KR20220099124A - 무스카린성 아세틸콜린 m1 수용체 안타고니스트 - Google Patents

무스카린성 아세틸콜린 m1 수용체 안타고니스트 Download PDF

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KR20220099124A
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alkyl
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질 멜리사 바세이
얄다 브라보
오스틴 츠유 천
제프리 로페
토마스 슈레이더
이펑 시옹
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파이프라인 테라퓨틱스, 아이엔씨.
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Abstract

본원에는, 특히, 무스카린성 아세틸콜린 수용체 M1(mAChR M1)의 안타고니스트로서 유용한 화합물; 이러한 화합물을 제조하는 합성 방법; 이러한 화합물을 포함하는 약학적 조성물; 및 상기 화합물과 조성물을 사용하여 무스카린성 아세틸콜린 수용체 기능장애와 관련된 신경계 및 정신과 장애를 치료하는 방법이 제공된다.

Description

무스카린성 아세틸콜린 M1 수용체 안타고니스트
관련 출원의 교차 참조
본 출원은 2019년 10월 7일자 출원된 미국 임시 출원 제62/911,807호를 우선권 주장하며, 상기 문헌은 그 전문이 모든 목적을 위해 본원에 참조로서 인용된다.
인간 무스카린성 아세틸콜린 수용체 M1(mAChR M1)은 CHRM1 유전자에 의해 인코딩되는 479개 아미노산의 단백질이다. mAChR M1은 무스카린성 아세틸콜린 수용체 패밀리의 5가지 구성원(M1 내지 M5) 중 하나로서, 전신을 통해 광범위하게 발현되어 인지, 감각, 운동 및 자율 기능에서 다양한 역할을 한다. M1 mAChR은 중추신경계와 말초신경계 모두에서, 특히 대뇌피질과 교감신경절에서 발견된다. 발작 활성 및 운동 제어에서의 mAChR M1의 잠재적인 역할에 기반하여, 고도로 선택적인 mAChR M1 안타고니스트는 일부 간질 장애뿐 아니라, 파킨슨병(Parkinson's disease), 근육긴장이상 및 취약X증후군(fragile X syndrome)을 포함하는 특정 운동 장애의 치료에서 잠재적으로 유용할 수 있다.
본 개시내용은, 예를 들어 무스카린성 아세틸콜린 M1 수용체(mAChR M1)의 안타고니스트인 화합물 및 조성물, 및 약제에서의 이들의 용도, 이들의 제조 방법, 및 본원에 개시된 화합물을 적어도 1종의 활성 성분으로 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 본 개시내용은 또한 환자에서 무스카린성 아세틸콜린 M1 수용체의 활성을 저해하기 위한 약제로서 및/또는 약제의 제조에서의 본원에 개시된 화합물의 용도를 제공한다.
하나의 양태에서, 화학식 (IA-1) 또는 (IB-1)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다:
Figure pct00001
식 중,
X는 결합, -C(R9)(R10)-, -N(R11)-, -O-, -S(O)n-, -CH2N(R11)-, 치환 또는 미치환된 알킬렌, 치환 또는 미치환된 알케닐렌, 치환 또는 미치환된 알키닐렌, 치환 또는 미치환된 헤테로알킬렌, 치환 또는 미치환된 헤테로알케닐렌, 또는 치환 또는 미치환된 헤테로알키닐렌이고;
Y는 치환 또는 미치환된 알킬렌, 치환 또는 미치환된 알케닐렌, 또는 치환 또는 미치환된 헤테로알킬렌이고;
R1은
Figure pct00002
,
Figure pct00003
,
Figure pct00004
,
Figure pct00005
,
Figure pct00006
,
Figure pct00007
,
Figure pct00008
,
Figure pct00009
,
Figure pct00010
,
Figure pct00011
,
Figure pct00012
,
Figure pct00013
,
Figure pct00014
,
Figure pct00015
또는
Figure pct00016
이며, 여기서 고리 A는 히드록실, 할로겐, 시아노, -N(R14)(R15), 치환 또는 미치환된 알킬, 치환 또는 미치환된 알콕시, 치환 또는 미치환된 할로알킬, 치환 또는 미치환된 할로알콕시, 치환 또는 미치환된 시클로알킬, 치환 또는 미치환된 시클로알콕시, 치환 또는 미치환된 할로시클로알킬, 치환 또는 미치환된 할로시클로알콕시, 치환 또는 미치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 미치환된 아릴, 치환 또는 미치환된 헤테로아릴, -S(O)n(R16) 또는 -SF5로 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리 또는 헤테로시클로알킬 고리이고, 여기서 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 고리는 O, N 또는 S로 이루어지는 군에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고;
R2는 수소, 중수소, 할로겐, 히드록실, 치환 또는 미치환된 알킬, 치환 또는 미치환된 알콕시, 치환 또는 미치환된 할로알킬, 치환 또는 미치환된 할로알콕시, 치환 또는 미치환된 시클로알킬, 치환 또는 미치환된 시클로알콕시, 치환 또는 미치환된 할로시클로알킬, 치환 또는 미치환된 할로시클로알콕시, 치환 또는 미치환된 알킬히드록실, 치환 또는 미치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 미치환된 아릴, 또는 치환 또는 미치환된 헤테로아릴이고;
R3은 할로겐, 치환 또는 미치환된 알킬, 치환 또는 미치환된 알콕시, 치환 또는 미치환된 할로알킬, 치환 또는 미치환된 할로알콕시, 치환 또는 미치환된 시클로알킬, 치환 또는 미치환된 시클로알콕시, 치환 또는 미치환된 할로시클로알킬, 치환 또는 미치환된 할로시클로알콕시, 치환 또는 미치환된 알킬히드록실, 치환 또는 미치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 미치환된 아릴, 또는 치환 또는 미치환된 헤테로아릴이거나; R2와 R3은 조합되어 할로겐, 치환 또는 미치환된 알킬, 또는 치환 또는 미치환된 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R4와 R5는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 및 치환 또는 미치환된 알킬에서 선택되거나; R3과 R4는 조합되어 할로겐, 치환 또는 미치환된 알킬, 또는 치환 또는 미치환된 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나; R4와 R5는 조합되어 할로겐, 치환 또는 미치환된 알킬, 또는 치환 또는 미치환된 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R6과 R7은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 및 치환 또는 미치환된 알킬에서 선택되거나; R3과 R7은 조합되어 할로겐, 치환 또는 미치환된 알킬, 또는 치환 또는 미치환된 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나; R4와 R6은 조합되어 할로겐, 치환 또는 미치환된 알킬, 또는 치환 또는 미치환된 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나; R5와 R7은 조합되어 결합을 형성하고;
R8은
Figure pct00017
,
Figure pct00018
,
Figure pct00019
,
Figure pct00020
,
Figure pct00021
또는
Figure pct00022
이고;
R9와 R10은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 치환 또는 미치환된 알킬, 치환 또는 미치환된 알콕시, 치환 또는 미치환된 할로알킬, 치환 또는 미치환된 할로알콕시, 치환 또는 미치환된 시클로알킬, 치환 또는 미치환된 시클로알콕시, 치환 또는 미치환된 할로시클로알킬, 치환 또는 미치환된 할로시클로알콕시, 치환 또는 미치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 미치환된 아릴, 또는 치환 또는 미치환된 헤테로아릴에서 선택되거나; R3과 R10은 조합되어 할로겐, 치환 또는 미치환된 알킬, 또는 치환 또는 미치환된 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나; R4와 R10은 조합되어 할로겐, 치환 또는 미치환된 알킬, 또는 치환 또는 미치환된 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나; R6과 R10은 조합되어 할로겐, 치환 또는 미치환된 알킬, 또는 치환 또는 미치환된 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나; R9와 R10은 조합되어 할로겐, 치환 또는 미치환된 알킬, 또는 치환 또는 미치환된 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R11은 수소, 치환 또는 미치환된 알킬, 치환 또는 미치환된 할로알킬, 치환 또는 미치환된 시클로알킬, 치환 또는 미치환된 할로시클로알킬, 치환 또는 미치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 미치환된 아릴, 또는 치환 또는 미치환된 헤테로아릴이거나; R3과 R11은 조합되어 할로겐, 치환 또는 미치환된 알킬, 또는 치환 또는 미치환된 시클로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로알킬 고리를 형성하거나; R4와 R11은 조합되어 할로겐, 치환 또는 미치환된 알킬, 또는 치환 또는 미치환된 시클로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로알킬 고리를 형성하거나; R6과 R11은 조합되어 할로겐, 치환 또는 미치환된 알킬, 또는 치환 또는 미치환된 시클로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로알킬 고리를 형성하고;
각각의 R12는 독립적으로 히드록실, 할로겐, 시아노, -N(R14)(R15), 치환 또는 미치환된 알킬, 치환 또는 미치환된 알콕시, 치환 또는 미치환된 할로알킬, 치환 또는 미치환된 할로알콕시, 치환 또는 미치환된 시클로알킬, 치환 또는 미치환된 시클로알콕시, 치환 또는 미치환된 할로시클로알킬, 치환 또는 미치환된 할로시클로알콕시, 치환 또는 미치환된 알킬히드록실, 치환 또는 미치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 미치환된 아릴, 치환 또는 미치환된 헤테로아릴, -S(O)n(R16) 또는 -SF5에서 선택되거나; R3과 하나의 R12는 조합되어 할로겐, 치환 또는 미치환된 알킬, 또는 치환 또는 미치환된 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로알킬 고리를 형성하거나; R10과 하나의 R12는 조합되어 할로겐, 치환 또는 미치환된 알킬, 또는 치환 또는 미치환된 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로알킬 고리를 형성하거나; R11과 하나의 R12는 조합되어 할로겐, 치환 또는 미치환된 알킬, 또는 치환 또는 미치환된 시클로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로알킬 고리를 형성하고;
R13은 수소, 치환 또는 미치환된 알킬, 치환 또는 미치환된 할로알킬, 치환 또는 미치환된 시클로알킬, 치환 또는 미치환된 할로시클로알킬, 치환 또는 미치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 미치환된 아릴, 또는 치환 또는 미치환된 헤테로아릴이고;
R14와 R15는 독립적으로 수소, 치환 또는 미치환된 알킬, 치환 또는 미치환된 할로알킬, 치환 또는 미치환된 시클로알킬, 치환 또는 미치환된 할로시클로알킬, 치환 또는 미치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 미치환된 아릴, 또는 치환 또는 미치환된 헤테로아릴에서 선택되거나; R14와 R15는 조합되어 할로겐, 치환 또는 미치환된 알킬, 또는 치환 또는 미치환된 시클로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R16은 치환 또는 미치환된 알킬, 치환 또는 미치환된 할로알킬, 치환 또는 미치환된 시클로알킬, 치환 또는 미치환된 할로시클로알킬, 치환 또는 미치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 미치환된 아릴, 또는 치환 또는 미치환된 헤테로아릴이고;
m은 0 또는 1이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
o는 0, 1, 2 또는 3이고;
p는 0 또는 1임.
하나의 양태에서, 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다:
Figure pct00023
식 중,
X는 결합, -C(R9)(R10)-, -N(R11)-, -O-, -S(O)n-, -CH2N(R11)- 또는 -CH2O-이고;
Y는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH- 또는 -CH2OCH2-이고;
R1은
Figure pct00024
,
Figure pct00025
,
Figure pct00026
,
Figure pct00027
,
Figure pct00028
,
Figure pct00029
,
Figure pct00030
,
Figure pct00031
,
Figure pct00032
,
Figure pct00033
,
Figure pct00034
,
Figure pct00035
,
Figure pct00036
,
Figure pct00037
또는
Figure pct00038
이며, 여기서 고리 A는 할로겐, 시아노, -N(R14)(R15), C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, C3-6 할로시클로알킬, C3-6 할로시클로알콕시, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, S(O)n(R16) 또는 SF5로 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 5원 또는 6원 헤테로시클로알킬 고리이고, 여기서 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 고리는 O, N 또는 S로 이루어지는 군에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고;
R2는 수소, 중수소, 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, C3-6 할로시클로알킬, C3-6 할로시클로알콕시, C1-6 알킬히드록실, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R3은 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, C3-6 할로시클로알킬, C3-6 할로시클로알콕시, C1-6 알킬히드록실, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나; R2와 R3은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R4와 R5는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐 및 C1-3 알킬에서 선택되거나; R3과 R4는 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나; R4와 R5는 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R6과 R7은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐 및 C1-3 알킬에서 선택되거나; R3과 R7은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나; R4와 R6은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나; R5와 R7은 조합되어 결합을 형성하고;
R8은
Figure pct00039
,
Figure pct00040
,
Figure pct00041
,
Figure pct00042
,
Figure pct00043
또는
Figure pct00044
이고;
R9와 R10은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, C3-6 할로시클로알킬, C3-6 할로시클로알콕시, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴에서 선택되거나; R3과 R10은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나; R4와 R10은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나; R6과 R10은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나; R9와 R10은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R11은 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 할로시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나; R3과 R11은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로알킬 고리를 형성하거나; R4와 R11은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로알킬 고리를 형성하거나; R6과 R11은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로알킬 고리를 형성하고;
각각의 R12는 독립적으로 히드록실, 할로겐, 시아노, -N(R14)(R15), C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, C3-6 할로시클로알킬, C3-6 할로시클로알콕시, C1-6 알킬히드록실, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -S(O)n(R16) 또는 -SF5에서 선택되거나; R3과 하나의 R12는 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로알킬 고리를 형성하거나; R10과 하나의 R12는 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로알킬 고리를 형성하거나; R11과 하나의 R12는 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로알킬 고리를 형성하고;
R13은 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 할로시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R14와 R15는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 할로시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴에서 선택되거나; R14와 R15는 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R16은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 할로시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
m은 0 또는 1이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
o는 0, 1, 2 또는 3이며;
단, 상기 언급된 조합은 당업자에게 공지된 원자가의 규칙을 위반하지 않음.
하나의 양태에서, 화학식 (IIA) 또는 (IIB)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다:
Figure pct00045
식 중,
X는 결합, -C(R9)(R10)-, -N(R11)-, -O-, -S(O)n-, -CH2N(R11)- 또는 -CH2O-이고;
Y는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH- 또는 -CH2OCH2-이고;
R1은
Figure pct00046
,
Figure pct00047
,
Figure pct00048
,
Figure pct00049
,
Figure pct00050
,
Figure pct00051
,
Figure pct00052
,
Figure pct00053
,
Figure pct00054
,
Figure pct00055
,
Figure pct00056
,
Figure pct00057
,
Figure pct00058
,
Figure pct00059
또는
Figure pct00060
이며, 여기서 고리 A는 할로겐, 시아노, -N(R14)(R15), C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, C3-6 할로시클로알킬, C3-6 할로시클로알콕시, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, S(O)n(R16) 또는 SF5로 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 5원 또는 6원 헤테로시클로알킬 고리이고, 여기서 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 고리는 O, N 또는 S로 이루어지는 군에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고;
R2는 수소, 중수소, 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, C3-6 할로시클로알킬, C3-6 할로시클로알콕시, C1-6 알킬히드록실, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R3은 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, C3-6 할로시클로알킬, C3-6 할로시클로알콕시, C1-6 알킬히드록실, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나; R2와 R3은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R8은
Figure pct00061
,
Figure pct00062
,
Figure pct00063
,
Figure pct00064
,
Figure pct00065
또는
Figure pct00066
이고;
R9와 R10은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, C3-6 할로시클로알킬, C3-6 할로시클로알콕시, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴에서 선택되거나; R3과 R10은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나; R9와 R10은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R11은 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 할로시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나; R3과 R11은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로알킬 고리를 형성하고;
각각의 R12는 독립적으로 히드록실, 할로겐, 시아노, -N(R14)(R15), C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, C3-6 할로시클로알킬, C3-6 할로시클로알콕시, C1-6 알킬히드록실, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -S(O)n(R16) 또는 -SF5에서 선택되거나; R3과 하나의 R12는 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로알킬 고리를 형성하거나; R10과 하나의 R12는 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로알킬 고리를 형성하거나; R11과 하나의 R12는 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로알킬 고리를 형성하고;
R13은 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 할로시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R14와 R15는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 할로시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴에서 선택되거나; R14와 R15는 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R16은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 할로시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
m은 0 또는 1이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
o는 0, 1, 2 또는 3이며;
단, 상기 언급된 조합은 당업자에게 공지된 원자가의 규칙을 위반하지 않음.
또 다른 양태에서, 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다:
Figure pct00067
식 중,
X는 결합, -C(R9)(R10)-, -N(R11)-, -O-, -S(O)n-, -CH2N(R11)- 또는 -CH2O-이고;
R1은
Figure pct00068
,
Figure pct00069
,
Figure pct00070
,
Figure pct00071
,
Figure pct00072
,
Figure pct00073
,
Figure pct00074
,
Figure pct00075
,
Figure pct00076
,
Figure pct00077
,
Figure pct00078
,
Figure pct00079
,
Figure pct00080
,
Figure pct00081
또는
Figure pct00082
이며, 여기서 고리 A는 할로겐, 시아노, -N(R14)(R15), C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, C3-6 할로시클로알킬, C3-6 할로시클로알콕시, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, S(O)n(R16) 또는 SF5로 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 5원 또는 6원 헤테로시클로알킬 고리이고, 여기서 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 고리는 O, N 또는 S로 이루어지는 군에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고;
R2는 수소, 중수소, 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, C3-6 할로시클로알킬, C3-6 할로시클로알콕시, C1-6 알킬히드록실, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R3은 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, C3-6 할로시클로알킬, C3-6 할로시클로알콕시, C1-6 알킬히드록실, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나; R2와 R3은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R8은
Figure pct00083
,
Figure pct00084
,
Figure pct00085
,
Figure pct00086
,
Figure pct00087
또는
Figure pct00088
이고;
R9와 R10은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, C3-6 할로시클로알킬, C3-6 할로시클로알콕시, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴에서 선택되거나; R3과 R10은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나; R9와 R10은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R11은 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 할로시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나; R3과 R11은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로알킬 고리를 형성하고;
각각의 R12는 독립적으로 히드록실, 할로겐, 시아노, -N(R14)(R15), C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, C3-6 할로시클로알킬, C3-6 할로시클로알콕시, C1-6 알킬히드록실, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -S(O)n(R16) 또는 -SF5에서 선택되거나; R3과 하나의 R12는 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로알킬 고리를 형성하거나; R10과 하나의 R12는 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로알킬 고리를 형성하거나; R11과 하나의 R12는 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로알킬 고리를 형성하고;
R13은 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 할로시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R14와 R15는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 할로시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴에서 선택되거나; R14와 R15는 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R16은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 할로시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
m은 0 또는 1이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
o는 0, 1, 2 또는 3이며;
단, 상기 언급된 조합은 당업자에게 공지된 원자가의 규칙을 위반하지 않음.
화학식 (IA), (IB), (IIA), (IIB) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 구현예에서, X는 결합, -C(R9)(R10)-, -N(R11)- 또는 -O-이다. 일부 구현예에서, X는 결합, -N(R11)- 또는 -O-이다.
화학식 (IA), (IB), (IIA), (IIB) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00089
,
Figure pct00090
,
Figure pct00091
,
Figure pct00092
,
Figure pct00093
,
Figure pct00094
,
Figure pct00095
,
Figure pct00096
,
Figure pct00097
,
Figure pct00098
,
Figure pct00099
,
Figure pct00100
,
Figure pct00101
,
Figure pct00102
,
Figure pct00103
,
Figure pct00104
,
Figure pct00105
,
Figure pct00106
또는
Figure pct00107
이다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00108
,
Figure pct00109
,
Figure pct00110
,
Figure pct00111
,
Figure pct00112
,
Figure pct00113
,
Figure pct00114
,
Figure pct00115
,
Figure pct00116
,
Figure pct00117
,
Figure pct00118
,
Figure pct00119
,
Figure pct00120
,
Figure pct00121
또는
Figure pct00122
이다.
화학식 (IA), (IB), (IIA), (IIB) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 구현예에서, R8은
Figure pct00123
,
Figure pct00124
,
Figure pct00125
또는
Figure pct00126
이다. 일부 구현예에서, R8은
Figure pct00127
이다.
다양한 변수에 대한 상기 또는 하기 기재된 기들의 임의의 조합이 본원에서 고려된다. 명세서 전반에 걸쳐, 안정한 모이어티 및 화합물을 제공하도록 이들의 기 및 치환기가 당업자에 의해 선택된다.
또 다른 양태에서, 화학식 (IA), (IB), (IIA), (IIB) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물과, 적어도 1종의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
또 다른 양태에서, 치료적 유효량의 화학식 (IA), (IB), (IIA), (IIB) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 신경변성 장애(neurodegenerative disorder)의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 신경변성 장애의 치료를 필요로 하는 대상에서 신경변성 장애를 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 양태에서, 치료적 유효량의 화학식 (IA), (IB), (IIA), (IIB) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 신경병증(neuropathy)의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 신경병증의 치료를 필요로 하는 대상에서 신경병증을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 치료적 유효량의 화학식 (IA), (IB), (IIA), (IIB) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 신경병증의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 신경병증은 말초신경병증인, 신경병증의 치료를 필요로 하는 대상에서 신경병증을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 치료적 유효량의 화학식 (IA), (IB), (IIA), (IIB) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 신경병증의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 신경병증은 당뇨병신경병증인, 신경병증의 치료를 필요로 하는 대상에서 신경병증을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 양태에서, 치료적 유효량의 화학식 (IA), (IB), (IIA), (IIB) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 탈수초성 질환(demyelinating disease)의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 탈수초성 질환의 치료를 필요로 하는 대상에서 탈수초성 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 치료적 유효량의 화학식 (IA), (IB), (IIA), (IIB) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 탈수초성 질환의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 탈수초성 질환은 중추신경계의 탈수초성 질환인, 탈수초성 질환의 치료를 필요로 하는 대상에서 탈수초성 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 치료적 유효량의 화학식 (IA), (IB), (IIA), (IIB) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 탈수초성 질환의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 탈수초성 질환은 다발경화증인, 탈수초성 질환의 치료를 필요로 하는 대상에서 탈수초성 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 치료적 유효량의 화학식 (IA), (IB), (IIA), (IIB) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 탈수초성 질환의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 탈수초성 질환은 말초신경계의 탈수초성 질환인, 탈수초성 질환의 치료를 필요로 하는 대상에서 탈수초성 질환을 치료하는 방법이 제공된다.
본원에 기재된 방법의 일부 구현예에서, 상기 방법은 1종 이상의 면역조절제의 투여를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 1종 이상의 면역조절제는 IFN-β1 분자 등; 코르티코스테로이드 등; 글루탐산과 리신과 알라닌과 티로신의 중합체, 또는 글라티라머(glatiramer) 등; 알파-4 인테그린에 대한 항체 또는 이의 단편, 또는 나탈리주맙(natalizumab) 등; 안트라센디온 분자 또는 미톡산트론(mitoxantrone) 등; S1P1 기능 조절제 또는 핑골리모드(fingolimod) 등; NRF2 기능 조절제 또는 디메틸 푸마레이트 등; T세포의 IL-2 수용체의 알파 서브유닛(CD25)에 대한 항체 또는 다클리주맙(daclizumab) 등; CD52에 대한 항체 또는 알렘투주맙(alemtuzumab) 등; CD20에 대한 항체 또는 오크렐리주맙(ocrelizumab) 등; 및 디히드로오로테이트 데히드로게나아제의 저해제 또는 테리플루노미드(teriflunomide) 등에서 선택된다.
또 다른 양태에서, 화학식 (IA), (IB), (IIA), (IIB) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 무스카린성 아세틸콜린 수용체 M1 활성을 조절하는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 화학식 (IA), (IB), (IIA), (IIB) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물은, 선택적 M1 안타고니스트로 작용한다.
본 개시내용은, 적어도 부분적으로, 무스카린성 아세틸콜린 M1 수용체를 저해할 수 있는 화합물에 관한 것이다.
본원 및 첨부된 청구범위에 사용된 단수 형태의 표현은, 문맥에서 명백하게 달리 지시되지 않는 한, 복수의 언급대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어 "작용제"에 대한 언급은 복수의 이러한 작용제들을 포함하고, "세포"에 대한 언급은 하나 이상의 세포들(또는 복수의 세포들) 및 이의 등가물에 대한 언급을 포함한다. 분자량과 같은 물리적 특성 또는 화학식과 같은 화학적 특성에 대해 본원에서 범위가 사용되는 경우, 범위 및 그 안의 특정 구현예의 모든 조합 및 하위조합이 포함되는 것으로 의도된다. 수치 또는 수치 범위가 언급될 때 "약"이라는 용어는, 언급된 수치 또는 수치 범위가 실험적 변동성 내(또는 통계적 실험 오차 내) 근사치임을 의미하기 때문에, 수치 또는 수치 범위는 명시된 수치 또는 수치 범위의 1% 내지 15% 사이에서 달라진다. 구현예에서, 약은 당업계에서 일반적으로 허용 가능한 측정법을 사용한 표준 편차 이내를 의미한다. 구현예에서, 약은 명시된 값의 +/- 10%까지 확장되는 범위를 의미한다. 구현예에서, 약은 명시된 값을 포함한다. "포함하는"(및 "포함하다" 또는 "갖는" 또는 "포함하여"와 같은 관련 용어)이라는 용어는, 다른 특정 구현예에서, 예를 들어 본원에 기재된 물질, 조성물, 방법 또는 공정 등의 임의의 조성의 구현예가 본원에 기재된 특징으로 "이루어질 수 있거나" 또는 "본질적으로 이러한 것들로 이루어져 있을 수 있다"는 것을 배제하는 것으로 의도되지 않는다.
I. 정의
명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 바, 달리 명시되지 않는 한, 하기 용어는 하기에 지시된 의미를 갖는다.
본원에 사용된 C1-Cx에는, C1-C2, C1-C3 . . . C1-Cx가 포함된다. C1-Cx는, 이것이 지정하는 모이어티(선택적 치환기는 배제함)를 구성하는 탄소 원자의 수를 나타낸다. 유사하게, C1-x에는, C1-2, C1-3 . . . C1-x가 포함된다. C1-x는, 이것이 지정하는 모이어티(선택적 치환기는 배제함)를 구성하는 탄소 원자의 수를 나타낸다.
"아미노"는, -NH2 라디칼을 나타낸다.
"시아노"는, -CN 라디칼을 나타낸다.
"히드록실"은, -OH 라디칼을 나타낸다.
"니트로"는, -NO2 라디칼을 나타낸다.
"옥사"는, -O- 라디칼을 나타낸다.
"옥소"는, =O 라디칼을 나타낸다.
"티옥소"는, =S 라디칼을 나타낸다.
"이미노"는, =N-H 라디칼을 나타낸다.
"옥시모"는, =N-OH 라디칼을 나타낸다.
"알킬" 또는 "알킬렌"은, 탄소 원자와 수소 원자만으로 이루어지고, 불포화를 함유하지 않고, 1개 내지 15개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 사슬 라디칼을 나타낸다(예를 들어, C1-C15 알킬 또는 C1-15 알킬). 특정 구현예에서, 알킬은 1개 내지 13개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1-C13 알킬 또는 C1-13 알킬). 특정 구현예에서, 알킬은 1개 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1-C8 알킬 또는 C1-8 알킬). 다른 구현예에서, 알킬은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1-C6 알킬 또는 C1-6 알킬). 다른 구현예에서, 알킬은 1개 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1-C5 알킬 또는 C1-5 알킬). 다른 구현예에서, 알킬은 1개 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1-C4 알킬 또는 C1-4 알킬). 다른 구현예에서, 알킬은 1개 내지 3개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1-C3 알킬 또는 C1-3 알킬). 다른 구현예에서, 알킬은 1개 또는 2개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1-C2 알킬 또는 C1-2 알킬). 다른 구현예에서, 알킬은 1개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1 알킬). 다른 구현예에서, 알킬은 5개 내지 15개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C5-C15 알킬 또는 C5-15 알킬). 다른 구현예에서, 알킬은 5개 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C5-C8 알킬 또는 C5-8 알킬). 다른 구현예에서, 알킬은 2개 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C2-C5 알킬 또는 C2-5 알킬). 다른 구현예에서, 알킬은 3개 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C3-C5 알킬 또는 C3-5 알킬). 다른 구현예에서, 알킬기는 메틸, 에틸, 1-프로필(n-프로필), 1-메틸에틸(이소프로필), 1-부틸(n-부틸), 1-메틸프로필(sec-부틸), 2-메틸프로필(이소부틸), 1,1-디메틸에틸(tert-부틸) 및 1-펜틸(n-펜틸)에서 선택된다. 알킬은 단일결합을 통해 분자의 나머지 부분에 부착된다. 명세서에 달리 구체적으로 명시되지 않는 한, 알킬기는 하기 치환기 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다: 할로겐, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실릴, -ORa, -SRa, -OC(O)Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORf, -OC(O)-NRaRf, -N(Ra)C(O)Rf, -N(Ra)S(O)tRf(여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)tORa(여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)tRf(여기서 t는 1 또는 2임) 및 -S(O)tN(Ra)2(여기서 t는 1 또는 2임), 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 Rf는 독립적으로 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬임. 따라서, 알킬기는 치환되거나 미치환될 수 있다. 구현예에서, 알킬기는 적어도 하나의 치환기로 치환되며, 알킬기가 복수의 치환기로 치환되는 경우, 각각의 치환기는 선택적으로 상이할 수 있다. 구현예에서, 알킬기는 적어도 하나의 크기 제한된 치환기로 치환되며, 알킬기가 복수의 크기 제한된 치환기로 치환되는 경우, 각각의 크기 제한된 치환기는 선택적으로 상이할 수 있다. 구현예에서, 알킬기는 적어도 하나의 저급 치환기로 치환되며, 알킬기가 복수의 저급 치환기로 치환되는 경우, 각각의 저급 치환기는 선택적으로 상이할 수 있다.
"알콕시"는, 화학식 -O-알킬의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼을 나타내며, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같은 알킬 사슬이다.
"알케닐"은, 탄소 원자와 수소 원자만으로 이루어지고, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 함유하고, 2개 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 사슬 라디칼 기를 나타낸다. 특정 구현예에서, 알케닐은 2 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 구현예에서, 알케닐은 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 알케닐은 단일결합을 통해 분자의 나머지 부분에 부착되며, 예를 들어 에테닐(즉, 비닐), 프로프-1-에닐(즉, 알릴), 부트-1-에닐, 펜트-1-에닐, 펜타-1,4-디에닐 등이 있다. 명세서에 달리 구체적으로 명시되지 않는 한, 알케닐기는 하기 치환기 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다: 할로겐, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실릴, -ORa, -SRa, -OC(O)-Rf, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORf, -OC(O)- NRaRf, -N(Ra)C(O)Rf, -N(Ra)S(O)tRf(여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)tORa(여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)tRf(여기서 t는 1 또는 2임) 및 -S(O)tN(Ra)2(여기서 t는 1 또는 2임), 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 Rf는 독립적으로 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬임. 따라서, 알케닐기는 치환되거나 미치환될 수 있다. 구현예에서, 알케닐기는 적어도 하나의 치환기로 치환되며, 알케닐기가 복수의 치환기로 치환되는 경우, 각각의 치환기는 선택적으로 상이할 수 있다. 구현예에서, 알케닐기는 적어도 하나의 크기 제한된 치환기로 치환되며, 알케닐기가 복수의 크기 제한된 치환기로 치환되는 경우, 각각의 크기 제한된 치환기는 선택적으로 상이할 수 있다. 구현예에서, 알케닐기는 적어도 하나의 저급 치환기로 치환되며, 알케닐기가 복수의 저급 치환기로 치환되는 경우, 각각의 저급 치환기는 선택적으로 상이할 수 있다.
"알키닐"은, 탄소 원자와 수소 원자만으로 이루어지고, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중결합을 함유하고, 2개 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 사슬 라디칼 기를 나타낸다. 특정 구현예에서, 알키닐은 2 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 구현예에서, 알키닐은 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 알키닐은 단일결합을 통해 분자의 나머지 부분에 부착되며, 예를 들어 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등이 있다. 명세서에 달리 구체적으로 명시되지 않는 한, 알키닐기는 하기 치환기 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다: 할로겐, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실릴, -ORa, -SRa, -OC(O)Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORf, -OC(O)-NRaRf, -N(Ra)C(O)Rf, -N(Ra)S(O)tRf(여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)tORa(여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)tRf(여기서 t는 1 또는 2임) 및 -S(O)tN(Ra)2(여기서 t는 1 또는 2임), 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 Rf는 독립적으로 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬임. 따라서, 알키닐기는 치환되거나 미치환될 수 있다. 구현예에서, 알키닐기는 적어도 하나의 치환기로 치환되며, 알키닐기가 복수의 치환기로 치환되는 경우, 각각의 치환기는 선택적으로 상이할 수 있다. 구현예에서, 알키닐기는 적어도 하나의 크기 제한된 치환기로 치환되며, 알키닐기가 복수의 크기 제한된 치환기로 치환되는 경우, 각각의 크기 제한된 치환기는 선택적으로 상이할 수 있다. 구현예에서, 알키닐기는 적어도 하나의 저급 치환기로 치환되며, 알키닐기가 복수의 저급 치환기로 치환되는 경우, 각각의 저급 치환기는 선택적으로 상이할 수 있다.
"헤테로알킬"이라는 용어는, 그 자체로 또는 또 다른 용어와 조합으로, 달리 명시되지 않는 한, 적어도 하나의 탄소 원자와 적어도 하나의 헤테로원자(예를 들어, O, N, P, Si 및 S)(여기서 질소 원자와 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 선택적으로 4차화될 수 있음)를 포함하고, 불포화를 함유하지 않는 안정한 직쇄 또는 분지형 사슬, 또는 이들의 조합을 의미한다. 헤테로원자(들)(예를 들어, O, N, S, Si 또는 P)는 헤테로알킬기의 임의의 내부 위치 또는 알킬기가 분자의 나머지 부분에 부착되는 위치에 배치될 수 있다. 헤테로알킬은 고리화되지 않은 사슬이다. 이의 예에는, 비제한적으로, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-S-CH2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -Si(CH3)3, -O-CH3, -O-CH2-CH3 및 -CN이 포함된다. 예를 들어 -CH2-NH-OCH3 및 -CH2-O-Si(CH3)3와 같이, 최대 2개 또는 3개의 헤테로원자가 연속될 수 있다. 헤테로알킬 모이어티는 하나의 헤테로원자(예를 들어, O, N, S, Si 또는 P)를 포함할 수 있다. 헤테로알킬 모이어티는 2개의 선택적으로 상이한 헤테로원자(예를 들어, O, N, S, Si 또는 P)를 포함할 수 있다. 헤테로알킬 모이어티는 3개의 선택적으로 상이한 헤테로원자(예를 들어, O, N, S, Si 또는 P)를 포함할 수 있다. 헤테로알킬 모이어티는 4개의 선택적으로 상이한 헤테로원자(예를 들어, O, N, S, Si 또는 P)를 포함할 수 있다. 헤테로알킬 모이어티는 5개의 선택적으로 상이한 헤테로원자(예를 들어, O, N, S, Si 또는 P)를 포함할 수 있다. 헤테로알킬 모이어티는 최대 8개의 선택적으로 상이한 헤테로원자(예를 들어, O, N, S, Si 또는 P)를 포함할 수 있다. 헤테로알킬기는 치환되거나 미치환될 수 있다. 구현예에서, 헤테로알킬기는 적어도 하나의 치환기로 치환되며, 헤테로알킬기가 복수의 치환기로 치환되는 경우, 각각의 치환기는 선택적으로 상이할 수 있다. 구현예에서, 헤테로알킬기는 적어도 하나의 크기 제한된 치환기로 치환되며, 헤테로알킬기가 복수의 크기 제한된 치환기로 치환되는 경우, 각각의 크기 제한된 치환기는 선택적으로 상이할 수 있다. 구현예에서, 헤테로알킬기는 적어도 하나의 저급 치환기로 치환되며, 헤테로알킬기가 복수의 저급 치환기로 치환되는 경우, 각각의 저급 치환기는 선택적으로 상이할 수 있다.
"헤테로알케닐"은, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합과 적어도 하나의 헤테로원자(예를 들어, O, N, P, Si 및 S)를 포함하며, 여기서 질소 원자와 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 선택적으로 4차화될 수 있는 안정한 직쇄 또는 분지형 사슬, 또는 이들의 조합을 나타낸다. 헤테로알케닐기는 치환되거나 미치환될 수 있다. 구현예에서, 헤테로알케닐기는 적어도 하나의 치환기로 치환되며, 헤테로알케닐기가 복수의 치환기로 치환되는 경우, 각각의 치환기는 선택적으로 상이할 수 있다. 구현예에서, 헤테로알케닐기는 적어도 하나의 크기 제한된 치환기로 치환되며, 헤테로알케닐기가 복수의 크기 제한된 치환기로 치환되는 경우, 각각의 크기 제한된 치환기는 선택적으로 상이할 수 있다. 구현예에서, 헤테로알케닐기는 적어도 하나의 저급 치환기로 치환되며, 헤테로알케닐기가 복수의 저급 치환기로 치환되는 경우, 각각의 저급 치환기는 선택적으로 상이할 수 있다.
"헤테로알키닐"은, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중결합과 적어도 하나의 헤테로원자(예를 들어, O, N, P, Si 및 S)를 포함하며, 여기서 질소 원자와 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 선택적으로 4차화될 수 있는 안정한 직쇄 또는 분지형 사슬, 또는 이들의 조합을 나타낸다. 헤테로알키닐기는 치환되거나 미치환될 수 있다. 구현예에서, 헤테로알키닐기는 적어도 하나의 치환기로 치환되며, 헤테로알키닐기가 복수의 치환기로 치환되는 경우, 각각의 치환기는 선택적으로 상이할 수 있다. 구현예에서, 헤테로알키닐기는 적어도 하나의 크기 제한된 치환기로 치환되며, 헤테로알키닐기가 복수의 크기 제한된 치환기로 치환되는 경우, 각각의 크기 제한된 치환기는 선택적으로 상이할 수 있다. 구현예에서, 헤테로알키닐기는 적어도 하나의 저급 치환기로 치환되며, 헤테로알키닐기가 복수의 저급 치환기로 치환되는 경우, 각각의 저급 치환기는 선택적으로 상이할 수 있다.
"헤테로알킬렌"이라는 용어는, 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로, 달리 명시되지 않는 한, 비제한적으로, -CH2-CH2-S-CH2-CH2- 및 -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-로 예시되는 헤테로알킬에서 유도된 2가 라디칼을 의미한다. 헤테로알킬렌기의 경우, 헤테로원자는 또한 사슬 말단 중 한쪽 또는 양쪽을 점유할 수 있다(예를 들어, 알킬렌옥시, 알킬렌디옥시, 알킬렌아미노, 알킬렌디아미노 등). 나아가, 알킬렌 및 헤테로알킬렌 연결기의 경우, 연결기의 배향은 연결기의 화학식이 도시된 방향을 의미하지는 않는다. 예를 들어, 화학식 -C(O)2R'-는 -C(O)2R'-와 -R'C(O)2- 둘 모두를 나타낸다. 본원에 사용된 상기 기재된 바와 같은 헤테로알킬기에는, 헤테로원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착되는 기, 예컨대 -C(O)R', -C(O)NR', -NR'R", -OR', -SR', 및/또는 -SO2R'가 포함된다. "헤테로알킬"이 언급되고, 이어서 -NR'R" 등과 같은 특정 헤테로알킬기가 언급되는 경우, 헤테로알킬 및 -NR'R"라는 용어는 중복되거나 상호 배타적이지 않은 것으로 이해될 것이다. 오히려, 명확성을 부가하기 위해 특정 헤테로알킬기가 언급된다. 따라서, "헤테로알킬"이라는 용어는 본원에서 -NR'R" 등과 같은 특정 헤테로알킬기를 배제하는 것으로 해석되어서는 안된다.
"헤테로알케닐렌"이라는 용어는, 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로, 달리 명시되지 않는 한, 헤테로알케닐에서 유도된 2가 라디칼을 의미한다.
"헤테로알키닐렌"이라는 용어는, 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로, 달리 명시되지 않는 한, 헤테로알키닐에서 유도된 2가 라디칼을 의미한다.
"아릴"은, 고리 탄소 원자에서 수소 원자를 제거하는 방식으로 방향족 단일고리형 또는 다중고리형 탄화수소 고리 시스템에서 유도된 라디칼을 나타낸다. 방향족 단일고리형 또는 다중고리형 탄화수소 고리 시스템은 수소 원자와 6개 내지 18개의 탄소 원자만을 함유하고, 고리 시스템 중 적어도 하나의 고리는 완전 불포화되며, 즉, 이는 휘켈 이론(Huckel theory)에 따라 고리형의 비편재화된(4n+2) π-전자 시스템을 함유한다. 아릴기가 유도되는 고리 시스템에는, 비제한적으로, 벤젠, 플루오렌, 인단, 인덴, 테트랄린 및 나프탈렌과 같은 기가 포함된다. 명세서에 달리 구체적으로 명시되지 않는 한, "아릴"이라는 용어 또는 접두사 "아르-"(예컨대 "아르알킬")는, 하기에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 아릴 라디칼을 포함하는 것으로 여겨진다: 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 할로알킬, 시아노, 니트로, 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(여기서 t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tORa(여기서 t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tRa(여기서 t는 1 또는 2임) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(여기서 t는 1 또는 2임), 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴(하나 이상의 할로겐기로 선택적으로 치환됨), 아르알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합, 또는 직쇄 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고, Rc는 직쇄 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬임. 따라서, 아릴기는 치환되거나 미치환될 수 있다. 구현예에서, 아릴기는 적어도 하나의 치환기로 치환되며, 아릴기가 복수의 치환기로 치환되는 경우, 각각의 치환기는 선택적으로 상이할 수 있다. 구현예에서, 아릴기는 적어도 하나의 크기 제한된 치환기로 치환되며, 아릴기가 복수의 크기 제한된 치환기로 치환되는 경우, 각각의 크기 제한된 치환기는 선택적으로 상이할 수 있다. 구현예에서, 아릴기는 적어도 하나의 저급 치환기로 치환되며, 아릴기가 복수의 저급 치환기로 치환되는 경우, 각각의 저급 치환기는 선택적으로 상이할 수 있다.
"아릴옥시"는, 화학식 -O-아릴의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼을 나타내며, 여기서 아릴은 상기 정의된 바와 같다.
"아르알킬"은, 화학식 -Rc-아릴의 라디칼을 나타내며, 여기서 Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌 등이다. 아르알킬 라디칼의 알킬렌 사슬 부분은 알킬렌 사슬에 대해 상기 기재된 바와 같이 선택적으로 치환된다. 아르알킬 라디칼의 아릴 부분은 아릴기에 대해 상기 기재된 바와 같이 선택적으로 치환된다.
"아르알킬옥시"는, 화학식 -O-아르알킬의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼을 나타내며, 여기서 아르알킬은 상기 정의된 바와 같다.
"아르알케닐"은, 화학식 -Rd-아릴의 라디칼을 나타내며, 여기서 Rd는 상기 정의된 바와 같은 알케닐렌 사슬이다. 아르알케닐 라디칼의 아릴 부분은 아릴기에 대해 상기 기재된 바와 같이 선택적으로 치환된다. 아르알케닐 라디칼의 알케닐렌 사슬 부분은 알케닐렌기에 대해 상기 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된다.
"아르알키닐"은, 화학식 -Re-아릴의 라디칼을 나타내며, 여기서 Re는 상기 정의된 바와 같은 알키닐렌 사슬이다. 아르알키닐 라디칼의 아릴 부분은 아릴기에 대해 상기 기재된 바와 같이 선택적으로 치환된다. 아르알키닐 라디칼의 알키닐렌 사슬 부분은 알키닐렌 사슬에 대해 상기 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된다.
"시클로알킬"은, 탄소 원자와 수소 원자만으로 이루어진 안정한 비(非)방향족 단일고리형 또는 다중고리형 탄화수소 라디칼을 나타내며, 이에는 3개 내지 15개의 탄소 원자를 갖는 융합형, 브릿지형 또는 스피로고리형 고리 시스템이 포함된다. 특정 구현예에서, 시클로알킬은 3개 내지 10개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 구현예에서, 시클로알킬은 5개 내지 7개의 탄소 원자를 포함한다. 시클로알킬은 단일결합을 통해 분자의 나머지 부분에 부착된다. 시클로알킬은 포화되거나(즉, 단일 C-C 결합만을 함유함) 부분 불포화된다(즉, 하나 이상의 이중결합 또는 삼중결합을 함유함). 단일고리형 시클로알킬의 예에는, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸이 포함된다. 특정 구현예에서, 시클로알킬은 3개 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C3-C8 시클로알킬 또는 C3-8 시클로알킬). 다른 구현예에서, 시클로알킬은 3개 내지 7개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C3-C7 시클로알킬 또는 C3-7 시클로알킬). 다른 구현예에서, 시클로알킬은 3개 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C3-C6 시클로알킬 또는 C3-6 시클로알킬). 다른 구현예에서, 시클로알킬은 3개 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C3-C5 시클로알킬 또는 C3-5 시클로알킬). 다른 구현예에서, 시클로알킬은 3개 또는 4개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C3-C4 시클로알킬 또는 C3-4 시클로알킬). 부분 불포화된 시클로알킬은 "시클로알케닐"로도 지칭된다. 단일고리형 시클로알케닐의 예에는, 예를 들어 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐 및 시클로옥테닐이 포함된다. 다중고리형 시클로알킬 라디칼에는, 예를 들어 아다만틸, 노르보르닐(즉, 바이시클로[2.2.1]헵타닐), 노르보르네닐, 데칼리닐, 7,7-디메틸바이시클로[2.2.1]헵타닐, 바이시클로[1.1.1]펜타닐, 스피로[3.3]헵타닐, 스피로[4.4]노나닐 등이 포함된다. 명세서에 달리 구체적으로 명시되지 않는 한, "시클로알킬"이라는 용어는, 하기에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 시클로알킬 라디칼을 포함하는 것으로 여겨진다: 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 할로알킬, 시아노, 니트로, 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(여기서 t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tORa(여기서 t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tRa(여기서 t는 1 또는 2임) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(여기서 t는 1 또는 2임), 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴(하나 이상의 할로겐기로 선택적으로 치환됨), 아르알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합, 또는 직쇄 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고, Rc는 직쇄 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬임. 따라서, 시클로알킬기는 치환되거나 미치환될 수 있다. 구현예에서, 시클로알킬기는 적어도 하나의 치환기로 치환되며, 시클로알킬기가 복수의 치환기로 치환되는 경우, 각각의 치환기는 선택적으로 상이할 수 있다. 구현예에서, 시클로알킬기는 적어도 하나의 크기 제한된 치환기로 치환되며, 시클로알킬기가 복수의 크기 제한된 치환기로 치환되는 경우, 각각의 크기 제한된 치환기는 선택적으로 상이할 수 있다. 구현예에서, 시클로알킬기는 적어도 하나의 저급 치환기로 치환되며, 시클로알킬기가 복수의 저급 치환기로 치환되는 경우, 각각의 저급 치환기는 선택적으로 상이할 수 있다.
"시클로알콕시"는, 화학식 -O-시클로알킬의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼을 나타내며, 여기서 시클로알킬은 상기 정의된 바와 같다.
"할로" 또는 "할로겐"은, 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도 치환기를 나타낸다.
"할로알킬"은, 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로겐 라디칼로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 나타낸다.
"할로알콕시"는, 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로겐 라디칼로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알콕시 라디칼을 나타낸다.
"할로시클로알킬"은, 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로겐 라디칼로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬 라디칼을 나타낸다.
"할로시클로알콕시"는, 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로겐 라디칼로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알콕시 라디칼을 나타낸다.
"알킬히드록실"은, 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 히드록실 라디칼로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 나타낸다.
"헤테로시클로알킬"은, 2개 내지 12개의 탄소 원자와, 질소, 산소 및 황에서 선택되는 1개 내지 6개의 헤테로원자를 포함하는 안정한 3원 내지 18원 비방향족 고리 라디칼을 나타낸다. 명세서에 달리 구체적으로 명시되지 않는 한, 헤테로시클로알킬 라디칼은 단일고리형, 이중고리형, 삼중고리형 또는 사중고리형 고리 시스템이며, 이에는 융합형, 스피로형 또는 브릿지형 고리 시스템이 포함된다. 헤테로시클로알킬 라디칼 내 헤테로원자는 선택적으로 산화된다. 존재하는 경우, 하나 이상의 질소 원자는, 선택적으로 4차화된다. 헤테로시클로알킬 라디칼은 부분적으로 또는 완전히 포화된다. 일부 구현예에서, 헤테로시클로알킬은 고리(들)의 임의의 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착된다. 이러한 헤테로시클로알킬 라디칼의 예에는, 비제한적으로, 디옥솔라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카히드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로푸릴, 트리티아닐, 테트라히드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소티오모르폴리닐 및 1,1-디옥소티오모르폴리닐이 포함된다. 명세서에 달리 구체적으로 명시되지 않는 한, "헤테로시클로알킬"이라는 용어는, 하기에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클로알킬 라디칼을 포함하는 것으로 여겨진다: 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 할로알킬, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(여기서 t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tORa(여기서 t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tRa(여기서 t는 1 또는 2임) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(여기서 t는 1 또는 2임), 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합, 또는 직쇄 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고, Rc는 직쇄 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬임. 구현예에서, 헤테로시클로알킬기는 치환되거나 미치환될 수 있다. 구현예에서, 헤테로시클로알킬기는 적어도 하나의 치환기로 치환되며, 헤테로시클로알킬기가 복수의 치환기로 치환되는 경우, 각각의 치환기는 선택적으로 상이할 수 있다. 구현예에서, 헤테로시클로알킬기는 적어도 하나의 크기 제한된 치환기로 치환되며, 헤테로시클로알킬기가 복수의 크기 제한된 치환기로 치환되는 경우, 각각의 크기 제한된 치환기는 선택적으로 상이할 수 있다. 구현예에서, 헤테로시클로알킬기는 적어도 하나의 저급 치환기로 치환되며, 헤테로시클로알킬기가 복수의 저급 치환기로 치환되는 경우, 각각의 저급 치환기는 선택적으로 상이할 수 있다. 구현예에서, 본원에 사용된 "헤테로알킬 고리"라는 용어는, 헤테로시클로알킬 고리이다.
"헤테로아릴"은, 1개 내지 17개의 탄소 원자와, 질소, 산소 및 황에서 선택되는 1개 내지 6개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 18원 방향족 고리 라디칼에서 유도된 라디칼을 나타낸다. 본원에 사용된 헤테로아릴 라디칼은 단일고리형, 이중고리형, 삼중고리형 또는 사중고리형 고리 시스템이고, 여기서 고리 시스템 중 적어도 하나의 고리는 완전 불포화되며, 즉, 이는 휘켈 이론에 따라 고리형의 비편재화된(4n+2) π-전자 시스템을 함유한다. 헤테로아릴에는 융합형 또는 브릿지형 고리 시스템이 포함된다. 헤테로아릴 라디칼 내 헤테로원자(들)는 선택적으로 산화된다. 존재하는 경우, 하나 이상의 질소 원자는, 선택적으로 4차화된다. 헤테로아릴은 고리(들)의 임의의 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착된다. 명세서에 달리 구체적으로 명시되지 않는 한, "헤테로아릴"이라는 용어는, 하기에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 포함하는 것으로 여겨진다: 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(여기서 t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tORa(여기서 t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tRa(여기서 t는 1 또는 2임) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(여기서 t는 1 또는 2임), 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합, 또는 직쇄 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고, Rc는 직쇄 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬임. 따라서, 헤테로아릴기는 치환되거나 미치환될 수 있다. 구현예에서, 헤테로아릴기는 적어도 하나의 치환기로 치환되며, 헤테로아릴기가 복수의 치환기로 치환되는 경우, 각각의 치환기는 선택적으로 상이할 수 있다. 구현예에서, 헤테로아릴기는 적어도 하나의 크기 제한된 치환기로 치환되며, 헤테로아릴기가 복수의 크기 제한된 치환기로 치환되는 경우, 각각의 크기 제한된 치환기는 선택적으로 상이할 수 있다. 구현예에서, 헤테로아릴기는 적어도 하나의 저급 치환기로 치환되며, 헤테로아릴기가 복수의 저급 치환기로 치환되는 경우, 각각의 저급 치환기는 선택적으로 상이할 수 있다.
