシ、置換ハロアルキル、置換ハロアルコキシ、置換シクロアルキル、置換シクロアルコキシ、置換ハロシクロアルキル、置換ハロシクロアルコキシ、置換アルキルヒドロキシル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、および/または置換ヘテロアリール)は、少なくとも1つの置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換され、置換R3が、置換基、サイズ限定置換基、および低級置換基から選択される複数の基で置換されている場合、各置換基、サイズ限定置換基、および/または低級置換基は、任意に異なっていてもよい。実施形態では、R3が置換される場合、少なくとも1つの置換基で置換される。実施形態では、R3が置換される場合、少なくとも1つのサイズ制限置換基で置換される。実施形態では、R3が置換される場合、少なくとも1つの低級置換基で置換される。
実施形態では、置換R4(例えば、置換アルキル)は、少なくとも1つの置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換され、置換R4が、置換基、サイズ制限置換基、および低級置換基から選択される複数の基で置換される場合、各置換基、サイズ制限置換基、および/または低級置換基は、任意に異なっていてもよい。実施形態では、R4が置換されている場合、少なくとも1つの置換基で置換される。実施形態では、R4が置換されている場合、少なくとも1つのサイズ制限置換基で置換される。実施形態では、R4が置換される場合、少なくとも1つの低級置換基で置換される。
実施形態では、置換R5(例えば、置換アルキル)は、少なくとも1つの置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換され、置換R5が、置換基、サイズ制限置換基、および低級置換基から選択される複数の基で置換される場合、各置換基、サイズ制限置換基、および/または低級置換基は、任意に異なっていてもよい。実施形態では、R5が置換される場合、少なくとも1つの置換基で置換される。実施形態では、R5が置換される場合、少なくとも1つのサイズ制限置換基で置換される。実施形態では、R5が置換される場合、少なくとも1つの低級置換基で置換される。
実施形態では、置換R6(例えば、置換アルキル)は、少なくとも1つの置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換され、置換R6が、置換基、サイズ制限置換基、および低級置換基から選択される複数の基で置換される場合、各置換基、サイズ制限置換基、および/または低級置換基は、任意に異なっていてもよい。実施形態では、R6が置換される場合、少なくとも1つの置換基で置換される。実施形態では、R6が置換される場合、少なくとも1つのサイズ制限置換基で置換される。実施形態では、R6が置換される場合、少なくとも1つの低級置換基で置換される。
実施形態では、置換R7(例えば、置換アルキル)は、少なくとも1つの置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換され、置換R7が、置換基、サイズ制限置換基、および低級置換基から選択される複数の基で置換される場合、各置換基、サイズ制限置換基、および/または低級置換基は、任意に異なっていてもよい。実施形態では、R7が置換される場合、少なくとも1つの置換基で置換される。実施形態では、R7が置換される場合、少なくとも1つのサイズ制限置換基で置換される。実施形態では、R7が置換される場合、少なくとも1つの低級置換基で置換される。
本明細書に記載の化合物(例えば、式(IA-1)、(IB-1)、(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)、または(III))、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の実施形態では、R8が、
である。いくつかの実施形態では、R8が、
である。
式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)、もしくは(III)の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、R8が、
である。いくつかの実施形態では、R8が、
である。
実施形態では、置換R9(例えば、置換アルキル、置換アルコキシ、置換ハロアルキル、置換ハロアルコキシ、置換シクロアルキル、置換シクロアルコキシ、置換ハロシクロアルキル、置換ハロシクロアルコキシ、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、および/または置換ヘテロアリール)は、少なくとも1つの置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換され、置換R9が、置換基、サイズ限定置換基、および低級置換基から選択される複数の基で置換されている場合、各置換基、サイズ限定置換基、および/または低級置換基は、任意に異なっていてもよい。実施形態では、R9が置換される場合、少なくとも1つの置換基で置換される。実施形態では、R9が置換される場合、少なくとも1つのサイズ制限置換基で置換される。実施形態では、R9が置換される場合、少なくとも1つの低級置換基で置換される。
実施形態では、置換R10(例えば、置換アルキル、置換アルコキシ、置換ハロアルキル、置換ハロアルコキシ、置換シクロアルキル、置換シクロアルコキシ、置換ハロシクロアルキル、置換ハロシクロアルコキシ、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、および/または置換ヘテロアリール)は、少なくとも1つの置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換され、置換R10が、置換基、サイズ限定置換基、および低級置換基から選択される複数の基で置換されている場合、各置換基、サイズ限定置換基、および/または低級置換基は、任意に異なっていてもよい。実施形態では、R10が置換される場合、少なくとも1つの置換基で置換される。実施形態では、R10が置換される場合、少なくとも1つのサイズ制限置換基で置換される。実施形態では、R10が置換される場合、少なくとも1つの低級置換基で置換される。
実施形態では、置換R11(例えば、置換アルキル、置換ハロアルキル、置換シクロアルキル、置換ハロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール。および/または置換ヘテロアリール)は、少なくとも1つの置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換され、置換R11が、置換基、サイズ限定置換基、および低級置換基から選択される複数の基で置換されている場合、各置換基、サイズ限定置換基、および/または低級置換基は、任意に異なっていてもよい。実施形態では、R11が置換される場合、少なくとも1つの置換基で置換される。実施形態では、R11が置換される場合、少なくとも1つのサイズ制限置換基で置換される。実施形態では、R11が置換される場合、少なくとも1つの低級置換基で置換される。
実施形態では、置換R12(例えば、置換アルキル、置換アルコキシ、置換ハロアルキル、置換ハロアルコキシ、置換シクロアルキル、置換シクロアルコキシ、置換ハロシクロアルキル、置換ハロシクロアルコキシ、置換アルキルヒドロキシル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、および/または置換ヘテロアリール)は、少なくとも1つの置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換され、置換R12が、置換基、サイズ限定置換基、および低級置換基から選択される複数の基で置換されている場合、各置換基、サイズ限定置換基、および/または低級置換基は、任意に異なっていてもよい。実施形態では、R12が置換される場合、少なくとも1つの置換基で置換される。実施形態では、R12が置換される場合、少なくとも1つのサイズ制限置換基で置換される。実施形態では、R12が置換される場合、少なくとも1つの低級置換基で置換される。
実施形態では、置換R13(例えば、置換アルキル、置換ハロアルキル、置換シクロアルキル、置換ハロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール。および/または置換ヘテロアリール)は、少なくとも1つの置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換され、置換R13が、置換基、サイズ限定置換基、および低級置換基から選択される複数の基で置換されている場合、各置換基、サイズ限定置換基、および/または低級置換基は、任意に異なっていてもよい。実施形態では、R13が置換される場合、少なくとも1つの置換基で置換される。実施形態では、R13が置換される場合、少なくとも1つのサイズ制限置換基で置換される。実施形態では、R13が置換される場合、少なくとも1つの低級置換基で置換される。
実施形態では、置換R14(例えば、置換アルキル、置換ハロアルキル、置換シクロアルキル、置換ハロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール。および/または置換ヘテロアリール)は、少なくとも1つの置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換され、置換R14が、置換基、サイズ限定置換基、および低級置換基から選択される複数の基で置換されている場合、各置換基、サイズ限定置換基、および/または低級置換基は、任意に異なっていてもよい。実施形態では、R14が置換される場合、少なくとも1つの置換基で置換される。実施形態では、R14が置換される場合、少なくとも1つのサイズ制限置換基で置換される。実施形態では、R14が置換される場合、少なくとも1つの低級置換基で置換される。
実施形態では、置換R15(例えば、置換アルキル、置換ハロアルキル、置換シクロアルキル、置換ハロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール。および/または置換ヘテロアリール)は、少なくとも1つの置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換され、置換R15が、置換基、サイズ限定置換基、および低級置換基から選択される複数の基で置換されている場合、各置換基、サイズ限定置換基、および/または低級置換基は、任意に異なっていてもよい。実施形態では、R15が置換される場合、少なくとも1つの置換基で置換される。実施形態では、R15が置換される場合、少なくとも1つのサイズ制限置換基で置換される。実施形態では、R15が置換される場合、少なくとも1つの低級置換基で置換される。
実施形態では、置換R16(例えば、置換アルキル、置換ハロアルキル、置換シクロアルキル、置換ハロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール。および/または置換ヘテロアリール)は、少なくとも1つの置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換され、置換R16が、置換基、サイズ限定置換基、および低級置換基から選択される複数の基で置換されている場合、各置換基、サイズ限定置換基、および/または低級置換基は、任意に異なっていてもよい。実施形態では、R16が置換される場合、少なくとも1つの置換基で置換される。実施形態では、R16が置換される場合、少なくとも1つのサイズ制限置換基で置換される。実施形態では、R16が置換される場合、少なくとも1つの低級置換基で置換される。
様々な可変部について上記または下記に記載されるグループの任意の組み合わせが、本明細書において企図されている。本明細書全体を通して、それらの基および置換基は、安定な部分および化合物を提供するために、当業者によって選択される。
いくつかの実施形態では、以下から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が提供される:
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。本文の直前の化合物のリストは、以下「化合物リスト1」と称される。
実施形態では、化合物は、
である。実施形態では、化合物は、
である。実施形態では、化合物は、
である。実施形態では、化合物は、
である。実施形態では、化合物は、
である。実施形態では、化合物は、
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である。実施形態では、この段落に記載される化合物は、その薬学的に許容される塩または溶媒和物として存在し得る。
実施形態では、化合物は、比較化合物として有用である。実施形態では、比較化合物は、アッセイ(例えば、本明細書、例えば、実施例セクション、図、または表に記載されるようなアッセイ)における試験化合物の活性を評価するために使用され得る。
実施形態では、化合物は、本明細書に記載の化合物である(例えば、化合物セクション、実施例セクション、方法セクション、または特許請求の範囲、表、または図に記載される)。
III.化合物のさらなる形態
異性体
本明細書に記載の化合物は、本明細書に記載の式の範囲内で可能なすべての互変異性体を含む。さらに、いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、幾何異性体として存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、1つ以上の二重結合を有する。本明細書に提示される化合物は、すべてのcis、trans、syn、anti、entgegen(E)、およびzusammen(Z)異性体、ならびにそれらの対応する混合物を含む。いくつかの状況では、化合物は互変異性体として存在する。
異性体
本明細書に記載の化合物は、本明細書に記載の式の範囲内で可能なすべての互変異性体を含む。さらに、いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、幾何異性体として存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、1つ以上の二重結合を有する。本明細書に提示される化合物は、すべてのcis、trans、syn、anti、entgegen(E)、およびzusammen(Z)異性体、ならびにそれらの対応する混合物を含む。いくつかの状況では、化合物は互変異性体として存在する。
いくつかの状況では、本明細書に記載の化合物は、1つ以上のキラル中心を有し、各中心は、( R)配置、または(S)配置で存在する。本明細書に記載の化合物は、すべてのジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピマーの形態、ならびにそれらの対応する混合物を含む。本明細書で提供される化合物および方法の追加の実施形態では、単一の分取ステップ、組み合わせ、または相互変換から生じるエナンチオマーおよび/またはジアステレオ異性体の混合物は、本明細書に記載の用途に有用である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ラセミ混合物のキラルクロマトグラフィー分解により、光学的に純粋なエナンチオマーとして調製される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、化合物のラセミ混合物を光学活性な分割剤と反応させて一対のジアステレオ異性体化合物を形成し、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより、それらの個々の立体異性体として調製される。いくつかの実施形態では、解離可能な複合体が好ましい(例えば、結晶性ジアステレオマー塩)。いくつかの実施形態では、ジアステレオマーは、異なる物理的特性(例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など)を有し、これらの非類似性を利用して分離される。いくつかの実施形態では、ジアステレオマーは、キラルクロマトグラフィーにより、または好ましくは、溶解度の違いに基づく分離/分解技術により分離される。いくつかの実施形態では、次いで、光学的に純粋なエナンチオマーは、ラセミ化をもたらさない任意の実用的な手段により、分割剤とともに回収される。
「幾何異性体」という用語は、アルケン二重結合のEまたはZ幾何異性体(例えば、cisまたはtrans)を指す。「位置異性体」という用語は、中心環の周りの構造異性体、例えば、ベンゼン環の周りのオルト-、メタ-、およびパラ異性体を指す。
標識化合物
本明細書に開示された化合物は、いくつかの実施形態では、異なる濃縮同位体形態、例えば、2H、3H、11C、13Cおよび/または14Cの含有量で濃縮された形態で使用される。1つの特定の実施形態では、化合物は、少なくとも1つの位置で重水素化される。そのような重水素化形態は、米国特許第5,846,514号および同第6,334,997号に記載される手順により作製することができる。米国特許第5,846,514号および同第6,334,997号に記載されるように、重水素化は、代謝安定性および/または有効性を改善し、したがって薬物の作用の持続時間を増加させることができる。
本明細書に開示された化合物は、いくつかの実施形態では、異なる濃縮同位体形態、例えば、2H、3H、11C、13Cおよび/または14Cの含有量で濃縮された形態で使用される。1つの特定の実施形態では、化合物は、少なくとも1つの位置で重水素化される。そのような重水素化形態は、米国特許第5,846,514号および同第6,334,997号に記載される手順により作製することができる。米国特許第5,846,514号および同第6,334,997号に記載されるように、重水素化は、代謝安定性および/または有効性を改善し、したがって薬物の作用の持続時間を増加させることができる。
特に明記されていない限り、本明細書に示された構造は、1つ以上の同位体濃縮原子の存在の点でのみ異なる化合物を含むことが意図されている。例えば、本構造を有する化合物は、水素を重水素もしくは三重水素で置換すること、または炭素を13C-もしくは14C濃縮炭素で置換することを除き、本開示の範囲内である。
本開示の化合物は、かかる化合物を構成する1つ以上の原子における原子同位体の不自然な割合を任意に含む。例えば、化合物は、例えば、重水素(2H)、三重水素(3H)、ヨウ素-125(125I)または炭素-14(14C)などの同位体で標識され得る。2H、11C、13C、14C、15C、12N、13N、15N、16N、17O、18O、14F、15F、16F、17F、18F、33S、34S、35S、36S、35Cl、37Cl、79Br、81Br、125Iでの同位体置換が、すべてが企図される。本開示の化合物のすべての同位体変形は、放射性であるか否かにかかわらず、本開示の範囲内に包含される。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、1H原子の一部または全部が2H原子で置き換えられている。重水素含有化合物の合成方法は、当該技術分野で知られている。いくつかの実施形態では、重水素置換化合物は、以下に記載されるような様々な方法を使用して合成される:Dean,D.C.;“Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development,”Curr.Pharm.Des.,2000,6(10);George W.;Varma,R.S.,“The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates,”Tetrahedron,1989,45(21),6601-21;およびEvans,E.A.,“Synthesis of radiolabeled compounds,”J.Radioanal.Chem.,1981,64(1-2),9-32。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、発色団もしくは蛍光部分、生物発光標識、または化学発光標識の使用を含むがこれらに限定されない他の手段によって標識される。
薬学的に許容される塩
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、その薬学的に許容される塩として存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、そのような薬学的に許容される塩を投与することによって疾患を治療する方法を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、そのような薬学的に許容される塩を薬学的組成物として投与することによって疾患を治療する方法を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、その薬学的に許容される塩として存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、そのような薬学的に許容される塩を投与することによって疾患を治療する方法を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、そのような薬学的に許容される塩を薬学的組成物として投与することによって疾患を治療する方法を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、酸性基または塩基性基を有し、したがって、いくつかの無機塩基または有機塩基、ならびに無機酸および有機酸のいずれかと反応して、薬学的に許容される塩を形成する。いくつかの実施形態では、これらの塩は、本開示の化合物の最終的な単離および精製中に、または精製された化合物をその遊離形態で適切な酸もしくは塩基と別々に反応させ、こうして形成された塩を単離することによって、その場で調製される。
溶媒和物
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、溶媒和物として存在する。本開示は、そのような溶媒和物を投与することによって疾患を治療する方法を提供する。本開示はさらに、そのような溶媒和物を薬学的組成物として投与することによって疾患を治療する方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、溶媒和物として存在する。本開示は、そのような溶媒和物を投与することによって疾患を治療する方法を提供する。本開示はさらに、そのような溶媒和物を薬学的組成物として投与することによって疾患を治療する方法を提供する。
溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量の溶媒のいずれかを含み、いくつかの実施形態では、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒を用いた結晶化のプロセス中に形成される。溶媒が水の場合に水和物が形成され、または溶媒がアルコールの場合にアルコール酸塩が形成される。本明細書に記載の化合物の溶媒和物は、本明細書に記載のプロセス中に適宜調製または形成される。ほんの一例として、本明細書に記載の化合物の水和物は、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはメタノールを含むがこれらに限定されない有機溶媒を使用して、水性/有機溶媒混合物から再結晶化することによって適宜調製される。さらに、本明細書で提供される化合物は、溶媒和されていない形態だけでなく、溶媒和された形態で存在する。一般に、溶媒和された形態は、本明細書で提供される化合物および方法の目的のために、溶媒和されていない形態と同等であると見なされる。
プロドラッグ
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、プロドラッグの形態で存在する。本開示は、そのようなプロドラッグを投与することによって疾患を治療する方法を提供する。本開示はさらに、そのようなプロドラッグを薬学的組成物として投与することによって疾患を治療する方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、プロドラッグの形態で存在する。本開示は、そのようなプロドラッグを投与することによって疾患を治療する方法を提供する。本開示はさらに、そのようなプロドラッグを薬学的組成物として投与することによって疾患を治療する方法を提供する。
いくつかの実施形態では、プロドラッグは、アミノ酸残基、または2個以上(例えば、2個、3個または4個)のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、アミド結合またはエステル結合を介して、本開示の化合物の遊離アミノ基、ヒドロキシ基またはカルボン酸基に共有結合している化合物を含む。アミノ酸残基には、天然に存在する20種類のアミノ酸が挙げられるが、これらに限定されず、また、4-ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、3-メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ-アラニン、ガンマ-アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンが含まれる。他の実施形態では、プロドラッグは、核酸残基、または2個以上(例えば、2個、3個または4個)の核酸残基のオリゴヌクレオチドが本開示の化合物に共有結合している化合物を含む。
本明細書に記載の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグには、エステル、炭酸エステル、チオ炭酸エステル、N-アシル誘導体、N-アシルオキシアルキル誘導体、第三級アミンの第四級誘導体、N-マンニッヒ塩基、シッフ塩基、アミノ酸コンジュゲート、リン酸エステル、金属塩およびスルホン酸エステルも含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、遊離アミノ基、アミド基、ヒドロキシ基またはカルボン酸基を有する化合物がプロドラッグに変換される。例えば、遊離カルボキシル基が、アミドまたはアルキルエステルとして誘導体化される。特定の例では、これらのプロドラッグ部分のすべては、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含むがこれらに限定されない基を組み込んでいる。
ヒドロキシプロドラッグには、エステル、例えば、以下のものに限定されないが、アシルオキシアルキル(例えば、アシルオキシメチル、アシルオキシエチル)エステル、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、アルキルエステル、アリールエステル、リン酸エステル、スルホン酸エステル、硫酸エステルおよびジスルフィド含有エステル;エーテル、アミド、カルバメート、ヘミスクシナート、ジメチルアミノアセテートおよびホスホリルオキシメチルオキシカルボニルが含まれ、これらは、Fleisher,D.et al.,“Improved oral drug delivery:solubility limitations overcome by the use of prodrugs,”Advanced Drug Delivery Reviews,1996,19,115-130に概説される。
IV.薬学的組成物
実施形態では、本明細書に記載の化合物(例えば、式(IA-1)、(IB-1)、(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)、または(III))は、純粋な化学物質として投与される。実施形態では、本明細書に記載の化合物(例えば、式(IA-1)、(IB-1)、(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)、または(III))は、選択された投与経路および標準的な薬務に基づいて選択された薬学的に適切なもしくは許容される担体(本明細書では、薬学的に適切な(もしくは許容される)医薬品添加剤、生理学的に適切な(もしくは許容される)医薬品添加剤、または生理学的に適切な(もしくは許容される)担体とも呼ばれる)と組み合わされ、これは、例えば、Gennaro,A.R.,“Remington:The Science and Practice of Pharmacy,”21st ed.,Easton:Lippincott Williams & Wilkins,2005に記載される。
実施形態では、本明細書に記載の化合物(例えば、式(IA-1)、(IB-1)、(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)、または(III))は、純粋な化学物質として投与される。実施形態では、本明細書に記載の化合物(例えば、式(IA-1)、(IB-1)、(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)、または(III))は、選択された投与経路および標準的な薬務に基づいて選択された薬学的に適切なもしくは許容される担体(本明細書では、薬学的に適切な(もしくは許容される)医薬品添加剤、生理学的に適切な(もしくは許容される)医薬品添加剤、または生理学的に適切な(もしくは許容される)担体とも呼ばれる)と組み合わされ、これは、例えば、Gennaro,A.R.,“Remington:The Science and Practice of Pharmacy,”21st ed.,Easton:Lippincott Williams & Wilkins,2005に記載される。
特定の実施形態では、本明細書に記載される式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)、または(III)の化合物は、純粋な化学物質として投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)、または(III)の化合物は、選択された投与経路および標準的な薬務に基づいて選択された薬学的に適切なもしくは許容される担体(本明細書では、薬学的に適切な(もしくは許容される)医薬品添加剤、生理学的に適切な(もしくは許容される)医薬品添加剤、または生理学的に適切な(もしくは許容される)担体とも呼ばれる)と組み合わされ、これは、例えば、Gennaro,A.R.,“Remington:The Science and Practice of Pharmacy,”21st ed.,Easton:Lippincott Williams & Wilkins,2005に記載される。
したがって、本明細書で提供されるのは、1つ以上の薬学的に許容される担体を併せた、本明細書に記載の式(IA-1)、(IB-1)、(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)、または(III)の少なくとも1つの化合物を含む薬学的組成物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。担体(複数可)(または医薬品添加剤(複数可))は、担体が組成物の他の成分と適合性があり、組成物のレシピエント(すなわち、対象)に有害ではない場合、許容されるか、または適切である。
したがって、本明細書で提供されるのは、1つ以上の薬学的に許容される担体を併せた、本明細書に記載の式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)、または(III)の少なくとも1つの化合物を含む薬学的組成物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。担体(複数可)(または医薬品添加剤(複数可))は、担体が組成物の他の成分と適合性があり、組成物のレシピエント(すなわち、対象)に有害ではない場合、許容されるか、または適切である。
一実施形態は、薬学的に許容される医薬品添加剤と、式(IA-1)の化合物、またはその薬学的に許容される塩とを含む薬学的組成物を提供する。
一実施形態は、薬学的に許容される医薬品添加剤と、式(IB-1)の化合物、またはその薬学的に許容される塩とを含む薬学的組成物を提供する。
一実施形態は、薬学的に許容される医薬品添加剤と、式(IA)の化合物、またはその薬学的に許容される塩とを含む薬学的組成物を提供する。
一実施形態は、薬学的に許容される医薬品添加剤と、式(IB)の化合物、またはその薬学的に許容される塩とを含む薬学的組成物を提供する。
一実施形態は、薬学的に許容される医薬品添加剤と、式(IIA)の化合物、またはその薬学的に許容される塩とを含む薬学的組成物を提供する。
一実施形態は、薬学的に許容される医薬品添加剤と、式(IIB)の化合物、またはその薬学的に許容される塩とを含む薬学的組成物を提供する。
一実施形態は、薬学的に許容される医薬品添加剤と、式(III)の化合物、またはその薬学的に許容される塩とを含む薬学的組成物を提供する。
実施形態では、薬学的組成物は、化合物リスト1から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む。
実施形態では、本明細書に記載の化合物(例えば、式(IA-1)、(IB-1)、(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)、または(III))は、それが、約5%未満、または約1%未満、または約0.1%未満の他の有機低分子、例えば合成方法の1つ以上のステップで生成される汚染中間体または副生成物を含むという点で、実質的に純粋である。
特定の実施形態では、本明細書に記載の式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)、または(III)の化合物は、それが、約5%未満、または約1%未満、または約0.1%未満の他の有機低分子、例えば合成方法の1つ以上のステップで生成される汚染中間体または副生成物を含むという点で、実質的に純粋である。
これらの薬学的組成物には、経口投与、経直腸投与、局所投与、口腔内投与、非経口投与(例えば、皮下投与、筋肉内投与、皮内投与、もしくは静脈内投与)、経膣投与、点眼投与、またはエアロゾル投与に適したものが含まれる。
例示的な薬学的組成物は、例えば、固体、半固体もしくは液体の形態で、外用、経腸用もしくは非経口用に適した有機もしくは無機の担体または医薬品添加剤との混合物中に、開示される化合物の1種以上を有効成分として含む医薬製剤の形態で使用される。いくつかの実施形態では、有効成分は、例えば、錠剤、ペレット剤、カプセル剤、坐剤、溶剤、エマルション、懸濁剤、および使用に適した他の任意の形態のための通常の非毒性の薬学的に許容される担体を用いて配合される。有効化合物は、疾患のプロセスまたは状態に所望の効果をもたらすのに十分な量で薬学的組成物に含まれている。
錠剤などの固体組成物を調製するためのいくつかの実施形態では、主要な有効成分は、開示される化合物またはその非毒性の薬学的に許容される塩の均一な混合物を含む固体のプレフォーミュレーション組成物を形成するために、医薬担体、例えば、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたはガムなどの従来の錠剤成分、および他の医薬希釈剤、例えば、水と混合される。これらのプレフォーミュレーション組成物が均質であると言及される場合、組成物が錠剤、丸剤およびカプセル剤などの等しく有効な単位剤形に容易に細分されるように、有効成分が組成物全体に均一に分散されていることを意味する。
経口投与用の固体剤形(カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣剤、粉末、顆粒など)では、対象組成物は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの1つ以上の薬学的に許容される担体、および/または以下のうちのいずれかのものと混合される:(1)充填剤または増量剤、例えばデンプン、セルロース、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および/またはケイ酸;(2)結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒプロメロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび/またはアカシアなど;(3)保湿剤、例えばグリセロール;(4)崩壊剤、例えばクロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム;(5)溶解遅延剤、例えばパラフィン;(6)吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物;(7)湿潤剤、例えば、ドクサートナトリウム、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなど;(8)吸収剤、例えばカオリン粘土およびベントナイト粘土;(9)潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物ならびに(10)着色剤。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、いくつかの実施形態では、組成物は緩衝剤を含む。いくつかの実施形態では、同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの医薬品添加剤を使用した軟質・硬質ゼラチンカプセルの充填剤として用いられる。
いくつかの実施形態では、錠剤は、任意に1つ以上の副成分を用いて、圧縮または成形により作製される。いくつかの実施形態では、圧縮錠剤は、結合剤(例えば、ゼラチンもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース)、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤(例えば、デンプングリコール酸ナトリウムもしくは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム)、表面活性剤または分散剤を使用して調製される。いくつかの実施形態では、成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた対象組成物の混合物を適切な機械で成形することにより作製される。いくつかの実施形態では、錠剤、ならびに他の固形剤、例えば糖衣剤、カプセル剤、丸剤および顆粒は、コーティングおよびシェル、例えば腸溶コーティングおよび他のコーティングでスコアリングまたは調製される。
吸入または気送用の組成物には、薬学的に許容される水性または有機溶媒中の溶液および懸濁液、またはそれらの混合物、ならびに粉末が含まれる。経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが含まれる。対象組成物に加えて、いくつかの実施形態では、液体剤形は、不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒など、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、油(特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、シクロデキストリンならびにそれらの混合物を含む。
いくつかの実施形態では、懸濁液は、対象組成物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにそれらの混合物としての懸濁剤を含む。
いくつかの実施形態では、経直腸または経膣投与用の製剤は、坐剤として提示され、これは、対象組成物を、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスまたはサリチル酸塩を含む1つ以上の適切な非刺激性の医薬品添加剤または担体と混合することによって調製され、かつ室温では固体であるが、体温では液体であり、したがって、体腔内で溶けて活性薬剤を放出する。
対象組成物の経皮投与用の剤形には、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチおよび吸入剤が含まれる。いくつかの実施形態では、活性成分は、無菌条件下で、薬学的に許容される担体と、必要に応じて任意の防腐剤、緩衝剤、または推進剤と混合される。
いくつかの実施形態では、軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、対象組成物に加えて、医薬品添加剤、例えば動物性および植物性の脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物を含む。
いくつかの実施形態では、粉末およびスプレーは、対象組成物に加えて、医薬品添加剤、例えばラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含む。いくつかの実施形態では、スプレーはさらに、慣用の推進剤、例えばクロロフルオロ炭化水素ならびに揮発性の非置換の炭化水素、例えばブタンおよびプロパンを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、点眼投与用の目薬として製剤化される。
あるいは、本明細書に開示される組成物および化合物は、エアロゾルによって投与される。これは、化合物を含む水性エアロゾル、リポソーム製剤または固体粒子を調製することによって達成される。いくつかの実施形態では、非水性(例えば、フルオロカーボン推進剤)懸濁液が使用される。いくつかの実施形態では、音波ネブライザーが使用されるが、それらは、薬剤が剪断に曝され、その結果、対象組成物に含まれる化合物の分解がもたらされることを最小限に抑えるからである。通常、水性エアロゾルは、対象組成物の水溶液または懸濁液を、従来の薬学的に許容される担体および安定剤とともに製剤化することにより作製される。担体および安定剤は、特定の対象組成物の要件に応じて異なるが、典型的には、非イオン性界面活性剤(例えば、Tween、Pluronic、またはポリエチレングリコール)、血清アルブミン、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、グリシンなどのアミノ酸のような無害のタンパク質、緩衝剤、塩、糖類または糖アルコールを含む。エアロゾルは、一般的に等張液から調製される。
非経口投与に適した薬学的組成物は、使用直前に滅菌注射可能な溶液または分散液に再構成される1つ以上の薬学的に許容される滅菌等張水溶液または非水溶液、分散液、懸濁液もしくはエマルション、または滅菌粉末と組み合わせた対象組成物を含み、これらは、いくつかの実施形態では、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、製剤を目的のレシピエントの血液で等張性にする溶質または懸濁剤または増粘剤を含む。
薬学的組成物に用いられる適切な水性および非水性の担体の例には、水、エタノール、ポリオール(例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど)、およびそれらの適切な混合物、植物油、例えばオリーブ油、ならびに注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルおよびシクロデキストリンが含まれる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用、分散液の場合は必要な粒径の維持、および界面活性剤の使用により維持される。
開示される化合物および腸内物質を含む経腸医薬製剤;ならびにその薬学的に許容される担体または医薬品添加剤も企図されている。腸溶性材料とは、胃の酸性環境に実質的に不溶性であり、特定のpHで腸液に主に可溶性であるポリマーを指す。小腸は、胃と大腸との間の消化管(腸)の一部であり、これには、十二指腸、空腸、および回腸が含まれる。十二指腸のpHは約5.5であり、空腸のpHは約6.5であり、遠位回腸のpHは約7.5である。したがって、腸溶性材料は、例えば、約5.0、約5.2、約5.4、約5.6、約5.8、約6.0、約6.2、約6.4、約6.6、約6.8、約7.0、約7.2、約7.4、約7.6、約7.8、約8.0、約8.2、約8.4、約8.6、約8.8、約9.0、約9.2、約9.4、約9.6、約9.8、または約10.0のpHまでは可溶性でない。例示的な腸溶性材料には、セルロースアセテートフタレート(CAP)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)、ポリビニルアセテートフタレート(PVAP)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(HPMCAS)、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート、セルロースアセテートスクシネート、セルロースアセテートヘキサヒドロフタレート、セルロースプロピオネートフタレート、セルロースアセテートマレエート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートプロピオネート、メチルメタクリル酸とメチルメタクリレートのコポリマー、メチルアクリレートとメチルメタクリレートとメタクリル酸のコポリマー、メチルビニルエーテルとマレイン酸無水物のコポリマー(Gantrez ESシリーズ)、エチルメチルアクリレート-メチルメタクリレート-クロロトリメチルアンモニウムエチルアクリレートコポリマー、天然樹脂、例えばゼイン、シェラックおよびコーパルコロホリウム、ならびにいくつかの市販の腸溶性分散システム(例えば、Eudragit L30D55、Eudragit FS30D、Eudragit L100、Eudragit S100、Kollicoat EMM30D、Estacryl 30D、Coateric、およびAquateric)が含まれる。上記の各材料の溶解度は、既知であるか、またはインビトロで容易に決定可能である。
本明細書に記載の少なくとも1つの化合物(例えば、式(IA-1)、(IB-1)、(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)、または(III))を含む組成物の用量は、患者の(例えば、ヒト)の状態、すなわち、疾患の病期、一般的な健康状態、年齢、および他の要因に応じて異なる。
本明細書に記載の式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)、または(III)の少なくとも1つの化合物を含む組成物の用量は、患者の(例えば、ヒト)の状態、すなわち、疾患の病期、一般的な健康状態、年齢、および他の要因に応じて異なる。
薬学的組成物は、治療(または予防)される疾患に適した方法で投与される。適切な用量および適切な投与期間および頻度は、患者の状態、患者の疾患の種類および重症度、有効成分の特定の形態、ならびに投与方法などの要因によって決定される。一般に、適切な用量および治療レジメンは、治療上および/または予防上の利益(例えば、より頻繁な完全もしくは部分的な寛解、またはより長い無病生存期間および/もしくは全生存期間、または症状の重症度の軽減などの改善された臨床転帰)を提供するのに十分な量の組成物(複数可)を提供する。最適な用量は、一般的に実験モデルおよび/または臨床試験を使用して決定される。いくつかの実施形態では、最適な用量は、患者のボディマス、体重、または血液量に依存する。
経口投与量は、典型的には、約1.0mg~約1000mgの範囲で、1日あたり1回~4回、またはそれ以上である。
開示される化合物は、最適な薬効を提供する用量で、そのような治療を必要とする対象または患者(動物およびヒト)に投与される。任意の特定の用途での使用に必要な用量は、選択された特定の化合物または組成物だけでなく、投与経路、治療される状態の性質、患者の年齢および状態、併用薬物治療または特別食とそれに続く患者の遵守、ならびに他の要因によっても、患者ごとに異なることが理解され、最終的に適切な容量は、主治医の裁量に委ねられる。上述の臨床状態および疾患を治療するために、本明細書に開示される企図された化合物は、従来の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバントおよび賦形剤を含む投薬単位製剤中で、経口的、皮下的、局所的、非経口的に、吸入スプレーによって、経直腸的に投与される。非経口投与には、皮下注射、静脈内注射または筋肉内注射または注入法が含まれる。
V.化合物および組成物を使用する方法
mAChR M1のアンタゴニスト
ムスカリン性アセチルコリン受容体M1(mAChR M1)は、中枢神経系と末梢神経系の両方、特に大脳皮質と交感神経節に見られる。特に、M1は中枢神経系のオリゴデンドロサイト前駆細胞(OPC)に発現する。時間の経過とともに、OPCはミエリン産生オリゴデンドロサイトに分化する。ミエリンは軸索に沿った活動電位伝導に不可欠であり、その損失は神経変性障害、特に多発性硬化症に起因している。いくつかの実施形態では、選択的mAChR M1アンタゴニストは、オリゴデンドロサイトへのOPC分化を促進する。いくつかの実施形態では、選択的mAChR M1アンタゴニストは、多発性硬化症などの脱髄性障害の治療に有用である。いくつかの実施形態では、選択的mAChR M1アンタゴニストは、てんかん性障害、ならびにパーキンソン病、ジストニア、および脆弱X症候群を含む特定の運動障害を治療するのに有用である。
mAChR M1のアンタゴニスト
ムスカリン性アセチルコリン受容体M1(mAChR M1)は、中枢神経系と末梢神経系の両方、特に大脳皮質と交感神経節に見られる。特に、M1は中枢神経系のオリゴデンドロサイト前駆細胞(OPC)に発現する。時間の経過とともに、OPCはミエリン産生オリゴデンドロサイトに分化する。ミエリンは軸索に沿った活動電位伝導に不可欠であり、その損失は神経変性障害、特に多発性硬化症に起因している。いくつかの実施形態では、選択的mAChR M1アンタゴニストは、オリゴデンドロサイトへのOPC分化を促進する。いくつかの実施形態では、選択的mAChR M1アンタゴニストは、多発性硬化症などの脱髄性障害の治療に有用である。いくつかの実施形態では、選択的mAChR M1アンタゴニストは、てんかん性障害、ならびにパーキンソン病、ジストニア、および脆弱X症候群を含む特定の運動障害を治療するのに有用である。
一態様では、本明細書に開示される化合物は、ムスカリン性アセチルコリンM1受容体(mAChR M1)の選択的アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、1種以上のmAChR M2、M3、M4、またはM5受容体に対するムスカリン性アセチルコリンM1受容体(mAChR M1)の選択的アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、mAChR M1応答のIC50を示し、これは、mAChR M2のものよりも約5分の1、約10分の1、約20分の1、約30分の1、約50分の1、約100分の1、または約100分の1以上である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、mAChR M1応答のIC50を示し、これは、mAChR M3のものよりも約5分の1、約10分の1、約20分の1、約30分の1、約50分の1、約100分の1、または約100分の1以上である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、mAChR M1応答のIC50を示し、これは、mAChR M4のものよりも約5分の1、約10分の1、約20分の1、約30分の1、約50分の1、約100分の1、または約100分の1以上である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、mAChR M1応答のIC50を示し、これは、mAChR M5のものよりも約5分の1、約10分の1、約20分の1、約30分の1、約50分の1、約100分の1、または約100分の1以上である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、mAChR M1応答のIC50を示し、これは、mAChR M2、M3,M4、もしくはM5、またはそれらの組み合わせのものよりも約5分の1、約10分の1、約20分の1、約30分の1、約50分の1、約100分の1、または約100分の1以上である。
