JP2015120683A - 新規3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン誘導体及びその医薬用途 - Google Patents
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Abstract
【課題】μオピオイド受容体拮抗作用を示し、副作用の少ない、掻痒症の予防又は治療に有用な新規化合物、及び該化合物を含有する医薬組成物の提供。【解決手段】式(I)で表される、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン誘導体、及び該誘導体を含有する医薬組成物。[Wはスルホニル基又はカルボキシル基;Yは単結合等;Zはハロゲン原子、ハロゲノアルキル基、シアノ基、アルコキシ基、アルコキシメチル基、アリール基より選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル基;R1はH又はアルキル基;R2はH又はハロゲン原子;R3はアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基又はアルコキシメチル基;R4はインダン構造を有する基]【選択図】なし
Description
本発明は、医薬品として有用な新規3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン誘導体及びその医薬用途に関するものである。当該化合物は、μオピオイド受容体拮抗薬として様々な医薬用途を有する。
オピオイドは、麻薬性鎮痛薬やその関連合成鎮痛薬などのアルカロイド及びモルヒネ様活性を有する合成又は内因性ペプチド類の総称である。オピオイドの作用発現に関与するオピオイド受容体には、現在、μ、κ、δ、ORL-1の4種類のサブタイプが知られている。この中で、μオピオイド受容体はモルヒネの作用に最も関連がある受容体であり、モルヒネのほかフェンタニルや、内因性オピオイドであるメチオニンエンケファリンやβ-エンドルフィンも作用する。
μオピオイド受容体アゴニストであるモルヒネやフェンタニルの投与により、かゆみが発生する。動物実験においても、モルヒネはサルの脊髄クモ膜下腔内投与、ラットの延髄後角内投与、マウスの大槽内投与により掻き動作を誘発する。また、難治性の掻痒疾患のかゆみが、μオピオイド受容体拮抗薬により改善されることから、内因性のオピオイドであるメチオニンエンケファリンやβ−エンドルフィンによるμオピオイド受容体の活性化が、かゆみの発生に関与すると考えられている。
ナルトレキソンなどのμオピオイド受容体拮抗薬が、透析や胆汁滞性肝硬変患者のかゆみを抑制することが、種々の臨床試験で確認されていることから、μオピオイド受容体拮抗薬の抗掻痒薬としての開発が期待されるが、現在まで承認された薬剤はない。加えて、ナルトレキソンには悪心、嘔吐、腹痛などの痛覚過敏、下痢などの副作用が認められており、抗掻痒薬として必ずしも満足できるものではない(非特許文献1)。従って、副作用の少ない、安全性の高いμオピオイド受容体選択性を有する医薬の創製が望まれている。
これまでにμオピオイド受容体拮抗活性を有する3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン誘導体が多数報告(特許文献1乃至15、非特許文献2乃至4)されているが、これらの文献で開示されている化合物は何れも本願発明の化合物とは構造が異なるものである。
Drugs,35,192−213(1988)
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,21(2011)4608−4611
Medicinal Chemistry Communications,2(2011)1001−1005
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,22(2012)2200−2203
本発明は、副作用の少ない、安全性の高いμオピオイド受容体拮抗作用を有する化合物を提供すること、及び、μオピオイド受容体拮作用に基づく、掻痒症の予防又は治療剤を提供することを課題とする。
本発明は、以上の点に鑑み、前記の課題を解決するための手段として、新たな基本構造を有する化合物が有効であると考え、新規μオピオイド受容体拮抗薬の創製を目指して鋭意研究を重ねた。その結果、下記一般式(I)で表される化合物及びその塩が、非常に優れたμオピオイド受容体拮抗作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明によれば、一般式(I);
[式中、
Wは、スルホニル基又はカルボニル基を示し、
Yは、単結合又は基−NRa−(式中、Raは、水素原子又はC1−C6アルキル基を示す。)を示し、
Zは、ハロゲン原子、ハロゲノC1−C3アルキル基、シアノ基、C1−C3アルコキシ基、C1−C3アルコキシメチル基、及びアリール基よりなる群から選択される基で置換されていてもよいC3−C8シクロアルキル基を示し、
R1は、水素原子又はC1−C3アルキル基を示し、
R2は、水素原子又はハロゲン原子を示し、
R3は、C1−C6アルキル基、C2−C6アルケニル基、C3−C6シクロアルキル基、又はC1−C3アルコキシメチル基を示し、
R4は、式(II):
(式中、R5は、水素原子、ヒドロキシ基、C1−C6アルコキシ基、ヒドロキシC1−C3アルキル基、C1−C3アルコキシC1−C3アルキル基、基−O−(CH2)m−O−Rb(式中、Rbは、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、水素原子、C1−C3アルキル基、又はハロゲノC1−C3アルキル基を示し、mは、2乃至6の整数を示す。)、又は基−NRc−C(=O)−Rd(式中、Rcは、水素原子又はC1−C3アルキル基を示し、Rdは、C1−C3アルキル基を示す。)を示し、R6は、同一又は異なって、ハロゲン原子を示し、nは、0乃至4の整数を示す。)、又は式(III):
(式中、R7は、水素原子、ヒドロキシ基、C1−C3アルコキシ基、又はC1−C3アルコキシエトキシ基を示し、Vは、ヒドロキシ基で置換されていてもよいメチレン基又は酸素原子を示し、環Aは、ハロゲン原子及びC1−C3アルキル基よりなる群から選択される基で置換されていてもよいアリール基;ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びC1−C6アルコキシ基よりなる群から選択される基で置換されていてもよいC3−C8シクロアルキル基;又はハロゲン原子で置換されていてもよい3乃至8員飽和ヘテロ環基を示す。)を示す。]
で表される化合物又はその薬理上許容される塩が提供され、これらの化合物は、本明細書中で以後「本発明化合物」と呼ぶ。
Wは、スルホニル基又はカルボニル基を示し、
Yは、単結合又は基−NRa−(式中、Raは、水素原子又はC1−C6アルキル基を示す。)を示し、
Zは、ハロゲン原子、ハロゲノC1−C3アルキル基、シアノ基、C1−C3アルコキシ基、C1−C3アルコキシメチル基、及びアリール基よりなる群から選択される基で置換されていてもよいC3−C8シクロアルキル基を示し、
R1は、水素原子又はC1−C3アルキル基を示し、
R2は、水素原子又はハロゲン原子を示し、
R3は、C1−C6アルキル基、C2−C6アルケニル基、C3−C6シクロアルキル基、又はC1−C3アルコキシメチル基を示し、
R4は、式(II):
で表される化合物又はその薬理上許容される塩が提供され、これらの化合物は、本明細書中で以後「本発明化合物」と呼ぶ。
本発明は更に、前記本発明化合物を有効成分とする医薬組成物をも提供する。即ち、本発明の医薬組成物は、掻痒症の予防又は治療のために使用される。
本発明化合物は、優れたμオピオイド受容体拮作用を有しており、掻痒症の予防又は治療として有用である。尚、本発明の主たる化合物は、μオピオイド受容体へのアゴニスト作用の殆どない拮抗剤でかつ高いμオピオイド受容体選択性を有することから、副作用の少ない、安全でかつ有用な医薬となる。
本発明の一般式(I)で表される化合物において、各置換基の好ましい形態を以下に示す。尚、本願明細書中で使用されている用語については、以下のように定義する。特に記載が無ければ、Meはメチル基、Etはエチル基を示す。
「C1−C3アルキル基」とは、1〜3個の炭素原子から成る直鎖若しくは分岐状のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、又はイソプロピル基が挙げられる。
「C1−C6アルキル基」とは、1〜6個の炭素原子から成る直鎖若しくは分岐状のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert−ペンチル基、1−メチルブチル基、2−メチルブチル基、1−エチルプロピル基、1,2−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、1−メチルペンチル基、2−メチルペンチル基、3−メチルペンチル基、4−メチルペンチル基、1−エチルブチル基、2−エチルブチル基、1,1−ジメチルブチル基、1,2−ジメチルブチル基、1,3−ジメチルブチル基、2,2−ジメチルブチル基、2,3−ジメチルブチル基、3,3−ジメチルブチル基、1−エチル−1−メチルプロピル基、1−エチル−2−メチルプロピル基、1,1,2−トリメチルプロピル基、1,2,2−トリメチルプロピル基等が挙げられる。
「C3−C6シクロアルキル基」とは、3〜6個の炭素原子から成る環状の飽和脂肪族炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が挙げられる。
「C3−C8シクロアルキル基」とは、3〜8個の炭素原子から成る環状の飽和脂肪族炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基が挙げられる。
「C2−C6アルケニル基」とは、2〜6個の炭素原子から成る直鎖若しくは分岐状のアルケニル基を意味し、例えば、ビニル基、1−プロペニル基、2−プロペニル基、イソプロペニル基、1−ブテニル基、2−ブテニル基、3−ブテニル基、1−メチル−1−プロペニル基、2−メチル−1−プロペニル基、1−メチル−2−プロペニル基、2−メチル−2−プロペニル基、1−エチルビニル基、1−ペンテニル基、2−ペンテニル基、3−ペンテニル基、4−ペンテニル基、1−メチル−1−ブテニル基、2−メチル−1−ブテニル基、3−メチル−1−ブテニル基、1−メチル−2−ブテニル基、2−メチル−2−ブテニル基、3−メチル−2−ブテニル基、1−メチル−3−ブテニル基、2−メチル−3−ブテニル基、3−メチル−3−ブテニル基、1−エチル−1−プロペニル基、1−エチル−2−プロペニル基、1,1−ジメチル−2−プロペニル基、1−ヘキセニル基、2−ヘキセニル基、3−ヘキセニル基、4−ヘキセニル基、5−ヘキセニル基、1−メチル−1−ペンテニル基、2−メチル−1−ペンテニル基、3−メチル−1−ペンテニル基、4−メチル−1−ペンテニル基、1−メチル−2−ペンテニル基、2−メチル−2−ペンテニル基、3−メチル−2−ペンテニル基、4−メチル−2−ペンテニル基、1−メチル−3−ペンテニル基、2−メチル−3−ペンテニル基、3−メチル−3−ペンテニル基、4−メチル−3−ペンテニル基、1−メチル−4−ペンテニル基、2−メチル−4−ペンテニル基、3−メチル−4−ペンテニル基、4−メチル−4−ペンテニル基、1−エチル−1−ブテニル基、2−エチル−1−ブテニル基、1−エチル−2−ブテニル基、2−エチル−2−ブテニル基、1−エチル−3−ブテニル基、2−エチル−3−ブテニル基、1,1−ジメチル−2−ブテニル基、1,1−ジメチル−3−ブテニル基等が挙げられる。
「C1−C3アルコキシ基」とは、前記定義の「C1−C3アルキル基」が結合したオキシ基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、又はイソプロポキシ基が挙げられる。
「C1−C6アルコキシ基」とは、前記定義の「C1−C6アルキル基」が結合したオキシ基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、tert−ペンチルオキシ基、1−メチルブトキシ基、2−メチルブトキシ基、1−エチルプロポキシ基、1,2−ジメチルプロポキシ基、ヘキシルオキシ基、1−メチルペンチルオキシ基、2−メチルペンチルオキシ基、3−メチルペンチルオキシ基、4−メチルペンチルオキシ基、1−エチルブトキシ基、2−エチルブトキシ基、1,1−ジメチルブトキシ基、1,2−ジメチルブトキシ基、1,3−ジメチルブトキシ基、2,2−ジメチルブトキシ基、2,3−ジメチルブトキシ基、3,3−ジメチルブトキシ基、1−エチル−1−メチルプロポキシ基、1−エチル−2−メチルプロポキシ基、1,1,2−トリメチルプロポキシ基、1,2,2−トリメチルプロポキシ基等が挙げられる。
「C1−C3アルコキシメチル基」とは、前記定義の「C1−C3アルコキシ基」が結合したメチル基を意味し、例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、イソプロポキシメチル基が挙げられる。
「C1−C3アルコキシエトキシ基」とは、前記定義の「C1−C3アルコキシ基」が結合したエトキシ基を意味し、例えば、2−メトキシエトキシ基、2−エトキシエトキシ基、2−プロポキシエトキシ基、2−イソプロポキシエトキシ基が挙げられる。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
「ハロゲノC1−C3アルキル基」とは、前記定義の「ハロゲン原子」が前記定義の「C1−C3アルキル基」に置換した基を意味し、例えば、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、2−フルオロエチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、2−クロロエチル基、3−フルオロプロピル基、3,3,3−トリフルオロプロピル基、ヘプタフルオロプロピル基、3−クロロプロピル基、2−フルオロ−1−メチルエチル基、2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル基、1,2,2,2−テトラフルオロ−1−(トリフルオロメチル)エチル基、2−クロロ−1−メチルエチル基等が挙げられる。
「ヒドロキシC1−C3アルキル基」とは、ヒドロキシ基が前記定義の「C1−C3アルキル基」に置換した基を意味し、例えば、ヒドロキシメチル基、1−ヒドロキシエチル基、2−ヒドロキシエチル基、1−ヒドロキシプロピル基、2−ヒドロキシプロピル基、3−ヒドロキシプロピル基、1−ヒドロキシ−1−メチルエチル基、2−ヒドロキシ−1−メチルエチル基が挙げられる。
「C1−C3アルコキシC1−C3アルキル基」とは、前記定義の「C1−C3アルコキシ基」が結合した前記定義の「C1−C3アルキル基」を意味し、例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、イソプロポキシメチル基、1−メトキシエチル基、2−メトキシエチル基、1−エトキシエチル基、2−エトキシエチル基、1−プロポキシエチル基、2−プロポキシエチル基、1−イソプロポキシエチル基、2−イソプロポキシエチル基、1−メトキシプロピル基、2−メトキシプロピル基、3−メトキシプロピル基、1−エトキシプロピル基、2−エトキシプロピル基、3−エトキシプロピル基、1−プロポキシプロピル基、2−プロポキシプロピル基、3−プロポキシプロピル基、1−イソプロポキシプロピル基、2−イソプロポキシプロピル基、3−イソプロポキシプロピル基、1−メトキシ−1−メチルエチル基、2−メトキシ−1−メチルエチル基、1−エトキシ−1−メチルエチル基、2−エトキシ−1−メチルエチル基、1−プロポキシ−1−メチルエチル基、2−プロポキシ−1−メチルエチル基、1−イソプロポキシ−1−メチルエチル基、2−イソプロポキシ−1−メチルエチル基等が挙げられる。
「アリール基」とは、単環式または縮合多環式の芳香族炭化水素基を意味し、例えば、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基等が挙げられる。
「3乃至8員飽和ヘテロ環基」とは、窒素、酸素、硫黄等のヘテロ原子を少なくとも一つ含んでいる3乃至8員環の飽和ヘテロ環基を意味し、例えば、アジリジニル基、オキセタニル基、アゼチジニル基、テトラヒドロフリル基、1,3−ジオキソラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロピラニル基、1,3−ジオキサニル基、1,4−ジオキサニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、アゼパニル基、アゾカニル基等が挙げられる。
Wは、スルホニル基又はカルボニル基であり、好ましくは、スルホニル基である。
Yは、単結合又は基−NRa−(式中、Raは、水素原子又はC1−C6アルキル基を示す。)である。
Raとして好ましくは、水素原子又はC1−C3アルキル基であり、更に好ましくは、水素原子、メチル基、又はエチル基であり、特に好ましくは、メチル基である。
Yとして好ましくは、単結合、基−NH−、又は基−N(C1−C3アルキル基)−であり、更に好ましくは、単結合、基−NH−、基−N(Me)−、又は基−N(Et)−であり、更により好ましくは、単結合又は基−N(Me)−であり、特に好ましくは、単結合である。
Zは、ハロゲン原子、ハロゲノC1−C3アルキル基、シアノ基、C1−C3アルコキシ基、C1−C3アルコキシメチル基、及びアリール基よりなる群から選択される基で置換されていてもよいC3−C8シクロアルキル基である。C3−C8シクロアルキル基として好ましくは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、又はシクロヘキシル基であり、特に好ましくは、シクロプロピル基である。
C3−C8シクロアルキル基が置換基を有する場合の置換基として好ましくは、フッ素原子、トリフルオロメチル基、シアノ基、メトキシ基、メトキシメチル基、又はフェニル基である。置換基の数は、例えば、1乃至6であり、好ましくは、1乃至2であるが、置換基が複数の場合は、それら置換基は同一又は異なっていてもよい。
Zとして好ましくは、シクロプロピル基、1−フルオロシクロプロピル基、2−フルオロシクロプロピル基、2,2−ジフルオロシクロプロピル基、1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル基、2−(トリフルオロメチル)シクロプロピル基、1−シアノシクロプロピル基、2−シアノシクロプロピル基、1−メトキシシクロプロピル基、2−メトキシシクロプロピル基、1−(メトキシメチル)シクロプロピル基、2−(メトキシメチル)シクロプロピル基、1−フェニルシクロプロピル基、2−フェニルシクロプロピル基、シクロブチル基、1−フルオロシクロブチル基、2,2−ジフルオロシクロブチル基、3,3−ジフルオロシクロブチル基、シクロペンチル基、1−フルオロシクロペンチル基、2,2−ジフルオロシクロペンチル基、3,3−ジフルオロシクロペンチル基、シクロヘキシル基、1−フルオロシクロヘキシル基、2,2−ジフルオロシクロヘキシル基、3,3−ジフルオロシクロヘキシル基、又は、4,4−ジフルオロシクロヘキシル基であり、更に好ましくは、シクロプロピル基、1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル基、1−シアノシクロプロピル基、1−メトキシシクロプロピル基、1−(メトキシメチル)シクロプロピル基、2−フェニルシクロプロピル基、シクロブチル基、3,3−ジフルオロシクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、又は4,4−ジフルオロシクロヘキシル基であり、更により好ましくは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、又はシクロヘキシル基であり、特に好ましくは、シクロプロピル基である。
R1は、水素原子又はC1−C3アルキル基であり、好ましくは、水素原子又はメチル基であり、特に好ましくは、水素原子である。
R2は、水素原子又はハロゲン原子であり、好ましくは、水素原子、フッ素原子、又は塩素原子であり、更に好ましくは、水素原子又はフッ素原子でる。
本発明の一般式(I)の特定の実施態様において、R2は、水素原子である。
本発明の一般式(I)の特定の実施態様において、R2は、フッ素原子である。
本発明の一般式(I)の特定の実施態様において、R2は、水素原子である。
本発明の一般式(I)の特定の実施態様において、R2は、フッ素原子である。
R3は、C1−C6アルキル基、C2−C6アルケニル基、C3−C6シクロアルキル基、又はC1−C3アルコキシメチル基である。これらの中で、R3として好ましくは、C1−C3アルキル基、C2−C3アルケニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、又はメトキシメチル基であり、更に好ましくは、メチル基、エチル基、ビニル基、シクロプロピル基、又はメトキシメチル基であり、特に好ましくは、エチル基である。
R4は、式(II)
(式中、R5、R6、及びnは前記の通りである。)
又は式(III)
(式中、R7、V、及び環Aは前記の通りである。)
である。
又は式(III)
である。
式(II)のR5は、水素原子、ヒドロキシ基、C1−C6アルコキシ基、ヒドロキシC1−C3アルキル基、C1−C3アルコキシC1−C3アルキル基、基−O−(CH2)m−O−Rb(式中、Rbは、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、水素原子、C1−C3アルキル基、又はハロゲノC1−C3アルキル基を示し、mは、2乃至6の整数を示す。)、又は基−NRc−C(=O)−Rd(式中、Rcは、水素原子又はC1−C3アルキル基を示し、Rdは、C1−C3アルキル基を示す。)である。
Rbとして好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、2−フルオロエチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、2−フルオロフェニル基、3−フルオロフェニル基、4−フルオロフェニル基、又は2,4−ジフルオロフェニル基であり、特に好ましくは、水素原子、メチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、又は4−フルオロフェニル基である。
mとして好ましくは、2又は3の整数である。
Rcとして好ましくは、水素原子、メチル基、又はエチル基であり、特に好ましくは、水素原子又はメチル基である。
Rdとして好ましくは、メチル基又はエチル基であり、特に好ましくは、メチル基である。
R5として好ましくは、水素原子、ヒドロキシ基、C1−C3アルコキシ基、ヒドロキシメチル基、1−ヒドロキシエチル基、2−ヒドロキシエチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、1−メトキシエチル基、2−メトキシエチル基、1−エトキシエチル基、2−エトキシエチル基、2−ヒドロキシエトキシ基、2−メトキシエトキシ基、2−エトキシエトキシ基、2−(フルオロメトキシ)エトキシ基、2−(ジフルオロメトキシ)エトキシ基、2−(トリフルオロメトキシ)エトキシ基、2−(2−フルオロエトキシ)エトキシ基、2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エトキシ基、2−(2−フルオロフェノキシ)エトキシ基、2−(3−フルオロフェノキシ)エトキシ基、2−(4−フルオロフェノキシ)エトキシ基、2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)エトキシ基、3−ヒドロキシプロポキシ基、3−メトキシプロポキシ基、3−(ジフルオロメトキシ)プロポキシ基、3−(トリフルオロメトキシ)プロポキシ基、3−(4−フルオロフェノキシ)プロポキシ基、アセトアミド基、プロピオンアミド基、N−メチルアセトアミド基、N−メチルプロピオンアミド基、N−エチルアセトアミド基、又はN−エチルプロピオンアミド基であり、特に好ましくは、水素原子、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、ヒドロキシメチル基、2−ヒドロキシエチル基、メトキシメチル基、2−ヒドロキシエトキシ基、2−メトキシエトキシ基、2−(ジフルオロメトキシ)エトキシ基、2−(トリフルオロメトキシ)エトキシ基、2−(4−フルオロフェノキシ)エトキシ基、3−ヒドロキシプロポキシ基、3−メトキシプロポキシ基、アセトアミド基、又はN−メチルアセトアミド基である。
R4の示す式(II)において、R6は、ハロゲン原子であり、好ましくは、フッ素原子である。
式(II)において、nは、0乃至4の整数を示す。nが複数の場合は、R6の示すハロゲン原子は同一または異なっていても良い。nとして好ましくは、0乃至2の整数であり、特に好ましくは、0又は2である。
式(II)として好ましくは、2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル基、2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル基、4−フルオロ−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル基、5−フルオロ−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル基、4,5−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル基、4,6−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル基、4,7−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル基、5,6−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル基、2−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル基、2−エトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル基、2−プロポキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル基、2−イソプロポキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル基、2−(ヒドロキシメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル基、2−(1−ヒドロキシエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル基、2−(2−ヒドロキシエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル基、2−(メトキシメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル基、2−(エトキシメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル基、2−(1−メトキシエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル基、2−(2−メトキシエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル基、2−(1−エトキシエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル基、2−(2−エトキシエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル基、2−(2−ヒドロキシエトキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル基、2−(2−メトキシエトキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル基、2−(2−エトキシエトキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル基、2−[2−(フルオロメトキシ)エトキシ]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル基、2−[2−(ジフルオロメトキシ)エトキシ]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル基、2−[2−(トリフルオロメトキシ)エトキシ]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル基、2−[2−(2−フルオロエトキシ)エトキシ]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル基、2−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エトキシ]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル基、2−[2−(2−フルオロフェノキシ)エトキシ]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル基、2−[2−(3−フルオロフェノキシ)エトキシ]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル基、2−[2−(4−フルオロフェノキシ)エトキシ]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル基、2−[2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)エトキシ]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル基、2−(3−ヒドロキシプロポキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル基、2−(3−メトキシプロポキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル基、2−[3−(ジフルオロメトキシ)プロポキシ]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル基、2−[3−(トリフルオロメトキシ)プロポキシ]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル基、2−[3−(4−フルオロフェノキシ)プロポキシ]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル基、2−アセトアミド−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル基、2−プロピオンアミド−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル基、2−(N−メチルアセトアミド)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル基、2−(N−メチルプロピオンアミド)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル基、2−(N−エチルアセトアミド)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル基、又は2−(N−エチルプロピオンアミド)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル基である。
式(II)として更に好ましくは、2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル基、2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル基、5,6−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル基、2−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル基、2−エトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル基、2−(ヒドロキシメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル基、2−(2−ヒドロキシエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル基、2−(メトキシメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル基、2−(2−ヒドロキシエトキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル基、2−(2−メトキシエトキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル基、2−[2−(ジフルオロメトキシ)エトキシ]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル基、2−[2−(トリフルオロメトキシ)エトキシ]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル基、2−[2−(4−フルオロフェノキシ)エトキシ]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル基、2−(3−ヒドロキシプロポキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル基、2−(3−メトキシプロポキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル基、2−アセトアミド−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル基、又は2−(N−メチルアセトアミド)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル基であり、更により好ましくは、2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル基、2−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル基、2−エトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル基、2−(2−ヒドロキシエトキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル基、又は2−(2−メトキシエトキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル基であり、特に好ましくは、2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル基である。
式(III)のR7は、水素原子、ヒドロキシ基、C1−C3アルコキシ基、又はC1−C3アルコキシエトキシ基であり、好ましくは、水素原子、ヒドロキシ基、メトキシ基、又は2−メトキシエトキシ基であり、特に好ましくは、水素原子である。
式(III)のVは、ヒドロキシ基で置換されていてもよいメチレン基、又は酸素原子であり、好ましくは、メチレン基、基−CH(OH)−、又は酸素原子であり、特に好ましくは、メチレン基である。
式(III)の環Aは、ハロゲン原子及びC1−C3アルキル基よりなる群から選択される基で置換されていてもよいアリール基;ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びC1−C6アルコキシ基よりなる群から選択される基で置換されていてもよいC3−C8シクロアルキル基;又はハロゲン原子で置換されていてもよい3乃至8員飽和ヘテロ環基である。
環Aのアリール基が置換基を有する場合の置換基として好ましくは、フッ素原子又はメチル基である。置換基の数としては、例えば、1乃至5が挙げられ、好ましくは、1乃至3であり、特に好ましくは、1又は2であるが、置換基が複数の場合は、それら置換基は同一又は異なっていてもよい。
環Aにおいて、ハロゲン原子及びC1−C3アルキル基よりなる群から選択される基で置換されていてもよいアリール基として好ましくは、フェニル基、2−フルオロフェニル基、3−フルオロフェニル基、4−フルオロフェニル基、2,3−ジフルオロフェニル基、2,4−ジフルオロフェニル基、2,5−ジフルオロフェニル基、2,6−ジフルオロフェニル基、2,4,6−トリフルオロフェニル基、2−メチルフェニル基、3−メチルフェニル基、4−メチルフェニル基、2−フルオロ−4−メチルフェニル基、又は4−フルオロ−2−メチルフェニル基であり、更に好ましくは、フェニル基、2−フルオロフェニル基、3−フルオロフェニル基、4−フルオロフェニル基、2,4−ジフルオロフェニル基、2−メチルフェニル基、又は3−メチルフェニル基であり、特に好ましくは、4−フルオロフェニル基である。
環AのC3−C8シクロアルキル基が置換基を有する場合の置換基として好ましくは、フッ素原子、ヒドロキシ基、又はC1−C3アルコキシ基であり、更に好ましくは、フッ素原子、ヒドロキシ基、メトキシ基、又はエトキシ基であり、特に好ましくは、フッ素原子又はメトキシ基である。置換基の数としては、例えば、1乃至10が挙げられ、好ましくは、1乃至3であり、特に好ましくは、2又は3であるが、置換基が複数の場合は、それら置換基は同一又は異なっていてもよい。
環Aにおいて、ハロゲン原子、ヒドロキシ基及びC1−C6アルコキシ基よりなる群から選択される基で置換されていてもよいC3−C8シクロアルキル基として好ましくは、シクロペンチル基、1−フルオロシクロペンチル基、2,2−ジフルオロシクロペンチル基、3,3−ジフルオロシクロペンチル基、3,3−ジフルオロ−1−ヒドロキシシクロペンチル基、3,3−ジフルオロ−1−メトキシシクロペンチル基、1−エトキシ−3,3−ジフルオロシクロペンチル基、シクロヘキシル基、1−フルオロシクロヘキシル基、2,2−ジフルオロシクロヘキシル基、3,3−ジフルオロシクロヘキシル基、4,4−ジフルオロシクロヘキシル基、1−メトキシシクロヘキシル基、1−エトキシシクロヘキシル基、4,4−ジフルオロ−1−ヒドロキシシクロヘキシル基、4,4−ジフルオロ−1−メトキシシクロヘキシル基、1−エトキシ−4,4−ジフルオロシクロヘキシル基、4,4−ジフルオロ−1−プロポキシシクロヘキシル基、4,4−ジフルオロ−1−イソプロポキシシクロヘキシル基、シクロヘプチル基、1−フルオロシクロヘプチル基、2,2−ジフルオロシクロヘプチル基、3,3−ジフルオロシクロヘプチル基、4,4−ジフルオロシクロヘプチル基、4,4−ジフルオロ−1−ヒドロキシシクロヘプチル基、4,4−ジフルオロ−1−メトキシシクロヘプチル基、又は1−エトキシ−4,4−ジフルオロシクロヘプチル基である。
前述のC3−C8シクロアルキル基として更に好ましくは、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、4,4−ジフルオロシクロヘキシル基、1−メトキシシクロヘキシル基、4,4−ジフルオロ−1−ヒドロキシシクロヘキシル基、4,4−ジフルオロ−1−メトキシシクロヘキシル基、1−エトキシ−4,4−ジフルオロシクロヘキシル基、又はシクロヘプチル基であり、特に好ましくは、4,4−ジフルオロシクロヘキシル基又は4,4−ジフルオロ−1−メトキシシクロヘキシル基である。
環Aの3乃至8員飽和ヘテロ環基が置換基を有する場合の置換基として好ましくは、フッ素原子である。置換基の数としては、例えば、1乃至10が挙げられ、好ましくは、1乃至4であり、特に好ましくは、2であるが、置換基が複数の場合は、それら置換基は同一又は異なっていてもよい。
環Aにおいて、ハロゲン原子で置換されていてもよい3乃至8員飽和ヘテロ環基として好ましくは、テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル基、テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル基、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル基、アゼチジン−1−イル基、3−フルオロアゼチジン−1−イル基、3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル基、ピロリジン−1−イル基、3−フルオロピロリジン−1−イル基、3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル基、3,3,4,4−テトラフルオロピロリジン−1−イル基、ピペリジン−1−イル基、3−フルオロピペリジン−1−イル基、4−フルオロピペリジン−1−イル基、3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル基、4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル基、又はモルホリン−4−イル基であり、更に好ましくは、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル基、3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル基、3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル基、ピペリジン−1−イル基、3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル基、4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル基、又はモルホリン−4−イル基であり、特に好ましくは、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル基、3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル基、3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル基、又は4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル基である。
式(III)として好ましくは、2−フェニルエチル基、2−(2−フルオロフェニル)エチル基、2−(3−フルオロフェニル)エチル基、2−(4−フルオロフェニル)エチル基、2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル基、2−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル基、2−(2,5−ジフルオロフェニル)エチル基、2−(2,6−ジフルオロフェニル)エチル基、2−(2,4,6−トリフルオロフェニル)エチル基、2−(2−メチルフェニル)エチル基、2−(3−メチルフェニル)エチル基、2−(4−メチルフェニル)エチル基、2−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル基、2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)エチル基、2−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル基、フェノキシメチル基、(4−フルオロフェノキシ)メチル基、2−(4−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシエチル基、2−(4−フルオロフェニル)−1−メトキシエチル基、2−(4−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエトキシ)エチル基、2−シクロペンチルエチル基、2−(1−フルオロシクロペンチル)エチル基、2−(2,2−ジフルオロシクロペンチル)エチル基、2−(3,3−ジフルオロシクロペンチル)エチル基、2−(3,3−ジフルオロ−1−ヒドロキシシクロペンチル)エチル基、2−(3,3−ジフルオロ−1−メトキシシクロペンチル)エチル基、2−(1−エトキシ−3,3−ジフルオロシクロペンチル)エチル基、2−シクロヘキシルエチル基、2−(1−フルオロシクロヘキシル)エチル基、2−(2,2−ジフルオロシクロヘキシル)エチル基、2−(3,3−ジフルオロシクロヘキシル)エチル基、2−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)エチル基、2−(1−メトキシシクロヘキシル)エチル基、2−(1−エトキシシクロヘキシル)エチル基、2−(4,4−ジフルオロ−1−ヒドロキシシクロヘキシル)エチル基、2−(4,4−ジフルオロ−1−メトキシシクロヘキシル)エチル基、2−(1−エトキシ−4,4−ジフルオロシクロヘキシル)エチル基、2−(4,4−ジフルオロ−1−プロポキシシクロヘキシル)エチル基、2−(4,4−ジフルオロ−1−イソプロポキシシクロヘキシル)エチル基、2−シクロヘプチルエチル基、2−(1−フルオロシクロヘプチル)エチル基、2−(2,2−ジフルオロシクロヘプチル)エチル基、2−(3,3−ジフルオロシクロヘプチル)エチル基、2−(4,4−ジフルオロシクロヘプチル)エチル基、2−(4,4−ジフルオロ−1−ヒドロキシシクロヘプチル)エチル基、2−(4,4−ジフルオロ−1−メトキシシクロヘプチル)エチル基、2−(1−エトキシ−4,4−ジフルオロシクロヘプチル)エチル基、2−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−ヒドロキシエチル基、2−(4,4−ジフルオロ−1−メトキシシクロヘキシル)−2−ヒドロキシエチル基、[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)オキシ]メチル基、2−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−1−ヒドロキシエチル基、2−(4,4−ジフルオロ−1−メトキシシクロヘキシル)−1−ヒドロキシエチル基、2−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−1−メトキシエチル基、2−(4,4−ジフルオロ−1−メトキシシクロヘキシル)−1−メトキシエチル基、2−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−1−(2−メトキシエトキシ)エチル基、2−(4,4−ジフルオロ−1−メトキシシクロヘキシル)−1−(2−メトキシエトキシ)エチル基、2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)エチル基、2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)エチル基、2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル基、2−(アゼチジン−1−イル)エチル基、2−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)エチル基、2−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)エチル基、2−(ピロリジン−1−イル)エチル基、2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)エチル基、2−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)エチル基、2−(3,3,4,4−テトラフルオロピロリジン−1−イル)エチル基、2−(ピペリジン−1−イル)エチル基、2−(3−フルオロピペリジン−1−イル)エチル基、2−(4−フルオロピペリジン−1−イル)エチル基、2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)エチル基、2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)エチル基、2−モルホリノエチル基、2−ヒドロキシ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル基、[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ]メチル基、1−ヒドロキシ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル基、2−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−1−ヒドロキシエチル基、2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−1−ヒドロキシエチル基、2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−1−ヒドロキシエチル基、1−メトキシ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル基、2−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−1−メトキシエチル基、2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−1−メトキシエチル基、2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−1−メトキシエチル基、1−(2−メトキシエトキシ)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル基、2−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−1−(2−メトキシエトキシ)エチル基、2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−1−(2−メトキシエトキシ)エチル基、又は2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−1−(2−メトキシエトキシ)エチル基である。
式(III)として更に好ましくは、2−フェニルエチル基、2−(2−フルオロフェニル)エチル基、2−(3−フルオロフェニル)エチル基、2−(4−フルオロフェニル)エチル基、2−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル基、2−(2−メチルフェニル)エチル基、2−(3−メチルフェニル)エチル基、フェノキシメチル基、2−(4−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシエチル基、2−(4−フルオロフェニル)−1−メトキシエチル基、2−(4−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエトキシ)エチル基、2−シクロペンチルエチル基、2−シクロヘキシルエチル基、2−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)エチル基、2−(1−メトキシシクロヘキシル)エチル基、2−(4,4−ジフルオロ−1−ヒドロキシシクロヘキシル)エチル基、2−(4,4−ジフルオロ−1−メトキシシクロヘキシル)エチル基、2−(1−エトキシ−4,4−ジフルオロシクロヘキシル)エチル基、2−シクロヘプチルエチル基、2−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−ヒドロキシエチル基、[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)オキシ]メチル基、2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル基、2−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)エチル基、2−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)エチル基、2−(ピペリジン−1−イル)エチル基、2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)エチル基、2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)エチル基、又は2−モルホリノエチル基である。
式(III)として更により好ましくは、2−(4−フルオロフェニル)エチル基、2−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)エチル基、2−(4,4−ジフルオロ−1−メトキシシクロヘキシル)エチル基、2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル基、2−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)エチル基、2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)エチル基、又は2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)エチル基であり、特に好ましくは、2−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)エチル基、2−(4,4−ジフルオロ−1−メトキシシクロヘキシル)エチル基、又は2−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)エチル基である。
本発明の一般式(I)の特定の実施態様において、R4は、2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル基である。
本発明の一般式(I)の特定の実施態様において、R4は、2−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)エチル基である。
本発明の一般式(I)の特定の実施態様において、R4は、2−(4,4−ジフルオロ−1−メトキシシクロヘキシル)エチル基である。
本発明の一般式(I)の特定の実施態様において、R4は、2−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)エチル基である。
本発明の一般式(I)の特定の実施態様において、R4は、2−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)エチル基である。
本発明の一般式(I)の特定の実施態様において、R4は、2−(4,4−ジフルオロ−1−メトキシシクロヘキシル)エチル基である。
本発明の一般式(I)の特定の実施態様において、R4は、2−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)エチル基である。
本発明の一般式(I)で表わされる化合物に光学異性体、幾何異性体又は回転異性体が存在する場合、それらの異性体も本発明の範囲に含まれ、また、プロトン互変異性が存在する場合には、それらの互変異性体も本発明の範囲に含まれる。
本発明の一般式(I)で表わされる化合物は、酸で処理し、薬理上許容される酸性塩にしてもよい。そのような塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩;酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、安息香酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。
本発明の一般式(I)で表わされる化合物は、R1が水素原子である場合、塩基で処理し、薬理上許容される塩基性塩にしてもよい。そのような塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等の金属塩;アンモニウム塩等の無機塩;トリエチルアミン塩、グアニジン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。
更に、本発明の一般式(I)で表わされる化合物又はその薬理上許容される塩は、水和物若しくは溶媒和物として存在することができ、それらも本発明の範囲に含まれる。
本発明化合物の一般的な製造方法を以下に示す。尚、本発明化合物の個々の具体的な製造方法については、後記の実施例で詳細に説明する。
[製法1]
「製法1」は、本発明化合物(I)を製造する方法である。
(式中、R1、R2、R3、R4、W、Y、及びZは、前記と同意義を示し、Xaは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示し、Xbは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、p−トルエンスルホニルオキシ基、又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示し、Bocはtert−ブトキシカルボニル基を示す。)
「製法1」は、本発明化合物(I)を製造する方法である。
「工程1A」は、不活性気体雰囲気下に、不活性溶媒中、パラジウム触媒、有機ホスフィン化合物、及び塩基の存在下、化合物(1)と化合物(2)を反応させて、化合物(3)を製造する工程である。化合物(1)及び化合物(2)は、公知であるか、又は公知の化合物より公知の方法に準じて製造することができる(化合物(1)は、例えば、特許文献1、特許文献5、WO2009/027293号公報、Journal of Medicinal Chemistry,53(2010)2534−2551等記載の方法を参考に製造することができる。)。
使用される不活性気体としては、例えば、ヘリウム、窒素、アルゴン等が挙げられる。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;1,2−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等のエーテル類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン等のアミド類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類;これらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、トルエン、2−メチルテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、又はこれらの任意の混合溶媒である。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;1,2−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等のエーテル類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン等のアミド類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類;これらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、トルエン、2−メチルテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、又はこれらの任意の混合溶媒である。
使用されるパラジウム触媒としては、例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ビス(η3−アリル−μ−クロロパラジウム)等の有機パラジウム錯体;ジクロロパラジウム、ジアセトキシパラジウム等のパラジウム塩類等が挙げられ、好ましくは、ビス(η3−アリル−μ−クロロパラジウム)である。パラジウム触媒の使用量は、化合物(1)1モルに対して、通常、0.0001乃至1倍モル量であり、好ましくは、0.005乃至0.3倍モル量である。
使用される有機ホスフィン化合物としては、例えば、トリ−n−ブチルホスフィン、トリ−tert−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、ブチルジ−1−アダマンチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリ(o−トリル)ホスフィン、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン、2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニル、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2’,6’−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル(以下、SPhosと略す。)、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル(以下、XPhosと略す。)、2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル(以下、tert−ブチルXPhosと略す。)、2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)−3,4,5,6−テトラメチル−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、1,2,3,4,5−ペンタフェニル−1’−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン、9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン等が挙げられ、好ましくは、tert−ブチルXPhos又は2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)−3,4,5,6−テトラメチル−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニルである。有機ホスフィン化合物の使用量は、パラジウム1モルに対して、通常、0.5乃至5倍モル量であり、好ましくは、1乃至3倍モル量である。
使用される塩基としては、例えば、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のアルカリ金属酢酸塩;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩;リン酸三ナトリウム及びリン酸三カリウム等のアルカリ金属リン酸塩;ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド;水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物等が挙げられ、好ましくは、炭酸カリウム又は炭酸セシウムである。塩基の使用量は、化合物(1)1モルに対して、通常、0.5乃至10倍モル量であり、好ましくは、1乃至5倍モル量である。
本工程では、反応を促進するために、フッ化物を加えてもよい。使用されるフッ化物としては、例えば、フッ化カリウム、フッ化セシウム、フッ化テトラメチルアンモニウム、フッ化テトラエチルアンモニウム、フッ化テトラブチルアンモニウム等が挙げられる。フッ化物の使用量は、化合物(1)1モルに対して、通常、0.5乃至10倍モル量であり、好ましくは、1乃至5倍モル量である。
化合物(2)の使用量は、化合物(1)1モルに対して、通常、0.5乃至10倍モル量であり、好ましくは、1乃至5倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、0℃乃至150℃であり、好ましくは、50℃乃至120℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、10分間乃至120時間であり、好ましくは、30分間乃至48時間である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、0℃乃至150℃であり、好ましくは、50℃乃至120℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、10分間乃至120時間であり、好ましくは、30分間乃至48時間である。
「工程1B」は、化合物(3)のBoc基を除去し、化合物(4)を製造する工程である。本工程は、出版物(T.W.Greene & P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis 4th Ed.,John Wiley & Sons,Inc.,582及び725頁参照)を参考にして行うことができ、例えば、化合物(3)を、不活性溶媒中、酸で処理することにより行われるが、但し、これに限定されるものではない。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等のエーテル類;塩化メチレン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類;水;これらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、塩化メチレン、水、又はこれらの任意の混合溶媒である。
使用される酸としては、例えば、塩化水素、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられ、好ましくは、塩化水素、塩酸、又はトリフルオロ酢酸である。酸の使用量は、化合物(3)1モルに対して、通常、1乃至200倍モル量であり、好ましくは、5乃至100倍モル量であるが、溶媒として大過剰に用いることもできる。
本工程では、反応を促進するために、アニソール、チオアニソール等のアニソール化合物を加えてもよい。アニソール化合物の使用量は、化合物(3)1モルに対して、通常、1乃至200倍モル量であり、好ましくは、2乃至100倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、−30℃乃至150℃であり、好ましくは、0℃乃至100℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、10分間乃至48時間であり、好ましくは、30分間乃至24時間である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、10分間乃至48時間であり、好ましくは、30分間乃至24時間である。
「工程1C1」は、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物(4)と化合物(5)を反応させて、本発明化合物(I)を製造する工程である。化合物(5)は、公知であるか、又は公知の化合物より公知の方法に準じて製造することができる。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等のエーテル類;塩化メチレン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン等のアミド類;アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類;メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等のアルコール類;これらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、エタノールである。
使用される塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基等が挙げられ、好ましくは、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンである。塩基の使用量は、化合物(4)1モルに対して、通常、0.5乃至20倍モル量であり、好ましくは、1乃至10倍モル量である。
化合物(5)の使用量は、化合物(4)1モルに対して、通常、0.2乃至10倍モル量であり、好ましくは、0.5乃至3倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、−30℃乃至200℃であり、好ましくは、0℃乃至150℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、10分間乃至120時間であり、好ましくは、30分間乃至48時間である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、−30℃乃至200℃であり、好ましくは、0℃乃至150℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、10分間乃至120時間であり、好ましくは、30分間乃至48時間である。
「工程1C2」は、不活性溶媒中、脱水剤の存在下若しくは非存在下、化合物(4)と化合物(6)を反応させてイミン体とした後、水素化ホウ素化合物を用いて還元し、本発明化合物(I)を製造する工程である。化合物(6)は、公知であるか、又は公知の化合物より公知の方法に準じて製造することができる。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族飽和炭化水素類;メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等のアルコール類等が挙げられ、好ましくは、塩化メチレン又は1,2−ジクロロエタンである。
使用される脱水剤としては、例えば、モレキュラーシーブ(商品名)又は無水硫酸マグネシウム等が挙げられる。脱水剤の使用量は、化合物(4)1モルに対して、通常、50g乃至2000gであり、好ましくは、100g乃至1000gである。
化合物(6)の使用量は、化合物(4)1モルに対して、通常、0.2乃至10倍モル量であり、好ましくは、0.5乃至3倍モル量である。尚、化合物(4)が酸付加塩(例えば、塩酸塩等)の場合は、塩基を加えても良く、その場合、使用される塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物(4)1モルに対して、通常、0.2乃至10倍モル量であり、好ましくは、0.5乃至3倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、−30℃乃至150℃であり、好ましくは、0℃乃至100℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、10分間乃至48時間であり、好ましくは、30分間乃至24時間である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、10分間乃至48時間であり、好ましくは、30分間乃至24時間である。
得られたイミン体は、単離するか若しくは単離せずに、水素化ホウ素化合物を用いて還元される。使用される水素化ホウ素化合物としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられ、好ましくは、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである。水素化ホウ素化合物の使用量は、化合物(4)1モルに対して、通常、0.5乃至10倍モル量であり、好ましくは、1乃至5倍モル量である。
本工程では、イミン体の合成反応と、その後の還元反応を、イミン体を単離せずに同系中にて連続で行う事ができるが、得られたイミン体を単離する場合、還元反応に使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類;メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等のアルコール類等が挙げられ、好ましくは、塩化メチレン又は1,2−ジクロロエタンである。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、−30℃乃至150℃であり、好ましくは、0℃乃至100℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、10分間乃至48時間であり、好ましくは、30分間乃至24時間である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、10分間乃至48時間であり、好ましくは、30分間乃至24時間である。
「工程1C3」は、不活性溶媒中、カルボキシ基の活性化剤を用いて、化合物(7)のカルボキシ基を酸塩化物、混合酸無水物、イミダゾリド等の「カルボキシ基の活性体」に変換した後、塩基の存在下、化合物(4)と反応させて、化合物(8)を製造する工程である。尚、「カルボキシ基の活性体」は、単離せずに、化合物(4)との反応に用いることができる。化合物(7)は、公知であるか、又は公知の化合物より公知の方法に準じて製造することができる。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等のエーテル類;塩化メチレン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、はN−メチルピロリドン等のアミド類;アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類;これらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、又はこれらの任意の混合溶媒である。
使用されるカルボキシ基の活性化剤としては、例えば、塩化チオニル、塩化オキサリル、オキシ塩化リン、五塩化リン等の塩化物;ジシクロヘキシルカルボジイミド(以下、DCCと略す。)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(以下、EDCと略す。)、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(以下、HBTUと略す。)、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート(以下、TBTUと略す。)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(以下、HATUと略す。)、(1−シアノ−2−エトキシ−2−オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノモルホリノカルベニウム ヘキサフルオロホスフェート(以下、COMUと略す。)、カルボニルジイミダゾール(以下、CDIと略す。)等の縮合剤;クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル等のクロロギ酸エステル類等が挙げられ、好ましくは、塩化チオニル又は縮合剤である。活性化剤の使用量は、化合物(7)1モルに対して、通常、0.5乃至10倍モル量であり、好ましくは、1乃至5倍モル量である。
使用される塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N,N−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基等が挙げられ、好ましくは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、又はN,N−ジメチルアミノピリジンである。塩基の使用量は、化合物(4)1モルに対して、通常、0.5乃至10倍モル量であり、好ましくは、1乃至5倍モル量である。
化合物(7)の使用量は、化合物(4)1モルに対して、通常、0.2乃至10倍モル量であり、好ましくは、0.5乃至3倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、−30℃乃至200℃であり、好ましくは、0℃乃至150℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、10分間乃至48時間であり、好ましくは、30分間乃至24時間である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、−30℃乃至200℃であり、好ましくは、0℃乃至150℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、10分間乃至48時間であり、好ましくは、30分間乃至24時間である。
「工程1D」は、不活性溶媒中、化合物(8)を還元し、本発明化合物(I)を製造する工程である。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等のエーテル類;塩化メチレン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類;これらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、テトラヒドロフランである。
使用される還元剤としては、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム等のアルカリ金属水素化ホウ素化合物;ボラン−テトラヒドロフラン錯体、N,N−ジメチルアニリンボラン、ジメチルスルフィドボラン等のボラン類;又は水素化アルミニウムリチウム等が挙げられ、好ましくは、水素化ホウ素ナトリウム、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、又は水素化アルミニウムリチウムである。還元剤の使用量は、化合物(8)1モルに対して、通常、0.5乃至20倍モル量であり、好ましくは、1乃至10倍モル量である。
還元剤として水素化ホウ素ナトリウムを用いる場合は、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体を加えることが好ましい。三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体の使用量は、水素化ホウ素ナトリウム1モルに対して、通常、0.2乃至10倍モル量であり、好ましくは、0.5乃至3倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、−30℃乃至150℃であり、好ましくは、0℃乃至100℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、10分間乃至48時間であり、好ましくは、30分間乃至24時間である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、10分間乃至48時間であり、好ましくは、30分間乃至24時間である。
[製法2]
「製法2」は、前記の化合物(3)を製造する別法である。本製法は、前記の化合物(3)において、R1が水素原子である化合物(3a)を製造し、次いで、前記の化合物(3)において、R1がC1−C3アルキル基である化合物(3b)を製造する工程よりなる。
(式中、R2、R3、W、Xb、Y、Z、及びBocは、前記と同意義を示し、R1’は、C1−C3アルキル基を示し、Xcは、塩素原子、フッ素原子、又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示す。)
「製法2」は、前記の化合物(3)を製造する別法である。本製法は、前記の化合物(3)において、R1が水素原子である化合物(3a)を製造し、次いで、前記の化合物(3)において、R1がC1−C3アルキル基である化合物(3b)を製造する工程よりなる。
