JP5860192B2 - 新規３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体及びその医薬用途 - Google Patents

新規３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体及びその医薬用途 Download PDF

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Description

本発明は、医薬品として有用な新規３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体及びその医薬用途に関するものである。当該化合物は、μオピオイド受容体拮抗薬として様々な医薬用途を有する。
オピオイドは、麻薬性鎮痛薬やその関連合成鎮痛薬などのアルカロイド及びモルヒネ様活性を有する合成又は内因性ペプチド類の総称である。オピオイドの作用発現に関与するオピオイド受容体には、現在、μ、κ、δ、及びORL-1の４種類のサブタイプが知られている。この中で、μオピオイド受容体はモルヒネの作用に最も関連がある受容体であり、モルヒネの他、フェンタニル、及び内因性オピオイドであるメチオニンエンケファリンやβ-エンドルフィンも作用する。
μオピオイド受容体アゴニストであるモルヒネやフェンタニルの投与により、かゆみが発生する。動物実験においても、モルヒネは、サルの脊髄クモ膜下腔内投与、ラットの延髄後角内投与、及びマウスの大槽内投与において、掻き動作を誘発する。また、難治性の掻痒疾患のかゆみが、μオピオイド受容体拮抗薬により改善されることから、内因性のオピオイドであるメチオニンエンケファリンやβ−エンドルフィンによるμオピオイド受容体の活性化が、かゆみの発生に関与すると考えられている。
ナルトレキソンなどのμオピオイド受容体拮抗薬が、透析や胆汁滞性肝硬変患者のかゆみを抑制することが、種々の臨床試験で確認されていることから、μオピオイド受容体拮抗薬の抗掻痒薬としての開発が期待されるが、現在まで承認された薬剤はない。加えて、ナルトレキソンには、悪心、嘔吐、腹痛などの痛覚過敏、及び下痢などの副作用が認められており、抗掻痒薬として必ずしも満足できるものではない（非特許文献１）。従って、副作用の少ない、安全性の高いμオピオイド受容体選択性を有する医薬の創製が望まれている。
これまでにμオピオイド受容体拮抗活性を有する３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体が多数報告（特許文献１乃至１５、非特許文献２乃至４）されているが、これらの文献で開示されている化合物は何れも本願発明の化合物とは構造が異なるものである。
ＷＯ２０００／０３９０８９号公報 ＵＳ６３１３３１２号公報 ＷＯ２００１／０９８２６７号公報 ＵＳ２００２／００２５９４８号公報 ＷＯ２００３／０３５６２２号公報 ＵＳ２００３／００８７８９８号公報 ＷＯ２００５／０１８６４５号公報 ＵＳ２００５／００４３３２７号公報 ＷＯ２００５／０１８６７０号公報 ＵＳ２００５／００４３３４５号公報 ＷＯ２００５／０３３０８０号公報 ＵＳ２００５／００７５３８７号公報 ＷＯ２００５／０３７７９０号公報 ＵＳ２００５／０１１３４３７号公報 ＷＯ２００８／０７５１６２号公報
Ｄｒｕｇｓ，３５，１９２−２１３（１９８８） Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２１（２０１１）４６０８−４６１１ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２（２０１１）１００１−１００５ Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２２（２０１２）２２００−２２０３
本発明は、副作用が少なく安全性の高い、μオピオイド受容体拮抗作用を有する化合物又はその薬理上許容される塩を提供すること、及び、μオピオイド受容体拮作用に基づく、掻痒症の予防又は治療剤を提供することを課題とする。
本発明は、以上の点に鑑み、前記の課題を解決するために、新規構造を有するμオピオイド受容体拮抗薬の創製を目指して鋭意研究を重ねた。その結果、下記一般式（Ｉ）で表される化合物及びその薬理上許容される塩が、非常に優れたμオピオイド受容体拮抗作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明によれば、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩が提供され、これらの化合物及びその薬理上許容される塩は、本明細書中で以後「本発明化合物」と呼ぶ。本発明は、以下の（１）〜（１５）等の実施形態として示すことができる。
（１） 一般式（Ｉ）；
Figure 0005860192
 ［式中、
Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、それぞれ水素原子又はハロゲン原子（ただし、Ｒ１及びＲ２は、同時にハロゲン原子ではない）を示し、
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ３アルキル基又はビニル基を示し、
Ｒ４は、式（ＩＩ）：
Figure 0005860192
 （式中、Ｒ５は、ヒドロキシ基又はＣ１−Ｃ３アルコキシ基を示し、Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって、それぞれ水素原子又はハロゲン原子を示す。）又は式（ＩＩＩ）：
Figure 0005860192
 （式中、環Ａは、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基で置換されていてもよい、ハロゲン原子で置換されたＣ５−Ｃ７シクロアルキル基；又はハロゲン原子で置換された５乃至７員飽和ヘテロ環基を示す。）を示す。］
で表される化合物又はその薬理上許容される塩。
（２） 前記一般式（Ｉ）において、Ｒ１が水素原子である、（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
（３） 前記一般式（Ｉ）において、Ｒ３がメチル基、エチル基、又はビニル基である、（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
（４） 前記一般式（Ｉ）において、Ｒ４が式（ＩＩ）：
Figure 0005860192
 ［式中、Ｒ５は、ヒドロキシ基又はＣ１−Ｃ３アルコキシ基を示し、Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって、それぞれ水素原子又はハロゲン原子を示す。］
である、（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
（５） 前記式（ＩＩ）において、Ｒ５が、ヒドロキシ基又はメトキシ基であり、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ水素原子である、（４）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
（６） 前記一般式（Ｉ）において、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２が、水素原子又はフッ素原子であり、Ｒ３がエチル基である、（５）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
（７） 前記一般式（Ｉ）において、Ｒ４が式（ＩＩＩ）：
Figure 0005860192
 ［式中、環Ａは、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基で置換されていてもよい、ハロゲン原子で置換されたＣ５−Ｃ７シクロアルキル基；又はハロゲン原子で置換された５乃至７員飽和ヘテロ環基を示す。］
である、（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
（８） 前記式（ＩＩＩ）において、環Ａが、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基で置換されていてもよい、フッ素原子で置換されたシクロヘキシル基；又はフッ素原子で置換された５乃至６員含窒素飽和ヘテロ環基である、（７）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
（９） 前記式（ＩＩＩ）において、環Ａが下記の群
Figure 0005860192
 から選択されるいずれかの基である、（８）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
（１０） 前記一般式（Ｉ）において、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２が、水素原子又はフッ素原子であり、Ｒ３がエチル基である、（８）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
（１１） 前記一般式（Ｉ）において、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２が、水素原子又はフッ素原子であり、Ｒ３がエチル基である、（９）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
（１２） Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−［（２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド、
Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−［（２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝−４−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド、
Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−［（２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド、
Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−［（２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝−５−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド、
Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−［（２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝−４−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド、
Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−［（２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝−５−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド、
Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［（２−エトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド、
Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［（２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド、
Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［（２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド、
Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［（２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル］−６−ビニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド、及び
Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［（５，６−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド
からなる群より選択される、（４）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
（１３） Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）プロピル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド、
Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）プロピル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝−４−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド、
Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［３−（４，４−ジフルオロ−１−メトキシシクロヘキシル）プロピル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド、
Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）プロピル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド、
Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プロピル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド、
Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プロピル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝−４−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド、
Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［１−エトキシ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）プロピル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド、
Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）プロピル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝−４−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド、及び
Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［３−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）プロピル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド
からなる群より選択される、（７）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
（１４） （１）〜（１３）のいずれかに記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
（１５） 掻痒症の予防又は治療のための、（１４）に記載の医薬。
本発明化合物は、優れたμオピオイド受容体拮抗作用を有しており、掻痒症の予防又は治療剤として有用である。尚、本発明の主たる化合物は、μオピオイド受容体へのアゴニスト作用の殆どない拮抗剤でかつ高いμオピオイド受容体選択性を有することから、副作用の少ない、安全でかつ有用な医薬となる。
本発明化合物は、以下のような一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩である。各置換基及びその好ましい形態について、以下に記載する。尚、特に記載が無ければ、Ｍｅはメチル基、Ｅｔはエチル基を示す。
Figure 0005860192
Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、それぞれ水素原子又はハロゲン原子であり、Ｒ１及びＲ２は同時にハロゲン原子ではない。Ｒ１及びＲ２のハロゲン原子としては、フッ素原子が好ましい。また、Ｒ１としては、水素原子が好ましい。
本発明の一般式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ水素原子である。
本発明の一般式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ１はフッ素原子であり、Ｒ２は水素原子である。
本発明の一般式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ１は水素原子であり、Ｒ２はフッ素原子である。
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ３アルキル基又はビニル基であり、好ましくはメチル基、エチル基、又はビニル基であり、更に好ましくはエチル基である。
Ｒ４は、式（ＩＩ）：
Figure 0005860192
 （式中、Ｒ５は、ヒドロキシ基又はＣ１−Ｃ３アルコキシ基を示し、Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって、それぞれ水素原子又はハロゲン原子である。）
又は式（ＩＩＩ）：
Figure 0005860192
 （式中、環Ａは、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基で置換されていてもよい、ハロゲン原子で置換されたＣ５−Ｃ７シクロアルキル基；又はハロゲン原子で置換された５乃至７員飽和ヘテロ環基である。）
である。
式（ＩＩ）のＲ５は、好ましくは、ヒドロキシ基又はメトキシ基である。
式（ＩＩ）のＲ６及びＲ７は、好ましくは、それぞれ水素原子又はそれぞれフッ素原子であり、更に好ましくはそれぞれ水素原子である。
式（ＩＩ）として好ましくは、２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル基、２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル基、２−エトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル基、又は５，６−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル基であり、更に好ましくは、２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル基又は２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル基である。
本発明の一般式（Ｉ）の特定の実施態様において、式（ＩＩ）は、２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル基である。
本発明の一般式（Ｉ）の特定の実施態様において、式（ＩＩ）は、２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル基である。
式（ＩＩＩ）として好ましくは、２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）エチル基、２−（４，４−ジフルオロ−１−メトキシシクロヘキシル）エチル基、２−（１−エトキシ−４，４−ジフルオロシクロヘキシル）エチル基、２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）エチル基、２−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル基、又は２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル基である。
式（ＩＩＩ）として更に好ましくは、２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）エチル基、２−（４，４−ジフルオロ−１−メトキシシクロヘキシル）エチル基、２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）エチル基、又は２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル基である。更により好ましくは、２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）エチル基又は２−（４，４−ジフルオロ−１−メトキシシクロヘキシル）エチル基である。
本発明の一般式（Ｉ）の特定の実施態様において、式（ＩＩＩ）は、２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）エチル基である。
本発明の一般式（Ｉ）の特定の実施態様において、式（ＩＩＩ）は、２−（４，４−ジフルオロ−１−メトキシシクロヘキシル）エチル基である。
本明細書において使用される用語の定義は、以下のとおりである。
「Ｃ１−Ｃ３アルキル基」とは、１〜３個の炭素原子から成る直鎖若しくは分岐状のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、及びイソプロピル基が挙げられる。
「Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル基」とは、５〜７個の炭素原子から成る環状の飽和脂肪族炭化水素基を意味し、例えば、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、及びシクロヘプチル基が挙げられる。
「Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基」とは、前記定義の「Ｃ１−Ｃ３アルキル基」が結合したオキシ基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、及びイソプロポキシ基が挙げられる。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を意味する。
「５乃至７員飽和ヘテロ環基」とは、窒素、酸素、硫黄等のヘテロ原子を少なくとも一つ含んでいる５乃至７員環の飽和ヘテロ環基を意味し、例えば、テトラヒドロフリル基、１，３−ジオキソラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロピラニル基、１，３−ジオキサニル基、１，４−ジオキサニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、及びアゼパニル基等が挙げられる。
「５乃至６員含窒素飽和ヘテロ環基」とは、窒素原子を少なくとも一つ含んでいる５乃至６員環の飽和ヘテロ環基を意味し、例えば、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、及びモルホリニル基等が挙げられる。
一般式（Ｉ）で表わされる本発明化合物に光学異性体、幾何異性体又は回転異性体が存在する場合、それらの異性体も本発明の範囲に含まれ、また、プロトン互変異性が存在する場合には、それらの互変異性体も本発明の範囲に含まれる。
一般式（Ｉ）で表わされる本発明化合物は、酸で処理し、薬理上許容される酸性塩にしてもよい。そのような塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、及びリン酸塩等の無機酸塩；並びに、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、安息香酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、グルタミン酸塩、及びアスパラギン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。
一般式（Ｉ）で表わされる本発明化合物は、塩基で処理し、薬理上許容される塩基性塩にしてもよい。そのような塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、及びマグネシウム塩等の金属塩；アンモニウム塩等の無機塩；並びに、トリエチルアミン塩及びグアニジン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。
更に、一般式（Ｉ）で表わされる本発明化合物又はその薬理上許容される塩は、水和物若しくは溶媒和物として存在することができ、それらも本発明の範囲に含まれる。
本発明化合物の一般的な製造方法を以下に示す。尚、本発明化合物の個々の具体的な製造方法については、後記の実施例で詳細に説明する。
［製法１］
「製法１」は、一般式（Ｉ）で表される本発明化合物を製造する方法である。
Figure 0005860192
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、前記と同意義を示し、Ｘａは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示し、Ｘｂは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示し、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示す。）
「工程１Ａ」は、不活性気体雰囲気下に、不活性溶媒中、パラジウム触媒、有機ホスフィン化合物、及び塩基の存在下、化合物（１）と化合物（２）を反応させて、化合物（３）を製造する工程である。化合物（１）及び化合物（２）は、公知であるか、又は公知の化合物より公知の方法に準じて製造することができる（化合物（１）は、例えば、特許文献１、特許文献５、ＷＯ２００９／０２７２９３号公報、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５３（２０１０）２５３４−２５５１等記載の方法を参考に製造することができる。）。
使用される不活性気体としては、例えば、ヘリウム、窒素、及びアルゴン等が挙げられる。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン、及びキシレン等の芳香族炭化水素類；１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、及び１，４−ジオキサン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、及びＮ−メチルピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；並びに、これらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、トルエン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、又はこれらの任意の混合溶媒である。
使用されるパラジウム触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、及びビス（η３−アリル−μ−クロロパラジウム）等の有機パラジウム錯体；並びに、ジクロロパラジウム、及びジアセトキシパラジウム等のパラジウム塩類等が挙げられ、好ましくは、ビス（η３−アリル−μ−クロロパラジウム）である。パラジウム触媒の使用量は、化合物（１）１モルに対して、通常、０．０００１乃至１倍モル量であり、好ましくは、０．００５乃至０．３倍モル量である。
使用される有機ホスフィン化合物としては、例えば、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、ブチルジ−１−アダマンチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（以下、ＳＰｈｏｓと略す。）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（以下、ＸＰｈｏｓと略す。）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（以下、ｔｅｒｔ−ブチルＸＰｈｏｓと略す。）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−３，４，５，６−テトラメチル−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン、及び９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン等が挙げられ、好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチルＸＰｈｏｓ又は２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−３，４，５，６−テトラメチル−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニルである。有機ホスフィン化合物の使用量は、パラジウム１モルに対して、通常、０．５乃至５倍モル量であり、好ましくは、１乃至３倍モル量である。
使用される塩基としては、例えば、酢酸ナトリウム及び酢酸カリウム等のアルカリ金属酢酸塩；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、及び炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩；リン酸三ナトリウム及びリン酸三カリウム等のアルカリ金属リン酸塩；ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；並びに、水素化ナトリウム及び水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物等が挙げられ、好ましくは、炭酸カリウム又は炭酸セシウムである。塩基の使用量は、化合物（１）１モルに対して、通常、０．５乃至１０倍モル量であり、好ましくは、１乃至５倍モル量である。
本工程では、反応を促進するために、フッ化物を加えてもよい。使用されるフッ化物としては、例えば、フッ化カリウム、フッ化セシウム、フッ化テトラメチルアンモニウム、フッ化テトラエチルアンモニウム、及びフッ化テトラブチルアンモニウム等が挙げられる。フッ化物の使用量は、化合物（１）１モルに対して、通常、０．５乃至１０倍モル量であり、好ましくは、１乃至５倍モル量である。
化合物（２）の使用量は、化合物（１）１モルに対して、通常、０．５乃至１０倍モル量であり、好ましくは、１乃至５倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、０℃乃至１５０℃であり、好ましくは、５０℃乃至１２０℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、１０分間乃至１２０時間であり、好ましくは、３０分間乃至４８時間である。
「工程１Ｂ」は、化合物（３）のＢｏｃ基を除去し、化合物（４）を製造する工程である。本工程は、出版物（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ４ｔｈ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，５８２及び７２５頁参照）を参考にして行うことができ、例えば、化合物（３）を、不活性溶媒中、酸で処理することにより行われるが、但し、これに限定されるものではない。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、及び１，４−ジオキサン等のエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、及び１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；水；並びに、これらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、水、又はこれらの任意の混合溶媒である。
使用される酸としては、例えば、塩化水素、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びトリフルオロ酢酸等が挙げられ、好ましくは、塩化水素、塩酸、又はトリフルオロ酢酸である。酸の使用量は、化合物（３）１モルに対して、通常、１乃至２００倍モル量であり、好ましくは、５乃至１００倍モル量であるが、溶媒として大過剰に用いることもできる。
本工程では、反応を促進するために、アニソール及びチオアニソール等のアニソール化合物を加えてもよい。アニソール化合物の使用量は、化合物（３）１モルに対して、通常、１乃至２００倍モル量であり、好ましくは、２乃至１００倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、−３０℃乃至１５０℃であり、好ましくは、０℃乃至１００℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、１０分間乃至４８時間であり、好ましくは、３０分間乃至２４時間である。
「工程１Ｃ１」は、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物（４）と化合物（５）を反応させて、一般式（Ｉ）で表される本発明化合物を製造する工程である。化合物（５）は、公知であるか、又は公知の化合物より公知の方法に準じて製造することができる。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン、及びキシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、及び１，４−ジオキサン等のエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、及び１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、及びＮ−メチルピロリドン等のアミド類；アセトニトリル及びプロピオニトリル等のニトリル類；メタノール、エタノール、プロパノール、及びイソプロパノール等のアルコール類；並びに、これらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、エタノールである。
使用される塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、及びピリジン等の有機塩基；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、及び炭酸カリウム等の無機塩基等が挙げられ、好ましくは、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンである。塩基の使用量は、化合物（４）１モルに対して、通常、０．５乃至２０倍モル量であり、好ましくは、１乃至１０倍モル量である。
化合物（５）の使用量は、化合物（４）１モルに対して、通常、０．２乃至１０倍モル量であり、好ましくは、０．５乃至３倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、−３０℃乃至２００℃であり、好ましくは、０℃乃至１５０℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、１０分間乃至１２０時間であり、好ましくは、３０分間乃至４８時間である。
「工程１Ｃ２」は、不活性溶媒中、脱水剤の存在下若しくは非存在下、化合物（４）と化合物（６）を反応させてイミン体とした後、水素化ホウ素化合物を用いて還元し、一般式（Ｉ）で表される本発明化合物を製造する工程である。化合物（６）は、公知であるか、又は公知の化合物より公知の方法に準じて製造することができる。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、及び１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族飽和炭化水素類；メタノール、エタノール、プロパノール、及びイソプロパノール等のアルコール類等が挙げられ、好ましくは、塩化メチレン又は１，２−ジクロロエタンである。
使用される脱水剤としては、例えば、モレキュラーシーブ（商品名）及び無水硫酸マグネシウム等が挙げられる。脱水剤の使用量は、化合物（４）１モルに対して、通常、５０ｇ乃至２０００ｇであり、好ましくは、１００ｇ乃至１０００ｇである。
