TW201609645A - 新穎３－氮雜雙環［３．１．０］己烷衍生物及其醫藥用途 - Google Patents

新穎３－氮雜雙環［３．１．０］己烷衍生物及其醫藥用途 Download PDF

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Toshiyuki Miyazawa
Tatsuroh KANEKO
Daisuke KURUMAZUKA
Satoko Harada
Toru IZUCHI
Morio Okabe
Ryo Iwamura
Yasunori Tsuzaki
Hiroyuki Setoguchi
Motohisa Shimizu
Yuuki Imura
Hiroto Akaza
Tomio Kimura
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Sanwa Kagaku Kenkyusho Co
Ube Industries
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Abstract

本發明之課題在於提供一種副作用較少、安全性較高之具有μ類鴉片受體拮抗作用之化合物。 本發明係一種化合物或其藥理上所容許之鹽，其以下述通式(I)表示： □[式中，R1及R2相同或不同，分別表示氫原子或鹵素原子(其中，R1及R2不同時為鹵素原子)，R3表示C1-C3烷基或乙烯基，R4表示式(II)或式(III)，[化2] □(式中，R5表示羥基或C1-C3烷氧基，R6及R7相同或不同，分別表示氫原子或鹵素原子) □(式中，環A表示可經C1-C3烷氧基取代之經鹵素原子取代之C5-C7環烷基；或經鹵素原子取代之5至7員飽和雜環基)]。

Description

新穎3-氮雜雙環[3.1.0]己烷衍生物及其醫藥用途
本發明係關於一種作為醫藥品有用之新穎3-氮雜雙環[3.1.0]己烷衍生物及其醫藥用途。該化合物具有作為μ類鴉片受體拮抗劑之各種醫藥用途。
類鴉片係麻醉性鎮痛藥或其相關合成鎮痛藥等具有生物鹼及類鴉片活性之合成或內源性肽類之總稱。關於參與類鴉片之作用表現之類鴉片受體，現已知有μ、κ、δ、及ORL-1之四種亞型。其中，μ類鴉片受體係與嗎啡之作用最相關之受體，除嗎啡以外，吩坦尼、及作為內源性類鴉片之甲硫胺酸-腦啡肽(methionine-enkephalin)或β-腦內啡亦發揮作用。
作為μ類鴉片受體促效劑之嗎啡或吩坦尼會引起發癢。於動物實驗中，嗎啡亦於猴之脊髓蛛網膜下胺內投予、大鼠之延髓後角內投予、及小鼠之枕大池內投予時誘發搔癢動作。又，由於難治性之搔癢疾病之發癢藉由μ類鴉片受體拮抗劑而得到改善，故而認為因作為內源性之類鴉片之甲硫胺酸-腦啡肽或β-腦內啡引起之μ類鴉片受體之活化參與發癢之產生。
於各種臨床試驗中已確認那屈酮(naltrexone)等μ類鴉片受體拮抗劑會抑制透析或膽汁瘀滯性肝硬化患者之發癢，由此期待開發出μ類鴉片受體拮抗劑之抗搔癢藥，但迄今為止尚無被承認之藥劑。此外，對於那屈酮而言，可見噁心、嘔吐、腹痛等痛覺過敏、及腹瀉等副作 用，作為抗搔癢藥未必能夠滿意(非專利文獻1)。因此，期望創製出副作用較少、安全性較高之具有μ類鴉片受體選擇性之醫藥。
迄今為止，具有μ類鴉片受體拮抗活性之3-氮雜雙環[3.1.0]己烷衍生物被多次報告(專利文獻1至15，非專利文獻2至4)，但該等文獻中所揭示之化合物之結構均與本案發明之化合物不同。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]WO2000/039089號公報
[專利文獻2]US6313312號公報
[專利文獻3]WO2001/098267號公報
[專利文獻4]US2002/0025948號公報
[專利文獻5]WO2003/035622號公報
[專利文獻6]US2003/0087898號公報
[專利文獻7]WO2005/018645號公報
[專利文獻8]US2005/0043327號公報
[專利文獻9]WO2005/018670號公報
[專利文獻10]US2005/0043345號公報
[專利文獻11]WO2005/033080號公報
[專利文獻12]US2005/0075387號公報
[專利文獻13]WO2005/037790號公報
[專利文獻14]US2005/0113437號公報
[專利文獻15]WO2008/075162號公報
[非專利文獻]
[非專利文獻1]Drugs, 35, 192 - 213(1988)
[非專利文獻2]Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 21 (2011) 4608 - 4611
[非專利文獻3]Medicinal Chemistry Communications, 2 (2011) 1001 - 1005
[非專利文獻4]Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 22 (2012) 2200 - 2203
本發明之課題在於提供一種副作用較少、安全性較高之具有μ類鴉片受體拮抗作用之化合物或其藥理上所容許之鹽、及提供一種基於μ類鴉片受體拮作用之搔癢症之預防或治療劑。
本發明鑒於以上情況，為了解決上述課題，以創製具有新穎結構之μ類鴉片受體拮抗劑為目標而反覆進行努力研究。結果發現，下述通式(I)所表示之化合物及其藥理上所容許之鹽具有非常優異之μ類鴉片受體拮抗作用，從而完成本發明。
即，根據本發明，提供一種通式(I)所表示之化合物或其藥理上所容許之鹽，且於下文中，將上述化合物及其藥理上所容許之鹽於本說明書中稱為「本發明化合物」。本發明可以下述之(1)~(15)等實施形態而表示。
(1)一種化合物或其藥理上所容許之鹽，其以通式(I)表示，
[式中，R1及R2相同或不同，分別表示氫原子或鹵素原子(其中，R1及R2不同時為鹵素原子)，R3表示C1-C3烷基或乙烯基，R4表示式(II)或式(III)，
(式中，R5表示羥基或C1-C3烷氧基，R6及R7相同或不同，分別表示氫原子或鹵素原子)
(式中，環A表示可經C1-C3烷氧基取代之經鹵素原子取代之C5-C7環烷基；或經鹵素原子取代之5至7員飽和雜環基)]。
(2)如(1)之化合物或其藥理上所容許之鹽，其中上述通式(I)中，R1為氫原子。
(3)如(1)之化合物或其藥理上所容許之鹽，其中上述通式(I)中，R3為甲基、乙基、或乙烯基。
(4)如(1)之化合物或其藥理上所容許之鹽，其中上述通式(I)中，R4為式(II)，[化4]
[式中，R5表示羥基或C1-C3烷氧基，R6及R7相同或不同，分別表示氫原子或鹵素原子]。
(5)如(4)之化合物或其藥理上所容許之鹽，其中上述式(II)中，R5為羥基或甲氧基，R6及R7分別為氫原子。
(6)如(5)之化合物或其藥理上所容許之鹽，其中上述通式(I)中，R1為氫原子，R2為氫原子或氟原子，R3為乙基。
(7)如(1)之化合物或其藥理上所容許之鹽，其中上述通式(I)中，R4為式(III)，
[式中，環A表示可經C1-C3烷氧基取代之經鹵素原子取代之C5-C7環烷基；或經鹵素原子取代之5至7員飽和雜環基]。
(8)如(7)之化合物或其藥理上所容許之鹽，其中上述式(III)中，環A為可經C1-C3烷氧基取代之經氟原子取代之環己基；或經氟原子取代之5至6員含氮飽和雜環基。
(9)如(8)之化合物或其藥理上所容許之鹽，其中上述式(III)中，環A為選自下述群中之任一種基，
(10)如(8)之化合物或其藥理上所容許之鹽，其中上述通式(I)中，R1為氫原子，R2為氫原子或氟原子，R3為乙基。
(11)如(9)之化合物或其藥理上所容許之鹽，其中上述通式(I)中，R1為氫原子，R2為氫原子或氟原子，R3為乙基。
(12)如(4)之化合物或其藥理上所容許之鹽，其係選自由N-(3-{(1R,5S,6r)-6-乙基-3-[(2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}苯基)環丙磺醯胺、N-(3-{(1R,5S,6r)-6-乙基-3-[(2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}-4-氟苯基)環丙磺醯胺、N-(3-{(1R,5S,6r)-6-乙基-3-[(2-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}苯基)環丙磺醯胺、N-(3-{(1R,5S,6r)-6-乙基-3-[(2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}-5-氟苯基)環丙磺醯胺、N-(3-{(1R,5S,6r)-6-乙基-3-[(2-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}-4-氟苯基)環丙磺醯胺、N-(3-{(1R,5S,6r)-6-乙基-3-[(2-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}-5-氟苯基)環丙磺醯胺、N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[(2-乙氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)甲基]-6-乙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}苯基)環丙磺醯胺、N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[(2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)甲基]-6-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}苯基)環丙磺醯胺、N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[(2-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)甲基]-6-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}苯基)環丙磺醯胺、N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[(2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)甲基]-6-乙烯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}苯基)環丙磺醯胺、及N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[(5,6-二氟-2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)甲基]- 6-乙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}苯基)環丙磺醯胺所組成之群中。
(13)如(7)之化合物或其藥理上所容許之鹽，其係選自由N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(4,4-二氟環己基)丙基]-6-乙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}苯基)環丙磺醯胺、N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(4,4-二氟環己基)丙基]-6-乙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}-4-氟苯基)環丙磺醯胺、N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(4,4-二氟-1-甲氧基環己基)丙基]-6-乙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}苯基)環丙磺醯胺、N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(4,4-二氟哌啶-1-基)丙基]-6-乙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}苯基)環丙磺醯胺、N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)丙基]-6-乙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}苯基)環丙磺醯胺、N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)丙基]-6-乙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}-4-氟苯基)環丙磺醯胺、N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[1-乙氧基-(4,4-二氟環己基)丙基]-6-乙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}苯基)環丙磺醯胺、N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(4,4-二氟哌啶-1-基)丙基]-6-乙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}-4-氟苯基)環丙磺醯胺、及N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(3,3-二氟哌啶-1-基)丙基]-6-乙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}苯基)環丙磺醯胺所組成之群中。
(14)一種醫藥，其含有如(1)至(13)中任一項之化合物或其藥理上所容許之鹽作為有效成分。
(15)如(14)之醫藥，其係用於搔癢症之預防或治療。
本發明化合物具有優異之μ類鴉片受體拮抗作用，作為搔癢症之預防或治療劑有用。再者，本發明之主要化合物由於幾乎無對μ類鴉片受體之促效劑作用之拮抗劑，且具有較高之μ類鴉片受體選擇性，故而成為副作用較少，安全且有用之醫藥。
本發明化合物係如以下之通式(I)所表示之化合物或其藥理上所容許之鹽。關於各取代基及其較佳形態，係記載於以下。再者，只要無特別記載，則Me表示甲基，Et表示乙基。
R1及R2相同或不同，分別為氫原子或鹵素原子，R1及R2不同時為鹵素原子。作為R1及R2之鹵素原子，較佳為氟原子。又，作為R1，較佳為氫原子。
於本發明之通式(I)之特定實施態樣中，R1及R2分別為氫原子。
於本發明之通式(I)之特定實施態樣中，R1為氟原子，R2為氫原子。
於本發明之通式(I)之特定實施態樣中，R1為氫原子，R2為氟原子。
R3為C1-C3烷基或乙烯基，較佳為甲基、乙基、或乙烯基，進而較佳為乙基。
R4為式(II)：
(式中，R5表示羥基或C1-C3烷氧基，R6及R7相同或不同，分別為氫原子或鹵素原子)
或式(III)：
(式中，環A表示可經C1-C3烷氧基取代之經鹵素原子取代之C5-C7環烷基；或經鹵素原子取代之5至7員飽和雜環基)。
式(II)之R5較佳為羥基或甲氧基。
式(II)之R6及R7較佳為分別為氫原子或分別為氟原子，進而較佳為分別為氫原子。
作為式(II)，較佳為2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-2-基、2-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-基、2-乙氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-基、或5,6-二氟-2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-2-基，進而較佳為2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-2-基或2-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-基。
於本發明之通式(I)之特定實施態樣中，式(II)為2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-2-基。
於本發明之通式(I)之特定實施態樣中，式(II)為2-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-基。
作為式(III)，較佳為2-(4,4-二氟環己基)乙基、2-(4,4-二氟-1-甲氧基環己基)乙基、2-(1-乙氧基-4,4-二氟環己基)乙基、2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)乙基、2-(3,3-二氟哌啶-1-基)乙基、或2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基。
作為式(III)，進而較佳為2-(4,4-二氟環己基)乙基、2-(4,4-二氟-1-甲氧基環己基)乙基、2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)乙基、或2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基。進而更佳為2-(4,4-二氟環己基)乙基或2-(4,4-二氟-1-甲氧基環己基)乙基。
於本發明之通式(I)之特定實施態樣中，式(III)為2-(4,4-二氟環己基)乙基。
於本發明之通式(I)之特定實施態樣中，式(III)為2-(4,4-二氟-1-甲氧基環己基)乙基。
本說明書中所使用之用語之定義如下所述。
所謂「C1-C3烷基」意指包含1~3個碳原子之直鏈或支鏈狀之烷基，例如可列舉：甲基、乙基、丙基、及異丙基。
所謂「C5-C7環烷基」意指包含5~7個碳原子之環狀之飽和脂肪族烴基，例如可列舉：環戊基、環己基、及環庚基。
所謂「C1-C3烷氧基」意指鍵結有上述定義之「C1-C3烷基」之氧基，例如可列舉：甲氧基、乙氧基、丙氧基、及異丙氧基。
所謂「鹵素原子」意指氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子。
所謂「5至7員飽和雜環基」意指包含至少1個氮、氧、硫等雜原子之5至7員環之飽和雜環基，例如可列舉：四氫呋喃基、1,3-二氧雜環戊基、吡咯啶基、四氫吡喃基、1,3-二烷基、1,4-二烷基、哌啶基、哌基、嗎啉基、硫代嗎啉基、及氮雜基等。
所謂「5至6員含氮飽和雜環基」意指包含至少1個氮原子之5至6員環之飽和雜環基，例如可列舉：吡咯啶基、哌啶基、哌基、及嗎啉基等。
於通式(I)所表示之本發明化合物存在光學異構物、幾何異構物、或旋轉異構物之情形時，該等異構物亦包含於本發明之範圍內，又，於存在質子互變異構性之情形時，該等互變異構性體亦包含於本發明之範圍內。
通式(I)所表示之本發明化合物亦可利用酸加以處理而製成藥理上所容許之酸性鹽。作為此種鹽，例如可列舉：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、及磷酸鹽等無機酸鹽；以及乙酸鹽、三氟乙酸鹽、苯甲酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、麩胺酸鹽、及天冬胺酸鹽等有機酸鹽等。
通式(I)所表示之本發明化合物亦可利用鹼加以處理而製成藥理上所容許之鹼性鹽。作為此種鹽，例如可列舉：鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、及鎂鹽等金屬鹽；銨鹽等無機鹽；以及三乙胺鹽及胍鹽等有機胺鹽等。
進而，通式(I)所表示之本發明化合物或其藥理上所容許之鹽可以水合物或溶劑合物之形態存在，該等亦包含於本發明之範圍內。
將本發明化合物之通常之製造方法示於以下。再者，關於本發明化合物之各具體之製造方法，於下述實施例中詳細地進行說明。
[製法1]
「製法1」係製造通式(I)所表示之本發明化合物之方法。
[化10]
(式中，R1、R2、R3、及R4表示與上述相同之含義，Xa表示氯原子、溴原子、碘原子、或三氟甲磺醯氧基，Xb表示氯原子、溴原子、碘原子、甲磺醯氧基、苯磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基、或三氟甲磺醯氧基，Boc表示第三丁氧基羰基)。
「步驟1A」係於惰性氣體環境下，於惰性溶劑中於鈀觸媒、有機膦化合物、及鹼之存在下，使化合物(1)與化合物(2)進行反應而製造化合物(3)之步驟。化合物(1)及化合物(2)可為公知之化合物，或者可依據公知之方法由公知之化合物而製造(化合物(1)例如可以專利文獻1、專利文獻5、WO2009/027293號公報、Journal of Medicinal Chemistry,53(2010)2534-2551等所記載之方法為參考而製造)。
作為所使用之惰性氣體，例如可列舉：氦氣、氮氣、及氬氣等。
作為所使用之惰性溶劑，只要為不抑制反應而以某程度溶解原料物質者，則無特別限定，例如可列舉：苯、甲苯、及二甲苯等芳香 族烴類；1,2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、及1,4-二烷等醚類；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、及N-甲基吡咯啶酮等醯胺類；二甲基亞碸等亞碸類；以及該等之任意之混合溶劑等，較佳為甲苯、2-甲基四氫呋喃、1,4-二烷、或該等之任意之混合溶劑。
作為所使用之鈀觸媒，例如可列舉：四(三苯基膦)鈀、三(二亞苄基丙酮)二鈀、二氯化雙(三苯基膦)鈀、及雙(η3-烯丙基-μ-氯化鈀)等有機鈀錯合物；以及二氯化鈀、及二乙醯氧基鈀等鈀鹽類等，較佳為雙(η3-烯丙基-μ-氯化鈀)。關於鈀觸媒之使用量，相對於化合物(1)1莫耳，通常為0.0001至1倍莫耳量，較佳為0.005至0.3倍莫耳量。
作為所使用之有機膦化合物，例如可列舉：三正丁基膦、三第三丁基膦、三環己基膦、丁基二(1-金剛烷基)膦、三苯基膦、三(鄰甲苯基)膦、1,3-雙(二苯基膦基)丙烷、2-(二第三丁基膦基)聯苯、2-(二環己基膦基)-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯(以下，簡稱為SPhos)、2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯(以下，簡稱為XPhos)、2-(二第三丁基膦基)-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯(以下，簡稱為第三丁基XPhos)、2-(二第三丁基膦基)-3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵、1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二第三丁基膦基)二茂鐵、及9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)等，較佳為第三丁基XPhos或2-(二第三丁基膦基)-3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯。關於有機膦化合物之使用量，相對於鈀1莫耳，通常為0.5至5倍莫耳量，較佳為1至3倍莫耳量。
作為所使用之鹼，例如可列舉：乙酸鈉及乙酸鉀等鹼金屬乙酸鹽；碳酸鈉、碳酸鉀、及碳酸銫等鹼金屬碳酸鹽；磷酸三鈉及磷酸三鉀等鹼金屬磷酸鹽；第三丁醇鈉及第三丁醇鉀等烷醇鹼金屬；以及氫化鈉及氫化鉀等鹼金屬氫化物等，較佳為碳酸鉀或碳酸銫。關於鹼之 使用量，相對於化合物(1)1莫耳，通常為0.5至10倍莫耳量，較佳為1至5倍莫耳量。
於本步驟中，為了促進反應，亦可添加氟化物。作為所使用之氟化物，例如可列舉：氟化鉀、氟化銫、氟化四甲基銨、氟化四乙基銨、及氟化四丁基銨等。關於氟化物之使用量，相對於化合物(1)1莫耳，通常為0.5至10倍莫耳量，較佳為1至5倍莫耳量。
關於化合物(2)之使用量，相對於化合物(1)1莫耳，通常為0.5至10倍莫耳量，較佳為1至5倍莫耳量。
反應溫度根據原料、溶劑等之種類、使用量等而異，通常為0℃至150℃，較佳為50℃至120℃。
反應時間根據反應溫度等而異，通常為10分鐘至120小時，較佳為30分鐘至48小時。
「步驟1B」係將化合物(3)之Boc基去除而製造化合物(4)之步驟。本步驟可以出版物(參照T.W.Greene & P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis 4th Ed.,John Wiley & Sons,Inc.,582及725頁)為參考而進行，例如藉由於惰性溶劑中，利用酸對化合物(3)進行處理而進行，但並不限定於此。
作為所使用之惰性溶劑，只要為不抑制反應而以某程度溶解原料物質者，則無特別限定，例如可列舉：二乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、及1,4-二烷等醚類；二氯甲烷、氯仿、及1,2-二氯乙烷等鹵化脂肪族烴類；水；以及該等之任意之混合溶劑等，較佳為四氫呋喃、1,4-二烷、二氯甲烷、水、或該等之任意之混合溶劑。
作為所使用之酸，例如可列舉：氯化氫、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、及三氟乙酸等，較佳為氯化氫、鹽酸、或三氟乙酸。關於酸之使用量，相對於化合物(3)1莫耳，通常為1至200倍莫耳量，較佳為5至100倍莫耳量，但亦可作為溶劑遠 過量地使用。
於本步驟中，為了促進反應，亦可添加苯甲醚及硫代苯甲醚等苯甲醚化合物。關於苯甲醚化合物之使用量，相對於化合物(3)1莫耳，通常為1至200倍莫耳量，較佳為2至100倍莫耳量。
反應溫度根據原料、溶劑等之種類、使用量等而異，通常為-30℃至150℃，較佳為0℃至100℃。
反應時間根據反應溫度等而異，通常為10分鐘至48小時，較佳為30分鐘至24小時。
「步驟1C1」係於惰性溶劑中，於鹼之存在下使化合物(4)與化合物(5)進行反應而製造通式(I)所表示之本發明化合物之步驟。化合物(5)可為公知之化合物，或者可依據公知之方法，由公知之化合物而製造。
作為所使用之惰性溶劑，只要為不抑制反應而以某程度溶解原料物質者，則無特別限定，例如可列舉：苯、甲苯、及二甲苯等芳香族烴類；二乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、及1,4-二烷等醚類；二氯甲烷、氯仿、及1,2-二氯乙烷等鹵化脂肪族烴類；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、及N-甲基吡咯啶酮等醯胺類；乙腈及丙腈等腈類；甲醇、乙醇、丙醇、及異丙醇等醇類；以及該等之任意之混合溶劑等，較佳為乙醇。
作為所使用之鹼，例如可列舉：三乙胺、二異丙基乙基胺、及吡啶等有機鹼；碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、及碳酸鉀等無機鹼等，較佳為三乙胺或二異丙基乙基胺。關於鹼之使用量，相對於化合物(4)1莫耳，通常為0.5至20倍莫耳量，較佳為1至10倍莫耳量。
關於化合物(5)之使用量，相對於化合物(4)1莫耳，通常為0.2至10倍莫耳量，較佳為0.5至3倍莫耳量。
反應溫度根據原料、溶劑等之種類、使用量等而異，通常為-30 ℃至200℃，較佳為0℃至150℃。
反應時間根據反應溫度等而異，通常為10分鐘至120小時，較佳為30分鐘至48小時。
「步驟1C2」係於惰性溶劑中，於脫水劑之存在下或不存在下，使化合物(4)與化合物(6)進行反應而製成亞胺體後，使用氫化硼化合物進行還原而製造通式(I)所表示之本發明化合物之步驟。化合物(6)可為公知之化合物，或者可依據公知之方法，由公知之化合物而製造。
作為所使用之惰性溶劑，只要為不抑制反應而以某程度溶解原料物質者，則無特別限定，例如可列舉：二氯甲烷、氯仿、及1,2-二氯乙烷等鹵化脂肪族飽和烴類；甲醇、乙醇、丙醇、及異丙醇等醇類等，較佳為二氯甲烷或1,2-二氯乙烷。
作為所使用之脫水劑，例如可列舉：分子篩(Molecular Sieve)(商品名)及無水硫酸鎂等。關於脫水劑之使用量，相對於化合物(4)1莫耳，通常為50g至2000g，較佳為100g至1000g。
關於化合物(6)之使用量，相對於化合物(4)1莫耳，通常為0.2至10倍莫耳量，較佳為0.5至3倍莫耳量。再者，於化合物(4)為酸加成鹽(例如，鹽酸鹽等)之情形時，亦可添加鹼，於該情形時，作為所使用之鹼，例如可列舉：三乙胺及二異丙基乙基胺等。關於鹼之使用量，相對於化合物(4)1莫耳，通常為0.2至10倍莫耳量，較佳為0.5至3倍莫耳量。
反應溫度根據原料、溶劑等之種類、使用量等而異，通常為-30℃至150℃，較佳為0℃至100℃。
反應時間根據反應溫度等而異，通常為10分鐘至48小時，較佳為30分鐘至24小時。