「工程2A」は、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物(9)と化合物(10)を反応させて、化合物(3a)を製造する工程である。化合物(9)及び化合物(10)は、公知であるか、又は公知の化合物より公知の方法に準じて製造することができる(化合物(9)は、例えば、特許文献1、特許文献5、WO2009/027293号公報、Journal of Medicinal Chemistry,53(2010)2534−2551等記載の方法を参考に製造することができる。)。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン、及びキシレン等の芳香族炭化水素類;ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、及び1,4−ジオキサン等のエーテル類;塩化メチレン、クロロホルム、及び1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミド、及びN,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン等のアミド類;並びにこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、塩化メチレンである。
使用される塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N,N−ジメチルアミノピリジン、及び1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(以下、DBUと略す。)等の有機塩基;並びに、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、及び炭酸カリウム等の無機塩基等が挙げられ、好ましくは、トリエチルアミン又はピリジンである。塩基の使用量は、化合物(9)1モルに対して、通常、0.5乃至10倍モル量であり、好ましくは、1乃至5倍モル量である。尚、塩基としてピリジンを用いた場合、溶媒として大過剰に用いることもできる。
化合物(10)の使用量は、化合物(9)1モルに対して、通常、0.2乃至10倍モル量であり、好ましくは、0.5乃至3倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、−30℃乃至200℃であり、好ましくは、0℃乃至150℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、10分間乃至48時間であり、好ましくは、30分間乃至24時間である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、−30℃乃至200℃であり、好ましくは、0℃乃至150℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、10分間乃至48時間であり、好ましくは、30分間乃至24時間である。
「工程2B」は、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物(3a)と化合物(11)を反応させて、化合物(3b)を製造する工程である。化合物(11)は、公知であるか、又は公知の化合物より公知の方法に準じて製造することができる。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等のエーテル類;塩化メチレン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類;アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、メチルtert−ブチルケトン等のケトン類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン等のアミド類;アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類;水;これらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、塩化メチレン、アセトン、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、水、又はこれらの任意の混合溶媒である。
使用される塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N,N−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基等が挙げられ、好ましくは、トリエチルアミン又は炭酸カリウムである。塩基の使用量は、化合物(3a)1モルに対して、通常、0.5乃至10倍モル量であり、好ましくは、1乃至5倍モル量である
化合物(11)の使用量は、化合物(3a)1モルに対して、通常、0.2乃至10倍モル量であり、好ましくは、0.5乃至3倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、−30℃乃至200℃であり、好ましくは、0℃乃至150℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、10分間乃至48時間であり、好ましくは、30分間乃至24時間である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、−30℃乃至200℃であり、好ましくは、0℃乃至150℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、10分間乃至48時間であり、好ましくは、30分間乃至24時間である。
[製法3]
「製法3」は、本発明化合物(I)を製造する別法である。
(式中、R1、R2、R3、R4、W、Xb、Y、Z、及びBocは、前記と同意義を示し、Xdは、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を示す。)
「製法3」は、本発明化合物(I)を製造する別法である。
「工程3A1」は、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物(12)と前記の化合物(5)を反応させて、化合物(14)を製造する工程である。化合物(12)は、公知であるか、又は公知の化合物より公知の方法に準じて製造することができる(例えば、特許文献1、特許文献5、WO2009/027293号公報、Journal of Medicinal Chemistry,53(2010)2534−2551等記載の方法を参考に製造することができる。)。本工程は、化合物(4)の代わりに化合物(12)を使用する以外は、前記の「工程1C1」に準じて行われる。
「工程3A2」は、不活性溶媒中、脱水剤の存在下若しくは非存在下、化合物(12)と前記の化合物(6)を反応させてイミン体とした後、水素化ホウ素化合物を用いて還元し、化合物(14)を製造する工程である。本工程は、化合物(4)の代わりに化合物(12)を使用する以外は、前記の「工程1C2」に準じて行われる。
「工程3A3」は、不活性溶媒中、カルボキシ基の活性化剤を用いて、前記の化合物(7)のカルボキシ基を酸塩化物、混合酸無水物、イミダゾリド等の「カルボキシ基の活性体」に変換した後、塩基の存在下、化合物(12)と反応させて、化合物(13)を製造する工程である。本工程は、化合物(4)の代わりに化合物(12)を使用する以外は、前記の「工程1C3」に準じて行われる。
「工程3B」は、不活性溶媒中、化合物(13)を還元し、化合物(14)を製造する工程である。本工程は、化合物(8)の代わりに化合物(13)を使用する以外は、前記の「工程1D」に準じて行われる。
「工程3C」は、不活性気体雰囲気下に、不活性溶媒中、パラジウム触媒、有機ホスフィン化合物、及び塩基の存在下、化合物(14)と前記の化合物(2)を反応させて、本発明化合物(I)を製造する工程である。本工程は、化合物(1)の代わりに化合物(14)を使用する以外は、前記の「工程1A」に準じて行われる。
[製法4]
「製法4」は、本発明化合物(I)を製造する別法である。本製法は、化合物(I)において、R1が水素原子である本発明化合物(Ia)を製造し、次いで、化合物(I)において、R1がC1−C3アルキル基である本発明化合物(Ib)を製造する工程よりなる。
(式中、R1’、R2、R3、R4、W、Xb、Xc、Y、及びZは、前記と同意義を示す。)
「製法4」は、本発明化合物(I)を製造する別法である。本製法は、化合物(I)において、R1が水素原子である本発明化合物(Ia)を製造し、次いで、化合物(I)において、R1がC1−C3アルキル基である本発明化合物(Ib)を製造する工程よりなる。
「工程4A」は、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物(15)と前記の化合物(5)を反応させて、化合物(16)を製造する工程である。化合物(15)は、公知であるか、又は公知の化合物より公知の方法に準じて製造することができる(例えば、特許文献1、特許文献5、WO2009/027293号公報、Journal of Medicinal Chemistry,53(2010)2534−2551等記載の方法を参考に製造することができる。)。本工程は、化合物(4)の代わりに化合物(15)を使用する以外は、前記の「工程1C1」に準じて行われる。
「工程4B」は、不活性溶媒中、化合物(16)を還元し、化合物(17)を製造する工程である。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、及びイソプロパノール等のアルコール類;水;並びに、これらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、エタノール、水、又はこれらの任意の混合溶媒である。
還元方法としては、例えば、パラジウム/炭素、白金/炭素、白金黒等の存在下に水素ガスを用いて行うか、又は、還元鉄及び塩化アンモニウムを用いて行うことが出来る。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、0℃乃至150℃であり、好ましくは、0℃乃至100℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、10分間乃至48時間であり、好ましくは、30分間乃至24時間である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、10分間乃至48時間であり、好ましくは、30分間乃至24時間である。
「工程4C」は、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物(17)と前記の化合物(10)を反応させて、本発明化合物(Ia)を製造する工程である。本工程は、化合物(9)の代わりに化合物(17)を使用する以外は、前記の「工程2A」に準じて行われる。
「工程4D」は、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物(Ia)と前記の化合物(11)を反応させて、本発明化合物(Ib)を製造する工程である。本工程は、化合物(3a)の代わりに化合物(1a)を使用する以外は、前記の「工程2B」に準じて行われる。
[製法5]
「製法5」は、本発明化合物(17)を製造する別法である。
(式中、R2、R3、R4、及びXbは、前記と同意義を示す。)
「製法5」は、本発明化合物(17)を製造する別法である。
「工程5A1」は、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物(18)と前記の化合物(5)を反応させて、化合物(17)を製造する工程である。化合物(18)は、公知であるか、又は公知の化合物より公知の方法に準じて製造することができる(例えば、特許文献1、特許文献5、WO2009/027293号公報、Journal of Medicinal Chemistry,53(2010)2534−2551等記載の方法を参考に製造することができる。)。本工程は、化合物(4)の代わりに化合物(18)を使用する以外は、前記の「工程1C1」に準じて行われる。
「工程5A2」は、不活性溶媒中、脱水剤の存在下若しくは非存在下、化合物(18)と前記の化合物(6)を反応させてイミン体とした後、水素化ホウ素化合物を用いて還元し、化合物(17)を製造する工程である。本工程は、化合物(4)の代わりに化合物(18)を使用する以外は、前記の「工程1C2」に準じて行われる。
「工程5A3」は、不活性溶媒中、カルボキシ基の活性化剤を用いて、前記の化合物(7)のカルボキシ基を酸塩化物、混合酸無水物、イミダゾリド等の「カルボキシ基の活性体」に変換した後、塩基の存在下、化合物(18)と反応させて、化合物(19)を製造する工程である。本工程は、化合物(4)の代わりに化合物(18)を使用する以外は、前記の「工程1C3」に準じて行われる。
「工程5B」は、不活性溶媒中、化合物(19)を還元し、化合物(17)を製造する工程である。本工程は、化合物(8)の代わりに化合物(19)を使用する以外は、前記の「工程1D」に準じて行われる。
尚、本発明化合物の製造において用いた合成中間体の製造方法については、後述の実施例で詳述する。
各反応において生成した目的化合物は、常法に従って反応混合物から得ることができる。例えば、反応終了後に反応混合物を適宜中和し、また、不溶物が存在する場合には、濾過により除去した後、水と混和しない酢酸エチル等の有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム又は無水硫酸ナトリウム等の乾燥剤で乾燥後、溶媒を留去することによって得られる。
得られた目的化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶;再沈殿;又は通常有機化合物の分離精製に慣用されている方法(例えば、シリカゲル、アルミナ等の担体を使用した吸着カラムクロマトグラフィー法;イオン交換クロマトグラフィー法;又はシリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー法(好適には、高速液体クロマトグラフィー)である。)を適宜組み合わせ、分離、精製することができる。
このようにして製造された本発明化合物はμオピオイド受容体拮抗薬として作用することから、掻痒症の予防又は治療のための医薬組成物として使用することができる。尚、本発明化合物の主たる化合物は、μオピオイド受容体に選択的に作用するため、副作用の観点から有利である。
掻痒が治療対象となる具体的な疾患としては、じんま疹、疥癬、体部白癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、貨幣状皮膚炎、皮脂減少性皮膚炎、水疱性類天疱瘡、扁平苔癬、薬物性肝障害、手湿疹、足白癬、掌蹠膿疱症、尖圭コンジローマ、皮膚掻痒症、原発性胆汁性肝硬変、糖尿病、慢性腎不全、腎透析、慢性結膜炎、アレルギー性結膜炎、眼瞼けいれん、外耳道炎、アレルギー性鼻炎、外陰カンジダ症、老人性外陰炎、トリコモナス腟炎、肛門掻痒症等がある。
本発明化合物を医薬として使用する場合の投与形態としては、「日本薬局方」製剤総則記載の各種投与形態が目的に応じて選択できる。例えば、錠剤の形態に成形するに際しては、通例、当該分野で用いられる経口摂取可能な成分を選択すればよい。例えば、乳糖、結晶セルロース、白糖、リン酸カリウム等の賦形剤がそれにあたる。更に、所望により、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、凝集防止剤等、通例製剤分野で常用される種々の添加剤を配合してもよい。
本発明製剤中に有効成分として含有される本発明化合物の量は、特に限定されず、広範囲より適宜選択される。本発明化合物の投与量は、その用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度により適宜決定されるが、経口投与の場合には、本発明化合物の1日量が体重1kg当り1μg〜20mg、好ましくは10μg〜2mgが適当であり、これを1日に1〜4回に分けて適宜投与することができる。しかしながら、投与量、回数は、治療すべき症状の程度、投与される化合物の選択及び選択された投与経路を含む関連する状況に鑑みて決定されることから、前記の投与量範囲及び回数は本発明の範囲を限定するものではない。
以下に実施例(実施例1〜27)、参考例(参考例1〜22)、及び試験例を示して本発明を更に詳細に説明するが、これらの例示は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。尚、マススペクトルのイオン化モードのDUISとは、ESIとAPCIのミックスモードである。
[実施例1]
N−(3−{(1R,5S,6r)−6−エチル−3−[(2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド
N−(3−{(1R,5S,6r)−6−エチル−3−[(2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド
実施例1−(a):N−(3−{(1R,5S,6r)−6−エチル−3−[(2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド (フリー体)
参考例1−(d)と同様の方法で得られたN−{3−[(1R,5S,6r)−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]フェニル}シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩200mg(0.583mmol)のエタノール10ml溶液に、参考例2−(b)と同様の方法で得られた(2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル メタンスルホネート120mg(0.495mmol)及びトリエチルアミン350μl(2.51mmol)を加え、室温で21時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、塩化メチレンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;トルエン:酢酸エチル=50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮して98mgの無色油状物として得た。この無色油状物を酢酸エチル1mlに溶解し、超音波処理及び少量のヘキサンを加え撹拌し、析出した固体を濾取した。得られた固体を40℃で減圧乾燥することにより、標記化合物53.5mgを白色固体として得た。(収率24%)
マススペクトル(CI,m/z):453[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:9.58 (0.9H, br s), 7.20 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.19-7.06 (5H, m), 7.05-6.99 (1H, m), 6.99-6.94 (1H, m), 4.52 (1H, s), 3.14 (2H, d, J = 9.8 Hz), 2.99 (2H, d, J = 16.2 Hz), 2.95-2.85 (2H, m), 2.80 (2H, d, J = 16.2 Hz), 2.64 (2H, s), 2.55 (1H, tt, J = 7.6, 5.2Hz), 1.90 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.72-1.66 (2H, m), 0.92-0.86 (4H, m), 0.77 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
参考例1−(d)と同様の方法で得られたN−{3−[(1R,5S,6r)−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]フェニル}シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩200mg(0.583mmol)のエタノール10ml溶液に、参考例2−(b)と同様の方法で得られた(2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル メタンスルホネート120mg(0.495mmol)及びトリエチルアミン350μl(2.51mmol)を加え、室温で21時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、塩化メチレンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;トルエン:酢酸エチル=50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮して98mgの無色油状物として得た。この無色油状物を酢酸エチル1mlに溶解し、超音波処理及び少量のヘキサンを加え撹拌し、析出した固体を濾取した。得られた固体を40℃で減圧乾燥することにより、標記化合物53.5mgを白色固体として得た。(収率24%)
マススペクトル(CI,m/z):453[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:9.58 (0.9H, br s), 7.20 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.19-7.06 (5H, m), 7.05-6.99 (1H, m), 6.99-6.94 (1H, m), 4.52 (1H, s), 3.14 (2H, d, J = 9.8 Hz), 2.99 (2H, d, J = 16.2 Hz), 2.95-2.85 (2H, m), 2.80 (2H, d, J = 16.2 Hz), 2.64 (2H, s), 2.55 (1H, tt, J = 7.6, 5.2Hz), 1.90 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.72-1.66 (2H, m), 0.92-0.86 (4H, m), 0.77 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
実施例1−(b):N−(3−{(1R,5S,6r)−6−エチル−3−[(2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩
実施例1−(a)と同様の方法で得られたN−(3−{(1R,5S,6r)−6−エチル−3−[(2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド86mg(0.19mmol)の酢酸エチル2.0ml溶液に、アルゴン気流下、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液60μl(0.24mmol)を加え、40℃で撹拌し、次いで室温で30分間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。残渣にアセトン2.0mlを加え、室温で1時間撹拌後、析出した固体を濾取し、減圧乾燥することにより、82mgの白色固体を得た。得られた白色固体40mgをメタノール0.5mlに溶解し、酢酸エチル1.5mlを加え40℃で10分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、少量の酢酸エチルを加え、室温で20分間撹拌した。析出した固体を濾取することにより、標記化合物27mgを白色固体として得た。(収率60%、1塩酸塩として計算)
マススペクトル(CI,m/z):453[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CD3OD)δppm:7.29 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.28-7.21 (3H, m), 7.21-7.15 (2H, m), 7.15-7.07 (2H, m), 4.62-3.90 (2H, m), 3.64-3.43 (2H, m), 3.27-3.00 (2H, m), 3.21 (2H, d, J = 16.1 Hz), 3.06 (2H, d, J = 16.1 Hz), 2.52 (1H, tt, J = 7.9, 4.9 Hz), 2.42-2.26 (2H, m), 1.83 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.06-0.84 (4H, m), 0.89 (3H, t, J = 7.3 Hz)。
実施例1−(a)と同様の方法で得られたN−(3−{(1R,5S,6r)−6−エチル−3−[(2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド86mg(0.19mmol)の酢酸エチル2.0ml溶液に、アルゴン気流下、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液60μl(0.24mmol)を加え、40℃で撹拌し、次いで室温で30分間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。残渣にアセトン2.0mlを加え、室温で1時間撹拌後、析出した固体を濾取し、減圧乾燥することにより、82mgの白色固体を得た。得られた白色固体40mgをメタノール0.5mlに溶解し、酢酸エチル1.5mlを加え40℃で10分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、少量の酢酸エチルを加え、室温で20分間撹拌した。析出した固体を濾取することにより、標記化合物27mgを白色固体として得た。(収率60%、1塩酸塩として計算)
マススペクトル(CI,m/z):453[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CD3OD)δppm:7.29 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.28-7.21 (3H, m), 7.21-7.15 (2H, m), 7.15-7.07 (2H, m), 4.62-3.90 (2H, m), 3.64-3.43 (2H, m), 3.27-3.00 (2H, m), 3.21 (2H, d, J = 16.1 Hz), 3.06 (2H, d, J = 16.1 Hz), 2.52 (1H, tt, J = 7.9, 4.9 Hz), 2.42-2.26 (2H, m), 1.83 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.06-0.84 (4H, m), 0.89 (3H, t, J = 7.3 Hz)。
[実施例2]
N−(3−{(1R,5S,6r)−6−エチル−3−[(2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}−4−フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド
N−(3−{(1R,5S,6r)−6−エチル−3−[(2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}−4−フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド
実施例2−(a):N−(3−{(1R,5S,6r)−6−エチル−3−[(2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}−4−フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド (フリー体)
参考例2−(b)と同様の方法で得られた(2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル メタンスルホネート500mg(2.06mmol)のエタノール12ml溶液に、参考例3−(d)と同様の方法で得られたN−{3−[(1R,5S,6r)−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−4−フルオロフェニル}シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩620mg(1.72mmol)及びトリエチルアミン570μl(4.10mmol)を加え、14時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLタイプ(富士シリシア製)、溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=90:10→50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物691mgを無色油状物として得た。(収率86%)
マススペクトル(CI,m/z):471[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.24-7.13 (5H, m), 7.08 (1H, ddd, J = 8.8, 4.3, 2.8 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 9.3, 8.8 Hz), 6.17 (0.8H, br s), 3.43 (0.7H, br s), 3.27 (2H, d, J = 9.7 Hz), 3.12-3.05 (2H, m), 3.00 (2H, d, J = 16.9 Hz), 3.00 (2H, d, J = 16.9 Hz), 2.83 (2H, s), 2.42 (1H, tt, J = 8.0, 4.8 Hz), 1.93-1.80 (2H, m), 1.88 (2H, q, J = 7.5 Hz), 1.17-1.10 (2H, m), 0.99-0.92 (2H, m), 0.89-0.82 (3H, m)。
参考例2−(b)と同様の方法で得られた(2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル メタンスルホネート500mg(2.06mmol)のエタノール12ml溶液に、参考例3−(d)と同様の方法で得られたN−{3−[(1R,5S,6r)−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−4−フルオロフェニル}シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩620mg(1.72mmol)及びトリエチルアミン570μl(4.10mmol)を加え、14時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLタイプ(富士シリシア製)、溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=90:10→50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物691mgを無色油状物として得た。(収率86%)
マススペクトル(CI,m/z):471[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.24-7.13 (5H, m), 7.08 (1H, ddd, J = 8.8, 4.3, 2.8 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 9.3, 8.8 Hz), 6.17 (0.8H, br s), 3.43 (0.7H, br s), 3.27 (2H, d, J = 9.7 Hz), 3.12-3.05 (2H, m), 3.00 (2H, d, J = 16.9 Hz), 3.00 (2H, d, J = 16.9 Hz), 2.83 (2H, s), 2.42 (1H, tt, J = 8.0, 4.8 Hz), 1.93-1.80 (2H, m), 1.88 (2H, q, J = 7.5 Hz), 1.17-1.10 (2H, m), 0.99-0.92 (2H, m), 0.89-0.82 (3H, m)。
実施例2−(b):N−(3−{(1R,5S,6r)−6−エチル−3−[(2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}−4−フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩
実施例2−(a)と同様の方法で得られたN−(3−{(1R,5S,6r)−6−エチル−3−[(2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}−4−フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド1.29g(2.74mmol)の酢酸エチル20ml溶液に、4規定の塩化水素/酢酸エチル溶液1.37ml(5.48mmol)を加え、室温で10分間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。残渣にアセトン10mlを加え、50℃で撹拌後、室温で1時間撹拌し、析出した固体を濾取した。得られた固体を50℃で減圧乾燥することにより、標記化合物1.32gを白色固体として得た。(収率95%、1塩酸塩として計算)
マススペクトル(CI,m/z):471[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CD3OD)δppm:7.27-7.15 (6H, m), 7.07 (1H, dd, J = 9.9, 8.8 Hz), 4.70-3.95 (2H, m), 3.56 (2H, s), 3.26-3.01 (2H, m), 3.21 (2H, d, J = 16.2 Hz), 3.07 (2H, d, J = 16.2 Hz), 2.49 (1H, tt, J = 7.7, 5.0 Hz), 2.42-2.28 (2H, m), 1.81 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.02-0.87 (4H, m), 0.91 (3H, t, J = 7.3 Hz)。
実施例2−(a)と同様の方法で得られたN−(3−{(1R,5S,6r)−6−エチル−3−[(2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}−4−フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド1.29g(2.74mmol)の酢酸エチル20ml溶液に、4規定の塩化水素/酢酸エチル溶液1.37ml(5.48mmol)を加え、室温で10分間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。残渣にアセトン10mlを加え、50℃で撹拌後、室温で1時間撹拌し、析出した固体を濾取した。得られた固体を50℃で減圧乾燥することにより、標記化合物1.32gを白色固体として得た。(収率95%、1塩酸塩として計算)
マススペクトル(CI,m/z):471[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CD3OD)δppm:7.27-7.15 (6H, m), 7.07 (1H, dd, J = 9.9, 8.8 Hz), 4.70-3.95 (2H, m), 3.56 (2H, s), 3.26-3.01 (2H, m), 3.21 (2H, d, J = 16.2 Hz), 3.07 (2H, d, J = 16.2 Hz), 2.49 (1H, tt, J = 7.7, 5.0 Hz), 2.42-2.28 (2H, m), 1.81 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.02-0.87 (4H, m), 0.91 (3H, t, J = 7.3 Hz)。
[実施例3]
N−(3−{(1R,5S,6r)−6−エチル−3−[(2−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド
N−(3−{(1R,5S,6r)−6−エチル−3−[(2−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド
実施例3−(a):N−(3−{(1R,5S,6r)−6−エチル−3−[(2−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド (フリー体)
参考例4−(b)で得られた2−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボアルデヒド123mg(0.698mmol)の塩化メチレン2.0ml溶液に、参考例1−(d)と同様の方法で得られたN−{3−[(1R,5S,6r)−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]フェニル}シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩150mg(0.437mmol)及びトリエチルアミン61μl(0.44mmol)を加え、室温で10分間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム222mg(1.05mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=79:21→58:42(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物89mgを無色油状物として得た。(収率44%)
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.23 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.20-7.11 (5H, m), 7.11-7.07 (1H, m), 7.04 (1H, ddd, J = 7.8, 2.3, 1.0 Hz), 6.23 (0.8H, br s), 3.24 (3H, s), 3.17 (2H, d, J = 9.5 Hz), 3.11 (2H, d, J = 16.6 Hz), 3.00-2.92 (2H, m), 3.00 (2H, d, J = 16.6 Hz), 2.74 (2H, s), 2.45 (1H, tt, J = 8.0, 4.8 Hz), 1.95 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.80-1.65 (2H, m), 1.19-1.12 (2H, m), 0.99-0.91 (2H, m), 0.82 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
参考例4−(b)で得られた2−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボアルデヒド123mg(0.698mmol)の塩化メチレン2.0ml溶液に、参考例1−(d)と同様の方法で得られたN−{3−[(1R,5S,6r)−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]フェニル}シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩150mg(0.437mmol)及びトリエチルアミン61μl(0.44mmol)を加え、室温で10分間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム222mg(1.05mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=79:21→58:42(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物89mgを無色油状物として得た。(収率44%)
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.23 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.20-7.11 (5H, m), 7.11-7.07 (1H, m), 7.04 (1H, ddd, J = 7.8, 2.3, 1.0 Hz), 6.23 (0.8H, br s), 3.24 (3H, s), 3.17 (2H, d, J = 9.5 Hz), 3.11 (2H, d, J = 16.6 Hz), 3.00-2.92 (2H, m), 3.00 (2H, d, J = 16.6 Hz), 2.74 (2H, s), 2.45 (1H, tt, J = 8.0, 4.8 Hz), 1.95 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.80-1.65 (2H, m), 1.19-1.12 (2H, m), 0.99-0.91 (2H, m), 0.82 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
実施例3−(b):N−(3−{(1R,5S,6r)−6−エチル−3−[(2−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩
実施例3−(a)で得られたN−(3−{(1R,5S,6r)−6−エチル−3−[(2−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド85mg(0.18mmol)の1,4−ジオキサン1.0ml溶液に、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液68μl(0.27mmol)を加え、室温で10分間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。残渣にエタノール1.0mlを加え、析出した固体を濾取し、50℃で減圧乾燥することにより、標記化合物97mgを白色固体として定量的に得た。(1塩酸塩として計算)
マススペクトル(FAB,m/z):467[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CD3OD)δppm:7.29 (1H, dd, J = 8.0, 7.9 Hz), 7.28-7.16 (5H, m), 7.13 (1H, ddd, J = 8.0, 2.2, 0.9 Hz), 7.12-7.06 (1H, m), 4.67-3.90 (2H, m), 3.67-3.54 (2H, m), 3.28-3.04 (6H, m), 3.14 (3H, s), 2.52 (1H, tt, J = 7.9, 4.9 Hz), 2.43-2.24 (2H, m), 1.84 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.05-0.85 (4H, m), 0.88 (3H, t, J = 7.3 Hz)。
実施例3−(a)で得られたN−(3−{(1R,5S,6r)−6−エチル−3−[(2−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド85mg(0.18mmol)の1,4−ジオキサン1.0ml溶液に、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液68μl(0.27mmol)を加え、室温で10分間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。残渣にエタノール1.0mlを加え、析出した固体を濾取し、50℃で減圧乾燥することにより、標記化合物97mgを白色固体として定量的に得た。(1塩酸塩として計算)
マススペクトル(FAB,m/z):467[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CD3OD)δppm:7.29 (1H, dd, J = 8.0, 7.9 Hz), 7.28-7.16 (5H, m), 7.13 (1H, ddd, J = 8.0, 2.2, 0.9 Hz), 7.12-7.06 (1H, m), 4.67-3.90 (2H, m), 3.67-3.54 (2H, m), 3.28-3.04 (6H, m), 3.14 (3H, s), 2.52 (1H, tt, J = 7.9, 4.9 Hz), 2.43-2.24 (2H, m), 1.84 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.05-0.85 (4H, m), 0.88 (3H, t, J = 7.3 Hz)。
[実施例4]
N−(3−{(1R,5S,6r)−3−[3−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)プロピル]−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド
N−(3−{(1R,5S,6r)−3−[3−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)プロピル]−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド
実施例4−(a):N−(3−{(1R,5S,6r)−3−[3−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)プロピル]−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド (フリー体)
参考例5−(d)で得られた3−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)プロパナール550mg(3.12mmol)の塩化メチレン12ml溶液に、参考例1−(d)と同様の方法で得られたN−{3−[(1R,5S,6r)−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]フェニル}シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩924mg(2.69mmol)、トリエチルアミン380μl(2.70mmol)、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム1.43g(6.75mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DNHタイプ(富士シリシア製)、溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=96:4→52:48(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物1.11gを無色油状物として得た。(収率88%)
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.23 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 2.0, 1.8 Hz), 7.12-7.07 (1H, m), 7.03 (1H, ddd, J = 7.8, 2.0, 1.0 Hz), 6.21 (0.6H, br s), 2.97 (2H, d, J = 9.5 Hz), 2.82-2.73 (2H, m), 2.49-2.38 (3H, m), 2.13-2.00 (2H, m), 1.95 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.82-1.19 (13H, m), 1.19-1.12 (2H, m), 0.98-0.91 (2H, m), 0.81 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
参考例5−(d)で得られた3−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)プロパナール550mg(3.12mmol)の塩化メチレン12ml溶液に、参考例1−(d)と同様の方法で得られたN−{3−[(1R,5S,6r)−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]フェニル}シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩924mg(2.69mmol)、トリエチルアミン380μl(2.70mmol)、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム1.43g(6.75mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DNHタイプ(富士シリシア製)、溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=96:4→52:48(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物1.11gを無色油状物として得た。(収率88%)
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.23 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 2.0, 1.8 Hz), 7.12-7.07 (1H, m), 7.03 (1H, ddd, J = 7.8, 2.0, 1.0 Hz), 6.21 (0.6H, br s), 2.97 (2H, d, J = 9.5 Hz), 2.82-2.73 (2H, m), 2.49-2.38 (3H, m), 2.13-2.00 (2H, m), 1.95 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.82-1.19 (13H, m), 1.19-1.12 (2H, m), 0.98-0.91 (2H, m), 0.81 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
実施例4−(b):N−(3−{(1R,5S,6r)−3−[3−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)プロピル]−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩
実施例4−(a)で得られたN−(3−{(1R,5S,6r)−3−[3−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)プロピル]−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド1.42g(3.04mmol)の酢酸エチル15ml溶液に、4規定の塩化水素/酢酸エチル溶液1.5ml(6.0mmol)を加え、室温で15分間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。残渣にアセトン15mlを加え、減圧濃縮した。更に、残渣にアセトン15mlを加え、室温で2時間撹拌した。析出した固体を濾取し、45℃で減圧乾燥することにより、標記化合物1.10gを白色固体として得た。(収率72%、1塩酸塩として計算)
マススペクトル(CI,m/z):467[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CD3OD)δppm:7.28 (1H, dd, J = 7.9, 7.8 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 2.0, 1.9 Hz), 7.12 (1H, ddd, J = 7.9, 2.0, 1.0 Hz), 7.10-7.06 (1H, m), 4.61-3.73 (2H, m), 3.40-2.85 (4H, t), 2.51 (1H, tt, J = 7.8, 4.9 Hz), 2.37-2.28 (2H, m), 2.10-1.97 (2H, m), 1.88-1.65 (8H, m), 1.51-1.19 (5H, m), 1.04-0.85 (4H, m), 0.87 (3H, t, J = 7.3 Hz)。
実施例4−(a)で得られたN−(3−{(1R,5S,6r)−3−[3−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)プロピル]−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド1.42g(3.04mmol)の酢酸エチル15ml溶液に、4規定の塩化水素/酢酸エチル溶液1.5ml(6.0mmol)を加え、室温で15分間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。残渣にアセトン15mlを加え、減圧濃縮した。更に、残渣にアセトン15mlを加え、室温で2時間撹拌した。析出した固体を濾取し、45℃で減圧乾燥することにより、標記化合物1.10gを白色固体として得た。(収率72%、1塩酸塩として計算)
マススペクトル(CI,m/z):467[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CD3OD)δppm:7.28 (1H, dd, J = 7.9, 7.8 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 2.0, 1.9 Hz), 7.12 (1H, ddd, J = 7.9, 2.0, 1.0 Hz), 7.10-7.06 (1H, m), 4.61-3.73 (2H, m), 3.40-2.85 (4H, t), 2.51 (1H, tt, J = 7.8, 4.9 Hz), 2.37-2.28 (2H, m), 2.10-1.97 (2H, m), 1.88-1.65 (8H, m), 1.51-1.19 (5H, m), 1.04-0.85 (4H, m), 0.87 (3H, t, J = 7.3 Hz)。
[実施例5]
N−(3−{(1R,5S,6r)−3−[3−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)プロピル]−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}−4−フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド
N−(3−{(1R,5S,6r)−3−[3−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)プロピル]−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}−4−フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド
実施例5−(a):N−(3−{(1R,5S,6r)−3−[3−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)プロピル]−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}−4−フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド (フリー体)
参考例5−(d)と同様の方法で得られた3−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)プロパナール175mg(0.993mmol)の塩化メチレン4.0ml溶液に、参考例3−(d)と同様の方法で得られたN−{3−[(1R,5S,6r)−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−4−フルオロフェニル}シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩343mg(0.950mmol)、トリエチルアミン133μl(0.954mmol)、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム503mg(2.37mmol)を加え、室温で24時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLタイプ(富士シリシア製)、溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物370mgを無色油状物として得た。(収率80%)
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.16 (1H, dd, J = 6.3, 2.8 Hz), 7.07 (1H, ddd, J = 8.7, 4.3, 2.8 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 9.5, 8.7 Hz), 6.16 (0.7H, br s), 3.02 (2H, d, J = 9.7 Hz), 2.81-2.71 (2H, m), 2.46-2.36 (3H, m), 2.13-2.00 (2H, m), 1.93 (2H, q, J = 7.5 Hz), 1.82-1.18 (13H, m), 1.15-1.08 (2H, m), 0.99-0.91 (2H, m), 0.84-0.77 (3H, m)。
参考例5−(d)と同様の方法で得られた3−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)プロパナール175mg(0.993mmol)の塩化メチレン4.0ml溶液に、参考例3−(d)と同様の方法で得られたN−{3−[(1R,5S,6r)−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−4−フルオロフェニル}シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩343mg(0.950mmol)、トリエチルアミン133μl(0.954mmol)、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム503mg(2.37mmol)を加え、室温で24時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLタイプ(富士シリシア製)、溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物370mgを無色油状物として得た。(収率80%)
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.16 (1H, dd, J = 6.3, 2.8 Hz), 7.07 (1H, ddd, J = 8.7, 4.3, 2.8 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 9.5, 8.7 Hz), 6.16 (0.7H, br s), 3.02 (2H, d, J = 9.7 Hz), 2.81-2.71 (2H, m), 2.46-2.36 (3H, m), 2.13-2.00 (2H, m), 1.93 (2H, q, J = 7.5 Hz), 1.82-1.18 (13H, m), 1.15-1.08 (2H, m), 0.99-0.91 (2H, m), 0.84-0.77 (3H, m)。
実施例5−(b):N−(3−{(1R,5S,6r)−3−[3−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)プロピル]−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}−4−フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩
実施例5−(a)で得られたN−(3−{(1R,5S,6r)−3−[3−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)プロピル]−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}−4−フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド360mg(0.743mmol)の酢酸エチル5.0ml溶液に、4規定の塩化水素/酢酸エチル溶液1.0ml(4.0mmol)を加え、室温で10分間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル5.0mlを加え、室温で12時間撹拌した。析出した固体を濾取し、45℃で減圧乾燥することにより、標記化合物335mgを白色固体として得た。(収率87%、1塩酸塩として計算)
マススペクトル(CI,m/z):485[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CD3OD)δppm:7.23 (1H, dd, J = 6.4, 2.7 Hz), 7.18 (1H, ddd, J = 8.8, 4.4, 2.7 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 9.9, 8.8 Hz), 4.62-3.75 (2H, m), 3.45-2.90 (4H, m), 2.48 (1H, tt, J = 7.8, 5.0 Hz), 2.38-2.28 (2H, m), 2.10-1.97 (2H, m), 1.88-1.65 (8H, m), 1.50-1.20 (5H, m), 1.00-0.87 (4H, m), 0.90 (3H, t, J = 7.3 Hz)。
実施例5−(a)で得られたN−(3−{(1R,5S,6r)−3−[3−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)プロピル]−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}−4−フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド360mg(0.743mmol)の酢酸エチル5.0ml溶液に、4規定の塩化水素/酢酸エチル溶液1.0ml(4.0mmol)を加え、室温で10分間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル5.0mlを加え、室温で12時間撹拌した。析出した固体を濾取し、45℃で減圧乾燥することにより、標記化合物335mgを白色固体として得た。(収率87%、1塩酸塩として計算)
マススペクトル(CI,m/z):485[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CD3OD)δppm:7.23 (1H, dd, J = 6.4, 2.7 Hz), 7.18 (1H, ddd, J = 8.8, 4.4, 2.7 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 9.9, 8.8 Hz), 4.62-3.75 (2H, m), 3.45-2.90 (4H, m), 2.48 (1H, tt, J = 7.8, 5.0 Hz), 2.38-2.28 (2H, m), 2.10-1.97 (2H, m), 1.88-1.65 (8H, m), 1.50-1.20 (5H, m), 1.00-0.87 (4H, m), 0.90 (3H, t, J = 7.3 Hz)。
[実施例6]
N−(3−{(1R,5S,6r)−3−[3−(4,4−ジフルオロ−1−メトキシシクロヘキシル)プロピル]−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド
N−(3−{(1R,5S,6r)−3−[3−(4,4−ジフルオロ−1−メトキシシクロヘキシル)プロピル]−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド
実施例6−(a):N−(3−{(1R,5S,6r)−3−[3−(4,4−ジフルオロ−1−メトキシシクロヘキシル)プロピル]−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド (フリー体)
参考例6−(d)と同様の方法で得られた3−(4,4−ジフルオロ−1−メトキシシクロヘキシル)プロパナール241mg(1.17mmol)の塩化メチレン4.0ml溶液に、参考例1−(d)と同様の方法で得られたN−{3−[(1R,5S,6r)−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]フェニル}シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩400mg(1.17mmol)、トリエチルアミン165μl(1.18mmol)、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム600mg(2.83mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応終了後、反応溶液にメタノール1.0ml及び2規定の塩酸1.0mlを加え、室温で30分間撹拌した。次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=26:74→5:95(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、得られた残渣を更に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DNHタイプ(富士シリシア製)、溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=78:22→57:43(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物570mgを無色油状物として得た。(収率98%)
マススペクトル(CI,m/z):497[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.23 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 2.1, 1.9 Hz), 7.12-7.07 (1H, m), 7.03 (1H, ddd, J = 7.8, 2.1, 1.1 Hz), 6.17 (0.7H, br s), 3.15 (3H, s), 3.01 (2H, d, J = 9.4 Hz), 2.81-2.71 (2H, m), 2.49-2.41 (3H, m), 2.08-1.82 (8H, m), 1.79-1.73 (2H, m), 1.60-1.39 (6H, m), 1.19-1.13 (2H, m), 0.98-0.91 (2H, m), 0.81 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
参考例6−(d)と同様の方法で得られた3−(4,4−ジフルオロ−1−メトキシシクロヘキシル)プロパナール241mg(1.17mmol)の塩化メチレン4.0ml溶液に、参考例1−(d)と同様の方法で得られたN−{3−[(1R,5S,6r)−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]フェニル}シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩400mg(1.17mmol)、トリエチルアミン165μl(1.18mmol)、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム600mg(2.83mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応終了後、反応溶液にメタノール1.0ml及び2規定の塩酸1.0mlを加え、室温で30分間撹拌した。次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=26:74→5:95(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、得られた残渣を更に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DNHタイプ(富士シリシア製)、溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=78:22→57:43(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物570mgを無色油状物として得た。(収率98%)
マススペクトル(CI,m/z):497[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.23 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 2.1, 1.9 Hz), 7.12-7.07 (1H, m), 7.03 (1H, ddd, J = 7.8, 2.1, 1.1 Hz), 6.17 (0.7H, br s), 3.15 (3H, s), 3.01 (2H, d, J = 9.4 Hz), 2.81-2.71 (2H, m), 2.49-2.41 (3H, m), 2.08-1.82 (8H, m), 1.79-1.73 (2H, m), 1.60-1.39 (6H, m), 1.19-1.13 (2H, m), 0.98-0.91 (2H, m), 0.81 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
実施例6−(b):N−(3−{(1R,5S,6r)−3−[3−(4,4−ジフルオロ−1−メトキシシクロヘキシル)プロピル]−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩
実施例6−(a)で得られたN−(3−{(1R,5S,6r)−3−[3−(4,4−ジフルオロ−1−メトキシシクロヘキシル)プロピル]−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド570mg(1.15mmol)の酢酸エチル3.0ml溶液に、4規定の塩化水素/酢酸エチル溶液861μl(3.44mmol)を加え、室温で30分間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。残渣にアセトン1.0mlを加え、1時間撹拌した。析出した固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物475mgを白色固体として得た。(収率78%、1塩酸塩として計算)
マススペクトル(CI,m/z):497[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CD3OD)δppm:7.28 (1H, dd, J = 8.0, 7.8 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 2.0, 1.9 Hz), 7.12 (1H, ddd, J = 8.0, 2.0, 1.1 Hz), 7.1 (1H, ddd, J = 7.8, 1.9, 1.1 Hz), 4.10-3.75 (2H, m), 3.30-2.97 (4H, m), 3.18 (3H, s), 2.51 (1H, tt, J = 7.9, 4.9 Hz), 2.36-2.27 (2H, m), 2.06-1.45 (14H, m), 1.05-0.85 (4H, m), 0.88 (3H, t, J = 7.3 Hz)。
実施例6−(a)で得られたN−(3−{(1R,5S,6r)−3−[3−(4,4−ジフルオロ−1−メトキシシクロヘキシル)プロピル]−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド570mg(1.15mmol)の酢酸エチル3.0ml溶液に、4規定の塩化水素/酢酸エチル溶液861μl(3.44mmol)を加え、室温で30分間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。残渣にアセトン1.0mlを加え、1時間撹拌した。析出した固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物475mgを白色固体として得た。(収率78%、1塩酸塩として計算)
マススペクトル(CI,m/z):497[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CD3OD)δppm:7.28 (1H, dd, J = 8.0, 7.8 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 2.0, 1.9 Hz), 7.12 (1H, ddd, J = 8.0, 2.0, 1.1 Hz), 7.1 (1H, ddd, J = 7.8, 1.9, 1.1 Hz), 4.10-3.75 (2H, m), 3.30-2.97 (4H, m), 3.18 (3H, s), 2.51 (1H, tt, J = 7.9, 4.9 Hz), 2.36-2.27 (2H, m), 2.06-1.45 (14H, m), 1.05-0.85 (4H, m), 0.88 (3H, t, J = 7.3 Hz)。
[実施例7]
N−(3−{(1R,5S,6r)−3−[3−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)プロピル]−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド
N−(3−{(1R,5S,6r)−3−[3−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)プロピル]−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド
実施例7−(a):N−(3−{(1R,5S,6r)−3−[3−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)プロピル]−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド (フリー体)
参考例7−(a)で得られた1−(3−ブロモプロピル)−4,4−ジフルオロピペリジン1.17g(4.83mmol)及び参考例1−(d)と同様の方法で得られたN−{3−[(1R,5S,6r)−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]フェニル}シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩1.50g(4.37mmol)のエタノール3.0ml溶液に、トリエチルアミン2.44ml(17.5mmol)を加え、8時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DNHタイプ(富士シリシア製)、溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=65:35→44:56(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物2.3gを無色油状物として定量的に得た。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.23 (1H, dd, J = 7.8, 7.9 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 2.0, 1.6 Hz), 7.09 (1H, ddd, J = 7.8, 1.6, 1.1 Hz), 7.03 (1H, ddd, J = 7.9, 2.0, 1.1 Hz), 6.25 (0.5H, br s), 3.00 (2H, d, J = 9.5 Hz), 2.78-2.76 (2H, m), 2.62-2.38 (9H, m), 2.06-1.90 (6H, m), 1.80-1.73 (2H, m), 1.66-1.64 (2H, m), 1.18-1.13 (2H, m), 0.97-0.92 (2H, m), 0.81 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
参考例7−(a)で得られた1−(3−ブロモプロピル)−4,4−ジフルオロピペリジン1.17g(4.83mmol)及び参考例1−(d)と同様の方法で得られたN−{3−[(1R,5S,6r)−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]フェニル}シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩1.50g(4.37mmol)のエタノール3.0ml溶液に、トリエチルアミン2.44ml(17.5mmol)を加え、8時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DNHタイプ(富士シリシア製)、溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=65:35→44:56(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物2.3gを無色油状物として定量的に得た。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.23 (1H, dd, J = 7.8, 7.9 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 2.0, 1.6 Hz), 7.09 (1H, ddd, J = 7.8, 1.6, 1.1 Hz), 7.03 (1H, ddd, J = 7.9, 2.0, 1.1 Hz), 6.25 (0.5H, br s), 3.00 (2H, d, J = 9.5 Hz), 2.78-2.76 (2H, m), 2.62-2.38 (9H, m), 2.06-1.90 (6H, m), 1.80-1.73 (2H, m), 1.66-1.64 (2H, m), 1.18-1.13 (2H, m), 0.97-0.92 (2H, m), 0.81 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
実施例7−(b):N−(3−{(1R,5S,6r)−3−[3−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)プロピル]−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩
実施例7−(a)で得られたN−(3−{(1R,5S,6r)−3−[3−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)プロピル]−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド2.3g(4.92mmol)の1,4−ジオキサン10ml溶液に、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液3.69ml(14.8mmol)を加え、室温で10分間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。残渣にエタノール2.0mlを加え、析出した固体を濾取し、50℃で減圧乾燥することにより、標記化合物1.74gを白色固体として得た。(収率65%、2塩酸塩として計算)