"N-헤테로아릴"은, 적어도 하나의 질소를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 나타내며, 여기서 분자의 나머지 부분에 대한 헤테로아릴 라디칼의 부착 지점은 헤테로아릴 라디칼 내 질소 원자를 통한 것이다. N-헤테로아릴 라디칼은 헤테로아릴 라디칼에 대해 상기 기재된 바와 같이 선택적으로 치환된다.
"C-헤테로아릴"은, 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 나타내며, 여기서 분자의 나머지 부분에 대한 헤테로아릴 라디칼의 부착 지점은 헤테로아릴 라디칼 내 탄소 원자를 통한 것이다. C-헤테로아릴 라디칼은 헤테로아릴 라디칼에 대해 상기 기재된 바와 같이 선택적으로 치환된다.
"헤테로아릴옥시"는, 화학식 -O-헤테로아릴의 원자를 통해 결합된 라디칼을 나타내며, 여기서 헤테로아릴은 상기 정의된 바와 같다.
"헤테로아릴알킬"은, 화학식 -Rc-헤테로아릴의 라디칼을 나타내며, 여기서 Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬이다. 헤테로아릴이 질소 함유 헤테로아릴인 경우, 헤테로아릴은 선택적으로 질소 원자에서 알킬 라디칼에 부착된다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 알킬렌 사슬은 알킬렌 사슬에 대해 상기 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 헤테로아릴 부분은 헤테로아릴기에 대해 상기 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된다.
"헤테로아릴알콕시"는, 화학식 -O-Rc-헤테로아릴의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼을 나타내며, 여기서 Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬이다. 헤테로아릴이 질소 함유 헤테로아릴인 경우, 헤테로아릴은 선택적으로 질소 원자에서 알킬 라디칼에 부착된다. 헤테로아릴알콕시 라디칼의 알킬렌 사슬은 알킬렌 사슬에 대해 상기 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된다. 헤테로아릴알콕시 라디칼의 헤테로아릴 부분은 헤테로아릴기에 대해 상기 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된다.
"선택적" 또는 "선택적으로"는, 후속으로 기재된 사건 또는 상황이 발생하거나 발생하지 않을 수 있음을 의미하며, 이러한 기재는 이러한 사건 또는 상황이 발생하는 경우와 발생하지 않는 경우를 포함한다. 예를 들어, "선택적으로 치환된 아릴"은, 아릴 라디칼이 치환되거나 치환되지 않음을 의미하며, 이러한 기재는 치환된 아릴 라디칼과 치환되지 않은 아릴 라디칼을 모두 포함한다.
구현예에서, 상기 용어(예를 들어, "알킬", "알케닐", "알키닐", "헤테로알킬", "헤테로알케닐", "헤테로알키닐", "시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴" 및 "헤테로아릴")는 각각 지시된 라디칼의 치환 및 미치환된 형태를 모두 포함한다. 각 유형의 라디칼에 대한 바람직한 치환기가 하기에 제공된다.
본원에 사용된 "치환기"는, 하기 모이어티에서 선택되는 기를 의미한다:
(A) 옥소, 할로겐, -CCl3, -CBr3, -CF3, -CI3, -CHCl2, -CHBr2, -CHF2, -CHI2, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2F, -CH2I, -OCCl3, -OCF3, -OCBr3, -OCI3, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, -OCHF2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -OSO3H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -N3, 미치환된 알킬(예를 들어, C1-C8 알킬, C1-C6 알킬 또는 C1-C4 알킬), 미치환된 알케닐(예를 들어, C2-C8 알케닐, C2-C6 알케닐 또는 C2-C4 알케닐), 미치환된 알키닐(예를 들어, C2-C8 알키닐, C2-C6 알키닐 또는 C2-C4 알키닐), 미치환된 헤테로알킬(예를 들어, 2원 내지 8원 헤테로알킬, 2원 내지 6원 헤테로알킬, 또는 2원 내지 4원 헤테로알킬), 미치환된 헤테로알케닐(예를 들어, 3원 내지 8원 헤테로알케닐, 3원 내지 6원 헤테로알케닐, 또는 3원 또는 4원 헤테로알케닐), 미치환된 헤테로알키닐(예를 들어, 3원 내지 8원 헤테로알키닐, 3원 내지 6원 헤테로알키닐, 또는 3원 또는 4원 헤테로알키닐), 미치환된 시클로알킬(예를 들어, C3-C8 시클로알킬, C3-C6 시클로알킬 또는 C5-C6 시클로알킬), 미치환된 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로시클로알킬, 또는 5원 또는 6원 헤테로시클로알킬), 미치환된 아릴(예를 들어, C6-C10 아릴, C10 아릴 또는 페닐), 또는 미치환된 헤테로아릴(예를 들어, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 5원 내지 9원 헤테로아릴, 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴), 및
(B) 하기 (i) 및 (ii)에서 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환된, 알킬(예를 들어, C1-C20, C1-C12, C1-C8, C1-C6, C1-C4 또는 C1-C2), 알케닐(예를 들어, C2-C20, C2-C12, C2-C8, C2-C6 또는 C2-C4), 알키닐(예를 들어, C2-C20, C2-C12, C2-C8, C2-C6 또는 C2-C4), 헤테로알킬(예를 들어, 2원 내지 20원, 2원 내지 12원, 2원 내지 8원, 2원 내지 6원, 4원 내지 6원, 2원 또는 3원, 또는 4원 또는 5원), 헤테로알케닐(예를 들어, 3원 내지 20원, 3원 내지 12원, 3원 내지 8원, 3원 내지 6원, 4원 내지 6원, 또는 4원 또는 5원), 헤테로알키닐(예를 들어, 3원 내지 20원, 3원 내지 12원, 3원 내지 8원, 3원 내지 6원, 4원 내지 6원, 또는 4원 또는 5원), 시클로알킬(예를 들어, C3-C10, C3-C8, C3-C6, C4-C6 또는 C5-C6), 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3원 내지 10원, 3원 내지 8원, 3원 내지 6원, 4원 내지 6원, 4원 또는 5원, 또는 5원 또는 6원), 아릴(예를 들어, C6-C12, C6-C10 또는 페닐), 또는 헤테로아릴(예를 들어, 5원 내지 12원, 5원 내지 10원, 5원 내지 9원, 또는 5원 또는 6원):
(i) 옥소, 할로겐, -CCl3, -CBr3, -CF3, -CI3, -CHCl2, -CHBr2, -CHF2, -CHI2, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2F, -CH2I, -OCCl3, -OCF3, -OCBr3, -OCI3, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, -OCHF2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -OSO3H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -N3, 미치환된 알킬(예를 들어, C1-C8 알킬, C1-C6 알킬 또는 C1-C4 알킬), 미치환된 알케닐(예를 들어, C2-C8 알케닐, C2-C6 알케닐 또는 C2-C4 알케닐), 미치환된 알키닐(예를 들어, C2-C8 알키닐, C2-C6 알키닐 또는 C2-C4 알키닐), 미치환된 헤테로알킬(예를 들어, 2원 내지 8원 헤테로알킬, 2원 내지 6원 헤테로알킬, 또는 2원 내지 4원 헤테로알킬), 미치환된 헤테로알케닐(예를 들어, 3원 내지 8원 헤테로알케닐, 3원 내지 6원 헤테로알케닐, 또는 3원 또는 4원 헤테로알케닐), 미치환된 헤테로알키닐(예를 들어, 3원 내지 8원 헤테로알키닐, 3원 내지 6원 헤테로알키닐, 또는 3원 또는 4원 헤테로알키닐), 미치환된 시클로알킬(예를 들어, C3-C8 시클로알킬, C3-C6 시클로알킬 또는 C5-C6 시클로알킬), 미치환된 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로시클로알킬, 또는 5원 또는 6원 헤테로시클로알킬), 미치환된 아릴(예를 들어, C6-C10 아릴, C10 아릴 또는 페닐), 또는 미치환된 헤테로아릴(예를 들어, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 5원 내지 9원 헤테로아릴, 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴), 및
(ii) 하기 (a) 및 (b)에서 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환된, 알킬(예를 들어, C1-C20, C1-C12, C1-C8, C1-C6, C1-C4 또는 C1-C2), 알케닐(예를 들어, C2-C20, C2-C12, C2-C8, C2-C6 또는 C2-C4), 알키닐(예를 들어, C2-C20, C2-C12, C2-C8, C2-C6 또는 C2-C4), 헤테로알킬(예를 들어, 2원 내지 20원, 2원 내지 12원, 2원 내지 8원, 2원 내지 6원, 4원 내지 6원, 2원 또는 3원, 또는 4원 또는 5원), 헤테로알케닐(예를 들어, 3원 내지 20원, 3원 내지 12원, 3원 내지 8원, 3원 내지 6원, 4원 내지 6원, 또는 4원 또는 5원), 헤테로알키닐(예를 들어, 3원 내지 20원, 3원 내지 12원, 3원 내지 8원, 3원 내지 6원, 4원 내지 6원, 또는 4원 또는 5원), 시클로알킬(예를 들어, C3-C10, C3-C8, C3-C6, C4-C6 또는 C5-C6), 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3원 내지 10원, 3원 내지 8원, 3원 내지 6원, 4원 내지 6원, 4원 또는 5원, 또는 5원 또는 6원), 아릴(예를 들어, C6-C12, C6-C10 또는 페닐), 또는 헤테로아릴(예를 들어, 5원 내지 12원, 5원 내지 10원, 5원 내지 9원, 또는 5원 또는 6원):
(a) 옥소, 할로겐, -CCl3, -CBr3, -CF3, -CI3, -CHCl2, -CHBr2, -CHF2, -CHI2, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2F, -CH2I, -OCCl3, -OCF3, -OCBr3, -OCI3, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, -OCHF2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -OSO3H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -N3, 미치환된 알킬(예를 들어, C1-C8 알킬, C1-C6 알킬 또는 C1-C4 알킬), 미치환된 알케닐(예를 들어, C2-C8 알케닐, C2-C6 알케닐 또는 C2-C4 알케닐), 미치환된 알키닐(예를 들어, C2-C8 알키닐, C2-C6 알키닐 또는 C2-C4 알키닐), 미치환된 헤테로알킬(예를 들어, 2원 내지 8원 헤테로알킬, 2원 내지 6원 헤테로알킬, 또는 2원 내지 4원 헤테로알킬), 미치환된 헤테로알케닐(예를 들어, 3원 내지 8원 헤테로알케닐, 3원 내지 6원 헤테로알케닐, 또는 3원 또는 4원 헤테로알케닐), 미치환된 헤테로알키닐(예를 들어, 3원 내지 8원 헤테로알키닐, 3원 내지 6원 헤테로알키닐, 또는 3원 또는 4원 헤테로알키닐), 미치환된 시클로알킬(예를 들어, C3-C8 시클로알킬, C3-C6 시클로알킬 또는 C5-C6 시클로알킬), 미치환된 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로시클로알킬, 또는 5원 또는 6원 헤테로시클로알킬), 미치환된 아릴(예를 들어, C6-C10 아릴, C10 아릴 또는 페닐), 또는 미치환된 헤테로아릴(예를 들어, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 5원 내지 9원 헤테로아릴, 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴), 및
(b) 하기에서 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환된, 알킬(예를 들어, C1-C20, C1-C12, C1-C8, C1-C6, C1-C4 또는 C1-C2), 알케닐(예를 들어, C2-C20, C2-C12, C2-C8, C2-C6 또는 C2-C4), 알키닐(예를 들어, C2-C20, C2-C12, C2-C8, C2-C6 또는 C2-C4), 헤테로알킬(예를 들어, 2원 내지 20원, 2원 내지 12원, 2원 내지 8원, 2원 내지 6원, 4원 내지 6원, 2원 또는 3원, 또는 4원 또는 5원), 헤테로알케닐(예를 들어, 3원 내지 20원, 3원 내지 12원, 3원 내지 8원, 3원 내지 6원, 4원 내지 6원, 또는 4원 또는 5원), 헤테로알키닐(예를 들어, 3원 내지 20원, 3원 내지 12원, 3원 내지 8원, 3원 내지 6원, 4원 내지 6원, 또는 4원 또는 5원), 시클로알킬(예를 들어, C3-C10, C3-C8, C3-C6, C4-C6 또는 C5-C6), 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3원 내지 10원, 3원 내지 8원, 3원 내지 6원, 4원 내지 6원, 4원 또는 5원, 또는 5원 또는 6원), 아릴(예를 들어, C6-C12, C6-C10 또는 페닐), 또는 헤테로아릴(예를 들어, 5원 내지 12원, 5원 내지 10원, 5원 내지 9원, 또는 5원 또는 6원): 옥소, 할로겐, -CCl3, -CBr3, -CF3, -CI3, -CHCl2, -CHBr2, -CHF2, -CHI2, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2F, -CH2I, -OCCl3, -OCF3, -OCBr3, -OCI3, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, -OCHF2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -OSO3H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -N3, 미치환된 알킬(예를 들어, C1-C8 알킬, C1-C6 알킬 또는 C1-C4 알킬), 미치환된 알케닐(예를 들어, C2-C8 알케닐, C2-C6 알케닐 또는 C2-C4 알케닐), 미치환된 알키닐(예를 들어, C2-C8 알키닐, C2-C6 알키닐 또는 C2-C4 알키닐), 미치환된 헤테로알킬(예를 들어, 2원 내지 8원 헤테로알킬, 2원 내지 6원 헤테로알킬 또는 2원 내지 4원 헤테로알킬), 미치환된 헤테로알케닐(예를 들어, 3원 내지 8원 헤테로알케닐, 3원 내지 6원 헤테로알케닐 또는 3원 또는 4원 헤테로알케닐), 미치환된 헤테로알키닐(예를 들어, 3원 내지 8원 헤테로알키닐, 3원 내지 6원 헤테로알키닐 또는 3원 또는 4원 헤테로알키닐), 미치환된 시클로알킬(예를 들어, C3-C8 시클로알킬, C3-C6 시클로알킬 또는 C5-C6 시클로알킬), 미치환된 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로시클로알킬 또는 5원 또는 6원 헤테로시클로알킬), 미치환된 아릴(예를 들어, C6-C10 아릴, C10 아릴 또는 페닐), 또는 미치환된 헤테로아릴(예를 들어, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 5원 내지 9원 헤테로아릴, 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴).
본원에 사용된 "크기 제한된 치환기"는, "치환기"에 대해 상기 기재된 모든 치환기에서 선택되는 기를 의미하며, 여기서 각각의 치환 또는 미치환된 알킬은 치환 또는 미치환된 C1-C20 알킬이고, 각각의 치환 또는 미치환된 알케닐은 치환 또는 미치환된 C2-C20 알케닐이고, 각각의 치환 또는 미치환된 알키닐은 치환 또는 미치환된 C2-C20 알키닐이고, 각각의 치환 또는 미치환된 헤테로알킬은 치환 또는 미치환된 2원 내지 20원 헤테로알킬이고, 각각의 치환 또는 미치환된 헤테로알케닐은 치환 또는 미치환된 3원 내지 20원 헤테로알케닐이고, 각각의 치환 또는 미치환된 헤테로알키닐은 치환 또는 미치환된 3원 내지 20원 헤테로알키닐이고, 각각의 치환 또는 미치환된 시클로알킬은 치환 또는 미치환된 C3-C8 시클로알킬이고, 각각의 치환 또는 미치환된 헤테로시클로알킬은 치환 또는 미치환된 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬이고, 각각의 치환 또는 미치환된 아릴은 치환 또는 미치환된 C6-C10 아릴이고, 각각의 치환 또는 미치환된 헤테로아릴은 치환 또는 미치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴이다.
본원에 사용된 "저급 치환기"는, "치환기"에 대해 상기 기재된 모든 치환기에서 선택되는 기를 의미하며, 여기서 각각의 치환 또는 미치환된 알킬은 치환 또는 미치환된 C1-C8 알킬이고, 각각의 치환 또는 미치환된 알케닐은 치환 또는 미치환된 C2-C8 알케닐이고, 각각의 치환 또는 미치환된 알키닐은 치환 또는 미치환된 C2-C8 알키닐이고, 각각의 치환 또는 미치환된 헤테로알킬은 치환 또는 미치환된 2원 내지 8원 헤테로알킬이고, 각각의 치환 또는 미치환된 헤테로알케닐은 치환 또는 미치환된 3원 내지 8원 헤테로알케닐이고, 각각의 치환 또는 미치환된 헤테로알키닐은 치환 또는 미치환된 3원 내지 8원 헤테로알키닐이고, 각각의 치환 또는 미치환된 시클로알킬은 치환 또는 미치환된 C3-C7 시클로알킬이고, 각각의 치환 또는 미치환된 헤테로시클로알킬은 치환 또는 미치환된 3원 내지 7원 헤테로시클로알킬이고, 각각의 치환 또는 미치환된 아릴은 치환 또는 미치환된 페닐이고, 각각의 치환 또는 미치환된 헤테로아릴은 치환 또는 미치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서, 본원의 화합물에 기재된 각각의 치환된 기는 적어도 하나의 치환기로 치환된다. 보다 구체적으로, 일부 구현예에서, 본원의 화합물에 기재된 각각의 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 치환된 헤테로알킬, 치환된 헤테로알케닐, 치환된 헤테로알키닐, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 알킬렌, 치환된 알케닐렌, 치환된 알키닐렌, 치환된 헤테로알킬렌, 치환된 헤테로알케닐렌, 치환된 헤테로알키닐렌, 치환된 시클로알킬렌, 치환된 헤테로시클로알킬렌, 치환된 아릴렌, 및/또는 치환된 헤테로아릴렌은, 적어도 하나의 치환기로 치환된다. 다른 구현예에서, 이러한 기 중 적어도 하나 또는 전부는 적어도 하나의 크기 제한된 치환기로 치환된다. 다른 구현예에서, 이러한 기 중 적어도 하나 또는 전부는 적어도 하나의 저급 치환기로 치환된다.
본원의 화합물의 다른 구현예에서, 각각의 치환 또는 미치환된 알킬은 치환 또는 미치환된 C1-C20 알킬일 수 있고, 각각의 치환 또는 미치환된 알케닐은 치환 또는 미치환된 C2-C20 알케닐일 수 있고, 각각의 치환 또는 미치환된 알키닐은 치환 또는 미치환된 C2-C20 알키닐일 수 있고, 각각의 치환 또는 미치환된 헤테로알킬은 치환 또는 미치환된 2원 내지 20원 헤테로알킬이고, 각각의 치환 또는 미치환된 헤테로알케닐은 치환 또는 미치환된 3원 내지 20원 헤테로알케닐이고, 각각의 치환 또는 미치환된 헤테로알키닐은 치환 또는 미치환된 3원 내지 20원 헤테로알키닐이고, 각각의 치환 또는 미치환된 시클로알킬은 치환 또는 미치환된 C3-C8 시클로알킬이고, 각각의 치환 또는 미치환된 헤테로시클로알킬은 치환 또는 미치환된 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬이고, 각각의 치환 또는 미치환된 아릴은 치환 또는 미치환된 C6-C10 아릴이고/이거나, 각각의 치환 또는 미치환된 헤테로아릴은 치환 또는 미치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴이다. 본원의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 치환 또는 미치환된 알킬렌은 치환 또는 미치환된 C1-C20 알킬렌이고, 각각의 치환 또는 미치환된 알케닐렌은 치환 또는 미치환된 C2-C20 알케닐렌이고, 각각의 치환 또는 미치환된 알키닐렌은 치환 또는 미치환된 C2-C20 알키닐렌이고, 각각의 치환 또는 미치환된 헤테로알킬렌은 치환 또는 미치환된 2원 내지 20원 헤테로알킬렌이고, 각각의 치환 또는 미치환된 헤테로알케닐렌은 치환 또는 미치환된 3원 내지 20원 헤테로알케닐렌이고, 각각의 치환 또는 미치환된 헤테로알키닐렌은 치환 또는 미치환된 3원 내지 20원 헤테로알키닐렌이고, 각각의 치환 또는 미치환된 시클로알킬렌은 치환 또는 미치환된 C3-C8 시클로알킬렌이고, 각각의 치환 또는 미치환된 헤테로시클로알킬렌은 치환 또는 미치환된 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬렌이고, 각각의 치환 또는 미치환된 아릴렌은 치환 또는 미치환된 C6-C10 아릴렌이고/이거나, 각각의 치환 또는 미치환된 헤테로아릴렌은 치환 또는 미치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴렌이다.
일부 구현예에서, 각각의 치환 또는 미치환된 알킬은 치환 또는 미치환된 C1-C8 알킬이고, 각각의 치환 또는 미치환된 알케닐은 치환 또는 미치환된 C2-C8 알케닐이고, 각각의 치환 또는 미치환된 알키닐은 치환 또는 미치환된 C2-C8 알키닐이고, 각각의 치환 또는 미치환된 헤테로알킬은 치환 또는 미치환된 2원 내지 8원 헤테로알킬이고, 각각의 치환 또는 미치환된 헤테로알케닐은 치환 또는 미치환된 3원 내지 8원 헤테로알케닐이고, 각각의 치환 또는 미치환된 헤테로알키닐은 치환 또는 미치환된 3원 내지 8원 헤테로알키닐이고, 각각의 치환 또는 미치환된 시클로알킬은 치환 또는 미치환된 C3-C7 시클로알킬이고, 각각의 치환 또는 미치환된 헤테로시클로알킬은 치환 또는 미치환된 3원 내지 7원 헤테로시클로알킬이고, 각각의 치환 또는 미치환된 아릴은 치환 또는 미치환된 C6-C10 아릴이고/이거나, 각각의 치환 또는 미치환된 헤테로아릴은 치환 또는 미치환된 5원 내지 9원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 각각의 치환 또는 미치환된 알킬렌은 치환 또는 미치환된 C1-C8 알킬렌이고, 각각의 치환 또는 미치환된 알케닐렌은 치환 또는 미치환된 C2-C8 알케닐렌이고, 각각의 치환 또는 미치환된 알키닐렌은 치환 또는 미치환된 C2-C8 알키닐렌이고, 각각의 치환 또는 미치환된 헤테로알킬렌은 치환 또는 미치환된 2원 내지 8원 헤테로알킬렌이고, 각각의 치환 또는 미치환된 헤테로알케닐렌은 치환 또는 미치환된 3원 내지 8원 헤테로알케닐렌이고, 각각의 치환 또는 미치환된 헤테로알키닐렌은 치환 또는 미치환된 3원 내지 8원 헤테로알키닐렌이고, 각각의 치환 또는 미치환된 시클로알킬렌은 치환 또는 미치환된 C3-C7 시클로알킬렌이고, 각각의 치환 또는 미치환된 헤테로시클로알킬렌은 치환 또는 미치환된 3원 내지 7원 헤테로시클로알킬렌이고, 각각의 치환 또는 미치환된 아릴렌은 치환 또는 미치환된 페닐렌이고/이거나, 각각의 치환 또는 미치환된 헤테로아릴렌은 치환 또는 미치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴렌이다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 본 출원(예를 들어, 하기 실시예 섹션, 도면 또는 표)에 제시된 화학 종이다.
구현예에서, 치환 또는 미치환된 모이어티(예를 들어, 치환 또는 미치환된 알킬, 치환 또는 미치환된 알케닐, 치환 또는 미치환된 알키닐, 치환 또는 미치환된 헤테로알킬, 치환 또는 미치환된 헤테로알케닐, 치환 또는 미치환된 헤테로알키닐, 치환 또는 미치환된 시클로알킬, 치환 또는 미치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 미치환된 아릴, 치환 또는 미치환된 헤테로아릴, 치환 또는 미치환된 알킬렌, 치환 또는 미치환된 알케닐렌, 치환 또는 미치환된 알키닐렌, 치환 또는 미치환된 헤테로알킬렌, 치환 또는 미치환된 헤테로알케닐렌, 치환 또는 미치환된 헤테로알키닐렌, 치환 또는 미치환된 시클로알킬렌, 치환 또는 미치환된 헤테로시클로알킬렌, 치환 또는 미치환된 아릴렌, 및/또는 치환 또는 미치환된 헤테로아릴렌)는 미치환된다(예를 들어, 각각, 미치환된 알킬, 미치환된 알케닐, 미치환된 알키닐, 미치환된 헤테로알킬, 미치환된 헤테로알케닐, 미치환된 헤테로알키닐, 미치환된 시클로알킬, 미치환된 헤테로시클로알킬, 미치환된 아릴, 미치환된 헤테로아릴, 미치환된 알킬렌, 미치환된 알케닐렌, 미치환된 알키닐렌, 미치환된 헤테로알킬렌, 미치환된 헤테로알케닐렌, 미치환된 헤테로알키닐렌, 미치환된 시클로알킬렌, 미치환된 헤테로시클로알킬렌, 미치환된 아릴렌, 및/또는 미치환된 헤테로아릴렌임). 구현예에서, 치환 또는 미치환된 모이어티(예를 들어, 치환 또는 미치환된 알킬, 치환 또는 미치환된 알케닐, 치환 또는 미치환된 알키닐, 치환 또는 미치환된 헤테로알킬, 치환 또는 미치환된 헤테로알케닐, 치환 또는 미치환된 헤테로알키닐, 치환 또는 미치환된 시클로알킬, 치환 또는 미치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 미치환된 아릴, 치환 또는 미치환된 헤테로아릴, 치환 또는 미치환된 알킬렌, 치환 또는 미치환된 알케닐렌, 치환 또는 미치환된 알키닐렌, 치환 또는 미치환된 헤테로알킬렌, 치환 또는 미치환된 헤테로알케닐렌, 치환 또는 미치환된 헤테로알키닐렌, 치환 또는 미치환된 시클로알킬렌, 치환 또는 미치환된 헤테로시클로알킬렌, 치환 또는 미치환된 아릴렌, 및/또는 치환 또는 미치환된 헤테로아릴렌)는 치환된다(예를 들어, 각각, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 치환된 헤테로알킬, 치환된 헤테로알케닐, 치환된 헤테로알키닐, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 알킬렌, 치환된 알케닐렌, 치환된 알키닐렌, 치환된 헤테로알킬렌, 치환된 헤테로알케닐렌, 치환된 헤테로알키닐렌, 치환된 시클로알킬렌, 치환된 헤테로시클로알킬렌, 치환된 아릴렌, 및/또는 치환된 헤테로아릴렌임).
구현예에서, 치환된 모이어티(예를 들어, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 치환된 헤테로알킬, 치환된 헤테로알케닐, 치환된 헤테로알키닐, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 알킬렌, 치환된 알케닐렌, 치환된 알키닐렌, 치환된 헤테로알킬렌, 치환된 헤테로알케닐렌, 치환된 헤테로알키닐렌, 치환된 시클로알킬렌, 치환된 헤테로시클로알킬렌, 치환된 아릴렌, 및/또는 치환된 헤테로아릴렌)는 적어도 하나의 치환기로 치환되며, 여기서 치환된 모이어티가 복수의 치환기로 치환되는 경우, 각각의 치환기는 선택적으로 상이할 수 있다. 구현예에서, 치환된 모이어티가 복수의 치환기로 치환되는 경우, 각각의 치환기는 상이하다.
구현예에서, 치환된 모이어티(예를 들어, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 치환된 헤테로알킬, 치환된 헤테로알케닐, 치환된 헤테로알키닐, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 알킬렌, 치환된 알케닐렌, 치환된 알키닐렌, 치환된 헤테로알킬렌, 치환된 헤테로알케닐렌, 치환된 헤테로알키닐렌, 치환된 시클로알킬렌, 치환된 헤테로시클로알킬렌, 치환된 아릴렌, 및/또는 치환된 헤테로아릴렌)는 적어도 하나의 크기 제한된 치환기로 치환되며, 여기서 치환된 모이어티가 복수의 크기 제한된 치환기로 치환되는 경우, 각각의 치환기는 선택적으로 상이할 수 있다. 구현예에서, 치환된 모이어티가 복수의 크기 제한된 치환기로 치환되는 경우, 각각의 치환기는 상이하다.
구현예에서, 치환된 모이어티(예를 들어, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 치환된 헤테로알킬, 치환된 헤테로알케닐, 치환된 헤테로알키닐, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 알킬렌, 치환된 알케닐렌, 치환된 알키닐렌, 치환된 헤테로알킬렌, 치환된 헤테로알케닐렌, 치환된 헤테로알키닐렌, 치환된 시클로알킬렌, 치환된 헤테로시클로알킬렌, 치환된 아릴렌, 및/또는 치환된 헤테로아릴렌)는 적어도 하나의 저급 치환기로 치환되며, 여기서 치환된 모이어티가 복수의 저급 치환기로 치환되는 경우, 각각의 치환기는 선택적으로 상이할 수 있다. 구현예에서, 치환된 모이어티가 복수의 저급 치환기로 치환되는 경우, 각각의 치환기는 상이하다.
구현예에서, 치환된 모이어티(예를 들어, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 치환된 헤테로알킬, 치환된 헤테로알케닐, 치환된 헤테로알키닐, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 알킬렌, 치환된 알케닐렌, 치환된 알키닐렌, 치환된 헤테로알킬렌, 치환된 헤테로알케닐렌, 치환된 헤테로알키닐렌, 치환된 시클로알킬렌, 치환된 헤테로시클로알킬렌, 치환된 아릴렌, 및/또는 치환된 헤테로아릴렌)는 적어도 하나의 치환기, 크기 제한된 치환기 또는 저급 치환기로 치환되며; 여기서 치환된 모이어티가 치환기, 크기 제한된 치환기 및 저급 치환기에서 선택되는 복수의 기로 치환되는 경우; 각각의 치환기, 크기 제한된 치환기 및/또는 저급 치환기는 선택적으로 상이할 수 있다. 구현예에서, 치환된 모이어티가 치환기, 크기 제한된 치환기 및 저급 치환기에서 선택되는 복수의 기로 치환되는 경우; 각각의 치환기, 크기 제한된 치환기 및/또는 저급 치환기는 상이하다.
"호변이성질체"는, 분자의 하나의 원자에서 동일한 분자의 또 다른 원자로 양성자 이동이 가능한 분자를 나타낸다. 특정 구현예에서, 본원에 제시된 화합물은 호변이성질체로 존재한다. 호변이성질화가 가능한 상황에서, 호변이성질체의 화학적 평형이 존재할 것이다. 호변이성질체의 정확한 비는 물리적 상태, 온도, 용매 및 pH를 포함하는 몇몇 인자에 따라 달라진다. 호변이성질체 평형의 일부 예에는, 하기가 포함된다:
Figure pct00128
"약학적으로 허용 가능한 염"에는, 산 및 염기 부가 염이 모두 포함된다. 본원에 기재된 화합물 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염은 임의의 및 모든 약학적으로 적합한 염 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 본원에 기재된 화합물의 바람직한 약학적으로 허용 가능한 염은 약학적으로 허용 가능한 산 부가 염과 약학적으로 허용 가능한 염기 부가 염이다.
"약학적으로 허용 가능한 산 부가 염"은, 생물학적으로나 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌, 유리 염기의 생물학적 효과 및 특성을 보유하고, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 요오드화수소산, 플루오르화수소산, 아인산 등과 같은 무기 산을 이용하여 형성된 염을 나타낸다. 또한, 지방족 모노 및 디카르복실산, 페닐 치환된 알칸산, 히드록시 알칸산, 알칸디오산, 방향족 산, 지방족 및 방향족 설폰산 등과 같은 유기 산을 이용하여 형성된 염이 포함되고, 이러한 유기 산에는, 예를 들어 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등이 포함된다. 따라서, 예시적인 염에는, 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노히드로겐포스페이트, 디히드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 카프릴레이트, 이소부티레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 만델레이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 페닐아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 말레이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트 등이 포함된다. 아르기네이트, 글루코네이트 및 갈락투로네이트와 같은 아미노산의 염도 고려된다(예를 들어, 문헌[Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1997)] 참조). 염기성 화합물의 산 부가 염은 유리 염기 형태를 충분한 양의 목적하는 산과 접촉시켜 염을 생성하는 방식으로 제조된다.
"약학적으로 허용 가능한 염기 부가 염"은, 생물학적으로나 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌, 유리 산의 생물학적 효과 및 특성을 보유하는 염을 나타낸다. 이러한 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 유리 산에 부가하는 방식으로 제조된다. 일부 구현예에서, 약학적으로 허용 가능한 염기 부가 염은 알칼리 금속 및 알칼리 토금속, 또는 유기 아민과 같은 금속 또는 아민을 이용하여 형성된다. 무기 염기에서 유도된 염에는, 비제한적으로, 소듐, 포타슘, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등이 포함된다. 유기 염기에서 유도된 염에는, 비제한적으로, 1차, 2차 및 3차 아민, 자연 발생 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 시클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디시클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, N,N-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 에틸렌디아닐린, N-메틸글루카민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등의 염이 포함된다. Berge 등의 상기 문헌 참조.
"전구약물(prodrug)"은, 일부 구현예에서, 생리학적 조건 하에서 또는 가용매분해를 통해 본원에 기재된 생물학적 활성 화합물로 전환되는 화합물을 나타내는 것으로 여겨진다. 따라서, "전구약물"이라는 용어는, 약학적으로 허용 가능한 생물학적 활성 화합물의 전구체를 나타낸다. 전구약물은 대상에게 투여될 때는 전형적으로 불활성이지만, 예를 들어 가수분해에 의해 생체내에서 활성 화합물로 전환된다. 전구약물 화합물은 종종 포유류 유기체에서 용해도, 조직 적합성 또는 지연된 방출의 이점을 제공한다(예를 들어, 문헌[Bundgard, H., Design of Prodrugs, Amsterdam: Elsevier, 1985] 참조). 전구약물에 대한 논의는 또한 문헌[Higuchi, T. et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", A.C.S. Symposium Series, Vol. 14] 및 문헌[Roche, E. B., ed. Bioreversible Carriers in Drug Design, Oxford: Pergamon Press, 1987]에서 확인할 수 있다.
"전구약물"이라는 용어는, 또한 이러한 전구약물이 포유류 대상에게 투여될 때 생체내에서 활성 화합물을 방출하는 임의의 공유결합으로 결합된 담체를 포함하는 것으로 여겨진다. 본원에 기재된 활성 화합물의 전구약물은 활성 화합물에 존재하는 관능기를 변형시키는 방식으로 제조될 수 있으며, 이러한 변형은 통상의 조작으로 또는 생체내에서 모(parent) 활성 화합물로 절단되는 방식으로 이루어진다. 전구약물에는 활성 화합물의 전구약물이 포유류 대상에게 투여될 때, 절단되어, 각각, 유리 히드록시기, 유리 아미노기 또는 유리 메르캅토기를 형성하는, 히드록시기, 아미노기 또는 메르캅토기가 임의의 기에 결합된 화합물이 포함된다. 전구약물의 예에는, 비제한적으로, 활성 화합물 등의 알코올의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체가 포함된다.
"약학적으로 허용 가능한 용매화물"은, 용매 부가 형태인 물질의 조성물을 나타낸다. 일부 구현예에서, 용매화물은 화학량론적 또는 비(非)화학량론적 양의 용매를 함유하며, 이는 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용 가능한 용매를 이용하여 제조하는 공정 동안 형성된다. 용매가 물인 경우 "수화물"이 형성되거나, 용매가 알코올인 경우 알코올레이트가 형성된다. 본원에 기재된 화합물의 용매화물은 본원에 기재된 공정 동안 편리하게 제조되거나 형성된다. 본원에 제공된 화합물은 선택적으로 용매화되지 않은 형태 및 용매화된 형태로 존재한다.
"알로스테릭(allosteric) 부위" 및 "알로스테릭 결합 부위"라는 용어는, 오르토스테릭(orthosteric) 결합 부위와 지형학적으로 구별되는 리간드 결합 부위를 나타낸다.
"오르토스테릭 부위" 및 "오르토스테릭 결합 부위"라는 용어는, 수용체에 대한 내인성 리간드 또는 아고니스트에 의해 인식되는 수용체 상의 1차 결합 부위를 나타낸다. 예를 들어, 무스카린성 아세틸콜린 M1 수용체 상의 오르토스테릭 부위는 아세틸콜린이 결합하는 부위이다.
"리간드"라는 용어는, 수용체에 결합하거나 이와 회합되어, 복합체를 형성하고, 생물학적 효과를 매개, 방지 또는 변형시킬 수 있는 천연 또는 합성 분자를 나타낸다. "리간드"라는 용어는, 알로스테릭 조절제, 저해제, 활성화제, 아고니스트, 안타고니스트, 천연 기질 및 천연 기질의 유사체를 포함하는 것으로 여겨진다.
"천연 리간드" 및 "내인성 리간드"라는 용어는, 수용체에 결합하는 자연 발생 리간드를 나타낸다.
구현예에서, 단백질-저해제 상호작용과 관련하여 "저해", "저해하다", "저해하는" 등의 용어는, 저해제 부재 하의 단백질의 활성 또는 기능에 비해, 단백질의 활성 또는 기능에 부정적으로 영향을 미치는(예를 들어, 감소시키는) 것을 의미한다. 구현예에서, 저해는 저해제 부재 하의 단백질의 농도 또는 수준에 비해, 단백질의 농도 또는 수준에 부정적으로 영향을 미치는(예를 들어, 감소시키는) 것을 의미한다. 구현예에서, 저해는 질환 또는 질환 증상의 감소를 나타낸다. 구현예에서, 저해는 특정 단백질 표적의 활성 감소를 나타낸다. 따라서, 저해에는, 적어도 부분적으로, 자극을 부분적 또는 전체적으로 차단하는 것, 활성화를 감소시키거나, 방지하거나 또는 지연시키는 것, 또는 신호전달 또는 효소 활성 또는 단백질의 양을 불활성화시키거나, 탈감작화시키거나 또는 하향조절하는 것이 포함된다. 구현예에서, 저해는 직접 상호작용(예를 들어, 저해제가 표적 단백질에 결합함)으로 인한 표적 단백질의 활성 감소를 나타낸다. 구현예에서, 저해는 간접 상호작용(예를 들어, 저해제가 표적 단백질을 활성화시키는 단백질에 결합하여, 표적 단백질 활성화를 방지함)으로 인한 표적 단백질의 활성 감소를 나타낸다.
구현예에서, "저해제", "억제제", "안타고니스트" 또는 "하향조절제"라는 용어는, 상호 교환적으로 주어진 유전자 또는 단백질의 발현 또는 활성을 검출 가능하게 감소시킬 수 있는 물질을 나타낸다. 안타고니스트는 발현 또는 활성을, 안타고니스트 부재 하의 대조군과 비교하여, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 그 이상 감소시킬 수 있다. 특정한 경우, 발현 또는 활성은 안타고니스트 부재 하의 발현 또는 활성보다 1.5배, 2배, 3배, 4배, 5배, 10배 더 낮다.
구현예에서, "발현"이라는 용어는, 비제한적으로, 전사, 전사 후 변형, 번역, 번역 후 변형 및 분비를 포함하는, 폴리펩타이드의 생산에 관여하는 임의의 단계를 포함한다. 발현은 통상적인 단백질 검출 기술(예를 들어, ELISA, 웨스턴 블롯팅, 유세포분석, 면역형광법, 면역조직화학 등)을 사용하여 검출될 수 있다.
"mAChR M1 수용체 안타고니스트"라는 용어는, mAChR M1 수용체에 대한 아고니스트(예를 들어 아세틸콜린)의 영향을 부분적으로 또는 완전히 저해하거나 역전시킬 수 있는 임의의 외인성으로 투여된 화합물 또는 작용제를 나타낸다. 상기 용어에는, 안타고니스트, 부분 안타고니스트 및 음성 알로스테릭 조절제로 특징지어지거나 기재된 화합물 또는 작용제가 포함된다. 예를 들어, mAChR M1 수용체 안타고니스트는 오르토스테릭 부위 또는 알로스테릭 부위에의 결합을 통해 이의 효과를 매개할 수 있거나, 통상적으로 수용체 활성의 생물학적 조절에 관여하지 않는 고유한 결합 부위에서 상호작용할 수 있다. 따라서, mAChR M1 수용체 안타고니스트는 동물, 특히 포유류, 예를 들어 인간에서, 아세틸콜린 또는 또 다른 아고니스트의 존재 또는 부재 하에서, mAChR M1 수용체의 활성을 직접 또는 간접적으로 저해한다. 다양한 양태에서, mAChR M1 수용체 안타고니스트는 세포외 아세틸콜린의 존재 하에서 세포 내 mAChR M1 수용체의 활성을 감소시킨다. 일부 구현예에서, "mAChR M1 수용체 안타고니스트"인 화합물에는, "mAChR M1 수용체 경쟁적 안타고니스트", "mAChR M1 수용체 비(非)경쟁적 안타고니스트", "mAChR M1 수용체 부분 안타고니스트" 또는 "mAChR M1 수용체 음성 알로스테릭 조절제"인 화합물이 포함된다.
"mAChR M1 수용체 경쟁적 안타고니스트"라는 용어는, 수용체를 활성화시키지 않고 mAChR M1 수용체의 오르토스테릭 부위에 결합할 수 있는 임의의 외인성으로 투여된 화합물 또는 작용제를 나타낸다. 따라서, 경쟁적 안타고니스트는 mAChR M1 수용체와 상호작용하여, 수용체에의 결합에 대해 내인성 리간드인 아세틸콜린과 경쟁할 수 있고, 내인성 리간드 결합에 대한 반응으로 세포내 신호를 전달하는 수용체의 능력을 감소시킬 수 있다.
"mAChR M1 수용체 비(非)경쟁적 안타고니스트"라는 용어는, mAChR M1 수용체의 오르토스테릭 결합 부위가 아닌 부위에 결합하고, mAChR M1 수용체에 대한 아고니스트(예를 들어 아세틸콜린)의 영향을 부분적으로 또는 완전히 저해하거나 역전시킬 수 있는 임의의 외인성으로 투여된 화합물 또는 작용제를 나타낸다. 따라서, 비경쟁적 안타고니스트는 mAChR M1 수용체와 상호작용하여, 수용체에의 내인성 리간드인 아세틸콜린의 결합을 감소시키고/시키거나 내인성 리간드 결합에 대한 반응으로 세포내 신호를 전달하는 수용체의 능력을 감소시킬 수 있다.
"mAChR M1 부분 안타고니스트"라는 용어는, 오르토스테릭 또는 알로스테릭 부위에 결합할 수 있지만, 이러한 결합의 효과가 아고니스트, 예를 들어 아세틸콜린에 대한 mAChR M1 수용체 반응의 효과를 단지 부분적으로 차단하는 임의의 외인성으로 투여된 화합물 또는 작용제를 나타낸다. 따라서, 부분 안타고니스트는 mAChR M1 수용체와 상호작용할 수 있지만, 아고니스트, 예를 들어 아세틸콜린에 대한 mAChR M1 수용체의 반응을 완전히 저해할 수는 없다.
"mAChR M1 음성 알로스테릭 조절제"라는 용어는, 동물, 특히 포유류, 예를 들어 인간에서, 아세틸콜린 또는 또 다른 아고니스트의 존재 하에서, mAChR M1 수용체의 활성을 직접 또는 간접적으로 저해하는 알로스테릭 부위에 결합하는 임의의 외인성으로 투여된 화합물 또는 작용제를 나타낸다. 예를 들어, 본 개시내용을 제한하려는 것은 아니지만, 선택적 무스카린성 M1 음성 알로스테릭 조절제는 무스카린성 M1 수용체에 우선적으로 결합하고, 비경쟁적 안타고니스트로서 작용하여 무스카린성 M1 신호전달을 감소시킬 수 있다. 하나의 양태에서, mAChR M1 수용체 음성 알로스테릭 조절제는 세포외 아세틸콜린의 존재 하에서 세포 내 mAChR M1 수용체의 활성을 감소시킨다.
구현예에서, 화합물 또는 작용제와 관련하여 "선택적" 또는 "선택성" 등은, 1종 이상의 상이한 분자 표적보다 우선적으로 특정 분자 표적(예를 들어, 단백질, 효소 등)의 활성을 증가 또는 감소시킬 수 있는 화합물 또는 작용제의 능력을 나타낸다(예를 들어, 무스카린성 아세틸콜린 M1 수용체(mAChR M1)에 대해 선택성을 갖는 화합물은 다른 무스카린성 수용체보다 mAChR M1을 우선적으로 저해할 수 있음). 구현예에서, "무스카린성 아세틸콜린 M1 수용체 선택적 화합물" 또는 "mAChR M1-선택적 화합물"은, 무스카린성 아세틸콜린 M1 수용체(mAChR M1)에 대해 선택성을 갖는 화합물(예를 들어, 본원에 기재된 화합물)을 나타낸다. 구현예에서, 상기 화합물(예를 들어, 본원에 기재된 화합물)은 mAChR M2, M3, M4 또는 M5 수용체 중 1종 이상보다 무스카린성 아세틸콜린 M1 수용체(mAChR M1)에 대해 약 5배, 10배, 20배, 30배, 40배, 50배, 또는 약 100배 더 선택적이다. 구현예에서, 상기 화합물(예를 들어, 본원에 기재된 화합물)은 mAChR M2, M3, M4 또는 M5 수용체 중 1종 이상보다 무스카린성 아세틸콜린 M1 수용체(mAChR M1)에 대해 적어도 5배, 10배, 20배, 30배, 40배, 50배, 또는 적어도 100배 더 선택적이다.
"대상" 또는 "환자"라는 용어는, 포유류를 포함한다. 포유류의 예에는, 비제한적으로, 하기와 같은 포유강의 임의의 구성원이 포함된다: 인간, 침팬지, 및 다른 유인원 및 원숭이 종과 같은 비인간 영장류; 소, 말, 양, 염소, 돼지와 같은 농장 동물; 토끼, 개 및 고양이와 같은 가축; 래트, 마우스 및 기니피그와 같은 설치류를 포함하는 실험실 동물 등. 하나의 양태에서, 대상은 인간이다.
본원에 사용된 "치료" 또는 "치료하는" 또는 "완화시키는" 또는 "개선시키는"은, 본원에서 상호 교환적으로 사용된다. 이러한 용어는, 비제한적으로, 치료적 유익 및/또는 예방적 유익을 포함하는 유리하거나 목적하는 결과를 얻기 위한 접근법을 나타낸다. "치료적 유익"이란, 치료되는 기저 장애의 근절 또는 개선을 의미한다. 또한, 치료적 유익은, 환자가 기저 장애로 여전히 고통을 받고 있음에도 불구하고, 환자에서 개선이 관찰되도록 기저 장애와 관련된 생리학적 증상 중 하나 이상의 근절 또는 개선을 달성하는 것이다. 예방적 유익을 위해, 상기 조성물은 특정 질환의 발병 위험이 있는 환자, 또는 이러한 질환에 대한 진단이 이루어지지 않았음에도 질환의 생리학적 증상 중 하나 이상이 보고된 환자에게 투여된다.
본원에 사용된 "EC50"은, 생물학적 과정, 또는 단백질, 서브유닛, 세포소기관, 리보핵단백질 등을 포함하는 과정의 구성요소의 50% 활성화 또는 증강에 필요한 물질(예를 들어, 화합물 또는 약물)의 농도를 나타내는 것으로 의도된다. 예를 들어, EC50은 시험관내 검정에서 기준선 반응과 최대 반응 사이의 중간 반응을 유발하는 아고니스트의 농도를 나타낼 수 있다. 일부 구현예에서, 시험관내 검정 시스템은 관심 표적을 내인성으로 발현하거나, 표적의 재조합 형태의 발현을 유도하는 적합한 발현 벡터로 트랜스펙션된 세포주를 이용한다.
본원에 사용된 "IC50"은, 생물학적 과정, 또는 단백질, 서브유닛, 세포소기관, 리보핵단백질 등을 포함하는 과정의 구성요소의 50% 저해에 필요한 물질(예를 들어, 화합물 또는 약물)의 농도를 나타내는 것으로 의도된다. 예를 들어, IC50은 적합한 검정으로 결정된 물질의 반 최고치(half maximal)(50%) 저해 농도(IC)를 나타낸다. 예를 들어, mAChR M1 수용체에 대한 IC50은 시험관내 검정 시스템에서 결정될 수 있다.
II. 화합물
본 개시내용은 무스카린성 아세틸콜린 M1 수용체(mAChR M1)의 안타고니스트인 화합물을 제공한다. 이러한 화합물, 및 이러한 화합물을 포함하는 조성물은, 신경계 장애의 치료 또는 예방에 유용하다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 다발경화증의 치료에 유용하다.
