KR102305244B1 - 신규 3-아자비사이클로[3.1.0]헥산 유도체 및 그 의약 용도 - Google Patents

신규 3-아자비사이클로[3.1.0]헥산 유도체 및 그 의약 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명의 과제는 부작용이 적은 안전한 μ 오피오이드 수용체 길항 작용을 갖는 화합물을 제공하는 것이다.
일반식 (I);
[화학식 1]
Figure 112016039967599-pct00048

[식 중,
R1 및 R2는 동일하거나 다르고, 각각 수소 원자 또는 할로겐 원자 (단, R1 및R2는 동시에 할로겐 원자는 아님)를 나타내고,
R3는 C1-C3 알킬 또는 비닐기를 나타내고,
R4는 식 (II) 또는 식 (III):
[화학식 2]
Figure 112016039967599-pct00049

(식 중, R5는 하이드록시기 또는 C1-C3 알콕시기를 나타내고, R6 및 R7은 동일하거나 다르며, 각각 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타냄)
[화학식 3]
Figure 112016039967599-pct00050

(식 중, 환 A는 C1-C3 알콕시기로 치환되어 있어도 무방한, 할로겐 원자로 치환된 C5-C7 사이클로알킬기; 또는 할로겐 원자로 치환된 5 내지 7원 포화 헤테로환기를 나타냄)를 나타냄]
로 표시되는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.

Description

신규 3-아자비사이클로[3.1.0]헥산 유도체 및 그 의약 용도{NOVEL 3-AZABICYCLO[3.1.0]HEXANE DERIVATIVE AND USE THEREOF FOR MEDICAL PURPOSES}
본 발명은, 의약품으로서 유용한 신규 3-아자비사이클로[3.1.0]헥산 유도체 및 그 의약 용도에 관한 것이다. 해당 화합물은 μ 오피오이드 수용체 길항제로서 여러가지 의약 용도를 가진다.
오피오이드는, 마약성 진통제나 그와 관련된 합성 진통제 등의 알칼로이드 및 모르핀과 유사한 활성을 가지는 합성 또는 내인성 펩티드류의 총칭이다. 오피오이드의 작용 발현에 관여하는 오피오이드 수용체에는, 현재 μ, κ, δ 및 ORL-1의 4종류의 서브타입이 알려져 있다. 이 중에서, μ 오피오이드 수용체는 모르핀의 작용에 가장 관련이 있는 수용체이며, 모르핀 외, 펜타닐, 및 내인성 오피오이드인 메티오닌 엔케팔린이나 β-엔돌핀도 작용한다.
μ 오피오이드 수용체 작동제인 모르핀이나 펜타닐의 투여에 의해 가려움이 발생한다. 동물 실험에 있어서도, 모르핀은 원숭이의 척수 지주막 하공내 투여, 래트의 연수 후각(後角)내 투여, 및 마우스의 대조(cisterna magna)내 투여에 있어서, 긁기 동작을 유발한다. 또, 난치성 소양 질환의 가려움이, μ 오피오이드 수용체 길항제에 의해 개선되는 것으로부터, 내인성 오피오이드인 메티오닌 엔케팔린이나 β-엔돌핀에 의한 μ 오피오이드 수용체의 활성화가, 가려움의 발생에 관여한다고 생각된다.
날트렉손 등의 μ 오피오이드 수용체 길항제가, 투석이나 담즙 정체성 간경화 환자의 가려움을 억제하는 것이, 각종 임상 시험에서 확인되었기 때문에, μ 오피오이드 수용체 길항제의 항소양제로서의 개발이 기대되지만, 현재까지 승인된 약제는 없다. 또, 날트렉손에 대해서는 오심, 구토, 복통 등의 통각 과민, 및 설사 등의 부작용이 인정되어 있고, 항소양제로서 반드시 만족할 수 있는 것은 아니다 (비특허문헌1). 따라서, 부작용이 적고, 안정성이 높은 μ 오피오이드 수용체 선택성을 가지는 의약의 창제가 요망되고 있다.
지금까지 μ 오피오이드 수용체 길항 활성을 가지는 3-아자비사이클로[3.1.0]헥산 유도체가 다수 보고(특허문헌 1내지 15, 비특허문헌 2내지 4)되어 있으나, 이들 문헌에 공개된 화합물은 어느 것도 본 발명의 화합물과는 구조가 다른 것이다.
WO2000/039089호 공보 US6,313,312호 공보 WO2001/098267호 공보 US2002/0025948호 공보 WO2003/035622호 공보 US2003/0087898호 공보 WO2005/018645호 공보 US2005/0043327호 공보 WO2005/018670호 공보 US2005/0043345호 공보 WO2005/03,3080호 공보 US2005/0075387호 공보 WO2005/037790호 공보 US2005/0113437호 공보 WO2008/075162호 공보
Drugs, 35, 192-213(1988) Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 21(2011) 4608-4611 Medicinal Chemistry Communications, 2(2011) 1001-1005 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 22(2012) 2200-2203
본 발명은, 부작용이 적고 안정성이 높은, μ 오피오이드 수용체 길항 작용을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 제공하는 것, 및 μ 오피오이드 수용체 길항 작용에 기초한 소양증의 예방 또는 치료제를 제공하는 것을 과제로 한다.
본 발명은, 이상의 점에 비추어, 상기의 과제를 해결하기 위해서, 신규 구조를 가지는 μ 오피오이드 수용체 길항제의 창제를 목표로 예의 연구를 거듭했다. 그 결과, 아래 일반식 (I)로 나타내는 화합물 및 그 약리상 허용되는 염이, 대단히 우수한 μ 오피오이드 수용체 길항 작용을 가지는 것을 찾아내고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명에 의하면, 일반식 (I)로 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염이 제공되고, 이들 화합물 및 그 약리상 허용되는 염은, 본 명세서 중에서 이후 “본 발명의 화합물”이라 부른다. 본 발명은, 이하의 (1)∼(15) 등의 실시 형태로서 나타낼 수 있다.
(1) 일반식 (I):
Figure 112016039967599-pct00001
[식 중,
R1 및 R2는 동일하거나 다르고, 각각 수소 원자 또는 할로겐 원자 (단, R1 및R2는 동시에 할로겐 원자는 아님)를 나타내고,
R3는 C1-C3 알킬 또는 비닐기를 나타내고,
R4는 식 (II) 또는 식 (III):
Figure 112016039967599-pct00002
(식 중, R5는 하이드록시기 또는 C1-C3 알콕시기를 나타내고, R6 및 R7은 동일하거나 다르며, 각각 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타냄)
Figure 112016039967599-pct00003
(식 중, 환 A는 C1-C3 알콕시기로 치환되어 있어도 무방한, 할로겐 원자로 치환된 C5-C7 사이클로알킬기; 또는 할로겐 원자로 치환된 5 내지 7원 포화 헤테로환기를 나타냄)를 나타냄]
로 표시되는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(2) 상기 (1)에 있어서, 상기 일반식 (I)에 있어서, R1이 수소 원자인 것인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(3) 상기 (1)에 있어서, 상기 일반식 (I)에 있어서, R3이 메틸기, 에틸기 또는 비닐기인 것인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(4) 상기 (1)에 있어서, 상기 일반식 (I)에 있어서, R4가 식 (II):
Figure 112016039967599-pct00004
[식 중, R5는 하이드록시기 또는 C1-C3 알콕시기를 나타내고, R6 및R7은 동일하거나 다르며, 각각 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타냄]
인 것인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(5) 상기 (4)에 있어서, 상기 식 (II)에 있어서, R5가 하이드록시 또는 메톡시이고, R6 및R7이 각각 수소 원자인 것인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(6) 상기 (5)에 있어서, 상기 일반식 (I)에 있어서, R1이 수소 원자이며, R2는 수소 원자 또는 불소 원자이며, R3이 에틸기인 것인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(7) 상기 (1)에 있어서, 상기 일반식 (I)에 있어서, R4가 식 (III):
Figure 112016039967599-pct00005
[식 중, 환 A는 C1-C3 알콕시기로 치환되어 있어도 무방한, 할로겐 원자로 치환된 C5-C7 사이클로알킬기; 또는 할로겐 원자로 치환된 5 내지 7원 포화 헤테로환기를 나타냄]
인 것인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(8) 상기 (7)에 있어서, 상기 식 (III)에 있어서, 환 A가 C1-C3 알콕시기로 치환되어 있어도 무방한, 불소 원자로 치환된 사이클로헥실기; 또는 불소 원자로 치환된 5 내지 6원 질소 함유 포화 헤테로환기인 것인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(9) 상기 (8)에 있어서, 상기 식 (III)에 있어서, 환 A가 이하의 군:
Figure 112016039967599-pct00006
에서 선택된 어느 하나의 기인 것인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(10) 상기 (8)에 있어서, 상기 일반식 (I)에 있어서, R1이 수소 원자이며, R2는 수소 원자 또는 불소 원자이며, R3이 에틸기인 것인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(11) 상기 (9)에 있어서, 상기 일반식 (I)에 있어서, R1이 수소 원자이며, R2는 수소 원자 또는 불소 원자이며, R3이 에틸기인 것인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(12) 상기 (4)에 있어서,
N-(3-{(1R,5S,6r)-6-에틸-3-[(2-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)메틸]-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}페닐)사이클로프로판설폰아미드,
N-(3-{(1R,5S,6r)-6-에틸-3-[(2-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)메틸]-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}-4-플루오로페닐)사이클로프로판설폰아미드,
N-(3-{(1R,5S,6r)-6-에틸-3-[(2-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)메틸]-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}페닐)사이클로프로판설폰아미드,
N-(3-{(1R,5S,6r)-6-에틸-3-[(2-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)메틸]-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}-5-플루오로페닐)사이클로프로판설폰아미드,
N-(3-{(1R,5S,6r)-6-에틸-3-[(2-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)메틸]-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}-4-플루오로페닐)사이클로프로판설폰아미드,
N-(3-{(1R,5S,6r)-6-에틸-3-[(2-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)메틸]-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}-5-플루오로페닐)사이클로프로판설폰아미드,
N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[(2-에톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)메틸]-6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}페닐)사이클로프로판설폰아미드,
N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[(2-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)메틸]-6-메틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}페닐)사이클로프로판설폰아미드,
N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[(2-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)메틸]-6-메틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}페닐)사이클로프로판설폰아미드,
N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[(2-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)메틸]-6-비닐-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}페닐)사이클로프로판설폰아미드, 및
N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[(5,6-디플루오로-2-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)메틸]-6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}페닐)사이클로프로판설폰아미드
로 이루어진 군에서 선택되는 것인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(13) 상기 (7)에 있어서,
N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(4,4-디플루오로사이클로헥실)프로필]-6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}페닐)사이클로프로판설폰아미드,
N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(4,4-디플루오로사이클로헥실)프로필]-6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}-4-플루오로페닐)사이클로프로판설폰아미드,
N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(4,4-디플루오로-1-메톡시헥실)프로필]-6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}페닐)사이클로프로판설폰아미드,
N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)프로필]-6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}페닐)사이클로프로판설폰아미드,
N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)프로필]-6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}페닐)사이클로프로판설폰아미드,
N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)프로필]-6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}-4-플루오로페닐)사이클로프로판설폰아미드,
N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[1-에톡시-(4,4-디플루오로사이클로헥실)프로필]-6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}페닐)사이클로프로판설폰아미드,
N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)프로필]-6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}-4-플루오로페닐)사이클로프로판설폰아미드 및
N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)프로필]-6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}페닐)사이클로프로판설폰아미드
로 이루어진 군에서 선택되는 것인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(14) 상기 (1) 내지 (13) 중 어느 하나의 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로 함유하는 의약.
상기 (14)에 있어서, 소양증의 예방 또는 치료를 위한 것인 의약.
본 발명의 화합물은, 우수한 μ 오피오이드 수용체 길항 작용을 가지고 있어, 소양증의 예방 또는 치료제로서 유용하다. 또한, 본 발명의 주된 화합물은, μ 오피오이드 수용체에 대한 작동제 작용이 거의 없는 길항제로, 높은 μ 오피오이드 수용체 선택성을 가지기 때문에, 부작용이 적고, 안전하면서도 유용한 의약이 된다.
본 발명의 화합물은, 이하와 같은 일반식 (I)로 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염이다. 각 치환기 및 그 바람직한 형태에 대하여 이하에 기재한다. 한편, 특히 기재가 없으면, Me은 메틸기, Et는 에틸기를 나타낸다.
Figure 112016039967599-pct00007
R1 및 R2는, 동일하거나 다르고, 각각 수소 원자 또는 할로겐 원자이며, R1 및 R2는 동시에 할로겐 원자는 아니다. R1 및 R2의 할로겐 원자로서는, 불소 원자가 바람직하다. 또, R1로서는, 수소 원자가 바람직하다.
본 발명의 일반식 (I)의 특정한 실시 태양에 있어서, R1 및 R2는, 각각 수소 원자이다.
본 발명의 일반식 (I)의 특정한 실시 태양에 있어서, R1은 불소 원자이며, R2는 수소 원자이다.
본 발명의 일반식 (I)의 특정한 실시 태양에 있어서, R1은 수소 원자이며, R2는 불소 원자이다.
R3은, C1-C3 알킬기 또는 비닐기이며, 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 또는 비닐기이며, 더욱 바람직하게는 에틸기이다.
R4는 식 (II):
Figure 112016039967599-pct00008
(식 중, R5은, 하이드록시기 또는C1-C3 알콕시기를 나타내고, R6 및 R7은, 동일하거나 다르며, 각각 수소 원자 또는 할로겐 원자이다.)
또는 식 (III):
Figure 112016039967599-pct00009
(식 중, 환(環) A는, C1-C3 알콕시기로 치환되어 있어도 무방한, 할로겐 원자로 치환된 C5-C7사이클로알킬기; 또는 할로겐 원자로 치환된 5 내지 7원 포화 헤테로환기이다. )
이다.
식 (II)의 R5은, 바람직하게는, 하이드록시기 또는 메톡시기이다.
식 (II)의 R6 및 R7은, 바람직하게는, 각각 수소 원자 또는 각각 불소 원자이며, 더욱 바람직하게는 각각 수소 원자이다.
식(II)로서 바람직하게는, 2-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일기, 2-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일기, 2-에톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일기, 또는 5,6-디플루오로-2-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일기이며, 더욱 바람직하게는, 2-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일기 또는 2-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일기이다.
본 발명의 일반식 (I)의 특정한 실시 태양에 있어서, 식 (II)는 2-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일기이다.
본 발명의 일반식 (I)의 특정한 실시 태양에 있어서, 식 (II)는 2-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일기이다.
식(III)로서 바람직하게는, 2-(4,4-디플루오로사이클로헥실)에틸기, 2-(4,4-디플루오로-1-메톡시사이클로헥실)에틸기, 2-(1-에톡시-4,4-디플루오로사이클로헥실)에틸기, 2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)에틸기, 2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)에틸기, 또는 2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)에틸기이다.
식(III)로서 더욱 바람직하게는, 2-(4,4-디플루오로사이클로헥실)에틸기, 2-(4,4-디플루오로-1-메톡시사이클로헥실)에틸기, 2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)에틸기, 또는 2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)에틸기이다. 더욱 더 바람직하게는, 2-(4,4-디플루오로사이클로헥실)에틸기 또는 2-(4,4-디플루오로-1-메톡시사이클로헥실)에틸기이다.
본 발명의 일반식 (I)의 특정한 실시 태양에 있어서, 식 (III)은 2-(4,4-디플루오로사이클로헥실)에틸기이다.
본 발명의 일반식 (I)의 특정한 실시 태양에 있어서, 식 (III)은, 2-(4,4-디플루오로-1-메톡시사이클로헥실)에틸기이다.
본 명세서에 있어서 사용되는 용어의 정의는 다음과 같다.
“C1-C3 알킬기”란, 1∼3개의 탄소 원자로 이루어지는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미하고, 예를 들어, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 및 이소프로필기를 들 수 있다.
“C5-C7사이클로알킬기”란, 5∼7개의 탄소 원자로 이루어지는 환상의 포화 지방족 탄화수소기를 의미하고, 예를 들어, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기, 및 사이클로헵틸기를 들 수 있다.
“C1-C3 알콕시기”란, 상기 정의의 “C1-C3 알킬기”가 결합한 옥시기을 의미하고, 예를 들어, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 및 이소프로폭시기를 들 수 있다.
“할로겐 원자”란, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 또는 요오드 원자를 의미한다.
“5 내지 7원 포화 헤테로환기”란, 질소, 산소, 황 등의 헤테로 원자를 적어도 하나 포함하고 있는 5 내지 7원환의 포화 헤테로환기를 의미하고, 예를 들어, 테트라하이드로퓨릴기, 1,3-디옥소라닐기, 피롤리디닐기, 테트라하이드로피라닐기, 1,3-디옥사닐기, 1,4-디옥사닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 티오모르포닐기, 및 아제파닐기 등을 들 수 있다.
“5 내지 6원의 질소를 함유하는 포화 헤테로환기”란, 질소 원자를 적어도 하나 포함하고 있는 5 내지 6원환의 포화 헤테로환기를 의미하고, 예를 들어, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 및 모르폴리닐기 등을 들 수 있다.
일반식 (I)로 나타내는 본 발명의 화합물에 광학 이성질체, 기하 이성질체 또는 회전 이성질체가 존재할 경우, 이들 이성질체도 본 발명의 범위에 포함되고, 또한 프로톤(proton) 호변이성이 존재할 경우에는, 이들 호변 이성질체도 본 발명의 범위에 포함된다.
일반식 (I)로 표시되는 본 발명의 화합물은, 산으로 처리하여, 약리상 허용되는 산성염으로 해도 무방하다. 그러한 염으로는, 예를 들어 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 질산염, 황산염 및 인산염 등의 무기염; 및 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 안식향산염, 옥살산염, 말론산염, 숙신산염, 말레산염, 푸마르산염, 주석산염, 구연산염, 메탄설폰산염, 에탄설폰산염, 트리플루오로메탄설폰산염, 벤젠설폰산염, p-톨루엔설폰산염, 글루타민산염 및 아스파르트산염 등의 유기산염 등을 들 수 있다.
일반식 (I)로 표시되는 본 발명의 화합물은, 염기로 처리하고, 약리상 허용되는 염기성염으로 하여도 무방하다. 그러한 염으로는, 예를 들어, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염 및 마그네슘염 등의 금속염; 암모늄염 등의 무기염; 및 트리에틸아민염 및 구아니딘염 등의 유기아민염 등을 들 수 있다.
또한, 일반식 (I)로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염은 수화물 또는 용매화물로 존재할 수 있고, 그들도 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 화합물의 일반적인 제조 방법은 다음과 같다. 또한, 본 발명의 화합물 각각의 구체적인 제조 방법은 후술하는 실시예에서 상세하게 설명한다.
[제법 1]
“제법 1”은 일반식 (I)로 표시되는 본 발명의 화합물을 제조하는 방법이다.
Figure 112016039967599-pct00010
(식 중, R1, R2, R3 및 R4는 상기와 같은 의미를 나타내고, Xa는 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 또는 트리플루오로메탄설포닐옥시기를 나타내고, Xb는 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 메탄설포닐옥시기, 벤젠술포닐옥시기, p-톨루엔설포닐옥시기, 또는 트리플루오로메탄설포닐옥시기를 나타내고, Boc는 tert-부톡시카보닐기를 나타낸다.)
“공정 1A”는 불활성 기체 하에, 불활성 용매 중에서 팔라듐 촉매, 유기 포스핀 화합물 및 염기의 존재 하에서, 화합물 (1) 및 화합물 (2)를 반응시켜서, 화합물 (3)을 제조하는 공정이다. 화합물 (1) 및 화합물 (2)은, 공지이거나, 또는 공지의 화합물로부터 공지의 방법에 준해서 제조할 수 있다 (화합물 (1)은, 예를 들어, 특허문헌 1, 특허문헌 5, WO2009/027293호 공보, Journal of Medicinal Chemistry, 53-(2010) 2534-2551 등에 기재된 방법을 참고로 제조할 수 있다.).
사용되는 불활성 기체로는, 예를 들어 헬륨, 질소 및 아르곤 등을 들 수 있다.