マススペクトル(CI,m/z):468[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CD3OD)δppm:7.29 (1H, dd, J = 8.0, 7.8 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 2.0, 1.6 Hz), 7.13 (1H, ddd, J = 8.0, 2.0, 1.1 Hz), 7.09 (1H, ddd, J = 7.8, 1.6, 1.1 Hz), 4.30-3.50 (4H, m), 3.45-2.90 (8H, m), 2.58-2.16 (8H, m), 2.51 (1H, tt, J = 7.8, 4.9 Hz), 1.87-1.70 (2H, m), 1.05-0.85 (4H, m), 0.88 (3H, t, J = 7.3 Hz)。
実施例7−(a)で得られたN−(3−{(1R,5S,6r)−3−[3−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)プロピル]−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド2.3g(4.92mmol)の1,4−ジオキサン10ml溶液に、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液3.69ml(14.8mmol)を加え、室温で10分間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。残渣にエタノール2.0mlを加え、析出した固体を濾取し、50℃で減圧乾燥することにより、標記化合物1.74gを白色固体として得た。(収率65%、2塩酸塩として計算)
マススペクトル(CI,m/z):468[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CD3OD)δppm:7.29 (1H, dd, J = 8.0, 7.8 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 2.0, 1.6 Hz), 7.13 (1H, ddd, J = 8.0, 2.0, 1.1 Hz), 7.09 (1H, ddd, J = 7.8, 1.6, 1.1 Hz), 4.30-3.50 (4H, m), 3.45-2.90 (8H, m), 2.58-2.16 (8H, m), 2.51 (1H, tt, J = 7.8, 4.9 Hz), 1.87-1.70 (2H, m), 1.05-0.85 (4H, m), 0.88 (3H, t, J = 7.3 Hz)。
[実施例8]
N−(3−{(1R,5S,6r)−3−[3−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プロピル]−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド
N−(3−{(1R,5S,6r)−3−[3−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プロピル]−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド
実施例8−(a):N−(3−{(1R,5S,6r)−3−[3−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プロピル]−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド (フリー体)
参考例8−(b)で得られた3−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プロピルメタンスルホネート0.33g(1.36mmol)のエタノール3.0ml溶液に、参考例1−(d)と同様の方法で得られたN−{3−[(1R,5S,6r)−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]フェニル}シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩0.30g(0.88mmol)及びトリエチルアミン360μl(2.6mmol)を加え、90℃で5時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=80:20→60:40(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物250mgを無色油状物として得た。(収率63%)
マススペクトル(CI,m/z):454[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.23 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 2.1, 1.9 Hz), 7.12-7.07 (1H, m), 7.04 (1H, ddd, J = 7.8, 2.1, 1.1 Hz), 6.18 (0.8H, br s), 3.00 (2H, d, J = 9.5 Hz), 2.89 (2H, t, J = 13.3 Hz), 2.81-2.70 (2H, m), 2.72 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.53-2.41 (5H, m), 2.27 (2H, tt, J = 14.6, 7.4 Hz), 1.95 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.80-1.72 (2H, m), 1.62 (2H, tt, J = 7.4, 7.4 Hz), 1.19-1.13 (2H, m), 0.98-0.91 (2H, m), 0.81 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
参考例8−(b)で得られた3−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プロピルメタンスルホネート0.33g(1.36mmol)のエタノール3.0ml溶液に、参考例1−(d)と同様の方法で得られたN−{3−[(1R,5S,6r)−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]フェニル}シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩0.30g(0.88mmol)及びトリエチルアミン360μl(2.6mmol)を加え、90℃で5時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=80:20→60:40(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物250mgを無色油状物として得た。(収率63%)
マススペクトル(CI,m/z):454[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.23 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 2.1, 1.9 Hz), 7.12-7.07 (1H, m), 7.04 (1H, ddd, J = 7.8, 2.1, 1.1 Hz), 6.18 (0.8H, br s), 3.00 (2H, d, J = 9.5 Hz), 2.89 (2H, t, J = 13.3 Hz), 2.81-2.70 (2H, m), 2.72 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.53-2.41 (5H, m), 2.27 (2H, tt, J = 14.6, 7.4 Hz), 1.95 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.80-1.72 (2H, m), 1.62 (2H, tt, J = 7.4, 7.4 Hz), 1.19-1.13 (2H, m), 0.98-0.91 (2H, m), 0.81 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
実施例8−(b):N−(3−{(1R,5S,6r)−3−[3−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プロピル]−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩
実施例8−(a)で得られたN−(3−{(1R,5S,6r)−3−[3−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プロピル]−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド250mg(0.551mmol)の酢酸エチル2.5ml溶液に、4規定の塩化水素/酢酸エチル溶液413μl(1.65mmol)を加え、室温で30分間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。残渣にエタノール2.0mlを加え、室温で3時間撹拌した。析出した固体を濾取することにより、標記化合物235mgを白色固体として得た。(収率81%、2塩酸塩として計算)
マススペクトル(CI,m/z):454[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CD3OD)δppm:7.29 (1H, dd, J = 8.0, 7.9 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 2.0, 1.8 Hz), 7.12 (1H, ddd, J = 8.0, 2.0, 1.0 Hz), 7.12-7.06 (1H, m), 4.20-3.00 (12H, m), 2.74-2.56 (2H, m), 2.51 (1H, tt, J = 7.8, 4.9 Hz), 2.42-2.32 (2H, m), 2.20-2.07 (2H, m), 1.78 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.05-0.85 (4H, m), 0.88 (3H, t, J = 7.3 Hz)。
実施例8−(a)で得られたN−(3−{(1R,5S,6r)−3−[3−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プロピル]−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド250mg(0.551mmol)の酢酸エチル2.5ml溶液に、4規定の塩化水素/酢酸エチル溶液413μl(1.65mmol)を加え、室温で30分間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。残渣にエタノール2.0mlを加え、室温で3時間撹拌した。析出した固体を濾取することにより、標記化合物235mgを白色固体として得た。(収率81%、2塩酸塩として計算)
マススペクトル(CI,m/z):454[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CD3OD)δppm:7.29 (1H, dd, J = 8.0, 7.9 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 2.0, 1.8 Hz), 7.12 (1H, ddd, J = 8.0, 2.0, 1.0 Hz), 7.12-7.06 (1H, m), 4.20-3.00 (12H, m), 2.74-2.56 (2H, m), 2.51 (1H, tt, J = 7.8, 4.9 Hz), 2.42-2.32 (2H, m), 2.20-2.07 (2H, m), 1.78 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.05-0.85 (4H, m), 0.88 (3H, t, J = 7.3 Hz)。
[実施例9]
N−(3−{(1R,5S,6r)−3−[3−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プロピル]−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}−4−フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド
N−(3−{(1R,5S,6r)−3−[3−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プロピル]−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}−4−フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド
実施例9−(a):N−(3−{(1R,5S,6r)−3−[3−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プロピル]−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}−4−フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド (フリー体)
参考例8−(b)と同様の方法で得られた3−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プロピル メタンスルホネート185mg(0.760mmol)及び参考例3−(d)と同様の方法で得られたN−{3−[(1R,5S,6r)−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−4−フルオロフェニル}シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩250mg(0.693mmol)のエタノール3.0ml溶液に、トリエチルアミン290μl(2.1mmol)を加え、8時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=79:21→58:42(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物270mgを無色油状物として得た。(収率83%)
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.15 (1H, dd, J = 6.3, 2.8 Hz), 7.07 (1H, ddd, J = 8.9, 4.3, 2.8 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 9.2, 8.9 Hz), 6.17 (0.6H, br s), 3.04 (2H, d, J = 9.5 Hz), 2.88 (2H, t, J = 13.4 Hz), 2.81-2.71 (2H, m), 2.72 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.53-2.45 (4H, m), 2.41 (1H, tt, J = 8.0, 4.8 Hz), 2.27 (2H, tt, J = 14.6, 7.1 Hz), 1.93 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.78-1.71 (2H, m), 1.68-1.57 (2H, m), 1.15-1.09 (2H, m), 0.99-0.91 (2H, m), 0.81 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
参考例8−(b)と同様の方法で得られた3−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プロピル メタンスルホネート185mg(0.760mmol)及び参考例3−(d)と同様の方法で得られたN−{3−[(1R,5S,6r)−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−4−フルオロフェニル}シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩250mg(0.693mmol)のエタノール3.0ml溶液に、トリエチルアミン290μl(2.1mmol)を加え、8時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=79:21→58:42(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物270mgを無色油状物として得た。(収率83%)
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.15 (1H, dd, J = 6.3, 2.8 Hz), 7.07 (1H, ddd, J = 8.9, 4.3, 2.8 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 9.2, 8.9 Hz), 6.17 (0.6H, br s), 3.04 (2H, d, J = 9.5 Hz), 2.88 (2H, t, J = 13.4 Hz), 2.81-2.71 (2H, m), 2.72 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.53-2.45 (4H, m), 2.41 (1H, tt, J = 8.0, 4.8 Hz), 2.27 (2H, tt, J = 14.6, 7.1 Hz), 1.93 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.78-1.71 (2H, m), 1.68-1.57 (2H, m), 1.15-1.09 (2H, m), 0.99-0.91 (2H, m), 0.81 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
実施例9−(b):N−(3−{(1R,5S,6r)−3−[3−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プロピル]−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}−4−フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩
実施例9−(a)で得られたN−(3−{(1R,5S,6r)−3−[3−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プロピル]−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}−4−フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド330mg(0.700mmol)の酢酸エチル2.0ml溶液に、4規定の塩化水素/酢酸エチル溶液513μl(2.05mmol)を加え、室温で10分間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。残渣にエタノール2.0mlを加え、減圧濃縮した。残渣にジエチルエーテル2.0mlを加え、析出した固体を濾取することにより、標記化合物268mgを白色泡状物として得た。(収率70%、2塩酸塩として計算)
マススペクトル(TOF,m/z):472[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CD3OD)δppm:7.23 (1H, dd, J = 6.4, 2.7 Hz), 7.19 (1H, ddd, J = 9.3, 4.4, 2.7 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 9.3, 8.8 Hz), 4.30-3.50 (6H, m), 3.41-3.30 (6H, m), 2.68 (2H, tt, J = 7.1, 13.9 Hz), 2.49 (1H, tt, J = 7.7, 5.0 Hz), 2.42-2.31 (2H, m), 2.25-2.11 (2H, m), 1.77 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.01-0.91 (4H, m), 0.91 (3H, t, J = 7.3 Hz)。
実施例9−(a)で得られたN−(3−{(1R,5S,6r)−3−[3−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プロピル]−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}−4−フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド330mg(0.700mmol)の酢酸エチル2.0ml溶液に、4規定の塩化水素/酢酸エチル溶液513μl(2.05mmol)を加え、室温で10分間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。残渣にエタノール2.0mlを加え、減圧濃縮した。残渣にジエチルエーテル2.0mlを加え、析出した固体を濾取することにより、標記化合物268mgを白色泡状物として得た。(収率70%、2塩酸塩として計算)
マススペクトル(TOF,m/z):472[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CD3OD)δppm:7.23 (1H, dd, J = 6.4, 2.7 Hz), 7.19 (1H, ddd, J = 9.3, 4.4, 2.7 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 9.3, 8.8 Hz), 4.30-3.50 (6H, m), 3.41-3.30 (6H, m), 2.68 (2H, tt, J = 7.1, 13.9 Hz), 2.49 (1H, tt, J = 7.7, 5.0 Hz), 2.42-2.31 (2H, m), 2.25-2.11 (2H, m), 1.77 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.01-0.91 (4H, m), 0.91 (3H, t, J = 7.3 Hz)。
[実施例10]
N−(3−{(1R,5S,6r)−6−エチル−3−[(2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}−5−フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド
N−(3−{(1R,5S,6r)−6−エチル−3−[(2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}−5−フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド
実施例10−(a):N−(3−{(1R,5S,6r)−6−エチル−3−[(2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}−5−フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド (フリー体)
参考例9−(e)と同様の方法で得られた3−{(1R,5S,6r)−6−エチル−3−[(2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}−5−フルオロアニリン230mg(0.628mmol)のピリジン3.1ml溶液に、撹拌しながらシクロプロパンスルホニルクロリド83μl(0.82mmol)を室温で加え、マイクロウェーブ反応装置にて80℃で0.5時間加熱撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=40:60→10:90(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、得られた残渣を更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DNHタイプ(富士シリシア製)、溶出溶媒;塩化メチレン:メタノール=100:0→90:10(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物140mgを微黄色油状物として得た。(収率47%)
マススペクトル(CI,m/z):471[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CD2Cl2)δppm: 7.23-7.17 (2H, m), 7.16-7.11 (2H, m), 6.91 (1H, dd, J = 1.7, 1.7 Hz), 6.88-6.80 (2H, m), 6.43 (0.7H, br s), 3.25 (2H, d, J = 9.7 Hz), 3.10-3.03 (2H, m), 3.00 (2H, d, J = 16.1 Hz), 2.91 (2H, d, J = 16.1 Hz), 2.81 (2H, s), 2.49 (1H, tt, J = 8.0, 4.8 Hz), 1.94 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.87-1.82 (2H, m), 1.17-1.11 (2H, m), 1.02-0.95 (2H, m), 0.87 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
参考例9−(e)と同様の方法で得られた3−{(1R,5S,6r)−6−エチル−3−[(2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}−5−フルオロアニリン230mg(0.628mmol)のピリジン3.1ml溶液に、撹拌しながらシクロプロパンスルホニルクロリド83μl(0.82mmol)を室温で加え、マイクロウェーブ反応装置にて80℃で0.5時間加熱撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=40:60→10:90(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、得られた残渣を更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DNHタイプ(富士シリシア製)、溶出溶媒;塩化メチレン:メタノール=100:0→90:10(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物140mgを微黄色油状物として得た。(収率47%)
マススペクトル(CI,m/z):471[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CD2Cl2)δppm: 7.23-7.17 (2H, m), 7.16-7.11 (2H, m), 6.91 (1H, dd, J = 1.7, 1.7 Hz), 6.88-6.80 (2H, m), 6.43 (0.7H, br s), 3.25 (2H, d, J = 9.7 Hz), 3.10-3.03 (2H, m), 3.00 (2H, d, J = 16.1 Hz), 2.91 (2H, d, J = 16.1 Hz), 2.81 (2H, s), 2.49 (1H, tt, J = 8.0, 4.8 Hz), 1.94 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.87-1.82 (2H, m), 1.17-1.11 (2H, m), 1.02-0.95 (2H, m), 0.87 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
実施例10−(b):N−(3−{(1R,5S,6r)−6−エチル−3−[(2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}−5−フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩
実施例10−(a)と同様の方法で得られたN−(3−{(1R,5S,6r)−6−エチル−3−[(2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}−5−フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド140mg(0.297mmol)の1,4−ジオキサン1.5ml溶液に、撹拌しながら4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液100μl(0.400mmol)を室温で加え、1時間撹拌した。析出した固体を濾取し、1,4−ジオキサンで洗浄後乾燥させることにより、標記化合物130mgを白色固体として得た。(収率86%、1塩酸塩として計算)
マススペクトル(CI,m/z):471[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CD3OD)δppm: 7.27-7.21 (2H, m), 7.20-7.15 (2H, m), 7.05 (1H, dd, J = 1.9, 1.6 Hz), 6.90 (1H, ddd, J = 10.2, 2.1, 1.9 Hz), 6.87-6.82 (1H, m), 4.64-3.96 (2H, m), 3.62-3.42 (2H, m), 3.20 (2H, d, J = 16.1 Hz), 3.20-3.09 (2H, m), 3.06 (2H, d, J = 16.1 Hz), 2.58 (1H, tt, J = 7.9, 4.9 Hz), 2.42-2.25 (2H, m), 1.84 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.08-1.02 (2H, m), 1.02-0.94 (2H, m), 0.90 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
実施例10−(a)と同様の方法で得られたN−(3−{(1R,5S,6r)−6−エチル−3−[(2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}−5−フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド140mg(0.297mmol)の1,4−ジオキサン1.5ml溶液に、撹拌しながら4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液100μl(0.400mmol)を室温で加え、1時間撹拌した。析出した固体を濾取し、1,4−ジオキサンで洗浄後乾燥させることにより、標記化合物130mgを白色固体として得た。(収率86%、1塩酸塩として計算)
マススペクトル(CI,m/z):471[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CD3OD)δppm: 7.27-7.21 (2H, m), 7.20-7.15 (2H, m), 7.05 (1H, dd, J = 1.9, 1.6 Hz), 6.90 (1H, ddd, J = 10.2, 2.1, 1.9 Hz), 6.87-6.82 (1H, m), 4.64-3.96 (2H, m), 3.62-3.42 (2H, m), 3.20 (2H, d, J = 16.1 Hz), 3.20-3.09 (2H, m), 3.06 (2H, d, J = 16.1 Hz), 2.58 (1H, tt, J = 7.9, 4.9 Hz), 2.42-2.25 (2H, m), 1.84 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.08-1.02 (2H, m), 1.02-0.94 (2H, m), 0.90 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
[実施例11]
N−(3−{(1R,5S,6r)−6−エチル−3−[(2−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}−4−フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド
N−(3−{(1R,5S,6r)−6−エチル−3−[(2−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}−4−フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド
実施例11−(a):N−(3−{(1R,5S,6r)−6−エチル−3−[(2−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}−4−フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド (フリー体)
アルゴン気流下、撹拌しながら、参考例4−(b)と同様の方法で得られた2−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボアルデヒド163mg(0.925mmol)の1,2−ジクロロエタン4ml溶液に、参考例3−(d)と同様の方法で得られたN−{3−[(1R,5S,6r)−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−4−フルオロフェニル}シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩303mg(0.840mmol)、トリエチルアミン174μl(1.25mmol)、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム422mg(1.99mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。反応終了後、反応溶液にメタノール及び1規定の塩酸を加え、室温で40分間撹拌した。酢酸エチルで3回抽出し、有機層を水で2回、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=50:50→0:100(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DNHタイプ(富士シリシア製)溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=70:30→20:80(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣を更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=80:20→30:70(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物225mgを無色油状物として得た。(収率55%)
マススペクトル(CI,m/z):485[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CD2Cl2)δppm:7.20-7.05 (6H, m), 6.97 (1H, dd, J = 9.7, 8.8 Hz), 6.25 (1H, br s), 3.25 (2H, d, J = 9.5 Hz), 3.20 (3H, s), 3.07 (2H, d, J = 16.5 Hz), 2.97 (2H, d, J = 16.5 Hz), 2.94-2.86 (2H, m), 2.72 (2H, s), 2.40 (1H, tt, J = 8.0, 4.9 Hz), 1.97 (2H, q, J = 7.8 Hz), 1.75-1.69 (2H, m), 1.08-1.02 (2H, m), 0.97-0.90 (2H, m), 0.86-0.80 (3H, m)。
アルゴン気流下、撹拌しながら、参考例4−(b)と同様の方法で得られた2−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボアルデヒド163mg(0.925mmol)の1,2−ジクロロエタン4ml溶液に、参考例3−(d)と同様の方法で得られたN−{3−[(1R,5S,6r)−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−4−フルオロフェニル}シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩303mg(0.840mmol)、トリエチルアミン174μl(1.25mmol)、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム422mg(1.99mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。反応終了後、反応溶液にメタノール及び1規定の塩酸を加え、室温で40分間撹拌した。酢酸エチルで3回抽出し、有機層を水で2回、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=50:50→0:100(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DNHタイプ(富士シリシア製)溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=70:30→20:80(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣を更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=80:20→30:70(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物225mgを無色油状物として得た。(収率55%)
マススペクトル(CI,m/z):485[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CD2Cl2)δppm:7.20-7.05 (6H, m), 6.97 (1H, dd, J = 9.7, 8.8 Hz), 6.25 (1H, br s), 3.25 (2H, d, J = 9.5 Hz), 3.20 (3H, s), 3.07 (2H, d, J = 16.5 Hz), 2.97 (2H, d, J = 16.5 Hz), 2.94-2.86 (2H, m), 2.72 (2H, s), 2.40 (1H, tt, J = 8.0, 4.9 Hz), 1.97 (2H, q, J = 7.8 Hz), 1.75-1.69 (2H, m), 1.08-1.02 (2H, m), 0.97-0.90 (2H, m), 0.86-0.80 (3H, m)。
実施例11−(b):N−(3−{(1R,5S,6r)−6−エチル−3−[(2−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}−4−フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩
実施例11−(a)で得られたN−(3−{(1R,5S,6r)−6−エチル−3−[(2−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}−4−フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド196mg(0.404mmol)の塩化メチレン2ml溶液に、アルゴン気流下、撹拌しながら4規定の塩化水素/酢酸エチル溶液130μl(0.520mmol)を加え、室温で1時間撹拌後減圧濃縮した。塩化メチレン及びジイソプロピルエーテルを少量加え、均一溶液にした後、室温で15時間撹拌した。ジイソプロピルエーテル3mlを加え、室温で1時間撹拌した。析出した固体を濾取し、少量の塩化メチレンとジイソプロピルエーテル混合溶媒で洗浄し、減圧乾燥することにより、標記化合物205mgを白色固体として得た。(収率97%、1塩酸塩として計算)
マススペクトル(CI,m/z):485[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CD3OD)δppm:7.30-7.22 (3H, m), 7.22-7.14 (3H, m), 7.07 (1H, dd, J = 9.3, 9.3 Hz), 4.48-3.93 (2H, m), 3.77-3.51 (2H, m), 3.35-3.10 (9H, m), 2.49 (1H, tt, J = 7.7, 5.0 Hz), 2.42-2.26 (2H, m), 1.82 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.02-0.85 (4H, m), 0.90 (3H, t, J = 7.3 Hz)。
実施例11−(a)で得られたN−(3−{(1R,5S,6r)−6−エチル−3−[(2−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}−4−フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド196mg(0.404mmol)の塩化メチレン2ml溶液に、アルゴン気流下、撹拌しながら4規定の塩化水素/酢酸エチル溶液130μl(0.520mmol)を加え、室温で1時間撹拌後減圧濃縮した。塩化メチレン及びジイソプロピルエーテルを少量加え、均一溶液にした後、室温で15時間撹拌した。ジイソプロピルエーテル3mlを加え、室温で1時間撹拌した。析出した固体を濾取し、少量の塩化メチレンとジイソプロピルエーテル混合溶媒で洗浄し、減圧乾燥することにより、標記化合物205mgを白色固体として得た。(収率97%、1塩酸塩として計算)
マススペクトル(CI,m/z):485[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CD3OD)δppm:7.30-7.22 (3H, m), 7.22-7.14 (3H, m), 7.07 (1H, dd, J = 9.3, 9.3 Hz), 4.48-3.93 (2H, m), 3.77-3.51 (2H, m), 3.35-3.10 (9H, m), 2.49 (1H, tt, J = 7.7, 5.0 Hz), 2.42-2.26 (2H, m), 1.82 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.02-0.85 (4H, m), 0.90 (3H, t, J = 7.3 Hz)。
[実施例12]
N−(3−{(1R,5S,6r)−6−エチル−3−[(2−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}−5−フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド
N−(3−{(1R,5S,6r)−6−エチル−3−[(2−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}−5−フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド
実施例12−(a):N−(3−{(1R,5S,6r)−6−エチル−3−[(2−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}−5−フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド (フリー体)
参考例10−(a)で得られた3−{(1R,5S,6r)−6−エチル−3−[(2−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}−5−フルオロアニリン140mg(0.368mmol)のピリジン1.5ml溶液に、シクロプロパンスルホニルクロリド0.112ml(1.10mmol)を室温で加え、マイクロウェーブ反応装置にて80℃で0.5時間撹拌した。反応終了後、反応溶液にトルエンを加え減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=75:25→67:33(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、残渣を更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=75:25→67:33(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物105mgを褐色油状物として得た。(収率59%)
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm: 7.21-7.11 (4H, m), 6.87 (1H, dd, J = 2.0, 1.9 Hz), 6.83 (1H, ddd, J = 9.5, 1.9, 1.8 Hz), 6.78 (1H, ddd, J = 9.7, 2.0, 1.8 Hz), 6.28 (1H, br s), 3.23 (3H, s), 3.17 (2H, d, J = 9.5 Hz), 3.11 (2H, d, J = 16.5 Hz), 2.99 (2H, d, J = 16.5 Hz), 2.96-2.89 (2H, m), 2.72 (2H, s), 2.48 (1H, tt, J = 8.0, 4.8 Hz), 1.96 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.75-1.68 (2H, m), 1.23-1.16 (2H, m), 1.02-0.95 (2H, m), 0.83 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
参考例10−(a)で得られた3−{(1R,5S,6r)−6−エチル−3−[(2−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}−5−フルオロアニリン140mg(0.368mmol)のピリジン1.5ml溶液に、シクロプロパンスルホニルクロリド0.112ml(1.10mmol)を室温で加え、マイクロウェーブ反応装置にて80℃で0.5時間撹拌した。反応終了後、反応溶液にトルエンを加え減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=75:25→67:33(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、残渣を更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=75:25→67:33(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物105mgを褐色油状物として得た。(収率59%)
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm: 7.21-7.11 (4H, m), 6.87 (1H, dd, J = 2.0, 1.9 Hz), 6.83 (1H, ddd, J = 9.5, 1.9, 1.8 Hz), 6.78 (1H, ddd, J = 9.7, 2.0, 1.8 Hz), 6.28 (1H, br s), 3.23 (3H, s), 3.17 (2H, d, J = 9.5 Hz), 3.11 (2H, d, J = 16.5 Hz), 2.99 (2H, d, J = 16.5 Hz), 2.96-2.89 (2H, m), 2.72 (2H, s), 2.48 (1H, tt, J = 8.0, 4.8 Hz), 1.96 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.75-1.68 (2H, m), 1.23-1.16 (2H, m), 1.02-0.95 (2H, m), 0.83 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
実施例12−(b):N−(3−{(1R,5S,6r)−6−エチル−3−[(2−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}−5−フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩
実施例12−(a)と同様の方法で得られたN−(3−{(1R,5S,6r)−6−エチル−3−[(2−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}−5−フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド78mg(0.16mmol)の1,4−ジオキサン1ml溶液に、アルゴン気流下、撹拌しながら4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液63μl(0.25mmol)を加えた。反応溶液を減圧濃縮し、次いでエタノール1ml、ジエチルエーテル1mlの混合溶媒を加え、超音波処理を行った。氷冷下で30分間撹拌し、析出した固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、50℃で減圧乾燥することにより、標記化合物55mgを白色固体として得た。(収率66%、1塩酸塩として計算)
マススペクトル(APCI,m/z):485[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CD3OD)δppm:7.30-7.16 (4H, m), 7.05 (1H, dd, J = 1.9, 1.6 Hz), 6.90 (1H, ddd, J = 10.2, 2.2, 1.9 Hz), 6.87-6.82 (1H, m), 4.41-3.91 (2H, m), 3.75-3.49 (2H, m), 3.28-3.06 (6H, m), 3.14 (3H, s), 2.58 (1H, tt, J = 7.9, 4.9 Hz), 2.43-2.24 (2H, m), 1.84 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.09-0.94 (4H, m), 0.89 (3H, t, J = 7.3 Hz)。
実施例12−(a)と同様の方法で得られたN−(3−{(1R,5S,6r)−6−エチル−3−[(2−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}−5−フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド78mg(0.16mmol)の1,4−ジオキサン1ml溶液に、アルゴン気流下、撹拌しながら4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液63μl(0.25mmol)を加えた。反応溶液を減圧濃縮し、次いでエタノール1ml、ジエチルエーテル1mlの混合溶媒を加え、超音波処理を行った。氷冷下で30分間撹拌し、析出した固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、50℃で減圧乾燥することにより、標記化合物55mgを白色固体として得た。(収率66%、1塩酸塩として計算)
マススペクトル(APCI,m/z):485[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CD3OD)δppm:7.30-7.16 (4H, m), 7.05 (1H, dd, J = 1.9, 1.6 Hz), 6.90 (1H, ddd, J = 10.2, 2.2, 1.9 Hz), 6.87-6.82 (1H, m), 4.41-3.91 (2H, m), 3.75-3.49 (2H, m), 3.28-3.06 (6H, m), 3.14 (3H, s), 2.58 (1H, tt, J = 7.9, 4.9 Hz), 2.43-2.24 (2H, m), 1.84 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.09-0.94 (4H, m), 0.89 (3H, t, J = 7.3 Hz)。
[実施例13]
N−(3−{(1R,5S,6r)−3−[(2−エトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド
N−(3−{(1R,5S,6r)−3−[(2−エトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド
実施例13−(a):N−(3−{(1R,5S,6r)−3−[(2−エトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド (フリー体)
参考例11−(b)と同様の方法で得られた2−エトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボアルデヒド156mg(0.820mmol)の塩化メチレン0.5ml溶液に、参考例1−(d)で得られたN−{3−[(1R,5S,6r)−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]フェニル}シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩196mg(0.572mmol)及びトリエチルアミン228μl(1.64mmol)を加え、室温で10分間撹拌した。次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム203mg(0.958mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に酢酸エチル及び炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=87:13→67:33(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物230mgを無色油状物として得た。(収率84%)
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.23 (1H, dd, J = 7.9, 7.8 Hz), 7.19-7.07 (6H, m), 7.04 (1H, ddd, J = 7.9, 2.3, 1.0 Hz), 6.22 (1H, br s), 3.41 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.18 (2H, d, J = 9.5 Hz), 3.10 (2H, d, J = 16.5 Hz), 3.01 (2H, d, J = 16.5 Hz), 2.97-2.89 (2H, m), 2.71 (2H, s), 2.45 (1H, tt, J = 8.0, 4.8 Hz), 1.96 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.76-1.68 (2H, m), 1.19-1.13 (2H, m), 1.16 (3H, t, J = 7.0 Hz), 0.98-0.91 (2H, m), 0.82 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
参考例11−(b)と同様の方法で得られた2−エトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボアルデヒド156mg(0.820mmol)の塩化メチレン0.5ml溶液に、参考例1−(d)で得られたN−{3−[(1R,5S,6r)−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]フェニル}シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩196mg(0.572mmol)及びトリエチルアミン228μl(1.64mmol)を加え、室温で10分間撹拌した。次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム203mg(0.958mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に酢酸エチル及び炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=87:13→67:33(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物230mgを無色油状物として得た。(収率84%)
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.23 (1H, dd, J = 7.9, 7.8 Hz), 7.19-7.07 (6H, m), 7.04 (1H, ddd, J = 7.9, 2.3, 1.0 Hz), 6.22 (1H, br s), 3.41 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.18 (2H, d, J = 9.5 Hz), 3.10 (2H, d, J = 16.5 Hz), 3.01 (2H, d, J = 16.5 Hz), 2.97-2.89 (2H, m), 2.71 (2H, s), 2.45 (1H, tt, J = 8.0, 4.8 Hz), 1.96 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.76-1.68 (2H, m), 1.19-1.13 (2H, m), 1.16 (3H, t, J = 7.0 Hz), 0.98-0.91 (2H, m), 0.82 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
実施例13−(b):N−(3−{(1R,5S,6r)−3−[(2−エトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩
実施例13−(a)と同様の方法で得られたN−(3−{(1R,5S,6r)−3−[(2−エトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル] −6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド185mg(0.385mmol)の1,4−ジオキサン1ml溶液に、撹拌しながら4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液123μl(0.492mmol)を加えた。反応溶液を減圧濃縮し、エタノールを加え、析出した固体を濾取することにより、白色固体190mgを得た。
得られた白色固体171mgをエタノール/水混合溶媒より再結晶を行い、得られた固体を濾取することにより、標記化合物102mgを白色固体として得た。(収率57%、1塩酸塩として計算)
マススペクトル(APCI,m/z):481[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CD3OD)δppm:7.29 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.27-7.16 (5H, m), 7.15-7.07 (2H, m), 4.31-3.99 (2H, m), 3.68-3.54 (2H, m), 3.34-3.26 (2H, m), 3.27 (2H, d, J = 17.1 Hz), 3.22-3.08 (2H, m), 3.15 (2H, d, J = 17.1 Hz), 2.52 (1H, tt, J = 7.9, 4.9 Hz), 2.41-2.24 (2H, m), 1.84 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.14 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.04-0.91 (4H, m), 0.88 (3H, t, J = 7.3 Hz)。
実施例13−(a)と同様の方法で得られたN−(3−{(1R,5S,6r)−3−[(2−エトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル] −6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド185mg(0.385mmol)の1,4−ジオキサン1ml溶液に、撹拌しながら4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液123μl(0.492mmol)を加えた。反応溶液を減圧濃縮し、エタノールを加え、析出した固体を濾取することにより、白色固体190mgを得た。
得られた白色固体171mgをエタノール/水混合溶媒より再結晶を行い、得られた固体を濾取することにより、標記化合物102mgを白色固体として得た。(収率57%、1塩酸塩として計算)
マススペクトル(APCI,m/z):481[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CD3OD)δppm:7.29 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.27-7.16 (5H, m), 7.15-7.07 (2H, m), 4.31-3.99 (2H, m), 3.68-3.54 (2H, m), 3.34-3.26 (2H, m), 3.27 (2H, d, J = 17.1 Hz), 3.22-3.08 (2H, m), 3.15 (2H, d, J = 17.1 Hz), 2.52 (1H, tt, J = 7.9, 4.9 Hz), 2.41-2.24 (2H, m), 1.84 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.14 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.04-0.91 (4H, m), 0.88 (3H, t, J = 7.3 Hz)。
[実施例14]
N−(3−{(1R,5S,6r)−3−[3−(1−エトキシ−4,4−ジフルオロシクロヘキシル)プロピル]−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド
N−(3−{(1R,5S,6r)−3−[3−(1−エトキシ−4,4−ジフルオロシクロヘキシル)プロピル]−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド
実施例14−(a):N−(3−{(1R,5S,6r)−3−[3−(1−エトキシ−4,4−ジフルオロシクロヘキシル)プロピル]−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド (フリー体)
参考例12−(c)と同様の方法で得られた3−(4,4−ジフルオロ−1−エトキシシクロヘキシル)プロパナール177mg(0.804mmol)及び参考例1−(d)と同様の方法で得られたN−{3−[(1R,5S,6r)−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]フェニル}シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩250mg(0.729mmol)の塩化メチレン10ml溶液に、アルゴン気流下、撹拌しながらトリエチルアミン101μl(0.727mmol)を加え、室温で15分間撹拌した。次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム386mg(1.82mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DNHタイプ(富士シリシア製)、溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル)に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物309mgを無色油状物として得た。(収率83%)
マススペクトル(DUIS,m/z):511[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.23 (1H, dd, J = 7.9, 7.8 Hz), 7.17-7.14 (1H, m), 7.09 (1H, ddd, J = 7.8, 1.3, 1.1 Hz), 7.04 (1H, ddd, J = 7.9, 2.2, 1.1 Hz), 6.24 (0.8H, br s), 3.31 (2H, q, J = 7.0 Hz), 2.99 (2H, d, J = 9.7 Hz), 2.82-2.72 (2H, m), 2.49-2.40 (3H, m), 2.04-1.82 (6H, m), 1.96 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.82-1.71 (2H, m), 1.54-1.39 (6H, m), 1.20 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.19-1.12 (2H, m), 0.99-0.90 (2H, m), 0.81 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
参考例12−(c)と同様の方法で得られた3−(4,4−ジフルオロ−1−エトキシシクロヘキシル)プロパナール177mg(0.804mmol)及び参考例1−(d)と同様の方法で得られたN−{3−[(1R,5S,6r)−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]フェニル}シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩250mg(0.729mmol)の塩化メチレン10ml溶液に、アルゴン気流下、撹拌しながらトリエチルアミン101μl(0.727mmol)を加え、室温で15分間撹拌した。次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム386mg(1.82mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DNHタイプ(富士シリシア製)、溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル)に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物309mgを無色油状物として得た。(収率83%)
マススペクトル(DUIS,m/z):511[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.23 (1H, dd, J = 7.9, 7.8 Hz), 7.17-7.14 (1H, m), 7.09 (1H, ddd, J = 7.8, 1.3, 1.1 Hz), 7.04 (1H, ddd, J = 7.9, 2.2, 1.1 Hz), 6.24 (0.8H, br s), 3.31 (2H, q, J = 7.0 Hz), 2.99 (2H, d, J = 9.7 Hz), 2.82-2.72 (2H, m), 2.49-2.40 (3H, m), 2.04-1.82 (6H, m), 1.96 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.82-1.71 (2H, m), 1.54-1.39 (6H, m), 1.20 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.19-1.12 (2H, m), 0.99-0.90 (2H, m), 0.81 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
実施例14−(b):N−(3−{(1R,5S,6r)−3−[3−(1−エトキシ−4,4−ジフルオロシクロヘキシル)プロピル]−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩
実施例14−(a)で得られたN−(3−{(1R,5S,6r)−3−[3−(1−エトキシ−4,4−ジフルオロシクロヘキシル)プロピル]−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド302mg(0.591mmol)の酢酸エチル4ml溶液に、4規定の塩化水素/酢酸エチル溶液0.30ml(1.20mmol)を室温で加えた。反応溶液を減圧濃縮し、50℃で減圧乾燥することにより、標記化合物260mgを泡状物として得た。(収率80%、1塩酸塩として計算)
マススペクトル(CI,m/z):511[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CD3OD)δppm:7.28 (1H, dd, J = 8.0, 8.0 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 2.0, 1.9 Hz), 7.12 (1H, ddd, J = 8.0, 2.0, 1.0 Hz), 7.10-7.07 (1H, m), 4.08-3.78 (2H, m), 3.37 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.27-2.84 (4H, m), 2.51 (1H, tt, J = 7.9, 4.9 Hz), 2.38-2.28 (2H, m), 2.11-1.61 (10H, m), 1.59-1.46 (4H, m), 1.20 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.03-0.90 (4H, m), 0.88 (3H, t, J = 7.0 Hz)。
実施例14−(a)で得られたN−(3−{(1R,5S,6r)−3−[3−(1−エトキシ−4,4−ジフルオロシクロヘキシル)プロピル]−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド302mg(0.591mmol)の酢酸エチル4ml溶液に、4規定の塩化水素/酢酸エチル溶液0.30ml(1.20mmol)を室温で加えた。反応溶液を減圧濃縮し、50℃で減圧乾燥することにより、標記化合物260mgを泡状物として得た。(収率80%、1塩酸塩として計算)
マススペクトル(CI,m/z):511[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CD3OD)δppm:7.28 (1H, dd, J = 8.0, 8.0 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 2.0, 1.9 Hz), 7.12 (1H, ddd, J = 8.0, 2.0, 1.0 Hz), 7.10-7.07 (1H, m), 4.08-3.78 (2H, m), 3.37 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.27-2.84 (4H, m), 2.51 (1H, tt, J = 7.9, 4.9 Hz), 2.38-2.28 (2H, m), 2.11-1.61 (10H, m), 1.59-1.46 (4H, m), 1.20 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.03-0.90 (4H, m), 0.88 (3H, t, J = 7.0 Hz)。
[実施例15]
N−(3−{(1R,5S,6r)−3−[3−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)プロピル]−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}−4−フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド
N−(3−{(1R,5S,6r)−3−[3−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)プロピル]−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}−4−フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド
実施例15−(a):N−(3−{(1R,5S,6r)−3−[3−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)プロピル]−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}−4−フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド (フリー体)
参考例7−(a)と同様の方法で得られた1−(3−ブロモプロピル)−4,4−ジフルオロピペリジン139mg(0.574mmol)のエタノール2ml溶液に、窒素気流下、参考例3−(d)で得られたN−{3−[(1R,5S,6r)−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−4−フルオロフェニル}シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩204mg(0.565mmol)及びトリエチルアミン150μl(1.08mmol)を加え、マイクロウェーブ反応装置にて120℃で1.5時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に酢酸エチルと水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Diolタイプ(富士シリシア製)、溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=70:30→30:70(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物244mgを無色油状物として得た。(収率89%)
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.16 (1H, dd, J = 6.3, 2.8 Hz), 7.07 (1H, ddd, J = 8.9, 4.3, 2.8 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 9.2, 8.9 Hz), 6.10 (0.6H, br s), 3.04 (2H, d, J = 9.5 Hz), 2.83-2.70 (2H, m), 2.61-2.36 (9H, m), 2.06-1.94 (4H, m), 1.93 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.78-1.70 (2H, m), 1.70-1.55 (2H, m), 1.16-1.08 (2H, m), 0.98-0.91 (2H, m), 0.81 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
参考例7−(a)と同様の方法で得られた1−(3−ブロモプロピル)−4,4−ジフルオロピペリジン139mg(0.574mmol)のエタノール2ml溶液に、窒素気流下、参考例3−(d)で得られたN−{3−[(1R,5S,6r)−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−4−フルオロフェニル}シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩204mg(0.565mmol)及びトリエチルアミン150μl(1.08mmol)を加え、マイクロウェーブ反応装置にて120℃で1.5時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に酢酸エチルと水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Diolタイプ(富士シリシア製)、溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=70:30→30:70(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物244mgを無色油状物として得た。(収率89%)
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.16 (1H, dd, J = 6.3, 2.8 Hz), 7.07 (1H, ddd, J = 8.9, 4.3, 2.8 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 9.2, 8.9 Hz), 6.10 (0.6H, br s), 3.04 (2H, d, J = 9.5 Hz), 2.83-2.70 (2H, m), 2.61-2.36 (9H, m), 2.06-1.94 (4H, m), 1.93 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.78-1.70 (2H, m), 1.70-1.55 (2H, m), 1.16-1.08 (2H, m), 0.98-0.91 (2H, m), 0.81 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
実施例15−(b):N−(3−{(1R,5S,6r)−3−[3−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)プロピル]−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}−4−フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩
実施例15−(a)で得られたN−(3−{(1R,5S,6r)−3−[3−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)プロピル]−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}−4−フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド241mg(0.496mmol)の酢酸エチル4ml溶液に、窒素気流下、撹拌しながら4規定の塩化水素/酢酸エチル溶液0.50ml(2.0mmol)を室温で加え、20分間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣にエタノールを加え減圧濃縮した。酢酸エチルを加え、超音波処理を行い、生成した固体を濾取することにより、標記化合物240mgを白色固体として得た。(収率87%、2塩酸塩として計算)