하나의 양태에서, 화학식 (IA-1) 또는 (IB-1)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다:
Figure pct00129
식 중,
X는 결합, -C(R9)(R10)-, -N(R11)-, -O-, -S(O)n-, -CH2N(R11)-, 치환 또는 미치환된 알킬렌(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4 또는 C1-C2), 치환 또는 미치환된 알케닐렌(예를 들어, C2-C8, C2-C6 또는 C2-C4), 치환 또는 미치환된 알키닐렌(예를 들어, C2-C8, C2-C6 또는 C2-C4), 치환 또는 미치환된 헤테로알킬렌(예를 들어, 2원 내지 8원, 2원 내지 6원, 4원 내지 6원, 또는 2원 또는 3원), 치환 또는 미치환된 헤테로알케닐렌(예를 들어, 3원 내지 8원, 3원 내지 6원, 또는 4원 내지 6원), 또는 치환 또는 미치환된 헤테로알키닐렌(예를 들어, 3원 내지 8원, 3원 내지 6원, 또는 4원 내지 6원)이고;
Y는 치환 또는 미치환된 알킬렌(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4 또는 C1-C2), 치환 또는 미치환된 알케닐렌(예를 들어, C2-C8, C2-C6 또는 C2-C4), 또는 치환 또는 미치환된 헤테로알킬렌(예를 들어, 2원 내지 8원, 2원 내지 6원, 4원 내지 6원, 또는 2원 또는 3원)이고;
R1은
Figure pct00130
,
Figure pct00131
,
Figure pct00132
,
Figure pct00133
,
Figure pct00134
,
Figure pct00135
,
Figure pct00136
,
Figure pct00137
,
Figure pct00138
,
Figure pct00139
,
Figure pct00140
,
Figure pct00141
,
Figure pct00142
,
Figure pct00143
또는
Figure pct00144
이며, 여기서 고리 A는 히드록실, 할로겐, 시아노, -N(R14)(R15), 치환 또는 미치환된 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4 또는 C1-C2), 치환 또는 미치환된 알콕시(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4 또는 C1-C2), 치환 또는 미치환된 할로알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4 또는 C1-C2), 치환 또는 미치환된 할로알콕시(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4 또는 C1-C2), 치환 또는 미치환된 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6 또는 C5-C6), 치환 또는 미치환된 시클로알콕시(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6 또는 C5-C6), 치환 또는 미치환된 할로시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6 또는 C5-C6), 치환 또는 미치환된 할로시클로알콕시(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6 또는 C5-C6), 치환 또는 미치환된 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3원 내지 8원, 3원 내지 6원, 4원 내지 6원, 4원 또는 5원, 또는 5원 또는 6원), 치환 또는 미치환된 아릴(예를 들어, C6-C10 또는 페닐), 치환 또는 미치환된 헤테로아릴(예를 들어, 5원 내지 10원, 5원 내지 9원, 또는 5원 또는 6원), -S(O)n(R16) 또는 -SF5로 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리 또는 헤테로시클로알킬 고리이고, 여기서 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 고리는 O, N 또는 S로 이루어지는 군에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고;
R2는 수소, 중수소, 할로겐, 히드록실, 치환 또는 미치환된 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4 또는 C1-C2), 치환 또는 미치환된 알콕시(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4 또는 C1-C2), 치환 또는 미치환된 할로알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4 또는 C1-C2), 치환 또는 미치환된 할로알콕시(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4 또는 C1-C2), 치환 또는 미치환된 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6 또는 C5-C6), 치환 또는 미치환된 시클로알콕시(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6 또는 C5-C6), 치환 또는 미치환된 할로시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6 또는 C5-C6), 치환 또는 미치환된 할로시클로알콕시(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6 또는 C5-C6), 치환 또는 미치환된 알킬히드록실(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4 또는 C1-C2), 치환 또는 미치환된 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3원 내지 8원, 3원 내지 6원, 4원 내지 6원, 4원 또는 5원, 또는 5원 또는 6원), 치환 또는 미치환된 아릴(예를 들어, C6-C10 또는 페닐), 또는 치환 또는 미치환된 헤테로아릴(예를 들어, 5원 내지 10원, 5원 내지 9원, 또는 5원 또는 6원)이고;
R3은 할로겐, 치환 또는 미치환된 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4 또는 C1-C2), 치환 또는 미치환된 알콕시(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4 또는 C1-C2), 치환 또는 미치환된 할로알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4 또는 C1-C2), 치환 또는 미치환된 할로알콕시(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4 또는 C1-C2), 치환 또는 미치환된 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6 또는 C5-C6), 치환 또는 미치환된 시클로알콕시(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6 또는 C5-C6), 치환 또는 미치환된 할로시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6 또는 C5-C6), 치환 또는 미치환된 할로시클로알콕시(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6 또는 C5-C6), 치환 또는 미치환된 알킬히드록실(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4 또는 C1-C2), 치환 또는 미치환된 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3원 내지 8원, 3원 내지 6원, 4원 내지 6원, 4원 또는 5원, 또는 5원 또는 6원), 치환 또는 미치환된 아릴(예를 들어, C6-C10 또는 페닐), 또는 치환 또는 미치환된 헤테로아릴(예를 들어, 5원 내지 10원, 5원 내지 9원, 또는 5원 또는 6원)이거나; R2와 R3은 조합되어 할로겐, 치환 또는 미치환된 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4 또는 C1-C2), 또는 치환 또는 미치환된 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6 또는 C5-C6)로 선택적으로 치환된 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6 또는 C5-C6) 또는 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3원 내지 8원, 3원 내지 6원, 4원 내지 6원, 4원 또는 5원, 또는 5원 또는 6원) 고리를 형성하고;
R4와 R5는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 및 치환 또는 미치환된 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4 또는 C1-C2)에서 선택되거나; R3과 R4는 조합되어 할로겐, 치환 또는 미치환된 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4 또는 C1-C2), 또는 치환 또는 미치환된 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6 또는 C5-C6)로 선택적으로 치환된 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6 또는 C5-C6) 또는 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3원 내지 8원, 3원 내지 6원, 4원 내지 6원, 4원 또는 5원, 또는 5원 또는 6원) 고리를 형성하거나; R4와 R5는 조합되어 할로겐, 치환 또는 미치환된 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4 또는 C1-C2), 또는 치환 또는 미치환된 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6 또는 C5-C6)로 선택적으로 치환된 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6 또는 C5-C6) 또는 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3원 내지 8원, 3원 내지 6원, 4원 내지 6원, 4원 또는 5원, 또는 5원 또는 6원) 고리를 형성하고;
R6과 R7은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 및 치환 또는 미치환된 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4 또는 C1-C2)에서 선택되거나; R3과 R7은 조합되어 할로겐, 치환 또는 미치환된 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4 또는 C1-C2), 또는 치환 또는 미치환된 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6, 또는 C5-C6)로 선택적으로 치환된 시클로알킬(예를 들어, C4-C8, C4-C6 또는 C5-C6) 또는 헤테로시클로알킬(예를 들어, 4원 내지 8원, 4원 내지 6원, 4원 또는 5원, 또는 5원 또는 6원) 고리를 형성하거나; R4와 R6은 조합되어 할로겐, 치환 또는 미치환된 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4 또는 C1-C2), 또는 치환 또는 미치환된 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6 또는 C5-C6)로 선택적으로 치환된 시클로알킬(예를 들어, C4-C8, C4-C6 또는 C5-C6) 또는 헤테로시클로알킬(예를 들어, 4원 내지 8원, 4원 내지 6원, 4원 또는 5원, 또는 5원 또는 6원) 고리를 형성하거나; R5와 R7은 조합되어 결합을 형성하고;
R8은
Figure pct00145
,
Figure pct00146
,
Figure pct00147
,
Figure pct00148
,
Figure pct00149
또는
Figure pct00150
이고;
R9와 R10은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 치환 또는 미치환된 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4 또는 C1-C2), 치환 또는 미치환된 알콕시(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4 또는 C1-C2), 치환 또는 미치환된 할로알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4 또는 C1-C2), 치환 또는 미치환된 할로알콕시(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4 또는 C1-C2), 치환 또는 미치환된 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6 또는 C5-C6), 치환 또는 미치환된 시클로알콕시(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6 또는 C5-C6), 치환 또는 미치환된 할로시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6 또는 C5-C6), 치환 또는 미치환된 할로시클로알콕시(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6 또는 C5-C6), 치환 또는 미치환된 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3원 내지 8원, 3원 내지 6원, 4원 내지 6원, 4원 또는 5원, 또는 5원 또는 6원), 치환 또는 미치환된 아릴(예를 들어, C6-C10 또는 페닐), 또는 치환 또는 미치환된 헤테로아릴(예를 들어, 5원 내지 10원, 5원 내지 9원, 또는 5원 또는 6원)에서 선택되거나; R3과 R10은 조합되어 할로겐, 치환 또는 미치환된 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4 또는 C1-C2), 또는 치환 또는 미치환된 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6 또는 C5-C6)로 선택적으로 치환된 시클로알킬(예를 들어, C4-C8, C4-C6 또는 C5-C6) 또는 헤테로시클로알킬(예를 들어, 4원 내지 8원, 4원 내지 6원, 4원 또는 5원, 또는 5원 또는 6원) 고리를 형성하거나; R4와 R10은 조합되어 할로겐, 치환 또는 미치환된 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4 또는 C1-C2), 또는 치환 또는 미치환된 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6 또는 C5-C6)로 선택적으로 치환된 시클로알킬(예를 들어, C4-C8, C4-C6 또는 C5-C6) 또는 헤테로시클로알킬(예를 들어, 4원 내지 8원, 4원 내지 6원, 4원 또는 5원, 또는 5원 또는 6원) 고리를 형성하거나; R6과 R10은 조합되어 할로겐, 치환 또는 미치환된 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4 또는 C1-C2), 또는 치환 또는 미치환된 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6 또는 C5-C6)로 선택적으로 치환된 시클로알킬(예를 들어, C4-C8, C4-C6 또는 C5-C6) 또는 헤테로시클로알킬(예를 들어, 4원 내지 8원, 4원 내지 6원, 4원 또는 5원, 또는 5원 또는 6원) 고리를 형성하거나; R9와 R10은 조합되어 할로겐, 치환 또는 미치환된 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4 또는 C1-C2), 또는 치환 또는 미치환된 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6 또는 C5-C6)로 선택적으로 치환된 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6 또는 C5-C6) 또는 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3원 내지 8원, 3원 내지 6원, 4원 내지 6원, 4원 또는 5원, 또는 5원 또는 6원) 고리를 형성하고;
R11은 수소, 치환 또는 미치환된 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4 또는 C1-C2), 치환 또는 미치환된 할로알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4 또는 C1-C2), 치환 또는 미치환된 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6 또는 C5-C6), 치환 또는 미치환된 할로시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6 또는 C5-C6), 치환 또는 미치환된 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3원 내지 8원, 3원 내지 6원, 4원 내지 6원, 4원 또는 5원, 또는 5원 또는 6원), 치환 또는 미치환된 아릴(예를 들어, C6-C10 또는 페닐), 또는 치환 또는 미치환된 헤테로아릴(예를 들어, 5원 내지 10원, 5원 내지 9원, 또는 5원 또는 6원)이거나; R3과 R11은 조합되어 할로겐, 치환 또는 미치환된 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4 또는 C1-C2), 또는 치환 또는 미치환된 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6 또는 C5-C6)로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3원 내지 8원, 3원 내지 6원, 4원 내지 6원, 4원 또는 5원, 또는 5원 또는 6원) 고리를 형성하거나; R4와 R11은 조합되어 할로겐, 치환 또는 미치환된 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4 또는 C1-C2), 또는 치환 또는 미치환된 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6 또는 C5-C6)로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3원 내지 8원, 3원 내지 6원, 4원 내지 6원, 4원 또는 5원, 또는 5원 또는 6원) 고리를 형성하거나; R6과 R11은 조합되어 할로겐, 치환 또는 미치환된 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4 또는 C1-C2), 또는 치환 또는 미치환된 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6 또는 C5-C6)로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3원 내지 8원, 3원 내지 6원, 4원 내지 6원, 4원 또는 5원, 또는 5원 또는 6원) 고리를 형성하고;
각각의 R12는 독립적으로 히드록실, 할로겐, 시아노, -N(R14)(R15), 치환 또는 미치환된 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4 또는 C1-C2), 치환 또는 미치환된 알콕시(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4 또는 C1-C2), 치환 또는 미치환된 할로알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4 또는 C1-C2), 치환 또는 미치환된 할로알콕시(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4 또는 C1-C2), 치환 또는 미치환된 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6 또는 C5-C6), 치환 또는 미치환된 시클로알콕시(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6 또는 C5-C6), 치환 또는 미치환된 할로시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6 또는 C5-C6), 치환 또는 미치환된 할로시클로알콕시(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6 또는 C5-C6), 치환 또는 미치환된 알킬히드록실(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4 또는 C1-C2), 치환 또는 미치환된 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3원 내지 8원, 3원 내지 6원, 4원 내지 6원, 4원 또는 5원, 또는 5원 또는 6원), 치환 또는 미치환된 아릴(예를 들어, C6-C10 또는 페닐), 또는 치환 또는 미치환된 헤테로아릴(예를 들어, 5원 내지 10원, 5원 내지 9원, 또는 5원 또는 6원), -S(O)n(R16) 또는 -SF5에서 선택되거나; R3과 하나의 R12는 조합되어 할로겐, 치환 또는 미치환된 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4 또는 C1-C2), 또는 치환 또는 미치환된 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6 또는 C5-C6)로 선택적으로 치환된 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6 또는 C5-C6) 또는 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3원 내지 8원, 3원 내지 6원, 4원 내지 6원, 4원 또는 5원, 또는 5원 또는 6원) 고리를 형성하거나; R10과 하나의 R12는 조합되어 할로겐, 치환 또는 미치환된 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4 또는 C1-C2), 또는 치환 또는 미치환된 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6 또는 C5-C6)로 선택적으로 치환된 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6 또는 C5-C6) 또는 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3원 내지 8원, 3원 내지 6원, 4원 내지 6원, 4원 또는 5원, 또는 5원 또는 6원) 고리를 형성하거나; R11과 하나의 R12는 조합되어 할로겐, 치환 또는 미치환된 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4 또는 C1-C2), 또는 치환 또는 미치환된 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6 또는 C5-C6)로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3원 내지 8원, 3원 내지 6원, 4원 내지 6원, 4원 또는 5원, 또는 5원 또는 6원) 고리를 형성하고;
R13은 수소, 치환 또는 미치환된 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4 또는 C1-C2), 치환 또는 미치환된 할로알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4 또는 C1-C2), 치환 또는 미치환된 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6 또는 C5-C6), 치환 또는 미치환된 할로시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6 또는 C5-C6), 치환 또는 미치환된 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3원 내지 8원, 3원 내지 6원, 4원 내지 6원, 4원 또는 5원, 또는 5원 또는 6원), 치환 또는 미치환된 아릴(예를 들어, C6-C10 또는 페닐), 또는 치환 또는 미치환된 헤테로아릴(예를 들어, 5원 내지 10원, 5원 내지 9원, 또는 5원 또는 6원)이고;
R14와 R15는 독립적으로 수소, 치환 또는 미치환된 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4 또는 C1-C2), 치환 또는 미치환된 할로알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4 또는 C1-C2), 치환 또는 미치환된 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6 또는 C5-C6), 치환 또는 미치환된 할로시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6 또는 C5-C6), 치환 또는 미치환된 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3원 내지 8원, 3원 내지 6원, 4원 내지 6원, 4원 또는 5원, 또는 5원 또는 6원), 치환 또는 미치환된 아릴(예를 들어, C6-C10 또는 페닐), 또는 치환 또는 미치환된 헤테로아릴(예를 들어, 5원 내지 10원, 5원 내지 9원, 또는 5원 또는 6원)에서 선택되거나; R14와 R15는 조합되어 할로겐, 치환 또는 미치환된 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4 또는 C1-C2), 또는 치환 또는 미치환된 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6 또는 C5-C6)로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3원 내지 8원, 3원 내지 6원, 4원 내지 6원, 4원 또는 5원, 또는 5원 또는 6원) 고리를 형성하고;
R16은 치환 또는 미치환된 알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4 또는 C1-C2), 치환 또는 미치환된 할로알킬(예를 들어, C1-C8, C1-C6, C1-C4 또는 C1-C2), 치환 또는 미치환된 시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6 또는 C5-C6), 치환 또는 미치환된 할로시클로알킬(예를 들어, C3-C8, C3-C6, C4-C6 또는 C5-C6), 치환 또는 미치환된 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3원 내지 8원, 3원 내지 6원, 4원 내지 6원, 4원 또는 5원, 또는 5원 또는 6원), 치환 또는 미치환된 아릴(예를 들어, C6-C10 또는 페닐), 또는 치환 또는 미치환된 헤테로아릴(예를 들어, 5원 내지 10원, 5원 내지 9원, 또는 5원 또는 6원)이고;
m은 0 또는 1이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
o는 0, 1, 2 또는 3이고;
p는 0 또는 1임.
하나의 양태에서, 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다:
Figure pct00151
식 중,
X는 결합, -C(R9)(R10)-, -N(R11)-, -O-, -S(O)n-, -CH2N(R11)- 또는 -CH2O-이고;
Y는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH- 또는 -CH2OCH2-이고;
R1은
Figure pct00152
,
Figure pct00153
,
Figure pct00154
,
Figure pct00155
,
Figure pct00156
,
Figure pct00157
,
Figure pct00158
,
Figure pct00159
,
Figure pct00160
,
Figure pct00161
,
Figure pct00162
,
Figure pct00163
,
Figure pct00164
,
Figure pct00165
또는
Figure pct00166
이며, 여기서 고리 A는 할로겐, 시아노, -N(R14)(R15), C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, C3-6 할로시클로알킬, C3-6 할로시클로알콕시, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, S(O)n(R16) 또는 SF5로 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 5원 또는 6원 헤테로시클로알킬 고리이고, 여기서 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 고리는 O, N 또는 S로 이루어지는 군에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고;
R2는 수소, 중수소, 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, C3-6 할로시클로알킬, C3-6 할로시클로알콕시, C1-6 알킬히드록실, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R3은 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, C3-6 할로시클로알킬, C3-6 할로시클로알콕시, C1-6 알킬히드록실, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나; R2와 R3은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R4와 R5는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐 및 C1-3 알킬에서 선택되거나; R3과 R4는 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나; R4와 R5는 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R6과 R7은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐 및 C1-3 알킬에서 선택되거나; R3과 R7은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나; R4와 R6은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나; R5와 R7은 조합되어 결합을 형성하고;
R8은
Figure pct00167
,
Figure pct00168
,
Figure pct00169
,
Figure pct00170
,
Figure pct00171
또는
Figure pct00172
이고;
R9와 R10은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, C3-6 할로시클로알킬, C3-6 할로시클로알콕시, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴에서 선택되거나; R3과 R10은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나; R4와 R10은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나; R6과 R10은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나; R9와 R10은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R11은 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 할로시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나; R3과 R11은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로알킬 고리를 형성하거나; R4와 R11은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로알킬 고리를 형성하거나; R6과 R11은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로알킬 고리를 형성하고;
각각의 R12는 독립적으로 히드록실, 할로겐, 시아노, -N(R14)(R15), C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, C3-6 할로시클로알킬, C3-6 할로시클로알콕시, C1-6 알킬히드록실, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -S(O)n(R16) 또는 -SF5에서 선택되거나; R3과 하나의 R12는 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로알킬 고리를 형성하거나; R10과 하나의 R12는 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로알킬 고리를 형성하거나; R11과 하나의 R12는 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로알킬 고리를 형성하고;
R13은 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 할로시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R14와 R15는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 할로시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴에서 선택되거나; R14와 R15는 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R16은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 할로시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
m은 0 또는 1이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
o는 0, 1, 2 또는 3이며;
단, 상기 언급된 조합은 당업자에게 공지된 원자가의 규칙을 위반하지 않음.
하나의 양태에서, 화학식 (IIA) 또는 (IIB)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다:
Figure pct00173
식 중,
X는 결합, -C(R9)(R10)-, -N(R11)-, -O-, -S(O)n-, -CH2N(R11)- 또는 -CH2O-이고;
Y는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH- 또는 -CH2OCH2-이고;
R1은
Figure pct00174
,
Figure pct00175
,
Figure pct00176
,
Figure pct00177
,
Figure pct00178
,
Figure pct00179
,
Figure pct00180
,
Figure pct00181
,
Figure pct00182
,
Figure pct00183
,
Figure pct00184
,
Figure pct00185
,
Figure pct00186
,
Figure pct00187
또는
Figure pct00188
이며, 여기서 고리 A는 할로겐, 시아노, -N(R14)(R15), C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, C3-6 할로시클로알킬, C3-6 할로시클로알콕시, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, S(O)n(R16) 또는 SF5로 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 5원 또는 6원 헤테로시클로알킬 고리이고, 여기서 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 고리는 O, N 또는 S로 이루어지는 군에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고;
R2는 수소, 중수소, 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, C3-6 할로시클로알킬, C3-6 할로시클로알콕시, C1-6 알킬히드록실, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R3은 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, C3-6 할로시클로알킬, C3-6 할로시클로알콕시, C1-6 알킬히드록실, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나; R2와 R3은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R8은
Figure pct00189
,
Figure pct00190
,
Figure pct00191
,
Figure pct00192
,
Figure pct00193
또는
Figure pct00194
이고;
R9와 R10은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, C3-6 할로시클로알킬, C3-6 할로시클로알콕시, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴에서 선택되거나; R3과 R10은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나; R9와 R10은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R11은 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 할로시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나; R3과 R11은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로알킬 고리를 형성하고;
각각의 R12는 독립적으로 히드록실, 할로겐, 시아노, -N(R14)(R15), C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, C3-6 할로시클로알킬, C3-6 할로시클로알콕시, C1-6 알킬히드록실, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -S(O)n(R16) 또는 -SF5에서 선택되거나; R3과 하나의 R12는 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로알킬 고리를 형성하거나; R10과 하나의 R12는 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로알킬 고리를 형성하거나; R11과 하나의 R12는 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로알킬 고리를 형성하고;
R13은 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 할로시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R14와 R15는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 할로시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴에서 선택되거나; R14와 R15는 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R16은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 할로시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
m은 0 또는 1이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
o는 0, 1, 2 또는 3이며;
단, 상기 언급된 조합은 당업자에게 공지된 원자가의 규칙을 위반하지 않음.
또 다른 양태에서, 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다:
Figure pct00195
식 중,
X는 결합, -C(R9)(R10)-, -N(R11)-, -O-, -S(O)n-, -CH2N(R11)- 또는 -CH2O-이고;
R1은
Figure pct00196
,
Figure pct00197
,
Figure pct00198
,
Figure pct00199
,
Figure pct00200
,
Figure pct00201
,
Figure pct00202
,
Figure pct00203
,
Figure pct00204
,
Figure pct00205
,
Figure pct00206
,
Figure pct00207
,
Figure pct00208
,
Figure pct00209
또는
Figure pct00210
이며, 여기서 고리 A는 할로겐, 시아노, -N(R14)(R15), C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, C3-6 할로시클로알킬, C3-6 할로시클로알콕시, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, S(O)n(R16) 또는 SF5로 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 5원 또는 6원 헤테로시클로알킬 고리이고, 여기서 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 고리는 O, N 또는 S로 이루어지는 군에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고;
R2는 수소, 중수소, 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, C3-6 할로시클로알킬, C3-6 할로시클로알콕시, C1-6 알킬히드록실, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R3은 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, C3-6 할로시클로알킬, C3-6 할로시클로알콕시, C1-6 알킬히드록실, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나; R2와 R3은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R8은
Figure pct00211
,
Figure pct00212
,
Figure pct00213
,
Figure pct00214
,
Figure pct00215
또는
Figure pct00216
이고;
R9와 R10은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, C3-6 할로시클로알킬, C3-6 할로시클로알콕시, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴에서 선택되거나; R3과 R10은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나; R9와 R10은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R11은 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 할로시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나; R3과 R11은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로알킬 고리를 형성하고;
각각의 R12는 독립적으로 히드록실, 할로겐, 시아노, -N(R14)(R15), C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, C3-6 할로시클로알킬, C3-6 할로시클로알콕시, C1-6 알킬히드록실, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -S(O)n(R16) 또는 -SF5에서 선택되거나; R3과 하나의 R12는 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로알킬 고리를 형성하거나; R10과 하나의 R12는 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로알킬 고리를 형성하거나; R11과 하나의 R12는 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로알킬 고리를 형성하고;
R13은 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 할로시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R14와 R15는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 할로시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴에서 선택되거나; R14와 R15는 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R16은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 할로시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
m은 0 또는 1이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
o는 0, 1, 2 또는 3이며;
단, 상기 언급된 조합은 당업자에게 공지된 원자가의 규칙을 위반하지 않음.
본원에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (IA-1), (IB-1), (IA), (IB), (IIA), (IIB) 또는 (III)의 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 구현예에서, X는 결합, -C(R9)(R10)-, -N(R11)- 또는 -O-이다. 일부 구현예에서, X는 결합, -N(R11)- 또는 -O-이다.
화학식 (IA), (IB), (IIA), (IIB) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 구현예에서, X는 결합, -C(R9)(R10)-, -N(R11)- 또는 -O-이다. 일부 구현예에서, X는 결합, -N(R11)- 또는 -O-이다.
구현예에서, 치환된 X(예를 들어, 치환된 알킬렌, 치환된 알케닐렌, 치환된 알키닐렌, 치환된 헤테로알킬렌, 치환된 헤테로알케닐렌 및/또는 치환된 헤테로알키닐렌)는 적어도 하나의 치환기, 크기 제한된 치환기 또는 저급 치환기로 치환되며; 여기서 치환된 X가 치환기, 크기 제한된 치환기 및 저급 치환기에서 선택되는 복수의 기로 치환되는 경우; 각각의 치환기, 크기 제한된 치환기 및/또는 저급 치환기는 선택적으로 상이할 수 있다. 구현예에서, X가 치환되는 경우, 이는 적어도 하나의 치환기로 치환된다. 구현예에서, X가 치환되는 경우, 이는 적어도 하나의 크기 제한된 치환기로 치환된다. 구현예에서, X가 치환되는 경우, 이는 적어도 하나의 저급 치환기로 치환된다.
구현예에서, 치환된 Y(예를 들어, 치환된 알킬렌, 치환된 알케닐렌 및/또는 치환된 헤테로알킬렌)는 적어도 하나의 치환기, 크기 제한된 치환기 또는 저급 치환기로 치환되며; 여기서 치환된 Y가 치환기, 크기 제한된 치환기 및 저급 치환기에서 선택되는 복수의 기로 치환되는 경우; 각각의 치환기, 크기 제한된 치환기 및/또는 저급 치환기는 선택적으로 상이할 수 있다. 구현예에서, Y가 치환되는 경우, 이는 적어도 하나의 치환기로 치환된다. 구현예에서, Y가 치환되는 경우, 이는 적어도 하나의 크기 제한된 치환기로 치환된다. 구현예에서, Y가 치환되는 경우, 이는 적어도 하나의 저급 치환기로 치환된다.
구현예에서, 고리 A는 열거된 치환기에 더하여 히드록실로 치환될 수 있다.
본원에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (IA-1), (IB-1), (IA), (IB), (IIA), (IIB) 또는 (III)의 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 구현예에서, R1은
Figure pct00217
,
Figure pct00218
,
Figure pct00219
,
Figure pct00220
,
Figure pct00221
,
Figure pct00222
,
Figure pct00223
,
Figure pct00224
,
Figure pct00225
,
Figure pct00226
,
Figure pct00227
,
Figure pct00228
,
Figure pct00229
,
Figure pct00230
,
Figure pct00231
,
Figure pct00232
,
Figure pct00233
,
Figure pct00234
또는
Figure pct00235
이다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00236
,
Figure pct00237
,
Figure pct00238
,
Figure pct00239
,
Figure pct00240
,
Figure pct00241
,
Figure pct00242
,
Figure pct00243
,
Figure pct00244
,
Figure pct00245
,
Figure pct00246
,
Figure pct00247
,
Figure pct00248
,
Figure pct00249
또는
Figure pct00250
이다.
화학식 (IA), (IB), (IIA), (IIB) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00251
,
Figure pct00252
,
Figure pct00253
,
Figure pct00254
,
Figure pct00255
,
Figure pct00256
,
Figure pct00257
,
Figure pct00258
,
Figure pct00259
,
Figure pct00260
,
Figure pct00261
,
Figure pct00262
,
Figure pct00263
,
Figure pct00264
,
Figure pct00265
,
Figure pct00266
,
Figure pct00267
,
Figure pct00268
또는
Figure pct00269
이다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00270
,
Figure pct00271
,
Figure pct00272
,
Figure pct00273
,
Figure pct00274
,
Figure pct00275
,
Figure pct00276
,
Figure pct00277
,
Figure pct00278
,
Figure pct00279
,
Figure pct00280
,
Figure pct00281
,
Figure pct00282
,
Figure pct00283
또는
Figure pct00284
이다.
구현예에서, R2는 수소, 중수소, 할로겐, 히드록실, 치환 또는 미치환된 C1-6 알킬, 치환 또는 미치환된 C1-6 알콕시, 치환 또는 미치환된 C1-6 할로알킬, 치환 또는 미치환된 C1-6 할로알콕시, 치환 또는 미치환된 C3-6 시클로알킬, 치환 또는 미치환된 C3-6 시클로알콕시, 치환 또는 미치환된 C3-6 할로시클로알킬, 치환 또는 미치환된 C3-6 할로시클로알콕시, 치환 또는 미치환된 C1-6 알킬히드록실, 치환 또는 미치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 미치환된 아릴, 또는 치환 또는 미치환된 헤테로아릴이다.
구현예에서, 치환된 R2(예를 들어, 치환된 알킬, 치환된 알콕시, 치환된 할로알킬, 치환된 할로알콕시, 치환된 시클로알킬, 치환된 시클로알콕시, 치환된 할로시클로알킬, 치환된 할로시클로알콕시, 치환된 알킬히드록실, 치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 아릴 및/또는 치환된 헤테로아릴)는 적어도 하나의 치환기, 크기 제한된 치환기 또는 저급 치환기로 치환되며; 여기서 치환된 R2가 치환기, 크기 제한된 치환기 및 저급 치환기에서 선택되는 복수의 기로 치환되는 경우; 각각의 치환기, 크기 제한된 치환기 및/또는 저급 치환기는 선택적으로 상이할 수 있다. 구현예에서, R2가 치환되는 경우, 이는 적어도 하나의 치환기로 치환된다. 구현예에서, R2가 치환되는 경우, 이는 적어도 하나의 크기 제한된 치환기로 치환된다. 구현예에서, R2가 치환되는 경우, 이는 적어도 하나의 저급 치환기로 치환된다.
구현예에서, 치환된 R3(예를 들어, 치환된 알킬, 치환된 알콕시, 치환된 할로알킬, 치환된 할로알콕시, 치환된 시클로알킬, 치환된 시클로알콕시, 치환된 할로시클로알킬, 치환된 할로시클로알콕시, 치환된 알킬히드록실, 치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 아릴 및/또는 치환된 헤테로아릴)은 적어도 하나의 치환기, 크기 제한된 치환기 또는 저급 치환기로 치환되며; 여기서 치환된 R3이 치환기, 크기 제한된 치환기 및 저급 치환기에서 선택되는 복수의 기로 치환되는 경우; 각각의 치환기, 크기 제한된 치환기 및/또는 저급 치환기는 선택적으로 상이할 수 있다. 구현예에서, R3이 치환되는 경우, 이는 적어도 하나의 치환기로 치환된다. 구현예에서, R3이 치환되는 경우, 이는 적어도 하나의 크기 제한된 치환기로 치환된다. 구현예에서, R3이 치환되는 경우, 이는 적어도 하나의 저급 치환기로 치환된다.
구현예에서, 치환된 R4(예를 들어, 치환된 알킬)는 적어도 하나의 치환기, 크기 제한된 치환기 또는 저급 치환기로 치환되며; 여기서 치환된 R4가 치환기, 크기 제한된 치환기 및 저급 치환기에서 선택되는 복수의 기로 치환되는 경우; 각각의 치환기, 크기 제한된 치환기 및/또는 저급 치환기는 선택적으로 상이할 수 있다. 구현예에서, R4가 치환되는 경우, 이는 적어도 하나의 치환기로 치환된다. 구현예에서, R4가 치환되는 경우, 이는 적어도 하나의 크기 제한된 치환기로 치환된다. 구현예에서, R4가 치환되는 경우, 이는 적어도 하나의 저급 치환기로 치환된다.
구현예에서, 치환된 R5(예를 들어, 치환된 알킬)는 적어도 하나의 치환기, 크기 제한된 치환기 또는 저급 치환기로 치환되며; 여기서 치환된 R5가 치환기, 크기 제한된 치환기 및 저급 치환기에서 선택되는 복수의 기로 치환되는 경우; 각각의 치환기, 크기 제한된 치환기 및/또는 저급 치환기는 선택적으로 상이할 수 있다. 구현예에서, R5가 치환되는 경우, 이는 적어도 하나의 치환기로 치환된다. 구현예에서, R5가 치환되는 경우, 이는 적어도 하나의 크기 제한된 치환기로 치환된다. 구현예에서, R5가 치환되는 경우, 이는 적어도 하나의 저급 치환기로 치환된다.
구현예에서, 치환된 R6(예를 들어, 치환된 알킬)은 적어도 하나의 치환기, 크기 제한된 치환기 또는 저급 치환기로 치환되며; 여기서 치환된 R6이 치환기, 크기 제한된 치환기 및 저급 치환기에서 선택되는 복수의 기로 치환되는 경우; 각각의 치환기, 크기 제한된 치환기 및/또는 저급 치환기는 선택적으로 상이할 수 있다. 구현예에서, R6이 치환되는 경우, 이는 적어도 하나의 치환기로 치환된다. 구현예에서, R6이 치환되는 경우, 이는 적어도 하나의 크기 제한된 치환기로 치환된다. 구현예에서, R6이 치환되는 경우, 이는 적어도 하나의 저급 치환기로 치환된다.
구현예에서, 치환된 R7(예를 들어, 치환된 알킬)은 적어도 하나의 치환기, 크기 제한된 치환기 또는 저급 치환기로 치환되며; 여기서 치환된 R7이 치환기, 크기 제한된 치환기 및 저급 치환기에서 선택되는 복수의 기로 치환되는 경우; 각각의 치환기, 크기 제한된 치환기 및/또는 저급 치환기는 선택적으로 상이할 수 있다. 구현예에서, R7이 치환되는 경우, 이는 적어도 하나의 치환기로 치환된다. 구현예에서, R7이 치환되는 경우, 이는 적어도 하나의 크기 제한된 치환기로 치환된다. 구현예에서, R7이 치환되는 경우, 이는 적어도 하나의 저급 치환기로 치환된다.
본원에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (IA-1), (IB-1), (IA), (IB), (IIA), (IIB) 또는 (III)의 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 구현예에서, R8은
Figure pct00285
,
Figure pct00286
,
Figure pct00287
또는
Figure pct00288
이다. 일부 구현예에서, R8은
Figure pct00289
이다.
화학식 (IA), (IB), (IIA), (IIB) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 구현예에서, R8은
Figure pct00290
,
Figure pct00291
,
Figure pct00292
또는
Figure pct00293
이다. 일부 구현예에서, R8은
Figure pct00294
이다.
구현예에서, 치환된 R9(예를 들어, 치환된 알킬, 치환된 알콕시, 치환된 할로알킬, 치환된 할로알콕시, 치환된 시클로알킬, 치환된 시클로알콕시, 치환된 할로시클로알킬, 치환된 할로시클로알콕시, 치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 아릴 및/또는 치환된 헤테로아릴)는 적어도 하나의 치환기, 크기 제한된 치환기 또는 저급 치환기로 치환되며; 여기서 치환된 R9가 치환기, 크기 제한된 치환기 및 저급 치환기에서 선택되는 복수의 기로 치환되는 경우; 각각의 치환기, 크기 제한된 치환기 및/또는 저급 치환기는 선택적으로 상이할 수 있다. 구현예에서, R9가 치환되는 경우, 이는 적어도 하나의 치환기로 치환된다. 구현예에서, R9가 치환되는 경우, 이는 적어도 하나의 크기 제한된 치환기로 치환된다. 구현예에서, R9가 치환되는 경우, 이는 적어도 하나의 저급 치환기로 치환된다.
구현예에서, 치환된 R10(예를 들어, 치환된 알킬, 치환된 알콕시, 치환된 할로알킬, 치환된 할로알콕시, 치환된 시클로알킬, 치환된 시클로알콕시, 치환된 할로시클로알킬, 치환된 할로시클로알콕시, 치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 아릴 및/또는 치환된 헤테로아릴)은 적어도 하나의 치환기, 크기 제한된 치환기 또는 저급 치환기로 치환되며; 여기서 치환된 R10이 치환기, 크기 제한된 치환기 및 저급 치환기에서 선택되는 복수의 기로 치환되는 경우; 각각의 치환기, 크기 제한된 치환기 및/또는 저급 치환기는 선택적으로 상이할 수 있다. 구현예에서, R10이 치환되는 경우, 이는 적어도 하나의 치환기로 치환된다. 구현예에서, R10이 치환되는 경우, 이는 적어도 하나의 크기 제한된 치환기로 치환된다. 구현예에서, R10이 치환되는 경우, 이는 적어도 하나의 저급 치환기로 치환된다.
구현예에서, 치환된 R11(예를 들어, 치환된 알킬, 치환된 할로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 할로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 아릴 및/또는 치환된 헤테로아릴)은 적어도 하나의 치환기, 크기 제한된 치환기 또는 저급 치환기로 치환되며; 여기서 치환된 R11이 치환기, 크기 제한된 치환기 및 저급 치환기에서 선택되는 복수의 기로 치환되는 경우; 각각의 치환기, 크기 제한된 치환기 및/또는 저급 치환기는 선택적으로 상이할 수 있다. 구현예에서, R11이 치환되는 경우, 이는 적어도 하나의 치환기로 치환된다. 구현예에서, R11이 치환되는 경우, 이는 적어도 하나의 크기 제한된 치환기로 치환된다. 구현예에서, R11이 치환되는 경우, 이는 적어도 하나의 저급 치환기로 치환된다.
구현예에서, 치환된 R12(예를 들어, 치환된 알킬, 치환된 알콕시, 치환된 할로알킬, 치환된 할로알콕시, 치환된 시클로알킬, 치환된 시클로알콕시, 치환된 할로시클로알킬, 치환된 할로시클로알콕시, 치환된 알킬히드록실, 치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 아릴 및/또는 치환된 헤테로아릴)는 적어도 하나의 치환기, 크기 제한된 치환기 또는 저급 치환기로 치환되며; 여기서 치환된 R12가 치환기, 크기 제한된 치환기 및 저급 치환기에서 선택되는 복수의 기로 치환되는 경우; 각각의 치환기, 크기 제한된 치환기 및/또는 저급 치환기는 선택적으로 상이할 수 있다. 구현예에서, R12가 치환되는 경우, 이는 적어도 하나의 치환기로 치환된다. 구현예에서, R12가 치환되는 경우, 이는 적어도 하나의 크기 제한된 치환기로 치환된다. 구현예에서, R12가 치환되는 경우, 이는 적어도 하나의 저급 치환기로 치환된다.
구현예에서, 치환된 R13(예를 들어, 치환된 알킬, 치환된 할로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 할로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 아릴 및/또는 치환된 헤테로아릴)은 적어도 하나의 치환기, 크기 제한된 치환기 또는 저급 치환기로 치환되며; 여기서 치환된 R13이 치환기, 크기 제한된 치환기 및 저급 치환기에서 선택되는 복수의 기로 치환되는 경우; 각각의 치환기, 크기 제한된 치환기 및/또는 저급 치환기는 선택적으로 상이할 수 있다. 구현예에서, R13이 치환되는 경우, 이는 적어도 하나의 치환기로 치환된다. 구현예에서, R13이 치환되는 경우, 이는 적어도 하나의 크기 제한된 치환기로 치환된다. 구현예에서, R13이 치환되는 경우, 이는 적어도 하나의 저급 치환기로 치환된다.
구현예에서, 치환된 R14(예를 들어, 치환된 알킬, 치환된 할로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 할로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 아릴 및/또는 치환된 헤테로아릴)는 적어도 하나의 치환기, 크기 제한된 치환기 또는 저급 치환기로 치환되며; 여기서 치환된 R14가 치환기, 크기 제한된 치환기 및 저급 치환기에서 선택되는 복수의 기로 치환되는 경우; 각각의 치환기, 크기 제한된 치환기 및/또는 저급 치환기는 선택적으로 상이할 수 있다. 구현예에서, R14가 치환되는 경우, 이는 적어도 하나의 치환기로 치환된다. 구현예에서, R14가 치환되는 경우, 이는 적어도 하나의 크기 제한된 치환기로 치환된다. 구현예에서, R14가 치환되는 경우, 이는 적어도 하나의 저급 치환기로 치환된다.
구현예에서, 치환된 R15(예를 들어, 치환된 알킬, 치환된 할로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 할로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 아릴 및/또는 치환된 헤테로아릴)는 적어도 하나의 치환기, 크기 제한된 치환기 또는 저급 치환기로 치환되며; 여기서 치환된 R15가 치환기, 크기 제한된 치환기 및 저급 치환기에서 선택되는 복수의 기로 치환되는 경우; 각각의 치환기, 크기 제한된 치환기 및/또는 저급 치환기는 선택적으로 상이할 수 있다. 구현예에서, R15가 치환되는 경우, 이는 적어도 하나의 치환기로 치환된다. 구현예에서, R15가 치환되는 경우, 이는 적어도 하나의 크기 제한된 치환기로 치환된다. 구현예에서, R15가 치환되는 경우, 이는 적어도 하나의 저급 치환기로 치환된다.
구현예에서, 치환된 R16(예를 들어, 치환된 알킬, 치환된 할로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 할로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 아릴 및/또는 치환된 헤테로아릴)은 적어도 하나의 치환기, 크기 제한된 치환기 또는 저급 치환기로 치환되며; 여기서 치환된 R16이 치환기, 크기 제한된 치환기 및 저급 치환기에서 선택되는 복수의 기로 치환되는 경우; 각각의 치환기, 크기 제한된 치환기 및/또는 저급 치환기는 선택적으로 상이할 수 있다. 구현예에서, R16이 치환되는 경우, 이는 적어도 하나의 치환기로 치환된다. 구현예에서, R16이 치환되는 경우, 이는 적어도 하나의 크기 제한된 치환기로 치환된다. 구현예에서, R16이 치환되는 경우, 이는 적어도 하나의 저급 치환기로 치환된다.
다양한 변수에 대한 상기 또는 하기 기재된 기들의 임의의 조합이 본원에서 고려된다. 명세서 전반에 걸쳐, 안정한 모이어티 및 화합물을 제공하도록 이들의 기 및 치환기가 당업자에 의해 선택된다.
일부 구현예에서, 하기에서 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다:
Figure pct00295
,
Figure pct00296
,
Figure pct00297
,
Figure pct00298
,
Figure pct00299
,
Figure pct00300
,
Figure pct00301
,
Figure pct00302
,
Figure pct00303
,
Figure pct00304
,
Figure pct00305
,
Figure pct00306
,
Figure pct00307
,
Figure pct00308
,
Figure pct00309
,
Figure pct00310
,
Figure pct00311
,
Figure pct00312
,
Figure pct00313
,
Figure pct00314
,
Figure pct00315
,
Figure pct00316
,
Figure pct00317
,
Figure pct00318
,
Figure pct00319
,
Figure pct00320
,
Figure pct00321
,
Figure pct00322
,
Figure pct00323
,
Figure pct00324
,
Figure pct00325
,
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,
Figure pct00327
,
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,
Figure pct00329
,
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,
Figure pct00331
,
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,
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,
Figure pct00334
,
Figure pct00335
,
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,
Figure pct00337
,
Figure pct00338
,
Figure pct00339
,
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,
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,
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,
Figure pct00343
,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
Figure pct00364
,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
Figure pct00377
,
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,
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,
Figure pct00380
,
Figure pct00381
,
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,
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,
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,
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,
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,
Figure pct00387
,
Figure pct00388
,
Figure pct00389
,
Figure pct00390
,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
Figure pct00397
,
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,
Figure pct00399
,
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,
Figure pct00401
,
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,
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,
Figure pct00404
,
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,
Figure pct00406
,
Figure pct00407
,
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,
Figure pct00409
,
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,
Figure pct00411
,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
Figure pct00481
,
Figure pct00482
,
Figure pct00483
,
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,
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,
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,
Figure pct00487
,
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,
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,
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,
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,
Figure pct00492
,
Figure pct00493
,
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,
Figure pct00495
,
Figure pct00496
,
Figure pct00497
,
Figure pct00498
,
Figure pct00499
,
Figure pct00500
,
Figure pct00501
,
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,
Figure pct00503
,
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,
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,
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,
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,
Figure pct00509
,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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Figure pct00566
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Figure pct00621
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Figure pct00622
. 본 문장 바로 앞의 화합물의 목록은 이하 "화합물 목록 1"로 지칭된다.
구현예에서, 상기 화합물은
Figure pct00623
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Figure pct00936
이다. 구현예에서, 상기 화합물은
Figure pct00937
이다. 구현예에서, 상기 화합물은
Figure pct00938
이다. 구현예에서, 상기 화합물은
Figure pct00939
이다. 구현예에서, 상기 화합물은
Figure pct00940
이다. 구현예에서, 상기 화합물은
Figure pct00941
이다. 구현예에서, 상기 화합물은
Figure pct00942
이다. 구현예에서, 상기 화합물은
Figure pct00943
이다. 구현예에서, 상기 화합물은
Figure pct00944
이다. 구현예에서, 상기 화합물은
Figure pct00945
이다. 구현예에서, 상기 화합물은
Figure pct00946
이다. 구현예에서, 상기 화합물은
Figure pct00947
이다. 구현예에서, 상기 화합물은
Figure pct00948
이다. 구현예에서, 상기 화합물은
Figure pct00949
이다. 구현예에서, 본 단락에 열거된 화합물은 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로 존재할 수 있다.
구현예에서, 상기 화합물은 비교 화합물로서 유용하다. 구현예에서, 비교 화합물은 검정(예를 들어, 본원, 예를 들어 실시예 섹션, 도면 또는 표에 기재된 검정)에서 시험 화합물의 활성을 평가하는 데 사용될 수 있다.
구현예에서, 상기 화합물은 본원(예를 들어, 화합물 섹션, 실시예 섹션, 방법 섹션, 또는 청구범위, 표 또는 도면)에 기재된 화합물이다.
III. 화합물의 추가 형태
이성질체
본원에 기재된 화합물은 본원에 기재된 화학식 내 모든 가능한 호변이성질체를 포함한다. 나아가, 일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 기하이성질체로 존재한다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 이중결합을 갖는다. 본원에 제시된 화합물은 모든 시스, 트랜스, 신(syn), 안티(anti), 엔트게겐(entgegen)(E) 및 주사멘(zusammen)(Z) 이성질체뿐 아니라, 이들의 상응하는 혼합물을 포함한다. 일부 경우에, 화합물은 호변이성질체로 존재한다.
일부 경우에, 본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 갖고, 각각의 중심은 (R)-배치 또는 (S)-배치로 존재한다. 본원에 기재된 화합물은 모든 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 에피머 형태뿐 아니라, 이들의 상응하는 혼합물을 포함한다. 본원에 제공된 화합물 및 방법의 추가 구현예에서, 단일 제조 단계, 조합 또는 상호전환을 통해 생성된 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물은 본원에 기재된 적용에 유용하다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 라세미 혼합물의 키랄 크로마토그래피 분리를 통해 광학적으로 순수한 거울상이성질체로 제조된다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 상기 화합물의 라세미 혼합물을 광학 활성 분리제와 반응시켜 한 쌍의 부분입체이성질체 화합물을 형성하고, 부분입체이성질체를 분리하고, 광학적으로 순수한 거울상이성질체를 회수하는 방식으로 개별 입체이성질체로 제조된다. 일부 구현예에서, 해리 가능한 복합체가 바람직하다(예를 들어, 결정질 부분입체이성질체 염). 일부 구현예에서, 부분입체이성질체는 별개의 물리적 특성(예를 들어, 용융점, 비등점, 용해도, 반응성 등)을 갖기 때문에, 이러한 차이점을 이용하여 분리된다. 일부 구현예에서, 부분입체이성질체는 키랄 크로마토그래피, 또는 바람직하게는, 용해도 차이를 기반으로 하는 분리/분할 기술을 통해 분리된다. 일부 구현예에서, 광학적으로 순수한 거울상이성질체는 이어서 라세미화를 초래하지 않는 임의의 실질적인 수단을 통해, 분할제와 함께 회수된다.
"기하이성질체"라는 용어는, 알켄 이중결합의 E 또는 Z 기하이성질체(예를 들어, 시스 또는 트랜스)를 나타낸다. "위치이성질체"라는 용어는, 벤젠 고리 주변의 오르토-, 메타- 및 파라-이성질체와 같은 중심 고리 주변의 구조이성질체를 나타낸다.
표지된 화합물
일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 상이하게 농축된 동위원소 형태, 예를 들어 2H, 3H, 11C, 13C 및/또는 14C의 함량이 풍부한 형태로 사용된다. 하나의 특정 구현예에서, 상기 화합물은 적어도 하나의 위치에 중수소화되어 있다. 이러한 중수소화된 형태는 미국 특허 제5,846,514호 및 제6,334,997호에 기재된 절차에 따라 제조될 수 있다. 미국 특허 제5,846,514호 및 제6,334,997호에 기재된 바와 같이, 중수소화는 대사 안정성 및/또는 효능을 개선시켜, 약물의 작용 지속기간을 증가시킬 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 하나 이상의 동위원소 농축된 원자의 존재에 있어서만 상이한 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 수소가 중수소 또는 삼중수소로 대체되거나, 탄소가 13C- 또는 14C-농축된 탄소로 대체된 것을 제외하고는 본 발명의 구조를 갖는 화합물은, 본 개시내용의 범위 내에 포함된다.
본 개시내용의 화합물은 선택적으로 이러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에 비(非)자연적인 비율의 원자 동위원소를 함유한다. 예를 들어, 상기 화합물은, 예를 들어 중수소(2H), 삼중수소(3H), 요오드-125(125I) 또는 탄소-14(14C)와 같은 동위원소로 표지될 수 있다. 2H, 11C, 13C, 14C, 15C, 12N, 13N, 15N, 16N, 17O, 18O, 14F, 15F, 16F, 17F, 18F, 33S, 34S, 35S, 36S, 35Cl, 37Cl, 79Br, 81Br 및 125I로의 동위원소 치환이 모두 고려된다. 본 개시내용의 화합물의 모든 동위원소 변형은, 방사성 여부에 관계없이, 본 개시내용의 범위 내에 포함된다.
특정 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 1H 원자 중 일부 또는 전부가 2H 원자로 대체되어 있다. 중수소 함유 화합물의 합성 방법은 당업계에 공지되어 있다. 일부 구현예에서, 중수소 치환된 화합물은 하기 기재된 바와 같은 다양한 방법을 사용하여 합성된다: 문헌[Dean, D. C.; "Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development", Curr. Pharm. Des., 2000, 6(10)]; 문헌[George W.; Varma, R. S., "The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates", Tetrahedron, 1989, 45(21), 6601-21]; 및 문헌[Evans, E. A., "Synthesis of radiolabeled compounds", J. Radioanal. Chem., 1981, 64(1-2), 9-32].
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은, 비제한적으로, 발색단 또는 형광 모이어티, 생물발광 표지 또는 화학발광 표지의 사용을 포함하는 기타 수단을 통해 표지된다.
약학적으로 허용 가능한 염
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염으로 존재한다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 이러한 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하여 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 약학적 조성물로서 이러한 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하여 질환을 치료하는 방법을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 산성 또는 염기성 기를 갖기 때문에, 다수의 무기 또는 유기 염기, 및 무기 및 유기 산 중 임의의 것과 반응하여 약학적으로 허용 가능한 염을 형성한다. 일부 구현예에서, 이러한 염은 본 개시내용의 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 제자리에서, 또는 유리 형태의 정제된 화합물을 적합한 산 또는 염기와 별도로 반응시키고, 이와 같이 형성된 염을 단리하는 방식으로 제조된다.
용매화물
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 용매화물로 존재한다. 본 개시내용은 이러한 용매화물을 투여하여 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 본 개시내용은 나아가 약학적 조성물로서 이러한 용매화물을 투여하여 질환을 치료하는 방법을 포함한다.
용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 함유하며, 이는, 일부 구현예에서, 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용 가능한 용매를 이용한 결정화 과정 동안 형성된다. 용매가 물인 경우 수화물이 형성되거나, 용매가 알코올인 경우 알코올레이트가 형성된다. 본원에 기재된 화합물의 용매화물은 본원에 기재된 공정 동안 편리하게 제조되거나 형성된다. 단지 예로서, 본원에 기재된 화합물의 수화물은, 비제한적으로, 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 메탄올을 포함하는 유기 용매를 사용하여 수성/유기 용매 혼합물에서 재결정화하는 방식으로 편리하게 제조된다. 또한, 본원에 제공된 화합물은 용매화되지 않은 형태 및 용매화된 형태로 존재한다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본원에 제공된 화합물 및 방법의 목적을 위해 용매화되지 않은 형태와 동등한 것으로 간주된다.
전구약물
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 전구약물 형태로 존재한다. 본 개시내용은 이러한 전구약물을 투여하여 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 본 개시내용은 나아가 약학적 조성물로서 이러한 전구약물을 투여하여 질환을 치료하는 방법을 포함한다.
일부 구현예에서, 전구약물은, 아미노산 잔기, 또는 둘 이상(예를 들어, 2개, 3개 또는 4개)의 아미노산 잔기의 폴리펩타이드 사슬이 아미드 또는 에스테르 결합을 통해 본 개시내용의 화합물의 유리 아미노기, 히드록시기 또는 카르복실산기에 공유결합으로 연결된 화합물을 포함한다. 아미노산 잔기에는, 비제한적으로, 20개의 자연 발생 아미노산이 포함되고, 또한 4-히드록시프롤린, 히드록시리신, 데모신, 이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노산부티르산, 시트룰린, 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 설폰이 포함된다. 다른 구현예에서, 전구약물은, 핵산 잔기, 또는 둘 이상(예를 들어, 2개, 3개 또는 4개)의 핵산 잔기의 올리고뉴클레오타이드가 본 개시내용의 화합물에 공유결합으로 연결된 화합물을 포함한다.