사용되는 불활성 용매로는, 반응을 저해하지 않고, 원료 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특히 한정되지 않지만, 예를 들어, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 1,2-디메톡시에탄, 테트라하이드로퓨란, 2-메틸테트라하이드로퓨란 및 1,4-디옥산 등의 에테르류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 N-메틸피롤리돈 등의 아미드류; 디메틸설폭사이드 등의 설폭사이드류; 및, 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 톨루엔, 2-메틸테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 또는 이들의 임의의 혼합 용매이다.
사용되는 팔라듐 촉매로는 예를 들면, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 및 비스(η3-알릴-μ-클로로팔라듐) 등의 유기 팔라듐 착체; 및 디클로로팔라듐, 및 디아세톡시팔라듐 등의 팔라듐염류 등을 들 수 있고, 바람직하게는 비스(η3-알릴-μ-클로로팔라듐)이다. 팔라듐 촉매의 사용량은, 화합물 (1) 1 몰에 대하여 일반적으로 0.0001 내지 1배 몰량이고, 바람직하게는 0.005 내지 0.3배 몰량이다.
사용되는 유기 포스핀 화합물로는, 예를 들어, 트리-n-부틸포스핀, 트리-tert-부틸포스핀, 트리사이클로헥실포스핀, 부틸디-1-아다만틸포스핀, 트리페닐포스핀, 트리(o-톨릴)포스핀, 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판, 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐, 2-(디사이클로헥실포스피노)-2',6'-디메톡시-1,1'-비페닐-(이하 SPhos로 약칭함), 2-(디사이클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐(이하 XPhos로 약칭함), 2-(디-tert-부틸포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐(이하, tert-부틸XPhos이라 약칭함), 2-(디-tert-부틸포스피노)-3,4,5,6-테트라메틸-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, 1,2,3,4,5-펜타페닐-1'-(디-tert-부틸포스피노)페로센 및 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐 등을 들 수 있고, 바람직하게는 tert-부틸XPhos 또는 2-(디-tert-부틸포스피노)-3,4,5,6-테트라메틸-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐이다. 유기 포스핀 화합물의 사용량은, 팔라듐 1 몰에 대해서 일반적으로 0.5 내지 5배 몰량이며, 바람직하게는 1 내지 3배 몰량이다.
사용되는 염기로는 예를 들어, 초산나트륨 및 초산칼륨 등의 알칼리 금속 초산염; 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 탄산세슘 등의 알칼리 금속 탄산염; 인산삼나트륨 및 인산삼칼륨 등의 알칼리 금속 인산염; 나트륨 tert-부톡사이드 및 칼륨 tert-부톡사이드 등의 알칼리 금속 알콕사이드; 및 수소화나트륨 및 수소화칼륨 등의 알칼리 금속 수소화물 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 탄산칼륨 또는 탄산세슘이다. 염기의 사용량은 화합물 (1) 1 몰에 대하여 일반적으로 0.5 내지 10배 몰량이며, 바람직하게는 1 내지 5배 몰량이다.
본 공정에서는, 반응을 촉진하기 위해 불화물을 첨가해도 좋다. 사용되는 블화물로서는, 예를 들면, 불화칼륨, 불화세슘, 불화테트라메틸암모늄, 불화테트라에틸암모늄 및 불화테트라부틸암모늄 등을 들 수 있다. 불소의 사용량은 화합물 (1) 1몰에 대하여 일반적으로 0.5 내지 10배 몰량이며, 바람직하게는 1 내지 5배 몰량이다.
화합물 (2)의 사용량은 화합물 (1) 1몰에 대하여 일반적으로 0.5 내지 10배 몰량이며, 바람직하게는 1 내지 5배 몰량이다.
반응 온도는 원료, 용매 등의 종류, 사용량 등에 따라 다르지만, 일반적으로 0℃ 내지 150℃이며, 바람직하게는 50℃ 내지 120℃이다.
반응 시간은 반응 온도 등에 따라 다르지만, 일반적으로 10분간 내지 120시간이고, 바람직하게는 30분간 내지 48시간이다.
“공정 1B”는 화합물 (3)의 Boc기를 제거하여 화합물 (4)를 제조하는 공정이다. 본 공정은 출판물(T.W.Greene & P.G.M.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 4th Ed., John Wiley & Sons, Inc. 582 및 725 페이지 참조)를 참고하여 수행할 수 있고, 예를 들어, 화합물 (3)을 불활성 용매 중 산으로 처리함으로써 수행하는데, 다만 이에 한정되는 것은 아니다.
사용되는 불활성 용매로는, 반응을 저해하지 않고 원료 물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특히 한정되지 않지만, 예를 들어, 디에틸에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라하이드로퓨란 및 1,4-디옥산 등의 에테르류; 염화메틸렌, 클로로포름 및 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 지방족 탄화수소류; 물; 및, 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 염화메틸렌, 물, 또는 이들의 임의의 혼합 용매이다.
사용되는 산으로는, 예를 들어, 염화수소, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 인산, 메탄술폰산, p-톨루엔설폰산, 및 트리플루오로아세트산 등을 들 수 있는데, 바람직하게는 염화수소, 염산 또는 트리플루오로아세트산이다. 산의 사용량은, 화합물 (3) 1몰에 대하여 일반적으로 1 내지 200배 몰량이며, 바람직하게는 5 내지 100배 몰량이지만, 용매로서 매우 과잉량으로 사용할 수도 있다.
본 공정은 반응을 촉진하기 위해, 아니솔 및 티오아니솔 등의 아니솔 화합물을 첨가해도 좋다. 아니솔 화합물의 사용량은 화합물 (3) 1몰에 대하여 일반적으로 1 내지 200배 몰량이며, 바람직하게는 2 내지 100배 몰량이다.
반응 온도는 원료, 용매 등의 종류, 사용량 등에 따라 다르지만, 일반적으로 -30℃ 내지 150℃이며, 바람직하게는 0℃ 내지 100℃이다.
반응 시간은 반응 온도 등에 따라 다르지만, 일반적으로 10분간 내지 48시간이며, 바람직하게는 30분간 내지 24시간이다.
“공정 1C1”은, 불활성 용매 중, 염기의 존재 하에서 화합물 (4)와 화합물 (5)를 반응시켜서 일반식 (I)로 표시되는 본 발명의 화합물을 제조하는 공정이다. 화합물 (5)는 공지이거나 또는 공지의 화합물로 공지된 방법에 준하여 제조할 수 있다.
사용되는 불활성 용매로는, 반응을 저해하지 않고 원료 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특히 한정되지 않지만, 예를 들어, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 디에틸에테르, 1,2-메톡시에탄, 테트라하이드로퓨란 및 1,4-디옥산 등의 에테르류; 염화메틸렌 클로로포름 및 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 지방족 탄화수소류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 N-메틸피롤리돈 등의 아미드류; 아세토니트릴 및 프로피오니트릴 등의 니트릴류; 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 이소프로판올 등의 알코올류; 및, 이들의 임의의 혼합 용매 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 에탄올이다.
사용되는 염기로는, 예를 들어, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 피리딘 등의 유기 염기; 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨 및 탄산칼륨 등의 무기 염기 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민이다. 염기의 사용량은 화합물 (4) 1 몰에 대하여 일반적으로 0.5 내지 20배 몰량이며, 바람직하게는 1 내지 10배 몰량이다.
화합물 (5)의 사용량은, 화합물 (4) 1 몰에 대하여 일반적으로 0.2 내지 10배 몰량이며, 바람직하게는 0.5 내지 3배 몰량이다.
반응 온도는 원료, 용매 등의 종류, 사용량 등에 따라 다르지만, 일반적으로 -30℃ 내지 200℃이며, 바람직하게는 0℃ 내지 150℃이다.
반응 시간은 반응 온도 등에 따라 다르지만, 일반적으로 10분간 내지 120시간이고, 바람직하게는 30분간 내지 48시간이다.
“공정 1C2”는 불활성 용매 중, 탈수제의 존재하 또는 부재하에서 화합물 (4)와 화합물 (6)을 반응시켜서 이민체로 한 후, 수소화붕소화합물을 이용하여 환원하고, 일반식 (I)로 표시되는 본 발명의 화합물을 제조하는 공정이다. 화합물 (6)은 공지이거나 또는 공지의 화합물로 공지된 방법에 준하여 제조 할 수 있다.
사용되는 불활성 용매로는 반응을 저해하지 않고 원료 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특히 한정되지 않지만, 예를 들어, 염화메틸렌, 클로로포름 및 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 지방족 포화 탄화수소류; 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 이소프로판올 등의 알코올류 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 염화메틸렌 또는 1,2-디클로로에탄이다.
사용되는 탈수제로서는, 예를 들면, 몰에큐러 씨브 (상품명) 및 무수 황산마그네슘 등을들 수 있다. 탈수제의 사용량은 화합물 (4) 1 몰에 대하여 일반적으로 50g 내지 2000g이며, 바람직하게는 100g 내지 1000g이다.
화합물 (6)의 사용량은 화합물 (4) 1 몰에 대하여 일반적으로 0.2 내지 10배 몰량이며, 바람직하게는 0.5 내지 3배 몰량이다. 또한, 화합물 (4)가 산 부가 염(예를 들면, 염산 등)의 경우는, 염기를 첨가해도 좋고, 그 경우, 사용되는 염기로는 예를 들면, 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민 등을 들 수 있다. 염기의 사용량은 화합물 (4) 1몰에 대하여 일반적으로 0.2 내지 10배 몰량이며, 바람직하게는 0.5 내지 3배 몰량이다.
반응 온도는 원료, 용매 등의 종류, 사용량 등에 따라 다르지만, 일반적으로 -30℃ 내지 150℃이며, 바람직하게는 0℃ 내지 100℃이다.
반응 시간은 반응 온도 등에 따라 다르지만, 일반적으로 10분간 내지 48시간이며, 바람직하게는 30분간 내지 24시간이다.
얻어진 이민체는 단리하거나 혹은 단리하지 않고, 수소화붕소 화합물을 이용하여 환원된다. 사용되는 수소화붕소화합물로는 예를 들면, 수소화붕소나트륨, 시아노수소화붕소나트륨 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 트리아세톡시수소화붕소나트륨이다. 수소화붕소 화합물의 사용량은 화합물 (4) 1몰에 대하여 일반적으로 0.5 내지 10배 몰량이며, 바람직하게는 1 내지 5배 몰량이다.
본 공정에서는 이민체의 합성 반응과, 그 후의 환원 반응을, 이민체를 단리하지 않고, 동일계 중에서 연속으로 실시할 수 있으나, 얻어진 이민체를 단리하는 경우, 환원 반응에 사용되는 불활성 용매로서는, 반응을 저해하지 않고 원료 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특히 한정되지 않지만, 예를 들어 염화메틸렌, 클로로포름 및 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 지방족 탄화수소류; 및, 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 이소프로판올 등의 알코올류 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 염화메틸렌 또는 1,2-디클로로에탄이다.
반응 온도는 원료, 용매 등의 종류, 사용량 등에 따라 다르지만, 일반적으로 -30℃ 내지 150℃이며, 바람직하게는 0℃ 내지 100℃이다.
반응 시간은, 반응 온도 등에 따라 다르지만, 일반적으로 10분간 내지 48시간이며, 바람직하게는 30분간 내지 24시간이다.
“공정 1C3”는 불활성 용매 중에 카르복시기의 활성화제를 이용하여 화합물 (7)의 카르복시기를 산 염화물, 혼합산 무수물, 이미다졸리드 등의 “카르복시기의 활성체”로 변환한 후, 염기의 존재 하에서 화합물 (4)와 반응시켜서, 화합물 (8)을 제조하는 공정이다. 또한, “카르복시기의 활성체”는 단리하지 않고, 화합물 (4)와의 반응에 사용할 수 있다. 화합물 (7)은 공지이거나 또는 공지의 화합물에 의해 공지된 방법에 준하여 제조할 수 있다.
사용되는 불활성 용매로는 반응을 저해하지 않고 원료 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특히 한정되지 않지만, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 디에틸에테르, 1,2-메톡시에탄, 테트라하이드로퓨란 및 1,4-디옥산 등의 에테르류; 염화메틸렌, 클로로포름 및 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 지방족 탄화수소류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 N-메틸피롤리돈 등의 아미드; 아세토니트릴 및 프로피오니트릴 등의 니트릴류; 및, 이들의 임의의 혼합 용매 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 염화메틸렌, 테트라하이드로퓨란, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 또는 이들의 혼합 용매이다.
사용되는 카르복시기의 활성화제로는, 예를 들면, 염화티오닐, 염화옥살릴, 옥시염화인 및 오염화인 등의 염화물; 디사이클로헥실카르보디이미드 (이하 DCC로 약칭함), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (이하, EDC로 약칭함), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (이하, HBTU로 약칭함), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (이하 TBTU로 약칭함), O-(7-아자 벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (이하, HATU로 약칭함), (1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)디메틸아미노모르폴리노카르베늄 헥사플루오로포스페이트 (이하 COMU이라 약칭함) 및 1,1-카보닐디이미다졸 (이하, CDI로 약칭함) 등의 축합제; 및 클로로포름산메틸 및 클로로포름산에틸 등의 클로로포름산 에스테르류 등을 들 수 있고, 바람직하게는 염화티오닐 또는 축합물이다. 활성화제의 사용량은 화합물 (7) 1몰에 대하여 일반적으로 0.5 내지 10배 몰량이며, 바람직하게는 1 내지 5배 몰량이다.
사용되는 염기로는 예를 들어, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 N,N-디메틸아미노피리딘 등의 유기 염기; 탄화수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨 및 탄산칼륨 등의 무기 염기 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 N,N-디메틸아미노피리딘이다. 염기의 사용량은 화합물 (4) 1몰에 대하여 일반적으로 0.5 내지 10배 몰량이며, 바람직하게는 1 내지 5배 몰량이다.
화합물 (7)의 사용량은 화합물 (4) 1몰에 대하여 일반적으로 0.2 내지 10배 몰량이며, 바람직하게는 0.5 내지 3배 몰량이다.
반응 온도는 원료, 용매 등의 종류, 사용량 등에 따라 다르지만, 일반적으로 -30℃ 내지 200℃이며, 바람직하게는 0℃ 내지 150℃이다.
반응 시간은 반응 온도 등에 따라 다르지만, 일반적으로 10분간 내지 48시간이며, 바람직하게는 30분간 내지 24시간이다.
“공정 1D”는 불활성 용매 중에서 화합물 (8)을 환원하여 일반식 (I)로 표시되는 본 발명의 화합물을 제조하는 공정이다.
사용되는 불활성 용매로는, 반응을 저해하지 않고 원료 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특히 한정되지 않지만, 예를 들어 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 디에틸에테르, 1,2-메톡시에탄, 테트라하이드로퓨란 및 1,4-디옥산 등의 에테르류; 염화메틸렌, 클로로포름, 및 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 지방족 탄화수소류; 및, 이들의 임의의 혼합 용매 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 테트라하이드로퓨란이다.
사용되는 환원제로서는, 수소화붕소리튬 및 수소화붕소나트륨 등의 알칼리 금속 수소화 붕소 화합물; 보란-테트라하이드로퓨란 착체, N,N-디메틸아닐린보란 및 디메틸설파이드보란 등의 보란류; 및 수소화알루미늄리튬 등을 들 수 있고, 바람직하게는 수소화붕소나트륨, 보란-테트라하이드로퓨란 착체 또는 수소화알루미늄리튬이다. 환원제의 사용량은 화합물 (8) 1몰에 대하여 일반적으로 0.5 내지 20배 몰량이며, 바람직하게는 1 내지 10배 몰량이다.
환원제로서 수소화붕소나트륨을 사용하는 경우는, 삼불화붕소-디에틸에테르 착체를 첨가하는 것이 바람직하다. 삼불화붕소-디에틸에테르 착체의 사용량은 수소화붕소나트륨 1몰에 대하여 일반적으로 0.2 내지 10배 몰량이며, 바람직하게는 0.5 내지 3배 몰량이다.
반응 온도는 원료, 용매 등의 종류, 사용량 등에 따라 다르지만, 일반적으로 -30℃ 내지 150℃이며, 바람직하게는 0℃ 내지 100℃이다.
반응 시간은 반응 온도 등에 따라 다르지만, 일반적으로 10분간 내지 48시간이며, 바람직하게는 30분간 내지 24시간이다.
[공정 2]
“제법 2”는 상기 화합물 (3)을 제조하는 다른 방법이다.
Figure 112016039967599-pct00011
(식 중, R1, R2, R3 및 Boc는 상기와 같은 의미를 나타내고, Xc는 염소 원자, 불소 원자 또는 트리플루오로메탄설포닐옥시기를 나타낸다.)
“공정 2”는 불활성 용매 중에서 염기의 존재 하에 화합물 (9)와 화합물 (10)을 반응시켜서 화합물 (3)을 제조하는 공정이다. 화합물 (9) 및 화합물 (10)은 공지이거나 또는 공지의 화합물로 공지의 방법에 준하여 제조할 수 있다 (화합물 (9)는, 예를 들어, 특허 문헌 1, 특허 문헌 5, WO2009/027293호 공보, Journal of Medicinal Chemistry, 53-(2010) 2534-2551 등 기재의 방법을 참고로 제조할 수 있다.).
사용되는 불활성 용매로는 반응을 저해하지 않고 원료 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특히 한정되지 않지만, 예를 들어, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 디에틸에테르, 1,2-메톡시에탄, 테트라하이드로퓨란 및 1,4-디옥산 등의 에테르류; 염화메틸렌, 클로로포름 및 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 지방족 탄화수소류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 N-메틸피롤리돈 등의 아미드류; 및, 이들의 임의의 혼합 용매 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 염화메틸렌이다.
사용되는 염기로는 예를 들어, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘 및 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]언데카-7-엔(이하, DBU로 약칭함) 등의 유기 염기; 및, 탄화수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨 및 탄산칼륨 등의 무기 염기 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 트리에틸아민 또는 피리딘이다. 염기의 사용량은 화합물 (9) 1몰에 대하여 일반적으로 0.5 내지 10배 몰량이며, 바람직하게는 1 내지 5배 몰량이다. 또한, 염기로 피리딘을 이용한 경우, 용매로서 매우 과잉량으로 사용할 수도 있다.
화합물 (10)의 사용량은 화합물 (9) 1몰에 대하여 일반적으로 0.2 내지 10배 몰량이며, 바람직하게는 0.5 내지 3배 몰량이다.
반응 온도는 원료, 용매 등의 종류, 사용량 등에 따라 다르지만, 일반적으로 -30℃ 내지 200℃이며, 바람직하게는 0℃ 내지 150℃이다.
반응 시간은 반응 온도 등에 따라 다르지만, 일반적으로 10분간 내지 48시간이며, 바람직하게는 30분간 내지 24시간이다.
[제법 3]
“제법 3”은 일반식 (I)로 표시되는 본 발명의 화합물을 제조하는 다른 방법이다.
Figure 112016039967599-pct00012
(식 중, R1, R2, R3, R4, Xb 및 Boc는 상기와 같은 의미를 나타내고, Xd는 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 나타낸다.)
“공정 3A1”는 불활성 용매 중에서 염기의 존재 하에 화합물 (11)과 상기 화합물 (5)를 반응시켜서 화합물 (13)을 제조하는 공정이다. 화합물 (11)은 공지이거나 또는 공지의 화합물로 공지된 방법에 준하여 제조할 수 있다 (예를 들면, 특허 문헌 1, 특허 문헌 5, WO2009/027293호 공보, Journal of Medicinal Chemistry 53-(2010) 2534-2551 등 기재의 방법을 참고로 제조할 수 있다.). 본 공정은 화합물 (4) 대신에 화합물 (11)을 사용하는 이외는 상기의 “공정 1C1”에 준하여 실시된다.
“공정 3A2”는 불활성 용매 중에서 탈수제의 존재하 또는 비존재하에 화합물 (11)과 상기 화합물 (6)을 반응시켜서 이민체로 한 후, 수소화붕소 화합물을 이용하여 환원하여 화합물 (13)을 제조하는 공정이다. 본 공정은 화합물 (4) 대신에 화합물 (11)을 사용하는 이외는 상기의 “공정 1C2”에 준하여 실시된다.