所獲得之亞胺體係進行單離或不進行單離，並使用氫化硼化合 物將其還原。作為所使用之氫化硼化合物，例如可列舉：硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、及三乙醯氧基硼氫化鈉等，較佳為三乙醯氧基硼氫化鈉。關於氫化硼化合物之使用量，相對於化合物(4)1莫耳，通常為0.5至10倍莫耳量，較佳為1至5倍莫耳量。
於本步驟中，可不單離亞胺體而於同一系統中連續地進行亞胺體之合成反應、與其後之還原反應，但於將所獲得之亞胺體單離之情形時，作為還原反應所使用之惰性溶劑，只要為不抑制反應而以某程度溶解原料物質者，則無特別限定，例如可列舉：二氯甲烷、氯仿、及1,2-二氯乙烷等鹵化脂肪族烴類；以及甲醇、乙醇、丙醇、及異丙醇等醇類等，較佳為二氯甲烷或1,2-二氯乙烷。
反應溫度根據原料、溶劑等之種類、使用量等而異，通常為-30℃至150℃，較佳為0℃至100℃。
反應時間根據反應溫度等而異，通常為10分鐘至48小時，較佳為30分鐘至24小時。
「步驟1C3」係於惰性溶劑中，使用羧基之活化劑，將化合物(7)之羧基轉化為醯氯化物、混合酸酐、鎓類咪唑(imidazolide)等之「羧基之活性物質」後，於鹼之存在下與化合物(4)進行反應而製造化合物(8)之步驟。再者，「羧基之活性物質」可不進行單離而用於與化合物(4)之反應。化合物(7)可為公知之化合物，或者可依據公知之方法，由公知之化合物而製造。
作為所使用之惰性溶劑，只要為不抑制反應而以某程度溶解原料物質者，則無特別限定，例如可列舉：苯、甲苯、及二甲苯等芳香族烴類；二乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、及1,4-二烷等醚類；二氯甲烷、氯仿、及1,2-二氯乙烷等鹵化脂肪族烴類；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、及N-甲基吡咯啶酮等醯胺類；乙腈及丙腈等腈類；以及該等之任意之混合溶劑等，較佳為二氯甲烷、四氫 呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、或該等之任意之混合溶劑。
作為所使用之羧基之活化劑，例如可列舉：亞硫醯氯、氯化乙二醯基、磷醯氯、及五氯化磷等氯化物；二環己基碳二亞胺(以下，簡稱為DCC)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺(以下，簡稱為EDC)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(以下，簡稱為HBTU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(以下，簡稱為TBTU)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(以下，簡稱為HATU)、(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基胺基氧基)二甲胺基嗎啉基碳鎓六氟磷酸鹽(以下，簡稱為COMU)、及1,1-羰基二咪唑(以下，簡稱為CDI)等縮合劑；以及氯甲酸甲酯及氯甲酸乙酯等氯甲酸酯類等，較佳為亞硫醯氯或縮合劑。關於活化劑之使用量，相對於化合物(7)1莫耳，通常為0.5至10倍莫耳量，較佳為1至5倍莫耳量。
作為所使用之鹼，例如可列舉：三乙胺、二異丙基乙基胺、及N,N-二甲胺基吡啶等有機鹼；碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、及碳酸鉀等無機鹼等，較佳為三乙胺、二異丙基乙基胺、或N,N-二甲胺基吡啶。關於鹼之使用量，相對於化合物(4)1莫耳，通常為0.5至10倍莫耳量，較佳為1至5倍莫耳量。
關於化合物(7)之使用量，相對於化合物(4)1莫耳，通常為0.2至10倍莫耳量，較佳為0.5至3倍莫耳量。
反應溫度根據原料、溶劑等之種類、使用量等而異，通常為-30℃至200℃，較佳為0℃至150℃。
反應時間根據反應溫度等而異，通常為10分鐘至48小時，較佳為30分鐘至24小時。
「步驟1D」係於惰性溶劑中將化合物(8)還原而製造通式(I)所表示之本發明化合物之步驟。
作為所使用之惰性溶劑，只要為不抑制反應而以某程度溶解原料物質者，則無特別限定，例如可列舉：苯、甲苯、及二甲苯等芳香族烴類；二乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、及1,4-二烷等醚類；二氯甲烷、氯仿、及1,2-二氯乙烷等鹵化脂肪族烴類；以及該等之任意之混合溶劑等，較佳為四氫呋喃。
作為所使用之還原劑，可列舉：氫硼化鋰及氫硼化鈉等鹼金屬氫化硼化合物；硼烷-四氫呋喃錯合物、N,N-二甲基苯胺硼烷、及二甲硫醚硼烷等硼烷類；以及氫化鋁鋰等，較佳為氫硼化鈉、硼烷-四氫呋喃錯合物、或氫化鋁鋰。關於還原劑之使用量，相對於化合物(8)1莫耳，通常為0.5至20倍莫耳量，較佳為1至10倍莫耳量。
於使用氫硼化鈉作為還原劑之情形時，較佳為添加三氟化硼-二乙醚錯合物。關於三氟化硼-二乙醚錯合物之使用量，相對於氫硼化鈉1莫耳，通常為0.2至10倍莫耳量，較佳為0.5至3倍莫耳量。
反應溫度根據原料、溶劑等之種類、使用量等而異，通常為-30℃至150℃，較佳為0℃至100℃。
反應時間根據反應溫度等而異，通常為10分鐘至48小時，較佳為30分鐘至24小時。
[製法2]
「製法2」係製造上述化合物(3)之另一方法。
(式中，R1、R2、R3、及Boc表示與上述相同之含義，Xc表示氯原子、氟原子、或三氟甲磺醯氧基)。
「步驟2」係於惰性溶劑中，於鹼之存在下使化合物(9)與化合物(10)進行反應而製造化合物(3)之步驟。化合物(9)及化合物(10)可為公知之化合物，或者可依據公知之方法，由公知之化合物而製造(化合物(9)例如可以專利文獻1、專利文獻5、WO2009/027293號公報、Journal of Medicinal Chemistry,53(2010)2534-2551等記載之方法為參考進行製造)。
作為所使用之惰性溶劑，只要為不抑制反應而以某程度溶解原料物質者，則無特別限定，例如可列舉：苯、甲苯、及二甲苯等芳香族烴類；二乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、及1,4-二烷等醚類；二氯甲烷、氯仿、及1,2-二氯乙烷等鹵化脂肪族烴類；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、及N-甲基吡咯啶酮等醯胺類；以及該等之任意之混合溶劑等，較佳為二氯甲烷。
作為所使用之鹼，例如可列舉：三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、N,N-二甲胺基吡啶、及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(以下，簡稱為DBU)等有機鹼；以及碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、及碳酸鉀等無機鹼等，較佳為三乙胺或吡啶。關於鹼之使用量，相對於化合物(9)1莫耳，通常為0.5至10倍莫耳量，較佳為1至5倍莫耳量。再者，於使用吡啶作為鹼之情形時，亦可作為溶劑遠過量地使用。
關於化合物(10)之使用量，相對於化合物(9)1莫耳，通常為0.2至10倍莫耳量，較佳為0.5至3倍莫耳量。
反應溫度根據原料、溶劑等之種類、使用量等而異，通常為-30℃至200℃，較佳為0℃至150℃。
反應時間根據反應溫度等而異，通常為10分鐘至48小時，較佳 為30分鐘至24小時。
[製法3]
「製法3」係製造通式(I)所表示之本發明化合物之另一方法。
(式中，R1、R2、R3、R4、Xb、及Boc表示與上述相同之含義，Xd表示氯原子、溴原子、或碘原子)。
「步驟3A1」係於惰性溶劑中，於鹼之存在下，使化合物(11)與上述之化合物(5)進行反應而製造化合物(13)之步驟。化合物(11)可為公知之化合物，或者可依據公知之方法，由公知之化合物而製造(例如，可以專利文獻1、專利文獻5、WO2009/027293號公報、Journal of Medicinal Chemistry,53(2010)2534-2551等記載之方法為參考進行製造)。本步驟除使用化合物(11)代替化合物(4)以外，依據上述之「步驟1C1」而進行。
「步驟3A2」係於惰性溶劑中，於脫水劑之存在下或不存在下，使化合物(11)與上述化合物(6)進行反應而製成亞胺體後，使用氫化硼化合物進行還原而製造化合物(13)之步驟。本步驟除使用化合物(11)代替化合物(4)以外，依據上述之「步驟1C2」而進行。
「步驟3A3」係於惰性溶劑中，使用羧基之活化劑，將上述化合 物(7)之羧基轉化為醯氯化物、混合酸酐、鎓類咪唑等之「羧基之活性物質」後，於鹼之存在下與化合物(11)進行反應而製造化合物(12)之步驟。本步驟除使用化合物(11)代替化合物(4)以外，依據上述之「步驟1C3」而進行。
「步驟3B」係於惰性溶劑中將化合物(12)還原而製造化合物(13)之步驟。本步驟除使用化合物(12)代替化合物(8)以外，依據上述之「步驟1D」而進行。
「步驟3C」係於惰性氣體環境下，於惰性溶劑中，於鈀觸媒、有機膦化合物、及鹼之存在下使化合物(13)與上述化合物(2)進行反應而製造通式(I)所表示之本發明化合物之步驟。本步驟除使用化合物(13)代替化合物(1)以外，依據上述之「步驟1A」而進行。
[製法4]
「製法4」係製造通式(I)所表示之本發明化合物之另一方法。
(式中，R1、R2、R3、R4、Xb、及Xc表示與上述相同之含義)。
「步驟4A」係於惰性溶劑中，於鹼之存在下使化合物(14)與上述化合物(5)進行反應而製造化合物(15)之步驟。化合物(14)可為公知之化合物，或者可依據公知之方法，由公知之化合物而製造(例如，可以專利文獻1、專利文獻5、WO2009/027293號公報、Journal of Medicinal Chemistry,53(2010)2534-2551等記載之方法為參考進行製造)。本步驟除使用化合物(14)代替化合物(4)以外，依據上述之「步驟1C1」而進行。
「步驟4B」係於惰性溶劑中將化合物(15)還原而製造化合物(16)之步驟。
作為所使用之惰性溶劑，只要為不抑制反應而以某程度溶解原料物質者，則無特別限定，例如可列舉：甲醇、乙醇、丙醇、及異丙醇等醇類；水；以及該等之任意之混合溶劑等，較佳為乙醇、水、或該等之任意之混合溶劑。作為還原方法，例如可於鈀/碳、鉑/碳、鉑黑等之存在下使用氫氣而進行，或者使用還原鐵及氯化銨而進行。
反應溫度根據原料、溶劑等之種類、使用量等而異，通常為0℃至150℃，較佳為0℃至100℃。
反應時間根據反應溫度等而異，通常為10分鐘至48小時，較佳為30分鐘至24小時。
「步驟4C」係於惰性溶劑中，於鹼之存在下使化合物(16)與上述化合物(10)進行反應而製造通式(I)所表示之本發明化合物之步驟。本步驟除使用化合物(16)代替化合物(9)以外，依據上述之「步驟2」而進行。
[製法5]
「製法5」係製造上述化合物(16)之另一方法。
[化14]
(式中，R1、R2、R3、R4、及Xb表示與上述相同之含義)。
「步驟5A1」係於惰性溶劑中，於鹼之存在下使化合物(17)與上述化合物(5)進行反應而製造化合物(16)之步驟。化合物(17)可為公知之化合物，或者可依據公知之方法，由公知之化合物而製造(例如，可以專利文獻1、專利文獻5、WO2009/027293號公報、Journal of Medicinal Chemistry,53(2010)2534-2551等記載之方法為參考而進行製造)。本步驟除使用化合物(17)代替化合物(4)以外，依據上述之「步驟1C1」而進行。
「步驟5A2」係於惰性溶劑中，於脫水劑之存在下或不存在下，使化合物(17)與上述化合物(6)進行反應而製成亞胺體後，使用氫化硼化合物進行還原而製造化合物(16)之步驟。本步驟除使用化合物(17)代替化合物(4)以外，依據上述之「步驟1C2」而進行。
「步驟5A3」係於惰性溶劑中，使用羧基之活化劑，將上述化合物(7)之羧基轉化為醯氯化物、混合酸酐、鎓類咪唑等之「羧基之活性物質」後，於鹼之存在下與化合物(17)進行反應而製造化合物(18)之步驟。本步驟除使用化合物(17)代替化合物(4)以外，依據上述之「步驟1C3」而進行。
「步驟5B」係於惰性溶劑中將化合物(18)還原而製造化合物(16) 之步驟。本步驟除使用化合物(18)代替化合物(8)以外，依據上述之「步驟1D」而進行。
以上述方式製造之本發明化合物作為μ類鴉片受體拮抗劑發揮作用，因此可用作用以預防或治療搔癢症之醫藥。再者，本發明化合物之主要化合物係選擇性地作用於μ類鴉片受體，顯現止癢作用之血漿中蛋白質非結合型藥物濃度與hERG抑制活性之IC50值之差距較廣，因此就副作用之觀點而言有利。
作為搔癢成為治療對象之具體疾病，有痱子、蕁麻疹、疥癬、體部白癬、異位性皮炎、接觸皮炎、錢幣狀皮炎、皮脂溢出性皮炎、水皰性類天疱瘡、扁平苔癬、藥物性肝損傷、手濕疹、足白癬、掌蹠膿皰病、尖銳濕疣、皮膚搔癢症、原發性膽汁性肝硬化、膽汁鬱滯、肝炎、糖尿病、慢性腎功能衰竭、腎透析、慢性結膜炎、過敏性結膜炎、眼瞼痙攣、外耳道炎、過敏性鼻炎、外陰念珠菌病、老年性外陰炎、滴蟲性陰道炎、肛門搔癢症、甲狀腺功能亢進症、甲狀腺功能低下症、惡性腫瘤、精神病、乾皮症、牛皮癬、HIV(Human Immunodeficiency Virus，人類免疫缺陷病毒)感染時之發癢、及伴隨著抗體醫藥使用時之發癢等。又，於人類以外之哺乳動物中，亦期待有相同之效果。
進而，本發明化合物因具有μ類鴉片受體拮抗作用，故而可期待作為便秘、噁心．嘔吐等μ類鴉片受體促效劑之副作用或突發性便秘、術後腸梗阻、麻痹性腸梗阻、及急躁性腸症候群等之預防或治療劑的效果。又，本發明化合物因具有μ類鴉片受體拮抗作用，故而可期待對藥物依賴症、物質依賴症、抑鬱病、鴉片製劑過量攝取、精神分裂症、及肥胖之治療亦有用。
作為將本發明化合物用作醫藥之情形之投予形態，可視目的而選擇「日本藥典」製劑總則記載之各種投予形態。例如於成形為片劑 之形態時，通常只要選擇該分野中所使用之可經口攝取之成分即可。例如，乳糖、結晶纖維素、白糖、及磷酸鉀等賦形劑符合上述條件。進而，根據所需，亦可調配結合劑、崩解劑、潤滑劑、及抗凝集劑等通常製劑分野中所常用之各種添加劑。
本發明製劑中作為有效成分被含有之本發明化合物之量並無特別限定，係自廣範圍適當選擇。關於本發明化合物之投予量，係根據其用法、患者之年齢、性別等其他條件、疾病之程度而適當決定，於經口投予之情形時，本發明化合物之1天量適當為體重每1kg為1μg~20mg、較佳為10μg~2mg，可將其以1天分1~4次之方式適當投予。然而，投予量、次數係鑒於包括應治療之症狀之程度、所投予之化合物之選擇及所選擇之投予路徑的相關狀況而決定，因此上述之投予量範圍及次數並非限定本發明之範圍者。
[實施例]
於以下表示實施例(實施例1~20)、參考例(參考例1~16)、及試驗例而對本發明進一步詳細地進行說明，該等例示係用以更良好地理解本發明者，而並非限定本發明之範圍者。再者，所謂質譜之離子化模式之DUIS，係ESI與APCI之混合模式。
[實施例1] N-(3-{(1R,5S,6r)-6-乙基-3-[(2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}苯基)環丙磺醯胺
[化15]
實施例1-(a)：N-(3-{(1R,5S,6r)-6-乙基-3-[(2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}苯基)環丙磺醯胺(游離體)
向利用與參考例1-(d)相同之方法獲得之N-{3-[(1R,5S,6r)-6-乙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基]苯基}環丙磺醯胺鹽酸鹽200mg(0.583mmol)之乙醇10ml溶液添加利用與參考例2-(b)相同之方法獲得之(2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)甲基甲磺酸酯120mg(0.495mmol)及三乙胺350μl(2.51mmol)，於室溫下攪拌21小時。反應結束後，向反應溶液添加水，利用二氯甲烷進行提取，利用無水硫酸鈉進行乾燥，之後進行減壓濃縮。將殘渣供於矽膠管柱層析法(溶出溶劑；甲苯：乙酸乙酯=50：50(V/V))，對包含目標物之部分進行減壓濃縮，而獲得98mg之無色油狀物。使該無色油狀物溶解於乙酸乙酯1ml，進行超音波處理及添加少量之己烷並進行攪拌，濾取所析出之固體。將所獲得之固體於40℃下進行減壓乾燥，藉此獲得作為白色固體之標題化合物53.5mg。(產率24%)
質譜(CI,m/z)：453[M++1]。
1H-NMR光譜(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：9.58(0.9H,br s),7.20(1H,dd,J=7.8,7.8Hz),7.19-7.06(5H,m),7.05-6.99(1H,m),6.99-6.94(1H,m),4.52(1H,s),3.14(2H,d,J=9.8Hz),2.99(2H,d,J=16.2Hz),2.95-2.85(2H,m),2.80(2H,d,J=16.2Hz),2.64(2H,s),2.55(1H,tt,J=7.6,5.2Hz),1.90(2H,q,J=7.4Hz),1.72-1.66(2H, m),0.92-0.86(4H,m),0.77(3H,t,J=7.4Hz)。
實施例1-(b)：N-(3-{(1R,5S,6r)-6-乙基-3-[(2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}苯基)環丙磺醯胺鹽酸鹽
於氬氣流下，向利用與實施例1-(a)相同之方法獲得之N-(3-{(1R,5S,6r)-6-乙基-3-[(2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}苯基)環丙磺醯胺86mg(0.19mmol)之乙酸乙酯2.0ml溶液添加4當量濃度(N)之氯化氫/1,4-二烷溶液60μl(0.24mmol)，於40℃下進行攪拌，繼而於室溫下攪拌30分鐘。反應結束後，將反應溶液進行減壓濃縮。向殘渣添加丙酮2.0ml，於室溫下攪拌1小時後，濾取所析出之固體，進行減壓乾燥，藉此獲得82mg之白色固體。使所獲得之白色固體40mg溶解於甲醇0.5ml，添加乙酸乙酯1.5ml，於40℃下攪拌10分鐘。將反應液進行減壓濃縮，添加少量之乙酸乙酯，於室溫下攪拌20分鐘。濾取所析出之固體，藉此獲得作為白色固體之標題化合物27mg。(產率60%，以1鹽酸鹽進行計算)
質譜(CI,m/z)：453[M++1]。
1H-NMR光譜(400MHz,CD3OD)δ ppm：7.29(1H,dd,J=7.8,7.8Hz),7.28-7.21(3H,m),7.21-7.15(2H,m),7.15-7.07(2H,m),4.62-3.90(2H,m),3.64-3.43(2H,m),3.27-3.00(2H,m),3.21(2H,d,J=16.1Hz),3.06(2H,d,J=16.1Hz),2.52(1H,tt,J=7.9,4.9Hz),2.42-2.26(2H,m),1.83(2H,q,J=7.3Hz),1.06-0.84(4H,m),0.89(3H,t,J=7.3Hz)。
[實施例2] N-(3-{(1R,5S,6r)-6-乙基-3-[(2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}-4-氟苯基)環丙磺醯胺
[化16]
實施例2-(a)：N-(3-{(1R,5S,6r)-6-乙基-3-[(2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}-4-氟苯基)環丙磺醯胺(游離體)
向利用與參考例2-(b)相同之方法獲得之(2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)甲基甲磺酸酯500mg(2.06mmol)之乙醇12ml溶液添加利用與參考例3-(d)相同之方法獲得之N-{3-[(1R,5S,6r)-6-乙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基]4-氟苯基}環丙磺醯胺鹽酸鹽620mg(1.72mmol)及三乙胺570μl(4.10mmol)，進行14小時加熱回流。反應結束後，將反應溶液進行減壓濃縮。向殘渣添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行提取，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，進行減壓濃縮。將殘渣供於矽膠管柱層析法(DIOL型(Fuji Silysia製)、溶出溶劑；己烷：乙酸乙酯=90：10→50：50(V/V))，將包含目標物之部分進行減壓濃縮，藉此獲得作為無色油狀物之標題化合物691mg。(產率86%)
質譜(CI,m/z)：471[M++1]。
1H-NMR光譜(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.24-7.13(5H,m),7.08(1H,ddd,J=8.8,4.3,2.8Hz),6.98(1H,dd,J=9.3,8.8Hz),6.17(0.8H,br s),3.43(0.7H,br s),3.27(2H,d,J=9.7Hz),3.12-3.05(2H,m),3.00(2H,d,J=16.9Hz),3.00(2H,d,J=16.9Hz),2.83(2H,s),2.42(1H,tt,J=8.0,4.8Hz),1.93-1.80(2H,m),1.88(2H,q,J=7.5Hz),1.17-1.10(2H,m),0.99-0.92(2H,m),0.89-0.82(3H,m)。
實施例2-(b)：N-(3-{(1R,5S,6r)-6-乙基-3-[(2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-2- 基)甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}-4-氟苯基)環丙磺醯胺鹽酸鹽
向利用與實施例2-(a)相同之方法獲得之N-(3-{(1R,5S,6r)-6-乙基-3-[(2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}-4-氟苯基)環丙磺醯胺1.29g(2.74mmol)之乙酸乙酯20ml溶液添加4當量濃度(N)之氯化氫/乙酸乙酯溶液1.37ml(5.48mmol)，於室溫下攪拌10分鐘。反應結束後，將反應溶液進行減壓濃縮。向殘渣添加丙酮10ml，於50℃下攪拌後，於室溫下攪拌1小時，濾取所析出之固體。將所獲得之固體於50℃下進行減壓乾燥，藉此獲得作為白色固體之標題化合物1.32g。(產率95%，以1鹽酸鹽進行計算)
質譜(CI,m/z)：471[M++1]。
1H-NMR光譜(400MHz,CD3OD)δ ppm：7.27-7.15(6H,m),7.07(1H,dd,J=9.9,8.8Hz),4.70-3.95(2H,m),3.56(2H,s),3.26-3.01(2H,m),3.21(2H,d,J=16.2Hz),3.07(2H,d,J=16.2Hz),2.49(1H,tt,J=7.7,5.0Hz),2.42-2.28(2H,m),1.81(2H,q,J=7.3Hz),1.02-0.87(4H,m),0.91(3H,t,J=7.3Hz)。
[實施例3] N-(3-{(1R,5S,6r)-6-乙基-3-[(2-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}苯基)環丙磺醯胺
實施例3-(a)：N-(3-{(1R,5S,6r)-6-乙基-3-[(2-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}苯基)環丙磺醯胺(游離體)
向參考例4-(b)中所獲得之2-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-甲醛123mg(0.698mmol)之二氯甲烷2.0ml溶液添加利用與參考例1-(d)相同之方法獲得之N-{3-[(1R,5S,6r)-6-乙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基]苯基}環丙磺醯胺鹽酸鹽150mg(0.437mmol)及三乙胺61μl(0.44mmol)，於室溫下攪拌10分鐘。繼而，添加三乙醯氧基硼氫化鈉222mg(1.05mmol)，於室溫下攪拌3小時。反應結束後，向反應溶液添加水及飽和碳酸氫鈉水溶液，利用二氯甲烷進行提取。利用無水硫酸鎂將有機層進行乾燥後，進行減壓濃縮。將殘渣供於矽膠管柱層析法(溶出溶劑；己烷：乙酸乙酯=79：21→58：42(V/V))，將包含目標物之部分進行減壓濃縮，藉此獲得作為無色油狀物之標題化合物89mg。(產率44%)
1H-NMR光譜(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.23(1H,dd,J=7.8,7.8Hz),7.20-7.11(5H,m),7.11-7.07(1H,m),7.04(1H,ddd,J=7.8,2.3,1.0Hz),6.23(0.8H,br s),3.24(3H,s),3.17(2H,d,J=9.5Hz),3.11(2H,d,J=16.6Hz),3.00-2.92(2H,m),3.00(2H,d,J=16.6Hz),2.74(2H,s),2.45(1H,tt,J=8.0,4.8Hz),1.95(2H,q,J=7.4Hz),1.80-1.65(2H,m),1.19-1.12(2H,m),0.99-0.91(2H,m),0.82(3H,t,J=7.4Hz)。
實施例3-(b)：N-(3-{(1R,5S,6r)-6-乙基-3-[(2-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}苯基)環丙磺醯胺鹽酸鹽
向實施例3-(a)中所獲得之N-(3-{(1R,5S,6r)-6-乙基-3-[(2-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}苯基)環丙磺醯胺85mg(0.18mmol)之1,4-二烷1.0ml溶液添加4當量濃度(N)之氯化氫/1,4-二烷溶液68μl(0.27mmol)，於室溫下攪拌10分鐘。反應 結束後，將反應溶液進行減壓濃縮。向殘渣添加乙醇1.0ml，濾取所析出之固體，於50℃下進行減壓乾燥，藉此定量獲得作為白色固體之標題化合物97mg。(以1鹽酸鹽進行計算)
質譜(FAB,m/z)：467[M++1]。
1H-NMR光譜(400MHz,CD3OD)δ ppm：7.29(1H,dd,J=8.0,7.9Hz),7.28-7.16(5H,m),7.13(1H,ddd,J=8.0,2.2,0.9Hz),7.12-7.06(1H,m),4.67-3.90(2H,m),3.67-3.54(2H,m),3.28-3.04(6H,m),3.14(3H,s),2.52(1H,tt,J=7.9,4.9Hz),2.43-2.24(2H,m),1.84(2H,q,J=7.3Hz),1.05-0.85(4H,m),0.88(3H,t,J=7.3Hz)。
[實施例4] N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(4,4-二氟環己基)丙基]-6-乙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}苯基)環丙磺醯胺
實施例4-(a)：N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(4,4-二氟環己基)丙基]-6-乙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}苯基)環丙磺醯胺(游離體)
向參考例5-(d)中所獲得之3-(4,4-二氟環己基)丙醛550mg(3.12mmol)之二氯甲烷12ml溶液添加利用與參考例1-(d)相同之方法獲得之N-{3-[(1R,5S,6r)-6-乙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基]苯基}環丙磺醯 胺鹽酸鹽924mg(2.69mmol)、三乙胺380μl(2.70mmol)、及三乙醯氧基硼氫化鈉1.43g(6.75mmol)，於室溫下攪拌2小時。反應結束後，向反應溶液添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行提取。利用無水硫酸鈉將有機層進行乾燥後，進行減壓濃縮。將殘渣供於矽膠管柱層析法(DNH型(Fuji Silysia製)、溶出溶劑；己烷：乙酸乙酯=96：4→52：48(V/V))，將包含目標物之部分進行減壓濃縮，藉此獲得作為無色油狀物之標題化合物1.11g。(產率88%)
1H-NMR光譜(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.23(1H,dd,J=7.8,7.8Hz),7.15(1H,dd,J=2.0,1.8Hz),7.12-7.07(1H,m),7.03(1H,ddd,J=7.8,2.0,1.0Hz),6.21(0.6H,br s),2.97(2H,d,J=9.5Hz),2.82-2.73(2H,m),2.49-2.38(3H,m),2.13-2.00(2H,m),1.95(2H,q,J=7.4Hz),1.82-1.19(13H,m),1.19-1.12(2H,m),0.98-0.91(2H,m),0.81(3H,t,J=7.4Hz)。