본원에 기재된 화합물의 약학적으로 허용 가능한 전구약물에는 또한, 비제한적으로, 에스테르, 카르보네이트, 티오카르보네이트, N-아실 유도체, N-아실옥시알킬 유도체, 3차 아민의 4차 유도체, N-만니히 염기(Mannich base), 시프 염기(Schiff base), 아미노산 접합체, 포스페이트 에스테르, 금속 염 및 설포네이트 에스테르가 포함된다. 일부 구현예에서, 유리 아미노기, 아미도기, 히드록시기 또는 카르복실기를 갖는 화합물이 전구약물로 전환된다. 예를 들어, 유리 카르복실기는 아미드 또는 알킬 에스테르로 유도체화된다. 특정 예에서, 이러한 전구약물 모이어티는 모두, 비제한적으로, 에테르, 아민 및 카르복실산 관능기를 포함하는 기를 포함한다.
히드록시 전구약물에는, 문헌[Fleisher, D. et al., "Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs," Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115-130]에 개괄된 바와 같이, 비제한적으로, 아실옥시알킬(예를 들어 아실옥시메틸, 아실옥시에틸) 에스테르, 알콕시카르보닐옥시알킬 에스테르, 알킬 에스테르, 아릴 에스테르, 포스페이트 에스테르, 설포네이트 에스테르, 설페이트 에스테르 및 디설파이드 함유 에스테르와 같은 에스테르; 에테르, 아미드, 카르바메이트, 헤미숙시네이트, 디메틸아미노아세테이트 및 포스포릴옥시메틸옥시카르보닐이 포함된다.
아민 유래 전구약물에는, 비제한적으로, 하기 기 및 이러한 기들의 조합뿐 아니라, 설폰아미드 및 포스폰아미드가 포함된다:
Figure pct00950
IV. 약학적 조성물
구현예에서, 본원에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (IA-1), (IB-1), (IA), (IB), (IIA), (IIB) 또는 (III)의 화합물)은 순수한 화학물질로 투여된다. 구현예에서, 본원에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (IA-1), (IB-1), (IA), (IB), (IIA), (IIB) 또는 (III)의 화합물)은, 예를 들어 문헌[Gennaro, A. R., "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 21st ed., Easton: Lippincott Williams & Wilkins, 2005]에 기재된 바와 같이 선택된 투여 경로 및 표준 약학적 관행에 기반하여 선택된, 약학적으로 적합하거나 허용 가능한 담체(본원에서 약학적으로 적합한(또는 허용 가능한) 부형제, 생리학적으로 적합한(또는 허용 가능한) 부형제 또는 생리학적으로 적합한(또는 허용 가능한) 담체로도 지칭됨)와 조합된다.
특정 구현예에서, 본원에 기재된 화학식 (IA), (IB), (IIA), (IIB) 또는 (III)의 화합물은 순수한 화학물질로 투여된다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 화학식 (IA), (IB), (IIA), (IIB) 또는 (III)의 화합물은, 예를 들어 문헌[Gennaro, A. R., "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 21st ed., Easton: Lippincott Williams & Wilkins, 2005]에 기재된 바와 같이 선택된 투여 경로 및 표준 약학적 관행에 기반하여 선택된, 약학적으로 적합하거나 허용 가능한 담체(본원에서 약학적으로 적합한(또는 허용 가능한) 부형제, 생리학적으로 적합한(또는 허용 가능한) 부형제 또는 생리학적으로 적합한(또는 허용 가능한) 담체로도 지칭됨)와 조합된다.
따라서, 본원에 기재된 화학식 (IA-1), (IB-1), (IA), (IB), (IIA), (IIB) 또는 (III)의 화합물 적어도 1종, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물과, 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체를 함께 포함하는 약학적 조성물이 본원에 제공된다. 담체(들)(또는 부형제(들))는, 담체가 조성물의 다른 성분과 상용 가능하고, 조성물의 수용체(즉, 대상)에게 유해하지 않는 경우, 허용 가능하거나 적합하다.
따라서, 본원에 기재된 화학식 (IA), (IB), (IIA), (IIB) 또는 (III)의 화합물 적어도 1종, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물과, 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체를 함께 포함하는 약학적 조성물이 본원에 제공된다. 담체(들)(또는 부형제(들))는, 담체가 조성물의 다른 성분과 상용 가능하고, 조성물의 수용체(즉, 대상)에게 유해하지 않는 경우, 허용 가능하거나 적합하다.
하나의 구현예는, 약학적으로 허용 가능한 부형제와, 화학식 (IA-1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
하나의 구현예는, 약학적으로 허용 가능한 부형제와, 화학식 (IB-1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
하나의 구현예는, 약학적으로 허용 가능한 부형제와, 화학식 (IA)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
하나의 구현예는, 약학적으로 허용 가능한 부형제와, 화학식 (IB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
하나의 구현예는, 약학적으로 허용 가능한 부형제와, 화학식 (IIA)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
하나의 구현예는, 약학적으로 허용 가능한 부형제와, 화학식 (IIB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
하나의 구현예는, 약학적으로 허용 가능한 부형제와, 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
구현예에서, 약학적 조성물은 화합물 목록 1에서 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과, 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다.
구현예에서, 본원에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (IA-1), (IB-1), (IA), (IB), (IIA), (IIB) 또는 (III)의 화합물)은 실질적으로 순수하며, 즉, 예를 들어 합성 방법의 하나 이상의 단계에서 형성되는 오염 중간체 또는 부산물과 같은 기타 유기 소분자를 약 5% 미만, 또는 약 1% 미만, 또는 약 0.1% 미만으로 함유한다.
특정 구현예에서, 본원에 기재된 화학식 (IA), (IB), (IIA), (IIB) 또는 (III)의 화합물은 실질적으로 순수하며, 즉, 예를 들어 합성 방법의 하나 이상의 단계에서 형성되는 오염 중간체 또는 부산물과 같은 기타 유기 소분자를 약 5% 미만, 또는 약 1% 미만, 또는 약 0.1% 미만으로 함유한다.
이러한 약학적 조성물에는, 경구, 직장, 국소, 협측, 비경구(예를 들어, 피하, 근육내, 피내 또는 정맥내), 질, 안과적 또는 에어로졸 투여에 적합한 것들이 포함된다.
예시적인 약학적 조성물은, 예를 들어 고체, 반고체 또는 액체 형태의 약학적 제제 형태로 사용되며, 이는 외부, 장내 또는 비경구 적용에 적합한 유기 또는 무기 담체 또는 부형제와의 혼합물로 본원에 개시된 화합물 중 1종 이상을 활성 성분으로 포함한다. 일부 구현예에서, 활성 성분은, 예를 들어 정제, 펠릿, 캡슐, 좌제, 용액, 에멀젼, 현탁액 및 사용에 적합한 임의의 다른 형태를 위한 통상적으로 비(非)독성의 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 컴파운딩된다. 활성 화합물은 질환의 과정 또는 상태에 따른 목적하는 효과를 생성하기에 충분한 양으로 약학적 조성물에 포함된다.
정제와 같은 고체 조성물의 제조에 대한 일부 구현예에서, 주요 활성 성분을, 약학적 담체, 예를 들어 옥수수 전분, 락토오스, 수크로오스, 소르비톨, 탈크, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 디칼슘 포스페이트 또는 검과 같은 통상의 타정용 성분, 및 다른 약학적 희석제, 예를 들어 물과 혼합하여, 본원에 개시된 화합물 또는 이의 비독성의 약학적으로 허용 가능한 염의 균질 혼합물을 함유하는 고체 예비제형 조성물을 형성한다. 이러한 예비제형 조성물이 균질한 것으로 언급될 때, 이는, 활성 성분이 조성물 전반에 걸쳐 균등하게 분산되어 있기 때문에, 조성물이 정제, 환제 및 캡슐과 같은 동등하게 효과적인 단위 투여 형태로 용이하게 세분된다는 것을 의미한다.
경구 투여용 고체 투여 형태(캡슐, 정제, 환제, 드라제, 분말, 과립 등)에서, 대상 조성물은 소듐 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트와 같은 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체, 및/또는 하기 (1) 내지 (10) 중 임의의 것과 혼합된다: (1) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 셀룰로오스, 미세결정질 셀룰로오스, 규화 미세결정질 셀룰로오스, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨 및/또는 규산; (2) 결합제, 예를 들어 카르복시메틸셀룰로오스, 히프로멜로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로오스 및/또는 아카시아; (3) 보습제, 예컨대 글리세롤; (4) 붕해제, 예컨대 크로스포비돈, 크로스카르멜로오스 소듐, 소듐 전분 글리콜레이트, 아가-아가, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산소듐; (5) 용해 지연제, 예컨대 파라핀; (6) 흡수 촉진제, 예컨대 4차 암모늄 화합물; (7) 습윤제, 예를 들어 도쿠세이트 소듐, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트; (8) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토; (9) 윤활제, 예컨대 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트, 및 이들의 혼합물; 및 (10) 착색제. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 일부 구현예에서, 상기 조성물은 완충제를 포함한다. 일부 구현예에서, 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토오스 또는 유당뿐 아니라, 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐 내 충전제로 이용된다.
일부 구현예에서, 정제는, 선택적으로 1종 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 성형하는 방식으로 제조된다. 일부 구현예에서, 압축된 정제는 결합제(예를 들어, 젤라틴 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스), 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제(예를 들어, 소듐 전분 글리콜레이트 또는 가교된 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스), 계면활성제 또는 분산제를 사용하여 제조된다. 일부 구현예에서, 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤된 대상 조성물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형하는 방식으로 제조된다. 일부 구현예에서, 정제, 및 드라제, 캡슐, 환제 및 과립과 같은 다른 고체 투여 형태는 장용 코팅 및 다른 코팅과 같은 코팅 및 쉘을 이용하여 스코어링되거나 제조된다.
흡입 또는 통기법용 조성물에는, 약학적으로 허용 가능한 수성 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중의 용액 및 현탁액, 및 분말이 포함된다. 경구 투여용 액체 투여 형태에는, 약학적으로 허용 가능한 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르가 포함된다. 일부 구현예에서, 액체 투여 형태는, 대상 조성물에 더하여, 불활성 희석제, 예를 들어 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라히드로푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 시클로덱스트린 및 이들의 혼합물을 함유한다.
일부 구현예에서, 현탁액은, 대상 조성물에 더하여, 예를 들어 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가-아가 및 트래거캔스, 및 이들의 혼합물과 같은 현탁화제를 함유한다.
일부 구현예에서, 직장 또는 질 투여용 제형은, 대상 조성물을, 실온에서 고체이지만, 체온에서는 액체이기 때문에, 체강에서 용융되어 활성제를 방출하는, 예를 들어 코코아버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌제용 왁스 또는 살리실레이트를 포함하는 1종 이상의 적합한 비(非)자극성 부형제 또는 담체와 혼합하는 방식으로 제조되는 좌제로 제공된다.
대상 조성물의 경피 투여용 투여 형태에는, 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제가 포함된다. 일부 구현예에서, 활성 성분은 멸균 조건 하에서 약학적으로 허용 가능한 담체, 및 필요한 경우, 임의의 보존제, 완충제 또는 추진제와 함께 혼합된다.
일부 구현예에서, 연고, 페이스트, 크림 및 겔은, 대상 조성물에 더하여, 동물 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트래거캔스, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 탈크 및 산화아연 또는 이들의 혼합물과 같은 부형제를 함유한다.
일부 구현예에서, 분말 및 스프레이는, 대상 조성물에 더하여, 락토오스, 탈크, 규산, 수산화알루미늄, 칼슘 실리케이트 및 폴리아미드 분말, 또는 이러한 물질들의 혼합물과 같은 부형제를 함유한다. 일부 구현예에서, 스프레이는 클로로플루오로히드로카본과 같은 통상의 추진체, 및 부탄 및 프로판과 같은 휘발성의 미치환된 탄화수소를 추가로 함유한다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 안과적 투여용 점안액으로 제형화된다.
본원에 개시된 조성물 및 화합물은 대안적으로 에어로졸로 투여된다. 이는 상기 화합물을 함유하는 수성 에어로졸, 리포좀 제제 또는 고체 입자를 제조하는 방식으로 달성된다. 일부 구현예에서, 비(非)수성(예를 들어, 플루오로카본 추진제) 현탁액이 사용된다. 일부 구현예에서, 음파 분무기가, 작용제를 대상 조성물에 함유된 화합물의 열화를 초래하는 전단에 노출시키는 것을 최소화하기 때문에, 음파 분무기가 사용된다. 통상적으로, 수성 에어로졸은 대상 조성물의 수성 용액 또는 현탁액을 통상의 약학적으로 허용 가능한 담체 및 안정화제와 함께 제형화하는 방식으로 제조된다. 담체 및 안정화제는 특정 대상 조성물의 요건에 따라 다양하지만, 이에는 전형적으로 비(非)이온성 계면활성제(예를 들어, Tween, Pluronic 또는 폴리에틸렌 글리콜), 혈청 알부민과 같은 무해한 단백질, 소르비탄 에스테르, 올레산, 레시틴, 글리신과 같은 아미노산, 완충제, 염, 당류 또는 당 알코올이 포함된다. 에어로졸은 일반적으로 등장성 용액으로 제조된다.
비경구 투여에 적합한 약학적 조성물은 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 멸균 등장성 수성 또는 비수성 용액, 현탁액, 분산액 또는 에멀젼, 또는 사용 직전 멸균 주사 용액 또는 분산액으로 재구성되는 멸균 분말과 조합된 대상 조성물을 포함하며, 이는, 일부 구현예에서, 항산화제, 완충제, 정균제, 제형을 의도된 수용체의 혈액과 등장성으로 만드는 용질, 또는 현탁화제 또는 증점제를 함유한다.
약학적 조성물에 이용되는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예에는, 물, 에탄올, 폴리올(예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이들의 적합한 혼합물, 식물성 오일(예컨대, 올리브유) 및 주사용 유기 에스테르(예컨대, 에틸 올레에이트 및 시클로덱스트린)가 포함된다. 적절한 유동성은, 예를 들어 레시틴과 같은 코팅 물질의 사용, 분산액의 경우 요구되는 입자 크기의 유지, 및 계면활성제의 사용을 통해 유지된다.
본원에 개시된 화합물 및 장용 물질; 및 이의 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 장용 약학적 제형이 또한 고려된다. 장용 물질은 위의 산성 환경에서는 실질적으로 불용성이고, 특정 pH의 장액에서 주로 용해되는 중합체를 나타낸다. 소장은 위와 대장 사이의 위장관(소화관) 부분이며, 이에는 십이지장, 공장 및 회장이 포함된다. 십이지장의 pH는 약 5.5이고, 공장의 pH는 약 6.5이고, 말단 회장의 pH는 약 7.5이다. 따라서, 장용 물질은, 예를 들어 pH 약 5.0, 약 5.2, 약 5.4, 약 5.6, 약 5.8, 약 6.0, 약 6.2, 약 6.4, 약 6.6, 약 6.8, 약 7.0, 약 7.2, 약 7.4, 약 7.6, 약 7.8, 약 8.0, 약 8.2, 약 8.4, 약 8.6, 약 8.8, 약 9.0, 약 9.2, 약 9.4, 약 9.6, 약 9.8, 또는 약 10.0까지 용해되지 않는다. 예시적인 장용 물질에는, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS), 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 숙시네이트, 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로오스 아세테이트 헥사히드로프탈레이트, 셀룰로오스 프로피오네이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 말레에이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프로피오네이트, 메틸메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트의 공중합체, 메틸 아크릴레이트, 메틸메타크릴레이트 및 메타크릴산의 공중합체, 메틸비닐 에테르와 말레산 무수물의 공중합체(Gantrez ES 시리즈), 에틸 메틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트-클로로트리메틸암모늄 에틸 아크릴레이트 공중합체, 제인, 쉘락 및 코팔 콜로포리움(copal collophorium)과 같은 천연 수지, 및 몇몇 상업적으로 입수 가능한 장용 분산 시스템(예를 들어, Eudragit L30D55, Eudragit FS30D, Eudragit L100, Eudragit S100, Kollicoat EMM30D, Estacryl 30D, Coateric 및 Aquateric)이 포함된다. 상기 물질 각각의 용해도는 공지되어 있거나 시험관내에서 용이하게 측정 가능하다.
본원에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (IA-1), (IB-1), (IA), (IB), (IIA), (IIB) 또는 (III)의 화합물) 적어도 1종을 포함하는 조성물의 용량은, 환자(예를 들어, 인간)의 병태, 즉, 병기, 일반 건강 상태 및 다른 요인에 따라 달라진다.
본원에 기재된 화학식 (IA), (IB), (IIA), (IIB) 또는 (III)의 화합물 적어도 1종을 포함하는 조성물의 용량은, 환자(예를 들어, 인간)의 병태, 즉, 병기, 일반 건강 상태 및 다른 요인에 따라 달라진다.
약학적 조성물은 치료(예방)하고자 하는 질환에 적절한 방식으로 투여된다. 적절한 용량, 및 적합한 투여 지속기간 및 빈도는, 환자의 병태, 환자 질환의 유형 및 중증도, 활성 성분의 특정 형태, 및 투여 방법과 같은 요인에 따라 결정될 것이다. 일반적으로, 적절한 용량 및 치료 요법은 치료적 및/또는 예방적 유익(예를 들어, 개선된 임상 결과, 예컨대 보다 빈번한 완전 또는 부분 관해, 또는 더 긴 무질환생존기간 및/또는 전체생존기간, 또는 증상 중증도의 약화)을 제공하는데 충분한 양으로 조성물(들)을 제공한다. 최적 용량은 일반적으로 실험 모델 및/또는 임상 시험을 사용하여 결정된다. 일부 구현예에서, 최적 용량은 환자의 체질량, 체중 또는 혈액량에 따라 달라진다.
경구 용량은 전형적으로 1일 1회 내지 4회, 또는 그 이상으로, 약 1.0 mg 내지 약 1000 mg 범위이다.
본원에 개시된 화합물은 최적의 약학적 효능을 제공하는 투여량으로 이러한 치료를 필요로 하는 대상 또는 환자(동물 및 인간)에게 투여된다. 임의의 특정 적용에 사용하는 데 요구되는 용량은, 환자마다, 선택된 특정 화합물 또는 조성물뿐 아니라, 투여 경로, 치료하고자 하는 병태의 특성, 환자의 연령 및 상태, 병용 약제 또는 환자가 따라야 하는 특별 식이요법, 및 기타 요인에 따라 달라질 것이며, 적절한 투여량은 궁극적으로 주치의의 재량에 따라 이루어진다고 이해될 것이다. 상기 언급된 임상 병태 및 질환을 치료하기 위해, 본원에 개시된 고려되는 화합물은, 통상적인 비독성의 약학적으로 허용 가능한 담체, 아쥬반트 및 비히클을 함유하는 투여 단위 제형으로, 경구, 피하, 국소, 비경구, 흡입 스프레이 또는 직장을 통해 투여된다. 비경구 투여에는, 피하 주사, 정맥내 또는 근육내 주사 또는 주입 기술이 포함된다.
V. 화합물 및 조성물의 사용 방법
mAChR M 1 의 안타고니스트
무스카린성 아세틸콜린 수용체 M1(mAChR M1)은 중추신경계와 말초신경계 모두에서, 특히 대뇌피질과 교감신경절에서 발견된다. 특히, M1은 중추신경계의 희소돌기아교세포 전구 세포(OPC)에서 발현된다. 시간 경과에 따라, OPC는 미엘린 생성 희소돌기아교세포로 분화될 것이다. 미엘린은 축삭을 따라 활동 전위 전도에 필수적이며, 이의 손실은 신경변성 장애, 구체적으로 다발경화증에 기인한다. 일부 구현예에서, 선택적 mAChR M1 안타고니스트는 희소돌기아교세포로의 OPC 분화를 촉진시킨다. 일부 구현예에서, 선택적 mAChR M1 안타고니스트는 다발경화증과 같은 탈수초성 장애의 치료에 유용하다. 일부 구현예에서, 선택적 mAChR M1 안타고니스트는 간질 장애의 치료, 및 파킨슨병, 근육긴장이상 및 취약X증후군을 포함하는 특정 운동 장애의 치료에 유용하다.
하나의 양태에서, 본원에 개시된 화합물은 무스카린성 아세틸콜린 M1 수용체(mAChR M1)의 선택적 안타고니스트이다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 mAChR M2, M3, M4 또는 M5 수용체 중 하나 이상보다 무스카린성 아세틸콜린 M1 수용체(mAChR M1)의 선택적 안타고니스트이다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 mAChR M2 반응에 대한 IC50보다 약 5배 더 낮은, 약 10배 더 낮은, 약 20배 더 낮은, 약 30배 더 낮은, 약 50배 더 낮은, 약 100배 더 낮은, 또는 >100배 더 낮은 mAChR M1 반응에 대한 IC50을 나타낸다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 mAChR M3 반응에 대한 IC50보다 약 5배 더 낮은, 약 10배 더 낮은, 약 20배 더 낮은, 약 30배 더 낮은, 약 50배 더 낮은, 약 100배 더 낮은, 또는 >100배 더 낮은 mAChR M1 반응에 대한 IC50을 나타낸다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 mAChR M4 반응에 대한 IC50보다 약 5배 더 낮은, 약 10배 더 낮은, 약 20배 더 낮은, 약 30배 더 낮은, 약 50배 더 낮은, 약 100배 더 낮은, 또는 >100배 더 낮은 mAChR M1 반응에 대한 IC50을 나타낸다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 mAChR M5 반응에 대한 IC50보다 약 5배 더 낮은, 약 10배 더 낮은, 약 20배 더 낮은, 약 30배 더 낮은, 약 50배 더 낮은, 약 100배 더 낮은, 또는 >100배 더 낮은 mAChR M1 반응에 대한 IC50을 나타낸다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 mAChR M2, M3, M4 또는 M5, 또는 이들의 조합 반응에 대한 IC50보다 약 5배 더 낮은, 약 10배 더 낮은, 약 20배 더 낮은, 약 30배 더 낮은, 약 50배 더 낮은, 약 100배 더 낮은, 또는 >100배 더 낮은 mAChR M1 반응에 대한 IC50을 나타낸다.
치료 방법
본원에 개시된 화합물은 환자 또는 대상이 무스카린성 아세틸콜린 M1 수용체의 길항작용으로부터 유익을 얻을 수 있는 다양한 장애의 위험을 치료하거나, 예방하거나, 개선시키거나, 제어하거나 또는 감소시키는 데 유용하다.
하나의 양태에서, 치료는 콜린성 활성에 영향을 미치는 데 효과적인 정도로 선택적 M1 수용체 길항작용을 포함할 수 있다. 따라서, 본원에 개시된 화합물이 유용한 장애는, 콜린성 활성, 예를 들어 콜린성 기능항진과 관련이 있을 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 또는 본원에 기재된 약학적 조성물을, 대상에서 장애를 치료하는 데 효과적인 투여량 및 양으로 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 장애를 치료 또는 예방하는 방법이 본원에 제공된다.
본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 또는 본원에 기재된 약학적 조성물을, 대상에서 장애를 치료하는 데 효과적인 투여량 및 양으로 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 무스카린성 아세틸콜린 수용체 저해가 유익한 것으로 예측되는 1종 이상의 장애를 치료하는 방법이 제공된다.
일부 구현예에서, 치료적 유효량의 본원에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (IA-1), (IB-1), (IA), (IB), (IIA), (IIB) 또는 (III)의 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 신경변성 장애의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 신경변성 장애의 치료를 필요로 하는 대상에서 신경변성 장애를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 구현예에서, 치료적 유효량의 화학식 (IA), (IB), (IIA), (IIB) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 신경변성 장애의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 신경변성 장애의 치료를 필요로 하는 대상에서 신경변성 장애를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
구현예에서, 신경변성 장애의 치료를 필요로 하는 대상에서 신경변성 장애를 치료하는 방법은, 유효량의 화합물 목록 1에서 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 치료적 유효량의 본원에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (IA-1), (IB-1), (IA), (IB), (IIA), (IIB) 또는 (III)의 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 신경병증의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 신경병증의 치료를 필요로 하는 대상에서 신경병증을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 치료적 유효량의 본원에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (IA-1), (IB-1), (IA), (IB), (IIA), (IIB) 또는 (III)의 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 신경병증의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 신경병증은 말초신경병증인, 신경병증의 치료를 필요로 하는 대상에서 신경병증을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 치료적 유효량의 본원에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (IA-1), (IB-1), (IA), (IB), (IIA), (IIB) 또는 (III)의 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 신경병증의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 신경병증은 당뇨병신경병증인, 신경병증의 치료를 필요로 하는 대상에서 신경병증을 치료하는 방법이 제공된다.
일부 구현예에서, 치료적 유효량의 화학식 (IA), (IB), (IIA), (IIB) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 신경병증의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 신경병증의 치료를 필요로 하는 대상에서 신경병증을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 치료적 유효량의 화학식 (IA), (IB), (IIA), (IIB) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 신경병증의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 신경병증은 말초신경병증인, 신경병증의 치료를 필요로 하는 대상에서 신경병증을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 치료적 유효량의 화학식 (IA), (IB), (IIA), (IIB) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 신경병증의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 신경병증은 당뇨병신경병증인, 신경병증의 치료를 필요로 하는 대상에서 신경병증을 치료하는 방법이 제공된다.
구현예에서, 신경병증의 치료를 필요로 하는 대상에서 신경병증을 치료하는 방법은, 유효량의 화합물 목록 1에서 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 치료적 유효량의 본원에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (IA-1), (IB-1), (IA), (IB), (IIA), (IIB) 또는 (III)의 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 탈수초성 질환의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 탈수초성 질환의 치료를 필요로 하는 대상에서 탈수초성 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 치료적 유효량의 본원에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (IA-1), (IB-1), (IA), (IB), (IIA), (IIB) 또는 (III)의 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 탈수초성 질환의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 탈수초성 질환은 중추신경계의 탈수초성 질환인, 탈수초성 질환의 치료를 필요로 하는 대상에서 탈수초성 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 치료적 유효량의 본원에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (IA-1), (IB-1), (IA), (IB), (IIA), (IIB) 또는 (III)의 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 탈수초성 질환의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 탈수초성 질환은 다발경화증인, 탈수초성 질환의 치료를 필요로 하는 대상에서 탈수초성 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 치료적 유효량의 본원에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (IA-1), (IB-1), (IA), (IB), (IIA), (IIB) 또는 (III)의 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 탈수초성 질환의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 탈수초성 질환은 말초신경계의 탈수초성 질환인, 탈수초성 질환의 치료를 필요로 하는 대상에서 탈수초성 질환을 치료하는 방법이 제공된다.
일부 구현예에서, 치료적 유효량의 화학식 (IA), (IB), (IIA), (IIB) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 탈수초성 질환의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 탈수초성 질환의 치료를 필요로 하는 대상에서 탈수초성 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 치료적 유효량의 화학식 (IA), (IB), (IIA), (IIB) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 탈수초성 질환의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 탈수초성 질환은 중추신경계의 탈수초성 질환인, 탈수초성 질환의 치료를 필요로 하는 대상에서 탈수초성 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 치료적 유효량의 화학식 (IA), (IB), (IIA), (IIB) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 탈수초성 질환의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 탈수초성 질환은 다발경화증인, 탈수초성 질환의 치료를 필요로 하는 대상에서 탈수초성 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 치료적 유효량의 화학식 (IA), (IB), (IIA), (IIB) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 탈수초성 질환의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 탈수초성 질환은 말초신경계의 탈수초성 질환인, 탈수초성 질환의 치료를 필요로 하는 대상에서 탈수초성 질환을 치료하는 방법이 제공된다.
구현예에서, 탈수초성 질환의 치료를 필요로 하는 대상에서 탈수초성 질환을 치료하는 방법은, 유효량의 화합물 목록 1에서 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (IA-1), (IB-1), (IA), (IB), (IIA), (IIB) 또는 (III)의 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 무스카린성 아세틸콜린 수용체 M1 활성을 조절하는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (IA-1), (IB-1), (IA), (IB), (IIA), (IIB) 또는 (III)의 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물은, 선택적 M1 안타고니스트로 작용한다.
일부 구현예에서, 화학식 (IA), (IB), (IIA), (IIB) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 무스카린성 아세틸콜린 수용체 M1 활성을 조절하는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 화학식 (IA), (IB), (IIA), (IIB) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물은, 선택적 M1 안타고니스트로 작용한다.
구현예에서, 대상에서 무스카린성 아세틸콜린 수용체 M1 활성을 조절하는 방법은, 화합물 목록 1에서 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함한다.
VI. 병용요법
또한, 예를 들어 본원에 개시된 화합물과 추가의 활성제를, 이러한 치료제들의 공동작용으로부터 유익한 효과를 제공하도록 의도된 특정 치료 요법의 일부로서 병용투여하는 병용요법이 고려된다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 1종 이상의 면역조절제와 병용투여된다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 1종 이상의 면역조절제와 병용투여되며, 여기서 면역조절제는 IFN-β 1 분자; 코르티코스테로이드; 글루탐산과 리신과 알라닌과 티로신의 중합체, 또는 글라티라머; 알파-4 인테그린에 대한 항체 또는 이의 단편, 또는 나탈리주맙; 안트라센디온 분자 또는 미톡산트론; 핑골리모드 또는 다른 S1P1 기능 조절제; 디메틸 푸마레이트 또는 다른 NRF2 기능 조절제; T세포의 IL-2 수용체의 알파 서브유닛(CD25)에 대한 항체 또는 다클리주맙; CD52에 대한 항체 또는 알렘투주맙; CD20에 대한 항체 또는 오크렐리주맙; 및 디히드로오로테이트 데히드로게나아제의 저해제 또는 테리플루노미드에서 선택된다. 일부 구현예에서, 면역조절제는 IFN-β 1 분자이다. 일부 구현예에서, 면역조절제는 코르티코스테로이드이다. 일부 구현예에서, 면역조절제는 글루탐산과 리신과 알라닌과 티로신의 중합체, 또는 글라티라머이다. 일부 구현예에서, 면역조절제는 알파-4 인테그린에 대한 항체 또는 이의 단편, 또는 나탈리주맙이다. 일부 구현예에서, 면역조절제는 안트라센디온 분자 또는 미톡산트론이다. 일부 구현예에서, 면역조절제는 핑골리모드 또는 다른 S1P1 기능 조절제이다. 일부 구현예에서, 면역조절제는 디메틸 푸마레이트 또는 다른 NRF2 기능 조절제이다. 일부 구현예에서, 면역조절제는 T세포의 IL-2 수용체의 알파 서브유닛(CD25)에 대한 항체 또는 다클리주맙이다. 일부 구현예에서, 면역조절제는 CD52에 대한 항체 또는 알렘투주맙이다. 일부 구현예에서, 면역조절제는 CD20에 대한 항체 또는 오크렐리주맙이다. 일부 구현예에서, 면역조절제는 디히드로오로테이트 데히드로게나아제의 저해제 또는 테리플루노미드이다.
조합의 유익한 효과에는, 비제한적으로, 치료제들의 조합으로 인한 약동학적 또는 약력학적 공동작용이 포함된다. 이러한 치료제들의 병용투여는 전형적으로 지정된 기간(선택된 조합에 따라 통상적으로 수 주, 수 개월 또는 수 년)에 걸쳐 이루어진다. 병용요법은 다수의 치료제들을 순차적 방식으로 투여하는 것, 즉, 각각의 치료제를 상이한 시간에 투여하는 것뿐 아니라, 이러한 치료제들, 또는 적어도 2종의 치료제들을 실질적으로 동시에 투여하는 방식을 포함하는 것으로 의도된다.
실질적 동시 투여는, 예를 들어 단일 제형 또는 조성물(예를 들어, 각각의 치료제를 고정된 비율로 갖는 정제 또는 캡슐)을 투여하거나, 치료제 각각에 대한 단일 제형(예를 들어, 캡슐)을 여러 개 투여하는 방식으로 달성된다. 각각의 치료제의 순차적 또는 실질적 동시 투여는, 비제한적으로, 경구 경로, 정맥내 경로, 근육내 경로, 및 점막 조직을 통한 직접 흡수를 포함하는 임의의 적절한 경로를 통해 이루어진다. 치료제는 동일한 경로 또는 상이한 경로로 투여된다. 예를 들어, 선택된 조합의 첫 번째 치료제는 정맥내 주사로 투여되고, 상기 조합의 다른 치료제는 경구 투여된다. 대안적으로, 예를 들어 모든 치료제가 경구 투여되거나, 모든 치료제가 정맥내 주사로 투여된다.
병용요법은 또한 상기 기재된 바와 같은 치료제를, 다른 생물학적 활성 성분 및 비(非)약물 요법과 추가로 병용하여 투여하는 것을 포함한다. 병용요법이 비약물 치료를 추가로 포함하는 경우, 비약물 치료는, 치료제와 비약물 치료의 조합의 공동작용으로부터 유익한 효과가 달성되는 한, 임의의 적합한 시간에 수행된다. 예를 들어, 적절한 경우, 유익한 효과는, 비약물 치료가 치료제의 투여에서 일시적으로, 아마도 수 일 또는 심지어 수 주까지 제거되는 경우에도 여전히 달성된다.
조합의 구성요소들은 환자에게 동시에 또는 순차적으로 투여된다. 구성요소들이 동일한 약학적으로 허용 가능한 담체 중에 존재하는 경우, 동시에 투여된다고 이해될 것이다. 대안적으로, 활성 성분들은 동시에 또는 순차적으로 투여되는 통상의 경구 투여 형태와 같이, 개별적 약학적 담체에 존재한다.
하기 실시예는 단지 다양한 구현예의 예시로 제공되는 것으로, 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
본원에 기재된 실시예 및 구현예는 단지 예시의 목적으로, 이에 대한 다양한 변형 또는 변경이 당업자에게 시사될 것이며, 이러한 변형 또는 변경은 본 출원의 사상 및 범위, 및 첨부된 청구범위의 범주 내에 포함되는 것으로 이해된다. 본원에 인용된 모든 간행물, 특허 및 특허출원은 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로서 인용된다.
VII. 화합물의 제조
본원에 기재된 반응에 사용된 화합물은 상업적으로 입수 가능한 화학물질 및/또는 화학 문헌에 기재된 화합물에서 출발하여, 공지된 유기 합성 기술에 따라 제조한 것이다. "상업적으로 입수 가능한 화학물질"은 하기를 포함하는 표준 상업적 공급처에서 입수한 것이다: Acros Organics(Geel, Belgium), Aldrich Chemical(Milwaukee, WI, Sigma Chemical and Fluka 포함), Apin Chemicals Ltd.(Milton Park, UK), Ark Pharm, Inc.(Libertyville, IL), Avocado Research(Lancashire, U.K.), BDH Inc.(Toronto, Canada), Bionet(Cornwall, U.K.), Chemservice Inc.(West Chester, PA), Combi-blocks(San Diego, CA), Crescent Chemical Co.(Hauppauge, NY), eMolecules(San Diego, CA), Fisher Scientific Co.(Pittsburgh, PA), Fisons Chemicals(Leicestershire, UK), Frontier Scientific(Logan, UT), ICN Biomedicals, Inc.(Costa Mesa, CA), Key Organics(Cornwall, U.K.), Lancaster Synthesis(Windham, NH), Matrix Scientific(Columbia, SC), Maybridge Chemical Co. Ltd.(Cornwall, U.K.), Parish Chemical Co.(Orem, UT), Pfaltz & Bauer, Inc.(Waterbury, CN), Polyorganix(Houston, TX), Pierce Chemical Co.(Rockford, IL), Riedel de Haen AG(Hanover, Germany), Ryan Scientific, Inc.(Mount Pleasant, SC), Spectrum Chemicals(Gardena, CA), Sundia Meditech(Shanghai, China), TCI America(Portland, OR), Trans World Chemicals, Inc.(Rockville, MD) 및 WuXi(Shanghai, China).
본원에 기재된 화합물의 제조에 유용한 반응물의 합성이 상세하게 기재되어 있거나, 제조를 설명하는 논문에 대한 참조를 제공하는 적합한 참고문헌 및 논문에는, 예를 들어 하기가 포함된다: 문헌["Synthetic Organic Chemistry", New York: John Wiley & Sons, Inc., 1982]; 문헌[Sandler S. R. et al., "Organic Functional Group Preparations", 2nd ed., New York: Academic Press, 1983]; 문헌[House, H. O., "Modern Synthetic Reactions", 2nd ed., Menlo Park: W. A. Benjamin, Inc., 1972]; 문헌[Gilchrist, T.L., "Heterocyclic Chemistry", 2nd ed., New York: Wiley, 1992]; 문헌[March, J., "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4th ed., New York: Wiley, 1992]. 본원에 기재된 화합물의 제조에 유용한 반응물의 합성이 상세하게 기재되어 있거나, 제조를 설명하는 논문에 대한 참조를 제공하는 추가의 적합한 참고문헌 및 논문에는, 예를 들어 하기가 포함된다: 문헌[Fuhrhop, J., Penzlin, G., "Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials", 2nd ed., New York: Wiley, 1994]; 문헌[Hoffman, R.V., "Organic Chemistry, An Intermediate Text", Oxford: Oxford University Press, 1996]; 문헌[Larock, R. C., "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations", 2nd ed., New York: Wiley, 1999]; 문헌[Otera, J., "Modern Carbonyl Chemistry", New York: Wiley, 2000]; 문헌[Solomons, T. W. G., "Organic Chemistry", 7th ed., New York: Wiley, 2000]; 문헌[Stowell, J.C., "Intermediate Organic Chemistry", 2nd ed., New York: Wiley, 1993]; 문헌["Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia", New York: Wiley](8권으로 이루어짐); 문헌["Organic Reactions", New York: Wiley](55권에 걸쳐 이루어짐); 및 문헌["Chemistry of Functional Groups", New York: Wiley](73권으로 이루어짐).
특정 및 유사한 반응물은 대부분의 공공 및 대학 도서관에서 이용 가능한 미국 화학 학회(American Chemical Society)의 화학 초록 서비스(Chemical Abstract Service)에서 준비한 공지된 화학물질의 인덱스뿐 아니라, 온라인 데이터베이스(the American Chemical Society, Washington, D.C., 더 자세한 사항에 대해서는 연락 요망)를 통해 확인된 것이다. 공지되어 있지만 카탈로그에서 상업적으로 입수 가능하지 않은 화학물질은 선택적으로 맞춤형 화학 합성 업체를 통해 제조된 것이며, 다수의 표준 화학물질 공급 업체(예를 들어, 상기 열거된 업체)가 맞춤형 합성 서비스를 제공한다. 본원에 기재된 화합물의 약학적 염의 제조 및 선택에 대해서는, 문헌[Stahl, P. H., Wermuth, C. G., "Handbook of Pharmaceutical Salts", Zurich: Verlag Helvetica Chimica Acta, 2002]를 참조한다.
약어 목록
상기 및 본 개시내용의 설명 전반에 걸쳐, 달리 지시되지 않는 한, 하기 약어는 하기 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다:
ACN 또는 MeCN 아세토니트릴
aq 수성
Bn 벤질
Bu 부틸
BOC 또는 Boc tert-부틸 카르바메이트
BrettPhos 2-(디시클로헥실포스피노)-3,6-디메톡시-2',4',6'-
트리이소프로필-1,1'-바이페닐
BSA 소 혈청 알부민
CDI 1,1'-카르보닐디이미다졸
CHO 중국 햄스터 난소
Cy 시클로헥실
dba 디벤질리덴아세톤
DAST 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드
DCC N,N'-디시클로헥실카르보디이미드
DCE 디클로로에탄(ClCH2CH2Cl)
DCM 디클로로메탄(CH2Cl2)
DIPEA 또는 DIEA 디이소프로필에틸아민
DMAP 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘
DME 1,2-디메톡시에탄
DMEM 둘베코 변형 이글 배지
(Dulbecco's modified eagle medium)
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMA N,N-디메틸아세트아미드
DMSO 디메틸설폭시드
EDC N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드
equiv 당량(들)
Et 에틸
EtOH 에탄올
EtOAc 에틸 아세테이트
FBS 소 태아 혈청
h 시간(들)
HATU 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로
[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트
HEPES 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄설폰산
Hex 헥산
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
LAH 리튬 알루미늄 히드라이드
LCMS 또는 LC-MS 액체 크로마토그래피-질량분석법
LG 이탈기
M 몰 농도
mCPBA 메타-클로로퍼옥시벤조산
Me 메틸
MeOH 메탄올
min 분(들)
MS 질량분광법
NMM N-메틸모르폴린
NMP N-메틸-2-피롤리돈
NMR 핵 자기 공명
Pd/C 탄소 상 팔라듐
PG 보호기
PMB 파라-메톡시벤질
RT 실온
RuPhos Pd G3 (2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-
바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)
메탄설포네이트
sec 초
T3P 프로필포스폰산 무수물
t BuXPhos Pd G3 [(2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-
1,1'-바이페닐)-2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]
팔라듐(II) 메탄설포네이트
TBAF 테트라부틸암모늄 플루오라이드
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TLC 박막 크로마토그래피
XantPhos 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐
XPhos 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필
바이페닐
XtalFluor-E® (디에틸아미노)디플루오로설포늄 테트라플루오로보레이트
일반 합성 반응식
예를 들어 HATU, CDI, T3P 등과 같은 적절한 커플링 시약, 및 TEA, DIEA 등과 같은 적절한 염기의 존재 하에서, 아민 (1a) 또는 (1b), 또는 이의 상응하는 암모늄 염과, 카르복실산 (2)로부터 본 개시내용의 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물을 제조할 수 있다(반응식 1). 대안적으로, 산을 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드 등과 같은 작용제를 사용하여 상응하는 산 클로라이드로 전환시켜 사전 활성화시킬 수 있다. 그 자체가 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물일 수 있는 생성된 아미드 (3a) 또는 (3b)를 당업자에게 공지된 합성 방법을 사용하여 추가로 관능화시켜 화학식 (IA) 또는 (IB)의 또 다른 화합물을 생성할 수 있다. 이러한 전환의 예에는, 비제한적으로, 하기가 포함된다:
(a) Pd/C, Pd(OH)2 등과 같은 촉매, 및 수소 가스, 중수소 가스 등과 같은 환원제 존재 하에서의 알켄 또는 알킨의 환원.
(b) 트리메틸설포늄 요오다이드, 디아조메탄 등과 같은 메틸렌 공급원, 및 포타슘 tert-부톡시드, 팔라듐(II) 아세테이트 등과 같은 촉진제 존재 하에서의 알켄의 시클로프로판화.
(c) 옥손(oxone), mCPBA 등과 같은 산화제 존재 하에서의 설파이드의 산화.
(d) 요오도메탄, 디메틸 설페이트 등과 같은 메틸 공급원, 및 요오드화소듐, 요오드화포타슘 등과 같은 촉진제 존재 하에서의 적절하게 관능화된 2- 또는 4-메톡시피리딘의 이의 상응하는 1-메틸피리딘-2(1H)-온 또는 1-메틸피리딘-4(1H)-온으로의 전환.
(e) 촉매로서 적합한 팔라듐 리간드 복합체 및 시아니드 공급원으로서 시안화아연 등의 존재 하에서의 적절하게 관능화된 (헤테로)아릴 할라이드의 이의 상응하는 (헤테로)아릴 시아니드로의 전환.
(f) ChiralPAK OD, ChiralPAK AD 등과 같은 적절한 키랄 컬럼을 이용한 입체이성질체 혼합물의 입체화학적으로 농축된 구성성분으로의 분리.
반응식 1
Figure pct00951
대안적으로, 대신에, 적합하게 보호된 아민 (4a) 또는 (4b)와 카르복실산 (2)를 초기에 커플링시키는 단계, 이어서 당업자에게 공지된 조건(즉, N-PG가 tert-부틸 카르바메이트인 경우, HCl, TFA 등으로 처리함)을 사용하여 아미드 (5a) 또는 (5b)에서 보호기(PG)를 제거하는 단계, 및 최종적으로 생성된 아민 (6a) 또는 (6b)를, 예를 들어 표준 친핵성 방향족 치환 조건(즉, 적절한 염기 존재 하의 극성의 비(非)양성자성 용매 중에서 반응물을 가열함) 또는 부흐발트-하트위그(Buchwald-Hartwig) 커플링 조건(즉, 촉매로서 적합한 팔라듐 리간드 복합체 및 염기로서 금속 알콕시드 존재 하에서의 커플링) 등을 사용하여 적절하게 관능화된 (헤테로)아릴 할라이드와 반응시키는 단계를 포함하는 3단계 절차(반응식 2)를 통해 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물을 제조하는 것이 더 유리할 수 있다.
반응식 2
Figure pct00952
특정 구현예에서, 당업자는 또한 이전에 강조 표시했던 참고문헌 및 논문에 기재된 조건을 사용하여, 친전자체 (8a) 또는 (8b)에서 이탈기(LG)의 직접적인 친핵성 치환을 통해 친핵체 (9)와 친전자체 (8a) 또는 (8b)를 결합시키는 방식으로 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물을 생성할 수 있다(반응식 3). 특정한 경우, 특히, 친핵체 (9)가 아민인 경우, (9)를 먼저 이소프로필마그네슘 클로라이드 등의 리튬 클로라이드 복합체와 같은 작용제로 전처리하는 방식으로 활성화시키는 것이 유리할 수 있다. 친전자체 (8a) 또는 (8b)는, 예를 들어 TEA, DIEA 등과 같은 적합한 염기 존재 하에서 아민 (1a) 또는 (1b)와 산 클로라이드 (7)로부터 용이하게 합성할 수 있다.
반응식 3
Figure pct00953
특정 구현예에서, 상기 언급된 직접적인 친핵성 치환은 아민 (1a) 또는 (1b)와 산 (10)으로부터, 예를 들어 2단계 아미드 커플링-탈보호 절차를 통해 용이하게 제조한 아미드 (11a) 또는 (11b)를 친핵체로 사용하고, 적절하게 관능화된 (12)를 친전자체로 사용하여 최상으로 달성할 수 있다(반응식 4).
반응식 4
Figure pct00954
화학식 (IA) 또는 (IB)의 X가 NH인 특정 구현예에서, 당업자에게 널리 공지된 탈수 조건 하에서 케톤 (14)와 아민 (13a) 또는 (13b)를 사용하여 필요한 결합을 형성하는 것이 더 유리할 수 있다(반응식 5). 생성된 시프 염기 (15a) 또는 (15b)를, 리튬 보로히드라이드, 소듐 시아노보로히드라이드 등과 같은 시약을 사용하여 환원시키거나, 그리냐르 시약(Grignard reagent), (헤테로)아릴 리튬 시약 등과 같은 유기금속 화합물을 이용하여 트래핑할 수 있다. 유기금속 화합물이 유기규소 시약인 경우, TBAF, 세슘 플루오라이드 등과 같은 플루오라이드 활성화제를 첨가하는 것이 유리할 수 있다.
반응식 5
Figure pct00955
상기 일반 합성 반응식은 예시적인 방식으로 기재되었으며, 제한적인 아니라 설명으로서 의도된 것이다. 또한, 하기 실시예에 제공된 다수의 시약이 다른 적합한 시약으로 대체될 수 있다고 이해해야 할 것이다(예를 들어, 문헌[Fieser, L., et al., "Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis", 2nd ed., New York: Wiley, 2009] 참조). 또한, 용매의 선택, 반응 온도, 부피 및 반응 시간과 같은 조건은 목적하는 화합물이 생성되는 한 달라질 수 있다고 이해해야 할 것이다. 본원의 사상 및 범주에서 벗어나지 않는 한, 이러한 변경 및 변형, 비제한적으로, 본원에 기재된 화학 구조, 치환기, 유도체, 중간체 및/또는 합성과 관련된 것들을 포함하는 변경 및 변형이 이루어질 수 있다.
VIII. 구현예
구현예 P1. 화학식 (IA) 또는 (IB)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
Figure pct00956
식 중,
X는 결합, -C(R9)(R10)-, -N(R11)-, -O-, -S(O)n-, -CH2N(R11)- 또는 -CH2O-이고;
Y는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH- 또는 -CH2OCH2-이고;
R1은
Figure pct00957
,
Figure pct00958
,
Figure pct00959
,
Figure pct00960
,
Figure pct00961
,
Figure pct00962
,
Figure pct00963
,
Figure pct00964
,
Figure pct00965
,
Figure pct00966
,
Figure pct00967
,
Figure pct00968
,
Figure pct00969
,
Figure pct00970
또는
Figure pct00971
이며, 여기서 고리 A는 할로겐, 시아노, -N(R14)(R15), C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, C3-6 할로시클로알킬, C3-6 할로시클로알콕시, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, S(O)n(R16) 또는 SF5로 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 5원 또는 6원 헤테로시클로알킬 고리이고, 여기서 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 고리는 O, N 또는 S로 이루어지는 군에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고;
R2는 수소, 중수소, 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, C3-6 할로시클로알킬, C3-6 할로시클로알콕시, C1-6 알킬히드록실, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R3은 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, C3-6 할로시클로알킬, C3-6 할로시클로알콕시, C1-6 알킬히드록실, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나; R2와 R3은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R4와 R5는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐 및 C1-3 알킬에서 선택되거나; R3과 R4는 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나; R4와 R5는 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R6과 R7은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐 및 C1-3 알킬에서 선택되거나; R3과 R7은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나; R4와 R6은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나; R5와 R7은 조합되어 결합을 형성하고;
R8은
Figure pct00972
,
Figure pct00973
,
Figure pct00974
,
Figure pct00975
,
Figure pct00976
또는
Figure pct00977
이고;
R9와 R10은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, C3-6 할로시클로알킬, C3-6 할로시클로알콕시, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴에서 선택되거나; R3과 R10은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나; R4와 R10은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나; R6과 R10은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나; R9와 R10은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R11은 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 할로시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나; R3과 R11은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로알킬 고리를 형성하거나; R4와 R11은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로알킬 고리를 형성하거나; R6과 R11은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로알킬 고리를 형성하고;
각각의 R12는 독립적으로 히드록실, 할로겐, 시아노, -N(R14)(R15), C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, C3-6 할로시클로알킬, C3-6 할로시클로알콕시, C1-6 알킬히드록실, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -S(O)n(R16) 또는 -SF5에서 선택되거나; R3과 하나의 R12는 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로알킬 고리를 형성하거나; R10과 하나의 R12는 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로알킬 고리를 형성하거나; R11과 하나의 R12는 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로알킬 고리를 형성하고;
R13은 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 할로시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R14와 R15는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 할로시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴에서 선택되거나; R14와 R15는 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R16은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 할로시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
m은 0 또는 1이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
o는 0, 1, 2 또는 3임.
구현예 P2. 구현예 P1에 있어서, 화학식 (IIA) 또는 (IIB)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
Figure pct00978
식 중,
X는 결합, -C(R9)(R10)-, -N(R11)-, -O-, -S(O)n-, -CH2N(R11)- 또는 -CH2O-이고;
Y는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH- 또는 -CH2OCH2-이고;
R1은
Figure pct00979
,
Figure pct00980
,
Figure pct00981
,
Figure pct00982
,
Figure pct00983
,
Figure pct00984
,
Figure pct00985
,
Figure pct00986
,
Figure pct00987
,
Figure pct00988
,
Figure pct00989
,
Figure pct00990
,
Figure pct00991
,
Figure pct00992
또는
Figure pct00993
이며, 여기서 고리 A는 할로겐, 시아노, -N(R14)(R15), C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, C3-6 할로시클로알킬, C3-6 할로시클로알콕시, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, S(O)n(R16) 또는 SF5로 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 5원 또는 6원 헤테로시클로알킬 고리이고, 여기서 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 고리는 O, N 또는 S로 이루어지는 군에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고;
R2는 수소, 중수소, 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, C3-6 할로시클로알킬, C3-6 할로시클로알콕시, C1-6 알킬히드록실, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R3은 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, C3-6 할로시클로알킬, C3-6 할로시클로알콕시, C1-6 알킬히드록실, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나; R2와 R3은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R8은
Figure pct00994
,
Figure pct00995
,
Figure pct00996
,
Figure pct00997
,
Figure pct00998
또는
Figure pct00999
이고;
R9와 R10은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, C3-6 할로시클로알킬, C3-6 할로시클로알콕시, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴에서 선택되거나; R3과 R10은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나; R9와 R10은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R11은 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 할로시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나; R3과 R11은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로알킬 고리를 형성하고;
각각의 R12는 독립적으로 히드록실, 할로겐, 시아노, -N(R14)(R15), C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, C3-6 할로시클로알킬, C3-6 할로시클로알콕시, C1-6 알킬히드록실, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -S(O)n(R16) 또는 -SF5에서 선택되거나; R3과 하나의 R12는 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로알킬 고리를 형성하거나; R10과 하나의 R12는 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로알킬 고리를 형성하거나; R11과 하나의 R12는 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로알킬 고리를 형성하고;
R13은 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 할로시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R14와 R15는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 할로시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴에서 선택되거나; R14와 R15는 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R16은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 할로시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
m은 0 또는 1이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
o는 0, 1, 2 또는 3임.