治療法
本明細書に開示される化合物は、様々な障害の治療、予防、改善、制御またはリスクの低減に有用であり、ここで、患者または対象は、ムスカリン性アセチルコリンM1受容体の拮抗作用から利益を得るであろう。
本明細書に開示される化合物は、様々な障害の治療、予防、改善、制御またはリスクの低減に有用であり、ここで、患者または対象は、ムスカリン性アセチルコリンM1受容体の拮抗作用から利益を得るであろう。
一態様では、治療は、コリン作用に影響を及ぼすのに有効な程度まで選択的M1受容体拮抗作用を含み得る。したがって、本明細書に開示される化合物が有用である障害は、コリン作用、例えばコリン機能亢進と関連し得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、対象の障害を治療するのに有効な用量および量で、本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または本明細書に記載の薬学的組成物を対象に投与することを含む、対象の障害を治療または予防する方法である。
本明細書で提供されるのは、対象において、ムスカリン性アセチルコリン受容体の阻害が有益であると予測される1つ以上の障害を治療するための方法であって、対象の障害を治療するのに有効な用量および量で、本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または本明細書に記載の薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法である。
本明細書で提供されるいくつかの実施形態は、神経変性障害を治療することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、治療有効量の本明細書に記載の化合物(例えば、式(IA-1)、(IB-1)、(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)、または(III))、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む、方法である。
本明細書で提供されるいくつかの実施形態は、神経変性障害を治療することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、治療有効量の式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)、もしくは(III)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む、方法である。
実施形態では、神経変性障害を治療することを必要とする対象においてそれを行う方法は、化合物リスト1から選択される有効量の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む。
本明細書で提供されるいくつかの実施形態は、神経障害を治療することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、治療有効量の本明細書に記載の化合物(例えば、式(IA-1)、(IB-1)、(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)、または(III))、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む、方法である。いくつかの実施形態は、神経障害を治療することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、治療有効量の本明細書に記載の化合物(例えば、式(IA-1)、(IB-1)、(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)、または(III))、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含み、神経障害が、末梢神経障害である、方法である。いくつかの実施形態は、神経障害を治療することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、治療有効量の本明細書に記載の化合物(例えば、式(IA-1)、(IB-1)、(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)、または(III))、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含み、神経障害が、糖尿病性神経障害である、方法である。
本明細書で提供されるいくつかの実施形態は、神経障害を治療することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、治療有効量の式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)、もしくは(III)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む、方法である。いくつかの実施形態は、神経障害を治療することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、治療有効量の式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)、もしくは(III)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含み、神経障害が、末梢神経障害である、方法である。いくつかの実施形態は、神経障害を治療することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、治療有効量の式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)、もしくは(III)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含み、神経障害が、糖尿病性神経障害である、方法である。
実施形態では、神経障害を治療することを必要とする対象においてそれを行う方法は、化合物リスト1から選択される有効量の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む。
いくつかの実施形態は、脱髄性疾患を治療することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、治療有効量の本明細書に記載の化合物(例えば、式(IA-1)、(IB-1)、(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)、または(III))、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む、方法である。いくつかの実施形態は、脱髄性疾患を治療することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、治療有効量の本明細書に記載の化合物(例えば、式(IA-1)、(IB-1)、(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)、または(III))、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含み、脱髄性疾患が、中枢神経系の脱髄性疾患である、方法である。いくつかの実施形態は、脱髄性疾患を治療することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、治療有効量の本明細書に記載の化合物(例えば、式(IA-1)、(IB-1)、(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)、または(III))、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含み、脱髄性疾患が、多発性硬化症である、方法である。いくつかの実施形態は、脱髄性疾患を治療することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、治療有効量の本明細書に記載の化合物(例えば、式(IA-1)、(IB-1)、(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)、または(III))、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含み、脱髄性疾患が、末梢神経系の脱髄性疾患である、方法である。
いくつかの実施形態は、脱髄性疾患を治療することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、治療有効量の式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)、もしくは(III)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む、方法である。いくつかの実施形態は、脱髄性疾患を治療することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、治療有効量の式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)、もしくは(III)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含み、脱髄性疾患が、中枢神経系の脱髄性疾患である、方法である。いくつかの実施形態は、脱髄性疾患を治療することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、治療有効量の式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)、もしくは(III)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含み、脱髄性疾患が、多発性硬化症である、方法である。いくつかの実施形態は、脱髄性疾患を治療することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、治療有効量の式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)、もしくは(III)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含み、脱髄性疾患が、末梢神経系の脱髄性疾患である、方法である。
実施形態では、脱髄性疾患を治療することを必要とする対象においてそれを行う方法は、化合物リスト1から選択される有効量の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む。
いくつかの実施形態は、対象においてムスカリン性アセチルコリン受容体M1活性を調節する方法であって、本明細書に記載の化合物(例えば、式(IA-1)、(IB-1)、(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)、または(III))、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む、方法である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物(例えば、式(IA-1)、(IB-1)、(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)、または(III))、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、選択的M1アンタゴニストとして作用する。
いくつかの実施形態は、対象においてムスカリン性アセチルコリン受容体M1活性を調節する方法であって、式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)、もしくは(III)の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む、方法である。いくつかの実施形態では、式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)、もしくは(III)の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、選択的M1アンタゴニストとして作用する。
実施形態では、対象においてムスカリン性アセチルコリン受容体M1活性を調節する方法は、化合物リスト1から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む。
VI.併用療法
また、本明細書では、これらの治療剤の相互作用から有益な効果を提供することを目的とした特定の治療レジメンの一部として、例えば、開示される化合物および追加の活性薬剤を同時投与する併用療法も企図されている。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、1種以上の免疫調節剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、1つ以上の免疫調節剤と組み合わせて投与され、1つ以上の免疫調節剤が、IFN-β1分子;コルチコステロイド;グルタミン酸、リジン、アラニン、チロシンのポリマーまたはグラチラマー;アルファ-4インテグリンに対する抗体もしくはその断片またはナタリズマブ;アントラセンジオン分子またはミトキサントロン;フィンゴリモドまたは他のS1Pl機能性修飾因子;ジメチルフマレートまたは他のNRF2機能性修飾因子;T細胞のIL-2受容体(CD25)のアルファサブユニットに対する抗体またはダクリズマブ;CD52に対する抗体またはアレムツズマブ;CD20に対する抗体またはオクレリズマブ;およびジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼの阻害剤またはテリフルノミドから選択される。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、IFN-β1分子である。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、コルチコステロイドである。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、グルタミン酸、リジン、アラニン、およびチロシンのポリマーまたはグラチラマーである。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、アルファ-4インテグリンに対する抗体もしくはその断片またはナタリズマブである。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、アントラセンジオン分子またはミトキサントロンである。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、フィンゴリモドまたは他のS1P1機能性修飾因子である。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、ジメチルフマレートまたは他のNRF2機能性修飾因子である。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、T細胞のIL-2受容体(CD25)のアルファサブユニットに対する抗体またはダクリズマブである。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、CD52に対する抗体またはアレムツズマブである。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、CD20対する抗体またはオクレリズマブにである。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼまたはテリフルノミドの阻害剤である。
また、本明細書では、これらの治療剤の相互作用から有益な効果を提供することを目的とした特定の治療レジメンの一部として、例えば、開示される化合物および追加の活性薬剤を同時投与する併用療法も企図されている。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、1種以上の免疫調節剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、1つ以上の免疫調節剤と組み合わせて投与され、1つ以上の免疫調節剤が、IFN-β1分子;コルチコステロイド;グルタミン酸、リジン、アラニン、チロシンのポリマーまたはグラチラマー;アルファ-4インテグリンに対する抗体もしくはその断片またはナタリズマブ;アントラセンジオン分子またはミトキサントロン;フィンゴリモドまたは他のS1Pl機能性修飾因子;ジメチルフマレートまたは他のNRF2機能性修飾因子;T細胞のIL-2受容体(CD25)のアルファサブユニットに対する抗体またはダクリズマブ;CD52に対する抗体またはアレムツズマブ;CD20に対する抗体またはオクレリズマブ;およびジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼの阻害剤またはテリフルノミドから選択される。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、IFN-β1分子である。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、コルチコステロイドである。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、グルタミン酸、リジン、アラニン、およびチロシンのポリマーまたはグラチラマーである。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、アルファ-4インテグリンに対する抗体もしくはその断片またはナタリズマブである。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、アントラセンジオン分子またはミトキサントロンである。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、フィンゴリモドまたは他のS1P1機能性修飾因子である。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、ジメチルフマレートまたは他のNRF2機能性修飾因子である。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、T細胞のIL-2受容体(CD25)のアルファサブユニットに対する抗体またはダクリズマブである。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、CD52に対する抗体またはアレムツズマブである。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、CD20対する抗体またはオクレリズマブにである。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼまたはテリフルノミドの阻害剤である。
組み合わせの有益な効果には、治療剤の組み合わせから生じる薬物動態学的または薬力学的な相互作用が含まれるが、これに限定されない。これらの治療剤の組み合わせによる投与は、典型的には、所定の期間(通常、選択された組み合わせに応じて数週間、数ヶ月または数年)にわたって行われる。併用療法は、複数の治療剤を連続して投与すること、すなわち、各治療剤を異なる時間に投与することだけでなく、これらの治療剤、または治療剤のうちの少なくとも2種を実質的に同時に投与することを包含することが意図されている。
実質的に同時の投与は、例えば、単一の製剤または組成物(例えば、各治療剤の固定比率を有する錠剤もしくはカプセル剤)、または各治療剤の複数の単一の製剤(例えば、カプセル剤)を対象に投与することによって達成される。各治療剤の連続したまたは実質的に同時の投与は、経口投与経路、静脈内投与経路、筋肉内投与経路、および粘膜組織を介した直接吸収経路を含むがこれらに限定されない任意の適切な経路によって行われる。治療剤は、同じ経路または異なる経路で投与される。例えば、選択された組み合わせの第1の治療剤は静脈内注射によって投与され、一方で、組み合わせの他の治療剤は経口投与される。あるいは、例えば、すべての治療剤が経口投与されるか、またはすべての治療剤が静脈内注射によって投与される。
併用療法はまた、他の生物学的に活性な成分および非薬物療法との更なる組み合わせにおいて、上記のような治療剤の投与を包含する。併用療法が非薬物治療をさらに含む場合、非薬物治療は、治療剤と非薬物治療の組み合わせの相互作用からの有益な効果が達成される限り、任意の適切な時期に行われる。例えば、適切な場合には、非薬物治療が治療剤の投与から一時的に、おそらく数日または数週間の間に取り除かれたときにも、有益な効果が達成される。
組み合わせの成分は、同時にまたは連続して患者に投与される。成分は、同じ薬学的に許容される担体中に存在し、したがって、同時に投与されることが理解されるであろう。あるいは、有効成分は、同時にまたは連続して投与される従来の経口剤形などの別個の医薬担体中に存在する。
以下の実施例は、単に様々な実施形態の例示として提供されており、本発明をいかなる意味でも限定するものと解釈されるべきではない。
本明細書に記載の実施例および実施形態は例示目的のみのためであり、それを考慮した様々な修正または変更が当業者に示唆され、本出願および添付の特許請求の範囲の趣旨および範囲内に含まれるべきである。本明細書に引用された全ての刊行物、特許、および特許出願は、全ての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
VII.化合物の調製
本明細書に記載の反応で使用される化合物は、市販の化学物質および/または化学文献に記載された化合物から出発して、既知の有機合成技術に従って作製される。「市販の化学物質」は、Acros Organics(Geel,Belgium)、Aldrich Chemical(Milwaukee,WI,Sigma Chemical and Flukaを含む)、Apin Chemicals Ltd.(Milton Park,UK)、Ark Pharm,Inc.(Libertyville,IL)、Avocado Research(Lancashire,U.K.)、BDH Inc.(Toronto,Canada)、Bionet(Cornwall,U.K.)、Chemservice Inc.(West Chester,PA)、Combi-blocks(San Diego,CA)、Crescent Chemical Co.(Hauppauge,NY)、eMolecules(San Diego,CA)、Fisher Scientific Co.(Pittsburgh,PA)、Fisons Chemicals(Leicestershire,UK)、Frontier Scientific(Logan,UT)、ICN Biomedicals,Inc.(Costa Mesa,CA)、Key Organics(Cornwall,U.K.)、Lancaster Synthesis(Windham,NH)、Matrix Scientific,(Columbia,SC)、Maybridge Chemical Co.Ltd.(Cornwall,U.K.)、Parish Chemical Co.(Orem,UT)、Pfaltz & Bauer,Inc.(Waterbury,CN)、Polyorganix(Houston,TX)、Pierce Chemical Co.(Rockford,IL)、Riedel de Haen AG(Hanover、Germany)、Ryan Scientific,Inc.(Mount Pleasant,SC)、Spectrum Chemicals(Gardena,CA)、Sundia Meditech,(Shanghai,China)、TCI America(Portland,OR)、Trans World Chemicals,Inc.(Rockville,MD)、およびWuXi(Shanghai,China)を含む標準的な商業的供給元から取得した。
本明細書に記載の反応で使用される化合物は、市販の化学物質および/または化学文献に記載された化合物から出発して、既知の有機合成技術に従って作製される。「市販の化学物質」は、Acros Organics(Geel,Belgium)、Aldrich Chemical(Milwaukee,WI,Sigma Chemical and Flukaを含む)、Apin Chemicals Ltd.(Milton Park,UK)、Ark Pharm,Inc.(Libertyville,IL)、Avocado Research(Lancashire,U.K.)、BDH Inc.(Toronto,Canada)、Bionet(Cornwall,U.K.)、Chemservice Inc.(West Chester,PA)、Combi-blocks(San Diego,CA)、Crescent Chemical Co.(Hauppauge,NY)、eMolecules(San Diego,CA)、Fisher Scientific Co.(Pittsburgh,PA)、Fisons Chemicals(Leicestershire,UK)、Frontier Scientific(Logan,UT)、ICN Biomedicals,Inc.(Costa Mesa,CA)、Key Organics(Cornwall,U.K.)、Lancaster Synthesis(Windham,NH)、Matrix Scientific,(Columbia,SC)、Maybridge Chemical Co.Ltd.(Cornwall,U.K.)、Parish Chemical Co.(Orem,UT)、Pfaltz & Bauer,Inc.(Waterbury,CN)、Polyorganix(Houston,TX)、Pierce Chemical Co.(Rockford,IL)、Riedel de Haen AG(Hanover、Germany)、Ryan Scientific,Inc.(Mount Pleasant,SC)、Spectrum Chemicals(Gardena,CA)、Sundia Meditech,(Shanghai,China)、TCI America(Portland,OR)、Trans World Chemicals,Inc.(Rockville,MD)、およびWuXi(Shanghai,China)を含む標準的な商業的供給元から取得した。
本明細書に記載の化合物の調製に有用な反応物の合成を詳述している、または調製について記載している記事への参照を提供している適切な参考書および論文には、例えば、“Synthetic Organic Chemistry,”New York:John Wiley & Sons,Inc.,1982;Sandler S.R.et al.,“Organic Functional Group Preparations,”2nd ed.,New York:Academic Press,1983;House,H.O.,“Modern Synthetic Reactions,”2nd ed.,Menlo Park:W.A.Benjamin,Inc.,1972;Gilchrist,T.L.,“Heterocyclic Chemistry,”2nd ed.,New York:Wiley,1992;March,J.,“Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms and Structure,”4th ed.,New York:Wiley,1992が含まれる。本明細書に記載の化合物の調製に有用な反応物の合成を詳述している、または調製について記載している記事への参照を提供している追加の適切な参考書および論文には、例えば、Fuhrhop,J.,Penzlin,G.,“Organic Synthesis:Concepts,Methods,Starting Materials,”2nd ed.,New York:Wiley,1994;Hoffman,R.V.,“Organic Chemistry,An Intermediate Text,”Oxford:Oxford University Press,1996;Larock,R.C.,“Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional Group Preparations,”2nd ed.,New York:Wiley,1999;Otera,J.,“Modern Carbonyl Chemistry,”New York:Wiley,2000;Solomons,T.W.G.,“Organic Chemistry,”7th ed.,New York:Wiley,2000;Stowell,J.C.,“Intermediate Organic Chemistry,”2nd ed.,New York:Wiley,1993;“Industrial Organic Chemicals:Starting Materials and Intermediates:An Ullmann’s Encyclopedia,”New York:Wiley,8 volumes;“Organic Reactions,”New York:Wiley,55 volumes;および“Chemistry of Functional Groups,”New York:Wiley,73 volumesが含まれる。
また、特定の反応物および類似の反応物は、アメリカ化学会の化学情報検索サービスによって作成された既知の化学物質のインデックス(これは、ほとんどの公共図書館および大学図書館で利用可能である)、ならびにオンラインデータベースにより同定される(詳細については、アメリカ化学会(ワシントンD.C.)まで問い合わせされたい)。既知ではあるがカタログでは知られていない化学物質は、カスタム化学合成会社によって任意に調製され、標準的な化学供給会社の多く(例えば、上記にリストされている会社)がカスタム合成サービスを提供している。本明細書に記載の化合物の医薬塩の調製および選択に関する参考文献は、Stahl,P.H.,Wermuth,C.G.,“Handbook of Pharmaceutical Salts,”Zurich:Verlag Helvetica Chimica Acta,2002である。
一般的な合成スキーム
本開示の式(IA)または(IB)の化合物は、例えば、HATU、CDI、T3などの適切なカップリング試薬、およびTEA、DIEAなどの適切な塩基の存在下で、アミン(1a)もしくは(1b)、またはその対応するアンモニウム塩、およびカルボン酸(2)から調製することができる(スキーム1)。あるいは、酸は、塩化チオニル、塩化オキサリルなどの薬剤を使用して、対応する酸塩化物に変換することによって事前に活性化することができる。得られたアミド(3a)または(3b)は、それ自体が式(IA)または(IB)の化合物であり得、式(IA)または(IB)の別の化合物を送達するために、当業者に即知である合成方法論を使用してさらに官能化することができる。このような変換の例には、以下が含まれるが、これらに限定されない:
(a)Pd/C、Pd(OH)2などの触媒、および水素ガス、重水素ガスなどの還元剤の存在下でのアルケンまたはアルキンの還元。
(b)トリメチルスルホニウムヨージド、ジアゾメタンなどのメチレン源、およびカリウムtert-ブトキシド、パラジウム(II)アセテートなどの促進剤の存在下でのアルケンのシクロプロパン化。
(c)オキソン、mCPBAなどの酸化剤の存在下での硫化物の酸化。
(d)ヨードメタン、ジメチルスルフェートなどのメチル源、およびナトリウムヨージド、カリウムヨージドなどの促進剤の存在下で、適切に官能化された2-または4-メトキシピリジンのその対応する1-メチルピリジン-2(1H)-オンまたは1-メチルピリジン-4(1H)-オンへの変換。
(e)触媒としての適切なパラジウム配位子錯体およびシアン化物源としてのシアン化亜鉛などの存在下で、適切に官能化された(ヘテロ)アリールハライドのその対応する(ヘテロ)アリールシアニドへの変換。
(f)キラルPAK OD、キラルPAK ADなどの適切なキラルカラムを利用する、立体異性体の混合物のその立体化学的に濃縮された成分への分離。
本開示の式(IA)または(IB)の化合物は、例えば、HATU、CDI、T3などの適切なカップリング試薬、およびTEA、DIEAなどの適切な塩基の存在下で、アミン(1a)もしくは(1b)、またはその対応するアンモニウム塩、およびカルボン酸(2)から調製することができる(スキーム1)。あるいは、酸は、塩化チオニル、塩化オキサリルなどの薬剤を使用して、対応する酸塩化物に変換することによって事前に活性化することができる。得られたアミド(3a)または(3b)は、それ自体が式(IA)または(IB)の化合物であり得、式(IA)または(IB)の別の化合物を送達するために、当業者に即知である合成方法論を使用してさらに官能化することができる。このような変換の例には、以下が含まれるが、これらに限定されない:
(a)Pd/C、Pd(OH)2などの触媒、および水素ガス、重水素ガスなどの還元剤の存在下でのアルケンまたはアルキンの還元。
(b)トリメチルスルホニウムヨージド、ジアゾメタンなどのメチレン源、およびカリウムtert-ブトキシド、パラジウム(II)アセテートなどの促進剤の存在下でのアルケンのシクロプロパン化。
(c)オキソン、mCPBAなどの酸化剤の存在下での硫化物の酸化。
(d)ヨードメタン、ジメチルスルフェートなどのメチル源、およびナトリウムヨージド、カリウムヨージドなどの促進剤の存在下で、適切に官能化された2-または4-メトキシピリジンのその対応する1-メチルピリジン-2(1H)-オンまたは1-メチルピリジン-4(1H)-オンへの変換。
(e)触媒としての適切なパラジウム配位子錯体およびシアン化物源としてのシアン化亜鉛などの存在下で、適切に官能化された(ヘテロ)アリールハライドのその対応する(ヘテロ)アリールシアニドへの変換。
(f)キラルPAK OD、キラルPAK ADなどの適切なキラルカラムを利用する、立体異性体の混合物のその立体化学的に濃縮された成分への分離。
あるいは、代わりに、適切な保護アミン(4a)または(4b)とカルボン酸(2)との最初のカップリング、続いて、当業者に即知である条件を使用して、アミド(5a)または(5b)中の保護基(PG)を除去すること(すなわち、N-PGがtert-ブチルカルバメートである場合、HCl、TFAなどで処理することにより)、最後に、得られたアミン(6a)または(6b)を、例えば、標準的な芳香族求電子置換条件(すなわち、適切な塩基の存在下で極性非プロトン性溶媒中で反応物を加熱することによる)またはBuchwald-Hartwigカップリング条件(すなわち、触媒としての適切なパラジウム配位子錯体および塩基としての金属アルコキシドの存在下でのカップリングによる)を使用して、適切な官能化(ヘテロ)アリールハライドと反応させることを伴う3ステップシーケンス(スキーム2)を介して式(IA)または(IB)の化合物を調製する方がより有利であり得る。
特定の実施形態では、当業者はまた、以前に強調した参考書および論文に記載される条件を使用して、(8a)または(8b)における脱離基(LG)の直接求核置換を介して、求電子剤(9)と求電子剤(8a)または(8b)との結合を介して式(IA)または(IB)の化合物にアクセスすることもできる(スキーム3)。特定の事例では、特に求電子剤(9)がアミンである場合、(9)がイソプロピルマグネシウムクロリドの塩化リチウム錯体などの薬剤で前処理することによって最初に活性化されると有益であり得る。求電子剤(8a)または(8b)自体は、例えば、TEA、DIEAなどのような適切な塩基の存在下で、アミン(1a)または(1b)および酸塩化物(7)から容易に合成することができる。
特定の実施形態では、前述の直接求核置換は、求電子剤としてアミド(11a)または(11b)を使用することによって最適に達成することができ、それ自体が、アミン(1a)または(1b)および酸(10)から、例えば、2ステップアミドカップリング-脱保護シーケンスによって容易に調製され、求電子剤として適切に官能化(12)される(スキーム4)。
式(IA)または(IB)のXがNHである特定の実施形態について、当業者に周知の脱水条件下で、ケトン(14)およびアミン(13a)または(13b)を使用して必要な結合を形成することがより有利であることが証明され得る(スキーム5)。得られたシッフ塩基(15a)または(15b)は、水素化ホウ素リチウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの試薬を使用して還元するか、またはグリニャール試薬、(ヘテロ)アリールリチウム試薬などの有機金属化合物で捕捉することができる。有機金属化合物が有機ケイ素試薬である場合、TBAF、フッ化セシウムなどのフッ化物活性剤を添加することが有益であり得る。
上記の一般的な合成スキームは、例示的な方法で記載されており、制限されることなく記載した性質を有することを意図している。以下の実施例で提供される試薬の多くは、他の適切な試薬で置き換えることができることも理解されよう(例えば、Fieser,L.,et al.,“Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,”2nd ed.,New York:Wiley,2009を参照されたい)。加えて、溶媒の選択、反応の温度、体積および反応時間などの条件は、依然として所望の化合物を生成しながら変化し得ることが理解されよう。本明細書で提供される化学構造、置換基、誘導体、中間体および/または合成に関連するものを含むがこれらに限定されないそのような変更および修正は、その精神および範囲から逸脱することなく行うことができる。
VIII.実施形態
実施形態P1.化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、式(IA)または(IB)の構造を有し、
式中、
Xが、結合、-C(R9)(R10)-、-N(R11)-、-O-、-S(O)n-、-CH2N(R11)-、または-CH2O-であり、
Yが、-CH2-、-CH2CH2-、-CH=CH-、または-CH2OCH2-であり、
R1が、
であり、式中、環Aが、5員または6員ヘテロアリール環であるか、あるいは任意に、ハロゲン、シアノ、-N(R14)(R15)、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、S(O)n(R16)、もしくは-SF5で置換される5員または6員ヘテロシクロアルキル環であり、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環が、O、N、またはSからなる群から選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含み、
R2が、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、C1-6アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
R3が、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、C1-6アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいはR2およびR3が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
R4およびR5が独立して、水素、重水素、ハロゲン、およびC1-3アルキルから選択され、あるいはR3およびR4が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR4およびR5が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
R6およびR7が独立して、水素、重水素、ハロゲン、およびC1-3アルキルから選択され、あるいはR3およびR7が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR4およびR6が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR5およびR7が連結して、結合を形成し、
R8が、
であり、
R9およびR10が独立して、水素、重水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから選択され、あるいはR3およびR10が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR4およびR10が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR6およびR10が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR9およびR10が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
R11が、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアリール、もしくはヘテロアリールであり、またはR3およびR11が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロアルキル環を形成し、またはR4およびR11が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロアルキル環を形成し、またはR6およびR11が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロアルキル環を形成し、
各R12が独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、-N(R14)(R15)、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、C1-6アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、S(O)n(R16)、もしくはSF5から選択され、あるいはR3および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロアルキル環を形成し、あるいはR10および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロアルキル環を形成し、あるいはR11および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロアルキル環を形成し、
R13が、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
R14およびR15が独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから選択され、またはR14およびR15が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
R16が、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
mが、0または1であり、
nが、0、1、または2であり、
oが、0、1、2、または3である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態P2.式(IIA)または(IIB)の構造を有し、
式中、
Xが、結合、-C(R9)(R10)-、-N(R11)-、-O-、-S(O)n-、-CH2N(R11)-、または-CH2O-であり、
Yが、-CH2-、-CH2CH2-、-CH=CH-、または-CH2OCH2-であり、
R1が、
であり、式中、環Aが、5員または6員ヘテロアリール環であるか、あるいは任意に、ハロゲン、シアノ、-N(R14)(R15)、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、S(O)n(R16)、もしくは-SF5で置換される5員または6員ヘテロシクロアルキル環であり、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環が、O、N、またはSからなる群から選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含み、
R2が、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、C1-6アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
R3が、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、C1-6アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいはR2およびR3が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
R8が、
であり、
R9およびR10が独立して、水素、重水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから選択され、あるいはR3およびR10が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR9およびR10が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
R11が、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアリール、もしくはヘテロアリールであり、またはR3およびR11が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロアルキル環を形成し、
各R12が独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、-N(R14)(R15)、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、C1-6アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、S(O)n(R16)、もしくはSF5から選択され、あるいはR3および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロアルキル環を形成し、あるいはR10および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロアルキル環を形成し、あるいはR11および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロアルキル環を形成し、
R13が、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
R14およびR15が独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから選択され、またはR14およびR15が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
R16が、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
mが、0または1であり、
nが、0、1、または2であり、
oが、0、1、2、または3である、実施形態P1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態P3.式(III)の構造を有し、
式中、
Xが、結合、-C(R9)(R10)-、-N(R11)-、-O-、-S(O)n-、-CH2N(R11)-、または-CH2O-であり、
R1が、
であり、式中、環Aが、5員または6員ヘテロアリール環であるか、あるいは任意に、ハロゲン、シアノ、-N(R14)(R15)、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、S(O)n(R16)、もしくは-SF5で置換される5員または6員ヘテロシクロアルキル環であり、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環が、O、N、またはSからなる群から選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含み、
R2が、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、C1-6アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
R3が、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、C1-6アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいはR2およびR3が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
R8が、
であり、
R9およびR10が独立して、水素、重水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから選択され、あるいはR3およびR10が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR9およびR10が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
R11が、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアリール、もしくはヘテロアリールであり、またはR3およびR11が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロアルキル環を形成し、
各R12が独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、-N(R14)(R15)、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、C1-6アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、S(O)n(R16)、もしくはSF5から選択され、あるいはR3および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロアルキル環を形成し、あるいはR10および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロアルキル環を形成し、あるいはR11および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロアルキル環を形成し、
R13が、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
R14およびR15が独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから選択され、またはR14およびR15が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