マススペクトル(TOF,m/z):486[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CD3OD)δppm:7.23 (1H, dd, J = 6.4, 2.7 Hz), 7.18 (1H, ddd, J = 8.8, 4.4, 2.7 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 9.9, 8.8 Hz), 4.29-3.44 (4H, m), 3.48-2.88 (8H, m), 2.56-2.11 (8H, m), 2.49 (1H, tt, J = 7.7, 5.0 Hz), 1.85-1.68 (2H, m), 1.03-0.87 (7H, m)。
実施例15−(a)で得られたN−(3−{(1R,5S,6r)−3−[3−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)プロピル]−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}−4−フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド241mg(0.496mmol)の酢酸エチル4ml溶液に、窒素気流下、撹拌しながら4規定の塩化水素/酢酸エチル溶液0.50ml(2.0mmol)を室温で加え、20分間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣にエタノールを加え減圧濃縮した。酢酸エチルを加え、超音波処理を行い、生成した固体を濾取することにより、標記化合物240mgを白色固体として得た。(収率87%、2塩酸塩として計算)
マススペクトル(TOF,m/z):486[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CD3OD)δppm:7.23 (1H, dd, J = 6.4, 2.7 Hz), 7.18 (1H, ddd, J = 8.8, 4.4, 2.7 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 9.9, 8.8 Hz), 4.29-3.44 (4H, m), 3.48-2.88 (8H, m), 2.56-2.11 (8H, m), 2.49 (1H, tt, J = 7.7, 5.0 Hz), 1.85-1.68 (2H, m), 1.03-0.87 (7H, m)。
[実施例16]
N−(3−{(1R,5S,6r)−3−[3−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)プロピル]−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド
N−(3−{(1R,5S,6r)−3−[3−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)プロピル]−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド
実施例16−(a):N−(3−{(1R,5S,6r)−3−[3−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)プロピル]−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド (フリー体)
参考例13−(a)と同様の方法で得られた3−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)プロピル メタンスルホネート150mg(0.583mmol)及び参考例1−(d)と同様の方法で得られたN−{3−[(1R,5S,6r)−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]フェニル}シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩211mg(0.615mmol)のエタノール3ml溶液に、トリエチルアミン244μl(1.75mmol)を加え、8時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=79:21→58:42(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物238mgを白色固体として得た。(収率87%)
マススペクトル(DUIS,m/z):468[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.23 (1H, dd, J = 7.8, 7.7 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 2.0, 1.6 Hz), 7.09 (1H, ddd, J = 7.7, 1.6, 1.2 Hz), 7.04 (1H, ddd, J = 7.8, 2.0, 1.2 Hz), 6.20 (0.8H, br s), 3.00 (2H, d, J = 9.5 Hz), 2.80-2.73 (2H, m), 2.63 (2H, t, J = 11.4 Hz), 2.53-2.39 (7H, m), 1.95 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.92-1.73 (6H, m), 1.70-1.60 (2H, m), 1.19-1.12 (2H, m), 0.99-0.90 (2H, m), 0.81 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
参考例13−(a)と同様の方法で得られた3−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)プロピル メタンスルホネート150mg(0.583mmol)及び参考例1−(d)と同様の方法で得られたN−{3−[(1R,5S,6r)−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]フェニル}シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩211mg(0.615mmol)のエタノール3ml溶液に、トリエチルアミン244μl(1.75mmol)を加え、8時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=79:21→58:42(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物238mgを白色固体として得た。(収率87%)
マススペクトル(DUIS,m/z):468[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.23 (1H, dd, J = 7.8, 7.7 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 2.0, 1.6 Hz), 7.09 (1H, ddd, J = 7.7, 1.6, 1.2 Hz), 7.04 (1H, ddd, J = 7.8, 2.0, 1.2 Hz), 6.20 (0.8H, br s), 3.00 (2H, d, J = 9.5 Hz), 2.80-2.73 (2H, m), 2.63 (2H, t, J = 11.4 Hz), 2.53-2.39 (7H, m), 1.95 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.92-1.73 (6H, m), 1.70-1.60 (2H, m), 1.19-1.12 (2H, m), 0.99-0.90 (2H, m), 0.81 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
実施例16−(b):N−(3−{(1R,5S,6r)−3−[3−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)プロピル]−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩
実施例16−(a)と同様の方法で得られたN−(3−{(1R,5S,6r)−3−[3−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)プロピル]−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド180mg(0.385mmol)の酢酸エチル0.771ml溶液に、撹拌しながら4規定の塩化水素/酢酸エチル溶液0.3ml(1.2mmol)を室温で加えた。反応溶液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え40℃で1時間加熱撹拌した。生成した固体を濾取することにより、標記化合物175mgを白色固体として得た。(収率84%、2塩酸塩として計算)
マススペクトル(CI,m/z):468[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CD3OD)δppm:7.29 (1H, dd, J = 7.9, 7.8 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 2.0, 1.7 Hz), 7.12 (1H, ddd, J = 7.9, 2.0, 1.1 Hz), 7.09 (1H, ddd, J = 7.8, 1.7, 1.1 Hz), 4.23-2.92 (12H, m), 2.51 (1H, tt, J = 7.8, 4.9 Hz), 2.33-2.41 (2H, m), 2.02-2.28 (6H, m), 1.79 (2H, q, J = 7.3 Hz), 0.91-1.03 (4H, m), 0.89 (3H, t, J = 7.3 Hz)。
実施例16−(a)と同様の方法で得られたN−(3−{(1R,5S,6r)−3−[3−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)プロピル]−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド180mg(0.385mmol)の酢酸エチル0.771ml溶液に、撹拌しながら4規定の塩化水素/酢酸エチル溶液0.3ml(1.2mmol)を室温で加えた。反応溶液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え40℃で1時間加熱撹拌した。生成した固体を濾取することにより、標記化合物175mgを白色固体として得た。(収率84%、2塩酸塩として計算)
マススペクトル(CI,m/z):468[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CD3OD)δppm:7.29 (1H, dd, J = 7.9, 7.8 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 2.0, 1.7 Hz), 7.12 (1H, ddd, J = 7.9, 2.0, 1.1 Hz), 7.09 (1H, ddd, J = 7.8, 1.7, 1.1 Hz), 4.23-2.92 (12H, m), 2.51 (1H, tt, J = 7.8, 4.9 Hz), 2.33-2.41 (2H, m), 2.02-2.28 (6H, m), 1.79 (2H, q, J = 7.3 Hz), 0.91-1.03 (4H, m), 0.89 (3H, t, J = 7.3 Hz)。
[実施例17]
N−(3−{(1R,5S,6r)−3−[(2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−6−メチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド
N−(3−{(1R,5S,6r)−3−[(2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−6−メチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド
実施例17−(a):N−(3−{(1R,5S,6r)−3−[(2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−6−メチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド (フリー体)
参考例14−(e)と同様の方法で得られたN−{3−[(1R,5S,6r)−6−メチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]フェニル}シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩244mg(0.742mmol)及び参考例2−(b)と同様の方法で得られた(2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル メタンスルホネート180mg(0.743mmol)のエタノール4ml溶液に、トリエチルアミン259μl(1.86mmol)を加え、8時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=57:43→0:100(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物261mgを白色固体として得た。(収率80%)
マススペクトル(DUIS,m/z):439[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.24 (1H, dd, J = 7.8, 7.7 Hz), 7.22-7.12 (5H, m), 7.11-7.07 (1H, m), 7.03 (1H, ddd, J = 7.8, 2.2, 0.9 Hz), 6.22 (0.9H, br s), 3.22 (2H, d, J = 9.7 Hz), 3.14-3.07 (2H, m), 3.02 (2H, d, J = 16.5 Hz), 2.97 (2H, d, J = 16.5 Hz), 2.83 (2H, s), 2.47 (1H, tt, J = 8.0, 4.8 Hz), 1.86-1.81 (2H, m), 1.49 (3H, s), 1.21-1.14 (2H, m), 1.04-0.90 (2H, m)。
参考例14−(e)と同様の方法で得られたN−{3−[(1R,5S,6r)−6−メチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]フェニル}シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩244mg(0.742mmol)及び参考例2−(b)と同様の方法で得られた(2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル メタンスルホネート180mg(0.743mmol)のエタノール4ml溶液に、トリエチルアミン259μl(1.86mmol)を加え、8時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=57:43→0:100(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物261mgを白色固体として得た。(収率80%)
マススペクトル(DUIS,m/z):439[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.24 (1H, dd, J = 7.8, 7.7 Hz), 7.22-7.12 (5H, m), 7.11-7.07 (1H, m), 7.03 (1H, ddd, J = 7.8, 2.2, 0.9 Hz), 6.22 (0.9H, br s), 3.22 (2H, d, J = 9.7 Hz), 3.14-3.07 (2H, m), 3.02 (2H, d, J = 16.5 Hz), 2.97 (2H, d, J = 16.5 Hz), 2.83 (2H, s), 2.47 (1H, tt, J = 8.0, 4.8 Hz), 1.86-1.81 (2H, m), 1.49 (3H, s), 1.21-1.14 (2H, m), 1.04-0.90 (2H, m)。
実施例17−(b):N−(3−{(1R,5S,6r)−3−[(2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−6−メチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩
実施例17−(a)と同様の方法で得られたN−(3−{(1R,5S,6r)−3−[(2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−6−メチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド257mg(0.586mmol)の1,4−ジオキサン1ml溶液に、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液213μl(0.852mmol)を加えた。反応溶液を減圧濃縮し、残渣にエタノールを加え減圧濃縮し、減圧乾燥した。得られた残渣にジエチルエーテル1ml、エタノール1mlを加え、超音波処理し、0.5時間氷冷した。生成した固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後50℃で減圧乾燥することにより、標記化合物226mgを白色固体として得た。(収率81%、1塩酸塩として計算)
マススペクトル(APCI,m/z):439[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CD3OD)δppm:7.30-7.15 (6H, m), 7.15-7.08 (2H, m), 4.33-4.01 (2H, m), 3.58-3.49 (2H, m), 3.26-3.15 (2H, m), 3.21 (2H, d, J = 16.2 Hz), 3.07 (2H, d, J = 16.2 Hz), 2.53 (1H, tt, J = 7.9, 4.9 Hz), 2.43-2.24 (2H, m), 1.51 (3H, s), 1.06-0.90 (4H, m)。
実施例17−(a)と同様の方法で得られたN−(3−{(1R,5S,6r)−3−[(2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−6−メチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド257mg(0.586mmol)の1,4−ジオキサン1ml溶液に、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液213μl(0.852mmol)を加えた。反応溶液を減圧濃縮し、残渣にエタノールを加え減圧濃縮し、減圧乾燥した。得られた残渣にジエチルエーテル1ml、エタノール1mlを加え、超音波処理し、0.5時間氷冷した。生成した固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後50℃で減圧乾燥することにより、標記化合物226mgを白色固体として得た。(収率81%、1塩酸塩として計算)
マススペクトル(APCI,m/z):439[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CD3OD)δppm:7.30-7.15 (6H, m), 7.15-7.08 (2H, m), 4.33-4.01 (2H, m), 3.58-3.49 (2H, m), 3.26-3.15 (2H, m), 3.21 (2H, d, J = 16.2 Hz), 3.07 (2H, d, J = 16.2 Hz), 2.53 (1H, tt, J = 7.9, 4.9 Hz), 2.43-2.24 (2H, m), 1.51 (3H, s), 1.06-0.90 (4H, m)。
[実施例18]
N−(3−{(1R,5S,6r)−3−[(2−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−6−メチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド
N−(3−{(1R,5S,6r)−3−[(2−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−6−メチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド
実施例18−(a):N−(3−{(1R,5S,6r)−3−[(2−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−6−メチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド (フリー体)
参考例4−(b)と同様の方法で得られた2−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボアルデヒド123mg(0.698mmol)の塩化メチレン2ml溶液に、参考例14−(e)と同様の方法で得られたN−{3−[(1R,5S,6r)−6−メチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]フェニル}シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩150mg(0.456mmol)及びトリエチルアミン61μl(0.44mmol)を加え、室温で10分間撹拌した。次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム222mg(1.05mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで3回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=79:21→58:42(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物130mgを無色油状物として得た。(収率63%)
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.23 (1H, dd, J = 7.9, 7.8 Hz), 7.20-7.09 (5H, m), 7.09-7.04 (1H, m), 7.02 (1H, ddd, J = 7.9, 2.3, 1.0 Hz), 6.23 (0.8H, br s), 3.23 (3H, s), 3.16 (2H, d, J = 9.5 Hz), 3.10 (2H, d, J = 16.5 Hz), 3.04-2.95 (2H, m), 2.99 (2H, d, J = 16.5 Hz), 2.74 (2H, s), 2.46 (1H, tt, J = 8.0, 4.8 Hz), 1.74-1.69 (2H, m), 1.51 (3H, s), 1.21-1.11 (2H, m), 1.02-0.89 (2H, m)。
参考例4−(b)と同様の方法で得られた2−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボアルデヒド123mg(0.698mmol)の塩化メチレン2ml溶液に、参考例14−(e)と同様の方法で得られたN−{3−[(1R,5S,6r)−6−メチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]フェニル}シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩150mg(0.456mmol)及びトリエチルアミン61μl(0.44mmol)を加え、室温で10分間撹拌した。次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム222mg(1.05mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで3回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=79:21→58:42(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物130mgを無色油状物として得た。(収率63%)
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.23 (1H, dd, J = 7.9, 7.8 Hz), 7.20-7.09 (5H, m), 7.09-7.04 (1H, m), 7.02 (1H, ddd, J = 7.9, 2.3, 1.0 Hz), 6.23 (0.8H, br s), 3.23 (3H, s), 3.16 (2H, d, J = 9.5 Hz), 3.10 (2H, d, J = 16.5 Hz), 3.04-2.95 (2H, m), 2.99 (2H, d, J = 16.5 Hz), 2.74 (2H, s), 2.46 (1H, tt, J = 8.0, 4.8 Hz), 1.74-1.69 (2H, m), 1.51 (3H, s), 1.21-1.11 (2H, m), 1.02-0.89 (2H, m)。
実施例18−(b):N−(3−{(1R,5S,6r)−3−[(2−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−6−メチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩
実施例18−(a)と同様の方法で得られたN−(3−{(1R,5S,6r)−3−[(2−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−6−メチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド125mg(0.276mmol)の1,4−ジオキサン1ml溶液に、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液104μl(0.416mmol)を加えた。反応溶液を減圧濃縮し、残渣にエタノールを加え減圧濃縮し、減圧乾燥した。得られた残渣にジエチルエーテル1ml、エタノール1mlを加え、超音波処理し、0.5時間氷冷した。生成した固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後50℃で減圧乾燥することにより、標記化合物97mgを白色固体として得た。(収率72%、1塩酸塩として計算)
マススペクトル(APCI,m/z):453[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CD3OD)δppm:7.32-7.17 (6H, m), 7.15-7.08 (2H, m), 4.66-4.00 (2H, m), 3.72-3.51 (2H, m), 3.29-3.12 (6H, m), 3.14 (3H, s), 2.53 (1H, tt, J = 7.9, 4.9 Hz), 2.41-2.26 (2H, m), 1.51 (3H, s), 1.06-0.90 (4H, m)。
実施例18−(a)と同様の方法で得られたN−(3−{(1R,5S,6r)−3−[(2−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−6−メチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド125mg(0.276mmol)の1,4−ジオキサン1ml溶液に、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液104μl(0.416mmol)を加えた。反応溶液を減圧濃縮し、残渣にエタノールを加え減圧濃縮し、減圧乾燥した。得られた残渣にジエチルエーテル1ml、エタノール1mlを加え、超音波処理し、0.5時間氷冷した。生成した固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後50℃で減圧乾燥することにより、標記化合物97mgを白色固体として得た。(収率72%、1塩酸塩として計算)
マススペクトル(APCI,m/z):453[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CD3OD)δppm:7.32-7.17 (6H, m), 7.15-7.08 (2H, m), 4.66-4.00 (2H, m), 3.72-3.51 (2H, m), 3.29-3.12 (6H, m), 3.14 (3H, s), 2.53 (1H, tt, J = 7.9, 4.9 Hz), 2.41-2.26 (2H, m), 1.51 (3H, s), 1.06-0.90 (4H, m)。
[実施例19]
N−(3−{(1R,5S,6r)−3−[(2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−6−ビニル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド
N−(3−{(1R,5S,6r)−3−[(2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−6−ビニル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド
実施例19−(a):N−(3−{(1R,5S,6r)−3−[(2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−6−ビニル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド (フリー体)
参考例15−(g)と同様の方法で得られたN−{3−[(1R,5S,6r)−6−ビニル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]フェニル}シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩184mg(0.540mmol)及び参考例2−(b)と同様の方法で得られた(2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル メタンスルホネート150mg(0.619mmol)のエタノール3ml溶液に、トリエチルアミン224μl(1.61mmol)を加え、8時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=79:21→58:42(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物155mgを白色固体として得た。(収率64%)
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.25 (1H, dd, J = 7.9, 7.8 Hz), 7.22-7.12 (5H, m), 7.12-7.08 (1H, m), 7.06 (1H, ddd, J = 7.9, 2.2, 0.9 Hz), 6.34-6.22 (1H, m), 6.28 (1H, dd, J = 17.5, 10.5 Hz), 5.23 (1H, dd, J = 10.5, 1.6 Hz), , 4.96 (1H, dd, J = 17.5, 1.6 Hz), 3.31 (2H, d, J = 9.4 Hz), 3.06-2.91 (6H, m), 2.81 (2H, s), 2.46 (1H, tt, J = 8.0, 4.8 Hz), 2.03-1.97 (2H, m), 1.20-1.12 (2H, m), 0.99-0.91 (2H, m)。
参考例15−(g)と同様の方法で得られたN−{3−[(1R,5S,6r)−6−ビニル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]フェニル}シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩184mg(0.540mmol)及び参考例2−(b)と同様の方法で得られた(2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル メタンスルホネート150mg(0.619mmol)のエタノール3ml溶液に、トリエチルアミン224μl(1.61mmol)を加え、8時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=79:21→58:42(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物155mgを白色固体として得た。(収率64%)
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.25 (1H, dd, J = 7.9, 7.8 Hz), 7.22-7.12 (5H, m), 7.12-7.08 (1H, m), 7.06 (1H, ddd, J = 7.9, 2.2, 0.9 Hz), 6.34-6.22 (1H, m), 6.28 (1H, dd, J = 17.5, 10.5 Hz), 5.23 (1H, dd, J = 10.5, 1.6 Hz), , 4.96 (1H, dd, J = 17.5, 1.6 Hz), 3.31 (2H, d, J = 9.4 Hz), 3.06-2.91 (6H, m), 2.81 (2H, s), 2.46 (1H, tt, J = 8.0, 4.8 Hz), 2.03-1.97 (2H, m), 1.20-1.12 (2H, m), 0.99-0.91 (2H, m)。
実施例19−(b):N−(3−{(1R,5S,6r)−3−[(2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−6−ビニル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩
実施例19−(a)と同様の方法で得られたN−(3−{(1R,5S,6r)−3−[(2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−6−ビニル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド153mg(0.340mmol)の1,4−ジオキサン2ml溶液に、撹拌しながら4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液255μl(1.02mmol)を室温で加えた。反応溶液を減圧濃縮し、減圧乾燥した。残渣にエタノールを加え超音波処理を行った後、2時間氷冷下撹拌した。析出した固体を濾取、冷エタノールで洗浄することにより、標記化合物129mgを白色固体として得た。(収率78%、1塩酸塩として計算)
マススペクトル(APCI,m/z):451[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CD3OD)δppm:7.37-7.06 (8H, m), 6.45-6.08 (1H, m), 5.77-5.05 (2H, m), 4.48-3.38 (6H, m), 3.20 (2H, d, J = 16.3 Hz), 3.06 (2H, d, J = 16.3 Hz), 2.60-2.47 (2H, m), 2.52 (1H, tt, J = 7.9, 4.9 Hz), 1.07-0.88 (4H, m)。
実施例19−(a)と同様の方法で得られたN−(3−{(1R,5S,6r)−3−[(2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−6−ビニル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド153mg(0.340mmol)の1,4−ジオキサン2ml溶液に、撹拌しながら4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液255μl(1.02mmol)を室温で加えた。反応溶液を減圧濃縮し、減圧乾燥した。残渣にエタノールを加え超音波処理を行った後、2時間氷冷下撹拌した。析出した固体を濾取、冷エタノールで洗浄することにより、標記化合物129mgを白色固体として得た。(収率78%、1塩酸塩として計算)
マススペクトル(APCI,m/z):451[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CD3OD)δppm:7.37-7.06 (8H, m), 6.45-6.08 (1H, m), 5.77-5.05 (2H, m), 4.48-3.38 (6H, m), 3.20 (2H, d, J = 16.3 Hz), 3.06 (2H, d, J = 16.3 Hz), 2.60-2.47 (2H, m), 2.52 (1H, tt, J = 7.9, 4.9 Hz), 1.07-0.88 (4H, m)。
[実施例20]
N−(3−{(1R,5S,6r)−3−[(5,6−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド
N−(3−{(1R,5S,6r)−3−[(5,6−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド
実施例20−(a):N−(3−{(1R,5S,6r)−3−[(5,6−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド (フリー体)
参考例1−(d)と同様の方法で得られたN−{3−[(1R,5S,6r)−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]フェニル}シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩42mg(0.12mmol)のTHF1.0ml懸濁液に、アルゴン気流下、氷冷下で撹拌しながら、トリエチルアミン35μl(0.25mmol)及び参考例16-(g)と同様の方法で得られた(5,6−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル メタンスルホネート26mg(0.093mmol)を加え、室温で1.5時間撹拌した後、60℃で2時間加熱撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣にエタノール2mlを加え、70℃で1時間加熱撹拌した。反応液にトリエチルアミン60μl(0.43mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。反応終了後、反応液に水2mlを加え、塩化メチレン5mlで2回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=60:40→50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物32mgを黄色油状物として得た。(収率57%)
1H−NMRスペクトル (400MHz,CD2Cl2) δppm:7.26 (1H, dd, J = 7.9, 7.8 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 2.1, 1.7 Hz), 7.12 (1H, ddd, J = 7.8, 1.7, 1.0 Hz), 7.05 (1H, ddd, J = 7.9, 2.1, 1.0 Hz), 7.01 (2H, dd, J = 9.0, 9.0 Hz), 6.41 (0.8H, br s), 3.22 (2H, d, J = 9.6 Hz), 3.12-3.03 (2H, m), 2.96 (2H, d, J = 16.2 Hz), 2.87 (2H, d, J = 16.2 Hz), 2.80 (2H, s), 2.45 (1H, tt, J = 8.0, 4.9 Hz), 1.91 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.94-1.83 (2H, m), 1.13-1.07 (2H, m), 0.98-0.91 (2H, m), 0.85 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
参考例1−(d)と同様の方法で得られたN−{3−[(1R,5S,6r)−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]フェニル}シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩42mg(0.12mmol)のTHF1.0ml懸濁液に、アルゴン気流下、氷冷下で撹拌しながら、トリエチルアミン35μl(0.25mmol)及び参考例16-(g)と同様の方法で得られた(5,6−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル メタンスルホネート26mg(0.093mmol)を加え、室温で1.5時間撹拌した後、60℃で2時間加熱撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣にエタノール2mlを加え、70℃で1時間加熱撹拌した。反応液にトリエチルアミン60μl(0.43mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。反応終了後、反応液に水2mlを加え、塩化メチレン5mlで2回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=60:40→50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物32mgを黄色油状物として得た。(収率57%)
1H−NMRスペクトル (400MHz,CD2Cl2) δppm:7.26 (1H, dd, J = 7.9, 7.8 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 2.1, 1.7 Hz), 7.12 (1H, ddd, J = 7.8, 1.7, 1.0 Hz), 7.05 (1H, ddd, J = 7.9, 2.1, 1.0 Hz), 7.01 (2H, dd, J = 9.0, 9.0 Hz), 6.41 (0.8H, br s), 3.22 (2H, d, J = 9.6 Hz), 3.12-3.03 (2H, m), 2.96 (2H, d, J = 16.2 Hz), 2.87 (2H, d, J = 16.2 Hz), 2.80 (2H, s), 2.45 (1H, tt, J = 8.0, 4.9 Hz), 1.91 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.94-1.83 (2H, m), 1.13-1.07 (2H, m), 0.98-0.91 (2H, m), 0.85 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
[実施例21]
N−(5−{(1R,5S,6r)−6−エチル−3−[(2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}2−フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド
N−(5−{(1R,5S,6r)−6−エチル−3−[(2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}2−フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド
実施例21−(a):N−(5−{(1R,5S,6r)−6−エチル−3−[(2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}2−フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド (フリー体)
参考例17−(g)で得られた5−{(1R,5S,6r)−6−エチル−3−[(2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}−2−フルオロアニリン115mg(0.314mmol)のピリジン3ml溶液に、シクロプロパンスルホニルクロリド131mg(0.932mmol)を室温で加え、マイクロウェーブ反応装置にて80℃で0.5時間加熱撹拌した。反応終了後、反応溶液にトルエンを加え減圧濃縮した。残渣に、酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより標記化合物66mgを白色固体として得た。(収率45%)
マススペクトル(CI,m/z):471[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:7.25 (1H, dd, J = 7.8, 2.3 Hz), 7.18-7.04 (6H, m), 4.52 (1H, s), 3.14 (2H, d, J = 9.7 Hz), 2.99 (2H, d, J = 16.2 Hz), 2.92-2.86 (2H, m), 2.79 (2H, d, J = 16.2 Hz), 2.63 (2H, s), 2.66-2.53 (1H, m), 1.89 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.73-1.65 (2H, m), 0.96-0.79 (4H, m), 0.76 (3H, t, J = 7.4 Hz)
参考例17−(g)で得られた5−{(1R,5S,6r)−6−エチル−3−[(2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}−2−フルオロアニリン115mg(0.314mmol)のピリジン3ml溶液に、シクロプロパンスルホニルクロリド131mg(0.932mmol)を室温で加え、マイクロウェーブ反応装置にて80℃で0.5時間加熱撹拌した。反応終了後、反応溶液にトルエンを加え減圧濃縮した。残渣に、酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより標記化合物66mgを白色固体として得た。(収率45%)
マススペクトル(CI,m/z):471[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:7.25 (1H, dd, J = 7.8, 2.3 Hz), 7.18-7.04 (6H, m), 4.52 (1H, s), 3.14 (2H, d, J = 9.7 Hz), 2.99 (2H, d, J = 16.2 Hz), 2.92-2.86 (2H, m), 2.79 (2H, d, J = 16.2 Hz), 2.63 (2H, s), 2.66-2.53 (1H, m), 1.89 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.73-1.65 (2H, m), 0.96-0.79 (4H, m), 0.76 (3H, t, J = 7.4 Hz)
実施例21−(b):N−(5−{(1R,5S,6r)−6−エチル−3−[(2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}−2−フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩
実施例21−(a)で得られたN−(5−{(1R,5S,6r)−6−エチル−3−[(2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}−2−フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド53mg(0.11mmol)に、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液2ml(8.0mmol)を室温で加え、同温度で2.5時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。酢酸エチル2mlを加え、超音波処理を行い、50℃で30分間撹拌した。室温で1時間撹拌後、析出した固体を濾取し、酢酸エチルで洗浄後、50℃で3時間乾燥することにより、標記化合物54mgを白色固体として得た。(収率95%、1塩酸塩として計算)
マススペクトル(CI,m/z):471[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm: 10.50-10.25 (1H, m), 9.89-9.56 (1H, m), 7.30 (1H, dd, J = 7.7, 2.0 Hz), 7.28-7.12 (6H, m), 5.77-5.54 (1H, m), 4.17-3.83 (2H, m), 3.61-3.46 (2H, m), 3.13 (2H, d, J = 16.2 Hz), 3.21-2.88 (2H, m), 2.97 (2H, d, J = 16.2 Hz), 2.66-2.58 (1H, m), 2.26-2.10 (2H, m), 1.79-1.64 (2H, m), 0.98-0.81 (4H, m), 0.77 (3H, t, J = 7.2 Hz)。
実施例21−(a)で得られたN−(5−{(1R,5S,6r)−6−エチル−3−[(2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}−2−フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド53mg(0.11mmol)に、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液2ml(8.0mmol)を室温で加え、同温度で2.5時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。酢酸エチル2mlを加え、超音波処理を行い、50℃で30分間撹拌した。室温で1時間撹拌後、析出した固体を濾取し、酢酸エチルで洗浄後、50℃で3時間乾燥することにより、標記化合物54mgを白色固体として得た。(収率95%、1塩酸塩として計算)
マススペクトル(CI,m/z):471[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm: 10.50-10.25 (1H, m), 9.89-9.56 (1H, m), 7.30 (1H, dd, J = 7.7, 2.0 Hz), 7.28-7.12 (6H, m), 5.77-5.54 (1H, m), 4.17-3.83 (2H, m), 3.61-3.46 (2H, m), 3.13 (2H, d, J = 16.2 Hz), 3.21-2.88 (2H, m), 2.97 (2H, d, J = 16.2 Hz), 2.66-2.58 (1H, m), 2.26-2.10 (2H, m), 1.79-1.64 (2H, m), 0.98-0.81 (4H, m), 0.77 (3H, t, J = 7.2 Hz)。
[実施例22]
N−(5−{(1R,5S,6r)−6−エチル−3−[(2−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}−2−フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド
N−(5−{(1R,5S,6r)−6−エチル−3−[(2−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}−2−フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド
実施例22−(a):N−(5−{(1R,5S,6r)−6−エチル−3−[(2−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}−2−フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド (フリー体)
参考例18−(a)と同様の方法で得られた5−{(1R,5S,6r)−6−エチル−3−[(2−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}−2−フルオロアニリン95mg(0.250mmol)のピリジン1.2ml溶液に、シクロプロパンスルホニルクロリド76μl(0.75mmol)を室温で加え、マイクロウェーブ反応装置にて80℃で0.5時間加熱撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=84:16→64:36(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物66mgを薄黄色油状物として得た。(収率57%)
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.47 (1H, dd, J = 7.8, 2.1 Hz), 7.21-7.11 (4H, m), 7.08-6.95 (2H, m), 6.39 (1H, br s), 3.23 (3H, s), 3.17 (2H, d, J = 9.4 Hz), 3.10 (2H, d, J = 16.4 Hz), 2.99 (2H, d, J = 16.4 Hz), 2.96-2.90 (2H, m), 2.73 (2H, s), 2.45 (1H, tt, J = 8.0, 4.8 Hz), 1.93 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.75-1.67 (2H, m), 1.18-1.10 (2H, m), 0.99-0.92 (2H, m), 0.82 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
参考例18−(a)と同様の方法で得られた5−{(1R,5S,6r)−6−エチル−3−[(2−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}−2−フルオロアニリン95mg(0.250mmol)のピリジン1.2ml溶液に、シクロプロパンスルホニルクロリド76μl(0.75mmol)を室温で加え、マイクロウェーブ反応装置にて80℃で0.5時間加熱撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=84:16→64:36(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物66mgを薄黄色油状物として得た。(収率57%)
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.47 (1H, dd, J = 7.8, 2.1 Hz), 7.21-7.11 (4H, m), 7.08-6.95 (2H, m), 6.39 (1H, br s), 3.23 (3H, s), 3.17 (2H, d, J = 9.4 Hz), 3.10 (2H, d, J = 16.4 Hz), 2.99 (2H, d, J = 16.4 Hz), 2.96-2.90 (2H, m), 2.73 (2H, s), 2.45 (1H, tt, J = 8.0, 4.8 Hz), 1.93 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.75-1.67 (2H, m), 1.18-1.10 (2H, m), 0.99-0.92 (2H, m), 0.82 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
実施例22−(b):N−(5−{(1R,5S,6r)−6−エチル−3−[(2−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}−2−フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩
実施例22−(a)と同様の方法で得られたN−(3−{(1R,5S,6r)−6−エチル−3−[(2−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}2−フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド65mg(0.134mmol)の1,4−ジオキサン1ml溶液に、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液51μl(0.20mmol)を室温で加えた。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、エタノールを加え、減圧濃縮し、減圧乾燥を行った。エタノールを600μl入れ、氷冷下で撹拌した。超音波処理を行い、析出した固体を濾取し、エタノールで洗浄後、50℃で減圧乾燥させることにより標記化合物41mgを白色固体として得た。(収率59%、1塩酸塩として計算)
マススペクトル(APCI,m/z):485[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CD3OD)δppm:7.44 (1H, dd, J = 7.6, 1.9 Hz), 7.30-7.10 (6H, m), 4.35-3.91 (2H, m), 3.67-3.54 (2H, m), 3.27 (2H, d, J = 16.9 Hz), 3.21-3.04 (4H, m), 3.14 (3H, s), 2.60-2.50 (1H, m), 2.31 (2H, m), 1.82 (2H, q, J = 7.3 Hz), 0.99-0.92 (4H, m), 0.88 (3H, t, J = 7.3 Hz)。
実施例22−(a)と同様の方法で得られたN−(3−{(1R,5S,6r)−6−エチル−3−[(2−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}2−フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド65mg(0.134mmol)の1,4−ジオキサン1ml溶液に、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液51μl(0.20mmol)を室温で加えた。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、エタノールを加え、減圧濃縮し、減圧乾燥を行った。エタノールを600μl入れ、氷冷下で撹拌した。超音波処理を行い、析出した固体を濾取し、エタノールで洗浄後、50℃で減圧乾燥させることにより標記化合物41mgを白色固体として得た。(収率59%、1塩酸塩として計算)
マススペクトル(APCI,m/z):485[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CD3OD)δppm:7.44 (1H, dd, J = 7.6, 1.9 Hz), 7.30-7.10 (6H, m), 4.35-3.91 (2H, m), 3.67-3.54 (2H, m), 3.27 (2H, d, J = 16.9 Hz), 3.21-3.04 (4H, m), 3.14 (3H, s), 2.60-2.50 (1H, m), 2.31 (2H, m), 1.82 (2H, q, J = 7.3 Hz), 0.99-0.92 (4H, m), 0.88 (3H, t, J = 7.3 Hz)。
[実施例23]
N−(3−{(1R,5S,6r)−6−エチル−3−[(2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}2−フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド
N−(3−{(1R,5S,6r)−6−エチル−3−[(2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}2−フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド
実施例23−(a):N−(3−{(1R,5S,6r)−6−エチル−3−[(2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}2−フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド (フリー体)
参考例19−(e)で得られたN−{3−[(1R,5S,6r)−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−2−フルオロフェニル}シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩200mg(0.55mmol)のエタノール3ml溶液に、参考例2−(b)と同様の方法で得られた(2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル メタンスルホネート160mg(0.66mmol)及びトリエチルアミン85μl(0.61mmol)を加え、4時間加熱還流した。トリエチルアミン85μl(0.61mmol)を加え、更に4時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;トルエン:酢酸エチル=67:33→50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより標記化合物205mgを黄色油状物として得た。(収率79%)
マススペクトル(CI,m/z):471[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm: 7.48-7.41 (1H, m), 7.29-7.13 (4H, m), 7.11-7.01 (2H, m), 6.47 (1H, br s), 3.28 (2H, d, J = 9.7 Hz), 3.12-3.06 (2H, m), 3.00 (2H, d, J = 16.1 Hz), 3.00 (2H, d, J = 16.1 Hz), 2.83 (2H, s), 2.49 (1H, tt, J = 8.0, 4.8 Hz), 1.92-1.80 (4H, m), 1.18-1.12 (2H, m), 0.99-0.92 (2H, m), 0.88-0.81 (3H, m)。
参考例19−(e)で得られたN−{3−[(1R,5S,6r)−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−2−フルオロフェニル}シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩200mg(0.55mmol)のエタノール3ml溶液に、参考例2−(b)と同様の方法で得られた(2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル メタンスルホネート160mg(0.66mmol)及びトリエチルアミン85μl(0.61mmol)を加え、4時間加熱還流した。トリエチルアミン85μl(0.61mmol)を加え、更に4時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;トルエン:酢酸エチル=67:33→50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより標記化合物205mgを黄色油状物として得た。(収率79%)
マススペクトル(CI,m/z):471[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm: 7.48-7.41 (1H, m), 7.29-7.13 (4H, m), 7.11-7.01 (2H, m), 6.47 (1H, br s), 3.28 (2H, d, J = 9.7 Hz), 3.12-3.06 (2H, m), 3.00 (2H, d, J = 16.1 Hz), 3.00 (2H, d, J = 16.1 Hz), 2.83 (2H, s), 2.49 (1H, tt, J = 8.0, 4.8 Hz), 1.92-1.80 (4H, m), 1.18-1.12 (2H, m), 0.99-0.92 (2H, m), 0.88-0.81 (3H, m)。
実施例23−(b):N−(3−{(1R,5S,6r)−6−エチル−3−[(2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}2−フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩
実施例23−(a)で得られたN−(3−{(1R,5S,6r)−6−エチル−3−[(2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}2−フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド195mg(0.414mmol)の酢酸エチル1ml溶液に、4規定の塩化水素/酢酸エチル溶液1ml(4.0mmol)を室温で加えた。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。アセトン2mlを加え、超音波処理を行い、室温で1時間撹拌した。析出した固体を濾取し、アセトンで洗浄後、50℃で3時間減圧乾燥させることにより標記化合物151mgを白色固体として得た。(収率72%、1塩酸塩として計算)
マススペクトル(CI,m/z):471[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CD3OD)δppm:7.43 (1H, ddd, J = 7.6, 7.6, 2.1 Hz), 7.27-7.09 (6H, m), 4.30-4.05 (2H, m), 3.63-3.50 (2H, m), 3.07 (2H, d, J = 16.2 Hz), 3.26-3.02 (2H, m), 3.21 (2H, d, J = 16.2 Hz), 2.59 (1H, tt, J = 7.7, 5.0 Hz), 2.43-2.30 (2H, m), 1.82 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.02-0.93 (4H, m), 0.90 (3H, t, J = 7.3 Hz)。
実施例23−(a)で得られたN−(3−{(1R,5S,6r)−6−エチル−3−[(2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}2−フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド195mg(0.414mmol)の酢酸エチル1ml溶液に、4規定の塩化水素/酢酸エチル溶液1ml(4.0mmol)を室温で加えた。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。アセトン2mlを加え、超音波処理を行い、室温で1時間撹拌した。析出した固体を濾取し、アセトンで洗浄後、50℃で3時間減圧乾燥させることにより標記化合物151mgを白色固体として得た。(収率72%、1塩酸塩として計算)
マススペクトル(CI,m/z):471[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CD3OD)δppm:7.43 (1H, ddd, J = 7.6, 7.6, 2.1 Hz), 7.27-7.09 (6H, m), 4.30-4.05 (2H, m), 3.63-3.50 (2H, m), 3.07 (2H, d, J = 16.2 Hz), 3.26-3.02 (2H, m), 3.21 (2H, d, J = 16.2 Hz), 2.59 (1H, tt, J = 7.7, 5.0 Hz), 2.43-2.30 (2H, m), 1.82 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.02-0.93 (4H, m), 0.90 (3H, t, J = 7.3 Hz)。
[実施例24]
N−(3−{(1R,5S,6r)−3−[3−(4,4−ジフルオロ−1−ヒドロキシシクロヘキシル)プロピル]−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド
N−(3−{(1R,5S,6r)−3−[3−(4,4−ジフルオロ−1−ヒドロキシシクロヘキシル)プロピル]−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド
実施例24−(a):N−(3−{(1R,5S,6r)−3−[3−(4,4−ジフルオロ−1−ヒドロキシシクロヘキシル)プロピル]−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド (フリー体)
参考例20−(b)と同様の方法で得られた8,8−ジフルオロ−1−オキサスピロ[4.5]デカン−2−オール66.6mg(0.347mmol)の塩化メチレン0.5ml溶液に、参考例1−(d)で得られたN−{3−[(1R,5S,6r)−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]フェニル}シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩119mg(0.347mmol)及びトリエチルアミン96μl(0.69mmol)を添加し、室温で10分間撹拌した。次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム294mg(1.39mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=93:7→67:33(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより標記化合物128mgを無色油状物として得た。(収率77%)
マススペクトル(DUIS,m/z):483[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.24 (1H, dd, J = 7.9, 7.9 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 2.0, 1.8 Hz), 7.09-7.05 (1H, m), 7.04 (1H, ddd, J = 7.9, 2.0, 1.0 Hz), 3.03-2.88 (4H, m), 2.62-2.52 (2H, m), 2.45 (1H, tt, J = 8.0, 4.8 Hz), 2.26-2.08 (2H, m), 1.98-1.50 (12H, m), 1.74 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.20-1.10 (2H, m), 1.00-0.91 (2H, m), 0.82 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
参考例20−(b)と同様の方法で得られた8,8−ジフルオロ−1−オキサスピロ[4.5]デカン−2−オール66.6mg(0.347mmol)の塩化メチレン0.5ml溶液に、参考例1−(d)で得られたN−{3−[(1R,5S,6r)−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]フェニル}シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩119mg(0.347mmol)及びトリエチルアミン96μl(0.69mmol)を添加し、室温で10分間撹拌した。次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム294mg(1.39mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=93:7→67:33(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより標記化合物128mgを無色油状物として得た。(収率77%)
マススペクトル(DUIS,m/z):483[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.24 (1H, dd, J = 7.9, 7.9 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 2.0, 1.8 Hz), 7.09-7.05 (1H, m), 7.04 (1H, ddd, J = 7.9, 2.0, 1.0 Hz), 3.03-2.88 (4H, m), 2.62-2.52 (2H, m), 2.45 (1H, tt, J = 8.0, 4.8 Hz), 2.26-2.08 (2H, m), 1.98-1.50 (12H, m), 1.74 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.20-1.10 (2H, m), 1.00-0.91 (2H, m), 0.82 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
実施例24−(b):N−(3−{(1R,5S,6r)−3−[3−(4,4−ジフルオロ−1−ヒドロキシシクロヘキシル)プロピル]−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩
実施例24−(a)と同様の方法で得られたN−(3−{(1R,5S,6r)−3−[3−(4,4−ジフルオロ−1−ヒドロキシシクロヘキシル)プロピル]−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド126mg(0.261mmol)の1,4−ジオキサン2ml溶液に、4規定の塩化水素/酢酸エチル溶液153μl(0.612mmol)を室温で加えた。反応溶液を減圧濃縮し、残渣にエタノールを加え均一にした後、減圧濃縮した。減圧乾燥後、エタノールを加え、室温で15時間撹拌した。エタノールを加え、超音波処理を行い、生成した固体を濾取することにより、標記化合物117mgを白色固体として得た。(収率37%、1塩酸塩として計算)
マススペクトル(APCI,m/z):483[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CD3OD)δppm:7.28 (1H, dd, J = 7.9, 7.8 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 2.0, 1.8 Hz), 7.12 (1H, ddd, J = 7.9, 2.0, 0.9 Hz), 7.10-7.06 (1H, m), 4.18-3.73 (2H, m), 3.24-2.84 (4H, m), 2.51 (1H, tt, J = 7.8, 4.9 Hz), 2.37-2.28 (2H, m), 2.21-1.97 (2H, m), 1.95-1.48 (12H, m), 1.05-0.90 (4H, m), 0.88 (3H, t, J = 7.3 Hz)。
実施例24−(a)と同様の方法で得られたN−(3−{(1R,5S,6r)−3−[3−(4,4−ジフルオロ−1−ヒドロキシシクロヘキシル)プロピル]−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド126mg(0.261mmol)の1,4−ジオキサン2ml溶液に、4規定の塩化水素/酢酸エチル溶液153μl(0.612mmol)を室温で加えた。反応溶液を減圧濃縮し、残渣にエタノールを加え均一にした後、減圧濃縮した。減圧乾燥後、エタノールを加え、室温で15時間撹拌した。エタノールを加え、超音波処理を行い、生成した固体を濾取することにより、標記化合物117mgを白色固体として得た。(収率37%、1塩酸塩として計算)
マススペクトル(APCI,m/z):483[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CD3OD)δppm:7.28 (1H, dd, J = 7.9, 7.8 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 2.0, 1.8 Hz), 7.12 (1H, ddd, J = 7.9, 2.0, 0.9 Hz), 7.10-7.06 (1H, m), 4.18-3.73 (2H, m), 3.24-2.84 (4H, m), 2.51 (1H, tt, J = 7.8, 4.9 Hz), 2.37-2.28 (2H, m), 2.21-1.97 (2H, m), 1.95-1.48 (12H, m), 1.05-0.90 (4H, m), 0.88 (3H, t, J = 7.3 Hz)。
[実施例25]
N−(3−{(1R,5S,6r)−6−シクロプロピル−3−[3−(4,4−ジフルオロ−1−メトキシシクロヘキシル)プロピル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド
N−(3−{(1R,5S,6r)−6−シクロプロピル−3−[3−(4,4−ジフルオロ−1−メトキシシクロヘキシル)プロピル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド
実施例25−(a):N−(3−{(1R,5S,6r)−6−シクロプロピル−3−[3−(4,4−ジフルオロ−1−メトキシシクロヘキシル)プロピル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド (フリー体)
参考例6−(d)と同様の方法で得られた3−(4,4−ジフルオロ−1−メトキシシクロヘキシル)プロパナール160mg(0.78mmol)、及び参考例21−(d)と同様の方法で得られたN−{3−[(1R,5S,6r)−6−シクロプロピル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]フェニル}シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩250mg(0.70mmol)の塩化メチレン3ml溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらトリエチルアミン98μl(0.71mmol)を加え、室温で10分間撹拌した。次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム373mg(1.76mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;酢酸エチル:メタノール=100:0→80:20(V/V))に付し、次いで更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DNHタイプ(富士シリシア製)溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=71:29→26:74(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物320mgを無色泡状物として得た。(収率89%)