구현예 P3. 구현예 P1에 있어서, 화학식 (III)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
Figure pct01000
식 중,
X는 결합, -C(R9)(R10)-, -N(R11)-, -O-, -S(O)n-, -CH2N(R11)- 또는 -CH2O-이고;
R1은
Figure pct01001
,
Figure pct01002
,
Figure pct01003
,
Figure pct01004
,
Figure pct01005
,
Figure pct01006
,
Figure pct01007
,
Figure pct01008
,
Figure pct01009
,
Figure pct01010
,
Figure pct01011
,
Figure pct01012
,
Figure pct01013
,
Figure pct01014
또는
Figure pct01015
이며, 여기서 고리 A는 할로겐, 시아노, -N(R14)(R15), C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, C3-6 할로시클로알킬, C3-6 할로시클로알콕시, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, S(O)n(R16) 또는 SF5로 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 5원 또는 6원 헤테로시클로알킬 고리이고, 여기서 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 고리는 O, N 또는 S로 이루어지는 군에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고;
R2는 수소, 중수소, 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, C3-6 할로시클로알킬, C3-6 할로시클로알콕시, C1-6 알킬히드록실, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R3은 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, C3-6 할로시클로알킬, C3-6 할로시클로알콕시, C1-6 알킬히드록실, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나; R2와 R3은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R8은
Figure pct01016
,
Figure pct01017
,
Figure pct01018
,
Figure pct01019
,
Figure pct01020
또는
Figure pct01021
이고;
R9와 R10은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, C3-6 할로시클로알킬, C3-6 할로시클로알콕시, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴에서 선택되거나; R3과 R10은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나; R9와 R10은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R11은 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 할로시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나; R3과 R11은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로알킬 고리를 형성하고;
각각의 R12는 독립적으로 히드록실, 할로겐, 시아노, -N(R14)(R15), C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, C3-6 할로시클로알킬, C3-6 할로시클로알콕시, C1-6 알킬히드록실, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -S(O)n(R16) 또는 -SF5에서 선택되거나; R3과 하나의 R12는 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로알킬 고리를 형성하거나; R10과 하나의 R12는 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로알킬 고리를 형성하거나; R11과 하나의 R12는 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로알킬 고리를 형성하고;
R13은 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 할로시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R14와 R15는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 할로시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴에서 선택되거나; R14와 R15는 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R16은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 할로시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
m은 0 또는 1이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
o는 0, 1, 2 또는 3임.
구현예 P4. 구현예 P1 내지 P3 중 어느 하나에 있어서, X가 결합인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
구현예 P5. 구현예 P1 내지 P3 중 어느 하나에 있어서, X가 -C(R9)(R10)-인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
구현예 P6. 구현예 P1 내지 P3 중 어느 하나에 있어서, X가 -N(R11)-인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
구현예 P7. 구현예 P1 내지 P3 중 어느 하나에 있어서, X가 -O-인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
구현예 P8. 구현예 P1 내지 P3 중 어느 하나에 있어서, X가 -S-인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
구현예 P9. 구현예 P1 내지 P3 중 어느 하나에 있어서, X가 -S(O)-인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
구현예 P10. 구현예 P1 내지 P3 중 어느 하나에 있어서, X가 -S(O)2-인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
구현예 P11. 구현예 P1 내지 P10 중 어느 하나에 있어서, R1이
Figure pct01022
,
Figure pct01023
,
Figure pct01024
,
Figure pct01025
,
Figure pct01026
,
Figure pct01027
,
Figure pct01028
,
Figure pct01029
,
Figure pct01030
,
Figure pct01031
,
Figure pct01032
,
Figure pct01033
,
Figure pct01034
,
Figure pct01035
,
Figure pct01036
,
Figure pct01037
,
Figure pct01038
,
Figure pct01039
,
Figure pct01040
,
Figure pct01041
,
Figure pct01042
,
Figure pct01043
,
Figure pct01044
,
Figure pct01045
,
Figure pct01046
,
Figure pct01047
,
Figure pct01048
,
Figure pct01049
,
Figure pct01050
,
Figure pct01051
,
Figure pct01052
,
Figure pct01053
또는
Figure pct01054
인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
구현예 P12. 구현예 P1 내지 P11 중 어느 하나에 있어서, R2가 수소, -F, -CH3, -CH2CH3, -CF2H, -CF3, -CH2OH, -C(CH3)2OH, 페닐 또는 시클로프로필인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
구현예 P13. 구현예 P1 내지 P12 중 어느 하나에 있어서, R3이 -F, -CH3, -CH2CH3, -CF2H, -CF3, -CH2OH, -C(CH3)2OH, 페닐 또는 시클로프로필인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
구현예 P14. 구현예 P1 내지 P11 중 어느 하나에 있어서, R2와 R3이 조합되어 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸 고리를 형성하는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
구현예 P15. 구현예 P1 내지 P11 중 어느 하나에 있어서, R2와 R3이 조합되어 옥세타닐 또는 테트라히드로푸라닐 고리를 형성하는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
구현예 P16. 구현예 P1 내지 P15 중 어느 하나에 있어서, m이 0인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
구현예 P17. 구현예 P1 내지 P15 중 어느 하나에 있어서, m이 1인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
구현예 P18. 구현예 P1 내지 P17 중 어느 하나에 있어서, o가 0인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
구현예 P19. 구현예 P1 내지 P17 중 어느 하나에 있어서, o가 1인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
구현예 P20. 구현예 P1 내지 P17 중 어느 하나에 있어서, o가 2인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
구현예 P21. 구현예 P1 내지 P17 중 어느 하나에 있어서, o가 3인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
구현예 P22. 구현예 P1 내지 P21 중 어느 하나에 있어서, R8이
Figure pct01055
,
Figure pct01056
,
Figure pct01057
,
Figure pct01058
,
Figure pct01059
,
Figure pct01060
,
Figure pct01061
,
Figure pct01062
,
Figure pct01063
,
Figure pct01064
또는
Figure pct01065
인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
구현예 P23. 화합물 목록 1에서 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
구현예 P24. 구현예 P1 내지 P23 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물과, 적어도 1종의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
구현예 P25. 치료적 유효량의 구현예 P1 내지 P23 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 신경변성 장애의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 신경변성 장애의 치료를 필요로 하는 대상에서 신경변성 장애를 치료하는 방법.
구현예 P26. 치료적 유효량의 구현예 P1 내지 P23 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 탈수초성 질환의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 탈수초성 질환의 치료를 필요로 하는 대상에서 탈수초성 질환을 치료하는 방법.
구현예 P27. 구현예 P26에 있어서, 탈수초성 질환이 중추신경계의 탈수초성 질환인, 방법.
구현예 P28. 구현예 P27에 있어서, 상기 질환이 다발경화증인, 방법.
구현예 P29. 구현예 P26에 있어서, 탈수초성 질환이 말초신경계의 탈수초성 질환인, 방법.
구현예 P30. 치료적 유효량의 구현예 P1 내지 P23 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 신경병성 질환(neuropathic disease), 선택적으로 말초신경병증의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 신경병성 질환, 선택적으로 말초신경병증의 치료를 필요로 하는 대상에서 신경병성 질환, 선택적으로 말초신경병증을 치료하는 방법.
구현예 P31. 구현예 P30에 있어서, 신경병성 질환이 당뇨병신경병증인, 방법.
구현예 P32. 구현예 P25 내지 P31 중 어느 하나에 있어서, 1종 이상의 면역조절제의 투여를 추가로 포함하는, 방법.
구현예 P33. 구현예 P32에 있어서, 1종 이상의 면역조절제가 IFN-β 1 분자; 코르티코스테로이드; 글루탐산과 리신과 알라닌과 티로신의 중합체, 또는 글라티라머; 알파-4 인테그린에 대한 항체 또는 이의 단편, 또는 나탈리주맙; 안트라센디온 분자 또는 미톡산트론; 핑골리모드 또는 FTY720 또는 다른 S1P1 기능 조절제; 디메틸 푸마레이트 또는 다른 NRF2 기능 조절제; T세포의 IL-2 수용체의 알파 서브유닛(CD25)에 대한 항체 또는 다클리주맙; CD52에 대한 항체 또는 알렘투주맙; CD20에 대한 항체 또는 오크렐리주맙; 및 디히드로오로테이트 데히드로게나아제의 저해제 또는 테리플루노미드에서 선택되는, 방법.
구현예 P34. 구현예 P1 내지 P23 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 무스카린성 아세틸콜린 수용체 M1 활성을 조절하는 방법.
구현예 P35. 구현예 P34에 있어서, 상기 화합물이 선택적 M1 안타고니스트로 작용하는, 방법.
IX. 추가 구현예
구현예 PP1. 화학식 (IA-1) 또는 (IB-1)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
Figure pct01066
식 중,
X는 결합, -C(R9)(R10)-, -N(R11)-, -O-, -S(O)n-, -CH2N(R11)-, 치환 또는 미치환된 알킬렌, 치환 또는 미치환된 알케닐렌, 치환 또는 미치환된 알키닐렌, 치환 또는 미치환된 헤테로알킬렌, 치환 또는 미치환된 헤테로알케닐렌, 또는 치환 또는 미치환된 헤테로알키닐렌이고;
Y는 치환 또는 미치환된 알킬렌, 치환 또는 미치환된 알케닐렌, 또는 치환 또는 미치환된 헤테로알킬렌이고;
R1은
Figure pct01067
,
Figure pct01068
,
Figure pct01069
,
Figure pct01070
,
Figure pct01071
,
Figure pct01072
,
Figure pct01073
,
Figure pct01074
,
Figure pct01075
,
Figure pct01076
,
Figure pct01077
,
Figure pct01078
,
Figure pct01079
,
Figure pct01080
또는
Figure pct01081
이며, 여기서 고리 A는 히드록실, 할로겐, 시아노, -N(R14)(R15), 치환 또는 미치환된 알킬, 치환 또는 미치환된 알콕시, 치환 또는 미치환된 할로알킬, 치환 또는 미치환된 할로알콕시, 치환 또는 미치환된 시클로알킬, 치환 또는 미치환된 시클로알콕시, 치환 또는 미치환된 할로시클로알킬, 치환 또는 미치환된 할로시클로알콕시, 치환 또는 미치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 미치환된 아릴, 치환 또는 미치환된 헤테로아릴, -S(O)n(R16) 또는 -SF5로 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리 또는 헤테로시클로알킬 고리이고, 여기서 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 고리는 O, N 또는 S로 이루어지는 군에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고;
R2는 수소, 중수소, 할로겐, 히드록실, 치환 또는 미치환된 알킬, 치환 또는 미치환된 알콕시, 치환 또는 미치환된 할로알킬, 치환 또는 미치환된 할로알콕시, 치환 또는 미치환된 시클로알킬, 치환 또는 미치환된 시클로알콕시, 치환 또는 미치환된 할로시클로알킬, 치환 또는 미치환된 할로시클로알콕시, 치환 또는 미치환된 알킬히드록실, 치환 또는 미치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 미치환된 아릴, 또는 치환 또는 미치환된 헤테로아릴이고;
R3은 할로겐, 치환 또는 미치환된 알킬, 치환 또는 미치환된 알콕시, 치환 또는 미치환된 할로알킬, 치환 또는 미치환된 할로알콕시, 치환 또는 미치환된 시클로알킬, 치환 또는 미치환된 시클로알콕시, 치환 또는 미치환된 할로시클로알킬, 치환 또는 미치환된 할로시클로알콕시, 치환 또는 미치환된 알킬히드록실, 치환 또는 미치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 미치환된 아릴, 또는 치환 또는 미치환된 헤테로아릴이거나; R2와 R3은 조합되어 할로겐, 치환 또는 미치환된 알킬, 또는 치환 또는 미치환된 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R4와 R5는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 및 치환 또는 미치환된 알킬에서 선택되거나; R3과 R4는 조합되어 할로겐, 치환 또는 미치환된 알킬, 또는 치환 또는 미치환된 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나; R4와 R5는 조합되어 할로겐, 치환 또는 미치환된 알킬, 또는 치환 또는 미치환된 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R6과 R7은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 및 치환 또는 미치환된 알킬에서 선택되거나; R3과 R7은 조합되어 할로겐, 치환 또는 미치환된 알킬, 또는 치환 또는 미치환된 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나; R4와 R6은 조합되어 할로겐, 치환 또는 미치환된 알킬, 또는 치환 또는 미치환된 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나; R5와 R7은 조합되어 결합을 형성하고;
R8은
Figure pct01082
,
Figure pct01083
,
Figure pct01084
,
Figure pct01085
,
Figure pct01086
또는
Figure pct01087
이고;
R9와 R10은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 치환 또는 미치환된 알킬, 치환 또는 미치환된 알콕시, 치환 또는 미치환된 할로알킬, 치환 또는 미치환된 할로알콕시, 치환 또는 미치환된 시클로알킬, 치환 또는 미치환된 시클로알콕시, 치환 또는 미치환된 할로시클로알킬, 치환 또는 미치환된 할로시클로알콕시, 치환 또는 미치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 미치환된 아릴, 또는 치환 또는 미치환된 헤테로아릴에서 선택되거나; R3과 R10은 조합되어 할로겐, 치환 또는 미치환된 알킬, 또는 치환 또는 미치환된 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나; R4와 R10은 조합되어 할로겐, 치환 또는 미치환된 알킬, 또는 치환 또는 미치환된 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나; R6과 R10은 조합되어 할로겐, 치환 또는 미치환된 알킬, 또는 치환 또는 미치환된 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나; R9와 R10은 조합되어 할로겐, 치환 또는 미치환된 알킬, 또는 치환 또는 미치환된 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R11은 수소, 치환 또는 미치환된 알킬, 치환 또는 미치환된 할로알킬, 치환 또는 미치환된 시클로알킬, 치환 또는 미치환된 할로시클로알킬, 치환 또는 미치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 미치환된 아릴, 또는 치환 또는 미치환된 헤테로아릴이거나; R3과 R11은 조합되어 할로겐, 치환 또는 미치환된 알킬, 또는 치환 또는 미치환된 시클로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로알킬 고리를 형성하거나; R4와 R11은 조합되어 할로겐, 치환 또는 미치환된 알킬, 또는 치환 또는 미치환된 시클로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나; R6과 R11은 조합되어 할로겐, 치환 또는 미치환된 알킬, 또는 치환 또는 미치환된 시클로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
각각의 R12는 독립적으로 히드록실, 할로겐, 시아노, -N(R14)(R15), 치환 또는 미치환된 알킬, 치환 또는 미치환된 알콕시, 치환 또는 미치환된 할로알킬, 치환 또는 미치환된 할로알콕시, 치환 또는 미치환된 시클로알킬, 치환 또는 미치환된 시클로알콕시, 치환 또는 미치환된 할로시클로알킬, 치환 또는 미치환된 할로시클로알콕시, 치환 또는 미치환된 알킬히드록실, 치환 또는 미치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 미치환된 아릴, 치환 또는 미치환된 헤테로아릴, -S(O)n(R16) 또는 -SF5에서 선택되거나; R3과 하나의 R12는 조합되어 할로겐, 치환 또는 미치환된 알킬, 또는 치환 또는 미치환된 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나; R10과 하나의 R12는 조합되어 할로겐, 치환 또는 미치환된 알킬, 또는 치환 또는 미치환된 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나; R11과 하나의 R12는 조합되어 할로겐, 치환 또는 미치환된 알킬, 또는 치환 또는 미치환된 시클로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R13은 수소, 치환 또는 미치환된 알킬, 치환 또는 미치환된 할로알킬, 치환 또는 미치환된 시클로알킬, 치환 또는 미치환된 할로시클로알킬, 치환 또는 미치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 미치환된 아릴, 또는 치환 또는 미치환된 헤테로아릴이고;
R14와 R15는 독립적으로 수소, 치환 또는 미치환된 알킬, 치환 또는 미치환된 할로알킬, 치환 또는 미치환된 시클로알킬, 치환 또는 미치환된 할로시클로알킬, 치환 또는 미치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 미치환된 아릴, 또는 치환 또는 미치환된 헤테로아릴에서 선택되거나; R14와 R15는 조합되어 할로겐, 치환 또는 미치환된 알킬, 또는 치환 또는 미치환된 시클로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R16은 치환 또는 미치환된 알킬, 치환 또는 미치환된 할로알킬, 치환 또는 미치환된 시클로알킬, 할로시클로알킬, 치환 또는 미치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 미치환된 아릴, 또는 치환 또는 미치환된 헤테로아릴이고;
m은 0 또는 1이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
o는 0, 1, 2 또는 3이고;
p는 0 또는 1임.
구현예 PP2. 구현예 PP1에 있어서, 화학식 (IA) 또는 (IB)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
Figure pct01088
식 중,
X는 결합, -C(R9)(R10)-, -N(R11)-, -O-, -S(O)n-, -CH2N(R11)- 또는 -CH2O-이고;
Y는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH- 또는 -CH2OCH2-이고;
R1은
Figure pct01089
,
Figure pct01090
,
Figure pct01091
,
Figure pct01092
,
Figure pct01093
,
Figure pct01094
,
Figure pct01095
,
Figure pct01096
,
Figure pct01097
,
Figure pct01098
,
Figure pct01099
,
Figure pct01100
,
Figure pct01101
,
Figure pct01102
또는
Figure pct01103
이며, 여기서 고리 A는 할로겐, 시아노, -N(R14)(R15), C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, C3-6 할로시클로알킬, C3-6 할로시클로알콕시, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, S(O)n(R16) 또는 SF5로 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 5원 또는 6원 헤테로시클로알킬 고리이고, 여기서 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 고리는 O, N 또는 S로 이루어지는 군에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고;
R2는 수소, 중수소, 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, C3-6 할로시클로알킬, C3-6 할로시클로알콕시, C1-6 알킬히드록실, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R3은 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, C3-6 할로시클로알킬, C3-6 할로시클로알콕시, C1-6 알킬히드록실, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나; R2와 R3은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R4와 R5는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐 및 C1-3 알킬에서 선택되거나; R3과 R4는 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나; R4와 R5는 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R6과 R7은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐 및 C1-3 알킬에서 선택되거나; R3과 R7은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나; R4와 R6은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나; R5와 R7은 조합되어 결합을 형성하고;
R8은
Figure pct01104
,
Figure pct01105
,
Figure pct01106
,
Figure pct01107
,
Figure pct01108
또는
Figure pct01109
이고;
R9와 R10은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, C3-6 할로시클로알킬, C3-6 할로시클로알콕시, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴에서 선택되거나; R3과 R10은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나; R4와 R10은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나; R6과 R10은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나; R9와 R10은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R11은 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 할로시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나; R3과 R11은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로알킬 고리를 형성하거나; R4와 R11은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나; R6과 R11은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
각각의 R12는 독립적으로 히드록실, 할로겐, 시아노, -N(R14)(R15), C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, C3-6 할로시클로알킬, C3-6 할로시클로알콕시, C1-6 알킬히드록실, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, S(O)n(R16) 또는 SF5에서 선택되거나; R3과 하나의 R12는 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나; R10과 하나의 R12는 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나; R11과 하나의 R12는 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R13은 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 할로시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R14와 R15는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 할로시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴에서 선택되거나; R14와 R15는 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R16은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 할로시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
m은 0 또는 1이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
o는 0, 1, 2 또는 3임.
구현예 PP3. 구현예 PP1 또는 PP2에 있어서, 화학식 (IIA) 또는 (IIB)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
Figure pct01110
식 중,
X는 결합, -C(R9)(R10)-, -N(R11)-, -O-, -S(O)n-, -CH2N(R11)- 또는 -CH2O-이고;
Y는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH- 또는 -CH2OCH2-이고;
R1은
Figure pct01111
,
Figure pct01112
,
Figure pct01113
,
Figure pct01114
,
Figure pct01115
,
Figure pct01116
,
Figure pct01117
,
Figure pct01118
,
Figure pct01119
,
Figure pct01120
,
Figure pct01121
,
Figure pct01122
,
Figure pct01123
,
Figure pct01124
또는
Figure pct01125
이며, 여기서 고리 A는 할로겐, 시아노, -N(R14)(R15), C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, C3-6 할로시클로알킬, C3-6 할로시클로알콕시, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, S(O)n(R16) 또는 SF5로 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 5원 또는 6원 헤테로시클로알킬 고리이고, 여기서 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 고리는 O, N 또는 S로 이루어지는 군에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고;
R2는 수소, 중수소, 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, C3-6 할로시클로알킬, C3-6 할로시클로알콕시, C1-6 알킬히드록실, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R3은 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, C3-6 할로시클로알킬, C3-6 할로시클로알콕시, C1-6 알킬히드록실, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나; R2와 R3은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R8은
Figure pct01126
,
Figure pct01127
,
Figure pct01128
,
Figure pct01129
,
Figure pct01130
또는
Figure pct01131
이고;
R9와 R10은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, C3-6 할로시클로알킬, C3-6 할로시클로알콕시, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴에서 선택되거나; R3과 R10은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나; R9와 R10은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R11은 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 할로시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나; R3과 R11은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
각각의 R12는 독립적으로 히드록실, 할로겐, 시아노, -N(R14)(R15), C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, C3-6 할로시클로알킬, C3-6 할로시클로알콕시, C1-6 알킬히드록실, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, S(O)n(R16) 또는 SF5에서 선택되거나; R3과 하나의 R12는 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나; R10과 하나의 R12는 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나; R11과 하나의 R12는 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R13은 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 할로시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R14와 R15는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 할로시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴에서 선택되거나; R14와 R15는 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R16은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 할로시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
m은 0 또는 1이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
o는 0, 1, 2 또는 3임.
구현예 PP4. 구현예 PP1 또는 PP2에 있어서, 화학식 (III)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
Figure pct01132
식 중,
X는 결합, -C(R9)(R10)-, -N(R11)-, -O-, -S(O)n-, -CH2N(R11)- 또는 -CH2O-이고;
R1은
Figure pct01133
,
Figure pct01134
,
Figure pct01135
,
Figure pct01136
,
Figure pct01137
,
Figure pct01138
,
Figure pct01139
,
Figure pct01140
,
Figure pct01141
,
Figure pct01142
,
Figure pct01143
,
Figure pct01144
,
Figure pct01145
,
Figure pct01146
또는
Figure pct01147
이며, 여기서 고리 A는 할로겐, 시아노, -N(R14)(R15), C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, C3-6 할로시클로알킬, C3-6 할로시클로알콕시, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, S(O)n(R16) 또는 SF5로 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 5원 또는 6원 헤테로시클로알킬 고리이고, 여기서 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 고리는 O, N 또는 S로 이루어지는 군에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고;
R2는 수소, 중수소, 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, C3-6 할로시클로알킬, C3-6 할로시클로알콕시, C1-6 알킬히드록실, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R3은 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, C3-6 할로시클로알킬, C3-6 할로시클로알콕시, C1-6 알킬히드록실, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나; R2와 R3은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R8은
Figure pct01148
,
Figure pct01149
,
Figure pct01150
,
Figure pct01151
,
Figure pct01152
또는
Figure pct01153
이고;
R9와 R10은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, C3-6 할로시클로알킬, C3-6 할로시클로알콕시, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴에서 선택되거나; R3과 R10은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나; R9와 R10은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R11은 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 할로시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나; R3과 R11은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
각각의 R12는 독립적으로 히드록실, 할로겐, 시아노, -N(R14)(R15), C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, C3-6 할로시클로알킬, C3-6 할로시클로알콕시, C1-6 알킬히드록실, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, S(O)n(R16) 또는 SF5에서 선택되거나; R3과 하나의 R12는 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나; R10과 하나의 R12는 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나; R11과 하나의 R12는 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R13은 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 할로시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R14와 R15는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 할로시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴에서 선택되거나; R14와 R15는 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R16은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 할로시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
m은 0 또는 1이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
o는 0, 1, 2 또는 3임.
구현예 PP5. 구현예 PP1 내지 PP4 중 어느 하나에 있어서, X가 결합인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
구현예 PP6. 구현예 PP1 내지 PP4 중 어느 하나에 있어서, X가 -C(R9)(R10)-인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
구현예 PP7. 구현예 PP1 내지 PP4 중 어느 하나에 있어서, X가 -N(R11)-인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
구현예 PP8. 구현예 PP1 내지 PP4 중 어느 하나에 있어서, X가 -O-인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
구현예 PP9. 구현예 PP1 내지 PP4 중 어느 하나에 있어서, X가 -S-인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
구현예 PP10. 구현예 PP1 내지 PP4 중 어느 하나에 있어서, X가 -S(O)-인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
구현예 PP11. 구현예 PP1 내지 PP4 중 어느 하나에 있어서, X가 -S(O)2-인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
구현예 PP12. 구현예 PP1 내지 PP11 중 어느 하나에 있어서, R1이
Figure pct01154
,
Figure pct01155
,
Figure pct01156
,
Figure pct01157
,
Figure pct01158
,
Figure pct01159
,
Figure pct01160
,
Figure pct01161
,
Figure pct01162
,
Figure pct01163
,
Figure pct01164
,
Figure pct01165
,
Figure pct01166
,
Figure pct01167
,
Figure pct01168
,
Figure pct01169
,
Figure pct01170
,
Figure pct01171
,
Figure pct01172
,
Figure pct01173
,
Figure pct01174
,
Figure pct01175
,
Figure pct01176
,
Figure pct01177
,
Figure pct01178
,
Figure pct01179
,
Figure pct01180
,
Figure pct01181
,
Figure pct01182
,
Figure pct01183
,
Figure pct01184
,
Figure pct01185
또는
Figure pct01186
인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
구현예 PP13. 구현예 PP1 내지 PP12 중 어느 하나에 있어서, R2가 수소, -F, -CH3, -CH2CH3, -CF2H, -CF3, -CH2OH, -C(CH3)2OH, 페닐 또는 시클로프로필인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
구현예 PP14. 구현예 PP1 내지 PP13 중 어느 하나에 있어서, R3이 -F, -CH3, -CH2CH3, -CF2H, -CF3, -CH2OH, -C(CH3)2OH, 페닐 또는 시클로프로필인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
구현예 PP15. 구현예 PP1 내지 PP12 중 어느 하나에 있어서, R2와 R3이 조합되어 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸 고리를 형성하는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
구현예 PP16. 구현예 PP1 내지 PP12 중 어느 하나에 있어서, R2와 R3이 조합되어 옥세타닐 또는 테트라히드로푸라닐 고리를 형성하는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
구현예 PP17. 구현예 PP1 내지 PP16 중 어느 하나에 있어서, m이 0인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
구현예 PP18. 구현예 PP1 내지 PP16 중 어느 하나에 있어서, m이 1인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
구현예 PP19. 구현예 PP1 내지 PP18 중 어느 하나에 있어서, o가 0인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
구현예 PP20. 구현예 PP1 내지 PP18 중 어느 하나에 있어서, o가 1인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
구현예 PP21. 구현예 PP1 내지 PP18 중 어느 하나에 있어서, o가 2인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
구현예 PP22. 구현예 PP1 내지 PP18 중 어느 하나에 있어서, o가 3인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
구현예 PP23. 구현예 PP1 내지 PP22 중 어느 하나에 있어서, R8이
Figure pct01187
,
Figure pct01188
,
Figure pct01189
,
Figure pct01190
,
Figure pct01191
,
Figure pct01192
,
Figure pct01193
,
Figure pct01194
,
Figure pct01195
,
Figure pct01196
또는
Figure pct01197
인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
구현예 PP24. 화합물 목록 1에서 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
구현예 PP25. 구현예 PP1 내지 PP24 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물과, 적어도 1종의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
구현예 PP26. 치료적 유효량의 구현예 PP1 내지 PP24 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 신경변성 장애의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 신경변성 장애의 치료를 필요로 하는 대상에서 신경변성 장애를 치료하는 방법.
구현예 PP27. 치료적 유효량의 구현예 PP1 내지 PP24 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 탈수초성 질환의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 탈수초성 질환의 치료를 필요로 하는 대상에서 탈수초성 질환을 치료하는 방법.
구현예 PP28. 구현예 PP27에 있어서, 탈수초성 질환이 중추신경계의 탈수초성 질환인, 방법.
구현예 PP29. 구현예 PP28에 있어서, 상기 질환이 다발경화증인, 방법.
구현예 PP30. 구현예 PP27에 있어서, 탈수초성 질환이 말초신경계의 탈수초성 질환인, 방법.
구현예 PP31. 치료적 유효량의 구현예 PP1 내지 PP24 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 신경병성 질환, 선택적으로 말초신경병증의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 신경병성 질환, 선택적으로 말초신경병증의 치료를 필요로 하는 대상에서 신경병성 질환, 선택적으로 말초신경병증을 치료하는 방법.
구현예 PP32. 구현예 PP31에 있어서, 신경병성 질환이 당뇨병신경병증인, 방법.
구현예 PP33. 구현예 PP26 내지 PP32 중 어느 하나에 있어서, 1종 이상의 면역조절제의 투여를 추가로 포함하는, 방법.
구현예 PP34. 구현예 PP33에 있어서, 1종 이상의 면역조절제가 IFN-β 1 분자; 코르티코스테로이드; 글루탐산과 리신과 알라닌과 티로신의 중합체, 또는 글라티라머; 알파-4 인테그린에 대한 항체 또는 이의 단편, 또는 나탈리주맙; 안트라센디온 분자 또는 미톡산트론; 핑골리모드 또는 FTY720 또는 다른 S1P1 기능 조절제; 디메틸 푸마레이트 또는 다른 NRF2 기능 조절제; T세포의 IL-2 수용체의 알파 서브유닛(CD25)에 대한 항체 또는 다클리주맙; CD52에 대한 항체 또는 알렘투주맙; CD20에 대한 항체 또는 오크렐리주맙; 및 디히드로오로테이트 데히드로게나아제의 저해제 또는 테리플루노미드에서 선택되는, 방법.
구현예 PP35. 구현예 PP1 내지 PP24 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 무스카린성 아세틸콜린 수용체 M1 활성을 조절하는 방법.
구현예 PP36. 구현예 PP35에 있어서, 상기 화합물이 선택적 M1 안타고니스트로 작용하는, 방법.
X. 추가 구현예
구현예 1. 화학식 (IA) 또는 (IB)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
Figure pct01198
식 중,
X는 결합, -C(R9)(R10)-, -N(R11)-, -O-, -S(O)n-, -CH2N(R11)- 또는 -CH2O-이고;
Y는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH- 또는 -CH2OCH2-이고;
R1은
Figure pct01199
,
Figure pct01200
,
Figure pct01201
,
Figure pct01202
,
Figure pct01203
,
Figure pct01204
,
Figure pct01205
,
Figure pct01206
,
Figure pct01207
,
Figure pct01208
,
Figure pct01209
,
Figure pct01210
,
Figure pct01211
,
Figure pct01212
또는
Figure pct01213
이며, 여기서 고리 A는 할로겐, 시아노, -N(R14)(R15), C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, C3-6 할로시클로알킬, C3-6 할로시클로알콕시, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -S(O)n(R16) 또는 -SF5로 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 5원 또는 6원 헤테로시클로알킬 고리이고, 여기서 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 고리는 O, N 또는 S로 이루어지는 군에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고;
R2는 수소, 중수소, 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, C3-6 할로시클로알킬, C3-6 할로시클로알콕시, C1-6 알킬히드록실, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R3은 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, C3-6 할로시클로알킬, C3-6 할로시클로알콕시, C1-6 알킬히드록실, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나; R2와 R3은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R4와 R5는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐 및 C1-3 알킬에서 선택되거나; R3과 R4는 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나; R4와 R5는 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R6과 R7은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐 및 C1-3 알킬에서 선택되거나; R3과 R7은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나; R4와 R6은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나; R5와 R7은 조합되어 결합을 형성하고;
R8은
Figure pct01214
,
Figure pct01215
,
Figure pct01216
,
Figure pct01217
,
Figure pct01218
또는
Figure pct01219
이고;
R9와 R10은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, C3-6 할로시클로알킬, C3-6 할로시클로알콕시, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴에서 선택되거나; R3과 R10은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나; R4와 R10은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나; R6과 R10은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나; R9와 R10은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R11은 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 할로시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나; R3과 R11은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나; R4와 R11은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나; R6과 R11은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
각각의 R12는 독립적으로 히드록실, 할로겐, 시아노, -N(R14)(R15), C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, C3-6 할로시클로알킬, C3-6 할로시클로알콕시, C1-6 알킬히드록실, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -S(O)n(R16) 또는 -SF5에서 선택되거나; R3과 하나의 R12는 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나; R10과 하나의 R12는 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나; R11과 하나의 R12는 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R13은 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 할로시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R14와 R15는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 할로시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴에서 선택되거나; R14와 R15는 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R16은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 할로시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
m은 0 또는 1이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
o는 0, 1, 2 또는 3임.
구현예 2. 구현예 1에 있어서, 화학식 (IIA) 또는 (IIB)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
Figure pct01220
식 중,
X는 결합, -C(R9)(R10)-, -N(R11)-, -O-, -S(O)n-, -CH2N(R11)- 또는 -CH2O-이고;
Y는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH- 또는 -CH2OCH2-이고;
R1은
Figure pct01221
,
Figure pct01222
,
Figure pct01223
,
Figure pct01224
,
Figure pct01225
,
Figure pct01226
,
Figure pct01227
,
Figure pct01228
,
Figure pct01229
,
Figure pct01230
,
Figure pct01231
,
Figure pct01232
,
Figure pct01233
,
Figure pct01234
또는
Figure pct01235
이며, 여기서 고리 A는 할로겐, 시아노, -N(R14)(R15), C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, C3-6 할로시클로알킬, C3-6 할로시클로알콕시, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -S(O)n(R16) 또는 -SF5로 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 5원 또는 6원 헤테로시클로알킬 고리이고, 여기서 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 고리는 O, N 또는 S로 이루어지는 군에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고;
R2는 수소, 중수소, 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, C3-6 할로시클로알킬, C3-6 할로시클로알콕시, C1-6 알킬히드록실, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R3은 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, C3-6 할로시클로알킬, C3-6 할로시클로알콕시, C1-6 알킬히드록실, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나; R2와 R3은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R8은
Figure pct01236
,
Figure pct01237
,
Figure pct01238
,
Figure pct01239
,
Figure pct01240
또는
Figure pct01241
이고;
R9와 R10은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, C3-6 할로시클로알킬, C3-6 할로시클로알콕시, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴에서 선택되거나; R3과 R10은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나; R9와 R10은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R11은 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 할로시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나; R3과 R11은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
각각의 R12는 독립적으로 히드록실, 할로겐, 시아노, -N(R14)(R15), C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, C3-6 할로시클로알킬, C3-6 할로시클로알콕시, C1-6 알킬히드록실, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -S(O)n(R16) 또는 -SF5에서 선택되거나; R3과 하나의 R12는 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나; R10과 하나의 R12는 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나; R11과 하나의 R12는 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R13은 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 할로시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R14와 R15는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 할로시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴에서 선택되거나; R14와 R15는 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R16은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 할로시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
m은 0 또는 1이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
o는 0, 1, 2 또는 3임.
구현예 3. 구현예 1에 있어서, 화학식 (III)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
Figure pct01242
식 중,
X는 결합, -C(R9)(R10)-, -N(R11)-, -O-, -S(O)n-, -CH2N(R11)- 또는 -CH2O-이고;
R1은
Figure pct01243
,
Figure pct01244
,
Figure pct01245
,
Figure pct01246
,
Figure pct01247
,
Figure pct01248
,
Figure pct01249
,
Figure pct01250
,
Figure pct01251
,
Figure pct01252
,
Figure pct01253
,
Figure pct01254
,
Figure pct01255
,
Figure pct01256
또는
Figure pct01257
이며, 여기서 고리 A는 할로겐, 시아노, -N(R14)(R15), C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, C3-6 할로시클로알킬, C3-6 할로시클로알콕시, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -S(O)n(R16) 또는 -SF5로 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 5원 또는 6원 헤테로시클로알킬 고리이고, 여기서 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 고리는 O, N 또는 S로 이루어지는 군에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고;
R2는 수소, 중수소, 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, C3-6 할로시클로알킬, C3-6 할로시클로알콕시, C1-6 알킬히드록실, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R3은 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, C3-6 할로시클로알킬, C3-6 할로시클로알콕시, C1-6 알킬히드록실, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나; R2와 R3은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R8은
Figure pct01258
,
Figure pct01259
,
Figure pct01260
,
Figure pct01261
,
Figure pct01262
또는
Figure pct01263
이고;
R9와 R10은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, C3-6 할로시클로알킬, C3-6 할로시클로알콕시, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴에서 선택되거나; R3과 R10은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나; R9와 R10은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R11은 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 할로시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나; R3과 R11은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
각각의 R12는 독립적으로 히드록실, 할로겐, 시아노, -N(R14)(R15), C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, C3-6 할로시클로알킬, C3-6 할로시클로알콕시, C1-6 알킬히드록실, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -S(O)n(R16) 또는 -SF5에서 선택되거나; R3과 하나의 R12는 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나; R10과 하나의 R12는 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나; R11과 하나의 R12는 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R13은 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 할로시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R14와 R15는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 할로시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴에서 선택되거나; R14와 R15는 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R16은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 할로시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
m은 0 또는 1이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
o는 0, 1, 2 또는 3임.
구현예 4. 구현예 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, X가 결합인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
구현예 5. 구현예 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, X가 -C(R9)(R10)-인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
구현예 6. 구현예 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, X가 -N(R11)-인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
구현예 7. 구현예 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, X가 -O-인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
구현예 8. 구현예 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, X가 -S-인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
구현예 9. 구현예 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, X가 -S(O)-인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
구현예 10. 구현예 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, X가 -S(O)2-인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
구현예 11. 구현예 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, R1이
Figure pct01264
,
Figure pct01265
,
Figure pct01266
,
Figure pct01267
,
Figure pct01268
,
Figure pct01269
,
Figure pct01270
,
Figure pct01271
,
Figure pct01272
,
Figure pct01273
,
Figure pct01274
,
Figure pct01275
,
Figure pct01276
,
Figure pct01277
,
Figure pct01278
,
Figure pct01279
,
Figure pct01280
,
Figure pct01281
,
Figure pct01282
,
Figure pct01283
,
Figure pct01284
,
Figure pct01285
,
Figure pct01286
,
Figure pct01287
,
Figure pct01288
,
Figure pct01289
,
Figure pct01290
,
Figure pct01291
,
Figure pct01292
,
Figure pct01293
,
Figure pct01294
,
Figure pct01295
또는
Figure pct01296
인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
구현예 12. 구현예 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, R2가 수소, -F, -CH3, -CH2CH3, -CF2H, -CF3, -CH2OH, -C(CH3)2OH, 페닐 또는 시클로프로필인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
구현예 13. 구현예 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, R3이 -F, -CH3, -CH2CH3, -CF2H, -CF3, -CH2OH, -C(CH3)2OH, 페닐 또는 시클로프로필인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
구현예 14. 구현예 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, R2와 R3이 조합되어 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸 고리를 형성하는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
구현예 15. 구현예 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, R2와 R3이 조합되어 옥세타닐 또는 테트라히드로푸라닐 고리를 형성하는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
구현예 16. 구현예 1 내지 15 중 어느 하나에 있어서, m이 0인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
구현예 17. 구현예 1 내지 15 중 어느 하나에 있어서, m이 1인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
구현예 18. 구현예 1 내지 17 중 어느 하나에 있어서, o가 0인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
구현예 19. 구현예 1 내지 17 중 어느 하나에 있어서, o가 1인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
구현예 20. 구현예 1 내지 17 중 어느 하나에 있어서, o가 2인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
구현예 21. 구현예 1 내지 17 중 어느 하나에 있어서, o가 3인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
구현예 22. 구현예 1 내지 21 중 어느 하나에 있어서, R8이
Figure pct01297
,
Figure pct01298
,
Figure pct01299
,
Figure pct01300
,
Figure pct01301
,
Figure pct01302
,
Figure pct01303
,
Figure pct01304
,
Figure pct01305
,
Figure pct01306
또는
Figure pct01307
인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
구현예 23. 화합물 목록 1에서 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
구현예 24. 구현예 1 내지 23 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물과, 적어도 1종의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
구현예 25. 치료적 유효량의 구현예 1 내지 23 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 신경변성 장애의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 신경변성 장애의 치료를 필요로 하는 대상에서 신경변성 장애를 치료하는 방법.
구현예 26. 치료적 유효량의 구현예 1 내지 23 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 탈수초성 질환의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 탈수초성 질환의 치료를 필요로 하는 대상에서 탈수초성 질환을 치료하는 방법.
구현예 27. 구현예 26에 있어서, 탈수초성 질환이 중추신경계의 탈수초성 질환인, 방법.
구현예 28. 구현예 27에 있어서, 탈수초성 질환이 다발경화증인, 방법.
구현예 29. 구현예 26에 있어서, 탈수초성 질환이 말초신경계의 탈수초성 질환인, 방법.
구현예 30. 치료적 유효량의 구현예 1 내지 23 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 신경병성 질환, 선택적으로 말초신경병증의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 신경병성 질환, 선택적으로 말초신경병증의 치료를 필요로 하는 대상에서 신경병성 질환, 선택적으로 말초신경병증을 치료하는 방법.
구현예 31. 구현예 30에 있어서, 신경병성 질환이 당뇨병신경병증인, 방법.
구현예 32. 구현예 25 내지 31 중 어느 하나에 있어서, 1종 이상의 면역조절제의 투여를 추가로 포함하는, 방법.
구현예 33. 구현예 32에 있어서, 1종 이상의 면역조절제가 IFN-β 1 분자; 코르티코스테로이드; 글루탐산과 리신과 알라닌과 티로신의 중합체, 또는 글라티라머; 알파-4 인테그린에 대한 항체 또는 이의 단편, 또는 나탈리주맙; 안트라센디온 분자 또는 미톡산트론; 핑골리모드 또는 FTY720 또는 다른 S1P1 기능 조절제; 디메틸 푸마레이트 또는 다른 NRF2 기능 조절제; T세포의 IL-2 수용체의 알파 서브유닛(CD25)에 대한 항체 또는 다클리주맙; CD52에 대한 항체 또는 알렘투주맙; CD20에 대한 항체 또는 오크렐리주맙; 및 디히드로오로테이트 데히드로게나아제의 저해제 또는 테리플루노미드에서 선택되는, 방법.
구현예 34. 구현예 1 내지 23 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 무스카린성 아세틸콜린 수용체 M1 활성을 조절하는 방법.
구현예 35. 구현예 34에 있어서, 상기 화합물이 선택적 M1 안타고니스트로 작용하는, 방법.
실시예
달리 명시되지 않는 한, 시약과 용매는 상업적 공급업체에서 입수한 대로 사용하였다. 수분 및/또는 산소에 민감한 합성 변형에는 무수 용매 및 오븐 건조된 초자를 사용하였다. 수율은 최적화되지 않았다. 반응 시간은 대략적인 것으로, 최적화되지 않았다. 달리 명시되지 않는 한, 컬럼 크로마토그래피와 박막 크로마토그래피(TLC)는 실리카겔 상에서 수행하였다.
중간 아민 1: 1-(퀴놀린-5-일)시클로프로판-1-아민의 제조
Figure pct01308
자석 교반바가 장착된 건조된 둥근 바닥 플라스크 내에서, 디에틸 에테르(0.2 M) 중에 퀴놀린-5-카르보니트릴(1 당량, Combi-Blocks)과 티타늄(IV) 이소프로폭시드(1.1 당량, Combi-Blocks)를 용해시켰다. 이어서, 여기에 -78℃에서 에틸 마그네슘 브로마이드(2 당량, 에테르 중 3 M 용액, Sigma-Aldrich)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 갈색 현탁액을 -78℃에서 10분 이상 동안 교반한 후, 1시간이 걸쳐 실온까지 가온시켰다. 최종적으로, 반응 혼합물에 순수한 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트(2 당량, Sigma-Aldrich)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 이제 갈색-흑색 현탁액을 실온에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 1 M HCl 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 생성된 2상 혼합물을 분별 깔대기에 부었다. 금빛 수성층을 분리하고, 디에틸 에테르로 3회 추가로 세정하고, 1 M NaOH 수용액을 첨가하여 조심스럽게 염기성화시켰다. 이어서, 생성된 현탁액을 EtOAc로 3회 추출하였다. 조합한 EtOAc 추출물을 물과 염수로 추가로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켜 점성의 금빛 오일을 수득하였다. 이와 같이 수득한 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: EtOAc
Figure pct01309
9:1(v/v) EtOAc:MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로 수득하고, 이를 정치시켜 고체화시켰다(44% 수율).
퀴놀린-5-카르보니트릴을 필요한 카르보니트릴로 대체한 것을 제외하고는, 중간 아민 1과 유사한 방식으로 하기 아민들을 제조하였다:
Figure pct01310
중간 아민 17: 1-(2-메톡시피리딘-4-일)시클로프로판-1-아민의 제조
Figure pct01311
자석 교반바가 장착된 건조된 둥근 바닥 플라스크 내에서, THF(0.31 M) 중에 리튬 이소프로폭시드(2.5 당량, THF 중 3 M 용액, Sigma-Aldrich)와 요오드화리튬(2.5 당량, Sigma-Aldrich)을 조합하였다. 이어서, 여기에 메틸티타늄(IV) 트리이소프로폭시드(1.2 당량, THF 중 1 M 용액, Sigma-Aldrich)와 4-시아노-2-메톡시피리딘(1 당량, THF 중 1.9 M 용액, Combi-Blocks)을 15분에 걸쳐 조심스럽게 적가하였다. 최종적으로, 디에틸아연(1.2 당량, 톨루엔 중 1 M 용액, Sigma-Aldrich)을 60분 내에 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 물을 조심스럽게 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 슬러리를 색상이 황색으로 변할 때까지 교반하고, 여과하여 침전물을 제거하였다. 불용성 물질을 디에틸 에테르로 추가로 헹구었다. 조합한 여과액을 물과 염수로 순차적으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득한 미정제 생성물을 역상 컬럼 크로마토그래피(C18, 구배 용리: 9:1(v/v) H2O:MeCN + 0.1% 포름산
Figure pct01312
MeCN + 0.1% 포름산)로 정제하고, 탈염처리(freebasing) 후 표제 화합물을 수득하였다(14% 수율).
4-시아노-2-메톡시피리딘을 필요한 카르보니트릴로 대체한 것을 제외하고는, 중간 아민 17과 유사한 방식으로 하기 아민들을 제조하였다:
Figure pct01313
중간 아민 24: 1-(3-메톡시페닐)시클로부탄-1-아민의 제조
Figure pct01314
단계 1: 자석 교반바가 장착된 건조된 둥근 바닥 플라스크 내에서, THF(0.5 M) 중에 시클로부타논(1.2 당량, Combi-Blocks)을 용해시켰다. 이어서, 여기에 티타늄(IV) 에톡시드(1.8 당량, Acros)와 2-메틸프로판-2-설핀아미드(1 당량, Combi-Blocks)를 순차적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 EtOAc와 NaHCO3 포화 수용액 사이에 분배하였다. 이어서, 생성된 현탁액을 셀리트(celite) 패드를 통해 여과하고, 불용성 물질을 EtOAc로 추가로 세정하였다. 이어서, 여과액을 분별 깔대기에 부었다. 유기층을 분리하고, 염수로 추가로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득한 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: Hex
Figure pct01315
EtOAc)로 정제하여 N-시클로부틸리덴-2-메틸프로판-2-설핀아미드를 황색 오일로 수득하였다(64% 수율).
단계 2: 자석 교반바가 장착된 건조된 둥근 바닥 플라스크 내에서, 디에틸 에테르(0.43 M) 중에 1-요오도-3-메톡시벤젠(1 당량, Acros)을 용해시켰다. 이어서, 생성된 용액을 -78℃까지 냉각시킨 후, n BuLi(1.1 당량, 헥산 중 2.5 M 용액, Sigma-Aldrich)을 5분에 걸쳐 적가하여 연황색 용액을 수득하였다. -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 이전 단계에서 얻은 N-시클로부틸리덴-2-메틸프로판-2-설핀아미드(1.1 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분에 걸쳐 실온까지 가온시킨 후, NH4Cl 포화 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 수성상을 분리하고, EtOAc로 역추출하였다. 조합한 유기 추출물을 물과 염수로 추가로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득한 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: Hex
Figure pct01316
EtOAc)로 정제하여 N-(1-(3-메톡시페닐)시클로부틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드를 무색 오일로 수득하였다(39% 수율).
단계 3: 자석 교반바가 장착된 건조된 둥근 바닥 플라스크 내에서, 메탄올(0.83 M) 중에 이전 단계에서 얻은 N-(1-(3-메톡시페닐)시클로부틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(1 당량)를 용해시켰다. 이어서, 여기에 HCl(3 당량, 디옥산 중 4 M 용액, Sigma-Aldrich)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, NaHCO3 포화 수용액을 이용하여 반응을 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 염수로 추가로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(45% 미정제 수율).
단계 2에서 1-요오도-3-메톡시벤젠을 필요한 (헤테로)아릴 할라이드로 대체한 것을 제외하고는, 중간 아민 24와 유사한 방식으로 하기 아민들을 제조하였다:
Figure pct01317
중간 아민 31: 7-메톡시-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조
Figure pct01318
단계 1: 자석 교반바가 장착된 건조된 둥근 바닥 플라스크 내에서, 디클로로메탄(0.34 M) 중에 4-메톡시페네틸아민(1 당량, Combi-Blocks)과 피리딘(2.5 당량, Sigma-Aldrich)을 조합하였다. 이어서, 여기에 아세틸 클로라이드(2 당량, Sigma-Aldrich)를 순수한 형태로 5분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: Hex
Figure pct01319
EtOAc)를 통한 정제에 바로 적용하여 N-(4-메톡시페네틸)아세트아미드를 황색 오일로 수득하였다(63% 수율).
단계 2: 자석 교반바가 장착된 건조된 둥근 바닥 플라스크 내에서, 톨루엔(0.21 M) 중에 이전 단계에서 얻은 N-(4-메톡시페네틸)아세트아미드(1 당량), 오산화인(2 당량, Sigma-Aldich) 및 옥시염화인(V)(2 당량, Sigma-Aldich)을 조합하였다. 생성된 용액을 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(C18, 구배 용리: 10:1(v/v) H2O:MeCN
Figure pct01320
MeCN)를 통한 정제에 바로 적용하여 7-메톡시-1-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린을 황색 오일로 수득하였다(77% 수율).
단계 3: 자석 교반바가 장착된 건조된 둥근 바닥 플라스크 내에서, 메탄올(0.32 M) 중에 이전 단계에서 얻은 7-메톡시-1-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린(1 당량)을 용해시켰다. 이어서, 여기에 0℃에서 소듐 보로히드라이드(4 당량, Sigma-Aldrich)를 나누어 첨가하고, 생성된 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 물을 이용하여 반응을 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 염수로 추가로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득한 미정제 생성물을 역상 컬럼 크로마토그래피(C18, 구배 용리: 10:1(v/v) H2O:MeCN
Figure pct01321
MeCN)로 정제하여 표제 화합물을 담황색 오일로 수득하였다(74% 수율).
