JP2015515986A - 複素環式縮合モルフィナン類、その使用及びその製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、アメリカ合衆国法典第35巻第119条に基づき、2012年5月2日に出願された「複素環式縮合モルフィナン類、その使用及びその製造方法」と題する米国仮特許出願第61/641,355号の優先権を主張するものであり、その開示全体を本出願に参照により援用する。
本発明は、アメリカ国立衛生研究所(National Institutes of Health)の国立薬物乱用研究所(National Institute on Drug Abuse)から助成金番号DA008883によって資金提供を受けた発明であり、米国政府は本発明について一定の権利を有する。
本開示は、特定の複素環式縮合モルフィナン類に関する。本開示の化合物は、μ、δ及びκオピオイド受容体で作用する混合μアゴニスト/δアンタゴニスト又はデュアルμアゴニスト/δアゴニスト若しくはアンタゴニストである。本開示の化合物は、鎮痛薬や、オピオイドシステムが調節的又は病理学的な役割を果たす神経障害等の障害の治療薬として有用である。より具体的には、本開示の化合物は、疼痛を緩和するための鎮痛薬を必要とする患者、臓器移植及び皮膚移植の際の拒絶反応を防ぐための免疫抑制薬を必要とする患者、抗アレルギー薬を必要とする患者、抗炎症薬を必要とする患者及び脳細胞保護薬を必要とする患者の治療、薬剤及び/又はアルコールの乱用の治療、胃液の分泌を減らすための治療、下痢、循環器疾患及び呼吸器疾患の治療、鎮咳薬及び/又は呼吸鎮静薬を必要とする患者の治療、精神疾患、てんかん性発作及び他の神経障害の治療のために有用である。
R2はH、直鎖若しくは分岐のC1−6アルキル、ヒドロキシ、C1−5アルコキシ、ハロゲン及び(CH2)nCOR(式中、n及びRは上述したものと同義)、SR6、ニトロ、NR6R7、NHCOR6、NHSO2R6(式中、R6及びR7は上述したものと同義)からなる群から選択され、
R3は水素又はC1−6アルキルであり、
R4はH、直鎖若しくは分岐のC1−6アルキル、シクロアルキル環内に3〜7個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル、C3−5アルケニル、アリール、ヘテロシクロ、アリールアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるか、又は、R4はD−E基(式中、DはC1−10アルキレン、Eは置換又は非置換のアリール又はヘテロシクロ)又はCOR6であり、
AはO、S、NR6及びCH2からなる群から選択され、
XはNであり、
YはN、CR6及びCCOR6からなる群から選択され、
ZはN、CR6及びCCOR6からなる群から選択され、
R5はR6及びCOR6からなる群から選択される]、
その薬学的に許容される塩、その重水素化体、その異性体、その溶媒和物及びその混合物。
R2はH、直鎖若しくは分岐のC1−6アルキル、ヒドロキシ、C1−5アルコキシ、ハロゲン及び(CH2)nCOR(式中、n及びRは上述したものと同義)、SR6、ニトロ、NR6R7、NHCOR6、NHSO2R6(式中、R6及びR7は上述したものと同義)からなる群から選択され、
R3は水素又はC1−6アルキルであり、
R4はH、直鎖若しくは分岐のC1−6アルキル、シクロアルキル環内に3〜7個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル、C3−5アルケニル、アリール、ヘテロシクロ、アリールアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるか、又は、R4はD−E基(式中、DはC1−10アルキレン、Eは置換又は非置換のアリール又はヘテロシクロ)又はCOR6であり、
AはO、S、NR6及びCH2からなる群から選択され、
XはNであり、
YはN、CR6及びCCOR6からなる群から選択され、
ZはN、CR6及びCCOR6からなる群から選択され、
R5はR6及びCOR6からなる群から選択される]、
その薬学的に許容される塩、その重水素化体、その異性体、その溶媒和物及びその混合物。
(a)カルボキサミド:−NHC(O)R
(b)カルバミン酸塩:−NHC(O)OR
(c)(アシルオキシ)アルキルカルバミン酸塩:NHC(O)OROC(O)R
(d)エナミン:−NHCR(=CHCO2R)又は−NHCR(=CHCONR2)
(e)シッフ塩基:−N=CR2
5’−(4−クロロフェニル)−17−(シクロプロピルメチル)−6,7−ジデヒドロ−4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−14−メトキシピリド[2’,3’:6,7]モルフィナン(17a)、
14−(ベンジルオキシ)−5’−(4−クロロフェニル)−17−(シクロプロピルメチル)−6,7−ジデヒドロ−4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシピリド[2’,3’:6,7]モルフィナン(17b)、
5’−(4−クロロフェニル)−14−シンナミルオキシ−17−(シクロプロピルメチル)−6,7−ジデヒドロ−4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシピリド[2’,3’:6,7]モルフィナン(17c)、
5’−(4−クロロフェニル)−17−(シクロプロピルメチル)−6,7−ジデヒドロ−4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−14−(3−フェニルプロポキシ)ピリド[2’,3’:6,7]モルフィナン(17d)、
5’−(4−クロロフェニル)−6,7−ジデヒドロ−4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−14−メトキシ−17−メチルピリド[2’,3’:6、7]モルフィナン(17e)、
14−ベンジルオキシ−5’−(4−クロロフェニル)−6,7−ジデヒドロ−4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−17−メチルピリド[2’,3’:6,7]モルフィナン(17f)、
5’−(4−クロロフェニル)−14−シンナミルオキシ−6,7−ジデヒドロ−4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−17−メチルピリド[2’,3’:6,7]モルフィナン(17g)、
5’−(4−クロロフェニル)−6,7−ジデヒドロ−4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−17−メチル−14−(3−フェニルプロポキシ)ピリド[2’,3’:6,7]モルフィナン(17h)、
14−ベンゾイルオキシ−5’−(4−クロロフェニル)−17−(シクロプロピルメチル)−6,7−ジデヒドロ−4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシピリド[2’,3’:6,7]モルフィナン(18a)、