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.19 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 1.8, 1.8 Hz), 7.05-6.98 (2H, m), 6.21 (0.8H, br s), 3.20 (2H, d, J = 9.4 Hz), 3.14 (3H, s), 2.82-2.72 (2H, m), 2.52-2.37 (3H, m), 2.10-1.83 (6H, m), 1.82-1.75 (2H, m), 1.54-1.40 (7H, m), 1.19-1.10 (2H, m), 1.00-0.90 (2H, m), 0.34-0.28 (2H, m), -0.13- -0.19 (2H, m)。
参考例6−(d)と同様の方法で得られた3−(4,4−ジフルオロ−1−メトキシシクロヘキシル)プロパナール160mg(0.78mmol)、及び参考例21−(d)と同様の方法で得られたN−{3−[(1R,5S,6r)−6−シクロプロピル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]フェニル}シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩250mg(0.70mmol)の塩化メチレン3ml溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらトリエチルアミン98μl(0.71mmol)を加え、室温で10分間撹拌した。次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム373mg(1.76mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;酢酸エチル:メタノール=100:0→80:20(V/V))に付し、次いで更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DNHタイプ(富士シリシア製)溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=71:29→26:74(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物320mgを無色泡状物として得た。(収率89%)
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.19 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 1.8, 1.8 Hz), 7.05-6.98 (2H, m), 6.21 (0.8H, br s), 3.20 (2H, d, J = 9.4 Hz), 3.14 (3H, s), 2.82-2.72 (2H, m), 2.52-2.37 (3H, m), 2.10-1.83 (6H, m), 1.82-1.75 (2H, m), 1.54-1.40 (7H, m), 1.19-1.10 (2H, m), 1.00-0.90 (2H, m), 0.34-0.28 (2H, m), -0.13- -0.19 (2H, m)。
実施例25−(b):N−(3−{(1R,5S,6r)−6−シクロプロピル−3−[3−(4,4−ジフルオロ−1−メトキシシクロヘキシル)プロピル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩
実施例25−(a)と同様の方法で得られたN−(3−{(1R,5S,6r)−6−シクロプロピル−3−[3−(4,4−ジフルオロ−1−メトキシシクロヘキシル)プロピル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド315mg(0.619mmol)の酢酸エチル2ml溶液に、4規定の塩化水素/酢酸エチル溶液0.46ml(1.9mmol)を室温で加えた。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、減圧乾燥した。エタノールに溶解後、減圧濃縮した。減圧乾燥後、更に酢酸エチルを加えて減圧濃縮し、減圧乾燥することにより、標記化合物275mgを白色固体として得た。(収率81%、1塩酸塩として計算)
マススペクトル(CI,m/z):509[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CD3OD)δppm:7.25 (1H, dd, J = 7.9, 7.7 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 1.9, 1.5 Hz), 7.11 (1H, ddd, J = 7.9, 1.9, 1.1 Hz), 6.97 (1H, ddd, J = 7.7, 1.5, 1.0 Hz), 4.05-3.81 (2H, m), 3.29-3.11 (4H, m), 3.18 (3H, s), 2.53-2.44 (1H, m), 2.41-2.31 (2H, m), 2.03-1.82 (7H, m), 1.78-1.64 (2H, m), 1.62-1.45 (4H, m), 1.03-0.86 (2H, m), 0.70-0.57 (2H, m), 0.12-0.06 (2H, m)。
実施例25−(a)と同様の方法で得られたN−(3−{(1R,5S,6r)−6−シクロプロピル−3−[3−(4,4−ジフルオロ−1−メトキシシクロヘキシル)プロピル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド315mg(0.619mmol)の酢酸エチル2ml溶液に、4規定の塩化水素/酢酸エチル溶液0.46ml(1.9mmol)を室温で加えた。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、減圧乾燥した。エタノールに溶解後、減圧濃縮した。減圧乾燥後、更に酢酸エチルを加えて減圧濃縮し、減圧乾燥することにより、標記化合物275mgを白色固体として得た。(収率81%、1塩酸塩として計算)
マススペクトル(CI,m/z):509[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CD3OD)δppm:7.25 (1H, dd, J = 7.9, 7.7 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 1.9, 1.5 Hz), 7.11 (1H, ddd, J = 7.9, 1.9, 1.1 Hz), 6.97 (1H, ddd, J = 7.7, 1.5, 1.0 Hz), 4.05-3.81 (2H, m), 3.29-3.11 (4H, m), 3.18 (3H, s), 2.53-2.44 (1H, m), 2.41-2.31 (2H, m), 2.03-1.82 (7H, m), 1.78-1.64 (2H, m), 1.62-1.45 (4H, m), 1.03-0.86 (2H, m), 0.70-0.57 (2H, m), 0.12-0.06 (2H, m)。
[実施例26]
N−(3−{(1R,5S,6r)−6−シクロプロピル−3−[(2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド
N−(3−{(1R,5S,6r)−6−シクロプロピル−3−[(2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド
実施例26−(a):N−(3−{(1R,5S,6r)−6−シクロプロピル−3−[(2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド (フリー体)
参考例21−(d)と同様の方法で得られたN−{3−[(1R,5S,6r)−6−シクロプロピル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]フェニル}シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩250mg(0.704mmol)のエタノール2.5ml溶液に、参考例2−(b)と同様の方法で得られた(2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル メタンスルホネート250mg(1.03mmol)及びトリエチルアミン300μl(2.15mmol)を加え、マイクロウェーブ反応装置にて95℃で2時間加熱した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=80:20→50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより標記化合物280mgを白色油状物として得た。(収率86%)
マススペクトル(CI,m/z):465[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm: 7.24-7.18 (3H, m), 7.18-7.12 (2H, m), 7.08 (1H, dd, J = 2.0, 1.8 Hz), 7.03 (1H, ddd, J = 7.9, 2.9, 1.2 Hz), 7.00 (1H, ddd, J = 7.7, 1.3, 1.2 Hz), 6.23 (1H, br s), 3.44 (2H, d, J = 9.4 Hz), 3.07-3.02 (2H, m), 3.00 (4H, s), 2.85 (2H, s), 2.43 (1H, tt, J = 8.0, 4.8 Hz), 1.87 (2H, m), 1.12-1.24 (3H, m), 0.99-0.91 (2H, m), 0.45-0.38 (2H, m), -0.03- -0.09 (2H, m)。
参考例21−(d)と同様の方法で得られたN−{3−[(1R,5S,6r)−6−シクロプロピル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]フェニル}シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩250mg(0.704mmol)のエタノール2.5ml溶液に、参考例2−(b)と同様の方法で得られた(2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル メタンスルホネート250mg(1.03mmol)及びトリエチルアミン300μl(2.15mmol)を加え、マイクロウェーブ反応装置にて95℃で2時間加熱した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=80:20→50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより標記化合物280mgを白色油状物として得た。(収率86%)
マススペクトル(CI,m/z):465[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm: 7.24-7.18 (3H, m), 7.18-7.12 (2H, m), 7.08 (1H, dd, J = 2.0, 1.8 Hz), 7.03 (1H, ddd, J = 7.9, 2.9, 1.2 Hz), 7.00 (1H, ddd, J = 7.7, 1.3, 1.2 Hz), 6.23 (1H, br s), 3.44 (2H, d, J = 9.4 Hz), 3.07-3.02 (2H, m), 3.00 (4H, s), 2.85 (2H, s), 2.43 (1H, tt, J = 8.0, 4.8 Hz), 1.87 (2H, m), 1.12-1.24 (3H, m), 0.99-0.91 (2H, m), 0.45-0.38 (2H, m), -0.03- -0.09 (2H, m)。
実施例26−(b):N−(3−{(1R,5S,6r)−6−シクロプロピル−3−[(2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩
実施例26−(a)と同様の方法で得られたN−(3−{(1R,5S,6r)−6−シクロプロピル−3−[(2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド280mg(0.603mmol)の酢酸エチル3ml溶液に、4規定の塩化水素/酢酸エチル溶液0.5ml(2mmol)を室温で加えた。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。エタノールを加え、室温で1時間撹拌した。析出した固体を濾取し、エタノールで洗浄することにより標記化合物284mgを白色固体として得た。(収率94%、1塩酸塩として計算)
マススペクトル(CI,m/z):465[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CD3OD)δppm: 7.29-7.22 (3H, m), 7.22-7.13 (3H, m), 7.11 (1H, ddd, J = 8.0, 2.2, 0.9 Hz), 7.02-6.97 (1H, m), 4.38-3.80 (2H, m), 3.66-3.37 (4H, m), 3.21 (2H, d, J = 16.1 Hz), 3.08 (2H, d, J = 16.1 Hz), 2.54-2.45 (1H, m), 2.38 (2H, m), 1.05-0.88 (5H, m), 0.65 (2H, m), 0.19-0.05 (2H, m)。
実施例26−(a)と同様の方法で得られたN−(3−{(1R,5S,6r)−6−シクロプロピル−3−[(2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド280mg(0.603mmol)の酢酸エチル3ml溶液に、4規定の塩化水素/酢酸エチル溶液0.5ml(2mmol)を室温で加えた。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。エタノールを加え、室温で1時間撹拌した。析出した固体を濾取し、エタノールで洗浄することにより標記化合物284mgを白色固体として得た。(収率94%、1塩酸塩として計算)
マススペクトル(CI,m/z):465[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CD3OD)δppm: 7.29-7.22 (3H, m), 7.22-7.13 (3H, m), 7.11 (1H, ddd, J = 8.0, 2.2, 0.9 Hz), 7.02-6.97 (1H, m), 4.38-3.80 (2H, m), 3.66-3.37 (4H, m), 3.21 (2H, d, J = 16.1 Hz), 3.08 (2H, d, J = 16.1 Hz), 2.54-2.45 (1H, m), 2.38 (2H, m), 1.05-0.88 (5H, m), 0.65 (2H, m), 0.19-0.05 (2H, m)。
[実施例27]
N−(3−{(1R,5S,6r)−6−シクロプロピル−3−[(2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}−4−フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド
N−(3−{(1R,5S,6r)−6−シクロプロピル−3−[(2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}−4−フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド
実施例27−(a):N−(3−{(1R,5S,6r)−6−シクロプロピル−3−[(2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}−4−フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド (フリー体)
参考例22−(d)で得られたN−{3−[(1R,5S,6r)−6−シクロプロヒ゜ル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−4−フルオロフェニル}シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩350mg(0.94mmol)のエタノール3.5ml溶液に、参考例2−(b)と同様の方法で得られた(2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル メタンスルホネート340mg(1.40mmol)及びトリエチルアミン264μl(1.89mmol)を加え、マイクロウェーブ反応装置にて95℃で1時間加熱撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル)に付し、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLタイプ(富士シリシア製)溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル)に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、少量の酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒中で生成した固体を濾取することにより、標記化合物285mgを白色油状物として得た。(収率63%)
1H−NMRスペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm: 7.17-7.03 (6H, m), 7.02-6.96 (1H, m), 4.56 (1H, s), 3.30 (2H, d, J = 9.7 Hz), 2.99 (2H, d, J = 16.2 Hz), 2.96-2.88 (2H, m), 2.79 (2H, d, J = 16.2 Hz), 2.67 (2H, s), 2.55-2.46 (1H, m), 1.73-1.68 (2H, m), 1.32 (1H, tt, J = 8.6, 5.4 Hz), 0.93-0.77 (4H, m), 0.31-0.24 (2H, m), -0.21- -0.30 (2H, m)。
参考例22−(d)で得られたN−{3−[(1R,5S,6r)−6−シクロプロヒ゜ル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−4−フルオロフェニル}シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩350mg(0.94mmol)のエタノール3.5ml溶液に、参考例2−(b)と同様の方法で得られた(2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル メタンスルホネート340mg(1.40mmol)及びトリエチルアミン264μl(1.89mmol)を加え、マイクロウェーブ反応装置にて95℃で1時間加熱撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル)に付し、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLタイプ(富士シリシア製)溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル)に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、少量の酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒中で生成した固体を濾取することにより、標記化合物285mgを白色油状物として得た。(収率63%)
1H−NMRスペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm: 7.17-7.03 (6H, m), 7.02-6.96 (1H, m), 4.56 (1H, s), 3.30 (2H, d, J = 9.7 Hz), 2.99 (2H, d, J = 16.2 Hz), 2.96-2.88 (2H, m), 2.79 (2H, d, J = 16.2 Hz), 2.67 (2H, s), 2.55-2.46 (1H, m), 1.73-1.68 (2H, m), 1.32 (1H, tt, J = 8.6, 5.4 Hz), 0.93-0.77 (4H, m), 0.31-0.24 (2H, m), -0.21- -0.30 (2H, m)。
実施例27−(b):N−(3−{(1R,5S,6r)−6−シクロプロピル−3−[(2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}−4−フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩
実施例27−(a)で得られたN−(3−{(1R,5S,6r)−6−シクロプロピル−3−[(2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}−4−フルオルフェニル)シクロプロパンスルホンアミド275mg(0.570mmol)のアセトン3ml溶液に、4規定の塩化水素/酢酸エチル溶液1.0ml(4.0mmol)を室温で加え、30分間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。残渣にアセトン3mlを加え、50℃で30分間撹拌し、次いで、超音波処理を行った。室温で1時間撹拌後、生成した固体を濾取し、アセトンで洗浄し、50℃で2時間減圧乾燥することにより、標記化合物277mgを白色固体として得た。(収率94%、1塩酸塩として計算)
マススペクトル(CI,m/z):483[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CD3OD)δppm: 7.28-7.22 (2H, m), 7.21-7.15 (3H, m), 7.13 (1H, dd, J = 6.3, 2.7 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 9.2, 9.2 Hz), 4.69-3.88 (2H, m), 3.71-3.37 (4H, m), 3.27-3.17 (2H, m), 3.15-3.02 (2H, m), 2.52-2.44 (1H, m), 2.42-2.34 (2H, m), 1.08-0.89 (5H, m), 0.74-0.65 (2H, m), 0.26-0.03 (2H, m)。
実施例27−(a)で得られたN−(3−{(1R,5S,6r)−6−シクロプロピル−3−[(2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}−4−フルオルフェニル)シクロプロパンスルホンアミド275mg(0.570mmol)のアセトン3ml溶液に、4規定の塩化水素/酢酸エチル溶液1.0ml(4.0mmol)を室温で加え、30分間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。残渣にアセトン3mlを加え、50℃で30分間撹拌し、次いで、超音波処理を行った。室温で1時間撹拌後、生成した固体を濾取し、アセトンで洗浄し、50℃で2時間減圧乾燥することにより、標記化合物277mgを白色固体として得た。(収率94%、1塩酸塩として計算)
マススペクトル(CI,m/z):483[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CD3OD)δppm: 7.28-7.22 (2H, m), 7.21-7.15 (3H, m), 7.13 (1H, dd, J = 6.3, 2.7 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 9.2, 9.2 Hz), 4.69-3.88 (2H, m), 3.71-3.37 (4H, m), 3.27-3.17 (2H, m), 3.15-3.02 (2H, m), 2.52-2.44 (1H, m), 2.42-2.34 (2H, m), 1.08-0.89 (5H, m), 0.74-0.65 (2H, m), 0.26-0.03 (2H, m)。
[参考例1]
N−{3−[(1R,5S,6r)−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]フェニル}シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩の製造
N−{3−[(1R,5S,6r)−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]フェニル}シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩の製造
参考例1−(a):(1R,5S,6r)−6−(3−ブロモフェニル)−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,4−ジオン
3−ブロモプロピオフェノン50.5g(237mmol)のメタノール500ml溶液に、室温でヒドラジン一水和物47.5g(949mmol)を6分間かけて滴下した。滴下後、その溶液を60℃で3時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を室温まで冷却後、塩化メチレン1000ml及び水500mlを加え分液した。有機層を水500mlで2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、1,4−ジオキサン500mlを加え、39℃で減圧濃縮し、約440gの黄色溶液を得た。得られた溶液に、窒素気流下、氷冷下で二酸化マンガン192gを3回に分けて添加し、氷冷下で2時間撹拌後、セライト濾過し、セライトは1,4−ジオキサン350mlで洗浄した。得られた溶液に窒素気流下、氷冷下で撹拌しながら、マレイミド23.0g(237mmol)の1,4−ジオキサン200ml溶液を8分間かけて滴下した後、室温で1時間撹拌した。この溶液を100℃の1,4−ジオキサン700ml中に、64分間かけて滴下し、100℃で1時間撹拌した。反応終了後、室温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣にエタノール150mlを加え、約125gまで減圧濃縮した。析出した固体を濾取し、50℃で減圧乾燥し、標記化合物32.1gを白色固体として得た。(収率46%)
立体配置については、同様の方法で取得した参考例1−(a)の1H−NMR差NOEスペクトルを測定することにより確認した。
マススペクトル(CI,m/z):294、296[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:10.96 (0.9H, br s), 7.54 (1H, dd, J = 1.7, 1.6 Hz), 7.50 (1H, ddd, J = 7.6, 1.7, 1.6 Hz), 7.37 (1H, ddd, J = 7.7, 1.6, 1.6 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 7.7, 7.6 Hz), 2.90 (2H, s), 1.82 (2H, q, J = 7.4 Hz), 0.78 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
3−ブロモプロピオフェノン50.5g(237mmol)のメタノール500ml溶液に、室温でヒドラジン一水和物47.5g(949mmol)を6分間かけて滴下した。滴下後、その溶液を60℃で3時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を室温まで冷却後、塩化メチレン1000ml及び水500mlを加え分液した。有機層を水500mlで2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、1,4−ジオキサン500mlを加え、39℃で減圧濃縮し、約440gの黄色溶液を得た。得られた溶液に、窒素気流下、氷冷下で二酸化マンガン192gを3回に分けて添加し、氷冷下で2時間撹拌後、セライト濾過し、セライトは1,4−ジオキサン350mlで洗浄した。得られた溶液に窒素気流下、氷冷下で撹拌しながら、マレイミド23.0g(237mmol)の1,4−ジオキサン200ml溶液を8分間かけて滴下した後、室温で1時間撹拌した。この溶液を100℃の1,4−ジオキサン700ml中に、64分間かけて滴下し、100℃で1時間撹拌した。反応終了後、室温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣にエタノール150mlを加え、約125gまで減圧濃縮した。析出した固体を濾取し、50℃で減圧乾燥し、標記化合物32.1gを白色固体として得た。(収率46%)
立体配置については、同様の方法で取得した参考例1−(a)の1H−NMR差NOEスペクトルを測定することにより確認した。
マススペクトル(CI,m/z):294、296[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:10.96 (0.9H, br s), 7.54 (1H, dd, J = 1.7, 1.6 Hz), 7.50 (1H, ddd, J = 7.6, 1.7, 1.6 Hz), 7.37 (1H, ddd, J = 7.7, 1.6, 1.6 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 7.7, 7.6 Hz), 2.90 (2H, s), 1.82 (2H, q, J = 7.4 Hz), 0.78 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
参考例1−(b):(1R,5S,6r)−tert−ブチル 6−(3−ブロモフェニル)−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート
参考例1−(a)で得られた(1R,5S,6r)−6−(3−ブロモフェニル)−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,4−ジオン12.0g(40.8mmol)のテトラヒドロフラン120ml溶液に、アルゴン気流下、0.9Mのボラン−テトラヒドロフラン錯体/テトラヒドロフラン溶液181ml(163mmol)を、0℃で滴下し、65℃で2.5時間撹拌した。次いで、氷冷下で6規定の塩酸48.3ml(290mmol)を滴下し、65℃で1.5時間撹拌した。反応終了後、室温まで冷却し、5規定の水酸化ナトリウム水溶液97.0ml(485mmol)及び二炭酸ジ−tert−ブチル8.46g(38.8mmol)を加えて、室温で2時間45分間激しく撹拌した。反応終了後、得られた反応液を分液し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=100:0→85:15(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物8.55gを白色固体として得た。(収率57%)
マススペクトル(CI,m/z):366、368[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.40 (1H, dd, J = 1.8, 1.6 Hz), 7.33 (1H, ddd, J = 7.3, 1.8, 1.8 Hz), 7.18 (1H, ddd, J = 7.6, 1.8, 1.6 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 7.6, 7.3 Hz), 3.64 (1H, dd, J = 11.4, 5.1 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 11.6, 5.2 Hz), 3.54 (1H, d, J = 11.4 Hz), 3.47 (1H, d, J = 11.6 Hz), 1.91 (1H, dd, J = 8.1, 5.1 Hz), 1.87 (1H, dd, J = 8.1, 5.2 Hz), 1.56 (2H, qd, J = 7.4, 1.0 Hz), 1.47 (9H, s), 0.82 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
参考例1−(a)で得られた(1R,5S,6r)−6−(3−ブロモフェニル)−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,4−ジオン12.0g(40.8mmol)のテトラヒドロフラン120ml溶液に、アルゴン気流下、0.9Mのボラン−テトラヒドロフラン錯体/テトラヒドロフラン溶液181ml(163mmol)を、0℃で滴下し、65℃で2.5時間撹拌した。次いで、氷冷下で6規定の塩酸48.3ml(290mmol)を滴下し、65℃で1.5時間撹拌した。反応終了後、室温まで冷却し、5規定の水酸化ナトリウム水溶液97.0ml(485mmol)及び二炭酸ジ−tert−ブチル8.46g(38.8mmol)を加えて、室温で2時間45分間激しく撹拌した。反応終了後、得られた反応液を分液し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=100:0→85:15(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物8.55gを白色固体として得た。(収率57%)
マススペクトル(CI,m/z):366、368[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.40 (1H, dd, J = 1.8, 1.6 Hz), 7.33 (1H, ddd, J = 7.3, 1.8, 1.8 Hz), 7.18 (1H, ddd, J = 7.6, 1.8, 1.6 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 7.6, 7.3 Hz), 3.64 (1H, dd, J = 11.4, 5.1 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 11.6, 5.2 Hz), 3.54 (1H, d, J = 11.4 Hz), 3.47 (1H, d, J = 11.6 Hz), 1.91 (1H, dd, J = 8.1, 5.1 Hz), 1.87 (1H, dd, J = 8.1, 5.2 Hz), 1.56 (2H, qd, J = 7.4, 1.0 Hz), 1.47 (9H, s), 0.82 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
参考例1−(c):(1R,5S,6r)−tert−ブチル 6−[3−(シクロプロパンスルホンアミド)フェニル]−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート
参考例1−(b)で得られた(1R,5S,6r)−tert−ブチル 6−(3−ブロモフェニル)−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート8.54g(23.3mmol)のトルエン85ml溶液に、アルゴン気流下、室温で撹拌しながら、シクロプロパンスルホンアミド3.67g(30.3mmol)、炭酸カリウム4.51g(32.6mmol)、ビス(η3−アリル−μ−クロロパラジウム)0.170g(0.465mmol)、及びtert−ブチルXPhos0.600g(1.41mmol)を加え、110℃で1時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、トルエンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=80:20→70:30(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、析出した固体をヘキサン:酢酸エチル=1:1(V/V)の溶液で超音波処理及び撹拌し、濾取することにより標記化合物7.86gを白色固体として得た。(収率83%)
マススペクトル(CI,m/z):407[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.25 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 1.9, 1.9 Hz), 7.11-7.05 (2H, m), 6.37 (0.9H, s), 3.65 (1H, dd, J = 11.4, 5.1 Hz), 3.60 (1H, dd, J = 11.5, 5.1 Hz), 3.54 (1H, d, J = 11.4 Hz), 3.48 (1H, d, J = 11.5 Hz), 2.46 (1H, tt, J = 8.0, 4.8 Hz), 1.91 (1H, dd, J = 8.4, 5.1 Hz), 1.87 (1H, dd, J = 8.4, 5.1 Hz), 1.57 (2H, qd, J = 7.4, 2.0 Hz), 1.47 (9H, s), 1.19-1.13 (2H, m), 0.99-0.92 (2H, m), 0.82 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
参考例1−(b)で得られた(1R,5S,6r)−tert−ブチル 6−(3−ブロモフェニル)−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート8.54g(23.3mmol)のトルエン85ml溶液に、アルゴン気流下、室温で撹拌しながら、シクロプロパンスルホンアミド3.67g(30.3mmol)、炭酸カリウム4.51g(32.6mmol)、ビス(η3−アリル−μ−クロロパラジウム)0.170g(0.465mmol)、及びtert−ブチルXPhos0.600g(1.41mmol)を加え、110℃で1時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、トルエンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=80:20→70:30(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、析出した固体をヘキサン:酢酸エチル=1:1(V/V)の溶液で超音波処理及び撹拌し、濾取することにより標記化合物7.86gを白色固体として得た。(収率83%)
マススペクトル(CI,m/z):407[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.25 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 1.9, 1.9 Hz), 7.11-7.05 (2H, m), 6.37 (0.9H, s), 3.65 (1H, dd, J = 11.4, 5.1 Hz), 3.60 (1H, dd, J = 11.5, 5.1 Hz), 3.54 (1H, d, J = 11.4 Hz), 3.48 (1H, d, J = 11.5 Hz), 2.46 (1H, tt, J = 8.0, 4.8 Hz), 1.91 (1H, dd, J = 8.4, 5.1 Hz), 1.87 (1H, dd, J = 8.4, 5.1 Hz), 1.57 (2H, qd, J = 7.4, 2.0 Hz), 1.47 (9H, s), 1.19-1.13 (2H, m), 0.99-0.92 (2H, m), 0.82 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
参考例1−(d):N−{3−[(1R,5S,6r)−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]フェニル}シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩
参考例1−(c)で得られた(1R,5S,6r)−tert−ブチル 6−[3−(シクロプロパンスルホンアミド)フェニル]−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート7.80g(19.2mmol)の1,4−ジオキサン10ml溶液に、アルゴン気流下、撹拌しながら、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液62.8ml(251mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。次いで酢酸エチル50mlを加え超音波処理及び室温で撹拌し、析出した固体を濾取することにより、標記化合物6.64gを白色固体として定量的に得た。(1塩酸塩として計算)
マススペクトル(CI,m/z):307[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:9.95 (1H, br s), 9.69 (1H, s), 9.26 (1H, br s), 7.26 (1H, dd, J = 7.9, 7.8 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 1.9, 1.5 Hz), 7.07 (1H, ddd, J = 7.9, 1.9, 1.1 Hz), 7.00 (1H, ddd, J = 7.8, 1.5, 1.1 Hz), 3.70-3.55 (2H, m), 3.24-3.13 (2H, m), 2.58 (1H, tt, J = 7.6, 5.1 Hz), 2.18-2.12 (2H, m), 1.59 (2H, q, J = 7.3 Hz), 0.94-0.85 (4H, m), 0.77 (3H, t, J = 7.3 Hz)。
参考例1−(c)で得られた(1R,5S,6r)−tert−ブチル 6−[3−(シクロプロパンスルホンアミド)フェニル]−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート7.80g(19.2mmol)の1,4−ジオキサン10ml溶液に、アルゴン気流下、撹拌しながら、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液62.8ml(251mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。次いで酢酸エチル50mlを加え超音波処理及び室温で撹拌し、析出した固体を濾取することにより、標記化合物6.64gを白色固体として定量的に得た。(1塩酸塩として計算)
マススペクトル(CI,m/z):307[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:9.95 (1H, br s), 9.69 (1H, s), 9.26 (1H, br s), 7.26 (1H, dd, J = 7.9, 7.8 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 1.9, 1.5 Hz), 7.07 (1H, ddd, J = 7.9, 1.9, 1.1 Hz), 7.00 (1H, ddd, J = 7.8, 1.5, 1.1 Hz), 3.70-3.55 (2H, m), 3.24-3.13 (2H, m), 2.58 (1H, tt, J = 7.6, 5.1 Hz), 2.18-2.12 (2H, m), 1.59 (2H, q, J = 7.3 Hz), 0.94-0.85 (4H, m), 0.77 (3H, t, J = 7.3 Hz)。
[参考例2]
(2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル メタンスルホネートの製造
(2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル メタンスルホネートの製造
参考例2−(a):2−(ヒドロキシメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−オール
2.0M水素化アルミニウムリチウム/テトラヒドロフラン溶液40ml(80mmol)とテトラヒドロフラン60mlの混合液に、氷冷下で2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボン酸(Journal of Organic Chemistry,56(1991)4129−4134参照)7.13g(40.0mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水3.0ml及び2規定の塩酸120mlを加え、酢酸エチル100mlで抽出した。有機層を1規定の塩酸50ml及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。ジイソプロピルエーテル及び少量の酢酸エチルを加え室温下で15時間撹拌し、析出した固体を濾取することにより、標記化合物5.23gを白色固体として得た。(収率80%)
マススペクトル(EI,m/z):164[M+]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.24-7.14 (4H, m), 3.70 (2H, s), 3.11 (2H, d, J = 16.4 Hz), 2.99 (2H, d, J = 16.4 Hz), 2.70-1.50 (2H, m)。
2.0M水素化アルミニウムリチウム/テトラヒドロフラン溶液40ml(80mmol)とテトラヒドロフラン60mlの混合液に、氷冷下で2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボン酸(Journal of Organic Chemistry,56(1991)4129−4134参照)7.13g(40.0mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水3.0ml及び2規定の塩酸120mlを加え、酢酸エチル100mlで抽出した。有機層を1規定の塩酸50ml及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。ジイソプロピルエーテル及び少量の酢酸エチルを加え室温下で15時間撹拌し、析出した固体を濾取することにより、標記化合物5.23gを白色固体として得た。(収率80%)
マススペクトル(EI,m/z):164[M+]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.24-7.14 (4H, m), 3.70 (2H, s), 3.11 (2H, d, J = 16.4 Hz), 2.99 (2H, d, J = 16.4 Hz), 2.70-1.50 (2H, m)。
参考例2−(b):(2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル メタンスルホネート
参考例2−(a)で得られた2−(ヒドロキシメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−オール4.41g(26.9mmol)の塩化メチレン50ml溶液に、トリエチルアミン5.62ml(40.3mmol)を加えた後、メタンスルホニルクロリド2.19ml(28.3mmol)を0℃で滴下し、同温度で3時間撹拌した。反応終了後、反応液に水100mlを加え、酢酸エチル300mlで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=90:10→33:67(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物5.45gを淡黄色固体として得た。(収率84%)
マススペクトル(EI,m/z):242[M+]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.25-7.16 (4H, m), 4.34 (2H, s), 3.18 (2H, d, J = 16.3 Hz), 3.10 (3H, s), 3.06 (2H, d, J = 16.3 Hz), 2.36 (0.9H, s)。
参考例2−(a)で得られた2−(ヒドロキシメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−オール4.41g(26.9mmol)の塩化メチレン50ml溶液に、トリエチルアミン5.62ml(40.3mmol)を加えた後、メタンスルホニルクロリド2.19ml(28.3mmol)を0℃で滴下し、同温度で3時間撹拌した。反応終了後、反応液に水100mlを加え、酢酸エチル300mlで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=90:10→33:67(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物5.45gを淡黄色固体として得た。(収率84%)
マススペクトル(EI,m/z):242[M+]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.25-7.16 (4H, m), 4.34 (2H, s), 3.18 (2H, d, J = 16.3 Hz), 3.10 (3H, s), 3.06 (2H, d, J = 16.3 Hz), 2.36 (0.9H, s)。
[参考例3]
N−{3−[(1R,5S,6r)−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−4−フルオロフェニル}シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩の製造
N−{3−[(1R,5S,6r)−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−4−フルオロフェニル}シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩の製造
参考例3−(a):(1R,5S,6r)−6−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,4−ジオン
1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)プロパン−1−オン(WO2009/144554号公報参照)34.5g(149mmol)のメタノール350ml溶液に、室温でヒドラジン一水和物29.9g(598mmol)を滴下し、65℃で4時間撹拌した。反応終了後、室温まで冷却し、塩化メチレン700ml及び水350mlの混合溶媒に注加した後、分液した。有機層を水350mlで2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、1,4−ジオキサン315gを加え、減圧濃縮し、約330gの無色透明溶液を得た。得られた溶液に、窒素気流下、氷冷下で、二酸化マンガン100gを2回に分けて添加し、室温で30分間撹拌した。更に、二酸化マンガン25gを添加し、室温で30分間撹拌した。反応溶液をセライト濾過し、セライトを1,4−ジオキサン250mlで洗浄した。次いで、得られた溶液に、窒素気流下、氷冷下で撹拌しながら、マレイミド14.5g(149mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。この溶液を100℃の1,4−ジオキサン500ml中に、100分間かけて滴下し、100℃で1時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却後、約69gまで減圧濃縮した。次いで、エタノール100mlを加え、88gまで減圧濃縮した。析出した固体を濾取し、50℃で減圧乾燥することにより、標記化合物18.2gを白色固体として得た。(収率39%)
立体配置については、同様の方法で取得した参考例3−(a)の1H−NMR差NOEスペクトルを測定することにより確認した。
1H−NMRスペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:11.01 (0.9H, br s), 7.61-7.55 (2H, m), 7.28-7.21 (1H, m), 2.92 (2H, s), 1.75 (2H, q, J = 7.4 Hz), 0.80 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)プロパン−1−オン(WO2009/144554号公報参照)34.5g(149mmol)のメタノール350ml溶液に、室温でヒドラジン一水和物29.9g(598mmol)を滴下し、65℃で4時間撹拌した。反応終了後、室温まで冷却し、塩化メチレン700ml及び水350mlの混合溶媒に注加した後、分液した。有機層を水350mlで2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、1,4−ジオキサン315gを加え、減圧濃縮し、約330gの無色透明溶液を得た。得られた溶液に、窒素気流下、氷冷下で、二酸化マンガン100gを2回に分けて添加し、室温で30分間撹拌した。更に、二酸化マンガン25gを添加し、室温で30分間撹拌した。反応溶液をセライト濾過し、セライトを1,4−ジオキサン250mlで洗浄した。次いで、得られた溶液に、窒素気流下、氷冷下で撹拌しながら、マレイミド14.5g(149mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。この溶液を100℃の1,4−ジオキサン500ml中に、100分間かけて滴下し、100℃で1時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却後、約69gまで減圧濃縮した。次いで、エタノール100mlを加え、88gまで減圧濃縮した。析出した固体を濾取し、50℃で減圧乾燥することにより、標記化合物18.2gを白色固体として得た。(収率39%)
立体配置については、同様の方法で取得した参考例3−(a)の1H−NMR差NOEスペクトルを測定することにより確認した。
1H−NMRスペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:11.01 (0.9H, br s), 7.61-7.55 (2H, m), 7.28-7.21 (1H, m), 2.92 (2H, s), 1.75 (2H, q, J = 7.4 Hz), 0.80 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
参考例3−(b):(1R,5S,6r)−tert−ブチル 6−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート
参考例3−(a)で得られた(1R,5S,6r)−6−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,4−ジオン18.0g(57.7mmol)のテトラヒドロフラン150ml溶液に、アルゴン気流下、室温で、0.9Mのボラン−テトラヒドロフラン錯体/テトラヒドロフラン溶液258ml(232mmol)を滴下し、65℃で4時間撹拌した。次いで、49℃で6規定の塩酸80ml(480mmol)を注加し、65℃で1.5時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、5規定の水酸化ナトリウム水溶液160ml及び二炭酸ジ−tert−ブチル12.7g(58.2mmol)を加えて、室温で激しく撹拌した。反応終了後、反応液を分液し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=90:10(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物10.2gを無色油状物として得た。(収率46%)
マススペクトル(CI,m/z):384、386[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.35 (1H, dd, J = 6.5, 2.6 Hz), 7.31 (1H, ddd, J = 8.6, 4.4, 2.6 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 9.8, 8.6 Hz), 3.65 (1H, dd, J = 11.4, 5.3 Hz), 3.60 (1H, dd, J = 11.4, 5.3 Hz), 3.56 (1H, d, J = 11.4 Hz), 3.50 (1H, d, J = 11.4 Hz), 1.90 (1H, dd, J = 8.0, 5.3 Hz), 1.80 (1H, dd, J = 8.0, 5.3 Hz), 1.60-1.42 (2H, m), 1.47 (9H, s), 0.80-0.86 (3H, m)。
参考例3−(a)で得られた(1R,5S,6r)−6−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,4−ジオン18.0g(57.7mmol)のテトラヒドロフラン150ml溶液に、アルゴン気流下、室温で、0.9Mのボラン−テトラヒドロフラン錯体/テトラヒドロフラン溶液258ml(232mmol)を滴下し、65℃で4時間撹拌した。次いで、49℃で6規定の塩酸80ml(480mmol)を注加し、65℃で1.5時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、5規定の水酸化ナトリウム水溶液160ml及び二炭酸ジ−tert−ブチル12.7g(58.2mmol)を加えて、室温で激しく撹拌した。反応終了後、反応液を分液し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=90:10(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物10.2gを無色油状物として得た。(収率46%)
マススペクトル(CI,m/z):384、386[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.35 (1H, dd, J = 6.5, 2.6 Hz), 7.31 (1H, ddd, J = 8.6, 4.4, 2.6 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 9.8, 8.6 Hz), 3.65 (1H, dd, J = 11.4, 5.3 Hz), 3.60 (1H, dd, J = 11.4, 5.3 Hz), 3.56 (1H, d, J = 11.4 Hz), 3.50 (1H, d, J = 11.4 Hz), 1.90 (1H, dd, J = 8.0, 5.3 Hz), 1.80 (1H, dd, J = 8.0, 5.3 Hz), 1.60-1.42 (2H, m), 1.47 (9H, s), 0.80-0.86 (3H, m)。
参考例3−(c):(1R,5S,6r)−tert−ブチル 6−[5−(シクロプロパンスルホンアミド)−2−フルオロフェニル]−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート
参考例3−(b)で得られた(1R,5S,6r)−tert−ブチル 6−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート4.19g(10.9mmol)のトルエン40ml溶液に、シクロプロパンスルホンアミド1.70g(14.0mmol)、炭酸カリウム3.00g(21.7mmol)、ビス(η3−アリル−μ−クロロパラジウム)121mg(0.331mmol)、及びtert−ブチルXPhos420mg(0.989mmol)を加え、アルゴン気流下、100℃で30分間撹拌した。反応終了後、反応液に水40mlを加え、析出した固体を濾取した。この固体を塩化メチレンに溶解し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた固体に酢酸エチル20ml加え、60℃で15分間撹拌した。次いでヘキサン20mlを加え、析出した固体を濾取することにより、標記化合物3.45gを白色固体として得た。(収率75%)
マススペクトル(CI,m/z):425[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:9.59 (0.8H, br s), 7.18-7.08 (3H, m), 3.62-3.50 (2H, m), 3.41 (1H, d, J = 11.5 Hz), 3.40 (1H, d, J = 11.5 Hz), 2.58-2.48 (1H, m), 1.91-1.83 (2H, m), 1.48-1.35 (11H, m), 0.95-0.81 (4H, m), 0.77 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
参考例3−(b)で得られた(1R,5S,6r)−tert−ブチル 6−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート4.19g(10.9mmol)のトルエン40ml溶液に、シクロプロパンスルホンアミド1.70g(14.0mmol)、炭酸カリウム3.00g(21.7mmol)、ビス(η3−アリル−μ−クロロパラジウム)121mg(0.331mmol)、及びtert−ブチルXPhos420mg(0.989mmol)を加え、アルゴン気流下、100℃で30分間撹拌した。反応終了後、反応液に水40mlを加え、析出した固体を濾取した。この固体を塩化メチレンに溶解し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた固体に酢酸エチル20ml加え、60℃で15分間撹拌した。次いでヘキサン20mlを加え、析出した固体を濾取することにより、標記化合物3.45gを白色固体として得た。(収率75%)
マススペクトル(CI,m/z):425[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:9.59 (0.8H, br s), 7.18-7.08 (3H, m), 3.62-3.50 (2H, m), 3.41 (1H, d, J = 11.5 Hz), 3.40 (1H, d, J = 11.5 Hz), 2.58-2.48 (1H, m), 1.91-1.83 (2H, m), 1.48-1.35 (11H, m), 0.95-0.81 (4H, m), 0.77 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
参考例3−(d):N−{3−[(1R,5S,6r)−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−4−フルオロフェニル}シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩
参考例3−(c)で得られた(1R,5S,6r)−tert−ブチル 6−[5−(シクロプロパンスルホンアミド)−2−フルオロフェニル]−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート5.68g(13.4mmol)の1,4−ジオキサン20ml溶液に、アルゴン気流下、撹拌しながら、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液30ml(120mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。次いで、酢酸エチル50mlを加え減圧濃縮する操作を2回行った。更に、酢酸エチル50mlを加え、析出した固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物4.74gを白色固体として得た。(収率98%、1塩酸塩として計算)
マススペクトル(CI,m/z):325[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:9.63 (2.4H, br s), 7.20-7.09 (3H, m), 3.69-3.56 (2H, m), 3.20 (2H, d, J = 12.8 Hz), 2.59-2.48 (1H, m), 2.19-2.12 (2H, m), 1.55 (2H, q, J = 7.3 Hz), 0.95-0.81 (4H, m), 0.78 (3H, t, J = 7.3 Hz)。
参考例3−(c)で得られた(1R,5S,6r)−tert−ブチル 6−[5−(シクロプロパンスルホンアミド)−2−フルオロフェニル]−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート5.68g(13.4mmol)の1,4−ジオキサン20ml溶液に、アルゴン気流下、撹拌しながら、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液30ml(120mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。次いで、酢酸エチル50mlを加え減圧濃縮する操作を2回行った。更に、酢酸エチル50mlを加え、析出した固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物4.74gを白色固体として得た。(収率98%、1塩酸塩として計算)
マススペクトル(CI,m/z):325[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:9.63 (2.4H, br s), 7.20-7.09 (3H, m), 3.69-3.56 (2H, m), 3.20 (2H, d, J = 12.8 Hz), 2.59-2.48 (1H, m), 2.19-2.12 (2H, m), 1.55 (2H, q, J = 7.3 Hz), 0.95-0.81 (4H, m), 0.78 (3H, t, J = 7.3 Hz)。
[参考例4]
2−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボアルデヒドの製造
2−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボアルデヒドの製造
参考例4−(a):2−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボニトリル
2,2−ジメトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン(Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,19(2009)5927−5930参照)3.15g(17.7mmol)及びトリメチルシリルシアニド2.65ml(21.2mmol)の混合物へ、氷冷下、撹拌しながら、ヨウ化亜鉛40.0mg(0.125mmol)を加え、氷冷下で10分間撹拌し、更に室温で1.5時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=100:0→95:5(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物1.14gを褐色油状物として得た。(収率37%)
マススペクトル(EI,m/z):173[M+]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.30-6.98 (4H, m), 3.51 (3H, s), 3.50 (2H, d, J = 16.3 Hz), 3.39 (2H, d, J = 16.3 Hz)。
2,2−ジメトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン(Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,19(2009)5927−5930参照)3.15g(17.7mmol)及びトリメチルシリルシアニド2.65ml(21.2mmol)の混合物へ、氷冷下、撹拌しながら、ヨウ化亜鉛40.0mg(0.125mmol)を加え、氷冷下で10分間撹拌し、更に室温で1.5時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=100:0→95:5(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物1.14gを褐色油状物として得た。(収率37%)
マススペクトル(EI,m/z):173[M+]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.30-6.98 (4H, m), 3.51 (3H, s), 3.50 (2H, d, J = 16.3 Hz), 3.39 (2H, d, J = 16.3 Hz)。
参考例4−(b):2−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボアルデヒド
参考例4−(a)で得られた2−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボニトリル0.48g(2.8mmol)のトルエン1.5ml溶液に、1.0M水素化ジイソブチルアルミニウム/トルエン溶液3.4ml(3.4mmol)を−78℃で滴下し、室温で30分間撹拌した。反応終了後、反応溶液を氷冷し、1規定の塩酸0.50ml(0.50mmol)を加えた。次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=100:0→85:15(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物230mgを黄色油状物として得た。(収率47%)
マススペクトル(CI,m/z):177[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:9.77 (1H, s), 7.23-7.14 (4H, m), 3.34 (2H, d, J = 16.7 Hz), 3.33 (3H, s), 3.17 (2H, d, J = 16.7 Hz)。
参考例4−(a)で得られた2−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボニトリル0.48g(2.8mmol)のトルエン1.5ml溶液に、1.0M水素化ジイソブチルアルミニウム/トルエン溶液3.4ml(3.4mmol)を−78℃で滴下し、室温で30分間撹拌した。反応終了後、反応溶液を氷冷し、1規定の塩酸0.50ml(0.50mmol)を加えた。次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=100:0→85:15(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物230mgを黄色油状物として得た。(収率47%)
マススペクトル(CI,m/z):177[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:9.77 (1H, s), 7.23-7.14 (4H, m), 3.34 (2H, d, J = 16.7 Hz), 3.33 (3H, s), 3.17 (2H, d, J = 16.7 Hz)。
[参考例5]
3−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)プロパナールの製造
3−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)プロパナールの製造
参考例5−(a):(E)−エチル 3−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)アクリレート
ジエチルホスホノ酢酸エチル8.40g(37.5mmol)のテトラヒドロフラン200ml溶液に、アルゴン気流下、氷冷下で水素化ナトリウム(鉱物油60%分散物)1.50g(37.5mmol)を加え、氷冷下で30分間撹拌した。次いで4,4−ジフルオロシクロヘキサン−1−カルボアルデヒド5.00g(33.7mmol)のテトラヒドロフラン40ml溶液を氷冷下20分間かけて滴下後、室温で2.5時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液200mlを加え、酢酸エチル200ml及び100mlで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標記化合物6.62gを無色油状物として得た。(収率90%)
マススペクトル(CI,m/z):219[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:6.90 (1H, dd, J = 15.8, 6.7 Hz), 5.83 (1H, dd, J = 15.8, 1.5 Hz), 4.20 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.31-2.06 (3H, m), 1.91-1.67 (4H, m), 1.61-1.48 (2H, m), 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
ジエチルホスホノ酢酸エチル8.40g(37.5mmol)のテトラヒドロフラン200ml溶液に、アルゴン気流下、氷冷下で水素化ナトリウム(鉱物油60%分散物)1.50g(37.5mmol)を加え、氷冷下で30分間撹拌した。次いで4,4−ジフルオロシクロヘキサン−1−カルボアルデヒド5.00g(33.7mmol)のテトラヒドロフラン40ml溶液を氷冷下20分間かけて滴下後、室温で2.5時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液200mlを加え、酢酸エチル200ml及び100mlで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標記化合物6.62gを無色油状物として得た。(収率90%)
マススペクトル(CI,m/z):219[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:6.90 (1H, dd, J = 15.8, 6.7 Hz), 5.83 (1H, dd, J = 15.8, 1.5 Hz), 4.20 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.31-2.06 (3H, m), 1.91-1.67 (4H, m), 1.61-1.48 (2H, m), 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
参考例5−(b):エチル 3−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)プロピオネート
参考例5−(a)で得られた(E)−エチル 3−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)アクリレート6.60g(30.2mmol)のエタノール65ml溶液に、5%パラジウム−活性炭素(50%含水)330mgを加え、1気圧水素雰囲気下、室温で2.5時間撹拌した。反応終了後、不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮することにより、標記化合物5.71gを無色油状物として得た。(収率86%)
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:4.13 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.33 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.14-2.01 (2H, m), 1.82-1.56 (6H, m), 1.42-1.22 (3H, m), 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz)。
参考例5−(a)で得られた(E)−エチル 3−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)アクリレート6.60g(30.2mmol)のエタノール65ml溶液に、5%パラジウム−活性炭素(50%含水)330mgを加え、1気圧水素雰囲気下、室温で2.5時間撹拌した。反応終了後、不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮することにより、標記化合物5.71gを無色油状物として得た。(収率86%)
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:4.13 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.33 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.14-2.01 (2H, m), 1.82-1.56 (6H, m), 1.42-1.22 (3H, m), 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz)。
参考例5−(c):3−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)プロパン−1−オール
2.4M水素化アルミニウムリチウム/テトラヒドロフラン溶液24.5ml(58.8mmol)とテトラヒドロフラン140mlの混合液へ、氷冷下で撹拌しながら、参考例5−(b)で得られたエチル 3−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)プロピオネート8.40g(38.1mmol)のテトラヒドロフラン25ml溶液を15分間かけて滴下し、室温で2時間撹拌した。反応終了後、反応液に2規定の塩酸140mlを加え、酢酸エチル280mlで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=80:20→50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物6.11gを黄色油状物として得た。(収率90%)
1H−NMRスペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:4.36 (1H, t, J = 5.1 Hz), 3.41-3.31 (2H, m), 2.05-1.90 (2H, m), 1.86-1.65 (4H, m), 1.49-1.02 (7H, m)。
2.4M水素化アルミニウムリチウム/テトラヒドロフラン溶液24.5ml(58.8mmol)とテトラヒドロフラン140mlの混合液へ、氷冷下で撹拌しながら、参考例5−(b)で得られたエチル 3−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)プロピオネート8.40g(38.1mmol)のテトラヒドロフラン25ml溶液を15分間かけて滴下し、室温で2時間撹拌した。反応終了後、反応液に2規定の塩酸140mlを加え、酢酸エチル280mlで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=80:20→50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物6.11gを黄色油状物として得た。(収率90%)
1H−NMRスペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:4.36 (1H, t, J = 5.1 Hz), 3.41-3.31 (2H, m), 2.05-1.90 (2H, m), 1.86-1.65 (4H, m), 1.49-1.02 (7H, m)。