단계 1에서 4-메톡시페네틸아민을 2-(2-메톡시페닐)에틸아민(TCI)으로 대체한 것을 제외하고는, 중간 아민 31과 유사한 방식으로 하기 아민을 제조하였다:
Figure pct01322
중간 아민 33: 6-(3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)니코티노니트릴 비스히드로클로라이드의 제조
Figure pct01323
단계 1: 자석 교반바와 환류 응축기가 장착된 건조된 둥근 바닥 플라스크 내에서, 아세토니트릴(0.45 M) 중에 tert-부틸 3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트(1 당량, PharmaBlock, Inc.)와 5-시아노-2-플루오로피리딘(1.2 당량, Combi-Blocks)을 용해시켰다. 이어서, 여기에 탄산포타슘(2 당량, Sigma-Aldrich)을 한 번에 신속하게 첨가하고, 생성된 현탁액을 환류에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 현탁액을 실온까지 냉각시키고, 여과하였다. 불용성 물질을 아세토니트릴로 추가로 헹구고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 이어서, 생성된 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 물로 2회 및 염수로 추가로 세정하였다. 조합한 수성 세정액을 EtOAc로 2회 역추출하였다. 이어서, EtOAc 추출물을 조합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 정치시켜 고체화시키고, 가온된 EtOAc에 용해시킨 후, 동일한 부피의 헥산을 첨가하였다. 실온까지 냉각시킬 때, 백색의 결정질 고체가 서서히 침전되는 것을 관찰하였다. 이러한 고체 불순물을 여과하여 제거하고, 폐기하였다. 이어서, 여과액을 진공에서 농축시키고, 이와 같이 수득한 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: Hex
Figure pct01324
1:1(v/v) Hex:EtOAc)로 추가로 정제하여 tert-부틸 8-(5-시아노피리딘-2-일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트를 백색의 결정질 고체로 수득하였다(94% 수율).
단계 2: 자석 교반바가 장착된 건조된 둥근 바닥 플라스크 내에서, 디클로로메탄(0.42 M) 중에 이전 단계에서 얻은 tert-부틸 8-(5-시아노피리딘-2-일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트(1 당량)를 용해시켰다. 이어서, 여기에 0℃에서 HCl(4 당량, 디옥산 중 4 M 용액, Sigma-Aldrich)을 30분에 걸쳐 3번에 나누어 첨가하였다. 생성된 현탁액을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 16시간에 걸쳐 실온까지 서서히 가온시켰다. 반응 혼합물에 tert-부틸 메틸 에테르를 첨가하고, 생성된 걸쭉한 현탁액을 실온에서 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 최종적으로, 현탁액을 여과하고, tert-부틸 메틸 에테르로 추가로 세정하고, 공기 건조시켜 표제 화합물을 백색의 결정질 고체로 수득하였다(96% 수율).
단계 1에서 tert-부틸 3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트를 필요한 아민으로 대체한 것을 제외하고는, 중간 아민 33과 유사한 방식으로 하기 아민들을 제조하였다. 중간 아민 34, 중간 아민 40, 중간 아민 42 및 중간 아민 43의 합성의 경우, 단계 1에서 염기로서의 탄산포타슘을 또한 DIPEA(Sigma-Aldrich)로 대체하고, 용매로서의 아세토니트릴을 NMP로 대체하였다. 또한, 중간 아민 42 및 중간 아민 43의 합성의 경우, HCl 대신 TFA(Fisher Scientific)를 이용하여 탈보호를 수행하고, 생성된 생성물을 또한 탈염처리하였다. 중간 아민 35, 중간 아민 36, 중간 아민 37, 중간 아민 38 및 중간 아민 39의 합성의 경우, 단계 1에서 염기로서의 탄산포타슘을 또한 탄산세슘(Sigma-Aldrich)으로 대체하였다.
Figure pct01325
중간 아민 44: 5-(3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)피콜리노니트릴의 제조
Figure pct01326
단계 1: 자석 교반바가 장착된 건조된 둥근 바닥 플라스크 내에서, DME(0.29 M) 중에 tert-부틸 3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트(1 당량, PharmaBlock, Inc.), 3-브로모피리딘-2-카르보니트릴(1.2 당량, Combi-Blocks), K3PO4(2.5 당량, Sigma-Aldrich), Pd2(dba)3(0.2 당량, Sigma-Aldrich) 및 XPhos(0.4 당량, Strem)를 조합하였다. 이어서, 반응 현탁액을 10분 동안 N2로 표면하 퍼징하여 산소를 제거하였다. 최종적으로, 반응 용기를 단단히 밀봉하고, 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득한 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 등용매 용리: 1:1(v/v) Hex:EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 8-(6-시아노피리딘-3-일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트를 회백색 고체로 수득하였다(49% 수율).
단계 2: 자석 교반바가 장착된 건조된 둥근 바닥 플라스크 내에서, 디클로로메탄(0.076 M) 중에 이전 단계에서 얻은 tert-부틸 8-(6-시아노피리딘-3-일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트(1 당량)를 용해시켰다. 이어서, 여기에 TFA(45 당량, Fisher Scientific)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 암모니아(메탄올 중 7 M 용액, Sigma-Aldrich)를 이용하여 반응 용액의 pH를 8 내지 9로 조정한 후, 휘발성 물질을 진공에서 제거하였다. 이와 같이 수득한 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: EtOAc
Figure pct01327
10:1(v/v) EtOAc:MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다(65% 수율).
중간 아민 45: 4-(3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)벤조니트릴 비스히드로클로라이드의 제조
Figure pct01328
단계 1: 자석 교반바와 테플론 스크류캡(Teflon screwcap)이 장착된 밀봉된 반응 용기 내에서, 디옥산(0.33 M) 중에 tert-부틸 3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트(1 당량, PharmaBlock, Inc.), 4-브로모벤조니트릴(1.1 당량, Combi-Blocks) 및 포타슘 tert-부톡시드(2 당량, Sigma-Aldrich)를 조합하였다. 이어서, 반응 현탁액을 10분 동안 N2로 표면하 퍼징하여 산소를 제거하였다. 최종적으로, RuPhos Pd G3(0.05 당량, Sigma-Aldrich)을 한 번에 신속하게 첨가하고, 반응 용기를 단단히 밀봉하고, 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 물로 2회 및 염수로 추가로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득한 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: Hex
Figure pct01329
EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 8-(4-시아노페닐)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트를 황갈색 고체로 수득하였다(29% 수율).
단계 2: 자석 교반바가 장착된 건조된 둥근 바닥 플라스크 내에서, 디클로로메탄(0.2 M) 중에 이전 단계에서 얻은 tert-부틸 8-(4-시아노페닐)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트(1 당량)를 용해시켰다. 이어서, 여기에 HCl(4 당량, 디옥산 중 4 M 용액, Sigma-Aldrich)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 tert-부틸 메틸 에테르를 첨가하고, 생성된 걸쭉한 현탁액을 실온에서 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 최종적으로, 현탁액을 여과하고, tert-부틸 메틸 에테르로 추가로 세정하고, 공기 건조시켜 표제 화합물을 백색의 결정질 고체로 수득하였다(91% 수율).
중간 아민 46: 8-(6-메틸피리다진-3-일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄 비스히드로클로라이드의 제조
Figure pct01330
단계 1: 자석 교반바와 테플론 스크류캡이 장착된 밀봉된 반응 용기 내에서, 톨루엔(0.68 M) 중에 tert-부틸 3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트(1.2 당량, PharmaBlock, Inc.), 3-클로로-6-메틸피리다진(1 당량, Combi-Blocks), 소듐 tert-부톡시드(1.2 당량, Sigma-Aldrich), Pd2(dba)3(0.02 당량, Sigma-Aldrich) 및 BINAP(0.04 당량, Ark Pharm)를 조합하였다. 이어서, 반응 현탁액을 10분 동안 N2로 표면하 퍼징하여 산소를 제거하였다. 최종적으로, 반응 용기를 단단히 밀봉하고, 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 물로 2회 및 염수로 추가로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득한 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: Hex
Figure pct01331
EtOAc
Figure pct01332
10:1(v/v) EtOAc:MeOH)로 정제하여 tert-부틸 8-(6-메틸피리다진-3-일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트를 회백색 고체로 수득하였다(69% 수율).
단계 2: 자석 교반바가 장착된 건조된 둥근 바닥 플라스크 내에서, 디클로로메탄(0.25 M) 중에 이전 단계에서 얻은 tert-부틸 8-(6-메틸피리다진-3-일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트(1 당량)를 용해시켰다. 이어서, 여기에 HCl(8 당량, 디옥산 중 4 M 용액, Sigma-Aldrich)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 tert-부틸 메틸 에테르를 첨가하고, 생성된 걸쭉한 현탁액을 실온에서 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 최종적으로, 현탁액을 여과하고, tert-부틸 메틸 에테르로 추가로 세정하고, 공기 건조시켜 표제 화합물을 백색의 결정질 고체로 수득하였다(83% 수율).
중간 케톤 1: 1-(퀴놀린-5-일)에탄-1-온의 제조
Figure pct01333
자석 교반바와 테플론 스크류캡이 장착된 밀봉된 반응 용기 내에서, 디옥산(0.61 M) 중에 5-브로모퀴놀린(1 당량, Enamine), 트리부틸(1-에톡시비닐)틴(1 당량, Sigma-Aldrich) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(0.05 당량, Sigma-Aldrich)를 조합하였다. 이어서, 반응 현탁액을 5분 동안 N2로 표면하 퍼징하여 산소를 제거하였다. 최종적으로, 반응 용기를 단단히 밀봉하고, 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석하고, HCl(8 당량, 물 중 8 M 용액)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 45분 동안 격렬하게 교반한 후, 1 M NaOH 수용액을 첨가하여 pH를 약 10으로 조정하였다. 이어서, 수성층을 분리하고, EtOAc로 역추출하였다. 조합한 유기 추출물을 물로 2회 및 염수로 추가로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득한 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: Hex
Figure pct01334
EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 황갈색 고체로 수득하였다(84% 수율).
5-브로모퀴놀린을 필요한 헤테로아릴 할라이드로 대체한 것을 제외하고는, 중간 케톤 1과 유사한 방식으로 하기 케톤들을 제조하였다.
Figure pct01335
중간 케톤 4: 1-(벤조[ d ]티아졸-7-일)에탄-1-온의 제조
Figure pct01336
단계 1: 자석 교반바가 장착된 건조된 둥근 바닥 플라스크 내에서, 디클로로메탄(0.28 M) 중에 벤조[d]티아졸-7-카르복실산(1 당량, AstaTech), N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드(1.2 당량, Combi-Blocks) 및 EDC(1.5 당량, Sigma-Aldrich)를 조합하였다. 이어서, 반응 혼합물에 NMM(3 당량, Sigma-Aldrich)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: Hex
Figure pct01337
EtOAc)를 통한 정제에 바로 적용하여 N-메톡시-N-메틸벤조[d]티아졸-7-카르복사미드를 황색 오일로 수득하였다(64% 수율).
단계 2: 자석 교반바가 장착된 건조된 둥근 바닥 플라스크 내에서, THF(0.17 M) 중에 이전 단계에서 얻은 N-메톡시-N-메틸벤조[d]티아졸-7-카르복사미드(1 당량)를 용해시켰다. 이어서, 여기에 -78℃에서 메틸마그네슘 브로마이드(1.1 당량, 디부틸 에테르 중 1 M 용액, Sigma-Aldrich)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 5시간에 걸쳐 실온까지 서서히 가온시킨 후, 1 M HCl 수용액을 이용하여 조심스럽게 켄칭하였다. 수성층을 분리하고, EtOAc로 역추출하였다. 이어서, 유기 추출물을 조합하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: Hex
Figure pct01338
EtOAc)를 통한 정제에 바로 적용하여 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다(88% 수율).
단계 1에서 벤조[d]티아졸-7-카르복실산을 3,4-디플루오로벤조산(Combi-Blocks)으로 대체하고, 단계 2에서 메틸마그네슘 브로마이드를 시클로프로필마그네슘 브로마이드(Sigma-Aldrich)로 대체한 것을 제외하고는, 중간 케톤 4와 유사한 방식으로 하기 케톤을 제조하였다:
Figure pct01339
중간 케톤 6: 1-(벤조[ d ]티아졸-7-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온의 제조
Figure pct01340
단계 1: 자석 교반바와 테플론 스크류캡이 장착된 밀봉된 반응 용기 내에서, DMF(0.17 M) 중에 벤조[d]티아졸-7-카르브알데히드(1 당량, AstaTech), 트리메틸(트리플루오로메틸)실란(1.5 당량, Sigma-Aldrich) 및 탄산포타슘(2 당량, Sigma-Aldrich)을 조합하였다. 이어서, 반응 현탁액을 5분 동안 N2로 표면하 퍼징하여 산소를 제거하였다. 최종적으로, 반응 용기를 단단히 밀봉하고, 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: Hex
Figure pct01341
EtOAc)를 통한 정제에 바로 적용하여 1-(벤조[d]티아졸-7-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-올을 황색 고체로 수득하였다(76% 수율).
단계 2: 자석 교반바가 장착된 건조된 둥근 바닥 플라스크 내에서, EtOAc(0.11 M) 중에 이전 단계에서 얻은 1-(벤조[d]티아졸-7-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-올(1 당량)을 용해시켰다. 이어서, 여기에 2-요오독시벤조산(2 당량, Matrix Scientific)을 한 번에 신속하게 첨가하고, 생성된 용액을 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: Hex
Figure pct01342
EtOAc)를 통한 정제에 바로 적용하여 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다(76% 수율).
중간 케톤 7: 1-(6-플루오로이미다졸[1,2- a ]피리딘-5-일)에탄-1-온의 제조
Figure pct01343
단계 1: 자석 교반바가 장착된 건조된 둥근 바닥 플라스크 내에서, DMF(0.85 M) 중에 6-클로로-3-플루오로피콜린산(1 당량, AstaTech), N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드(1.2 당량, Combi-Blocks) 및 HATU(1.5 당량, Combi-Blocks)를 조합하였다. 이어서, 반응 혼합물에 DIEA(3 당량, Sigma-Aldrich)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 3회 추가로 세정하였다. 이어서, 유기층을 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 등용매 용리: 1:1(v/v) Hex:EtOAc)를 통한 정제에 바로 적용하여 6-클로로-3-플루오로-N-메톡시-N-메틸피콜린아미드를 황색 고체로 수득하였다(80% 수율).
단계 2: 자석 교반바와 테플론 스크류캡이 장착된 밀봉된 반응 용기 내에서, 디옥산(0.34 M) 중에 이전 단계에서 얻은 6-클로로-3-플루오로-N-메톡시-N-메틸피콜린아미드(1 당량)를 용해시켰다. 이어서, 여기에 Pd2(dba)3(0.2 당량, Sigma-Aldrich), BrettPhos(0.4 당량, Sigma-Aldrich), 탄산세슘(3 당량, Sigma-Aldrich) 및 tert-부틸 카르바메이트(5 당량, AstaTech)를 첨가하였다. 이어서, 반응 현탁액을 5분 동안 N2로 표면하 퍼징하여 산소를 제거하였다. 최종적으로, 반응 용기를 단단히 밀봉하고, 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이제 흑색의 반응 현탁액을 실온까지 가온시키고, 셀리트 층을 통해 여과하였다. 이어서, 여과액을 진공에서 농축시켜 흑색의 타르(tar)를 수득하였다. 이와 같이 수득한 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 등용매 용리: 2:1(v/v) Hex:EtOAc)로 정제하여 tert-부틸(5-플루오로-6-(메톡시(메틸)카르바모일)피리딘-2-일)카르바메이트를 갈색 오일로 수득하였다(68% 수율).
단계 3: 자석 교반바가 장착된 건조된 둥근 바닥 플라스크 내에서, 디클로로메탄(0.47 M) 중에 이전 단계에서 얻은 tert-부틸(5-플루오로-6-(메톡시(메틸)카르바모일)피리딘-2-일)카르바메이트(1 당량)를 용해시켰다. 이어서, 여기에 TFA(7 당량, Fisher Scientific)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 암모니아(메탄올 중 7 M 용액, Sigma-Aldrich)를 이용하여 반응 용액의 pH를 8 내지 9로 조정한 후, 휘발성 물질을 진공에서 제거하였다. 이와 같이 수득한 미정제 생성물을 역상 컬럼 크로마토그래피(C18, 구배 용리: 10:1(v/v) H2O:MeCN
Figure pct01344
MeCN)로 정제하여 6-아미노-3-플루오로-N-메톡시-N-메틸피콜린아미드를 황색 오일로 수득하였다(97% 수율).
단계 4: 자석 교반바가 장착된 건조된 둥근 바닥 플라스크 내에서, 에탄올(0.47 M) 중에 이전 단계에서 얻은 6-아미노-3-플루오로-N-메톡시-N-메틸피콜린아미드(1 당량)를 용해시켰다. 이어서, 여기에 클로로아세트알데히드(6 당량, Enamine)를 첨가하고, 생성된 용액을 80℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 이어서, 휘발성 물질을 진공에서 제거하였다. 이와 같이 수득한 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: Hex
Figure pct01345
EtOAc)로 정제하여 6-플루오로-N-메톡시-N-메틸이미다졸[1,2-a]피리딘-5-카르복사미드를 황색 고체로 수득하였다(97% 수율).
단계 5: 자석 교반바가 장착된 건조된 둥근 바닥 플라스크 내에서, THF(0.067 M) 중에 이전 단계에서 얻은 6-플루오로-N-메톡시-N-메틸이미다졸[1,2-a]피리딘-5-카르복사미드(1 당량)를 용해시켰다. 이어서, 여기에 -70℃에서 메틸리튬(1.2 당량, 디에틸 에테르 중 1.6 M 용액, Sigma-Aldrich)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반한 후, 0℃에서 추가 45분 동안 교반하였다. 최종적으로, 0℃에서 NH4Cl 포화 수용액을 조심스럽게 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 수성층을 분리하고, EtOAc로 역추출하였다. 이어서, 유기 추출물을 조합하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: Hex
Figure pct01346
EtOAc)를 통한 정제에 바로 적용하여 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다(21% 수율).
중간 케톤 8: 1-([1,2,4]트리아졸로[1,5- a ]피리딘-5-일)에탄-1-온의 제조
Figure pct01347
단계 1: 자석 교반바가 장착된 건조된 둥근 바닥 플라스크 내에서, THF(0.5 M) 중에 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-카르브알데히드(1 당량, Enamine)를 용해시켰다. 이어서, 여기에 -78℃에서 메틸마그네슘 브로마이드(2 당량, 디부틸 에테르 중 1 M 용액, Sigma-Aldrich)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 -50℃에서 1시간 동안 교반한 후, NH4Cl 포화 수용액을 이용하여 조심스럽게 켄칭하였다. 수성층을 분리하고, DCM으로 역추출하였다. 이어서, 조합한 유기 추출물을 물로 3회 및 염수로 추가로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 등용매 용리: 95:5(v/v) CHCl3:MeOH)를 통한 정제에 바로 적용하여 1-([1,2,4]트리아졸로[1,4-a]피리딘-5-일)에탄-1-올(중간 알코올 1)을 회백색 고체로 수득하였다(78% 수율).
단계 2: 자석 교반바와 환류 응축기가 장착된 건조된 둥근 바닥 플라스크 내에서, CCl4(0.12 M) 중에 이전 단계에서 얻은 중간 알코올 1(1 당량)을 용해시켰다. 이어서, 여기에 산화망간(IV)(5 당량, Sigma-Aldrich)을 한 번에 신속하게 첨가하고, 생성된 현탁액을 70℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 셀리트 층을 통해 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: Hex
Figure pct01348
EtOAc)를 통한 정제에 바로 적용하여 표제 화합물을 회백색 고체로 수득하였다(67% 수율).
단계 1에서 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-카르브알데히드를 3-플루오로-2-메톡시벤즈알데히드(AstaTech)로, 메틸마그네슘 브로마이드를 페닐리튬(디부틸 에테르 중 1.9 M 용액, Sigma-Aldrich)으로 대체하고, 단계 2에서 산화망간(IV)을 데스-마틴 페리오디난(Dess-Martin Periodinane)(2 당량, Sigma-Aldrich)으로, CCl4를 디클로로메탄(0.26 M)으로 대체한 것을 제외하고는, 중간 케톤 8과 유사한 방식으로 하기 케톤을 제조하였다:
Figure pct01349
중간 알코올 2: 1-(퀴놀린-5-일)에탄-1-올의 제조
Figure pct01350
자석 교반바가 장착된 건조된 둥근 바닥 플라스크 내에서, 메탄올(0.1 M) 중에 중간 케톤 1(1 당량)을 용해시켰다. 이어서, 여기에 소듐 보로히드라이드(1.5 당량, Sigma-Aldrich)를 2분에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 초기 가스 방출 후, 생성된 혼합물을 실온에서 추가 10분 동안 교반하였다. 먼저 1 M HCl 수용액을 첨가하여 미반응된 보로히드라이드를 켄칭하고, 이어서 1 M NaOH 수용액을 첨가하여 생성된 혼합물의 pH를 약 10으로 조정하였다. 이어서, 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 수성 현탁액을 EtOAc로 3회 추출하였다. 조합한 EtOAc 추출물을 물과 염수로 추가로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다(77% 수율).
중간 케톤 1을 필요한 케톤으로 대체한 것을 제외하고는, 중간 알코올 2와 유사한 방식으로 하기 알코올들을 제조하였다:
Figure pct01351
중간 알코올 5: [1,2,4]트리아졸로[1,5- a ]피리딘-5-일(시클로프로필)메탄올의 제조
Figure pct01352
자석 교반바가 장착된 건조된 둥근 바닥 플라스크 내에서, THF(0.35 M) 중에 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-카르브알데히드(1 당량, Enamine)를 용해시켰다. 이어서, 여기에 -78℃에서 시클로프로필마그네슘 브로마이드(2 당량, THF 중 0.5 M 용액, Sigma-Aldrich)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, NH4Cl 포화 수용액을 이용하여 반응을 조심스럽게 켄칭하였다. 수성층을 분리하고, DCM으로 역추출하였다. 이어서, 조합한 유기 추출물을 물로 3회 및 염수로 추가로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: DCM
Figure pct01353
90:10(v/v) DCM:MeOH)를 통한 정제에 바로 적용하여 표제 화합물을 회백색 고체로 수득하였다(38% 수율).
단계 1에서 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-카르브알데히드를 필요한 알데히드로 대체하고, 단계 2에서 시클로프로필 마그네슘 브로마이드를 메틸마그네슘 브로마이드로 대체한 것을 제외하고는, 중간 알코올 5와 유사한 방식으로 하기 알코올들을 제조하였다:
Figure pct01354
중간 알코올 9: 2,2-디플루오로-1-(퀴놀린-5-일)에탄-1-올의 제조
Figure pct01355
자석 교반바가 장착된 건조된 둥근 바닥 플라스크 내에서, DMF(0.25 M) 중에 퀴놀린-5-카르브알데히드(1 당량, Combi-Blocks)와 세슘 플루오라이드(0.5 당량, Sigma-Aldrich)를 조합하였다. 이어서, 여기에 트리메틸(디플루오로메틸)실란(1.5 당량, Sigma-Aldrich)을 한 번에 신속하게 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 후, TBAF(1 당량, THF 중 1 M 용액, Sigma-Aldrich)를 첨가하였다. 실온에서 추가 15분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 1:1(v/v) Hex:EtOAc로 희석하고, 염수로 세정하였다. 이어서, 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: Hex
Figure pct01356
4:1(v/v) EtOAc: Hex)를 통한 정제에 바로 적용하여 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다(47% 수율).
퀴놀린-5-카르브알데히드를 필요한 알데히드로 대체한 것을 제외하고는, 중간 알코올 9와 유사한 방식으로 하기 알코올들을 제조하였다:
Figure pct01357
중간 알코올 13: 2-([1,2,4]트리아졸로[1,5- a ]피리딘-5-일)프로판-2-올의 제조
Figure pct01358
자석 교반바가 장착된 건조된 둥근 바닥 플라스크 내에서, THF(0.18 M) 중에 중간 케톤 8(1 당량)을 용해시켰다. 이어서, 여기에 -78℃에서 메틸마그네슘 브로마이드(2 당량, 디부틸 에테르 중 1 M 용액, Sigma-Aldrich)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, NH4Cl 포화 수용액을 이용하여 조심스럽게 켄칭하였다. 수성층을 분리하고, DCM으로 역추출하였다. 이어서, 조합한 유기 추출물을 물로 3회 및 염수로 추가로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 등용매 용리: 5:1(v/v) CH2Cl2:MeOH)를 통한 정제에 바로 적용하여 표제 화합물을 회백색 고체로 수득하였다(91% 수율).
중간 케톤 8을 메틸 이미다졸[1,2-a]피리딘-5-카르복실레이트(AstaTech)로 대체한 것을 제외하고는, 중간 알코올 13과 유사한 방식으로 하기 알코올을 제조하였다:
Figure pct01359
중간 알코올 15: 1-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로판-1-올의 제조
Figure pct01360
자석 교반바가 장착된 건조된 둥근 바닥 플라스크 내에서, THF(0.3 M) 중에 메틸 3,4-디플루오로벤조에이트(1 당량, Combi-Blocks)와 티타늄(IV) 이소프로폭시드(1.4 당량, Combi-Blocks)를 용해시켰다. 이어서, 여기에 0℃에서 에틸 마그네슘 브로마이드(2 당량, 에테르 중 3 M 용액, Sigma-Aldrich)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 반응액을 실온까지 서서히 가온시키고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 최종적으로, 1 M HCl 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭하고, EtOAc로 추가로 희석하였다. 이어서, 생성된 에멀젼을 셀리트 패드를 통해 여과하고, 불용성 물질을 EtOAc로 추가로 세정하였다. 이어서, 2상 여과액을 분별 깔대기에 부었다. 유기층을 분리하고, 물과 염수로 추가로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득한 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: Hex
Figure pct01361
1:1(v/v) Hex:EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 사용 전까지 -20℃ 냉동고에 보관하였다(41% 수율).
메틸 3,4-디플루오로벤조에이트를 필요한 에스테르로 대체한 것을 제외하고는, 중간 알코올 15와 유사한 방식으로 하기 알코올들을 제조하였다:
Figure pct01362
중간 알코올 38: 1-(피리딘-4-일)시클로프로판-1-올의 제조
Figure pct01363
자석 교반바가 장착된 건조된 둥근 바닥 플라스크 내에서, 톨루엔(0.14 M) 중에 비스(시클로펜타디에닐)지르코늄(IV) 디클로라이드(2 당량, Sigma-Aldrich)를 용해시켰다. 이어서, 여기에 0℃에서 에틸 마그네슘 브로마이드(4 당량, 에테르 중 3 M 용액, Sigma-Aldrich)를 5분에 걸쳐 적가하고, 생성된 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 최종적으로, 0℃에서 반응 혼합물에 메틸 이소니코티네이트(1 당량, Combi-Blocks)를 톨루엔 용액(0.36 M)으로 적가하였다. 이어서, 반응액을 실온까지 서서히 가온시키고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. NH4Cl 포화 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭하고, DCM으로 추가로 희석하였다. 이어서, 생성된 주황색 현탁액을 셀리트 패드를 통해 여과하고, 2상 여과액을 분별 깔대기에 부었다. 수성층을 분리하고, 2-메틸테트라히드로푸란으로 3회 역추출하였다. 이어서, 조합한 2-메틸테트라히드로푸란 추출물을 염수로 추가로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득한 미정제 표제 화합물(22% 수율)을 추가 정제 없이 바로 다음 단계에 사용하였다.
메틸 이소니코티네이트를 필요한 에스테르로 대체한 것을 제외하고는, 중간 알코올 38과 유사한 방식으로 하기 알코올들을 제조하였다:
Figure pct01364
중간 알코올 42: 1-(퀴녹살린-5-일)시클로프로판-1-올의 제조
Figure pct01365
단계 1: 자석 교반바가 장착된 건조된 둥근 바닥 플라스크 내에서, 디클로로메탄(0.21 M) 중에 중간 케톤 2(1 당량)와 tert-부틸디메틸실릴 트리플레이트(2 당량, Sigma-Aldrich)를 조합하였다. 이어서, 반응 혼합물에 TEA(3 당량, Sigma-Aldrich)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, NH4Cl 포화 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 유기층을 분리하고, 물로 5회 추가로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축시켜 미정제 5-(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)비닐)퀴녹살린을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 바로 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: 자석 교반바가 장착된 건조된 둥근 바닥 플라스크 내에서, 0℃에서 디클로로메탄(0.11 M) 중에 디에틸아연(2 당량, Sigma-Aldrich)과 TFA(2 당량, Sigma-Aldrich)를 조합하였다. 이어서, 여기에 0℃에서 디요오도메탄(2 당량, 디클로로메탄 중 1 M 용액, Sigma-Aldrich)을 5분에 걸쳐 조심스럽게 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 추가 20분 동안 교반한 후, 이전 단계에서 얻은 5-(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)비닐)퀴녹살린(1 당량)을 디클로로메탄 용액(0.42 M)으로 5분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 냉각조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 최종적으로 NH4Cl 포화 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭하고, DCM으로 6회 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 염수로 추가로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득한 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 등용매 용리: 14:1(v/v) Hex:EtOAc)로 정제하여 5-(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)시클로프로필)퀴녹살린을 황색 오일로 수득하였다(24% 2단계에 걸친 수율).
단계 3: 자석 교반바가 장착된 건조된 둥근 바닥 플라스크 내에서, THF(0.06 M) 중에 이전 단계에서 얻은 5-(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)시클로프로필)퀴녹살린(1 당량)을 용해시켰다. 이어서, 여기에 TBAF(3 당량, THF 중 1 M 용액, Sigma-Aldrich)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가하여 반응을 켄칭하고, DCM으로 3회 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 물로 6회 및 염수로 추가로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 미정제물로 사용하였다.
중간 알코올 43: (1-([1,2,4]트리아졸로[1,5- a ]피리딘-5-일)시클로프로필)메탄올의 제조
Figure pct01366
단계 1: 자석 교반바가 장착된 건조된 둥근 바닥 플라스크 내에서, THF(0.21 M) 중에 5-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(1 당량, Sigma-Aldrich), 2-에톡시-2-옥소에틸아연 브로마이드(1.5 당량, THF 중 0.5 M 용액, Rieke Metals) 및 Pd(PPh3)4(0.05 당량, Sigma-Aldrich)를 조합하였다. 이어서, 생성된 용액을 10분 동안 N2로 표면하 퍼징하여 산소를 제거하였다. 최종적으로, 반응 용기를 단단히 밀봉하고, 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 휘발성 물질을 진공에서 제거하였다. 이와 같이 수득한 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 등용매 용리: 4:1(v/v) Hex:EtOAc)로 정제하여 에틸 2-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아세테이트를 회백색 고체로 수득하였다(55% 수율).
단계 2: 자석 교반바가 장착된 건조된 둥근 바닥 플라스크 내에서, DMSO(0.23 M) 중에 이전 단계에서 얻은 에틸 2-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아세테이트(1 당량)와 디페닐비닐 설포늄 트리플레이트(1.2 당량, Combi-Blocks)를 조합하였다. 이어서, 여기에 DBU(3 당량, Sigma-Aldrich)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(C18, 등용매 용리: 3:1(v/v) H2O:MeCN)를 통한 정제에 바로 적용하여 에틸 1-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)시클로프로판-1-카르복실레이트를 황색 오일로 수득하였다(57% 수율).
단계 3: 자석 교반바가 장착된 건조된 둥근 바닥 플라스크 내에서, THF(0.13 M) 중에 이전 단계에서 얻은 에틸 1-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)시클로프로판-1-카르복실레이트(1 당량)를 용해시켰다. 이어서, 여기에 0℃에서 디이소부틸알루미늄 히드라이드(3 당량, THF 중 1 M 용액, Sigma-Aldrich)를 5분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 먼저 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 실온에서 추가 45분 동안 교반하였다. 이어서, NH4Cl 포화 수용액을 이용하여 반응을 조심스럽게 켄칭하고, DCM으로 3회 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 물로 3회 추가로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득한 미정제 생성물을 역상 컬럼 크로마토그래피(C18, 구배 용리: 10:1(v/v) H2O:MeCN
Figure pct01367
MeCN)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다(54% 수율).
중간 알코올 44: 1-(5-메톡시피리딘-3-일)시클로부탄-1-올의 제조
Figure pct01368
자석 교반바가 장착된 건조된 둥근 바닥 플라스크 내에서, THF(0.25 M) 중에 3-브로모-5-메톡시피리딘(1 당량, Combi-Blocks)을 용해시켰다. 이어서, 생성된 용액을 -78℃까지 냉각시킨 후, n BuLi(1 당량, 헥산 중 2.5 M 용액, Sigma-Aldrich)을 5분에 걸쳐 적가하여 암자색 용액을 수득하였다. -78℃에서 20분 동안 교반한 후, 시클로부타논(1.1 당량, Combi-Blocks)을 순수한 형태로 5분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 30분에 걸쳐 실온까지 가온시킨 후, NH4Cl 포화 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 수성상을 분리하고, EtOAc로 역추출하였다. 조합한 유기 추출물을 물과 염수로 추가로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득한 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: Hex
Figure pct01369
EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 점성의 오일로 수득하고, 이를 정치시켜 고체화시켰다(17% 수율).
3-브로모-5-메톡시피리딘을 필요한 (헤테로)아릴 브로마이드 또는 (헤테로)아릴 요오다이드로 대체한 것을 제외하고는, 중간 알코올 44와 유사한 방식으로 하기 알코올들을 제조하였다. 중간 알코올 45, 중간 알코올 46, 중간 알코올 47, 중간 알코올 48, 중간 알코올 55, 중간 알코올 58, 중간 알코올 59, 중간 알코올 61, 중간 알코올 63, 중간 알코올 72, 중간 알코올 74, 중간 알코올 75, 중간 알코올 78 및 중간 알코올 79의 합성의 경우, n BuLi을 또한 터보 그리냐르 시약(Turbo Grignard)(THF 중 1.3 M 용액, Sigma-Aldrich)으로 대체하고, 금속교환반응(transmetallation)을 -78℃ 대신 -10℃에서 수행하였다. 중간 알코올 51, 중간 알코올 52, 중간 알코올 53, 중간 알코올 54 및 중간 알코올 55의 합성의 경우, 시클로부타논을 또한 3-옥세타논(Combi-Blocks)으로 대체하였다. 중간 알코올 78 및 중간 알코올 79의 합성의 경우, 시클로부타논을 또한 시클로펜타논(Combi-Blocks)으로 대체하였다. 중간 알코올 80의 합성의 경우, 시클로부타논을 또한 디히드로푸란-3(2H)-온(Combi-Blocks)으로 대체하였다:
Figure pct01370
Figure pct01371
중간 알코올 81 및 중간 알코올 82: 1-(2-브로모-3,5-디플루오로피리딘-4-일)시클로부탄-1-올 및 1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)시클로부탄-1-올의 제조
Figure pct01372
자석 교반바가 장착된 건조된 둥근 바닥 플라스크 내에서, THF(0.52 M) 중에 2-브로모-3,5-디플루오로피리딘(1 당량, Combi-Blocks)을 용해시켰다. 이어서, 생성된 용액을 -10℃까지 냉각시킨 후, 터보 그리냐르 시약(1.1 당량, THF 중 1.3 M 용액, Sigma-Aldrich)을 5분에 걸쳐 적가하였다. -10℃에서 15분 동안 교반한 후, 시클로부타논(1.1 당량, Combi-Blocks)을 순수한 형태로 5분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 최종적으로, NH4Cl 포화 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 물과 염수로 추가로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득한 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: Hex
Figure pct01373
EtOAc)로 정제하여 중간 알코올 81과 중간 알코올 82의 분리 가능한 6:1 혼합물을 수득하였다. 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
중간 알코올 83: 1-(3,5-디플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)시클로부탄-1-올의 제조
Figure pct01374
자석 교반바가 장착된 건조된 둥근 바닥 플라스크 내에서, THF(0.70 M) 중에 3,5-디플루오로-2-메톡시피리딘(1 당량, Matrix Scientific)을 용해시켰다. 이어서, 생성된 용액을 -78℃까지 냉각시킨 후, n BuLi(1.1 당량, 헥산 중 2.5 M 용액, Sigma-Aldrich)을 5분에 걸쳐 적가하여 암자색 용액을 수득하였다. -78℃에서 35분 동안 교반한 후, 시클로부타논(1.1 당량, Combi-Blocks)을 순수한 형태로 5분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 30분에 걸쳐 실온까지 가온시킨 후, NH4Cl 포화 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 수성상을 분리하고, EtOAc로 역추출하였다. 조합한 유기 추출물을 물과 염수로 추가로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득한 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: Hex
Figure pct01375
EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(57% 수율).
중간 알코올 84: 1-(피리미딘-2-일)시클로부탄-1-올의 제조
Figure pct01376
자석 교반바가 장착된 건조된 둥근 바닥 플라스크 내에서, THF(0.48 M) 중에 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(1.5 당량, Sigma-Alrdich)을 용해시켰다. 이어서, 생성된 용액을 -30℃까지 냉각시킨 후, n BuLi(1.1 당량, 헥산 중 2.5 M 용액, Sigma-Aldrich)을 10분에 걸쳐 적가하여 황색 용액을 수득하였다. -30℃에서 추가 30분 동안 교반한 후, 반응 용액을 -78℃까지 추가로 냉각시키고, 피리미딘(1 당량, Sigma-Aldrich)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 최종적으로, -78℃에서 반응 혼합물에 시클로부타논(1.1 당량, Combi-Blocks)을 순수한 형태로 10분에 걸쳐 적가하였다. -78℃에서 추가 60분 동안 교반한 후, NH4Cl 포화 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 수성상을 분리하고, DCM으로 5회 역추출하였다. 유기 추출물을 조합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득한 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: Hex
Figure pct01377
EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다(5% 수율).
피리미딘을 피리다진(Sigma-Aldrich)으로 대체한 것을 제외하고는, 중간 알코올 84와 유사한 방식으로 하기 알코올을 제조하였다:
Figure pct01378
중간 알코올 86: 1-(6-메톡시피리다진-4-일)시클로부탄-1-올의 제조
Figure pct01379
단계 1: 자석 교반바가 장착된 건조된 둥근 바닥 플라스크 내에서, THF와 톨루엔의 1:1(v/v) 용액(0.15 M) 중에 5-요오도피리다진-3(2H)-온(1 당량, Combi-Blocks), 메탄올(1.5 당량, EMD) 및 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(2 당량, Sigma-Aldrich)을 조합하였다. 이어서, 생성된 주황색 반응 용액을 0℃까지 냉각시킨 후, 트리부틸포스핀(2 당량, Sigma-Aldrich)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 이제 걸쭉한 담황색의 현탁액을 실온에서 15분 동안 교반한 후, 50℃에서 60분 동안 가열하였다. 물을 첨가하여 반응을 켄칭한 후, EtOAc로 3회 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 물과 염수로 추가로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득한 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: Hex
Figure pct01380
3:7(v/v) Hex:EtOAc)로 정제하여 5-요오도-3-메톡시피리다진을 수득하였다(82% 수율).
단계 2: 자석 교반바가 장착된 건조된 둥근 바닥 플라스크 내에서, THF(0.15 M) 중에 이전 단계에서 얻은 5-요오도-3-메톡시피리다진(1 당량)을 용해시켰다. 이어서, 생성된 용액을 -10℃까지 냉각시킨 후, 터보 그리냐르 시약(1.2 당량, THF 중 1.3 M 용액, Sigma-Aldrich)을 5분에 걸쳐 적가하였다. -10℃에서 15분 동안 교반한 후, 시클로부타논(1.1 당량, Combi-Blocks)을 순수한 형태로 5분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 최종적으로, 물을 첨가하여 반응을 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 물과 염수로 추가로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득한 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: Hex
Figure pct01381
EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 담황색 오일로 수득하였다(20% 수율).
중간 알코올 87: 1-(5-((트리이소프로필실릴)옥시)피리딘-3-일)시클로부탄-1-올의 제조
Figure pct01382
단계 1: 자석 교반바가 장착된 건조된 둥근 바닥 플라스크 내에서, 디클로로메탄(0.2 M) 중에 5-브로모피리딘-3-올(1 당량, Combi-Blocks), 트리이소프로필실릴 클로라이드(1.1 당량, Sigma-Aldrich), DIPEA(2 당량, Sigma-Aldrich) 및 DMAP(0.05 당량, Sigma-Aldrich)를 조합하였다. 생성된 용액을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 이어서, 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: Hex
Figure pct01383
3:2(v/v) Hex:EtOAc)를 통한 정제에 바로 적용하여 3-브로모-5-((트리이소프로필실릴)옥시)피리딘을 수득하였다(>99% 수율).
자석 교반바가 장착된 건조된 둥근 바닥 플라스크 내에서, THF(0.13 M) 중에 이전 단계에서 얻은 3-브로모-5-((트리이소프로필실릴)옥시)피리딘(1 당량)을 용해시켰다. 이어서, 생성된 용액을 -78℃까지 냉각시킨 후, n BuLi(1.1 당량, 헥산 중 2.5 M 용액, Sigma-Aldrich)을 5분에 걸쳐 적가하여 황색 용액을 수득하였다. -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 시클로부타논(1.1 당량, Combi-Blocks)을 순수한 형태로 3분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 30분에 걸쳐 0℃까지 가온시킨 후, NH4Cl 포화 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 수성상을 분리하고, EtOAc로 역추출하였다. 조합한 유기 추출물을 물과 염수로 추가로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득한 미정제 생성물을 역상 컬럼 크로마토그래피(C18, 구배 용리: 9:1(v/v) H2O:MeCN + 0.1% 포름산
Figure pct01384
MeCN + 0.1% 포름산)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다(68% 수율).
중간 아미드 1: 6-(3-(2-클로로아세틸)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)니코티노니트릴의 제조
Figure pct01385
자석 교반바가 장착된 건조된 둥근 바닥 플라스크 내에서, 디클로로메탄(0.12 M) 중에 중간 아민 33(1 당량)과 DIEA(3.5 당량, Sigma-Aldrich)를 용해시켰다. 이어서, 여기에 클로로아세틸 클로라이드(1.2 당량, Sigma-Aldrich)를 순수한 형태로 30분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 추가 30분 동안 교반하였다. 이어서, 물을 이용하여 반응을 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 물로 2회 및 염수로 추가로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득한 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: Hex
Figure pct01386
1:1(v/v) Hex:EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 백색의 결정질 고체로 수득하였다(69% 수율).
중간 아민 33을 필요한 아민으로 대체한 것을 제외하고는, 중간 아미드 1과 유사한 방식으로 하기 아미드들을 제조하였다:
Figure pct01387
중간 아미드 5: 6-(3-(3-아미노프로파노일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)니코티노니트릴 비스히드로클로라이드의 제조
Figure pct01388
단계 1: 자석 교반바가 장착된 건조된 둥근 바닥 플라스크 내에서, 디클로로메탄(0.1 M) 중에 중간 아민 33(1 당량), 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산(1.1 당량, Sigma-Aldrich) 및 HATU(1.1 당량, Combi-Blocks)를 조합하였다. 이어서, 반응 혼합물에 DIEA(3 당량, Sigma-Aldrich)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 3회 추가로 세정하였다. 이어서, 유기층을 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: Hex
Figure pct01389
EtOAc)를 통한 정제에 바로 적용하여 tert-부틸(3-(8-(5-시아노피리딘-2-일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소프로필)카르바메이트를 수득하였다(>99% 수율).
단계 2: 자석 교반바가 장착된 건조된 둥근 바닥 플라스크 내에서, 디클로로메탄(0.2 M) 중에 이전 단계에서 얻은 tert-부틸(3-(8-(5-시아노피리딘-2-일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소프로필)카르바메이트(1 당량)를 용해시켰다. 이어서, 여기에 HCl(4 당량, 디옥산 중 4 M 용액, Sigma-Aldrich)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 tert-부틸 메틸 에테르를 첨가하고, 생성된 걸쭉한 현탁액을 실온에서 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 최종적으로, 현탁액을 여과하고, tert-부틸 메틸 에테르로 추가로 세정하고, 공기 건조시켜 표제 화합물을 백색의 결정질 고체로 수득하였다(93% 수율).
단계 1에서 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산을 N-(tert-부톡시카르보닐)글리신(Sigma-Aldrich)으로 대체한 것을 제외하고는, 중간 아미드 5와 유사한 방식으로 하기 아미드를 제조하였다:
Figure pct01390
중간 아미드 7: 6-(3-아크릴로일-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)니코티노니트릴의 제조
Figure pct01391
자석 교반바가 장착된 건조된 둥근 바닥 플라스크 내에서, 디클로로메탄(0.16 M) 중에 중간 아민 33(1 당량), 아크릴산(1.1 당량, Alfa Aesar) 및 HATU(1.2 당량, Combi-Blocks)를 조합하였다. 이어서, 반응 혼합물에 DIEA(5 당량, Sigma-Aldrich)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물로 3회 추가로 세정하였다. 이어서, 유기층을 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: Hex
Figure pct01392
EtOAc)를 통한 정제에 바로 적용하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다(63% 수율).
중간 요오다이드 1: 4-요오도-2-(메톡시- d 3 )피리딘의 제조
Figure pct01393
자석 교반바가 장착된 건조된 둥근 바닥 플라스크 내에서, 메탄올-d4(1.3 M) 중에 2-플루오로-4-요오도피리딘(1 당량, Combi-Blocks)과 탄산포타슘(1.2 당량, Sigma-Aldrich)을 조합하였다. 생성된 현탁액을 환류에서 3일 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물과 염수로 추가로 세정하였다. 이어서, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축시켜 미정제 표제 화합물을 휘발성 액체로 수득하였다(>99% 수율).
중간 산 1: 4,4-디플루오로-4-(퀴놀린-5-일)부탄산 트리플루오로아세트산 염의 제조
Figure pct01394
단계 1: 자석 교반바가 장착된 건조된 둥근 바닥 플라스크 내에서, THF(0.1 M) 중에 5-요오도퀴놀린(1 당량, Enamine)을 용해시켰다. 이어서, 생성된 용액을 -10℃까지 냉각시킨 후, 터보 그리냐르 시약(1.1 당량, THF 중 1.3 M 용액, Sigma-Aldrich)을 내부 반응 온도가 -5℃ 미만이 되도록 주의하면서 15분에 걸쳐 적가하였다. -10℃에서 60분 동안 교반한 후, 이제 겨자색 현탁액을 -78℃까지 추가로 냉각시키고, 디에틸 옥살레이트(1.1 당량, Sigma-Aldrich)를 순수한 형태로 10분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 최종적으로, NH4Cl 포화 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 물과 염수로 추가로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득한 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: 9:1(v/v) Hex:EtOAc
Figure pct01395
3:7(v/v) Hex:EtOAc)로 정제하여 에틸 2-옥소-2-(퀴놀린-5-일)아세테이트를 담황색 오일로 수득하였다(41% 수율).
단계 2: 자석 교반바가 장착된 Nalgene® 병에서, 디클로로메탄(0.1 M) 중에 이전 단계에서 얻은 에틸 2-옥소-2-(퀴놀린-5-일)아세테이트(1 당량)를 용해시켰다. 이어서, 여기에 DAST(2.5 당량, Sigma-Aldrich)를 에탄올 2방울과 함께 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 얼음물로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득한 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: 9:1(v/v) Hex:EtOAc
Figure pct01396
3:7(v/v) Hex:EtOAc)로 정제하여 에틸 2,2-디플루오로-2-(퀴놀린-5-일)아세테이트를 담황색 오일로 수득하였다(82% 수율).
단계 3: 자석 교반바가 장착된 건조된 둥근 바닥 플라스크 내에서, 메탄올(0.22 M) 중에 이전 단계에서 얻은 에틸 2,2-디플루오로-2-(퀴놀린-5-일)아세테이트(1 당량)를 용해시켰다. 이어서, 여기에 0℃에서 소듐 보로히드라이드(10 당량, Sigma-Aldrich)를 한 번에 신속하게 첨가하고, 생성된 현탁액을 2시간에 걸쳐 실온까지 서서히 가온시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 염수에 붓고, EtOAc로 3회 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 물, 1 M NaOH 수용액 및 염수로 순차적으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득한 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: 9:1(v/v) Hex:EtOAc
Figure pct01397
EtOAc)로 정제하여 2,2-디플루오로-2-(퀴놀린-5-일)에탄-1-올(중간 알코올 88)을 담황색 오일로 수득하였다(98% 수율).
단계 4: 자석 교반바가 장착된 건조된 둥근 바닥 플라스크 내에서, 디클로로메탄(0.20 M) 중에 이전 단계에서 얻은 중간 알코올 88(1 당량)을 용해시켰다. 이어서, 여기에 데스-마틴 페리오디난(1.5 당량, Sigma-Aldrich)을 한 번에 신속하게 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 최종적으로, (tert-부톡시카르보닐메틸렌)트리페닐포스포란(1.5 당량, Acros)을 한 번에 신속하게 첨가하고, 이제 균질한 용액을 실온에서 추가 60분 동안 교반하였다. 이어서, 1 M NaOH 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭하고, tert-부틸 메틸 에테르로 2회 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 물과 염수로 추가로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득한 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: 9:1(v/v) Hex:EtOAc
Figure pct01398
3:7(v/v) Hex:EtOAc)로 정제하여 tert-부틸(E)-4,4-디플루오로-4-(퀴놀린-5-일)부트-2-에노에이트를 무색 오일로 수득하였다(36% 수율).
단계 5: 자석 교반바가 장착된 건조된 둥근 바닥 플라스크 내에서, 새로 산소 제거한 EtOAc(0.20 M) 중에 이전 단계에서 얻은 tert-부틸(E)-4,4-디플루오로-4-(퀴놀린-5-일)부트-2-에노에이트(1 당량)와 팔라듐 블랙(0.2 당량, 활성탄 상의 10%(w/w), Sigma-Aldrich)을 조합하였다. 생성된 현탁액을 배기시키고, 수소 가스로 재충전하였다(3회). 가스 교환 과정이 완결된 것으로 보이면, 반응 현탁액을 정적인 수소 분위기 하 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 클로로포름을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 클로로포름 습윤된 셀리트 패드를 통해 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득한 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: 9:1(v/v) Hex:EtOAc
Figure pct01399
3:7(v/v) Hex:EtOAc)로 추가로 정제하여 tert-부틸 4,4-디플루오로-4-(퀴놀린-5-일)부타노에이트를 무색 오일로 수득하였다(69% 수율).
단계 6: 자석 교반바가 장착된 둥근 바닥 플라스크 내에서, 디클로로메탄(0.08 M) 중에 이전 단계에서 얻은 tert-부틸 4,4-디플루오로-4-(퀴놀린-5-일)부타노에이트(1 당량)를 용해시켰다. 이어서, 이러한 용액에 TFA(50 당량, Sigma-Aldrich)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 이어서, 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 톨루엔과 3회 추가로 공비증류시켰다. 이와 같이 수득한 표제 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다(>99% 수율).
단계 1에서 5-요오도퀴놀린을 필요한 (헤테로)아릴 브로마이드 또는 (헤테로)아릴 요오다이드로 대체한 것을 제외하고는, 중간 산 1과 유사한 방식으로 하기 산들을 제조하였다. 중간 산 2, 중간 산 4, 중간 산 6, 중간 산 7, 중간 산 8, 중간 산 9 및 중간 산 11의 합성의 경우, 단계 5를 생략하였다:
Figure pct01400
중간 산 12: 4,4-디플루오로-4-(2-메톡시피리딘-4-일)부탄산의 제조
Figure pct01401
단계 1: 자석 교반바와 테플론 스크류캡이 장착된 밀봉된 반응 용기 내에서, DMSO(0.27 M) 중에 4-요오도-2-메톡시피리딘(1 당량, Combi-Blocks), 에틸 2-브로모-2,2-디플루오로아세테이트(1.5 당량, Combi-Blocks) 및 구리 분말(3 당량, 325 메쉬(mesh), Sigma-Aldrich)을 조합하였다. 생성된 현탁액을 5분 동안 질소로 표면하 퍼징하여 산소를 제거한 후, 반응 용기를 단단히 밀봉하고, 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 현탁액을 실온까지 냉각시키고, 여과하고, 불용성 물질을 EtOAc로 추가로 헹구었다. 이어서, 유기 추출물을 NH4Cl 포화 수용액, 물 및 염수로 추가로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득한 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: Hex
Figure pct01402
2:3(v/v) Hex:EtOAc)로 정제하여 에틸 2,2-디플루오로-2-(2-메톡시피리딘-4-일)아세테이트를 수득하였다(41% 수율).