實施例4-(b)：N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(4,4-二氟環己基)丙基]-6-乙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}苯基)環丙磺醯胺鹽酸鹽
向實施例4-(a)中所獲得之N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(4,4-二氟環己基)丙基]-6-乙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}苯基)環丙磺醯胺1.42g(3.04mmol)之乙酸乙酯15ml溶液添加4當量濃度(N)之氯化氫/乙酸乙酯溶液1.5ml(6.0mmol)，於室溫下攪拌15分鐘。反應結束後，將反應溶液進行減壓濃縮。向殘渣添加丙酮15ml，進行減壓濃縮。進而，向殘渣添加丙酮15ml，於室溫下攪拌2小時。濾取所析出之固體，於45℃下進行減壓乾燥，藉此獲得作為白色固體之標題化合物1.10g。(產率72%，以1鹽酸鹽進行計算)
質譜(CI,m/z)：467[M++1]。
1H-NMR光譜(400MHz,CD3OD)δ ppm：7.28(1H,dd,J=7.9,7.8Hz),7.24(1H,dd,J=2.0,1.9Hz),7.12(1H,ddd,J=7.9,2.0,1.0Hz), 7.10-7.06(1H,m),4.61-3.73(2H,m),3.40-2.85(4H,t),2.51(1H,tt,J=7.8,4.9Hz),2.37-2.28(2H,m),2.10-1.97(2H,m),1.88-1.65(8H,m),1.51-1.19(5H,m),1.04-0.85(4H,m),0.87(3H,t,J=7.3Hz)。
[實施例5] N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(4,4-二氟環己基)丙基]-6-乙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}-4-氟苯基)環丙磺醯胺
實施例5-(a)：N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(4,4-二氟環己基)丙基]-6-乙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}-4-氟苯基)環丙磺醯胺(游離體)
向利用與參考例5-(d)相同之方法獲得之3-(4,4-二氟環己基)丙醛175mg(0.993mmol)之二氯甲烷4.0ml溶液添加利用與參考例3-(d)相同之方法獲得之N-{3-[(1R,5S,6r)-6-乙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基]4-氟苯基}環丙磺醯胺鹽酸鹽343mg(0.950mmol)、三乙胺133μl(0.954mmol)、及三乙醯氧基硼氫化鈉503mg(2.37mmol)，於室溫下攪拌24小時。反應結束後，向反應溶液添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行提取。利用無水硫酸鎂將有機層進行乾燥後，進行減壓濃縮。將殘渣供於矽膠管柱層析法(DIOL型(Fuji Silysia製)、溶 出溶劑；己烷：乙酸乙酯=50：50(V/V))，將包含目標物之部分進行減壓濃縮，藉此獲得作為無色油狀物之標題化合物370mg。(產率80%)
1H-NMR光譜(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.16(1H,dd,J=6.3,2.8Hz),7.07(1H,ddd,J=8.7,4.3,2.8Hz),6.96(1H,dd,J=9.5,8.7Hz),6.16(0.7H,br s),3.02(2H,d,J=9.7Hz),2.81-2.71(2H,m),2.46-2.36(3H,m),2.13-2.00(2H,m),1.93(2H,q,J=7.5Hz),1.82-1.18(13H,m),1.15-1.08(2H,m),0.99-0.91(2H,m),0.84-0.77(3H,m)。
實施例5-(b)：N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(4,4-二氟環己基)丙基]-6-乙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}-4-氟苯基)環丙磺醯胺鹽酸鹽
向實施例5-(a)中所獲得之N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(4,4-二氟環己基)丙基]-6-乙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}-4-氟苯基)環丙磺醯胺360mg(0.743mmol)之乙酸乙酯5.0ml溶液添加4當量濃度(N)之氯化氫/乙酸乙酯溶液1.0ml(4.0mmol)，於室溫下攪拌10分鐘。反應結束後，將反應溶液進行減壓濃縮。向殘渣添加乙酸乙酯5.0ml，於室溫下攪拌12小時。濾取所析出之固體，於45℃下進行減壓乾燥，藉此獲得作為白色固體之標題化合物335mg。(產率87%，以1鹽酸鹽進行計算)
質譜(CI,m/z)：485[M++1]。
1H-NMR光譜(400MHz,CD3OD)δ ppm：7.23(1H,dd,J=6.4,2.7Hz),7.18(1H,ddd,J=8.8,4.4,2.7Hz),7.07(1H,dd,J=9.9,8.8Hz),4.62-3.75(2H,m),3.45-2.90(4H,m),2.48(1H,tt,J=7.8,5.0Hz),2.38-2.28(2H,m),2.10-1.97(2H,m),1.88-1.65(8H,m),1.50-1.20(5H,m),1.00-0.87(4H,m),0.90(3H,t,J=7.3Hz)。
[實施例6] N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(4,4-二氟-1-甲氧基環己基)丙基]-6-乙基-3-氮雜 雙環[3.1.0]己烷-6-基}苯基)環丙磺醯胺
實施例6-(a)：N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(4,4-二氟-1-甲氧基環己基)丙基]-6-乙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}苯基)環丙磺醯胺(游離體)
向利用與參考例6-(d)相同之方法獲得之3-(4,4-二氟-1-甲氧基環己基)丙醛241mg(1.17mmol)之二氯甲烷4.0ml溶液添加利用與參考例1-(d)相同之方法獲得之N-{3-[(1R,5S,6r)-6-乙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基]苯基}環丙磺醯胺鹽酸鹽400mg(1.17mmol)、三乙胺165μl(1.18mmol)、及三乙醯氧基硼氫化鈉600mg(2.83mmol)，於室溫下攪拌1小時。反應結束後，向反應溶液添加甲醇1.0ml及2當量濃度(N)之鹽酸1.0ml，於室溫下攪拌30分鐘。繼而，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行提取。利用飽和氯化鈉水溶液對有機層進行清洗，利用無水硫酸鎂進行乾燥後，進行減壓濃縮。將殘渣供於矽膠管柱層析法(溶出溶劑；己烷：乙酸乙酯=26：74→5：95(V/V))，將包含目標物之部分進行減壓濃縮，將所獲得之殘渣進而供於矽膠管柱層析法(DNH型(Fuji Silysia製)、溶出溶劑；己烷：乙酸乙酯=78：22→57：43(V/V))，將包含目標物之部分進行減壓濃縮，藉此獲得作為無色油狀物之標題化合物570mg。(產率98%)
質譜(CI,m/z)：497[M++1]。
1H-NMR光譜(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.23(1H,dd,J=7.8,7.8Hz),7.16(1H,dd,J=2.1,1.9Hz),7.12-7.07(1H,m),7.03(1H,ddd,J=7.8,2.1,1.1Hz),6.17(0.7H,br s),3.15(3H,s),3.01(2H,d,J=9.4Hz),2.81-2.71(2H,m),2.49-2.41(3H,m),2.08-1.82(8H,m),1.79-1.73(2H,m),1.60-1.39(6H,m),1.19-1.13(2H,m),0.98-0.91(2H,m),0.81(3H,t,J=7.4Hz)。
實施例6-(b)：N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(4,4-二氟-1-甲氧基環己基)丙基]-6-乙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}苯基)環丙磺醯胺鹽酸鹽
向實施例6-(a)中所獲得之N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(4,4-二氟-1-甲氧基環己基)丙基]-6-乙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}苯基)環丙磺醯胺570mg(1.15mmol)之乙酸乙酯3.0ml溶液添加4當量濃度(N)之氯化氫/乙酸乙酯溶液861μl(3.44mmol)，於室溫下攪拌30分鐘。反應結束後，將反應溶液進行減壓濃縮。向殘渣添加丙酮1.0ml，攪拌1小時。濾取所析出之固體，進行減壓乾燥，藉此獲得作為白色固體之標題化合物475mg。(產率78%，以1鹽酸鹽進行計算)
質譜(CI,m/z)：497[M++1]。
1H-NMR光譜(400MHz,CD3OD)δ ppm：7.28(1H,dd,J=8.0,7.8Hz),7.25(1H,dd,J=2.0,1.9Hz),7.12(1H,ddd,J=8.0,2.0,1.1Hz),7.1(1H,ddd,J=7.8,1.9,1.1Hz),4.10-3.75(2H,m),3.30-2.97(4H,m),3.18(3H,s),2.51(1H,tt,J=7.9,4.9Hz),2.36-2.27(2H,m),2.06-1.45(14H,m),1.05-0.85(4H,m),0.88(3H,t,J=7.3Hz)。
[實施例7] N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(4,4-二氟哌啶-1-基)丙基]-6-乙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}苯基)環丙磺醯胺
[化21]
實施例7-(a)：N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(4,4-二氟哌啶-1-基)丙基]-6-乙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}苯基)環丙磺醯胺(游離體)
向參考例7-(a)中所獲得之1-(3-溴丙基)-4,4-二氟哌啶1.17g(4.83mmol)及利用與參考例1-(d)相同之方法獲得之N-{3-[(1R,5S,6r)-6-乙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基]苯基}環丙磺醯胺鹽酸鹽1.50g(4.37mmol)之乙醇3.0ml溶液添加三乙胺2.44ml(17.5mmol)，進行8小時加熱回流。反應結束後，向反應溶液添加水，利用乙酸乙酯進行提取。利用飽和氯化鈉水溶液對有機層進行清洗，利用無水硫酸鎂進行乾燥後，進行減壓濃縮。將殘渣供於矽膠管柱層析法(DNH型(Fuji Silysia製)、溶出溶劑；己烷：乙酸乙酯=65：35→44：56(V/V))，將包含目標物之部分進行減壓濃縮，藉此定量獲得作為無色油狀物之標題化合物2.3g。
1H-NMR光譜(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.23(1H,dd,J=7.8,7.9Hz),7.16(1H,dd,J=2.0,1.6Hz),7.09(1H,ddd,J=7.8,1.6,1.1Hz),7.03(1H,ddd,J=7.9,2.0,1.1Hz),6.25(0.5H,br s),3.00(2H,d,J=9.5Hz),2.78-2.76(2H,m),2.62-2.38(9H,m),2.06-1.90(6H,m),1.80-1.73(2H,m),1.66-1.64(2H,m),1.18-1.13(2H,m),0.97-0.92(2H,m),0.81(3H,t,J=7.4Hz)。
實施例7-(b)：N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(4,4-二氟哌啶-1-基)丙基]-6-乙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}苯基)環丙磺醯胺鹽酸鹽
向實施例7-(a)中所獲得之N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(4,4-二氟哌啶-1-基)丙基]-6-乙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}苯基)環丙磺醯胺2.3g(4.92mmol)之1,4-二烷10ml溶液添加4當量濃度(N)之氯化氫/1,4-二烷溶液3.69ml(14.8mmol)，於室溫下攪拌10分鐘。反應結束後，將反應溶液進行減壓濃縮。向殘渣添加乙醇2.0ml，濾取所析出之固體，於50℃下進行減壓乾燥，藉此獲得作為白色固體之標題化合物1.74g。(產率65%，以2鹽酸鹽進行計算)
質譜(CI,m/z)：468[M++1]。
1H-NMR光譜(400MHz,CD3OD)δ ppm：7.29(1H,dd,J=8.0,7.8Hz),7.25(1H,dd,J=2.0,1.6Hz),7.13(1H,ddd,J=8.0,2.0,1.1Hz),7.09(1H,ddd,J=7.8,1.6,1.1Hz),4.30-3.50(4H,m),3.45-2.90(8H,m),2.58-2.16(8H,m),2.51(1H,tt,J=7.8,4.9Hz),1.87-1.70(2H,m),1.05-0.85(4H,m),0.88(3H,t,J=7.3Hz)。
[實施例8] N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)丙基]-6-乙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}苯基)環丙磺醯胺
實施例8-(a)：N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)丙基]-6-乙 基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}苯基)環丙磺醯胺(游離體)
向參考例8-(b)中所獲得之3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)丙基甲磺酸酯0.33g(1.36mmol)之乙醇3.0ml溶液添加利用與參考例1-(d)相同之方法獲得之N-{3-[(1R,5S,6r)-6-乙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基]苯基}環丙磺醯胺鹽酸鹽0.30g(0.88mmol)及三乙胺360μl(2.6mmol)，於90℃下攪拌5小時。反應結束後，向反應溶液添加飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯進行提取。利用飽和氯化鈉水溶液對有機層進行清洗，利用無水硫酸鎂進行乾燥後，進行減壓濃縮。將殘渣供於矽膠管柱層析法(溶出溶劑；己烷：乙酸乙酯=80：20→60：40(V/V))，將包含目標物之部分進行減壓濃縮，藉此獲得作為無色油狀物之標題化合物250mg。(產率63%)
質譜(CI,m/z)：454[M++1]。
1H-NMR光譜(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.23(1H,dd,J=7.8,7.8Hz),7.15(1H,dd,J=2.1,1.9Hz),7.12-7.07(1H,m),7.04(1H,ddd,J=7.8,2.1,1.1Hz),6.18(0.8H,br s),3.00(2H,d,J=9.5Hz),2.89(2H,t,J=13.3Hz),2.81-2.70(2H,m),2.72(2H,t,J=7.0Hz),2.53-2.41(5H,m),2.27(2H,tt,J=14.6,7.4Hz),1.95(2H,q,J=7.4Hz),1.80-1.72(2H,m),1.62(2H,tt,J=7.4,7.4Hz),1.19-1.13(2H,m),0.98-0.91(2H,m),0.81(3H,t,J=7.4Hz)。
實施例8-(b)：N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)丙基]-6-乙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}苯基)環丙磺醯胺鹽酸鹽
向實施例8-(a)中所獲得之N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)丙基]-6-乙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}苯基)環丙磺醯胺250mg(0.551mmol)之乙酸乙酯2.5ml溶液添加4當量濃度(N)之氯化氫/乙酸乙酯溶液413μl(1.65mmol)，於室溫下攪拌30分鐘。反應結束後，將反應溶液進行減壓濃縮。向殘渣添加乙醇2.0ml，於室溫下攪拌3小 時。濾取所析出之固體，藉此獲得作為白色固體之標題化合物235mg。(產率81%，以2鹽酸鹽進行計算)
質譜(CI,m/z)：454[M++1]。
1H-NMR光譜(400MHz,CD3OD)δ ppm：7.29(1H,dd,J=8.0,7.9Hz),7.25(1H,dd,J=2.0,1.8Hz),7.12(1H,ddd,J=8.0,2.0,1.0Hz),7.12-7.06(1H,m),4.20-3.00(12H,m),2.74-2.56(2H,m),2.51(1H,tt,J=7.8,4.9Hz),2.42-2.32(2H,m),2.20-2.07(2H,m),1.78(2H,q,J=7.3Hz),1.05-0.85(4H,m),0.88(3H,t,J=7.3Hz)。
[實施例9] N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)丙基]-6-乙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}-4-氟苯基)環丙磺醯胺
實施例9-(a)：N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)丙基]-6-乙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}-4-氟苯基)環丙磺醯胺(游離體)
向利用與參考例8-(b)相同之方法獲得之3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)丙基甲磺酸酯185mg(0.760mmol)及利用與參考例3-(d)相同之方法獲得之N-{3-[(1R,5S,6r)-6-乙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基]4-氟苯基}環丙磺醯胺鹽酸鹽250mg(0.693mmol)的乙醇3.0ml溶液添加三乙胺290μl(2.1mmol)，進行8小時加熱回流。反應結束後，向反應溶液添 加水，利用乙酸乙酯進行提取。利用飽和氯化鈉水溶液對有機層進行清洗，利用無水硫酸鎂進行乾燥後，進行減壓濃縮。將殘渣供於矽膠管柱層析法(溶出溶劑；己烷：乙酸乙酯=79：21→58：42(V/V))，將包含目標物之部分進行減壓濃縮，藉此獲得作為無色油狀物之標題化合物270mg。(產率83%)
1H-NMR光譜(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.15(1H,dd,J=6.3,2.8Hz),7.07(1H,ddd,J=8.9,4.3,2.8Hz),6.96(1H,dd,J=9.2,8.9Hz),6.17(0.6H,br s),3.04(2H,d,J=9.5Hz),2.88(2H,t,J=13.4Hz),2.81-2.71(2H,m),2.72(2H,t,J=7.1Hz),2.53-2.45(4H,m),2.41(1H,tt,J=8.0,4.8Hz),2.27(2H,tt,J=14.6,7.1Hz),1.93(2H,q,J=7.4Hz),1.78-1.71(2H,m),1.68-1.57(2H,m),1.15-1.09(2H,m),0.99-0.91(2H,m),0.81(3H,t,J=7.4Hz)。
實施例9-(b)：N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)丙基]-6-乙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}-4-氟苯基)環丙磺醯胺鹽酸鹽
向實施例9-(a)中所獲得之N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)丙基]-6-乙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}-4-氟苯基)環丙磺醯胺330mg(0.700mmol)之乙酸乙酯2.0ml溶液添加4當量濃度(N)之氯化氫/乙酸乙酯溶液513μl(2.05mmol)，於室溫下攪拌10分鐘。反應結束後，將反應溶液進行減壓濃縮。向殘渣添加乙醇2.0ml，進行減壓濃縮。向殘渣添加二乙醚2.0ml，濾取所析出之固體，藉此獲得作為白色泡狀物之標題化合物268mg。(產率70%，以2鹽酸鹽進行計算)
質譜(TOF,m/z)：472[M++1]。
1H-NMR光譜(400MHz,CD3OD)δ ppm：7.23(1H,dd,J=6.4,2.7Hz),7.19(1H,ddd,J=9.3,4.4,2.7Hz),7.07(1H,dd,J=9.3,8.8Hz),4.30-3.50(6H,m),3.41-3.30(6H,m),2.68(2H,tt,J=7.1,13.9Hz),2.49(1H,tt,J=7.7,5.0Hz),2.42-2.31(2H,m),2.25-2.11(2H,m), 1.77(2H,q,J=7.3Hz),1.01-0.91(4H,m),0.91(3H,t,J=7.3Hz)。
[實施例10] N-(3-{(1R,5S,6r)-6-乙基-3-[(2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}-5-氟苯基)環丙磺醯胺
實施例10-(a)：N-(3-{(1R,5S,6r)-6-乙基-3-[(2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}-5-氟苯基)環丙磺醯胺(游離體)
於室溫下，向利用與參考例9-(e)相同之方法獲得之3-{(1R,5S,6r)-6-乙基-3-[(2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}-5-氟苯胺230mg(0.628mmol)之吡啶3.1ml溶液添加環丙磺醯氯83μl(0.82mmol)並且進行攪拌，利用微波反應裝置，於80℃下進行0.5小時加熱攪拌。反應結束後，向反應溶液添加飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯進行提取。利用飽和氯化鈉水溶液對有機層進行清洗，利用無水硫酸鎂進行乾燥後，進行減壓濃縮。將殘渣供於矽膠管柱層析法(溶出溶劑；己烷：乙酸乙酯=40：60→10：90(V/V))，將包含目標物之部分進行減壓濃縮，將所獲得之殘渣進而供於矽膠管柱層析法(DNH型(Fuji Silysia製)、溶出溶劑；二氯甲烷：甲醇=100：0→90：10(V/V))，將包含目標物之部分進行減壓濃縮，藉此獲得作為微黃色油狀物之標題化合物140mg。(產率47%)
質譜(CI,m/z)：471[M++1]。
1H-NMR光譜(400MHz,CD2Cl2)δ ppm：7.23-7.17(2H,m),7.16-7.11(2H,m),6.91(1H,dd,J=1.7,1.7Hz),6.88-6.80(2H,m),6.43(0.7H,br s),3.25(2H,d,J=9.7Hz),3.10-3.03(2H,m),3.00(2H,d,J=16.1Hz),2.91(2H,d,J=16.1Hz),2.81(2H,s),2.49(1H,tt,J=8.0,4.8Hz),1.94(2H,q,J=7.4Hz),1.87-1.82(2H,m),1.17-1.11(2H,m),1.02-0.95(2H,m),0.87(3H,t,J=7.4Hz)。
實施例10-(b)：N-(3-{(1R,5S,6r)-6-乙基-3-[(2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}-5-氟苯基)環丙磺醯胺鹽酸鹽
於室溫下，向利用與實施例10-(a)相同之方法獲得之N-(3-{(1R,5S,6r)-6-乙基-3-[(2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}-5-氟苯基)環丙磺醯胺140mg(0.297mmol)之1,4-二烷1.5ml溶液添加4當量濃度(N)之氯化氫/1,4-二烷溶液100μl(0.400mmol)並且進行攪拌，進行1小時攪拌。濾取所析出之固體，利用1,4-二烷進行清洗後進行乾燥，藉此獲得作為白色固體之標題化合物130mg。(產率86%，以1鹽酸鹽進行計算)
質譜(CI,m/z)：471[M++1]。
1H-NMR光譜(400MHz,CD3OD)δ ppm：7.27-7.21(2H,m),7.20-7.15(2H,m),7.05(1H,dd,J=1.9,1.6Hz),6.90(1H,ddd,J=10.2,2.1,1.9Hz),6.87-6.82(1H,m),4.64-3.96(2H,m),3.62-3.42(2H,m),3.20(2H,d,J=16.1Hz),3.20-3.09(2H,m),3.06(2H,d,J=16.1Hz),2.58(1H,tt,J=7.9,4.9Hz),2.42-2.25(2H,m),1.84(2H,q,J=7.4Hz),1.08-1.02(2H,m),1.02-0.94(2H,m),0.90(3H,t,J=7.4Hz)。
[實施例11] N-(3-{(1R,5S,6r)-6-乙基-3-[(2-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)甲基]-3- 氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}-4-氟苯基)環丙磺醯胺
實施例11-(a)：N-(3-{(1R,5S,6r)-6-乙基-3-[(2-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}-4-氟苯基)環丙磺醯胺(游離體)
於氬氣流下，向利用與參考例4-(b)相同之方法獲得之2-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-甲醛163mg(0.925mmol)之1,2-二氯乙烷4ml溶液添加利用與參考例3-(d)相同之方法獲得之N-{3-[(1R,5S,6r)-6-乙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基]4-氟苯基}環丙磺醯胺鹽酸鹽303mg(0.840mmol)、三乙胺174μl(1.25mmol)、及三乙醯氧基硼氫化鈉422mg(1.99mmol)並且進行攪拌，於室溫下攪拌4小時。反應結束後，向反應溶液添加甲醇及1當量濃度(N)之鹽酸，於室溫下攪拌40分鐘。利用乙酸乙酯提取3次，利用水對有機層清洗2次，並利用飽和氯化鈉水溶液進行清洗後，利用無水硫酸鈉進行乾燥，之後進行減壓濃縮。將殘渣供於矽膠管柱層析法(溶出溶劑；己烷：乙酸乙酯=50：50→0：100(V/V))，將包含目標物之部分進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣供於矽膠管柱層析法(DNH型(Fuji Silysia製)溶出溶劑；己烷：乙酸乙酯=70：30→20：80(V/V))，將包含目標物之部分進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣進而供於矽膠管柱層析法(溶出溶劑；己烷：乙酸乙酯= 80：20→30：70(V/V))，將包含目標物之部分進行減壓濃縮，藉此獲得作為無色油狀物之標題化合物225mg。(產率55%)