参考例5−(d):3−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)プロパナール
参考例5−(c)で得られた3−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)プロパン−1−オール1.08g(6.06mmol)の塩化メチレン40ml溶液に、アルゴン気流下、炭酸水素ナトリウム540mg(6.43mmol)及びデス・マーチン試薬2.70g(6.37mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。次いで飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液40mlを加え、室温で30分間撹拌した。反応終了後、有機層を分液し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=80:20(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物671mgを無色油状物として得た。(収率63%)
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:9.78 (1H, t, J = 1.7 Hz), 2.48 (2H, td, J = 7.5, 1.7 Hz), 2.15-2.01 (2H, m), 1.82-1.54 (6H, m), 1.43-1.20 (3H, m)。
参考例5−(c)で得られた3−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)プロパン−1−オール1.08g(6.06mmol)の塩化メチレン40ml溶液に、アルゴン気流下、炭酸水素ナトリウム540mg(6.43mmol)及びデス・マーチン試薬2.70g(6.37mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。次いで飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液40mlを加え、室温で30分間撹拌した。反応終了後、有機層を分液し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=80:20(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物671mgを無色油状物として得た。(収率63%)
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:9.78 (1H, t, J = 1.7 Hz), 2.48 (2H, td, J = 7.5, 1.7 Hz), 2.15-2.01 (2H, m), 1.82-1.54 (6H, m), 1.43-1.20 (3H, m)。
[参考例6]
3−(4,4−ジフルオロ−1−メトキシシクロヘキシル)プロパナールの製造
3−(4,4−ジフルオロ−1−メトキシシクロヘキシル)プロパナールの製造
参考例6−(a):1−アリル−4,4−ジフルオロシクロヘキサノール
4,4−ジフルオロシクロヘキサンノン30.0g(224mmol)のテトラヒドロフラン120ml溶液に、2.06Mアリルマグネシウムクロリド/テトラヒドロフラン溶液217ml(447mmol)を−68〜−60℃で70分間かけて滴下し、−74〜−64℃で1.5時間撹拌した。反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液1200mlを24分間かけて滴下し(内温−71℃〜13℃に上昇)、酢酸エチル1200mlで2回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液600mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=100:0→80:20(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物18.4gを無色油状物として得た。(収率46%)
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:5.86 (1H, ddt, J = 17.0, 10.1, 7.6 Hz), 5.25-5.13 (2H, m), 2.25 (2H, d, J = 7.6 Hz), 2.23-2.01 (2H, m), 2.00-1.86 (2H, m), 1.72-1.64 (4H, m)。
4,4−ジフルオロシクロヘキサンノン30.0g(224mmol)のテトラヒドロフラン120ml溶液に、2.06Mアリルマグネシウムクロリド/テトラヒドロフラン溶液217ml(447mmol)を−68〜−60℃で70分間かけて滴下し、−74〜−64℃で1.5時間撹拌した。反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液1200mlを24分間かけて滴下し(内温−71℃〜13℃に上昇)、酢酸エチル1200mlで2回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液600mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=100:0→80:20(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物18.4gを無色油状物として得た。(収率46%)
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:5.86 (1H, ddt, J = 17.0, 10.1, 7.6 Hz), 5.25-5.13 (2H, m), 2.25 (2H, d, J = 7.6 Hz), 2.23-2.01 (2H, m), 2.00-1.86 (2H, m), 1.72-1.64 (4H, m)。
参考例6−(b):1−アリル−4,4−ジフルオロ−1−メトキシシクロヘキサン
参考例6−(a)で得られた1−アリル−4,4−ジフルオロシクロヘキサノール6.00g(34.1mmol)のテトラヒドロフラン110ml溶液に、アルゴン気流下、氷冷下で、水素化ナトリウム(鉱物油60%分散物)4.09g(102mmol)を加え、室温で15分間撹拌した。次いで、ヨウ化メチル6.36ml(102mmol)を室温で滴下した。同温度で1.5時間撹拌後、55℃まで加温し、再度室温で40分間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液100ml及び水20mlを加え、酢酸エチル100mlで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液600mlで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=100:0→70:30(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物5.96gを微黄色油状物として得た。(収率92%)
マススペクトル(CI,m/z):191[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:5.79 (1H, ddt, J = 16.9, 10.2, 7.3 Hz), 5.15-5.03 (2H, m), 3.20 (3H, s), 2.25 (2H, ddd, J = 7.3, 1.2, 1.2 Hz), 2.10-1.80 (6H, m), 1.58-1.46 (2H, m)。
参考例6−(a)で得られた1−アリル−4,4−ジフルオロシクロヘキサノール6.00g(34.1mmol)のテトラヒドロフラン110ml溶液に、アルゴン気流下、氷冷下で、水素化ナトリウム(鉱物油60%分散物)4.09g(102mmol)を加え、室温で15分間撹拌した。次いで、ヨウ化メチル6.36ml(102mmol)を室温で滴下した。同温度で1.5時間撹拌後、55℃まで加温し、再度室温で40分間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液100ml及び水20mlを加え、酢酸エチル100mlで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液600mlで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=100:0→70:30(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物5.96gを微黄色油状物として得た。(収率92%)
マススペクトル(CI,m/z):191[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:5.79 (1H, ddt, J = 16.9, 10.2, 7.3 Hz), 5.15-5.03 (2H, m), 3.20 (3H, s), 2.25 (2H, ddd, J = 7.3, 1.2, 1.2 Hz), 2.10-1.80 (6H, m), 1.58-1.46 (2H, m)。
参考例6−(c):3−(4,4−ジフルオロ−1−メトキシシクロヘキシル)プロパン−1−オール
参考例6−(b)で得られた1−アリル−4,4−ジフルオロ−1−メトキシシクロヘキサン5.95g(31.3mmol)のテトラヒドロフラン25ml溶液に、アルゴン気流下、氷冷下で0.5Mの9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン/テトラヒドロフラン溶液170ml(85.0mmol)を滴下し、室温で2時間撹拌した。次いで、氷冷下で、5規定の水酸化ナトリウム水溶液17.5ml(87.5mmol)及び30%過酸化水素水29ml(256mmol)を滴下し、室温で1時間撹拌した。反応終了後、反応液に水200mlを加え、酢酸エチル100mlで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=50:50→0:100(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物5.49gを無色油状物として得た。(収率84%)
マススペクトル(CI,m/z):209[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:3.70-3.62 (2H, m), 3.16 (3H, s), 2.07-1.45 (12H, m)。
参考例6−(b)で得られた1−アリル−4,4−ジフルオロ−1−メトキシシクロヘキサン5.95g(31.3mmol)のテトラヒドロフラン25ml溶液に、アルゴン気流下、氷冷下で0.5Mの9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン/テトラヒドロフラン溶液170ml(85.0mmol)を滴下し、室温で2時間撹拌した。次いで、氷冷下で、5規定の水酸化ナトリウム水溶液17.5ml(87.5mmol)及び30%過酸化水素水29ml(256mmol)を滴下し、室温で1時間撹拌した。反応終了後、反応液に水200mlを加え、酢酸エチル100mlで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=50:50→0:100(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物5.49gを無色油状物として得た。(収率84%)
マススペクトル(CI,m/z):209[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:3.70-3.62 (2H, m), 3.16 (3H, s), 2.07-1.45 (12H, m)。
参考例6−(d):3−(4,4−ジフルオロ−1−メトキシシクロヘキシル)プロパナール
参考例6−(c)で得られた3−(4,4−ジフルオロ−1−メトキシシクロヘキシル)プロパン−1−オール3.51g(16.9mmol)の塩化メチレン40ml溶液に、アルゴン気流下、炭酸水素ナトリウム1.49g(17.7mmol)及びデス・マーチン試薬7.51g(17.7mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。次いで、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液80mlを加え、室温で1時間撹拌した。反応終了後、反応液を分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=90:10→70:30(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた油状物に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標記化合物2.86gを無色油状物として得た。(収率82%)
マススペクトル(CI,m/z):207[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:9.83 (1H, t, J = 1.3 Hz), 3.12 (3H, s), 2.54-2.47 (2H, m), 2.10-1.40 (10H, m)。
参考例6−(c)で得られた3−(4,4−ジフルオロ−1−メトキシシクロヘキシル)プロパン−1−オール3.51g(16.9mmol)の塩化メチレン40ml溶液に、アルゴン気流下、炭酸水素ナトリウム1.49g(17.7mmol)及びデス・マーチン試薬7.51g(17.7mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。次いで、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液80mlを加え、室温で1時間撹拌した。反応終了後、反応液を分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=90:10→70:30(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた油状物に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標記化合物2.86gを無色油状物として得た。(収率82%)
マススペクトル(CI,m/z):207[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:9.83 (1H, t, J = 1.3 Hz), 3.12 (3H, s), 2.54-2.47 (2H, m), 2.10-1.40 (10H, m)。
[参考例7]
1−(3−ブロモプロピル)−4,4−ジフルオロピペリジンの製造
1−(3−ブロモプロピル)−4,4−ジフルオロピペリジンの製造
参考例7−(a):1−(3−ブロモプロピル)−4,4−ジフルオロピペリジン
4,4−ジフルオロピペリジン 塩酸塩1.50g(9.52mmol)及び1,3−ジブロモプロパン2.91ml(28.6mmol)の塩化メチレン7.5ml溶液に、トリエチルアミン3.98ml(28.6mmol)を加え、室温で5時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=87:13→65:35(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物1.26gを無色油状物として得た。(収率55%)
マススペクトル(CI,m/z):242、244[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:3.47 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.58-2.50 (4H, m), 2.53 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.06-1.93 (6H, m)。
4,4−ジフルオロピペリジン 塩酸塩1.50g(9.52mmol)及び1,3−ジブロモプロパン2.91ml(28.6mmol)の塩化メチレン7.5ml溶液に、トリエチルアミン3.98ml(28.6mmol)を加え、室温で5時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=87:13→65:35(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物1.26gを無色油状物として得た。(収率55%)
マススペクトル(CI,m/z):242、244[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:3.47 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.58-2.50 (4H, m), 2.53 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.06-1.93 (6H, m)。
[参考例8]
3−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プロピル メタンスルホネートの製造
3−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プロピル メタンスルホネートの製造
参考例8−(a):3−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プロパン−1−オール
3,3−ジフルオロピロリジン 塩酸塩1.00g(6.97mmol)のテトラヒドロフラン10ml溶液に、トリエチルアミン5.0ml(36mmol)及び3−ブロモプロパノール1.93g(13.9mmol)を室温で加え、マイクロウェーブ反応装置にて、80℃で1時間反応した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLタイプ(富士シリシア製)、溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=90:10→70:30(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物0.95gを白色固体として得た。(収率83%)
マススペクトル(CI,m/z):166[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:3.92 (0.9H, br s), 3.79 (2H, t, J = 5.4 Hz), 2.96 (2H, t, J = 13.1 Hz), 2.80 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.72 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.27 (2H, tt, J = 14.5, 7.1 Hz), 1.77-1.68 (2H, m)。
3,3−ジフルオロピロリジン 塩酸塩1.00g(6.97mmol)のテトラヒドロフラン10ml溶液に、トリエチルアミン5.0ml(36mmol)及び3−ブロモプロパノール1.93g(13.9mmol)を室温で加え、マイクロウェーブ反応装置にて、80℃で1時間反応した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLタイプ(富士シリシア製)、溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=90:10→70:30(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物0.95gを白色固体として得た。(収率83%)
マススペクトル(CI,m/z):166[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:3.92 (0.9H, br s), 3.79 (2H, t, J = 5.4 Hz), 2.96 (2H, t, J = 13.1 Hz), 2.80 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.72 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.27 (2H, tt, J = 14.5, 7.1 Hz), 1.77-1.68 (2H, m)。
参考例8−(b):3−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プロピル メタンスルホネート
参考例8−(a)で得られた3−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プロパン−1−オール0.950g(5.75mmol)の塩化メチレン9.5ml溶液に、トリエチルアミン1.2ml(8.6mmol)を加え、0℃で撹拌しながら、メタンスルホニルクロリド538μl(6.90mmol)を滴下し、同温度で2時間撹拌した。反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=50:50→30:70(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物1.25gを淡黄色固体として得た。(収率89%)
マススペクトル(CI,m/z):244[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:4.31 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.01 (3H, s), 2.88 (2H, t, J = 13.2 Hz), 2.73 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.59 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.27 (2H, tt, J = 14.5, 7.2 Hz), 1.92 (2H, tt, J = 6.8, 6.4 Hz)。
参考例8−(a)で得られた3−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プロパン−1−オール0.950g(5.75mmol)の塩化メチレン9.5ml溶液に、トリエチルアミン1.2ml(8.6mmol)を加え、0℃で撹拌しながら、メタンスルホニルクロリド538μl(6.90mmol)を滴下し、同温度で2時間撹拌した。反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=50:50→30:70(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物1.25gを淡黄色固体として得た。(収率89%)
マススペクトル(CI,m/z):244[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:4.31 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.01 (3H, s), 2.88 (2H, t, J = 13.2 Hz), 2.73 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.59 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.27 (2H, tt, J = 14.5, 7.2 Hz), 1.92 (2H, tt, J = 6.8, 6.4 Hz)。
[参考例9]
3−{(1R,5S,6r)−6−エチル−3−[(2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}−5−フルオロアニリンの製造
3−{(1R,5S,6r)−6−エチル−3−[(2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}−5−フルオロアニリンの製造
参考例9−(a):(1R,5S,6r)−6−(3−ブロモ−5−フルオロフェニル)−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,4−ジオン
1−(3−ブロモ−5−フルオロフェニル)プロパン−1−オン(US2013/0324516号公報参照)35g(150mmol)のメタノール350ml溶液に、室温でヒドラジン一水和物30ml(620mmol)を5分間かけて滴下した。滴下終了後、50℃で2時間撹拌し、次いで60℃で1.5時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を45℃まで冷却後、塩化メチレン700ml及び水350mlの混合液に注加した後、分液した。有機層を水350mlで2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、1,4−ジオキサン300mlを加え、39℃で減圧濃縮し、約309gの溶液を得た。得られた溶液に、アルゴン気流下、9〜14℃で二酸化マンガン140gを3回に分けて添加し、10℃以下で1.5時間撹拌後、セライト濾過し、セライトは1,4−ジオキサン250mlで洗浄した。得られた濾液にアルゴン気流下、4から7℃で撹拌しながら、マレイミド14.7g(151mmol)の1,4−ジオキサン100ml溶液を21分間かけて滴下した後、18℃以下で1時間撹拌し、黄色溶液を得た。この溶液を97℃の1,4−ジオキサン500ml中に、1.5時間かけて滴下し、滴下終了後100℃で1時間撹拌した。反応終了後、室温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣にエタノール140mlを加え、全体重量が約85gになるまで減圧濃縮した。室温で撹拌後、析出した固体を濾取、エタノールで洗浄し、50℃で減圧乾燥することにより、標記化合物26.2gを白色固体として得た。(収率55%)
立体配置については、参考例9−(a)の1H−NMR差NOEスペクトルを測定することにより確認した。
1H−NMRスペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:10.99 (1H, br s), 7.52-7.47 (1H, m), 7.43 (1H, dd, J = 1.6, 1.5 Hz), 7.30 (1H, ddd, J = 9.8, 2.2, 1.6 Hz), 2.96 (2H, s), 1.84 (2H, q, J = 7.4 Hz), 0.78 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
1−(3−ブロモ−5−フルオロフェニル)プロパン−1−オン(US2013/0324516号公報参照)35g(150mmol)のメタノール350ml溶液に、室温でヒドラジン一水和物30ml(620mmol)を5分間かけて滴下した。滴下終了後、50℃で2時間撹拌し、次いで60℃で1.5時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を45℃まで冷却後、塩化メチレン700ml及び水350mlの混合液に注加した後、分液した。有機層を水350mlで2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、1,4−ジオキサン300mlを加え、39℃で減圧濃縮し、約309gの溶液を得た。得られた溶液に、アルゴン気流下、9〜14℃で二酸化マンガン140gを3回に分けて添加し、10℃以下で1.5時間撹拌後、セライト濾過し、セライトは1,4−ジオキサン250mlで洗浄した。得られた濾液にアルゴン気流下、4から7℃で撹拌しながら、マレイミド14.7g(151mmol)の1,4−ジオキサン100ml溶液を21分間かけて滴下した後、18℃以下で1時間撹拌し、黄色溶液を得た。この溶液を97℃の1,4−ジオキサン500ml中に、1.5時間かけて滴下し、滴下終了後100℃で1時間撹拌した。反応終了後、室温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣にエタノール140mlを加え、全体重量が約85gになるまで減圧濃縮した。室温で撹拌後、析出した固体を濾取、エタノールで洗浄し、50℃で減圧乾燥することにより、標記化合物26.2gを白色固体として得た。(収率55%)
立体配置については、参考例9−(a)の1H−NMR差NOEスペクトルを測定することにより確認した。
1H−NMRスペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:10.99 (1H, br s), 7.52-7.47 (1H, m), 7.43 (1H, dd, J = 1.6, 1.5 Hz), 7.30 (1H, ddd, J = 9.8, 2.2, 1.6 Hz), 2.96 (2H, s), 1.84 (2H, q, J = 7.4 Hz), 0.78 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
参考例9−(b):(1R,5S,6r)−tert−ブチル 6−(3−ブロモ−5−フルオロフェニル)−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート
参考例9−(a)で得られた(1R,5S,6r)−6−(3−ブロモ−5−フルオロフェニル)−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,4−ジオン24g(77mmol)のテトラヒドロフラン200ml溶液に、アルゴン気流下、0.9Mのボラン−テトラヒドロフラン錯体/テトラヒドロフラン溶液340ml(306mmol)を、36分間かけて12〜15℃で滴下し、その後室温で30分間撹拌し、次いで65℃で4時間撹拌した。氷冷下で6規定の塩酸100ml(600mmol)を滴下し、65℃で75分間撹拌した。反応終了後、室温まで冷却し、5規定の水酸化ナトリウム水溶液200ml(1000mmol)及び二炭酸ジ−tert−ブチル16.8g(77.0mmol)を加えて、室温で15時間激しく撹拌した。反応終了後、得られた反応液を分液し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=90:10(V/V))を2回行い、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物18.9gを無色油状物として得た。(収率64%)
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.19 (1H, dd, J = 1.6, 1.5 Hz), 7.08 (1H, ddd, J = 8.0, 2.3, 1.6 Hz), 6.90 (1H, ddd, J = 9.6, 2.3, 1.5 Hz), 3.64 (1H, dd, J = 11.5, 5.3 Hz), 3.60 (1H, dd, J = 11.5, 5.3 Hz), 3.53 (1H, d, J = 11.5 Hz), 3.46 (1H, d, J = 11.5 Hz), 1.94-1.84 (2H, m), 1.61-1.53 (2H, m), 1.47 (9H, s), 0.83 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
参考例9−(a)で得られた(1R,5S,6r)−6−(3−ブロモ−5−フルオロフェニル)−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,4−ジオン24g(77mmol)のテトラヒドロフラン200ml溶液に、アルゴン気流下、0.9Mのボラン−テトラヒドロフラン錯体/テトラヒドロフラン溶液340ml(306mmol)を、36分間かけて12〜15℃で滴下し、その後室温で30分間撹拌し、次いで65℃で4時間撹拌した。氷冷下で6規定の塩酸100ml(600mmol)を滴下し、65℃で75分間撹拌した。反応終了後、室温まで冷却し、5規定の水酸化ナトリウム水溶液200ml(1000mmol)及び二炭酸ジ−tert−ブチル16.8g(77.0mmol)を加えて、室温で15時間激しく撹拌した。反応終了後、得られた反応液を分液し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=90:10(V/V))を2回行い、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物18.9gを無色油状物として得た。(収率64%)
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.19 (1H, dd, J = 1.6, 1.5 Hz), 7.08 (1H, ddd, J = 8.0, 2.3, 1.6 Hz), 6.90 (1H, ddd, J = 9.6, 2.3, 1.5 Hz), 3.64 (1H, dd, J = 11.5, 5.3 Hz), 3.60 (1H, dd, J = 11.5, 5.3 Hz), 3.53 (1H, d, J = 11.5 Hz), 3.46 (1H, d, J = 11.5 Hz), 1.94-1.84 (2H, m), 1.61-1.53 (2H, m), 1.47 (9H, s), 0.83 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
参考例9−(c):(1R,5S,6r)−tert−ブチル 6−{3−[(ジフェニルメチレン)アミノ]−5−フルオロフェニル}−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート
参考例9−(b)で得られた(1R,5S,6r)−tert−ブチル−6−(3−ブロモ−5−フルオロフェニル)−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート2.2g(5.7mmol)のトルエン15ml溶液に、ベンゾフェノンイミン1.24g(6.84mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド760mg(7.91mmol)、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(以下、BINAPと略す。)532mg(0.854mmol)、酢酸パラジウム66mg(0.294mmol)を加え、マイクロウェーブ反応装置にて150℃で20分間撹拌した。反応終了後、反応液に酢酸エチル、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル)に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより標記化合物2.36gを油状物として得た。(収率85%)
マススペクトル(CI,m/z):485[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ: 7.76-7.71 (2H, m), 7.52-7.45 (1H, m), 7.44-7.38 (2H, m), 7.29-7.24 (3H, m), 7.13-7.07 (2H, m), 6.51 (1H, ddd, J = 9.8, 2.2, 1.6 Hz), 6.42 (1H, ddd, J = 9.8, 2.2, 1.9 Hz), 6.24 (1H, dd, J = 1.9, 1.6 Hz), 3.56 (1H, dd, J = 11.5, 5.2 Hz), 3.51 (1H, dd, J = 11.5, 5.3 Hz), 3.42 (1H, d, J = 11.5 Hz), 3.35 (1H, d, J = 11.5 Hz), 1.67 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.35 (2H, q, J = 7.3 Hz), 0.57 (3H, t, J = 7.3 Hz)。
参考例9−(b)で得られた(1R,5S,6r)−tert−ブチル−6−(3−ブロモ−5−フルオロフェニル)−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート2.2g(5.7mmol)のトルエン15ml溶液に、ベンゾフェノンイミン1.24g(6.84mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド760mg(7.91mmol)、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(以下、BINAPと略す。)532mg(0.854mmol)、酢酸パラジウム66mg(0.294mmol)を加え、マイクロウェーブ反応装置にて150℃で20分間撹拌した。反応終了後、反応液に酢酸エチル、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル)に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより標記化合物2.36gを油状物として得た。(収率85%)
マススペクトル(CI,m/z):485[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ: 7.76-7.71 (2H, m), 7.52-7.45 (1H, m), 7.44-7.38 (2H, m), 7.29-7.24 (3H, m), 7.13-7.07 (2H, m), 6.51 (1H, ddd, J = 9.8, 2.2, 1.6 Hz), 6.42 (1H, ddd, J = 9.8, 2.2, 1.9 Hz), 6.24 (1H, dd, J = 1.9, 1.6 Hz), 3.56 (1H, dd, J = 11.5, 5.2 Hz), 3.51 (1H, dd, J = 11.5, 5.3 Hz), 3.42 (1H, d, J = 11.5 Hz), 3.35 (1H, d, J = 11.5 Hz), 1.67 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.35 (2H, q, J = 7.3 Hz), 0.57 (3H, t, J = 7.3 Hz)。
参考例9−(d):3−[(1R,5S,6r)−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−5−フルオロアニリン 塩酸塩
参考例9−(c)で得られた(1R,5S,6r)−tert−ブチル 6−{3−[(ジフェニルメチレン)アミノ]−5−フルオロフェニル}−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート2.3g(4.7mmol)に、アルゴン気流下、撹拌しながら、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液20ml(80mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。次いでエタノール、ジイソプロピルエーテルを加え、析出した固体を濾取し、エタノール、ジイソプロピルエーテル混合溶媒で洗浄することにより、標記化合物1.5gを白色固体として定量的に得た。(2塩酸塩として計算)
1H−NMRスペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:9.97 (1H, br s), 9.31 (1H, br s), 6.67-6.54 (3H, m), 3.66-3.51 (2H, m), 3.20-3.10 (2H, m), 2.19-2.11 (2H, m), 1.59 (2H, q, J = 7.3 Hz), 0.77 (3H, t, J = 7.3 Hz)。
参考例9−(c)で得られた(1R,5S,6r)−tert−ブチル 6−{3−[(ジフェニルメチレン)アミノ]−5−フルオロフェニル}−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート2.3g(4.7mmol)に、アルゴン気流下、撹拌しながら、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液20ml(80mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。次いでエタノール、ジイソプロピルエーテルを加え、析出した固体を濾取し、エタノール、ジイソプロピルエーテル混合溶媒で洗浄することにより、標記化合物1.5gを白色固体として定量的に得た。(2塩酸塩として計算)
1H−NMRスペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:9.97 (1H, br s), 9.31 (1H, br s), 6.67-6.54 (3H, m), 3.66-3.51 (2H, m), 3.20-3.10 (2H, m), 2.19-2.11 (2H, m), 1.59 (2H, q, J = 7.3 Hz), 0.77 (3H, t, J = 7.3 Hz)。
参考例9−(e):3−{(1R,5S,6r)−6−エチル−3−[(2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}−5−フルオロアニリン
参考例9−(d)と同様の方法で得られた3−[(1R,5S,6r)−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−5−フルオロアニリン 塩酸塩96mg(0.37mmol)及び参考例2−(b)と同様の方法で得られた(2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル メタンスルホネート82mg(0.34mmol)のエタノール3ml溶液に、トリエチルアミン190μl(1.4mmol)を加え、8時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=79:21→58:42(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物87.4mgを白色固体として得た。(収率64%)
マススペクトル(CI,m/z):367[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm: 7.24-7.12 (4H, m), 6.39-6.33 (2H, m), 6.21 (1H, ddd, J = 10.4, 2.2, 2.2 Hz), 3.70 (2H, br s), 3.19 (2H, d, J = 9.5 Hz), 3.10-3.04 (2H, m), 3.03-2.94 (4H, m), 2.81 (2H, s), 1.90-1.79 (4H, m), 0.87 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
参考例9−(d)と同様の方法で得られた3−[(1R,5S,6r)−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−5−フルオロアニリン 塩酸塩96mg(0.37mmol)及び参考例2−(b)と同様の方法で得られた(2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル メタンスルホネート82mg(0.34mmol)のエタノール3ml溶液に、トリエチルアミン190μl(1.4mmol)を加え、8時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=79:21→58:42(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物87.4mgを白色固体として得た。(収率64%)
マススペクトル(CI,m/z):367[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm: 7.24-7.12 (4H, m), 6.39-6.33 (2H, m), 6.21 (1H, ddd, J = 10.4, 2.2, 2.2 Hz), 3.70 (2H, br s), 3.19 (2H, d, J = 9.5 Hz), 3.10-3.04 (2H, m), 3.03-2.94 (4H, m), 2.81 (2H, s), 1.90-1.79 (4H, m), 0.87 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
[参考例10]
3−{(1R,5S,6r)−6−エチル−3−[(2−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}−5−フルオロアニリンの製造
3−{(1R,5S,6r)−6−エチル−3−[(2−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}−5−フルオロアニリンの製造
参考例10−(a):3−{(1R,5S,6r)−6−エチル−3−[(2−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}−5−フルオロアニリン
アルゴン気流下、参考例4−(b)と同様の方法で得られた2−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボアルデヒド190mg(1.10mmol)の塩化メチレン3ml溶液に、参考例9−(d)で得られた3−[(1R,5S,6r)−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−5−フルオロアニリン 塩酸塩293mg(1.00mmol)、トリエチルアミン420μl(3.0mmol)を加えた。次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム1.05g(4.95mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル)に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物129mgを無色油状物として得た。(収率34%)
マススペクトル(CI,m/z):381[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm: 7.22-7.12 (4H, m), 6.39-6.33 (2H, m), 6.20 (1H, ddd, J = 10.4, 2.2, 2.2 Hz), 3.75-3.64 (2H, m), 3.24 (3H, s), 3.13 (2H, d, J = 9.5 Hz), 3.11 (2H, d, J = 16.5 Hz), 3.00 (2H, d, J = 16.5 Hz), 2.97-2.91 (2H, m), 2.73 (2H, s), 1.91 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.76-1.66 (2H, m), 0.85 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
アルゴン気流下、参考例4−(b)と同様の方法で得られた2−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボアルデヒド190mg(1.10mmol)の塩化メチレン3ml溶液に、参考例9−(d)で得られた3−[(1R,5S,6r)−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−5−フルオロアニリン 塩酸塩293mg(1.00mmol)、トリエチルアミン420μl(3.0mmol)を加えた。次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム1.05g(4.95mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル)に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物129mgを無色油状物として得た。(収率34%)
マススペクトル(CI,m/z):381[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm: 7.22-7.12 (4H, m), 6.39-6.33 (2H, m), 6.20 (1H, ddd, J = 10.4, 2.2, 2.2 Hz), 3.75-3.64 (2H, m), 3.24 (3H, s), 3.13 (2H, d, J = 9.5 Hz), 3.11 (2H, d, J = 16.5 Hz), 3.00 (2H, d, J = 16.5 Hz), 2.97-2.91 (2H, m), 2.73 (2H, s), 1.91 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.76-1.66 (2H, m), 0.85 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
[参考例11]
2−エトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボアルデヒドの製造
2−エトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボアルデヒドの製造
参考例11−(a):2−エトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボニトリル
2,2−ジエトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン(Journal of Organic Chemistry, 22, 1473(1957)参照)3.15g(15.3mmol)及びトリメチルシリルシアニド2.65ml(21.2mmol)の混合物へ、氷冷下撹拌しながら、ヨウ化亜鉛15mg(0.047mmol)を加え、氷冷下で10分間撹拌し、更に室温で1.5時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=70:30→50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物2.2gを褐色油状物として得た。(収率77%)
マススペクトル(EI,m/z):187[M+]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.25-7.18 (4H, m), 3.74 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.51 (2H, d, J = 16.2 Hz), 3.38 (2H, d, J = 16.2 Hz), 1.25 (3H, t, J = 7.0 Hz)。
2,2−ジエトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン(Journal of Organic Chemistry, 22, 1473(1957)参照)3.15g(15.3mmol)及びトリメチルシリルシアニド2.65ml(21.2mmol)の混合物へ、氷冷下撹拌しながら、ヨウ化亜鉛15mg(0.047mmol)を加え、氷冷下で10分間撹拌し、更に室温で1.5時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=70:30→50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物2.2gを褐色油状物として得た。(収率77%)
マススペクトル(EI,m/z):187[M+]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.25-7.18 (4H, m), 3.74 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.51 (2H, d, J = 16.2 Hz), 3.38 (2H, d, J = 16.2 Hz), 1.25 (3H, t, J = 7.0 Hz)。
参考例11−(b):2−エトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボアルデヒド
参考例11−(a)と同様の方法で得られた2−エトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボニトリル2.2g(11.75mmol)のトルエン7ml溶液に、1.0M水素化ジイソブチルアルミニウム/トルエン溶液21.2ml(21.2mmol)を−78℃で滴下し、室温で30分間撹拌した。反応終了後、反応溶液を氷冷し、1規定の塩酸3.4ml(3.4mmol)を加えた。次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=100:0→85:15(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物0.57gを黄色油状物として得た。(収率26%)
マススペクトル(CI,m/z):191[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:9.76 (1H, s), 7.22-7.15 (4H, m), 3.47 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.35 (2H, d, J = 16.6 Hz), 3.16 (2H, d, J = 16.6 Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.0 Hz)。
参考例11−(a)と同様の方法で得られた2−エトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボニトリル2.2g(11.75mmol)のトルエン7ml溶液に、1.0M水素化ジイソブチルアルミニウム/トルエン溶液21.2ml(21.2mmol)を−78℃で滴下し、室温で30分間撹拌した。反応終了後、反応溶液を氷冷し、1規定の塩酸3.4ml(3.4mmol)を加えた。次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=100:0→85:15(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物0.57gを黄色油状物として得た。(収率26%)
マススペクトル(CI,m/z):191[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:9.76 (1H, s), 7.22-7.15 (4H, m), 3.47 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.35 (2H, d, J = 16.6 Hz), 3.16 (2H, d, J = 16.6 Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.0 Hz)。
[参考例12]
3−(1−エトキシ−4,4−ジフルオロシクロヘキシル)プロパナールの製造
3−(1−エトキシ−4,4−ジフルオロシクロヘキシル)プロパナールの製造
参考例12−(a):1−アリル−1−エトキシ−4,4−ジフルオロシクロヘキサン
参考例6−(a)と同様の方法で得られた1−アリル−4,4−ジフルオロシクロヘキサノール3.41g(19.4mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド30ml溶液に、アルゴン気流下、撹拌しながら室温で、水素化ナトリウム(鉱物油55%分散物)2.53g(58.0mmol)を加え、50℃で30分間撹拌した。次いで、ヨウ化エチル4.68ml(58.1mmol)を室温で滴下し、70℃で15分間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=100:0→95:5(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物2.95gを無色油状物として得た。(収率75%)
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:5.79 (1H, ddt, J = 17.1, 10.1, 7.0 Hz), 5.13-5.02 (2H, m), 3.37 (2H, q, J = 7.0 Hz), 2.25 (2H, ddd, J = 7.0, 1.5, 0.9 Hz), 2.15-1.80 (6H, m), 1.56-1.44 (2H, m), 1.18 (3H, t, J = 7.0 Hz)。
参考例6−(a)と同様の方法で得られた1−アリル−4,4−ジフルオロシクロヘキサノール3.41g(19.4mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド30ml溶液に、アルゴン気流下、撹拌しながら室温で、水素化ナトリウム(鉱物油55%分散物)2.53g(58.0mmol)を加え、50℃で30分間撹拌した。次いで、ヨウ化エチル4.68ml(58.1mmol)を室温で滴下し、70℃で15分間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=100:0→95:5(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物2.95gを無色油状物として得た。(収率75%)
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:5.79 (1H, ddt, J = 17.1, 10.1, 7.0 Hz), 5.13-5.02 (2H, m), 3.37 (2H, q, J = 7.0 Hz), 2.25 (2H, ddd, J = 7.0, 1.5, 0.9 Hz), 2.15-1.80 (6H, m), 1.56-1.44 (2H, m), 1.18 (3H, t, J = 7.0 Hz)。
参考例12−(b):3−(1−エトキシ−4,4−ジフルオロシクロヘキシル)プロパン−1−オール
参考例12−(a)と同様の方法で得られた1−アリル−1−エトキシ−4,4−ジフルオロシクロヘキサン2.94g(14.4mmol)のテトラヒドロフラン15ml溶液に、アルゴン気流下、撹拌しながら、室温で2Mのボラン−ジメチルスルフィド錯体/テトラヒドロフラン溶液14.4ml(28.8mmol)を滴下し、室温で1時間撹拌した。次いで、氷冷下で、5規定の水酸化ナトリウム水溶液7.0ml(35.0mmol)及び30%過酸化水素水2.0ml(17.6mmol)を滴下し、室温で2時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル)に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物936mgを無色油状物として得た。(収率29%)
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:3.65 (2H, dt, J = 5.7, 5.7 Hz), 3.32 (2H, q, J = 7.0 Hz), 2.10-1.80 (6H, m), 1.67-1.41 (6H, m), 1.26 (1H, t, J = 7.2 Hz), 1.19 (3H, t, J = 7.0 Hz)。
参考例12−(a)と同様の方法で得られた1−アリル−1−エトキシ−4,4−ジフルオロシクロヘキサン2.94g(14.4mmol)のテトラヒドロフラン15ml溶液に、アルゴン気流下、撹拌しながら、室温で2Mのボラン−ジメチルスルフィド錯体/テトラヒドロフラン溶液14.4ml(28.8mmol)を滴下し、室温で1時間撹拌した。次いで、氷冷下で、5規定の水酸化ナトリウム水溶液7.0ml(35.0mmol)及び30%過酸化水素水2.0ml(17.6mmol)を滴下し、室温で2時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル)に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物936mgを無色油状物として得た。(収率29%)
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:3.65 (2H, dt, J = 5.7, 5.7 Hz), 3.32 (2H, q, J = 7.0 Hz), 2.10-1.80 (6H, m), 1.67-1.41 (6H, m), 1.26 (1H, t, J = 7.2 Hz), 1.19 (3H, t, J = 7.0 Hz)。
参考例12−(c):3−(1−エトキシ−4,4−ジフルオロシクロヘキシル)プロパナール
参考例12−(b)と同様の方法で得られた3−(1−エトキシ−4,4−ジフルオロシクロヘキシル)プロパン−1−オール565mg(2.54mmol)の塩化メチレン4ml溶液に、アルゴン気流下、炭酸水素ナトリウム224mg(2.67mmol)及びデス・マーチン試薬1.13g(2.66mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応終了後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液20mlを加え、室温で撹拌後、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル)に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物324mgを無色油状物として得た。(収率58%)
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:9.82 (1H, t, J = 1.4 Hz), 3.27 (2H, q, J = 7.0 Hz), 2.55-2.46 (2H, m), 2.09-1.76 (8H, m), 1.53-1.42 (2H, m), 1.17 (3H, t, J = 7.0 Hz)。
参考例12−(b)と同様の方法で得られた3−(1−エトキシ−4,4−ジフルオロシクロヘキシル)プロパン−1−オール565mg(2.54mmol)の塩化メチレン4ml溶液に、アルゴン気流下、炭酸水素ナトリウム224mg(2.67mmol)及びデス・マーチン試薬1.13g(2.66mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応終了後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液20mlを加え、室温で撹拌後、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル)に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物324mgを無色油状物として得た。(収率58%)
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:9.82 (1H, t, J = 1.4 Hz), 3.27 (2H, q, J = 7.0 Hz), 2.55-2.46 (2H, m), 2.09-1.76 (8H, m), 1.53-1.42 (2H, m), 1.17 (3H, t, J = 7.0 Hz)。
[参考例13]
3−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)プロピル メタンスルホネートの製造
3−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)プロピル メタンスルホネートの製造
参考例13−(a):3−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)プロピル メタンスルホネート
3−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)プロパン−1−オール(WO2013/074386号公報参照)265mg(1.48mmol)及びメタンスルホニルクロリド172μl(2.22mmol)の塩化メチレン2ml溶液に、撹拌しながらトリエチルアミン618μl(4.43mmol)を加え、室温で14時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=77:23→56:44(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物238mgを微黄色油状物として得た。(収率42%)
マススペクトル(CI,m/z):258[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:4.31 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.02 (3H, s), 2.62 (2H, dd, J = 11.3, 11.3 Hz), 2.54 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.47-2.40 (2H, m), 1.99-1.82 (4H, m), 1.80-1.71 (2H, m)。
3−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)プロパン−1−オール(WO2013/074386号公報参照)265mg(1.48mmol)及びメタンスルホニルクロリド172μl(2.22mmol)の塩化メチレン2ml溶液に、撹拌しながらトリエチルアミン618μl(4.43mmol)を加え、室温で14時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=77:23→56:44(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物238mgを微黄色油状物として得た。(収率42%)
マススペクトル(CI,m/z):258[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:4.31 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.02 (3H, s), 2.62 (2H, dd, J = 11.3, 11.3 Hz), 2.54 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.47-2.40 (2H, m), 1.99-1.82 (4H, m), 1.80-1.71 (2H, m)。
[参考例14]
N−{3−[(1R,5S,6r)−6−メチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]フェニル}シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩の製造
N−{3−[(1R,5S,6r)−6−メチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]フェニル}シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩の製造
参考例14−(a):(1R,5S,6r)−6−メチル−6−(3−ニトロフェニル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,4−ジオン
[1−(3−ニトロフェニル)エチリデン]ヒドラジン(WO2000/039089号公報参照)9.4g(53mmol)の1,4−ジオキサン100ml溶液に、氷冷下で二酸化マンガン22.8gを加え、室温で撹拌した。次いで、二酸化マンガン22.8gを追加した。反応溶液をセライト濾過し、得られた溶液に撹拌しながら、マレイミド5.34g(55.0mmol)を加えた。この反応溶液を加熱還流下の1,4−ジオキサン100ml中に滴下し、同温度で1時間撹拌した。反応終了後、室温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣にエタノールを加え、超音波処理した。氷冷下で撹拌後、析出した固体を濾取することにより、標記化合物5.02gを白色固体として得た。(収率39%)
立体配置については、参考例14−(a)の1H−NMR差NOEスペクトルを測定することにより確認した。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:8.22 (1H, dd, J = 2.1, 1.9 Hz), 8.18 (1H, ddd, J = 7.9, 2.1, 1.1 Hz), 7.69 (1H, ddd, J = 7.9, 1.9, 1.1 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 7.9, 7.9 Hz), 2.84 (2H, d, J = 1.4 Hz), 1.71 (3H, s)。
[1−(3−ニトロフェニル)エチリデン]ヒドラジン(WO2000/039089号公報参照)9.4g(53mmol)の1,4−ジオキサン100ml溶液に、氷冷下で二酸化マンガン22.8gを加え、室温で撹拌した。次いで、二酸化マンガン22.8gを追加した。反応溶液をセライト濾過し、得られた溶液に撹拌しながら、マレイミド5.34g(55.0mmol)を加えた。この反応溶液を加熱還流下の1,4−ジオキサン100ml中に滴下し、同温度で1時間撹拌した。反応終了後、室温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣にエタノールを加え、超音波処理した。氷冷下で撹拌後、析出した固体を濾取することにより、標記化合物5.02gを白色固体として得た。(収率39%)
立体配置については、参考例14−(a)の1H−NMR差NOEスペクトルを測定することにより確認した。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:8.22 (1H, dd, J = 2.1, 1.9 Hz), 8.18 (1H, ddd, J = 7.9, 2.1, 1.1 Hz), 7.69 (1H, ddd, J = 7.9, 1.9, 1.1 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 7.9, 7.9 Hz), 2.84 (2H, d, J = 1.4 Hz), 1.71 (3H, s)。
参考例14−(b):(1R,5S,6r)−tert−ブチル 6−メチル−6−(3−ニトロフェニル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート
参考例14−(a)と同様の方法で得られた(1R,5S,6r)−6−メチル−6−(3−ニトロフェニル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,4−ジオン5.0g(20mmol)のテトラヒドロフラン40ml溶液に、アルゴン気流下、0.9Mのボラン−テトラヒドロフラン錯体/テトラヒドロフラン溶液90ml(81mmol)を加えた。70℃で3時間撹拌した。次いで氷冷下で6規定の塩酸24ml(144mmol)を加え、70℃で撹拌した。室温まで冷却後、4規定の水酸化ナトリウム水溶液46ml(184mmol)及び二炭酸ジ−tert−ブチル4.87g(22.3mmol)を加えて、室温で15時間激しく撹拌した。反応終了後、得られた反応液を分液し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=100:0→80:20(V/V))を2回行い、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物5.06gを微黄白色固体として得た。(収率78%)
マススペクトル(CI,m/z):319[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:8.09 (1H, dd, J = 2.1, 1.9 Hz), 8.05 (1H, ddd, J = 8.0, 2.1, 1.1 Hz), 7.57 (1H, ddd, J = 7.9, 1.9, 1.1 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8.0, 7.9 Hz), 3.72-3.62 (2H, m), 3.58 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.51 (1H, d, J = 11.6 Hz), 1.98-1.89 (2H, m), 1.47 (9H, s), 1.31 (3H, s)。
参考例14−(a)と同様の方法で得られた(1R,5S,6r)−6−メチル−6−(3−ニトロフェニル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,4−ジオン5.0g(20mmol)のテトラヒドロフラン40ml溶液に、アルゴン気流下、0.9Mのボラン−テトラヒドロフラン錯体/テトラヒドロフラン溶液90ml(81mmol)を加えた。70℃で3時間撹拌した。次いで氷冷下で6規定の塩酸24ml(144mmol)を加え、70℃で撹拌した。室温まで冷却後、4規定の水酸化ナトリウム水溶液46ml(184mmol)及び二炭酸ジ−tert−ブチル4.87g(22.3mmol)を加えて、室温で15時間激しく撹拌した。反応終了後、得られた反応液を分液し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=100:0→80:20(V/V))を2回行い、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物5.06gを微黄白色固体として得た。(収率78%)
マススペクトル(CI,m/z):319[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:8.09 (1H, dd, J = 2.1, 1.9 Hz), 8.05 (1H, ddd, J = 8.0, 2.1, 1.1 Hz), 7.57 (1H, ddd, J = 7.9, 1.9, 1.1 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8.0, 7.9 Hz), 3.72-3.62 (2H, m), 3.58 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.51 (1H, d, J = 11.6 Hz), 1.98-1.89 (2H, m), 1.47 (9H, s), 1.31 (3H, s)。
参考例14−(c):(1R,5S,6r)−tert−ブチル 6−(3−アミノフェニル)−6−メチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート
参考例14−(b)と同様の方法で得られた(1R,5S,6r)−tert−ブチル 6−(3−ニトロフェニル)−6−メチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート2.55g(8.01mmol)のエタノール70ml及び水70mlの混合溶液に、還元鉄2.33g(39.9mmol)、塩化アンモニウム2.14g(40.0mmol)を加え、1時間加熱還流を行った。反応終了後、反応溶液をセライト濾過し、濾液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより標記化合物2.10gを油状物として得た。(収率91%)
マススペクトル(CI,m/z):289[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.06 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 6.63 (1H, ddd, J = 7.8, 1.8, 0.9 Hz), 6.58 (1H, dd, J = 2.2, 1.8 Hz), 6.51 (1H, ddd, J = 7.8, 2.2, 0.9 Hz), 3.67-3.56 (4H, m), 3.52 (1H, d, J = 11.4 Hz), 3.45 (1H, d, J = 11.4 Hz), 1.87-1.81 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.22 (3H, s)。
参考例14−(b)と同様の方法で得られた(1R,5S,6r)−tert−ブチル 6−(3−ニトロフェニル)−6−メチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート2.55g(8.01mmol)のエタノール70ml及び水70mlの混合溶液に、還元鉄2.33g(39.9mmol)、塩化アンモニウム2.14g(40.0mmol)を加え、1時間加熱還流を行った。反応終了後、反応溶液をセライト濾過し、濾液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより標記化合物2.10gを油状物として得た。(収率91%)
マススペクトル(CI,m/z):289[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.06 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 6.63 (1H, ddd, J = 7.8, 1.8, 0.9 Hz), 6.58 (1H, dd, J = 2.2, 1.8 Hz), 6.51 (1H, ddd, J = 7.8, 2.2, 0.9 Hz), 3.67-3.56 (4H, m), 3.52 (1H, d, J = 11.4 Hz), 3.45 (1H, d, J = 11.4 Hz), 1.87-1.81 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.22 (3H, s)。
参考例14−(d):(1R,5S,6r)−tert−ブチル 6−[3−(シクロプロパンスルホンアミド)フェニル]−6−メチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート
参考例14−(c)と同様の方法で得られた(1R,5S,6r)−tert−ブチル 6−(3−アミノフェニル)−6−メチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート2.06g(7.14mmol)のピリジン15ml溶液に、シクロプロパンスルホニルクロリド2.01g(14.3mmol)を加え、マイクロウェーブ反応装置にて80℃で0.5時間加熱した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=80:20→70:30(V/V))を行い、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物2.48gを無色油状物として得た。(収率88%)
マススペクトル(CI,m/z):393[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.25 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 1.9, 1.9 Hz), 7.09-7.03 (2H, m), 6.27 (1H, br s), 3.69-3.58 (2H, m), 3.55 (1H, d, J = 11.5 Hz), 3.48 (1H, d, J = 11.5 Hz), 2.47 (1H, tt, J = 8.0, 4.8 Hz), 1.91-1.82 (2H, m), 1.47 (9H, s), 1.25 (3H, s), 1.21-1.15 (2H, m), 1.00-0.93 (2H, m)。