5’−(4−クロロフェニル)−17−(シクロプロピルメチル)−6,7−ジデヒドロ−4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−14−(3−フェニルアセトキシ)ピリド[2’,3’:6,7]モルフィナン(18b)、
5’−(4−クロロフェニル)−17−(シクロプロピルメチル)−6,7−ジデヒドロ−4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−14−(3−フェニルプロピオニルオキシ)ピリド[2’,3’:6,7]モルフィナン(18c)、
14−ベンゾイルオキシ−5’−(4−クロロフェニル)−6,7−ジデヒドロ−4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−17−メチルピリド[2’,3’:6,7]モルフィナン(18d)、
5’−(4−クロロフェニル)−6,7−ジデヒドロ−4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−17−メチル−14−(フェニルアセトキシ)ピリド[2’,3’:6,7]モルフィナン(18e)、
5’−(4−クロロフェニル)−6,7−ジデヒドロ−4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−17−メチル−14−(3−フェニルプロピオニルオキシ)ピリド[2’,3’:6,7]モルフィナン(18f)、
3、14−ジベンゾイルオキシ−5’−(4−クロロフェニル)−17−(シクロプロピルメチル)−6,7−ジデヒドロ−4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシピリド[2’,3’:6,7]モルフィナン(21)、
3−ベンゾイルオキシ−5’−(4−クロロフェニル)−17−(シクロプロピルメチル)−6,7,8,14−テトラデヒドロ−4,5α−エポキシピリド[2’,3’:6,7]モルフィナン(22)、
5’−(4−クロロフェニル)−17−(シクロプロピルメチル)−3−ヒドロキシ−6,7,8,14−テトラデヒドロ−4,5α−エポキシピリド[2’,3’:6,7]モルフィナン(23)。
5’−(4−クロロフェニル)−17−(シクロプロピルメチル)−6,7−ジデヒドロ−4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−14−メトキシピリド[2’,3’:6,7]モルフィナン(17a)
14−(ベンジルオキシ)−5’−(4−クロロフェニル)−17−(シクロプロピルメチル)−6,7−ジデヒドロ−4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシピリド[2’,3’:6,7]モルフィナン(17b)
ステップ1:17aの調製のためにステップ1で説明した方法と同様にして、6(0.487g、1.0mmol)のDMF(5.0mL)溶液を、水素化ナトリウム(0.12g、3.0mmol、60%鉱物油分散液、ヘキサンで洗浄済)及び臭化ベンジル(0.35g、2.2mmol)と反応させた。CHCl3−MeOHの99:1混合液を用いてシリカカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することにより、0.46g(69%)の3,14−ビス(ベンジルオキシ)−5’−(4−クロロフェニル)−17−(シクロプロピルメチル)−6,7−ジデヒドロ−4,5α−エポキシピリド[2’3’:6,7]モルフィナン(19b)を得た。ESI MS m/z 667(MH)+.
5’−(4−クロロフェニル)−14−シンナミルオキシ−17−(シクロプロピルメチル)−6,7−ジデヒドロ−4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシピリド[2’,3’:6,7]モルフィナン(17c).
5’−(4−クロロフェニル)−17−(シクロプロピルメチル)−6,7−ジデヒドロ−4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−14−(3−フェニルプロポキシ)ピリド[2’,3’:6,7]モルフィナン(17d)
ステップ1:6(1.948g、4.0mmol)のDMF(40mL)溶液に、撹拌下、0〜5℃で水素化ナトリウム(0.96g,24mmol、60%鉱物油分散液、ヘキサンで洗浄済)を添加した。混合物を10分間撹拌した後、臭化3−フェニルプロピル(1.752g、8.8mmol)を滴下した。反応混合物を室温に戻し、2日間撹拌した。余剰の水素化ナトリウムを氷冷水を数滴滴下して分解した後、その混合物を水で希釈し、CHCl3(2×100mL)で抽出した。有機抽出物を水とブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。残渣をEtOAc−ヘキサンの20:80混合液を溶離剤として用いてシリカカラムクロマトグラフィーにより精製することにより、5’−(4−クロロフェニル)−17−(シクロプロピルメチル)−6,7−ジデヒドロ−4,5α−エポキシ−3,14−ビス(3−フェニルプロポキシ)ピリド[2’,3’:6,7]モルフィナン(19d)を得た。収量0.96g(34%)。ESI MS m/z 723(MH)+.
5’−(4−クロロフェニル)−6,7−ジデヒドロ−4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−14−メトキシ−17−メチルピリド[2’,3’:6,7]モルフィナン(17e)
14−ベンジルオキシ−5’−(4−クロロフェニル)−6,7−ジデヒドロ−4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−17−メチルピリド[2’,3’:6,7]モルフィナン(17f)
5’−(4−クロロフェニル)−14−シンナミルオキシ−6,7−ジデヒドロ−4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−17−メチルピリド[2’,3’:6,7]モルフィナン(17g)
5’−(4−クロロフェニル)−6,7−ジデヒドロ−4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−17−メチル−14−(3−フェニルプロポキシ)ピリド[2’,3’:6,7]モルフィナン(17h)
14−ベンゾイルオキシ−5’−(4−クロロフェニル)−17−(シクロプロピルメチル)−6,7−ジデヒドロ−4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシピリド[2’,3’:6,7]モルフィナン(18a)
5’−(4−クロロフェニル)−17−(シクロプロピルメチル)−6,7−ジデヒドロ−4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−14−(3−フェニルアセトキシ)ピリド[2’,3’:6,7]モルフィナン(18b).
5’−(4−クロロフェニル)−17−(シクロプロピルメチル)−6,7−ジデヒドロ−4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−14−(3−フェニルプロピオニルオキシ)ピリド[2’,3’:6,7]モルフィナン(18c).