質譜(CI,m/z)：485[M++1]。
1H-NMR光譜(400MHz,CD2Cl2)δ ppm：7.20-7.05(6H,m),6.97(1H,dd,J=9.7,8.8Hz),6.25(1H,br s),3.25(2H,d,J=9.5Hz),3.20(3H,s),3.07(2H,d,J=16.5Hz),2.97(2H,d,J=16.5Hz),2.94-2.86(2H,m),2.72(2H,s),2.40(1H,tt,J=8.0,4.9Hz),1.97(2H,q,J=7.8Hz),1.75-1.69(2H,m),1.08-1.02(2H,m),0.97-0.90(2H,m),0.86-0.80(3H,m)。
實施例11-(b)：N-(3-{(1R,5S,6r)-6-乙基-3-[(2-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}-4-氟苯基)環丙磺醯胺鹽酸鹽
於氬氣流下，向實施例11-(a)中所獲得之N-(3-{(1R,5S,6r)-6-乙基-3-[(2-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}-4-氟苯基)環丙磺醯胺196mg(0.404mmol)之二氯甲烷2ml溶液添加4當量濃度(N)之氯化氫/乙酸乙酯溶液130μl(0.520mmol)並且進行攪拌，於室溫下攪拌1小時後進行減壓濃縮。添加少量之二氯甲烷及二異丙醚，製成均勻溶液後，於室溫下攪拌15小時。添加二異丙醚3ml，於室溫下攪拌1小時。濾取所析出之固體，利用少量之二氯甲烷與二異丙醚混合溶劑進行清洗，進行減壓乾燥，藉此獲得作為白色固體之標題化合物205mg。(產率97%，以1鹽酸鹽進行計算)
質譜(CI,m/z)：485[M++1]。
1H-NMR光譜(400MHz,CD3OD)δ ppm：7.30-7.22(3H,m),7.22-7.14(3H,m),7.07(1H,dd,J=9.3,9.3Hz),4.48-3.93(2H,m),3.77-3.51(2H,m),3.35-3.10(9H,m),2.49(1H,tt,J=7.7,5.0Hz),2.42-2.26(2H,m),1.82(2H,q,J=7.3Hz),1.02-0.85(4H,m),0.90(3H,t,J=7.3Hz)。
[實施例12] N-(3-{(1R,5S,6r)-6-乙基-3-[(2-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}-5-氟苯基)環丙磺醯胺
實施例12-(a)：N-(3-{(1R,5S,6r)-6-乙基-3-[(2-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}-5-氟苯基)環丙磺醯胺(游離體)
於室溫下，向參考例10-(a)中所獲得之3-{(1R,5S,6r)-6-乙基-3-[(2-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}-5-氟苯胺140mg(0.368mmol)之吡啶1.5ml溶液添加環丙磺醯氯0.112ml(1.10mmol)，利用微波反應裝置，於80℃下進行0.5小時攪拌。反應結束後，向反應溶液添加甲苯，進行減壓濃縮。向殘渣添加乙酸乙酯、飽和碳酸氫鈉溶液，利用乙酸乙酯進行提取。利用無水硫酸鈉將有機層進行乾燥後，進行減壓濃縮。將殘渣供於矽膠管柱層析法(溶出溶劑；己烷：乙酸乙酯=75：25→67：33(V/V))，將包含目標物之部分進行減壓濃縮，將殘渣進而供於矽膠管柱層析法(溶出溶劑；己烷：乙酸乙酯=75：25→67：33(V/V))，將包含目標物之部分進行減壓濃縮，藉此獲得作為褐色油狀物之標題化合物105mg。(產率59%)
1H-NMR光譜(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.21-7.11(4H,m),6.87 (1H,dd,J=2.0,1.9Hz),6.83(1H,ddd,J=9.5,1.9,1.8Hz),6.78(1H,ddd,J=9.7,2.0,1.8Hz),6.28(1H,br s),3.23(3H,s),3.17(2H,d,J=9.5Hz),3.11(2H,d,J=16.5Hz),2.99(2H,d,J=16.5Hz),2.96-2.89(2H,m),2.72(2H,s),2.48(1H,tt,J=8.0,4.8Hz),1.96(2H,q,J=7.4Hz),1.75-1.68(2H,m),1.23-1.16(2H,m),1.02-0.95(2H,m),0.83(3H,t,J=7.4Hz)。
實施例12-(b)：N-(3-{(1R,5S,6r)-6-乙基-3-[(2-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}-5-氟苯基)環丙磺醯胺鹽酸鹽
於氬氣流下，向利用與實施例12-(a)相同之方法獲得之N-(3-{(1R,5S,6r)-6-乙基-3-[(2-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}-5-氟苯基)環丙磺醯胺78mg(0.16mmol)之1,4-二烷1ml溶液添加4當量濃度(N)之氯化氫/1,4-二烷溶液63μl(0.25mmol)並且進行攪拌。將反應溶液進行減壓濃縮，繼而添加乙醇1ml、二乙醚1ml之混合溶劑，進行超音波處理。於冰浴冷卻下進行30分鐘攪拌，濾取所析出之固體，利用二乙醚進行清洗，於50℃下進行減壓乾燥，藉此獲得作為白色固體之標題化合物55mg。(產率66%，以1鹽酸鹽進行計算)
質譜(APCI,m/z)：485[M++1]。
1H-NMR光譜(400MHz,CD3OD)δ ppm：7.30-7.16(4H,m),7.05(1H,dd,J=1.9,1.6Hz),6.90(1H,ddd,J=10.2,2.2,1.9Hz),6.87-6.82(1H,m),4.41-3.91(2H,m),3.75-3.49(2H,m),3.28-3.06(6H,m),3.14(3H,s),2.58(1H,tt,J=7.9,4.9Hz),2.43-2.24(2H,m),1.84(2H,q,J=7.3Hz),1.09-0.94(4H,m),0.89(3H,t,J=7.3Hz)。
[實施例13] N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[(2-乙氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)甲基]-6-乙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}苯基)環丙磺醯胺
實施例13-(a)：N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[(2-乙氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)甲基]-6-乙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}苯基)環丙磺醯胺(游離體)
向利用與參考例11-(b)相同之方法獲得之2-乙氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-甲醛156mg(0.820mmol)之二氯甲烷0.5ml溶液添加參考例1-(d)中所獲得之N-{3-[(1R,5S,6r)-6-乙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基]苯基}環丙磺醯胺鹽酸鹽196mg(0.572mmol)及三乙胺228μl(1.64mmol)，於室溫下攪拌10分鐘。繼而添加三乙醯氧基硼氫化鈉203mg(0.958mmol)，於室溫下攪拌2小時。反應結束後，向反應溶液添加乙酸乙酯及碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行提取。利用無水硫酸鎂將有機層進行乾燥後，進行減壓濃縮。將殘渣供於矽膠管柱層析法(溶出溶劑；己烷：乙酸乙酯=87：13→67：33(V/V))，將包含目標物之部分進行減壓濃縮，藉此獲得作為無色油狀物之標題化合物230mg。(產率84%)
1H-NMR光譜(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.23(1H,dd,J=7.9,7.8Hz),7.19-7.07(6H,m),7.04(1H,ddd,J=7.9,2.3,1.0Hz),6.22(1H,br s),3.41(2H,q,J=7.0Hz),3.18(2H,d,J=9.5Hz),3.10(2H,d,J=16.5Hz),3.01(2H,d,J=16.5Hz),2.97-2.89(2H,m),2.71(2H,s),2.45(1H,tt,J=8.0,4.8Hz),1.96(2H,q,J=7.4Hz),1.76-1.68(2H, m),1.19-1.13(2H,m),1.16(3H,t,J=7.0Hz),0.98-0.91(2H,m),0.82(3H,t,J=7.4Hz)。
實施例13-(b)：N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[(2-乙氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)甲基]-6-乙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}苯基)環丙磺醯胺鹽酸鹽
向利用與實施例13-(a)相同之方法獲得之N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[(2-乙氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)甲基]-6-乙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}苯基)環丙磺醯胺185mg(0.385mmol)之1,4-二烷1ml溶液添加4當量濃度(N)之氯化氫/1,4-二烷溶液123μl(0.492mmol)並且進行攪拌。將反應溶液進行減壓濃縮，添加乙醇，濾取所析出之固體，藉此獲得白色固體190mg。
將所獲得之白色固體171mg自乙醇/水混合溶劑進行再結晶，濾取所獲得之固體，藉此獲得作為白色固體之標題化合物102mg。(產率57%，以1鹽酸鹽進行計算)
質譜(APCI,m/z)：481[M++1]。
1H-NMR光譜(400MHz,CD3OD)δ ppm：7.29(1H,dd,J=7.8,7.8Hz),7.27-7.16(5H,m),7.15-7.07(2H,m),4.31-3.99(2H,m),3.68-3.54(2H,m),3.34-3.26(2H,m),3.27(2H,d,J=17.1Hz),3.22-3.08(2H,m),3.15(2H,d,J=17.1Hz),2.52(1H,tt,J=7.9,4.9Hz),2.41-2.24(2H,m),1.84(2H,q,J=7.3Hz),1.14(3H,t,J=6.9Hz),1.04-0.91(4H,m),0.88(3H,t,J=7.3Hz)。
[實施例14] N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(1-乙氧基-4,4-二氟環己基)丙基]-6-乙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}苯基)環丙磺醯胺
[化28]
實施例14-(a)：N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(1-乙氧基-4,4-二氟環己基)丙基]-6-乙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}苯基)環丙磺醯胺(游離體)
於氬氣流下，向利用與參考例12-(c)相同之方法獲得之3-(4,4-二氟-1-乙氧基環己基)丙醛177mg(0.804mmol)及利用與參考例1-(d)相同之方法獲得之N-{3-[(1R,5S,6r)-6-乙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基]苯基}環丙磺醯胺鹽酸鹽250mg(0.729mmol)的二氯甲烷10ml溶液添加三乙胺101μl(0.727mmol)並且進行攪拌，於室溫下攪拌15分鐘。繼而，添加三乙醯氧基硼氫化鈉386mg(1.82mmol)，於室溫下攪拌3小時。反應結束後，向反應溶液添加水，利用乙酸乙酯進行提取。利用飽和氯化鈉水溶液對有機層進行清洗後，利用無水硫酸鎂進行乾燥，之後進行減壓濃縮。將殘渣供於矽膠管柱層析法(DNH型(Fuji Silysia製)、溶出溶劑；己烷：乙酸乙酯)，將包含目標物之部分進行減壓濃縮，藉此獲得作為無色油狀物之標題化合物309mg。(產率83%)
質譜(DUIS,m/z)：511[M++1]。
1H-NMR光譜(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.23(1H,dd,J=7.9,7.8Hz),7.17-7.14(1H,m),7.09(1H,ddd,J=7.8,1.3,1.1Hz),7.04(1H,ddd,J=7.9,2.2,1.1Hz),6.24(0.8H,br s),3.31(2H,q,J=7.0Hz),2.99(2H,d,J=9.7Hz),2.82-2.72(2H,m),2.49-2.40(3H,m),2.04- 1.82(6H,m),1.96(2H,q,J=7.4Hz),1.82-1.71(2H,m),1.54-1.39(6H,m),1.20(3H,t,J=7.0Hz),1.19-1.12(2H,m),0.99-0.90(2H,m),0.81(3H,t,J=7.4Hz)。
實施例14-(b)：N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(1-乙氧基-4,4-二氟環己基)丙基]-6-乙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}苯基)環丙磺醯胺鹽酸鹽
於室溫下，向實施例14-(a)中所獲得之N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(1-乙氧基-4,4-二氟環己基)丙基]-6-乙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}苯基)環丙磺醯胺302mg(0.591mmol)之乙酸乙酯4ml溶液添加4當量濃度(N)之氯化氫/乙酸乙酯溶液0.30ml(1.20mmol)。將反應溶液進行減壓濃縮，於50℃下進行減壓乾燥，藉此獲得作為泡狀物之標題化合物260mg。(產率80%，以1鹽酸鹽進行計算)
質譜(CI,m/z)：511[M++1]。
1H-NMR光譜(400MHz,CD3OD)δ ppm：7.28(1H,dd,J=8.0,8.0Hz),7.24(1H,dd,J=2.0,1.9Hz),7.12(1H,ddd,J=8.0,2.0,1.0Hz),7.10-7.07(1H,m),4.08-3.78(2H,m),3.37(2H,q,J=7.0Hz),3.27-2.84(4H,m),2.51(1H,tt,J=7.9,4.9Hz),2.38-2.28(2H,m),2.11-1.61(10H,m),1.59-1.46(4H,m),1.20(3H,t,J=7.0Hz),1.03-0.90(4H,m),0.88(3H,t,J=7.0Hz)。
[實施例15] N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(4,4-二氟哌啶-1-基)丙基]-6-乙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}-4-氟苯基)環丙磺醯胺
[化29]
實施例15-(a)：N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(4,4-二氟哌啶-1-基)丙基]-6-乙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}-4-氟苯基)環丙磺醯胺(游離體)
於氮氣流下，向利用與參考例7-(a)相同之方法獲得之1-(3-溴丙基)-4,4-二氟哌啶139mg(0.574mmol)之乙醇2ml溶液添加參考例3-(d)中所獲得之N-{3-[(1R,5S,6r)-6-乙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基]4-氟苯基}環丙磺醯胺鹽酸鹽204mg(0.565mmol)及三乙胺150μl(1.08mmol)，利用微波反應裝置於120℃下攪拌1.5小時。反應結束後，向反應溶液添加乙酸乙酯與水，利用乙酸乙酯提取2次。利用無水硫酸鎂將有機層進行乾燥，之後進行減壓濃縮。將殘渣供於矽膠管柱層析法(Diol型(Fuji Silysia製)、溶出溶劑；己烷：乙酸乙酯=70：30→30：70(V/V))，將包含目標物之部分進行減壓濃縮，藉此獲得作為無色油狀物之標題化合物244mg。(產率89%)
1H-NMR光譜(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.16(1H,dd,J=6.3,2.8Hz),7.07(1H,ddd,J=8.9,4.3,2.8Hz),6.96(1H,dd,J=9.2,8.9Hz),6.10(0.6H,br s),3.04(2H,d,J=9.5Hz),2.83-2.70(2H,m),2.61-2.36(9H,m),2.06-1.94(4H,m),1.93(2H,q,J=7.4Hz),1.78-1.70(2H,m),1.70-1.55(2H,m),1.16-1.08(2H,m),0.98-0.91(2H,m),0.81(3H,t,J=7.4Hz)。
實施例15-(b)：N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(4,4-二氟哌啶-1-基)丙基]-6-乙 基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}-4-氟苯基)環丙磺醯胺鹽酸鹽
於氮氣流下，且於室溫下，向實施例15-(a)中所獲得之N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(4,4-二氟哌啶-1-基)丙基]-6-乙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}-4-氟苯基)環丙磺醯胺241mg(0.496mmol)之乙酸乙酯4ml溶液添加4當量濃度(N)之氯化氫/乙酸乙酯溶液0.50ml(2.0mmol)並且進行攪拌，攪拌20分鐘。將反應溶液進行減壓濃縮，向殘渣添加乙醇，進行減壓濃縮。添加乙酸乙酯，進行超音波處理，濾取所產生之固體，藉此獲得作為白色固體之標題化合物240mg。(產率87%，以2鹽酸鹽進行計算)
質譜(TOF,m/z)：486[M++1]。
1H-NMR光譜(400MHz,CD3OD)δ ppm：7.23(1H,dd,J=6.4,2.7Hz),7.18(1H,ddd,J=8.8,4.4,2.7Hz),7.07(1H,dd,J=9.9,8.8Hz),4.29-3.44(4H,m),3.48-2.88(8H,m),2.56-2.11(8H,m),2.49(1H,tt,J=7.7,5.0Hz),1.85-1.68(2H,m),1.03-0.87(7H,m)。
[實施例16] N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(3,3-二氟哌啶-1-基)丙基]-6-乙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}苯基)環丙磺醯胺
實施例16-(a)：N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(3,3-二氟哌啶-1-基)丙基]-6-乙 基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}苯基)環丙磺醯胺(游離體)
向利用與參考例13-(a)相同之方法獲得之3-(3,3-二氟哌啶-1-基)丙基甲磺酸酯150mg(0.583mmol)及利用與參考例1-(d)相同之方法獲得之N-{3-[(1R,5S,6r)-6-乙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基]苯基}環丙磺醯胺鹽酸鹽211mg(0.615mmol)的乙醇3ml溶液添加三乙胺244μl(1.75mmol)，進行8小時加熱回流。反應結束後，向反應溶液添加水，利用乙酸乙酯進行提取。利用飽和氯化鈉水溶液對有機層進行清洗後，利用無水硫酸鎂進行乾燥，之後進行減壓濃縮。將殘渣供於矽膠管柱層析法(溶出溶劑；己烷：乙酸乙酯=79：21→58：42(V/V))，將包含目標物之部分進行減壓濃縮，藉此獲得作為白色固體之標題化合物238mg。(產率87%)
質譜(DUIS,m/z)：468[M++1]。
1H-NMR光譜(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.23(1H,dd,J=7.8,7.7Hz),7.15(1H,dd,J=2.0,1.6Hz),7.09(1H,ddd,J=7.7,1.6,1.2Hz),7.04(1H,ddd,J=7.8,2.0,1.2Hz),6.20(0.8H,br s),3.00(2H,d,J=9.5Hz),2.80-2.73(2H,m),2.63(2H,t,J=11.4Hz),2.53-2.39(7H,m),1.95(2H,q,J=7.4Hz),1.92-1.73(6H,m),1.70-1.60(2H,m),1.19-1.12(2H,m),0.99-0.90(2H,m),0.81(3H,t,J=7.4Hz)。
實施例16-(b)：N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(3,3-二氟哌啶-1-基)丙基]-6-乙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}苯基)環丙磺醯胺鹽酸鹽
於室溫下，向利用與實施例16-(a)相同之方法獲得之N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(3,3-二氟哌啶-1-基)丙基]-6-乙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}苯基)環丙磺醯胺180mg(0.385mmol)之乙酸乙酯0.771ml溶液添加4當量濃度(N)之氯化氫/乙酸乙酯溶液0.3ml(1.2mmol)並且進行攪拌。將反應溶液進行減壓濃縮，向殘渣添加乙酸乙酯，於40℃下進行1小時加熱攪拌。濾取所產生之固體，藉此獲得作為白色固體 之標題化合物175mg。(產率84%，以2鹽酸鹽進行計算)
質譜(CI,m/z)：468[M++1]。
1H-NMR光譜(400MHz,CD3OD)δ ppm：7.29(1H,dd,J=7.9,7.8Hz),7.25(1H,dd,J=2.0,1.7Hz),7.12(1H,ddd,J=7.9,2.0,1.1Hz),7.09(1H,ddd,J=7.8,1.7,1.1Hz),4.23-2.92(12H,m),2.51(1H,tt,J=7.8,4.9Hz),2.33-2.41(2H,m),2.02-2.28(6H,m),1.79(2H,q,J=7.3Hz),0.91-1.03(4H,m),0.89(3H,t,J=7.3Hz)。
[實施例17] N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[(2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)甲基]-6-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}苯基)環丙磺醯胺
實施例17-(a)：N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[(2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)甲基]-6-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}苯基)環丙磺醯胺(游離體)
向利用與參考例14-(e)相同之方法獲得之N-{3-[(1R,5S,6r)-6-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基]苯基}環丙磺醯胺鹽酸鹽244mg(0.742mmol)及利用與參考例2-(b)相同之方法獲得之(2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)甲基甲磺酸酯180mg(0.743mmol)的乙醇4ml溶液添加三乙胺259μl(1.86mmol)，進行8小時加熱回流。反應結束後，向反應溶液添加水，利用乙酸乙酯進行提取。利用飽和氯化鈉水溶液對有機層進 行清洗後，利用無水硫酸鎂進行乾燥，之後進行減壓濃縮。將殘渣供於矽膠管柱層析法(溶出溶劑；己烷：乙酸乙酯=57：43→0：100(V/V))，將包含目標物之部分進行減壓濃縮，藉此獲得作為白色.固體之標題化合物261mg。(產率80%)
質譜(DUIS,m/z)：439[M++1]。
1H-NMR光譜(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.24(1H,dd,J=7.8,7.7Hz),7.22-7.12(5H,m),7.11-7.07(1H,m),7.03(1H,ddd,J=7.8,2.2,0.9Hz),6.22(0.9H,br s),3.22(2H,d,J=9.7Hz),3.14-3.07(2H,m),3.02(2H,d,J=16.5Hz),2.97(2H,d,J=16.5Hz),2.83(2H,s),2.47(1H,tt,J=8.0,4.8Hz),1.86-1.81(2H,m),1.49(3H,s),1.21-1.14(2H,m),1.04-0.90(2H,m)。
實施例17-(b)：N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[(2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)甲基]-6-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}苯基)環丙磺醯胺鹽酸鹽
向利用與實施例17-(a)相同之方法獲得之N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[(2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)甲基]-6-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}苯基)環丙磺醯胺257mg(0.586mmol)之1,4-二烷1ml溶液添加4當量濃度(N)之氯化氫/1,4-二烷溶液213μl(0.852mmol)。將反應溶液進行減壓濃縮，向殘渣添加乙醇，進行減壓濃縮，並進行減壓乾燥。向所獲得之殘渣添加二乙醚1ml、乙醇1ml，進行超音波處理，進行0.5小時冰浴冷卻。濾取所產生之固體，利用二乙醚清洗後，於50℃下進行減壓乾燥，藉此獲得作為白色固體之標題化合物226mg。(產率81%，以1鹽酸鹽進行計算)
質譜(APCI,m/z)：439[M++1]。
1H-NMR光譜(400MHz,CD3OD)δ ppm：7.30-7.15(6H,m),7.15-7.08(2H,m),4.33-4.01(2H,m),3.58-3.49(2H,m),3.26-3.15(2H,m),3.21(2H,d,J=16.2Hz),3.07(2H,d,J=16.2Hz),2.53(1H,tt,J= 7.9,4.9Hz),2.43-2.24(2H,m),1.51(3H,s),1.06-0.90(4H,m)。
[實施例18] N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[(2-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)甲基]-6-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}苯基)環丙磺醯胺
實施例18-(a)：N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[(2-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)甲基]-6-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}苯基)環丙磺醯胺(游離體)