化合物（６）の使用量は、化合物（４）１モルに対して、通常、０．２乃至１０倍モル量であり、好ましくは、０．５乃至３倍モル量である。尚、化合物（４）が酸付加塩（例えば、塩酸塩等）の場合は、塩基を加えても良く、その場合、使用される塩基としては、例えば、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（４）１モルに対して、通常、０．２乃至１０倍モル量であり、好ましくは、０．５乃至３倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、−３０℃乃至１５０℃であり、好ましくは、０℃乃至１００℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、１０分間乃至４８時間であり、好ましくは、３０分間乃至２４時間である。
得られたイミン体は、単離するか若しくは単離せずに、水素化ホウ素化合物を用いて還元される。使用される水素化ホウ素化合物としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられ、好ましくは、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである。水素化ホウ素化合物の使用量は、化合物（４）１モルに対して、通常、０．５乃至１０倍モル量であり、好ましくは、１乃至５倍モル量である。
本工程では、イミン体の合成反応と、その後の還元反応を、イミン体を単離せずに同系中にて連続で行う事ができるが、得られたイミン体を単離する場合、還元反応に使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、及び１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；並びに、メタノール、エタノール、プロパノール、及びイソプロパノール等のアルコール類等が挙げられ、好ましくは、塩化メチレン又は１，２−ジクロロエタンである。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、−３０℃乃至１５０℃であり、好ましくは、０℃乃至１００℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、１０分間乃至４８時間であり、好ましくは、３０分間乃至２４時間である。
「工程１Ｃ３」は、不活性溶媒中、カルボキシ基の活性化剤を用いて、化合物（７）のカルボキシ基を酸塩化物、混合酸無水物、イミダゾリド等の「カルボキシ基の活性体」に変換した後、塩基の存在下、化合物（４）と反応させて、化合物（８）を製造する工程である。尚、「カルボキシ基の活性体」は、単離せずに、化合物（４）との反応に用いることができる。化合物（７）は、公知であるか、又は公知の化合物より公知の方法に準じて製造することができる。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン、及びキシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、及び１，４−ジオキサン等のエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、及び１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、及びＮ−メチルピロリドン等のアミド類；アセトニトリル及びプロピオニトリル等のニトリル類；並びに、これらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、又はこれらの任意の混合溶媒である。
使用されるカルボキシ基の活性化剤としては、例えば、塩化チオニル、塩化オキサリル、オキシ塩化リン、及び五塩化リン等の塩化物；ジシクロヘキシルカルボジイミド（以下、ＤＣＣと略す。）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（以下、ＥＤＣと略す。）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（以下、ＨＢＴＵと略す。）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート（以下、ＴＢＴＵと略す。）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（以下、ＨＡＴＵと略す。）、（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノモルホリノカルベニウム ヘキサフルオロホスフェート（以下、ＣＯＭＵと略す。）、及び１，１−カルボニルジイミダゾール（以下、ＣＤＩと略す。）等の縮合剤；並びに、クロロギ酸メチル及びクロロギ酸エチル等のクロロギ酸エステル類等が挙げられ、好ましくは、塩化チオニル又は縮合剤である。活性化剤の使用量は、化合物（７）１モルに対して、通常、０．５乃至１０倍モル量であり、好ましくは、１乃至５倍モル量である。
使用される塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、及び炭酸カリウム等の無機塩基等が挙げられ、好ましくは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、又はＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンである。塩基の使用量は、化合物（４）１モルに対して、通常、０．５乃至１０倍モル量であり、好ましくは、１乃至５倍モル量である。
化合物（７）の使用量は、化合物（４）１モルに対して、通常、０．２乃至１０倍モル量であり、好ましくは、０．５乃至３倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、−３０℃乃至２００℃であり、好ましくは、０℃乃至１５０℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、１０分間乃至４８時間であり、好ましくは、３０分間乃至２４時間である。
「工程１Ｄ」は、不活性溶媒中、化合物（８）を還元し、一般式（Ｉ）で表される本発明化合物を製造する工程である。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン、及びキシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、及び１，４−ジオキサン等のエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、及び１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；並びに、これらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、テトラヒドロフランである。
使用される還元剤としては、水素化ホウ素リチウム及び水素化ホウ素ナトリウム等のアルカリ金属水素化ホウ素化合物；ボラン−テトラヒドロフラン錯体、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンボラン、及びジメチルスルフィドボラン等のボラン類；並びに、水素化アルミニウムリチウム等が挙げられ、好ましくは、水素化ホウ素ナトリウム、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、又は水素化アルミニウムリチウムである。還元剤の使用量は、化合物（８）１モルに対して、通常、０．５乃至２０倍モル量であり、好ましくは、１乃至１０倍モル量である。
還元剤として水素化ホウ素ナトリウムを用いる場合は、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体を加えることが好ましい。三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体の使用量は、水素化ホウ素ナトリウム１モルに対して、通常、０．２乃至１０倍モル量であり、好ましくは、０．５乃至３倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、−３０℃乃至１５０℃であり、好ましくは、０℃乃至１００℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、１０分間乃至４８時間であり、好ましくは、３０分間乃至２４時間である。
［製法２］
「製法２」は、前記の化合物（３）を製造する別法である。
Figure 0005860192
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＢｏｃは、前記と同意義を示し、Ｘｃは、塩素原子、フッ素原子、又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示す。）
「工程２」は、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物（９）と化合物（１０）を反応させて、化合物（３）を製造する工程である。化合物（９）及び化合物（１０）は、公知であるか、又は公知の化合物より公知の方法に準じて製造することができる（化合物（９）は、例えば、特許文献１、特許文献５、ＷＯ２００９／０２７２９３号公報、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５３（２０１０）２５３４−２５５１等記載の方法を参考に製造することができる。）。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン、及びキシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、及び１，４−ジオキサン等のエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、及び１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、及びＮ−メチルピロリドン等のアミド類；並びに、これらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、塩化メチレンである。
使用される塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（以下、ＤＢＵと略す。）等の有機塩基；並びに、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、及び炭酸カリウム等の無機塩基等が挙げられ、好ましくは、トリエチルアミン又はピリジンである。塩基の使用量は、化合物（９）１モルに対して、通常、０．５乃至１０倍モル量であり、好ましくは、１乃至５倍モル量である。尚、塩基としてピリジンを用いた場合、溶媒として大過剰に用いることもできる。
化合物（１０）の使用量は、化合物（９）１モルに対して、通常、０．２乃至１０倍モル量であり、好ましくは、０．５乃至３倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、−３０℃乃至２００℃であり、好ましくは、０℃乃至１５０℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、１０分間乃至４８時間であり、好ましくは、３０分間乃至２４時間である。
［製法３］
「製法３」は、一般式（Ｉ）で表される本発明化合物を製造する別法である。
Figure 0005860192
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘｂ、及びＢｏｃは、前記と同意義を示し、Ｘｄは、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を示す。）
「工程３Ａ１」は、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物（１１）と前記の化合物（５）を反応させて、化合物（１３）を製造する工程である。化合物（１１）は、公知であるか、又は公知の化合物より公知の方法に準じて製造することができる（例えば、特許文献１、特許文献５、ＷＯ２００９／０２７２９３号公報、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５３（２０１０）２５３４−２５５１等記載の方法を参考に製造することができる。）。本工程は、化合物（４）の代わりに化合物（１１）を使用する以外は、前記の「工程１Ｃ１」に準じて行われる。
「工程３Ａ２」は、不活性溶媒中、脱水剤の存在下若しくは非存在下、化合物（１１）と前記の化合物（６）を反応させてイミン体とした後、水素化ホウ素化合物を用いて還元し、化合物（１３）を製造する工程である。本工程は、化合物（４）の代わりに化合物（１１）を使用する以外は、前記の「工程１Ｃ２」に準じて行われる。
「工程３Ａ３」は、不活性溶媒中、カルボキシ基の活性化剤を用いて、前記の化合物（７）のカルボキシ基を酸塩化物、混合酸無水物、イミダゾリド等の「カルボキシ基の活性体」に変換した後、塩基の存在下、化合物（１１）と反応させて、化合物（１２）を製造する工程である。本工程は、化合物（４）の代わりに化合物（１１）を使用する以外は、前記の「工程１Ｃ３」に準じて行われる。
「工程３Ｂ」は、不活性溶媒中、化合物（１２）を還元し、化合物（１３）を製造する工程である。本工程は、化合物（８）の代わりに化合物（１２）を使用する以外は、前記の「工程１Ｄ」に準じて行われる。
「工程３Ｃ」は、不活性気体雰囲気下に、不活性溶媒中、パラジウム触媒、有機ホスフィン化合物、及び塩基の存在下、化合物（１３）と前記の化合物（２）を反応させて、一般式（Ｉ）で表される本発明化合物を製造する工程である。本工程は、化合物（１）の代わりに化合物（１３）を使用する以外は、前記の「工程１Ａ」に準じて行われる。
［製法４］
「製法４」は、一般式（Ｉ）で表される本発明化合物を製造する別法である。
Figure 0005860192
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘｂ、及びＸｃは、前記と同意義を示す。）
「工程４Ａ」は、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物（１４）と前記の化合物（５）を反応させて、化合物（１５）を製造する工程である。化合物（１４）は、公知であるか、又は公知の化合物より公知の方法に準じて製造することができる（例えば、特許文献１、特許文献５、ＷＯ２００９／０２７２９３号公報、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５３（２０１０）２５３４−２５５１等記載の方法を参考に製造することができる。）。本工程は、化合物（４）の代わりに化合物（１４）を使用する以外は、前記の「工程１Ｃ１」に準じて行われる。
「工程４Ｂ」は、不活性溶媒中、化合物（１５）を還元し、化合物（１６）を製造する工程である。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、及びイソプロパノール等のアルコール類；水；並びに、これらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、エタノール、水、又はこれらの任意の混合溶媒である。還元方法としては、例えば、パラジウム／炭素、白金／炭素、白金黒等の存在下に水素ガスを用いて行うか、又は、還元鉄及び塩化アンモニウムを用いて行うことが出来る。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、０℃乃至１５０℃であり、好ましくは、０℃乃至１００℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、１０分間乃至４８時間であり、好ましくは、３０分間乃至２４時間である。
「工程４Ｃ」は、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物（１６）と前記の化合物（１０）を反応させて、一般式（Ｉ）で表される本発明化合物を製造する工程である。本工程は、化合物（９）の代わりに化合物（１６）を使用する以外は、前記の「工程２」に準じて行われる。
［製法５］
「製法５」は、前記の化合物（１６）を製造する別法である。
Figure 0005860192
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＸｂは、前記と同意義を示す。）
「工程５Ａ１」は、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物（１７）と前記の化合物（５）を反応させて、化合物（１６）を製造する工程である。化合物（１７）は、公知であるか、又は公知の化合物より公知の方法に準じて製造することができる（例えば、特許文献１、特許文献５、ＷＯ２００９／０２７２９３号公報、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５３（２０１０）２５３４−２５５１等記載の方法を参考に製造することができる。）。本工程は、化合物（４）の代わりに化合物（１７）を使用する以外は、前記の「工程１Ｃ１」に準じて行われる。
「工程５Ａ２」は、不活性溶媒中、脱水剤の存在下若しくは非存在下、化合物（１７）と前記の化合物（６）を反応させてイミン体とした後、水素化ホウ素化合物を用いて還元し、化合物（１６）を製造する工程である。本工程は、化合物（４）の代わりに化合物（１７）を使用する以外は、前記の「工程１Ｃ２」に準じて行われる。
「工程５Ａ３」は、不活性溶媒中、カルボキシ基の活性化剤を用いて、前記の化合物（７）のカルボキシ基を酸塩化物、混合酸無水物、イミダゾリド等の「カルボキシ基の活性体」に変換した後、塩基の存在下、化合物（１７）と反応させて、化合物（１８）を製造する工程である。本工程は、化合物（４）の代わりに化合物（１７）を使用する以外は、前記の「工程１Ｃ３」に準じて行われる。
「工程５Ｂ」は、不活性溶媒中、化合物（１８）を還元し、化合物（１６）を製造する工程である。本工程は、化合物（８）の代わりに化合物（１８）を使用する以外は、前記の「工程１Ｄ」に準じて行われる。
このようにして製造された本発明化合物は、μオピオイド受容体拮抗薬として作用することから、掻痒症の予防又は治療のための医薬として使用することができる。尚、本発明化合物の主たる化合物は、μオピオイド受容体に選択的に作用し、鎮痒作用を示す血漿中タンパク非結合型薬物濃度とhERG阻害活性のIC50値との開きが広いことから、副作用の観点から有利である。
掻痒が治療対象となる具体的な疾患としては、あせも、じんま疹、疥癬、体部白癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、貨幣状皮膚炎、皮脂減少性皮膚炎、水疱性類天疱瘡、扁平苔癬、薬物性肝障害、手湿疹、足白癬、掌蹠膿疱症、尖圭コンジローマ、皮膚掻痒症、原発性胆汁性肝硬変、胆汁うっ滞、肝炎、糖尿病、慢性腎不全、腎透析、慢性結膜炎、アレルギー性結膜炎、眼瞼けいれん、外耳道炎、アレルギー性鼻炎、外陰カンジダ症、老人性外陰炎、トリコモナス腟炎、肛門掻痒症、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症、悪性腫瘍、精神病、乾皮症、乾癬、HIV感染時のかゆみ、及び抗体医薬使用時に随伴するかゆみ等がある。また、ヒト以外の哺乳動物においても同様の効果が期待される。
さらに本発明化合物は、μオピオイド受容体拮抗作用を有することから、便秘、悪心・嘔吐などのμオピオイド受容体作動薬の副作用や特発性便秘、術後イレウス、麻痺性イレウス、及び過敏性腸症候群などの予防又は治療剤としての効果が期待できる。また、本発明化合物は、μオピオイド受容体拮抗作用を有することから、薬物依存症、物質依存症、うつ病、アヘン剤過剰摂取、統合失調症、及び肥満の治療にも有用であることが期待できる。
本発明化合物を医薬として使用する場合の投与形態としては、「日本薬局方」製剤総則記載の各種投与形態が目的に応じて選択できる。例えば、錠剤の形態に成形するに際しては、通例、当該分野で用いられる経口摂取可能な成分を選択すればよい。例えば、乳糖、結晶セルロース、白糖、及びリン酸カリウム等の賦形剤がそれにあたる。更に、所望により、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、及び凝集防止剤等、通例製剤分野で常用される種々の添加剤を配合してもよい。
本発明製剤中に有効成分として含有される本発明化合物の量は、特に限定されず、広範囲より適宜選択される。本発明化合物の投与量は、その用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度により適宜決定されるが、経口投与の場合には、本発明化合物の１日量が体重1kg当り1μg〜20mg、好ましくは10μg〜2mgが適当であり、これを１日に１〜４回に分けて適宜投与することができる。しかしながら、投与量、回数は、治療すべき症状の程度、投与される化合物の選択及び選択された投与経路を含む関連する状況に鑑みて決定されることから、前記の投与量範囲及び回数は本発明の範囲を限定するものではない。
以下に実施例（実施例１〜２０）、参考例（参考例１〜１６）、及び試験例を示して本発明を更に詳細に説明するが、これらの例示は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。尚、マススペクトルのイオン化モードのＤＵＩＳとは、ＥＳＩとＡＰＣＩのミックスモードである。
［実施例１］
Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−［（２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド
Figure 0005860192
実施例１−（ａ）：Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−［（２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド （フリー体）
参考例１−（ｄ）と同様の方法で得られたＮ−｛３−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］フェニル｝シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩２００ｍｇ（０．５８３ｍｍｏｌ）のエタノール１０ｍｌ溶液に、参考例２−（ｂ）と同様の方法で得られた（２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル メタンスルホネート１２０ｍｇ（０．４９５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン３５０μｌ（２．５１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、塩化メチレンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；トルエン：酢酸エチル＝５０：５０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮して９８ｍｇの無色油状物として得た。この無色油状物を酢酸エチル１ｍｌに溶解し、超音波処理及び少量のヘキサンを加え撹拌し、析出した固体を濾取した。得られた固体を４０℃で減圧乾燥することにより、標記化合物５３．５ｍｇを白色固体として得た。（収率２４％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４５３［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：9.58 (0.9H, br s), 7.20 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.19-7.06 (5H, m), 7.05-6.99 (1H, m), 6.99-6.94 (1H, m), 4.52 (1H, s), 3.14 (2H, d, J = 9.8 Hz), 2.99 (2H, d, J = 16.2 Hz), 2.95-2.85 (2H, m), 2.80 (2H, d, J = 16.2 Hz), 2.64 (2H, s), 2.55 (1H, tt, J = 7.6, 5.2Hz), 1.90 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.72-1.66 (2H, m), 0.92-0.86 (4H, m), 0.77 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
実施例１−（ｂ）：Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−［（２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩
実施例１−（ａ）と同様の方法で得られたＮ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−［（２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド８６ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル２．０ｍｌ溶液に、アルゴン気流下、４規定の塩化水素／１，４−ジオキサン溶液６０μｌ（０．２４ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で撹拌し、次いで室温で３０分間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。残渣にアセトン２．０ｍｌを加え、室温で１時間撹拌後、析出した固体を濾取し、減圧乾燥することにより、８２ｍｇの白色固体を得た。得られた白色固体４０ｍｇをメタノール０．５ｍｌに溶解し、酢酸エチル１．５ｍｌを加え４０℃で１０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、少量の酢酸エチルを加え、室温で２０分間撹拌した。析出した固体を濾取することにより、標記化合物２７ｍｇを白色固体として得た。（収率６０％、１塩酸塩として計算）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４５３［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：7.29 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.28-7.21 (3H, m), 7.21-7.15 (2H, m), 7.15-7.07 (2H, m), 4.62-3.90 (2H, m), 3.64-3.43 (2H, m), 3.27-3.00 (2H, m), 3.21 (2H, d, J = 16.1 Hz), 3.06 (2H, d, J = 16.1 Hz), 2.52 (1H, tt, J = 7.9, 4.9 Hz), 2.42-2.26 (2H, m), 1.83 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.06-0.84 (4H, m), 0.89 (3H, t, J = 7.3 Hz)。
［実施例２］
Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−［（２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝−４−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド
Figure 0005860192
実施例２−（ａ）：Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−［（２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝−４−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド （フリー体）
参考例２−（ｂ）と同様の方法で得られた（２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル メタンスルホネート５００ｍｇ（２．０６ｍｍｏｌ）のエタノール１２ｍｌ溶液に、参考例３−（ｄ）と同様の方法で得られたＮ−｛３−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］−４−フルオロフェニル｝シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩６２０ｍｇ（１．７２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン５７０μｌ（４．１０ｍｍｏｌ）を加え、１４時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬタイプ（富士シリシア製）、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→５０：５０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物６９１ｍｇを無色油状物として得た。（収率８６％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４７１［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：7.24-7.13 (5H, m), 7.08 (1H, ddd, J = 8.8, 4.3, 2.8 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 9.3, 8.8 Hz), 6.17 (0.8H, br s), 3.43 (0.7H, br s), 3.27 (2H, d, J = 9.7 Hz), 3.12-3.05 (2H, m), 3.00 (2H, d, J = 16.9 Hz), 3.00 (2H, d, J = 16.9 Hz), 2.83 (2H, s), 2.42 (1H, tt, J = 8.0, 4.8 Hz), 1.93-1.80 (2H, m), 1.88 (2H, q, J = 7.5 Hz), 1.17-1.10 (2H, m), 0.99-0.92 (2H, m), 0.89-0.82 (3H, m)。
実施例２−（ｂ）：Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−［（２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝−４−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩
実施例２−（ａ）と同様の方法で得られたＮ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−［（２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝−４−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド１．２９ｇ（２．７４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル２０ｍｌ溶液に、４規定の塩化水素／酢酸エチル溶液１．３７ｍｌ（５．４８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。残渣にアセトン１０ｍｌを加え、５０℃で撹拌後、室温で１時間撹拌し、析出した固体を濾取した。得られた固体を５０℃で減圧乾燥することにより、標記化合物１．３２ｇを白色固体として得た。（収率９５％、１塩酸塩として計算）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４７１［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：7.27-7.15 (6H, m), 7.07 (1H, dd, J = 9.9, 8.8 Hz), 4.70-3.95 (2H, m), 3.56 (2H, s), 3.26-3.01 (2H, m), 3.21 (2H, d, J = 16.2 Hz), 3.07 (2H, d, J = 16.2 Hz), 2.49 (1H, tt, J = 7.7, 5.0 Hz), 2.42-2.28 (2H, m), 1.81 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.02-0.87 (4H, m), 0.91 (3H, t, J = 7.3 Hz)。
［実施例３］
Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−［（２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド
Figure 0005860192
実施例３−（ａ）：Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−［（２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド （フリー体）
参考例４−（ｂ）で得られた２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボアルデヒド１２３ｍｇ（０．６９８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン２．０ｍｌ溶液に、参考例１−（ｄ）と同様の方法で得られたＮ−｛３−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］フェニル｝シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩１５０ｍｇ（０．４３７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン６１μｌ（０．４４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム２２２ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝７９：２１→５８：４２（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物８９ｍｇを無色油状物として得た。（収率４４％）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：7.23 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.20-7.11 (5H, m), 7.11-7.07 (1H, m), 7.04 (1H, ddd, J = 7.8, 2.3, 1.0 Hz), 6.23 (0.8H, br s), 3.24 (3H, s), 3.17 (2H, d, J = 9.5 Hz), 3.11 (2H, d, J = 16.6 Hz), 3.00-2.92 (2H, m), 3.00 (2H, d, J = 16.6 Hz), 2.74 (2H, s), 2.45 (1H, tt, J = 8.0, 4.8 Hz), 1.95 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.80-1.65 (2H, m), 1.19-1.12 (2H, m), 0.99-0.91 (2H, m), 0.82 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
実施例３−（ｂ）：Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−［（２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩
実施例３−（ａ）で得られたＮ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−［（２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド８５ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン１．０ｍｌ溶液に、４規定の塩化水素／１，４−ジオキサン溶液６８μｌ（０．２７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。残渣にエタノール１．０ｍｌを加え、析出した固体を濾取し、５０℃で減圧乾燥することにより、標記化合物９７ｍｇを白色固体として定量的に得た。（１塩酸塩として計算）