14−ベンゾイルオキシ−5’−(4−クロロフェニル)−6,7−ジデヒドロ−4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−17−メチルピリド[2’,3’:6,7]モルフィナン(18d)
5’−(4−クロロフェニル)−6,7−ジデヒドロ−4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−17−メチル−14−(フェニルアセトキシ)ピリド[2’,3’:6,7]モルフィナン(18e)
5’−(4−クロロフェニル)−6,7−ジデヒドロ−4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−17−メチル−14−(3−フェニルプロピオニルオキシ)ピリド[2’,3’:6,7]モルフィナン(18f)
3,14−ジベンゾイルオキシ−5’−(4−クロロフェニル)−17−(シクロプロピルメチル)−6,7−ジデヒドロ−4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシピリド[2’,3’:6,7]モルフィナン(21)及び3−ベンゾイルオキシ−5’−(4−クロロフェニル)−17−(シクロプロピルメチル)−6,7,8,14−テトラデヒドロ−4,5α−エポキシピリド[2’,3’:6,7]モルフィナン(22)
5’−(4−クロロフェニル)−17−(シクロプロピルメチル)−3−ヒドロキシ−6,7,8,14−テトラデヒドロ−4,5α−エポキシピリド[2’,3’:6,7]モルフィナン(23)
22(0.42g、0.73mmol)を溶解させたMeOH(14mL)溶液に飽和K2CO3水溶液を滴下して溶液のpHを9〜10に調整した。混合物を室温で3.5時間撹拌し、H2Oで希釈し、CHCl3で抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をCHCl3−MeOHの98:2.0混合液を溶離剤として用いてシリカカラムクロマトグラフィーによって精製することにより、0.25g(74%)の23を得た。mp164−166℃;TLC Rf 0.38(CHCl3−MeOH,95:5);1H NMR(DMSO−d6)δ0.01−0.17及び0.47−0.54(m,4H,シクロプロピルCH2CH2),0.82−0.89(m,1H,シクロプロピルCH),1.70(d,1H,J=12.1Hz,C−15 H),2.23−2.25(m,1H,C−15 H),2.45−2.47(m,2H,C−8 H2),2.70−2.89(m,3H,C−16 H2,C−10 H),3.16−3.21(d,1H,J=18.0Hz,C−10 H),4.04−4.10(m,1H,C−9 H),5.74(s,1H,C−5 H),6.20(s,1H,C−8 H),6.45−6.52(m,2H,C−1 H,C−2 H),7.55−7.57(m,2H,C−3” H,C−5” H),7.71−7.75(m,3H,C−4’ H,C−2” H,C−6” H),8.76(d,1H,J=2.2Hz,C−6’ H),9.13(s,1H,C−3 OH).ESI MS m/z 469(MH)+.分析結果(C29H25ClN2O2・0.75H2O)C,H,N.
目的化合物は全て、DOR、MOR及びKORにおける結合親和性について、これらの受容体を安定的に発現するCHO細胞から調製した膜を使用して放射性リガンド置換アッセイによって評価した。放射性リガンドである[3H]DADLE、[3H]DAMGO及び[3H]U69,593をそれぞれDOR、MOR及びKOR部位を標識するのに用いた。これらの評価を以前に報告されている方法と同様にして行った(Fontana et al.,Synthetic studies of neoclerodane diterpenoids from Salvia splendens and evaluation of Opioid Receptor affinity.Tetrahedron 2008,64,10041−10048;Rothman et al.,Allosteric interactions at the m−opioid receptor.J.Pharmacol.Exp.Ther.2007,320,801−810;Xu et al.,A comparison of noninternalizing(herkinorin)and internalizing(DAMGO)μ−opioid agonists on cellular markers related to opioid tolerance and dependence.Synapse 2007,61,166−175を参照)。目的化合物の親和性及び選択性のデータを表1に示す。18aと18dを除く全てのリガンドはDORにおいてKi<5nMという高親和性結合を示した。総じて、オピオイド受容体サブタイプの3種類全てにおいて、リガンドは全て比較的非選択的な結合プロファイルを示した。14−O−メチル化により生じた14−メトキシ化合物である17aは、親化合物である6と幾分類似した結合プロファイルを示した。それに対し、9のメチル化によって生成したリガンド17eは、MORとKORにおいて顕著に向上した結合親和性を示した。N−CPM化合物のなかでも、ベンジル、シンナミル及びフェネチル等のアリールアルキル基をC−14位の酸素上に導入すると(化合物17b、17c及び17d)、MORにおける結合親和性が一貫して増加した。MOR親和性が増加するという同様の傾向は、N−Me化合物17e、17f及び17gにおいても見られる。C−14位へのベンゾイルオキシ基の配置は通常あまり許容されない。2つのベンゾイルオキシ化合物18a及び18bは、それぞれ14位がベンゾイルオキシである対応化合物17b及び17fと比べてDORへの結合が45倍及び10倍弱い。これらのベンゾイルオキシリガンドはまた、MORとKORにおいても同様な親和性の低下を示した。このことから、全ての受容体サブタイプにおいて総じて不利な相互作用の傾向があることがわかる。それに対して、フェニルアセチル基及びフェニルプロピオニル基を導入すると(18b、18c、18e及び18f)、3種類の受容体全てにおいて中〜高親和性であるリガンドが得られた。実際に、14−Oとペンダントフェニル基を3つの原子で分離しているフェニルプロポキシ及びフェニルプロピオニルリガンド(17d対18c、及び、17h対18f)は幾分類似した親和性プロファイルを示す。3種類の受容体全てにおけるこれらのリガンドの親和性が比較的高いのは、その長い分子鎖に起因する立体配座の柔軟性によって、リガンドの結合ポケットで有利な疎水性又はアリール−π相互作用が起こるのに適した結合ポケットを占有するようにペンダントフェニル基が配置されるためではないかと考えられる。エーテル官能基を持たず、C−8とC−14の間が不飽和である化合物23の結合プロファイルは、飽和の類似体(6)又はメトキシ含有類似体(17a)と似ており、DOR及びKORでの親和性に比べてMORでの親和性が低い。