“공정 3A3”는 불활성 용매 중에 카르복시기의 활성화제를 사용하여 상기 화합물 (7)의 카르복시기를 산 염화물, 혼합산 무수물, 이미다졸리드 등의 “카르복시기의 활성체”로 변환한 후, 염기의 존재 하에 화합물 (11)과 반응시켜서 화합물 (12)을 제조하는 공정이다. 본 공정은 화합물 (4) 대신에 화합물 (11)을 사용하는 이외는 상기의 “공정 1C3”에 준하여 실시된다.
“공정 3B”는 불활성 용매 중에 화합물 (12)를 환원하여 화합물 (13)을 제조하는 공정이다. 본 공정은 화합물 (8) 대신에 화합물 (12)을 사용하는 이외는 상기의 “공정 1D”에 준하여 실시된다.
“공정 3C”는 불활성 기체하에 불활성 용매 중에서 팔라듐 촉매, 유기 포스핀 화합물 및 염기의 존재 하에서 화합물 (13)과 상기 화합물 (2)를 반응시켜서 일반식 (I)로 표시되는 본 발명의 화합물을 제조하는 공정이다. 본 공정은 화합물 (1) 대신에 화합물 (13)을 사용하는 이외는 상기의 “공정 1A '에 준하여 실시된다.
[제법 4]
“제법 4”는 일반식 (I)로 표시되는 본 발명의 화합물을 제조하는 다른 방법이다.
Figure 112016039967599-pct00013
(식 중, R1, R2, R3, R4, Xb 및 Xc는 상기와 같은 의미를 나타낸다.)
“공정 4A”는 불활성 용매 중에서 염기의 존재 하에 화합물 (14)과 상기 화합물 (5)를 반응시켜서 화합물 (15)을 제조하는 공정이다. 화합물 (14)는 공지이거나 또는 공지의 화합물로부터 공지된 방법에 준하여 제조할 수 있다 (예를 들면, 특허 문헌 1, 특허 문헌 5, WO2009/027293호 공보, Journal of Medicinal Chemistry 53-(2010) 2534-2551 등 기재의 방법을 참고로 제조 할 수 있다.). 본 공정은 화합물 (4) 대신에 화합물 (14)을 사용하는 이외는 상기의 “공정 1C1”에 준하여 실시된다.
“공정 4B”는 불활성 용매 중에서 화합물 (15)을 환원하여 화합물 (16)을 제조하는 공정이다.
사용되는 불활성 용매로는 반응을 저해하지 않고 원료 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특히 한정되지 않지만, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 이소프로판올 등의 알코올류; 물; 및 이들의 임의의 혼합 용매 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 에탄올, 물 또는 이들의 혼합 용매이다. 환원 방법으로는 예를 들어, 팔라듐/탄소, 백금/탄소, 백금흑(platinum black) 등의 존재하에 수소 가스를 사용하여 수행하거나, 환원철 및 염화 암모늄을 사용하여 수행할 수 있다.
반응 온도는 원료, 용매 등의 종류, 사용량 등에 따라 다르지만, 일반적으로 0℃ 내지 150℃이며, 바람직하게는 0℃ 내지 100℃이다.
반응 시간은 반응 온도 등에 따라 다르지만, 일반적으로 10분간 내지 48시간이며, 바람직하게는 30분간 내지 24시간이다.
“공정 4C”는 불활성 용매 중에서 염기의 존재 하에 화합물 (16)과 상기 화합물 (10)을 반응시켜서 일반식 (I)로 표시되는 본 발명의 화합물을 제조하는 공정이다. 본 공정은 화합물 (9) 대신에 화합물 (16)을 사용하는 이외는 상기의 “공정 2”에 준하여 실시된다.
[제법 5]
“제법 5”는 상기 화합물 (16)을 제조하는 다른 방법이다.
Figure 112016039967599-pct00014
(식 중, R1, R2, R3, R4 및 Xb는 상기와 같은 의미를 나타낸다.)
“공정 5A1”는 불활성 용매 중에서 염기의 존재 하에 화합물 (17)과 상기 화합물 (5)를 반응시켜서 화합물 (16)을 제조하는 공정이다. 화합물 (17)은 공지이거나 또는 공지의 화합물로 공지된 방법에 준하여 제조할 수 있다(예를 들면, 특허 문헌 1, 특허 문헌 5, WO2009/027293호 공보, Journal of Medicinal Chemistry 53-(2010) 2534-2551 등 기재의 방법을 참고로 제조할 수 있다). 본 공정은 화합물 (4) 대신에 화합물 (17)을 사용하는 이외는 상기의 “공정 1C1”에 준하여 실시된다.
“공정 5A2”는 불활성 용매 중에서 탈수제의 존재하 또는 비존재하에 화합물 (17)과 상기 화합물 (6)을 반응시켜서 이민체로 한 후, 수소화붕소 화합물을 이용하여 환원하여 화합물 (16)을 제조하는 공정이다. 본 공정은 화합물 (4) 대신에 화합물 (17)을 사용하는 이외는 상기의 “공정 1C2”에 준하여 실시된다.
“공정 5A3”는 불활성 용매 중에 카르복시기의 활성화제를 사용하여 상기 화합물 (7)의 카르복시기를 산 염화물, 혼합산 무수물, 이미다졸리드 등의 “카르복시기의 활성체”로 변환한 후, 염기의 존재 하에서 화합물 (17)과 반응시켜서 화합물 (18)을 제조하는 공정이다. 본 공정은 화합물 (4) 대신에 화합물 (17)을 사용하는 이외는 상기의 “공정 1C3”에 준하여 실시된다.
“공정 5B”는 불활성 용매 중에 화합물 (18)을 환원하여 화합물 (16)을 제조하는 공정이다. 본 공정은 화합물 (8) 대신에 화합물 (18)을 사용하는 이외는 상기의 “공정 1D”에 준하여 실시된다.
이와 같이 제조된 본 발명의 화합물은 μ 오피오이드 수용체 길항제로서 작용하기 때문에, 소양증의 예방 또는 치료용 의약으로 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 주된 화합물은 μ 오피오이드 수용체에 선택적으로 작용하고 진양 작용을 나타내는 혈장중 단백 비결합형 약물 농도와 hERG 저해 활성의 IC50값과의 차이가 크기 때문에, 부작용 관점에서 유리하다.
소양이 치료 대상이 되는 구체적인 질환으로는 땀띠, 두드러기, 개선, 체부 백선, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 화폐상 피부염, 피지 감소성 피부염, 수포성유사천포창, 편평 태선, 약물성 간장애, 손 습진, 발 백선, 수장족저농포증, 첨규콘딜롬, 피부 소양증, 원발성 담즙성 간경변, 담즙 정체증, 간염, 당뇨병, 만성 신부전, 신장 투석, 만성 결막염, 알레르기성 결막염, 안검 경련, 외이도염, 알레르기성 비염, 외음부 칸디다증, 노인성 외음부염, 트리코모나스질염, 항문 소양증, 갑상선 기능 항진증, 갑상선 기능 저하증, 악성 종양, 정신병, 건피증, 건선, HIV 감염시의 가려움 및 항체 의약 사용시에 수반되는 가려움 등이 있다. 또한, 인간 이외의 포유 동물에 있어서도 유사한 효과가 기대된다.
또한 본 발명의 화합물은 μ 오피오이드 수용체 길항 작용을 가지기 때문에, 변비, 오심·구토 등의 μ 오피오이드 수용체 작동제의 부작용이나 특발성 변비, 수술 후 장폐색증, 마비성 장폐색증, 및 과민성 대장 증후군 등의 예방 또는 치료제로서의 효과를 기대할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 μ 오피오이드 수용체 길항 작용을 가지기 때문에, 약물 의존증, 물질 의존증, 우울증, 아편제 과잉 섭취, 통합실조증, 및 비만의 치료에도 유용하다는 것을 기대할 수 있다.
본 발명의 화합물을 의약으로 사용하는 경우의 투여 형태로는 “일본 약전” 제제 총칙에 기재된 각종 투여 형태를 목적에 따라 선택할 수 있다. 예를 들어, 정제의 형태로 성형할 때에는. 통례 해당 분야에서 이용되는 경구 섭취 가능한 성분을 선택하면 된다. 예를 들어, 유당, 결정 셀룰로오스, 백당, 및 인산칼륨 등의 부형제가 그에 해당한다. 또한, 선택적으로, 결합제, 붕해제, 윤활제 및 응집 방지제 등 통례 제제 분야에서 상용되는 다양한 첨가제를 배합해도 좋다.
본 발명의 제제 중에 유효 성분으로서 함유되는 본 발명의 화합물의 양은 특히 한정되지 않고 광범위하게 적절히 선택된다. 본 발명의 화합물의 투여량은 그 용법, 환자의 연령, 성별 기타 조건, 질환의 정도에 따라 적절히 결정되지만, 경구 투여의 경우, 본 발명의 화합물의 1일 용량이 체중 1kg당 1μg ~ 20mg, 바람직하게는 10μg ~ 2mg가 적당하며, 이를 1일 1 ~ 4회로 나누어 적절하게 투여할 수 있다. 그러나, 투여량, 횟수는 치료해야 할 증상의 정도, 투여되는 화합물의 선택 및 선택된 투여 경로를 포함하는 관련된 상황을 감안하여 결정되기 때문에, 상기 투여량 범위 및 횟수는 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
[실시예]
다음에 실시예(실시예 1 ~ 20), 참고예(참고예 1 ~ 16) 및 시험예를 제시하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 이러한 예시는 본 발명을 보다 잘 이해하기 위한 것으로, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 또한, 질량 스펙트럼의 이온화 모드 DUIS는 ESI와 APCI의 믹스 모드이다.
[실시예 1]
N-(3-{( 1R,5S,6r )-6-에틸-3-[(2- 하이드록시 -2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -2-일) 메틸 ]-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}페닐)사이클로프로판설폰아미드
Figure 112016039967599-pct00015
실시예 1-(a): N-(3-{(1R,5S,6r)-6-에틸-3-[(2-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)메틸]-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}페닐)사이클로프로판설폰아미드 (프리체)
참고예 1-(d)와 유사한 방법으로 얻어진 N-{3-[(1R,5S,6r)-6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일]페닐}사이클로프로판설폰아미드 염산염 200mg (0.583mmol)의 에탄올 10ml 용액에 참고예 2-(b)와 유사한 방법으로 얻어진 (2-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)메틸 메탄설포네이트 120mg (0.495mmol) 및 트리에틸아민 350μl (2.51mmol)을 첨가하여 실온에서 21시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액에 물을 첨가하여, 염화메틸렌으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압 농축하였다. 잔사(殘渣)를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출 용매; 톨루엔:에틸아세테이트=50:50 (V/V))을 실시하여 목적물을 포함한 분획을 감압 농축하여 98mg의 무색 유상물로서 얻었다. 이 무색 유상물을 에틸아세테이트 1ml에 용해하고, 초음파 처리 및 소량의 n-헥산을 첨가하여 교반하고, 석출된 고체를 여과하여 취했다. 얻어진 고체를 40℃에서 감압 건조하여, 표기 화합물 53.5mg을 백색 고체로서 얻었다 (수율 24%).
질량 스펙트럼 (CI, m/z): 453 [M++1].
1H-NMR 스펙트럼 (400MHz, DMSO-d6) δppm : 9.58 (0.9H, br s), 7.20 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.19-7.06 (5H, m), 7.05-6.99 (1H , m), 6.99-6.94 (1H, m), 4.52 (1H, s), 3.14 (2H, d, J = 9.8 Hz), 2.99 (2H, d, J = 16.2 Hz), 2.95-2.85 (2H, m), 2.80 (2H, d, J = 16.2 Hz), 2.64 (2H, s), 2.55 (1H, tt, J = 7.6, 5.2Hz), 1.90 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.72-1.66 (2H, m), 0.92-0.86 (4H, m), 0.77 (3H, t, J = 7.4 Hz).
실시예 1-(b): N-(3-{(1R,5S,6r)-6-에틸-3-[(2-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)메틸]-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}페닐)사이클로프로판설폰아미드 염산염
실시예 1-(a)와 유사한 방법으로 얻어진N-(3-{(1R,5S,6r)-6-에틸-3-[(2-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)메틸]-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}페닐)사이클로프로판설폰아미드 86mg (0.19mmol)의 에틸아세테이트 2.0ml 용액에 아르곤 기류 하에서 4규정의 염화수소/1,4-디옥산 용액 60μl (0.24mmol)을 첨가하고, 40℃에서 교반한 다음, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 감압 농축하였다. 잔사에 아세톤 2.0ml를 첨가하여, 실온에서 1 시간 동안 교반 후, 석출된 고체를 여과하여 취해서, 감압 건조하여, 82mg의 백색 고체를 얻었다. 얻어진 백색 고체 40mg을 메탄올 0.5ml에 용해시키고, 에틸아세테이트 1.5ml을 첨가하여 40℃에서 10분간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 소량의 에틸아세테이트를 첨가하여 실온에서 20분간 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 취해서 표기 화합물 27mg을 백색 고체로서 얻었다 (수율 60 %, 1염산염으로 계산).
질량 스펙트럼 (CI, m/z) : 453[M++1].
1H-NMR 스펙트럼 (400MHz, CD3OD) δppm : 7.29 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.28-7.21 (3H, m), 7.21-7.15 (2H, m), 7.15-7.07 (2H, m ), 4.62-3.90 (2H, m), 3.64-3.43 (2H, m), 3.27-3.00 (2H, m), 3.21 (2H, d, J = 16.1 Hz), 3.06 (2H, d, J = 16.1 Hz), 2.52 (1H, tt, J = 7.9, 4.9 Hz), 2.42-2.26 (2H, m), 1.83 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.06-0.84 (4H, m), 0.89 (3H , t, J = 7.3 Hz).
[실시예 2]
N-(3-{( 1R,5S,6r )-6-에틸-3-[(2- 하이드록시 -2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -2-일) 메틸 ]-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}-4-플루오로페닐)사이클로프로판설폰아미드
Figure 112016039967599-pct00016
실시예 2-(a): N-(3-{(1R,5S,6r)-6-에틸-3-[(2-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)메틸]-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}-4-플루오로페닐)사이클로프로판설폰아미드 (프리체)
참고예 2-(b)와 유사한 방법으로 얻어진 (2-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)메틸 메탄설포네이트 500mg (2.06mmol)의 에탄올 12ml 용액에 참고예 3-(d)와 유사한 방법으로 얻어진 N-{3-[(1R,5S,6r)-6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일]-4-플루오로페닐}사이클로프로판설폰아미드 염산염 620mg (1.72mmol) 및 트리에틸아민 570μl (4.10mmol)을 첨가하고, 14시간 동안 가열 환류하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 감압 농축하였다. 잔사에 포화 탄화수소나트륨 수용액을 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DIOL타입(후지 시리시아제), 용출 용매; 헥산:에틸아세테이트=90:10→50:50 (V/V))을 실시하여, 목적물을 포함한 분획을 감압 농축하여, 표기 화합물 691mg을 무색 유상물로서 얻었다 (수율 86 %).
질량 스펙트럼 (CI, m/z):471 [M++1].
1H-NMR 스펙트럼 (400MHz, CDCl3) δppm : 7.24-7.13 (5H, m), 7.08 (1H, ddd, J = 8.8, 4.3, 2.8 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 9.3, 8.8 Hz) 6.17 (0.8H, br s), 3.43 (0.7H, br s), 3.27 (2H, d, J = 9.7 Hz), 3.12-3.05 (2H, m), 3.00 (2H, d, J = 16.9 Hz), 3.00 (2H, d, J = 16.9 Hz), 2.83 (2H, s), 2.42 (1H, tt, J = 8.0, 4.8 Hz), 1.93-1.80 (2H, m), 1.88 (2H, q, J = 7.5 Hz), 1.17-1.10 (2H, m), 0.99-0.92 (2H, m), 0.89-0.82 (3H, m).
실시예 2-(b): N-(3-{(1R,5S,6r)-6-에틸-3-[(2-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)메틸]-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}-4-플루오로페닐)사이클로프로판설폰아미드 염산염
실시예 2-(a)와 유사한 방법으로 얻어진 N-(3-{(1R,5S,6r)-6-에틸-3-[(2-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)메틸]-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}-4-플루오로페닐)사이클로프로판설폰아미드 1.29g (2.74mmol)의 에틸아세테이트 20ml 용액에 4규정의 염화수소/에틸아세테이트 용액 1.37ml (5.48mmol)를 첨가하여, 실온에서 10분간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 감압 농축하였다. 잔사에 아세톤 10ml를 첨가하고, 50℃에서 교반한 후, 실온에서 1시간 동안 교반하여 석출된 고체를 여과하여 취했다. 얻어진 고체를 50℃에서 감압 건조하여, 표기 화합물 1.32g을 백색 고체로서 얻었다 (수율 95 %, 1염산염으로 계산).
질량 스펙트럼 (CI, m/z): 471 [M++1].
1H-NMR 스펙트럼 (400MHz, CD3OD) δppm : 7.27-7.15 (6H, m), 7.07 (1H, dd, J = 9.9, 8.8 Hz), 4.70-3.95 (2H, m), 3.56 (2H, s) 3.26-3.01 (2H, m), 3.21 (2H, d, J = 16.2 Hz), 3.07 (2H, d, J = 16.2 Hz), 2.49 (1H, tt, J = 7.7, 5.0 Hz), 2.42-2.28 (2H, m), 1.81 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.02-0.87 (4H, m), 0.91 (3H, t, J = 7.3 Hz).
[실시예 3]
N-(3-{( 1R,5S,6r )-6-에틸-3-[(2- 메톡시 -2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -2-일) 메틸 ]-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}페닐)사이클로프로판설폰아미드
Figure 112016039967599-pct00017
실시예 3-(a): N-(3-{( 1R,5S,6r )-6-에틸-3-[(2- 메톡시 -2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -2-일)메틸]-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}페닐)사이클로프로판설폰아미드 (프리체)
참고예 4-(b)에서 얻어진 2-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-카르복시알데히드 123mg (0.698mmol)의 메틸렌클로라이드 2.0ml 용액에 참고예 1-(d)와 유사한 방법으로 얻어진 N-{3-[(1R,5S,6r)-6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일]페닐}사이클로프로판설폰아미드 염산염 150mg (0.437mmol) 및 트리에틸아민 61μl (0.44mmol)을 첨가하여, 실온에서 10 분간 교반하였다. 이어서, 트리아세톡시수소화수소화붕소나트륨 222mg (1.05mmol)을 첨가하여, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액에 물과 포화탄화수소나트륨 수용액을 첨가하고, 메틸렌클로라이드로 추출했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출 용매; 헥산:에틸아세테이트=79:21→58:42-(V/V))을 실시하여, 목적물을 포함한 분획을 감압 농축하여 표기 화합물 89mg을 무색 유상물을 얻었다(수율 44%).
1H-NMR 스펙트럼 (400MHz, CDCl3) δppm : 7.23 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.20-7.11 (5H, m), 7.11-7.07 (1H, m), 7.04 (1H, ddd, J = 7.8, 2.3, 1.0 Hz), 6.23 (0.8H, br s), 3.24 (3H, s), 3.17 (2H, d, J = 9.5 Hz), 3.11 (2H, d, J = 16.6 Hz), 3.00 -2.92 (2H, m), 3.00 (2H, d, J = 16.6 Hz), 2.74 (2H, s), 2.45 (1H, tt, J = 8.0, 4.8 Hz), 1.95 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.80-1.65 (2H, m), 1.19-1.12 (2H, m), 0.99-0.91 (2H, m), 0.82 (3H, t, J = 7.4 Hz).
실시예 3-(b): N-(3-{( 1R,5S,6r )-6-에틸-3-[(2- 메톡시 -2,3- 디하이드로 -1H- 인 덴-2-일)메틸]-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}페닐)사이클로프로판설폰아미드 염산염
실시예 3-(a)에서 얻어진N-(3-{(1R,5S,6r)-6-에틸-3-[(2-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)메틸]-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}페닐)사이클로프로판설폰아미드 85mg (0.18mmol)의 1,4-디옥산 1.0ml 용액에 4규정의 염화수소/1,4-디옥산 용액 68μl (0.27mmol)을 첨가하여, 실온에서 10분간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 감압 농축하였다. 잔사에 에탄올 1.0ml를 첨가하고, 석출된 고체를 여과하여 취해서, 50℃에서 감압 건조하여 표기 화합물 97mg을 백색 고체로서 정량적으로 얻었다 (1염산염으로 계산)
질량 스펙트럼 (FAB, m/z) : 467 [M++1].