参考例14−(c)と同様の方法で得られた(1R,5S,6r)−tert−ブチル 6−(3−アミノフェニル)−6−メチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート2.06g(7.14mmol)のピリジン15ml溶液に、シクロプロパンスルホニルクロリド2.01g(14.3mmol)を加え、マイクロウェーブ反応装置にて80℃で0.5時間加熱した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=80:20→70:30(V/V))を行い、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物2.48gを無色油状物として得た。(収率88%)
マススペクトル(CI,m/z):393[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.25 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 1.9, 1.9 Hz), 7.09-7.03 (2H, m), 6.27 (1H, br s), 3.69-3.58 (2H, m), 3.55 (1H, d, J = 11.5 Hz), 3.48 (1H, d, J = 11.5 Hz), 2.47 (1H, tt, J = 8.0, 4.8 Hz), 1.91-1.82 (2H, m), 1.47 (9H, s), 1.25 (3H, s), 1.21-1.15 (2H, m), 1.00-0.93 (2H, m)。
参考例14−(e):N−{3−[(1R,5S,6r)−6−メチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]フェニル}シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩
参考例14−(d)と同様の方法で得られた(1R,5S,6r)−tert−ブチル 6−[3−(シクロプロパンスルホンアミド)フェニル]−6−メチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート2.46g(6.27mmol)に、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液23.5ml(94mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、減圧乾燥した。エタノールを加え、減圧濃縮し、エタノール、ジエチルエーテル混合溶媒を加え、得られた固体を濾取することにより、標記化合物1.83gを白色固体として得た。(収率89%)
マススペクトル(CI,m/z):293[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:10.01-8.67 (3H, m), 7.25 (1H, dd, J = 8.0. 7.9 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 2.0, 1.9 Hz), 7.06 (1H, ddd, J = 8.0, 2.0, 1.0 Hz), 7.02-6.98 (1H, m), 3.68-3.57 (2H, m), 3.22 (2H, d, J = 12.9 Hz), 2.64-2.55 (1H, m), 2.17-2.11 (2H, m), 1.29 (3H, s), 0.95-0.88 (4H, m)。
参考例14−(d)と同様の方法で得られた(1R,5S,6r)−tert−ブチル 6−[3−(シクロプロパンスルホンアミド)フェニル]−6−メチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート2.46g(6.27mmol)に、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液23.5ml(94mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、減圧乾燥した。エタノールを加え、減圧濃縮し、エタノール、ジエチルエーテル混合溶媒を加え、得られた固体を濾取することにより、標記化合物1.83gを白色固体として得た。(収率89%)
マススペクトル(CI,m/z):293[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:10.01-8.67 (3H, m), 7.25 (1H, dd, J = 8.0. 7.9 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 2.0, 1.9 Hz), 7.06 (1H, ddd, J = 8.0, 2.0, 1.0 Hz), 7.02-6.98 (1H, m), 3.68-3.57 (2H, m), 3.22 (2H, d, J = 12.9 Hz), 2.64-2.55 (1H, m), 2.17-2.11 (2H, m), 1.29 (3H, s), 0.95-0.88 (4H, m)。
[参考例15]
N−{3−[(1R,5S,6r)−6−ビニル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]フェニル}シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩の製造
N−{3−[(1R,5S,6r)−6−ビニル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]フェニル}シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩の製造
参考例15−(a):(1R,5S,6s)−6−メトキシカルボニル−6−(3−ニトロフェニル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,4−ジオン
メチル 2−(3−ニトロフェニル)アセテート(WO2005/014552号公報参照)33.3g(171mmol)の1,4−ジオキサン60ml溶液に、アルゴン気流下、撹拌しながら4−アセトアミドベンゼンスルホニルアジド43.1g(179mmol)を室温で加えた。1,4−ジオキサン20mlを加え、氷冷下でDBU28.3ml(188mmol)を13分間かけて滴下した。滴下終了後、室温で40分間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液100ml、トルエン250mlを加え、セライト濾過した。濾液を分離し、水相をトルエン200mlで抽出し、有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、全体重量が263gになるまで減圧濃縮した。この溶液53gを、100℃に加熱したマレイミド18.2g(187mmol)のトルエン500ml溶液に滴下し、同温度にて20分間撹拌した。次いで、温度を還流するまで上げた。残りの溶液を添加し、更にマレイミド18.2g(187mmol)を加え、5時間加熱還流した。放冷後、生成した不溶物を濾過し、濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;トルエン:酢酸エチル=80:20(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、酢酸エチル、ヘプタン混合溶媒で結晶化を行い、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標記化合物7.11gを白色固体として得た。(収率14%)
立体配置については、実施例19−(a)の1H−NMR差NOEスペクトルを測定することにより確認した。
マススペクトル(CI,m/z):291[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:8.35 (1H, dd, J = 2.1, 1.8 Hz), 8.25 (1H, ddd, J = 8.1, 2.1, 1.0 Hz), 7.84 (1H, ddd, J = 7.9, 1.8, 1.0 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8.1, 7.9 Hz), 7.49 (1H, br s), 3.74 (3H, s), 3.05 (2H, d, J = 1.3 Hz)。
メチル 2−(3−ニトロフェニル)アセテート(WO2005/014552号公報参照)33.3g(171mmol)の1,4−ジオキサン60ml溶液に、アルゴン気流下、撹拌しながら4−アセトアミドベンゼンスルホニルアジド43.1g(179mmol)を室温で加えた。1,4−ジオキサン20mlを加え、氷冷下でDBU28.3ml(188mmol)を13分間かけて滴下した。滴下終了後、室温で40分間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液100ml、トルエン250mlを加え、セライト濾過した。濾液を分離し、水相をトルエン200mlで抽出し、有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、全体重量が263gになるまで減圧濃縮した。この溶液53gを、100℃に加熱したマレイミド18.2g(187mmol)のトルエン500ml溶液に滴下し、同温度にて20分間撹拌した。次いで、温度を還流するまで上げた。残りの溶液を添加し、更にマレイミド18.2g(187mmol)を加え、5時間加熱還流した。放冷後、生成した不溶物を濾過し、濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;トルエン:酢酸エチル=80:20(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、酢酸エチル、ヘプタン混合溶媒で結晶化を行い、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標記化合物7.11gを白色固体として得た。(収率14%)
立体配置については、実施例19−(a)の1H−NMR差NOEスペクトルを測定することにより確認した。
マススペクトル(CI,m/z):291[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:8.35 (1H, dd, J = 2.1, 1.8 Hz), 8.25 (1H, ddd, J = 8.1, 2.1, 1.0 Hz), 7.84 (1H, ddd, J = 7.9, 1.8, 1.0 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8.1, 7.9 Hz), 7.49 (1H, br s), 3.74 (3H, s), 3.05 (2H, d, J = 1.3 Hz)。
参考例15−(b):(1R,5S,6s)−tert−ブチル 6−ヒドロキシメチル−6−(3−ニトロフェニル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート
参考例15−(a)と同様の方法で得られた(1R,5S,6s)−6−メトキシカルボニル−6−(3−ニトロフェニル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,4−ジオン7.10g(24.5mmol)のテトラヒドロフラン50ml溶液に、アルゴン気流下、氷冷しながら0.9Mのボラン−テトラヒドロフラン錯体/テトラヒドロフラン溶液136ml(122mmol)を加え、75℃で1.5時間撹拌した。次いで氷冷下で6規定の塩酸31.3ml(188mmol)を加え、70℃で1.5時間撹拌した。室温まで冷却後、5規定の水酸化ナトリウム水溶液62.5ml(313mmol)及び二炭酸ジ−tert−ブチル5.87g(26.9mmol)を加えて、室温で18時間激しく撹拌した。反応終了後、反応液に酢酸エチル、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=94:6→73:27(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物6.59gを微黄白色固体として得た。(収率81%)
マススペクトル(CI,m/z):335[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CD3OD)δppm:8.22 (1H, dd, J = 2.1, 1.8 Hz), 8.11 (1H, ddd, J = 8.1, 2.1, 1.1 Hz), 7.72 (1H, ddd, J = 7.9, 1.8, 1.1 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 8.1, 7.9 Hz), 4.00-3.87 (2H, m), 3.79-3.63 (4H, m), 2.13-2.06 (2H, m), 1.48 (9H, s)。
参考例15−(a)と同様の方法で得られた(1R,5S,6s)−6−メトキシカルボニル−6−(3−ニトロフェニル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,4−ジオン7.10g(24.5mmol)のテトラヒドロフラン50ml溶液に、アルゴン気流下、氷冷しながら0.9Mのボラン−テトラヒドロフラン錯体/テトラヒドロフラン溶液136ml(122mmol)を加え、75℃で1.5時間撹拌した。次いで氷冷下で6規定の塩酸31.3ml(188mmol)を加え、70℃で1.5時間撹拌した。室温まで冷却後、5規定の水酸化ナトリウム水溶液62.5ml(313mmol)及び二炭酸ジ−tert−ブチル5.87g(26.9mmol)を加えて、室温で18時間激しく撹拌した。反応終了後、反応液に酢酸エチル、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=94:6→73:27(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物6.59gを微黄白色固体として得た。(収率81%)
マススペクトル(CI,m/z):335[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CD3OD)δppm:8.22 (1H, dd, J = 2.1, 1.8 Hz), 8.11 (1H, ddd, J = 8.1, 2.1, 1.1 Hz), 7.72 (1H, ddd, J = 7.9, 1.8, 1.1 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 8.1, 7.9 Hz), 4.00-3.87 (2H, m), 3.79-3.63 (4H, m), 2.13-2.06 (2H, m), 1.48 (9H, s)。
参考例15−(c):(1R,5S,6s)−tert−ブチル 6−ホルミル−6−(3−ニトロフェニル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート
参考例15−(b)と同様の方法で得られた(1R,5S,6s)−tert−ブチル 6−ヒドロキシメチル−6−(3−ニトロフェニル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート0.500g(1.50mmol)の塩化メチレン7.5ml溶液に、アルゴン気流下、撹拌しながらデス・マーチン試薬951mg(2.24mmol)を室温で加え、同温度で1時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、塩化メチレン、メタノール混合溶媒にて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=76:24→55:45(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより標記化合物491mgを微黄色固体として得た。(収率99%)
マススペクトル(CI,m/z):333[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:9.57 (1H, s), 8.17 (1H, ddd, J = 8.0, 2.1, 1.1 Hz), 8.12 (1H, dd, J = 2.1, 1.9 Hz), 7.64-7.59 (1H, m), 7.53 (1H, dd, J = 8.0, 7.9 Hz), 4.20-3.93 (2H, m), 3.92-3.74 (2H, m), 2.59-2.46 (2H, m), 1.48 (9H, s)。
参考例15−(b)と同様の方法で得られた(1R,5S,6s)−tert−ブチル 6−ヒドロキシメチル−6−(3−ニトロフェニル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート0.500g(1.50mmol)の塩化メチレン7.5ml溶液に、アルゴン気流下、撹拌しながらデス・マーチン試薬951mg(2.24mmol)を室温で加え、同温度で1時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、塩化メチレン、メタノール混合溶媒にて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=76:24→55:45(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより標記化合物491mgを微黄色固体として得た。(収率99%)
マススペクトル(CI,m/z):333[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:9.57 (1H, s), 8.17 (1H, ddd, J = 8.0, 2.1, 1.1 Hz), 8.12 (1H, dd, J = 2.1, 1.9 Hz), 7.64-7.59 (1H, m), 7.53 (1H, dd, J = 8.0, 7.9 Hz), 4.20-3.93 (2H, m), 3.92-3.74 (2H, m), 2.59-2.46 (2H, m), 1.48 (9H, s)。
参考例15−(d):(1R,5S,6r)−tert−ブチル 6−(3−ニトロフェニル)−6−ビニル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド1.05g(2.94mmol)のテトラヒドロフラン10mlに、アルゴン気流下、撹拌しながら1.62Mのn−ブチルリチウム/n−ヘキサン溶液1.82ml(2.95mmol)を0℃で滴下し、同温度で0.5時間撹拌した。次いで、参考例15−(c)と同様の方法で得られた(1R,5S,6s)−tert−ブチル 6−ホルミル−6−(3−ニトロフェニル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート489mg(1.47mmol)のテトラヒドロフラン5ml溶液を、撹拌下0℃で滴下し、50℃で1時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=88:12→67:33(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物410mgを淡黄色固体として得た。(収率84%)
マススペクトル(CI,m/z):331[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:8.13 (1H, dd, J = 2.1, 1.8 Hz), 8.09 (1H, ddd, J = 8.0, 2.1, 1.1 Hz), 7.61 (1H, ddd, J = 7.8, 1.8, 1.1 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8.0, 7.8 Hz), 5.82 (1H, dd, J = 17.3, 10.7 Hz), 5.31 (1H, dd, J = 10.7, 1.3 Hz), 4.84 (1H, dd, J = 17.3, 1.3 Hz), 3.74 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.70-3.59 (3H, m), 2.17-2.10 (2H, m), 1.47 (9H, s)。
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド1.05g(2.94mmol)のテトラヒドロフラン10mlに、アルゴン気流下、撹拌しながら1.62Mのn−ブチルリチウム/n−ヘキサン溶液1.82ml(2.95mmol)を0℃で滴下し、同温度で0.5時間撹拌した。次いで、参考例15−(c)と同様の方法で得られた(1R,5S,6s)−tert−ブチル 6−ホルミル−6−(3−ニトロフェニル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート489mg(1.47mmol)のテトラヒドロフラン5ml溶液を、撹拌下0℃で滴下し、50℃で1時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=88:12→67:33(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物410mgを淡黄色固体として得た。(収率84%)
マススペクトル(CI,m/z):331[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:8.13 (1H, dd, J = 2.1, 1.8 Hz), 8.09 (1H, ddd, J = 8.0, 2.1, 1.1 Hz), 7.61 (1H, ddd, J = 7.8, 1.8, 1.1 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8.0, 7.8 Hz), 5.82 (1H, dd, J = 17.3, 10.7 Hz), 5.31 (1H, dd, J = 10.7, 1.3 Hz), 4.84 (1H, dd, J = 17.3, 1.3 Hz), 3.74 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.70-3.59 (3H, m), 2.17-2.10 (2H, m), 1.47 (9H, s)。
参考例15−(e):(1R,5S,6r)−tert−ブチル 6−(3−アミノフェニル)−6−ビニル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート
参考例15−(d)と同様の方法で得られた(1R,5S,6r)−tert−ブチル 6−(3−ニトロフェニル)−6−ビニル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート410mg(1.24mmol)のエタノール6ml及び水6ml混合溶液に、還元鉄347mg(6.21mmol)、塩化アンモニウム332mg(6.21mmol)を加え、0.5時間加熱還流を行った。反応終了後、反応溶液に酢酸エチル、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより標記化合物0.36gを油状物として得た。(収率97%)
マススペクトル(CI,m/z):301[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.08 (1H, dd, J = 7.8, 7.7 Hz), 6.67-6.63 (1H, m), 6.61 (1H, dd, J = 2.1, 1.9 Hz), 6.54 (1H, ddd, J = 7.8, 2.1, 0.9 Hz), 5.77 (1H, dd, J = 17.2, 10.6 Hz), 5.22 (1H, dd, J = 10.6, 1.9 Hz), 4.91 (1H, dd, J = 17.2, 1.9 Hz), 3.70-3.53 (6H, m), 2.12-2.01 (2H, m), 1.46 (9H, s)。
参考例15−(d)と同様の方法で得られた(1R,5S,6r)−tert−ブチル 6−(3−ニトロフェニル)−6−ビニル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート410mg(1.24mmol)のエタノール6ml及び水6ml混合溶液に、還元鉄347mg(6.21mmol)、塩化アンモニウム332mg(6.21mmol)を加え、0.5時間加熱還流を行った。反応終了後、反応溶液に酢酸エチル、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより標記化合物0.36gを油状物として得た。(収率97%)
マススペクトル(CI,m/z):301[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.08 (1H, dd, J = 7.8, 7.7 Hz), 6.67-6.63 (1H, m), 6.61 (1H, dd, J = 2.1, 1.9 Hz), 6.54 (1H, ddd, J = 7.8, 2.1, 0.9 Hz), 5.77 (1H, dd, J = 17.2, 10.6 Hz), 5.22 (1H, dd, J = 10.6, 1.9 Hz), 4.91 (1H, dd, J = 17.2, 1.9 Hz), 3.70-3.53 (6H, m), 2.12-2.01 (2H, m), 1.46 (9H, s)。
参考例15−(f):(1R,5S,6r)−tert−ブチル 6−[3−(シクロプロパンスルホンアミド)フェニル]−6−ビニル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート
参考例15−(e)と同様の方法で得られた(1R,5S,6r)−tert−ブチル 6−(3−アミノフェニル)−6−ビニル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート360mg(1.20mmol)のピリジン5ml溶液に、シクロプロパンスルホニルクロリド340mg(2.40mmol)を加え、マイクロウェーブ反応装置にて80℃で0.5時間加熱した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=77:23→56:44(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物445mgを微黄色泡状物として得た。(収率92%)
マススペクトル(CI,m/z):405[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.27 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 1.9, 1.9 Hz), 7.12-7.07 (2H, m), 6.30 (1H, br s), 5.79 (1H, dd, J = 17.3, 10.6 Hz), 5.25 (1H, dd, J = 10.6, 1.7 Hz), 4.84 (1H, dd, J = 17.3, 1.7 Hz), 3.70 (1H, d, J = 11.5 Hz), 3.67-3.55 (3H, m), 2.46 (1H, tt, J = 8.0, 4.8 Hz), 2.12-2.05 (2H, m), 1.47 (9H, s), 1.20-1.13 (2H, m), 0.99-0.92 (2H, m)。
参考例15−(e)と同様の方法で得られた(1R,5S,6r)−tert−ブチル 6−(3−アミノフェニル)−6−ビニル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート360mg(1.20mmol)のピリジン5ml溶液に、シクロプロパンスルホニルクロリド340mg(2.40mmol)を加え、マイクロウェーブ反応装置にて80℃で0.5時間加熱した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=77:23→56:44(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物445mgを微黄色泡状物として得た。(収率92%)
マススペクトル(CI,m/z):405[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.27 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 1.9, 1.9 Hz), 7.12-7.07 (2H, m), 6.30 (1H, br s), 5.79 (1H, dd, J = 17.3, 10.6 Hz), 5.25 (1H, dd, J = 10.6, 1.7 Hz), 4.84 (1H, dd, J = 17.3, 1.7 Hz), 3.70 (1H, d, J = 11.5 Hz), 3.67-3.55 (3H, m), 2.46 (1H, tt, J = 8.0, 4.8 Hz), 2.12-2.05 (2H, m), 1.47 (9H, s), 1.20-1.13 (2H, m), 0.99-0.92 (2H, m)。
参考例15−(g):N−{3−[(1R,5S,6r)−6−ビニル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]フェニル}シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩
参考例15−(f)と同様の方法で得られた(1R,5S,6r)−tert−ブチル 6−[3−(シクロプロパンスルホンアミド)フェニル]−6−ビニル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート444mg(1.10mmol)に、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液4.12ml(16.5mmol)を加え、室温で18時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、減圧乾燥した。ジエチルエーテルを加え、得られた固体を濾取することにより、標記化合物355mgを白色固体として得た。(収率95%)
マススペクトル(CI,m/z):305[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:10.53-8.26 (3H,m), 7.27 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 1.8, 1.8 Hz), 7.12-7.07 (1H, m), 7.02-6.95 (1H, m), 6.01 (1H, dd, J = 17.1, 10.5 Hz), 5.41 (1H, dd, J = 10.5, 1.6 Hz), 5.02 (1H, dd, J = 17.1, 1.6 Hz), 3.64-3.55 (2H, m), 3.36 (2H, d, J = 12.7 Hz), 2.58 (1H, tt, J = 7.5, 5.2 Hz), 2.40-2.32 (2H, m), 0.95-0.86 (4H, m)。
参考例15−(f)と同様の方法で得られた(1R,5S,6r)−tert−ブチル 6−[3−(シクロプロパンスルホンアミド)フェニル]−6−ビニル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート444mg(1.10mmol)に、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液4.12ml(16.5mmol)を加え、室温で18時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、減圧乾燥した。ジエチルエーテルを加え、得られた固体を濾取することにより、標記化合物355mgを白色固体として得た。(収率95%)
マススペクトル(CI,m/z):305[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:10.53-8.26 (3H,m), 7.27 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 1.8, 1.8 Hz), 7.12-7.07 (1H, m), 7.02-6.95 (1H, m), 6.01 (1H, dd, J = 17.1, 10.5 Hz), 5.41 (1H, dd, J = 10.5, 1.6 Hz), 5.02 (1H, dd, J = 17.1, 1.6 Hz), 3.64-3.55 (2H, m), 3.36 (2H, d, J = 12.7 Hz), 2.58 (1H, tt, J = 7.5, 5.2 Hz), 2.40-2.32 (2H, m), 0.95-0.86 (4H, m)。
[参考例16]
(5,6−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル メタンスルホネートの製造
(5,6−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル メタンスルホネートの製造
参考例16−(a):エチル 5,6−ジフルオロ−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボキシレート
1.3Mのヘキサメチルジシラザンリチウム/テトラヒドロフラン溶液18ml(23mmol)にテトラヒドロフラン10mlを加え、−63℃〜−70℃の冷却下で5,6−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン(WO2008/142454号公報参照)2.65g(15.8mmol)のテトラヒドロフラン15ml溶液を、15分間で滴下し、同温度で55分間撹拌した。次いで同温度でクロロギ酸エチル1.7ml(18mmol)/テトラヒドロフラン3ml溶液を15分間かけて滴下し、0℃以下で5時間撹拌した。水及び1規定の塩酸を加え、酢酸エチルで2回抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=91:9→89:11(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、ケト−エノール平衡混合物の標記化合物1.56gを黄色固体として得た。(収率41%)
1H−NMRスペクトル (400MHz, CDCl3) δppm:(ケト体)7.55 (1H, dd, J = 8.0, 8.0 Hz), 7.33-7.27 (1H, m), 4.29-4.20 (2H, m), 3.75 (1H, dd, J = 8.2, 3.8 Hz), 3.59-3.46 (1H, m), 3.39-3.29 (1H, m), 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz)(エノール体)10.36 (0.22H, br s) 7.41 (0.25H, dd, J = 9.5, 7.4 Hz), 7.33-7.23 (0.25H, m), 4.33 (0.50H, q, J = 7.1 Hz), 3.52 (0.50H, s), 1.36 (0.75H, t, J = 7.1 Hz)。
1.3Mのヘキサメチルジシラザンリチウム/テトラヒドロフラン溶液18ml(23mmol)にテトラヒドロフラン10mlを加え、−63℃〜−70℃の冷却下で5,6−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン(WO2008/142454号公報参照)2.65g(15.8mmol)のテトラヒドロフラン15ml溶液を、15分間で滴下し、同温度で55分間撹拌した。次いで同温度でクロロギ酸エチル1.7ml(18mmol)/テトラヒドロフラン3ml溶液を15分間かけて滴下し、0℃以下で5時間撹拌した。水及び1規定の塩酸を加え、酢酸エチルで2回抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=91:9→89:11(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、ケト−エノール平衡混合物の標記化合物1.56gを黄色固体として得た。(収率41%)
1H−NMRスペクトル (400MHz, CDCl3) δppm:(ケト体)7.55 (1H, dd, J = 8.0, 8.0 Hz), 7.33-7.27 (1H, m), 4.29-4.20 (2H, m), 3.75 (1H, dd, J = 8.2, 3.8 Hz), 3.59-3.46 (1H, m), 3.39-3.29 (1H, m), 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz)(エノール体)10.36 (0.22H, br s) 7.41 (0.25H, dd, J = 9.5, 7.4 Hz), 7.33-7.23 (0.25H, m), 4.33 (0.50H, q, J = 7.1 Hz), 3.52 (0.50H, s), 1.36 (0.75H, t, J = 7.1 Hz)。
参考例16−(b):エチル 5,6−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボキシレート
メタクロロ過安息香酸1.64g(6.65mmol)の20ml塩化メチレン溶液に、参考例16−(a)で得られたエチル 5,6−ジフルオロ−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボキシレート1.01g(4.21mmol)の塩化メチレン15ml溶液を0℃で添加し、室温で17時間撹拌した。反応終了後、チオ硫酸ナトリウム水溶液及び炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで2回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=89:11→80:20(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物889mgを黄色固体として得た。(収率82%)
1H−NMRスペクトル (400MHz, CDCl3) δppm:7.58 (1H, dd, J = 8.0, 8.0 Hz), 7.33-7.27 (1H, m), 4.27-4.18 (2H, m), 3.67 (1H, d, J = 17.3 Hz), 3.21 (1H, d, J = 17.3 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz)。
メタクロロ過安息香酸1.64g(6.65mmol)の20ml塩化メチレン溶液に、参考例16−(a)で得られたエチル 5,6−ジフルオロ−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボキシレート1.01g(4.21mmol)の塩化メチレン15ml溶液を0℃で添加し、室温で17時間撹拌した。反応終了後、チオ硫酸ナトリウム水溶液及び炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで2回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=89:11→80:20(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物889mgを黄色固体として得た。(収率82%)
1H−NMRスペクトル (400MHz, CDCl3) δppm:7.58 (1H, dd, J = 8.0, 8.0 Hz), 7.33-7.27 (1H, m), 4.27-4.18 (2H, m), 3.67 (1H, d, J = 17.3 Hz), 3.21 (1H, d, J = 17.3 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz)。
参考例16−(c):エチル 5,6−ジフルオロ−1,2−ジヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボキシレート
参考例16−(b)で得られたエチル 5,6−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボキシレート732mg(2.86mmol)の酢酸エチル10ml溶液に、5%パラジウム−活性炭素(50%含水)893mgを加え、水素雰囲気下、室温で1時間撹拌し、次いで55℃で6時間撹拌した。室温まで冷却後、反応溶液をセライト濾過、酢酸エチルで洗浄した。得られた濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=67:33(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、ジアステレオマー混合物の標記化合物713mgを白色固体として得た。(収率97%)
1H−NMRスペクトル (400MHz, CDCl3) δ:(異性体A)7.16 (1H, dd, J = 9.4, 7.8 Hz), 7.04-6.95 (1H, m), 5.17 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.24 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.64(1H, s), 3.46 (1H, d, J = 16.6 Hz), 3.07 (1H, d, J = 16.6 Hz), 2.44 (1H, d, J = 8.1 Hz), 1.21 (3H, t, J = 7.1 Hz),(異性体B)7.24-7.18 (0.05H, m), 7.04-6.95 (0.05H, m), 5.28 (0.05H, d, J = 10.9 Hz), 4.35 (0.10H, q, J = 7.2 Hz), 3.81-3.79(0.05H, m), 3.42 (0.05H, d, J = 14.6 Hz), 3.05 (0.05H, d, J = 14.6 Hz), 2.89 (0.05H, d, J = 10.9 Hz), 1.34 (0.15H, t, J = 7.2 Hz)。
参考例16−(b)で得られたエチル 5,6−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボキシレート732mg(2.86mmol)の酢酸エチル10ml溶液に、5%パラジウム−活性炭素(50%含水)893mgを加え、水素雰囲気下、室温で1時間撹拌し、次いで55℃で6時間撹拌した。室温まで冷却後、反応溶液をセライト濾過、酢酸エチルで洗浄した。得られた濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=67:33(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、ジアステレオマー混合物の標記化合物713mgを白色固体として得た。(収率97%)
1H−NMRスペクトル (400MHz, CDCl3) δ:(異性体A)7.16 (1H, dd, J = 9.4, 7.8 Hz), 7.04-6.95 (1H, m), 5.17 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.24 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.64(1H, s), 3.46 (1H, d, J = 16.6 Hz), 3.07 (1H, d, J = 16.6 Hz), 2.44 (1H, d, J = 8.1 Hz), 1.21 (3H, t, J = 7.1 Hz),(異性体B)7.24-7.18 (0.05H, m), 7.04-6.95 (0.05H, m), 5.28 (0.05H, d, J = 10.9 Hz), 4.35 (0.10H, q, J = 7.2 Hz), 3.81-3.79(0.05H, m), 3.42 (0.05H, d, J = 14.6 Hz), 3.05 (0.05H, d, J = 14.6 Hz), 2.89 (0.05H, d, J = 10.9 Hz), 1.34 (0.15H, t, J = 7.2 Hz)。
参考例16−(d):エチル 1−ブロモ−5,6−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボキシレート
参考例16−(c)で得られたエチル 5,6−ジフルオロ−2,3−ジヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボキシレート150mg(0.581mmol)に、25重量%の臭化水素/酢酸溶液900μl(3.62mmol)溶液を加え、45℃で1.5時間加熱撹拌した。室温まで冷却し、水4ml、ジエチルエーテルを順次加え、炭酸水素ナトリウムで系内のpHを5に調整し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液及び炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=91:9→80:20(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物120mgを無色油状物として得た。(収率64%)
1H−NMRスペクトル (400MHz, CDCl3) δppm: 7.23-7.14 (1H, m), 7.06-6.99 (1H, m), 5.64 (1H, s), 4.32 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.51 (1H, d, J = 16.1 Hz), 3.48-3.46 (1H, m), 3.18 (1H, d, J = 16.1 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
参考例16−(c)で得られたエチル 5,6−ジフルオロ−2,3−ジヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボキシレート150mg(0.581mmol)に、25重量%の臭化水素/酢酸溶液900μl(3.62mmol)溶液を加え、45℃で1.5時間加熱撹拌した。室温まで冷却し、水4ml、ジエチルエーテルを順次加え、炭酸水素ナトリウムで系内のpHを5に調整し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液及び炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=91:9→80:20(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物120mgを無色油状物として得た。(収率64%)
1H−NMRスペクトル (400MHz, CDCl3) δppm: 7.23-7.14 (1H, m), 7.06-6.99 (1H, m), 5.64 (1H, s), 4.32 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.51 (1H, d, J = 16.1 Hz), 3.48-3.46 (1H, m), 3.18 (1H, d, J = 16.1 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
参考例16−(e):エチル 5,6−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボキシレート
参考例16−(d)と同様の方法で得られたエチル 1−ブロモ−5,6−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボキシレート119mg(0.371mmol)の酢酸エチル3ml溶液に、5%パラジウム−活性炭素(50%含水)162mgを加え、水素雰囲気下、50℃で1.5時間撹拌した。次いで、5%パラジウム−活性炭素(50%含水)110mgを加え、水素雰囲気下50℃で7時間撹拌した。反応終了後、室温まで冷却し、反応溶液をセライト濾過、酢酸エチルで洗浄した。得られた濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=92:8→50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物57mgを無色油状物として得た。(収率64%)
1H−NMRスペクトル (400MHz, CDCl3) δppm:7.00 (2H, dd, J = 8.7, 8.7 Hz), 4.29 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.48 (2H, d, J = 16.4 Hz), 3.40 (1H, s), 3.07 (2H, d, J = 16.4 Hz), 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
参考例16−(d)と同様の方法で得られたエチル 1−ブロモ−5,6−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボキシレート119mg(0.371mmol)の酢酸エチル3ml溶液に、5%パラジウム−活性炭素(50%含水)162mgを加え、水素雰囲気下、50℃で1.5時間撹拌した。次いで、5%パラジウム−活性炭素(50%含水)110mgを加え、水素雰囲気下50℃で7時間撹拌した。反応終了後、室温まで冷却し、反応溶液をセライト濾過、酢酸エチルで洗浄した。得られた濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=92:8→50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物57mgを無色油状物として得た。(収率64%)
1H−NMRスペクトル (400MHz, CDCl3) δppm:7.00 (2H, dd, J = 8.7, 8.7 Hz), 4.29 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.48 (2H, d, J = 16.4 Hz), 3.40 (1H, s), 3.07 (2H, d, J = 16.4 Hz), 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
参考例16−(f):5,6−ジフルオロ−2−(ヒドロキシメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−オール
テトラヒドロフラン2mlに1Mの水素化リチウムアルミニウム/テトラヒドロフラン溶液300μl(0.300mmol)を加え、次いで参考例16−(e)と同様の方法で得られたエチル 5,6−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボキシレート52mg(0.22mmol)のテトラヒドロフラン1.5mlを0℃で5分間かけて滴下し、室温で85分間撹拌した。0℃に冷却し1Mの水素化リチウムアルミニウム/テトラヒドロフラン溶液400μl(0.400mmol)を滴下し、室温で1時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に無水硫酸ナトリウム水溶液を加え、20分間撹拌した。テトラヒドロフラン、酢酸エチルを加え、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=67:33→50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物27mgを無色油状物として得た。(収率63%)
1H−NMRスペクトル (400MHz, CDCl3) δppm:6.99 (2H, dd, J = 8.8, 8.8 Hz), 3.69 (2H, s), 3.05 (2H, d, J = 16.4 Hz), 2.93 (2H, d, J = 16.4 Hz), 2.70-1.50 (2H, m)。
テトラヒドロフラン2mlに1Mの水素化リチウムアルミニウム/テトラヒドロフラン溶液300μl(0.300mmol)を加え、次いで参考例16−(e)と同様の方法で得られたエチル 5,6−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボキシレート52mg(0.22mmol)のテトラヒドロフラン1.5mlを0℃で5分間かけて滴下し、室温で85分間撹拌した。0℃に冷却し1Mの水素化リチウムアルミニウム/テトラヒドロフラン溶液400μl(0.400mmol)を滴下し、室温で1時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に無水硫酸ナトリウム水溶液を加え、20分間撹拌した。テトラヒドロフラン、酢酸エチルを加え、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=67:33→50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物27mgを無色油状物として得た。(収率63%)
1H−NMRスペクトル (400MHz, CDCl3) δppm:6.99 (2H, dd, J = 8.8, 8.8 Hz), 3.69 (2H, s), 3.05 (2H, d, J = 16.4 Hz), 2.93 (2H, d, J = 16.4 Hz), 2.70-1.50 (2H, m)。
参考例16−(g):(5,6−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル メタンスルホネート
参考例16−(f)と同様の方法で得られた5,6−ジフルオロ−2−(ヒドロキシメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−オール25mg(0.13mmol)の塩化メチレン2ml溶液に、トリエチルアミン24μl(0.17mmol)を加え、0℃で、15分間撹拌した。更にメタンスルホニルクロリド13μl(0.17mmol)を加え、室温で3.5時間撹拌した。反応終了後、水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=80:20→67:33(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物27mgを無色油状物として得た。(収率75%)
1H−NMRスペクトル (400MHz, CDCl3) δppm:7.01 (2H, dd, J = 8.8, 8.8 Hz), 4.32 (2H, s), 3.12 (2H, d, J = 16.6 Hz), 3.11 (3H, s), 3.00 (2H, d, J = 16.6 Hz), 2.43 (1H, s)。
参考例16−(f)と同様の方法で得られた5,6−ジフルオロ−2−(ヒドロキシメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−オール25mg(0.13mmol)の塩化メチレン2ml溶液に、トリエチルアミン24μl(0.17mmol)を加え、0℃で、15分間撹拌した。更にメタンスルホニルクロリド13μl(0.17mmol)を加え、室温で3.5時間撹拌した。反応終了後、水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=80:20→67:33(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物27mgを無色油状物として得た。(収率75%)
1H−NMRスペクトル (400MHz, CDCl3) δppm:7.01 (2H, dd, J = 8.8, 8.8 Hz), 4.32 (2H, s), 3.12 (2H, d, J = 16.6 Hz), 3.11 (3H, s), 3.00 (2H, d, J = 16.6 Hz), 2.43 (1H, s)。
[参考例17]
5−{(1R,5S,6r)−6−エチル−3−[(2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}−2−フルオロアニリンの製造
5−{(1R,5S,6r)−6−エチル−3−[(2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}−2−フルオロアニリンの製造
参考例17−(a):1−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)プロパン−1−オン
3−ブロモ−4−フルオロ−N−メトキシ−N−メチルベンズアミド(WO2013/090271号公報参照)10g(38mmol)のテトラヒドロフラン100ml溶液をアルゴン気流下氷冷し、1Mのエチルマグネシウムブロミド/テロラヒドロフラン溶液76ml(76mmol)を18分かけて滴下し、室温で0.5時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液200mlを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=88:12)に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより標記化合物7.71gを淡黄色固体として得た。(収率87%)
マススペクトル(CI,m/z):231、233[M++1]。
3−ブロモ−4−フルオロ−N−メトキシ−N−メチルベンズアミド(WO2013/090271号公報参照)10g(38mmol)のテトラヒドロフラン100ml溶液をアルゴン気流下氷冷し、1Mのエチルマグネシウムブロミド/テロラヒドロフラン溶液76ml(76mmol)を18分かけて滴下し、室温で0.5時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液200mlを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=88:12)に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより標記化合物7.71gを淡黄色固体として得た。(収率87%)
マススペクトル(CI,m/z):231、233[M++1]。
参考例17−(b):[1−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)プロピリデン]ヒドラジン
参考例17−(a)で得られた1−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)プロパン−1−オン7g(30mmol)のメタノール70ml溶液に、室温でヒドラジン一水和物3ml(61.8mmol)を滴下した。滴下終了後、70℃で75分間撹拌した。次いで室温でヒドラジン一水和物4ml(82.5mmol)を滴下し、。70℃で2時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を室温まで冷却後、塩化メチレン150ml及び水100mlに注加した。有機層を水50mlで2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、30℃で減圧濃縮することにより、標記化合物7.8gを褐色油状物として定量的に得た。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:8.11 (0.5H, dd, J = 6.7, 2.2 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 6.8, 2.3 Hz), 7.80 (0.5H, ddd, J = 8.5, 4.8, 2.2 Hz), 7.54 (1H, ddd, J = 8.6, 4.7, 2.3 Hz), 7.17 (0.5H, dd, J = 8.5, 8.4 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 8.6, 8.5 Hz), 5.45 (2H, br s), 2.84 (1H, q, J = 7.7 Hz), 2.59 (2H, q, J = 7.7 Hz), 1.16 (3H, t, J = 7.7 Hz), 1.11 (1.5H, t, J = 7.7 Hz)。
参考例17−(a)で得られた1−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)プロパン−1−オン7g(30mmol)のメタノール70ml溶液に、室温でヒドラジン一水和物3ml(61.8mmol)を滴下した。滴下終了後、70℃で75分間撹拌した。次いで室温でヒドラジン一水和物4ml(82.5mmol)を滴下し、。70℃で2時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を室温まで冷却後、塩化メチレン150ml及び水100mlに注加した。有機層を水50mlで2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、30℃で減圧濃縮することにより、標記化合物7.8gを褐色油状物として定量的に得た。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:8.11 (0.5H, dd, J = 6.7, 2.2 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 6.8, 2.3 Hz), 7.80 (0.5H, ddd, J = 8.5, 4.8, 2.2 Hz), 7.54 (1H, ddd, J = 8.6, 4.7, 2.3 Hz), 7.17 (0.5H, dd, J = 8.5, 8.4 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 8.6, 8.5 Hz), 5.45 (2H, br s), 2.84 (1H, q, J = 7.7 Hz), 2.59 (2H, q, J = 7.7 Hz), 1.16 (3H, t, J = 7.7 Hz), 1.11 (1.5H, t, J = 7.7 Hz)。
参考例17−(c):(1R,5S,6r)−6−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,4−ジオン
参考例17−(b)で得られた[1−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)プロピリデン]ヒドラジン7.5g(30.6mmol)の1,4−ジオキサン50ml溶液に、アルゴン気流下、氷冷下で二酸化マンガン18gを添加し、氷冷下で1時間撹拌した。次いで、氷冷下で二酸化マンガン9gを添加し、氷冷下で1.5時間撹拌した。セライト濾過し、セライトは1,4−ジオキサン50mlで洗浄した。得られた溶液にアルゴン気流下、室温で撹拌しながら、マレイミド2.9g(30mmol)を添加した後、室温で18時間撹拌した。この溶液をそのまま次反応に用いた。
上述の溶液を95℃の1,4−ジオキサン100ml中に、30分間かけて滴下し、同温度で25分間撹拌した。反応終了後、室温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣にエタノール20mlを加え、50℃で15分間撹拌し、室温まで冷却した。生成した固体を濾過し、エタノール20mlで洗浄し、50℃で減圧乾燥することにより標記化合物4.00gを白色固体として得た。(収率42%)
立体配置については、参考例17−(c)の1H−NMR差NOEスペクトルを測定することにより確認した。
マススペクトル(CI,m/z):312,314[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:10.96 (1H, br s), 7.69 (1H, dd, J = 6.7, 2.3 Hz), 7.42 (1H, ddd, J = 8.6, 4.8, 2.3 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.6, 8.6 Hz), 2.91 (2H, s), 1.82 (2H, q, J = 7.4 Hz), 0.78 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
参考例17−(b)で得られた[1−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)プロピリデン]ヒドラジン7.5g(30.6mmol)の1,4−ジオキサン50ml溶液に、アルゴン気流下、氷冷下で二酸化マンガン18gを添加し、氷冷下で1時間撹拌した。次いで、氷冷下で二酸化マンガン9gを添加し、氷冷下で1.5時間撹拌した。セライト濾過し、セライトは1,4−ジオキサン50mlで洗浄した。得られた溶液にアルゴン気流下、室温で撹拌しながら、マレイミド2.9g(30mmol)を添加した後、室温で18時間撹拌した。この溶液をそのまま次反応に用いた。
上述の溶液を95℃の1,4−ジオキサン100ml中に、30分間かけて滴下し、同温度で25分間撹拌した。反応終了後、室温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣にエタノール20mlを加え、50℃で15分間撹拌し、室温まで冷却した。生成した固体を濾過し、エタノール20mlで洗浄し、50℃で減圧乾燥することにより標記化合物4.00gを白色固体として得た。(収率42%)
立体配置については、参考例17−(c)の1H−NMR差NOEスペクトルを測定することにより確認した。
マススペクトル(CI,m/z):312,314[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:10.96 (1H, br s), 7.69 (1H, dd, J = 6.7, 2.3 Hz), 7.42 (1H, ddd, J = 8.6, 4.8, 2.3 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.6, 8.6 Hz), 2.91 (2H, s), 1.82 (2H, q, J = 7.4 Hz), 0.78 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
参考例17−(d):(1R,5S,6r)−tert−ブチル 6−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート
参考例17−(c)で得られた(1R,5S,6r)−6−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,4−ジオン3.6g(12mmol)のテトラヒドロフラン40ml溶液に、アルゴン気流下、0.9Mのボラン−テトラヒドロフラン錯体/テトラヒドロフラン溶液60ml(54mmol)を、氷冷下で滴下し、70℃で4時間撹拌した。次いで、氷冷下で6規定の塩酸50ml(300mmol)を滴下し、70℃で3時間撹拌した。反応終了後、室温まで冷却し、5規定の水酸化ナトリウム水溶液100ml(500mmol)及び二炭酸ジ−tert−ブチル2.9g(13mmol)を加えて、室温で4時間激しく撹拌した。反応終了後、得られた反応液を分液し、有機層に酢酸エチルを加え、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=70:30)に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物2.56gを無色油状物として得た。(収率58%)
マススペクトル(CI,m/z):384、386[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.43 (1H, dd, J = 6.6, 2.2 Hz), 7.15 (1H, ddd, J = 8.4, 4.7, 2.2 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 8.4, 8.4 Hz), 3.64 (1H, dd, J = 11.5, 5.2 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 11.5, 5.2 Hz), 3.53 (1H, d, J = 11.5 Hz), 3.46 (1H, d, J = 11.5 Hz), 1.92-1.82 (2H, m), 1.50-1.58 (2H, m), 1.48 (9H, s), 0.81 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
参考例17−(c)で得られた(1R,5S,6r)−6−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,4−ジオン3.6g(12mmol)のテトラヒドロフラン40ml溶液に、アルゴン気流下、0.9Mのボラン−テトラヒドロフラン錯体/テトラヒドロフラン溶液60ml(54mmol)を、氷冷下で滴下し、70℃で4時間撹拌した。次いで、氷冷下で6規定の塩酸50ml(300mmol)を滴下し、70℃で3時間撹拌した。反応終了後、室温まで冷却し、5規定の水酸化ナトリウム水溶液100ml(500mmol)及び二炭酸ジ−tert−ブチル2.9g(13mmol)を加えて、室温で4時間激しく撹拌した。反応終了後、得られた反応液を分液し、有機層に酢酸エチルを加え、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=70:30)に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物2.56gを無色油状物として得た。(収率58%)
マススペクトル(CI,m/z):384、386[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.43 (1H, dd, J = 6.6, 2.2 Hz), 7.15 (1H, ddd, J = 8.4, 4.7, 2.2 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 8.4, 8.4 Hz), 3.64 (1H, dd, J = 11.5, 5.2 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 11.5, 5.2 Hz), 3.53 (1H, d, J = 11.5 Hz), 3.46 (1H, d, J = 11.5 Hz), 1.92-1.82 (2H, m), 1.50-1.58 (2H, m), 1.48 (9H, s), 0.81 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
参考例17−(e):(1R,5S,6r)−tert−ブチル 6−{3−[(ジフェニルメチレン)アミノ]−4−フルオロフェニル}−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート
参考例17−(d)で得られた(1R,5S,6r)−tert−ブチル 6−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート1.0g(2.6mmol)のトルエン10ml溶液に、ベンゾフェノンイミン570mg(3.2mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド350mg(3.6mmol)、BINAP240mg(0.39mmol)、酢酸パラジウム36mg(0.16mmol)を加え、マイクロウェーブ反応装置にて150℃で20分間撹拌した。反応終了後、反応液に酢酸エチル、飽和塩化ナトリウム水溶液を加え分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=90:10→70:30(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより標記化合物1.23gを黄色油状物として得た。(収率98%)
マススペクトル(CI,m/z):485[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm: 7.83-7.75 (2H, m), 7.52-7.45 (1H, m), 7.44-7.38 (2H, m), 7.30-7.21 (3H, m), 7.17-7.10 (2H, m), 6.82 (1H, dd, J = 10.0, 8.4 Hz), 6.74 (1H, ddd, J = 8.4, 4.6, 2.3 Hz), 6.52 (1H, dd, J = 7.8, 2.3 Hz), 3.56 (1H, dd, J = 11.6, 5.3 Hz), 3.51 (1H, dd, J = 11.5, 5.3 Hz), 3.43 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.37 (1H, d, J = 11.5 Hz), 1.74-1.65 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.36 (2H, q, J = 7.4 Hz), 0.56 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
参考例17−(d)で得られた(1R,5S,6r)−tert−ブチル 6−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート1.0g(2.6mmol)のトルエン10ml溶液に、ベンゾフェノンイミン570mg(3.2mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド350mg(3.6mmol)、BINAP240mg(0.39mmol)、酢酸パラジウム36mg(0.16mmol)を加え、マイクロウェーブ反応装置にて150℃で20分間撹拌した。反応終了後、反応液に酢酸エチル、飽和塩化ナトリウム水溶液を加え分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=90:10→70:30(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより標記化合物1.23gを黄色油状物として得た。(収率98%)
マススペクトル(CI,m/z):485[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm: 7.83-7.75 (2H, m), 7.52-7.45 (1H, m), 7.44-7.38 (2H, m), 7.30-7.21 (3H, m), 7.17-7.10 (2H, m), 6.82 (1H, dd, J = 10.0, 8.4 Hz), 6.74 (1H, ddd, J = 8.4, 4.6, 2.3 Hz), 6.52 (1H, dd, J = 7.8, 2.3 Hz), 3.56 (1H, dd, J = 11.6, 5.3 Hz), 3.51 (1H, dd, J = 11.5, 5.3 Hz), 3.43 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.37 (1H, d, J = 11.5 Hz), 1.74-1.65 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.36 (2H, q, J = 7.4 Hz), 0.56 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
参考例17−(f):5−[(1R,5S,6r)−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−2−フルオロアニリン 塩酸塩
参考例17−(e)で得られた(1R,5S,6r)−tert−ブチル 6−{3−[(ジフェニルメチレン)アミノ]−4−フルオロフェニル}−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート1.20g(2.50mmol)に、アルゴン気流下撹拌しながら、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液12ml(48mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。残渣にエタノール5ml、ジエチルエーテル10mlを加え、析出した固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標記化合物705mgを黄色固体として得た。(収率97% 2塩酸塩として計算)
マススペクトル(CI,m/z):221[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:10.15 (1H, br s), 9.46 (1H, br s), 7.12 (1H, dd, J = 10.9, 8.5 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 6.89-6.78 (1H, m), 3.66-3.50 (2H, m), 3.24-3.08 (2H, m), 2.16-2.08 (2H, m), 1.59 (2H, q, J = 7.3 Hz), 0.76 (3H, t, J = 7.3 Hz)
参考例17−(e)で得られた(1R,5S,6r)−tert−ブチル 6−{3−[(ジフェニルメチレン)アミノ]−4−フルオロフェニル}−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート1.20g(2.50mmol)に、アルゴン気流下撹拌しながら、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液12ml(48mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。残渣にエタノール5ml、ジエチルエーテル10mlを加え、析出した固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標記化合物705mgを黄色固体として得た。(収率97% 2塩酸塩として計算)
マススペクトル(CI,m/z):221[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:10.15 (1H, br s), 9.46 (1H, br s), 7.12 (1H, dd, J = 10.9, 8.5 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 6.89-6.78 (1H, m), 3.66-3.50 (2H, m), 3.24-3.08 (2H, m), 2.16-2.08 (2H, m), 1.59 (2H, q, J = 7.3 Hz), 0.76 (3H, t, J = 7.3 Hz)
参考例17−(g):5−{(1R,5S,6r)−6−エチル−3−[(2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}−2−フルオロアニリン