b:hMORを発現するCHO細胞膜からの[3H]DAMGOの置換
c:hKORを発現するCHO細胞からの[3H]U69,593の置換
d:比較のために用いた脳組織膜を使用したデータ
化合物の選択及びインビトロでの機能活性の測定は、所望の混合MORアゴニスト/DORアンタゴニスト活性を有するリガンドを同定することを主目的として行った。アゴニストの有効性(Emax)及び効力(EC50)の値は、以前に報告されている[35S]GTP−γ−S結合アッセイによりMOR、DOR又はKORを発現する細胞を用いて測定した。アゴニストのEmax値は、MOR、DOR及びKORにおいてそれぞれ標準アゴニストのDAMGO、DADLE及びU69,593により生じる刺激に対して標準化した。リガンドのアンタゴニスト効力は、[35S]GTP−γ−S結合アッセイを用いて、標準アゴニストのEC50値の変化を測定することにより決定した。このようにして得られた機能活性のデータを表2に示す。18dを除き、古典的なMORアゴニストであるN−Meの構造的特徴を有する17e〜h、18e及び18fの化合物は全て、MORにおいてEmaxの値が100を超えるという完全アゴニストの有効性を示した。18dのMORアゴニスト効力は弱く、有効性は部分的であるが、これはMORでの結合親和性が乏しいことと整合する。アゴニスト効力の面では、メチル及びベンジルエーテルが低かった(17eではEC50=379nM;17fではEC50=301nM)のに対し、シンナミル(17g)及び3−フェニルプロピル(17h)エーテルは、それぞれEC50値が4.27nM及び2.15nMであり、ほぼ100倍の効力を示した。これらのエーテル類と比較して、エステル類のMORアゴニスト効力は減少した(18eではEC50=87nM;18fではEC50=48nM)。全てのエステル類(18a〜c)と、古典的なアンタゴニストであるN−CPMの構造的特徴を有する不飽和化合物23は、実際にMORにおいてアンタゴニストであることが分かった。同様に、N−CPM基を有するメチル、ベンジル及びシンナミルエーテル17a〜cもまたMORにおいて非アゴニストプロファイルを示した。しかしながら、最も興味深いことには、N−CPM基を有するフェニルプロピルエーテル17dはMORにおいてアゴニストプロファイルを示した(Emax=72%、EC50=1.74nM)。17−シクロプロピルメチル−4,5−エポキシピリドモルフィナンの14位に3−フェニルプロポキシ基を導入することによりもたらされた、この変形によるMORでの機能活性への影響は、17−シクロプロピルメチル−4,5−エポキシ−6−オキソモルフィナンにその基が存在する場合の効果と類似している。
b:10mMにおいて[35S]GTP−γ−S結合の刺激なし
c:該当なし
d:MORで完全アゴニスト活性を示すことから試験しなかった
e:MORとDORの両方でアゴニスト活性があることから試験しなかった
MOR及びDOR(二量体細胞)を共発現するCHO細胞を使用した2つの実験を行って、それぞれ耐性及び依存性の発生に関して17dの効果を測定した。対照として、MOR/DORデュアルアゴニスト17hをこれらの実験において使用した。二量体細胞を20時間、培地(対照)、モルヒネ(1μM)、17d(30nM)又は17h(30nM)で処置した。これらの濃度は、二量体細胞から調製した膜への[35S]GTP−γ−S結合の刺激のEC50値の約25倍に相当する濃度となるように選択した。図1に報告するように、モルヒネの慢性投与及び17hの慢性投与では、フォルスコリン刺激によるcAMP蓄積のDAMGO媒介阻害のEC50値が約7倍に増加した。モルヒネとは異なり、17d及び17hは、フォルスコリン刺激cAMPのDAMGO媒介阻害のEmax値がそれぞれ40%及び20%減少した。
選択したリガンドの鎮痛活性を、以前に報告されている55℃温水尾逃避試験(55℃ warm−water tail−withdrawal test)を用いてマウスにおいて試験した。Wells et al.,In vivo pharmacological characterization of SoRI 9409,a nonpeptidic opioid mu−agonist/delta−antagonist that produces limited antinociceptive tolerance and attenuates morphine physical dependence.J.Pharmacol.Exp.Ther.2001,297,597−605を参照。評価した化合物は17d、17e、17g及び17hであった。これらの化合物は脳室内(icv)経路により投与した。試験化合物はいずれも完全な抗侵害受容作用を示した。これらの化合物の抗侵害受容作用は、ナロキソンによる前処理によってブロックされ、これにより、これらの化合物の鎮痛活性がオピオイド受容体を介して媒介されることが確認された。17d及び17eの抗侵害受容作用の用量反応曲線をそれぞれ図3A及び図3Bに示す。全ての試験化合物及びモルヒネ対照について算出された抗侵害受容作用値A50を表3にまとめて示す。このアッセイにおいて、化合物17d、17g及び17hは、モルヒネと同等以上の効力を示した。これは、MORにおいて(17d)又はMORとDORの両方において(17g及び17h)のこれらのリガンドの強力なアゴニスト活性によるものである。なお、このアゴニスト活性は[35S]GTP−γ−Sアッセイで決定されたものである。[35S]GTP−γ−Sアッセイにおいて17eにより示されたMORアゴニスト効力が非常に弱いにも関わらず(MORアゴニストEC50=379nM)、この化合物は有意な鎮痛作用を示し、その作用は他の試験リガンドに比べて6倍弱いのみであった。インビトロでの耐性アッセイで評価したように、MORアゴニスト/DORアンタゴニストである17dと、MOR−DORデュアルアゴニストである17hの2種類の化合物の効果を決定することが関心事であった。この検討は耐性発生アッセイを用いて行った。このアッセイでは一日2回、3日間にわたって試験化合物の注射を繰り返した。耐性発生の度合いは、ナイーブ対照マウスを反復注射パラダイムにより試験した場合の抗侵害受容作用A50値の倍率変化によって示される。この反復注射パラダイムにおいては、モルヒネによって顕著な耐性が発生し、A50値において45倍の倍率変化が誘発される。モルヒネと比較すると、混合MORアゴニスト/DORアンタゴニストリガンドでは、抗侵害受容作用効力が7.9倍しか変化しなかった。これにより、このリガンドがモルヒネよりも著しく低い耐性しか実際に生じさせないことが確認された(図4A及び図4B)。インビトロでの耐性の検討から得られた結果に基づくと、MOR−DORデュアルアゴニストリガンドである17hは、反復注射パラダイムにおいて頑強な耐性発生を示すことが予想されるが、残念ながら、この化合物は反復投与において過度の毒性を示したため、鎮痛耐性の誘発を測定することはできなかった。