1H-NMR 스펙트럼 (400MHz, CD3OD) δppm : 7.29 (1H, dd, J = 8.0, 7.9 Hz), 7.28-7.16 (5H, m), 7.13 (1H, ddd, J = 8.0, 2.2, 0.9 Hz), 7.12-7.06 (1H, m), 4.67-3.90 (2H, m), 3.67-3.54 (2H, m), 3.28-3.04 (6H, m), 3.14 (3H, s), 2.52 (1H, tt, J = 7.9, 4.9 Hz), 2.43-2.24 (2H, m), 1.84 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.05-0.85 (4H, m), 0.88 (3H, t, J = 7.3 Hz).
[실시예 4]
N-(3-{( 1R,5S,6r )-3-[3-(4,4- 디플루오로사이클로헥실 )프로필]-6-에틸-3- 아자비사이클로[3.1.0]헥산 -6-일}페닐)사이클로프로판설폰아미드
Figure 112016039967599-pct00018
실시예 4-(a): N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(4,4-디플루오로사이클로헥실)프로필]-6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}페닐)사이클로프로판설폰아미드 ( 프리체 )
참고예 5-(d)에서 얻어진 3-(4,4-디플루오로사이클로헥실)프로파날 550mg (3.12mmol)의 염화메틸렌 12ml 용액에 참고예 1-(d)와 유사한 방법으로 얻어진 N-{3-[(1R,5S,6r)-6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일]페닐}사이클로프로판설폰아미드 염산염 924mg (2.69mmol), 트리에틸아민 380μl (2.70mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨 1.43g (6.75mmol)을 첨가하여, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액에 포화 탄화수소나트륨 수용액을 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DNH 타입 (후지 시리시아제), 용출 용매; 헥산:에틸아세테이트=96:4→52:48 (V/V))을 실시하여, 목적물을 포함한 분획을 감압 농축하여, 표기 화합물 1.11g을 무색 유상물로서 얻었다 (수율 88%).
1H-NMR 스펙트럼 (400MHz, CDCl3) δppm : 7.23 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 2.0, 1.8 Hz), 7.12-7.07 (1H, m), 7.03 ( 1H, ddd, J = 7.8, 2.0, 1.0 Hz), 6.21 (0.6H, br s), 2.97 (2H, d, J = 9.5 Hz), 2.82-2.73 (2H, m), 2.49-2.38 (3H, m), 2.13-2.00 (2H, m), 1.95 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.82-1.19 (13H, m), 1.19-1.12 (2H, m), 0.98-0.91 (2H, m) 0.81 (3H, t, J = 7.4 Hz).
실시예 4-(b): N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(4,4-디플루오로사이클로헥실)프로필]-6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}페닐)사이클로프로판설폰아미드 염산염
실시예 4-(a)에서 얻어진N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(4,4-디플루오로사이클로헥실)프로필]-6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}페닐)사이클로프로판설폰아미드 1.42g (3.04mmol)의 에틸아세테이트 15ml 용액에 4규정의 염화수소/에틸아세테이트 용액 1.5ml (6.0mmol)을 첨가하여, 실온에서 15분간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 감압 농축하였다. 잔사에 아세톤 15ml를 첨가하고, 감압농축하였다. 또한, 잔사에 아세톤 15ml를 첨가하여, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 취해서, 45℃에서 감압 건조하여 표기 화합물 1.10g을 백색 고체로서 얻었다 (수율 72%, 1염산염으로 계산).
질량 스펙트럼 (CI, m/z): 467 [M++1].
1H-NMR 스펙트럼 (400MHz, CD3OD) δppm : 7.28 (1H, dd, J = 7.9, 7.8 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 2.0, 1.9 Hz), 7.12 (1H, ddd, J = 7.9, 2.0 1.0 Hz), 7.10-7.06 (1H, m), 4.61-3.73 (2H, m), 3.40-2.85 (4H, t), 2.51 (1H, tt, J = 7.8, 4.9 Hz), 2.37-2.28 ( 2H, m), 2.10-1.97 (2H, m), 1.88-1.65 (8H, m), 1.51-1.19 (5H, m), 1.04-0.85 (4H, m), 0.87 (3H, t, J = 7.3 Hz).
[실시예 5]
N-(3-{( 1R,5S,6r )-3-[3-(4,4- 디플루오로사이클로헥실 )프로필]-6-에틸-3- 아자비사이클로[3.1.0]헥산 -6-일}-4-플루오로페닐)사이클로프로판설폰아미드
Figure 112016039967599-pct00019
실시예 5-(a): N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(4,4-디플루오로사이클로헥실)프로필]-6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}-4-플루오로페닐)사이클로프로판설폰아미드 (프리체)
참고예 5-(d)와 유사한 방법으로 얻어진 3-(4,4-디플루오로사이클로헥실)프로파날 175mg (0.993mmol)의 메틸렌클로라이드 4.0ml 용액에 참고예 3-(d)와 유사한 방법으로 얻어진 N-{3-[(1R,5S,6r)-6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일]-4-플루오로페닐}사이클로프로판설폰아미드 염산염 343mg (0.950mmol), 트리에틸아민 133μl (0.954mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨 503mg (2.37mmol)을 첨가하여, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액에 포화 탄화수소나트륨 수용액을 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DIOL타입 (후지 시리시아제) 용출 용매; 헥산:에틸아세테이트=50:50 (V/V))를 실시하여, 목적물을 포함한 분획을 감압 농축하여, 표기 화합물 370mg을 무색 유상물로서 얻었다 (수율 80 %).
1H-NMR 스펙트럼 (400MHz, CDCl3) δppm : 7.16 (1H, dd, J = 6.3, 2.8 Hz), 7.07 (1H, ddd, J = 8.7, 4.3, 2.8 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 9.5 8.7 Hz), 6.16 (0.7H, br s), 3.02 (2H, d, J = 9.7 Hz), 2.81-2.71 (2H, m), 2.46-2.36 (3H, m), 2.13-2.00 (2H, m), 1.93 (2H, q, J = 7.5 Hz), 1.82-1.18 (13H, m), 1.15-1.08 (2H, m), 0.99-0.91 (2H, m), 0.84-0.77 (3H, m) .
실시예 5-(b): N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(4,4-디플루오로사이클로헥실)프로필]-6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}-4-플루오로페닐)사이클로프로판설폰아미드 염산염
실시예 5-(a)에서 얻어진N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(4,4-디플루오로사이클로헥실)프로필]-6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}-4-플루오로페닐)사이클로프로판설폰아미드 360mg (0.743mmol)의 에틸아세테이트 5.0ml 용액에 4규정의 염화수소/에틸아세테이트 용액 1.0ml (4.0mmol)를 첨가하여, 실온에서 10분간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 감압 농축하였다. 잔사에 에틸아세테이트 5.0ml을 첨가하여, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 취해서, 45℃에서 감압 건조하여, 표기 화합물 335mg을 백색 고체로서 얻었다 (수율 87%, 1염산염으로 계산).
질량 스펙트럼 (CI, m/z) : 485 [M++1].
1H-NMR 스펙트럼 (400MHz, CD3OD) δppm : 7.23 (1H, dd, J = 6.4, 2.7 Hz), 7.18 (1H, ddd, J = 8.8, 4.4, 2.7 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 9.9 8.8 Hz), 4.62-3.75 (2H, m), 3.45-2.90 (4H, m), 2.48 (1H, tt, J = 7.8, 5.0 Hz), 2.38-2.28 (2H, m), 2.10-1.97 ( 2H, m), 1.88-1.65 (8H, m), 1.50-1.20 (5H, m), 1.00-0.87 (4H, m), 0.90 (3H, t, J = 7.3 Hz).
[실시예 6]
N-(3-{( 1R,5S,6r )-3-[3-(4,4- 디플루오로 -1- 메톡시헥실 )프로필]-6-에틸-3- 아자비사이클로[3.1.0]헥산 -6-일}페닐)사이클로프로판설폰아미드
Figure 112016039967599-pct00020
실시예 6-(a): N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(4,4-디플루오로-1-메톡시사이클로헥실)프로필]-6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}페닐)사이클로프로판설폰아미드 (프리체)
참고예 6-(d)와 유사한 방법으로 얻어진 3-(4,4-디플루오로-1-메톡시사이클로헥실)프로파날 241mg (1.17mmol)의 메틸렌클로라이드 4.0ml 용액에 참고예 1-(d)와 유사한 방법으로 얻어진 N-{3-[(1R,5S,6r)-6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일]페닐}사이클로프로판술폰산아미드 염산염 400mg (1.17mmol), 트리에틸아민 165μl (1.18mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨 600mg (2.83mmol)을 첨가하여, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액에 메탄올 1.0ml 및 2규정 염산 1.0ml를 첨가하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 이어서, 포화 탄화수소나트륨 수용액을 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후 감압 농축하였다. 잔사에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출 용매; 헥산:에틸아세테이트=26:74→5:95 (V/V))를 실시하여, 목적물을 포함한 분획을 감압 농축하여 얻어진 잔사에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DNH타입 (후지 시리시아제) 용출 용매; 헥산:에틸아세테이트=78:22→57:43 (V/V))를 실시하여, 목적물을 포함한 분획을 감압 농축하여, 표기 화합물 570mg을 무색 유상물로서 얻었다 (수율 98%).
질량 스펙트럼 (CI, m/z) : 497 [M++1].
1H-NMR 스펙트럼 (400MHz, CDCl3) δppm : 7.23 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 2.1, 1.9 Hz), 7.12-7.07 (1H, m), 7.03 ( 1H, ddd, J = 7.8, 2.1, 1.1 Hz), 6.17 (0.7H, br s), 3.15 (3H, s), 3.01 (2H, d, J = 9.4 Hz), 2.81-2.71 (2H, m) , 2.49-2.41 (3H, m), 2.08-1.82 (8H, m), 1.79-1.73 (2H, m), 1.60-1.39 (6H, m), 1.19-1.13 (2H, m), 0.98-0.91 ( 2H, m), 0.81 (3H, t, J = 7.4 Hz).
실시예 6-(b): N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(4,4-디플루오로-1-메톡시사이클로헥실)프로필]-6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}페닐)사이클로프로판설폰아미드 염산염
실시예 6-(a)에서 얻어진N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(4,4-디플루오로-1-메톡시사이클로헥실)프로필]-6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}페닐)사이클로프로판설폰아미드 570mg (1.15mmol)의 에틸아세테이트 3.0ml 용액에 4규정의 염화수소/에틸아세테이트 용액 861μl (3.44mmol)를 첨가하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 감압 농축하였다. 잔사에 아세톤 1.0ml를 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 취해서, 감압 건조하여, 표기 화합물 475mg을 백색 고체로서 얻었다 (수율 78%, 1염산염으로 계산)
질량 스펙트럼 (CI, m/z) : 497 [M++1].
1H-NMR 스펙트럼 (400MHz, CD3OD) δppm : 7.28 (1H, dd, J = 8.0, 7.8 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 2.0, 1.9 Hz), 7.12 (1H, ddd, J = 8.0, 2.0 1.1 Hz), 7.1 (1H, ddd, J = 7.8, 1.9, 1.1 Hz), 4.10-3.75 (2H, m), 3.30-2.97 (4H, m), 3.18 (3H, s), 2.51 (1H, tt, J = 7.9, 4.9 Hz), 2.36-2.27 (2H, m), 2.06-1.45 (14H, m), 1.05-0.85 (4H, m), 0.88 (3H, t, J = 7.3 Hz).
[실시예 7]
N-(3-{( 1R,5S,6r )-3-[3-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1-일)프로필]-6-에틸-3- 아자비사이클로[3.1.0]헥산 -6-일}페닐)사이클로프로판설폰아미드
Figure 112016039967599-pct00021
실시예 7-(a): N-(3-{( 1R,5S,6r )-3-[3-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1-일)프로필]-6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}페닐)사이클로프로판설폰아미드 (프 리체 )
참고예 7-(a)에서 얻어진 1-(3-브로모프로필)-4,4-디플루오로피페리딘 1.17g (4.83mmol) 및 참고예 1-(d)와 유사한 방법으로 얻어진 N-{3-[(1R,5S,6r)-6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일]페닐}사이클로프로판설폰아미드 염산염 1.50g (4.37mmol)의 에탄올 3.0ml 용액에 트리에틸아민 2.44ml (17.5mmol)을 첨가하고, 8시간 가열 환류했다. 반응 종료 후, 반응 용액에 물을 첨가하여, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후 감압 농축하였다. 잔사에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DNH타입 (후지 시리시아제) 용출 용매; 헥산:에틸아세테이트= 65:35→44:56 (V/V))를 실시하여, 목적물을 포함한 분획을 감압 농축하여, 표기 화합물 2.3g을 무색 유상물로서 정량적으로 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (400MHz, CDCl3) δppm : 7.23-(1H, dd, J = 7.8, 7.9 Hz), 7.16-(1H, dd, J = 2.0, 1.6 Hz), 7.09 (1H, ddd, J = 7.8, 1.6 1.1 Hz), 7.03 (1H, ddd, J = 7.9, 2.0, 1.1 Hz), 6.25 (0.5H, br s), 3.00 (2H, d, J = 9.5 Hz), 2.78-2.76 (2H, m) , 2.62-2.38 (9H, m), 2.06-1.90 (6H, m), 1.80-1.73 (2H, m), 1.66-1.64 (2H, m), 1.18-1.13 (2H, m), 0.97-0.92 ( 2H, m), 0.81 (3H, t, J = 7.4 Hz).
실시예 7-(b): N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)프로필]-6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}페닐)사이클로프로판설폰아미드 염산염
실시예 7-(a)에서 얻어진N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)프로필]-6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}페닐)사이클로프로판설폰아미드 2.3g (4.92mmol)의 1,4-다이옥산 10ml 용액에 4규정의 염화수소/1,4-디옥산 용액 3.69ml (14.8mmol)를 첨가하여, 실온에서 10분간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 감압 농축하였다. 잔사에 에탄올 2.0ml를 첨가하고, 석출된 고체를 여과하여 취해서, 50℃에서 감압 건조하여, 표기 화합물 1.74g을 백색 고체로서 얻었다 (수율 65%, 2염산염으로 계산).
질량 스펙트럼 (CI, m/z) : 468 [M++1].
1H-NMR 스펙트럼 (400MHz, CD3OD) δppm : 7.29 (1H, dd, J = 8.0, 7.8 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 2.0, 1.6 Hz), 7.13 (1H, ddd, J = 8.0, 2.0 1.1 Hz), 7.09 (1H, ddd, J = 7.8, 1.6, 1.1 Hz), 4.30-3.50 (4H, m), 3.45-2.90 (8H, m), 2.58-2.16 (8H, m), 2.51 ( 1H, tt, J = 7.8, 4.9 Hz), 1.87-1.70 (2H, m), 1.05-0.85 (4H, m), 0.88 (3H, t, J = 7.3 Hz).
[실시예 8]
N-(3-{( 1R,5S,6r )-3-[3-(3,3- 디플루오로피롤리딘 -1-일)프로필]-6-에틸-3- 아자비사이클로[3.1.0]헥산 -6-일}페닐)사이클로프로판설폰아미드
Figure 112016039967599-pct00022
실시예 8-(a): N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)프로필]-6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}페닐)사이클로프로판설폰아미드 ( 프리체 )
참고예 8-(b)에서 얻어진 3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)프로필메탄설포네이트 0.33g (1.36mmol)의 에탄올 3.0ml 용액에 참고예 1-(d)과 유사한 방법으로 얻어진 N-{3-[(1R,5S,6r)-6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일]페닐}사이클로프로판설폰아미드 염산염 0.30g (0.88mmol) 및 트리에틸아민 360μl (2.6mmol)을 첨가하고, 90℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출 용매; 헥산:에틸아세테이트=80:20→60:40 (V/V))를 실시하여, 목적물을 포함한 분획을 감압 농축하여 표기 화합물 250mg을 무색 유상물로 얻었다-(수율 63 %)
질량 스펙트럼 (CI, m/z) : 454 [M++1].
1H-NMR 스펙트럼 (400MHz, CDCl3) δppm : 7.23 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 2.1, 1.9 Hz), 7.12-7.07 (1H, m), 7.04 ( 1H, ddd, J = 7.8, 2.1, 1.1 Hz), 6.18 (0.8H, br s), 3.00 (2H, d, J = 9.5 Hz), 2.89 (2H, t, J = 13.3 Hz), 2.81-2.70 (2H, m), 2.72 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.53-2.41 (5H, m), 2.27 (2H, tt, J = 14.6, 7.4 Hz), 1.95 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.80-1.72 (2H, m), 1.62 (2H, tt, J = 7.4, 7.4 Hz), 1.19-1.13 (2H, m), 0.98-0.91 (2H, m), 0.81 (3H, t, J = 7.4 Hz).
실시예 8-(b): N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)프로필]-6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}페닐)사이클로프로판설폰아미드 염산염
실시예 8-(a)에서 얻어진N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)프로필]-6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}페닐)사이클로프로판설폰아미드 250mg (0.551mmol)의 에틸아세테이트 2.5ml 용액에 4규정의 염화수소/에틸아세테이트 용액 413μl (1.65mmol)를 첨가하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 감압 농축하였다. 잔사에 에탄올 2.0ml를 첨가하여, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 취해서, 표기 화합물 235mg을 백색 고체로서 얻었다 (수율 81%, 2염산염으로 계산).
질량 스펙트럼 (CI, m/z) : 454 [M++1].
1H-NMR 스펙트럼 (400MHz, CD3OD) δppm : 7.29 (1H, dd, J = 8.0, 7.9 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 2.0, 1.8 Hz), 7.12 (1H, ddd, J = 8.0, 2.0 1.0 Hz), 7.12-7.06 (1H, m), 4.20-3.00 (12H, m), 2.74-2.56 (2H, m), 2.51 (1H, tt, J = 7.8, 4.9 Hz), 2.42-2.32 ( 2H, m), 2.20-2.07 (2H, m), 1.78 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.05-0.85 (4H, m), 0.88 (3H, t, J = 7.3 Hz).
[실시예 9]
N-(3-{( 1R,5S,6r )-3-[3-(3,3- 디플루오로피롤리딘 -1-일)프로필]-6-에틸-3- 아자비사이클로[3.1.0]헥산 -6-일}-4-플루오로페닐)사이클로프로판설폰아미드
Figure 112016039967599-pct00023
실시예 9-(a): N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)프로필]-6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}-4-플루오로페닐)사이클로프로판설폰아미드 (프리체)
참고예 8-(b)와 유사한 방법으로 얻어진 3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)프로필메탄설포네이트 185mg (0.760mmol) 및 참고예 3-(d)와 유사한 방법에서 얻어진 N-{3-[(1R,5S,6r)-6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일]-4-플루오로페닐}사이클로프로판설폰아미드 염산염 250mg (0.693mmol)의 에탄올 3.0ml 용액에 트리에틸아민 290μl (2.1mmol)을 첨가하고, 8시간 가열 환류했다. 반응 종료 후, 반응 용액에 물을 첨가하여, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출 용매; 헥산:에틸아세테이트=79:21→58:42 (V/V))를 실시하여, 목적물을 포함한 분획을 감압 농축하여, 표기 화합물 270mg을 무색 유상물로 얻었다 (수율 83%).
1H-NMR 스펙트럼 (400MHz, CDCl3) δppm : 7.15 (1H, dd, J = 6.3, 2.8 Hz), 7.07 (1H, ddd, J = 8.9, 4.3, 2.8 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 9.2 8.9 Hz), 6.17 (0.6H, br s), 3.04 (2H, d, J = 9.5 Hz), 2.88 (2H, t, J = 13.4 Hz), 2.81-2.71 (2H, m), 2.72 (2H , t, J = 7.1 Hz), 2.53-2.45 (4H, m), 2.41 (1H, tt, J = 8.0, 4.8 Hz), 2.27 (2H, tt, J = 14.6, 7.1 Hz), 1.93 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.78-1.71 (2H, m), 1.68-1.57 (2H, m), 1.15-1.09 (2H, m), 0.99-0.91 (2H, m), 0.81 (3H, t, J = 7.4 Hz).