R16が、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
mが、0または1であり、
nが、0、1、または2であり、
oが、0、1、2、または3である、実施形態P1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態P4.Xが、結合である、実施形態P1~P3のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態P5.Xが、-C(R9)(R10)-である、実施形態P1~P3のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態P6.Xが、-N(R11)-である、実施形態P1~P3のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態P7.Xが、-O-である、実施形態P1~P3のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態P8.Xが、-S-である、実施形態P1~P3のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態P9.Xが、-S(O)-である、実施形態P1~P3のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態P10.Xが、-S(O)2-である、実施形態P1~P3のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態P11.R1が、
である、実施形態P1~P10のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態P12.R2が、水素、-F、-CH3、-CH2CH3、-CF2H、-CF3、-CH2OH、-C(CH3)2OH、フェニル、またはシクロプロピルである、実施形態P1~P11のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態P13.R3が、-F、-CH3、-CH2CH3、-CF2H、-CF3、-CH2OH、-C(CH3)2OH、フェニル、またはシクロプロピルである、実施形態P1~P12のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態P14.R2およびR3が連結して、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル環を形成する、実施形態P1~P11のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態P15.R2およびR3が連結して、オキセタニルまたはテトラヒドロフラン環を形成する、実施形態P1~P11のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態P16.mが、0である、実施形態P1~P15のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態P17.mが、1である、実施形態P1~P15のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態P18.oが、0である、実施形態P1~P17のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態P19.oが、1である、実施形態P1~P17のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態P20.oが、2である、実施形態P1~P17のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態P21.oが、3である、実施形態P1~P17のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態P22.R8が、
である、実施形態P1~P21のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態P23.化合物リスト1から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態P24.実施形態P1~P23のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
実施形態P25.神経変性障害を治療することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、治療有効量の実施形態P1~P23のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む、方法。
実施形態P26.脱髄性疾患を治療することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、治療有効量の実施形態P1~P23のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む、方法。
実施形態P27.脱髄性疾患が、中枢神経系の脱髄性疾患である、実施形態P26に記載の方法。
実施形態P28.疾患が、多発性硬化症である、実施形態P27に記載の方法。
実施形態P29.脱髄性疾患が、末梢神経系の脱髄性疾患である、実施形態P26に記載の方法。
実施形態P30.神経障害性疾患、任意に、末梢神経障害を治療する方法であって、それを必要とする対象において、治療有効量の実施形態P1~P23のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む、方法。
実施形態P31.神経障害性疾患が、糖尿病性神経障害である、実施形態P30に記載の方法。
実施形態P32.1つ以上の免疫調節剤の投与をさらに含む、実施形態P25~P31のいずれか1つに記載の方法。
実施形態P33.1つ以上の免疫調節剤が、IFN-β1分子;コルチコステロイド;グルタミン酸、リジン、アラニン、チロシンのポリマーまたはグラチラマー;アルファ-4インテグリンに対する抗体もしくはその断片またはナタリズマブ;アントラセンジオン分子またはミトキサントロン;フィンゴリモドまたはFTY720または他のS1P1機能性修飾因子;ジメチルフマレートまたは他のNRF2機能性修飾因子;T細胞のIL-2受容体(CD25)のアルファサブユニットに対する抗体またはダクリズマブ;CD52に対する抗体またはアレムツズマブ;CD20に対する抗体またはオクレリズマブ;およびジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼの阻害剤またはテリフルノミドから選択される、実施形態P32に記載の方法。
実施形態P34.対象においてムスカリン性アセチルコリン受容体M1活性を調節する方法であって、実施形態P1~P23のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む、方法。
実施形態P35.化合物が、選択的M1アンタゴニストとして作用する、実施形態P34に記載の方法。
実施形態P1.化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、式(IA)または(IB)の構造を有し、
Xが、結合、-C(R9)(R10)-、-N(R11)-、-O-、-S(O)n-、-CH2N(R11)-、または-CH2O-であり、
Yが、-CH2-、-CH2CH2-、-CH=CH-、または-CH2OCH2-であり、
R1が、
R2が、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、C1-6アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
R3が、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、C1-6アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいはR2およびR3が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
R4およびR5が独立して、水素、重水素、ハロゲン、およびC1-3アルキルから選択され、あるいはR3およびR4が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR4およびR5が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
R6およびR7が独立して、水素、重水素、ハロゲン、およびC1-3アルキルから選択され、あるいはR3およびR7が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR4およびR6が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR5およびR7が連結して、結合を形成し、
R8が、
R9およびR10が独立して、水素、重水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから選択され、あるいはR3およびR10が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR4およびR10が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR6およびR10が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR9およびR10が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
R11が、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアリール、もしくはヘテロアリールであり、またはR3およびR11が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロアルキル環を形成し、またはR4およびR11が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロアルキル環を形成し、またはR6およびR11が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロアルキル環を形成し、
各R12が独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、-N(R14)(R15)、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、C1-6アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、S(O)n(R16)、もしくはSF5から選択され、あるいはR3および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロアルキル環を形成し、あるいはR10および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロアルキル環を形成し、あるいはR11および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロアルキル環を形成し、
R13が、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
R14およびR15が独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから選択され、またはR14およびR15が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
R16が、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
mが、0または1であり、
nが、0、1、または2であり、
oが、0、1、2、または3である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態P2.式(IIA)または(IIB)の構造を有し、
Xが、結合、-C(R9)(R10)-、-N(R11)-、-O-、-S(O)n-、-CH2N(R11)-、または-CH2O-であり、
Yが、-CH2-、-CH2CH2-、-CH=CH-、または-CH2OCH2-であり、
R1が、
R2が、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、C1-6アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
R3が、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、C1-6アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいはR2およびR3が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
R8が、
R9およびR10が独立して、水素、重水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから選択され、あるいはR3およびR10が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR9およびR10が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
R11が、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアリール、もしくはヘテロアリールであり、またはR3およびR11が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロアルキル環を形成し、
各R12が独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、-N(R14)(R15)、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、C1-6アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、S(O)n(R16)、もしくはSF5から選択され、あるいはR3および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロアルキル環を形成し、あるいはR10および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロアルキル環を形成し、あるいはR11および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロアルキル環を形成し、
R13が、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
R14およびR15が独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから選択され、またはR14およびR15が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
R16が、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
mが、0または1であり、
nが、0、1、または2であり、
oが、0、1、2、または3である、実施形態P1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態P3.式(III)の構造を有し、
Xが、結合、-C(R9)(R10)-、-N(R11)-、-O-、-S(O)n-、-CH2N(R11)-、または-CH2O-であり、
R1が、
R2が、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、C1-6アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
R3が、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、C1-6アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいはR2およびR3が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
R8が、
R9およびR10が独立して、水素、重水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから選択され、あるいはR3およびR10が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR9およびR10が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
R11が、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアリール、もしくはヘテロアリールであり、またはR3およびR11が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロアルキル環を形成し、
各R12が独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、-N(R14)(R15)、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、C1-6アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、S(O)n(R16)、もしくはSF5から選択され、あるいはR3および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロアルキル環を形成し、あるいはR10および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロアルキル環を形成し、あるいはR11および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロアルキル環を形成し、
R13が、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
R14およびR15が独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから選択され、またはR14およびR15が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
R16が、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
mが、0または1であり、
nが、0、1、または2であり、
oが、0、1、2、または3である、実施形態P1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態P4.Xが、結合である、実施形態P1~P3のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態P5.Xが、-C(R9)(R10)-である、実施形態P1~P3のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態P6.Xが、-N(R11)-である、実施形態P1~P3のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態P7.Xが、-O-である、実施形態P1~P3のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態P8.Xが、-S-である、実施形態P1~P3のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態P9.Xが、-S(O)-である、実施形態P1~P3のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態P10.Xが、-S(O)2-である、実施形態P1~P3のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態P11.R1が、
実施形態P12.R2が、水素、-F、-CH3、-CH2CH3、-CF2H、-CF3、-CH2OH、-C(CH3)2OH、フェニル、またはシクロプロピルである、実施形態P1~P11のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態P13.R3が、-F、-CH3、-CH2CH3、-CF2H、-CF3、-CH2OH、-C(CH3)2OH、フェニル、またはシクロプロピルである、実施形態P1~P12のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態P14.R2およびR3が連結して、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル環を形成する、実施形態P1~P11のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態P15.R2およびR3が連結して、オキセタニルまたはテトラヒドロフラン環を形成する、実施形態P1~P11のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態P16.mが、0である、実施形態P1~P15のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態P17.mが、1である、実施形態P1~P15のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態P18.oが、0である、実施形態P1~P17のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態P19.oが、1である、実施形態P1~P17のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態P20.oが、2である、実施形態P1~P17のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態P21.oが、3である、実施形態P1~P17のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態P22.R8が、
実施形態P23.化合物リスト1から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態P24.実施形態P1~P23のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
実施形態P25.神経変性障害を治療することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、治療有効量の実施形態P1~P23のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む、方法。
実施形態P26.脱髄性疾患を治療することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、治療有効量の実施形態P1~P23のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む、方法。
実施形態P27.脱髄性疾患が、中枢神経系の脱髄性疾患である、実施形態P26に記載の方法。
実施形態P28.疾患が、多発性硬化症である、実施形態P27に記載の方法。
実施形態P29.脱髄性疾患が、末梢神経系の脱髄性疾患である、実施形態P26に記載の方法。
実施形態P30.神経障害性疾患、任意に、末梢神経障害を治療する方法であって、それを必要とする対象において、治療有効量の実施形態P1~P23のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む、方法。
実施形態P31.神経障害性疾患が、糖尿病性神経障害である、実施形態P30に記載の方法。
実施形態P32.1つ以上の免疫調節剤の投与をさらに含む、実施形態P25~P31のいずれか1つに記載の方法。
実施形態P33.1つ以上の免疫調節剤が、IFN-β1分子;コルチコステロイド;グルタミン酸、リジン、アラニン、チロシンのポリマーまたはグラチラマー;アルファ-4インテグリンに対する抗体もしくはその断片またはナタリズマブ;アントラセンジオン分子またはミトキサントロン;フィンゴリモドまたはFTY720または他のS1P1機能性修飾因子;ジメチルフマレートまたは他のNRF2機能性修飾因子;T細胞のIL-2受容体(CD25)のアルファサブユニットに対する抗体またはダクリズマブ;CD52に対する抗体またはアレムツズマブ;CD20に対する抗体またはオクレリズマブ;およびジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼの阻害剤またはテリフルノミドから選択される、実施形態P32に記載の方法。
実施形態P34.対象においてムスカリン性アセチルコリン受容体M1活性を調節する方法であって、実施形態P1~P23のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む、方法。
実施形態P35.化合物が、選択的M1アンタゴニストとして作用する、実施形態P34に記載の方法。
IX.追加の実施形態
実施形態PP1.化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、式(IA-1)または(IB-1)の構造を有し、
式中、
Xが、結合、-C(R9)(R10)-、-N(R11)-、-O-、-S(O)n-、-CH2N(R11)-、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換アルケニレン、置換もしくは非置換アルキニレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルケニレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキニレンであり、
Yが、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換アルケニレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンであり、
R1が、
であり、式中、環Aが、任意にヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、-N(R14)(R15)、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ハロアルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルコキシ、置換もしくは非置換ハロシクロアルキル、置換もしくは非置換ハロシクロアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-S(O)n(R16)、または-SF5で置換されるヘテロアリール環あるいはヘテロシクロアルキル環であり、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環が、O、N、またはSからなる群から選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含み、
R2が、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ハロアルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルコキシ、置換もしくは非置換ハロシクロアルキル、置換もしくは非置換ハロシクロアルコキシ、置換もしくは非置換アルキルヒドロキシル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
R3が、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ハロアルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルコキシ、置換もしくは非置換ハロシクロアルキル、置換もしくは非置換ハロシクロアルコキシ、置換もしくは非置換アルキルヒドロキシル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、あるいはR2およびR3が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで置換されるシクロアルキルあるいはヘテロシクロアルキル環を形成し、
R4およびR5が独立して、水素、重水素、ハロゲン、および置換または非置換アルキルから選択され、R3およびR4が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで置換されるシクロアルキルあるいはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR4およびR5が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで置換されるシクロアルキルあるいはヘテロシクロアルキル環を形成し、
R6およびR7が独立して、水素、重水素、ハロゲン、および置換または非置換アルキルから選択され、R3およびR7が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで置換されるシクロアルキルあるいはヘテロシクロアルキル環を形成し、R4およびR6が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで置換されるシクロアルキルあるいはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR5およびR7が連結して、結合を形成し、
R8が、
であり、
R9およびR10が独立して、水素、重水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ハロアルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルコキシ、置換もしくは非置換ハロシクロアルキル、置換もしくは非置換ハロシクロアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され、あるいはR3およびR10が連結して、任意にハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで置換されるシクロアルキルあるいはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR4およびR10が連結して、任意にハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで置換されるシクロアルキルあるいはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR6およびR10が連結して、任意にハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR9およびR10が連結して、任意にハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
R11が、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ハロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール、あるいはR3およびR11が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで置換されるヘテロアルキル環を形成し、あるいはR4およびR11が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR6およびR11が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
各R12が独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、-N(R14)(R15)、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ハロアルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルコキシ、置換もしくは非置換ハロシクロアルキル、置換もしくは非置換ハロシクロアルコキシ、置換もしくは非置換アルキルヒドロキシル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-S(O)n(R16)、または-SF5から選択され、あるいはR3および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで置換されるシクロアルキルあるいはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR10および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで置換されるシクロアルキルあるいはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR11および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
R13が、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ハロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
R14およびR15が独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ハロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され、あるいはR14およびR15が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
R16が、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
mが、0または1であり、
nが、0、1、または2であり、
oが、0、1、2、または3であり、
pが、0または1である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態PP2.式(IA)または(IB)の構造を有し、
式中、
Xが、結合、-C(R9)(R10)-、-N(R11)-、-O-、-S(O)n-、-CH2N(R11)-、または-CH2O-であり、
Yが、-CH2-、-CH2CH2-、-CH=CH-、または-CH2OCH2-であり、
R1が、
であり、式中、環Aが、5員または6員ヘテロアリール環であるか、あるいは任意に、ハロゲン、シアノ、-N(R14)(R15)、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、S(O)n(R16)、もしくは-SF5で置換される5員または6員ヘテロシクロアルキル環であり、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環が、O、N、またはSからなる群から選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含み、
R2が、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、C1-6アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
R3が、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、C1-6アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいはR2およびR3が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
R4およびR5が独立して、水素、重水素、ハロゲン、およびC1-3アルキルから選択され、あるいはR3およびR4が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR4およびR5が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
R6およびR7が独立して、水素、重水素、ハロゲン、およびC1-3アルキルから選択され、あるいはR3およびR7が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR4およびR6が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR5およびR7が連結して、結合を形成し、
R8が、
であり、
R9およびR10が独立して、水素、重水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから選択され、あるいはR3およびR10が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR4およびR10が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR6およびR10が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR9およびR10が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
R11が、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアリール、もしくはヘテロアリールであり、またはR3およびR11が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロアルキル環を形成し、またはR4およびR11が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、またはR6およびR11が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
各R12が独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、-N(R14)(R15)、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、C1-6アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、S(O)n(R16)、もしくはSF5から選択され、あるいはR3および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR10および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR11および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
R13が、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
R14およびR15が独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから選択され、またはR14およびR15が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
R16が、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
mが、0または1であり、
nが、0、1、または2であり、
oが、0、1、2、または3である、実施形態PP1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態PP3.式(IIA)または(IIB)の構造を有し、
式中、
Xが、結合、-C(R9)(R10)-、-N(R11)-、-O-、-S(O)n-、-CH2N(R11)-、または-CH2O-であり、
Yが、-CH2-、-CH2CH2-、-CH=CH-、または-CH2OCH2-であり、
R1が、
であり、式中、環Aが、5員または6員ヘテロアリール環であるか、あるいは任意に、ハロゲン、シアノ、-N(R14)(R15)、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、S(O)n(R16)、もしくは-SF5で置換される5員または6員ヘテロシクロアルキル環であり、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環が、O、N、またはSからなる群から選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含み、
R2が、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、C1-6アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
R3が、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、C1-6アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいはR2およびR3が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
R8が、
であり、
R9およびR10が独立して、水素、重水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから選択され、あるいはR3およびR10が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR9およびR10が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
R11が、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアリール、もしくはヘテロアリールであり、またはR3およびR11が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
各R12が独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、-N(R14)(R15)、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、C1-6アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、S(O)n(R16)、もしくはSF5から選択され、あるいはR3および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR10および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR11および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
R13が、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
R14およびR15が独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから選択され、またはR14およびR15が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
R16が、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
mが、0または1であり、
nが、0、1、または2であり、
oが、0、1、2、または3である、実施形態PP1~PP2のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態PP4.式(III)の構造を有し、
式中、
Xが、結合、-C(R9)(R10)-、-N(R11)-、-O-、-S(O)n-、-CH2N(R11)-、または-CH2O-であり、
R1が、
であり、式中、環Aが、5員または6員ヘテロアリール環であるか、あるいは任意に、ハロゲン、シアノ、-N(R14)(R15)、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、S(O)n(R16)、もしくは-SF5で置換される5員または6員ヘテロシクロアルキル環であり、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環が、O、N、またはSからなる群から選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含み、
R2が、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、C1-6アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
R3が、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、C1-6アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいはR2およびR3が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
R8が、
であり、
R9およびR10が独立して、水素、重水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから選択され、あるいはR3およびR10が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR9およびR10が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
R11が、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアリール、もしくはヘテロアリールであり、またはR3およびR11が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
各R12が独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、-N(R14)(R15)、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、C1-6アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、S(O)n(R16)、もしくはSF5から選択され、あるいはR3および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR10および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR11および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
R13が、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
R14およびR15が独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから選択され、またはR14およびR15が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
R16が、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
mが、0または1であり、
nが、0、1、または2であり、
oが、0、1、2、または3である、実施形態PP1~PP2のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態PP5.Xが、結合である、実施形態PP1~PP4のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態PP6.Xが、-C(R9)(R10)-である、実施形態PP1~PP4のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態PP7.Xが、-N(R11)-である、実施形態PP1~PP4のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態PP8.Xが、-O-である、実施形態PP1~PP4のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態PP9.Xが、-S-である、実施形態PP1~PP4のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態PP10.Xが、-S(O)-である、実施形態PP1~PP4のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態PP11.Xが、-S(O)2-である、実施形態PP1~PP4のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態PP12.R1が、
である、実施形態PP1~PP11のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態PP13.R2が、水素、-F、-CH3、-CH2CH3、-CF2H、-CF3、-CH2OH、-C(CH3)2OH、フェニル、またはシクロプロピルである、実施形態PP1~PP12のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態PP14.R3が、-F、-CH3、-CH2CH3、-CF2H、-CF3、-CH2OH、-C(CH3)2OH、フェニル、またはシクロプロピルである、実施形態PP1~PP13のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態PP15.R2およびR3が連結して、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル環を形成する、実施形態PP1~PP12のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態PP16.R2およびR3が連結して、オキセタニルまたはテトラヒドロフラン環を形成する、実施形態PP1~PP12のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態PP17.mが、0である、実施形態PP1~PP16のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態PP18.mが、1である、実施形態PP1~PP16のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態PP19.oが、0である、実施形態PP1~PP18のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態PP20.oが、1である、実施形態PP1~PP18のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態PP21.oが、2である、実施形態PP1~PP18のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態PP22.oが、3である、実施形態PP1~PP18のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態PP23.R8が、