向利用與參考例4-(b)相同之方法獲得之2-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-甲醛123mg(0.698mmol)之二氯甲烷2ml溶液添加利用與參考例14-(e)相同之方法獲得之N-{3-[(1R,5S,6r)-6-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基]苯基}環丙磺醯胺鹽酸鹽150mg(0.456mmol)及三乙胺61μl(0.44mmol)，於室溫下攪拌10分鐘。繼而添加三乙醯氧基硼氫化鈉222mg(1.05mmol)，於室溫下攪拌3小時。反應結束後，向反應溶液添加碳酸氫鈉水溶液，利用二氯甲烷提取3次。利用無水硫酸鎂將有機層進行乾燥後，進行減壓濃縮。將殘渣供於矽膠管柱層析法(溶出溶劑；己烷：乙酸乙酯=79：21→58：42(V/V))，將包含目標物之部分進行減壓濃縮，藉此獲得作為無色油狀物之標題化合物130mg。(產率63%)
1H-NMR光譜(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.23(1H,dd,J=7.9,7.8 Hz),7.20-7.09(5H,m),7.09-7.04(1H,m),7.02(1H,ddd,J=7.9,2.3,1.0Hz),6.23(0.8H,br s),3.23(3H,s),3.16(2H,d,J=9.5Hz),3.10(2H,d,J=16.5Hz),3.04-2.95(2H,m),2.99(2H,d,J=16.5Hz),2.74(2H,s),2.46(1H,tt,J=8.0,4.8Hz),1.74-1.69(2H,m),1.51(3H,s),1.21-1.11(2H,m),1.02-0.89(2H,m)。
實施例18-(b)：N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[(2-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)甲基]-6-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}苯基)環丙磺醯胺鹽酸鹽
向利用與實施例18-(a)相同之方法獲得之N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[(2-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)甲基]-6-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}苯基)環丙磺醯胺125mg(0.276mmol)之1,4-二烷1ml溶液添加4當量濃度(N)之氯化氫/1,4-二烷溶液104μl(0.416mmol)。將反應溶液進行減壓濃縮，向殘渣添加乙醇，進行減壓濃縮，之後進行減壓乾燥。向所獲得之殘渣添加二乙醚1ml、乙醇1ml，進行超音波處理，進行0.5小時冰浴冷卻。濾取所產生之固體，利用二乙醚進行清洗後，於50℃下進行減壓乾燥，藉此獲得作為白色固體之標題化合物97mg。(產率72%，以1鹽酸鹽進行計算)
質譜(APCI,m/z)：453[M++1]。
1H-NMR光譜(400MHz,CD3OD)δ ppm：7.32-7.17(6H,m),7.15-7.08(2H,m),4.66-4.00(2H,m),3.72-3.51(2H,m),3.29-3.12(6H,m),3.14(3H,s),2.53(1H,tt,J=7.9,4.9Hz),2.41-2.26(2H,m),1.51(3H,s),1.06-0.90(4H,m)。
[實施例19] N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[(2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)甲基]-6-乙烯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}苯基)環丙磺醯胺
[化33]
實施例19-(a)：N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[(2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)甲基]-6-乙烯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}苯基)環丙磺醯胺(游離體)
向利用與參考例15-(g)相同之方法獲得之N-{3-[(1R,5S,6r)-6-乙烯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基]苯基}環丙磺醯胺鹽酸鹽184mg(0.540mmol)及利用與參考例2-(b)相同之方法獲得之(2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)甲基甲磺酸酯150mg(0.619mmol)的乙醇3ml溶液添加三乙胺224μl(1.61mmol)，進行8小時加熱回流。反應結束後，向反應溶液添加水，利用乙酸乙酯進行提取。利用飽和氯化鈉水溶液對有機層進行清洗後，利用無水硫酸鎂進行乾燥，之後進行減壓濃縮。將殘渣供於矽膠管柱層析法(溶出溶劑；己烷：乙酸乙酯=79：21→58：42(V/V))，將包含目標物之部分進行減壓濃縮，藉此獲得作為白色固體之標題化合物155mg。(產率64%)
1H-NMR光譜(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.25(1H,dd,J=7.9,7.8Hz),7.22-7.12(5H,m),7.12-7.08(1H,m),7.06(1H,ddd,J=7.9,2.2,0.9Hz),6.34-6.22(1H,m),6.28(1H,dd,J=17.5,10.5Hz),5.23(1H,dd,J=10.5,1.6Hz),,4.96(1H,dd,J=17.5,1.6Hz),3.31(2H,d,J=9.4Hz),3.06-2.91(6H,m),2.81(2H,s),2.46(1H,tt,J=8.0,4.8Hz),2.03-1.97(2H,m),1.20-1.12(2H,m),0.99-0.91(2H,m)。
實施例19-(b)：N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[(2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)甲基]-6-乙烯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}苯基)環丙磺醯胺鹽酸鹽
於室溫下，向利用與實施例19-(a)相同之方法獲得之N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[(2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)甲基]-6-乙烯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}苯基)環丙磺醯胺153mg(0.340mmol)之1,4-二烷2ml溶液添加4當量濃度(N)之氯化氫/1,4-二烷溶液255μl(1.02mmol)並且進行攪拌。將反應溶液進行減壓濃縮，之後進行減壓乾燥。向殘渣添加乙醇，進行超音波處理後，於冰浴冷卻下攪拌2小時。濾取所析出之固體，利用冷乙醇進行清洗，藉此獲得作為白色固體之標題化合物129mg。(產率78%，以1鹽酸鹽進行計算)
質譜(APCI,m/z)：451[M++1]。
1H-NMR光譜(400MHz,CD3OD)δ ppm：7.37-7.06(8H,m),6.45-6.08(1H,m),5.77-5.05(2H,m),4.48-3.38(6H,m),3.20(2H,d,J=16.3Hz),3.06(2H,d,J=16.3Hz),2.60-2.47(2H,m),2.52(1H,tt,J=7.9,4.9Hz),1.07-0.88(4H,m)。
[實施例20] N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[(5,6-二氟-2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)甲基]-6-乙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}苯基)環丙磺醯胺
實施例20-(a)：N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[(5,6-二氟-2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)甲基]-6-乙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}苯基)環丙磺醯胺(游離 體)
於氬氣流下，向利用與參考例1-(d)相同之方法獲得之N-{3-[(1R,5S,6r)-6-乙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基]苯基}環丙磺醯胺鹽酸鹽42mg(0.12mmol)之THF1.0ml懸浮液添加三乙胺35μl(0.25mmol)及利用與參考例16-(g)相同之方法獲得之(5,6-二氟-2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)甲基甲磺酸酯26mg(0.093mmol)，並且於冰浴冷卻下進行攪拌，於室溫下攪拌1.5小時後，於60℃下進行2小時加熱攪拌。將反應液進行減壓濃縮後，向殘渣添加乙醇2ml，於70℃下進行1小時加熱攪拌。向反應液添加三乙胺60μl(0.43mmol)，於室溫下攪拌15小時。反應結束後，向反應液添加水2ml，利用二氯甲烷5ml提取2次。利用飽和氯化鈉水溶液對有機層進行清洗，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，進行減壓濃縮。將殘渣供於矽膠管柱層析法(溶出溶劑；己烷：乙酸乙酯=60：40→50：50(V/V))，將包含目標物之部分進行減壓濃縮，藉此獲得作為黃色油狀物之標題化合物32mg。(產率57%)
1H-NMR光譜(400MHz,CD2Cl2)δ ppm：7.26(1H,dd,J=7.9,7.8Hz),7.17(1H,dd,J=2.1,1.7Hz),7.12(1H,ddd,J=7.8,1.7,1.0Hz),7.05(1H,ddd,J=7.9,2.1,1.0Hz),7.01(2H,dd,J=9.0,9.0Hz),6.41(0.8H,br s),3.22(2H,d,J=9.6Hz),3.12-3.03(2H,m),2.96(2H,d,J=16.2Hz),2.87(2H,d,J=16.2Hz),2.80(2H,s),2.45(1H,tt,J=8.0,4.9Hz),1.91(2H,q,J=7.4Hz),1.94-1.83(2H,m),1.13-1.07(2H,m),0.98-0.91(2H,m),0.85(3H,t,J=7.4Hz)。
[參考例1] N-{3-[(1R,5S,6r)-6-乙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基]苯基}環丙磺醯胺鹽酸鹽之製造 參考例1-(a)：(1R,5S,6r)-6-(3-溴苯基)-6-乙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2,4-二酮
於室溫下，歷時6分鐘將肼-水合物47.5g(949mmol)滴加於3-溴苯丙酮50.5g(237mmol)之甲醇500ml溶液。滴加後，將該溶液於60℃下攪拌3小時。反應結束後，將反應溶液進行冷卻直至室溫後，添加二氯甲烷1000ml及水500ml進行分液。利用水500ml對有機層清洗2次，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，添加1,4-二烷500ml，於39℃下進行減壓濃縮，而獲得約440g之黃色溶液。於氮氣流下，於冰浴冷卻下將二氧化錳192g分3次添加於所獲得之溶液，於冰浴冷卻下攪拌2小時後，進行矽藻土過濾，矽藻土係利用1,4-二烷350ml進行清洗。歷時8分鐘，將馬來醯亞胺23.0g(237mmol)之1,4-二烷200ml溶液滴加於所獲得之溶液，並且於氮氣流下，於冰浴冷卻下進行攪拌後，於室溫下攪拌1小時。歷時64分鐘，將該溶液滴加於100℃之1,4-二烷700ml中，於100℃下攪拌1小時。反應結束後，冷卻至室溫，進行減壓濃縮。向殘渣添加乙醇150ml，進行減壓濃縮直至約125g。濾取所析出之固體，於50℃下進行減壓乾燥，而獲得作為白色固體之標題化合物32.1g。(產率46%)
關於立體配置，係藉由對利用相同之方法取得之參考例1-(a)之1H-NMR差NOE(Nuclear Overhauser Effect，核奧佛豪瑟效應)光譜進行測定而確認。
質譜(CI,m/z)：294、296[M++1]。
1H-NMR光譜(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：10.96(0.9H,br s),7.54(1H,dd,J=1.7,1.6Hz),7.50(1H,ddd,J=7.6,1.7,1.6Hz),7.37(1H,ddd,J=7.7,1.6,1.6Hz),7.33(1H,dd,J=7.7,7.6Hz),2.90(2H,s),1.82(2H,q,J=7.4Hz),0.78(3H,t,J=7.4Hz)。
參考例1-(b)：(1R,5S,6r)-6-(3-溴苯基)-6-乙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸第三丁酯
於氬氣流下，於0℃下向參考例1-(a)中所獲得之(1R,5S,6r)-6-(3- 溴苯基)-6-乙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2,4-二酮12.0g(40.8mmol)之四氫呋喃120ml溶液滴加0.9M之硼烷-四氫呋喃錯合物/四氫呋喃溶液181ml(163mmol)，於65℃下攪拌2.5小時。繼而，於冰浴冷卻下滴加6當量濃度(N)之鹽酸48.3ml(290mmol)，於65℃下攪拌1.5小時。反應結束後，冷卻至室溫，添加5當量濃度(N)之氫氧化鈉水溶液97.0ml(485mmol)及二碳酸二第三丁酯8.46g(38.8mmol)，於室溫下充分攪拌2小時45分鐘。反應結束後，將所獲得之反應液進行分液，利用乙酸乙酯對水層進行提取。將有機層合併，利用飽和氯化鈉水溶液進行清洗，利用無水硫酸鎂進行乾燥後，進行減壓濃縮。將殘渣供於矽膠管柱層析法(溶出溶劑；己烷：乙酸乙酯=100：0→85：15(V/V))，將包含目標物之部分進行減壓濃縮，藉此獲得作為白色固體之標題化合物8.55g。(產率57%)
質譜(CI,m/z)：366、368[M++1]。
1H-NMR光譜(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.40(1H,dd,J=1.8,1.6Hz),7.33(1H,ddd,J=7.3,1.8,1.8Hz),7.18(1H,ddd,J=7.6,1.8,1.6Hz),7.15(1H,dd,J=7.6,7.3Hz),3.64(1H,dd,J=11.4,5.1Hz),3.59(1H,dd,J=11.6,5.2Hz),3.54(1H,d,J=11.4Hz),3.47(1H,d,J=11.6Hz),1.91(1H,dd,J=8.1,5.1Hz),1.87(1H,dd,J=8.1,5.2Hz),1.56(2H,qd,J=7.4,1.0Hz),1.47(9H,s),0.82(3H,t,J=7.4Hz)。
參考例1-(c)：(1R,5S,6r)-6-[3-(環丙磺醯胺)苯基]-6-乙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸第三丁酯
於氬氣流下，向參考例1-(b)中所獲得之(1R,5S,6r)-6-(3-溴苯基)-6-乙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸第三丁酯8.54g(23.3mmol)之甲苯85ml溶液添加環丙磺醯胺3.67g(30.3mmol)、碳酸鉀4.51g(32.6mmol)、雙(η3-烯丙基-μ-氯化鈀)0.170g(0.465mmol)、及第三丁基XPhos 0.600g(1.41mmol)，並且於室溫下進行攪拌，於110℃下攪拌1 小時。反應結束後，向反應液添加水，利用甲苯進行提取。利用無水硫酸鎂將有機層進行乾燥後，進行減壓濃縮。將殘渣供於矽膠管柱層析法(溶出溶劑；己烷：乙酸乙酯=80：20→70：30(V/V))，將包含目標物之部分進行減壓濃縮，利用己烷：乙酸乙酯=1：1(V/V)之溶液對所析出之固體進行超音波處理及攪拌，進行濾取，藉此獲得作為白色固體之標題化合物7.86g。(產率83%)
質譜(CI,m/z)：407[M++1]。
1H-NMR光譜(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.25(1H,dd,J=7.8,7.8Hz),7.16(1H,dd,J=1.9,1.9Hz),7.11-7.05(2H,m),6.37(0.9H,s),3.65(1H,dd,J=11.4,5.1Hz),3.60(1H,dd,J=11.5,5.1Hz),3.54(1H,d,J=11.4Hz),3.48(1H,d,J=11.5Hz),2.46(1H,tt,J=8.0,4.8Hz),1.91(1H,dd,J=8.4,5.1Hz),1.87(1H,dd,J=8.4,5.1Hz),1.57(2H,qd,J=7.4,2.0Hz),1.47(9H,s),1.19-1.13(2H,m),0.99-0.92(2H,m),0.82(3H,t,J=7.4Hz)。
參考例1-(d)：N-{3-[(1R,5S,6r)-6-乙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基]苯基}環丙磺醯胺鹽酸鹽
於氬氣流下，向參考例1-(c)中所獲得之(1R,5S,6r)-6-[3-(環丙磺醯胺)苯基]-6-乙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸第三丁酯7.80g(19.2mmol)之1,4-二烷10ml溶液添加4當量濃度(N)之氯化氫/1,4-二烷溶液62.8ml(251mmol)並且進行攪拌，於室溫下攪拌15小時。反應結束後，將反應溶液進行減壓濃縮。繼而添加乙酸乙酯50ml，進行超音波處理及於室溫下進行攪拌，濾取所析出之固體，藉此定量獲得作為白色固體之標題化合物6.64g。(以1鹽酸鹽進行計算)
質譜(CI,m/z)：307[M++1]。
1H-NMR光譜(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：9.95(1H,br s),9.69(1H,s),9.26(1H,br s),7.26(1H,dd,J=7.9,7.8Hz),7.15(1H,dd,J= 1.9,1.5Hz),7.07(1H,ddd,J=7.9,1.9,1.1Hz),7.00(1H,ddd,J=7.8,1.5,1.1Hz),3.70-3.55(2H,m),3.24-3.13(2H,m),2.58(1H,tt,J=7.6,5.1Hz),2.18-2.12(2H,m),1.59(2H,q,J=7.3Hz),0.94-0.85(4H,m),0.77(3H,t,J=7.3Hz)。
[參考例2] (2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)甲基甲磺酸酯之製造 參考例2-(a)：2-(羥甲基)-2,3-二氫-1H-茚-2-醇
於冰浴冷卻下，向2.0M氫化鋁鋰/四氫呋喃溶液40ml(80mmol)與四氫呋喃60ml之混合液添加2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-2-羧酸(參照Journal of Organic Chemistry,56(1991)4129-4134)7.13g(40.0mmol)，於室溫下攪拌1小時。反應結束後，向反應溶液添加水3.0ml及2當量濃度(N)之鹽酸120ml，利用乙酸乙酯100ml進行提取。利用1當量濃度(N)之鹽酸50ml及飽和氯化鈉水溶液對有機層進行清洗，利用無水硫酸鎂進行乾燥後，進行減壓濃縮。添加二異丙醚及少量之乙酸乙酯，於室溫下攪拌15小時，濾取所析出之固體，藉此獲得作為白色固體之標題化合物5.23g。(產率80%)
質譜(EI,m/z)：164[M+]。
1H-NMR光譜(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.24-7.14(4H,m),3.70(2H,s),3.11(2H,d,J=16.4Hz),2.99(2H,d,J=16.4Hz),2.70-1.50(2H,m)。
參考例2-(b)：(2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)甲基甲磺酸酯
向參考例2-(a)中所獲得之2-(羥甲基)-2,3-二氫-1H-茚-2-醇4.41g(26.9mmol)之二氯甲烷50ml溶液添加三乙胺5.62ml(40.3mmol)後，於0℃下滴加甲磺醯氯2.19ml(28.3mmol)，於相同溫度下攪拌3小時。反應結束後，向反應液添加水100ml，利用乙酸乙酯300ml進行提取。利用無水硫酸鎂將有機層進行乾燥後，進行減壓濃縮。將殘渣 供於矽膠管柱層析法(溶出溶劑；己烷：乙酸乙酯=90：10→33：67(V/V))，將包含目標物之部分進行減壓濃縮，藉此獲得作為淡黃色固體之標題化合物5.45g。(產率84%)
質譜(EI,m/z)：242[M+]。
1H-NMR光譜(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.25-7.16(4H,m),4.34(2H,s),3.18(2H,d,J=16.3Hz),3.10(3H,s),3.06(2H,d,J=16.3Hz),2.36(0.9H,s)。
[參考例3] N-{3-[(1R,5S,6r)-6-乙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基]4-氟苯基}環丙磺醯胺鹽酸鹽之製造 參考例3-(a)：(1R,5S,6r)-6-(5-溴-2-氟苯基)-6-乙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2,4-二酮
於室溫下，向1-(5-溴-2-氟苯基)丙烷-1-酮(參照WO2009/144554號公報)34.5g(149mmol)之甲醇350ml溶液滴加肼-水合物29.9g(598mmol)，於65℃下攪拌4小時。反應結束後，冷卻至室溫，注加於二氯甲烷700ml及水350ml之混合溶劑後，進行分液。利用水350ml對有機層清洗2次，利用無水硫酸鎂進行乾燥後，添加1,4-二烷315g，進行減壓濃縮，而獲得約330g之無色透明溶液。於氮氣流下，於冰浴冷卻下將二氧化錳100g分2次添加於所獲得之溶液，於室溫下攪拌30分鐘。進而，添加二氧化錳25g，於室溫下攪拌30分鐘。將反應溶液進行矽藻土過濾，利用1,4-二烷250ml對矽藻土進行清洗。繼而，向所獲得之溶液添加馬來醯亞胺14.5g(149mmol)，並且於氮氣流下，於冰浴冷卻下進行攪拌，於室溫下攪拌15小時。歷時100分鐘，將該溶液滴加於100℃之1,4-二烷500ml中，於100℃下攪拌1小時。反應結束後，將反應液冷卻至室溫後，進行減壓濃縮直至約69g。繼而，添加乙醇100ml，進行減壓濃縮直至88g。濾取所析出之固 體，於50℃下進行減壓乾燥，藉此獲得作為白色固體之標題化合物18.2g。(產率39%)
關於立體配置，係藉由對利用相同之方法取得之參考例3-(a)之1H-NMR差NOE光譜進行測定而確認。
1H-NMR光譜(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：11.01(0.9H,br s),7.61-7.55(2H,m),7.28-7.21(1H,m),2.92(2H,s),1.75(2H,q,J=7.4Hz),0.80(3H,t,J=7.4Hz)。
參考例3-(b)：(1R,5S,6r)-6-(5-溴-2-氟苯基)-6-乙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸第三丁酯
於氬氣流下，於室溫下向參考例3-(a)中所獲得之(1R,5S,6r)-6-(5-溴-2-氟苯基)-6-乙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2,4-二酮18.0g(57.7mmol)之四氫呋喃150ml溶液滴加0.9M之硼烷-四氫呋喃錯合物/四氫呋喃溶液258ml(232mmol)，於65℃下攪拌4小時。繼而，於49℃下添加6當量濃度(N)之鹽酸80ml(480mmol)，於65℃下攪拌1.5小時。反應結束後，將反應液冷卻至室溫，添加5當量濃度(N)之氫氧化鈉水溶液160ml及二碳酸二第三丁酯12.7g(58.2mmol)，於室溫下充分攪拌。反應結束後，將反應液進行分液，利用飽和氯化鈉水溶液對有機層進行清洗，利用無水硫酸鎂進行乾燥後，進行減壓濃縮。將殘渣供於矽膠管柱層析法(溶出溶劑；己烷：乙酸乙酯=90：10(V/V))，將包含目標物之部分進行減壓濃縮，藉此獲得作為無色油狀物之標題化合物10.2g。(產率46%)
質譜(CI,m/z)：384、386[M++1]。
1H-NMR光譜(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.35(1H,dd,J=6.5,2.6Hz),7.31(1H,ddd,J=8.6,4.4,2.6Hz),6.89(1H,dd,J=9.8,8.6Hz),3.65(1H,dd,J=11.4,5.3Hz),3.60(1H,dd,J=11.4,5.3Hz),3.56(1H,d,J=11.4Hz),3.50(1H,d,J=11.4Hz),1.90(1H,dd,J=8.0,5.3 Hz),1.80(1H,dd,J=8.0,5.3Hz),1.60-1.42(2H,m),1.47(9H,s),0.80-0.86(3H,m)。
參考例3-(c)：(1R,5S,6r)-6-[5-(環丙磺醯胺)-2-氟苯基]-6-乙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸第三丁酯
向參考例3-(b)中所獲得之(1R,5S,6r)-6-(5-溴-2-氟苯基)-6-乙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸第三丁酯4.19g(10.9mmol)之甲苯40ml溶液添加環丙磺醯胺1.70g(14.0mmol)、碳酸鉀3.00g(21.7mmol)、雙(η3-烯丙基-μ-氯化鈀)121mg(0.331mmol)、及第三丁酯XPhos420mg(0.989mmol)，於氬氣流下，於100℃下攪拌30分鐘。反應結束後，向反應液添加水40ml，濾取所析出之固體。使該固體溶解於二氯甲烷，利用水進行清洗。利用無水硫酸鈉將有機層進行乾燥後，進行減壓濃縮。向所獲得之固體添加乙酸乙酯20ml，於60℃下攪拌15分鐘。繼而添加己烷20ml，濾取所析出之固體，藉此獲得作為白色固體之標題化合物3.45g。(產率75%)
質譜(CI,m/z)：425[M++1]。
1H-NMR光譜(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：9.59(0.8H,br s),7.18-7.08(3H,m),3.62-3.50(2H,m),3.41(1H,d,J=11.5Hz),3.40(1H,d,J=11.5Hz),2.58-2.48(1H,m),1.91-1.83(2H,m),1.48-1.35(11H,m),0.95-0.81(4H,m),0.77(3H,t,J=7.4Hz)。
參考例3-(d)：N-{3-[(1R,5S,6r)-6-乙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基]4-氟苯基}環丙磺醯胺鹽酸鹽
於氬氣流下，向參考例3-(c)中所獲得之(1R,5S,6r)-6-[5-(環丙磺醯胺)-2-氟苯基]-6-乙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸第三丁酯5.68g(13.4mmol)之1,4-二烷20ml溶液添加4當量濃度(N)之氯化氫/1,4-二烷溶液30ml(120mmol)並且進行攪拌，於室溫下攪拌15小時。反應結束後，將反應溶液進行減壓濃縮。繼而，進行添加乙酸乙酯50 ml而進行減壓濃縮之操作2次。進而添加乙酸乙酯50ml，濾取所析出之固體，進行減壓乾燥，藉此獲得作為白色固體之標題化合物4.74g。(產率98%，以1鹽酸鹽進行計算)