실시예 9-(b): N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)프로필]-6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}-4-플루오로페닐)사이클로프로판설폰아미드 염산염
실시예 9-(a)에서 얻어진N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)프로필]-6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}-4-플루오로페닐)사이클로프로판설폰아미드 330mg (0.700mmol)의 에틸아세테이트 2.0ml 용액에 4규정의 염화수소/에틸아세테이트 용액 513μl (2.05mmol)을 첨가하여, 실온에서 10분간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 감압 농축하였다. 잔사에 에탄올 2.0ml를 첨가하고, 감압 농축하였다. 잔사에 디에틸에테르 2.0ml를 첨가하고, 석출된 고체를 여과하여 취해서, 표기 화합물 268mg을 백색 거품체로서 얻었다 (수율 70%, 2염산염으로 계산).
질량 스펙트럼 (TOF, m/z) : 472 [M++1].
1H-NMR 스펙트럼 (400MHz, CD3OD) δppm : 7.23-(1H, dd, J = 6.4, 2.7 Hz), 7.19-(1H, ddd, J = 9.3, 4.4, 2.7 Hz), 7.07-(1H, dd, J = 9.3 8.8 Hz), 4.30-3.50-(6H, m), 3.41-3.30-(6H, m), 2.68-(2H, tt, J = 7.1, 13.9 Hz), 2.49-(1H, tt, J = 7.7, 5.0 Hz) , 2.42-2.31-(2H, m), 2.25-2.11-(2H, m), 1.77-(2H, q, J = 7.3 Hz), 1.01-0.91-(4H, m), 0.91-(3H, t, J = 7.3 Hz ).
[실시예 10]
N-(3-{( 1R,5S,6r )-6-에틸-3-[(2- 하이드록시 -2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -2-일) 메틸 ]-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}-5-플루오로페닐)사이클로프로판설폰아미드
Figure 112016039967599-pct00024
실시예 10-(a): N-(3-{(1R,5S,6r)-6-에틸-3-[(2-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)메틸]-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}-5-플루오로페닐)사이클로프로판설폰아미드 (프리체)
참고예 9-(e)와 유사한 방법으로 얻어진 3-{(1R,5S,6r)-6-에틸-3-[(2-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)메틸]-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}-5-플루오로아닐린230mg (0.628mmol)의 피리딘 3.1ml 용액에 교반하면서, 사이클로프로판설포닐 클로라이드 83μl (0.82mmol)을 실온에서 첨가하고, 마이크로웨이브 반응 장치에서 80℃에서 0.5시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후,, 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후 감압 농축하였다. 잔사에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출 용매; 헥산:에틸아세테이트=40:60→10:90 (V/V))를 실시하여, 목적물을 포함한 분획을 감압 농축하여, 얻어진 잔사에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DNH타입(후지 시리시아제) 용출 용매; 염화메틸렌:메탄올=100:0→90:10 (V/V))를 더 실시하여, 목적물을 포함한 분획을 감압 농축하여, 표기 화합물 140mg을 미황색 유상물로서 얻었다 (수율 47%).
질량 스펙트럼 (CI, m/z) : 471 [M++1].
1H-NMR 스펙트럼 (400MHz, CD2Cl2) δppm : 7.23-7.17 (2H, m), 7.16-7.11 (2H, m), 6.91 (1H, dd, J = 1.7, 1.7 Hz), 6.88-6.80 (2H, m ), 6.43 (0.7H, br s), 3.25 (2H, d, J = 9.7 Hz), 3.10-3.03 (2H, m), 3.00 (2H, d, J = 16.1 Hz), 2.91 (2H, d J = 16.1 Hz), 2.81 (2H, s), 2.49 (1H, tt, J = 8.0, 4.8 Hz), 1.94 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.87-1.82 (2H, m), 1.17- 1.11 (2H, m), 1.02-0.95 (2H, m), 0.87 (3H, t, J = 7.4 Hz).
실시예 10-(b): N-(3-{(1R,5S,6r)-6-에틸-3-[(2-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)메틸]-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}-5-플루오로페닐)사이클로프로판설폰아미드 염산염
실시예 10-(a)와 유사한 방법으로 얻어진N-(3-{(1R,5S,6r)-6-에틸-3-[(2-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)메틸]-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}-5-플루오로페닐)사이클로프로판설폰아미드 140mg (0.297mmol)의 1,4-디옥산 1.5ml 용액에 교반하면서, 4규정의 염화수소/1,4-디옥산 용액 100μl (0.400mmol)을 실온에서 1시간 동안 더 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 취해서, 1,4-디옥산으로 세정 후 건조하여, 표기 화합물 130mg을 백색 고체로서 얻었다 (수율 86%, 1염산염으로 계산).
질량 스펙트럼 (CI, m/z) : 471 [M++1].
1H-NMR 스펙트럼 (400MHz, CD3OD) δppm : 7.27-7.21 (2H, m), 7.20-7.15 (2H, m), 7.05 (1H, dd, J = 1.9, 1.6 Hz), 6.90 (1H, ddd, J = 10.2, 2.1, 1.9 Hz), 6.87-6.82 (1H, m), 4.64-3.96 (2H, m), 3.62-3.42 (2H, m), 3.20 (2H, d, J = 16.1 Hz), 3.20- 3.09 (2H, m), 3.06 (2H, d, J = 16.1 Hz), 2.58 (1H, tt, J = 7.9, 4.9 Hz), 2.42-2.25 (2H, m), 1.84 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.08-1.02 (2H, m), 1.02-0.94 (2H, m), 0.90 (3H, t, J = 7.4 Hz).
[실시예 11]
N-(3-{( 1R,5S,6r )-6-에틸-3-[(2- 메톡시 -2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -2-일) 메틸 ]-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}-4-플루오로페닐)사이클로프로판설폰아미드
Figure 112016039967599-pct00025
실시예 11-(a): N-(3-{(1R,5S,6r)-6-에틸-3-[(2-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)메틸]-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}-4-플루오로페닐)사이클로프로판설폰아미드 (프리체)
아르곤 기류 하에서 교반하면서, 참고예 4-(b)와 유사한 방법으로 얻어진 2-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-카르복시알데히드 163mg (0.925mmol)의 1,2-디클로로에탄 4ml 용액에 참고예 3-(d)와 유사한 방법으로 얻어진 N-{3-[(1R,5S,6r)-6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일]-4-플루오로페닐}사이클로프로판설폰아미드 염산염 303mg (0.840mmol), 트리에틸아민 174μl (1.25mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨 422mg (1.99mmol)을 첨가하여, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액에 메탄올 및 1규정의 염산을 첨가하여, 실온에서 40분간 교반하였다. 에틸아세테이트로 3회 추출하고, 유기층을 물로 2회, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압 농축하였다. 잔사에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출 용매; 헥산:에틸아세테이트=50:50→0:100 (V/V))를 실시하여, 목적물을 포함한 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DNH타입 (후지 시리시아제) 용출 용매; 헥산:에틸아세테이트=70:30→20:80 (V/V))를 실시하여 목적물을 포함한 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 다시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출 용매; 헥산:에틸아세테이트=80:20→30:70 (V/V))를 실시하여, 목적물을 포함한 분획을 감압 농축하여, 표기 화합물 225mg을 무색 유상물로서 얻었다 (수율 55%).
질량 스펙트럼 (CI, m/z): 485 [M++1].
1H-NMR 스펙트럼 (400MHz, CD2Cl2) δppm : 7.20-7.05 (6H, m), 6.97 (1H, dd, J = 9.7, 8.8 Hz), 6.25 (1H, br s), 3.25 (2H, d, J = 9.5 Hz), 3.20 (3H, s), 3.07 (2H, d, J = 16.5 Hz), 2.97 (2H, d, J = 16.5 Hz), 2.94-2.86 (2H, m), 2.72 (2H, s) 2.40 (1H, tt, J = 8.0, 4.9 Hz), 1.97 (2H, q, J = 7.8 Hz), 1.75-1.69 (2H, m), 1.08-1.02 (2H, m), 0.97-0.90 (2H , m), 0.86-0.80 (3H, m).
실시예 11-(b): N-(3-{(1R,5S,6r)-6-에틸-3-[(2-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)메틸]-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}-4-플루오로페닐)사이클로프로판설폰아미드 염산염
실시예 11-(a)에서 얻어진N-(3-{(1R,5S,6r)-6-에틸-3-[(2-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)메틸]-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}-4-플루오로페닐)사이클로프로판설폰아미드 196mg (0.404mmol)의 메틸렌클로라이드 2ml 용액에 아르곤 기류 하에서 교반하면서, 4규정의 염화수소/에틸아세테이트 용액 130μl (0.520mmol)을 첨가하여, 실온에서 1시간 동안 교반 후 감압 농축하였다. 메틸렌클로라이드 및 디이소프로필에테르를 소량 첨가하여 균일 용액으로 한 후, 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 디이소프로필에테르 3ml를 첨가하여, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 취해서, 소량의 염화메틸렌 및 디이소프로필에테르 혼합 용매로 세정하고, 감압 건조하여, 표기 화합물 205mg을 백색 고체로서 얻었다 (수율 97%, 1염산염으로 계산).
질량 스펙트럼 (CI, m/z) : 485 [M++1].
1H-NMR 스펙트럼 (400MHz, CD3OD) δppm : 7.30-7.22 (3H, m), 7.22-7.14 (3H, m), 7.07 (1H, dd, J = 9.3, 9.3 Hz), 4.48-3.93 (2H, m ), 3.77-3.51 (2H, m), 3.35-3.10 (9H, m), 2.49 (1H, tt, J = 7.7, 5.0 Hz), 2.42-2.26 (2H, m), 1.82 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.02-0.85 (4H, m), 0.90 (3H, t, J = 7.3 Hz).
[실시예 12]
N-(3-{( 1R,5S,6r )-6-에틸-3-[(2- 메톡시 -2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -2-일) 메틸 ]-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}-5-플루오로페닐)사이클로프로판설폰아미드
Figure 112016039967599-pct00026
실시예 12-(a): N-(3-{(1R,5S,6r)-6-에틸-3-[(2-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)메틸]-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}-5-플루오로페닐)사이클로프로판설폰아미드 (프리체)
참고예 10-(a)에서 얻어진 3-{(1R,5S,6r)-6-에틸-3-[(2-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)메틸]-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}-5-플루오로아닐린 140mg (0.368mmol)의 피리딘 1.5ml 용액에 사이클로프로판설포닐 클로라이드 0.112ml (1.10mmol)을 실온에서 첨가하고, 마이크로웨이브 반응 장치에서 80℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액에 톨루엔을 첨가하여, 감압 농축하였다. 잔사에 에틸아세테이트, 포화 탄산수소나트륨 용액을 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후 감압 농축하였다. 잔사에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출 용매; 헥산:에틸아세테이트=75:25→67:33 (V/V))를 실시하여, 목적물을 포함한 분획을 감압 농축하고, 잔사를 다시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출 용매; 헥산:에틸아세테이트=75:25→67:33 (V/V))를 실시하여, 목적물을 포함한 분획을 감압 농축하여, 표기 화합물 105mg을 갈색 유상물로서 얻었다 (수율 59%).
1H-NMR 스펙트럼 (400MHz, CDCl3) δppm : 7.21-7.11 (4H, m), 6.87 (1H, dd, J = 2.0, 1.9 Hz), 6.83 (1H, ddd, J = 9.5, 1.9, 1.8 Hz) 6.78 (1H, ddd, J = 9.7, 2.0, 1.8 Hz), 6.28 (1H, br s), 3.23 (3H, s), 3.17 (2H, d, J = 9.5 Hz), 3.11 (2H, d, J = 16.5 Hz), 2.99 (2H, d, J = 16.5 Hz), 2.96-2.89 (2H, m), 2.72 (2H, s), 2.48 (1H, tt, J = 8.0, 4.8 Hz), 1.96 (2H , q, J = 7.4 Hz), 1.75-1.68 (2H, m), 1.23-1.16 (2H, m), 1.02-0.95 (2H, m), 0.83 (3H, t, J = 7.4 Hz).
실시예 12-(b): N-(3-{(1R,5S,6r)-6-에틸-3-[(2-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)메틸]-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}-5-플루오로페닐)사이클로프로판설폰아미드 염산염
실시예 12-(a)와 유사한 방법으로 얻어진 N-(3-{(1R,5S,6r)-6-에틸-3-[(2-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)메틸]-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}-5-플루오로페닐)사이클로프로판설폰아미드 78mg (0.16mmol)의 1,4-디옥산 1ml 용액에 아르곤 기류 하에서 교반하면서, 4규정의 염화수소/1,4-디옥산 용액 63μl (0.25mmol)을 첨가했다. 반응 용액을 감압 농축하고, 이어서 에탄올 1ml, 디에틸에테르 1ml의 혼합 용매를 첨가하고, 초음파 처리를 실시했다. 빙냉하에서 30분간 교반하고, 석출된 고체를 여과하여 취해서 디에틸에테르로 세정하고 50℃에서 감압 건조하여 표기 화합물 55mg을 백색 고체로서 얻었다 (수율 66%, 1염산염으로 계산).
질량 스펙트럼 (APCI, m/z): 485 [M++1].
1H-NMR 스펙트럼 (400MHz, CD3OD) δppm : 7.30-7.16 (4H, m), 7.05 (1H, dd, J = 1.9, 1.6 Hz), 6.90 (1H, ddd, J = 10.2, 2.2, 1.9 Hz) 6.87-6.82 (1H, m), 4.41-3.91 (2H, m), 3.75-3.49 (2H, m), 3.28-3.06 (6H, m), 3.14 (3H, s), 2.58 (1H, tt, J = 7.9, 4.9 Hz), 2.43-2.24 (2H, m), 1.84 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.09-0.94 (4H, m), 0.89 (3H, t, J = 7.3 Hz).
[실시예 13]
N-(3-{( 1R,5S,6r )-3-[(2- 에톡시 -2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -2-일) 메틸 ]-6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}페닐)사이클로프로판설폰아미드
Figure 112016039967599-pct00027
실시예 13-(a): N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[(2-에톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)메틸]-6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}페닐)사이클로프로판설폰아미드 (프리체)
참고예 11-(b)와 유사한 방법으로 얻어진 2-에톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-카르복시알데히드 156mg (0.820mmol)의 메틸렌클로라이드 0.5ml 용액에 참고예 1-(d)에서 얻어진 N-{3-[(1R,5S,6r)-6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일]페닐}사이클로프로판설폰아미드 염산염 196mg (0.572mmol) 및 트리에틸아민 228μl (1.64mmol)을 첨가하여, 실온에서 10분간 교반하였다. 이어서, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 203mg (0.958mmol)을 첨가하여 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액에 에틸아세테이트 및 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출 용매; 헥산:에틸아세테이트=87:13→67:33 (V/V))를 실시하여, 목적물을 포함한 분획을 감압 농축하여, 표기 화합물 230mg을 무색 유상물로 얻었다 (수율 84%).
1H-NMR 스펙트럼 (400MHz, CDCl3) δppm : 7.23 (1H, dd, J = 7.9, 7.8 Hz), 7.19-7.07 (6H, m), 7.04 (1H, ddd, J = 7.9, 2.3, 1.0 Hz) 6.22 (1H, br s), 3.41 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.18 (2H, d, J = 9.5 Hz), 3.10 (2H, d, J = 16.5 Hz), 3.01 (2H, d J = 16.5 Hz), 2.97-2.89 (2H, m), 2.71 (2H, s), 2.45 (1H, tt, J = 8.0, 4.8 Hz), 1.96 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.76- 1.68 (2H, m), 1.19-1.13 (2H, m), 1.16 (3H, t, J = 7.0 Hz), 0.98-0.91 (2H, m), 0.82 (3H, t, J = 7.4 Hz).
실시예 13-(b): N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[(2-에톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)메틸]-6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}페닐)사이클로프로판설폰아미드 염산염
실시예 13-(a)와 유사한 방법으로 얻어진 N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[(2-에톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)메틸]-6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}페닐)사이클로프로판설폰아미드 185mg (0.385mmol)의 1,4-디옥산 1ml 용액에 교반하면서 4규정의 염화수소/1,4-디옥산 용액 123μl (0.492mmol)을 첨가했다. 반응 용액을 감압 농축하여, 에탄올을 첨가하고, 석출된 고체를 여과하여 취해서, 백색 고체 190mg을 얻었다.
얻어진 백색 고체 171mg을 에탄올/물 혼합 용매로 재결정을 실시하고, 얻어진 고체를 여과하여 취해서, 표기 화합물 102mg을 백색 고체로서 얻었다 (수율 57%, 1 염산염으로 계산).
질량 스펙트럼 (APCI, m/z): 481 [M++1].
1H-NMR 스펙트럼 (400MHz, CD3OD) δppm : 7.29 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.27-7.16 (5H, m), 7.15-7.07 (2H, m), 4.31-3.99 (2H, m ), 3.68-3.54 (2H, m), 3.34-3.26 (2H, m), 3.27 (2H, d, J = 17.1 Hz), 3.22-3.08 (2H, m), 3.15 (2H, d, J = 17.1 Hz), 2.52 (1H, tt, J = 7.9, 4.9 Hz), 2.41-2.24 (2H, m), 1.84 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.14 (3H, t, J = 6.9 Hz) 1.04-0.91 (4H, m), 0.88 (3H, t, J = 7.3 Hz).
[실시예 14]
N-(3-{( 1R,5S,6r )-3-[3-(1- 에톡시 -4,4- 디플루오로사이클로헥실 )프로필]-6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}페닐)사이클로프로판설폰아미드
Figure 112016039967599-pct00028
실시예 14-(a): N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(1-에톡시-4,4-디플루오로사이클로헥실)프로필]-6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}페닐)사이클로프로판설폰아미드 ( 프리체 )
참고예 12-(c)와 유사한 방법으로 얻어진 3-(4,4-디플루오로-1-에톡시헥실)프로파날 177mg (0.804mmol) 및 참고예 1-(d)와 유사한 방식으로 얻어진 N-{3-[(1R,5S,6r)-6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일]페닐}사이클로프로판설폰아미드 염산염 250mg (0.729mmol)의 염화메틸렌 10ml 용액에 아르곤 기류 하에서 교반하면서 트리에틸아민 101μl (0.727mmol)을 첨가하여 실온에서 15 분간 교반하였다. 이어서, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 386mg (1.82mmol)을 첨가하여 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액에 물을 첨가하여, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축하였다. 잔사에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DNH타입 (후지 시리시아제) 용출 용매; 헥산:에틸아세테이트)를 실시하여, 목적물을 포함한 분획을 감압 농축하여 표기 화합물 309mg을 무색 유상물로서 얻었다 (수율 83 %).
질량 스펙트럼 (DUIS, m/z): 511 [M++1].
1H-NMR 스펙트럼 (400MHz, CDCl3) δppm : 7.23 (1H, dd, J = 7.9, 7.8 Hz), 7.17-7.14 (1H, m), 7.09 (1H, ddd, J = 7.8, 1.3, 1.1 Hz) 7.04 (1H, ddd, J = 7.9, 2.2, 1.1 Hz), 6.24 (0.8H, br s), 3.31 (2H, q, J = 7.0 Hz), 2.99 (2H, d, J = 9.7 Hz), 2.82 -2.72 (2H, m), 2.49-2.40 (3H, m), 2.04-1.82 (6H, m), 1.96 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.82-1.71 (2H, m), 1.54-1.39 (6H, m), 1.20 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.19-1.12 (2H, m), 0.99-0.90 (2H, m), 0.81 (3H, t, J = 7.4 Hz).
실시예 14-(b): N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(1-에톡시-4,4-디플루오로사이클로헥실)프로필]-6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}페닐)사이클로프로판설폰아미드 염산염
실시예 14-(a)에서 얻어진 N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(1-에톡시-4,4-디플루오로사이클로헥실)프로필]-6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}페닐)사이클로프로판설폰아미드 302mg (0.591mmol)의 에틸아세테이트 4ml 용액에 4규정의 염화수소/에틸아세테이트 용액 0.30ml (1.20mmol)을 실온에서 첨가 하였다. 반응 용액을 감압 농축하고, 50℃에서 감압 건조하여, 표기 화합물 260mg을 거품체로서 얻었다 (수율 80%, 1염산염으로 계산).