マススペクトル（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：４６７［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：7.29 (1H, dd, J = 8.0, 7.9 Hz), 7.28-7.16 (5H, m), 7.13 (1H, ddd, J = 8.0, 2.2, 0.9 Hz), 7.12-7.06 (1H, m), 4.67-3.90 (2H, m), 3.67-3.54 (2H, m), 3.28-3.04 (6H, m), 3.14 (3H, s), 2.52 (1H, tt, J = 7.9, 4.9 Hz), 2.43-2.24 (2H, m), 1.84 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.05-0.85 (4H, m), 0.88 (3H, t, J = 7.3 Hz)。
［実施例４］
Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）プロピル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド
Figure 0005860192
実施例４−（ａ）：Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）プロピル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド （フリー体）
参考例５−（ｄ）で得られた３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）プロパナール５５０ｍｇ（３．１２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン１２ｍｌ溶液に、参考例１−（ｄ）と同様の方法で得られたＮ−｛３−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］フェニル｝シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩９２４ｍｇ（２．６９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン３８０μｌ（２．７０ｍｍｏｌ）、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１．４３ｇ（６．７５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＮＨタイプ（富士シリシア製）、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９６：４→５２：４８（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１．１１ｇを無色油状物として得た。（収率８８％）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：7.23 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 2.0, 1.8 Hz), 7.12-7.07 (1H, m), 7.03 (1H, ddd, J = 7.8, 2.0, 1.0 Hz), 6.21 (0.6H, br s), 2.97 (2H, d, J = 9.5 Hz), 2.82-2.73 (2H, m), 2.49-2.38 (3H, m), 2.13-2.00 (2H, m), 1.95 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.82-1.19 (13H, m), 1.19-1.12 (2H, m), 0.98-0.91 (2H, m), 0.81 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
実施例４−（ｂ）：Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）プロピル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩
実施例４−（ａ）で得られたＮ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）プロピル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド１．４２ｇ（３．０４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル１５ｍｌ溶液に、４規定の塩化水素／酢酸エチル溶液１．５ｍｌ（６．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。残渣にアセトン１５ｍｌを加え、減圧濃縮した。更に、残渣にアセトン１５ｍｌを加え、室温で２時間撹拌した。析出した固体を濾取し、４５℃で減圧乾燥することにより、標記化合物１．１０ｇを白色固体として得た。（収率７２％、１塩酸塩として計算）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４６７［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：7.28 (1H, dd, J = 7.9, 7.8 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 2.0, 1.9 Hz), 7.12 (1H, ddd, J = 7.9, 2.0, 1.0 Hz), 7.10-7.06 (1H, m), 4.61-3.73 (2H, m), 3.40-2.85 (4H, t), 2.51 (1H, tt, J = 7.8, 4.9 Hz), 2.37-2.28 (2H, m), 2.10-1.97 (2H, m), 1.88-1.65 (8H, m), 1.51-1.19 (5H, m), 1.04-0.85 (4H, m), 0.87 (3H, t, J = 7.3 Hz)。
［実施例５］
Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）プロピル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝−４−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド
Figure 0005860192
実施例５−（ａ）：Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）プロピル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝−４−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド （フリー体）
参考例５−（ｄ）と同様の方法で得られた３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）プロパナール１７５ｍｇ（０．９９３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン４．０ｍｌ溶液に、参考例３−（ｄ）と同様の方法で得られたＮ−｛３−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］−４−フルオロフェニル｝シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩３４３ｍｇ（０．９５０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１３３μｌ（０．９５４ｍｍｏｌ）、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム５０３ｍｇ（２．３７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬタイプ（富士シリシア製）、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物３７０ｍｇを無色油状物として得た。（収率８０％）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：7.16 (1H, dd, J = 6.3, 2.8 Hz), 7.07 (1H, ddd, J = 8.7, 4.3, 2.8 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 9.5, 8.7 Hz), 6.16 (0.7H, br s), 3.02 (2H, d, J = 9.7 Hz), 2.81-2.71 (2H, m), 2.46-2.36 (3H, m), 2.13-2.00 (2H, m), 1.93 (2H, q, J = 7.5 Hz), 1.82-1.18 (13H, m), 1.15-1.08 (2H, m), 0.99-0.91 (2H, m), 0.84-0.77 (3H, m)。
実施例５−（ｂ）：Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）プロピル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝−４−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩
実施例５−（ａ）で得られたＮ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）プロピル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝−４−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド３６０ｍｇ（０．７４３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル５．０ｍｌ溶液に、４規定の塩化水素／酢酸エチル溶液１．０ｍｌ（４．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル５．０ｍｌを加え、室温で１２時間撹拌した。析出した固体を濾取し、４５℃で減圧乾燥することにより、標記化合物３３５ｍｇを白色固体として得た。（収率８７％、１塩酸塩として計算）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４８５［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：7.23 (1H, dd, J = 6.4, 2.7 Hz), 7.18 (1H, ddd, J = 8.8, 4.4, 2.7 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 9.9, 8.8 Hz), 4.62-3.75 (2H, m), 3.45-2.90 (4H, m), 2.48 (1H, tt, J = 7.8, 5.0 Hz), 2.38-2.28 (2H, m), 2.10-1.97 (2H, m), 1.88-1.65 (8H, m), 1.50-1.20 (5H, m), 1.00-0.87 (4H, m), 0.90 (3H, t, J = 7.3 Hz)。
［実施例６］
Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［３−（４，４−ジフルオロ−１−メトキシシクロヘキシル）プロピル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド
Figure 0005860192
実施例６−（ａ）：Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［３−（４，４−ジフルオロ−１−メトキシシクロヘキシル）プロピル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド （フリー体）
参考例６−（ｄ）と同様の方法で得られた３−（４，４−ジフルオロ−１−メトキシシクロヘキシル）プロパナール２４１ｍｇ（１．１７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン４．０ｍｌ溶液に、参考例１−（ｄ）と同様の方法で得られたＮ−｛３−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］フェニル｝シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩４００ｍｇ（１．１７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１６５μｌ（１．１８ｍｍｏｌ）、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム６００ｍｇ（２．８３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液にメタノール１．０ｍｌ及び２規定の塩酸１．０ｍｌを加え、室温で３０分間撹拌した。次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２６：７４→５：９５（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、得られた残渣を更に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＮＨタイプ（富士シリシア製）、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝７８：２２→５７：４３（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物５７０ｍｇを無色油状物として得た。（収率９８％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４９７［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：7.23 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 2.1, 1.9 Hz), 7.12-7.07 (1H, m), 7.03 (1H, ddd, J = 7.8, 2.1, 1.1 Hz), 6.17 (0.7H, br s), 3.15 (3H, s), 3.01 (2H, d, J = 9.4 Hz), 2.81-2.71 (2H, m), 2.49-2.41 (3H, m), 2.08-1.82 (8H, m), 1.79-1.73 (2H, m), 1.60-1.39 (6H, m), 1.19-1.13 (2H, m), 0.98-0.91 (2H, m), 0.81 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
実施例６−（ｂ）：Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［３−（４，４−ジフルオロ−１−メトキシシクロヘキシル）プロピル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩
実施例６−（ａ）で得られたＮ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［３−（４，４−ジフルオロ−１−メトキシシクロヘキシル）プロピル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド５７０ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル３．０ｍｌ溶液に、４規定の塩化水素／酢酸エチル溶液８６１μｌ（３．４４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。残渣にアセトン１．０ｍｌを加え、１時間撹拌した。析出した固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物４７５ｍｇを白色固体として得た。（収率７８％、１塩酸塩として計算）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４９７［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：7.28 (1H, dd, J = 8.0, 7.8 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 2.0, 1.9 Hz), 7.12 (1H, ddd, J = 8.0, 2.0, 1.1 Hz), 7.1 (1H, ddd, J = 7.8, 1.9, 1.1 Hz), 4.10-3.75 (2H, m), 3.30-2.97 (4H, m), 3.18 (3H, s), 2.51 (1H, tt, J = 7.9, 4.9 Hz), 2.36-2.27 (2H, m), 2.06-1.45 (14H, m), 1.05-0.85 (4H, m), 0.88 (3H, t, J = 7.3 Hz)。
［実施例７］
Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）プロピル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド
Figure 0005860192
実施例７−（ａ）：Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）プロピル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド （フリー体）
参考例７−（ａ）で得られた１−（３−ブロモプロピル）−４，４−ジフルオロピペリジン１．１７ｇ（４．８３ｍｍｏｌ）及び参考例１−（ｄ）と同様の方法で得られたＮ−｛３−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］フェニル｝シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩１．５０ｇ（４．３７ｍｍｏｌ）のエタノール３．０ｍｌ溶液に、トリエチルアミン２．４４ｍｌ（１７．５ｍｍｏｌ）を加え、８時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＮＨタイプ（富士シリシア製）、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝６５：３５→４４：５６（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物２．３ｇを無色油状物として定量的に得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：7.23 (1H, dd, J = 7.8, 7.9 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 2.0, 1.6 Hz), 7.09 (1H, ddd, J = 7.8, 1.6, 1.1 Hz), 7.03 (1H, ddd, J = 7.9, 2.0, 1.1 Hz), 6.25 (0.5H, br s), 3.00 (2H, d, J = 9.5 Hz), 2.78-2.76 (2H, m), 2.62-2.38 (9H, m), 2.06-1.90 (6H, m), 1.80-1.73 (2H, m), 1.66-1.64 (2H, m), 1.18-1.13 (2H, m), 0.97-0.92 (2H, m), 0.81 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
実施例７−（ｂ）：Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）プロピル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩
実施例７−（ａ）で得られたＮ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）プロピル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド２．３ｇ（４．９２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン１０ｍｌ溶液に、４規定の塩化水素／１，４−ジオキサン溶液３．６９ｍｌ（１４．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。残渣にエタノール２．０ｍｌを加え、析出した固体を濾取し、５０℃で減圧乾燥することにより、標記化合物１．７４ｇを白色固体として得た。（収率６５％、２塩酸塩として計算）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４６８［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：7.29 (1H, dd, J = 8.0, 7.8 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 2.0, 1.6 Hz), 7.13 (1H, ddd, J = 8.0, 2.0, 1.1 Hz), 7.09 (1H, ddd, J = 7.8, 1.6, 1.1 Hz), 4.30-3.50 (4H, m), 3.45-2.90 (8H, m), 2.58-2.16 (8H, m), 2.51 (1H, tt, J = 7.8, 4.9 Hz), 1.87-1.70 (2H, m), 1.05-0.85 (4H, m), 0.88 (3H, t, J = 7.3 Hz)。
［実施例８］
Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プロピル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド
Figure 0005860192
実施例８−（ａ）：Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プロピル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド （フリー体）
参考例８−（ｂ）で得られた３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プロピルメタンスルホネート０．３３ｇ（１．３６ｍｍｏｌ）のエタノール３．０ｍｌ溶液に、参考例１−（ｄ）と同様の方法で得られたＮ−｛３−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］フェニル｝シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩０．３０ｇ（０．８８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン３６０μｌ（２．６ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→６０：４０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物２５０ｍｇを無色油状物として得た。（収率６３％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４５４［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：7.23 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 2.1, 1.9 Hz), 7.12-7.07 (1H, m), 7.04 (1H, ddd, J = 7.8, 2.1, 1.1 Hz), 6.18 (0.8H, br s), 3.00 (2H, d, J = 9.5 Hz), 2.89 (2H, t, J = 13.3 Hz), 2.81-2.70 (2H, m), 2.72 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.53-2.41 (5H, m), 2.27 (2H, tt, J = 14.6, 7.4 Hz), 1.95 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.80-1.72 (2H, m), 1.62 (2H, tt, J = 7.4, 7.4 Hz), 1.19-1.13 (2H, m), 0.98-0.91 (2H, m), 0.81 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
実施例８−（ｂ）：Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プロピル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩
実施例８−（ａ）で得られたＮ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プロピル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド２５０ｍｇ（０．５５１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル２．５ｍｌ溶液に、４規定の塩化水素／酢酸エチル溶液４１３μｌ（１．６５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。残渣にエタノール２．０ｍｌを加え、室温で３時間撹拌した。析出した固体を濾取することにより、標記化合物２３５ｍｇを白色固体として得た。（収率８１％、２塩酸塩として計算）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４５４［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：7.29 (1H, dd, J = 8.0, 7.9 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 2.0, 1.8 Hz), 7.12 (1H, ddd, J = 8.0, 2.0, 1.0 Hz), 7.12-7.06 (1H, m), 4.20-3.00 (12H, m), 2.74-2.56 (2H, m), 2.51 (1H, tt, J = 7.8, 4.9 Hz), 2.42-2.32 (2H, m), 2.20-2.07 (2H, m), 1.78 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.05-0.85 (4H, m), 0.88 (3H, t, J = 7.3 Hz)。
［実施例９］
Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プロピル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝−４−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド
Figure 0005860192
実施例９−（ａ）：Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プロピル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝−４−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド （フリー体）
参考例８−（ｂ）と同様の方法で得られた３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プロピル メタンスルホネート１８５ｍｇ（０．７６０ｍｍｏｌ）及び参考例３−（ｄ）と同様の方法で得られたＮ−｛３−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］−４−フルオロフェニル｝シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩２５０ｍｇ（０．６９３ｍｍｏｌ）のエタノール３．０ｍｌ溶液に、トリエチルアミン２９０μｌ（２．１ｍｍｏｌ）を加え、８時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝７９：２１→５８：４２（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物２７０ｍｇを無色油状物として得た。（収率８３％）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：7.15 (1H, dd, J = 6.3, 2.8 Hz), 7.07 (1H, ddd, J = 8.9, 4.3, 2.8 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 9.2, 8.9 Hz), 6.17 (0.6H, br s), 3.04 (2H, d, J = 9.5 Hz), 2.88 (2H, t, J = 13.4 Hz), 2.81-2.71 (2H, m), 2.72 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.53-2.45 (4H, m), 2.41 (1H, tt, J = 8.0, 4.8 Hz), 2.27 (2H, tt, J = 14.6, 7.1 Hz), 1.93 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.78-1.71 (2H, m), 1.68-1.57 (2H, m), 1.15-1.09 (2H, m), 0.99-0.91 (2H, m), 0.81 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
実施例９−（ｂ）：Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プロピル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝−４−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩
実施例９−（ａ）で得られたＮ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プロピル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝−４−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド３３０ｍｇ（０．７００ｍｍｏｌ）の酢酸エチル２．０ｍｌ溶液に、４規定の塩化水素／酢酸エチル溶液５１３μｌ（２．０５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。残渣にエタノール２．０ｍｌを加え、減圧濃縮した。残渣にジエチルエーテル２．０ｍｌを加え、析出した固体を濾取することにより、標記化合物２６８ｍｇを白色泡状物として得た。（収率７０％、２塩酸塩として計算）
マススペクトル（ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：４７２［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：7.23 (1H, dd, J = 6.4, 2.7 Hz), 7.19 (1H, ddd, J = 9.3, 4.4, 2.7 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 9.3, 8.8 Hz), 4.30-3.50 (6H, m), 3.41-3.30 (6H, m), 2.68 (2H, tt, J = 7.1, 13.9 Hz), 2.49 (1H, tt, J = 7.7, 5.0 Hz), 2.42-2.31 (2H, m), 2.25-2.11 (2H, m), 1.77 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.01-0.91 (4H, m), 0.91 (3H, t, J = 7.3 Hz)。
［実施例１０］
Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−［（２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝−５−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド
Figure 0005860192
実施例１０−（ａ）：Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−［（２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝−５−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド （フリー体）
参考例９−（ｅ）と同様の方法で得られた３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−［（２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝−５−フルオロアニリン２３０ｍｇ（０．６２８ｍｍｏｌ）のピリジン３．１ｍｌ溶液に、撹拌しながらシクロプロパンスルホニルクロリド８３μｌ（０．８２ｍｍｏｌ）を室温で加え、マイクロウェーブ反応装置にて８０℃で０．５時間加熱撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４０：６０→１０：９０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、得られた残渣を更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＮＨタイプ（富士シリシア製）、溶出溶媒；塩化メチレン：メタノール＝１００：０→９０：１０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１４０ｍｇを微黄色油状物として得た。（収率４７％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４７１［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δｐｐｍ： 7.23-7.17 (2H, m), 7.16-7.11 (2H, m), 6.91 (1H, dd, J = 1.7, 1.7 Hz), 6.88-6.80 (2H, m), 6.43 (0.7H, br s), 3.25 (2H, d, J = 9.7 Hz), 3.10-3.03 (2H, m), 3.00 (2H, d, J = 16.1 Hz), 2.91 (2H, d, J = 16.1 Hz), 2.81 (2H, s), 2.49 (1H, tt, J = 8.0, 4.8 Hz), 1.94 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.87-1.82 (2H, m), 1.17-1.11 (2H, m), 1.02-0.95 (2H, m), 0.87 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
実施例１０−（ｂ）：Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−［（２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝−５−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩
実施例１０−（ａ）と同様の方法で得られたＮ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−［（２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝−５−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド１４０ｍｇ（０．２９７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン１．５ｍｌ溶液に、撹拌しながら４規定の塩化水素／１，４−ジオキサン溶液１００μｌ（０．４００ｍｍｏｌ）を室温で加え、１時間撹拌した。析出した固体を濾取し、１，４−ジオキサンで洗浄後乾燥させることにより、標記化合物１３０ｍｇを白色固体として得た。（収率８６％、１塩酸塩として計算）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４７１［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ： 7.27-7.21 (2H, m), 7.20-7.15 (2H, m), 7.05 (1H, dd, J = 1.9, 1.6 Hz), 6.90 (1H, ddd, J = 10.2, 2.1, 1.9 Hz), 6.87-6.82 (1H, m), 4.64-3.96 (2H, m), 3.62-3.42 (2H, m), 3.20 (2H, d, J = 16.1 Hz), 3.20-3.09 (2H, m), 3.06 (2H, d, J = 16.1 Hz), 2.58 (1H, tt, J = 7.9, 4.9 Hz), 2.42-2.25 (2H, m), 1.84 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.08-1.02 (2H, m), 1.02-0.94 (2H, m), 0.90 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