質譜(CI,m/z)：325[M++1]。
1H-NMR光譜(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：9.63(2.4H,br s),7.20-7.09(3H,m),3.69-3.56(2H,m),3.20(2H,d,J=12.8Hz),2.59-2.48(1H,m),2.19-2.12(2H,m),1.55(2H,q,J=7.3Hz),0.95-0.81(4H,m),0.78(3H,t,J=7.3Hz)。
[參考例4] 2-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-甲醛之製造 參考例4-(a)：2-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-甲腈
於冰浴冷卻下，向2,2-二甲氧基-2,3-二氫-1H-茚(參照Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,19(2009)5927-5930)3.15g(17.7mmol)及氰化三甲基矽烷2.65ml(21.2mmol)之混合物添加碘化鋅40.0mg(0.125mmol)並且進行攪拌，於冰浴冷卻下攪拌10分鐘，進而於室溫下攪拌1.5小時。反應結束後，向反應液添加水，利用乙酸乙酯進行提取，利用無水硫酸鎂將有機層進行乾燥後，進行減壓濃縮。將殘渣供於矽膠管柱層析法(溶出溶劑；己烷：乙酸乙酯=100：0→95：5(V/V))，將包含目標物之部分進行減壓濃縮，藉此獲得作為褐色油狀物之標題化合物1.14g。(產率37%)
質譜(EI,m/z)：173[M+]。
1H-NMR光譜(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.30-6.98(4H,m),3.51(3H,s),3.50(2H,d,J=16.3Hz),3.39(2H,d,J=16.3Hz)。
參考例4-(b)：2-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-甲醛
於-78℃下，向參考例4-(a)中所獲得之2-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-甲腈0.48g(2.8mmol)之甲苯1.5ml溶液滴加1.0M二異丁基氫化鋁/ 甲苯溶液3.4ml(3.4mmol)，於室溫下攪拌30分鐘。反應結束後，將反應溶液進行冰浴冷卻，添加1當量濃度(N)之鹽酸0.50ml(0.50mmol)。繼而，添加飽和碳酸氫鈉水溶液及水，利用乙酸乙酯進行提取。利用飽和氯化鈉水溶液對有機層進行清洗，利用無水硫酸鎂進行乾燥後，進行減壓濃縮。將殘渣供於矽膠管柱層析法(溶出溶劑；己烷：乙酸乙酯=100：0→85：15(V/V))，將包含目標物之部分進行減壓濃縮，藉此獲得作為黃色油狀物之標題化合物230mg。(產率47%)
質譜(CI,m/z)：177[M++1]。
1H-NMR光譜(400MHz,CDCl3)δ ppm：9.77(1H,s),7.23-7.14(4H,m),3.34(2H,d,J=16.7Hz),3.33(3H,s),3.17(2H,d,J=16.7Hz)。
[參考例5] 3-(4,4-二氟環己基)丙醛之製造 參考例5-(a)：(E)-3-(4,4-二氟環己基)丙烯酸乙酯
於氬氣流下，於冰浴冷卻下向膦醯基乙酸三乙酯8.40g(37.5mmol)之四氫呋喃200ml溶液添加氫化鈉(礦物油60%分散物)1.50g(37.5mmol)，於冰浴冷卻下攪拌30分鐘。繼而歷時20分鐘，於冰浴冷卻下滴加4,4-二氟環己烷-1-甲醛5.00g(33.7mmol)之四氫呋喃40ml溶液後，於室溫下攪拌2.5小時。反應結束後，向反應溶液添加飽和氯化銨水溶液200ml，利用乙酸乙酯200ml及100ml進行提取。利用飽和氯化鈉水溶液，對所合併之有機層進行清洗，利用無水硫酸鎂進行乾燥後，進行減壓濃縮，藉此獲得作為無色油狀物之標題化合物6.62g。(產率90%)
質譜(CI,m/z)：219[M++1]。
1H-NMR光譜(400MHz,CDCl3)δ ppm：6.90(1H,dd,J=15.8,6.7Hz),5.83(1H,dd,J=15.8,1.5Hz),4.20(2H,q,J=7.1Hz),2.31- 2.06(3H,m),1.91-1.67(4H,m),1.61-1.48(2H,m),1.29(3H,t,J=7.1Hz)。
參考例5-(b)：3-(4,4-二氟環己基)丙酸乙酯
向參考例5-(a)中所獲得之(E)-3-(4,4-二氟環己基)丙烯酸乙酯6.60g(30.2mmol)之乙醇65ml溶液添加5%鈀-活性碳(50%含水)330mg，於1氣壓氫氣環境下，於室溫下攪拌2.5小時。反應結束後，將不溶物濾去，將濾液進行減壓濃縮，藉此獲得作為無色油狀物之標題化合物5.71g。(產率86%)
1H-NMR光譜(400MHz,CDCl3)δ ppm：4.13(2H,q,J=7.2Hz),2.33(2H,t,J=7.5Hz),2.14-2.01(2H,m),1.82-1.56(6H,m),1.42-1.22(3H,m),1.26(3H,t,J=7.2Hz)。
參考例5-(c)：3-(4,4-二氟環己基)丙烷-1-醇
於冰浴冷卻下，歷時15分鐘向2.4M氫化鋁鋰/四氫呋喃溶液24.5ml(58.8mmol)與四氫呋喃140ml之混合液滴加參考例5-(b)中所獲得之3-(4,4-二氟環己基)丙酸乙酯8.40g(38.1mmol)的四氫呋喃25ml溶液並且進行攪拌，於室溫下攪拌2小時。反應結束後，向反應液添加2當量濃度(N)之鹽酸140ml，利用乙酸乙酯280ml進行提取。利用飽和氯化鈉水溶液對有機層進行清洗，利用無水硫酸鎂進行乾燥後，進行減壓濃縮。將殘渣供於矽膠管柱層析法(溶出溶劑；己烷：乙酸乙酯=80：20→50：50(V/V))，將包含目標物之部分進行減壓濃縮，藉此獲得作為黃色油狀物之標題化合物6.11g。(產率90%)
1H-NMR光譜(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：4.36(1H,t,J=5.1Hz),3.41-3.31(2H,m),2.05-1.90(2H,m),1.86-1.65(4H,m),1.49-1.02(7H,m)。
參考例5-(d)：3-(4,4-二氟環己基)丙醛
於氬氣流下，向參考例5-(c)中所獲得之3-(4,4-二氟環己基)丙烷- 1-醇1.08g(6.06mmol)之二氯甲烷40ml溶液添加碳酸氫鈉540mg(6.43mmol)及戴斯-馬丁試劑2.70g(6.37mmol)，於室溫下攪拌1小時。繼而，添加飽和硫代硫酸鈉水溶液40ml，於室溫下攪拌30分鐘。反應結束後，將有機層進行分液，供於矽膠管柱層析法(溶出溶劑；己烷：乙酸乙酯=80：20(V/V))，將包含目標物之部分進行減壓濃縮，藉此獲得作為無色油狀物之標題化合物671mg。(產率63%)
1H-NMR光譜(400MHz,CDCl3)δ ppm：9.78(1H,t,J=1.7Hz),2.48(2H,td,J=7.5,1.7Hz),2.15-2.01(2H,m),1.82-1.54(6H,m),1.43-1.20(3H,m)。
[參考例6] 3-(4,4-二氟-1-甲氧基環己基)丙醛之製造 參考例6-(a)：1-烯丙基-4,4-二氟環己醇
於-68~-60℃下，歷時70分鐘向4,4-二氟環己酮30.0g(224mmol)之四氫呋喃120ml溶液滴加2.06M烯丙基氯化鎂/四氫呋喃溶液217ml(447mmol)，於-74~-64℃下攪拌1.5小時。反應結束後，歷時24分鐘向反應液滴加飽和氯化銨水溶液1200ml(內溫上升至-71℃~13℃)，利用乙酸乙酯1200ml提取2次。利用飽和氯化鈉水溶液600ml對有機層進行清洗，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣供於矽膠管柱層析法(溶出溶劑；己烷：乙酸乙酯=100：0→80：20(V/V))，將包含目標物之部分進行減壓濃縮，藉此獲得作為無色油狀物之標題化合物18.4g。(產率46%)
1H-NMR光譜(400MHz,CDCl3)δ ppm：5.86(1H,ddt,J=17.0,10.1,7.6Hz),5.25-5.13(2H,m),2.25(2H,d,J=7.6Hz),2.23-2.01(2H,m),2.00-1.86(2H,m),1.72-1.64(4H,m)。
參考例6-(b)：1-烯丙基-4,4-二氟-1-甲氧基環己烷
於氬氣流下，於冰浴冷卻下，向參考例6-(a)中所獲得之1-烯丙基 -4,4-二氟環己醇6.00g(34.1mmol)之四氫呋喃110ml溶液添加氫化鈉(礦物油60%分散物)4.09g(102mmol)，於室溫下攪拌15分鐘。繼而，於室溫下滴加碘甲烷6.36ml(102mmol)。於相同溫度下攪拌1.5小時後，進行加溫直至55℃，再次於室溫下攪拌40分鐘。反應結束後，向反應溶液添加飽和氯化銨水溶液100ml及水20ml，利用乙酸乙酯100ml進行提取。利用飽和氯化鈉水溶液600ml對有機層進行清洗，利用無水硫酸鎂進行乾燥後，進行減壓濃縮。將殘渣供於矽膠管柱層析法(溶出溶劑；己烷：乙酸乙酯=100：0→70：30(V/V))，將包含目標物之部分進行減壓濃縮，藉此獲得作為微黃色油狀物之標題化合物5.96g。(產率92%)
質譜(CI,m/z)：191[M++1]。
1H-NMR光譜(400MHz,CDCl3)δ ppm：5.79(1H,ddt,J=16.9,10.2,7.3Hz),5.15-5.03(2H,m),3.20(3H,s),2.25(2H,ddd,J=7.3,1.2,1.2Hz),2.10-1.80(6H,m),1.58-1.46(2H,m)。
參考例6-(c)：3-(4,4-二氟-1-甲氧基環己基)丙烷-1-醇
於氬氣流下，於冰浴冷卻下，向參考例6-(b)中所獲得之1-烯丙基-4,4-二氟-1-甲氧基環己烷5.95g(31.3mmol)之四氫呋喃25ml溶液滴加0.5M之9-硼雙環[3.3.1]壬烷/四氫呋喃溶液170ml(85.0mmol)，於室溫下攪拌2小時。繼而，於冰浴冷卻下，滴加5當量濃度(N)之氫氧化鈉水溶液17.5ml(87.5mmol)及30%過氧化氫水29ml(256mmol)，於室溫下攪拌1小時。反應結束後，向反應液添加水200ml，利用乙酸乙酯100ml進行提取。利用飽和氯化鈉水溶液對有機層進行清洗，利用無水硫酸鎂進行乾燥後，進行減壓濃縮。將殘渣供於矽膠管柱層析法(溶出溶劑；己烷：乙酸乙酯=50：50→0：100(V/V))，將包含目標物之部分進行減壓濃縮，藉此獲得作為無色油狀物之標題化合物5.49g。(產率84%)
質譜(CI,m/z)：209[M++1]。
1H-NMR光譜(400MHz,CDCl3)δ ppm：3.70-3.62(2H,m),3.16(3H,s),2.07-1.45(12H,m)。
參考例6-(d)：3-(4,4-二氟-1-甲氧基環己基)丙醛
於氬氣流下，向參考例6-(c)中所獲得之3-(4,4-二氟-1-甲氧基環己基)丙烷-1-醇3.51g(16.9mmol)之二氯甲烷40ml溶液添加碳酸氫鈉1.49g(17.7mmol)及戴斯-馬丁試劑7.51g(17.7mmol)，於室溫下攪拌2小時。繼而，添加飽和硫代硫酸鈉水溶液80ml，於室溫下攪拌1小時。反應結束後，將反應液進行分液。利用無水硫酸鎂將有機層進行乾燥後，進行減壓濃縮。將殘渣供於矽膠管柱層析法(溶出溶劑；己烷：乙酸乙酯=90：10→70：30(V/V))，將包含目標物之部分進行減壓濃縮。向所獲得之油狀物添加乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液，進行分液，利用飽和氯化鈉水溶液對有機層進行清洗，利用無水硫酸鎂進行乾燥後，進行減壓濃縮，藉此獲得作為無色油狀物之標題化合物2.86g。(產率82%)
質譜(CI,m/z)：207[M++1]。
1H-NMR光譜(400MHz,CDCl3)δ ppm：9.83(1H,t,J=1.3Hz),3.12(3H,s),2.54-2.47(2H,m),2.10-1.40(10H,m)。
[參考例7] 1-(3-溴丙基)-4,4-二氟哌啶之製造 參考例7-(a)：1-(3-溴丙基)-4,4-二氟哌啶
向4,4-二氟哌啶鹽酸鹽1.50g(9.52mmol)及1,3-二溴丙烷2.91ml(28.6mmol)之二氯甲烷7.5ml溶液添加三乙胺3.98ml(28.6mmol)，於室溫下攪拌5小時。反應結束後，向反應溶液添加水，利用乙酸乙酯進行提取。利用飽和氯化鈉水溶液對有機層進行清洗，利用無水硫酸鎂進行乾燥後，進行減壓濃縮。將殘渣供於矽膠管柱層析法(溶出 溶劑；己烷：乙酸乙酯=87：13→65：35(V/V))，將包含目標物之部分進行減壓濃縮，藉此獲得作為無色油狀物之標題化合物1.26g。(產率55%)
質譜(CI,m/z)：242、244[M++1]。
1H-NMR光譜(400MHz,CDCl3)δ ppm：3.47(2H,t,J=6.6Hz),2.58-2.50(4H,m),2.53(2H,t,J=6.8Hz),2.06-1.93(6H,m)。
[參考例8] 3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)丙基甲磺酸酯之製造 參考例8-(a)：3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)丙烷-1-醇
於室溫下，向3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽1.00g(6.97mmol)之四氫呋喃10ml溶液添加三乙胺5.0ml(36mmol)及3-溴丙醇1.93g(13.9mmol)，利用微波反應裝置，於80℃下反應1小時。反應結束後，向反應溶液添加飽和氯化鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行提取。利用無水硫酸鎂將有機層進行乾燥後，進行減壓濃縮。將殘渣供於矽膠管柱層析法(DIOL型(Fuji Silysia製)、溶出溶劑；己烷：乙酸乙酯=90：10→70：30(V/V))，將包含目標物之部分進行減壓濃縮，藉此獲得作為白色固體之標題化合物0.95g。(產率83%)
質譜(CI,m/z)：166[M++1]。
1H-NMR光譜(400MHz,CDCl3)δ ppm：3.92(0.9H,br s),3.79(2H,t,J=5.4Hz),2.96(2H,t,J=13.1Hz),2.80(2H,t,J=7.1Hz),2.72(2H,t,J=6.0Hz),2.27(2H,tt,J=14.5,7.1Hz),1.77-1.68(2H,m)。
參考例8-(b)：3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)丙基甲磺酸酯
於0℃下，向參考例8-(a)中所獲得之3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)丙烷-1-醇0.950g(5.75mmol)之二氯甲烷9.5ml溶液添加三乙胺1.2ml(8.6mmol)並且進行攪拌，滴加甲磺醯氯538μl(6.90mmol)，於相同溫度 下攪拌2小時。反應結束後，向反應液添加飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯進行提取。利用飽和氯化鈉水溶液對有機層進行清洗，利用無水硫酸鎂進行乾燥後，進行減壓濃縮。將殘渣供於矽膠管柱層析法(溶出溶劑；己烷：乙酸乙酯=50：50→30：70(V/V))，將包含目標物之部分進行減壓濃縮，藉此獲得作為淡黃色固體之標題化合物1.25g。(產率89%)
質譜(CI,m/z)：244[M++1]。
1H-NMR光譜(400MHz,CDCl3)δ ppm：4.31(2H,t,J=6.4Hz),3.01(3H,s),2.88(2H,t,J=13.2Hz),2.73(2H,t,J=7.2Hz),2.59(2H,t,J=6.8Hz),2.27(2H,tt,J=14.5,7.2Hz),1.92(2H,tt,J=6.8,6.4Hz)。
[參考例9] 3-{(1R,5S,6r)-6-乙基-3-[(2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}-5-氟苯胺之製造 參考例9-(a)：(1R,5S,6r)-6-(3-溴-5-氟苯基)-6-乙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2,4-二酮
於室溫下，歷時5分鐘向1-(3-溴-5-氟苯基)丙烷-1-酮(參照US2013/0324516號公報)35g(150mmol)之甲醇350ml溶液滴加肼-水合物30ml(620mmol)。滴加結束後，於50℃下攪拌2小時，繼而於60℃下攪拌1.5小時。反應結束後，將反應溶液冷卻至45℃後，注加於二氯甲烷700ml及水350ml之混合液後，進行分液。利用水350ml對有機層清洗2次，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，添加1,4-二烷300ml，於39℃下進行減壓濃縮，獲得約309g之溶液。於氬氣流下，於9~14℃下將二氧化錳140g分3次添加於所獲得之溶液，於10℃以下攪拌1.5小時後，進行矽藻土過濾，矽藻土係利用1,4-二烷250ml進行清洗。於氬氣流下，於4至7℃下將所獲得之濾液進行攪拌，並且歷時 21分鐘滴加馬來醯亞胺14.7g(151mmol)之1,4-二烷100ml溶液後，於18℃以下攪拌1小時，獲得黃色溶液。歷時1.5小時，將該溶液滴加於97℃之1,4-二烷500ml中，滴加結束後於100℃下攪拌1小時。反應結束後，冷卻至室溫，進行減壓濃縮。向殘渣添加乙醇140ml，進行減壓濃縮直至整體重量成為約85g。於室溫下攪拌後，濾取所析出之固體，利用乙醇進行清洗，於50℃下進行減壓乾燥，藉此獲得作為白色固體之標題化合物26.2g。(產率55%)
關於立體配置，係藉由對參考例9-(a)之1H-NMR差NOE光譜進行測定而確認。
1H-NMR光譜(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：10.99(1H,br s),7.52-7.47(1H,m),7.43(1H,dd,J=1.6,1.5Hz),7.30(1H,ddd,J=9.8,2.2,1.6Hz),2.96(2H,s),1.84(2H,q,J=7.4Hz),0.78(3H,t,J=7.4Hz)。
參考例9-(b)：(1R,5S,6r)-6-(3-溴-5-氟苯基)-6-乙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸第三丁酯
於氬氣流下，於12~15℃下，歷時36分鐘向參考例9-(a)中所獲得之(1R,5S,6r)-6-(3-溴-5-氟苯基)-6-乙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2,4-二酮24g(77mmol)之四氫呋喃200ml溶液滴加0.9M之硼烷-四氫呋喃錯合物/四氫呋喃溶液340ml(306mmol)，其後於室溫下攪拌30分鐘，繼而於65℃下攪拌4小時。於冰浴冷卻下滴加6當量濃度(N)之鹽酸100ml(600mmol)，於65℃下攪拌75分鐘。反應結束後，冷卻至室溫，添加5當量濃度(N)之氫氧化鈉水溶液200ml(1000mmol)及二碳酸二第三丁酯16.8g(77.0mmol)，於室溫下充分攪拌15小時。反應結束後，將所獲得之反應液進行分液，利用飽和氯化鈉水溶液對有機層清洗2次，利用無水硫酸鎂進行乾燥後，進行減壓濃縮。針對殘渣進行2次矽膠管柱層析法(溶出溶劑；己烷：乙酸乙酯=90：10(V/V))，將包含 目標物之部分進行減壓濃縮，藉此獲得作為無色油狀物之標題化合物18.9g。(產率64%)
1H-NMR光譜(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.19(1H,dd,J=1.6,1.5Hz),7.08(1H,ddd,J=8.0,2.3,1.6Hz),6.90(1H,ddd,J=9.6,2.3,1.5Hz),3.64(1H,dd,J=11.5,5.3Hz),3.60(1H,dd,J=11.5,5.3Hz),3.53(1H,d,J=11.5Hz),3.46(1H,d,J=11.5Hz),1.94-1.84(2H,m),1.61-1.53(2H,m),1.47(9H,s),0.83(3H,t,J=7.4Hz)。
參考例9-(c)：(1R,5S,6r)-6-{3-[(二苯基亞甲基)胺基]-5-氟苯基}-6-乙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸第三丁酯
向參考例9-(b)中所獲得之(1R,5S,6r)-6-(3-溴-5-氟苯基)-6-乙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸第三丁酯2.2g(5.7mmol)之甲苯15ml溶液添加二苯甲酮亞胺1.24g(6.84mmol)、第三丁醇鈉760mg(7.91mmol)、2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(以下，簡稱為BINAP)532mg(0.854mmol)、乙酸鈀66mg(0.294mmol)，利用微波反應裝置，於150℃下攪拌20分鐘。反應結束後，向反應液添加乙酸乙酯、水，利用乙酸乙酯進行提取。利用飽和氯化鈉水溶液對有機層進行清洗，利用無水硫酸鎂進行乾燥後，進行減壓濃縮。將殘渣供於矽膠管柱層析法(溶出溶劑；己烷：乙酸乙酯)，將包含目標物之部分進行減壓濃縮，藉此獲得作為油狀物之標題化合物2.36g。(產率85%)
質譜(CI,m/z)：485[M++1]。
1H-NMR光譜(400MHz,CDCl3)δ：7.76-7.71(2H,m),7.52-7.45(1H,m),7.44-7.38(2H,m),7.29-7.24(3H,m),7.13-7.07(2H,m),6.51(1H,ddd,J=9.8,2.2,1.6Hz),6.42(1H,ddd,J=9.8,2.2,1.9Hz),6.24(1H,dd,J=1.9,1.6Hz),3.56(1H,dd,J=11.5,5.2Hz),3.51(1H,dd,J=11.5,5.3Hz),3.42(1H,d,J=11.5Hz),3.35(1H,d,J=11.5Hz),1.67(2H,m),1.45(9H,s),1.35(2H,q,J=7.3Hz),0.57(3H, t,J=7.3Hz)。
參考例9-(d)：3-[(1R,5S,6r)-6-乙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基]5-氟苯胺鹽酸鹽
於氬氣流下，向參考例9-(c)中所獲得之(1R,5S,6r)-6-{3-[(二苯基亞甲基)胺基]-5-氟苯基}-6-乙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸第三丁酯2.3g(4.7mmol)添加4當量濃度(N)之氯化氫/1,4-二烷溶液20ml(80mmol)並且進行攪拌，於室溫下攪拌15小時。反應結束後，將反應溶液進行減壓濃縮。繼而添加乙醇、二異丙醚，濾取所析出之固體，利用乙醇、二異丙醚混合溶劑進行清洗，藉此定量獲得作為白色固體之標題化合物1.5g。(以2鹽酸鹽進行計算)
1H-NMR光譜(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：9.97(1H,br s),9.31(1H,br s),6.67-6.54(3H,m),3.66-3.51(2H,m),3.20-3.10(2H,m),2.19-2.11(2H,m),1.59(2H,q,J=7.3Hz),0.77(3H,t,J=7.3Hz)。
參考例9-(e)：3-{(1R,5S,6r)-6-乙基-3-[(2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}-5-氟苯胺
向利用與參考例9-(d)相同之方法獲得之3-[(1R,5S,6r)-6-乙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基]5-氟苯胺鹽酸鹽96mg(0.37mmol)及利用與參考例2-(b)相同之方法獲得之(2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)甲基甲磺酸酯82mg(0.34mmol)的乙醇3ml溶液添加三乙胺190μl(1.4mmol)，進行8小時加熱回流。反應結束後，向反應溶液添加水，利用乙酸乙酯進行提取。利用飽和氯化鈉水溶液對有機層進行清洗後，利用無水硫酸鎂進行乾燥，之後進行減壓濃縮。將殘渣供於矽膠管柱層析法(溶出溶劑；己烷：乙酸乙酯=79：21→58：42(V/V))，將包含目標物之部分進行減壓濃縮，藉此獲得作為白色固體之標題化合物87.4mg。(產率64%)
質譜(CI,m/z)：367[M++1]。
1H-NMR光譜(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.24-7.12(4H,m),6.39-6.33(2H,m),6.21(1H,ddd,J=10.4,2.2,2.2Hz),3.70(2H,br s),3.19(2H,d,J=9.5Hz),3.10-3.04(2H,m),3.03-2.94(4H,m),2.81(2H,s),1.90-1.79(4H,m),0.87(3H,t,J=7.4Hz)。
[參考例10] 3-{(1R,5S,6r)-6-乙基-3-[(2-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}-5-氟苯胺之製造 參考例10-(a)：3-{(1R,5S,6r)-6-乙基-3-[(2-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}-5-氟苯胺
於氬氣流下，向利用與參考例4-(b)相同之方法獲得之2-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-甲醛190mg(1.10mmol)之二氯甲烷3ml溶液添加參考例9-(d)中所獲得之3-[(1R,5S,6r)-6-乙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基]5-氟苯胺鹽酸鹽293mg(1.00mmol)、三乙胺420μl(3.0mmol)。繼而添加三乙醯氧基硼氫化鈉1.05g(4.95mmol)，於室溫下攪拌3小時。反應結束後，向反應溶液添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用二氯甲烷進行提取。利用無水硫酸鈉將有機層進行乾燥，之後進行減壓濃縮。將殘渣供於矽膠管柱層析法(溶出溶劑；己烷：乙酸乙酯)，將包含目標物之部分進行減壓濃縮，藉此獲得作為無色油狀物之標題化合物129mg。(產率34%)
質譜(CI,m/z)：381[M++1]。
1H-NMR光譜(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：7.22-7.12(4H,m),6.39-6.33(2H,m),6.20(1H,ddd,J=10.4,2.2,2.2Hz),3.75-3.64(2H,m),3.24(3H,s),3.13(2H,d,J=9.5Hz),3.11(2H,d,J=16.5Hz),3.00(2H,d,J=16.5Hz),2.97-2.91(2H,m),2.73(2H,s),1.91(2H,q,J=7.4Hz),1.76-1.66(2H,m),0.85(3H,t,J=7.4Hz)。
[參考例11] 2-乙氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-甲醛之製造 參考例11-(a)：2-乙氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-甲腈
向2,2-二乙氧基-2,3-二氫-1H-茚(參照Journal of Organic Chemistry,22,1473(1957))3.15g(15.3mmol)及氰化三甲基矽烷2.65ml(21.2mmol)之混合物添加碘化鋅15mg(0.047mmol)並且於冰浴冷卻下進行攪拌，於冰浴冷卻下攪拌10分鐘，進而於室溫下攪拌1.5小時。反應結束後，向反應液添加水，利用乙酸乙酯進行提取，利用無水硫酸鎂將有機層進行乾燥後，進行減壓濃縮。將殘渣供於矽膠管柱層析法(溶出溶劑；己烷：乙酸乙酯=70：30→50：50(V/V))，將包含目標物之部分進行減壓濃縮，藉此獲得作為褐色油狀物之標題化合物2.2g。(產率77%)
質譜(EI,m/z)：187[M+]。
1H-NMR光譜(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.25-7.18(4H,m),3.74(2H,q,J=7.0Hz),3.51(2H,d,J=16.2Hz),3.38(2H,d,J=16.2Hz),1.25(3H,t,J=7.0Hz)。