질량 스펙트럼 (CI, m/z): 511 [M++1].
1H-NMR 스펙트럼 (400MHz, CD3OD) δppm : 7.28 (1H, dd, J = 8.0, 8.0 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 2.0, 1.9 Hz), 7.12 (1H, ddd, J = 8.0, 2.0 1.0 Hz), 7.10-7.07 (1H, m), 4.08-3.78 (2H, m), 3.37 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.27-2.84 (4H, m), 2.51 (1H, tt, J = 7.9, 4.9 Hz), 2.38-2.28 (2H, m), 2.11-1.61 (10H, m), 1.59-1.46 (4H, m), 1.20 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.03-0.90 (4H, m), 0.88 (3H, t, J = 7.0 Hz).
[실시예 15]
N-(3-{( 1R,5S,6r )-3-[3-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1-일)프로필]-6-에틸-3- 아 자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}-4- 플루오로페닐)사이클로프로판설폰아미드
Figure 112016039967599-pct00029
실시예 15-(a): N-(3-{( 1R,5S,6r )-3-[3-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1-일)프로필]-6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일} -4- 플루오로페닐 ) 사이클로프로판설 폰아미드 (프리체)
참고예 7-(a)와 유사한 방법으로 얻어진 1-(3-브로모프로필)-4,4-디플루오로피페리딘 139mg (0.574mmol)의 에탄올 2ml 용액에 질소 기류 하에서, 3-(d)에서 얻어진 N-{3-[(1R,5S,6r)-6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일]-4-플루오로페닐}사이클로프로판설폰아미드 염산염 204mg (0.565mmol) 및 트리에틸아민 150μl (1.08mmol)을 첨가하고, 마이크로웨이브 반응 장치에서 120℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액에 에틸아세테이트 및 물을 첨가하여, 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 잔사에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (Diol타입 (후지 시리시아제) 용출 용매; 헥산:에틸아세테이트=70:30→30:70 (V/V))를 실시하여, 목적물을 포함한 분획을 감압 농축하여 표기 화합물 244mg을 무색 유상물로서 얻었다 (수율 89 %).
1H-NMR 스펙트럼 (400MHz, CDCl3) δppm : 7.16 (1H, dd, J = 6.3, 2.8 Hz), 7.07 (1H, ddd, J = 8.9, 4.3, 2.8 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 9.2 8.9 Hz), 6.10 (0.6H, br s), 3.04 (2H, d, J = 9.5 Hz), 2.83-2.70 (2H, m), 2.61-2.36 (9H, m), 2.06-1.94 (4H, m), 1.93 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.78-1.70 (2H, m), 1.70-1.55 (2H, m), 1.16-1.08 (2H, m), 0.98-0.91 (2H, m), 0.81 (3H, t, J = 7.4 Hz).
실시예 15-(b): N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)프로필]-6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}-4-플루오로페닐)사이클로프로판설폰아미드 염산염
실시예 15-(a)에서 얻어진 N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)프로필]-6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}-4-플루오로페닐)사이클로프로판설폰아미드 241mg (0.496mmol)의 에틸아세테이트 4ml 용액에 질소 기류 하에서 교반하면서 4규정의 염화수소/에틸아세테이트 용액 0.50ml (2.0mmol)을 실온에서 첨가하여, 20분 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하고, 잔사에 에탄올을 첨가하여, 감압 농축하였다. 에틸아세테이트를 첨가하고, 초음파 처리하여, 생성된 고체를 여과하여 취해서, 표기 화합물 240mg을 백색 고체로서 얻었다 (수율 87%, 2염산염으로 계산).
질량 스펙트럼 (TOF, m/z) : 486 [M++1].
1H-NMR 스펙트럼 (400MHz, CD3OD) δppm : 7.23 (1H, dd, J = 6.4, 2.7 Hz), 7.18 (1H, ddd, J = 8.8, 4.4, 2.7 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 9.9 8.8 Hz), 4.29-3.44 (4H, m), 3.48-2.88 (8H, m), 2.56-2.11 (8H, m), 2.49 (1H, tt, J = 7.7, 5.0 Hz), 1.85-1.68 ( 2H, m), 1.03-0.87 (7H, m).
[실시예 16]
N-(3-{( 1R,5S,6r )-3-[3-(3,3- 디플루오로피페리딘 -1-일)프로필]-6-에틸-3- 아자비사이클로[3.1.0]헥산 -6-일}페닐)사이클로프로판설폰아미드
Figure 112016039967599-pct00030
실시예 16-(a): N-(3-{( 1R,5S,6r )-3-[3-(3,3- 디플루오로피페리딘 -1-일)프로필]-6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}페닐)사이클로프로판설폰아미드 ( 프리체 )
참고예 13-(a)와 유사한 방법으로 얻어진 3-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)프로필 메탄설포네이트 150mg (0.583mmol) 및 참고예 1-(d)와 유사한 방법으로 얻어진 N-{3-[(1R,5S,6r)-6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일]페닐}사이클로프로판설폰아미드 염산염 211mg (0. 615mmol)의 에탄올 3ml 용액에 트리에틸아민 244μl (1.75mmol)을 첨가하고, 8 시간 동안 가열 환류했다. 반응 종료 후, 반응 용액에 물을 첨가하여, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축하였다. 잔사에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출 용매; 헥산:에틸아세테이트=79:21→58:42(V/V))를 실시하여, 목적물을 포함한 분획을 감압 농축하여, 표기 화합물 238mg을 백색 고체로 얻었다 (수율 87%).
질량 스펙트럼 (DUIS, m/z) : 468 [M++1].
1H-NMR 스펙트럼 (400MHz, CDCl3) δppm : 7.23 (1H, dd, J = 7.8, 7.7 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 2.0, 1.6 Hz), 7.09 (1H, ddd, J = 7.7, 1.6 1.2 Hz), 7.04 (1H, ddd, J = 7.8, 2.0, 1.2 Hz), 6.20 (0.8H, br s), 3.00 (2H, d, J = 9.5 Hz), 2.80-2.73 (2H, m) , 2.63 (2H, t, J = 11.4 Hz), 2.53-2.39 (7H, m), 1.95 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.92-1.73 (6H, m), 1.70-1.60 (2H, m ), 1.19-1.12 (2H, m), 0.99-0.90 (2H, m), 0.81 (3H, t, J = 7.4 Hz).
실시예 16-(b): N-(3-{( 1R,5S,6r )-3-[3-(3,3- 디플루오로피페리딘 -1-일)프로필]-6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}페닐)사이클로프로판설폰아미드 염산염
실시예 16-(a)와 유사한 방법으로 얻어진 N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)프로필]-6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}페닐)사이클로프로판설폰아미드 180mg (0.385mmol)의 에틸아세테이트 0.771ml 용액에 교반하면서, 4규정의 염화수소/에틸아세테이트 용액 0.3ml (1.2mmol)을 실온에서 첨가했다. 반응 용액을 감압 농축하고, 잔사에 에틸아세테이트를 첨가하고, 40℃에서 1시간 가열 교반하였다. 생성된 고체를 여과하여 취해서, 표기 화합물 175mg을 백색 고체로서 얻었다 (수율 84%, 2염산염으로 계산).
질량 스펙트럼 (CI, m/z): 468 [M++1].
1H-NMR 스펙트럼 (400MHz, CD3OD) δppm : 7.29 (1H, dd, J = 7.9, 7.8 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 2.0, 1.7 Hz), 7.12 (1H, ddd, J = 7.9, 2.0 1.1 Hz), 7.09 (1H, ddd, J = 7.8, 1.7, 1.1 Hz), 4.23-2.92 (12H, m), 2.51 (1H, tt, J = 7.8, 4.9 Hz), 2.33-2.41 (2H, m), 2.02-2.28 (6H, m), 1.79 (2H, q, J = 7.3 Hz), 0.91-1.03 (4H, m), 0.89 (3H, t, J = 7.3 Hz).
[실시예 17]
N-(3-{( 1R,5S,6r )-3-[(2- 하이드록시 -2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -2-일) 메틸 ]-6-메틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}페닐)사이클로프로판설폰아미드
Figure 112016039967599-pct00031
실시예 17-(a): N-(3-{( 1R,5S,6r )-3-[(2- 하이드록시 -2,3- 디하이드로 -1H-인덴-2-일)메 vf틸 ]-6- 메틸 -3- 아자비사이클로[3.1.0]헥산 -6-일}페닐) 사이클로프로판설 폰아미드 (프리체)
참고예 14-(e)와 유사한 방법으로 얻어진 N-{3-[(1R,5S,6r)-6-메틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일]페닐}사이클로프로판설폰아미드 염산염 244mg (0.742mmol) 및 참고예 2-(b)와 유사한 방법으로 얻어진-(2-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)메틸 메탄설포네이트 180mg (0.743mmol)의 에탄올 4ml 용액에 트리에틸아민 259μl (1.86mmol)을 첨가하고, 8시간 가열 환류했다. 반응 종료 후, 반응 용액에 물을 첨가하여, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 잔사에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출 용매; 헥산:에틸아세테이트=57:43→0:100 (V/V))를 실시하여, 목적물을 포함한 분획을 감압 농축하여, 표기 화합물 261mg을 백색 고체로서 얻었다 (수율 80%).
질량 스펙트럼 (DUIS, m/z): 439 [M++1].
1H-NMR 스펙트럼 (400MHz, CDCl3) δppm : 7.24 (1H, dd, J = 7.8, 7.7 Hz), 7.22-7.12 (5H, m), 7.11-7.07 (1H, m), 7.03 (1H, ddd, J = 7.8, 2.2, 0.9 Hz), 6.22 (0.9H, br s), 3.22 (2H, d, J = 9.7 Hz), 3.14-3.07 (2H, m), 3.02 (2H, d, J = 16.5 Hz) , 2.97 (2H, d, J = 16.5 Hz), 2.83 (2H, s), 2.47 (1H, tt, J = 8.0, 4.8 Hz), 1.86-1.81 (2H, m), 1.49 (3H, s) 1.21-1.14 (2H, m), 1.04-0.90 (2H, m).
실시예 17-(b): N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[(2-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)메틸]-6-메틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}페닐)사이클로프로판설폰아미드 염산염
실시예 17-(a)와 유사한 방법으로 얻어진 N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[(2-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)메틸]-6-메틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}페닐)사이클로프로판설폰아미드 257mg (0.586mmol)의 1,4-디옥산 1ml 용액에 4규정의 염화수소/1,4-디옥산 용액 213μl (0.852mmol)을 첨가했다. 반응 용액을 감압 농축하고, 잔사에 에탄올을 첨가하여, 감압 농축하고, 감압 건조했다. 얻어진 잔사에 디에틸에테르 1ml, 에탄올 1ml를 첨가하고, 초음파 처리하고, 0.5시간 빙냉했다. 생성된 고체를 여과하여 취해서, 디에틸에테르로 세정 한 후, 50℃에서 감압 건조해서, 표기 화합물 226mg을 백색 고체로서 얻었다 (수율 81%, 1염산염으로 계산).
질량 스펙트럼 (APCI, m/z): 439 [M++1].
1H-NMR 스펙트럼 (400MHz, CD3OD) δppm : 7.30-7.15 (6H, m), 7.15-7.08 (2H, m), 4.33-4.01 (2H, m), 3.58-3.49 (2H, m), 3.26-3.15 (2H, m), 3.21 (2H, d, J = 16.2 Hz), 3.07 (2H, d, J = 16.2 Hz), 2.53 (1H, tt, J = 7.9, 4.9 Hz), 2.43-2.24 (2H, m), 1.51 (3H, s), 1.06-0.90 (4H, m).
[실시예 18]
N-(3-{( 1R,5S,6r )-3-[(2- 메톡시 -2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -2-일) 메틸 ]-6-메틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}페닐)사이클로프로판설폰아미드
Figure 112016039967599-pct00032
실시예 18-(a): N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[(2-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)메틸]-6-메틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}페닐)사이클로프로판설폰아미드 (프리체)
참고예 4-(b)와 유사한 방법으로 얻어진 2-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-카르복시알데히드 123mg (0.698mmol)의 메틸렌클로라이드 2ml 용액에 참고예 14-(e)와 유사한 방법으로 얻어진 N-{3-[(1R,5S,6r)-6-메틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일]페닐}사이클로프로판술폰아미드 염산염 150mg (0.456mmol) 및 트리에틸아민 61μl (0.44mmol)을 첨가하여, 실온에서 10분간 교반하였다. 이어서 트리아세톡시수소화붕소나트륨 222mg (1.05mmol)을 첨가하여, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 메틸렌클로라이드로 3회 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출 용매; 헥산:에틸아세테이트=79:21→58:42 (V/V))를 실시하여, 목적물을 포함한 분획을 감압 농축해서, 표기 화합물 130mg을 무색 유상물로서 얻었다 (수율 63%).
1H-NMR 스펙트럼 (400MHz, CDCl3) δppm : 7.23 (1H, dd, J = 7.9, 7.8 Hz), 7.20-7.09 (5H, m), 7.09-7.04 (1H, m), 7.02 (1H, ddd, J = 7.9, 2.3, 1.0 Hz), 6.23 (0.8H, br s), 3.23 (3H, s), 3.16 (2H, d, J = 9.5 Hz), 3.10 (2H, d, J = 16.5 Hz), 3.04 -2.95 (2H, m), 2.99 (2H, d, J = 16.5 Hz), 2.74 (2H, s), 2.46 (1H, tt, J = 8.0, 4.8 Hz), 1.74-1.69 (2H, m) 1.51 (3H, s), 1.21-1.11 (2H, m), 1.02-0.89 (2H, m).
실시예 18-(b): N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[(2-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)메틸]-6-메틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}페닐)사이클로프로판설폰아미드 염산염
실시예 18-(a)와 유사한 방법으로 얻어진 N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[(2-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)메틸]-6-메틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}페닐)사이클로프로판설폰아미드 125mg (0.276mmol)의 1,4-디옥산 1ml 용액에 4규정의 염화수소/1,4-디옥산 용액 104μl (0.416mmol)을 첨가했다. 반응 용액을 감압 농축하고, 잔사에 에탄올을 첨가하여, 감압 농축하고, 감압 건조했다. 얻어진 잔사에 디에틸에테르 1ml, 에탄올 1ml를 첨가하고, 초음파 처리하고, 0.5시간 빙냉했다. 생성된 고체를 여과하여 취하고, 디에틸에테르로 세정한 후 50℃에서 감압 건조하여 표기 화합물 97mg을 백색 고체로서 얻었다 (수율 72%, 1 염산염으로 계산).
질량 스펙트럼 (APCI, m/z) : 453 [M++1].
1H-NMR 스펙트럼 (400MHz, CD3OD) δppm : 7.32-7.17 (6H, m), 7.15-7.08 (2H, m), 4.66-4.00 (2H, m), 3.72-3.51 (2H, m), 3.29-3.12 (6H, m), 3.14 (3H, s), 2.53 (1H, tt, J = 7.9, 4.9 Hz), 2.41-2.26 (2H, m), 1.51 (3H, s), 1.06-0.90 (4H, m ).
[실시예 19]
N-(3-{( 1R,5S,6r )-3-[(2- 하이드록시 -2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -2-일) 메틸 ]-6-비닐-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}페닐)사이클로프로판설폰아미드
Figure 112016039967599-pct00033
실시예 19-(a): N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[(2-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)메틸]-6-비닐-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}페닐)사이클로프로판설폰아미드 (프리체)
참고예 15-(g)와 유사한 방법으로 얻어진 N-{3-[(1R,5S,6r)-6-비닐-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일]페닐}사이클로프로판설폰아미드 염산염 184mg (0.540mmol) 및 참고예 2-(b)와 유사한 방법으로 얻어진 (2-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)메틸 메탄설포네이트 150mg (0.619mmol)의 에탄올 3ml 용액에 트리에틸아민 224μl (1.61mmol)을 첨가하고, 8시간 가열 환류했다. 반응 종료 후, 반응 용액에 물을 첨가하여, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 잔사에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출 용매; 헥산:에틸아세테이트=79:21→58:42 (V/V))를 실시하여, 목적물을 포함한 분획을 감압 농축하여, 표기 화합물 155mg을 백색 고체로 얻었다 (수율 64%).
1H-NMR 스펙트럼 (400MHz, CDCl3) δppm : 7.25 (1H, dd, J = 7.9, 7.8 Hz), 7.22-7.12 (5H, m), 7.12-7.08 (1H, m), 7.06 (1H, ddd, J = 7.9, 2.2, 0.9 Hz), 6.34-6.22 (1H, m), 6.28 (1H, dd, J = 17.5, 10.5 Hz), 5.23 (1H, dd, J = 10.5, 1.6 Hz), 4.96 (1H , dd, J = 17.5, 1.6 Hz), 3.31 (2H, d, J = 9.4 Hz), 3.06-2.91 (6H, m), 2.81 (2H, s), 2.46 (1H, tt, J = 8.0, 4.8 Hz), 2.03-1.97 (2H, m), 1.20-1.12 (2H, m), 0.99-0.91 (2H, m).
실시예 19-(b): N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[(2-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)메틸]-6-비닐-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}페닐)사이클로프로판설폰아미드 염산염
실시예 19-(a)와 유사한 방법으로 얻어진 N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[(2-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)메틸]-6-비닐-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}페닐)사이클로프로판설폰아미드 153mg (0.340mmol)의 1,4-디옥산 2ml 용액에, 교반하면서 4규정의 염화수소/1,4-디옥산 용액 255μl (1.02mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 감압 농축하고, 감압 건조했다. 잔사에 에탄올을 첨가하여, 초음파 처리를 실시한 후, 2 시간 빙냉하에 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 취해서, 냉 에탄올로 세정하여, 표기 화합물 129mg을 백색 고체로서 얻었다 (수율 78%, 1염산염으로 계산).
질량 스펙트럼 (APCI, m/z): 451 [M++1].
1H-NMR 스펙트럼 (400MHz, CD3OD) δppm : 7.37-7.06-(8H, m), 6.45-6.08-(1H, m), 5.77-5.05-(2H, m), 4.48-3.38-(6H, m), 3.20-(2H , d, J = 16.3 Hz), 3.06-(2H, d, J = 16.3 Hz), 2.60-2.47-(2H, m), 2.52-(1H, tt, J = 7.9, 4.9 Hz), 1.07-0.88-(4H, m).
[실시예 20]
N-(3-{( 1R,5S,6r )-3-[(5,6- 디플루오로 -2- 하이드록시 -2,3- 디하이드로 -1H-인덴-2-일)메틸]-6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}페닐)사이클로프로판설폰아미드
Figure 112016039967599-pct00034
실시예 20-(a): N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[(5,6-디플루오로-2-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)메틸]-6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}페닐)사이클로프로판설폰아미드 (프리체)
참고예 1-(d)와 유사한 방법으로 얻어진 N-{3-[(1R,5S,6r)-6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일]페닐}사이클로프로판설폰아미드 염산염 42mg (0.12mmol)의 THF 1.0ml 현탁액에 아르곤 기류 하에서 빙냉하에서 교반하면서, 트리에틸아민 35μl (0.25mmol) 및 참고예 16-(g)과 유사한 방법으로 얻어진 (5,6-디플루오로-2-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)메틸 메탄설포네이트 26mg (0.093mmol)을 첨가하여, 실온에서 1.5시간 교반한 후, 60℃에서 2시간 가열 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔사에 에탄올 2ml를 첨가하고, 70℃에서 1시간 가열 교반하였다. 반응액에 트리에틸아민 60μl (0.43mmol)을 첨가하여, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 물 2ml를 첨가하고, 염화메틸렌 5ml로 2회 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 잔사에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출 용매; 헥산:에틸아세테이트=60:40→50:50 (V/V))를 실시하여, 목적물을 포함한 분획을 감압 농축하여, 표기 화합물 32mg을 황색 유상물로 얻었다 (수율 57%).