である、実施形態PP1~PP22のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態PP24.化合物リスト1から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態PP25.実施形態PP1~PP24のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
実施形態PP26.神経変性障害を治療することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、治療有効量の実施形態PP1~PP24のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む、方法。
実施形態PP27.脱髄性疾患を治療することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、治療有効量の実施形態PP1~PP24のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む、方法。
実施形態PP28.脱髄性疾患が、中枢神経系の脱髄性疾患である、実施形態PP27に記載の方法。
実施形態PP29.疾患が、多発性硬化症である、実施形態PP28に記載の方法。
実施形態PP30.脱髄性疾患が、末梢神経系の脱髄性疾患である、実施形態PP27に記載の方法。
実施形態PP31.神経障害性疾患、任意に、末梢神経障害を治療する方法であって、それを必要とする対象において、治療有効量の実施形態PP1~PP24のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む、方法。
実施形態PP32.神経障害性疾患が、糖尿病性神経障害である、実施形態PP31に記載の方法。
実施形態PP33.1つ以上の免疫調節剤の投与をさらに含む、実施形態PP26~PP32のいずれか1つに記載の方法。
実施形態PP34.1つ以上の免疫調節剤が、IFN-β1分子;コルチコステロイド;グルタミン酸、リジン、アラニン、チロシンのポリマーまたはグラチラマー;アルファ-4インテグリンに対する抗体もしくはその断片またはナタリズマブ;アントラセンジオン分子またはミトキサントロン;フィンゴリモドまたはFTY720または他のS1P1機能性修飾因子;ジメチルフマレートまたは他のNRF2機能性修飾因子;T細胞のIL-2受容体(CD25)のアルファサブユニットに対する抗体またはダクリズマブ;CD52に対する抗体またはアレムツズマブ;CD20に対する抗体またはオクレリズマブ;およびジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼの阻害剤またはテリフルノミドから選択される、実施形態PP33に記載の方法。
実施形態PP35.対象においてムスカリン性アセチルコリン受容体M1活性を調節する方法であって、実施形態PP1~PP24のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む、方法。
実施形態PP36.化合物が、選択的M1アンタゴニストとして作用する、実施形態PP35に記載の方法。
実施形態PP1.化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、式(IA-1)または(IB-1)の構造を有し、
Xが、結合、-C(R9)(R10)-、-N(R11)-、-O-、-S(O)n-、-CH2N(R11)-、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換アルケニレン、置換もしくは非置換アルキニレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルケニレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキニレンであり、
Yが、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換アルケニレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンであり、
R1が、
R2が、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ハロアルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルコキシ、置換もしくは非置換ハロシクロアルキル、置換もしくは非置換ハロシクロアルコキシ、置換もしくは非置換アルキルヒドロキシル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
R3が、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ハロアルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルコキシ、置換もしくは非置換ハロシクロアルキル、置換もしくは非置換ハロシクロアルコキシ、置換もしくは非置換アルキルヒドロキシル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、あるいはR2およびR3が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで置換されるシクロアルキルあるいはヘテロシクロアルキル環を形成し、
R4およびR5が独立して、水素、重水素、ハロゲン、および置換または非置換アルキルから選択され、R3およびR4が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで置換されるシクロアルキルあるいはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR4およびR5が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで置換されるシクロアルキルあるいはヘテロシクロアルキル環を形成し、
R6およびR7が独立して、水素、重水素、ハロゲン、および置換または非置換アルキルから選択され、R3およびR7が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで置換されるシクロアルキルあるいはヘテロシクロアルキル環を形成し、R4およびR6が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで置換されるシクロアルキルあるいはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR5およびR7が連結して、結合を形成し、
R8が、
R9およびR10が独立して、水素、重水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ハロアルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルコキシ、置換もしくは非置換ハロシクロアルキル、置換もしくは非置換ハロシクロアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され、あるいはR3およびR10が連結して、任意にハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで置換されるシクロアルキルあるいはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR4およびR10が連結して、任意にハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで置換されるシクロアルキルあるいはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR6およびR10が連結して、任意にハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR9およびR10が連結して、任意にハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
R11が、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ハロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール、あるいはR3およびR11が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで置換されるヘテロアルキル環を形成し、あるいはR4およびR11が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR6およびR11が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
各R12が独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、-N(R14)(R15)、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ハロアルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルコキシ、置換もしくは非置換ハロシクロアルキル、置換もしくは非置換ハロシクロアルコキシ、置換もしくは非置換アルキルヒドロキシル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-S(O)n(R16)、または-SF5から選択され、あるいはR3および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで置換されるシクロアルキルあるいはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR10および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで置換されるシクロアルキルあるいはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR11および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
R13が、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ハロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
R14およびR15が独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ハロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され、あるいはR14およびR15が連結して、任意に、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
R16が、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
mが、0または1であり、
nが、0、1、または2であり、
oが、0、1、2、または3であり、
pが、0または1である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態PP2.式(IA)または(IB)の構造を有し、
Xが、結合、-C(R9)(R10)-、-N(R11)-、-O-、-S(O)n-、-CH2N(R11)-、または-CH2O-であり、
Yが、-CH2-、-CH2CH2-、-CH=CH-、または-CH2OCH2-であり、
R1が、
R2が、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、C1-6アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
R3が、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、C1-6アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいはR2およびR3が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
R4およびR5が独立して、水素、重水素、ハロゲン、およびC1-3アルキルから選択され、あるいはR3およびR4が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR4およびR5が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
R6およびR7が独立して、水素、重水素、ハロゲン、およびC1-3アルキルから選択され、あるいはR3およびR7が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR4およびR6が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR5およびR7が連結して、結合を形成し、
R8が、
R9およびR10が独立して、水素、重水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから選択され、あるいはR3およびR10が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR4およびR10が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR6およびR10が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR9およびR10が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
R11が、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアリール、もしくはヘテロアリールであり、またはR3およびR11が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロアルキル環を形成し、またはR4およびR11が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、またはR6およびR11が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
各R12が独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、-N(R14)(R15)、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、C1-6アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、S(O)n(R16)、もしくはSF5から選択され、あるいはR3および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR10および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR11および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
R13が、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
R14およびR15が独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから選択され、またはR14およびR15が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
R16が、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
mが、0または1であり、
nが、0、1、または2であり、
oが、0、1、2、または3である、実施形態PP1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態PP3.式(IIA)または(IIB)の構造を有し、
Xが、結合、-C(R9)(R10)-、-N(R11)-、-O-、-S(O)n-、-CH2N(R11)-、または-CH2O-であり、
Yが、-CH2-、-CH2CH2-、-CH=CH-、または-CH2OCH2-であり、
R1が、
R2が、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、C1-6アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
R3が、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、C1-6アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいはR2およびR3が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
R8が、
R9およびR10が独立して、水素、重水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから選択され、あるいはR3およびR10が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR9およびR10が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
R11が、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアリール、もしくはヘテロアリールであり、またはR3およびR11が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
各R12が独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、-N(R14)(R15)、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、C1-6アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、S(O)n(R16)、もしくはSF5から選択され、あるいはR3および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR10および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR11および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
R13が、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
R14およびR15が独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから選択され、またはR14およびR15が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
R16が、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
mが、0または1であり、
nが、0、1、または2であり、
oが、0、1、2、または3である、実施形態PP1~PP2のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態PP4.式(III)の構造を有し、
Xが、結合、-C(R9)(R10)-、-N(R11)-、-O-、-S(O)n-、-CH2N(R11)-、または-CH2O-であり、
R1が、
R2が、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、C1-6アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
R3が、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、C1-6アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいはR2およびR3が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
R8が、
R9およびR10が独立して、水素、重水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから選択され、あるいはR3およびR10が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR9およびR10が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
R11が、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアリール、もしくはヘテロアリールであり、またはR3およびR11が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
各R12が独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、-N(R14)(R15)、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、C1-6アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、S(O)n(R16)、もしくはSF5から選択され、あるいはR3および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR10および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR11および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
R13が、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
R14およびR15が独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから選択され、またはR14およびR15が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
R16が、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
mが、0または1であり、
nが、0、1、または2であり、
oが、0、1、2、または3である、実施形態PP1~PP2のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態PP5.Xが、結合である、実施形態PP1~PP4のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態PP6.Xが、-C(R9)(R10)-である、実施形態PP1~PP4のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態PP7.Xが、-N(R11)-である、実施形態PP1~PP4のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態PP8.Xが、-O-である、実施形態PP1~PP4のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態PP9.Xが、-S-である、実施形態PP1~PP4のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態PP10.Xが、-S(O)-である、実施形態PP1~PP4のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態PP11.Xが、-S(O)2-である、実施形態PP1~PP4のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態PP12.R1が、
実施形態PP13.R2が、水素、-F、-CH3、-CH2CH3、-CF2H、-CF3、-CH2OH、-C(CH3)2OH、フェニル、またはシクロプロピルである、実施形態PP1~PP12のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態PP14.R3が、-F、-CH3、-CH2CH3、-CF2H、-CF3、-CH2OH、-C(CH3)2OH、フェニル、またはシクロプロピルである、実施形態PP1~PP13のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態PP15.R2およびR3が連結して、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル環を形成する、実施形態PP1~PP12のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態PP16.R2およびR3が連結して、オキセタニルまたはテトラヒドロフラン環を形成する、実施形態PP1~PP12のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態PP17.mが、0である、実施形態PP1~PP16のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態PP18.mが、1である、実施形態PP1~PP16のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態PP19.oが、0である、実施形態PP1~PP18のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態PP20.oが、1である、実施形態PP1~PP18のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態PP21.oが、2である、実施形態PP1~PP18のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態PP22.oが、3である、実施形態PP1~PP18のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態PP23.R8が、
実施形態PP24.化合物リスト1から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態PP25.実施形態PP1~PP24のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
実施形態PP26.神経変性障害を治療することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、治療有効量の実施形態PP1~PP24のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む、方法。
実施形態PP27.脱髄性疾患を治療することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、治療有効量の実施形態PP1~PP24のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む、方法。
実施形態PP28.脱髄性疾患が、中枢神経系の脱髄性疾患である、実施形態PP27に記載の方法。
実施形態PP29.疾患が、多発性硬化症である、実施形態PP28に記載の方法。
実施形態PP30.脱髄性疾患が、末梢神経系の脱髄性疾患である、実施形態PP27に記載の方法。
実施形態PP31.神経障害性疾患、任意に、末梢神経障害を治療する方法であって、それを必要とする対象において、治療有効量の実施形態PP1~PP24のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む、方法。
実施形態PP32.神経障害性疾患が、糖尿病性神経障害である、実施形態PP31に記載の方法。
実施形態PP33.1つ以上の免疫調節剤の投与をさらに含む、実施形態PP26~PP32のいずれか1つに記載の方法。
実施形態PP34.1つ以上の免疫調節剤が、IFN-β1分子;コルチコステロイド;グルタミン酸、リジン、アラニン、チロシンのポリマーまたはグラチラマー;アルファ-4インテグリンに対する抗体もしくはその断片またはナタリズマブ;アントラセンジオン分子またはミトキサントロン;フィンゴリモドまたはFTY720または他のS1P1機能性修飾因子;ジメチルフマレートまたは他のNRF2機能性修飾因子;T細胞のIL-2受容体(CD25)のアルファサブユニットに対する抗体またはダクリズマブ;CD52に対する抗体またはアレムツズマブ;CD20に対する抗体またはオクレリズマブ;およびジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼの阻害剤またはテリフルノミドから選択される、実施形態PP33に記載の方法。
実施形態PP35.対象においてムスカリン性アセチルコリン受容体M1活性を調節する方法であって、実施形態PP1~PP24のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む、方法。
実施形態PP36.化合物が、選択的M1アンタゴニストとして作用する、実施形態PP35に記載の方法。
X.さらなる実施形態
実施形態1.化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、式(IA)または(IB)の構造を有し、
式中、
Xが、結合、-C(R9)(R10)-、-N(R11)-、-O-、-S(O)n-、-CH2N(R11)-、または-CH2O-であり、
Yが、-CH2-、-CH2CH2-、-CH=CH-、または-CH2OCH2-であり、
R1が、
であり、式中、環Aが、5員または6員ヘテロアリール環であるか、あるいは任意に、ハロゲン、シアノ、-N(R14)(R15)、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-S(O)n(R16)、もしくは-SF5で置換される5員または6員ヘテロシクロアルキル環であり、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環が、O、N、またはSからなる群から選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含み、
R2が、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、C1-6アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
R3が、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、C1-6アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいはR2およびR3が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
R4およびR5が独立して、水素、重水素、ハロゲン、およびC1-3アルキルから選択され、あるいはR3およびR4が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR4およびR5が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
R6およびR7が独立して、水素、重水素、ハロゲン、およびC1-3アルキルから選択され、あるいはR3およびR7が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR4およびR6が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR5およびR7が連結して、結合を形成し、
R8が、
であり、
R9およびR10が独立して、水素、重水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから選択され、あるいはR3およびR10が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR4およびR10が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR6およびR10が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR9およびR10が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
R11が、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアリール、もしくはヘテロアリールであり、またはR3およびR11が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、またはR4およびR11が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、またはR6およびR11が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
各R12が独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、-N(R14)(R15)、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、C1-6アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-S(O)n(R16)、もしくは-SF5から選択され、あるいはR3および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR10および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR11および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
R13が、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
R14およびR15が独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから選択され、またはR14およびR15が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
R16が、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
mが、0または1であり、
nが、0、1、または2であり、
oが、0、1、2、または3である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態2.式(IIA)または(IIB)の構造を有し、
式中、
Xが、結合、-C(R9)(R10)-、-N(R11)-、-O-、-S(O)n-、-CH2N(R11)-、または-CH2O-であり、
Yが、-CH2-、-CH2CH2-、-CH=CH-、または-CH2OCH2-であり、
R1が、
であり、式中、環Aが、5員または6員ヘテロアリール環であるか、あるいは任意に、ハロゲン、シアノ、-N(R14)(R15)、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-S(O)n(R16)、もしくは-SF5で置換される5員または6員ヘテロシクロアルキル環であり、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環が、O、N、またはSからなる群から選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含み、
R2が、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、C1-6アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
R3が、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、C1-6アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいはR2およびR3が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
R8が、
であり、
R9およびR10が独立して、水素、重水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから選択され、あるいはR3およびR10が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR9およびR10が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
R11が、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアリール、もしくはヘテロアリールであり、またはR3およびR11が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
各R12が独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、-N(R14)(R15)、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、C1-6アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-S(O)n(R16)、もしくは-SF5から選択され、あるいはR3および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR10および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR11および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
R13が、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
R14およびR15が独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから選択され、またはR14およびR15が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
R16が、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
mが、0または1であり、
nが、0、1、または2であり、
oが、0、1、2、または3である、実施形態1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態3.式(III)の構造を有し、
式中、
Xが、結合、-C(R9)(R10)-、-N(R11)-、-O-、-S(O)n-、-CH2N(R11)-、または-CH2O-であり、
R1が、
であり、式中、環Aが、5員または6員ヘテロアリール環であるか、あるいは任意に、ハロゲン、シアノ、-N(R14)(R15)、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-S(O)n(R16)、もしくは-SF5で置換される5員または6員ヘテロシクロアルキル環であり、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環が、O、N、またはSからなる群から選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含み、
R2が、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、C1-6アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
R3が、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、C1-6アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいはR2およびR3が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
R8が、
であり、
R9およびR10が独立して、水素、重水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから選択され、あるいはR3およびR10が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR9およびR10が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
R11が、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアリール、もしくはヘテロアリールであり、またはR3およびR11が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
各R12が独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、-N(R14)(R15)、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、C1-6アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-S(O)n(R16)、もしくは-SF5から選択され、あるいはR3および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR10および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR11および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
R13が、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
R14およびR15が独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから選択され、またはR14およびR15が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
R16が、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
mが、0または1であり、
nが、0、1、または2であり、
oが、0、1、2、または3である、実施形態1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態4.Xが、結合である、実施形態1~3のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態5.Xが、-C(R9)(R10)-である、実施形態1~3のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態6.Xが、-N(R11)-である、実施形態1~3のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態7.Xが、-O-である、実施形態1~3のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態8.Xが、-S-である、実施形態1~3のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態9.Xが、-S(O)-である、実施形態1~3のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態10.Xが、-S(O)2-である、実施形態1~3のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態11.R1が、
である、実施形態1~10のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態12.R2が、水素、-F、-CH3、-CH2CH3、-CF2H、-CF3、-CH2OH、-C(CH3)2OH、フェニル、またはシクロプロピルである、実施形態1~11のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態13.R3が、-F、-CH3、-CH2CH3、-CF2H、-CF3、-CH2OH、-C(CH3)2OH、フェニル、またはシクロプロピルである、実施形態1~12のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態14.R2およびR3が連結して、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル環を形成する、実施形態1~11のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態15.R2およびR3が連結して、オキセタニルまたはテトラヒドロフラン環を形成する、実施形態1~11のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態16.mが、0である、実施形態1~15のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態17.mが、1である、実施形態1~15のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態18.oが、0である、実施形態1~17のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態19.oが、1である、実施形態1~17のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態20.oが、2である、実施形態1~17のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態21.oが、3である、実施形態1~17のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態22.R8が、
である、実施形態1~21のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態23.化合物リスト1から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態24.実施形態1~23のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
実施形態25.神経変性障害を治療することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、治療有効量の実施形態1~23のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む、方法。
実施形態26.脱髄性疾患を治療することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、治療有効量の実施形態1~23のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む、方法。
実施形態27.脱髄性疾患が、中枢神経系の脱髄性疾患である、実施形態26に記載の方法。
実施形態28.脱髄性疾患が、多発性硬化症である、実施形態27に記載の方法。
実施形態29.脱髄性疾患が、末梢神経系の脱髄性疾患である、実施形態26に記載の方法。
実施形態30.神経障害性疾患、任意に、末梢神経障害を治療する方法であって、それを必要とする対象において、治療有効量の実施形態1~23のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む、方法。
実施形態31.神経障害性疾患が、糖尿病性神経障害である、実施形態30に記載の方法。
実施形態32.1つ以上の免疫調節剤の投与をさらに含む、実施形態25~31のいずれか1つに記載の方法。
実施形態33.1つ以上の免疫調節剤が、IFN-β1分子;コルチコステロイド;グルタミン酸、リジン、アラニン、チロシンのポリマーまたはグラチラマー;アルファ-4インテグリンに対する抗体もしくはその断片またはナタリズマブ;アントラセンジオン分子またはミトキサントロン;フィンゴリモドまたはFTY720または他のS1P1機能性修飾因子;ジメチルフマレートまたは他のNRF2機能性修飾因子;T細胞のIL-2受容体(CD25)のアルファサブユニットに対する抗体またはダクリズマブ;CD52に対する抗体またはアレムツズマブ;CD20に対する抗体またはオクレリズマブ;およびジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼの阻害剤またはテリフルノミドから選択される、実施形態32に記載の方法。
実施形態34.対象においてムスカリン性アセチルコリン受容体M1活性を調節する方法であって、実施形態1~23のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む、方法。
実施形態35.化合物が、選択的M1アンタゴニストとして作用する、実施形態34に記載の方法。
実施形態1.化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、式(IA)または(IB)の構造を有し、
Xが、結合、-C(R9)(R10)-、-N(R11)-、-O-、-S(O)n-、-CH2N(R11)-、または-CH2O-であり、
Yが、-CH2-、-CH2CH2-、-CH=CH-、または-CH2OCH2-であり、
R1が、
R2が、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、C1-6アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
R3が、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、C1-6アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいはR2およびR3が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
R4およびR5が独立して、水素、重水素、ハロゲン、およびC1-3アルキルから選択され、あるいはR3およびR4が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR4およびR5が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