報告されている方法と同様にして(Fontana et al.,Synthetic studies of neoclerodane diterpenoids from Salvia splendens and evaluation of Opioid Receptor affinity.Tetrahedron 2008,64,10041−10048)、組み換えCHO細胞(hMOR−CHO、hDOR−CHO及びhKOR−CHO)を、対応するヒトオピオイド受容体cDNAを用いた安定なトランスフェクションによって調製した。その細胞をプラスチックフラスコ上で10%FetalCloneII(HyClone)及びジェネティシン(G−418:0.10〜0.2mg/ml)(Invitrogen)を含有するDMEM(90%)(hDOR−CHO及びhKOR−CHO)又はDMEM/F−12(45%/45%)(hMOR−CHO)培地において95%空気/5%CO2の雰囲気下、37℃で増殖させた。細胞の単層を採取して、−80℃で凍結させた。hKOR−CHO、hMOR−CHO及びhDOR−CHO細胞はオピオイド結合実験に用いる。[35S]GTP−γ−S結合実験では、hKOR−CHO及びhMOR−CHO細胞をKOR及びMORの受容体機能を評価するために使用した。DOR[35S]GTP−γ−S結合アッセイ用のNG108−15神経芽細胞腫×神経膠腫細胞を使用した。手短に言えば、DOR結合アッセイ用にhDOR−CHO細胞を使用し、DOR[35S]GTP−γ−S結合アッセイ用にNG108−15細胞を使用した。
[35S]GTP−γ−Sアッセイを、Fontana et al.,Synthetic studies of neoclerodane diterpenoids from Salvia splendens and evaluation of Opioid Receptor affinity.Tetrahedron 2008,64,10041−10048に記載の方法と同様にして行った。本明細書においては、緩衝液「A」は、100mMのNaCl、10mMのMgCl2及び1mMのEDTAを含有する50mM Tris−HCl(pH7.4)であり、緩衝液「B」は、緩衝液Aに1.67mMのDTTと0.15%BSAを加えたものである。アッセイ当日、細胞を15分間氷上で解凍し、4μg/mlのロイペプチン、2μg/mLのキモスタチン、10μg/mLのベスタチン及び100μg/mLのバシトラシンを含有する50mM Tris−HCl(pH7.4)中でポリトロンホモジナイザーを用いて均一化した。ホモジネートを4℃で10分間30,000×gで遠心分離し、上清を捨てた。膜ペレットを緩衝液Bに再懸濁させ、[35S]GTP−γ−S結合アッセイに使用した。[35S]GTP−γ−S結合は、上述のように測定した。手短に言えば、試験管には次のものを加えた。50μL緩衝液Aと0.1%BSAの組合せ、緩衝液A/0.1%BSA中に50μLのGDPを含むもの(最終濃度=40μΜ)、緩衝液A/0.1%BSA中に50μLの薬剤を含むもの、緩衝液A/0.1%BSA中に50μLの[35S]GTP−γ−Sを含むもの(最終濃度=50pM)、及び、緩衝液B中に300μLの細胞膜(タンパク質50μg)を含むもの。[35S]GTP−γ−S結合アッセイにおける試薬の最終濃度は、50mM Tris−HCl(pH7.4)に100mMのNaCl、10mMのMgCl2、1mMのEDTA、1mMのDTT、40μΜのGDP及び0.1%BSAを含有させた。インキュベーションを25℃で3時間進行させた。非特異的結合をGTP−γ−S(40μM)を用いて測定した。[35S]GTP−γ−Sは、結合しているものと遊離のものをGF/Bフィルターを通して真空濾過(Brandel)によって分離した。フィルターを打ち抜いて24ウェルプレートとし、そのプレートに0.6mLのLSC−カクテル(Cytoscint)を添加した。試料を一晩抽出した後、Trilux液体シンチレーションカウンターにて27%の効率で計数した。
これらの方法は、Rothman el al.,A:Allosteric interactions at the μ−opioid receptor.J.Pharmacol.Exp.Ther.2007,320,801−810、及び、Xu et al.,A comparison of noninternalizing(herkinorin)and internalizing(DAMGO)μ−opioid agonists on cellular markers related to opioid tolerance and dependence.Synapse 2007,61,166−175に記載されている。オピオイド結合実験では、3つの実験で蓄積したデータ(通常は30点のデータ点)を2パラメーターロジスティック方程式に当てはめて、IC50及びN値のベストフィットを見積もる。
Y=100/(1+([INHIBITOR]/IC50)N)
式中、「Y」は対照値に対する割合(%))である。
試験薬剤のKi値は下記標準式に従って算出される。
Ki=IC50/(1+[放射性リガンド]/Kd])
[3H]放射性リガンドでは、以下のKd値(nM±SD、n=3)をKiの計算に用いた:[3H]DAMGO(0.93±0.04)、[H]DADLE(1.9±0.3)及び[3H](−)−U69,593(11±0.6)。対応するBmaxの値は、(fmol/mgタンパク質±SD、n=3):[3H]DAMGO(1912±68)、[3H]DADLE(3655±391)及び[3H](−)−U69,593(3320±364)であった。
(S−B)/B×100
式中、Bは[35S]GTP−γ−S結合の基底レベルであり、Sは[35S]GTP−γ−S結合の刺激されたレベルである。アゴニスト用量反応曲線(10点/曲線)を作成し、数回の実験、すなわち3回以上の実験のデータを蓄積する。EC50値([35S]GTP−γ−S結合が最大刺激の50%を示す濃度)及びEmaxを、プログラムとしてMLAB−PC(Civilized Software、メリーランド州ベセスダ)、KaleidaGraph(バージョン3.6.4、Synergy Software、ペンシルベニア州レディング)又はPrism4.0(GraphPad Software,Inc、カリフォルニア州サンディエゴ)のいずれかを用いて測定する。ほとんどの場合、試験化合物の刺激率(%)は、適当な種類の細胞における1000nMのDAMGO、500nMのSNC80又は500nMの(−)−U50,488の最大刺激に対する割合(%)として報告する。「シフト」実験計画を用いたKe値の測定では、適当な種類の細胞を用いて試験化合物の非存在下及び存在下(10点/曲線)でアゴニスト(DAMGO、(−)−U50,488又はSNC80)の用量反応曲線を作成する。数回の実験、すなわち3回以上の実験のデータを蓄積し、下記式に従ってKe値を算出する。
[試験薬剤]/(EC50−2/EC50−1−1)
式中、EC50−2は試験薬剤が存在する場合のEC50値であり、EC50−1は試験薬剤が存在しない場合の値である。