參考例11-(b)：2-乙氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-甲醛
於-78℃下，向利用與參考例11-(a)相同之方法獲得之2-乙氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-甲腈2.2g(11.75mmol)之甲苯7ml溶液滴加1.0M二異丁基氫化鋁/甲苯溶液21.2ml(21.2mmol)，於室溫下攪拌30分鐘。反應結束後，將反應溶液進行冰浴冷卻，添加1當量濃度(N)之鹽酸3.4ml(3.4mmol)。繼而添加飽和碳酸氫鈉水溶液及水，利用乙酸乙酯進行提取。利用飽和氯化鈉水溶液對有機層進行清洗，利用無水硫酸鎂進行乾燥後，進行減壓濃縮。將殘渣供於矽膠管柱層析法(溶出溶劑；己烷：乙酸乙酯=100：0→85：15(V/V))，將包含目標物之部分進行減壓濃縮，藉此獲得作為黃色油狀物之標題化合物0.57g。(產率26%)
質譜(CI,m/z)：191[M++1]。
1H-NMR光譜(400MHz,CDCl3)δ ppm：9.76(1H,s),7.22-7.15(4H,m),3.47(2H,q,J=7.0Hz),3.35(2H,d,J=16.6Hz),3.16(2H,d,J=16.6Hz),1.24(3H,t,J=7.0Hz)。
[參考例12] 3-(1-乙氧基-4,4-二氟環己基)丙醛之製造 參考例12-(a)：1-烯丙基-1-乙氧基-4,4-二氟環己烷
於室溫下向利用與參考例6-(a)相同之方法獲得之1-烯丙基-4,4-二氟環己醇3.41g(19.4mmol)之N,N-二甲基甲醯胺30ml溶液添加氫化鈉(礦物油55%分散物)2.53g(58.0mmol)並且於氬氣流下進行攪拌，於50℃下攪拌30分鐘。繼而，於室溫下滴加碘乙烷4.68ml(58.1mmol)，於70℃下攪拌15分鐘。反應結束後，向反應溶液添加水，利用乙酸乙酯進行提取。利用飽和氯化鈉水溶液對有機層進行清洗，利用無水硫酸鎂進行乾燥後，進行減壓濃縮。將殘渣供於矽膠管柱層析法(溶出溶劑；己烷：乙酸乙酯=100：0→95：5(V/V))，將包含目標物之部分進行減壓濃縮，藉此獲得作為無色油狀物之標題化合物2.95g。(產率75%)
1H-NMR光譜(400MHz,CDCl3)δ ppm：5.79(1H,ddt,J=17.1,10.1,7.0Hz),5.13-5.02(2H,m),3.37(2H,q,J=7.0Hz),2.25(2H,ddd,J=7.0,1.5,0.9Hz),2.15-1.80(6H,m),1.56-1.44(2H,m),1.18(3H,t,J=7.0Hz)。
參考例12-(b)：3-(1-乙氧基-4,4-二氟環己基)丙烷-1-醇
於室溫下向利用與參考例12-(a)相同之方法獲得之1-烯丙基-1-乙氧基-4,4-二氟環己烷2.94g(14.4mmol)之四氫呋喃15ml溶液滴加2M之硼烷-二甲硫醚錯合物/四氫呋喃溶液14.4ml(28.8mmol)並且於氬氣流下進行攪拌，於室溫下攪拌1小時。繼而，於冰浴冷卻下，滴加5當 量濃度(N)之氫氧化鈉水溶液7.0ml(35.0mmol)及30%過氧化氫水2.0ml(17.6mmol)，於室溫下攪拌2小時。反應結束後，向反應液添加水，利用乙酸乙酯進行提取。利用飽和氯化鈉水溶液對有機層進行清洗，利用無水硫酸鎂進行乾燥後，進行減壓濃縮。將殘渣供於矽膠管柱層析法(溶出溶劑；己烷：乙酸乙酯)，將包含目標物之部分進行減壓濃縮，藉此獲得作為無色油狀物之標題化合物936mg。(產率29%)
1H-NMR光譜(400MHz,CDCl3)δ ppm：3.65(2H,dt,J=5.7,5.7Hz),3.32(2H,q,J=7.0Hz),2.10-1.80(6H,m),1.67-1.41(6H,m),1.26(1H,t,J=7.2Hz),1.19(3H,t,J=7.0Hz)。
參考例12-(c)：3-(1-乙氧基-4,4-二氟環己基)丙醛
於氬氣流下，向利用與參考例12-(b)相同之方法獲得之3-(1-乙氧基-4,4-二氟環己基)丙烷-1-醇565mg(2.54mmol)之二氯甲烷4ml溶液添加碳酸氫鈉224mg(2.67mmol)及戴斯-馬丁試劑1.13g(2.66mmol)，於室溫下攪拌2小時。反應結束後，添加飽和硫代硫酸鈉水溶液20ml，於室溫下進行攪拌後，利用二氯甲烷進行提取。利用飽和氯化鈉水溶液對有機層進行清洗，利用無水硫酸鎂進行乾燥後，進行減壓濃縮。將殘渣供於矽膠管柱層析法(溶出溶劑；己烷：乙酸乙酯)，將包含目標物之部分進行減壓濃縮，藉此獲得作為無色油狀物之標題化合物324mg。(產率58%)
1H-NMR光譜(400MHz,CDCl3)δ ppm：9.82(1H,t,J=1.4Hz),3.27(2H,q,J=7.0Hz),2.55-2.46(2H,m),2.09-1.76(8H,m),1.53-1.42(2H,m),1.17(3H,t,J=7.0Hz)。
[參考例13] 3-(3,3-二氟哌啶-1-基)丙基甲磺酸酯之製造 參考例13-(a)：3-(3,3-二氟哌啶-1-基)丙基甲磺酸酯
向3-(3,3-二氟哌啶-1-基)丙烷-1-醇(參照WO2013/074386號公 報)265mg(1.48mmol)及甲磺醯氯172μl(2.22mmol)之二氯甲烷2ml溶液添加三乙胺618μl(4.43mmol)並且進行攪拌，於室溫下攪拌14小時。反應結束後，向反應液添加水，利用乙酸乙酯進行提取。利用飽和氯化鈉水溶液對有機層進行清洗，利用無水硫酸鎂進行乾燥後，進行減壓濃縮。將殘渣供於矽膠管柱層析法(溶出溶劑；己烷：乙酸乙酯=77：23→56：44(V/V))，將包含目標物之部分進行減壓濃縮，藉此獲得作為微黃色油狀物之標題化合物238mg。(產率42%)
質譜(CI,m/z)：258[M++1]。
1H-NMR光譜(400MHz,CDCl3)δ ppm：4.31(2H,t,J=6.1Hz),3.02(3H,s),2.62(2H,dd,J=11.3,11.3Hz),2.54(2H,t,J=6.8Hz),2.47-2.40(2H,m),1.99-1.82(4H,m),1.80-1.71(2H,m)。
[參考例14] N-{3-[(1R,5S,6r)-6-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基]苯基}環丙磺醯胺鹽酸鹽之製造 參考例14-(a)：(1R,5S,6r)-6-甲基-6-(3-硝基苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2,4-二酮
於冰浴冷卻下，向[1-(3-硝基苯基)亞乙基]肼(參照WO2000/039089號公報)9.4g(53mmol)之1,4-二烷100ml溶液添加二氧化錳22.8g，於室溫下進行攪拌。繼而，追加二氧化錳22.8g。將反應溶液進行矽藻土過濾，向所獲得之溶液添加馬來醯亞胺5.34g(55.0mmol)並且進行攪拌。將該反應溶液滴加於加熱回流下之1,4-二烷100ml中，於相同溫度下攪拌1小時。反應結束後，冷卻至室溫，進行減壓濃縮。向殘渣添加乙醇，進行超音波處理。於冰浴冷卻下進行攪拌後，濾取所析出之固體，藉此獲得作為白色固體之標題化合物5.02g。(產率39%)
關於立體配置，係藉由對參考例14-(a)之1H-NMR差NOE光譜進 行測定而確認。
1H-NMR光譜(400MHz,CDCl3)δ ppm：8.22(1H,dd,J=2.1,1.9Hz),8.18(1H,ddd,J=7.9,2.1,1.1Hz),7.69(1H,ddd,J=7.9,1.9,1.1Hz),7.57(1H,dd,J=7.9,7.9Hz),2.84(2H,d,J=1.4Hz),1.71(3H,s)。
參考例14-(b)：(1R,5S,6r)-6-甲基-6-(3-硝基苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸第三丁酯
於氬氣流下，向利用與參考例14-(a)相同之方法獲得之(1R,5S,6r)-6-甲基-6-(3-硝基苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2,4-二酮5.0g(20mmol)之四氫呋喃40ml溶液添加0.9M之硼烷-四氫呋喃錯合物/四氫呋喃溶液90ml(81mmol)。於70℃下攪拌3小時。繼而，於冰浴冷卻下添加6當量濃度(N)之鹽酸24ml(144mmol)，於70℃下進行攪拌。冷卻至室溫後，添加4當量濃度(N)之氫氧化鈉水溶液46ml(184mmol)及二碳酸二第三丁酯4.87g(22.3mmol)，於室溫下充分攪拌15小時。反應結束後，將所獲得之反應液進行分液，利用飽和氯化鈉水溶液對有機層清洗2次，利用無水硫酸鎂進行乾燥後，進行減壓濃縮。針對殘渣進行2次矽膠管柱層析法(溶出溶劑；己烷：乙酸乙酯=100：0→80：20(V/V))，將包含目標物之部分進行減壓濃縮，藉此獲得作為微黃白色固體之標題化合物5.06g。(產率78%)
質譜(CI,m/z)：319[M++1]。
1H-NMR光譜(400MHz,CDCl3)δ ppm：8.09(1H,dd,J=2.1,1.9Hz),8.05(1H,ddd,J=8.0,2.1,1.1Hz),7.57(1H,ddd,J=7.9,1.9,1.1Hz),7.46(1H,dd,J=8.0,7.9Hz),3.72-3.62(2H,m),3.58(1H,d,J=11.6Hz),3.51(1H,d,J=11.6Hz),1.98-1.89(2H,m),1.47(9H,s),1.31(3H,s)。
參考例14-(c)：(1R,5S,6r)-6-(3-胺基苯基)-6-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己 烷-3-羧酸第三丁酯
向利用與參考例14-(b)相同之方法獲得之(1R,5S,6r)-6-(3-硝基苯基)-6-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸第三丁酯2.55g(8.01mmol)之乙醇70ml及水70ml之混合溶液添加還原鐵2.33g(39.9mmol)、氯化銨2.14g(40.0mmol)，進行1小時加熱回流。反應結束後，將反應溶液進行矽藻土過濾，向濾液添加水，利用乙酸乙酯進行提取。利用飽和氯化鈉水溶液對有機層進行清洗，利用無水硫酸鎂進行乾燥後，進行減壓濃縮，藉此獲得作為油狀物之標題化合物2.10g。(產率91%)
質譜(CI,m/z)：289[M++1]。
1H-NMR光譜(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.06(1H,dd,J=7.8,7.8Hz),6.63(1H,ddd,J=7.8,1.8,0.9Hz),6.58(1H,dd,J=2.2,1.8Hz),6.51(1H,ddd,J=7.8,2.2,0.9Hz),3.67-3.56(4H,m),3.52(1H,d,J=11.4Hz),3.45(1H,d,J=11.4Hz),1.87-1.81(2H,m),1.46(9H,s),1.22(3H,s)。
參考例14-(d)：(1R,5S,6r)-6-[3-(環丙磺醯胺)苯基]-6-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸第三丁酯
向利用與參考例14-(c)相同之方法獲得之(1R,5S,6r)-6-(3-胺基苯基)-6-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸第三丁酯2.06g(7.14mmol)之吡啶15ml溶液添加環丙磺醯氯2.01g(14.3mmol)，利用微波反應裝置，於80℃下進行0.5小時加熱。反應結束後，向反應溶液添加水，利用乙酸乙酯進行提取。利用飽和氯化鈉水溶液對有機層進行清洗，利用無水硫酸鎂進行乾燥後，進行減壓濃縮。對殘渣進行矽膠管柱層析法(溶出溶劑；己烷：乙酸乙酯=80：20→70：30(V/V))，將包含目標物之部分進行減壓濃縮，藉此獲得作為無色油狀物之標題化合物2.48g。(產率88%)
質譜(CI,m/z)：393[M++1]。
1H-NMR光譜(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.25(1H,dd,J=7.8,7.8Hz),7.13(1H,dd,J=1.9,1.9Hz),7.09-7.03(2H,m),6.27(1H,br s),3.69-3.58(2H,m),3.55(1H,d,J=11.5Hz),3.48(1H,d,J=11.5Hz),2.47(1H,tt,J=8.0,4.8Hz),1.91-1.82(2H,m),1.47(9H,s),1.25(3H,s),1.21-1.15(2H,m),1.00-0.93(2H,m)。
參考例14-(e)：N-{3-[(1R,5S,6r)-6-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基]苯基}環丙磺醯胺鹽酸鹽
向利用與參考例14-(d)相同之方法獲得之(1R,5S,6r)-6-[3-(環丙磺醯胺)苯基]-6-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸第三丁酯2.46g(6.27mmol)添加4當量濃度(N)之氯化氫/1,4-二烷溶液23.5ml(94mmol)，於室溫下攪拌15小時。反應結束後，將反應溶液進行減壓濃縮，之後進行減壓乾燥。添加乙醇，進行減壓濃縮，添加乙醇、二乙醚混合溶劑，濾取所獲得之固體，藉此獲得作為白色固體之標題化合物1.83g。(產率89%)
質譜(CI,m/z)：293[M++1]。
1H-NMR光譜(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：10.01-8.67(3H,m),7.25(1H,dd,J=8.0.7.9Hz),7.14(1H,dd,J=2.0,1.9Hz),7.06(1H,ddd,J=8.0,2.0,1.0Hz),7.02-6.98(1H,m),3.68-3.57(2H,m),3.22(2H,d,J=12.9Hz),2.64-2.55(1H,m),2.17-2.11(2H,m),1.29(3H,s),0.95-0.88(4H,m)。
[參考例15] N-{3-[(1R,5S,6r)-6-乙烯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基]苯基}環丙磺醯胺鹽酸鹽之製造 參考例15-(a)：(1R,5S,6s)-6-甲氧基羰基-6-(3-硝基苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2,4-二酮
於室溫下向2-(3-硝基苯基)乙酸甲酯(參照WO2005/014552號公 報)33.3g(171mmol)之1,4-二烷60ml溶液添加4-乙醯胺基苯磺醯基疊氮43.1g(179mmol)並且於氬氣流下進行攪拌。添加1,4-二烷20ml，於冰浴冷卻下，歷時13分鐘滴加DBU28.3ml(188mmol)。滴加結束後，於室溫下攪拌40分鐘。反應結束後，添加飽和氯化銨水溶液100ml、甲苯250ml，進行矽藻土過濾。將濾液進行分離，利用甲苯200ml對水相進行提取，合併有機層，利用飽和氯化鈉水溶液進行清洗，利用無水硫酸鎂進行乾燥後，進行減壓濃縮直至整體重量成為263g。將該溶液53g滴加於加熱至100℃之馬來醯亞胺18.2g(187mmol)之甲苯500ml溶液，於相同溫度下攪拌20分鐘。繼而，提高溫度直至進行回流。添加剩餘之溶液，進而添加馬來醯亞胺18.2g(187mmol)，進行5小時加熱回流。放置冷卻後，過濾所產生之不溶物，將濾液進行減壓濃縮，將殘渣供於矽膠管柱層析法(溶出溶劑；甲苯：乙酸乙酯=80：20(V/V))，將包含目標物之部分進行減壓濃縮，利用乙酸乙酯、庚烷混合溶劑進行結晶化，利用二乙醚進行清洗，藉此獲得作為白色固體之標題化合物7.11g。(產率14%)
關於立體配置，係藉由對實施例19-(a)之1H-NMR差NOE光譜進行測定而確認。
質譜(CI,m/z)：291[M++1]。
1H-NMR光譜(400MHz,CDCl3)δ ppm：8.35(1H,dd,J=2.1,1.8Hz),8.25(1H,ddd,J=8.1,2.1,1.0Hz),7.84(1H,ddd,J=7.9,1.8,1.0Hz),7.61(1H,dd,J=8.1,7.9Hz),7.49(1H,br s),3.74(3H,s),3.05(2H,d,J=1.3Hz)。
參考例15-(b)：(1R,5S,6s)-6-羥甲基-6-(3-硝基苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸第三丁酯
向利用與參考例15-(a)相同之方法獲得之(1R,5S,6s)-6-甲氧基羰基-6-(3-硝基苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2,4-二酮7.10g(24.5mmol) 之四氫呋喃50ml溶液添加0.9M之硼烷-四氫呋喃錯合物/四氫呋喃溶液136ml(122mmol)並且於氬氣流下進行冰浴冷卻，於75℃下攪拌1.5小時。繼而於冰浴冷卻下添加6當量濃度(N)之鹽酸31.3ml(188mmol)，於70℃下攪拌1.5小時。冷卻至室溫後，添加5當量濃度(N)之氫氧化鈉水溶液62.5ml(313mmol)及二碳酸二第三丁酯5.87g(26.9mmol)，於室溫下充分攪拌18小時。反應結束後，向反應液添加乙酸乙酯、水，利用乙酸乙酯進行提取。利用飽和氯化鈉水溶液對有機層進行清洗，利用無水硫酸鎂進行乾燥後，進行減壓濃縮。將殘渣供於矽膠管柱層析法(溶出溶劑；己烷：乙酸乙酯=94：6→73：27(V/V))，將包含目標物之部分進行減壓濃縮，藉此獲得作為微黃白色固體之標題化合物6.59g。(產率81%)
質譜(CI,m/z)：335[M++1]。
1H-NMR光譜(400MHz,CD3OD)δ ppm：8.22(1H,dd,J=2.1,1.8Hz),8.11(1H,ddd,J=8.1,2.1,1.1Hz),7.72(1H,ddd,J=7.9,1.8,1.1Hz),7.51(1H,dd,J=8.1,7.9Hz),4.00-3.87(2H,m),3.79-3.63(4H,m),2.13-2.06(2H,m),1.48(9H,s)。
參考例15-(c)：(1R,5S,6s)-6-甲醯基-6-(3-硝基苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸第三丁酯
於室溫下，向利用與參考例15-(b)相同之方法獲得之(1R,5S,6s)-6-羥甲基-6-(3-硝基苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸第三丁酯0.500g(1.50mmol)之二氯甲烷7.5ml溶液添加戴斯-馬丁試劑951mg(2.24mmol)並且於氬氣流下進行攪拌，於相同溫度攪拌1小時。反應結束後，向反應溶液添加水，利用二氯甲烷、甲醇混合溶劑進行提取。利用飽和氯化鈉水溶液對有機層進行清洗，利用無水硫酸鎂進行乾燥後，進行減壓濃縮。將殘渣供於矽膠管柱層析法(溶出溶劑；己烷：乙酸乙酯=76：24→55：45(V/V))，將包含目標物之部分進行減壓濃 縮，藉此獲得作為微黃色固體之標題化合物491mg。(產率99%)
質譜(CI,m/z)：333[M++1]。
1H-NMR光譜(400MHz,CDCl3)δ ppm：9.57(1H,s),8.17(1H,ddd,J=8.0,2.1,1.1Hz),8.12(1H,dd,J=2.1,1.9Hz),7.64-7.59(1H,m),7.53(1H,dd,J=8.0,7.9Hz),4.20-3.93(2H,m),3.92-3.74(2H,m),2.59-2.46(2H,m),1.48(9H,s)。
參考例15-(d)：(1R,5S,6r)-6-(3-硝基苯基)-6-乙烯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸第三丁酯
於0℃下，向甲基三苯基溴化鏻1.05g(2.94mmol)之四氫呋喃10ml滴加1.62M之正丁基鋰/n-己烷溶液1.82ml(2.95mmol)並且於氬氣流下進行攪拌，於相同溫度下攪拌0.5小時。繼而，於攪拌下且於0℃下滴加利用與參考例15-(c)相同之方法獲得之(1R,5S,6s)-6-甲醯基-6-(3-硝基苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸第三丁酯489mg(1.47mmol)之四氫呋喃5ml溶液，於50℃下攪拌1小時。反應結束後，向反應溶液添加飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯進行提取。利用飽和氯化鈉水溶液對有機層進行清洗，利用無水硫酸鎂進行乾燥後，進行減壓濃縮。將殘渣供於矽膠管柱層析法(溶出溶劑；己烷：乙酸乙酯=88：12→67：33(V/V))，將包含目標物之部分進行減壓濃縮，藉此獲得作為淡黃色固體之標題化合物410mg。(產率84%)
質譜(CI,m/z)：331[M++1]。
1H-NMR光譜(400MHz,CDCl3)δ ppm：8.13(1H,dd,J=2.1,1.8Hz),8.09(1H,ddd,J=8.0,2.1,1.1Hz),7.61(1H,ddd,J=7.8,1.8,1.1Hz),7.48(1H,dd,J=8.0,7.8Hz),5.82(1H,dd,J=17.3,10.7Hz),5.31(1H,dd,J=10.7,1.3Hz),4.84(1H,dd,J=17.3,1.3Hz),3.74(1H,d,J=11.7Hz),3.70-3.59(3H,m),2.17-2.10(2H,m),1.47(9H,s)。
參考例15-(e)：(1R,5S,6r)-6-(3-胺基苯基)-6-乙烯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸第三丁酯
向利用與參考例15-(d)相同之方法獲得之(1R,5S,6r)-6-(3-硝基苯基)-6-乙烯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸第三丁酯410mg(1.24mmol)之乙醇6ml及水6ml混合溶液添加還原鐵347mg(6.21mmol)、氯化銨332mg(6.21mmol)，進行0.5小時加熱回流。反應結束後，向反應溶液添加乙酸乙酯、水，利用乙酸乙酯進行提取。利用飽和氯化鈉水溶液對有機層進行清洗，利用無水硫酸鎂進行乾燥後，進行減壓濃縮，藉此獲得作為油狀物之標題化合物0.36g。(產率97%)
質譜(CI,m/z)：301[M++1]。
1H-NMR光譜(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.08(1H,dd,J=7.8,7.7Hz),6.67-6.63(1H,m),6.61(1H,dd,J=2.1,1.9Hz),6.54(1H,ddd,J=7.8,2.1,0.9Hz),5.77(1H,dd,J=17.2,10.6Hz),5.22(1H,dd,J=10.6,1.9Hz),4.91(1H,dd,J=17.2,1.9Hz),3.70-3.53(6H,m),2.12-2.01(2H,m),1.46(9H,s)。
參考例15-(f)：(1R,5S,6r)-6-[3-(環丙磺醯胺)苯基]-6-乙烯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸第三丁酯
向利用與參考例15-(e)相同之方法獲得之(1R,5S,6r)-6-(3-胺基苯基)-6-乙烯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸第三丁酯360mg(1.20mmol)之吡啶5ml溶液添加環丙磺醯氯340mg(2.40mmol)，利用微波反應裝置，於80℃下進行0.5小時加熱。反應結束後，向反應溶液添加水，利用乙酸乙酯進行提取。利用飽和氯化鈉水溶液對有機層進行清洗，利用無水硫酸鎂進行乾燥後，進行減壓濃縮。將殘渣供於矽膠管柱層析法(溶出溶劑；己烷：乙酸乙酯=77：23→56：44(V/V))，將包含目標物之部分進行減壓濃縮，藉此獲得作為微黃色泡狀物之標題化合物445mg。(產率92%)
質譜(CI,m/z)：405[M++1]。
1H-NMR光譜(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.27(1H,dd,J=7.8,7.8Hz),7.17(1H,dd,J=1.9,1.9Hz),7.12-7.07(2H,m),6.30(1H,br s),5.79(1H,dd,J=17.3,10.6Hz),5.25(1H,dd,J=10.6,1.7Hz),4.84(1H,dd,J=17.3,1.7Hz),3.70(1H,d,J=11.5Hz),3.67-3.55(3H,m),2.46(1H,tt,J=8.0,4.8Hz),2.12-2.05(2H,m),1.47(9H,s),1.20-1.13(2H,m),0.99-0.92(2H,m)。
參考例15-(g)：N-{3-[(1R,5S,6r)-6-乙烯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基]苯基}環丙磺醯胺鹽酸鹽
向利用參考例15-(f)相同之方法獲得之(1R,5S,6r)-6-[3-(環丙磺醯胺)苯基]-6-乙烯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸第三丁酯444mg(1.10mmol)添加4當量濃度(N)之氯化氫/1,4-二烷溶液4.12ml(16.5mmol)，於室溫下攪拌18小時。反應結束後，將反應溶液進行減壓濃縮，之後進行減壓乾燥。添加二乙醚，濾取所獲得之固體，藉此獲得作為白色固體之標題化合物355mg。(產率95%)
質譜(CI,m/z)：305[M++1]。
1H-NMR光譜(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：10.53-8.26(3H,m),7.27(1H,dd,J=7.8,7.8Hz),7.16(1H,dd,J=1.8,1.8Hz),7.12-7.07(1H,m),7.02-6.95(1H,m),6.01(1H,dd,J=17.1,10.5Hz),5.41(1H,dd,J=10.5,1.6Hz),5.02(1H,dd,J=17.1,1.6Hz),3.64-3.55(2H,m),3.36(2H,d,J=12.7Hz),2.58(1H,tt,J=7.5,5.2Hz),2.40-2.32(2H,m),0.95-0.86(4H,m)。
[參考例16] (5,6-二氟-2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)甲基甲磺酸酯之製造 參考例16-(a)：5,6-二氟-1-側氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-羧酸乙酯
向1.3M之六甲基二矽氮烷鋰/四氫呋喃溶液18ml(23mmol)添加 四氫呋喃10ml，於-63℃~-70℃之冷卻下，於15分鐘內滴加5,6-二氟-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(參照WO2008/142454號公報)2.65g(15.8mmol)之四氫呋喃15ml溶液，於相同溫度下攪拌55分鐘。繼而於相同溫度下，歷時15分鐘滴加氯甲酸乙酯1.7ml(18mmol)/四氫呋喃3ml溶液，於0℃以下攪拌5小時。添加水及1當量濃度(N)之鹽酸，利用乙酸乙酯提取2次，利用飽和氯化鈉水溶液對有機層進行清洗，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，進行減壓濃縮。將殘渣供於矽膠管柱層析法(溶出溶劑；己烷：乙酸乙酯=91：9→89：11(V/V))，將包含目標物之部分進行減壓濃縮，藉此獲得作為黃色固體之酮-烯醇平衡混合物之標題化合物1.56g。(產率41%)
1H-NMR光譜(400MHz,CDCl3)δ ppm：(酮體)7.55(1H,dd,J=8.0,8.0Hz),7.33-7.27(1H,m),4.29-4.20(2H,m),3.75(1H,dd,J=8.2,3.8Hz),3.59-3.46(1H,m),3.39-3.29(1H,m),1.31(3H,t,J=7.2Hz)(烯醇體)10.36(0.22H,br s)7.41(0.25H,dd,J=9.5,7.4Hz),7.33-7.23(0.25H,m),4.33(0.50H,q,J=7.1Hz),3.52(0.50H,s),1.36(0.75H,t,J=7.1Hz)。
參考例16-(b)：5,6-二氟-2-羥基-1-側氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-羧酸乙酯
於0℃下，向間氯過苯甲酸1.64g(6.65mmol)之20ml二氯甲烷溶液添加參考例16-(a)中所獲得之5,6-二氟-1-側氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-羧酸乙酯1.01g(4.21mmol)之二氯甲烷15ml溶液，於室溫下攪拌17小時。反應結束後，添加硫代硫酸鈉水溶液及碳酸氫鈉水溶液，利用二氯甲烷提取2次。利用飽和氯化鈉水溶液對有機層進行清洗，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，進行減壓濃縮。將殘渣供於矽膠管柱層析法(溶出溶劑；己烷：乙酸乙酯=89：11→80：20(V/V))，將包含目標物之部分進行減壓濃縮，藉此獲得作為黃色固體之標題化合物889mg。(產率82%)