R6およびR7が独立して、水素、重水素、ハロゲン、およびC1-3アルキルから選択され、あるいはR3およびR7が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR4およびR6が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR5およびR7が連結して、結合を形成し、
R8が、
R9およびR10が独立して、水素、重水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから選択され、あるいはR3およびR10が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR4およびR10が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR6およびR10が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR9およびR10が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
R11が、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアリール、もしくはヘテロアリールであり、またはR3およびR11が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、またはR4およびR11が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、またはR6およびR11が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
各R12が独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、-N(R14)(R15)、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、C1-6アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-S(O)n(R16)、もしくは-SF5から選択され、あるいはR3および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR10および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR11および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
R13が、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
R14およびR15が独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから選択され、またはR14およびR15が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
R16が、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
mが、0または1であり、
nが、0、1、または2であり、
oが、0、1、2、または3である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態2.式(IIA)または(IIB)の構造を有し、
Xが、結合、-C(R9)(R10)-、-N(R11)-、-O-、-S(O)n-、-CH2N(R11)-、または-CH2O-であり、
Yが、-CH2-、-CH2CH2-、-CH=CH-、または-CH2OCH2-であり、
R1が、
R2が、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、C1-6アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
R3が、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、C1-6アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいはR2およびR3が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
R8が、
R9およびR10が独立して、水素、重水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから選択され、あるいはR3およびR10が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR9およびR10が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
R11が、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアリール、もしくはヘテロアリールであり、またはR3およびR11が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
各R12が独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、-N(R14)(R15)、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、C1-6アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-S(O)n(R16)、もしくは-SF5から選択され、あるいはR3および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR10および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR11および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
R13が、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
R14およびR15が独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから選択され、またはR14およびR15が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
R16が、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
mが、0または1であり、
nが、0、1、または2であり、
oが、0、1、2、または3である、実施形態1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態3.式(III)の構造を有し、
Xが、結合、-C(R9)(R10)-、-N(R11)-、-O-、-S(O)n-、-CH2N(R11)-、または-CH2O-であり、
R1が、
R2が、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、C1-6アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
R3が、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、C1-6アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいはR2およびR3が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
R8が、
R9およびR10が独立して、水素、重水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから選択され、あるいはR3およびR10が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR9およびR10が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
R11が、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアリール、もしくはヘテロアリールであり、またはR3およびR11が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
各R12が独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、-N(R14)(R15)、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、C1-6アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-S(O)n(R16)、もしくは-SF5から選択され、あるいはR3および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR10および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR11および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
R13が、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
R14およびR15が独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから選択され、またはR14およびR15が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
R16が、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
mが、0または1であり、
nが、0、1、または2であり、
oが、0、1、2、または3である、実施形態1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態4.Xが、結合である、実施形態1~3のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態5.Xが、-C(R9)(R10)-である、実施形態1~3のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態6.Xが、-N(R11)-である、実施形態1~3のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態7.Xが、-O-である、実施形態1~3のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態8.Xが、-S-である、実施形態1~3のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態9.Xが、-S(O)-である、実施形態1~3のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態10.Xが、-S(O)2-である、実施形態1~3のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態11.R1が、
実施形態12.R2が、水素、-F、-CH3、-CH2CH3、-CF2H、-CF3、-CH2OH、-C(CH3)2OH、フェニル、またはシクロプロピルである、実施形態1~11のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態13.R3が、-F、-CH3、-CH2CH3、-CF2H、-CF3、-CH2OH、-C(CH3)2OH、フェニル、またはシクロプロピルである、実施形態1~12のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態14.R2およびR3が連結して、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル環を形成する、実施形態1~11のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態15.R2およびR3が連結して、オキセタニルまたはテトラヒドロフラン環を形成する、実施形態1~11のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態16.mが、0である、実施形態1~15のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態17.mが、1である、実施形態1~15のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態18.oが、0である、実施形態1~17のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態19.oが、1である、実施形態1~17のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態20.oが、2である、実施形態1~17のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態21.oが、3である、実施形態1~17のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態22.R8が、
実施形態23.化合物リスト1から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態24.実施形態1~23のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
実施形態25.神経変性障害を治療することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、治療有効量の実施形態1~23のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む、方法。
実施形態26.脱髄性疾患を治療することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、治療有効量の実施形態1~23のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む、方法。
実施形態27.脱髄性疾患が、中枢神経系の脱髄性疾患である、実施形態26に記載の方法。
実施形態28.脱髄性疾患が、多発性硬化症である、実施形態27に記載の方法。
実施形態29.脱髄性疾患が、末梢神経系の脱髄性疾患である、実施形態26に記載の方法。
実施形態30.神経障害性疾患、任意に、末梢神経障害を治療する方法であって、それを必要とする対象において、治療有効量の実施形態1~23のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む、方法。
実施形態31.神経障害性疾患が、糖尿病性神経障害である、実施形態30に記載の方法。
実施形態32.1つ以上の免疫調節剤の投与をさらに含む、実施形態25~31のいずれか1つに記載の方法。
実施形態33.1つ以上の免疫調節剤が、IFN-β1分子;コルチコステロイド;グルタミン酸、リジン、アラニン、チロシンのポリマーまたはグラチラマー;アルファ-4インテグリンに対する抗体もしくはその断片またはナタリズマブ;アントラセンジオン分子またはミトキサントロン;フィンゴリモドまたはFTY720または他のS1P1機能性修飾因子;ジメチルフマレートまたは他のNRF2機能性修飾因子;T細胞のIL-2受容体(CD25)のアルファサブユニットに対する抗体またはダクリズマブ;CD52に対する抗体またはアレムツズマブ;CD20に対する抗体またはオクレリズマブ;およびジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼの阻害剤またはテリフルノミドから選択される、実施形態32に記載の方法。
実施形態34.対象においてムスカリン性アセチルコリン受容体M1活性を調節する方法であって、実施形態1~23のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む、方法。
実施形態35.化合物が、選択的M1アンタゴニストとして作用する、実施形態34に記載の方法。
別段の定めがない限り、試薬および溶媒は、商業的供給元から受け取ったまま使用した。水分および/または酸素に敏感な合成変換のために、無水溶媒およびとオーブン乾燥ガラス品を使用した。収率は最適化されていなかった反応時間はおおよそのものであり、最適化されていなかった。別段の定めがない限り、カラムクロマトグラフィーおよび薄層クロマトグラフィー(TLC)をシリカゲル上で行った。
中間アミン1:1-(キノリン-5-イル)シクロプロパン-1-アミンの調製
マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、キノリン-5-カルボニトリル(1当量、Combi-Blocks)およびチタン(IV)イソプロポキシド(1.1当量、Combi-Blocks)をジエチルエーテル(0.2M)に溶解させた。次に、これにエチルマグネシウムブロミド(2当量、エーテル中の3M溶液、Sigma-Aldrich)を-78℃で5分間にわたって滴下した。得られた褐色の懸濁液を-78℃でさらに10分間撹拌し、次に1時間にわたって室温まで温めた。最後に、反応混合物に、適切に三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(2当量、Sigma-Aldrich)を5分間にわたって滴下して加えた。褐色がかった黒色の懸濁液を室温でさらに2時間撹拌した。次に、反応物を1M水性HClを加えてクエンチし、得られた二相混合物を分液漏斗に注いだ。金色の水層を分離し、ジエチルエーテル(3回)でさらに洗浄し、1M水性NaOHを加えて慎重に塩基性化した。次に、得られた懸濁液をEtOAc(3回)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物を水およびブラインでさらに洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮して、粘性な金色の油を得た。カラムクロマトグラフィー(SiO2、勾配溶離:EtOAc→9:1(v/v)EtOAc:MeOH)によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、静置すると固化する表題化合物を黄色の油として得た(44%収率)。
中間アミン17:1-(2-メトキシピリジン-4-イル)シクロプロパン-1-アミンの調製
マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、THF中でリチウムイソプロポキシド(2.5当量、THF中の3M溶液、Sigma-Aldrich)およびリチウムヨージド(2.5当量、Sigma-Aldrich)を合わせた。次に、これにメチルチタン(IV)トリイソプロポキシド(1.2当量、THF中の1M溶液、Sigma-Aldrich)および4-シアノ-2-メトキシピリジン(1当量、THF中の1.9M溶液、Combi-Blocks)を15分間にわたって慎重に滴下して加えた。最後に、ジエチル亜鉛(1.2当量、トルエン中の1M溶液、Sigma-Aldrich)を60分以内に滴下して加えた。得られた混合物を室温で16時間撹拌した後、反応物を、水を慎重に加えることによりクエンチした。得られたスラリーを色が黄色になるまで撹拌し、沈殿物を濾過により除去した。不溶性物質をさらにジエチルエーテルですすいだ。合わせた濾液を水およびブラインで連続して洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。逆相カラムクロマトグラフィー(C18、勾配溶離:9:1(v/v)H2O:MeCN+0.1%ギ酸→MeCN+0.1%ギ酸)によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、遊離塩基の後に表題化合物を得た(14%収率)。
中間アミン24:1-(3-メトキシフェニル)シクロブタン-1-アミンの調製
ステップ1:マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、シクロブタノン(1.2当量、Combi-Blocks)をTHF(0.5M)中に溶解した。次に、これにチタン(IV)エトキシド(1.8当量、Acros)および2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(1当量、Combi-Blocks)を連続して加えた。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。次に、揮発性物質を真空で除去し、得られた残留物をEtOAcと飽和水性NaHCO3との間で分配した。次に、得られた懸濁液をセライトのパッドを通して濾過し、不溶性物質をさらにEtOAcで洗浄した。次に、濾液を分液漏斗に注いだ。有機層を分離し、ブラインでさらに洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、勾配溶離:Hex→EtOAc)によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、N-シクロブチリデン-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドを黄色の油として得た(64%収率)。
ステップ2:マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、1-ヨード-3-メトキシベンゼン(1当量、Acros)をジエチルエーテル(0.43M)中に溶解した。次に、得られた溶液を-78℃まで冷却した後、nBuLi(1.1当量、ヘキサン中の2.5M溶液、Sigma-Aldrich)を5分間にわたって滴下して加え、明るい黄色の溶液を得た。-78℃で30分間撹拌した後、次に前のステップからのN-シクロブチリデン-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(1.1当量)を加えた。得られた混合物を30分間にわたって室温まで温めた後、反応物を飽和水性NH4Clを加えてクエンチした。水相を分離し、EtOAcで逆抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインでさらに洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、勾配溶離:Hex→EtOAc)によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、N-(1-(3-メトキシフェニル)シクロブチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドを無色の油として得た(39%収率)。
ステップ3:マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、前のステップからのN-(1-(3-メトキシフェニル)シクロブチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(1当量)をメタノール(0.83M)中に溶解した。次に、これにHCl(3当量、ジオキサン中の4M溶液、Sigma-Aldrich)を加え、得られた溶液を室温で30分間撹拌した。次に、反応物を飽和水性NaHCO3でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をさらにブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮して、表題化合物(45%粗収率)を得た。
中間アミン31:7-メトキシ-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの調製
ステップ1:マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、ジクロロメタン(0.34M)中で4-メトキシフェネチルアミン(1当量、Combi-Blocks)およびピリジン(2.5当量、Sigma-Aldrich)を合わせた。次に、これにアセチルクロリド(2当量、Sigma-Aldrich)を、5分間にわたって適切に滴下して加えた。得られた混合物を室温で3時間撹拌した。次に、揮発性物質を真空で除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、勾配溶離:Hex→EtOAc)による精製に直接的に供し、N-(4-メトキシフェネチル)アセトアミドを黄色の油として得た(63%収率)。
ステップ2:マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、トルエン(0.21M)で前のステップからのN-(4-メトキシフェネチル)アセトアミド(1当量)、五酸化リン(2当量、Sigma-Aldrich)、およびオキシ塩化リン(V)(2当量、Sigma-Aldrich)を合わせた。得られた溶液を110℃で2時間加熱した。次に、揮発性物質を真空で除去し、得られた残留物を逆相カラムクロマトグラフィー(C18、勾配溶離:10:1(v/v)H2O:MeCN→MeCN)による精製に直接的に供し、7-メトキシ-1-メチル-3,4-ジヒドロイソキノリンを黄色の油として得た(77%収率)。
ステップ3:マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、前のステップからの7-メトキシ-1-メチル-3,4-ジヒドロイソキノリン(1当量)をメタノール(0.32M)中に溶解した。次にこれに0℃の水素化ホウ素ナトリウム(4当量、Sigma-Aldrich)を少しずつ加え、得られた溶液を0℃で2時間撹拌した。次に、反応物を水でクエンチし、DCMで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインでさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。逆相カラムクロマトグラフィー(C18、勾配溶離:10:1(v/v)H2O:MeCN→MeCN)によって得られたこの粗生成物を精製して、表題化合物を淡黄色の油として得た(74%収率)。
中間アミン33:6-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ニコチノニトリルビスヒドロクロリドの調製
ステップ1:マグネチックスターラーおよび還流冷却器を備えた乾燥丸底フラスコ中で、tert-ブチル3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボキシレート(1当量、PharmaBlock,Inc.)および5-シアノ-2-フルオロピリジン(1.2当量、Combi-Blocks)をアセトニトリル(0.45M)中に溶解した。次に、これに炭酸カリウム(2当量、Sigma-Aldrich)を1回に急速で部分的に加え、得られた懸濁液を還流で3時間撹拌した。次に、反応懸濁液を室温まで冷却し、濾過した。不溶性物質をアセトニトリルでさらにすすぎ、濾液を真空で濃縮した。次に、得られた残留物をEtOAcと水との間で分配した。有機層を分離し、水(2回)およびブラインでさらに洗浄した。合わせた水性洗浄液をEtOAc(2回)で逆抽出した。次に、EtOAc抽出物を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。静置すると固化する、得られた油を温かいEtOAcに入れ、次に等量のヘキサンを加えた。室温まで冷却すると、白色の結晶性固体のゆっくりとした沈殿を観察した。この固体不純物を濾過により除去し、廃棄した。次に、濾液を真空で濃縮し、このようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、勾配溶離:Hex→1:1(v/v)Hex:EtOAc)によってさらに精製して、tert-ブチル8-(5-シアノピリジン-2-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボキシレートを白色の結晶性固体として得た(94%収率)。
ステップ2:マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、前のステップからの8-(5-シアノピリジン-2-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボキシレート(1当量)をジクロロメタン(0.42M)中に溶解した。次に、これに0℃のHCl(4当量、ジオキサン中の4M溶液、Sigma-Aldrich)を30分間にわたって3回に分けて加えた。得られた懸濁液を0℃で1時間撹拌し、次に16時間にわたってゆっくりと室温まで温めた。反応混合物にtert-ブチルメチルエーテルを加え、得られた濃厚な懸濁液を室温で1時間激しく撹拌した。最後に、懸濁液を濾過し、tert-ブチルメチルエーテルでさらに洗浄し、風乾して、表題化合物を白色の結晶性固体として得た(96%収率)。
以下のアミンは、中間アミン33と同様の方法で調製したが、ステップ1でのtert-ブチル3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボキシレートを必要なアミンに置き換えた。中間アミン34、中間アミン40、中間アミン42、および中間アミン43の合成では、ステップ1で、炭酸カリウムも塩基としてDIPEA(Sigma-Aldrich)に置き換え、アセトニトリルは溶媒としてNMPに置き換えた。加えて、中間アミン42および中間アミン43の合成では、脱保護は、HClの代わりにTFA(Fisher Scientific)を用いて実施し、得られた生成物もまた遊離塩基であった。中間アミン35、中間アミン36、中間アミン37、中間アミン38、および中間アミン39の合成では、ステップ1での炭酸カリウムをさらに塩基として代わりに炭酸セシウム(Sigma-Aldrich)を用いた。
中間アミン44:5-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ピコリノニトリルの調製
ステップ1:マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、DME(0.29M)中でtert-ブチル3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボキシレート(1当量、PharmaBlock,Inc.)、3-ブロモピリジン-2-カルボニトリル(1.2当量、Combi-Blocks)、K3PO4(2.5当量、Sigma-Aldrich)、Pd2(dba)3(0.2当量、Sigma-Aldrich)、およびXPhos(0.4当量、Strem)を合わせた。次に、反応懸濁液を、N2で10分間表面下パージすることにより脱酸素化した。最後に、反応容器をしっかりと密閉し、90℃で3時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、定組成溶離:1:1(v/v)Hex:EtOAc)によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、tert-ブチル8-(6-シアノピリジン-3-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボキシレートをオフホワイトの固体として得た(49%収率)。
ステップ2:マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、前のステップからのtert-ブチル8-(6-シアノピリジン-3-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボキシレート(1当量)をジクロロメタン(0.076M)中に溶解した。次に、これにTFA(45当量、Fisher Scientific)を加え、得られた溶液を室温で1時間撹拌した。次に、反応溶液のpHをアンモニア(メタノール中の7M溶液、Sigma-Aldrich)で8~9に調整した後、揮発性物質を真空で除去した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、勾配溶離:EtOAc→10:1(v/v)EtOAc:MeOH)によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、表題化合物を黄色の固体として得た(65%収率)。
中間アミン45:4-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ベンゾニトリルビスヒドロクロリドの調製
ステップ1:マグネチックスターラーおよびテフロンスクリューキャップを備えた密閉可能な反応容器中で、ジオキサン(0.33M)中でtert-ブチル3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボキシレート(1当量、PharmaBlock,Inc)、4-ブロモベンゾニトリル(1.1当量、Combi-Blocks)、およびカリウムtert-ブトキシド(2当量、Sigma-Aldrich)を合わせた。次に、反応懸濁液を、N2で10分間表面下パージすることにより脱酸素化した。最後に、RuPhos Pd G3(0.05当量、Sigma-Aldrich)を1回の迅速な方法で加え、反応容器をしっかりと密閉し、80℃で16時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を水(2回)およびブラインでさらに洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、勾配溶離:Hex→EtOAc)によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、tert-ブチル8-(4-シアノフェニル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボキシレートを黄褐色の固体として得た(29%収率)。
ステップ2:マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、前のステップからのtert-ブチル8-(4-シアノフェニル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボキシレート(1当量)をジクロロメタン(0.2M)中に溶解した。次に、これにHCl(4当量、ジオキサン中の4M溶液、Sigma-Aldrich)を加え、得られた懸濁液を室温で16時間撹拌した。反応混合物にtert-ブチルメチルエーテルを加え、得られた濃厚な懸濁液を室温で1時間激しく撹拌した。最後に、懸濁液を濾過し、tert-ブチルメチルエーテルでさらに洗浄し、風乾して、表題化合物を白色の結晶性固体として得た(91%収率)。
中間アミン46:8-(6-メチルピリダジン-3-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタンビスヒドロクロリドの調製
ステップ1:マグネチックスターラーおよびテフロンスクリューキャップを備えた密閉可能な反応容器中で、トルエン(0.68M)中でtert-ブチル3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボキシレート(1.2当量、PharmaBlock,Inc)、3-クロロ-6-メチルピリダジン(1当量、Combi-Blocks)、ナトリウムtert-ブトキシド(1.2当量、Sigma-Aldrich)、Pd2(dba)3(0.02当量、Sigma-Aldrich)、およびBINAP(0.04当量、Ark Pharm)を合わせた。次に、反応懸濁液を、N2で10分間表面下パージすることにより脱酸素化した。最後に、反応容器をしっかりと密閉し、100℃で16時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を水(2回)およびブラインでさらに洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、勾配溶離:Hex→EtOAc→10:1(v/v)EtOAc:MeOH)によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、tert-ブチル8-(6-メチルピリダジン-3-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボキシレートをオフホワイトの固体として得た(69%収率)。
ステップ2:マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、前のステップからのtert-ブチル8-(6-メチルピリダジン-3-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボキシレート(1当量)をジクロロメタン(0.25M)中に溶解した。次に、これにHCl(8当量、ジオキサン中の4M溶液、Sigma-Aldrich)を加え、得られた懸濁液を室温で8時間撹拌した。反応混合物にtert-ブチルメチルエーテルを加え、得られた濃厚な懸濁液を室温で1時間激しく撹拌した。最後に、懸濁液を濾過し、tert-ブチルメチルエーテルでさらに洗浄し、風乾して、表題化合物を白色の結晶性固体として得た(83%収率)。
中間ケトン1:1-(キノリン-5-イル)エタン-1-オンの調製
マグネチックスターラーおよびテフロンスクリューキャップを備えた密閉可能な反応容器中で、ジオキサン(0.61M)中で5-ブロモキノリン(1当量、Enamine)、トリブチル(1-エトキシビニル)スズ(1当量、Sigma-Aldrich)、およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.05当量、Sigma-Aldrich)を合わせた。次に、反応懸濁液を、N2で5分間表面下パージすることにより脱酸素化した。最後に、反応容器をしっかりと密閉し、100℃で2時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、HCl(8当量、水中8M溶液)を加えた。得られた混合物を室温で45分間激しく撹拌した後、それに1M水性NaOHを加えて、pHを約10に調整した。次に、水層を分離し、EtOAcで逆抽出した。合わせた有機抽出物を水(2回)およびブラインでさらに洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、勾配溶離:Hex→EtOAc)によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、表題化合物を黄褐色の固体として得た(84%収率)。
中間ケトン4:1-(ベンゾ[d]チアゾール-7-イル)エタン-1-オンの調製
ステップ1:マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、ジクロロメタン(0.28M)中でベンゾ[d]チアゾール-7-カルボン酸(1当量、AstaTech)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(1.2当量、Combi-Blocks)、およびEDC(1.5当量、Sigma-Aldrich)を合わせた。次に、反応混合物にNMM(3当量、Sigma-Aldrich)を加え、得られた溶液を室温で1時間撹拌した。揮発性物質を真空で除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、勾配溶離:Hex→EtOAc)による精製に直接的に供し、N-メトキシ-N-メチルベンゾ[d]チアゾール-7-カルボキサミドを黄色の油として得た(64%収率)。
ステップ2:マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、前のステップからのN-メトキシ-N-メチルベンゾ[d]チアゾール-7-カルボキサミド(1当量)をTHF(0.17M)中に溶解した。次に、これに-78℃のメチルマグネシウムブロミド(1.1当量、ジブチルエーテル中の1M溶液、Sigma-Aldrich)を5分間にわたって滴下して加えた。得られた反応混合物を5時間にわたってゆっくりと室温まで温め、次に、1M水性HClで慎重にクエンチした。水層を分離し、EtOAcで逆抽出した。次に、有機抽出物を合わせ、真空で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、勾配溶離:Hex→EtOAc)による精製に直接的に供し、表題化合物を黄色の油として得た(88%収率)。
以下のケトンは、中間ケトン4と同様の方法で調製したが、ステップ1でのベンゾ[d]チアゾール-7-カルボン酸を3,4-ジフルオロ安息香酸(Combi-Blocks)に置き換え、ステップ2でのメチルマグネシウムブロミドをシクロプロピルマグネシウムブロミド(Sigma-Aldrich)に置き換えた:
中間ケトン6:1-(ベンゾ[d]チアゾール-7-イル)-2,2,2-トリフルオロエタン-1-オンの調製
ステップ1:マグネチックスターラーおよびテフロンスクリューキャップを備えた密閉可能な反応容器中で、DMF(0.17M)中でベンゾ[d]チアゾール-7-カルバルデヒド(1当量、AstaTech)、トリメチル(トリフルオロメチル)シラン(1.5当量、Sigma-Aldrich)、および炭酸カリウム(2当量、Sigma-Aldrich)を合わせた。次に、反応懸濁液を、N2で5分間表面下パージすることにより脱酸素化した。最後に、反応容器をしっかりと密閉し、80℃で2時間加熱した。揮発性物質を真空で除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、勾配溶離:Hex→EtOAc)による精製に直接的に供し、1-(ベンゾ[d]チアゾール-7-イル)-2,2,2-トリフルオロエタン-1-オールを黄色の固体として得た(76%収率)。
ステップ2:マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、前のステップからの1-(ベンゾ[d]チアゾール-7-イル)-2,2,2-トリフルオロエタン-1-オール(1当量)をEtOAc(0.11M)中に溶解した。次に、これに2-ヨードキシ安息香酸(2当量、Matrix Scientific)を1回に急速で部分的に加え、得られた溶液を80℃で12時間加熱した。揮発性物質を真空で除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、勾配溶離:Hex→EtOAc)による精製に直接的に供し、表題化合物を黄色の固体として得た(76%収率)。
中間ケトン7:1-(6-フルオロイミダゾール[1,2-a]ピリジン-5-イル)エタン-1-オンの調製
ステップ1:マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、DMF(0.85M)中で6-クロロ-3-フルオロピコリン酸(1当量、AstaTech)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(1.2当量、Combi-Blocks)、およびHATU(1.5当量、Combi-Blocks)を合わせた。次に、反応混合物にDIEA(3当量、Sigma-Aldrich)を加え、得られた溶液を室温で1時間撹拌した。次に、反応混合物をEtOAcで希釈し、さらに水(3回)で洗浄した。次に、有機層を真空で濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、定組成溶離:1:1(v/v)Hex:EtOAc)による精製に直接的に供し、6-クロロ-3-フルオロ-N-メトキシ-N-メチルピコリンアミドを黄色の固体として得た(80%収率)。
ステップ1:マグネチックスターラーおよびテフロンスクリューキャップを備えた密閉可能な反応容器中で、前のステップからの6-クロロ-3-フルオロ-N-メトキシ-N-メチルピコリンアミド(1当量)をジオキサン(0.34M)中に溶解した。次に、これにPd2(dba)3(0.2当量、Sigma-Aldrich)、BrettPhos(0.4当量、Sigma-Aldrich)、炭酸セシウム(3当量、Sigma-Aldrich)、およびtert-ブチルカルバメート(5当量、AstaTech)を加えた。次に、反応懸濁液を、N2で5分間表面下パージすることにより脱酸素化した。最後に、反応容器をしっかりと密閉し、90℃で2時間加熱した。黒色の反応懸濁液を室温まで冷却し、セライトのパッドを通して濾過した。次に、濾液を真空で濃縮して、黒色のタールを得た。カラムクロマトグラフィー(SiO2、定組成溶離:2:1(v/v)Hex:EtOAc)によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、tert-ブチル(5-フルオロ-6-(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)カルバメートを褐色の油として得た(68%収率)。
ステップ3:マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、前のステップからのtert-ブチル(5-フルオロ-6-(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)カルバメート(1当量)をジクロロメタン(0.47M)中に溶解した。次に、これにTFA(7当量、Fisher Scientific)を加え、得られた溶液を室温で2.5時間撹拌した。次に、反応溶液のpHをアンモニア(メタノール中の7M溶液、Sigma-Aldrich)で8~9に調整した後、揮発性物質を真空で除去した。逆相カラムクロマトグラフィー(C18、勾配溶離:10:1(v/v)H2O:MeCN→MeCN)によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、6-アミノ-3-フルオロ-N-メトキシ-N-メチルピコリンアミドを黄色の油として得た(97%収率)。
ステップ4:マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、前のステップからの6-アミノ-3-フルオロ-N-メトキシ-N-メチルピコリンアミド(1当量)をエタノール(0.47M)中に溶解した。次に、これにクロロアセトアルデヒド(6当量、Enamine)を加え、得られた溶液を80℃で2.5時間加熱した。次に、揮発性物質を真空で除去した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、勾配溶離:Hex→EtOAc)によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、6-フルオロ-N-メトキシ-N-メチルイミダゾール[1,2-a]ピリジン-5-カルボキサミドを黄色の固体として得た(97%収率)。
ステップ5:マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、前のステップからの6-フルオロ-N-メトキシ-N-メチルイミダゾール[1,2-a]ピリジン-5-カルボキサミド(1当量)をTHF(0.067M)中に溶解した。次に、これに-70℃でメチルリチウム(1.2当量、ジエチルエーテル中の1.6M溶液、Sigma-Aldrich)を10分間にわたって滴下して加えた。得られた反応混合物を-70℃で1時間、次に0℃でさらに45分間撹拌した。最後に、反応物に0℃で飽和水性NH4Clを慎重に加えてクエンチした。水層を分離し、EtOAcで逆抽出した。次に、有機抽出物を合わせ、真空で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、勾配溶離:Hex→EtOAc)による精製に直接的に供し、表題化合物を黄色の固体として得た(21%収率)。
中間ケトン8:1-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)エタン-1-オンの調製
ステップ1:マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-カルバルデヒド(1当量、Enamine)をTHF(0.5M)中に溶解した。次に、これに-78℃のメチルマグネシウムブロミド(2当量、ジブチルエーテル中の1M溶液、Sigma-Aldrich)を10分間にわたって滴下して加えた。得られた反応混合物を-50℃で1時間撹拌し、次に、飽和水性NH4Clで慎重にクエンチした。水層を分離し、DCMで逆抽出した。次に、合わせた有機抽出物を水(3回)およびブラインでさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、定組成溶離:95:5(v/v)CHCl3:MeOH)による精製に直接的に供し、1-([1,2,4]トリアゾロ[1,4-a]ピリジン-5-イル)エタン-1-オール(中間アルコール1)をオフホワイトの固体として得た(78%収率)。
ステップ2:マグネチックスターラーおよび還流冷却器を備えた乾燥丸底フラスコ中で、前のステップからの中間アルコール1(1当量)をCCl4(0.12M)中に溶解した。次に、これに酸化マンガン(IV)(5当量、Sigma-Aldrich)を1回に急速で部分的に加え、得られた懸濁液を70℃で16時間加熱した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、セライトのパッドを通して濾過し、濾液を真空で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、勾配溶離:Hex→EtOAc)による精製に直接的に供し、表題化合物をオフホワイトの固体として得た(67%収率)。
以下のケトンは、中間ケトン8と同様の方法で調製したが、ステップ1での[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-カルバルデヒドを3-フルオロ-2-メトキシベンズアルデヒド(AstaTech)、およびメチルマグネシウムブロミドをフェニルリチウム(ジブチルエーテル中の1.9M溶液、Sigma-Aldrich)に置き換え、ならびにステップ2での酸化マンガン(IV)をDess-Martinペルヨージナン(2当量、Sigma-Aldrich)、およびCCl4をジクロロメタン(0.26M)に置き換えた:
中間アルコール2:1-(キノリン-5-イル)エタン-1-オールの調製
マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、中間ケトン1(1当量)をメタノール(0.1M)中に溶解した。次に、これに水素化ホウ素ナトリウム(1.5当量、Sigma-Aldrich)を2分間にわたって少しずつ加えた。初期のガス放出に続いて、得られた混合物を室温でさらに10分間撹拌した。未反応の水素化ホウ素を最初に1M水性HClを加えてクエンチし、次に、得られた混合物のpHを1M水性NaOHを加えて約10に調整した。次に、揮発性物質を真空で除去し、得られた水性懸濁液をEtOAc(3回)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物を水およびブラインでさらに洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た(77%収率)。
中間アルコール5:[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル(シクロプロピル)メタノールの調製
マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-カルバルデヒド(1当量、Enamine)をTHF(0.35M)中に溶解した。次に、これに-78℃のシクロプロピルマグネシウムブロミド(2当量、THF中の0.5M溶液、Sigma-Aldrich)を10分間にわたって滴下して加えた。得られた反応混合物を-78℃で1時間、次に0℃で1時間撹拌した後、反応物を飽和水性NH4Clで慎重にクエンチした。水層を分離し、DCMで逆抽出した。次に、合わせた有機抽出物を水(3回)およびブラインでさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、勾配溶離:DCM→90:10(v/v)DCM:MeOH)による精製に直接的に供し、表題化合物をオフホワイトの固体として得た(38%収率)。
以下のアルコールは、中間アルコール5と同様の方法で調製したが、ステップ1での[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-カルバルデヒドを必要なアルデヒド、およびステップ2でのシクロプロピルマグネシウムブロミドをメチルマグネシウムブロミドに置き換えた:
中間アルコール9:2,2-ジフルオロ-1-(キノリン-5-イル)エタン-1-オールの調製
マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、DMF(0.25M)中でキノリン-5-カルバルデヒド(1当量、Combi-Blocks)およびフッ化セシウム(0.5当量、Sigma-Aldrich)を合わせた。次に、これにトリメチル(ジフルオロメチル)シラン(1.5当量、Sigma-Aldrich)を1回に急速で部分的に加えた。得られた反応混合物を室温で15分間撹拌し、次に、TBAF(1当量、THF中の1M溶液、Sigma-Aldrich)を加えた。室温でさらに15分間撹拌した後、反応混合物を1:1(v/v)Hex:EtOAcで希釈し、ブラインで洗浄した。次に、揮発性物質を真空で除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、勾配溶離:Hex→4:1(v/v)EtOAc:Hex)による精製に直接的に供し、表題化合物を無色の油として得た(47%収率)。
中間アルコール13:2-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)プロパン-2-オールの調製
マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、中間ケトン8(1当量)をTHF(0.18M)中に溶解した。次に、これに-78℃のメチルマグネシウムブロミド(2当量、ジブチルエーテル中の1M溶液、Sigma-Aldrich)を5分間にわたって滴下して加えた。得られた反応混合物を-78℃で1時間撹拌し、次に、飽和水性NH4Clで慎重にクエンチした。水層を分離し、DCMで逆抽出した。次に、合わせた有機抽出物を水(3回)およびブラインでさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、定組成溶離:5:1(v/v)CH2Cl2:MeOH)による精製に直接的に供し、表題化合物をオフホワイトの固体として得た(91%収率)。
中間アルコール15:1-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロパン-1-オールの調製
マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、メチル3,4-ジフルオロベンゾエート(1当量、Combi-Blocks)およびチタン(IV)イソプロポキシド(1.4当量、Combi-Blocks)をTHF(0.3M)中に溶解した。次に、これにエチルマグネシウムブロミド(2当量、エーテル中の3M溶液、Sigma-Aldrich)を0℃で5分間にわたって滴下して加えた。次に、反応物をゆっくりと室温まで温め、室温で16時間撹拌した。最後に、反応物を1M水性HClを加えてクエンチし、EtOAcでさらに希釈した。次に、得られた乳濁液をセライトのパッドを通して濾過し、不溶性物質をさらにEtOAcで洗浄した。次に、二相性濾液を分液漏斗に注いだ。有機層を分離し、水およびブラインでさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、勾配溶離:Hex→1:1(v/v)Hex:EtOAc)によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、表題化合物を得(41%収率)、使用するまで-20℃の冷凍庫に保存した。
中間アルコール38:1-(ピリジン-4-イル)シクロプロパン-1-オールの調製
マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、ビス(シクロペンタジエニル)ジルコニウム(IV)ジクロリド(2当量、Sigma-Aldrich)をトルエン(0.14M)中に溶解した。次に、これにエチルマグネシウムブロミド(2当量、エーテル中の3M溶液、Sigma-Aldrich)を0℃で5分間にわたって滴下して加え、得られた溶液を0℃で1時間撹拌した。最後に、メチルイソニコチネート(1当量、Combi-Blocks)を0℃でトルエン溶液(0.36M)として反応混合物に滴下して加えた。次に、反応物をゆっくりと室温まで温め、室温で16時間撹拌した。反応物を飽和水性NH4Clを加えてクエンチし、DCMでさらに希釈した。次に、得られたオレンジ色の懸濁液をセライトのパッドを通して濾過し、二相性濾液を分液漏斗に注いだ。水層を分離し、2-メチルテトラヒドロフラン(3回)で逆抽出した。次に、合わせた2-メチルテトラヒドロフラン抽出物をブラインでさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。このようにして得られた粗表題化合物(22%収率)をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
中間アルコール42:1-(キノキサリン-5-イル)シクロプロパン-1-オールの調製
ステップ1:マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、ジクロロメタン(0.21M)中で中間ケトン2(1当量)およびtert-ブチルジメチルシリルトリフラート(2当量、Sigma-Aldrich)を合わせた。次に、反応混合物にTEA(3当量、Sigma-Aldrich)を加え、得られた溶液を室温で1時間撹拌した。次に、反応物を飽和水性NH4Clを加えてクエンチした。有機層を分離し、さらに水(5回)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮すると、粗製の5-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ビニル)キノキサリンが得られ、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
ステップ2:マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、ジクロロメタン(0.11M)中0℃でジエチル亜鉛(2当量、Sigma-Aldrich)およびTFA(2当量、Sigma-Aldrich)を合わせた。次に、これに0℃のジヨードメタン(2当量、ジクロロメタン中の1M溶液、Sigma-Aldrich)を5分間にわたって慎重に滴下して加えた。得られた反応混合物を0℃でさらに20分間撹拌した後、前のステップからの5-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ビニル)キノキサリン(1当量)をジクロロメタン溶液(0.42M)として5分間にわたって滴下して加えた。次に、冷却浴から出し、混合物を室温で12時間撹拌した。最後に、反応物を飽和水性NH4Clを加えてクエンチし、DCM(6回)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインでさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、定組成溶離:14:1(v/v)Hex:EtOAc)によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、5-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロプロピル)キノキサリンを黄色の油として得た(2ステップにわたって24%収率)。
ステップ3:マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、前のステップからの5-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロプロピル)キノキサリン(1当量)をTHF(0.06M)中に溶解した。次に、これにTBAF(3当量、THF中の1M溶液、Sigma-Aldrich)を加え、得られた反応混合物を室温で20分間撹拌した。次に、反応物を水を加えてクエンチし、DCM(3回)で抽出した。合わせた有機抽出物をさらに水(6回)およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮して、表題化合物を得、これをさらに精製することなく粗製で使用した。
中間アルコール43:(1-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)シクロプロピル)メタノールの調製
ステップ1:マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、THF(0.21M)中で5-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1当量、Sigma-Aldrich)、2-エトキシ-2-オキソエチル亜鉛ブロミド(1.5当量、THF中の0.5M溶液、リーク金属)、およびPd(PPh3)4(0.05当量、Sigma-Aldrich)を合わせた。次に、得られた溶液を、N2で10分間表面下パージすることにより脱酸素化した。最後に、反応容器をしっかりと密閉し、60℃で16時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、揮発性物質を真空で除去した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、定組成溶離:4:1(v/v)Hex:EtOAc)によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、エチル2-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)アセテートをオフホワイトの固体として得た(55%収率)。
ステップ2:マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、DMSO(0.23M)中で前のステップからのエチル2-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)アセテート(1当量)およびジフェニルビニルスルホニウムトリフラート(1.2当量、Combi-Blocks)を合わせた。次に、これにDBU(3当量、Sigma-Aldrich)を加え、得られた溶液を室温で12時間撹拌した。次に、反応混合物をカラムクロマトグラフィー(C18、定組成溶離:3:1(v/v)H2O:MeCN)による精製に直接的に供し、エチル1-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)シクロプロパン-1-カルボキシレートを黄色の油として得た(57%収率)。
ステップ3:マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、前のステップからのエチル1-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)シクロプロパン-1-カルボキシレート(1当量)をTHF(0.13M)中に溶解した。次に、これに0℃でジイソブチルアルミニウム水素化物(3当量、THF中の1M溶液、Sigma-Aldrich)を5分間にわたって加えた。得られた反応混合物を最初に0℃で30分間撹拌し、次に室温でさらに45分間撹拌した。次に、反応物を飽和水性NH4Clで慎重にクエンチし、DCM(3回)で抽出した。合わせた有機抽出物をさらに水(3回)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。逆相カラムクロマトグラフィー(C18、勾配溶離:10:1(v/v)H2O:MeCN→MeCN)によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、表題化合物を黄色の固体として得た(54%収率)。
中間アルコール44:1-(5-メトキシピリジン-3-イル)シクロブタン-1-オールの調製
マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、3-ブロモ-5-メトキシピリジン(1当量、Combi-Blocks)をTHF(0.25M)中に溶解した。次に、得られた溶液を-78℃まで冷却した後、nBuLi(1当量、ヘキサン中の2.5M溶液、Sigma-Aldrich)を5分間にわたって滴下して加え、暗い紫色の溶液を得た。-78℃で20分間撹拌した後、次に、シクロブタノン(1.1当量、Combi-Blocks)を5分間にわたって適切に滴下して加えた。得られた混合物を30分間にわたって室温まで温めた後、反応物を飽和水性NH4Clを加えてクエンチした。水相を分離し、EtOAcで逆抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインでさらに洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、勾配溶離:Hex→EtOAc)によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、静置すると固化する表題化合物を粘性の固体として得た(17%収率)。
以下のアルコールは、中間アルコール44と同様の方法で調製したが、3-ブロモ-5-メトキシピリジンを必要な(ヘテロ)アリールブロミドまたは(ヘテロ)アリールヨージドに置き換えた。中間アルコール45、中間アルコール46、中間アルコール47、中間アルコール48、中間アルコール55、中間アルコール58、中間アルコール59、中間アルコール61、中間アルコール63、中間アルコール72、中間アルコール74、中間アルコール75、中間アルコール78、および中間アルコール79の合成では、nBuLiをさらにTurbo Grignard(THF中の1.3M溶液、Sigma-Aldrich)に置き換え、金属交換反応を-78℃の代わりに-10℃で行った。中間アルコール51、中間アルコール52、中間アルコール53、中間アルコール54、および中間アルコール55の合成では、シクロブタノンをさらに3-オキセタノン(Combi-Blocks)に置き換えた。中間アルコール78および中間アルコール79の合成では、シクロブタノンをさらにシクロペンタノン(Combi-Blocks)に置き換えた。中間アルコール80の合成では、シクロブタノンをさらにジヒドロフラン-3(2H)-オン(Combi-Blocks)に置き換えた。
中間アルコール81および中間アルコール82:1-(2-ブロモ-3,5-ジフルオロピリジン-4-イル)シクロブタン-1-オールおよび1-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)シクロブタン-1-オールの調製
マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、2-ブロモ-3,5-ジフルオロピリジン(1当量、Combi-Blocks)をTHF(0.52M)中に溶解した。次に、得られた溶液を-10℃まで冷却した後、Turbo Grignard(1.1当量、THF中の1.3M溶液、Sigma-Aldrich)を5分間にわたって滴下して加えた。-10℃で15分間撹拌した後、シクロブタノン(1.1当量、Combi-Blocks)を5分間にわたって適切に滴下して加えた。次に、冷却浴から出し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。最後に、反応物を飽和水性NH4Clを加えてクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインでさらに洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、勾配溶離:Hex→EtOAc)によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、中間アルコール81および中間アルコール82の分離不可能な6:1混合物を得た。これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
中間アルコール83:1-(3,5-ジフルオロ-2-メトキシピリジン-4-イル)シクロブタン-1-オールの調製
マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、3,5-ジフルオロ-2-メトキシピリジン(1当量、Matrix Scientific)をTHF(0.70M)中に溶解した。次に、得られた溶液を-78℃まで冷却した後、nBuLi(1.1当量、ヘキサン中の2.5M溶液、Sigma-Aldrich)を5分間にわたって滴下して加え、暗い紫色の溶液を得た。-78℃で35分間撹拌した後、次に、シクロブタノン(1.1当量、Combi-Blocks)を5分間にわたって適切に滴下して加えた。得られた混合物を30分間にわたって室温まで温めた後、反応物を飽和水性NH4Clを加えてクエンチした。水相を分離し、EtOAcで逆抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインでさらに洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、勾配溶離:Hex→EtOAc)によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、表題化合物を得た(57%収率)。
中間アルコール84:1-(ピリミジン-2-イル)シクロブタン-1-オールの調製
マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン(1.5当量、Sigma-Alrdich)をTHF(0.48M)中に溶解した。次に、得られた溶液を-30℃まで冷却した後、nBuLi(1.1当量、ヘキサン中の2.5M溶液、Sigma-Aldrich)を10分にわたって滴下して加え黄色の溶液を得た。-30℃でさらに30分間撹拌した後、反応溶液をさらに-78℃まで冷却し、ピリミジン(1当量、Sigma-Aldrich)を5分間にわたって滴下して加えた。最後に、シクロブタノン(1.1当量、Combi-Blocks)を-78℃で10分間にわたって反応混合物に適切に滴下して加えた。-78℃でさらに60分間撹拌した後、反応物を飽和水性NH4Clを加えてクエンチした。水相を分離し、DCM(5回)で逆抽出した。有機抽出物を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、勾配溶離:Hex→EtOAc)によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、表題化合物を黄色の油として得た(5%収率)。
中間アルコール86:1-(6-メトキシピリダジン-4-イル)シクロブタン-1-オールの調製
ステップ1:マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、THFおよびトルエン(0.15M)の1:1(v/v)溶液中で5-ヨードピリダジン-3(2H)-オン(1当量、Combi-Blocks)、メタノール(1.5当量、EMD)、および1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(2当量、Sigma-Aldrich)を合わせた。次に、得られたオレンジ色の反応溶液を0℃まで冷却した後、トリブチルホスフィン(2当量、Sigma-Aldrich)を5分間にわたって滴下して加えた。濃い淡黄色の懸濁液を室温で15分間撹拌し、次に、50℃で60分間加熱した。反応物を水を加えてクエンチし、次に、EtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインでさらに洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、勾配溶離:Hex→3:7(v/v)Hex:EtOAc)によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、5-ヨード-3-メトキシピリダジンを得た(82%収率)。
ステップ2:マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、前のステップからの5-ヨード-3-メトキシピリダジン(1当量)をTHF(0.15M)中に溶解した。次に、得られた溶液を-10℃まで冷却した後、Turbo Grignard(1.2当量、THF中の1.3M溶液、Sigma-Aldrich)を5分間にわたって滴下して加えた。-10℃で15分間撹拌した後、シクロブタノン(1.1当量、Combi-Blocks)を5分間にわたって適切に滴下して加えた。次に、冷却浴から出し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。最後に、反応物を水を加えてクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインでさらに洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、勾配溶離:Hex→EtOAc)によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、表題化合物を淡黄色の油として得た(20%収率)。
中間アルコール87:1-(5-((トリイソプロピルシリル)オキシ)ピリジン-3-イル)シクロブタン-1-オールの調製
ステップ1:マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、5-ブロモピリジン-3-オール(1当量、Combi-Blocks)、トリイソプロピルシリルクロリド(1.1当量、Sigma-Aldrich)、DIPEA(2当量、Sigma-Aldrich)、およびDMAP(0.05当量、Sigma-Aldrich)を合わせた。得られた溶液を室温で48時間撹拌した。次に、揮発性物質を真空で除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、勾配溶離:Hex→3:2(v/v)Hex:EtOAc)による精製に直接的に供し、3-ブロモ-5-((トリイソプロピルシリル)オキシ)ピリジンを得た(>99%収率)。
マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、前のステップからの3-ブロモ-5-((トリイソプロピルシリル)オキシ)ピリジン(1当量)をTHF(0.13M)中に溶解した。次に、得られた溶液を-78℃まで冷却した後、nBuLi(1.1当量、ヘキサン中の2.5M溶液、Sigma-Aldrich)を5分間にわたって滴下して加え、黄色の溶液を得た。-78℃で30分間撹拌した後、次に、シクロブタノン(1.1当量、Combi-Blocks)を3分間にわたって適切に滴下して加えた。得られた混合物を30分間にわたって0℃まで温めた後、反応物を飽和水性NH4Clを加えてクエンチした。水相を分離し、EtOAcで逆抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインでさらに洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。逆相カラムクロマトグラフィー(C18、勾配溶離:9:1(v/v)H2O:MeCN+0.1%ギ酸→MeCN+0.1%ギ酸)によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、表題化合物を無色の油として得た(68%収率)。
中間アミド1:6-(3-(2-クロロアセチル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ニコチノニトリルの調製
マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、中間アミン33(1当量)およびDIEA(3.5当量、Sigma-Aldrich)をジクロロメタン(0.12M)中に溶解した。次に、これにクロロアセチルクロリド(1.2当量、Sigma-Aldrich)を30分間にわたって適切に滴下して加えた。得られた反応混合物を室温でさらに30分間撹拌した。次に、反応物を水でクエンチし、DCMで抽出した。合わせた有機抽出物を水(2回)およびブラインでさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濾過した。このようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、勾配溶離:Hex→1:1(v/v)Hex:EtOAc)によってさらに精製して、表題化合物を白色の結晶性固体として得た(69%収率)。
中間アミド5:6-(3-(3-アミノプロパノイル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ニコチノニトリルビスヒドロクロリドの調製
ステップ1:マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、ジクロロメタン(0.1M)中で中間アミン33(1当量)、3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸(1.1当量、Sigma-Aldrich)、およびHATU(1.1当量、Combi-Blocks)を合わせた。次に、反応混合物にDIEA(3当量、Sigma-Aldrich)を加え、得られた溶液を室温で20分間撹拌した。次に、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、さらに水(3回)で洗浄した。次に、有機層を真空で濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、勾配溶離:Hex→EtOAc)による精製に直接的に供し、tert-ブチル(3-(8-(5-シアノピリジン-2-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソプロピル)カルバメートを得た(>99%収率)。
ステップ2:マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、前のステップからのtert-ブチル(3-(8-(5-シアノピリジン-2-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソプロピル)カルバメート(1当量)をジクロロメタン(0.2M)中に溶解した。次に、これにHCl(4当量、ジオキサン中の4M溶液、Sigma-Aldrich)を加え、得られた懸濁液を室温で5時間撹拌した。反応混合物にtert-ブチルメチルエーテルを加え、得られた濃厚な懸濁液を室温で1時間激しく撹拌した。最後に、懸濁液を濾過し、tert-ブチルメチルエーテルでさらに洗浄し、風乾して、表題化合物を白色の結晶性固体として得た(93%収率)。
以下のアミドは、中間アミド5と同様の方法で調製したが、ステップ1での3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸をN-(tert-ブトキシカルボニル)グリシン(Sigma-Aldrich)に置き換えた:
中間アミド7:6-(3-アクリロイル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ニコチノニトリルの調製
マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、ジクロロメタン(0.16M)中で中間アミン33(1当量)、アクリル酸(1.1当量、Alfa Aesar)、およびHATU(1.2当量、Combi-Blocks)を合わせた。次に、反応混合物にDIEA(5当量、Sigma-Aldrich)を加え、得られた溶液を室温で1時間撹拌した。次に、反応混合物をDCMで希釈し、さらに水(3回)で洗浄した。次に、有機層を真空で濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、勾配溶離:Hex→EtOAc)による精製に直接的に供し、表題化合物を白色の固体として得た(63%収率)。
中間ヨージド1:4-ヨード-2-(メトキシ-d3)ピリジンの調製
マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、メタノール-d4(1.3M)中で2-フルオロ-4-ヨードピリジン(1当量、Combi-Blocks)および炭酸カリウム(1.2当量、Sigma-Aldrich)を合わせた。得られた懸濁液を3日間加熱して還流した。次に、反応混合物をEtOAcで希釈し、水およびブラインでさらに洗浄した。次に、有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮して、粗表題化合物うを揮発性液体として得た(>99%収率)。
中間酸1:4,4-ジフルオロ-4-(キノリン-5-イル)ブタン酸トリフルオロ酢酸塩の調製
ステップ1:マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、5-ヨードキノリン(1当量、Enamine)をTHF(0.1M)中に溶解した。次に、得られた溶液を-10℃まで冷却した後、内部反応温度を-5℃を下回るように維持しながら、Turbo Grignard(1.1当量、THF中の1.3M溶液、Sigma-Aldrich)を15分間にわたって滴下して加えた。-10℃で60分間撹拌した後、からしのような黄色の懸濁液をさらに-78℃まで冷却し、次に、ジエチルオキサラート(1.1当量、Sigma-Aldrich)を10分間にわたって適切に滴下して加えた。次に、冷却浴から出し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。最後に、反応物を飽和水性NH4Clを加えてクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインでさらに洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、勾配溶離:9:1(v/v)Hex:EtOAc→3:7(v/v)Hex:EtOAc)によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、エチル2-オキソ-2-(キノリン-5-イル)アセテートを淡黄色の油として得た(41%収率)。
ステップ2:マグネチックスターラーを備えたNalgene(登録商標)ボトル中で、前のステップからのエチル2-オキソ-2-(キノリン-5-イル)アセテート(1当量)をジクロロメタン(0.1M)中に溶解した。次に、これにDAST(2.5当量、Sigma-Aldrich)を2滴のエタノールとともに加え、得られた溶液を室温で16時間撹拌しました。次に、反応混合物を氷水でクエンチし、ジクロロメタン(3回)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、勾配溶離:9:1(v/v)Hex:EtOAc→3:7(v/v)Hex:EtOAc)によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、エチル2,2-ジフルオロ-2-(キノリン-5-イル)アセテートを淡黄色の油として得た(82%収率)。
ステップ3:マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、前のステップからのエチル2,2-ジフルオロ-2-(キノリン-5-イル)アセテート(1当量)をメタノール(0.22M)中に溶解した。次に、これに0℃の水素化ホウ素ナトリウム(10当量、Sigma-Aldrich)を1回に急速で部分的に加え、得られた懸濁液を2時間にわたってゆっくりと室温まで温めた。次に、反応混合物をブラインに注ぎ、EtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機抽出物を水、1M水性NaOHおよびブラインで連続して洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、勾配溶離:9:1(v/v)Hex:EtOAc→EtOAc)によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、2,2-ジフルオロ-2-(キノリン-5-イル)エタン-1-オール(中間アルコール88)を淡黄色の油として得た(98%収率)。
ステップ4:マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、前のステップからの中間アルコール88(1当量)をジクロロメタン(0.20M)中に溶解した。次に、これにDess-Martinペルヨージナン(1.5当量、Sigma-Aldrich)を1回に急速で部分的に加え、得られた懸濁液を室温で30分間撹拌した。最後に、(tert-ブトキシカルボニルメチレン)トリフェニルホスホラン(1.5当量、Acros)を1回に急速で部分的に加え、均質な溶液を室温でさらに60分間撹拌した。反応物を1M水性NaOHを加えてクエンチし、tert-ブチルメチルエーテル(2回)で抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインでさらに洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、勾配溶離:9:1(v/v)Hex:EtOAc→3:7(v/v)Hex:EtOAc)によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、tert-ブチル(E)-4,4-ジフルオロ-4-(キノリン-5-イル)ブタ-2-エノエートを無色の油として得た(36%収率)。
ステップ5:マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、新しく脱酸素化したEtOAc(0.20M)中で前のステップからのtert-ブチル(E)-4,4-ジフルオロ-4-(キノリン-5-イル)ブタ-2-エノエート(1当量)およびパラジウムブラック(0.2当量、10%(w/w)超活性炭、Sigma-Aldrich)を合わせた。得られた懸濁液を排気し、水素ガス(3回)で充填した。ガス交換プロセスが完了したと見なしたら、反応懸濁液を静的水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。次に、反応物にクロロホルム加えてクエンチし、クロロホルムで湿らせたセライトのパッドを通して濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、勾配溶離:9:1(v/v)Hex:EtOAc→3:7(v/v)Hex:EtOAc)によってこのようにして得られた粗生成物をさらに精製して、tert-ブチル4,4-ジフルオロ-4-(キノリン-5-イル)ブタノエートを無色の油として得た(69%収率)。
ステップ6:マグネチックスターラーを備えた丸底フラスコ中で、前のステップからのtert-ブチル4,4-ジフルオロ-4-(キノリン-5-イル)ブタノエート(1当量)をジクロロメタン(0.08M)中に溶解した。次に、この溶液にTFA(50当量、Sigma-Aldrich)を加え、得られた混合物を室温で90分間撹拌した。次に、揮発性物質を真空で除去し、得られた残留物をトルエン(3回)でさらに共沸させた。このようにして得られた表題化合物を、さらに精製することなく次のステップで使用した(>99%収率)。
以下の酸は、中間酸1と同様の方法で調製したが、ステップ1での5-ヨードキノリンを必要な(ヘテロ)アリールブロミドまたは(ヘテロ)アリールヨージドに置き換えた。中間酸2、中間酸4、中間酸6、中間酸7、中間酸8、中間酸9、および中間酸11の合成では、ステップ5を省略した:
中間酸12:4,4-ジフルオロ-4-(2-メトキシピリジン-4-イル)ブタン酸の調製
ステップ1:マグネチックスターラーおよびテフロンスクリューキャップを備えた密閉可能な反応容器中で、DMSO(0.27M)中で4-ヨード-2-メトキシピリジン(1当量、Combi-Blocks)、エチル2-ブロモ-2,2-ジフルオロアセテート(1.5当量、Combi-Blocks)、および銅粉末(3当量、325メッシュ、Sigma-Aldrich)を合わせた。得られた懸濁液を窒素で5分間表面下パージすることにより脱酸素化した後、反応容器をしっかりと密閉し、60℃で16時間加熱した。次に、反応懸濁液を室温まで冷却し、濾過し、不溶性物質をさらにEtOAcですすいだ。次に、有機濾液を飽和水性NH4Cl、水、およびブラインでさらに洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、勾配溶離:Hex→2:3(v/v)Hex:EtOAc)によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、エチル2,2-ジフルオロ-2-(2-メトキシピリジン-4-イル)アセテートを得た(41%収率)。
ステップ2:マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、前のステップからのエチル2,2-ジフルオロ-2-(2-メトキシピリジン-4-イル)アセテート(1当量)をメタノール(0.11M)中に溶解した。次に、これに水素化ホウ素ナトリウム(1.4当量、Sigma-Aldrich)を1回に急速で部分的に加え、得られた混合物を室温で30分間撹拌した。次に、反応混合物を水に注ぎ、EtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(2回)およびブラインでさらに洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、勾配溶離:Hex→EtOAc)によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、2,2-ジフルオロ-2-(2-メトキシピリジン-4-イル)エタン-1-オール(中間アルコール89)を無色の油として得た(83%収率)。
ステップ3:マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、前のステップからの中間アルコール89(1当量)をジクロロメタン(0.18M)中に溶解した。次に、これにDess-Martinペルヨージナン(1.2当量、Sigma-Aldrich)を1回に急速で部分的に加え、得られた懸濁液を室温で3時間撹拌した。最後に、(tert-ブトキシカルボニルメチレン)トリフェニルホスホラン(1.2当量、Acros)を1回に急速で部分的に加え、均質な溶液を室温でさらに3時間撹拌した。次に、反応物を水でクエンチし、DCM(2回)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(3回)およびブラインでさらに洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、勾配溶離:Hex→2:3(v/v)Hex:EtOAc)によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、tert-ブチル(E)-4,4-ジフルオロ-4-(2-メトキシピリジン-4-イル)ブタ-2-エノエートを無色の油として得た(53%収率)。
ステップ4:マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、新しく脱酸素化したEtOAc(0.11M)中で前のステップからのtert-ブチル(E)-4,4-ジフルオロ-4-(2-メトキシピリジン-4-イル)ブタ-2-エノエート(1当量)およびパラジウムブラック(0.1当量、10%(w/w)超活性炭、Sigma-Aldrich)を合わせた。得られた懸濁液を排気し、水素ガス(3回)で充填した。ガス交換プロセスが完了したと見なしたら、反応懸濁液を静的水素雰囲気下、室温で4時間撹拌した。次に、反応物にクロロホルム加えてクエンチし、クロロホルムで湿らせたセライトのパッドを通して濾過し、濾液を真空で濃縮した。逆相カラムクロマトグラフィー(C18、勾配溶離:9:1(v/v)H2O:MeCN+0.1%ギ酸→MeCN+0.1%ギ酸)によってこのようにして得られた粗生成物をさらに精製して、tert-ブチル4,4-ジフルオロ-4-(2-メトキシピリジン-4-イル)ブタノエート(中間エステル1)を無色の油として得た(93%収率)。
ステップ5:マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、前のステップからの中間エステル1(1当量)をジクロロメタン(0.21M)中に溶解した。次に、この溶液にTFA(20当量、Sigma-Aldrich)を加え、得られた混合物を室温で3時間撹拌した。次に、揮発性物質を真空で除去し、得られた残留物をトルエン(3回)でさらに共沸した。このようにして得られた表題化合物を、さらに精製することなく次のステップで使用した(>99%収率)。
以下の酸は、中間酸12と同様の方法で調製したが、ステップ1での4-ヨード-2-メトキシピリジンを必要なヘテロアリールブロミドまたはヘテロアリールヨージドに置き換えた。中間酸14、中間酸15、および中間酸17の合成では、ステップ4を省略した。中間酸15の合成では、銅粉末をさらにヨウ化銅(0.1当量、Sigma-Aldrich)に置き換え、N,N,N’,N”,N”-ペンタメチルジエチレントリアミン(1.5当量、Sigma-Aldrich)、DMSOをMeCNに置き換え、反応をステップ1で60℃の代わりに80℃で行った。以下のアルコールは、中間アルコール89と同様の方法で調製したが、4-ヨード-2-メトキシピリジンを8-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンに置き換えた:
中間酸12:4,4-ジフルオロ-4-(2-メトキシピリジン-4-イル)ブタン酸の代替的な調製
ステップ1:マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底中で、MeCN(0.3M)中で2-メトキシイソニコチンアルデヒド(1当量、PharmaBlock,Inc)およびシアン化ナトリウム(0.25当量、Sigma-Aldrich)を合わせた。得られた懸濁液を、窒素で15分間表面下パージすることにより脱酸素化した後、アクリロニトリル(0.95当量、MeCN中の14 M溶液、Acros)を5分間にわたって滴下して加えた。室温で3.5時間撹拌した後、反応物を氷酢酸(1当量、Sigma-Aldrich)で慎重にクエンチし、さらに水で希釈し、EtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和水性NaHCO3およびブラインでさらに洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮して、4-(2-メトキシピリジン-4-イル)-4-オキソブタンニトリルを固体として得た(92%収率)。
ステップ2:マグネチックスターラーを備えたNalgene(登録商標)ボトル中で、前のステップからの4-(2-メトキシピリジン-4-イル)-4-オキソブタンニトリル(1当量)をジクロロメタン(0.5M)中に溶解した。次に、これにトリエチルアミントリヒドロフルオリド(5当量、Sigma-Aldrich)、トリエチルアミン(2.5当量、Sigma-Aldrich)、最後にXtalFluor-E(登録商標)(5当量、Sigma-Aldrich)を連続して加えた。得られた反応混合物を窒素雰囲気下、室温で3日間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、次に慎重に氷に加えた。有機層を分離し、水、飽和水性NaHCO3、およびブラインで連続して洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、勾配溶離:Hex→EtOAc)によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、4,4-ジフルオロ-4-(2-メトキシピリジン-4-イル)ブタンニトリルを白色の固体として得た(72%収率)。
ステップ3:マグネチックスターラーを備えた丸底フラスコ中で、水およびエタノール(0.30M)の9:1(v/v)溶液中で前のステップからの4,4-ジフルオロ-4-(2-メトキシピリジン-4-イル)ブタンニトリル(1当量)および水酸化カリウム(4当量、Alfa Aesar)を合わせた。得られた溶液を80℃で12時間加熱した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、tert-ブチルメチルエーテルで洗浄した。水層を分離し、活性炭で処理し、セライトのパッドを通して濾過した。次に、このようにして得られた濾液を0℃まで冷却し、そのpHを3M水性HClを滴下して加えて、約2に慎重に調整した。次に、表題化合物を真空濾過により単離し、水およびヘキサンでさらに洗浄し、恒量になるまで真空で乾燥させた(80%収率)。
中間酸18:5,5-ジフルオロ-5-(2-メトキシピリジン-4-イル)ペンタン酸の調製
ステップ1:マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、中間エステル1(1当量)をTHF(0.29M)中に溶解した。次に、これに水素化ホウ素リチウム(10当量、THF中の2M溶液、Sigma-Aldrich)を加え、得られた混合物を室温で70時間撹拌した。次に、未反応の水素化ホウ素リチウムを1M水性HClで慎重にクエンチし、ガスの激しい発生をもたらした。得られた懸濁液のpHを1M水性NaOHで約7に調整し、次にEtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(3回)およびブラインでさらに洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮して、4,4-ジフルオロ-4-(2-メトキシピリジン-4-イル)ブタン-1-オールを無色のシロップとして得た(97%収率)。
ステップ2:マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、ジクロロメタン(0.14M)中で前のステップからの4,4-ジフルオロ-4-(2-メトキシピリジン-4-イル)ブタン-1-オール(1当量)およびトリエチルアミン(2.5当量、Aldrich)を合わせた。次に、これにメタンスルホニルクロリド(1.2当量、Sigma-Aldrich)を室温で適切に滴下して加え、得られたオレンジ色の溶液を室温で1時間撹拌した。次に、反応混合物を水に注ぎ、DCM(2回)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮して、4,4-ジフルオロ-4-(2-メトキシピリジン-4-イル)ブチルメタンスルホネートを淡黄色の油として得た(88%収率)。
ステップ3:マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、前のステップからの4,4-ジフルオロ-4-(2-メトキシピリジン-4-イル)ブチルメタンスルホネート(1当量)をDMF(0.21M)中に溶解した。次に、これにシアン化ナトリウム(1当量、Sigma-Aldrich)を加え、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。次に、黄色の反応混合物を水で希釈し、HexおよびEtOAc(2回)の1:1(v/v)溶液で抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、勾配溶離:Hex→1:1(v/v)Hex:EtOAc)によってこのようにして得られた粗生成物をさらに精製して、5,5-ジフルオロ-5-(2-メトキシピリジン-4-イル)ペンタンニトリルを無色の油として得た(61%収率)。
ステップ4:マグネチックスターラーを備えた丸底フラスコ中で、エチレングリコールおよび水(0.14M)の1:1(v/v)溶液中で前のステップからの5,5-ジフルオロ-5-(2-メトキシピリジン-4-イル)ペンタンニトリル(1当量)および水酸化カリウム(4当量、Alfa Aesar)を合わせた。得られた溶液を80℃で16時間加熱した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、pHを1M水性HClで約4に調整した。次に、得られた懸濁液をEtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮して、表題化合物を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した(93%収率)。
中間酸19:(E)-3-(1-(2-メトキシピリジン-4-イル)シクロブチル)アクリル酸の調製
ステップ1:マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、(2-メトキシピリジン-4-イル)メタノール(1当量、Combi-Blocks)およびトリエチルアミン(2.5当量、Aldrich)を合わせた。次に、これにメタンスルホニルクロリド(1.2当量、Sigma-Aldrich)を0℃で適切に滴下して加え、得られた溶液を0℃で2時間撹拌した。次に、反応混合物を水に注ぎ、DCM(2回)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮して、(2-メトキシピリジン-4-イル)メチルメタンスルホネートを淡黄色の油として得た。
ステップ2:マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、前のステップからの(2-メトキシピリジン-4-イル)メチルメタンスルホネート(1当量)をDMF(0.32M)中に溶解した。次に、これにシアン化ナトリウム(1.5当量、Sigma-Aldrich)を加え、得られた混合物を室温で90分間撹拌した。次に、黄色の反応混合物を水で希釈し、HexおよびEtOAc(2回)の1:1(v/v)溶液で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(3回)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、勾配溶離:Hex→EtOAc)によってこのようにして得られた粗生成物をさらに精製して、2-(2-メトキシピリジン-4-イル)アセトニトリルを無色の油として得た(2ステップにわたって91%収率)。
ステップ3:マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、THF(0.1M)中で前のステップからの2-(2-メトキシピリジン-4-イル)アセトニトリル(1当量)および1,3-ジブロモプロパン(1.1当量、Sigma-Aldrich)を合わせた。次に、これに0℃で水素化ナトリウム(2.5当量、パラフィン油中の60%(w/w)分散液、Sigma-Aldrich)を1回に急速で部分的に加え、得られた混合物を最初に0℃で30分間撹拌し、次に室温で1.5時間撹拌した。次に、反応物を飽和水性NH4Clを加えてクエンチし、EtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、勾配溶離:Hex→EtOAc)によってこのようにして得られた粗生成物をさらに精製して、1-(2-メトキシピリジン-4-イル)シクロブタン-1-カルボニトリルを無色の油として得た(63%収率)。