クローン化μ及びδオピオイド受容体を共発現するCHO細胞(cMyc−mδ−HμCHO細胞)を、N−cMycタグ及びヒトμオピオイド受容体cDNAをマウスδオピオイド受容体と共に用いて安定したトランスフェクションを行うことによって作製した。細胞をプラスチックフラスコ上で10%ウシ胎児血清、100単位/mLのペニシリン、100μg/mLのストレプトマイシン、400μg/mlのハイグロマイシンB(δ受容体の選択のため)及び400μg/mlのジェネティシン(μ受容体の選択のため)を含有するF−12Nutrient Mixture(HAM、GIBCO)において95%空気/5%CO2の雰囲気下、37℃で増殖させた。80%コンフルエンスに達した後、細胞単層を24ウェルプレートに蒔き、10%ウシ胎児血清、100単位/mLのペニシリン、100μg/mLのストレプトマイシン、400μg/mLのハイグロマイシンB及び400μg/mlのジェネティシンを含有するF−12Nutrient Mixture(HAM、GIBCO)において95%空気/5%CO2の雰囲気下、37℃で増殖させた。実験の当日には、細胞(対照又は薬剤処置)を無血清培地で3回洗浄し、IBMX(500μM)を含有する無血清培地でインキュベートした。37℃で20分間インキュベーションした後、培地を除去し、IBMX(500μΜ)、フォルスコリン(100μΜ)及び適当なアゴニスト又はアンタゴニストを含有する新鮮な無血清培地で細胞を15分間(cAMP蓄積のオピオイド阻害を調べるアッセイ)又は10分間(ナロキソン誘発cAMPオーバーシュートを調べるアッセイ)、37℃でインキュベートした。培地を吸引し、0.1N HCl0.5mLを添加することにより反応を停止させた。少なくとも1時間4℃でプレートを冷却した後、0.4mLを取り除き、中和し、ボルテックスし、13,000rpmで5分間遠心分離し、上清をcAMPアッセイに使用した。これらのアッセイでは、cAMP依存性プロテインキナーゼに結合する[3H]cAMPの阻害を監視した。アッセイは、100mMのNaClと5mMのEDTAを含有する50mM Tris−HCl(pH7.4)中で行った。4℃で2時間インキュベート(遮光した状態)した後、[3H]cAMPの結合しているものと遊離のものを、氷冷10mM Tris−HCl(pH7.4)4mLで2回洗浄することにより、ワットマンGF/Bフィルターを通して真空濾過により分離した。フィルターを打ち抜いてウェルプレートとし、そのプレートに0.6mLのLSC−カクテル(CytoScint)を添加し、液体シンチレーションカウンターにて44%の効率で計数した。
試料中のcAMP量は、cAMP/アッセイの0.25〜0.256pmolの範囲のcAMP標準曲線から定量した。アゴニストの非存在下でフォルスコリン(100μΜ)によって刺激されたcAMPの形成率を100%と定義した。EC50(フォルスコリン刺激によるcAMP形成の阻害率が50%となるアゴニストの濃度)及びEmax(フォルスコリン刺激cAMPの最大阻害(%))を、プログラムとしてPrizmバージョン4(GraphPad Software、カリフォルニア州サンディエゴ)を用いて算出した。3回の実験のデータは、プログラムとしてPrizmバージョン4(GraphPad Software、カリフォルニア州サンディエゴ)を用いて解析した。結果は、平均±SEM(標準誤差)として示す。
雄性ICRマウス(Harlan)を全ての評価で使用した。マウスは、明/暗(12時間:12時間)サイクルの下、温度と湿度が制御された飼育室に収容し、正式な手順に入るまでは飼料及び水を自由摂取させた(Wells et al.,In vivo pharmacological characterization of SoRI 9409,a nonpeptidic opioid mu−agonist/delta−antagonist that produces limited antinociceptive tolerance and attenuates morphine physical dependence.J.Pharmacol.Exp.Ther.2001,297,597−605)。モルヒネ又は試験化合物を段階的に増量して、各用量を軽いエーテル麻酔下で脳室内(icv)に注射した。硫酸モルヒネは、蒸留水に溶解し、5μLを注射した。試験化合物は、100%DMSOに溶解し、5μLを注射した。抗侵害受容アッセイは、注射後の様々な時点で行った。
Wells et al.,In vivo pharmacological characterization of SoRI 9409,a nonpeptidic opioid mu−agonist/delta−antagonist that produces limited antinociceptive tolerance and attenuates morphine physical dependence.J.Pharmacol.Exp.Ther.2001,297,597−605、及び、Bilsky et al.,Competitive and non−competitive NMDA antagonists block the development of antinociceptive tolerance to morphine,but not to selective mu or delta opioid agonists in mice.Pain 1996,68,229−237において以前に報告された方法と同様にして、55℃温水尾逃避試験においてナイーブマウスの場合をベースラインとした。各用量のモルヒネ又は試験化合物をicv注射し、注射後10分、20分、30分、45分、60分、80分、120分及び180分経過時に抗侵害受容作用を評価した。抗侵害受容率(%)は、以下の式を用いて算出した。
%MPE(最大可能作用)=100×(試験物−対照)/(カットオフ−対照)
式中、「対照」は、薬剤を投与する前の観察結果であり、「試験物」は、薬剤投与後の観察結果であり、「カットオフ」は、許容された刺激の最長時間(55℃尾逃避では10秒)である。抗侵害受容作用A50値及び95%信頼区間は、線形回帰ソフトウェア(FlashCalc)を用いて決定した。試験化合物のオピオイド活性は、動物をナロキソン(10mg/kg ip、約10分)で前処理した後、A90近似用量の試験化合物をicv注射することにより評価した。化合物が完全アゴニストの効果を生じなかった場合には、最大の抗侵害受容作用が得られた用量を使用した。55℃温水尾逃避試験では10分、20分及び30分に抗侵害受容作用を評価した。アゴニストの抗侵害受容作用が80%を超えて減少した場合に、一定用量のナロキソンに対する正の応答が示された。
A90近似用量のモルヒネ又は17dを一日2回(午前8時と午後8時)、3日間にわたってマウスに注射した。上記で概説した手順を用いて4日目の朝に温水尾逃避アッセイにおける抗侵害受容作用の用量反応曲線を作成した。
実施形態A:下記式で表される化合物:
R2はH、直鎖若しくは分岐のC1−6アルキル、ヒドロキシ、C1−5アルコキシ、ハロゲン及び(CH2)nCOR(式中、n及びRは上述したものと同義)、SR6、ニトロ、NR6R7、NHCOR6、NHSO2R6(式中、R6及びR7は上述したものと同義)からなる群から選択され、
R3は水素又はC1−6アルキルであり、
R4はH、直鎖若しくは分岐のC1−6アルキル、シクロアルキル環内に3〜7個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル、C3−5アルケニル、アリール、ヘテロシクロ、アリールアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるか、又は、R4はD−E基(式中、DはC1−10アルキレン、Eは置換又は非置換のアリール又はヘテロシクロ)又はCOR6であり、
AはO、S、NR6及びCH2からなる群から選択され、
XはNであり、
YはN、CR6及びCCOR6からなる群から選択され、
ZはN、CR6及びCCOR6からなる群から選択され、
R5はR6及びCOR6からなる群から選択される]、
その薬学的に許容される塩、その重水素化体、その異性体、その溶媒和物及びその混合物。
5’−(4−クロロフェニル)−17−(シクロプロピルメチル)−6,7−ジデヒドロ−4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−14−メトキシピリド[2’,3’:6,7]モルフィナン、
14−(ベンジルオキシ)−5’−(4−クロロフェニル)−17−(シクロプロピルメチル)−6,7−ジデヒドロ−4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシピリド[2’,3’:6,7]モルフィナン、
5’−(4−クロロフェニル)−14−シンナミルオキシ−17−(シクロプロピルメチル)−6,7−ジデヒドロ−4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシピリド[2’,3’:6,7]モルフィナン、
5’−(4−クロロフェニル)−17−(シクロプロピルメチル)−6,7−ジデヒドロ−4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−14−(3−フェニルプロポキシ)ピリド[2’,3’:6,7]モルフィナン、
5’−(4−クロロフェニル)−6,7−ジデヒドロ−4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−14−メトキシ−17−メチルピリド[2’,3’:6,7]モルフィナン、
14−ベンジルオキシ−5’−(4−クロロフェニル)−6,7−ジデヒドロ−4、5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−17−メチルピリド[2’,3’:6,7]モルフィナン、
5’−(4−クロロフェニル)−14−シンナミルオキシ−6,7−ジデヒドロ−4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−17−メチルピリド[2’,3’:6,7]モルフィナン、
5’−(4−クロロフェニル)−6,7−ジデヒドロ−4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−17−メチル−14−(3−フェニルプロポキシ)ピリド[2’,3’:6,7]モルフィナン、
14−ベンゾイルオキシ−5’−(4−クロロフェニル)−17−(シクロプロピルメチル)−6,7−ジデヒドロ−4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシピリド[2’,3’:6,7]モルフィナン、
5’−(4−クロロフェニル)−17−(シクロプロピルメチル)−6,7−ジデヒドロ−4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−14−(3−フェニルアセトキシ)ピリド[2’,3’:6,7]モルフィナン、
5’−(4−クロロフェニル)−17−(シクロプロピルメチル)−6,7−ジデヒドロ−4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−14−(3−フェニルプロピオニルオキシ)ピリド[2’,3’:6,7]モルフィナン、
14−ベンゾイルオキシ−5’−(4−クロロフェニル)−6,7−ジデヒドロ−4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−17−メチルピリド[2’,3’:6,7]モルフィナン、
5’−(4−クロロフェニル)−6,7−ジデヒドロ−4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−17−メチル−14−(フェニルアセトキシ)ピリド[2’,3’:6,7]モルフィナン、
5’−(4−クロロフェニル)−6,7−ジデヒドロ−4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−17−メチル−14−(3−フェニルプロピオニルオキシ)ピリド[2’,3’:6,7]モルフィナン、
3,14−ジベンゾイルオキシ−5’−(4−クロロフェニル)−17−(シクロプロピルメチル)−6,7−ジデヒドロ−4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシピリド[2’,3’:6,7]モルフィナン、
3−ベンゾイルオキシ−5’−(4−クロロフェニル)−17−(シクロプロピルメチル)−6,7,8,14−テトラデヒドロ−4,5α−エポキシピリド[2’,3’:6,7]モルフィナン、及び、
5’−(4−クロロフェニル)−17−(シクロプロピルメチル)−3−ヒドロキシ−6,7,8,14−テトラデヒドロ−4,5α−エポキシピリド[2’,3’:6,7]モルフィナン、
その薬学的に許容される塩、その重水素化体、その異性体、その溶媒和物及びその混合物及びその溶媒和物。
Claims (8)
- 下記式で表される化合物:
R2はH、直鎖若しくは分岐のC1−6アルキル、ヒドロキシ、C1−5アルコキシ、ハロゲン及び(CH2)nCOR(式中、n及びRは前述したものと同義)、SR6、ニトロ、NR6R7、NHCOR6、NHSO2R6(式中、R6及びR7は前述したものと同義)からなる群から選択され、
R3は水素又はC1−6アルキルであり、
R4はH、直鎖若しくは分岐のC1−6アルキル、シクロアルキル環内に3〜7個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル、C3−5アルケニル、アリール、ヘテロシクロ、アリールアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるか、又は、R4はD−E基(式中、DはC1−10アルキレン、Eは置換又は非置換のアリール又はヘテロシクロ)又はCOR6であり、
AはO、S、NR6及びCH2からなる群から選択され、
XはNであり、
YはN、CR6及びCCOR6からなる群から選択され、