단계 2: 자석 교반바가 장착된 건조된 둥근 바닥 플라스크 내에서, 메탄올(0.11 M) 중에 이전 단계에서 얻은 에틸 2,2-디플루오로-2-(2-메톡시피리딘-4-일)아세테이트(1 당량)를 용해시켰다. 이어서, 여기에 소듐 보로히드라이드(1.4 당량, Sigma-Aldrich)를 한 번에 신속하게 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 2회 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 물로 2회 및 염수로 추가로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득한 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: Hex
Figure pct01403
EtOAc)로 정제하여 2,2-디플루오로-2-(2-메톡시피리딘-4-일)에탄-1-올(중간 알코올 89)을 무색 오일로 수득하였다(83% 수율).
단계 3: 자석 교반바가 장착된 건조된 둥근 바닥 플라스크 내에서, 디클로로메탄(0.18 M) 중에 이전 단계에서 얻은 중간 알코올 89(1 당량)를 용해시켰다. 이어서, 여기에 데스-마틴 페리오디난(1.2 당량, Sigma-Aldrich)을 한 번에 신속하게 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 최종적으로, (tert-부톡시카르보닐메틸렌)트리페닐포스포란(1.2 당량, Acros)을 한 번에 신속하게 첨가하고, 이제 균질한 용액을 실온에서 추가 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 물을 이용하여 반응을 켄칭하고, DCM으로 2회 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 물로 3회 및 염수로 추가로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득한 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: Hex
Figure pct01404
2:3(v/v) Hex:EtOAc)로 정제하여 tert-부틸(E)-4,4-디플루오로-4-(2-메톡시피리딘-4-일)부트-2-에노에이트를 무색 오일로 수득하였다(53% 수율).
단계 4: 자석 교반바가 장착된 건조된 둥근 바닥 플라스크 내에서, 새로 산소 제거한 EtOAc(0.11 M) 중에 이전 단계에서 얻은 tert-부틸(E)-4,4-디플루오로-4-(2-메톡시피리딘-4-일)부트-2-에노에이트(1 당량)와 팔라듐 블랙(0.1 당량, 활성탄 상의 10%(w/w), Sigma-Aldrich)을 조합하였다. 생성된 현탁액을 배기시키고, 수소 가스로 재충전하였다(3회). 가스 교환 과정이 완결된 것으로 보이면, 반응 현탁액을 정적인 수소 분위기 하 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 클로로포름을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 클로로포름 습윤된 셀리트 패드를 통해 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득한 미정제 생성물을 역상 컬럼 크로마토그래피(C18, 구배 용리: 9:1(v/v) H2O:MeCN + 0.1% 포름산
Figure pct01405
MeCN + 0.1% 포름산)로 추가로 정제하여 tert-부틸 4,4-디플루오로-4-(2-메톡시피리딘-4-일)부타노에이트(중간 에스테르 1)를 무색 오일로 수득하였다(93% 수율).
단계 5: 자석 교반바가 장착된 건조된 둥근 바닥 플라스크 내에서, 디클로로메탄(0.21 M) 중에 이전 단계에서 얻은 중간 에스테르 1(1 당량)을 용해시켰다. 이어서, 이러한 용액에 TFA(20 당량, Sigma-Aldrich)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 톨루엔과 3회 추가로 공비증류시켰다. 이와 같이 수득한 표제 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다(>99% 수율).
단계 1에서 4-요오도-2-메톡시피리딘을 필요한 헤테로아릴 브로마이드 또는 헤테로아릴 요오다이드로 대체한 것을 제외하고는, 중간 산 12와 유사한 방식으로 하기 산들을 제조하였다. 중간 산 14, 중간 산 15 및 중간 산 17의 합성의 경우, 단계 4를 생략하였다. 중간 산 15의 합성의 경우, 구리 분말을 또한 요오드화구리(0.1 당량, Sigma-Aldrich)와 N,N,N',N",N"-펜타메틸디에틸렌트리아민(1.5 당량, Sigma-Aldrich)으로 대체하고, DMSO를 MeCN으로 대체하고, 단계 1에서의 반응을 60℃ 대신 80℃에서 수행하였다. 4-요오도-2-메톡시피리딘을 8-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘으로 대체한 것을 제외하고는, 중간 알코올 89와 유사한 방식으로 하기 알코올을 제조하였다:
Figure pct01406
중간 산 12: 4,4-디플루오로-4-(2-메톡시피리딘-4-일)부탄산의 대안적인 제조
Figure pct01407
단계 1: 자석 교반바가 장착된 건조된 둥근 바닥 플라스크 내에서, MeCN(0.3 M) 중에 2-메톡시이소니코틴알데히드(1 당량, PharmaBlock, Inc)와 소듐 시아니드(0.25 당량, Sigma-Aldrich)를 조합하였다. 생성된 현탁액을 15분 동안 질소로 표면하 퍼징하여 산소를 제거한 후, 아크릴로니트릴(0.95 당량, MeCN 중 14 M 용액, Acros)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 실온에서 3.5시간 동안 교반한 후, 빙초산(1 당량, Sigma-Aldrich)을 이용하여 반응을 조심스럽게 켄칭하고, 물로 추가로 희석하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 NaHCO3 포화 수용액과 염수로 추가로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축시켜 4-(2-메톡시피리딘-4-일)-4-옥소부탄니트릴을 고체로 수득하였다(92% 수율).
단계 2: 자석 교반바가 장착된 Nalgene® 병에서, 디클로로메탄(0.5 M) 중에 이전 단계에서 얻은 4-(2-메톡시피리딘-4-일)-4-옥소부탄니트릴(1 당량)을 용해시켰다. 이어서, 여기에 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드(5 당량, Sigma-Aldrich), 트리에틸아민(2.5 당량, Sigma-Aldrich) 및 최종적으로 XtalFluor-E®(5 당량, Sigma-Aldrich)를 순차적으로 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석한 후, 얼음에 조심스럽게 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 물, NaHCO3 포화 수용액 및 염수로 순차적으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득한 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: Hex
Figure pct01408
EtOAc)로 정제하여 4,4-디플루오로-4-(2-메톡시피리딘-4-일)부탄니트릴을 백색 고체로 수득하였다(72% 수율).
단계 3: 자석 교반바가 장착된 둥근 바닥 플라스크 내에서, 물과 에탄올의 9:1(v/v) 용액(0.30 M) 중에 이전 단계에서 얻은 4,4-디플루오로-4-(2-메톡시피리딘-4-일)부탄니트릴(1 당량)과 수산화포타슘(4 당량, Alfa Aesar)을 조합하였다. 생성된 용액을 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, tert-부틸 메틸 에테르로 세정하였다. 수성층을 분리하고, 활성탄으로 처리하고, 셀리트 패드를 통해 여과하였다. 이어서, 이와 같이 수득한 여과액을 0℃까지 냉각시키고, 3 M HCl 수용액을 적가하여 pH를 약 2로 조심스럽게 조정하였다. 이어서, 표제 화합물을 진공 여과하여 단리하고, 물과 헥산으로 추가로 세정하고, 항량이 될 때까지 진공에서 건조시켰다(80% 수율).
중간 산 18: 5,5-디플루오로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)펜탄산의 제조
Figure pct01409
단계 1: 자석 교반바가 장착된 건조된 둥근 바닥 플라스크 내에서, THF(0.29 M) 중에 중간 에스테르 1(1 당량)을 용해시켰다. 이어서, 여기에 리튬 보로히드라이드(10 당량, THF 중 2 M 용액, Sigma-Aldrich)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 70시간 동안 교반하였다. 이어서, 1 M HCl 수용액을 이용하여 미반응된 리튬 보로히드라이드를 조심스럽게 켄칭하였고, 이때 가스가 격렬하게 발생하였다. 1 M NaOH 수용액을 이용하여 생성된 현탁액의 pH를 약 7로 조정한 후, EtOAc로 3회 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 물로 3회 및 염수로 추가로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축시켜 4,4-디플루오로-4-(2-메톡시피리딘-4-일)부탄-1-올을 무색 시럽으로 수득하였다(97% 수율).
단계 2: 자석 교반바가 장착된 건조된 둥근 바닥 플라스크 내에서, 디클로로메탄(0.14 M) 중에 이전 단계에서 얻은 4,4-디플루오로-4-(2-메톡시피리딘-4-일)부탄-1-올(1 당량)과 트리에틸아민(2.5 당량, Aldrich)을 조합하였다. 이어서, 여기에 실온에서 메탄설포닐 클로라이드(1.2 당량, Sigma-Aldrich)를 순수한 형태로 적가하고, 생성된 주황색 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물에 붓고, DCM으로 2회 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축시켜 4,4-디플루오로-4-(2-메톡시피리딘-4-일)부틸 메탄설포네이트를 담황색 오일로 수득하였다(88% 수율).
단계 3: 자석 교반바가 장착된 건조된 둥근 바닥 플라스크 내에서, DMF(0.21 M) 중에 이전 단계에서 얻은 4,4-디플루오로-4-(2-메톡시피리딘-4-일)부틸 메탄설포네이트(1 당량)를 용해시켰다. 이어서, 여기에 소듐 시아니드(1 당량, Sigma-Aldrich)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 이제 황색의 반응 혼합물을 물로 희석하고, Hex와 EtOAc의 1:1(v/v) 용액으로 2회 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 물과 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득한 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: Hex
Figure pct01410
1:1(v/v) Hex:EtOAc)로 추가로 정제하여 5,5-디플루오로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)펜탄니트릴을 무색 오일로 수득하였다(61% 수율).
단계 4: 자석 교반바가 장착된 둥근 바닥 플라스크 내에서, 에틸렌 글리콜과 물의 1:1(v/v) 용액(0.14 M) 중에 이전 단계에서 얻은 5,5-디플루오로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)펜탄니트릴(1 당량)과 수산화포타슘(4 당량, Alfa Aesar)을 조합하였다. 생성된 용액을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석하고, 1 M HCl 수용액을 이용하여 pH를 약 4로 조정하였다. 이어서, 생성된 현탁액을 EtOAc로 2회 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다(93% 수율).
중간 산 19: ( E )-3-(1-(2-메톡시피리딘-4-일)시클로부틸)아크릴산의 제조
Figure pct01411
단계 1: 자석 교반바가 장착된 건조된 둥근 바닥 플라스크 내에서, 디클로로메탄(0.25 M) 중에 (2-메톡시피리딘-4-일)메탄올(1 당량, Combi-Blocks)과 트리에틸아민(2.5 당량, Aldrich)을 조합하였다. 이어서, 여기에 0℃에서 메탄설포닐 클로라이드(1.2 당량, Sigma-Aldrich)를 순수한 형태로 적가하고, 생성된 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물에 붓고, DCM으로 2회 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축시켜 (2-메톡시피리딘-4-일)메틸 메탄설포네이트를 담황색 오일로 수득하였다.
단계 2: 자석 교반바가 장착된 건조된 둥근 바닥 플라스크 내에서, DMF(0.32 M) 중에 이전 단계에서 얻은 (2-메톡시피리딘-4-일)메틸 메탄설포네이트(1 당량)를 용해시켰다. 이어서, 여기에 소듐 시아니드(1.5 당량, Sigma-Aldrich)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 이어서, 이제 황색의 반응 혼합물을 물로 희석하고, Hex와 EtOAc의 1:1(v/v) 용액으로 2회 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 염수로 3회 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득한 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: Hex
Figure pct01412
EtOAc)로 추가로 정제하여 2-(2-메톡시피리딘-4-일)아세토니트릴을 무색 오일로 수득하였다(91%, 2단계에 걸친 수율).
단계 3: 자석 교반바가 장착된 건조된 둥근 바닥 플라스크 내에서, THF(0.1 M) 중에 이전 단계에서 얻은 2-(2-메톡시피리딘-4-일)아세토니트릴(1 당량)과 1,3-디브로모프로판(1.1 당량, Sigma-Aldrich)을 조합하였다. 이어서, 여기에 0℃에서 수소화소듐(2.5 당량, 파라핀 오일 중 60%(w/w) 분산액, Sigma-Aldrich)을 한 번에 신속하게 첨가하고, 생성된 혼합물을 먼저 0℃에서 30분 동안 교반하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, NH4Cl 포화 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 물과 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득한 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: Hex
Figure pct01413
EtOAc)로 추가로 정제하여 1-(2-메톡시피리딘-4-일)시클로부탄-1-카르보니트릴을 무색 오일로 수득하였다(63% 수율).
단계 4: 자석 교반바가 장착된 건조된 둥근 바닥 플라스크 내에서, 톨루엔(0.12 M) 중에 이전 단계에서 얻은 1-(2-메톡시피리딘-4-일)시클로부탄-1-카르보니트릴(1 당량)을 용해시켰다. 이어서, 여기에 -78℃에서 디이소부틸알루미늄 히드라이드(2 당량, 디클로로메탄 중 1 M 용액, Sigma-Aldrich)를 5분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 먼저 -78℃에서 60분 동안 교반하고, 실온에서 추가 60분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 2 M H2SO4 수용액을 첨가하여 생성된 에멀젼을 파괴하였다. 유기층을 분리하고, NaHCO3 포화 수용액을 첨가하여 수성층을 염기성으로 만들었다. 이어서, 생성된 수성 현탁액을 EtOAc로 4회 역추출하였다. 모든 유기 추출물을 조합하고, 염수로 추가로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득한 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: Hex
Figure pct01414
1:1(v/v) Hex:EtOAc)로 정제하여 1-(2-메톡시피리딘-4-일)시클로부탄-1-카르브알데히드를 무색 오일로 수득하였다(79% 수율).
단계 5: 자석 교반바가 장착된 건조된 둥근 바닥 플라스크 내에서, 디클로로메탄(0.04 M) 중에 이전 단계에서 얻은 1-(2-메톡시피리딘-4-일)시클로부탄-1-카르브알데히드(1 당량)를 용해시켰다. 이어서, 여기에 (tert-부톡시카르보닐메틸렌)트리페닐포스포란(1 당량, Acros)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 이와 같이 수득한 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: Hex
Figure pct01415
2:3(v/v) Hex:EtOAc)로 정제하여 tert-부틸(E)-3-(1-(2-메톡시피리딘-4-일)시클로부틸)아크릴레이트를 수득하였다(51% 수율).
단계 6: 자석 교반바가 장착된 건조된 둥근 바닥 플라스크 내에서, 디클로로메탄(0.06 M) 중에 이전 단계에서 얻은 tert-부틸(E)-3-(1-(2-메톡시피리딘-4-일)시클로부틸)아크릴레이트(1 당량)를 용해시켰다. 이어서, 이러한 용액에 TFA(80 당량, Sigma-Aldrich)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 톨루엔과 3회 추가로 공비증류시켰다. 이와 같이 수득한 표제 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다(>99% 수율).
중간 산 20: 라세미 (2,2-디플루오로-1-(5-메톡시피리딘-3-일)에틸)글리신 트리플루오르아세트산 염의 제조
Figure pct01416
단계 1: 자석 교반바가 장착된 건조된 둥근 바닥 플라스크 내에서, 벤젠(0.13 M) 중에 tert-부틸 글리시네이트(1 당량, Combi-Blocks)와 디플루오로아세트알데히드 에틸 헤미아세탈(1.05 당량, AstaTech)을 조합하였다. 이어서, 반응 용기에 딘-스탁(Dean-Stark) 장치를 부착시키고, 반응 혼합물을 환류에서 18시간 동안 가열하였다. 이어서, 휘발성 물질을 진공에서 제거하여 tert-부틸(E)-2-((2,2-디플루오로에틸리덴)아미노)아세테이트를 황색 오일로 수득하였다(93% 수율).
단계 2: 자석 교반바가 장착된 건조된 둥근 바닥 플라스크 내에서, 디에틸 에테르(0.083 M) 중에 3-브로모-5-메톡시피리딘(1.1 당량, Combi-Blocks)을 용해시켰다. 이어서, 생성된 옅은 황갈색 용액을 -78℃까지 냉각시킨 후, n BuLi(1.1 당량, 헥산 중 2.5 M 용액, Sigma-Aldrich)을 5분에 걸쳐 적가하여 주황색 용액을 수득하였다. -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 이전 단계에서 얻은 tert-부틸(E)-2-((2,2-디플루오로에틸리덴)아미노)아세테이트(1 당량, 에테르 중 0.45 M 용액)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 암자색 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반한 후, NH4Cl 포화 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 수성상을 분리하고, EtOAc로 역추출하였다. 조합한 유기 추출물을 물과 염수로 추가로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득한 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: Hex
Figure pct01417
2:3(v/v) EtOAc: Hex)로 정제하여 tert-부틸(2,2-디플루오로-1-(5-메톡시피리딘-3-일)에틸)글리시네이트를 무색 오일로 수득하였다(10% 수율).
단계 3: 자석 교반바가 장착된 건조된 둥근 바닥 플라스크 내에서, 디클로로메탄(0.07 M) 중에 이전 단계에서 얻은 tert-부틸(2,2-디플루오로-1-(5-메톡시피리딘-3-일)에틸)글리시네이트(1 당량)를 용해시켰다. 이어서, 이러한 용액에 TFA(80 당량, Sigma-Aldrich)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 이어서, 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 톨루엔과 3회 추가로 공비증류시켰다. 이와 같이 수득한 표제 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다(>99% 수율).
단계 2에서 3-브로모-5-메톡시피리딘을 1-브로모-2,4-디플루오로벤젠(Combi-Blocks)으로 대체한 것을 제외하고는, 중간 산 20과 유사한 방식으로 하기 산을 제조하였다:
Figure pct01418
중간 산 22: 라세미 3-((1-(3,4-디플루오로페닐)-2,2-디플루오로에틸)아미노)프로판산의 제조
Figure pct01419
단계 1: 자석 교반바가 장착된 건조된 둥근 바닥 플라스크 내에서, 디클로로메탄(0.5 M) 중에 3-아미노프로판-1-올(1 당량, Combi-Blocks)과 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(1.05 당량, Sigma-Aldrich)를 조합하였다. 이어서, 반응 혼합물에 트리에틸아민(1.3 당량, Sigma-Aldrich)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가하여 반응을 켄칭하고, DCM으로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 물로 2회 및 염수로 추가로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축시켜 3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로판-1-아민을 무색 오일로 수득하였다(94% 수율).
단계 2: 자석 교반바가 장착된 건조된 둥근 바닥 플라스크 내에서, 벤젠(0.26 M) 중에 이전 단계에서 얻은 3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로판-1-아민(1 당량)과 디플루오로아세트알데히드 에틸 헤미아세탈(1.05 당량, AstaTech)을 조합하였다. 이어서, 반응 용기에 딘-스탁 장치를 부착시키고, 반응 혼합물을 환류에서 18시간 동안 가열하였다. 이어서, 휘발성 물질을 진공에서 제거하여 (E)-N-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-2,2-디플루오로에탄-1-이민을 무색 오일로 수득하였다(94% 수율).
단계 3: 자석 교반바가 장착된 건조된 둥근 바닥 플라스크 내에서, 디에틸 에테르(0.13 M) 중에 4-브로모-1,2-디플루오로벤젠(2 당량, Combi-Blocks)을 용해시켰다. 이어서, 생성된 무색 용액을 -78℃까지 냉각시킨 후, n BuLi(1.9 당량, 헥산 중 2.5 M 용액, Sigma-Aldrich)을 5분에 걸쳐 적가하여 담황색 용액을 수득하였다. -78℃에서 10분 동안 교반한 후, 이전 단계에서 얻은 (E)-N-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-2,2-디플루오로에탄-1-이민(1 당량, 에테르 중 0.8 M 용액)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 밝은 황색 용액을 -78℃에서 3시간 동안 교반한 후, NH4Cl 포화 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 수성상을 분리하고, EtOAc로 역추출하였다. 조합한 유기 추출물을 물과 염수로 추가로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득한 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: Hex
Figure pct01420
3:7(v/v) EtOAc: Hex)로 정제하여 3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-(1-(3,4-디플루오로페닐)-2,2-디플루오로에틸)프로판-1-아민을 무색 오일로 수득하였다(88% 수율).
단계 4: 자석 교반바가 장착된 건조된 둥근 바닥 플라스크 내에서, THF(0.25 M) 중에 이전 단계에서 얻은 3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-(1-(3,4-디플루오로페닐)-2,2-디플루오로에틸)프로판-1-아민(1 당량)을 용해시켰다. 이어서, 이러한 용액에 TBAF(1.2 당량, THF 중 1 M 용액, Sigma-Aldrich)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 이어서, 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: Hex
Figure pct01421
EtOAc)를 통한 정제에 바로 적용하여 3-((1-(3,4-디플루오로페닐)-2,2-디플루오로에틸)아미노)프로판-1-올을 무색 오일로 수득하였다(91% 수율).
단계 5: 자석 교반바가 장착된 건조된 둥근 바닥 플라스크 내에서, MeCN(0.25 M) 중에 이전 단계에서 얻은 3-((1-(3,4-디플루오로페닐)-2,2-디플루오로에틸)아미노)프로판-1-올(1 당량)과 물(2 당량)을 용해시켰다. 이어서, 반응 혼합물에, 0℃에서 과요오드산(4.5 당량, Sigma-Aldrich)과 산화크롬(III)(0.05 당량, Sigma-Aldrich)의 새로 제조한(문헌[Zhao, M. et al., Tetrahedron Lett. 1998, p. 5323-5326] 참조) 습윤 MeCN 용액(0.44 M)을 100분에 걸쳐 조심스럽게 첨가하였다. 첨가가 완결되면, 생성된 혼합물을 0℃에서 추가 30분 동안 교반하였다. 이어서, 2 M Na2HPO4 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 수성상을 분리하고, 톨루엔으로 역추출하였다. 조합한 유기 추출물을 물로 2회, Na2S2O3 포화 수용액으로 2회 및 염수로 추가로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 무색 시럽으로 수득하였다(49% 수율).
중간 산 23: ( R )-3-((1-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)프로판산의 제조
Figure pct01422
단계 1: 자석 교반바가 장착된 건조된 둥근 바닥 플라스크 내에서, 디클로로메탄(0.3 M) 중에 (R)-2-아미노-1-(4-플루오로페닐)에탄-1-올(1 당량, AstaTech), DMAP(0.2 당량, Sigma-Aldrich) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(2 당량, Sigma-Aldrich)를 조합하였다. 이어서, 반응 혼합물에 트리에틸아민(3 당량, Sigma-Aldrich)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가하여 반응을 켄칭하고, DCM으로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 물과 염수로 추가로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득한 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 등용매 용리: 1:1(v/v) EtOAc: Hex)로 정제하여 (R)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(4-플루오로페닐)에탄-1-아민을 황색 오일로 수득하였다(76% 수율).
단계 2: 자석 교반바와 테플론 스크류캡이 장착된 밀봉된 반응 용기 내에서, tert-부탄올(0.085 M) 중에 이전 단계에서 얻은 (R)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(4-플루오로페닐)에탄-1-아민(1 당량), tert-부틸 아크릴레이트(6 당량, TCI) 및 탄산세슘(2 당량, Sigma-Aldrich)을 현탁시켰다. 이어서, 용기를 단단히 밀봉하고, 120℃에서 3일 동안 가열하였다. 이어서, 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 물과 tert-부틸 메틸 에테르 사이에 분배하였다. 수성층을 분리하고, tert-부틸 메틸 에테르로 3회 역추출하였다. 조합한 유기 추출물을 물과 염수로 추가로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득한 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 등용매 용리: 1:5(v/v) EtOAc: Hex)로 정제하여 tert-부틸(R)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(4-플루오로페닐)에틸)아미노)프로파노에이트를 무색 오일로 수득하였다(39% 수율).
단계 3: 자석 교반바가 장착된 건조된 둥근 바닥 플라스크 내에서, 디클로로메탄(0.07 M) 중에 이전 단계에서 얻은 tert-부틸(R)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(4-플루오로페닐)에틸)아미노)프로파노에이트(1 당량)를 용해시켰다. 이어서, 이러한 용액에 TFA(50 당량, Sigma-Aldrich)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 톨루엔과 3회 추가로 공비증류시켰다. 이와 같이 수득한 표제 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다(>99% 수율).
단계 1에서 (R)-2-아미노-1-(4-플루오로페닐)에탄-1-올을 (S)-2-아미노-1-(4-플루오로페닐)에탄-1-올(Combi-Blocks)로 대체한 것을 제외하고는, 중간 산 23과 유사한 방식으로 하기 산을 제조하였다:
Figure pct01423
중간 산 25: 라세미 2-((1-페닐에틸)티오)아세트산의 제조
Figure pct01424
단계 1: 자석 교반바가 장착된 건조된 둥근 바닥 플라스크 내에서, DMSO(0.38 M) 중에 (1-브로모에틸)벤젠(1 당량, Combi-Blocks)과 에틸 2-메르캅토아세테이트(1.2 당량, Sigma-Aldrich)를 조합하였다. 이어서, 반응 혼합물에 탄산포타슘(1.2 당량, Sigma-Aldrich)을 5분에 걸쳐 나누어 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가하여 반응을 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 물로 2회 및 염수로 추가로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득한 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: Hex
Figure pct01425
1:1(v/v) EtOAc: Hex)로 정제하여 에틸 2-((1-페닐에틸)티오)아세테이트를 무색 오일로 수득하였다(85% 수율).
단계 2: 자석 교반바가 장착된 둥근 바닥 플라스크 내에서, THF와 메탄올의 1:1(v/v) 용액(0.2 M) 중에 이전 단계에서 얻은 에틸 2-((1-페닐에틸)티오)아세테이트(1 당량)를 용해시켰다. 이어서, 이러한 용액에 수산화소듐(3 당량, 물 중 1 M 용액, Fisher Scientific)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 1 M HCl 수용액을 이용하여 반응 혼합물의 pH를 약 3으로 조정하고, 휘발성 물질을 진공에서 제거하였다. 이어서, 생성된 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 물과 염수로 추가로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 이와 같이 수득한 여과액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 무색 시럽으로 수득하였다(89% 수율).
단계 1에서 (1-브로모에틸)벤젠을 필요한 벤질 할라이드로 대체한 것을 제외하고는, 중간 산 25와 유사한 방식으로 하기 산들을 제조하였다. 중간 산 27, 중간 산 28 및 중간 산 29의 합성의 경우, 단계 1에서 에틸 2-메르캅토아세테이트를 또한 메틸 3-메르캅토프로파노에이트(TCI)로 대체하였다. 중간 산 30의 합성의 경우, 단계 1에서 에틸 2-메르캅토아세테이트를 또한 에틸 아제티딘-3-카르복실레이트(Combi-Blocks)로 대체하였다:
Figure pct01426
중간 산 31: 3-히드록시-3-(퀴놀린-5-일)시클로부탄-1-카르복실산의 제조
Figure pct01427
단계 1: 자석 교반바가 장착된 건조된 둥근 바닥 플라스크 내에서, THF(0.39 M) 중에 5-요오도퀴놀린(1 당량, Enamine)을 용해시켰다. 이어서, 생성된 용액을 -40℃까지 냉각시킨 후, 터보 그리냐르 시약(1.1 당량, THF 중 1.3 M 용액, Sigma-Aldrich)을 내부 반응 온도가 -15℃ 미만이 되도록 주의하면서 15분에 걸쳐 적가하였다. -30℃에서 60분 동안 교반한 후, 이제 겨자색 현탁액을 -78℃까지 추가로 냉각시키고, 메틸 3-옥소시클로부탄-1-카르복실레이트(1.1 당량, THF 중 0.7 M 용액, PharmaBlock Inc.)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 최종적으로, NH4Cl 포화 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 물과 염수로 추가로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득한 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: Hex
Figure pct01428
EtOAc)로 정제하여 메틸 3-히드록시-3-(퀴놀린-5-일)시클로부탄-1-카르복실레이트를 시스- 및 트랜스-이성질체의 분리 가능한 혼합물로 수득하였다(21% 수율).
단계 2: 자석 교반바가 장착된 둥근 바닥 플라스크 내에서, THF와 메탄올의 1:1(v/v) 용액(0.13 M) 중에 이전 단계에서 얻은 메틸 3-히드록시-3-(퀴놀린-5-일)시클로부탄-1-카르복실레이트(1 당량)를 용해시켰다. 이어서, 이러한 용액에 수산화소듐(3 당량, 물 중 1 M 용액, Fisher Scientific)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 1 M HCl 수용액을 이용하여 반응 혼합물의 pH를 약 3으로 조정하고, 휘발성 물질을 진공에서 제거하였다. 이어서, 생성된 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 물과 염수로 추가로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 이와 같이 수득한 여과액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 시스- 및 트랜스-이성질체의 분리 가능한 혼합물로 수득하였다(91% 수율).
단계 1에서 5-요오도퀴놀린을 5-요오도이소퀴놀린(AstaTech)으로 대체한 것을 제외하고는, 중간 산 31과 유사한 방식으로 하기 산을 제조하였다:
Figure pct01429
실시예 1: 6-(3-(3-((1-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로필)아미노)프로파노일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)니코티노니트릴의 제조
Figure pct01430
단계 1: 자석 교반바와 테플론 스크류캡이 장착된 밀봉된 반응 용기 내에서, tert-부탄올(0.15 M) 중에 1-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로필 아민 히드로클로라이드(1 당량, Combi-Blocks), tert-부틸 아크릴레이트(6 당량, Combi-Blocks) 및 탄산세슘(2 당량, Sigma-Aldrich)을 현탁시켰다. 이어서, 용기를 단단히 밀봉하고, 120℃에서 3일 동안 가열하였다. 이어서, 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 물과 tert-부틸 메틸 에테르 사이에 분배하였다. 수성층을 분리하고, tert-부틸 메틸 에테르로 3회 역추출하였다. 조합한 유기 추출물을 물과 염수로 추가로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득한 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: Hex
Figure pct01431
EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 3-((1-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로필)아미노)프로파노에이트를 무색 오일로 수득하였다(39% 수율).
단계 2: 자석 교반바가 장착된 건조된 둥근 바닥 플라스크 내에서, 디클로로메탄(0.07 M) 중에 이전 단계에서 얻은 tert-부틸 3-((1-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로필)아미노)프로파노에이트(1 당량)를 용해시켰다. 이어서, 이러한 용액에 TFA(30 당량, Sigma-Aldrich)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 톨루엔과 3회 추가로 공비증류시켰다. 이와 같이 수득한 3-((1-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로필)아미노)프로판산을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 3: 자석 교반바가 장착된 건조된 둥근 바닥 플라스크 내에서, DMF(0.39 M) 중에 이전 단계에서 얻은 3-((1-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로필)아미노)프로판산(1 당량), 중간 아민 33(1.1 당량) 및 HATU(1.2 당량, Combi-Blocks)를 조합하였다. 이어서, 반응 혼합물에 DIEA(5 당량, Sigma-Aldrich)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 3회 추가로 세정하였다. 이어서, 유기층을 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: Hex
Figure pct01432
EtOAc
Figure pct01433
10:1(v/v) EtOAc:MeOH)를 통한 정제에 바로 적용하여 표제 화합물을 회백색 고체로 수득하였다(83% 수율). LCMS: m/z = 438.1 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d 6): δ = 8.51 ~ 8.50 (m, 1H), 7.98 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H), 7.40 (br s, 1H), 7.32 (br s, 1H), 7.12 (br s, 1H), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.70 (br s, 2H), 4.13 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.21 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.75 ~ 2.73 (m, 1H), 2.64 ~ 2.61 (m, 1H), 2.32 ~ 2.29 (m, 1H), 1.91 ~ 1.86 (m, 3H), 1.80 ~ 1.76 (m, 1H), 1.62 ~ 1.59 (m, 1H), 0.92 (br s, 4H).
단계 1에서 1-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로필 아민 히드로클로라이드를 필요한 아민으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1과 유사한 방식으로 하기 실시예들을 제조하였다:
Figure pct01434
Figure pct01435
Figure pct01436
Figure pct01437
Figure pct01438
Figure pct01439
Figure pct01440
Figure pct01441
단계 3에서 중간 아민 33을 필요한 아민으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1과 유사한 방식으로 하기 실시예들을 제조하였다:
Figure pct01442
Figure pct01443
실시예 48: 라세미 6-(3-(3-((1-(퀴놀린-5-일)에틸)아미노)프로파노일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)니코티노니트릴의 제조
Figure pct01444
자석 교반바가 장착된 건조된 둥근 바닥 플라스크 내에서, 메탄올(0.12 M) 중에 중간 케톤 1(1.2 당량)과 중간 아미드 5(1 당량)를 조합하였다. 이어서, 반응 혼합물에 티타늄(IV) 이소프로폭시드(3 당량, Combi-Blocks)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 최종적으로, 소듐 보로히드라이드(3 당량, Sigma-Aldrich)를 한 번에 신속하게 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 휘발성 물질을 진공에서 제거하였다. 생성된 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(C18, 구배 용리: 3:2(v/v) H2O:MeOH + 0.1% NH4HCO3
Figure pct01445
2:3(v/v) H2O:MeOH + 0.1% NH4HCO3)를 통한 정제에 바로 적용하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다(17% 수율). LCMS: m/z = 441.2 [M+H]+; 1H NMR (메탄올-d 4) δ = 8.91 ~ 8.78 (m, 2H), 8.43 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.99 ~ 7.90 (m, 1H), 7.87 ~ 7.70 (m. 3H), 7.65 ~ 7.50 (m, 1H), 6.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.73 ~ 3.60 (m, 1H), 3.31 ~ 3.22 (m, 1H), 2.97 ~ 2.41 (m, 5H), 2.01 (s, 2H), 1.87 ~ 1.66 (m, 2H), 1.51 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
중간 케톤 1을 필요한 케톤으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 48과 유사한 방식으로 하기 실시예들을 제조하였다:
Figure pct01446
실시예 54: 라세미 6-(3-((1-([1,2,4]트리아졸로[1,5- a ]피리딘-5-일)에틸)글리실)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)니코티노니트릴의 제조
Figure pct01447
자석 교반바가 장착된 건조된 둥근 바닥 플라스크 내에서, 메탄올(0.07 M) 중에 중간 케톤 8(1 당량)과 중간 아미드 6(1 당량)을 조합하였다. 이어서, 반응 혼합물에 티타늄(IV) 이소프로폭시드(3 당량, Combi-Blocks)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 최종적으로, 0℃에서 소듐 보로히드라이드(3 당량, Sigma-Aldrich)를 나누어 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 휘발성 물질을 진공에서 제거하였다. 생성된 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(C18, 구배 용리: 3:1(v/v) H2O:MeCN + 0.1% NH4HCO3
Figure pct01448
1:1(v/v) H2O:MeOH + 0.1% NH4HCO3)를 통한 정제에 바로 적용하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다(37% 수율). LCMS: m/z = 417.5 [M+H]+; 1H NMR (메탄올-d 4) δ = 8.46 ~ 8.38 (m, 2H), 7.78 ~ 7.68 (m, 3H), 7.28 (q, J = 4.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.72 ~ 4.59 (m, 3H), 4.18 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.61 ~ 3.48 (m, 2H), 3.38 ~ 3.22 (m, 2H), 2.91 (dd, J = 13.0, 5.4 Hz, 1H), 1.99 (s, 2H), 1.82 ~ 1.67 (m, 2H), 1.62 (dd, J = 6.8, 2.8 Hz, 3H).
중간 케톤 8을 필요한 케톤으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 54와 유사한 방식으로 하기 실시예들을 제조하였다. 실시예 55 및 실시예 56의 합성의 경우, 티타늄(IV) 이소프로폭시드를 또한 아세트산(10 당량, Sigma-Aldrich)으로 대체하고, 소듐 보로히드라이드를 또한 소듐 시아노보로히드라이드(1.5 당량, Sigma-Aldrich)로 대체하였다:
Figure pct01449
실시예 59: 6-(3-((1-(2,4-디플루오로페닐)시클로프로필)글리실)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)니코티노니트릴의 제조
Figure pct01450
단계 1: 자석 교반바가 장착된 건조된 둥근 바닥 플라스크 내에서, MeCN과 물의 6:1(v/v) 용액(0.14 M) 중에 1-(2,4-디플루오로페닐)시클로프로판-1-아민(1 당량, Combi-Blocks)과 탄산포타슘(2.5 당량, Sigma-Aldrich)을 용해시켰다. 이어서, 이러한 용액에 에틸 브로모아세테이트(1 당량, Sigma-Aldrich)를 5분에 걸쳐 조심스럽게 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 물과 염수로 추가로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득한 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: Hex
Figure pct01451
EtOAc)로 정제하여 에틸(1-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로필)글리시네이트를 무색 오일로 수득하였다(66% 수율).
단계 2: 자석 교반바가 장착된 둥근 바닥 플라스크 내에서, THF와 메탄올의 1:1(v/v) 용액(0.11 M) 중에 이전 단계에서 얻은 에틸(1-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로필)글리시네이트(1 당량)를 용해시켰다. 이어서, 이러한 용액에 수산화소듐(3 당량, 물 중 1 M 용액, Fisher Scientific)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 1 M HCl 수용액을 이용하여 반응 혼합물의 pH를 약 3으로 조정하고, 휘발성 물질을 진공에서 제거하였다. 이어서, 생성된 잔류물을 물과 2-메틸테트라히드로푸란 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 추가로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 이와 같이 수득한 여과액을 진공에서 농축시켜 (1-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로필)글리신을 백색 고체로 수득하였다(99% 수율).
단계 3: 자석 교반바가 장착된 건조된 둥근 바닥 플라스크 내에서, DMF(0.21 M) 중에 이전 단계에서 얻은 (1-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로필)글리신(1 당량), 중간 아민 33(1.1 당량) 및 HATU(1.2 당량, Combi-Blocks)를 조합하였다. 이어서, 반응 혼합물에 DIEA(5 당량, Sigma-Aldrich)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 3회 추가로 세정하였다. 이어서, 유기층을 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: Hex
Figure pct01452
EtOAc
Figure pct01453
10:1(v/v) EtOAc:MeOH)를 통한 정제에 바로 적용하여 표제 화합물을 회백색 고체로 수득하였다(47% 수율). LCMS: m/z = 424.1 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d 6): δ = 8.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.43 ~ 7.38 (m, 1H), 7.15 ~ 7.11 (m, 1H), 6.97 ~ 6.93 (m, 1H), 6.89 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.66 (br s, 2H), 3.93 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.42 ~ 3.38 (m, 1H), 3.14 ~ 3.09 (m, 2H), 2.65 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.90 ~ 1.85 (m, 3H), 1.75 ~ 1.72 (m, 1H), 1.48 ~ 1.45 (m, 1H), 0.92 ~ 0.90 (m, 2H), 0.77 ~ 0.75 (m, 2H).
단계 1에서 1-(2,4-디플루오로페닐)시클로프로판-1-아민을 필요한 아민으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 59와 유사한 방식으로 하기 실시예들을 제조하였다:
Figure pct01454
Figure pct01455
Figure pct01456
Figure pct01457
단계 3에서 중간 아민 33을 필요한 아민으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 59와 유사한 방식으로 하기 실시예들을 제조하였다:
Figure pct01458
Figure pct01459
실시예 87: 6-(3-((( S )-1-(2,4-디플루오로페닐)에틸)글리실)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)니코티노니트릴의 제조
Figure pct01460
자석 교반바가 장착된 둥근 바닥 플라스크 내에서, THF(0.36 M) 중에 새로 탈염처리한 (S)-1-(2,4-디플루오로페닐)에탄-1-아민 히드로클로라이드(1 당량, AstaTech)를 용해시켰다. 이어서, 여기에 터보 그리냐르 시약(1.3 당량, THF 중 1.3 M 용액, Sigma-Aldrich)을 15분에 걸쳐 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 추가 3시간 동안 교반하였다. 최종적으로, 중간 아미드 1(1 당량)을 한 번에 신속하게 첨가하고, 반응 용액을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, NH4Cl 포화 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 물과 염수로 추가로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득한 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: Hex
Figure pct01461
EtOAc
Figure pct01462
10:1(v/v) EtOAc:MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로 수득하였다(11% 수율). LCMS: m/z = 412.1 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d 6): δ = 8.49 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 7.87 (dt, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.54 ~ 7.48 (m, 1H), 7.16 ~ 7.10 (m, 1H), 7.08 ~ 7.02 (m, 1H), 6.90 (dd, J = 9.0, 4.5 Hz, 1H), 4.70 (br s, 1H), 4.64 (br s, 1H), 4.11 ~ 4.06 (m, 1H), 4.10 ~ 3.94 (m, 1H), 3.50 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 3.36 ~ 3.31 (m, 1H), 3.16 ~ 3.11 (m, 1H), 3.09 ~ 3.03 (m, 1H), 2.77 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.94 ~ 1.83 (m, 2H), 1.77 ~ 1.69 (m, 1H), 1.64 ~ 1.55 (m, 1H), 1.26 (dd, J = 6.5, 2.5 Hz, 3H).
(S)-1-(2,4-디플루오로페닐)에탄-1-아민 히드로클로라이드를 필요한 아민으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 87과 유사한 방식으로 하기 실시예들을 제조하였다:
Figure pct01463
Figure pct01464
Figure pct01465
Figure pct01466
Figure pct01467
Figure pct01468
Figure pct01469
실시예 122: 6-(3-(4,4-디플루오로-4-(퀴놀린-4-일)부타노일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)니코티노니트릴의 제조
Figure pct01470
자석 교반바가 장착된 건조된 둥근 바닥 플라스크 내에서, DMF(0.08 M) 중에 중간 산 1(1 당량), 중간 아민 33(1.1 당량) 및 HATU(1.2 당량, Combi-Blocks)를 조합하였다. 이어서, 반응 혼합물에 DIEA(5 당량, Sigma-Aldrich)를 첨가하고, 생성된 황색 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물, 1 M NaOH 수용액, 물 및 염수로 순차적으로 세정하였다. 이어서, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: Hex
Figure pct01471
EtOAc
Figure pct01472
10:1(v/v) EtOAc:MeOH)로 추가로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다(90% 수율). LCMS: m/z = 448.1 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d 6): δ = 8.98 (dd, J = 4.0, 1.5 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.17 ~ 8.15 (m, 1H), 7.88 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.83 ~ 7.81 (m, 2H), 7.64 (dd, J = 9.0, 4.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.70 (br s, 2H), 4.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.75 ~ 2.66 (m, 4H), 2.50 ~ 2.44 (m, 1H), 1.92 ~ 1.88 (m, 2H), 1.83 ~ 1.79 (m, 1H), 1.59 ~ 1.56 (m, 1H).
중간 산 1을 필요한 산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 122와 유사한 방식으로 하기 실시예들을 제조하였다:
Figure pct01473
Figure pct01474
Figure pct01475
실시예 138: 6-(3-(4,4-디플루오로-4-(2-메톡시피리딘-4-일)부타노일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)니코티노니트릴의 제조
Figure pct01476
자석 교반바가 장착된 건조된 둥근 바닥 플라스크 내에서, 디클로로메탄(0.28 M) 중에 중간 산 12(1 당량), 중간 아민 33(1.2 당량) 및 DIEA(5 당량, Sigma-Aldrich)를 조합하였다. 이어서, 반응 혼합물에 프로필포스폰산 무수물(1.4 당량, EtOAc 중 50 중량% 용액, Sigma-Aldrich)을 첨가하고, 생성된 황색 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1 M NaOH 수용액, 물 및 염수로 순차적으로 세정하였다. 이어서, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: Hex
Figure pct01477
EtOAc
Figure pct01478
10:1(v/v) EtOAc:MeOH)로 추가로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다(82% 수율). LCMS: m/z = 428.1 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d 6): δ = 8.50 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 5.0, 1.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 1H), 6.91 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.69 (br s, 2H), 4.06 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.62 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.22 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.73 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.61 ~ 2.51 (m, 1H), 2.49 ~ 2.37 (m, 2H), 2.36 ~ 2.28 (m, 1H), 1.94 ~ 1.83 (m, 2H), 1.81 ~ 1.77 (m, 1H), 1.61 ~ 1.53 (m, 1H).
중간 산 12를 필요한 산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 138과 유사한 방식으로 하기 실시예들을 제조하였다:
Figure pct01479
Figure pct01480
Figure pct01481
중간 아민 33을 필요한 아민으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 138과 유사한 방식으로 하기 실시예들을 제조하였다:
Figure pct01482
실시예 158: 6-(3-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5- a ]피리딘-8-일)-4,4-디플루오로부타노일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)니코티노니트릴의 제조
Figure pct01483
자석 교반바가 장착된 건조된 둥근 바닥 플라스크 내에서, EtOAc와 메탄올의 20:1(v/v) 용액(0.1 M) 중에 실시예 146(1 당량)과 팔라듐 블랙(0.1 당량, 활성탄 상의 10%(w/w), Sigma-Aldrich)을 조합하였다. 생성된 현탁액을 배기시키고, 수소 가스로 재충전하였다(3회). 가스 교환 과정이 완결된 것으로 보이면, 반응 현탁액을 정적인 수소 분위기 하 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 현탁액을 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득한 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: Hex
Figure pct01484
EtOAc
Figure pct01485
10:1(v/v) EtOAc:MeOH)로 추가로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다(27% 수율). LCMS: m/z = 438.1 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d 6): δ = 9.10 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.50 (dd, J = 2.5, 1.0 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 9.5, 2.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.67 (br s, 2H), 4.50 ~ 4.00 (m, 1H), 3.56 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.95 ~ 2.76 (m, 2H), 2.75 ~ 2.67 (m, 1H), 2.62 ~ 2.55 (m, 1H), 2.38 ~ 2.30 (m, 1H), 1.92 ~ 1.83 (m, 2H), 1.81 ~ 1.74 (m, 1H), 1.61 ~ 1.54 (m, 1H).
실시예 146을 필요한 알켄으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 158과 유사한 방식으로 하기 실시예들을 제조하였다:
Figure pct01486
Figure pct01487
실시예 166: 6-(3-(2-(디플루오로(2-메톡시피리딘-4-일)메틸)시클로프로판-1-카르보닐)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)니코티노니트릴의 제조
Figure pct01488
자석 교반바가 장착된 건조된 둥근 바닥 플라스크 내에서, DMSO(0.1 M) 중에 트리메틸설포늄 요오다이드(1.5 당량, Sigma-Aldrich)를 용해시켰다. 이어서, 여기에 포타슘 tert-부톡시드(1.5 당량, Sigma-Aldrich)를 한 번에 신속하게 첨가하고, 생성된 금빛 황색 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 최종적으로, 실시예 139(1 당량)를 첨가하고, 이제 갈색 용액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 물, 1 M NaOH 수용액 및 염수로 추가로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득한 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: Hex
Figure pct01489
EtOAc
Figure pct01490
10:1(v/v) EtOAc:MeOH)로 추가로 정제하여 표제 화합물을 시스- 및 트랜스-이성질체의 1.2:1 혼합물로 수득하였다(71% 수율). LCMS: m/z = 440.1 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d 6): δ = 8.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H, 이성질체 A와 B), 8.34 (d, J = 5.0 Hz, 0.55H, 이성질체 A), 8.30 (d, J = 5.0 Hz, 0.45H, 이성질체 B), 7.90 ~ 7.88 (m, 1H, 이성질체 A와 B), 7.22 (dd, J = 5.0, 2.0 Hz, 0.55H, 이성질체 A), 7.15 (dd, J = 5.0, 2.0 Hz, 0.45H, 이성질체 B), 7.05 (s, 0.55H, 이성질체 A), 7.96 (s, 0.45H, 이성질체 B), 6.93 (dd, J = 2.0 Hz, 0.55H, 이성질체 A), 6.92 (dd, J = 2.0 Hz, 0.45H, 이성질체 B), 4.74 ~ 4.66 (m, 2H, 이성질체 A와 B), 4.14 ~ 4.02 (m, 2H, 이성질체 A와 B), 3.90 (s, 1.64H, 이성질체 A), 3.88 (s, 1.36H, 이성질체 B), 3.32 ~ 3.23 (m, 1H, 이성질체 A와 B), 2.81 ~ 2.76 (m, 1H, 이성질체 A와 B), 2.38 ~ 2.33 (m, 1H, 이성질체 A와 B), 2.10 ~ 2.07 (m, 1H, 이성질체 A와 B), 1.95 ~ 1.78 (m, 2H, 이성질체 A와 B), 1.62 ~ 1.49 (m, 1H, 이성질체 A와 B), 1.35 ~ 1.10 (m, 3H).
실시예 167: 라세미 6-(3-(2-((1-(4-플루오로페닐)에틸)설피닐)아세틸)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)니코티노니트릴의 제조
Figure pct01491
자석 교반바가 장착된 둥근 바닥 플라스크 내에서, 메탄올(0.07 M) 중에 실시예 133(1 당량)을 용해시켰다. 이어서, 여기에 0℃에서 옥손(oxone®)(1 당량, 물 중 0.1 M 용액, Sigma-Aldrich)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 현탁액을 셀리트 층을 통해 여과하고, 여과액을 물과 EtOAc로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 물과 염수로 추가로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득한 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: Hex
Figure pct01492
EtOAc
Figure pct01493
10:1(v/v) EtOAc:MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 이성질체의 4:1 혼합물로 수득하였다(43% 수율). LCMS: m/z = 427.1 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d 6): δ = 8.52 (d, J = 2.5 Hz, 0.8H, 이성질체 A), 8.51 (d, J = 2.5 Hz, 0.2H, 이성질체 B), 7.89 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 0.8H, 이성질체 A), 7.88 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 0.2H, 이성질체 B), 7.43 ~ 7.36 (m, 1.6H, 이성질체 A), 7.36 ~ 7.29 (m, 0.4H, 이성질체 B), 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 0.8H, 이성질체 A), 6.91 (d, J = 9.0 Hz, 0.2H, 이성질체 B), 4.72 (br s, 1.6H, 이성질체 A), 4.65 (br s, 0.4H, 이성질체 B), 4.28 ~ 4.05 (m, 2H, 이성질체 A와 B), 3.91 ~ 3.46 (m, 3H, 이성질체 A와 B), 3.29 ~ 3.06 (m, 2H, 이성질체 A와 B), 2.81 ~ 2.77 (m, 1H, 이성질체 A와 B), 1.97 ~ 1.89 (m, 3H, 이성질체 A와 B), 1.60 ~ 1.54 (m, 4H, 이성질체 A와 B).
실시예 133을 필요한 설파이드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 167과 유사한 방식으로 하기 실시예들을 제조하였다. 실시예 172, 실시예 173, 실시예 174, 실시예 175 및 실시예 176의 합성의 경우, 산화에 사용한 옥손(oxone®)의 양을 1 당량에서 3 당량으로 증가시켰다:
Figure pct01494
Figure pct01495
Figure pct01496
실시예 177: 6-(3-(2-(1-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로폭시)아세틸)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)니코티노니트릴의 제조
Figure pct01497
자석 교반바가 장착된 건조된 둥근 바닥 플라스크 내에서, THF(0.17 M) 중에 중간 알코올 15(1 당량)와 중간 아미드 1(1 당량)을 조합하였다. 이어서, 여기에 수소화소듐(1.5 당량, 파라핀 오일 중 60%(w/w) 분산액, Sigma-Aldrich)을 한 번에 신속하게 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 이용하여 조심스럽게 반응을 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 물로 2회 및 염수로 추가로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득한 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: Hex
Figure pct01498
EtOAc
Figure pct01499
10:1(v/v) EtOAc:MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다(64% 수율). LCMS: m/z = 425.1 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d 6): δ = 8.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.41 ~ 7.35 (m, 1H), 7.35 ~ 7.30 (m, 1H), 7.13 ~ 7.11 (m, 1H), 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.71 (br s, 1H), 4.66 (br s, 1H), 4.17 ~ 3.99 (m, 3H), 3.48 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.18 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.74 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.90 ~ 1.80 (m, 3H), 1.62 ~ 1.58 (m, 1H), 1.27 ~ 1.25 (m, 2H), 1.02 ~ 1.00 (m, 2H).