ステップ4:マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、前のステップからの1-(2-メトキシピリジン-4-イル)シクロブタン-1-カルボニトリル(1当量)をトルエン(0.12M)中に溶解した。次に、これに-78℃でジイソブチルアルミニウム水素化物(2当量、ジクロロメタン中の1M溶液、Sigma-Aldrich)を5分間にわたって加えた。得られた反応混合物を最初に-78℃で60分間撹拌し、次に室温でさらに60分間撹拌した。次に、反応混合物をEtOAcで希釈し、得られた乳濁液を2M水性H2SO4を加えて破壊した。有機層を分離し、水層を飽和水性NaHCO3を加えて塩基性にした。次に、得られた水性懸濁液をEtOAc(4回)で逆抽出した。すべての有機抽出物を合わせ、ブラインでさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、勾配溶離:Hex→1:1(v/v)Hex:EtOAc)によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、1-(2-メトキシピリジン-4-イル)シクロブタン-1-カルバルデヒドを無色の油として得た(79%収率)。
ステップ5:マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、前のステップからの1-(2-メトキシピリジン-4-イル)シクロブタン-1-カルバルデヒド(1当量)をジクロロメタン(0.04M)中に溶解した。次に、これに(tert-ブトキシカルボニルメチレン)トリフェニルホスホラン(1当量、Acros)を加え、得られた混合物を室温で3時間撹拌した。次に、揮発性物質を真空で除去し、このようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、勾配溶離:Hex→2:3(v/v)Hex:EtOAc)によって精製して、tert-ブチル(E)-3-(1-(2-メトキシピリジン-4-イル)シクロブチル)アクリレートを得た(51%収率)。
ステップ6:マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、前のステップからのtert-ブチル(E)-3-(1-(2-メトキシピリジン-4-イル)シクロブチル)アクリレート(1当量)をジクロロメタン(0.06M)中に溶解した。次に、この溶液にTFA(80当量、Sigma-Aldrich)を加え、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。次に、揮発性物質を真空で除去し、得られた残留物をトルエン(3回)でさらに共沸した。このようにして得られた表題化合物を、さらに精製することなく次のステップで使用した(>99%収率)。
中間酸20:ラセミ(2,2-ジフルオロ-1-(5-メトキシピリジン-3-イル)エチル)グリシントリフルオロ酢酸塩の調製
ステップ1:マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、ベンゼン(0.13M)中でtert-ブチルグリシネート(1当量、Combi-Blocks)およびジフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタール(1.05当量、AstaTech)を合わせた。次に、反応容器にDean-Stark装置を取り付け、反応混合物を還流で18時間加熱した。次に、揮発性物質を真空で除去して、tert-ブチル(E)-2-((2,2-ジフルオロエチリデン)アミノ)アセテートを黄色の油として得た(93%収率)。
ステップ2:マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、3-ブロモ-5-メトキシピリジン(1.1当量、Combi-Blocks)をジエチルエーテル(0.083M)中に溶解した。次に、得られた淡黄褐色の溶液を-78℃まで冷却した後、nBuLi(1.1当量、ヘキサン中の2.5M溶液、Sigma-Aldrich)を5分間にわたって滴下して加え、オレンジ色の溶液を得た。-78℃で30分間撹拌した後、次に、前のステップからのtert-ブチル(E)-2-((2,2-ジフルオロエチリデン)アミノ)アセテート(1当量、エーテル中の0.45M溶液)を5分間にわたって滴下して加えた。得られた暗い紫色の混合物を-78℃で3時間撹拌した後、反応物に飽和水性NH4Clを加えてクエンチした。水相を分離し、EtOAcで逆抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインでさらに洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、勾配溶離:Hex→2:3(v/v)EtOAc:Hex)によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、tert-ブチル(2,2-ジフルオロ-1-(5-メトキシピリジン-3-イル)エチル)グリシネートを無色の油として得た(10%収率)。
ステップ3:マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、前のステップからのtert-ブチル(2,2-ジフルオロ-1-(5-メトキシピリジン-3-イル)エチル)グリシネート(1当量)をジクロロメタン(0.07M)中に溶解した。次に、この溶液にTFA(80当量、Sigma-Aldrich)を加え、得られた混合物を室温で48時間撹拌した。次に、揮発性物質を真空で除去し、得られた残留物をトルエン(3回)でさらに共沸した。このようにして得られた表題化合物を、さらに精製することなく次のステップで使用した(>99%収率)。
中間酸22:ラセミ3-((1-(3,4-ジフルオロフェニル)-2,2-ジフルオロエチル)アミノ)プロパン酸の調製
ステップ1:マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、ジクロロメタン(0.5M)中で3-アミノプロパン-1-オール(1当量、Combi-Blocks)およびtert-ブチルジメチルシリルクロリド(1.05当量、Sigma-Aldrich)を合わせた。次に、反応混合物にトリエチルアミン(1.3当量、Sigma-Aldrich)を加え、得られた溶液を室温で2時間撹拌した。次に、反応物に水を加えてクエンチし、DCMで希釈した。有機層を分離し、水(2回)およびブラインでさらに洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮して、3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパン-1-アミンを無色の油として得た(94%収率)。
ステップ2:マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、ベンゼン(0.26M)中で前のステップからの3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパン-1-アミン(1当量)およびジフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタール(1.05当量、AstaTech)を合わせた。次に、反応容器にDean-Stark装置を取り付け、反応混合物を還流で18時間加熱した。次に、揮発性物質を真空で除去して、(E)-N-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-2,2-ジフルオロエタン-1-イミンを無色の油として得た(94%収率)。
ステップ3:マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、4-ブロモ-1,2-ジフルオロベンゼン(2当量、Combi-Blocks)をジエチルエーテル(0.13M)中に溶解した。次に、得られた無色の溶液を-78℃まで冷却した後、nBuLi(1.9当量、ヘキサン中の2.5M溶液、Sigma-Aldrich)を5分間にわたって滴下して加え、淡黄色の溶液を得た。-78℃で10分間撹拌した後、次に、前のステップからの(E)-N-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-2,2-ジフルオロエタン-1-イミン(1当量、エーテル中の0.8M溶液)を5分間にわたって滴下して加えた。得られた明るい黄色の混合物を-78℃で3時間撹拌した後、反応物に飽和水性NH4Clを加えてクエンチした。水相を分離し、EtOAcで逆抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインでさらに洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、勾配溶離:Hex→3:7(v/v)EtOAc:Hex)によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-N-(1-(3,4-ジフルオロフェニル)-2,2-ジフルオロエチル)プロパン-1-アミンを無色の油として得た(88%収率)。
ステップ4:マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、前のステップからの3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-N-(1-(3,4-ジフルオロフェニル)-2,2-ジフルオロエチル)プロパン-1-アミン(1当量)をTHF(0.25M)中に溶解した。次に、この溶液にTBAF(1.2当量、THF中の1M溶液、Sigma-Aldrich)を加え、得られた混合物を室温で90分間撹拌した。次に、揮発性物質を真空で除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、勾配溶離:Hex→EtOAc)による精製に直接的に供し、3-((1-(3,4-ジフルオロフェニル)-2,2-ジフルオロエチル)アミノ)プロパン-1-オールを無色の油として得た(91%収率)。
ステップ5:マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、前のステップからの3-((1-(3,4-ジフルオロフェニル)-2,2-ジフルオロエチル)アミノ)プロパン-1-オール(1当量)および水(2当量)をMeCN(0.25M)中に溶解した。次に、反応混合物に0℃で、過ヨウ素酸(4.5当量、Sigma-Aldrich)および酸化クロム(III)(0.05当量、Sigma-Aldrich)の新しく調製した(Zhao,M.et al.,Tetrahedron Lett.1998,p.5323-5326を参照されたい)湿式MeCN溶液(0.44M)を100分間にわたって慎重に加えた。加えた後に、得られた混合物を0℃でさらに30分間撹拌した。次に、反応物を2M水性Na2HPO4を加えてクエンチした。水相を分離し、トルエンで逆抽出した。合わせた有機抽出物をさらに水(2回)、飽和水性Na2S2O3(2回)、およびブラインでさらに洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮して、表題化合物を無色のシロップとして得た(49%収率)。
中間酸23:(R)-3-((1-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)アミノ)プロパン酸の調製
ステップ1:マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、ジクロロメタン(0.3M)中で(R)-2-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)エタン-1-オール(1当量、AstaTech)、DMAP(0.2当量、Sigma-Aldrich)、およびtert-ブチルジメチルシリルクロリド(2当量、Sigma-Aldrich)を合わせた。次に、反応混合物にトリエチルアミン(3当量、Sigma-Aldrich)を加え、得られた溶液を室温で1時間撹拌した。次に、反応物に水を加えてクエンチし、DCMで希釈した。有機層を分離し、水およびブラインでさらに洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、定組成溶離:1:1(v/v)EtOAc:Hex)によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、(R)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-(4-フルオロフェニル)エタン-1-アミンを黄色の油として得た(76%収率)。
ステップ2:マグネチックスターラーおよびテフロンスクリューキャップを備えた密閉可能な反応容器中で、tert-ブタノール(0.085M)中で前のステップからの(R)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-(4-フルオロフェニル)エタン-1-アミン(1当量)、tert-ブチルアクリレート(6当量、TCI)、および炭酸セシウム(2当量、Sigma-Aldrich)を懸濁した。次に、容器をしっかりと密閉し、120℃で3日間加熱した。次に、揮発性物質を真空で除去し、得られた残留物を水とtert-ブチルメチルエーテルとの間で分配した。水層を分離し、tert-ブチルメチルエーテル(3回)で逆抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインでさらに洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、定組成溶離:1:5(v/v)EtOAc:Hex)によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、tert-ブチル(R)-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)アミノ)プロパノエートを無色の油として得た(39%収率)。
ステップ3:マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、前のステップからのtert-ブチル(R)-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)アミノ)プロパノエート(1当量)をジクロロメタン(0.07M)中に溶解した。次に、この溶液にTFA(50当量、Sigma-Aldrich)を加え、得られた混合物を室温で24時間撹拌した。次に、揮発性物質を真空で除去し、得られた残留物をトルエン(3回)でさらに共沸した。このようにして得られた表題化合物を、さらに精製することなく次のステップで使用した(>99%収率)。
以下の酸は、中間酸23と同様の方法で調製したが、ステップ1での(R)-2-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)エタン-1-オールを(S)-2-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)エタン-1-オール(Combi-Blocks)に置き換えた:
中間酸25:ラセミ2-((1-フェニルエチル)チオ)酢酸の調製
ステップ1:マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、DMSO(0.38M)中で(1-ブロモエチル)ベンゼン(1当量、Combi-Blocks)およびエチル2-メルカプトアセテート(1.2当量、Sigma-Aldrich)を合わせた。次に、反応混合物に炭酸カリウム(1.2当量、Sigma-Aldrich)を5分間にわたって少しずつ加え、得られた懸濁液を室温で48時間撹拌した。次に、反応物に水を加えてクエンチし、EtOAcで希釈した。有機層を分離し、水(2回)およびブラインでさらに洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、勾配溶離:Hex→1:1(v/v)EtOAc:Hex)によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、エチル2-((1-フェニルエチル)チオ)アセテートを無色の油として得た(85%収率)。
ステップ2:マグネチックスターラーを備えた丸底フラスコ中で、前のステップからのエチル2-((1-フェニルエチル)チオ)アセテート(1当量)をTHFおよびメタノール(0.2M)の1:1(v/v)溶液中に溶解した。次に、この溶液に水酸化ナトリウム(3当量、水中の1M溶液、Fisher Scientific)を加え、得られた混合物を室温で18時間撹拌した。次に、反応混合物のpHを1M水性HClで約3に調整し、揮発性物質を真空で除去した。次に、得られた残留物を水とEtOAcとの間で分配した。有機層を分離し、水およびブラインでさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。このようにして得られた濾液を真空で濃縮して、表題化合物を無色のシロップとして得た(89%収率)。
以下の酸は、中間酸25と同様の方法で調製したが、ステップ1での(1-ブロモエチル)ベンゼンを必要なベンジルハライドに置き換えた。中間体酸27、中間体酸28、および中間体酸29の合成では、ステップ1でのエチル2-メルカプトアセテートをさらにメチル3-メルカプトプロパノエート(TCI)に置き換えた。中間体酸30の合成では、ステップ1でのエチル2-メルカプトアセテートをさらにエチルアゼチジン-3-カルボキシレート(Combi-Blocks)に置き換えた:
中間酸31:3-ヒドロキシ-3-(キノリン-5-イル)シクロブタン-1-カルボン酸の調製
ステップ1:マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、5-ヨードキノリン(1当量、Enamine)をTHF(0.39M)中に溶解した。次に、得られた溶液を-40℃まで冷却した後、内部反応温度を-15℃を下回るように維持しながら、Turbo Grignard(1.1当量、THF中の1.3M溶液、Sigma-Aldrich)を15分間にわたって滴下して加えた。-30℃で60分間撹拌した後、からしのような黄色の懸濁液をさらに-78℃まで冷却し、次に、メチル3-オキソシクロブタン-1-カルボキシレート(1.1当量、THF中の0.7M溶液、PharmaBloc Inc.)を10分間にわたって滴下して加えた。次に、冷却浴から出し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。最後に、反応物を飽和水性NH4Clを加えてクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインでさらに洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、勾配溶離:Hex→EtOAc)によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、メチル3-ヒドロキシ-3-(キノリン-5-イル)シクロブタン-1-カルボキシレートをシスおよびトランス異性体の分離不可能な混合物として得た(21%収率)。
ステップ2:マグネチックスターラーを備えた丸底フラスコ中で、前のステップからのメチル3-ヒドロキシ-3-(キノリン-5-イル)シクロブタン-1-カルボキシレート(1当量)をTHFおよびメタノール(0.13M)の1:1(v/v)溶液中に溶解した。次に、この溶液に水酸化ナトリウム(3当量、水中の1M溶液、Fisher Scientific)を加え、得られた混合物を室温で18時間撹拌した。次に、反応混合物のpHを1M水性HClで約3に調整し、揮発性物質を真空で除去した。次に、得られた残留物を水とEtOAcとの間で分配した。有機層を分離し、水およびブラインでさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。このようにして得られた濾液を真空で濃縮して、表題化合物をシスおよびトランス異性体の分離できない混合物として得た(91%収率)。
実施例1:6-(3-(3-((1-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)アミノ)プロパノイル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ニコチノニトリルの調製
ステップ1:マグネチックスターラーおよびテフロンスクリューキャップを備えた密閉可能な反応容器中で、tert-ブタノール(0.15M)中で1-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピルアミンヒドロクロリド(1当量、Combi-Blocks)、tert-ブチルアクリレート(6当量、Combi-Blocks)、および炭酸セシウム(2当量、Sigma-Aldrich)を懸濁した。次に、容器をしっかりと密閉し、120℃で3日間加熱した。次に、揮発性物質を真空で除去し、得られた残留物を水とtert-ブチルメチルエーテルとの間で分配した。水層を分離し、tert-ブチルメチルエーテル(3回)で逆抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインでさらに洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、勾配溶離:Hex→EtOAc)によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、tert-ブチル3-((1-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)アミノ)プロパノエートを無色の油として得た(39%収率)。
ステップ2:マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、前のステップからのtert-ブチル3-((1-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)アミノ)プロパノエート(1当量)をジクロロメタン(0.07M)中に溶解した。次に、この溶液にTFA(30当量、Sigma-Aldrich)を加え、得られた混合物を室温で24時間撹拌した。次に、揮発性物質を真空で除去し、得られた残留物をトルエン(3回)でさらに共沸した。このようにして得られた3-((1-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)アミノ)プロパン酸を、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ3:マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、DMF(0.39M)中で前のステップからの3-((1-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)アミノ)プロパン酸(1当量)、中間アミン33(1.1当量)、およびHATU(1.2当量、Combi-Blocks)を合わせた。次に、反応混合物にDIEA(3当量、Sigma-Aldrich)を加え、得られた溶液を室温で20分間撹拌した。次に、反応混合物をEtOAcで希釈し、さらに水(3回)で洗浄した。次に、有機層を真空で濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、勾配溶離:Hex→EtOAc→10:1(v/v)EtOAc:MeOH)による精製に直接的に供し、表題化合物をオフホワイトの固体として得た(83%収率)。LCMS:m/z=438.1[M+H]+;1H NMR(dMSO-d6):δ=8.51~8.50(m,1H),7.98(dd,J=9.0,4.6Hz,1H),7.40(br s,1H),7.32(br s,1H),7.12(br s,1H),6.94(d,J=8.5Hz,1H),4.70(br s,2H),4.13(d,J=12.5Hz,1H),3.61(d,J=12.5Hz,1H),3.21(d,J=12.0Hz,1H),3.17(d,J=8.5Hz,1H),2.75~2.73(m,1H),2.64~2.61(m,1H),2.32~2.29(m,1H),1.91~1.86(m,3H),1.80~1.76(m,1H),1.62~1.59(m,1H),0.92(br s,4H).
実施例48:ラセミ6-(3-(3-((1-(キノリン-5-イル)エチル)アミノ)プロパノイル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ニコチノニトリルの調製
マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、メタノール(0.12M)中で中間ケトン1(1.2当量)および中間アミド5(1当量)を合わせた。次に、反応混合物にチタン(IV)イソプロポキシド(3当量、Combi-Blocks)を加え、得られた溶液を室温で24時間撹拌した。最後に、水素化ホウ素ナトリウム(3当量、Sigma-Aldrich)を1回に急速で部分的に加え、得られた混合物を室温で1.5時間撹拌した。次に、反応混合物を水でクエンチし、揮発性物質を真空で除去した。得られた残留物を逆相カラムクロマトグラフィー(C18、勾配溶離:3:2(v/v)H2O:MeOH+0.1%NH4HCO3→2:3(v/v)H2O:MeOH+0.1%NH4HCO3)による精製に直接的に供し、表題化合物を白色の固体として得た(17%収率)。LCMS:m/z=441.2[M+H]+;1H NMR(メタノール-d4)δ=8.91~8.78(m,2H),8.43(t,J=2.2Hz,1H),7.99~7.90(m,1H),7.87~7.70(m.3H),7.65~7.50(m,1H),6.84(d,J=9.0Hz,1H),4.71(d,J=12.9Hz,1H),4.24(d,J=12.9Hz,1H),3.73~3.60(m,1H),3.31~3.22(m,1H),2.97~2.41(m,5H),2.01(s,2H),1.87~1.66(m,2H),1.51(d,J=6.6Hz,3H).
実施例54:ラセミ6-(3-((1-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)エチル)グリシル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ニコチノニトリルの調整
マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、メタノール(0.07M)中で中間ケトン8(1当量)および中間アミド6(1当量)を合わせた。次に、反応混合物にチタン(IV)イソプロポキシド(3当量、Combi-Blocks)を加え、得られた溶液を室温で1時間撹拌した。最後に、水素化ホウ素ナトリウム(3当量、Sigma-Aldrich)を0℃で少しずつ加え、得られた混合物を0℃で3.5時間撹拌した。次に、反応混合物を水でクエンチし、揮発性物質を真空で除去した。得られた残留物を逆相カラムクロマトグラフィー(C18、勾配溶離:3:1(v/v)H2O:MeCN+0.1%NH4HCO3→1:1(v/v)H2O:MeOH+0.1%NH4HCO3)による精製に直接的に供し、表題化合物を白色の固体として得た(37%収率)。LCMS:m/z=417.5[M+H]+;1H NMR(メタノール-d4)δ=8.46~8.38(m,2H),7.78~7.68(m,3H),7.28(q,J=4.6Hz,1H),6.82(d,J=9.0Hz,1H),4.72~4.59(m,3H),4.18(d,J=13.1Hz,1H),3.61~3.48(m,2H),3.38~3.22(m,2H),2.91(dd,J=13.0,5.4Hz,1H),1.99(s,2H),1.82~1.67(m,2H),1.62(dd,J=6.8,2.8Hz,3H).
以下の実施例は、実施例54と同様の方法で調製したが、中間ケトン8を必要なケトンに置き換えた。実施例55および実施例56の合成では、チタン(IV)イソプロポキシドをさらに酢酸(10当量、Sigma-Aldrich)に置き換え、水素化ホウ素ナトリウムをさらにシアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.5当量、Sigma-Aldrich)に置き換えた:
実施例59:6-(3-((1-(2,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)グリシル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ニコチノニトリルの調製
ステップ1:マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、1-(2,4-ジフルオロフェニル)シクロプロパン-1-アミン(1当量、Combi-Blocks)および炭酸カリウム(2.5当量、Sigma-Aldrich)をMeCNおよび水(0.14M)の6:1(v/v)溶液に溶解した。次に、この溶液にエチルブロモアセテート(1当量、Sigma-Aldrich)を5分間にわたって慎重に滴下して加え、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。次に、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインでさらに洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、勾配溶離:Hex→EtOAc)によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、エチル(1-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)グリシネートを無色の油として得た(66%収率)。
ステップ2:マグネチックスターラーを備えた丸底フラスコ中で、前のステップからのエチル(1-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)グリシネート(1当量)をTHFおよびメタノール(0.11M)の1:1(v/v)溶液中に溶解した。次に、この溶液に水酸化ナトリウム(3当量、水中の1M溶液、Fisher Scientific)を加え、得られた混合物を室温で18時間撹拌した。次に、反応混合物のpHを1M水性HClで約3に調整し、揮発性物質を真空で除去した。次に、得られた残留物を水と2-メチルテトラヒドロフランとの間で分配した。有機層を分離し、さらにブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。このようにして得られた濾液を真空で濃縮して、(1-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)グリシンを白色の固体として得た(99%収率)。
ステップ3:マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、DMF(0.21M)中で前のステップからの(1-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)グリシン(1当量)、中間アミン33(1.1当量)、およびHATU(1.2当量、Combi-Blocks)を合わせた。次に、反応混合物にDIEA(5当量、Sigma-Aldrich)を加え、得られた溶液を室温で3時間撹拌した。次に、反応混合物をEtOAcで希釈し、さらに水(3回)で洗浄した。次に、有機層を真空で濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、勾配溶離:Hex→EtOAc→10:1(v/v)EtOAc:MeOH)による精製に直接的に供し、表題化合物をオフホワイトの固体として得た(47%収率)。LCMS:m/z=424.1[M+H]+;1H NMR(dMSO-d6):δ=8.49(d,J=2.0Hz,1H),7.87(dd,J=9.0,2.0Hz,1H),7.43~7.38(m,1H),7.15~7.11(m,1H),6.97~6.93(m,1H),6.89(d,J=9.0Hz,1H),4.66(br s,2H),3.93(d,J=12.5Hz,1H),3.53(d,J=12.5Hz,1H),3.42~3.38(m,1H),3.14~3.09(m,2H),2.65(d,J=12.5Hz,1H),1.90~1.85(m,3H),1.75~1.72(m,1H),1.48~1.45(m,1H),0.92~0.90(m,2H),0.77~0.75(m,2H).
実施例87:6-(3-(((S)-1-(2,4-ジフルオロフェニル)エチル)グリシル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ニコチノニトリルの調製
マグネチックスターラーを備えた丸底フラスコ中で、新しく遊離塩基化した(S)-1-(2,4-ジフルオロフェニル)エタン-1-アミンヒドロクロリド(1当量、AstaTech)をTHF(0.36M)中に溶解した。次に、これにTurbo Grignard(1.3当量、THF中の1.3M溶液、Sigma-Aldrich)を15分間にわたって滴下して加え、得られた混合物を室温でさらに3時間撹拌した。最後に、中間アミド1を1回に急速で部分的に加え(1当量)、反応溶液を80℃で16時間加熱した。室温まで冷却した後、反応物を飽和水性NH4Clを加えてクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインでさらに洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、勾配溶離:Hex→EtOAc→10:1(v/v)EtOAc:MeOH)によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た(11%収率)。LCMS:m/z=412.1[M+H]+;1H NMR(dMSO-d6):δ=8.49(t,J=2.5Hz,1H),7.87(dt,J=9.0,2.5Hz,1H),7.54~7.48(m,1H),7.16~7.10(m,1H),7.08~7.02(m,1H),6.90(dd,J=9.0,4.5Hz,1H),4.70(br s,1H),4.64(br s,1H),4.11~4.06(m,1H),4.10~3.94(m,1H),3.50(t,J=13.0Hz,1H),3.36~3.31(m,1H),3.16~3.11(m,1H),3.09~3.03(m,1H),2.77(d,J=13.0Hz,1H),1.94~1.83(m,2H),1.77~1.69(m,1H),1.64~1.55(m,1H),1.26(dd,J=6.5,2.5Hz,3H).
実施例122:6-(3-(4,4-ジフルオロ-4-(キノリン-4-イル)ブタノイル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ニコチノニトリルの調製
マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、DMF(0.08M)中で中間酸1(1当量)、中間アミン33(1.1当量)、およびHATU(1.2当量、Combi-Blocks)を合わせた。次に、反応混合物にDIEA(5当量、Sigma-Aldrich)を加え、得られた黄色の溶液を室温で16時間撹拌した。次に、反応混合物をEtOAcで希釈し、水、1M水性NaOH、水、およびブラインで連続して洗浄した。次に、有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、勾配溶離:Hex→EtOAc→10:1(v/v)EtOAc:MeOH)によってさらに精製して、表題化合物を白色の固体として得た(90%収率)。LCMS:m/z=448.1[M+H]+;1H NMR(dMSO-d6):δ=8.98(dd,J=4.0,1.5Hz,1H),8.64(d,J=9.0Hz,1H),8.51(d,J=2.5Hz,1H),8.17~8.15(m,1H),7.88(dd,J=9.0,2.5Hz,1H),7.83~7.81(m,2H),7.64(dd,J=9.0,4.0Hz,1H),6.91(d,J=9.0Hz,1H),4.70(br s,2H),4.06(d,J=8.5Hz,1H),3.66(d,J=12.5Hz,1H),3.23(d,J=12.5Hz,1H),2.75~2.66(m,4H),2.50~2.44(m,1H),1.92~1.88(m,2H),1.83~1.79(m,1H),1.59~1.56(m,1H).
実施例138:6-(3-(4,4-ジフルオロ-4-(2-メトキシピリジン-4-イル)ブタノイル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ニコチノニトリルの調製
マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、ジクロロメタン(0.28M)中で中間酸12(1当量)、中間アミン33(1.2当量)、およびDIEA(5当量、Sigma-Aldrich)を合わせた。次に、反応混合物にプロピルホスホン酸無水物(1.4当量、EtOAc中の50重量%溶液、Sigma-Aldrich)を加え、得られた黄色の溶液を室温で1.5時間撹拌した。次に、反応混合物をEtOAcで希釈し、1M水性NaOH、水、およびブラインで連続して洗浄した。次に、有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、勾配溶離:Hex→EtOAc→10:1(v/v)EtOAc:MeOH)によってさらに精製して、表題化合物を白色の固体として得た(82%収率)。LCMS:m/z=428.1[M+H]+;1H NMR(dMSO-d6):δ=8.50(d,J=2.5Hz,1H),8.29(d,J=5.0Hz,1H),7.88(dd,J=9.0,2.5Hz,1H),7.11(dd,J=5.0,1.0Hz,1H),3.93(s,1H),6.91(d,J=9.0Hz,1H),4.69(br s,2H),4.06(d,J=12.0Hz,1H),3.88(s,3H),3.62(d,J=13.0Hz,1H),3.22(d,J=11.5Hz,1H),2.73(d,J=12.0Hz,1H),2.61~2.51(m,1H),2.49~2.37(m,2H),2.36~2.28(m,1H),1.94~1.83(m,2H),1.81~1.77(m,1H),1.61~1.53(m,1H).
実施例158:6-(3-(4-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-イル)-4,4-ジフルオロブタノイル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ニコチノニトリルの調整
マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、EtOAcおよびメタノール(0.1M)の20:1(v/v)溶液中で実施例146(1当量)およびパラジウムブラック(0.1当量、活性炭上10%(w/w)、Sigma-Aldrich)を合わせた。得られた懸濁液を排気し、水素ガス(3回)で充填した。ガス交換プロセスが完了したと見なしたら、反応懸濁液を静的水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。次に、反応懸濁液を濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、勾配溶離:EtOAc→10:1(v/v)EtOAc:MeOH)によってこのようにして得られた粗生成物をさらに精製して、表題化合物を白色の固体として得た(27%収率)。LCMS:m/z=438.1[M+H]+;1H NMR(dMSO-d6):δ=9.10(d,J=6.5Hz,1H),8.57(s,1H),8.50(dd,J=2.5,1.0Hz,1H),7.87(dd,J=9.5,2.5Hz,1H),7.83(d,J=7.5Hz,1H),7.29(t,J=7.5Hz,1H),6.90(d,J=9.0Hz,1H),4.67(br s,2H),4.50~4.00(m,1H),3.56(d,J=12.0Hz,1H),3.19(d,J=11.5Hz,1H),2.95~2.76(m,2H),2.75~2.67(m,1H),2.62~2.55(m,1H),2.38~2.30(m,1H),1.92~1.83(m,2H),1.81~1.74(m,1H),1.61~1.54(m,1H).
実施例166:6-(3-(2-(ジフルオロ(2-メトキシピリジン-4-イル)メチル)シクロプロパン-1-カルボニル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ニコチノニトリルの調製
マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、トリメチルスルホニウムヨージド(1.5当量、Sigma-Aldrich)をDMSO(0.1M)に溶解した。次に、これにカリウムtert-ブトキシド(1.5当量、Sigma-Aldrich)を1回に急速で部分的に加え、得られた黄金色の溶液を室温で30分間撹拌した。最後に、実施例139(1当量)を加え、褐色の溶液を室温で6時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を水、1M水性NaOHおよびブラインでさらに洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、勾配溶離:EtOAc→10:1(v/v)EtOAc:MeOH)によってこのようにして得られた粗生成物をさらに精製して、表題化合物をシスおよびトランス異性体の1.2:1混合物として得た(71%収率)。LCMS:m/z=440.1[M+H]+;1H NMR(dMSO-d6):δ=8.52(d,J=2.0Hz,1H,異性体AおよびB),8.34(d,J=5.0Hz,0.55H,異性体A),8.30(d,J=5.0Hz,0.45H,異性体B),7.90~7.88(m,1H,異性体AおよびB),7.22(dd,J=5.0,2.0Hz,0.55H,異性体A),7.15(dd,J=5.0,2.0Hz,0.45H,異性体B),7.05(s,0.55H,異性体A),7.96(s,0.45H,異性体B),6.93(dd,J=2.0Hz,0.55H,異性体A),6.92(dd,J=2.0Hz,0.45H,異性体B),4.74~4.66(m,2H,異性体AおよびB),4.14~4.02(m,2H,異性体AおよびB),3.90(s,1.64H,異性体A),3.88(s,1.36H,異性体B),3.32~3.23(m,1H,異性体AおよびB),2.81~2.76(m,1H,異性体AおよびB),2.38~2.33(m,1H,異性体AおよびB),2.10~2.07(m,1H,異性体AおよびB),1.95~1.78(m,2H,異性体AおよびB),1.62~1.49(m,1H,異性体AおよびB),1.35~1.10(m,3H).
実施例167:ラセミ6-(3-(2-((1-(4-フルオロフェニル)エチル)スルフィニル)アセチル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ニコチノニトリルの調製
マグネチックスターラーを備えた丸底フラスコ中で、実施例133(1当量)をメタノール(0.07M)中に溶解した。次に、これに0℃でオキソン(登録商標)(1当量、水中の0.1M溶液、Sigma-Aldrich)を5分間にわたって滴下して加えた。次に、冷却浴から出し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。次に、反応懸濁液をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を水およびEtOAcで希釈した。有機層を分離し、水およびブラインでさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、勾配溶離:EtOAc→10:1(v/v)EtOAc:MeOH)によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、表題化合物を異性体の4:1混合物として得た(43%収率)。LCMS:m/z=427.1[M+H]+;1H NMR(dMSO-d6):δ=8.52(d,J=2.5Hz,0.8H,異性体A),8.51(d,J=2.5Hz,0.2H,異性体B),7.89(dd,J=9.0,2.0Hz,0.8H,異性体A),7.88(dd,J=9.0,2.0Hz,0.2H,異性体B),7.43~7.36(m,1.6H,異性体A),7.36~7.29(m,0.4H,異性体B),6.94(d,J=9.0Hz,0.8H,異性体A),6.91(d,J=9.0Hz,0.2H,異性体B),4.72(br s,1.6H,異性体A),4.65(br s,0.4H,異性体B),4.28~4.05(m,2H,異性体AおよびB),3.91~3.46(m,3H,異性体AおよびB),3.29~3.06(m,2H,異性体AおよびB),2.81~2.77(m,1H,異性体AおよびB),1.97~1.89(m,3H,異性体AおよびB),1.60~1.54(m,4H,異性体AおよびB).
以下の実施例は、実施例167と同様の方法で調製したが、実施例133を必要なスルフィドに置き換えた。実施例172、実施例173、実施例174、実施例175、および実施例176の合成では、酸化に使用されるオキソン(登録商標)の量を1当量から3当量に増加させた。
実施例177:6-(3-(2-(1-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロポキシ)アセチル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ニコチノニトリルの調製
マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、THF(0.17M)中で中間アルコール15(1当量)および中間アミド1(1当量)を合わせた。次に、これに水素化ナトリウム(1.5当量、パラフィン油中の60%(w/w)分散液、Sigma-Aldrich)を1回に急速で部分的に加え、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。反応物を水で慎重にクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を水(2回)およびブラインでさらに洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、勾配溶離:Hex→EtOAc→10:1(v/v)EtOAc:MeOH)によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、表題化合物を白色の固体として得た(64%収率)。LCMS:m/z=425.1[M+H]+;1H NMR(dMSO-d6):δ=8.50(d,J=2.0Hz,1H),7.88(dd,J=9.0,2.5Hz,1H),7.41~7.35(m,1H),7.35~7.30(m,1H),7.13~7.11(m,1H),6.92(d,J=9.0Hz,1H),4.71(br s,1H),4.66(br s,1H),4.17~3.99(m,3H),3.48(d,J=12.5Hz,1H),3.18(d,J=12.0Hz,1H),2.74(d,J=12.5Hz,1H),1.90~1.80(m,3H),1.62~1.58(m,1H),1.27~1.25(m,2H),1.02~1.00(m,2H).
以下の実施例は、実施例177と同様の方法で調製したが、中間アミド1を必要なアミドに置き換えた:実施例281および実施例282の合成では、中間アルコール15をさらに、それぞれ、中間アルコール44および中間アルコール58に置き換えた:
実施例283:6-((1S,4S)-5-(2-(1-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロポキシ)アセチル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-イル)ニコチノニトリルの調整
ステップ1:マグネチックスターラーを備えた丸底フラスコ中で、THF(0.59M)中で中間アルコール15(1当量)およびエチルブロモアセテート(1.3当量、Sigma-Aldrich)を合わせた。次に、これに水素化ナトリウム(1.5当量、パラフィン油中の60%(w/w)分散液、Sigma-Aldrich)を1回に急速で部分的に加え、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。反応物を水で慎重にクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を水(2回)およびブラインでさらに洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、勾配溶離:Hex→EtOAc)によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、エチル2-(1-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロポキシ)アセテートを無色の油として得た(27%収率)。
ステップ2:マグネチックスターラーを備えた丸底フラスコ中で、前のステップからのエチル2-(1-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロポキシ)アセテートをTHFおよびメタノール(0.23M)の2:1(v/v)溶液中に溶解した。次に、この溶液に水酸化リチウム(2当量、水中の1M溶液)を加え、得られた混合物を室温で18時間撹拌した。次に、反応混合物のpHを1M水性HClで約3に調整し、揮発性物質を真空で除去した。次に、得られた残留物を水とEtOAcとの間で分配した。有機層を分離し、さらにブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。このようにして得られた濾液を真空で濃縮して、2-(1-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロポキシ)酢酸を濃厚なシロップとして得た(47%収率)。
ステップ3:マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、ジクロロメタン(0.25M)中で前のステップからの2-(1-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロポキシ)酢酸(1当量)、中間アミン39(1当量)、およびDIEA(5当量、Sigma-Aldrich)を合わせた。次に、反応混合物にプロピルホスホン酸無水物(1.4当量、EtOAc中の50重量%溶液、Sigma-Aldrich)を加え、得られた黄色の溶液を室温で3時間撹拌した。次に、反応混合物をEtOAcで希釈し、1M水性NaOH、水、およびブラインで連続して洗浄した。次に、有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、勾配溶離:Hex→EtOAc)によってさらに精製して、表題化合物を白色の固体として得た(49%収率)。LCMS:m/z=425.1[M+H]+;1H NMR(dMSO-d6):δ=8.47(s,1H),7.85(d,J=8.0Hz,1H),7.44~7.31(m,2H),7.17~7.11(m,1H),6.60~4.0(m,5H),3.65~3.56(m,2H),3.55~3.40(m,2H),1.90~1.75(m,4H),1.30~1.24(m,2H),1.05~0.99(m,2H).