ZはN、CR6及びCCOR6からなる群から選択され、
R5はR6及びCOR6からなる群から選択される]、
その薬学的に許容される塩、その重水素化体、その異性体、その溶媒和物及びその混合物。 - 下記化合物からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物:
5’−(4−クロロフェニル)−17−(シクロプロピルメチル)−6,7−ジデヒドロ−4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−14−メトキシピリド[2’,3’:6,7]モルフィナン、
14−(ベンジルオキシ)−5’−(4−クロロフェニル)−17−(シクロプロピルメチル)−6,7−ジデヒドロ−4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシピリド[2’,3’:6,7]モルフィナン、
5’−(4−クロロフェニル)−14−シンナミルオキシ−17−(シクロプロピルメチル)−6,7−ジデヒドロ−4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシピリド[2’,3’:6,7]モルフィナン、
5’−(4−クロロフェニル)−17−(シクロプロピルメチル)−6,7−ジデヒドロ−4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−14−(3−フェニルプロポキシ)ピリド[2’,3’:6,7]モルフィナン、
5’−(4−クロロフェニル)−6,7−ジデヒドロ−4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−14−メトキシ−17−メチルピリド[2’,3’:6,7]モルフィナン、
14−ベンジルオキシ−5’−(4−クロロフェニル)−6,7−ジデヒドロ−4、5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−17−メチルピリド[2’,3’:6,7]モルフィナン、
5’−(4−クロロフェニル)−14−シンナミルオキシ−6,7−ジデヒドロ−4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−17−メチルピリド[2’,3’:6,7]モルフィナン、
5’−(4−クロロフェニル)−6,7−ジデヒドロ−4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−17−メチル−14−(3−フェニルプロポキシ)ピリド[2’,3’:6,7]モルフィナン、
14−ベンゾイルオキシ−5’−(4−クロロフェニル)−17−(シクロプロピルメチル)−6,7−ジデヒドロ−4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシピリド[2’,3’:6,7]モルフィナン、
5’−(4−クロロフェニル)−17−(シクロプロピルメチル)−6,7−ジデヒドロ−4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−14−(3−フェニルアセトキシ)ピリド[2’,3’:6,7]モルフィナン、
5’−(4−クロロフェニル)−17−(シクロプロピルメチル)−6,7−ジデヒドロ−4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−14−(3−フェニルプロピオニルオキシ)ピリド[2’,3’:6,7]モルフィナン、
14−ベンゾイルオキシ−5’−(4−クロロフェニル)−6,7−ジデヒドロ−4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−17−メチルピリド[2’,3’:6,7]モルフィナン、
5’−(4−クロロフェニル)−6,7−ジデヒドロ−4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−17−メチル−14−(フェニルアセトキシ)ピリド[2’,3’:6,7]モルフィナン、
5’−(4−クロロフェニル)−6,7−ジデヒドロ−4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシ−17−メチル−14−(3−フェニルプロピオニルオキシ)ピリド[2’,3’:6,7]モルフィナン、
3,14−ジベンゾイルオキシ−5’−(4−クロロフェニル)−17−(シクロプロピルメチル)−6,7−ジデヒドロ−4,5α−エポキシ−3−ヒドロキシピリド[2’,3’:6,7]モルフィナン、
3−ベンゾイルオキシ−5’−(4−クロロフェニル)−17−(シクロプロピルメチル)−6,7,8,14−テトラデヒドロ−4,5α−エポキシピリド[2’,3’:6,7]モルフィナン、及び、
5’−(4−クロロフェニル)−17−(シクロプロピルメチル)−3−ヒドロキシ−6,7,8,14−テトラデヒドロ−4,5α−エポキシピリド[2’,3’:6,7]モルフィナン、
その薬学的に許容される塩、その重水素化体、その異性体、その溶媒和物及びその混合物。 - 請求項1、2又は3に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、そのプロドラッグ、その重水素化体、その異性体、その溶媒和物及びその混合物と、薬学的に許容される担体とを含有する医薬組成物。
- オピオイド受容体のアゴニスト及び/又はアンタゴニストによって治療可能な症状に罹患した患者を治療する方法であって、その患者に請求項1、2、3又は4に記載の化合物又は組成物、その薬学的に許容される塩、その重水素化体、その異性体、その溶媒和物及びその混合物のうち少なくとも1つを有効量投与する方法。
- 疼痛に罹患した患者を治療する方法であって、その患者に請求項1、2、3又は4に記載の化合物又は組成物、その薬学的に許容される塩、その重水素化体、その異性体、その溶媒和物及びその混合物のうち少なくとも1つを疼痛の治療に有効な量投与する方法。
- 臓器移植及び皮膚移植の際の拒絶反応を防ぐための免疫抑制薬を必要とする患者、抗アレルギー薬を必要とする患者、抗炎症薬を必要とする患者又は脳細胞保護薬を必要とする患者の治療、薬剤及び/又はアルコールの乱用の治療、胃液の分泌を減らすための治療、下痢、循環器疾患又は呼吸器疾患の治療、鎮咳薬及び/又は呼吸鎮静薬を必要とする患者の治療、精神疾患、てんかん性発作又は他の神経障害の治療の方法であって、その患者に請求項1、2、3又は4に記載の化合物又は組成物、その薬学的に許容される塩、その重水素化体、その異性体、その溶媒和物及びその混合物のうち少なくとも1つを有効量投与する方法。
- 請求項1、2又は3に記載の前記化学式の化合物の製造方法であって、17位置換3,14−ジヒドロキシピリドモルフィナンの3位のフェノール性ヒドロキシと14位の三級アルコールのジアルキル化を行った後、フェノール性エーテル官能基の選択的脱アルキル化を行う方法。
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