参考例17−(f)で得られた5−[(1R,5S,6r)−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−2−フルオロアニリン 塩酸塩200mg(0.682mmol)のエタノール5ml溶液に、参考例2−(b)と同様の方法で得られた(2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル メタンスルホネート208mg(0.858mmol)、トリエチルアミン440μl(3.16mmol)を加え、80℃で5時間拌した。反応終了後、反応溶液に塩化メチレン及び水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;トルエン:酢酸エチル=90:10→67:33(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物130mgを油状物として得た。(収率52%)
マススペクトル(CI,m/z):367[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm: 7.29-7.12 (4H, m), 6.87 (1H, dd, J = 10.9, 8.3 Hz), 6.69 (1H, dd, J = 8.7, 2.2 Hz), 6.58 (1H, ddd, J = 8.3, 4.6, 2.2 Hz), 3.65 (2H, br s), 3.18 (2H, d, J = 9.5 Hz), 3.10-3.04 (2H, m), 2.99 (4H, s), 2.81 (2H, s), 1.87-1.77 (4H, m), 0.84 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
参考例17−(f)で得られた5−[(1R,5S,6r)−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−2−フルオロアニリン 塩酸塩200mg(0.682mmol)のエタノール5ml溶液に、参考例2−(b)と同様の方法で得られた(2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル メタンスルホネート208mg(0.858mmol)、トリエチルアミン440μl(3.16mmol)を加え、80℃で5時間拌した。反応終了後、反応溶液に塩化メチレン及び水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;トルエン:酢酸エチル=90:10→67:33(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物130mgを油状物として得た。(収率52%)
マススペクトル(CI,m/z):367[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm: 7.29-7.12 (4H, m), 6.87 (1H, dd, J = 10.9, 8.3 Hz), 6.69 (1H, dd, J = 8.7, 2.2 Hz), 6.58 (1H, ddd, J = 8.3, 4.6, 2.2 Hz), 3.65 (2H, br s), 3.18 (2H, d, J = 9.5 Hz), 3.10-3.04 (2H, m), 2.99 (4H, s), 2.81 (2H, s), 1.87-1.77 (4H, m), 0.84 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
[参考例18]
5−{(1R,5S,6r)−6−エチル−3−[(2−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}−2−フルオロアニリンの製造
5−{(1R,5S,6r)−6−エチル−3−[(2−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}−2−フルオロアニリンの製造
参考例18−(a):5−{(1R,5S,6r)−6−エチル−3−[(2−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}−2−フルオロアニリン
アルゴン気流下、参考例4−(b)と同様の方法で得られた2−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボアルデヒド66.8mg(0.379mmol)の塩化メチレン0.5ml溶液に、参考例17−(f)と同様の方法で得られた5−[(1R,5S,6r)−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−2−フルオロアニリン 塩酸塩107mg(0.417mmol)、トリエチルアミン105μl(0.754mmol)を滴下し、室温で10分間撹拌した。次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム241mg(1.14mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=87:13→50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物99mgを無色油状物として得た。(収率69%)
マススペクトル(CI,m/z):381[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.20-7.10 (4H, m), 6.85 (1H, dd, J = 11.0, 8.6 Hz), 6.68 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 6.57 (1H, ddd, J = 8.3, 4.6, 2.2 Hz), 3.23 (3H, s), 3.12 (2H, d, J = 9.4 Hz), 3.10 (2H, m, J = 16.5 Hz), 3.00 (2H, d, J = 16.5 Hz), 2.97-2.92 (2H, m), 2.73 (2H, s), 1.87 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.73-1.66 (2H, m), 0.81 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
アルゴン気流下、参考例4−(b)と同様の方法で得られた2−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボアルデヒド66.8mg(0.379mmol)の塩化メチレン0.5ml溶液に、参考例17−(f)と同様の方法で得られた5−[(1R,5S,6r)−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−2−フルオロアニリン 塩酸塩107mg(0.417mmol)、トリエチルアミン105μl(0.754mmol)を滴下し、室温で10分間撹拌した。次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム241mg(1.14mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=87:13→50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物99mgを無色油状物として得た。(収率69%)
マススペクトル(CI,m/z):381[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.20-7.10 (4H, m), 6.85 (1H, dd, J = 11.0, 8.6 Hz), 6.68 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 6.57 (1H, ddd, J = 8.3, 4.6, 2.2 Hz), 3.23 (3H, s), 3.12 (2H, d, J = 9.4 Hz), 3.10 (2H, m, J = 16.5 Hz), 3.00 (2H, d, J = 16.5 Hz), 2.97-2.92 (2H, m), 2.73 (2H, s), 1.87 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.73-1.66 (2H, m), 0.81 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
[参考例19]
N−{3−[(1R,5S,6r)−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−2−フルオロフェニル}シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩の製造
N−{3−[(1R,5S,6r)−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−2−フルオロフェニル}シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩の製造
参考例19−(a):1−(3−ブロモ−2−フルオロフェニル)プロパン−1−オン
3−ブロモ−2−フルオロ−N−メトキシ−N−メチルベンズアミド(WO2007/046747号公報参照)10.8g(41.2mmol)のテトラヒドロフラン100ml溶液をアルゴン気流下氷冷し、1Mのエチルマグネシウムブロミド/テロラヒドロフラン溶液82ml(82mmol)を滴下し3時間撹拌した。氷冷下1規定の塩酸150mlを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=80:20)を2回行い、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより標記化合物3.12gを無色油状物として得た。(収率33%)
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.79 (1H, ddd, J = 7.9, 6.4, 1.7 Hz), 7.72 (1H, ddd, J = 7.9, 6.4, 1.7 Hz), 7.12 (1H, ddd, J = 7.9, 7.9, 0.7 Hz), 3.05-2.97 (2H, m), 1.24-1.19 (3H, m)。
3−ブロモ−2−フルオロ−N−メトキシ−N−メチルベンズアミド(WO2007/046747号公報参照)10.8g(41.2mmol)のテトラヒドロフラン100ml溶液をアルゴン気流下氷冷し、1Mのエチルマグネシウムブロミド/テロラヒドロフラン溶液82ml(82mmol)を滴下し3時間撹拌した。氷冷下1規定の塩酸150mlを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=80:20)を2回行い、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより標記化合物3.12gを無色油状物として得た。(収率33%)
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.79 (1H, ddd, J = 7.9, 6.4, 1.7 Hz), 7.72 (1H, ddd, J = 7.9, 6.4, 1.7 Hz), 7.12 (1H, ddd, J = 7.9, 7.9, 0.7 Hz), 3.05-2.97 (2H, m), 1.24-1.19 (3H, m)。
参考例19−(b):(1R,5S,6r)−6−(3−ブロモ−2−フルオロフェニル)−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,4−ジオン
参考例19−(a)で得られた1−(3−ブロモ−2−フルオロフェニル)プロパン−1−オン3.1g(13mmol)のメタノール30ml溶液に、室温でヒドラジン一水和物2.5ml(51.5mmol)を滴下した。滴下終了後、70℃で4時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を室温まで冷却し、塩化メチレン60ml及び水30mlの混合液に注加した。有機層を水30mlで2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、1,4−ジオキサン40mlを加え、40℃以下で塩化メチレンを減圧留去した。得られた溶液に、窒素気流下、氷冷下で二酸化マンガン8.7gを添加し、氷冷下で1時間撹拌した。二酸化マンガン2.1gを添加し、氷冷下で1時間撹拌した。セライト濾過し、セライトは1,4−ジオキサン30mlで洗浄した。得られた溶液にアルゴン気流下、氷冷下で撹拌しながらマレイミド1.26g(13.0mmol)を添加し室温で1時間撹拌した。この溶液を110℃で3時間撹拌した。反応終了後、室温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣にエタノール30mlを加え、減圧濃縮した。エタノール7mlを加え、60℃で10分間撹拌後室温で撹拌した。析出した固体を濾取し、エタノールで洗浄し、50℃で減圧乾燥することにより標記化合物1.32gを白色固体として得た。(収率32%)
立体配置については、参考例19−(b)の1H−NMR差NOEスペクトルを測定することにより確認した。
マススペクトル(CI,m/z):312、314[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:11.02 (1H, br s), 7.68 (1H, ddd, J = 8.0, 6.6, 1.5 Hz), 7.44-7.36 (1H, m), 7.16 (1H, ddd, J = 8.0, 7.9, 0.7 Hz), 2.89 (2H, s), 1.75 (2H, q, J = 7.4 Hz), 0.79 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
参考例19−(a)で得られた1−(3−ブロモ−2−フルオロフェニル)プロパン−1−オン3.1g(13mmol)のメタノール30ml溶液に、室温でヒドラジン一水和物2.5ml(51.5mmol)を滴下した。滴下終了後、70℃で4時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を室温まで冷却し、塩化メチレン60ml及び水30mlの混合液に注加した。有機層を水30mlで2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、1,4−ジオキサン40mlを加え、40℃以下で塩化メチレンを減圧留去した。得られた溶液に、窒素気流下、氷冷下で二酸化マンガン8.7gを添加し、氷冷下で1時間撹拌した。二酸化マンガン2.1gを添加し、氷冷下で1時間撹拌した。セライト濾過し、セライトは1,4−ジオキサン30mlで洗浄した。得られた溶液にアルゴン気流下、氷冷下で撹拌しながらマレイミド1.26g(13.0mmol)を添加し室温で1時間撹拌した。この溶液を110℃で3時間撹拌した。反応終了後、室温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣にエタノール30mlを加え、減圧濃縮した。エタノール7mlを加え、60℃で10分間撹拌後室温で撹拌した。析出した固体を濾取し、エタノールで洗浄し、50℃で減圧乾燥することにより標記化合物1.32gを白色固体として得た。(収率32%)
立体配置については、参考例19−(b)の1H−NMR差NOEスペクトルを測定することにより確認した。
マススペクトル(CI,m/z):312、314[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:11.02 (1H, br s), 7.68 (1H, ddd, J = 8.0, 6.6, 1.5 Hz), 7.44-7.36 (1H, m), 7.16 (1H, ddd, J = 8.0, 7.9, 0.7 Hz), 2.89 (2H, s), 1.75 (2H, q, J = 7.4 Hz), 0.79 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
参考例19−(c):(1R,5S,6r)−tert−ブチル 6−(3−ブロモ−2−フルオロフェニル)−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート
参考例19−(b)で得られた(1R,5S,6r)−6−(3−ブロモ−2−フルオロフェニル)−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,4−ジオン1.3g(4.2mmol)のテトラヒドロフラン13ml溶液に、アルゴン気流下0.9Mのボラン−テトラヒドロフラン錯体/テトラヒドロフラン溶液19ml(17mmol)を氷冷下で滴下し、73℃で140分間撹拌した。次いで氷冷下で6規定の塩酸6ml(36mmol)を滴下し75℃で1時間撹拌した。反応終了後室温まで冷却し、5規定の水酸化ナトリウム水溶液12ml(60mmol)及び二炭酸ジ−tert−ブチル0.90g(4.1mmol)を加えて、室温で2時間激しく撹拌した。反応終了後、得られた反応液に酢酸エチルを加え分液し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=90:10)に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより標記化合物1.05gを無色油状物として得た。(収率66%)
マススペクトル(CI,m/z):384、386[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.42 (1H, ddd, J = 7.9, 6.4, 1.6 Hz), 7.16 (1H, ddd, J = 7.8, 6.5, 1.6 Hz), 6.94 (1H, ddd, J = 7.9, 7.8, 0.9 Hz), 3.66 (1H, dd, J = 11.5, 5.2 Hz), 3.61 (1H, dd, J = 11.4, 5.2 Hz), 3.56 (1H, d, J = 11.5 Hz), 3.51 (1H, d, J = 11.4 Hz), 1.93-1.84 (2H, m), 1.62-1.50 (2H, m), 1.47 (9H, s), 0.85-0.79 (3H, m)。
参考例19−(b)で得られた(1R,5S,6r)−6−(3−ブロモ−2−フルオロフェニル)−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,4−ジオン1.3g(4.2mmol)のテトラヒドロフラン13ml溶液に、アルゴン気流下0.9Mのボラン−テトラヒドロフラン錯体/テトラヒドロフラン溶液19ml(17mmol)を氷冷下で滴下し、73℃で140分間撹拌した。次いで氷冷下で6規定の塩酸6ml(36mmol)を滴下し75℃で1時間撹拌した。反応終了後室温まで冷却し、5規定の水酸化ナトリウム水溶液12ml(60mmol)及び二炭酸ジ−tert−ブチル0.90g(4.1mmol)を加えて、室温で2時間激しく撹拌した。反応終了後、得られた反応液に酢酸エチルを加え分液し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=90:10)に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより標記化合物1.05gを無色油状物として得た。(収率66%)
マススペクトル(CI,m/z):384、386[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.42 (1H, ddd, J = 7.9, 6.4, 1.6 Hz), 7.16 (1H, ddd, J = 7.8, 6.5, 1.6 Hz), 6.94 (1H, ddd, J = 7.9, 7.8, 0.9 Hz), 3.66 (1H, dd, J = 11.5, 5.2 Hz), 3.61 (1H, dd, J = 11.4, 5.2 Hz), 3.56 (1H, d, J = 11.5 Hz), 3.51 (1H, d, J = 11.4 Hz), 1.93-1.84 (2H, m), 1.62-1.50 (2H, m), 1.47 (9H, s), 0.85-0.79 (3H, m)。
参考例19−(d):(1R,5S,6r)−tert−ブチル 6−[3−(シクロプロパンスルホンアミド)−2−フルオロフェニル]−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート
参考例19−(c)で得られた(1R,5S,6r)−tert−ブチル 6−(3−ブロモ−2−フルオロフェニル)−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート470mg(1.22mmol)のトルエン3ml溶液に、シクロプロパンスルホンアミド222mg(1.83mmol)、炭酸カリウム331mg(2.39mmol)、ビス(η3−アリル−μ−クロロパラジウム)13mg(0.0355mmol)、及びtert−ブチルXPhos46mg(0.108mmol)を加え、マイクロウェーブ反応装置にて100℃で0.5時間加熱した。反応終了後、反応液に水を加え、トルエンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=80:20→67:33(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物332mgを泡状物として得た。(収率64%)
マススペクトル(CI,m/z):425[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:9.54 (1H, s), 7.27 (1H, ddd, J = 8.2, 6.8, 0.9 Hz), 7.20-7.13 (1H, m), 7.09 (1H, dd, J = 8.2, 7.8 Hz), 3.61-3.50 (2H, m), 3.41 (2H, dd, J = 11.4, 2.0 Hz), 2.61 (1H, tt, J = 7.9, 4.8 Hz), 1.93-1.86 (2H, m), 1.47-1.37 (11H, m), 0.95-0.86 (2H, m), 0.85-0.79 (2H, m), 0.76 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
参考例19−(c)で得られた(1R,5S,6r)−tert−ブチル 6−(3−ブロモ−2−フルオロフェニル)−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート470mg(1.22mmol)のトルエン3ml溶液に、シクロプロパンスルホンアミド222mg(1.83mmol)、炭酸カリウム331mg(2.39mmol)、ビス(η3−アリル−μ−クロロパラジウム)13mg(0.0355mmol)、及びtert−ブチルXPhos46mg(0.108mmol)を加え、マイクロウェーブ反応装置にて100℃で0.5時間加熱した。反応終了後、反応液に水を加え、トルエンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=80:20→67:33(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物332mgを泡状物として得た。(収率64%)
マススペクトル(CI,m/z):425[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:9.54 (1H, s), 7.27 (1H, ddd, J = 8.2, 6.8, 0.9 Hz), 7.20-7.13 (1H, m), 7.09 (1H, dd, J = 8.2, 7.8 Hz), 3.61-3.50 (2H, m), 3.41 (2H, dd, J = 11.4, 2.0 Hz), 2.61 (1H, tt, J = 7.9, 4.8 Hz), 1.93-1.86 (2H, m), 1.47-1.37 (11H, m), 0.95-0.86 (2H, m), 0.85-0.79 (2H, m), 0.76 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
参考例19−(e):N−{3−[(1R,5S,6r)−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−2−フルオロフェニル}シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩
参考例19−(d)で得られた(1R,5S,6r)−tert−ブチル 6−[3−(シクロプロパンスルホンアミド)−2−フルオロフェニル]−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート330mg(0.78mmol)にアルゴン気流下撹拌しながら、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液3ml(12mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。次いで、酢酸エチルを加え、超音波処理を行い、析出した固体を濾取し、酢酸エチルで洗浄することにより標記化合物240mgを白色固体として得た。(収率85%、1塩酸塩として計算)
マススペクトル(CI,m/z):325[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:9.51 (3H, br s), 7.33-7.26 (1H, m), 7.18-7.08 (2H, m), 3.67-3.58 (2H, m), 3.21 (2H, d, J = 12.8 Hz), 2.62 (1H, tt, J = 7.9, 4.8 Hz), 2.22-2.15 (2H, m), 1.55 (2H, q, J = 7.3 Hz), 0.97-0.80 (4H, m), 0.77 (3H, t, J = 7.3 Hz)。
参考例19−(d)で得られた(1R,5S,6r)−tert−ブチル 6−[3−(シクロプロパンスルホンアミド)−2−フルオロフェニル]−6−エチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート330mg(0.78mmol)にアルゴン気流下撹拌しながら、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液3ml(12mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。次いで、酢酸エチルを加え、超音波処理を行い、析出した固体を濾取し、酢酸エチルで洗浄することにより標記化合物240mgを白色固体として得た。(収率85%、1塩酸塩として計算)
マススペクトル(CI,m/z):325[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:9.51 (3H, br s), 7.33-7.26 (1H, m), 7.18-7.08 (2H, m), 3.67-3.58 (2H, m), 3.21 (2H, d, J = 12.8 Hz), 2.62 (1H, tt, J = 7.9, 4.8 Hz), 2.22-2.15 (2H, m), 1.55 (2H, q, J = 7.3 Hz), 0.97-0.80 (4H, m), 0.77 (3H, t, J = 7.3 Hz)。
[参考例20]
8,8−ジフルオロ−1−オキサスピロ[4.5]デカン−2−オールの製造
8,8−ジフルオロ−1−オキサスピロ[4.5]デカン−2−オールの製造
参考例20−(a):3−(4,4−ジフルオロ−1−ヒドロキシシクロヘキシル)プロパン−1−オール
参考例6−(a)と同様の方法で得られた1−アリル−4,4−ジフルオロシクロヘキサノール1.230g(6.98mmol)のテトラヒドロフラン9ml溶液に、アルゴン気流下、撹拌しながら、2Mのボラン−メチルスルフィド錯体/テトラヒドロフラン溶液6.98ml(14.0mmol)を室温で滴下し、同温度で1時間撹拌した。次いで0℃で、15重量%濃度の水酸化ナトリウム水溶液3.6ml(31.8mmol)を滴下した。次いで、30%過酸化水素水3.1ml(27.3mmol)を滴下し、0℃で0.5時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=70:30→50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより標記化合物442mgを無色油状物として得た。(収率33%)
マススペクトル(CI,m/z):195[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:4.40 (1H, t, J = 5.2 Hz), 4.28 (1H, s), 3.41-3.34 (2H, m), 2.14-1.93 (2H, m), 1.89-1.74 (2H, m), 1.65-1.53 (2H, m), 1.53-1.33 (6H, m)。
参考例6−(a)と同様の方法で得られた1−アリル−4,4−ジフルオロシクロヘキサノール1.230g(6.98mmol)のテトラヒドロフラン9ml溶液に、アルゴン気流下、撹拌しながら、2Mのボラン−メチルスルフィド錯体/テトラヒドロフラン溶液6.98ml(14.0mmol)を室温で滴下し、同温度で1時間撹拌した。次いで0℃で、15重量%濃度の水酸化ナトリウム水溶液3.6ml(31.8mmol)を滴下した。次いで、30%過酸化水素水3.1ml(27.3mmol)を滴下し、0℃で0.5時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=70:30→50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより標記化合物442mgを無色油状物として得た。(収率33%)
マススペクトル(CI,m/z):195[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:4.40 (1H, t, J = 5.2 Hz), 4.28 (1H, s), 3.41-3.34 (2H, m), 2.14-1.93 (2H, m), 1.89-1.74 (2H, m), 1.65-1.53 (2H, m), 1.53-1.33 (6H, m)。
参考例20−(b):8,8−ジフルオロ−1−オキサスピロ[4.5]デカン−2−オール
参考例20−(a)と同様の方法で得られた3−(4,4−ジフルオロ−1−ヒドロキシシクロヘキシル)プロパン−1−オール211mg(1.09mmol)の塩化メチレン1ml溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら、デス・マーチン試薬691mg(1.63mmol)を室温で加え、同温度で1時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、室温で0.5時間激しく撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=90:10→60:40(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物101mgを白色固体として得た。(収率48%)
マススペクトル(EI,m/z):192[M+]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:5.52 (1H, d, J = 4.6 Hz), 2.77-2.24(1H, m),2.27-1.49 (12H, m)。
参考例20−(a)と同様の方法で得られた3−(4,4−ジフルオロ−1−ヒドロキシシクロヘキシル)プロパン−1−オール211mg(1.09mmol)の塩化メチレン1ml溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら、デス・マーチン試薬691mg(1.63mmol)を室温で加え、同温度で1時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、室温で0.5時間激しく撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=90:10→60:40(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物101mgを白色固体として得た。(収率48%)
マススペクトル(EI,m/z):192[M+]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:5.52 (1H, d, J = 4.6 Hz), 2.77-2.24(1H, m),2.27-1.49 (12H, m)。
[参考例21]
N−{3−[(1R,5S,6r)−6−シクロプロピル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]フェニル}シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩の製造
N−{3−[(1R,5S,6r)−6−シクロプロピル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]フェニル}シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩の製造
参考例21−(a):(1R,5S,6r)−6−(3−ブロモフェニル)−6−シクロプロピル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,4−ジオン
(3−ブロモフェニル)(シクロプロピル)メタノン(Biooganic & Medicinal Chemistry Letters,22(2012)2444−2449参照)11g(49mmol)のメタノール110ml溶液に、室温でヒドラジン一水和物10ml(210mmol)を滴下した。滴下終了後、70℃で1時間撹拌した。室温でヒドラジン一水和物140ml(2900mmol)を滴下し、100℃で5時間加熱撹拌した。反応終了後、反応溶液を室温まで冷却後、塩化メチレン200ml及び水200mlの混合液に注加した。有機層を水200mlで6回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、1,4−ジオキサン150gを加え、40℃以下で塩化メチレンを減圧留去した。得られた溶液158.5gに、アルゴン気流下氷冷下で二酸化マンガン41gを3回に分けて添加し、氷冷下で1時間撹拌した。セライト濾過し、セライトは1,4−ジオキサンで洗浄した。得られた溶液にアルゴン気流下、氷冷下で撹拌しながら、マレイミド4.7g(49mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した。この溶液を91℃で1時間加熱撹拌した。反応終了後室温まで冷却し減圧濃縮した。残渣にエタノールを加え、減圧濃縮した。エタノールを加え析出した固体を濾取することにより標記化合物3.2gを白色固体として得た。(収率21%)
立体配置については、参考例21−(a)の1H−NMR差NOEスペクトルを測定することにより確認した。
マススペクトル(CI,m/z):306、308[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:10.97 (1H, br s), 7.48 (1H, ddd, J = 7.6, 1.7, 1.7 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 1.7, 1.6 Hz), 7.33-7.24 (2H, m), 2.91 (2H, s), 1.15 (1H, tt, J = 8.4, 5.2 Hz), 0.53-0.48 (2H, m), 0.13-0.07 (2H, m)。
(3−ブロモフェニル)(シクロプロピル)メタノン(Biooganic & Medicinal Chemistry Letters,22(2012)2444−2449参照)11g(49mmol)のメタノール110ml溶液に、室温でヒドラジン一水和物10ml(210mmol)を滴下した。滴下終了後、70℃で1時間撹拌した。室温でヒドラジン一水和物140ml(2900mmol)を滴下し、100℃で5時間加熱撹拌した。反応終了後、反応溶液を室温まで冷却後、塩化メチレン200ml及び水200mlの混合液に注加した。有機層を水200mlで6回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、1,4−ジオキサン150gを加え、40℃以下で塩化メチレンを減圧留去した。得られた溶液158.5gに、アルゴン気流下氷冷下で二酸化マンガン41gを3回に分けて添加し、氷冷下で1時間撹拌した。セライト濾過し、セライトは1,4−ジオキサンで洗浄した。得られた溶液にアルゴン気流下、氷冷下で撹拌しながら、マレイミド4.7g(49mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した。この溶液を91℃で1時間加熱撹拌した。反応終了後室温まで冷却し減圧濃縮した。残渣にエタノールを加え、減圧濃縮した。エタノールを加え析出した固体を濾取することにより標記化合物3.2gを白色固体として得た。(収率21%)
立体配置については、参考例21−(a)の1H−NMR差NOEスペクトルを測定することにより確認した。
マススペクトル(CI,m/z):306、308[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:10.97 (1H, br s), 7.48 (1H, ddd, J = 7.6, 1.7, 1.7 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 1.7, 1.6 Hz), 7.33-7.24 (2H, m), 2.91 (2H, s), 1.15 (1H, tt, J = 8.4, 5.2 Hz), 0.53-0.48 (2H, m), 0.13-0.07 (2H, m)。
参考例21−(b):(1R,5S,6r)−tert−ブチル 6−(3−ブロモフェニル)−6−シクロプロピル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート
参考例21−(a)で得られた(1R,5S,6r)−6−(3−ブロモフェニル)−6−シクロプロピル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,4−ジオン3.1g(10.1mmol)のテトラヒドロフラン30ml溶液に、アルゴン気流下0.9Mのボラン−テトラヒドロフラン錯体/テトラヒドロフラン溶液45ml(41mmol)を氷冷下で滴下し、63℃で2時間撹拌した。次いで、氷冷下で6規定の塩酸12ml(72mmol)を滴下し、63℃で1時間撹拌した。反応終了後、室温まで冷却し、5規定の水酸化ナトリウム水溶液24ml(120mmol)及び二炭酸ジ−tert−ブチル2.1g(9.6mmol)を加えて、室温で3時間激しく撹拌した。反応終了後、得られた反応液に酢酸エチルを加え分液し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=90:10(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物2.59gを無色油状物として得た。(収率68%)
マススペクトル(CI,m/z):378、380[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.33-7.29 (2H, m), 7.14-7.06 (2H, m), 3.79 (1H, d, J = 11.5 Hz), 3.72 (1H, d, J = 11.4 Hz), 3.68-3.57 (2H, m), 1.94-1.87 (2H, m), 1.46 (9H, s), 0.63 (1H, tt, J = 8.5, 5.4 Hz), 0.46-0.34 (2H, m), -0.02- -0.14 (2H, m)。
参考例21−(a)で得られた(1R,5S,6r)−6−(3−ブロモフェニル)−6−シクロプロピル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,4−ジオン3.1g(10.1mmol)のテトラヒドロフラン30ml溶液に、アルゴン気流下0.9Mのボラン−テトラヒドロフラン錯体/テトラヒドロフラン溶液45ml(41mmol)を氷冷下で滴下し、63℃で2時間撹拌した。次いで、氷冷下で6規定の塩酸12ml(72mmol)を滴下し、63℃で1時間撹拌した。反応終了後、室温まで冷却し、5規定の水酸化ナトリウム水溶液24ml(120mmol)及び二炭酸ジ−tert−ブチル2.1g(9.6mmol)を加えて、室温で3時間激しく撹拌した。反応終了後、得られた反応液に酢酸エチルを加え分液し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=90:10(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物2.59gを無色油状物として得た。(収率68%)
マススペクトル(CI,m/z):378、380[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.33-7.29 (2H, m), 7.14-7.06 (2H, m), 3.79 (1H, d, J = 11.5 Hz), 3.72 (1H, d, J = 11.4 Hz), 3.68-3.57 (2H, m), 1.94-1.87 (2H, m), 1.46 (9H, s), 0.63 (1H, tt, J = 8.5, 5.4 Hz), 0.46-0.34 (2H, m), -0.02- -0.14 (2H, m)。
参考例21−(c):(1R,5S,6r)−tert−ブチル 6−[3−(シクロプロパンスルホンアミド)フェニル]−6−シクロプロピル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート
参考例21−(b)と同様の方法で得られた(1R,5S,6r)−tert−ブチル 6−(3−ブロモフェニル)−6−シクロプロピル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート3.66g(9.67mmol)のトルエン37ml溶液に、シクロプロパンスルホンアミド1.5g(12mmol)、炭酸カリウム2.0g(15mmol)、ビス(η3−アリル−μ−クロロパラジウム)71mg(0.19mmol)、及びtert−ブチルXPhos247mg(0.582mmol)を加え、110℃で0.5時間加熱した。反応終了後、反応液に水を加え、トルエンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=80:20(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、ヘキサンと少量の酢酸エチル混合溶媒を加え、生成した固体を濾取することにより、標記化合物2.8gを固体として得た。(収率69%)
マススペクトル(CI,m/z):419[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.21 (1H, dd, J = 7.8, 7.7 Hz), 7.10-7.04 (2H, m), 7.00 (1H, ddd, J = 7.7, 1.3, 1.3 Hz), 6.37 (1H, s), 3.80 (1H, d, J = 11.4 Hz), 3.73 (1 H, d, J = 11.3 Hz), 3.63 (2H, m), 2.43 (1H, tt, J = 8.0, 4.8 Hz), 1.95-1.87 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.19-1.12 (2H, m), 0.99-0.92 (2H, m), 0.63 (1H, tt, J = 8.4, 5.4 Hz), 0.44-0.35 (2H, m), -0.03- -0.14 (2H, m)
参考例21−(b)と同様の方法で得られた(1R,5S,6r)−tert−ブチル 6−(3−ブロモフェニル)−6−シクロプロピル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート3.66g(9.67mmol)のトルエン37ml溶液に、シクロプロパンスルホンアミド1.5g(12mmol)、炭酸カリウム2.0g(15mmol)、ビス(η3−アリル−μ−クロロパラジウム)71mg(0.19mmol)、及びtert−ブチルXPhos247mg(0.582mmol)を加え、110℃で0.5時間加熱した。反応終了後、反応液に水を加え、トルエンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=80:20(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、ヘキサンと少量の酢酸エチル混合溶媒を加え、生成した固体を濾取することにより、標記化合物2.8gを固体として得た。(収率69%)
マススペクトル(CI,m/z):419[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.21 (1H, dd, J = 7.8, 7.7 Hz), 7.10-7.04 (2H, m), 7.00 (1H, ddd, J = 7.7, 1.3, 1.3 Hz), 6.37 (1H, s), 3.80 (1H, d, J = 11.4 Hz), 3.73 (1 H, d, J = 11.3 Hz), 3.63 (2H, m), 2.43 (1H, tt, J = 8.0, 4.8 Hz), 1.95-1.87 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.19-1.12 (2H, m), 0.99-0.92 (2H, m), 0.63 (1H, tt, J = 8.4, 5.4 Hz), 0.44-0.35 (2H, m), -0.03- -0.14 (2H, m)
参考例21−(d):N−{3−[(1R,5S,6r)−6−シクロプロピル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]フェニル}シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩
参考例21−(c)で得られた(1R,5S,6r)−tert−ブチル 6−[3−(シクロプロパンスルホンアミド)フェニル]−6−シクロプロピル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート2.77g(6.62mmol)に、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液3.0ml(12mmol)を加え、アルゴン気流下室温で2時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。次いで、酢酸エチル10mlを加え、析出した固体を濾取し、酢酸エチルで洗浄し、50℃で減圧乾燥することにより標記化合物2.62gを白色固体として定量的に得た。(1塩酸塩1/2 1,4−ジオキサン付加物として計算)
マススペクトル(CI,m/z):319[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm: 10.04-9.57 (2H, m), 9.10-8.70 (1H, m), 7.23 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.09-7.02 (2H, m), 6.92-6.86 (1H, m), 3.68-3.58 (2H, m), 3.48 (2H, d, J = 12.4 Hz), 2.55 (1H, tt, J = 7.7, 5.0 Hz), 2.22-2.15 (2H, m), 0.95-0.83 (4H, m), 0.72 (1H, tt, J = 8.3, 5.1 Hz), 0.53-0.45 (2H, m), -0.05- -0.11 (2H, m)。
参考例21−(c)で得られた(1R,5S,6r)−tert−ブチル 6−[3−(シクロプロパンスルホンアミド)フェニル]−6−シクロプロピル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート2.77g(6.62mmol)に、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液3.0ml(12mmol)を加え、アルゴン気流下室温で2時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。次いで、酢酸エチル10mlを加え、析出した固体を濾取し、酢酸エチルで洗浄し、50℃で減圧乾燥することにより標記化合物2.62gを白色固体として定量的に得た。(1塩酸塩1/2 1,4−ジオキサン付加物として計算)
マススペクトル(CI,m/z):319[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm: 10.04-9.57 (2H, m), 9.10-8.70 (1H, m), 7.23 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.09-7.02 (2H, m), 6.92-6.86 (1H, m), 3.68-3.58 (2H, m), 3.48 (2H, d, J = 12.4 Hz), 2.55 (1H, tt, J = 7.7, 5.0 Hz), 2.22-2.15 (2H, m), 0.95-0.83 (4H, m), 0.72 (1H, tt, J = 8.3, 5.1 Hz), 0.53-0.45 (2H, m), -0.05- -0.11 (2H, m)。
[参考例22]
N−{3−[(1R,5S,6r)−6−シクロプロピル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−4−フルオロフェニル}シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩の製造
N−{3−[(1R,5S,6r)−6−シクロプロピル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−4−フルオロフェニル}シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩の製造
参考例22−(a):(1R,5S,6r)−6−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−6−シクロプロピル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,4−ジオン
(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)(シクロプロピル)メタノン(WO2011/020806号公報参照)8.6g(35mmol)のエタノール86ml溶液に、室温でヒドラジン一水和物6.8ml(140mmol)を滴下した。滴下終了後、100℃で1時間撹拌した。室温でヒドラジン一水和物3.5ml(72mmol)を滴下し、100℃で10時間加熱撹拌した。反応終了後、反応溶液を室温まで冷却後、塩化メチレン170ml及び水85mlの混合液に注加した。有機層を水100mlで3回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、1,4−ジオキサン100gを加え、40℃以下で塩化メチレンを減圧留去した。得られた溶液に、アルゴン気流下15℃以下で二酸化マンガン32.6gを3回に分けて添加し、20℃以下で1時間撹拌した。反応溶液をセライト濾過し、得られた濾液にアルゴン気流下、氷冷下で撹拌しながら、マレイミド3.4g(35mmol)を添加後、室温で2時間撹拌した。この溶液を更に91℃で1時間加熱撹拌した。反応終了後、室温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣にエタノール250mlを加え、減圧濃縮した。エタノール90mlを加え、析出した固体を濾取し、エタノールで洗浄することにより標記化合物1.64gを白色固体として得た。(収率14%)
立体配置については、参考例22−(a)の1H−NMR差NOEスペクトルを測定することにより確認した。
マススペクトル(CI,m/z):324、326[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:10.99 (1H, br s), 7.55 (1 H, ddd, J = 8.8, 4.5, 2.5 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 6.5, 2.5 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 9.9, 8.8 Hz), 2.93 (2H, s), 1.12 (1H, tt, J = 8.5, 5.1 Hz), 0.53-0.47 (2H, m), 0.13-0.08 (2H, m)。
(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)(シクロプロピル)メタノン(WO2011/020806号公報参照)8.6g(35mmol)のエタノール86ml溶液に、室温でヒドラジン一水和物6.8ml(140mmol)を滴下した。滴下終了後、100℃で1時間撹拌した。室温でヒドラジン一水和物3.5ml(72mmol)を滴下し、100℃で10時間加熱撹拌した。反応終了後、反応溶液を室温まで冷却後、塩化メチレン170ml及び水85mlの混合液に注加した。有機層を水100mlで3回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、1,4−ジオキサン100gを加え、40℃以下で塩化メチレンを減圧留去した。得られた溶液に、アルゴン気流下15℃以下で二酸化マンガン32.6gを3回に分けて添加し、20℃以下で1時間撹拌した。反応溶液をセライト濾過し、得られた濾液にアルゴン気流下、氷冷下で撹拌しながら、マレイミド3.4g(35mmol)を添加後、室温で2時間撹拌した。この溶液を更に91℃で1時間加熱撹拌した。反応終了後、室温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣にエタノール250mlを加え、減圧濃縮した。エタノール90mlを加え、析出した固体を濾取し、エタノールで洗浄することにより標記化合物1.64gを白色固体として得た。(収率14%)
立体配置については、参考例22−(a)の1H−NMR差NOEスペクトルを測定することにより確認した。
マススペクトル(CI,m/z):324、326[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:10.99 (1H, br s), 7.55 (1 H, ddd, J = 8.8, 4.5, 2.5 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 6.5, 2.5 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 9.9, 8.8 Hz), 2.93 (2H, s), 1.12 (1H, tt, J = 8.5, 5.1 Hz), 0.53-0.47 (2H, m), 0.13-0.08 (2H, m)。
参考例22−(b):(1R,5S,6r)−tert−ブチル 6−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−6−シクロプロピル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート
参考例22−(a)と同様の方法で得られた(1R,5S,6r)−6−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−6−シクロプロピル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,4−ジオン4.15g(12.8mmol)のテトラヒドロフラン40ml溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら0.9Mのボラン−テトラヒドロフラン錯体/テトラヒドロフラン溶液59.1ml(53.2mmol)を氷冷下で滴下し、64℃で2.5時間撹拌した。次いで、氷冷下で6規定の塩酸15.7ml(94.2mmol)を滴下し、64℃で1.5時間撹拌した。反応終了後、室温まで冷却し、5規定の水酸化ナトリウム水溶液31.6ml(158mmol)及び二炭酸ジ−tert−ブチル2.90ml(12.6mmol)を加えて、室温で165分間激しく撹拌した。反応終了後、反応溶液を分液した。水相に酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=100:0→85:15(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより標記化合物2.89gを白色固体として得た。(収率57%)
マススペクトル(CI,m/z):396、398[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.29 (1H, ddd, J = 8.7, 4.4, 2.6 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 6.5, 2.6 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 9.5, 8.7 Hz), 3.82 (1H, d, J = 11.5 Hz), 3.69-3.57 (2H, m), 1.89 (1H, d, J = 11.9 Hz), 1.93-1.84 (2H, m), 1.46 (9H, s), 0.65 (1H, tt, J = 8.5, 5.3 Hz), 0.48-0.40 (2H, m), -0.02- -0.07 (2H, m)。
参考例22−(a)と同様の方法で得られた(1R,5S,6r)−6−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−6−シクロプロピル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,4−ジオン4.15g(12.8mmol)のテトラヒドロフラン40ml溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら0.9Mのボラン−テトラヒドロフラン錯体/テトラヒドロフラン溶液59.1ml(53.2mmol)を氷冷下で滴下し、64℃で2.5時間撹拌した。次いで、氷冷下で6規定の塩酸15.7ml(94.2mmol)を滴下し、64℃で1.5時間撹拌した。反応終了後、室温まで冷却し、5規定の水酸化ナトリウム水溶液31.6ml(158mmol)及び二炭酸ジ−tert−ブチル2.90ml(12.6mmol)を加えて、室温で165分間激しく撹拌した。反応終了後、反応溶液を分液した。水相に酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=100:0→85:15(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより標記化合物2.89gを白色固体として得た。(収率57%)
マススペクトル(CI,m/z):396、398[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.29 (1H, ddd, J = 8.7, 4.4, 2.6 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 6.5, 2.6 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 9.5, 8.7 Hz), 3.82 (1H, d, J = 11.5 Hz), 3.69-3.57 (2H, m), 1.89 (1H, d, J = 11.9 Hz), 1.93-1.84 (2H, m), 1.46 (9H, s), 0.65 (1H, tt, J = 8.5, 5.3 Hz), 0.48-0.40 (2H, m), -0.02- -0.07 (2H, m)。
参考例22−(c):(1R,5S,6r)−tert−ブチル 6−[5−(シクロプロパンスルホンアミド)−2−フルオロフェニル]−6−シクロプロピル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート
参考例22−(b)と同様の方法で得られた(1R,5S,6r)−tert−ブチル 6−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−6−シクロプロピル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート2.88g(7.27mmol)のトルエン26ml溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらシクロプロパンスルホンアミド1.15g(9.45mmol)、炭酸カリウム1.416g(10.2mmol)、ビス(η3−アリル−μ−クロロパラジウム)53mg(0.15mmol)、及びtert−ブチルXPhos185mg(0.436mmol)を加え、110℃で1時間加熱撹拌した。反応終了後、反応液にトルエン、水を加え、トルエンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=95:5→70:30(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣をヘキサン及び酢酸エチル(1:1)の混合溶媒で結晶化し、析出した固体を濾取し、ヘキサンで洗浄することにより標記化合物2.64gを白色固体として得た。(収率83%)
マススペクトル(CI,m/z):437[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.09 (1H, ddd, J = 8.8, 4.3, 2.8 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 6.3, 2.8 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 8.9, 8.8 Hz), 6.28 (1H, br s), 3.83 (1H, d, J = 11.5 Hz), 3.77 (1H, d, J = 11.5 Hz), 3.70-3.57 (2H, m), 2.39 (1H, tt, J = 8.0, 4.8 Hz), 1.94-1.85 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.15-1.07 (2H, m), 0.99-0.92 (2H, m), 0.66 (1H, tt, J = 8.4, 5.3 Hz), 0.49-0.38 (2H, m), -0.02- -0.11 (2H, m)。
参考例22−(b)と同様の方法で得られた(1R,5S,6r)−tert−ブチル 6−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−6−シクロプロピル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート2.88g(7.27mmol)のトルエン26ml溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらシクロプロパンスルホンアミド1.15g(9.45mmol)、炭酸カリウム1.416g(10.2mmol)、ビス(η3−アリル−μ−クロロパラジウム)53mg(0.15mmol)、及びtert−ブチルXPhos185mg(0.436mmol)を加え、110℃で1時間加熱撹拌した。反応終了後、反応液にトルエン、水を加え、トルエンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=95:5→70:30(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣をヘキサン及び酢酸エチル(1:1)の混合溶媒で結晶化し、析出した固体を濾取し、ヘキサンで洗浄することにより標記化合物2.64gを白色固体として得た。(収率83%)
マススペクトル(CI,m/z):437[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.09 (1H, ddd, J = 8.8, 4.3, 2.8 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 6.3, 2.8 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 8.9, 8.8 Hz), 6.28 (1H, br s), 3.83 (1H, d, J = 11.5 Hz), 3.77 (1H, d, J = 11.5 Hz), 3.70-3.57 (2H, m), 2.39 (1H, tt, J = 8.0, 4.8 Hz), 1.94-1.85 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.15-1.07 (2H, m), 0.99-0.92 (2H, m), 0.66 (1H, tt, J = 8.4, 5.3 Hz), 0.49-0.38 (2H, m), -0.02- -0.11 (2H, m)。
参考例22−(d):N−{3−[(1R,5S,6r)−6−シクロプロピル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]−4−フルオロフェニル}シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩
参考例22−(c)と同様の方法で得られた(1R,5S,6r)−tert−ブチル 6−[5−(シクロプロパンスルホンアミド)−2−フルオロフェニル]−6−シクロプロピル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート2.63g(6.02mmol)の1,4−ジオキサン20ml溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液19.6ml(78.4mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、減圧乾燥した。次いで、酢酸エチル50mlを加え、超音波処理を行い、析出した固体を濾取することにより、標記化合物2.16gを白色固体として得た。(収率96%、1塩酸塩として計算)
マススペクトル(CI,m/z):337[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:9.63 (3H, br s), 7.17-7.08 (2H, m), 7.04-7.00 (1H, m), 3.69-3.60 (2H, m), 3.50 (2H, d, J = 12.5 Hz), 2.56-2.51 (1H, m), 2.23-2.14 (2H, m), 0.94-0.85 (2H, m), 0.85-0.79 (2H, m), 0.74 (1H, tt, J = 8.4, 5.2 Hz), 0.58-0.49 (2H, m), -0.04- -0.11 (2H, m)。
参考例22−(c)と同様の方法で得られた(1R,5S,6r)−tert−ブチル 6−[5−(シクロプロパンスルホンアミド)−2−フルオロフェニル]−6−シクロプロピル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート2.63g(6.02mmol)の1,4−ジオキサン20ml溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液19.6ml(78.4mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、減圧乾燥した。次いで、酢酸エチル50mlを加え、超音波処理を行い、析出した固体を濾取することにより、標記化合物2.16gを白色固体として得た。(収率96%、1塩酸塩として計算)
マススペクトル(CI,m/z):337[M++1]。
1H−NMRスペクトル(400MHz,DMSO−d6)δppm:9.63 (3H, br s), 7.17-7.08 (2H, m), 7.04-7.00 (1H, m), 3.69-3.60 (2H, m), 3.50 (2H, d, J = 12.5 Hz), 2.56-2.51 (1H, m), 2.23-2.14 (2H, m), 0.94-0.85 (2H, m), 0.85-0.79 (2H, m), 0.74 (1H, tt, J = 8.4, 5.2 Hz), 0.58-0.49 (2H, m), -0.04- -0.11 (2H, m)。
[薬理試験例1]
(1)ヒトμオピオイド受容体発現細胞膜の調製
ヒトμオピオイド受容体を高発現させた細胞は、ChanTest社(Cleveland)より購入した。細胞は10%ウシ胎児血清、1%非必須アミノ酸、0.4mg/mL G418、100U/mL ペニシリン、100μg/mLストレプトマイシン含有Ham's F12培養液(Invitrogen)を用いて炭酸ガス培養装置にて培養した。培養した細胞は0.25%トリプシン-1mM EDTA溶液を用いて浮遊化し、リン酸緩衝生理食塩液を用いて回収した後、4℃、1000rpmにて10分間遠心して上清を除去し細胞塊を得た。得られた細胞塊は、その重量を測定し、5.5倍量のホモジナイズバッファー(プロテアーゼ阻害剤(Complete EDTAフリー、Roche)を加えた10mM KCl、1mM MgCl2含有50mMトリスバッファーpH7.4)を加えてポリトロンホモジナイザー(SMT Multi Disperser PB95)にて、氷冷下、13000rpmにて、30秒間のホモジナイズを3回繰り返した後、4℃、20000 rpmにて20分間遠心し、上清を除去し沈差を得た。沈差は同様のホモジナイズ、遠心操作を繰り返した後、再度得られた沈差にホモジナイズバッファーを加えて同様にホモジナイズし、膜画分溶液とした。得られた膜画分溶液は、分注し急速凍結した後、使用時まで-70℃以下で凍結保存した。また、得られた膜画分溶液は、BCA protein Assay Kit(Cat.23227、Pierce)を用いてキット添付のプロトコールに従ってタンパク濃度を測定した。
(1)ヒトμオピオイド受容体発現細胞膜の調製
ヒトμオピオイド受容体を高発現させた細胞は、ChanTest社(Cleveland)より購入した。細胞は10%ウシ胎児血清、1%非必須アミノ酸、0.4mg/mL G418、100U/mL ペニシリン、100μg/mLストレプトマイシン含有Ham's F12培養液(Invitrogen)を用いて炭酸ガス培養装置にて培養した。培養した細胞は0.25%トリプシン-1mM EDTA溶液を用いて浮遊化し、リン酸緩衝生理食塩液を用いて回収した後、4℃、1000rpmにて10分間遠心して上清を除去し細胞塊を得た。得られた細胞塊は、その重量を測定し、5.5倍量のホモジナイズバッファー(プロテアーゼ阻害剤(Complete EDTAフリー、Roche)を加えた10mM KCl、1mM MgCl2含有50mMトリスバッファーpH7.4)を加えてポリトロンホモジナイザー(SMT Multi Disperser PB95)にて、氷冷下、13000rpmにて、30秒間のホモジナイズを3回繰り返した後、4℃、20000 rpmにて20分間遠心し、上清を除去し沈差を得た。沈差は同様のホモジナイズ、遠心操作を繰り返した後、再度得られた沈差にホモジナイズバッファーを加えて同様にホモジナイズし、膜画分溶液とした。得られた膜画分溶液は、分注し急速凍結した後、使用時まで-70℃以下で凍結保存した。また、得られた膜画分溶液は、BCA protein Assay Kit(Cat.23227、Pierce)を用いてキット添付のプロトコールに従ってタンパク濃度を測定した。
(2)ヒトμオピオイド受容体発現細胞膜を用いた[35S]-GTPγS結合を指標としたアンタゴニスト活性試験
凍結保存されたヒトμオピオイド受容体を発現した細胞膜画分溶液は、融解後、GTPアッセイバッファー(100mM NaCl、5mM MgCl2、1mM EDTA含有50mM Hepes (pH7.4))を加えてポリトロンホモジナイザー(SMT Multi Disperser PB95)を用いて、氷冷下、12000rpmにて、20秒間のホモジナイズを2回繰り返し均一溶液とした後、18.2μMのGDPを含むGTPアッセイバッファーで0.036mg/mLに希釈した(終濃度4μg/mL)。反応開始まで、15分間以上氷冷にてインキュベーションした。被験物質である実施例化合物及び比較化合物1はDMSOに溶解し、試験濃度の100倍濃度までDMSOで希釈した後、GTPアッセイバッファーで等倍希釈し50%DMSO濃度とした(終濃度1%DMSO)。[35S]-GTPγS(NEG030X、Perkinelmer)は0.616nMとなるようにGTPアッセイバッファーで希釈した(終濃度0.08nM)。μオピオイド受容体作動薬として、[D-Ala2、N-Me-Phe4、Gly5-オール]-エンケファリン酢酸塩(DAMGO、Sigma)を用い、200nMとなるようにGTPアッセイバッファーで希釈した(終濃度10nM)。WGA Coated PVT SPA Beads(RPNQ0001、Perkinelmer)をGTPアッセイバッファーにて20mg/mLとなるように加えて、けん濁した(終濃度1mg/ウェル)。96ウェルプレート(1450-401、Perkinelmer)に被験物質溶液を4μL/ウェル、DAMGO溶液を10μL/ウェル、[35S]-GTPγS溶液を26μL/ウェル、WGA Coated PVT SPA Beadsけん濁液を50μL/ウェル、膜画分溶液を110μL/ウェルにて加え、プレート上部をシールし、30℃にて60分間、プレートシェイカーで撹拌しながら反応させた。尚、測定プレート毎に、被験物質の代わりにDMSOを加えたウェル、被験物質の代わりにDMSOを、DAMGO溶液の代わりにGTPアッセイバッファーを加えたウェルを用意した。また、反応終了後、室温、1000rpmにて、3分間遠心した後、マイクロプレートシンチレーションルミネッセンスカウンター(Perkinelmer)にて放射活性を測定した。
尚、比較化合物1とは、WO2003/035622号公報記載の化合物N−(3−{(1R,5S,6r)−6−エチル−3−[(2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}フェニル)メタンスルホンアミド メタンスルホン酸塩である。
凍結保存されたヒトμオピオイド受容体を発現した細胞膜画分溶液は、融解後、GTPアッセイバッファー(100mM NaCl、5mM MgCl2、1mM EDTA含有50mM Hepes (pH7.4))を加えてポリトロンホモジナイザー(SMT Multi Disperser PB95)を用いて、氷冷下、12000rpmにて、20秒間のホモジナイズを2回繰り返し均一溶液とした後、18.2μMのGDPを含むGTPアッセイバッファーで0.036mg/mLに希釈した(終濃度4μg/mL)。反応開始まで、15分間以上氷冷にてインキュベーションした。被験物質である実施例化合物及び比較化合物1はDMSOに溶解し、試験濃度の100倍濃度までDMSOで希釈した後、GTPアッセイバッファーで等倍希釈し50%DMSO濃度とした(終濃度1%DMSO)。[35S]-GTPγS(NEG030X、Perkinelmer)は0.616nMとなるようにGTPアッセイバッファーで希釈した(終濃度0.08nM)。μオピオイド受容体作動薬として、[D-Ala2、N-Me-Phe4、Gly5-オール]-エンケファリン酢酸塩(DAMGO、Sigma)を用い、200nMとなるようにGTPアッセイバッファーで希釈した(終濃度10nM)。WGA Coated PVT SPA Beads(RPNQ0001、Perkinelmer)をGTPアッセイバッファーにて20mg/mLとなるように加えて、けん濁した(終濃度1mg/ウェル)。96ウェルプレート(1450-401、Perkinelmer)に被験物質溶液を4μL/ウェル、DAMGO溶液を10μL/ウェル、[35S]-GTPγS溶液を26μL/ウェル、WGA Coated PVT SPA Beadsけん濁液を50μL/ウェル、膜画分溶液を110μL/ウェルにて加え、プレート上部をシールし、30℃にて60分間、プレートシェイカーで撹拌しながら反応させた。尚、測定プレート毎に、被験物質の代わりにDMSOを加えたウェル、被験物質の代わりにDMSOを、DAMGO溶液の代わりにGTPアッセイバッファーを加えたウェルを用意した。また、反応終了後、室温、1000rpmにて、3分間遠心した後、マイクロプレートシンチレーションルミネッセンスカウンター(Perkinelmer)にて放射活性を測定した。
尚、比較化合物1とは、WO2003/035622号公報記載の化合物N−(3−{(1R,5S,6r)−6−エチル−3−[(2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メチル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル}フェニル)メタンスルホンアミド メタンスルホン酸塩である。
(3)IC50値の算出
被験物質のIC50値は、Graphpad Prism 5を用いて算出した。被験物質の代わりにDMSOを加えたウェルの反応値を0%、被験物質の代わりにDMSOを、DAMGO溶液の代わりにGTPアッセイバッファーを加えたウェルの反応値を100%として被験物質の各濃度における阻害率を算出し、濃度―反応曲線から50%阻害を示す値をIC50とし、得られた値を表1に記載した。その結果、今回試験を行った実施例全ての化合物が、μオピオイド受容体拮抗作用を持つことが分かった。
被験物質のIC50値は、Graphpad Prism 5を用いて算出した。被験物質の代わりにDMSOを加えたウェルの反応値を0%、被験物質の代わりにDMSOを、DAMGO溶液の代わりにGTPアッセイバッファーを加えたウェルの反応値を100%として被験物質の各濃度における阻害率を算出し、濃度―反応曲線から50%阻害を示す値をIC50とし、得られた値を表1に記載した。その結果、今回試験を行った実施例全ての化合物が、μオピオイド受容体拮抗作用を持つことが分かった。
本発明化合物は、μオピオイド受容体拮抗作用を有していることから、掻痒症の予防又は治療剤として有用である。
Claims (3)
- 一般式(I);
Wは、スルホニル基又はカルボニル基を示し、
Yは、単結合又は基−NRa−(式中、Raは、水素原子又はC1−C6アルキル基を示す。)を示し、
Zは、ハロゲン原子、ハロゲノC1−C3アルキル基、シアノ基、C1−C3アルコキシ基、C1−C3アルコキシメチル基、及びアリール基よりなる群から選択される基で置換されていてもよいC3−C8シクロアルキル基を示し、
R1は、水素原子又はC1−C3アルキル基を示し、
R2は、水素原子又はハロゲン原子を示し、
R3は、C1−C6アルキル基、C2−C6アルケニル基、C3−C6シクロアルキル基、又はC1−C3アルコキシメチル基を示し、
R4は、式(II):
で表される化合物又はその薬理上許容される塩。 - 請求項1に記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
- 掻痒症の予防又は治療のための、請求項2に記載の医薬組成物。
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