実施例288:6-(3-(3-((1-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)シクロプロピル)アミノ)プロパノイル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ニコチノニトリルギ酸塩の調整
マグネチックスターラーおよびテフロンスクリューキャップを備えた密閉可能な反応容器中で、水およびTHF(0.04M)の5:1(v/v)溶液中で実施例11(1当量)およびシアン化亜鉛(0.66当量、Alfa Aesar)を合わせた。次に、反応混合物を、N2で10分間表面下パージすることにより脱酸素化した。最後に、tBuXPhos Pd G3(0.05当量、Sigma-Aldrich)を1回の迅速な方法で加え、反応容器をしっかりと密閉し、40℃で16時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和水性NaHCO3でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を水(2回)およびブラインでさらに洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、勾配溶離:Hex→EtOAc→10:1(v/v)EtOAc:MeOH)と、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー(C18、勾配溶離:9:1(v/v)H2O:MeCN+0.1%ギ酸→MeCN+0.1%ギ酸)によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、表題化合物を白色の固体として得た(10%収率)。LCMS:m/z=445.1[M+H]+;1H NMR(dMSO-d6):δ=8.50(d,J=2.0Hz,1H),8.15(s,ギ酸),7.87(dd,J=9,2.5Hz,1H),7.83(dd,J=6.5,2.5Hz,1H),7.72~7.68(m,1H),7.42(t,J=9.0Hz,1H),6.92(d,J=9.0Hz,1H),4.71(br s,2H),4.14(d,J=12.5Hz,1H),3.62(d,J=12.5Hz,2H),3.21(d,J=12.5Hz,2H),2.74(d,J=12.5Hz,1H),2.60~2.57(m,2H),2.33~2.27(m,1H),1.91~1.89(m,2H),1.80~1.76(m,1H),1.62~1.59(m,1H),0.95~0.94(m,4H).
実施例293:6-(3-(2-(1-(2-シアノ-5-メトキシフェニル)シクロプロポキシ)アセチル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ニコチノニトリルの調製
マグネチックスターラーおよびテフロンスクリューキャップを備えた密閉可能な反応容器中で、NMP(0.14M)中で実施例224(1当量)およびシアン化銅(I)(2当量、Sigma-Aldrich)を合わせた。反応容器をしっかりと密閉し、170℃で12時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を水(2回)およびブラインでさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー (SiO2、勾配溶離:Hex→EtOAc→10:1(v/v)EtOAc:MeOH)と、それに続く逆相カラムクロマトグラフィー(C18、勾配溶離:9:1(v/v)H2O:MeCN+0.1%ギ酸→MeCN+0.1%ギ酸)によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、表題化合物を白色の固体として得た(22%収率)。LCMS:m/z=444.1[M+H]+;1H NMR(dMSO):δ=8.50(d,J=2.0Hz,1H),7.88,(dd,J=9.0,2.0Hz,1H),7.75(d,J=8.5Hz,1H),7.08(d,J=2.5Hz,1H),7.04(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),6.90(d,J=9.0Hz,1H),4.65(br s,2H).3.99(s,2H),3.95(d,J=12.5Hz,1H),3.85(s,3H),3.46(d,J=13.0Hz,1H),3.14(d,J=12.0Hz,1H),2.62(d,J=12.5Hz,1H),1.91~1.84(m,3H),1.57~1.50(m,1H),1.29~1.20(m,2H),1.08~1.02(m,1H),1.02~0.96(m,1H).
実施例299:6-(3-(2-(1-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-イル)シクロブトキシ)アセチル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ニコチノニトリルの調整
マグネチックスターラーおよびテフロンスクリューキャップを備えた密閉可能な反応容器中で、MeCN(0.11M)中で実施例253(1当量)、ヨードメタン(55当量、Sigma-Aldrich)、およびヨウ化ナトリウム(3当量、Sigma-Aldrich)を合わせた。反応容器をしっかりと密閉し、80℃で3日間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を水(2回)およびブラインでさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、勾配溶離:Hex→EtOAc→10:1(v/v)EtOAc:MeOH)によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、表題化合物を白色の固体として得た(58%収率)。LCMS:m/z=434.1[M+H]+;1H NMR(dMSO):δ=8.50(d,J=2.0Hz,1H),7.88,(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),7.36,(dd,J=9.0,7.5Hz,1H),6.91(d,J=9Hz,1H),6.38(dd,J=9.0,1.0Hz,1H),6.31(dd,J=7.0,1.5Hz,1H),4.68(br s,2H),4.00~3.95(m,2H),3.77(d,J=13.0Hz,1H),3.51(d,J=13.0Hz,1H),3.41(s,3H),3.20(d,J=13.0Hz,1H),2.72,(d,J=12.5Hz,1H),2.57~2.50(m,2H),2.42~2.35(m,2H),1.95~1.80(m,4H),1.70~1.61(m,1H),1.57~1.50(m,1H).
実施例303:6-(3-(3-(1-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロブトキシ)プロパノイル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ニコチノニトリルの調製
マグネチックスターラーおよびテフロンスクリューキャップを備えた密閉可能な反応容器中で、tert-ブタノール(0.19M)中で中間アルコール50(1当量)、中間アミド7(1当量)、および炭酸セシウム(1.5当量、Sigma-Aldrich)を合わせた。反応容器をしっかりと密閉し、60℃で18時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を水(2回)およびブラインでさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、勾配溶離:Hex→EtOAc)によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、表題化合物を白色の固体として得た(16%収率)。LCMS:m/z=453.0[M+H]+;1H NMR(dMSO):δ=8.50(d,J=1.5Hz,1H),7.88(dd,J=9.0,2.0Hz,1H),7.44~7.38(m,2H),7.27~7.25(m,1H),6.92(d,J=9.0Hz,1H),4.70(br s,2H),4.13(d,J=13.0Hz,1H),3.67(d,J=12.5Hz,1H),3.22~3.17(m,3H),2.73(d,J=13.0Hz,1H),2.65~2.59(m,1H),2.41~2.36(m,1H),2.31~2.28(m,4H),1.91~1.81(m,4H),1.61~1.56(m,2H).
実施例311:6-(3-(3-(1-(キノリン-5-イル)エトキシ)プロパノイル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ニコチノニトリルの調製
ステップ1:マグネチックスターラーおよびテフロンスクリューキャップを備えた密閉可能な反応容器中で、tert-ブタノール(0.12M)中で中間アルコール2(1当量)、tert-ブチルアクリレート(5当量、Combi-Blocks)、および炭酸セシウム(1.2当量、Sigma-Aldrich)を合わせた。次に、容器をしっかりと密閉し、60℃で16時間加熱した。次に、揮発性物質を真空で除去し、得られた残留物を水とEtOAcとの間で分配した。水層を分離し、EtOAc(3回)で逆抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインでさらに洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、勾配溶離:Hex→EtOAc)によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、tert-ブチル3-(1-(キノリン-5-イル)エトキシ)プロパノエートを無色の油として得た(34%収率)。
ステップ2:マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、前のステップからのtert-ブチル3-(1-(キノリン-5-イル)エトキシ)プロパノエート(1当量)をジクロロメタン(0.08M)中に溶解した。次に、この溶液にTFA(230当量、Sigma-Aldrich)を加え、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。次に、揮発性物質を真空で除去し、得られた残留物をトルエン(3回)でさらに共沸した。このようにして得られた3-(1-(キノリン-5-イル)エトキシ)プロパン酸トリフルオロ酢酸塩を、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ3:マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、DMF(0.07M)中で前のステップからの3-(1-(キノリン-5-イル)エトキシ)プロパン酸トリフルオロ酢酸塩(1当量)、中間アミン33(1.1当量)、およびHATU(1.1当量、Combi-Blocks)を合わせた。次に、反応混合物にDIEA(4当量、Sigma-Aldrich)を加え、得られた溶液を室温で5分間撹拌した。次に、反応混合物をEtOAcで希釈し、さらに水(3回)で洗浄した。次に、有機層を真空で濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、勾配溶離:Hex→EtOAc→10:1(v/v)EtOAc:MeOH)による精製に直接的に供し、表題化合物をオフホワイトの固体として得た(2ステップにわたって93%収率)。LCMS:m/z=442.1[M+H]+;1H NMR(dMSO-d6):δ=8.90~8.88(m,1H),8.65(d,J=8.5Hz,1H),8.50(t,J=2.5Hz,1H),7.94~7.91(m,1H),7.89~7.87(m,1H),7.74~7.71(m,1H),7.63(t,J=8.0Hz,1H),7.51(dd,J=8.5,4.0Hz,1H),6.91(d,J=9.5Hz,1H),5.23~5.19(m,1H),4.69(br s,2H),4.11(dd,J=12.5,5.5Hz,1H),3.71~3.57(m,2H),3.54~3.51(m,1H),3.17(dd,J=25.5,12.0Hz,1H),2.74~2.67(m,2H),2.55~2.45(m,1H),1.91~1.78(m,3H),1.60~1.54(m,1H),1.48~1.46(m,3H).
実施例313:6-(3-(2-(1-(5-ヒドロキシピリジン-3-イル)シクロブトキシ)アセチル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ニコチノニトリルの調製
マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、THF(0.22M)中で中間アルコール87(1当量)および中間アミド1(1当量)を合わせた。次に、これに水素化ナトリウム(1.5当量、パラフィン油中の60%(w/w)分散液、Sigma-Aldrich)を1回に急速で部分的に加え、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。反応物を水で慎重にクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を水(2回)およびブラインでさらに洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。次に、得られた残留物をTHF(0.03M)中に取り入れ、TBAF(3当量、THF中の1M溶液、Sigma-Aldrich)を滴下して加えた。室温で15分間撹拌した後、反応を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を水(2回)およびブラインでさらに洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、勾配溶離:Hex→EtOAc→10:1(v/v)EtOAc:MeOH)によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、表題化合物を白色の固体として得た(80%収率)。LCMS:m/z=420.1[M+H]+;1H NMR(dMSO-d6):δ=9.95(s,1H),8.51(d,J=2.0Hz,1H),8.12(d,J=1.5Hz,1H),8.06(d,J=2.5Hz,1H),7.88(dd,J=9.0,2.5Hz,1H),7.15~7.14(m,1H),6.91(d,J=9.0Hz,1H),4.70(br s,2H),4.04~4.02(m,1H),3.77(d,J=12.5Hz,1H),3.66(d,J=12.5Hz,1H),3.55(d,J=13.0Hz,1H),3.20(d,J=13.0Hz,1H),2.75(d,J=13.0Hz,1H),2.37~2.34(m,4H),1.93~1.82(m,4H),1.63~1.57(m,1H).
実施例314:6-(3-(2-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)シクロブトキシ)アセチル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ニコチノニトリルの調整
マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、DMF(0.065M)中で実施例313(1当量)および炭酸セシウム(1.3当量、Sigma-Aldrich)を合わせた。次に、これに2,2,2-トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(1.2当量、Sigma-Aldrich)を加え、得られた白色懸濁液を室温で1時間撹拌した。反応物をブラインで希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、勾配溶離:Hex→EtOAc)によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、表題化合物を粘性の油として得た(80%収率)。LCMS:m/z=502.0[M+H]+;1H NMR(dMSO-d6):δ=8.50(d,J=2.0Hz,1H),8.37(d,J=1.5Hz,1H),8.34(d,J=2.5Hz,1H),7.88(dd,J=9.0,2.0Hz,1H),7.53(dd,J=2.5,2.0Hz,1H),6.91(d,J=9.0Hz,1H),4.90(t,J=8.5Hz,2H),4.69(br s,1H),4.02(d,J=13.5Hz,1H),3.84(d,J=13.5Hz,1H),3.71(d,J=13.5Hz),3.54(d,J=12.5Hz,1H),3.20(d,J=12.0Hz,1H),2.73(d,J=12.5Hz,1H),2.46~2.36(m,4H),1.94~1.82(m,4H),1.67~1.55(m,2H).
実施例315:6-(3-(2-(1-(5-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)シクロブトキシ)アセチル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ニコチノニトリルの調製
マグネチックスターラーおよびテフロンスクリューキャップを備えた密閉可能な反応容器中で、アセトン(0.067M)中で実施例313(1当量)、エチルブロモジフルオロアセテート(1.5当量、Sigma-Aldrich)、および炭酸カリウム(1.5当量、Sigma-Aldrich)を合わせた。次に、容器をしっかりと密閉し、80℃で3時間加熱した。次に、揮発性物質を真空で除去し、得られた残留物を水とEtOAcとの間で分配した。水層を分離し、EtOAc(3回)で逆抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインでさらに洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。逆相カラムクロマトグラフィー(C18、勾配溶離:10:1(v/v)H2O:MeCN+0.1%ギ酸→MeCN+0.1%ギ酸)によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、表題化合物を白色の固体として得た(15%収率)。LCMS:m/z=470.0[M+H]+;1H NMR(dMSO-d6):δ=8.57(d,J=2.0Hz,1H),8.50(d,J=2.0Hz,1H),8.43(d,J=2.5Hz,1H),7.88(dd,J=9.0,2.0Hz,1H),7.68~7.66(m,1H),7.36(t,J=73.5Hz,1H),6.91(d,J=9.0Hz,1H),4.69(br s,2H),4.01(d,J=13.0Hz,1H),3.88(d,J=13.5Hz,1H),3.75(d,J=13.5Hz,1H),3.53(d,J=12.5Hz,1H),3.20(d,J=12.0Hz,1H),2.72(d,J=12.5Hz,1H),2.44~2.38(m,4H),1.94~1.82(m,4H),1.67~1.55(m,2H).
実施例316:6-(3-(2-(1-(3,5-ジフルオロピリジン-4-イル)シクロブトキシ)アセチル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ニコチノニトリルの調製
マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、EtOAcおよびメタノール(0.1M)の1:1(v/v)溶液中で実施例270(1当量)およびパラジウムブラック(0.1当量、活性炭上10%(w/w)、Sigma-Aldrich)を合わせた。得られた懸濁液を排気し、水素ガス(3回)で充填した。ガス交換プロセスが完了したと見なしたら、反応懸濁液を静的水素雰囲気下、室温で3日間撹拌した。次に、反応懸濁液を濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、勾配溶離:EtOAc→10:1(v/v)EtOAc:MeOH)によってこのようにして得られた粗生成物をさらに精製して、表題化合物を白色の固体として得た(28%収率)。LCMS:m/z=440.1[M+H]+;8.50(d,J=2.0Hz,1H),8.48(s,2H),7.88(dd,J=9.0,2.5Hz,1H),6.92(d,J=9.0Hz,1H),4.68(br s,2H),4.01~3.90(m,3H),3.52(d,J=12.5Hz,1H),3.21(d,J=12.0Hz,1H),2.66(d,J=12.5Hz,1H),2.62~2.55(m,2H),2.54~2.48(m,2H),2.22~2.13(m,1H),1.93~1.84(m,4H),1.55~1.50(m,1H).
実施例317:ラセミ6-(3-(5-ヒドロキシ-4-(3-メトキシフェニル)ペンタノイル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ニコチノニトリルの調製
ステップ1:マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、THF(0.46M)中でメチル2-(3-メトキシフェニル)アセテート(1当量、Sigma-Aldrich)およびtert-ブチルアクリレート(1.5当量、Combi-Blocks)を合わせた。次に、この溶液に0℃でナトリウムtert-ブトキシド(2.5当量、Sigma-Aldrich)を少しずつ加え、得られた混合物を5℃で4時間撹拌した。次に、揮発性物質を真空で除去し、得られた残留物を水とDCMとの間で分配した。水層を分離し、DCM(3回)で逆抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインでさらに洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、勾配溶離:Hex→EtOAc)によってこのようにして得られた粗生成物を精製して、5-(tert-ブチル)1-メチル2-(3-メトキシフェニル)ペンタンジオエートを黄色の油として得た(47%収率)。
ステップ2:マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、前のステップからの5-(tert-ブチル)1-メチル2-(3-メトキシフェニル)ペンタンジオエート(1当量)をジクロロメタン(0.52M)中に溶解した。次に、この溶液にTFA(25当量、Sigma-Aldrich)を加え、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。次に、揮発性物質を真空で除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、勾配溶離:Hex→EtOAc→10:1(v/v)EtOAc:MeOH)による精製に直接的に供し、5-メトキシ-4-(3-メトキシフェニル)-5-オキソペンタン酸を得た(92%収率)。
ステップ3:マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、DMF(0.15M)中で前のステップからの5-メトキシ-4-(3-メトキシフェニル)-5-オキソペンタン酸(1当量)、中間アミン33(1.1当量)、およびHATU(1.1当量、Combi-Blocks)を合わせた。次に、反応混合物にDIEA(3当量、Sigma-Aldrich)を加え、得られた溶液を室温で1時間撹拌した。次に、反応混合物をEtOAcで希釈し、さらに水(3回)で洗浄した。次に、有機層を真空で濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、勾配溶離:Hex→EtOAc→10:1(v/v)EtOAc:MeOH)による精製に直接的に供し、メチル5-(8-(5-シアノピリジン-2-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-2-(3-メトキシフェニル)-5-オキソペンタノエートを黄色の油として得た(67%収率)。
ステップ4:マグネチックスターラーを備えた乾燥丸底フラスコ中で、前のステップからのメチル5-(8-(5-シアノピリジン-2-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-2-(3-メトキシフェニル)-5-オキソペンタノエート(1当量)をTHF(0.044M)中に溶解した。次に、これに水素化ホウ素ナトリウム(10当量、Sigma-Aldrich)を加え、得られた白色の懸濁液を80℃で16時間加熱した。室温まで冷却した後、反応物を水でクエンチし、DCMで抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。逆相カラムクロマトグラフィー(C18、勾配溶離:3:2(v/v)H2O:MeOH+0.1%NH4HCO3→2:3(v/v)H2O:MeOH+0.1%NH4HCO3)によって精製して、表題化合物を白色の固体として得た(28%収率)。LCMS:m/z=421.1[M+H]+;1H NMR(メタノール-d4)δ=8.47~8.39(m,1H),7.76~7.71(m,1H),7.27~7.15(m.1H),6.88~6.76(m,4H),4.69(s,2H),4.24(d,J=13.2Hz,1H),3.78(d,J=4.5Hz,3H),3.73~3.60(m,2H),3.52(t,J=12.3Hz,1H),3.31~3.17(m,1H),2.91~2.73(m,2H),2.40~2.24(m,3H),2.28~2.10(m,2H),1.88~1.74(m,3H).
以下の実施例は、対応するラセミ混合物のキラルクロマトグラフィー分離によって調製した。実施例318-entAおよび実施例318-entBでは、分離は、固定相としてCHIRALPAK ID(2*25cm;5μm)、移動相としてMeOH中の4:3:1(v/v/v)iPrOH:Hex:DCM+NH3の10mM溶液を用いて実施した。実施例319-entAおよび実施例319-entBでは、分離は、固定相としてCHIRALPAK IE-3(2*25cm;5μm)、移動相としてMeOH中のEtOH+NH3の8mM溶液を用いて実施した。実施例320-entAおよび実施例320-entBでは、分離は、固定相としてCHIRALPAK IC(2*25cm;5μm)、移動相としてMeOH中の3:2(v/v)Hex:iPrOH+NH3の8mM溶液を用いて実施した。実施例321-entAおよび実施例321-entBでは、分離は、固定相としてCHIRALPAK ID(2*25cm;5μm)、移動相としてMeOH中の2:1:1(v/v/v)EtOH:Hex:DCM+NH3の10mM溶液を用いて実施した。実施例322-entAおよび実施例322-entBでは、分離は、固定相としてCHIRALPAK IF-3(2*25cm;5μm)、移動相としてMeOH中の4:3:1(v/v)EtOH:Hex:DCM+NH3の10mM溶液を用いて実施した。
生物学的評価
実施例324:ムスカリン性アセチルコリン受容体活性のインビトロ機能アッセイ
エクオリン(Perkin Elmer)を伴ってヒトM1受容体を安定して発現するCHO-K1細胞を、10%FBS(ATCC)、0.4mg/mLジェネティシン(Sigma-Aldrich)、および0.25mg/mL Zeocin(Invitrogen)を含むF12培地(Gibco)で増殖させた。細胞を製造元のプロトコルに従って増殖させた。化合物試験では、細胞をコンフルエントまで増殖させ、Accutase(Sigma-Aldrich)で穏やかに分離した後、150xgで5分間遠心分離した。次に、細胞をアッセイ緩衝液(すなわち、0.1%BSA(Sigma-Aldrich)を含みフェノールレッド(Invitrogen)を含まないDMEM/F-12 HEPES)中に5x106細胞/mlの密度で再懸濁した。無菌条件下で、5μMのセレンテラジン(Invitrogen)を細胞に加え、混合し、次に、光から保護された室温で穏やかに攪拌しながら4時間インキュベートした。
実施例324:ムスカリン性アセチルコリン受容体活性のインビトロ機能アッセイ
エクオリン(Perkin Elmer)を伴ってヒトM1受容体を安定して発現するCHO-K1細胞を、10%FBS(ATCC)、0.4mg/mLジェネティシン(Sigma-Aldrich)、および0.25mg/mL Zeocin(Invitrogen)を含むF12培地(Gibco)で増殖させた。細胞を製造元のプロトコルに従って増殖させた。化合物試験では、細胞をコンフルエントまで増殖させ、Accutase(Sigma-Aldrich)で穏やかに分離した後、150xgで5分間遠心分離した。次に、細胞をアッセイ緩衝液(すなわち、0.1%BSA(Sigma-Aldrich)を含みフェノールレッド(Invitrogen)を含まないDMEM/F-12 HEPES)中に5x106細胞/mlの密度で再懸濁した。無菌条件下で、5μMのセレンテラジン(Invitrogen)を細胞に加え、混合し、次に、光から保護された室温で穏やかに攪拌しながら4時間インキュベートした。
一次化合物プレートを、不透明な96ウェルプレート(VWR)中で、100%DMSO中で調製し、対数の半分の増分で段階希釈した。二次化合物プレートを、アッセイ緩衝液中で3倍濃度で調製した。化合物を、白色の透明底組織培養処理96ウェルプレート(Fisher Scientific)に加えた。次に、セレンテラジン負荷細胞を、5x105細胞/ウェルで加えた。
化合物および細胞を室温で30分間暗所でインキュベートした。EC80濃度でアセチルコリンを加え、FlexStation 3(Molecular Devices)を使用してカルシウム流を測定した。シグモイド用量反応曲線は、40秒間にわたって発光を測定し、曲線の下の範囲を計算することによって生成した。用量反応曲線およびIC50値は、Prism(GraphPad)を使用して生成した。化合物は、0.1%DMSO中の100pM~10μMの最終濃度範囲で試験した。結果を表1に示す。
Claims (39)
- 化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、式(IA)または(IB)の構造を有し、
Xが、結合、-C(R9)(R10)-、-N(R11)-、-O-、-S(O)n-、-CH2N(R11)-、または-CH2O-であり、
Yが、-CH2-、-CH2CH2-、-CH=CH-、または-CH2OCH2-であり、
R1が、
R2が、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、C1-6アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
R3が、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、C1-6アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいはR2およびR3が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
R4およびR5が独立して、水素、重水素、ハロゲン、およびC1-3アルキルから選択され、あるいはR3およびR4が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR4およびR5が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
R6およびR7が独立して、水素、重水素、ハロゲン、およびC1-3アルキルから選択され、あるいはR3およびR7が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR4およびR6が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR5およびR7が連結して、結合を形成し、
R8が、
R9およびR10が独立して、水素、重水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから選択され、あるいはR3およびR10が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR4およびR10が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR6およびR10が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR9およびR10が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
R11が、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアリール、もしくはヘテロアリールであり、またはR3およびR11が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、またはR4およびR11が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、またはR6およびR11が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
各R12が独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、-N(R14)(R15)、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、C1-6アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-S(O)n(R16)、もしくは-SF5から選択され、あるいはR3および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR10および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR11および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
R13が、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
R14およびR15が独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから選択され、またはR14およびR15が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
R16が、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
mが、0または1であり、
nが、0、1、または2であり、
oが、0、1、2、または3である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - 式(IIA)または(IIB)の構造を有し、
Xが、結合、-C(R9)(R10)-、-N(R11)-、-O-、-S(O)n-、-CH2N(R11)-、または-CH2O-であり、
Yが、-CH2-、-CH2CH2-、-CH=CH-、または-CH2OCH2-であり、
R1が、
R2が、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、C1-6アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
R3が、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、C1-6アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいはR2およびR3が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
R8が、
R9およびR10が独立して、水素、重水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから選択され、あるいはR3およびR10が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR9およびR10が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
R11が、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアリール、もしくはヘテロアリールであり、またはR3およびR11が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
各R12が独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、-N(R14)(R15)、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、C1-6アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-S(O)n(R16)、もしくは-SF5から選択され、あるいはR3および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR10および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR11および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
R13が、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
R14およびR15が独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから選択され、またはR14およびR15が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
R16が、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
mが、0または1であり、
nが、0、1、または2であり、
oが、0、1、2、または3である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - 式(III)の構造を有し、
Xが、結合、-C(R9)(R10)-、-N(R11)-、-O-、-S(O)n-、-CH2N(R11)-、または-CH2O-であり、
R1が、
R2が、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、C1-6アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
R3が、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、C1-6アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいはR2およびR3が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
R8が、
R9およびR10が独立して、水素、重水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから選択され、あるいはR3およびR10が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR9およびR10が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
R11が、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアリール、もしくはヘテロアリールであり、またはR3およびR11が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
各R12が独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、
-N(R14)(R15)、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ハロシクロアルコキシ、C1-6アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-S(O)n(R16)、もしくは-SF5から選択され、あるいはR3および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR10および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはR11および1つのR12が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
R13が、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
R14およびR15が独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから選択され、またはR14およびR15が連結して、任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
R16が、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
mが、0または1であり、
nが、0、1、または2であり、
oが、0、1、2、または3である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - Xが、結合である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- Xが、-C(R9)(R10)-である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- Xが、-N(R11)-である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- Xが、-O-である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- Xが、-S-である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- Xが、-S(O)-である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- Xが、-S(O)2-である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- R2が、水素、-F、-CH3、-CH2CH3、-CF2H、-CF3、-CH2OH、-C(CH3)2OH、フェニル、またはシクロプロピルである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- R3が、-F、-CH3、-CH2CH3、-CF2H、-CF3、-CH2OH、-C(CH3)2OH、フェニル、またはシクロプロピルである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- R2およびR3が連結して、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル環を形成する、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- R2およびR3が連結して、オキセタニルまたはテトラヒドロフラン環を形成する、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- mが、0である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- mが、1である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- oが、0である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- oが、1である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- oが、2である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- oが、3である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- 請求項1~23のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
- 神経変性障害を治療することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、治療有効量の請求項1~23のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を前記対象に投与することを含む、方法。
- 1つ以上の免疫調節剤の投与をさらに含む、請求項25に記載の方法。
- 前記1つ以上の免疫調節剤が、IFN-β1分子;コルチコステロイド;グルタミン酸、リジン、アラニン、チロシンのポリマーまたはグラチラマー;アルファ-4インテグリンに対する抗体もしくはその断片またはナタリズマブ;アントラセンジオン分子またはミトキサントロン;フィンゴリモドまたはFTY720または他のS1P1機能性修飾因子;ジメチルフマレートまたは他のNRF2機能性修飾因子;T細胞のIL-2受容体(CD25)のアルファサブユニットに対する抗体またはダクリズマブ;CD52に対する抗体またはアレムツズマブ;CD20に対する抗体またはオクレリズマブ;およびジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼの阻害剤またはテリフルノミドから選択される、請求項26に記載の方法。
- 脱髄性疾患を治療することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、治療有効量の請求項1~23のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を前記対象に投与することを含む、方法。
- 前記脱髄性疾患が、中枢神経系の脱髄性疾患である、請求項28に記載の方法。
- 前記脱髄性疾患が、多発性硬化症である、請求項29に記載の方法。
- 前記脱髄性疾患が、末梢神経系の脱髄性疾患である、請求項28に記載の方法。
- 1つ以上の免疫調節剤の投与をさらに含む、請求項28に記載の方法。
- 前記1つ以上の免疫調節剤が、IFN-β1分子;コルチコステロイド;グルタミン酸、リジン、アラニン、チロシンのポリマーまたはグラチラマー;アルファ-4インテグリンに対する抗体もしくはその断片またはナタリズマブ;アントラセンジオン分子またはミトキサントロン;フィンゴリモドまたはFTY720または他のS1P1機能性修飾因子;ジメチルフマレートまたは他のNRF2機能性修飾因子;T細胞のIL-2受容体(CD25)のアルファサブユニットに対する抗体またはダクリズマブ;CD52に対する抗体またはアレムツズマブ;CD20に対する抗体またはオクレリズマブ;およびジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼの阻害剤またはテリフルノミドから選択される、請求項32に記載の方法。
- 神経障害性疾患、任意に、末梢神経障害を治療する方法であって、それを必要とする対象において、治療有効量の請求項1~23のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を前記対象に投与することを含む、方法。
- 前記神経障害性疾患が、糖尿病性神経障害である、請求項34に記載の方法。
- 1つ以上の免疫調節剤の投与をさらに含む、請求項34に記載の方法。
- 前記1つ以上の免疫調節剤が、IFN-β1分子;コルチコステロイド;グルタミン酸、リジン、アラニン、チロシンのポリマーまたはグラチラマー;アルファ-4インテグリンに対する抗体もしくはその断片またはナタリズマブ;アントラセンジオン分子またはミトキサントロン;フィンゴリモドまたはFTY720または他のS1P1機能性修飾因子;ジメチルフマレートまたは他のNRF2機能性修飾因子;T細胞のIL-2受容体(CD25)のアルファサブユニットに対する抗体またはダクリズマブ;CD52に対する抗体またはアレムツズマブ;CD20に対する抗体またはオクレリズマブ;およびジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼの阻害剤またはテリフルノミドから選択される、請求項36に記載の方法。
- 対象においてムスカリン性アセチルコリン受容体M1活性を調節する方法であって、請求項1~23のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を前記対象に投与することを含む、方法。
- 前記化合物が、選択的M1アンタゴニストとして作用する、請求項38に記載の方法。
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