1H-NMR光譜(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.58(1H,dd,J=8.0,8.0Hz),7.33-7.27(1H,m),4.27-4.18(2H,m),3.67(1H,d,J=17.3Hz),3.21(1H,d,J=17.3Hz),1.20(3H,t,J=7.2Hz)。
參考例16-(c)：5,6-二氟-1,2-二羥基-2,3-二氫-1H-茚-2-羧酸乙酯
向參考例16-(b)中所獲得之5,6-二氟-2-羥基-1-側氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-羧酸乙酯732mg(2.86mmol)之乙酸乙酯10ml溶液添加5%鈀-活性碳(50%含水)893mg，於氫氣環境下，於室溫下攪拌1小時，繼而於55℃下攪拌6小時。冷卻至室溫後，將反應溶液進行矽藻土過濾，利用乙酸乙酯進行清洗。將所獲得之濾液進行減壓濃縮。將殘渣供於矽膠管柱層析法(溶出溶劑；己烷：乙酸乙酯=67：33(V/V))，將包含目標物之部分進行減壓濃縮，藉此獲得作為白色固體之非對映體混合物之標題化合物713mg。(產率97%)
1H-NMR光譜(400MHz,CDCl3)δ：(異構物A)7.16(1H,dd,J=9.4,7.8Hz),7.04-6.95(1H,m),5.17(1H,d,J=8.1Hz),4.24(2H,q,J=7.1Hz),3.64(1H,s),3.46(1H,d,J=16.6Hz),3.07(1H,d,J=16.6Hz),2.44(1H,d,J=8.1Hz),1.21(3H,t,J=7.1Hz),(異構物B)7.24-7.18(0.05H,m),7.04-6.95(0.05H,m),5.28(0.05H,d,J=10.9Hz),4.35(0.10H,q,J=7.2Hz),3.81-3.79(0.05H,m),3.42(0.05H,d,J=14.6Hz),3.05(0.05H,d,J=14.6Hz),2.89(0.05H,d,J=10.9Hz),1.34(0.15H,t,J=7.2Hz)。
參考例16-(d)：1-溴-5,6-二氟-2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-2-羧酸乙酯
向參考例16-(c)中所獲得之5,6-二氟-2,3-二羥基-2,3-二氫-1H-茚-2-羧酸乙酯150mg(0.581mmol)添加25重量%之溴化氫/乙酸溶液900μl(3.62mmol)溶液，於45℃下進行1.5小時加熱攪拌。冷卻至室溫，依序添加水4ml、二乙醚，利用碳酸氫鈉將系統內之pH值調整為5，利用二乙醚進行提取。利用飽和氯化鈉水溶液及碳酸氫鈉水溶液對有 機層進行清洗，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，進行減壓濃縮。將殘渣供於矽膠管柱層析法(溶出溶劑；己烷：乙酸乙酯=91：9→80：20(V/V))，將包含目標物之部分進行減壓濃縮，藉此獲得作為無色油狀物之標題化合物120mg。(產率64%)
1H-NMR光譜(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.23-7.14(1H,m),7.06-6.99(1H,m),5.64(1H,s),4.32(2H,q,J=7.1Hz),3.51(1H,d,J=16.1Hz),3.48-3.46(1H,m),3.18(1H,d,J=16.1Hz),1.33(3H,t,J=7.1Hz)。
參考例16-(e)：5,6-二氟-2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-2-羧酸乙酯
向利用與參考例16-(d)相同之方法獲得之1-溴-5,6-二氟-2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-2-羧酸乙酯119mg(0.371mmol)之乙酸乙酯3ml溶液添加5%鈀-活性碳(50%含水)162mg，於氫氣環境下，於50℃攪拌1.5小時。繼而，添加5%鈀-活性碳(50%含水)110mg，於氫氣環境下於50℃下攪拌7小時。反應結束後，冷卻至室溫，將反應溶液進行矽藻土過濾，利用乙酸乙酯進行清洗。將所獲得之濾液進行減壓濃縮。將殘渣供於矽膠管柱層析法(溶出溶劑；己烷：乙酸乙酯=92：8→50：50(V/V))，將包含目標物之部分進行減壓濃縮，藉此獲得作為無色油狀物之標題化合物57mg。(產率64%)
1H-NMR光譜(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.00(2H,dd,J=8.7,8.7Hz),4.29(2H,q,J=7.1Hz),3.48(2H,d,J=16.4Hz),3.40(1H,s),3.07(2H,d,J=16.4Hz),1.30(3H,t,J=7.1Hz)。
參考例16-(f)：5,6-二氟-2-(羥甲基)-2,3-二氫-1H-茚-2-醇
向四氫呋喃2ml添加1M之氫化鋁鋰/四氫呋喃溶液300μl(0.300mmol)，繼而於0℃下，歷時5分鐘滴加利用與參考例16-(e)相同之方法獲得之5,6-二氟-2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-2-羧酸乙酯52mg(0.22mmol)之四氫呋喃1.5ml，於室溫下攪拌85分鐘。冷卻至0℃，滴加1 M之氫化鋁鋰/四氫呋喃溶液400μl(0.400mmol)，於室溫下攪拌1小時。反應結束後，向反應溶液添加無水硫酸鈉水溶液，攪拌20分鐘。添加四氫呋喃、乙酸乙酯，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，進行減壓濃縮。將殘渣供於矽膠管柱層析法(溶出溶劑；己烷：乙酸乙酯=67：33→50：50(V/V))，將包含目標物之部分進行減壓濃縮，藉此獲得作為無色油狀物之標題化合物27mg。(產率63%)
1H-NMR光譜(400MHz,CDCl3)δ ppm：6.99(2H,dd,J=8.8,8.8Hz),3.69(2H,s),3.05(2H,d,J=16.4Hz),2.93(2H,d,J=16.4Hz),2.70-1.50(2H,m)。
參考例16-(g)：(5,6-二氟-2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)甲基甲磺酸酯
向利用與參考例16-(f)相同之方法獲得之5,6-二氟-2-(羥甲基)-2,3-二氫-1H-茚-2-醇25mg(0.13mmol)之二氯甲烷2ml溶液添加三乙胺24μl(0.17mmol)，於0℃下攪拌15分鐘。進而添加甲磺醯氯13μl(0.17mmol)，於室溫下攪拌3.5小時。反應結束後，添加水，利用二氯甲烷進行提取。利用飽和氯化鈉水溶液對有機層進行清洗，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，進行減壓濃縮。將殘渣供於矽膠管柱層析法(溶出溶劑；己烷：乙酸乙酯=80：20→67：33(V/V))，將包含目標物之部分進行減壓濃縮，藉此獲得作為無色油狀物之標題化合物27mg。(產率75%)
1H-NMR光譜(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.01(2H,dd,J=8.8,8.8Hz),4.32(2H,s),3.12(2H,d,J=16.6Hz),3.11(3H,s),3.00(2H,d,J=16.6Hz),2.43(1H,s)。
[藥理試驗例1] (1)人類μ類鴉片受體表現細胞膜之製備
使人類μ類鴉片受體高表現之細胞係自ChanTest公司(Cleveland)購入。細胞係使用含有10%胎牛血清、1%非必須胺基酸、0.4mg/mL G418、100U/mL青黴素、100μg/mL鏈黴素之Ham's F12培養液(Invitrogen)於二氧化碳培養裝置中培養而成。所培養之細胞係使用0.25%胰蛋白酶-1mM EDTA溶液而進行浮游化，使用磷酸緩衝生理鹽水進行回收後，於4℃下以1000rpm進行10分鐘離心操作，將上清液去除而獲得細胞塊。關於所獲得之細胞塊，測定其重量，添加5.5倍量之均質化緩衝劑(含有添加有蛋白酶抑制劑(Complete EDTA free，Roche)之10mM KCl、1mM MgCl2之50mM三羥甲基胺基甲烷緩衝劑pH值7.4)，利用均質機(Polytron Homogenizer)(SMT Multi Disperser PB95)，於冰浴冷卻下以13000rpm反覆進行30秒鐘之均質化3次後，於4℃下以20000rpm進行20分鐘離心操作，將上清液去除而獲得沈澱殘渣。沈澱殘渣係反覆同樣之均質化、離心操作後，再次向所獲得之沈澱殘渣添加均質化緩衝劑，同樣地進行均質化而製成膜部分溶液。所獲得之膜部分溶液係進行分注，進行急速冷凍後，於-70℃以下進行冷凍保存直至使用時。又，所獲得之膜部分溶液係使用BCA protein Assay Kit(Cat.23227,Pierce)，依據套組隨附之操作說明測定蛋白質濃度。
(2)使用人類μ類鴉片受體表現細胞膜之以[35S]-GTPγS結合為指標之拮抗劑活性試驗
被冷凍保存之表現人類μ類鴉片受體之細胞膜部分溶液係於融解後，添加GTP(Guanosine triphosphate，三磷酸鳥苷)檢定緩衝劑(100mM NaCl、5mM MgCl2、含有1mM EDTA(ethylenediamine tetraacetic acid，四乙酸乙二胺)之50mM Hepes(pH值7.4))，使用均質機(SMT Multi Disperser PB95)，於冰浴冷卻下以12000rpm反覆進行20秒鐘之均質化2次，製成均勻溶液後，利用18.2μM之包含GDP(Guanosine diphosphate，二磷酸鳥苷)之GTP檢定緩衝劑稀釋為0.036mg/mL(終濃度4μg/mL)。於15分鐘以上冰浴冷卻下進行培養直至反應開始。作為 試驗樣品之實施例化合物及比較化合物1係溶解於DMSO(Dimethyl sulphoxide，二甲基亞碸)，利用DMSO進行稀釋直至試驗濃度之100倍濃度後，利用GTP檢定緩衝劑進行等倍稀釋，而成為50%DMSO濃度(終濃度1%DMSO)。[35S]-GTPγS(NEG030X，Perkinelmer)係以成為0.616nM之方式利用GTP檢定緩衝劑進行稀釋(終濃度0.08nM)。作為μ類鴉片受體促效劑，使用[D-Ala2、N-Me-Phe4、Gly5-ol]-腦啡肽乙酸鹽(DAMGO，Sigma)，以成為200nM之方式利用GTP檢定緩衝劑進行稀釋(終濃度10nM)。於GTP檢定緩衝劑中以成為20mg/mL之方式添加WGA Coated PVT SPA Beads(RPNQ0001，Perkinelmer)而進行懸浮(終濃度1mg/孔)。針對96孔板(1450-401，Perkinelmer)，以4μL/孔添加試驗樣品溶液，以10μL/孔添加DAMGO溶液，以26μL/孔添加[35S]-GTPγS溶液，以50μL/孔添加WGACoated PVT SPA Beads懸浮液，以110μL/孔添加膜部分溶液，將孔板上部進行密封，於30℃下利用孔板攪拌器攪拌60分鐘並且進行反應。再者，每測定孔板，準備添加DMSO代替試驗樣品之孔、及添加DMSO代替試驗樣品，添加GTP檢定緩衝劑代替DAMGO溶液之孔。又，反應結束後，於室溫下以1000rpm進行3分鐘離心操作後，利用微盤閃爍冷光計數器(microplate scintillation luminescence counter)(Perkinelmer)測定放射活性。
再者，所謂比較化合物1，係WO2003/035622號公報記載之化合物N-(3-{(1R,5S,6r)-6-乙基-3-[(2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}苯基)甲磺醯胺甲磺酸鹽(於以下之全部試驗例中相同)。
(3)IC50值之算出
試驗樣品之IC50值係使用Graphpad Prism 5而算出。將添加DMSO代替試驗樣品之孔之反應值設為0%，將添加DMSO代替試驗樣品，添 加GTP檢定緩衝劑代替DAMGO溶液之孔之反應值設為100%，而算出試驗樣品之各濃度下之抑制率，根據濃度-反應曲線，將表示50%抑制之值設為IC50，將所獲得之值記載於表1。其結果可知，進行了此次試驗之實施例全部之化合物具有μ類鴉片受體拮抗作用。
[藥理試驗例2] (1)使用嗎啡枕大池內投予搔癢模型小鼠之抗搔癢作用評價
使用嗎啡枕大池內投予搔癢模型小鼠，對本發明化合物之抗搔癢作用進行評價。
使用5~6週齡之雄性ICR(Cr1j：CD1(ICR)：Charles River Laboratories Japan股份有限公司)小鼠作為實驗動物。小鼠係放入搔破行為觀察用之丙烯酸籠(無色透明，W13.5cm×D9.5cm×H40cm)中30分鐘以上，使小鼠習慣觀察環境後，針對試驗樣品投予群，將試驗樣品溶液進行強制經口投予。再者，針對正常對照群、病態對照群，將投予介質進行強制經口投予。再者，試驗樣品係稱量必要量，利用瑪瑙製研缽進行微粉化後，一點一點地添加作為投予介質之0.5w/v%甲基纖維素400溶液(和光純藥工業)，並以成為目標濃度(0.025~3mg/mL)之方式使之懸浮或溶解而進行製備。此處，試驗劑量係於將30mg/10mL/kg設為最大劑量之範圍內適當設定劑量。
作為起癢物質之嗎啡溶液係使嗎啡鹽酸鹽水合物「Shionogi」(鹽野義製藥)以成為0.3nmol/5μL之方式溶解於生理鹽水而製備。針 對試驗樣品投予群，於試驗樣品溶液投予30-120分鐘後將該嗎啡溶液以5μL/site向枕大池內進行投予，誘發搔破行為。關於嗎啡之枕大池內投予時間，係以試驗樣品之強制經口投予後30分鐘為基準，於試驗樣品之體內動態事先被確認到之情形時，考慮各試驗樣品之最高血中濃度到達時間，以直至最大120分鐘後適當設定。又，針對正常對照群，將生理鹽水以投予介質強制經口投予後，於與試驗樣品群相同之時間內成為5μL/site之方式向枕大池內進行投予，針對病態對照群，將上述嗎啡溶液以投予介質強制經口投予後，於與試驗樣品群相同之時間內成為5μL/site之方式向枕大池內進行投予。
利用設置於丙烯酸籠之正上方之數位攝錄影機對嗎啡溶液或生理鹽水之枕大池內投予後60分鐘之小鼠行為進行拍攝，並將影像保存於數位錄影機，對搔破行為次數進行計數。關於搔破行為次數，係將如下行為設為1次而進行計數，即於嗎啡或生理鹽水之枕大池內投予後30分鐘之期間，小鼠抬起後肢用力搔臉面及其周邊部位，並將後肢自身體拉開距離。
(2)抗搔癢效果之算出
關於各試驗樣品之抗搔癢效果，作為關於病態對照群之對搔癢行為次數之抑制率，根據下述式，算出各個體之抑制率(%)及其平均值，並基於所獲得之抑制率而求出ED50值。
各個體之抑制率(%) ={1-(A-Vehicle)/(Morphine-Vehicle)}×100
Morphine：病態對照群之平均搔破次數
Vehicle：正常對照群之平均搔破次數
A：試驗樣品投予群之各個體之搔破次數
(3)ED50值之算出
ED50值係使用生物統計解析軟體GraphPad Prism 5(GraphPad Software公司)，根據投予量-搔破行為抑制率之反應曲線進行非線性回歸，算出表示50%抑制之值，並將所獲得之值記載於表2。其結果可知，實施了此次試驗之實施例全部之化合物對於嗎啡枕大池內投予搔癢模型小鼠而言具有抗搔癢作用。
[藥理試驗例3] (1)用以算出血漿中濃度之樣品採取
試驗樣品之血漿中濃度係針對抗搔癢作用評價所使用之相同劑量，使用相同週齡之小鼠而確認。試驗樣品之投予係將以與抗搔癢作用評價相同之方式製備之投予液於非斷食條件下進行強制經口投予。關於採血，係於試驗樣品之投予15分鐘後直至最大180分鐘後之期間，於二乙醚或異氟醚吸入麻醉下使用經肝素處理之血容管，自眼窩靜脈進行包括將嗎啡溶液進行枕大池內投予之時點之複數次採血。採血後之血液係迅速地進行冰浴冷卻，以1800g於4℃下進行15分鐘離心操作，分取血漿部分，於-30℃以下進行冷凍保存直至測定。
(2)血漿中濃度之測定
試驗樣品之血漿中濃度測定係使用LC/MS/MS進行。又，LC/MS/MS測定用樣品係使用向所採取之血漿添加內標準物、與血漿之5倍至10倍量之範圍內之乙腈，並除蛋白質後之上清液。
(3)ED50值中之血漿中藥物濃度之算出
ED50值中之血漿中藥物濃度係使用實際上所投予之劑量中，夾著藥理試驗例2中所算出之ED50值之最近之2劑量中的嗎啡投予時點之值，並根據投予劑量與血漿中藥物濃度導算出線形近似式，並將所獲得之值記載於表3。
[藥理試驗例4] (1)hERG抑制試驗
使用導入有hERG(human ether-a-go-go related gene)基因之HEK293細胞，利用全細胞膜片鉗法，於電位固定下對通過細胞膜整體之來自hERG之鉀電流(以下，hERG電流)進行測定。對hERG電流之作用係根據由再極化脈衝誘發之最大尾電流值之變化而確認。試驗條件係如表4所示。
各細胞之對hERG電流之抑制作用係以應用試驗樣品10分鐘後之最大尾電流相對於開始應用試驗樣品後1分鐘後之最大尾電流的變化率算出。hERG抑制率係以溶劑對照(0.1%(v/v)DMSO)群中之平均抑制率修正各細胞中之抑制率，並根據以下式算出。
hERG抑制率(%)=(A-B)/(100-B)×100
A：試驗樣品之各細胞中之抑制率(%)
B：溶劑對照群之平均抑制率(%)
(2)IC50值之算出
對hERG電流之50%抑制濃度(IC50)係根據應用希爾方程(Hill equation)之曲線擬合程式(Curve fitting program)(KaleidaGraph 3.6,Synergy Software,Pennsylvania,USA)，與各劑量中之hERG抑制率之平均值一併算出，並將所獲得之值記載於表5。
[藥理試驗例5] (1)小鼠血清蛋白質結合試驗
蛋白質結合率係使用RED Device(8K MWCO，Rapid Equilibliμm Dialysis Device，Thermo Scientific)，利用平衡透析法進行測定。溶解於DMSO之試驗樣品係以DMSO之終濃度成為1%(v/v)之方式添加於自斷食一夜之Cr1：CD-1(ICR)小鼠採取之血清。依據RED Device之使用方法，向RED Device之透析膜內側添加添加有試驗樣品之血清，向外側添加包含0.01%(v/v)Tween80之PBS(磷酸緩衝生理鹽水，pH值7.4)，以血清中非結合型試驗樣品濃度與PBS中試驗樣品濃度達到平衡之方式，以100rpm進行橢圓振動，並且於37℃下培養5~6小時。培養結束後，回收各溶液，將測定樣品於-60℃以下進行冷凍保存。測定用樣品係添加內標準物與血清樣品之5倍量以上之乙腈並除蛋白質後，利用LC/MS/MS(液相層析-三級四極質譜儀)對上清液進行測定。再者，血清樣品係視需要，利用蒸餾水適當稀釋而進行測定。蛋白質結合率係使用藉由LC/MS/MS測定而獲得之試驗樣品之峰面積與內標準物之峰面積的比，根據以下式算出，並將所獲得之值記載於表6。
小鼠血清蛋白質結合率(%)=100-(A/B)×100
A：PBS樣品中試驗樣品峰面積/內標準物峰面積
B：血清樣品中試驗樣品峰面積/內標準物峰面積
其中，於使用校準曲線算出樣品中濃度之情形時，將A及B設為如下。
A：PBS樣品中試驗樣品濃度
B：血清樣品中試驗樣品濃度
[藥理試驗例6] (1)對hERG抑制作用之安全域
為了於試驗樣品間對心電圖QT間期延長之風險進行比較，而算出對hERG抑制作用之安全域。該所謂安全域，係設為藥理試驗例4中所求出之對hERG電流之IC50值與藥理試驗例3中所求出之嗎啡模型之抗搔癢作用評價之ED50值中的血漿中非結合型藥物濃度的差距。因此，安全域之算出係使用以下式，並將所獲得之值記載於表7。
對hERG抑制作用之安全域=IC50×1000/{血漿中濃度×(1-蛋白質結合率/100)}
IC50：hERG抑制試驗中之IC50值(μM)
血漿中濃度：嗎啡模型抗搔癢作用評價試驗之ED50值中之血漿中藥物濃度(nM)
蛋白質結合率：小鼠血清蛋白質結合試驗中之蛋白質結合率(%)
其結果可知，進行了此次試驗之實施例之大部分化合物具有較廣之安全域。
[產業上之可利用性]
本發明化合物具有μ類鴉片受體拮抗作用，因此可用作搔癢症等 之預防或治療劑。

Claims (15)

  1. 一種化合物或其藥理上所容許之鹽，其以通式(I)表示， [式中，R1及R2相同或不同，分別表示氫原子或鹵素原子(其中，R1及R2不同時為鹵素原子)，R3表示C1-C3烷基或乙烯基，R4表示式(II)或(III)， (式中，R5表示羥基或C1-C3烷氧基，R6及R7相同或不同，分別表示氫原子或鹵素原子) (式中，環A表示可經C1-C3烷氧基取代之經鹵素原子取代之C5-C7環烷基；或經鹵素原子取代之5至7員飽和雜環基)]。
  2. 如請求項1之化合物或其藥理上所容許之鹽，其中上述通式(I)中，R1為氫原子。
  3. 如請求項1之化合物或其藥理上所容許之鹽，其中上述通式(I)中，R3為甲基、乙基、或乙烯基。
  4. 如請求項1之化合物或其藥理上所容許之鹽，其中上述通式(I)中，R4為式(II)， [式中，R5表示羥基或C1-C3烷氧基，R6及R7相同或不同，分別表示氫原子或鹵素原子]。
  5. 如請求項4之化合物或其藥理上所容許之鹽，其中上述式(II)中，R5為羥基或甲氧基，R6及R7分別為氫原子。
  6. 如請求項5之化合物或其藥理上所容許之鹽，其中上述通式(I)中，R1為氫原子，R2為氫原子或氟原子，R3為乙基。
  7. 如請求項1之化合物或其藥理上所容許之鹽，其中上述通式(I)中，R4為式(III)， [式中，環A表示可經C1-C3烷氧基取代之經鹵素原子取代之C5- C7環烷基；或經鹵素原子取代之5至7員飽和雜環基]。
  8. 如請求項7之化合物或其藥理上所容許之鹽，其中上述式(III)中，環A為可經C1-C3烷氧基取代之經氟原子取代之環己基；或經氟原子取代之5至6員含氮飽和雜環基。
  9. 如請求項8之化合物或其藥理上所容許之鹽，其中上述式(III)中，環A為選自下述群中之任一種基，
  10. 如請求項8之化合物或其藥理上所容許之鹽，其中上述通式(I)中，R1為氫原子，R2為氫原子或氟原子，R3為乙基。
  11. 如請求項9之化合物或其藥理上所容許之鹽，其中上述通式(I)中，R1為氫原子，R2為氫原子或氟原子，R3為乙基。
  12. 如請求項4之化合物或其藥理上所容許之鹽，其係選自由N-(3-{(1R,5S,6r)-6-乙基-3-[(2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}苯基)環丙磺醯胺、N-(3-{(1R,5S,6r)-6-乙基-3-[(2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}-4-氟苯基)環丙磺醯胺、N-(3-{(1R,5S,6r)-6-乙基-3-[(2-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}苯基)環丙磺醯胺、N-(3-{(1R,5S,6r)-6-乙基-3-[(2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}-5-氟苯基)環丙磺醯胺、N-(3-{(1R,5S,6r)-6-乙基-3-[(2-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)甲 基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}-4-氟苯基)環丙磺醯胺、N-(3-{(1R,5S,6r)-6-乙基-3-[(2-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}-5-氟苯基)環丙磺醯胺、N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[(2-乙氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)甲基]-6-乙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}苯基)環丙磺醯胺、N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[(2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)甲基]-6-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}苯基)環丙磺醯胺、N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[(2-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)甲基]-6-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}苯基)環丙磺醯胺、N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[(2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)甲基]-6-乙烯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}苯基)環丙磺醯胺、及N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[(5,6-二氟-2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)甲基]-6-乙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}苯基)環丙磺醯胺所組成之群中。
  13. 如請求項7之化合物或其藥理上所容許之鹽，其係選自由N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(4,4-二氟環己基)丙基]-6-乙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}苯基)環丙磺醯胺、N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(4,4-二氟環己基)丙基]-6-乙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}-4-氟苯基)環丙磺醯胺、N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(4,4-二氟-1-甲氧基環己基)丙基]-6-乙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}苯基)環丙磺醯胺、N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(4,4-二氟哌啶-1-基)丙基]-6-乙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}苯基)環丙磺醯胺、N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)丙基]-6-乙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}苯基)環丙磺醯胺、N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)丙基]-6-乙基-3-氮 雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}-4-氟苯基)環丙磺醯胺、N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[1-乙氧基-(4,4-二氟環己基)丙基]-6-乙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}苯基)環丙磺醯胺、N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(4,4-二氟哌啶-1-基)丙基]-6-乙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}-4-氟苯基)環丙磺醯胺、及N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(3,3-二氟哌啶-1-基)丙基]-6-乙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基}苯基)環丙磺醯胺所組成之群中。
  14. 一種醫藥，其含有如請求項1至13中任一項之化合物或其藥理上所容許之鹽作為有效成分。
  15. 如請求項14之醫藥，其係用於搔癢症之預防或治療。
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