［実施例１１］
Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−［（２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝−４−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド
Figure 0005860192
実施例１１−（ａ）：Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−［（２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝−４−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド （フリー体）
アルゴン気流下、撹拌しながら、参考例４−（ｂ）と同様の方法で得られた２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボアルデヒド１６３ｍｇ（０．９２５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン４ｍｌ溶液に、参考例３−（ｄ）と同様の方法で得られたＮ−｛３−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］−４−フルオロフェニル｝シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩３０３ｍｇ（０．８４０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１７４μｌ（１．２５ｍｍｏｌ）、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム４２２ｍｇ（１．９９ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応終了後、反応溶液にメタノール及び１規定の塩酸を加え、室温で４０分間撹拌した。酢酸エチルで３回抽出し、有機層を水で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０→０：１００（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＮＨタイプ（富士シリシア製）溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０→２０：８０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣を更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→３０：７０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物２２５ｍｇを無色油状物として得た。（収率５５％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４８５［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δｐｐｍ：7.20-7.05 (6H, m), 6.97 (1H, dd, J = 9.7, 8.8 Hz), 6.25 (1H, br s), 3.25 (2H, d, J = 9.5 Hz), 3.20 (3H, s), 3.07 (2H, d, J = 16.5 Hz), 2.97 (2H, d, J = 16.5 Hz), 2.94-2.86 (2H, m), 2.72 (2H, s), 2.40 (1H, tt, J = 8.0, 4.9 Hz), 1.97 (2H, q, J = 7.8 Hz), 1.75-1.69 (2H, m), 1.08-1.02 (2H, m), 0.97-0.90 (2H, m), 0.86-0.80 (3H, m)。
実施例１１−（ｂ）：Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−［（２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝−４−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩
実施例１１−（ａ）で得られたＮ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−［（２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝−４−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド１９６ｍｇ（０．４０４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン２ｍｌ溶液に、アルゴン気流下、撹拌しながら４規定の塩化水素／酢酸エチル溶液１３０μｌ（０．５２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌後減圧濃縮した。塩化メチレン及びジイソプロピルエーテルを少量加え、均一溶液にした後、室温で１５時間撹拌した。ジイソプロピルエーテル３ｍｌを加え、室温で１時間撹拌した。析出した固体を濾取し、少量の塩化メチレンとジイソプロピルエーテル混合溶媒で洗浄し、減圧乾燥することにより、標記化合物２０５ｍｇを白色固体として得た。（収率９７％、１塩酸塩として計算）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４８５［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：7.30-7.22 (3H, m), 7.22-7.14 (3H, m), 7.07 (1H, dd, J = 9.3, 9.3 Hz), 4.48-3.93 (2H, m), 3.77-3.51 (2H, m), 3.35-3.10 (9H, m), 2.49 (1H, tt, J = 7.7, 5.0 Hz), 2.42-2.26 (2H, m), 1.82 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.02-0.85 (4H, m), 0.90 (3H, t, J = 7.3 Hz)。
［実施例１２］
Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−［（２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝−５−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド
Figure 0005860192
実施例１２−（ａ）：Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−［（２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝−５−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド （フリー体）
参考例１０−（ａ）で得られた３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−［（２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝−５−フルオロアニリン１４０ｍｇ（０．３６８ｍｍｏｌ）のピリジン１．５ｍｌ溶液に、シクロプロパンスルホニルクロリド０．１１２ｍｌ（１．１０ｍｍｏｌ）を室温で加え、マイクロウェーブ反応装置にて８０℃で０．５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液にトルエンを加え減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５→６７：３３（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、残渣を更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５→６７：３３（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１０５ｍｇを褐色油状物として得た。（収率５９％）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ： 7.21-7.11 (4H, m), 6.87 (1H, dd, J = 2.0, 1.9 Hz), 6.83 (1H, ddd, J = 9.5, 1.9, 1.8 Hz), 6.78 (1H, ddd, J = 9.7, 2.0, 1.8 Hz), 6.28 (1H, br s), 3.23 (3H, s), 3.17 (2H, d, J = 9.5 Hz), 3.11 (2H, d, J = 16.5 Hz), 2.99 (2H, d, J = 16.5 Hz), 2.96-2.89 (2H, m), 2.72 (2H, s), 2.48 (1H, tt, J = 8.0, 4.8 Hz), 1.96 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.75-1.68 (2H, m), 1.23-1.16 (2H, m), 1.02-0.95 (2H, m), 0.83 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
実施例１２−（ｂ）：Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−［（２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝−５−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩
実施例１２−（ａ）と同様の方法で得られたＮ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−［（２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝−５−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド７８ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン１ｍｌ溶液に、アルゴン気流下、撹拌しながら４規定の塩化水素／１，４−ジオキサン溶液６３μｌ（０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を減圧濃縮し、次いでエタノール１ｍｌ、ジエチルエーテル１ｍｌの混合溶媒を加え、超音波処理を行った。氷冷下で３０分間撹拌し、析出した固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、５０℃で減圧乾燥することにより、標記化合物５５ｍｇを白色固体として得た。（収率６６％、１塩酸塩として計算）
マススペクトル（ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：４８５［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：7.30-7.16 (4H, m), 7.05 (1H, dd, J = 1.9, 1.6 Hz), 6.90 (1H, ddd, J = 10.2, 2.2, 1.9 Hz), 6.87-6.82 (1H, m), 4.41-3.91 (2H, m), 3.75-3.49 (2H, m), 3.28-3.06 (6H, m), 3.14 (3H, s), 2.58 (1H, tt, J = 7.9, 4.9 Hz), 2.43-2.24 (2H, m), 1.84 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.09-0.94 (4H, m), 0.89 (3H, t, J = 7.3 Hz)。
［実施例１３］
Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［（２−エトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド
Figure 0005860192
実施例１３−（ａ）：Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［（２−エトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド （フリー体）
参考例１１−（ｂ）と同様の方法で得られた２−エトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボアルデヒド１５６ｍｇ（０．８２０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン０．５ｍｌ溶液に、参考例１−（ｄ）で得られたＮ−｛３−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］フェニル｝シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩１９６ｍｇ（０．５７２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン２２８μｌ（１．６４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌した。次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム２０３ｍｇ（０．９５８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に酢酸エチル及び炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８７：１３→６７：３３（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物２３０ｍｇを無色油状物として得た。（収率８４％）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：7.23 (1H, dd, J = 7.9, 7.8 Hz), 7.19-7.07 (6H, m), 7.04 (1H, ddd, J = 7.9, 2.3, 1.0 Hz), 6.22 (1H, br s), 3.41 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.18 (2H, d, J = 9.5 Hz), 3.10 (2H, d, J = 16.5 Hz), 3.01 (2H, d, J = 16.5 Hz), 2.97-2.89 (2H, m), 2.71 (2H, s), 2.45 (1H, tt, J = 8.0, 4.8 Hz), 1.96 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.76-1.68 (2H, m), 1.19-1.13 (2H, m), 1.16 (3H, t, J = 7.0 Hz), 0.98-0.91 (2H, m), 0.82 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
実施例１３−（ｂ）：Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［（２−エトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩
実施例１３−（ａ）と同様の方法で得られたＮ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［（２−エトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル］
−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド１８５ｍｇ（０．３８５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン１ｍｌ溶液に、撹拌しながら４規定の塩化水素／１，４−ジオキサン溶液１２３μｌ（０．４９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を減圧濃縮し、エタノールを加え、析出した固体を濾取することにより、白色固体１９０ｍｇを得た。
得られた白色固体１７１ｍｇをエタノール／水混合溶媒より再結晶を行い、得られた固体を濾取することにより、標記化合物１０２ｍｇを白色固体として得た。（収率５７％、１塩酸塩として計算）
マススペクトル（ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：４８１［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：7.29 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.27-7.16 (5H, m), 7.15-7.07 (2H, m), 4.31-3.99 (2H, m), 3.68-3.54 (2H, m), 3.34-3.26 (2H, m), 3.27 (2H, d, J = 17.1 Hz), 3.22-3.08 (2H, m), 3.15 (2H, d, J = 17.1 Hz), 2.52 (1H, tt, J = 7.9, 4.9 Hz), 2.41-2.24 (2H, m), 1.84 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.14 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.04-0.91 (4H, m), 0.88 (3H, t, J = 7.3 Hz)。
［実施例１４］
Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［３−（１−エトキシ−４，４−ジフルオロシクロヘキシル）プロピル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド
Figure 0005860192
実施例１４−（ａ）：Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［３−（１−エトキシ−４，４−ジフルオロシクロヘキシル）プロピル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド （フリー体）
参考例１２−（ｃ）と同様の方法で得られた３−（４，４−ジフルオロ−１−エトキシシクロヘキシル）プロパナール１７７ｍｇ（０．８０４ｍｍｏｌ）及び参考例１−（ｄ）と同様の方法で得られたＮ−｛３−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］フェニル｝シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩２５０ｍｇ（０．７２９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン１０ｍｌ溶液に、アルゴン気流下、撹拌しながらトリエチルアミン１０１μｌ（０．７２７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間撹拌した。次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム３８６ｍｇ（１．８２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＮＨタイプ（富士シリシア製）、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物３０９ｍｇを無色油状物として得た。（収率８３％）
マススペクトル（ＤＵＩＳ，ｍ／ｚ）：５１１［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：7.23 (1H, dd, J = 7.9, 7.8 Hz), 7.17-7.14 (1H, m), 7.09 (1H, ddd, J = 7.8, 1.3, 1.1 Hz), 7.04 (1H, ddd, J = 7.9, 2.2, 1.1 Hz), 6.24 (0.8H, br s), 3.31 (2H, q, J = 7.0 Hz), 2.99 (2H, d, J = 9.7 Hz), 2.82-2.72 (2H, m), 2.49-2.40 (3H, m), 2.04-1.82 (6H, m), 1.96 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.82-1.71 (2H, m), 1.54-1.39 (6H, m), 1.20 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.19-1.12 (2H, m), 0.99-0.90 (2H, m), 0.81 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
実施例１４−（ｂ）：Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［３−（１−エトキシ−４，４−ジフルオロシクロヘキシル）プロピル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩
実施例１４−（ａ）で得られたＮ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［３−（１−エトキシ−４，４−ジフルオロシクロヘキシル）プロピル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド３０２ｍｇ（０．５９１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル４ｍｌ溶液に、４規定の塩化水素／酢酸エチル溶液０．３０ｍｌ（１．２０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応溶液を減圧濃縮し、５０℃で減圧乾燥することにより、標記化合物２６０ｍｇを泡状物として得た。（収率８０％、１塩酸塩として計算）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５１１［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：7.28 (1H, dd, J = 8.0, 8.0 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 2.0, 1.9 Hz), 7.12 (1H, ddd, J = 8.0, 2.0, 1.0 Hz), 7.10-7.07 (1H, m), 4.08-3.78 (2H, m), 3.37 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.27-2.84 (4H, m), 2.51 (1H, tt, J = 7.9, 4.9 Hz), 2.38-2.28 (2H, m), 2.11-1.61 (10H, m), 1.59-1.46 (4H, m), 1.20 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.03-0.90 (4H, m), 0.88 (3H, t, J = 7.0 Hz)。
［実施例１５］
Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）プロピル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝−４−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド
Figure 0005860192
実施例１５−（ａ）：Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）プロピル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝−４−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド （フリー体）
参考例７−（ａ）と同様の方法で得られた１−（３−ブロモプロピル）−４，４−ジフルオロピペリジン１３９ｍｇ（０．５７４ｍｍｏｌ）のエタノール２ｍｌ溶液に、窒素気流下、参考例３−（ｄ）で得られたＮ−｛３−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］−４−フルオロフェニル｝シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩２０４ｍｇ（０．５６５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン１５０μｌ（１．０８ｍｍｏｌ）を加え、マイクロウェーブ反応装置にて１２０℃で１．５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に酢酸エチルと水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｄｉｏｌタイプ（富士シリシア製）、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０→３０：７０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物２４４ｍｇを無色油状物として得た。（収率８９％）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：7.16 (1H, dd, J = 6.3, 2.8 Hz), 7.07 (1H, ddd, J = 8.9, 4.3, 2.8 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 9.2, 8.9 Hz), 6.10 (0.6H, br s), 3.04 (2H, d, J = 9.5 Hz), 2.83-2.70 (2H, m), 2.61-2.36 (9H, m), 2.06-1.94 (4H, m), 1.93 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.78-1.70 (2H, m), 1.70-1.55 (2H, m), 1.16-1.08 (2H, m), 0.98-0.91 (2H, m), 0.81 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
実施例１５−（ｂ）：Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）プロピル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝−４−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩
実施例１５−（ａ）で得られたＮ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）プロピル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝−４−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド２４１ｍｇ（０．４９６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル４ｍｌ溶液に、窒素気流下、撹拌しながら４規定の塩化水素／酢酸エチル溶液０．５０ｍｌ（２．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、２０分間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣にエタノールを加え減圧濃縮した。酢酸エチルを加え、超音波処理を行い、生成した固体を濾取することにより、標記化合物２４０ｍｇを白色固体として得た。（収率８７％、２塩酸塩として計算）
マススペクトル（ＴＯＦ，ｍ／ｚ）：４８６［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：7.23 (1H, dd, J = 6.4, 2.7 Hz), 7.18 (1H, ddd, J = 8.8, 4.4, 2.7 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 9.9, 8.8 Hz), 4.29-3.44 (4H, m), 3.48-2.88 (8H, m), 2.56-2.11 (8H, m), 2.49 (1H, tt, J = 7.7, 5.0 Hz), 1.85-1.68 (2H, m), 1.03-0.87 (7H, m)。
［実施例１６］
Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［３−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）プロピル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド
Figure 0005860192
実施例１６−（ａ）：Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［３−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）プロピル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド （フリー体）
参考例１３−（ａ）と同様の方法で得られた３−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）プロピル メタンスルホネート１５０ｍｇ（０．５８３ｍｍｏｌ）及び参考例１−（ｄ）と同様の方法で得られたＮ−｛３−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］フェニル｝シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩２１１ｍｇ（０．６１５ｍｍｏｌ）のエタノール３ｍｌ溶液に、トリエチルアミン２４４μｌ（１．７５ｍｍｏｌ）を加え、８時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝７９：２１→５８：４２（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物２３８ｍｇを白色固体として得た。（収率８７％）
マススペクトル（ＤＵＩＳ，ｍ／ｚ）：４６８［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：7.23 (1H, dd, J = 7.8, 7.7 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 2.0, 1.6 Hz), 7.09 (1H, ddd, J = 7.7, 1.6, 1.2 Hz), 7.04 (1H, ddd, J = 7.8, 2.0, 1.2 Hz), 6.20 (0.8H, br s), 3.00 (2H, d, J = 9.5 Hz), 2.80-2.73 (2H, m), 2.63 (2H, t, J = 11.4 Hz), 2.53-2.39 (7H, m), 1.95 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.92-1.73 (6H, m), 1.70-1.60 (2H, m), 1.19-1.12 (2H, m), 0.99-0.90 (2H, m), 0.81 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
実施例１６−（ｂ）：Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［３−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）プロピル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩
実施例１６−（ａ）と同様の方法で得られたＮ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［３−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）プロピル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド１８０ｍｇ（０．３８５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル０．７７１ｍｌ溶液に、撹拌しながら４規定の塩化水素／酢酸エチル溶液０．３ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応溶液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え４０℃で１時間加熱撹拌した。生成した固体を濾取することにより、標記化合物１７５ｍｇを白色固体として得た。（収率８４％、２塩酸塩として計算）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４６８［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：7.29 (1H, dd, J = 7.9, 7.8 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 2.0, 1.7 Hz), 7.12 (1H, ddd, J = 7.9, 2.0, 1.1 Hz), 7.09 (1H, ddd, J = 7.8, 1.7, 1.1 Hz), 4.23-2.92 (12H, m), 2.51 (1H, tt, J = 7.8, 4.9 Hz), 2.33-2.41 (2H, m), 2.02-2.28 (6H, m), 1.79 (2H, q, J = 7.3 Hz), 0.91-1.03 (4H, m), 0.89 (3H, t, J = 7.3 Hz)。
［実施例１７］
Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［（２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド
Figure 0005860192
実施例１７−（ａ）：Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［（２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド （フリー体）
参考例１４−（ｅ）と同様の方法で得られたＮ−｛３−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］フェニル｝シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩２４４ｍｇ（０．７４２ｍｍｏｌ）及び参考例２−（ｂ）と同様の方法で得られた（２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル メタンスルホネート１８０ｍｇ（０．７４３ｍｍｏｌ）のエタノール４ｍｌ溶液に、トリエチルアミン２５９μｌ（１．８６ｍｍｏｌ）を加え、８時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝５７：４３→０：１００（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物２６１ｍｇを白色固体として得た。（収率８０％）