중간 알코올 15를 필요한 알코올로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 177과 유사한 방식으로 하기 실시예들을 제조하였다:
Figure pct01500
Figure pct01501
Figure pct01502
Figure pct01503
Figure pct01504
Figure pct01505
Figure pct01506
Figure pct01507
Figure pct01508
Figure pct01509
Figure pct01510
Figure pct01511
Figure pct01512
Figure pct01513
Figure pct01514
Figure pct01515
Figure pct01516
Figure pct01517
Figure pct01518
Figure pct01519
Figure pct01520
중간 아미드 1을 필요한 아미드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 177과 유사한 방식으로 하기 실시예들을 제조하였다. 실시예 281 및 실시예 282의 합성의 경우, 중간 알코올 15를 또한, 각각, 중간 알코올 44 및 중간 알코올 58로 대체하였다:
Figure pct01521
실시예 283: 6-((1 S ,4 S )-5-(2-(1-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로폭시)아세틸)-2,5-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄-2-일)니코티노니트릴의 제조
Figure pct01522
단계 1: 자석 교반바가 장착된 둥근 바닥 플라스크 내에서, THF(0.59 M) 중에 중간 알코올 15(1 당량)와 에틸 브로모아세테이트(1.3 당량, Sigma-Aldrich)를 조합하였다. 이어서, 여기에 수소화소듐(1.5 당량, 파라핀 오일 중 60%(w/w) 분산액, Sigma-Aldrich)을 한 번에 신속하게 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 이용하여 조심스럽게 반응을 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 물로 2회 및 염수로 추가로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득한 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: Hex
Figure pct01523
EtOAc)로 정제하여 에틸 2-(1-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로폭시)아세테이트를 무색 오일로 수득하였다(27% 수율).
단계 2: 자석 교반바가 장착된 둥근 바닥 플라스크 내에서, THF와 메탄올의 2:1(v/v) 용액(0.23 M) 중에 이전 단계에서 얻은 에틸 2-(1-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로폭시)아세테이트(1 당량)를 용해시켰다. 이어서, 이러한 용액에 수산화리튬(2 당량, 물 중 1 M 용액)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 1 M HCl 수용액을 이용하여 반응 혼합물의 pH를 약 3으로 조정하고, 휘발성 물질을 진공에서 제거하였다. 이어서, 생성된 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 추가로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 이와 같이 수득한 여과액을 진공에서 농축시켜 2-(1-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로폭시)아세트산을 걸쭉한 시럽으로 수득하였다(47% 수율).
단계 3: 자석 교반바가 장착된 건조된 둥근 바닥 플라스크 내에서, 디클로로메탄(0.25 M) 중에 이전 단계에서 얻은 2-(1-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로폭시)아세트산(1 당량), 중간 아민 39(1 당량) 및 DIEA(5 당량, Sigma-Aldrich)를 조합하였다. 이어서, 반응 혼합물에 프로필포스폰산 무수물(1.4 당량, EtOAc 중 50 중량% 용액, Sigma-Aldrich)을 첨가하고, 생성된 황색 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1 M NaOH 수용액, 물 및 염수로 순차적으로 세정하였다. 이어서, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: Hex
Figure pct01524
EtOAc)로 추가로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다(49% 수율). LCMS: m/z = 425.1 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d 6): δ = 8.47 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 ~ 7.31 (m, 2H), 7.17 ~ 7.11 (m, 1H), 6.60 ~ 4.0 (m, 5H), 3.65 ~ 3.56 (m, 2H), 3.55 ~ 3.40 (m, 2H), 1.90 ~ 1.75 (m, 4H), 1.30 ~ 1.24 (m, 2H), 1.05 ~ 0.99 (m, 2H).
단계 3에서 중간 아민 39를 필요한 아민으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 283과 유사한 방식으로 하기 실시예들을 제조하였다:
Figure pct01525
실시예 288: 6-(3-(3-((1-(3-시아노-4-플루오로페닐)시클로프로필)아미노)프로파노일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)니코티노니트릴 포름산 염의 제조
Figure pct01526
자석 교반바와 테플론 스크류캡이 장착된 밀봉된 반응 용기 내에서, 물과 THF의 5:1(v/v) 용액(0.04 M) 중에 실시예 11(1 당량)과 시안화아연(0.66 당량, Alfa Aesar)을 조합하였다. 이어서, 반응 혼합물을 10분 동안 N2로 표면하 퍼징하여 산소를 제거하였다. 최종적으로, t BuXPhos Pd G3(0.05 당량, Sigma-Aldrich)을 한 번에 신속하게 첨가하고, 반응 용기를 단단히 밀봉하고, 40℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, NaHCO3 포화 수용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 물로 2회 및 염수로 추가로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득한 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: Hex
Figure pct01527
EtOAc
Figure pct01528
10:1(v/v) EtOAc:MeOH), 이어서 역상 컬럼 크로마토그래피(C18, 구배 용리: 9:1(v/v) H2O:MeCN + 0.1% 포름산
Figure pct01529
MeCN + 0.1% 포름산)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다(10% 수율). LCMS: m/z = 445.1 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d 6): δ = 8.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.15 (s, 포름산), 7.87 (dd, J = 9, 2.5 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 6.5, 2.5 Hz, 1H), 7.72 ~ 7.68 (m, 1H), 7.42 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.71 (br s, 2H), 4.14 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.21 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.74 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.60 ~ 2.57 (m, 2H), 2.33 ~ 2.27 (m, 1H), 1.91 ~ 1.89 (m, 2H), 1.80 ~ 1.76 (m, 1H), 1.62 ~ 1.59 (m, 1H), 0.95 ~ 0.94 (m, 4H).
실시예 11을 필요한 할라이드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 288과 유사한 방식으로 하기 실시예들을 제조하였다:
Figure pct01530
실시예 293: 6-(3-(2-(1-(2-시아노-5-메톡시페닐)시클로프로폭시)아세틸)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)니코티노니트릴의 제조
Figure pct01531
자석 교반바와 테플론 스크류캡이 장착된 밀봉된 반응 용기 내에서, NMP(0.14 M) 중에 실시예 224(1 당량)와 시안화구리(I)(2 당량, Sigma-Aldrich)를 조합하였다. 반응 용기를 단단히 밀봉하고, 170℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 물로 2회 및 염수로 추가로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득한 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: Hex
Figure pct01532
EtOAc
Figure pct01533
10:1(v/v) EtOAc:MeOH), 이어서 역상 컬럼 크로마토그래피(C18, 구배 용리: 9:1(v/v) H2O:MeCN + 0.1% 포름산
Figure pct01534
MeCN + 0.1% 포름산)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다(22% 수율). LCMS: m/z = 444.1 [M+H]+; 1H NMR (DMSO): δ = 8.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.88, (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.65 (br s, 2H). 3.99 (s, 2H), 3.95 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.46 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.14 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.62 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.91 ~ 1.84 (m, 3H), 1.57 ~ 1.50 (m, 1H), 1.29 ~ 1.20 (m, 2H), 1.08 ~ 1.02 (m, 1H), 1.02 ~ 0.96 (m, 1H).
실시예 226을 필요한 할라이드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 293과 유사한 방식으로 하기 실시예들을 제조하였다:
Figure pct01535
Figure pct01536
실시예 299: 6-(3-(2-(1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)시클로부톡시)아세틸)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)니코티노니트릴의 제조
Figure pct01537
자석 교반바와 테플론 스크류캡이 장착된 밀봉된 반응 용기 내에서, MeCN(0.11 M) 중에 실시예 253(1 당량), 요오도메탄(55 당량, Sigma-Aldrich) 및 요오드화소듐(3 당량, Sigma-Aldrich)을 조합하였다. 반응 용기를 단단히 밀봉하고, 80℃에서 3일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 물로 2회 및 염수로 추가로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득한 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: Hex
Figure pct01538
EtOAc
Figure pct01539
10:1(v/v) EtOAc:MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다(58% 수율). LCMS: m/z = 434.1 [M+H]+; 1H NMR (DMSO): δ = 8.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.88, (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.36, (dd, J = 9.0, 7.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 9.0, 1.0 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 7.0, 1.5 Hz, 1H), 4.68 (br s, 2H), 4.00 ~ 3.95 (m, 2H), 3.77 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.20 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.72, (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.57 ~ 2.50 (m, 2H), 2.42 ~ 2.35 (m, 2H), 1.95 ~ 1.80 (m, 4H), 1.70 ~ 1.61 (m, 1H), 1.57 ~ 1.50 (m, 1H).
실시예 253을 필요한 메톡시피리딘으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 299와 유사한 방식으로 하기 실시예들을 제조하였다:
Figure pct01540
실시예 303: 6-(3-(3-(1-(3,4-디플루오로페닐)시클로부톡시)프로파노일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)니코티노니트릴의 제조
Figure pct01541
자석 교반바와 테플론 스크류캡이 장착된 밀봉된 반응 용기 내에서, tert-부탄올(0.19 M) 중에 중간 알코올 50(1 당량), 중간 아미드 7(1 당량) 및 탄산세슘(1.5 당량, Sigma-Aldrich)을 조합하였다. 반응 용기를 단단히 밀봉하고, 60℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 물로 2회 및 염수로 추가로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득한 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: Hex
Figure pct01542
EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다(16% 수율). LCMS: m/z = 453.0 [M+H]+; 1H NMR (DMSO): δ = 8.50 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.44 ~ 7.38 (m, 2H), 7.27 ~ 7.25 (m, 1H), 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.70 (br s, 2H), 4.13 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.22 ~ 3.17 (m, 3H), 2.73 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.65 ~ 2.59 (m, 1H), 2.41 ~ 2.36 (m, 1H), 2.31 ~ 2.28 (m, 4H), 1.91 ~ 1.81 (m, 4H), 1.61 ~ 1.56 (m, 2H).
중간 알코올 50을 필요한 알코올로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 303과 유사한 방식으로 하기 실시예들을 제조하였다:
Figure pct01543
Figure pct01544
실시예 311: 6-(3-(3-(1-(퀴놀린-5-일)에톡시)프로파노일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)니코티노니트릴의 제조
Figure pct01545
단계 1: 자석 교반바와 테플론 스크류캡이 장착된 밀봉된 반응 용기 내에서, tert-부탄올(0.12 M) 중에 중간 알코올 2(1 당량), tert-부틸 아크릴레이트(5 당량, Combi-Blocks) 및 탄산세슘(1.2 당량, Sigma-Aldrich)을 조합하였다. 이어서, 반응 용기를 단단히 밀봉하고, 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 수성층을 분리하고, EtOAc로 3회 역추출하였다. 조합한 유기 추출물을 물과 염수로 추가로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득한 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: Hex
Figure pct01546
EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 3-(1-(퀴놀린-5-일)에톡시)프로파노에이트를 무색 오일로 수득하였다(34% 수율).
단계 2: 자석 교반바가 장착된 건조된 둥근 바닥 플라스크 내에서, 디클로로메탄(0.08 M) 중에 이전 단계에서 얻은 tert-부틸 3-(1-(퀴놀린-5-일)에톡시)프로파노에이트(1 당량)를 용해시켰다. 이어서, 이러한 용액에 TFA(230 당량, Sigma-Aldrich)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 톨루엔과 3회 추가로 공비증류시켰다. 이와 같이 수득한 3-(1-(퀴놀린-5-일)에톡시)프로판산 트리플루오로아세트산 염을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 3: 자석 교반바가 장착된 건조된 둥근 바닥 플라스크 내에서, DMF(0.07 M) 중에 이전 단계에서 얻은 3-(1-(퀴놀린-5-일)에톡시)프로판산 트리플루오로아세트산 염(1 당량), 중간 아민 33(1.1 당량) 및 HATU(1.1 당량, Combi-Blocks)를 조합하였다. 이어서, 반응 혼합물에 DIEA(4 당량, Sigma-Aldrich)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 3회 추가로 세정하였다. 이어서, 유기층을 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: Hex
Figure pct01547
EtOAc
Figure pct01548
10:1(v/v) EtOAc:MeOH)를 통한 정제에 바로 적용하여 표제 화합물을 회백색 고체로 수득하였다(93%, 2단계에 걸친 수율). LCMS: m/z = 442.1 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d 6): δ = 8.90 ~ 8.88 (m, 1H), 8.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.50 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 7.94 ~ 7.91 (m, 1H), 7.89 ~ 7.87 (m, 1H), 7.74 ~ 7.71 (m, 1H), 7.63 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.5, 4.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.23 ~ 5.19 (m, 1H), 4.69 (br s, 2H), 4.11 (dd, J = 12.5, 5.5 Hz, 1H), 3.71 ~ 3.57 (m, 2H), 3.54 ~ 3.51 (m, 1H), 3.17 (dd, J = 25.5, 12.0 Hz, 1H), 2.74 ~ 2.67 (m, 2H), 2.55 ~ 2.45 (m, 1H), 1.91 ~ 1.78 (m, 3H), 1.60 ~ 1.54 (m, 1H), 1.48 ~ 1.46 (m, 3H).
단계 1에서 중간 알코올 2를 중간 알코올 3으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 311과 유사한 방식으로 하기 실시예를 제조하였다:
Figure pct01549
실시예 313: 6-(3-(2-(1-(5-히드록시피리딘-3-일)시클로부톡시)아세틸)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)니코티노니트릴의 제조
Figure pct01550
자석 교반바가 장착된 건조된 둥근 바닥 플라스크 내에서, THF(0.22 M) 중에 중간 알코올 87(1 당량)과 중간 아미드 1(1 당량)을 조합하였다. 이어서, 여기에 수소화소듐(1.5 당량, 파라핀 오일 중 60%(w/w) 분산액, Sigma-Aldrich)을 한 번에 신속하게 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 이용하여 조심스럽게 반응을 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 물로 2회 및 염수로 추가로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 이어서, 생성된 잔류물을 THF(0.03M) 중에 용해시키고, TBAF(3 당량, THF 중 1 M 용액, Sigma-Aldrich)를 적가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 반응액을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 물로 2회 및 염수로 추가로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득한 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: Hex
Figure pct01551
EtOAc
Figure pct01552
10:1(v/v) EtOAc:MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다(80% 수율). LCMS: m/z = 420.1 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d 6): δ = 9.95 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.15 ~ 7.14 (m, 1H), 6.91 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.70 (br s, 2H), 4.04 ~ 4.02 (m, 1H), 3.77 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.75 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.37 ~ 2.34 (m, 4H), 1.93 ~ 1.82 (m, 4H), 1.63 ~ 1.57 (m, 1H).
실시예 314: 6-(3-(2-(1-(5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)시클로부톡시)아세틸)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)니코티노니트릴의 제조
Figure pct01553
자석 교반바가 장착된 건조된 둥근 바닥 플라스크 내에서, DMF(0.065 M) 중에 실시예 313(1 당량)과 탄산세슘(1.3 당량, Sigma-Aldrich)을 조합하였다. 이어서, 여기에 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트(1.2 당량, Sigma-Aldrich)를 첨가하고, 생성된 백색 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 염수로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득한 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: Hex
Figure pct01554
EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 점성 오일로 수득하였다(80% 수율). LCMS: m/z = 502.0 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d 6): δ = 8.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 2.5, 2.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.90 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.69 (br s, 1H), 4.02 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 13.5 Hz), 3.54 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.73 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.46 ~ 2.36 (m, 4H), 1.94 ~ 1.82 (m, 4H), 1.67 ~ 1.55 (m, 2H).
실시예 315: 6-(3-(2-(1-(5-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)시클로부톡시)아세틸)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)니코티노니트릴의 제조
Figure pct01555
자석 교반바와 테플론 스크류캡이 장착된 밀봉된 반응 용기 내에서, 아세톤(0.067 M) 중에 실시예 313(1 당량), 에틸 브로모디플루오로아세테이트(1.5 당량, Sigma-Aldrich) 및 탄산포타슘(1.5 당량, Sigma-Aldrich)을 조합하였다. 이어서, 반응 용기를 단단히 밀봉하고, 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 수성층을 분리하고, EtOAc로 3회 역추출하였다. 조합한 유기 추출물을 물과 염수로 추가로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득한 미정제 생성물을 역상 컬럼 크로마토그래피(C18, 구배 용리: 10:1(v/v) H2O:MeCN + 0.1% 포름산
Figure pct01556
MeCN + 0.1% 포름산)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다(15% 수율). LCMS: m/z = 470.0 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d 6): δ = 8.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.68 ~ 7.66 (m, 1H), 7.36 (t, J = 73.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.69 (br s, 2H), 4.01 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.72 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.44 ~ 2.38 (m, 4H), 1.94 ~ 1.82 (m, 4H), 1.67 ~ 1.55 (m, 2H).
실시예 316: 6-(3-(2-(1-(3,5-디플루오로피리딘-4-일)시클로부톡시)아세틸)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)니코티노니트릴의 제조
Figure pct01557
자석 교반바가 장착된 건조된 둥근 바닥 플라스크 내에서, EtOAc와 메탄올의 1:1(v/v) 용액(0.1 M) 중에 실시예 270(1 당량)과 팔라듐 블랙(0.1 당량, 활성탄 상의 10%(w/w), Sigma-Aldrich)을 조합하였다. 생성된 현탁액을 배기시키고, 수소 가스로 재충전하였다(3회). 가스 교환 과정이 완결된 것으로 보이면, 반응 현탁액을 정적인 수소 분위기 하 실온에서 3일 동안 교반하였다. 이어서, 반응 현탁액을 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득한 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: Hex
Figure pct01558
EtOAc
Figure pct01559
10:1(v/v) EtOAc:MeOH)로 추가로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다(28% 수율). LCMS: m/z = 440.1 [M+H]+; 8.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.48 (s, 2H), 7.88 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.68 (br s, 2H), 4.01 ~ 3.90 (m, 3H), 3.52 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.21 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.66 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.62 ~ 2.55 (m, 2H), 2.54 ~ 2.48 (m, 2H), 2.22 ~ 2.13 (m, 1H), 1.93 ~ 1.84 (m, 4H), 1.55 ~ 1.50 (m, 1H).
실시예 317: 라세미 6-(3-(5-히드록시-4-(3-메톡시페닐)펜타노일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)니코티노니트릴의 제조
Figure pct01560
단계 1: 자석 교반바가 장착된 건조된 둥근 바닥 플라스크 내에서, THF(0.46 M) 중에 메틸 2-(3-메톡시페닐)아세테이트(1 당량, Sigma-Aldrich)와 tert-부틸 아크릴레이트(1.5 당량, Combi-Blocks)를 조합하였다. 이어서, 이러한 용액에 0℃에서 소듐 tert-부톡시드(2.5 당량, Sigma-Aldrich)를 나누어 첨가하고, 생성된 혼합물을 5℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 물과 DCM 사이에 분배하였다. 수성층을 분리하고, DCM으로 3회 역추출하였다. 조합한 유기 추출물을 물과 염수로 추가로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득한 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: Hex
Figure pct01561
EtOAc)로 정제하여 5-(tert-부틸) 1-메틸 2-(3-메톡시페닐)펜탄디오에이트를 황색 오일로 수득하였다(47% 수율).
단계 2: 자석 교반바가 장착된 건조된 둥근 바닥 플라스크 내에서, 디클로로메탄(0.52 M) 중에 이전 단계에서 얻은 5-(tert-부틸) 1-메틸 2-(3-메톡시페닐)펜탄디오에이트(1 당량)를 용해시켰다. 이어서, 이러한 용액에 TFA(25 당량, Sigma-Aldrich)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: Hex
Figure pct01562
EtOAc
Figure pct01563
10:1(v/v) EtOAc:MeOH)를 통한 정제에 바로 적용하여 5-메톡시-4-(3-메톡시페닐)-5-옥소펜탄산을 수득하였다(92% 수율).
단계 3: 자석 교반바가 장착된 건조된 둥근 바닥 플라스크 내에서, DMF(0.15 M) 중에 이전 단계에서 얻은 5-메톡시-4-(3-메톡시페닐)-5-옥소펜탄산(1 당량), 중간 아민 33(1.1 당량) 및 HATU(1.1 당량, Combi-Blocks)를 조합하였다. 이어서, 반응 혼합물에 DIEA(3 당량, Sigma-Aldrich)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 3회 추가로 세정하였다. 이어서, 유기층을 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: Hex
Figure pct01564
EtOAc
Figure pct01565
10:1(v/v) EtOAc:MeOH)를 통한 정제에 바로 적용하여 메틸 5-(8-(5-시아노피리딘-2-일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2-(3-메톡시페닐)-5-옥소펜타노에이트를 황색 오일로 수득하였다(67% 수율).
단계 4: 자석 교반바가 장착된 건조된 둥근 바닥 플라스크 내에서, THF(0.044 M) 중에 이전 단계에서 얻은 메틸 5-(8-(5-시아노피리딘-2-일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2-(3-메톡시페닐)-5-옥소펜타노에이트(1 당량)를 용해시켰다. 이어서, 여기에 소듐 보로히드라이드(10 당량, Sigma-Aldrich)를 첨가하고, 생성된 백색 현탁액을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응액을 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 역상 컬럼 크로마토그래피(C18, 구배 용리: 3:2(v/v) H2O:MeOH + 0.1% NH4HCO3
Figure pct01566
2:3(v/v) H2O:MeOH + 0.1% NH4HCO3)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다(28% 수율). LCMS: m/z = 421.1 [M+H]+; 1H NMR (메탄올-d 4) δ = 8.47 ~ 8.39 (m, 1H), 7.76 ~ 7.71 (m, 1H), 7.27 ~ 7.15 (m. 1H), 6.88 ~ 6.76 (m, 4H), 4.69 (s, 2H), 4.24 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 3.73 ~ 3.60 (m, 2H), 3.52 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 3.31 ~ 3.17 (m, 1H), 2.91 ~ 2.73 (m, 2H), 2.40 ~ 2.24 (m, 3H), 2.28 ~ 2.10 (m, 2H), 1.88 ~ 1.74 (m, 3H).
상응하는 라세미 혼합물의 키랄 크로마토그래피 분리를 통해 하기 실시예들을 제조하였다. 실시예 318-entA 및 실시예 318-entB의 경우, 고정상으로 CHIRALPAK ID(2*25 cm; 5 μm), 이동상으로 4:3:1(v/v/v) i PrOH:Hex:DCM + MeOH 중 10 mM NH3 용액을 이용하여 분리를 수행하였다. 실시예 319-entA 및 실시예 319-entB의 경우, 고정상으로 CHIRALPAK IE-3(2*25 cm; 5 μm), 이동상으로 EtOH + MeOH 중 8 mM NH3 용액을 이용하여 분리를 수행하였다. 실시예 320-entA 및 실시예 320-entB의 경우, 고정상으로 CHIRALPAK IC(2*25 cm; 5 μm), 이동상으로 3:2(v/v) Hex: i PrOH + MeOH 중 8 mM NH3 용액을 이용하여 분리를 수행하였다. 실시예 321-entA 및 실시예 321-entB의 경우, 고정상으로 CHIRALPAK ID(2*25 cm; 5 μm), 이동상으로 2:1:1(v/v/v) EtOH:Hex:DCM + MeOH 중 10 mM NH3 용액을 이용하여 분리를 수행하였다. 실시예 322-entA 및 실시예 322-entB의 경우, 고정상으로 CHIRALPAK IF-3(2*25 cm; 5 μm), 이동상으로 4:3:1(v/v) EtOH:Hex:DCM + MeOH 중 10 mM NH3 용액을 이용하여 분리를 수행하였다.
Figure pct01567
생물학적 평가
실시예 324: 무스카린성 아세틸콜린 수용체 활성의 시험관내 기능 검정
인간 M1 수용체를 안정적으로 발현하는 CHO-K1 세포를 애큐오린(aequorin)(Perkin Elmer)과 함께 10% FBS(ATCC), 0.4 mg/mL 게네티신(geneticin)(Sigma-Aldrich) 및 0.25 mg/mL 제오신(Zeocin)(Invitrogen)이 함유된 F12 배지(Gibco)에서 성장시켰다. 세포를 제조업체의 프로토콜에 따라 성장시켰다. 화합물 시험을 위해, 세포를 컨플루언시(confluency)까지 성장시키고, Accutase(Sigma-Aldrich)를 이용하여 조심스럽게 분리한 후, 150 x g에서 5분 동안 원심분리하였다. 이어서, 세포를 검정 완충액(즉, 페놀 레드(phenol red)(Invitrogen) 미함유 및 0.1% BSA(Sigma-Aldrich) 함유 DMEM/F-12 HEPES) 중에 1 ml 당 5 x 106개 세포의 밀도로 재현탁시켰다. 멸균 조건 하에서, 5 μM 코엘렌테라진(coelenterazine)(Invitrogen)을 세포에 첨가하고, 혼합한 후, 빛이 차단된 실온에서 온건하게 진탕시키면서 4시간 동안 인큐베이션하였다.
1차 화합물 플레이트를 불투명 96웰 플레이트(VWR) 내 100% DMSO 중에 준비하고, 반 로그(half log) 증분으로 연속적으로 희석하였다. 2차 화합물 플레이트를 검정 완충액 중에 3x 농도로 준비하였다. 화합물을 백색의 투명 바닥 조직 배양액 처리된 96웰 플레이트(Fisher Scientific)에 첨가하였다. 이어서, 코엘렌테라진 로딩된 세포를 웰 당 5 x 105개 세포로 첨가하였다.
화합물과 세포를 암실에서 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. EC80 농도의 아세틸콜린을 첨가하고, FlexStation 3(Molecular Devices)을 사용하여 칼슘 플럭스를 측정하였다. 40초에 걸쳐 발광을 측정하여 S자형 용량-반응 곡선을 생성하고, 곡선하면적을 계산하였다. 용량 반응 곡선과 IC50 값은 Prism(GraphPad)을 사용하여 생성하였다. 화합물은 0.1% DMSO 중 100 pM 내지 10 μM 범위의 최종 농도로 시험하였다. 결과는 표 1에 제시되어 있다.
Figure pct01568
Figure pct01569
각각, 인간 M2, M3 및 M4 수용체를 안정적으로 발현하는 CHO-K1 세포를 애큐오린(Perkin Elmer)과 함께 사용하여, EC80 아세틸콜린 반응을 용량 의존적으로 역전시키는 화합물의 능력을 평가하였다. 용량 반응 곡선으로부터 화합물의 IC50을 계산하였다. 선택된 화합물의 결과는 표 2에 제시되어 있다.
Figure pct01570

Claims (39)

  1. 화학식 (IA) 또는 (IB)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct01571

    식 중,
    X는 결합, -C(R9)(R10)-, -N(R11)-, -O-, -S(O)n-, -CH2N(R11)- 또는 -CH2O-이고;
    Y는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH- 또는 -CH2OCH2-이고;
    R1은
    Figure pct01572
    ,
    Figure pct01573
    ,
    Figure pct01574
    ,
    Figure pct01575
    ,
    Figure pct01576
    ,
    Figure pct01577
    ,
    Figure pct01578
    ,
    Figure pct01579
    ,
    Figure pct01580
    ,
    Figure pct01581
    ,
    Figure pct01582
    ,
    Figure pct01583
    ,
    Figure pct01584
    ,
    Figure pct01585
    또는
    Figure pct01586
    이며, 여기서 고리 A는 할로겐, 시아노, -N(R14)(R15), C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, C3-6 할로시클로알킬, C3-6 할로시클로알콕시, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -S(O)n(R16) 또는 -SF5로 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 5원 또는 6원 헤테로시클로알킬 고리이고, 여기서 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 고리는 O, N 또는 S로 이루어지는 군에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고;
    R2는 수소, 중수소, 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, C3-6 할로시클로알킬, C3-6 할로시클로알콕시, C1-6 알킬히드록실, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R3은 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, C3-6 할로시클로알킬, C3-6 할로시클로알콕시, C1-6 알킬히드록실, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나; R2와 R3은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
    R4와 R5는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐 및 C1-3 알킬에서 선택되거나; R3과 R4는 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나; R4와 R5는 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
    R6과 R7은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐 및 C1-3 알킬에서 선택되거나; R3과 R7은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나; R4와 R6은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나; R5와 R7은 조합되어 결합을 형성하고;
    R8은
    Figure pct01587
    ,
    Figure pct01588
    ,
    Figure pct01589
    ,
    Figure pct01590
    ,
    Figure pct01591
    또는
    Figure pct01592
    이고;
    R9와 R10은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, C3-6 할로시클로알킬, C3-6 할로시클로알콕시, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴에서 선택되거나; R3과 R10은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나; R4와 R10은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나; R6과 R10은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나; R9와 R10은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
    R11은 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 할로시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나; R3과 R11은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나; R4와 R11은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나; R6과 R11은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
    각각의 R12는 독립적으로 히드록실, 할로겐, 시아노, -N(R14)(R15), C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, C3-6 할로시클로알킬, C3-6 할로시클로알콕시, C1-6 알킬히드록실, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -S(O)n(R16) 또는 -SF5에서 선택되거나; R3과 하나의 R12는 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나; R10과 하나의 R12는 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나; R11과 하나의 R12는 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
    R13은 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 할로시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R14와 R15는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 할로시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴에서 선택되거나; R14와 R15는 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
    R16은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 할로시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    m은 0 또는 1이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    o는 0, 1, 2 또는 3임.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 (IIA) 또는 (IIB)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct01593

    식 중,
    X는 결합, -C(R9)(R10)-, -N(R11)-, -O-, -S(O)n-, -CH2N(R11)- 또는 -CH2O-이고;
    Y는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH- 또는 -CH2OCH2-이고;
    R1은
    Figure pct01594
    ,
    Figure pct01595
    ,
    Figure pct01596
    ,
    Figure pct01597
    ,
    Figure pct01598
    ,
    Figure pct01599
    ,
    Figure pct01600
    ,
    Figure pct01601
    ,
    Figure pct01602
    ,
    Figure pct01603
    ,
    Figure pct01604
    ,
    Figure pct01605
    ,
    Figure pct01606
    ,
    Figure pct01607
    또는
    Figure pct01608
    이며, 여기서 고리 A는 할로겐, 시아노, -N(R14)(R15), C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, C3-6 할로시클로알킬, C3-6 할로시클로알콕시, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -S(O)n(R16) 또는 -SF5로 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 5원 또는 6원 헤테로시클로알킬 고리이고, 여기서 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 고리는 O, N 또는 S로 이루어지는 군에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고;
    R2는 수소, 중수소, 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, C3-6 할로시클로알킬, C3-6 할로시클로알콕시, C1-6 알킬히드록실, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R3은 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, C3-6 할로시클로알킬, C3-6 할로시클로알콕시, C1-6 알킬히드록실, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나; R2와 R3은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
    R8은
    Figure pct01609
    ,
    Figure pct01610
    ,
    Figure pct01611
    ,
    Figure pct01612
    ,
    Figure pct01613
    또는
    Figure pct01614
    이고;
    R9와 R10은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, C3-6 할로시클로알킬, C3-6 할로시클로알콕시, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴에서 선택되거나; R3과 R10은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나; R9와 R10은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
    R11은 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 할로시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나; R3과 R11은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
    각각의 R12는 독립적으로 히드록실, 할로겐, 시아노, -N(R14)(R15), C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, C3-6 할로시클로알킬, C3-6 할로시클로알콕시, C1-6 알킬히드록실, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -S(O)n(R16) 또는 -SF5에서 선택되거나; R3과 하나의 R12는 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나; R10과 하나의 R12는 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나; R11과 하나의 R12는 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
    R13은 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 할로시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R14와 R15는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 할로시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴에서 선택되거나; R14와 R15는 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
    R16은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 할로시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    m은 0 또는 1이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    o는 0, 1, 2 또는 3임.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 (III)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct01615

    식 중,
    X는 결합, -C(R9)(R10)-, -N(R11)-, -O-, -S(O)n-, -CH2N(R11)- 또는 -CH2O-이고;
    R1은
    Figure pct01616
    ,
    Figure pct01617
    ,
    Figure pct01618
    ,
    Figure pct01619
    ,
    Figure pct01620
    ,
    Figure pct01621
    ,
    Figure pct01622
    ,
    Figure pct01623
    ,
    Figure pct01624
    ,
    Figure pct01625
    ,
    Figure pct01626
    ,
    Figure pct01627
    ,
    Figure pct01628
    ,
    Figure pct01629
    또는
    Figure pct01630
    이며, 여기서 고리 A는 할로겐, 시아노, -N(R14)(R15), C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, C3-6 할로시클로알킬, C3-6 할로시클로알콕시, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -S(O)n(R16) 또는 -SF5로 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 5원 또는 6원 헤테로시클로알킬 고리이고, 여기서 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 고리는 O, N 또는 S로 이루어지는 군에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고;
    R2는 수소, 중수소, 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, C3-6 할로시클로알킬, C3-6 할로시클로알콕시, C1-6 알킬히드록실, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R3은 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, C3-6 할로시클로알킬, C3-6 할로시클로알콕시, C1-6 알킬히드록실, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나; R2와 R3은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
    R8은
    Figure pct01631
    ,
    Figure pct01632
    ,
    Figure pct01633
    ,
    Figure pct01634
    ,
    Figure pct01635
    또는
    Figure pct01636
    이고;
    R9와 R10은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, C3-6 할로시클로알킬, C3-6 할로시클로알콕시, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴에서 선택되거나; R3과 R10은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나; R9와 R10은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
    R11은 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 할로시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나; R3과 R11은 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
    각각의 R12는 독립적으로 히드록실, 할로겐, 시아노, -N(R14)(R15), C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, C3-6 할로시클로알킬, C3-6 할로시클로알콕시, C1-6 알킬히드록실, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -S(O)n(R16) 또는 -SF5에서 선택되거나; R3과 하나의 R12는 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나; R10과 하나의 R12는 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나; R11과 하나의 R12는 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
    R13은 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 할로시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R14와 R15는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 할로시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴에서 선택되거나; R14와 R15는 조합되어 할로겐, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
    R16은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 할로시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    m은 0 또는 1이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    o는 0, 1, 2 또는 3임.
  4. 제1항에 있어서, X가 결합인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  5. 제1항에 있어서, X가 -C(R9)(R10)-인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  6. 제1항에 있어서, X가 -N(R11)-인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  7. 제1항에 있어서, X가 -O-인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  8. 제1항에 있어서, X가 -S-인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  9. 제1항에 있어서, X가 -S(O)-인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  10. 제1항에 있어서, X가 -S(O)2-인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  11. 제1항에 있어서, R1이
    Figure pct01637
    ,
    Figure pct01638
    ,
    Figure pct01639
    ,
    Figure pct01640
    ,
    Figure pct01641
    ,
    Figure pct01642
    ,
    Figure pct01643
    ,
    Figure pct01644
    ,
    Figure pct01645
    ,
    Figure pct01646
    ,
    Figure pct01647
    ,
    Figure pct01648
    ,
    Figure pct01649
    ,
    Figure pct01650
    ,
    Figure pct01651
    ,
    Figure pct01652
    ,
    Figure pct01653
    ,
    Figure pct01654
    ,
    Figure pct01655
    ,
    Figure pct01656
    ,
    Figure pct01657
    ,
    Figure pct01658
    ,
    Figure pct01659
    ,
    Figure pct01660
    ,
    Figure pct01661
    ,
    Figure pct01662
    ,
    Figure pct01663
    ,
    Figure pct01664
    ,
    Figure pct01665
    ,
    Figure pct01666
    ,
    Figure pct01667
    ,
    Figure pct01668
    또는
    Figure pct01669
    인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  12. 제1항에 있어서, R2가 수소, -F, -CH3, -CH2CH3, -CF2H, -CF3, -CH2OH, -C(CH3)2OH, 페닐 또는 시클로프로필인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  13. 제1항에 있어서, R3이 -F, -CH3, -CH2CH3, -CF2H, -CF3, -CH2OH, -C(CH3)2OH, 페닐 또는 시클로프로필인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  14. 제1항에 있어서, R2와 R3이 조합되어 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸 고리를 형성하는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  15. 제1항에 있어서, R2와 R3이 조합되어 옥세타닐 또는 테트라히드로푸라닐 고리를 형성하는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  16. 제1항에 있어서, m이 0인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  17. 제1항에 있어서, m이 1인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  18. 제1항에 있어서, o가 0인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  19. 제1항에 있어서, o가 1인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  20. 제1항에 있어서, o가 2인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  21. 제1항에 있어서, o가 3인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  22. 제1항에 있어서, R8이
    Figure pct01670
    ,
    Figure pct01671
    ,
    Figure pct01672
    ,
    Figure pct01673
    ,
    Figure pct01674
    ,
    Figure pct01675
    ,
    Figure pct01676
    ,
    Figure pct01677
    ,
    Figure pct01678
    ,
    Figure pct01679
    또는
    Figure pct01680
    인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  23. 하기에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct01681
    ,
    Figure pct01682
    ,
    Figure pct01683
    ,
    Figure pct01684
    ,
    Figure pct01685
    ,
    Figure pct01686
    ,
    Figure pct01687
    ,
    Figure pct01688
    ,
    Figure pct01689
    ,
    Figure pct01690
    ,
    Figure pct01691
    ,
    Figure pct01692
    ,
    Figure pct01693
    ,
    Figure pct01694
    ,
    Figure pct01695
    ,
    Figure pct01696
    ,
    Figure pct01697
    ,
    Figure pct01698
    ,
    Figure pct01699
    ,
    Figure pct01700
    ,
    Figure pct01701
    ,
    Figure pct01702
    ,
    Figure pct01703
    ,
    Figure pct01704
    ,
    Figure pct01705
    ,
    Figure pct01706
    ,
    Figure pct01707
    ,
    Figure pct01708
    ,
    Figure pct01709
    ,
    Figure pct01710
    ,
    Figure pct01711
    ,
    Figure pct01712
    ,
    Figure pct01713
    ,
    Figure pct01714
    ,
    Figure pct01715
    ,
    Figure pct01716
    ,
    Figure pct01717
    ,
    Figure pct01718
    ,
    Figure pct01719
    ,
    Figure pct01720
    ,
    Figure pct01721
    ,
    Figure pct01722
    ,
    Figure pct01723
    ,
    Figure pct01724
    ,
    Figure pct01725
    ,
    Figure pct01726
    ,
    Figure pct01727
    ,
    Figure pct01728
    ,
    Figure pct01729
    ,
    Figure pct01730
    ,
    Figure pct01731
    ,
    Figure pct01732
    ,
    Figure pct01733
    ,
    Figure pct01734
    ,
    Figure pct01735
    ,
    Figure pct01736
    ,
    Figure pct01737
    ,
    Figure pct01738
    ,
    Figure pct01739
    ,
    Figure pct01740
    ,
    Figure pct01741
    ,
    Figure pct01742
    ,
    Figure pct01743
    ,
    Figure pct01744
    ,
    Figure pct01745
    ,
    Figure pct01746
    ,
    Figure pct01747
    ,
    Figure pct01748
    ,
    Figure pct01749
    ,
    Figure pct01750
    ,
    Figure pct01751
    ,
    Figure pct01752
    ,
    Figure pct01753
    ,
    Figure pct01754
    ,
    Figure pct01755
    ,
    Figure pct01756
    ,
    Figure pct01757
    ,
    Figure pct01758
    ,
    Figure pct01759
    ,
    Figure pct01760
    ,
    Figure pct01761
    ,
    Figure pct01762
    ,
    Figure pct01763
    ,
    Figure pct01764
    ,
    Figure pct01765
    ,
    Figure pct01766
    ,
    Figure pct01767
    ,
    Figure pct01768
    ,
    Figure pct01769
    ,
    Figure pct01770
    ,
    Figure pct01771
    ,
    Figure pct01772
    ,
    Figure pct01773
    ,
    Figure pct01774
    ,
    Figure pct01775
    ,
    Figure pct01776
    ,
    Figure pct01777
    ,
    Figure pct01778
    ,
    Figure pct01779
    ,
    Figure pct01780
    ,
    Figure pct01781
    ,
    Figure pct01782
    ,
    Figure pct01783
    ,
    Figure pct01784
    ,
    Figure pct01785
    ,
    Figure pct01786
    ,
    Figure pct01787
    ,
    Figure pct01788
    ,
    Figure pct01789
    ,
    Figure pct01790
    ,
    Figure pct01791
    ,
    Figure pct01792
    ,
    Figure pct01793
    ,
    Figure pct01794
    ,
    Figure pct01795
    ,
    Figure pct01796
    ,
    Figure pct01797
    ,
    Figure pct01798
    ,
    Figure pct01799
    ,
    Figure pct01800
    ,
    Figure pct01801
    ,
    Figure pct01802
    ,
    Figure pct01803
    ,
    Figure pct01804
    ,
    Figure pct01805
    ,
    Figure pct01806
    ,
    Figure pct01807
    ,
    Figure pct01808
    ,
    Figure pct01809
    ,
    Figure pct01810
    ,
    Figure pct01811
    ,
    Figure pct01812
    ,
    Figure pct01813
    ,
    Figure pct01814
    ,
    Figure pct01815
    ,
    Figure pct01816
    ,
    Figure pct01817
    ,
    Figure pct01818
    ,
    Figure pct01819
    ,
    Figure pct01820
    ,
    Figure pct01821
    ,
    Figure pct01822
    ,
    Figure pct01823
    ,
    Figure pct01824
    ,
    Figure pct01825
    ,
    Figure pct01826
    ,
    Figure pct01827
    ,
    Figure pct01828
    ,
    Figure pct01829
    ,
    Figure pct01830
    ,
    Figure pct01831
    ,
    Figure pct01832
    ,
    Figure pct01833
    ,
    Figure pct01834
    ,
    Figure pct01835
    ,
    Figure pct01836
    ,
    Figure pct01837
    ,
    Figure pct01838
    ,
    Figure pct01839
    ,
    Figure pct01840
    ,
    Figure pct01841
    ,
    Figure pct01842
    ,
    Figure pct01843
    ,
    Figure pct01844
    ,
    Figure pct01845
    ,
    Figure pct01846
    ,
    Figure pct01847
    ,
    Figure pct01848
    ,
    Figure pct01849
    ,
    Figure pct01850
    ,
    Figure pct01851
    ,
    Figure pct01852
    ,
    Figure pct01853
    ,
    Figure pct01854
    ,
    Figure pct01855
    ,
    Figure pct01856
    ,
    Figure pct01857
    ,
    Figure pct01858
    ,
    Figure pct01859
    ,
    Figure pct01860
    ,
    Figure pct01861
    ,
    Figure pct01862
    ,
    Figure pct01863
    ,
    Figure pct01864
    ,
    Figure pct01865
    ,
    Figure pct01866
    ,
    Figure pct01867
    ,
    Figure pct01868
    ,
    Figure pct01869
    ,
    Figure pct01870
    ,
    Figure pct01871
    ,
    Figure pct01872
    ,
    Figure pct01873
    ,
    Figure pct01874
    ,
    Figure pct01875
    ,
    Figure pct01876
    ,
    Figure pct01877
    ,
    Figure pct01878
    ,
    Figure pct01879
    ,
    Figure pct01880
    ,
    Figure pct01881
    ,
    Figure pct01882
    ,
    Figure pct01883
    ,
    Figure pct01884
    ,
    Figure pct01885
    ,
    Figure pct01886
    ,
    Figure pct01887
    ,
    Figure pct01888
    ,
    Figure pct01889
    ,
    Figure pct01890
    ,
    Figure pct01891
    ,
    Figure pct01892
    ,
    Figure pct01893
    ,
    Figure pct01894
    ,
    Figure pct01895
    ,
    Figure pct01896
    ,
    Figure pct01897
    ,
    Figure pct01898
    ,
    Figure pct01899
    ,
    Figure pct01900
    ,
    Figure pct01901
    ,
    Figure pct01902
    ,
    Figure pct01903
    ,
    Figure pct01904
    ,
    Figure pct01905
    ,
    Figure pct01906
    ,
    Figure pct01907
    ,
    Figure pct01908
    ,
    Figure pct01909
    ,
    Figure pct01910
    ,
    Figure pct01911
    ,
    Figure pct01912
    ,
    Figure pct01913
    ,
    Figure pct01914
    ,
    Figure pct01915
    ,
    Figure pct01916
    ,
    Figure pct01917
    ,
    Figure pct01918
    ,
    Figure pct01919
    ,
    Figure pct01920
    ,
    Figure pct01921
    ,
    Figure pct01922
    ,
    Figure pct01923
    ,
    Figure pct01924
    ,
    Figure pct01925
    ,
    Figure pct01926
    ,
    Figure pct01927
    ,
    Figure pct01928
    ,
    Figure pct01929
    ,
    Figure pct01930
    ,
    Figure pct01931
    ,
    Figure pct01932
    ,
    Figure pct01933
    ,
    Figure pct01934
    ,
    Figure pct01935
    ,
    Figure pct01936
    ,
    Figure pct01937
    ,
    Figure pct01938
    ,
    Figure pct01939
    ,
    Figure pct01940
    ,
    Figure pct01941
    ,
    Figure pct01942
    ,
    Figure pct01943
    ,
    Figure pct01944
    ,
    Figure pct01945
    ,
    Figure pct01946
    ,
    Figure pct01947
    ,
    Figure pct01948
    ,
    Figure pct01949
    ,
    Figure pct01950
    ,
    Figure pct01951
    ,
    Figure pct01952
    ,
    Figure pct01953
    ,
    Figure pct01954
    ,
    Figure pct01955
    ,
    Figure pct01956
    ,
    Figure pct01957
    ,
    Figure pct01958
    ,
    Figure pct01959
    ,
    Figure pct01960
    ,
    Figure pct01961
    ,
    Figure pct01962
    ,
    Figure pct01963
    ,
    Figure pct01964
    ,
    Figure pct01965
    ,
    Figure pct01966
    ,
    Figure pct01967
    ,
    Figure pct01968
    ,
    Figure pct01969
    ,
    Figure pct01970
    ,
    Figure pct01971
    ,
    Figure pct01972
    ,
    Figure pct01973
    ,
    Figure pct01974
    ,
    Figure pct01975
    ,
    Figure pct01976
    ,
    Figure pct01977
    ,
    Figure pct01978
    ,
    Figure pct01979
    ,
    Figure pct01980
    ,
    Figure pct01981
    ,
    Figure pct01982
    ,
    Figure pct01983
    ,
    Figure pct01984
    ,
    Figure pct01985
    ,
    Figure pct01986
    ,
    Figure pct01987
    ,
    Figure pct01988
    ,
    Figure pct01989
    ,
    Figure pct01990
    ,
    Figure pct01991
    ,
    Figure pct01992
    ,
    Figure pct01993
    ,
    Figure pct01994
    ,
    Figure pct01995
    ,
    Figure pct01996
    ,
    Figure pct01997
    ,
    Figure pct01998
    ,
    Figure pct01999
    ,
    Figure pct02000
    ,
    Figure pct02001
    ,
    Figure pct02002
    ,
    Figure pct02003
    ,
    Figure pct02004
    ,
    Figure pct02005
    ,
    Figure pct02006
    및
    Figure pct02007
    .
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물과, 적어도 1종의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  25. 치료적 유효량의 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 신경변성 장애(neurodegenerative disorder)의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 신경변성 장애의 치료를 필요로 하는 대상에서 신경변성 장애를 치료하는 방법.
  26. 제25항에 있어서, 1종 이상의 면역조절제의 투여를 추가로 포함하는 신경변성 장애를 치료하는 방법.
  27. 제26항에 있어서, 1종 이상의 면역조절제가 IFN-β 1 분자; 코르티코스테로이드; 글루탐산과 리신과 알라닌과 티로신의 중합체, 또는 글라티라머(glatiramer); 알파-4 인테그린에 대한 항체 또는 이의 단편, 또는 나탈리주맙(natalizumab); 안트라센디온 분자 또는 미톡산트론(mitoxantrone); 핑골리모드(fingolimod) 또는 FTY720 또는 다른 S1P1 기능 조절제; 디메틸 푸마레이트 또는 다른 NRF2 기능 조절제; T세포의 IL-2 수용체의 알파 서브유닛(CD25)에 대한 항체 또는 다클리주맙(daclizumab); CD52에 대한 항체 또는 알렘투주맙(alemtuzumab); CD20에 대한 항체 또는 오크렐리주맙(ocrelizumab); 및 디히드로오로테이트 데히드로게나아제의 저해제 또는 테리플루노미드(teriflunomide)에서 선택되는, 신경변성 장애를 치료하는 방법.
  28. 치료적 유효량의 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 탈수초성 질환(demyelinating disease)의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 탈수초성 질환의 치료를 필요로 하는 대상에서 탈수초성 질환을 치료하는 방법.
  29. 제28항에 있어서, 탈수초성 질환이 중추신경계의 탈수초성 질환인, 탈수초성 질환을 치료하는 방법.
  30. 제29항에 있어서, 탈수초성 질환이 다발경화증인, 탈수초성 질환을 치료하는 방법.
  31. 제28항에 있어서, 탈수초성 질환이 말초신경계의 탈수초성 질환인, 탈수초성 질환을 치료하는 방법.
  32. 제28항에 있어서, 1종 이상의 면역조절제의 투여를 추가로 포함하는, 방법.
  33. 제32항에 있어서, 1종 이상의 면역조절제가 IFN-β 1 분자; 코르티코스테로이드; 글루탐산과 리신과 알라닌과 티로신의 중합체, 또는 글라티라머; 알파-4 인테그린에 대한 항체 또는 이의 단편, 또는 나탈리주맙; 안트라센디온 분자 또는 미톡산트론; 핑골리모드 또는 FTY720 또는 다른 S1P1 기능 조절제; 디메틸 푸마레이트 또는 다른 NRF2 기능 조절제; T세포의 IL-2 수용체의 알파 서브유닛(CD25)에 대한 항체 또는 다클리주맙; CD52에 대한 항체 또는 알렘투주맙; CD20에 대한 항체 또는 오크렐리주맙; 및 디히드로오로테이트 데히드로게나아제의 저해제 또는 테리플루노미드에서 선택되는, 탈수초성 질환을 치료하는 방법.
  34. 치료적 유효량의 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 신경병성 질환(neuropathic disease), 선택적으로 말초신경병증의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 신경병성 질환, 선택적으로 말초신경병증의 치료를 필요로 하는 대상에서 신경병성 질환, 선택적으로 말초신경병증을 치료하는 방법.
  35. 제34항에 있어서, 신경병성 질환이 당뇨병신경병증인, 방법.
  36. 제34항에 있어서, 1종 이상의 면역조절제의 투여를 추가로 포함하는, 방법.
  37. 제36항에 있어서, 1종 이상의 면역조절제가 IFN-β 1 분자; 코르티코스테로이드; 글루탐산과 리신과 알라닌과 티로신의 중합체, 또는 글라티라머; 알파-4 인테그린에 대한 항체 또는 이의 단편, 또는 나탈리주맙; 안트라센디온 분자 또는 미톡산트론; 핑골리모드 또는 FTY720 또는 다른 S1P1 기능 조절제; 디메틸 푸마레이트 또는 다른 NRF2 기능 조절제; T세포의 IL-2 수용체의 알파 서브유닛(CD25)에 대한 항체 또는 다클리주맙; CD52에 대한 항체 또는 알렘투주맙; CD20에 대한 항체 또는 오크렐리주맙; 및 디히드로오로테이트 데히드로게나아제의 저해제 또는 테리플루노미드에서 선택되는, 방법.
  38. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 무스카린성 아세틸콜린 수용체 M1 활성을 조절하는 방법.
  39. 제38항에 있어서, 상기 화합물이 선택적 M1 안타고니스트로 작용하는, 방법.
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