1H-NMR 스펙트럼 (400MHz, CD2Cl2) δppm : 7.26 (1H, dd, J = 7.9, 7.8 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 2.1, 1.7 Hz), 7.12 (1H, ddd, J = 7.8, 1.7 1.0 Hz), 7.05 (1H, ddd, J = 7.9, 2.1, 1.0 Hz), 7.01 (2H, dd, J = 9.0, 9.0 Hz), 6.41 (0.8H, br s), 3.22 (2H, d J = 9.6 Hz), 3.12-3.03 (2H, m), 2.96 (2H, d, J = 16.2 Hz), 2.87 (2H, d, J = 16.2 Hz), 2.80 (2H, s), 2.45 (1H, tt, J = 8.0, 4.9 Hz), 1.91 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.94-1.83 (2H, m), 1.13-1.07 (2H, m), 0.98-0.91 (2H, m) 0.85 (3H, t, J = 7.4 Hz).
[참고예 1]
N-{3-[( 1R,5S,6r )-6-에틸-3- 아자비사이클로[3.1.0]헥산 -6-일]페닐} 사이클로프로판설폰아미드 염산염의 제조
참고예 1-(a): ( 1R,5S,6r )-6-(3- 브로모페닐 )-6-에틸-3- 아자비사이클로[3.1.0]헥산 -2,4-디온
3-브로모프로피오페논 50.5g (237mmol)의 메탄올 500ml 용액에 실온에서 하이드라진 일수화물 47.5g (949mmol)을 6분간에 걸쳐 적하했다. 적하 후, 그 용액을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 실온까지 냉각 후, 염화메틸렌 1000ml 및 물 500ml를 첨가하여 분액했다. 유기층을 물 500ml로 2회 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 1,4-디옥산 500ml를 첨가하고, 39℃에서 감압 농축하여, 약 440g의 황색 용액을 얻었다. 얻어진 용액에 질소 기류 하에서 빙냉하에 이산화망간 192g을 3 회에 나누어 첨가하고, 빙냉하에 2시간 동안 교반 후, 셀라이트 여과하고, 셀라이트는 1,4-디옥산 350ml로 세정했다. 얻어진 용액에 질소 기류 하에서 빙냉하에 교반하면서, 말레이미드 23.0g (237mmol)의 1,4-디옥산 200ml 용액을 8분간에 걸쳐 적하한 후, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 용액을 100℃의 1,4-디옥산 700ml 중에 64분간에 걸쳐서 적하하고, 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 실온까지 냉각하고, 감압 농축하였다. 잔사에 에탄올 150ml를 첨가하고, 약 125g까지 감압 농축하였다. 석출된 고체를 여과하여 취해서, 50℃에서 감압 건조하여, 표기 화합물 32.1g을 백색 고체로서 얻었다 (수율 46%).
입체 배치에 대해서는, 유사한 방법으로 취득한 참고예 1-(a)의 1H-NMR차NOE 스펙트럼을 측정함으로써 확인하였다.
질량 스펙트럼 (CI, m/z): 294,296 [M++1].
1H-NMR 스펙트럼 (400MHz, DMSO-d6) δppm : 10.96 (0.9H, br s), 7.54 (1H, dd, J = 1.7, 1.6 Hz), 7.50 (1H, ddd, J = 7.6, 1.7, 1.6 Hz ), 7.37 (1H, ddd, J = 7.7, 1.6, 1.6 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 7.7, 7.6 Hz), 2.90 (2H, s), 1.82 (2H, q, J = 7.4 Hz) , 0.78 (3H, t, J = 7.4 Hz).
참고예 1-(b): ( 1R,5S,6r )- tert -부틸 6-(3- 브로모페닐 )-6-에틸-3- 아자비사이클로[3.1.0]헥산 -3-카복실레이트
참고예 1-(a)에서 얻어진 (1R,5S,6r)-6-(3-브로모페닐)-6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 12.0g (40.8mmol)의 테트라하이드로퓨란 120ml 용액에 아르곤 기류 하에서, 0.9M의 보란-테트라하이드로퓨란 착체/테트라하이드로퓨란 용액 181ml (163mmol)을 0℃에서 적하하여, 65℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 빙냉하에 6규정의 염산 48.3ml (290mmol)을 적하하고, 65℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 실온까지 냉각하고, 5규정 수산화나트륨 수용액 97.0ml (485mmol) 및 이탄산 디-tert-부틸 8.46g (38.8mmol)을 첨가하여, 실온에서 2시간 45분 동안 격렬하게 교반했다. 반응 종료 후, 얻어진 반응액을 분액하고, 수층을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출 용매; 헥산:에틸아세테이트= 100:0→85:15 (V/V))를 실시하여, 목적물을 포함한 분획을 감압 농축해서, 표기 화합물 8.55g을 백색 고체로서 얻었다 (수율 57%).
질량 스펙트럼 (CI, m/z) : 366,368 [M++1].
1H-NMR 스펙트럼 (400MHz, CDCl3) δppm : 7.40 (1H, dd, J = 1.8, 1.6 Hz), 7.33 (1H, ddd, J = 7.3, 1.8, 1.8 Hz), 7.18 (1H, ddd, J = 7.6 1.8, 1.6 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 7.6, 7.3 Hz), 3.64 (1H, dd, J = 11.4, 5.1 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 11.6, 5.2 Hz), 3.54 (1H, d, J = 11.4 Hz), 3.47 (1H, d, J = 11.6 Hz), 1.91 (1H, dd, J = 8.1, 5.1 Hz), 1.87 (1H, dd, J = 8.1, 5.2 Hz) 1.56 (2H, qd, J = 7.4, 1.0 Hz), 1.47 (9H, s), 0.82 (3H, t, J = 7.4 Hz).
참고예 1-(c): ( 1R,5S,6r )- tert -부틸 6-[3-( 사이클로프로판설폰아미드 )페닐]-6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트
참고예 1-(b)에서 얻어진 (1R,5S,6r)-tert-부틸 6-(3-브로모페닐)-6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트 8.54g (23.3mmol)의 톨루엔 85ml 용액에 아르곤 기류 하에서 실온에서 교반하면서, 사이클로프로판설폰아미드 3.67g (30.3mmol), 탄산칼륨 4.51g (32.6mmol), 비스(η3-알릴-μ-클로로팔라듐) 0.170g (0.465mmol) 및 tert-부틸XPhos 0.600g (1.41mmol)을 첨가하고, 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고, 톨루엔으로 추출했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출 용매; 헥산:에틸아세테이트=80:20→70:30 (V/V))를 실시하여, 목적물을 포함한 분획을 감압 농축하고, 석출된 고체를 헥산:에틸아세테이트=1:1 (V/V) 용액에 초음파 처리 및 교반하고, 여과하여 취해서, 표기 화합물 7.86g을 백색 고체로서 얻었다 (수율 83%).
질량 스펙트럼 (CI, m/z) : 407 [M++1].
1H-NMR 스펙트럼 (400MHz, CDCl3) δppm : 7.25 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 1.9, 1.9 Hz), 7.11-7.05 (2H, m), 6.37 ( 0.9H, s), 3.65 (1H, dd, J = 11.4, 5.1 Hz), 3.60 (1H, dd, J = 11.5, 5.1 Hz), 3.54 (1H, d, J = 11.4 Hz), 3.48 (1H, d, J = 11.5 Hz), 2.46 (1H, tt, J = 8.0, 4.8 Hz), 1.91 (1H, dd, J = 8.4, 5.1 Hz), 1.87 (1H, dd, J = 8.4, 5.1 Hz) 1.57 (2H, qd, J = 7.4, 2.0 Hz), 1.47 (9H, s), 1.19-1.13 (2H, m), 0.99-0.92 (2H, m), 0.82 (3H, t, J = 7.4 Hz) .
참고예 1-(d): N-{3-[( 1R,5S,6r )-6-에틸-3- 아자비사이클로[3.1.0]헥산 -6-일]페닐}사이클로프로판설폰아미드 염산염
참고예 1-(c)에서 얻어진 (1R,5S,6r)-tert-부틸 6-[3-(사이클로프로판설폰아미드)페닐]-6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트 7.80g (19.2mmol)의 1,4-디옥산 10ml 용액에 아르곤 기류 하에서 교반하면서, 4규정의 염화수소/1,4-디옥산 용액 62.8ml (251mmol)를 첨가하여, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 감압 농축하였다. 이어서 에틸아세테이트 50ml를 추가하여, 초음파 처리 및 실온에서 교반하고, 석출된 고체를 여과하여 취해서, 표기 화합물 6.64g을 백색 고체로서 정량적으로 얻었다 (1염산염으로 계산)
질량 스펙트럼 (CI, m/z): 307 [M++1].
1H-NMR 스펙트럼 (400MHz, DMSO-d6) δppm : 9.95 (1H, br s), 9.69 (1H, s), 9.26 (1H, br s), 7.26 (1H, dd, J = 7.9, 7.8 Hz) 7.15 (1H, dd, J = 1.9, 1.5 Hz), 7.07 (1H, ddd, J = 7.9, 1.9, 1.1 Hz), 7.00 (1H, ddd, J = 7.8, 1.5, 1.1 Hz), 3.70-3.55 ( 2H, m), 3.24-3.13 (2H, m), 2.58 (1H, tt, J = 7.6, 5.1 Hz), 2.18-2.12 (2H, m), 1.59 (2H, q, J = 7.3 Hz), 0.94 -0.85 (4H, m), 0.77 (3H, t, J = 7.3 Hz).
[참고예 2]
(2- 하이드록시 -2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -2-일) 메틸 메탄설포네이트의 제조
참고예 2-(a): 2-( 하이드록시 메틸 )-2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -2-올
2.0M 수산화알루미늄리튬/테트라하이드로퓨란 용액 40ml (80mmol) 및 테트라하이드로퓨란 60ml의 혼합액에 빙냉하에 2-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-카르복실산 (Journal of Organic Chemistry, 56 (1991) 4129-4134 참조) 7.13g-(40.0mmol)을 첨가하여, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액에 물 3.0ml 및 2규정의 염산 120ml를 첨가하고, 에틸아세테이트 100ml로 추출했다. 유기층을 1규정의 염산 50ml 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하였다. 디이소프로필에테르 및 소량의 에틸아세테이트를 첨가하고, 실온에서 15시간 교반하고, 석출된 고체를 여과하여 취해서, 표기 화합물 5.23g을 백색 고체로서 얻었다 (수율 80%).
질량 스펙트럼 (EI, m/z) : 164 [M+].
1H-NMR 스펙트럼 (400MHz, CDCl3) δppm : 7.24-7.14 (4H, m), 3.70 (2H, s), 3.11 (2H, d, J = 16.4 Hz), 2.99 (2H, d, J = 16.4 Hz) , 2.70-1.50 (2H, m).
참고예 2-(b): 2- 하이드록시 -2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -2-일) 메틸 메탄설포네이트
참고예 2-(a)에서 얻어진 2-(하이드록시메틸)-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-올 4.41g (26.9mmol)의 염화메틸렌 50ml 용액에 트리에틸아민 5.62ml (40.3mmol)을 첨가한 후, 메탄설포닐클로라이드 2.19ml (28.3mmol)을 0℃에서 적하하고, 같은 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 물 100ml를 첨가하고, 에틸아세테이트 300ml로 추출했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출 용매; 헥산:에틸아세테이트= 90:10→33:67 (V/V))를 실시하여, 목적물을 포함한 분획을 감압 농축하여, 표기 화합물 5.45g을 담황색 고체로서 얻었다 (수율 84%).
질량 스펙트럼 (EI, m/z): 242 [M+].
1H-NMR 스펙트럼 (400MHz, CDCl3) δppm : 7.25-7.16 (4H, m), 4.34 (2H, s), 3.18 (2H, d, J = 16.3 Hz), 3.10 (3H, s), 3.06 (2H, d, J = 16.3 Hz), 2.36 (0.9H, s).
[참고예 3]
N-{3-[( 1R,5S,6r )-6-에틸-3- 아자비사이클로[3.1.0]헥산 -6-일]-4- 플루오로페 닐}사이클로프로판설폰아미드 염산염의 제조
참고예 3-(a): ( 1R,5S,6r )-6-(5- 브로모 -2- 플루오로페닐 )-6-에틸-3- 아자비사이클로[3.1.0]헥산 -2,4-디온
1-(5-브로모-2-플루오로페닐)프로판-1-온 (WO2009/144554호 공보 참조) 34.5g (149mmol)의 메탄올 350ml 용액에 실온에서 하이드라진 일수화물 29.9g (598mmol)을 적하하여, 65℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 실온까지 냉각하고, 염화메틸렌 700ml와 물 350ml의 혼합 용매에 주가(注加)한 후, 분액했다. 유기층을 물 350ml로 2회 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 1,4-디옥산 315g을 첨가하고, 감압 농축하여, 약 330g의 무색 투명한 용액을 얻었다. 얻어진 용액에 질소 기류 하에서 빙냉하에 이산화망간 100g을 2회로 나누어 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 또한, 이산화망간 25g을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트 여과하고, 셀라이트를 1,4-디옥산 250ml로 세정했다. 이어서, 얻어진 용액에 질소 기류 하에서 빙냉하에 교반하면서, 말레이미드 14.5g (149mmol)을 첨가하여, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이 용액을 100℃의 1,4-디옥산 500ml 중에 100분간에 걸쳐 적하하고, 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 실온까지 냉각 후, 약 69g까지 감압 농축하였다. 이어서, 에탄올 100ml를 첨가하고, 88g까지 감압 농축하였다. 석출된 고체를 여과하여 취해서, 50℃에서 감압 건조하여, 표기 화합물 18.2g을 백색 고체로서 얻었다 (수율 39%).
입체 배치에 대해서는, 유사한 방법으로 취득한 참고예 3-(a) 1H-NMR차NOE 스펙트럼을 측정함으로써 확인하였다.
1H-NMR 스펙트럼 (400MHz, DMSO-d6) δppm : 11.01 (0.9H, br s), 7.61-7.55 (2H, m), 7.28-7.21 (1H, m), 2.92 (2H, s), 1.75 (2H , q, J = 7.4 Hz), 0.80 (3H, t, J = 7.4 Hz).
참고예 3-(b): ( 1R,5S,6r )- tert -부틸 6-(5- 브로모 -2- 플루오로페닐 )-6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트
참고예 3-(a)에서 얻어진 (1R,5S,6r)-6-(5-브로모-2-플루오로페닐)-6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 18.0g (57.7mmol)의 테트라하이드로퓨란 150ml 용액에 아르곤 기류 하에서 실온에서 0.9M의 보란-테트라하이드로퓨란 착체/테트라하이드로퓨란 용액 258ml (232mmol)을 적하하여, 65℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서 49℃에서 6규정의 염산 80ml (480mmol)을 주가하고, 65℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 실온까지 냉각하고, 5규정의 수산화나트륨 수용액 160ml 및 이탄산 디-tert-부틸 12.7g (58.2mmol)을 첨가하여, 실온에서 격렬하게 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 분액하고, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출 용매; 헥산:에틸아세테이트=90:10 (V/V))를 실시하여, 목적물을 포함한 분획을 감압 농축하여, 표기 화합물 10.2g을 무색 유상물로 얻었다 (수율 46%).
질량 스펙트럼 (CI, m/z) : 384,386 [M++1].
1H-NMR 스펙트럼 (400MHz, CDCl3) δppm : 7.35 (1H, dd, J = 6.5, 2.6 Hz), 7.31 (1H, ddd, J = 8.6, 4.4, 2.6 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 9.8 8.6 Hz), 3.65 (1H, dd, J = 11.4, 5.3 Hz), 3.60 (1H, dd, J = 11.4, 5.3 Hz), 3.56 (1H, d, J = 11.4 Hz), 3.50 (1H, d , J = 11.4 Hz), 1.90 (1H, dd, J = 8.0, 5.3 Hz), 1.80 (1H, dd, J = 8.0, 5.3 Hz), 1.60-1.42 (2H, m), 1.47 (9H, s) , 0.80-0.86 (3H, m).
참고예 3-(c): ( 1R,5S,6r )- tert -부틸 6-[5-( 사이클로프로판설폰아미드 )-2- 플루오로페닐 ]-6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트
참고예 3-(b)에서 얻어진 (1R,5S,6r)-tert-부틸 6-(5-브로모-2-플루오로페닐)-6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트 4.19g (10.9mmol)의 톨루엔 40ml 용액에 사이클로프로판설폰아미드 1.70g (14.0mmol), 탄산칼륨 3.00g (21.7mmol), 비스(η3-알릴-μ-클로로팔라듐) 121mg (0.331mmol) 및 tert-부틸XPhos 420mg (0.989mmol)을 첨가하고, 아르곤 기류 하에서 100℃에서 30분간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 물 40ml를 첨가하고, 석출된 고체를 여과하여 취했다. 이 고체를 메틸렌클로라이드에 용해하고, 물로 세정했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 수득된 고체에 에틸아세테이트 20ml를 첨가하여, 60℃에서 15분간 교반하였다. 이어서, 헥산 20ml를 첨가하고, 석출된 고체를 여과하여 취해서, 표기 화합물 3.45g을 백색 고체로서 얻었다 (수율 75%).
질량 스펙트럼 (CI, m/z): 425 [M++1].
1H-NMR 스펙트럼 (400MHz, DMSO-d6) δppm : 9.59 (0.8H, br s), 7.18-7.08 (3H, m), 3.62-3.50 (2H, m), 3.41 (1H, d, J = 11.5 Hz ), 3.40 (1H, d, J = 11.5 Hz), 2.58-2.48 (1H, m), 1.91-1.83 (2H, m), 1.48-1.35 (11H, m), 0.95-0.81 (4H, m) 0.77 (3H, t, J = 7.4 Hz).
참고예 3-(d): N-{3-[( 1R,5S,6r )-6-에틸-3- 아자비사이클로[3.1.0]헥산 -6-일]-4-플루오로페닐}사이클로프로판술폰아미드 염산염
참고예 3-(c)에서 얻어진 (1R,5S,6r)-tert-부틸 6-[5-(사이클로프로판설폰아미드)-2-플루오로페닐]-6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트 5.68g (13.4mmol)의 1,4-디옥산 20ml 용액에 아르곤 기류 하에서 교반하면서 4규정의 염화수소/1,4-디옥산 용액 30ml (120mmol)을 첨가하여, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 감압 농축하였다. 이어서, 에틸아세테이트 50ml를 첨가하여, 감압 농축하는 조작을 2회 실시했다. 또한, 에틸아세테이트 50ml를 첨가하고, 석출된 고체를 여과하여 취해서, 감압 건조하여 표기 화합물 4.74g을 백색 고체로서 얻었다 (수율 98 %, 1염산염으로 계산).
질량 스펙트럼 (CI, m/z): 325 [M++1].
1H-NMR 스펙트럼 (400MHz, DMSO-d6) δppm : 9.63 (2.4H, br s), 7.20-7.09 (3H, m), 3.69-3.56 (2H, m), 3.20 (2H, d, J = 12.8 Hz ), 2.59-2.48 (1H, m), 2.19-2.12 (2H, m), 1.55 (2H, q, J = 7.3 Hz), 0.95-0.81 (4H, m), 0.78 (3H, t, J = 7.3 Hz).
[참고예 4]
2- 메톡시 -2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -2- 카르복시알데히드의 제조
참고예 4-(a): 2- 메톡시 -2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -2- 카보니트릴
2,2-디메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴 (Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 19 (2009) 5927-5930 참조) 3.15g (17.7mmol) 및 트리메틸실릴시아나이드 2.65ml (21.2mmol)의 혼합물에 빙냉하에 교반하면서, 요오드화아연 40.0mg (0.125mmol)을 첨가하고, 빙냉하에서 10분간 교반하고, 실온에서 1.5시간 동안 더 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하여, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출 용매; 헥산:에틸아세테이트=100:0→95:5 (V/V))를 실시하여, 목적물을 포함한 분획을 감압 농축해서, 표기 화합물 1.14g을 갈색 유상물로서 얻었다 (수율 37%).
질량 스펙트럼 (EI, m/z): 173 [M+].
1H-NMR 스펙트럼 (400MHz, CDCl3) δppm : 7.30-6.98 (4H, m), 3.51 (3H, s), 3.50 (2H, d, J = 16.3 Hz), 3.39 (2H, d, J = 16.3 Hz) .