マススペクトル（ＤＵＩＳ，ｍ／ｚ）：４３９［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：7.24 (1H, dd, J = 7.8, 7.7 Hz), 7.22-7.12 (5H, m), 7.11-7.07 (1H, m), 7.03 (1H, ddd, J = 7.8, 2.2, 0.9 Hz), 6.22 (0.9H, br s), 3.22 (2H, d, J = 9.7 Hz), 3.14-3.07 (2H, m), 3.02 (2H, d, J = 16.5 Hz), 2.97 (2H, d, J = 16.5 Hz), 2.83 (2H, s), 2.47 (1H, tt, J = 8.0, 4.8 Hz), 1.86-1.81 (2H, m), 1.49 (3H, s), 1.21-1.14 (2H, m), 1.04-0.90 (2H, m)。
実施例１７−（ｂ）：Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［（２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩
実施例１７−（ａ）と同様の方法で得られたＮ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［（２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド２５７ｍｇ（０．５８６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン１ｍｌ溶液に、４規定の塩化水素／１，４−ジオキサン溶液２１３μｌ（０．８５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を減圧濃縮し、残渣にエタノールを加え減圧濃縮し、減圧乾燥した。得られた残渣にジエチルエーテル１ｍｌ、エタノール１ｍｌを加え、超音波処理し、０．５時間氷冷した。生成した固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後５０℃で減圧乾燥することにより、標記化合物２２６ｍｇを白色固体として得た。（収率８１％、１塩酸塩として計算）
マススペクトル（ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：４３９［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：7.30-7.15 (6H, m), 7.15-7.08 (2H, m), 4.33-4.01 (2H, m), 3.58-3.49 (2H, m), 3.26-3.15 (2H, m), 3.21 (2H, d, J = 16.2 Hz), 3.07 (2H, d, J = 16.2 Hz), 2.53 (1H, tt, J = 7.9, 4.9 Hz), 2.43-2.24 (2H, m), 1.51 (3H, s), 1.06-0.90 (4H, m)。
［実施例１８］
Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［（２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド
Figure 0005860192
実施例１８−（ａ）：Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［（２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド （フリー体）
参考例４−（ｂ）と同様の方法で得られた２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボアルデヒド１２３ｍｇ（０．６９８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン２ｍｌ溶液に、参考例１４−（ｅ）と同様の方法で得られたＮ−｛３−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］フェニル｝シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩１５０ｍｇ（０．４５６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン６１μｌ（０．４４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌した。次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム２２２ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで３回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝７９：２１→５８：４２（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１３０ｍｇを無色油状物として得た。（収率６３％）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：7.23 (1H, dd, J = 7.9, 7.8 Hz), 7.20-7.09 (5H, m), 7.09-7.04 (1H, m), 7.02 (1H, ddd, J = 7.9, 2.3, 1.0 Hz), 6.23 (0.8H, br s), 3.23 (3H, s), 3.16 (2H, d, J = 9.5 Hz), 3.10 (2H, d, J = 16.5 Hz), 3.04-2.95 (2H, m), 2.99 (2H, d, J = 16.5 Hz), 2.74 (2H, s), 2.46 (1H, tt, J = 8.0, 4.8 Hz), 1.74-1.69 (2H, m), 1.51 (3H, s), 1.21-1.11 (2H, m), 1.02-0.89 (2H, m)。
実施例１８−（ｂ）：Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［（２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩
実施例１８−（ａ）と同様の方法で得られたＮ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［（２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド１２５ｍｇ（０．２７６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン１ｍｌ溶液に、４規定の塩化水素／１，４−ジオキサン溶液１０４μｌ（０．４１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を減圧濃縮し、残渣にエタノールを加え減圧濃縮し、減圧乾燥した。得られた残渣にジエチルエーテル１ｍｌ、エタノール１ｍｌを加え、超音波処理し、０．５時間氷冷した。生成した固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後５０℃で減圧乾燥することにより、標記化合物９７ｍｇを白色固体として得た。（収率７２％、１塩酸塩として計算）
マススペクトル（ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：４５３［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：7.32-7.17 (6H, m), 7.15-7.08 (2H, m), 4.66-4.00 (2H, m), 3.72-3.51 (2H, m), 3.29-3.12 (6H, m), 3.14 (3H, s), 2.53 (1H, tt, J = 7.9, 4.9 Hz), 2.41-2.26 (2H, m), 1.51 (3H, s), 1.06-0.90 (4H, m)。
［実施例１９］
Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［（２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル］−６−ビニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド
Figure 0005860192
実施例１９−（ａ）：Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［（２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル］−６−ビニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド （フリー体）
参考例１５−（ｇ）と同様の方法で得られたＮ−｛３−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−ビニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］フェニル｝シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩１８４ｍｇ（０．５４０ｍｍｏｌ）及び参考例２−（ｂ）と同様の方法で得られた（２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル メタンスルホネート１５０ｍｇ（０．６１９ｍｍｏｌ）のエタノール３ｍｌ溶液に、トリエチルアミン２２４μｌ（１．６１ｍｍｏｌ）を加え、８時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝７９：２１→５８：４２（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１５５ｍｇを白色固体として得た。（収率６４％）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：7.25 (1H, dd, J = 7.9, 7.8 Hz), 7.22-7.12 (5H, m), 7.12-7.08 (1H, m), 7.06 (1H, ddd, J = 7.9, 2.2, 0.9 Hz), 6.34-6.22 (1H, m), 6.28 (1H, dd, J = 17.5, 10.5 Hz), 5.23 (1H, dd, J = 10.5, 1.6 Hz), , 4.96 (1H, dd, J = 17.5, 1.6 Hz), 3.31 (2H, d, J = 9.4 Hz), 3.06-2.91 (6H, m), 2.81 (2H, s), 2.46 (1H, tt, J = 8.0, 4.8 Hz), 2.03-1.97 (2H, m), 1.20-1.12 (2H, m), 0.99-0.91 (2H, m)。
実施例１９−（ｂ）：Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［（２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル］−６−ビニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩
実施例１９−（ａ）と同様の方法で得られたＮ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［（２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル］−６−ビニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド１５３ｍｇ（０．３４０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン２ｍｌ溶液に、撹拌しながら４規定の塩化水素／１，４−ジオキサン溶液２５５μｌ（１．０２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応溶液を減圧濃縮し、減圧乾燥した。残渣にエタノールを加え超音波処理を行った後、２時間氷冷下撹拌した。析出した固体を濾取、冷エタノールで洗浄することにより、標記化合物１２９ｍｇを白色固体として得た。（収率７８％、１塩酸塩として計算）
マススペクトル（ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：４５１［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：7.37-7.06 (8H, m), 6.45-6.08 (1H, m), 5.77-5.05 (2H, m), 4.48-3.38 (6H, m), 3.20 (2H, d, J = 16.3 Hz), 3.06 (2H, d, J = 16.3 Hz), 2.60-2.47 (2H, m), 2.52 (1H, tt, J = 7.9, 4.9 Hz), 1.07-0.88 (4H, m)。
［実施例２０］
Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［（５，６−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド
Figure 0005860192
実施例２０−（ａ）：Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［（５，６−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド （フリー体）
参考例１−（ｄ）と同様の方法で得られたＮ−｛３−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］フェニル｝シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩４２ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１．０ｍｌ懸濁液に、アルゴン気流下、氷冷下で撹拌しながら、トリエチルアミン３５μｌ（０．２５ｍｍｏｌ）及び参考例１６-（ｇ）と同様の方法で得られた（５，６−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル メタンスルホネート２６ｍｇ（０．０９３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間撹拌した後、６０℃で２時間加熱撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣にエタノール２ｍｌを加え、７０℃で１時間加熱撹拌した。反応液にトリエチルアミン６０μｌ（０．４３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応終了後、反応液に水２ｍｌを加え、塩化メチレン５ｍｌで２回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝６０：４０→５０：５０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物３２ｍｇを黄色油状物として得た。（収率５７％）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル (４００ＭＨｚ,ＣＤ２Ｃｌ２) δｐｐｍ：7.26 (1H, dd, J = 7.9, 7.8 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 2.1, 1.7 Hz), 7.12 (1H, ddd, J = 7.8, 1.7, 1.0 Hz), 7.05 (1H, ddd, J = 7.9, 2.1, 1.0 Hz), 7.01 (2H, dd, J = 9.0, 9.0 Hz), 6.41 (0.8H, br s), 3.22 (2H, d, J = 9.6 Hz), 3.12-3.03 (2H, m), 2.96 (2H, d, J = 16.2 Hz), 2.87 (2H, d, J = 16.2 Hz), 2.80 (2H, s), 2.45 (1H, tt, J = 8.0, 4.9 Hz), 1.91 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.94-1.83 (2H, m), 1.13-1.07 (2H, m), 0.98-0.91 (2H, m), 0.85 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
［参考例１］
Ｎ−｛３−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］フェニル｝シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩の製造
参考例１−（ａ）：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−ブロモフェニル）−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
３−ブロモプロピオフェノン５０．５ｇ（２３７ｍｍｏｌ）のメタノール５００ｍｌ溶液に、室温でヒドラジン一水和物４７．５ｇ（９４９ｍｍｏｌ）を６分間かけて滴下した。滴下後、その溶液を６０℃で３時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を室温まで冷却後、塩化メチレン１０００ｍｌ及び水５００ｍｌを加え分液した。有機層を水５００ｍｌで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、１，４−ジオキサン５００ｍｌを加え、３９℃で減圧濃縮し、約４４０ｇの黄色溶液を得た。得られた溶液に、窒素気流下、氷冷下で二酸化マンガン１９２ｇを３回に分けて添加し、氷冷下で２時間撹拌後、セライト濾過し、セライトは１，４−ジオキサン３５０ｍｌで洗浄した。得られた溶液に窒素気流下、氷冷下で撹拌しながら、マレイミド２３．０ｇ（２３７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン２００ｍｌ溶液を８分間かけて滴下した後、室温で１時間撹拌した。この溶液を１００℃の１，４−ジオキサン７００ｍｌ中に、６４分間かけて滴下し、１００℃で１時間撹拌した。反応終了後、室温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣にエタノール１５０ｍｌを加え、約１２５ｇまで減圧濃縮した。析出した固体を濾取し、５０℃で減圧乾燥し、標記化合物３２．１ｇを白色固体として得た。（収率４６％）
立体配置については、同様の方法で取得した参考例１−（ａ）の１Ｈ−ＮＭＲ差ＮＯＥスペクトルを測定することにより確認した。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：２９４、２９６［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：10.96 (0.9H, br s), 7.54 (1H, dd, J = 1.7, 1.6 Hz), 7.50 (1H, ddd, J = 7.6, 1.7, 1.6 Hz), 7.37 (1H, ddd, J = 7.7, 1.6, 1.6 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 7.7, 7.6 Hz), 2.90 (2H, s), 1.82 (2H, q, J = 7.4 Hz), 0.78 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
参考例１−（ｂ）：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ６−（３−ブロモフェニル）−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート
参考例１−（ａ）で得られた（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−ブロモフェニル）−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン１２．０ｇ（４０．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１２０ｍｌ溶液に、アルゴン気流下、０．９Ｍのボラン−テトラヒドロフラン錯体／テトラヒドロフラン溶液１８１ｍｌ（１６３ｍｍｏｌ）を、０℃で滴下し、６５℃で２．５時間撹拌した。次いで、氷冷下で６規定の塩酸４８．３ｍｌ（２９０ｍｍｏｌ）を滴下し、６５℃で１．５時間撹拌した。反応終了後、室温まで冷却し、５規定の水酸化ナトリウム水溶液９７．０ｍｌ（４８５ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル８．４６ｇ（３８．８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２時間４５分間激しく撹拌した。反応終了後、得られた反応液を分液し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→８５：１５（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物８．５５ｇを白色固体として得た。（収率５７％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３６６、３６８［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：7.40 (1H, dd, J = 1.8, 1.6 Hz), 7.33 (1H, ddd, J = 7.3, 1.8, 1.8 Hz), 7.18 (1H, ddd, J = 7.6, 1.8, 1.6 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 7.6, 7.3 Hz), 3.64 (1H, dd, J = 11.4, 5.1 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 11.6, 5.2 Hz), 3.54 (1H, d, J = 11.4 Hz), 3.47 (1H, d, J = 11.6 Hz), 1.91 (1H, dd, J = 8.1, 5.1 Hz), 1.87 (1H, dd, J = 8.1, 5.2 Hz), 1.56 (2H, qd, J = 7.4, 1.0 Hz), 1.47 (9H, s), 0.82 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
参考例１−（ｃ）：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ６−［３−（シクロプロパンスルホンアミド）フェニル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート
参考例１−（ｂ）で得られた（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ６−（３−ブロモフェニル）−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート８．５４ｇ（２３．３ｍｍｏｌ）のトルエン８５ｍｌ溶液に、アルゴン気流下、室温で撹拌しながら、シクロプロパンスルホンアミド３．６７ｇ（３０．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム４．５１ｇ（３２．６ｍｍｏｌ）、ビス（η３−アリル−μ−クロロパラジウム）０．１７０ｇ（０．４６５ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ−ブチルＸＰｈｏｓ０．６００ｇ（１．４１ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、トルエンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→７０：３０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、析出した固体をヘキサン：酢酸エチル＝１：１（Ｖ／Ｖ）の溶液で超音波処理及び撹拌し、濾取することにより標記化合物７．８６ｇを白色固体として得た。（収率８３％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４０７［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：7.25 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 1.9, 1.9 Hz), 7.11-7.05 (2H, m), 6.37 (0.9H, s), 3.65 (1H, dd, J = 11.4, 5.1 Hz), 3.60 (1H, dd, J = 11.5, 5.1 Hz), 3.54 (1H, d, J = 11.4 Hz), 3.48 (1H, d, J = 11.5 Hz), 2.46 (1H, tt, J = 8.0, 4.8 Hz), 1.91 (1H, dd, J = 8.4, 5.1 Hz), 1.87 (1H, dd, J = 8.4, 5.1 Hz), 1.57 (2H, qd, J = 7.4, 2.0 Hz), 1.47 (9H, s), 1.19-1.13 (2H, m), 0.99-0.92 (2H, m), 0.82 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
参考例１−（ｄ）：Ｎ−｛３−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］フェニル｝シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩
参考例１−（ｃ）で得られた（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ６−［３−（シクロプロパンスルホンアミド）フェニル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート７．８０ｇ（１９．２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン１０ｍｌ溶液に、アルゴン気流下、撹拌しながら、４規定の塩化水素／１，４−ジオキサン溶液６２．８ｍｌ（２５１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。次いで酢酸エチル５０ｍｌを加え超音波処理及び室温で撹拌し、析出した固体を濾取することにより、標記化合物６．６４ｇを白色固体として定量的に得た。（１塩酸塩として計算）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３０７［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：9.95 (1H, br s), 9.69 (1H, s), 9.26 (1H, br s), 7.26 (1H, dd, J = 7.9, 7.8 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 1.9, 1.5 Hz), 7.07 (1H, ddd, J = 7.9, 1.9, 1.1 Hz), 7.00 (1H, ddd, J = 7.8, 1.5, 1.1 Hz), 3.70-3.55 (2H, m), 3.24-3.13 (2H, m), 2.58 (1H, tt, J = 7.6, 5.1 Hz), 2.18-2.12 (2H, m), 1.59 (2H, q, J = 7.3 Hz), 0.94-0.85 (4H, m), 0.77 (3H, t, J = 7.3 Hz)。
［参考例２］
（２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル メタンスルホネートの製造
参考例２−（ａ）：２−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オール
２．０Ｍ水素化アルミニウムリチウム／テトラヒドロフラン溶液４０ｍｌ（８０ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン６０ｍｌの混合液に、氷冷下で２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５６（１９９１）４１２９−４１３４参照）７．１３ｇ（４０．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水３．０ｍｌ及び２規定の塩酸１２０ｍｌを加え、酢酸エチル１００ｍｌで抽出した。有機層を１規定の塩酸５０ｍｌ及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。ジイソプロピルエーテル及び少量の酢酸エチルを加え室温下で１５時間撹拌し、析出した固体を濾取することにより、標記化合物５．２３ｇを白色固体として得た。（収率８０％）
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：１６４［Ｍ＋］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：7.24-7.14 (4H, m), 3.70 (2H, s), 3.11 (2H, d, J = 16.4 Hz), 2.99 (2H, d, J = 16.4 Hz), 2.70-1.50 (2H, m)。
参考例２−（ｂ）：（２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル メタンスルホネート
参考例２−（ａ）で得られた２−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オール４．４１ｇ（２６．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン５０ｍｌ溶液に、トリエチルアミン５．６２ｍｌ（４０．３ｍｍｏｌ）を加えた後、メタンスルホニルクロリド２．１９ｍｌ（２８．３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、同温度で３時間撹拌した。反応終了後、反応液に水１００ｍｌを加え、酢酸エチル３００ｍｌで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→３３：６７（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物５．４５ｇを淡黄色固体として得た。（収率８４％）
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：２４２［Ｍ＋］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：7.25-7.16 (4H, m), 4.34 (2H, s), 3.18 (2H, d, J = 16.3 Hz), 3.10 (3H, s), 3.06 (2H, d, J = 16.3 Hz), 2.36 (0.9H, s)。
［参考例３］
Ｎ−｛３−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］−４−フルオロフェニル｝シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩の製造
参考例３−（ａ）：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）プロパン−１−オン（ＷＯ２００９／１４４５５４号公報参照）３４．５ｇ（１４９ｍｍｏｌ）のメタノール３５０ｍｌ溶液に、室温でヒドラジン一水和物２９．９ｇ（５９８ｍｍｏｌ）を滴下し、６５℃で４時間撹拌した。反応終了後、室温まで冷却し、塩化メチレン７００ｍｌ及び水３５０ｍｌの混合溶媒に注加した後、分液した。有機層を水３５０ｍｌで２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、１，４−ジオキサン３１５ｇを加え、減圧濃縮し、約３３０ｇの無色透明溶液を得た。得られた溶液に、窒素気流下、氷冷下で、二酸化マンガン１００ｇを２回に分けて添加し、室温で３０分間撹拌した。更に、二酸化マンガン２５ｇを添加し、室温で３０分間撹拌した。反応溶液をセライト濾過し、セライトを１，４−ジオキサン２５０ｍｌで洗浄した。次いで、得られた溶液に、窒素気流下、氷冷下で撹拌しながら、マレイミド１４．５ｇ（１４９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間撹拌した。この溶液を１００℃の１，４−ジオキサン５００ｍｌ中に、１００分間かけて滴下し、１００℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却後、約６９ｇまで減圧濃縮した。次いで、エタノール１００ｍｌを加え、８８ｇまで減圧濃縮した。析出した固体を濾取し、５０℃で減圧乾燥することにより、標記化合物１８．２ｇを白色固体として得た。（収率３９％）
立体配置については、同様の方法で取得した参考例３−（ａ）の１Ｈ−ＮＭＲ差ＮＯＥスペクトルを測定することにより確認した。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：11.01 (0.9H, br s), 7.61-7.55 (2H, m), 7.28-7.21 (1H, m), 2.92 (2H, s), 1.75 (2H, q, J = 7.4 Hz), 0.80 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
参考例３−（ｂ）：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ６−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート
参考例３−（ａ）で得られた（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン１８．０ｇ（５７．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１５０ｍｌ溶液に、アルゴン気流下、室温で、０．９Ｍのボラン−テトラヒドロフラン錯体／テトラヒドロフラン溶液２５８ｍｌ（２３２ｍｍｏｌ）を滴下し、６５℃で４時間撹拌した。次いで、４９℃で６規定の塩酸８０ｍｌ（４８０ｍｍｏｌ）を注加し、６５℃で１．５時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、５規定の水酸化ナトリウム水溶液１６０ｍｌ及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１２．７ｇ（５８．２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で激しく撹拌した。反応終了後、反応液を分液し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１０．２ｇを無色油状物として得た。（収率４６％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３８４、３８６［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：7.35 (1H, dd, J = 6.5, 2.6 Hz), 7.31 (1H, ddd, J = 8.6, 4.4, 2.6 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 9.8, 8.6 Hz), 3.65 (1H, dd, J = 11.4, 5.3 Hz), 3.60 (1H, dd, J = 11.4, 5.3 Hz), 3.56 (1H, d, J = 11.4 Hz), 3.50 (1H, d, J = 11.4 Hz), 1.90 (1H, dd, J = 8.0, 5.3 Hz), 1.80 (1H, dd, J = 8.0, 5.3 Hz), 1.60-1.42 (2H, m), 1.47 (9H, s), 0.80-0.86 (3H, m)。
参考例３−（ｃ）：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ６−［５−（シクロプロパンスルホンアミド）−２−フルオロフェニル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート
参考例３−（ｂ）で得られた（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ６−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート４．１９ｇ（１０．９ｍｍｏｌ）のトルエン４０ｍｌ溶液に、シクロプロパンスルホンアミド１．７０ｇ（１４．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム３．００ｇ（２１．７ｍｍｏｌ）、ビス（η３−アリル−μ−クロロパラジウム）１２１ｍｇ（０．３３１ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ−ブチルＸＰｈｏｓ４２０ｍｇ（０．９８９ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン気流下、１００℃で３０分間撹拌した。反応終了後、反応液に水４０ｍｌを加え、析出した固体を濾取した。この固体を塩化メチレンに溶解し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた固体に酢酸エチル２０ｍｌ加え、６０℃で１５分間撹拌した。次いでヘキサン２０ｍｌを加え、析出した固体を濾取することにより、標記化合物３．４５ｇを白色固体として得た。（収率７５％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４２５［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：9.59 (0.8H, br s), 7.18-7.08 (3H, m), 3.62-3.50 (2H, m), 3.41 (1H, d, J = 11.5 Hz), 3.40 (1H, d, J = 11.5 Hz), 2.58-2.48 (1H, m), 1.91-1.83 (2H, m), 1.48-1.35 (11H, m), 0.95-0.81 (4H, m), 0.77 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
参考例３−（ｄ）：Ｎ−｛３−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］−４−フルオロフェニル｝シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩
参考例３−（ｃ）で得られた（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ６−［５−（シクロプロパンスルホンアミド）−２−フルオロフェニル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート５．６８ｇ（１３．４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン２０ｍｌ溶液に、アルゴン気流下、撹拌しながら、４規定の塩化水素／１，４−ジオキサン溶液３０ｍｌ（１２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。次いで、酢酸エチル５０ｍｌを加え減圧濃縮する操作を２回行った。更に、酢酸エチル５０ｍｌを加え、析出した固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物４．７４ｇを白色固体として得た。（収率９８％、１塩酸塩として計算）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３２５［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：9.63 (2.4H, br s), 7.20-7.09 (3H, m), 3.69-3.56 (2H, m), 3.20 (2H, d, J = 12.8 Hz), 2.59-2.48 (1H, m), 2.19-2.12 (2H, m), 1.55 (2H, q, J = 7.3 Hz), 0.95-0.81 (4H, m), 0.78 (3H, t, J = 7.3 Hz)。
［参考例４］
２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボアルデヒドの製造
参考例４−（ａ）：２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボニトリル
２，２−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９（２００９）５９２７−５９３０参照）３．１５ｇ（１７．７ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルシアニド２．６５ｍｌ（２１．２ｍｍｏｌ）の混合物へ、氷冷下、撹拌しながら、ヨウ化亜鉛４０．０ｍｇ（０．１２５ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下で１０分間撹拌し、更に室温で１．５時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９５：５（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１．１４ｇを褐色油状物として得た。（収率３７％）
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：１７３［Ｍ＋］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：7.30-6.98 (4H, m), 3.51 (3H, s), 3.50 (2H, d, J = 16.3 Hz), 3.39 (2H, d, J = 16.3 Hz)。
参考例４−（ｂ）：２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボアルデヒド
参考例４−（ａ）で得られた２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボニトリル０．４８ｇ（２．８ｍｍｏｌ）のトルエン１．５ｍｌ溶液に、１．０Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム／トルエン溶液３．４ｍｌ（３．４ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、室温で３０分間撹拌した。反応終了後、反応溶液を氷冷し、１規定の塩酸０．５０ｍｌ（０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→８５：１５（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物２３０ｍｇを黄色油状物として得た。（収率４７％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：１７７［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：9.77 (1H, s), 7.23-7.14 (4H, m), 3.34 (2H, d, J = 16.7 Hz), 3.33 (3H, s), 3.17 (2H, d, J = 16.7 Hz)。
［参考例５］
３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）プロパナールの製造
参考例５−（ａ）：（Ｅ）−エチル ３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アクリレート
ジエチルホスホノ酢酸エチル８．４０ｇ（３７．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２００ｍｌ溶液に、アルゴン気流下、氷冷下で水素化ナトリウム（鉱物油６０％分散物）１．５０ｇ（３７．５ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下で３０分間撹拌した。次いで４，４−ジフルオロシクロヘキサン−１−カルボアルデヒド５．００ｇ（３３．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン４０ｍｌ溶液を氷冷下２０分間かけて滴下後、室温で２．５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液２００ｍｌを加え、酢酸エチル２００ｍｌ及び１００ｍｌで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標記化合物６．６２ｇを無色油状物として得た。（収率９０％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：２１９［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：6.90 (1H, dd, J = 15.8, 6.7 Hz), 5.83 (1H, dd, J = 15.8, 1.5 Hz), 4.20 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.31-2.06 (3H, m), 1.91-1.67 (4H, m), 1.61-1.48 (2H, m), 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
参考例５−（ｂ）：エチル ３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）プロピオネート
参考例５−（ａ）で得られた（Ｅ）−エチル ３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アクリレート６．６０ｇ（３０．２ｍｍｏｌ）のエタノール６５ｍｌ溶液に、５％パラジウム−活性炭素（５０％含水）３３０ｍｇを加え、１気圧水素雰囲気下、室温で２．５時間撹拌した。反応終了後、不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮することにより、標記化合物５．７１ｇを無色油状物として得た。（収率８６％）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：4.13 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.33 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.14-2.01 (2H, m), 1.82-1.56 (6H, m), 1.42-1.22 (3H, m), 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz)。
参考例５−（ｃ）：３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）プロパン−１−オール
２．４Ｍ水素化アルミニウムリチウム／テトラヒドロフラン溶液２４．５ｍｌ（５８．８ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン１４０ｍｌの混合液へ、氷冷下で撹拌しながら、参考例５−（ｂ）で得られたエチル ３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）プロピオネート８．４０ｇ（３８．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２５ｍｌ溶液を１５分間かけて滴下し、室温で２時間撹拌した。反応終了後、反応液に２規定の塩酸１４０ｍｌを加え、酢酸エチル２８０ｍｌで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→５０：５０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物６．１１ｇを黄色油状物として得た。（収率９０％）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：4.36 (1H, t, J = 5.1 Hz), 3.41-3.31 (2H, m), 2.05-1.90 (2H, m), 1.86-1.65 (4H, m), 1.49-1.02 (7H, m)。
参考例５−（ｄ）：３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）プロパナール
参考例５−（ｃ）で得られた３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）プロパン−１−オール１．０８ｇ（６．０６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン４０ｍｌ溶液に、アルゴン気流下、炭酸水素ナトリウム５４０ｍｇ（６．４３ｍｍｏｌ）及びデス・マーチン試薬２．７０ｇ（６．３７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。次いで飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液４０ｍｌを加え、室温で３０分間撹拌した。反応終了後、有機層を分液し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物６７１ｍｇを無色油状物として得た。（収率６３％）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：9.78 (1H, t, J = 1.7 Hz), 2.48 (2H, td, J = 7.5, 1.7 Hz), 2.15-2.01 (2H, m), 1.82-1.54 (6H, m), 1.43-1.20 (3H, m)。
［参考例６］
３−（４，４−ジフルオロ−１−メトキシシクロヘキシル）プロパナールの製造
参考例６−（ａ）：１−アリル−４，４−ジフルオロシクロヘキサノール
４，４−ジフルオロシクロヘキサンノン３０．０ｇ（２２４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１２０ｍｌ溶液に、２．０６Ｍアリルマグネシウムクロリド／テトラヒドロフラン溶液２１７ｍｌ（４４７ｍｍｏｌ）を−６８〜−６０℃で７０分間かけて滴下し、−７４〜−６４℃で１．５時間撹拌した。反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液１２００ｍｌを２４分間かけて滴下し（内温−７１℃〜１３℃に上昇）、酢酸エチル１２００ｍｌで２回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液６００ｍｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→８０：２０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１８．４ｇを無色油状物として得た。（収率４６％）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：5.86 (1H, ddt, J = 17.0, 10.1, 7.6 Hz), 5.25-5.13 (2H, m), 2.25 (2H, d, J = 7.6 Hz), 2.23-2.01 (2H, m), 2.00-1.86 (2H, m), 1.72-1.64 (4H, m)。
参考例６−（ｂ）：１−アリル−４，４−ジフルオロ−１−メトキシシクロヘキサン
参考例６−（ａ）で得られた１−アリル−４，４−ジフルオロシクロヘキサノール６．００ｇ（３４．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１１０ｍｌ溶液に、アルゴン気流下、氷冷下で、水素化ナトリウム（鉱物油６０％分散物）４．０９ｇ（１０２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間撹拌した。次いで、ヨウ化メチル６．３６ｍｌ（１０２ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。同温度で１．５時間撹拌後、５５℃まで加温し、再度室温で４０分間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液１００ｍｌ及び水２０ｍｌを加え、酢酸エチル１００ｍｌで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液６００ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→７０：３０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物５．９６ｇを微黄色油状物として得た。（収率９２％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：１９１［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：5.79 (1H, ddt, J = 16.9, 10.2, 7.3 Hz), 5.15-5.03 (2H, m), 3.20 (3H, s), 2.25 (2H, ddd, J = 7.3, 1.2, 1.2 Hz), 2.10-1.80 (6H, m), 1.58-1.46 (2H, m)。
参考例６−（ｃ）：３−（４，４−ジフルオロ−１−メトキシシクロヘキシル）プロパン−１−オール
参考例６−（ｂ）で得られた１−アリル−４，４−ジフルオロ−１−メトキシシクロヘキサン５．９５ｇ（３１．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２５ｍｌ溶液に、アルゴン気流下、氷冷下で０．５Ｍの９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン／テトラヒドロフラン溶液１７０ｍｌ（８５．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で２時間撹拌した。次いで、氷冷下で、５規定の水酸化ナトリウム水溶液１７．５ｍｌ（８７．５ｍｍｏｌ）及び３０％過酸化水素水２９ｍｌ（２５６ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応液に水２００ｍｌを加え、酢酸エチル１００ｍｌで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０→０：１００（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物５．４９ｇを無色油状物として得た。（収率８４％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：２０９［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：3.70-3.62 (2H, m), 3.16 (3H, s), 2.07-1.45 (12H, m)。
参考例６−（ｄ）：３−（４，４−ジフルオロ−１−メトキシシクロヘキシル）プロパナール
参考例６−（ｃ）で得られた３−（４，４−ジフルオロ−１−メトキシシクロヘキシル）プロパン−１−オール３．５１ｇ（１６．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン４０ｍｌ溶液に、アルゴン気流下、炭酸水素ナトリウム１．４９ｇ（１７．７ｍｍｏｌ）及びデス・マーチン試薬７．５１ｇ（１７．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。次いで、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液８０ｍｌを加え、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応液を分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→７０：３０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた油状物に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標記化合物２．８６ｇを無色油状物として得た。（収率８２％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：２０７［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：9.83 (1H, t, J = 1.3 Hz), 3.12 (3H, s), 2.54-2.47 (2H, m), 2.10-1.40 (10H, m)。
［参考例７］
１−（３−ブロモプロピル）−４，４−ジフルオロピペリジンの製造
参考例７−（ａ）：１−（３−ブロモプロピル）−４，４−ジフルオロピペリジン
４，４−ジフルオロピペリジン 塩酸塩１．５０ｇ（９．５２ｍｍｏｌ）及び１，３−ジブロモプロパン２．９１ｍｌ（２８．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン７．５ｍｌ溶液に、トリエチルアミン３．９８ｍｌ（２８．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８７：１３→６５：３５（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１．２６ｇを無色油状物として得た。（収率５５％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：２４２、２４４［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：3.47 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.58-2.50 (4H, m), 2.53 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.06-1.93 (6H, m)。
［参考例８］
３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プロピル メタンスルホネートの製造
参考例８−（ａ）：３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プロパン−１−オール
３，３−ジフルオロピロリジン 塩酸塩１．００ｇ（６．９７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液に、トリエチルアミン５．０ｍｌ（３６ｍｍｏｌ）及び３−ブロモプロパノール１．９３ｇ（１３．９ｍｍｏｌ）を室温で加え、マイクロウェーブ反応装置にて、８０℃で１時間反応した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬタイプ（富士シリシア製）、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→７０：３０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物０．９５ｇを白色固体として得た。（収率８３％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：１６６［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：3.92 (0.9H, br s), 3.79 (2H, t, J = 5.4 Hz), 2.96 (2H, t, J = 13.1 Hz), 2.80 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.72 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.27 (2H, tt, J = 14.5, 7.1 Hz), 1.77-1.68 (2H, m)。
参考例８−（ｂ）：３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プロピル メタンスルホネート
参考例８−（ａ）で得られた３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プロパン−１−オール０．９５０ｇ（５．７５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン９．５ｍｌ溶液に、トリエチルアミン１．２ｍｌ（８．６ｍｍｏｌ）を加え、０℃で撹拌しながら、メタンスルホニルクロリド５３８μｌ（６．９０ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で２時間撹拌した。反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０→３０：７０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１．２５ｇを淡黄色固体として得た。（収率８９％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：２４４［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：4.31 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.01 (3H, s), 2.88 (2H, t, J = 13.2 Hz), 2.73 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.59 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.27 (2H, tt, J = 14.5, 7.2 Hz), 1.92 (2H, tt, J = 6.8, 6.4 Hz)。
［参考例９］
３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−［（２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝−５−フルオロアニリンの製造
参考例９−（ａ）：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）プロパン−１−オン（ＵＳ２０１３／０３２４５１６号公報参照）３５ｇ（１５０ｍｍｏｌ）のメタノール３５０ｍｌ溶液に、室温でヒドラジン一水和物３０ｍｌ（６２０ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。滴下終了後、５０℃で２時間撹拌し、次いで６０℃で１．５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を４５℃まで冷却後、塩化メチレン７００ｍｌ及び水３５０ｍｌの混合液に注加した後、分液した。有機層を水３５０ｍｌで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、１，４−ジオキサン３００ｍｌを加え、３９℃で減圧濃縮し、約３０９ｇの溶液を得た。得られた溶液に、アルゴン気流下、９〜１４℃で二酸化マンガン１４０ｇを３回に分けて添加し、１０℃以下で１．５時間撹拌後、セライト濾過し、セライトは１，４−ジオキサン２５０ｍｌで洗浄した。得られた濾液にアルゴン気流下、４から７℃で撹拌しながら、マレイミド１４．７ｇ（１５１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン１００ｍｌ溶液を２１分間かけて滴下した後、１８℃以下で１時間撹拌し、黄色溶液を得た。この溶液を９７℃の１，４−ジオキサン５００ｍｌ中に、１．５時間かけて滴下し、滴下終了後１００℃で１時間撹拌した。反応終了後、室温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣にエタノール１４０ｍｌを加え、全体重量が約８５ｇになるまで減圧濃縮した。室温で撹拌後、析出した固体を濾取、エタノールで洗浄し、５０℃で減圧乾燥することにより、標記化合物２６．２ｇを白色固体として得た。（収率５５％）
立体配置については、参考例９−（ａ）の１Ｈ−ＮＭＲ差ＮＯＥスペクトルを測定することにより確認した。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：10.99 (1H, br s), 7.52-7.47 (1H, m), 7.43 (1H, dd, J = 1.6, 1.5 Hz), 7.30 (1H, ddd, J = 9.8, 2.2, 1.6 Hz), 2.96 (2H, s), 1.84 (2H, q, J = 7.4 Hz), 0.78 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
参考例９−（ｂ）：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ６−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート
参考例９−（ａ）で得られた（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン２４ｇ（７７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２００ｍｌ溶液に、アルゴン気流下、０．９Ｍのボラン−テトラヒドロフラン錯体／テトラヒドロフラン溶液３４０ｍｌ（３０６ｍｍｏｌ）を、３６分間かけて１２〜１５℃で滴下し、その後室温で３０分間撹拌し、次いで６５℃で４時間撹拌した。氷冷下で６規定の塩酸１００ｍｌ（６００ｍｍｏｌ）を滴下し、６５℃で７５分間撹拌した。反応終了後、室温まで冷却し、５規定の水酸化ナトリウム水溶液２００ｍｌ（１０００ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１６．８ｇ（７７．０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１５時間激しく撹拌した。反応終了後、得られた反応液を分液し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０（Ｖ／Ｖ））を２回行い、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１８．９ｇを無色油状物として得た。（収率６４％）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：7.19 (1H, dd, J = 1.6, 1.5 Hz), 7.08 (1H, ddd, J = 8.0, 2.3, 1.6 Hz), 6.90 (1H, ddd, J = 9.6, 2.3, 1.5 Hz), 3.64 (1H, dd, J = 11.5, 5.3 Hz), 3.60 (1H, dd, J = 11.5, 5.3 Hz), 3.53 (1H, d, J = 11.5 Hz), 3.46 (1H, d, J = 11.5 Hz), 1.94-1.84 (2H, m), 1.61-1.53 (2H, m), 1.47 (9H, s), 0.83 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
参考例９−（ｃ）：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ６−｛３−［（ジフェニルメチレン）アミノ］−５−フルオロフェニル｝−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート
参考例９−（ｂ）で得られた（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート２．２ｇ（５．７ｍｍｏｌ）のトルエン１５ｍｌ溶液に、ベンゾフェノンイミン１．２４ｇ（６．８４ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド７６０ｍｇ（７．９１ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（以下、ＢＩＮＡＰと略す。）５３２ｍｇ（０．８５４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム６６ｍｇ（０．２９４ｍｍｏｌ）を加え、マイクロウェーブ反応装置にて１５０℃で２０分間撹拌した。反応終了後、反応液に酢酸エチル、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより標記化合物２．３６ｇを油状物として得た。（収率８５％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４８５［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ： 7.76-7.71 (2H, m), 7.52-7.45 (1H, m), 7.44-7.38 (2H, m), 7.29-7.24 (3H, m), 7.13-7.07 (2H, m), 6.51 (1H, ddd, J = 9.8, 2.2, 1.6 Hz), 6.42 (1H, ddd, J = 9.8, 2.2, 1.9 Hz), 6.24 (1H, dd, J = 1.9, 1.6 Hz), 3.56 (1H, dd, J = 11.5, 5.2 Hz), 3.51 (1H, dd, J = 11.5, 5.3 Hz), 3.42 (1H, d, J = 11.5 Hz), 3.35 (1H, d, J = 11.5 Hz), 1.67 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.35 (2H, q, J = 7.3 Hz), 0.57 (3H, t, J = 7.3 Hz)。
参考例９−（ｄ）：３−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］−５−フルオロアニリン 塩酸塩
参考例９−（ｃ）で得られた（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ６−｛３−［（ジフェニルメチレン）アミノ］−５−フルオロフェニル｝−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート２．３ｇ（４．７ｍｍｏｌ）に、アルゴン気流下、撹拌しながら、４規定の塩化水素／１，４−ジオキサン溶液２０ｍｌ（８０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。次いでエタノール、ジイソプロピルエーテルを加え、析出した固体を濾取し、エタノール、ジイソプロピルエーテル混合溶媒で洗浄することにより、標記化合物１．５ｇを白色固体として定量的に得た。（２塩酸塩として計算）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：9.97 (1H, br s), 9.31 (1H, br s), 6.67-6.54 (3H, m), 3.66-3.51 (2H, m), 3.20-3.10 (2H, m), 2.19-2.11 (2H, m), 1.59 (2H, q, J = 7.3 Hz), 0.77 (3H, t, J = 7.3 Hz)。
参考例９−（ｅ）：３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−［（２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝−５−フルオロアニリン
参考例９−（ｄ）と同様の方法で得られた３−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］−５−フルオロアニリン 塩酸塩９６ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）及び参考例２−（ｂ）と同様の方法で得られた（２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル メタンスルホネート８２ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）のエタノール３ｍｌ溶液に、トリエチルアミン１９０μｌ（１．４ｍｍｏｌ）を加え、８時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝７９：２１→５８：４２（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物８７．４ｍｇを白色固体として得た。（収率６４％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３６７［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ： 7.24-7.12 (4H, m), 6.39-6.33 (2H, m), 6.21 (1H, ddd, J = 10.4, 2.2, 2.2 Hz), 3.70 (2H, br s), 3.19 (2H, d, J = 9.5 Hz), 3.10-3.04 (2H, m), 3.03-2.94 (4H, m), 2.81 (2H, s), 1.90-1.79 (4H, m), 0.87 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
［参考例１０］
３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−［（２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝−５−フルオロアニリンの製造
参考例１０−（ａ）：３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−［（２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝−５−フルオロアニリン
アルゴン気流下、参考例４−（ｂ）と同様の方法で得られた２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボアルデヒド１９０ｍｇ（１．１０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン３ｍｌ溶液に、参考例９−（ｄ）で得られた３−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］−５−フルオロアニリン 塩酸塩２９３ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン４２０μｌ（３．０ｍｍｏｌ）を加えた。次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１．０５ｇ（４．９５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１２９ｍｇを無色油状物として得た。（収率３４％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３８１［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ： 7.22-7.12 (4H, m), 6.39-6.33 (2H, m), 6.20 (1H, ddd, J = 10.4, 2.2, 2.2 Hz), 3.75-3.64 (2H, m), 3.24 (3H, s), 3.13 (2H, d, J = 9.5 Hz), 3.11 (2H, d, J = 16.5 Hz), 3.00 (2H, d, J = 16.5 Hz), 2.97-2.91 (2H, m), 2.73 (2H, s), 1.91 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.76-1.66 (2H, m), 0.85 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
［参考例１１］
２−エトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボアルデヒドの製造
参考例１１−（ａ）：２−エトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボニトリル
２，２−ジエトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２２， １４７３（１９５７）参照）３．１５ｇ（１５．３ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルシアニド２．６５ｍｌ（２１．２ｍｍｏｌ）の混合物へ、氷冷下撹拌しながら、ヨウ化亜鉛１５ｍｇ（０．０４７ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下で１０分間撹拌し、更に室温で１．５時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０→５０：５０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物２．２ｇを褐色油状物として得た。（収率７７％）
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：１８７［Ｍ＋］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：7.25-7.18 (4H, m), 3.74 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.51 (2H, d, J = 16.2 Hz), 3.38 (2H, d, J = 16.2 Hz), 1.25 (3H, t, J = 7.0 Hz)。
参考例１１−（ｂ）：２−エトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボアルデヒド
参考例１１−（ａ）と同様の方法で得られた２−エトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボニトリル２．２ｇ（１１．７５ｍｍｏｌ）のトルエン７ｍｌ溶液に、１．０Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム／トルエン溶液２１．２ｍｌ（２１．２ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、室温で３０分間撹拌した。反応終了後、反応溶液を氷冷し、１規定の塩酸３．４ｍｌ（３．４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→８５：１５（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物０．５７ｇを黄色油状物として得た。（収率２６％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：１９１［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：9.76 (1H, s), 7.22-7.15 (4H, m), 3.47 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.35 (2H, d, J = 16.6 Hz), 3.16 (2H, d, J = 16.6 Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.0 Hz)。
［参考例１２］
３−（１−エトキシ−４，４−ジフルオロシクロヘキシル）プロパナールの製造
参考例１２−（ａ）：１−アリル−１−エトキシ−４，４−ジフルオロシクロヘキサン
参考例６−（ａ）と同様の方法で得られた１−アリル−４，４−ジフルオロシクロヘキサノール３．４１ｇ（１９．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍｌ溶液に、アルゴン気流下、撹拌しながら室温で、水素化ナトリウム（鉱物油５５％分散物）２．５３ｇ（５８．０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で３０分間撹拌した。次いで、ヨウ化エチル４．６８ｍｌ（５８．１ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、７０℃で１５分間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９５：５（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物２．９５ｇを無色油状物として得た。（収率７５％）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：5.79 (1H, ddt, J = 17.1, 10.1, 7.0 Hz), 5.13-5.02 (2H, m), 3.37 (2H, q, J = 7.0 Hz), 2.25 (2H, ddd, J = 7.0, 1.5, 0.9 Hz), 2.15-1.80 (6H, m), 1.56-1.44 (2H, m), 1.18 (3H, t, J = 7.0 Hz)。
参考例１２−（ｂ）：３−（１−エトキシ−４，４−ジフルオロシクロヘキシル）プロパン−１−オール
参考例１２−（ａ）と同様の方法で得られた１−アリル−１−エトキシ−４，４−ジフルオロシクロヘキサン２．９４ｇ（１４．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１５ｍｌ溶液に、アルゴン気流下、撹拌しながら、室温で２Ｍのボラン−ジメチルスルフィド錯体／テトラヒドロフラン溶液１４．４ｍｌ（２８．８ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１時間撹拌した。次いで、氷冷下で、５規定の水酸化ナトリウム水溶液７．０ｍｌ（３５．０ｍｍｏｌ）及び３０％過酸化水素水２．０ｍｌ（１７．６ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で２時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物９３６ｍｇを無色油状物として得た。（収率２９％）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：3.65 (2H, dt, J = 5.7, 5.7 Hz), 3.32 (2H, q, J = 7.0 Hz), 2.10-1.80 (6H, m), 1.67-1.41 (6H, m), 1.26 (1H, t, J = 7.2 Hz), 1.19 (3H, t, J = 7.0 Hz)。
参考例１２−（ｃ）：３−（１−エトキシ−４，４−ジフルオロシクロヘキシル）プロパナール
参考例１２−（ｂ）と同様の方法で得られた３−（１−エトキシ−４，４−ジフルオロシクロヘキシル）プロパン−１−オール５６５ｍｇ（２．５４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン４ｍｌ溶液に、アルゴン気流下、炭酸水素ナトリウム２２４ｍｇ（２．６７ｍｍｏｌ）及びデス・マーチン試薬１．１３ｇ（２．６６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応終了後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液２０ｍｌを加え、室温で撹拌後、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物３２４ｍｇを無色油状物として得た。（収率５８％）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：9.82 (1H, t, J = 1.4 Hz), 3.27 (2H, q, J = 7.0 Hz), 2.55-2.46 (2H, m), 2.09-1.76 (8H, m), 1.53-1.42 (2H, m), 1.17 (3H, t, J = 7.0 Hz)。
［参考例１３］
３−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）プロピル メタンスルホネートの製造
参考例１３−（ａ）：３−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）プロピル メタンスルホネート
３−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）プロパン−１−オール（ＷＯ２０１３／０７４３８６号公報参照）２６５ｍｇ（１．４８ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド１７２μｌ（２．２２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン２ｍｌ溶液に、撹拌しながらトリエチルアミン６１８μｌ（４．４３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝７７：２３→５６：４４（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物２３８ｍｇを微黄色油状物として得た。（収率４２％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：２５８［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：4.31 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.02 (3H, s), 2.62 (2H, dd, J = 11.3, 11.3 Hz), 2.54 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.47-2.40 (2H, m), 1.99-1.82 (4H, m), 1.80-1.71 (2H, m)。
［参考例１４］
Ｎ−｛３−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］フェニル｝シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩の製造
参考例１４−（ａ）：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
［１−（３−ニトロフェニル）エチリデン］ヒドラジン（ＷＯ２０００／０３９０８９号公報参照）９．４ｇ（５３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン１００ｍｌ溶液に、氷冷下で二酸化マンガン２２．８ｇを加え、室温で撹拌した。次いで、二酸化マンガン２２．８ｇを追加した。反応溶液をセライト濾過し、得られた溶液に撹拌しながら、マレイミド５．３４ｇ（５５．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応溶液を加熱還流下の１，４−ジオキサン１００ｍｌ中に滴下し、同温度で１時間撹拌した。反応終了後、室温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣にエタノールを加え、超音波処理した。氷冷下で撹拌後、析出した固体を濾取することにより、標記化合物５．０２ｇを白色固体として得た。（収率３９％）
立体配置については、参考例１４−（ａ）の１Ｈ−ＮＭＲ差ＮＯＥスペクトルを測定することにより確認した。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：8.22 (1H, dd, J = 2.1, 1.9 Hz), 8.18 (1H, ddd, J = 7.9, 2.1, 1.1 Hz), 7.69 (1H, ddd, J = 7.9, 1.9, 1.1 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 7.9, 7.9 Hz), 2.84 (2H, d, J = 1.4 Hz), 1.71 (3H, s)。
参考例１４−（ｂ）：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ６−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート
参考例１４−（ａ）と同様の方法で得られた（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン５．０ｇ（２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン４０ｍｌ溶液に、アルゴン気流下、０．９Ｍのボラン−テトラヒドロフラン錯体／テトラヒドロフラン溶液９０ｍｌ（８１ｍｍｏｌ）を加えた。７０℃で３時間撹拌した。次いで氷冷下で６規定の塩酸２４ｍｌ（１４４ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で撹拌した。室温まで冷却後、４規定の水酸化ナトリウム水溶液４６ｍｌ（１８４ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル４．８７ｇ（２２．３ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１５時間激しく撹拌した。反応終了後、得られた反応液を分液し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→８０：２０（Ｖ／Ｖ））を２回行い、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物５．０６ｇを微黄白色固体として得た。（収率７８％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３１９［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：8.09 (1H, dd, J = 2.1, 1.9 Hz), 8.05 (1H, ddd, J = 8.0, 2.1, 1.1 Hz), 7.57 (1H, ddd, J = 7.9, 1.9, 1.1 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8.0, 7.9 Hz), 3.72-3.62 (2H, m), 3.58 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.51 (1H, d, J = 11.6 Hz), 1.98-1.89 (2H, m), 1.47 (9H, s), 1.31 (3H, s)。
参考例１４−（ｃ）：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ６−（３−アミノフェニル）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート
参考例１４−（ｂ）と同様の方法で得られた（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ６−（３−ニトロフェニル）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート２．５５ｇ（８．０１ｍｍｏｌ）のエタノール７０ｍｌ及び水７０ｍｌの混合溶液に、還元鉄２．３３ｇ（３９．９ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム２．１４ｇ（４０．０ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流を行った。反応終了後、反応溶液をセライト濾過し、濾液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより標記化合物２．１０ｇを油状物として得た。（収率９１％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：２８９［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：7.06 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 6.63 (1H, ddd, J = 7.8, 1.8, 0.9 Hz), 6.58 (1H, dd, J = 2.2, 1.8 Hz), 6.51 (1H, ddd, J = 7.8, 2.2, 0.9 Hz), 3.67-3.56 (4H, m), 3.52 (1H, d, J = 11.4 Hz), 3.45 (1H, d, J = 11.4 Hz), 1.87-1.81 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.22 (3H, s)。
参考例１４−（ｄ）：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ６−［３−（シクロプロパンスルホンアミド）フェニル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート
参考例１４−（ｃ）と同様の方法で得られた（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ６−（３−アミノフェニル）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート２．０６ｇ（７．１４ｍｍｏｌ）のピリジン１５ｍｌ溶液に、シクロプロパンスルホニルクロリド２．０１ｇ（１４．３ｍｍｏｌ）を加え、マイクロウェーブ反応装置にて８０℃で０．５時間加熱した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→７０：３０（Ｖ／Ｖ））を行い、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物２．４８ｇを無色油状物として得た。（収率８８％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３９３［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：7.25 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 1.9, 1.9 Hz), 7.09-7.03 (2H, m), 6.27 (1H, br s), 3.69-3.58 (2H, m), 3.55 (1H, d, J = 11.5 Hz), 3.48 (1H, d, J = 11.5 Hz), 2.47 (1H, tt, J = 8.0, 4.8 Hz), 1.91-1.82 (2H, m), 1.47 (9H, s), 1.25 (3H, s), 1.21-1.15 (2H, m), 1.00-0.93 (2H, m)。
参考例１４−（ｅ）：Ｎ−｛３−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］フェニル｝シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩
参考例１４−（ｄ）と同様の方法で得られた（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ６−［３−（シクロプロパンスルホンアミド）フェニル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート２．４６ｇ（６．２７ｍｍｏｌ）に、４規定の塩化水素／１，４−ジオキサン溶液２３．５ｍｌ（９４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、減圧乾燥した。エタノールを加え、減圧濃縮し、エタノール、ジエチルエーテル混合溶媒を加え、得られた固体を濾取することにより、標記化合物１．８３ｇを白色固体として得た。（収率８９％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：２９３［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：10.01-8.67 (3H, m), 7.25 (1H, dd, J = 8.0. 7.9 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 2.0, 1.9 Hz), 7.06 (1H, ddd, J = 8.0, 2.0, 1.0 Hz), 7.02-6.98 (1H, m), 3.68-3.57 (2H, m), 3.22 (2H, d, J = 12.9 Hz), 2.64-2.55 (1H, m), 2.17-2.11 (2H, m), 1.29 (3H, s), 0.95-0.88 (4H, m)。
［参考例１５］
Ｎ−｛３−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−ビニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］フェニル｝シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩の製造
参考例１５−（ａ）：（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−メトキシカルボニル−６−（３−ニトロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
メチル ２−（３−ニトロフェニル）アセテート（ＷＯ２００５／０１４５５２号公報参照）３３．３ｇ（１７１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン６０ｍｌ溶液に、アルゴン気流下、撹拌しながら４−アセトアミドベンゼンスルホニルアジド４３．１ｇ（１７９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１，４−ジオキサン２０ｍｌを加え、氷冷下でＤＢＵ２８．３ｍｌ（１８８ｍｍｏｌ）を１３分間かけて滴下した。滴下終了後、室温で４０分間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液１００ｍｌ、トルエン２５０ｍｌを加え、セライト濾過した。濾液を分離し、水相をトルエン２００ｍｌで抽出し、有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、全体重量が２６３ｇになるまで減圧濃縮した。この溶液５３ｇを、１００℃に加熱したマレイミド１８．２ｇ（１８７ｍｍｏｌ）のトルエン５００ｍｌ溶液に滴下し、同温度にて２０分間撹拌した。次いで、温度を還流するまで上げた。残りの溶液を添加し、更にマレイミド１８．２ｇ（１８７ｍｍｏｌ）を加え、５時間加熱還流した。放冷後、生成した不溶物を濾過し、濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；トルエン：酢酸エチル＝８０：２０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、酢酸エチル、ヘプタン混合溶媒で結晶化を行い、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標記化合物７．１１ｇを白色固体として得た。（収率１４％）
立体配置については、実施例１９−（ａ）の１Ｈ−ＮＭＲ差ＮＯＥスペクトルを測定することにより確認した。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：２９１［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：8.35 (1H, dd, J = 2.1, 1.8 Hz), 8.25 (1H, ddd, J = 8.1, 2.1, 1.0 Hz), 7.84 (1H, ddd, J = 7.9, 1.8, 1.0 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8.1, 7.9 Hz), 7.49 (1H, br s), 3.74 (3H, s), 3.05 (2H, d, J = 1.3 Hz)。
参考例１５−（ｂ）：（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ６−ヒドロキシメチル−６−（３−ニトロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート
参考例１５−（ａ）と同様の方法で得られた（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−メトキシカルボニル−６−（３−ニトロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン７．１０ｇ（２４．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン５０ｍｌ溶液に、アルゴン気流下、氷冷しながら０．９Ｍのボラン−テトラヒドロフラン錯体／テトラヒドロフラン溶液１３６ｍｌ（１２２ｍｍｏｌ）を加え、７５℃で１．５時間撹拌した。次いで氷冷下で６規定の塩酸３１．３ｍｌ（１８８ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１．５時間撹拌した。室温まで冷却後、５規定の水酸化ナトリウム水溶液６２．５ｍｌ（３１３ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル５．８７ｇ（２６．９ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１８時間激しく撹拌した。反応終了後、反応液に酢酸エチル、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９４：６→７３：２７（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物６．５９ｇを微黄白色固体として得た。（収率８１％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３３５［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：8.22 (1H, dd, J = 2.1, 1.8 Hz), 8.11 (1H, ddd, J = 8.1, 2.1, 1.1 Hz), 7.72 (1H, ddd, J = 7.9, 1.8, 1.1 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 8.1, 7.9 Hz), 4.00-3.87 (2H, m), 3.79-3.63 (4H, m), 2.13-2.06 (2H, m), 1.48 (9H, s)。
参考例１５−（ｃ）：（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ６−ホルミル−６−（３−ニトロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート
参考例１５−（ｂ）と同様の方法で得られた（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ６−ヒドロキシメチル−６−（３−ニトロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート０．５００ｇ（１．５０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン７．５ｍｌ溶液に、アルゴン気流下、撹拌しながらデス・マーチン試薬９５１ｍｇ（２．２４ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温度で１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、塩化メチレン、メタノール混合溶媒にて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝７６：２４→５５：４５（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより標記化合物４９１ｍｇを微黄色固体として得た。（収率９９％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３３３［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：9.57 (1H, s), 8.17 (1H, ddd, J = 8.0, 2.1, 1.1 Hz), 8.12 (1H, dd, J = 2.1, 1.9 Hz), 7.64-7.59 (1H, m), 7.53 (1H, dd, J = 8.0, 7.9 Hz), 4.20-3.93 (2H, m), 3.92-3.74 (2H, m), 2.59-2.46 (2H, m), 1.48 (9H, s)。
参考例１５−（ｄ）：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ６−（３−ニトロフェニル）−６−ビニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド１．０５ｇ（２．９４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１０ｍｌに、アルゴン気流下、撹拌しながら１．６２Ｍのｎ−ブチルリチウム／ｎ−ヘキサン溶液１．８２ｍｌ（２．９５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、同温度で０．５時間撹拌した。次いで、参考例１５−（ｃ）と同様の方法で得られた（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ６−ホルミル−６−（３−ニトロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート４８９ｍｇ（１．４７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン５ｍｌ溶液を、撹拌下０℃で滴下し、５０℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８８：１２→６７：３３（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物４１０ｍｇを淡黄色固体として得た。（収率８４％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３３１［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：8.13 (1H, dd, J = 2.1, 1.8 Hz), 8.09 (1H, ddd, J = 8.0, 2.1, 1.1 Hz), 7.61 (1H, ddd, J = 7.8, 1.8, 1.1 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8.0, 7.8 Hz), 5.82 (1H, dd, J = 17.3, 10.7 Hz), 5.31 (1H, dd, J = 10.7, 1.3 Hz), 4.84 (1H, dd, J = 17.3, 1.3 Hz), 3.74 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.70-3.59 (3H, m), 2.17-2.10 (2H, m), 1.47 (9H, s)。
参考例１５−（ｅ）：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ６−（３−アミノフェニル）−６−ビニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート
参考例１５−（ｄ）と同様の方法で得られた（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ６−（３−ニトロフェニル）−６−ビニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート４１０ｍｇ（１．２４ｍｍｏｌ）のエタノール６ｍｌ及び水６ｍｌ混合溶液に、還元鉄３４７ｍｇ（６．２１ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム３３２ｍｇ（６．２１ｍｍｏｌ）を加え、０．５時間加熱還流を行った。反応終了後、反応溶液に酢酸エチル、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより標記化合物０．３６ｇを油状物として得た。（収率９７％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３０１［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：7.08 (1H, dd, J = 7.8, 7.7 Hz), 6.67-6.63 (1H, m), 6.61 (1H, dd, J = 2.1, 1.9 Hz), 6.54 (1H, ddd, J = 7.8, 2.1, 0.9 Hz), 5.77 (1H, dd, J = 17.2, 10.6 Hz), 5.22 (1H, dd, J = 10.6, 1.9 Hz), 4.91 (1H, dd, J = 17.2, 1.9 Hz), 3.70-3.53 (6H, m), 2.12-2.01 (2H, m), 1.46 (9H, s)。
参考例１５−（ｆ）：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ６−［３−（シクロプロパンスルホンアミド）フェニル］−６−ビニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート
参考例１５−（ｅ）と同様の方法で得られた（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ６−（３−アミノフェニル）−６−ビニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート３６０ｍｇ（１．２０ｍｍｏｌ）のピリジン５ｍｌ溶液に、シクロプロパンスルホニルクロリド３４０ｍｇ（２．４０ｍｍｏｌ）を加え、マイクロウェーブ反応装置にて８０℃で０．５時間加熱した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝７７：２３→５６：４４（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物４４５ｍｇを微黄色泡状物として得た。（収率９２％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４０５［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：7.27 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 1.9, 1.9 Hz), 7.12-7.07 (2H, m), 6.30 (1H, br s), 5.79 (1H, dd, J = 17.3, 10.6 Hz), 5.25 (1H, dd, J = 10.6, 1.7 Hz), 4.84 (1H, dd, J = 17.3, 1.7 Hz), 3.70 (1H, d, J = 11.5 Hz), 3.67-3.55 (3H, m), 2.46 (1H, tt, J = 8.0, 4.8 Hz), 2.12-2.05 (2H, m), 1.47 (9H, s), 1.20-1.13 (2H, m), 0.99-0.92 (2H, m)。
参考例１５−（ｇ）：Ｎ−｛３−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−ビニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］フェニル｝シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩
参考例１５−（ｆ）と同様の方法で得られた（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ６−［３−（シクロプロパンスルホンアミド）フェニル］−６−ビニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート４４４ｍｇ（１．１０ｍｍｏｌ）に、４規定の塩化水素／１，４−ジオキサン溶液４．１２ｍｌ（１６．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、減圧乾燥した。ジエチルエーテルを加え、得られた固体を濾取することにより、標記化合物３５５ｍｇを白色固体として得た。（収率９５％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３０５［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：10.53-8.26 (3H,m), 7.27 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 1.8, 1.8 Hz), 7.12-7.07 (1H, m), 7.02-6.95 (1H, m), 6.01 (1H, dd, J = 17.1, 10.5 Hz), 5.41 (1H, dd, J = 10.5, 1.6 Hz), 5.02 (1H, dd, J = 17.1, 1.6 Hz), 3.64-3.55 (2H, m), 3.36 (2H, d, J = 12.7 Hz), 2.58 (1H, tt, J = 7.5, 5.2 Hz), 2.40-2.32 (2H, m), 0.95-0.86 (4H, m)。
［参考例１６］
（５，６−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル メタンスルホネートの製造
参考例１６−（ａ）：エチル ５，６−ジフルオロ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレート
１．３Ｍのヘキサメチルジシラザンリチウム／テトラヒドロフラン溶液１８ｍｌ（２３ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン１０ｍｌを加え、−６３℃〜−７０℃の冷却下で５，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（ＷＯ２００８／１４２４５４号公報参照）２．６５ｇ（１５．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１５ｍｌ溶液を、１５分間で滴下し、同温度で５５分間撹拌した。次いで同温度でクロロギ酸エチル１．７ｍｌ（１８ｍｍｏｌ）／テトラヒドロフラン３ｍｌ溶液を１５分間かけて滴下し、０℃以下で５時間撹拌した。水及び１規定の塩酸を加え、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９１：９→８９：１１（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、ケト−エノール平衡混合物の標記化合物１．５６ｇを黄色固体として得た。（収率４１％）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル (４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３) δｐｐｍ：（ケト体）7.55 (1H, dd, J = 8.0, 8.0 Hz), 7.33-7.27 (1H, m), 4.29-4.20 (2H, m), 3.75 (1H, dd, J = 8.2, 3.8 Hz), 3.59-3.46 (1H, m), 3.39-3.29 (1H, m), 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz)（エノール体）10.36 (0.22H, br s) 7.41 (0.25H, dd, J = 9.5, 7.4 Hz), 7.33-7.23 (0.25H, m), 4.33 (0.50H, q, J = 7.1 Hz), 3.52 (0.50H, s), 1.36 (0.75H, t, J = 7.1 Hz)。
参考例１６−（ｂ）：エチル ５，６−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレート
メタクロロ過安息香酸１．６４ｇ（６．６５ｍｍｏｌ）の２０ｍｌ塩化メチレン溶液に、参考例１６−（ａ）で得られたエチル ５，６−ジフルオロ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレート１．０１ｇ（４．２１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン１５ｍｌ溶液を０℃で添加し、室温で１７時間撹拌した。反応終了後、チオ硫酸ナトリウム水溶液及び炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで２回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８９：１１→８０：２０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物８８９ｍｇを黄色固体として得た。（収率８２％）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル (４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３) δｐｐｍ：7.58 (1H, dd, J = 8.0, 8.0 Hz), 7.33-7.27 (1H, m), 4.27-4.18 (2H, m), 3.67 (1H, d, J = 17.3 Hz), 3.21 (1H, d, J = 17.3 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz)。
参考例１６−（ｃ）：エチル ５，６−ジフルオロ−１，２−ジヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレート
参考例１６−（ｂ）で得られたエチル ５，６−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレート７３２ｍｇ（２．８６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル１０ｍｌ溶液に、５％パラジウム−活性炭素（５０％含水）８９３ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温で１時間撹拌し、次いで５５℃で６時間撹拌した。室温まで冷却後、反応溶液をセライト濾過、酢酸エチルで洗浄した。得られた濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝６７：３３（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、ジアステレオマー混合物の標記化合物７１３ｍｇを白色固体として得た。（収率９７％）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル (４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３) δ：（異性体Ａ）7.16 (1H, dd, J = 9.4, 7.8 Hz), 7.04-6.95 (1H, m), 5.17 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.24 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.64(1H, s), 3.46 (1H, d, J = 16.6 Hz), 3.07 (1H, d, J = 16.6 Hz), 2.44 (1H, d, J = 8.1 Hz), 1.21 (3H, t, J = 7.1 Hz),（異性体Ｂ）7.24-7.18 (0.05H, m), 7.04-6.95 (0.05H, m), 5.28 (0.05H, d, J = 10.9 Hz), 4.35 (0.10H, q, J = 7.2 Hz), 3.81-3.79(0.05H, m), 3.42 (0.05H, d, J = 14.6 Hz), 3.05 (0.05H, d, J = 14.6 Hz), 2.89 (0.05H, d, J = 10.9 Hz), 1.34 (0.15H, t, J = 7.2 Hz)。
参考例１６−（ｄ）：エチル １−ブロモ−５，６−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレート
参考例１６−（ｃ）で得られたエチル ５，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレート１５０ｍｇ（０．５８１ｍｍｏｌ）に、２５重量％の臭化水素／酢酸溶液９００μｌ（３．６２ｍｍｏｌ）溶液を加え、４５℃で１．５時間加熱撹拌した。室温まで冷却し、水４ｍｌ、ジエチルエーテルを順次加え、炭酸水素ナトリウムで系内のｐＨを５に調整し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液及び炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９１：９→８０：２０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１２０ｍｇを無色油状物として得た。（収率６４％）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル (４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３) δｐｐｍ： 7.23-7.14 (1H, m), 7.06-6.99 (1H, m), 5.64 (1H, s), 4.32 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.51 (1H, d, J = 16.1 Hz), 3.48-3.46 (1H, m), 3.18 (1H, d, J = 16.1 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
参考例１６−（ｅ）：エチル ５，６−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレート
参考例１６−（ｄ）と同様の方法で得られたエチル １−ブロモ−５，６−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレート１１９ｍｇ（０．３７１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル３ｍｌ溶液に、５％パラジウム−活性炭素（５０％含水）１６２ｍｇを加え、水素雰囲気下、５０℃で１．５時間撹拌した。次いで、５％パラジウム−活性炭素（５０％含水）１１０ｍｇを加え、水素雰囲気下５０℃で７時間撹拌した。反応終了後、室温まで冷却し、反応溶液をセライト濾過、酢酸エチルで洗浄した。得られた濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９２：８→５０：５０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物５７ｍｇを無色油状物として得た。（収率６４％）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル (４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３) δｐｐｍ：7.00 (2H, dd, J = 8.7, 8.7 Hz), 4.29 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.48 (2H, d, J = 16.4 Hz), 3.40 (1H, s), 3.07 (2H, d, J = 16.4 Hz), 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
参考例１６−（ｆ）：５，６−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オール
テトラヒドロフラン２ｍｌに１Ｍの水素化リチウムアルミニウム／テトラヒドロフラン溶液３００μｌ（０．３００ｍｍｏｌ）を加え、次いで参考例１６−（ｅ）と同様の方法で得られたエチル ５，６−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレート５２ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１．５ｍｌを０℃で５分間かけて滴下し、室温で８５分間撹拌した。０℃に冷却し１Ｍの水素化リチウムアルミニウム／テトラヒドロフラン溶液４００μｌ（０．４００ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に無水硫酸ナトリウム水溶液を加え、２０分間撹拌した。テトラヒドロフラン、酢酸エチルを加え、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝６７：３３→５０：５０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物２７ｍｇを無色油状物として得た。（収率６３％）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル (４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３) δｐｐｍ：6.99 (2H, dd, J = 8.8, 8.8 Hz), 3.69 (2H, s), 3.05 (2H, d, J = 16.4 Hz), 2.93 (2H, d, J = 16.4 Hz), 2.70-1.50 (2H, m)。
参考例１６−（ｇ）：（５，６−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル メタンスルホネート
参考例１６−（ｆ）と同様の方法で得られた５，６−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オール２５ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン２ｍｌ溶液に、トリエチルアミン２４μｌ（０．１７ｍｍｏｌ）を加え、０℃で、１５分間撹拌した。更にメタンスルホニルクロリド１３μｌ（０．１７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３．５時間撹拌した。反応終了後、水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→６７：３３（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物２７ｍｇを無色油状物として得た。（収率７５％）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル (４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３) δｐｐｍ：7.01 (2H, dd, J = 8.8, 8.8 Hz), 4.32 (2H, s), 3.12 (2H, d, J = 16.6 Hz), 3.11 (3H, s), 3.00 (2H, d, J = 16.6 Hz), 2.43 (1H, s)。
［薬理試験例１］
（１）ヒトμオピオイド受容体発現細胞膜の調製
ヒトμオピオイド受容体を高発現させた細胞は、ChanTest社（Cleveland）より購入した。細胞は10%ウシ胎児血清、1%非必須アミノ酸、0.4mg/mL G418、100U/mL ペニシリン、100μg/mLストレプトマイシン含有Ham's F12培養液（Invitrogen）を用いて炭酸ガス培養装置にて培養した。培養した細胞は0.25%トリプシン-1mM EDTA溶液を用いて浮遊化し、リン酸緩衝生理食塩液を用いて回収した後、4℃、1000rpmにて10分間遠心して上清を除去し細胞塊を得た。得られた細胞塊は、その重量を測定し、5.5倍量のホモジナイズバッファー（プロテアーゼ阻害剤（Complete EDTAフリー、Roche）を加えた10mM KCl、1mM MgCl2含有50mMトリスバッファーpH7.4）を加えてポリトロンホモジナイザー（SMT Multi Disperser PB95）にて、氷冷下、13000rpmにて、30秒間のホモジナイズを3回繰り返した後、4℃、20000 rpmにて20分間遠心し、上清を除去し沈差を得た。沈差は同様のホモジナイズ、遠心操作を繰り返した後、再度得られた沈差にホモジナイズバッファーを加えて同様にホモジナイズし、膜画分溶液とした。得られた膜画分溶液は、分注し急速凍結した後、使用時まで-70℃以下で凍結保存した。また、得られた膜画分溶液は、BCA protein Assay Kit（Cat.23227、Pierce）を用いてキット添付のプロトコールに従ってタンパク濃度を測定した。
（２）ヒトμオピオイド受容体発現細胞膜を用いた［35S］-GTPγS結合を指標としたアンタゴニスト活性試験
凍結保存されたヒトμオピオイド受容体を発現した細胞膜画分溶液は、融解後、GTPアッセイバッファー（100mM NaCl、5mM MgCl2、1mM EDTA含有50mM Hepes (pH7.4)）を加えてポリトロンホモジナイザー（SMT Multi Disperser PB95）を用いて、氷冷下、12000rpmにて、20秒間のホモジナイズを2回繰り返し均一溶液とした後、18.2μMのGDPを含むGTPアッセイバッファーで0.036mg/mLに希釈した（終濃度4μg/mL）。反応開始まで、15分間以上氷冷にてインキュベーションした。被験物質である実施例化合物及び比較化合物１はDMSOに溶解し、試験濃度の100倍濃度までDMSOで希釈した後、GTPアッセイバッファーで等倍希釈し50%DMSO濃度とした（終濃度1%DMSO）。［35S］-GTPγS（NEG030X、Perkinelmer）は0.616nMとなるようにGTPアッセイバッファーで希釈した（終濃度0.08nM）。μオピオイド受容体作動薬として、[D-Ala2、N-Me-Phe4、Gly5-オール]-エンケファリン酢酸塩（DAMGO、Sigma）を用い、200nMとなるようにGTPアッセイバッファーで希釈した（終濃度10nM）。WGA Coated PVT SPA Beads（RPNQ0001、Perkinelmer）をGTPアッセイバッファーにて20mg/mLとなるように加えて、けん濁した（終濃度1mg/ウェル）。96ウェルプレート（1450-401、Perkinelmer）に被験物質溶液を4μL/ウェル、DAMGO溶液を10μL/ウェル、［35S］-GTPγS溶液を26μL/ウェル、WGA Coated PVT SPA Beadsけん濁液を50μL/ウェル、膜画分溶液を110μL/ウェルにて加え、プレート上部をシールし、30℃にて60分間、プレートシェイカーで撹拌しながら反応させた。尚、測定プレート毎に、被験物質の代わりにDMSOを加えたウェル、被験物質の代わりにDMSOを、DAMGO溶液の代わりにGTPアッセイバッファーを加えたウェルを用意した。また、反応終了後、室温、1000rpmにて、3分間遠心した後、マイクロプレートシンチレーションルミネッセンスカウンター（Perkinelmer）にて放射活性を測定した。
尚、比較化合物１とは、ＷＯ２００３／０３５６２２号公報記載の化合物Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−［（２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド メタンスルホン酸塩である（以下の全ての試験例において同じ）。
（３）IC50値の算出
被験物質のIC50値は、Graphpad Prism 5を用いて算出した。被験物質の代わりにDMSOを加えたウェルの反応値を0%、被験物質の代わりにDMSOを、DAMGO溶液の代わりにGTPアッセイバッファーを加えたウェルの反応値を100%として被験物質の各濃度における阻害率を算出し、濃度―反応曲線から50%阻害を示す値をIC50とし、得られた値を表１に記載した。その結果、今回試験を行った実施例全ての化合物が、μオピオイド受容体拮抗作用を持つことが分かった。
Figure 0005860192
［薬理試験例２］
（１）モルヒネ大槽内投与掻痒モデルマウスを用いた抗掻痒作用評価
モルヒネ大槽内投与掻痒モデルマウスを用いて、本発明化合物の抗掻痒作用を評価した。
実験動物として、雄性ICR(Cr1j:CD1(ICR):日本チャールスリバー株式会社）マウスを5〜6週齢で使用した。マウスは、掻破行動観察用のアクリルケージ（無色透明、W13.5cm×D9.5cm×H40cm）に30分以上入れて観察環境に慣れさせた後、被験物質投与群には被験物質溶液を強制経口投与した。尚、正常コントロール群、病態コントロール群には投与媒体を強制経口投与した。尚、被験物質は、必要量を秤量し、メノウ製乳鉢で微粉化したのち、投与媒体である0.5w/v% メチルセルロース 400溶液（和光純薬工業）を少量ずつ添加して目的濃度(0.025〜3mg/mL)となるように懸濁あるいは溶解させて調製した。ここで、試験用量は30mg/10mL/kgを最大用量とした範囲で適宜用量を設定した。
起痒物質であるモルヒネ溶液は、モルヒネ塩酸塩水和物「シオノギ」（塩野義製薬)を0.3nmol/5μLとなるように生理食塩水に溶解させて調製した。被験物質投与群には、被験物質溶液投与30-120分後に当該モルヒネ溶液を5μL/siteにて大槽内に投与し、掻破行動を誘発した。モルヒネの大槽内投与時間は、被験物質の強制経口投与後30分を基準に、被験物質の体内動態があらかじめ確認されている場合は、各被験物質の最高血中濃度到達時間を考慮して、最大120分後までで適宜設定した。また、正常コントロール群には生理食塩水を、病態コントロール群には前記モルヒネ溶液を、いずれも投与媒体強制経口投与後、被験物質群と同じ時間に5μL/siteとなるように大槽内に投与した。
モルヒネ溶液又は生理食塩水の大槽内投与から60分間のマウスの行動を、アクリルケージの真上に設置したデジタルビデオカメラで撮影し、デジタルビデオレコーダーに映像を保存し、掻破行動回数を計測した。掻破行動回数は、モルヒネ又は生理食塩水の大槽内投与後から30分間について、後肢を持ち上げ、顔面およびその周辺部位を引っ掻き、後肢を体から離した行動を１回として計測した。
（２）抗掻痒効果の算出
各被験物質の抗掻痒効果は、病態コントロール群に対する掻き行動回数に対する抑制率として、下記の式から各個体の抑制率（％）及びその平均値を算出し、得られた抑制率を基にED50値を求めた。
各個体の抑制率（％）
＝｛１−（Ａ−Ｖｅｈｉｃｌｅ）／（Ｍｏｒｐｈｉｎｅ−Ｖｅｈｉｃｌｅ）｝×１００
Ｍｏｒｐｈｉｎｅ：病態コントロール群の平均掻破回数
Ｖｅｈｉｃｌｅ：正常コントロール群の平均掻破回数
Ａ：被験物質投与群の各個体の掻破回数
（３）ED50値の算出
ED50値は、生物統計解析ソフトGraphPad Prism 5（GraphPad Software社）を使用し、投与量−掻破行動抑制率の反応曲線から非線形回帰を行い、50%阻害を示す値として算出し、得られた値を表２に記載した。その結果、今回試験を実施した実施例全ての化合物が、モルヒネ大槽内投与掻痒モデルマウスにおいて、抗掻痒作用を持つことが分かった。
Figure 0005860192
［薬理試験例３］
（１）血漿中濃度算出のためのサンプル採取
被験物質の血漿中濃度は、抗掻痒作用評価に用いた同じ用量について、同じ週齢のマウスを用いて確認した。被験物質の投与は、抗掻痒作用評価と同様に調製した投与液を、非絶食条件下で強制経口投与した。採血は、被験物質の投与15分後から最大180分後までの間に、モルヒネ溶液を大槽内投与したタイミングを含めた複数回について、ジエチルエーテルまたはイソフルラン吸入麻酔下にてヘパリン処理したヘマトクリット管を用いて眼窩静脈より行った。採血後の血液は速やかに氷冷し、1800g、4℃で15分間遠心し、血漿画分を分取し、測定まで-30℃以下にて凍結保存した。
（２）血漿中濃度の測定
被験物質の血漿中濃度測定は、LC/MS/MSを用いて行った。また、LC/MS/MS測定用サンプルは、採取した血漿に内標準物質と、血漿の5倍から10倍量の範囲内でアセトニトリルを加え、除タンパクした後の上清を用いた。
（３）ED50値における血漿中薬物濃度の算出
ED50値における血漿中薬物濃度は、実際に投与した用量のうち、薬理試験例２で算出したED50値を挟む直近の2用量におけるモルヒネ投与時点の値を用いて、投与用量と血漿中薬物濃度から線形近似式を導き算出し、得られた値を表３に記載した。
Figure 0005860192
［薬理試験例４］
（１）hERG阻害試験
hERG(human ether-a-go-go related gene)遺伝子を導入したHEK293細胞を用いて、電位固定下で細胞膜全体を通過したhERG由来カリウム電流(以下、hERG電流)をホールセルパッチクランプ法で測定した。hERG電流に対する作用は、再分極パルスによって誘導される最大テイル電流値の変化によって確認した。試験条件は表４の通りとした。
各細胞のhERG電流に対する抑制作用は、被験物質適用開始から1分後の最大テイル電流に対する10分間適用後の変化率で算出した。hERG阻害率は、各細胞における抑制率を溶媒対照(0.1%(v/v) DMSO)群における平均抑制率で補正し、以下の式にしたがって算出した。
hERG阻害率(%)=(A−B)/(100−B)×100
Ａ：被験物質の各細胞における抑制率(%)
Ｂ：溶媒対照群の平均抑制率(%)
Figure 0005860192
（２）IC50値の算出
hERG電流に対する50%阻害濃度(IC50)は、各用量におけるhERG阻害率の平均値をもとに、ヒルの式を適用したカーブフィッティングプログラム
(KaleidaGraph 3.6, Synergy Software, Pennsylvania, USA) により算出し、得られた値を表５に記載した。
Figure 0005860192
［薬理試験例５］
（１）マウス血清タンパク結合試験
タンパク結合率は、RED Device(8K MWCO、Rapid Equiliblium Dialysis Device、Thermo Scientific)を用いて、平衡透析法にて測定した。DMSOに溶解した被験物質は、DMSOの終濃度が1%(v/v)となるように、一晩絶食したCrl:CD-1(ICR)マウスから採取した血清に添加した。RED Deviceの透析膜内側に被験物質を添加した血清を、外側に0.01%(v/v) Tween80を含むPBS(リン酸緩衝生理食塩水、pH7.4)を、RED Deviceの使用方法に準じて添加し、血清中非結合型被験物質濃度とPBS中被験物質濃度が平衡に達するように、100rpmで楕円振とうしながら37℃で5〜6時間インキュベーションした。インキュベーション終了後、各溶液を回収し、測定サンプルとして-60℃以下で凍結保存した。測定用サンプルは、内標準物質と血清サンプルの5倍量以上のアセトニトリルを添加して除タンパクした後、上清をLC/MS/MS(液体クロマトグラフ−トリプル四重極型質量分析計)で測定した。尚、血清サンプルは必要に応じて蒸留水で適宜希釈して測定した。タンパク結合率は、LC/MS/MS測定により得られた被験物質のピークエリアと内標準物質のピークエリアの比を用いて、以下の式により算出し、得られた値を表６に記載した。
マウス血清タンパク結合率(%)=100−(A/B)×100
Ａ：PBSサンプル中被験物質ピークエリア/内標準物質ピークエリア
Ｂ：血清サンプル中被験物質ピークエリア/内標準物質ピークエリア
ただし、検量線を用いてサンプル中濃度を算出した場合は、Ａ及びＢを以下の通りとした。
Ａ：PBSサンプル中被験物質濃度
Ｂ：血清サンプル中被験物質濃度
Figure 0005860192
［薬理試験例６］
（１）hERG阻害作用に対する安全域
心電図QT間隔延長のリスクを被験物質間で比較するために、hERG阻害作用に対する安全域を算出した。この安全域とは、薬理試験例４で求めたhERG電流に対するIC50値と薬理試験例３で求めたモルヒネモデルの抗掻痒作用評価のED50値における血漿中非結合型薬物濃度との開きとした。したがって、安全域の算出には以下の式を用い、得られた値を表７に記載した。
hERG阻害作用に対する安全域=IC50×1000/{血漿中濃度×(1−タンパク結合率/100)}
IC50：hERG阻害試験におけるIC50値(μM)
血漿中濃度：モルヒネモデル抗掻痒作用評価試験のED50値における血漿中薬物濃度(nM)
タンパク結合率：マウス血清タンパク結合試験におけるタンパク結合率(%)
その結果、今回試験を行った実施例の大半の化合物が、広い安全域を持つことが分かった。
Figure 0005860192
本発明化合物は、μオピオイド受容体拮抗作用を有していることから、掻痒症等の予防又は治療剤として有用である。

Claims (12)

  1. 一般式（Ｉ）；
    Figure 0005860192
     ［式中、
    Ｒ１ は水素原子を示し、
    Ｒ２は、水素原子又はハロゲン原子を示し、
    Ｒ３はＣ１−Ｃ３アルキル基を示し、
    Ｒ４は、
    式（ＩＩＩ）：
    Figure 0005860192
     （式中、環Ａは、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基で置換されていてもよい、ハロゲン原子で置換されたＣ５−Ｃ７シクロアルキル基；又はハロゲン原子で置換された５乃至７員飽和ヘテロ環基を示す。）を示す。］
    で表される化合物又はその薬理上許容される塩。
  2. 前記一般式（Ｉ）において、Ｒ３がエチル基である、請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  3. 前記一般式（Ｉ）において、Ｒ ２ が、水素原子又はフッ素原子である、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  4. 前記式（ＩＩＩ）において、環Ａが、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基で置換されていてもよい、フッ素原子で置換されたシクロヘキシル基；又はフッ素原子で置換された５乃至６員含窒素飽和ヘテロ環基である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  5. 前記式（ＩＩＩ）において、環Ａが下記の群
    Figure 0005860192
     から選択されるいずれかの基である、請求項４に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  6. Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）プロピル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド、
    Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）プロピル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝−４−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド、
    Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［３−（４，４−ジフルオロ−１−メトキシシクロヘキシル）プロピル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド、
    Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）プロピル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド、
    Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プロピル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド、
    Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プロピル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝−４−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド、
    Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［１−エトキシ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）プロピル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド、
    Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）プロピル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝−４−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド、及び
    Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［３−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）プロピル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド
    からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  7. Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）プロピル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド又はその薬理上許容される塩。
  8. Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［３−（４，４−ジフルオロ−１−メトキシシクロヘキシル）プロピル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド又はその薬理上許容される塩。
  9. Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−［（２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝−４−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド又はその薬理上許容される塩。
  10. Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−［（２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド又はその薬理上許容される塩。
  11. 請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
  12. 掻痒症の予防又は治療のための、請求項１１に記載の医薬。

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