참고예 4-(b): 2- 메톡시 -2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -2- 카르복시알데히드
참고예 4-(a)에서 얻어진 2-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-카보니트릴 0.48g (2.8mmol)을 톨루엔 1.5ml 용액에 1.0M 수소화디이소부틸알루미늄/톨루엔 용액 3.4ml (3.4mmol)을 -78℃에서 적하하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 빙냉하고, 1 규정의 염산 0.50ml (0.50mmol)을 첨가했다. 이어서, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 물을 첨가하여, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출 용매; 헥산:에틸아세테이트=100:0→85:15 (V/V))를 실시하여, 목적물을 포함한 분획을 감압 농축하여, 표기 화합물 230mg을 황색 유상물로 얻었다 (수율 47 %).
질량 스펙트럼 (CI, m/z): 177 [M++1].
1H-NMR 스펙트럼 (400MHz, CDCl3) δppm : 9.77 (1H, s), 7.23-7.14 (4H, m), 3.34 (2H, d, J = 16.7 Hz), 3.33 (3H, s), 3.17 (2H, d, J = 16.7 Hz).
[참고예 5]
3-(4,4- 디플루오로사이클로헥실 ) 프로파날의 제조
참고예 5-(a): (E)-에틸 3-(4,4- 디플루오로사이클로헥실 ) 아크릴레이트
디에틸포스포노아세트산에틸 8.40g (37.5mmol)의 테트라하이드로퓨란 200ml 용액에 아르곤 기류 하에서 빙냉하에서 수소화나트륨 (광물유 60% 분산물) 1.50g (37.5mmol)을 첨가하고, 빙냉하에서 30분간 교반하였다. 이어서, 4,4-디플루오로사이클로헥산-1-카르보알데히드 5.00g (33.7mmol)의 테트라하이드로퓨란 40ml 용액을 빙냉하 20분간에 걸쳐 적하 후, 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액 200ml를 첨가하고, 에틸아세테이트 200ml 및 100ml로 추출했다. 합친 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하여 표기 화합물 6.62g을 무색 유상물로서 얻었다 (수율 90%).
질량 스펙트럼 (CI, m/z): 219 [M++1].
1H-NMR 스펙트럼 (400MHz, CDCl3) δppm : 6.90 (1H, dd, J = 15.8, 6.7 Hz), 5.83 (1H, dd, J = 15.8, 1.5 Hz), 4.20 (2H, q, J = 7.1 Hz) , 2.31-2.06 (3H, m), 1.91-1.67 (4H, m), 1.61-1.48 (2H, m), 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz).
참고예 5-(b): 에틸 3-(4,4- 디플루오로사이클로헥실 ) 프로피오네이트
참고예 5-(a)에서 얻어진 (E)-에틸 3-(4,4-디플루오로사이클로헥실)아크릴레이트 6.60g (30.2mmol)의 에탄올 65ml 용액에 5% 팔라듐-활성 탄소 (50% 함수) 330mg을 첨가하고, 1기압 수소 기체 하에서 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 불용물을 여과 제거하고, 여액을 감압 농축하여, 표기 화합물 5.71g을 무색 유상물로서 얻었다 (수율 86%).
1H-NMR 스펙트럼 (400MHz, CDCl3) δppm : 4.13 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.33 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.14-2.01 (2H, m), 1.82-1.56 (6H, m), 1.42-1.22 (3H, m), 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz).
참고예 5-(c): 3-(4,4- 디플루오로사이클로헥실 )프로판-1-올
2.4M 수소화알루미늄리튬/테트라하이드로퓨란 용액 24.5ml (58.8mmol) 및 테트라하이드로퓨란 140ml의 혼합액에 빙냉하에 교반하면서, 참고예 5-(b)에서 얻어진 에틸 3-(4,4-플루오로사이클로헥실)프로피오네이트 8.40g (38.1mmol)의 테트라하이드로퓨란 25ml 용액을 15분간에 걸쳐 적하하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 2규정의 염산 140ml를 첨가하고, 에틸아세테이트 280ml로 추출했다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출 용매; 헥산:에틸아세테이트=80:20→50:50 (V/V))를 실시하여, 목적물을 포함한 분획을 감압 농축해서, 표기 화합물 6.11g을 황색 유상물로 얻었다 (수율 90%)
1H-NMR 스펙트럼 (400MHz, DMSO-d6) δppm : 4.36 (1H, t, J = 5.1 Hz), 3.41-3.31 (2H, m), 2.05-1.90 (2H, m), 1.86-1.65 (4H, m), 1.49-1.02 (7H, m).
참고예 5-(d): 3-(4,4- 디플루오로사이클로헥실 ) 프로파날
참고예 5-(c)에서 얻어진 3-(4,4-디플루오로사이클로헥실)프로판-1-올 1.08g (6.06mmol)의 염화메틸렌 40ml 용액에 아르곤 기류 하에서, 탄산수소나트륨 540mg (6.43mmol) 및 데스 마틴 시약 2.70g (6.37mmol)을 첨가하여, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 포화 티오황산나트륨 수용액 40ml를 첨가하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 종료 후, 유기층을 분액하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출 용매; 헥산:에틸아세테이트=80:20 (V/V))를 실시하여, 목적물을 포함한 분획을 감압 농축하여, 표기 화합물 671mg을 무색 유상물로서 얻었다 (수율 63%).
1H-NMR 스펙트럼 (400MHz, CDCl3) δppm : 9.78 (1H, t, J = 1.7 Hz), 2.48 (2H, td, J = 7.5, 1.7 Hz), 2.15-2.01 (2H, m), 1.82-1.54 ( 6H, m), 1.43-1.20 (3H, m).
[참고예 6]
3-(4,4- 디플루오로 -1- 메톡시헥실 ) 프로파날의 제조
참고예 6-(a): 1-알릴-4,4- 디플루오로사이클로헥산올
4,4-디플루오로사이클로헥산논 30.0g (224mmol)의 테트라하이드로퓨란 120ml 용액에 2.06M 알릴마그네슘클로라이드/테트라하이드로퓨란 용액 217ml (447mmol)을 -68 ~ -60℃에서 70분간에 걸쳐 적하하여, -74 ~ -64℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액 1200ml를 24분간에 걸쳐 적하하고 (내부 온도 -71 ℃ ~ 13℃로 상승), 에틸아세테이트 1200ml으로 2회 추출했다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액 600ml로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출 용매; 헥산:에틸아세테이트=100:0→80:20 (V/V))를 실시하여, 목적물을 포함한 분획을 감압 농축하여, 표기 화합물 18.4g을 무색 유상물로서 얻었다 (수율 46%).
1H-NMR 스펙트럼 (400MHz, CDCl3) δppm : 5.86 (1H, ddt, J = 17.0, 10.1, 7.6 Hz), 5.25-5.13 (2H, m), 2.25 (2H, d, J = 7.6 Hz), 2.23- 2.01 (2H, m), 2.00-1.86 (2H, m), 1.72-1.64 (4H, m).
참고예 6-(b): 1-알릴-4,4- 디플루오로 -1- 메톡시사이클로헥산
참고예 6-(a)에서 얻어진 1-알릴-4,4-디플루오로사이클로헥산올 6.00g (34.1mmol)의 테트라하이드로퓨란 110ml 용액에 아르곤 기류 하에서 빙냉하에서 수소화나트륨 (광물유 60% 분산물) 4.09g (102mmol)을 첨가하여, 실온에서 15분간 교반하였다. 이어서, 요오드화메틸 6.36ml (102mmol)를 실온에서 적하했다. 같은 온도에서 1.5시간 동안 교반 후, 55℃까지 가온하고, 다시 실온에서 40분간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액 100ml 및 물 20ml를 첨가하고, 에틸아세테이트 100ml로 추출했다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액 600ml로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출 용매; 헥산:에틸아세테이트= 100:0→70:30 (V/V))를 실시하여, 목적물을 포함한 분획을 감압 농축하여, 표기 화합물 5.96g을 미황색 유상물로서 얻었다 (수율 92 %).
질량 스펙트럼 (CI, m/z): 191 [M++1].
1H-NMR 스펙트럼 (400MHz, CDCl3) δppm : 5.79 (1H, ddt, J = 16.9, 10.2, 7.3 Hz), 5.15-5.03 (2H, m), 3.20 (3H, s), 2.25 (2H, ddd, J = 7.3, 1.2, 1.2 Hz), 2.10-1.80 (6H, m), 1.58-1.46 (2H, m).
참고예 6-(c): 3-(4,4- 디플루오로 -1- 메톡시헥실 )프로판-1-올
참고예 6-(b)에서 얻어진 1-알릴-4,4-디플루오로-1-메톡시사이클로헥산 5.95g (31.3mmol)의 테트라하이드로퓨란 25ml 용액에 아르곤 기류 하에서 빙냉하에 0.5M의 9-보라비사이클로[3.3.1]노난/테트라하이드로퓨란 용액 170ml (85.0mmol)을 적하하여,실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 빙냉하에 5규정의 수산화나트륨 수용액 17.5ml (87.5mmol) 및 30% 과산화수소 29ml (256mmol)을 적하하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 물 200ml를 첨가하고, 에틸아세테이트 100ml로 추출했다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출 용매; 헥산:에틸아세테이트=50:50→0:100 (V/V))를 실시하여, 목적물을 포함한 분획을 감압 농축하여, 표기 화합물 5.49g 을 무색 유상물로서 얻었다 (수율 84%)
질량 스펙트럼 (CI, m/z): 209 [M++1].
1H-NMR 스펙트럼 (400MHz, CDCl3) δppm : 3.70-3.62 (2H, m), 3.16 (3H, s), 2.07-1.45 (12H, m).
참고예 6-(d): 3-(4,4- 디플루오로 -1- 메톡시사이클로헥실 ) 프로파날
참고예 6-(c)에서 얻어진 3-(4,4-디플루오로-1-메톡시사이클로헥실)프로판-1-올 3.51g (16.9mmol)의 염화메틸렌 40ml 용액에 아르곤 기류 하에서 탄화수소나트륨 1.49g (17.7mmol) 및 데스 마틴 시약 7.51g (17.7mmol)을 첨가하여, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 포화 티오황산나트륨 수용액 80ml를 첨가하여, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 분액했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출 용매; 헥산:에틸아세테이트=90:10→70:30 (V/V))를 실시하여, 목적물을 포함한 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 유상물에 에틸아세테이트과 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 분액하고, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하여 표기 화합물 2.86g을 무색의 유상물로 얻었다 (수율 82%).
질량 스펙트럼 (CI, m/z): 207 [M++1].
1H-NMR 스펙트럼 (400MHz, CDCl3) δppm : 9.83 (1H, t, J = 1.3 Hz), 3.12 (3H, s), 2.54-2.47 (2H, m), 2.10-1.40 (10H, m).
[참고예 7]
1-(3- 브로모프로필 )-4,4- 디플루오로피페리딘의 제조
참고예 7-(a): 1-(3- 브로모프로필 ) -4,4- 디플루오로피페리딘
4,4-디플루오로피페리딘 염산염 1.50g (9.52mmol) 및 1,3-디브로모프로판 2.91ml (28.6mmol)의 메틸렌클로라이드 7.5ml 용액에 트리에틸아민 3.98ml (28.6mmol)을 첨가하여, 실온에서 5시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액에 물을 첨가하여, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후 감압 농축하였다. 잔사에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출 용매; 헥산:에틸아세테이트=87:13→65:35 (V/V))를 실시하여, 목적물을 포함한 분획을 감압 농축하여 표기 화합물 1.26g 을 무색 유상물로서 얻었다 (수율 55 %).
질량 스펙트럼 (CI, m/z): 242,244 [M++1].
1H-NMR 스펙트럼 (400MHz, CDCl3) δppm : 3.47 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.58-2.50 (4H, m), 2.53 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.06-1.93 (6H, m).
[참고예 8]
3-(3,3- 디플루오로피롤리딘 -1-일)프로필 메탄설포네이트의 제조
참고예 8-(a): 3-(3,3- 디플루오로피롤리딘 -1-일)프로판-1-올
3,3-디플루오로피롤리딘 염산염 1.00g (6.97mmol)의 테트라하이드로퓨란 10ml 용액에 트리에틸아민 5.0ml (36mmol) 및 3-브로모프로판 1.93g (13.9mmol)을 실온에서 첨가하고, 마이크로웨이브 반응 장치에서 80℃에서 1시간 반응했다. 반응 종료 후, 반응 용액에 포화 염화나트륨 수용액을 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (Diol타입 (후지 시리시아제) 용출 용매; 헥산:에틸아세테이트=90:10→70:30 (V/V))를 실시하여, 목적물을 포함한 분획을 감압 농축하여, 표기 화합물 0.95g을 백색 고체로서 얻었다 (수율 83%).
질량 스펙트럼 (CI, m/z): 166 [M++1].
1H-NMR 스펙트럼 (400MHz, CDCl3) δppm : 3.92 (0.9H, br s), 3.79 (2H, t, J = 5.4 Hz), 2.96 (2H, t, J = 13.1 Hz), 2.80 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.72 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.27 (2H, tt, J = 14.5, 7.1 Hz), 1.77-1.68 (2H, m).
참고예 8-(b): 3-(3,3- 디플루오로피롤리딘 -1-일)프로필 메탄설포네이트
참고예 8-(a)에서 얻어진 3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)프로판-1-올 0.950g (5.75mmol)의 메틸렌클로라이드 9.5ml 용액에 트리에틸아민 1.2ml (8.6mmol)을 첨가하고, 0℃에서 교반하면서 메탄설포닐클로라이드 538μl (6.90mmol)을 적하하고, 같은 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출 용매; 헥산:에틸아세테이트=50:50→30:70 (V/V))를 실시하여, 목적물을 포함한 분획을 감압 농축하여, 표기 화합물 1.25g을 담황색 고체로서 얻었다 (수율 89%).
질량 스펙트럼 (CI, m/z): 244 [M++1].
1H-NMR 스펙트럼 (400MHz, CDCl3) δppm : 4.31 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.01 (3H, s), 2.88 (2H, t, J = 13.2 Hz), 2.73 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.59 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.27 (2H, tt, J = 14.5, 7.2 Hz), 1.92 (2H, tt, J = 6.8, 6.4 Hz).
[참고예 9]
3-{( 1R,5S,6r )-6-에틸-3-[(2- 하이드록시 -2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -2-일) 메틸 ]-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}-5-플루오로아닐린의 제조
참고예 9-(a): ( 1R,5S,6r )-6-(3- 브로모 -5- 플루오로페닐 )-6-에틸-3- 아자비사이클로[3.1.0]헥산 -2,4-디온
1-(3-브로모-5-플루오로페닐)프로판-1-온 (US2013/0324516호 공보 참조) 35g (150mmol)의 메탄올 350ml 용액에 실온에서 하이드라진 일수화물 30ml (620mmol)을 5분간에 걸쳐서 적하했다. 적하 종료 후, 50℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 60℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 45℃까지 냉각 후, 염화메틸렌 700ml와 물 350ml의 혼합액에 주가한 후 분액했다. 유기층을 물 350ml로 2 회 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 1,4-디옥산 300ml를 첨가하고, 39℃에서 감압 농축하여, 약 309g의 용액을 얻었다. 얻어진 용액에 아르곤 기류 하에서 9 ~ 14℃에서 이산화망간 140g을 3회에 나누어 첨가하고, 10℃ 이하에서 1.5시간 동안 교반 후, 셀라이트 여과하고, 셀라이트는 1,4-디옥산 250ml로 세정하였다. 얻어진 여과액에 아르곤 기류 하에서 4 ~ 7℃에서 교반하면서, 말레이미드 14.7g (151mmol)의 1,4-디옥산 100ml 용액을 21분간에 걸쳐 적하한 후, 18℃ 이하에서 1시간 동안 교반하여, 황색 용액을 얻었다. 이 용액을 97℃의 1,4-디옥산 500ml 중에 1.5시간에 걸쳐 적하하고, 적하 종료 후 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 실온까지 냉각하고, 감압 농축하였다. 잔사에 에탄올 140ml를 더해 전체 무게가 약 85g이 될 때까지 감압 농축하였다. 실온에서 교반 후 석출된 고체를 여과하여 취해서, 에탄올로 세정하고, 50℃에서 감압 건조하여, 표기 화합물 26.2g을 백색 고체로서 얻었다 (수율 55%).
입체 배치에 대해서는 참고예 9-(a) 1H-NMR차NOE 스펙트럼을 측정함으로써 확인하였다.
1H-NMR 스펙트럼 (400MHz, DMSO-d6) δppm : 10.99 (1H, br s), 7.52-7.47 (1H, m), 7.43 (1H, dd, J = 1.6, 1.5 Hz), 7.30 (1H, ddd, J = 9.8, 2.2, 1.6 Hz), 2.96 (2H, s), 1.84 (2H, q, J = 7.4 Hz), 0.78 (3H, t, J = 7.4 Hz).
참고예 9-(b): ( 1R,5S,6r )- tert -부틸 6-(3- 브로모 -5- 플루오로페닐 )-6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트
참고예 9-(a)에서 얻어진 (1R,5S,6r)-6-(3-브로모-5-플루오로페닐)-6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 24g (77mmol)의 테트라하이드로퓨란 200ml 용액에 아르곤 기류 하에서, 0.9M의 보란-테트라하이드로퓨란 착체/테트라하이드로퓨란 용액 340ml (306mmol)을 36분간에 걸쳐 12 ~ 15℃에서 적하한 후, 실온에서 30분간 교반한 다음, 65℃에서 4시간 동안 교반하였다. 빙냉하에 6규정의 염산 100ml (600mmol)을 적하하고 65℃에서 75분간 교반하였다. 반응 종료 후, 실온까지 냉각하고, 5규정의 수산화나트륨 수용액 200ml (1000mmol) 및 이탄산 디-tert-부틸 16.8g (77.0mmol)을 첨가하여, 실온에서 15시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 종료 후, 얻어진 반응액을 분액하고, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 2회 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출 용매; 헥산:에틸아세테이트=90:10 (V/V))을 2회 반복하고, 목적물을 포함한 분획을 감압 농축하여, 표기 화합물 18.9g을 무색 유상물로서 얻었다 (수율 64%).
1H-NMR 스펙트럼 (400MHz, CDCl3) δppm : 7.19 (1H, dd, J = 1.6, 1.5 Hz), 7.08 (1H, ddd, J = 8.0, 2.3, 1.6 Hz), 6.90 (1H, ddd, J = 9.6 2.3, 1.5 Hz), 3.64 (1H, dd, J = 11.5, 5.3 Hz), 3.60 (1H, dd, J = 11.5, 5.3 Hz), 3.53 (1H, d, J = 11.5 Hz), 3.46 (1H , d, J = 11.5 Hz), 1.94-1.84 (2H, m), 1.61-1.53 (2H, m), 1.47 (9H, s), 0.83 (3H, t, J = 7.4 Hz).
참고예 9-(c): ( 1R,5S,6r )- tert -부틸 6-{3-[( 디페닐메틸렌 )아미노]-5- 플루오로페닐 }-6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트
참고예 9-(b)에서 얻어진 (1R,5S,6r)-tert-부틸-6-(3-브로모-5-플루오로페닐)-6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트 2.2g (5.7mmol)을 톨루엔 15ml 용액에 벤조페논이민 1.24g (6.84mmol), 나트륨tert-부톡시드 760mg (7.91mmol), 2,2'-비스-(디페닐포스피노) -1,1'-비나프틸 (이하 BINAP이라 약칭함) 532mg (0.854mmol), 초산팔라듐 66mg (0.294mmol)을 첨가하고, 마이크로웨이브 반응 장치에서 150℃에서 20분간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 에틸아세테이트, 물을 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출 용매; 헥산:에틸아세테이트)를 실시하여, 목적물을 포함한 분획을 감압 농축해서, 표기 화합물 2.36g을 유상물로서 얻었다 (수율 85%).
질량 스펙트럼 (CI, m/z): 485 [M++1].
1H-NMR 스펙트럼 (400MHz, CDCl3) δ : 7.76-7.71 (2H, m), 7.52-7.45 (1H, m), 7.44-7.38 (2H, m), 7.29-7.24 (3H, m), 7.13-7.07 (2H, m), 6.51 (1H, ddd, J = 9.8, 2.2, 1.6 Hz), 6.42 (1H, ddd, J = 9.8, 2.2, 1.9 Hz), 6.24 (1H, dd, J = 1.9, 1.6 Hz ), 3.56 (1H, dd, J = 11.5, 5.2 Hz), 3.51 (1H, dd, J = 11.5, 5.3 Hz), 3.42 (1H, d, J = 11.5 Hz), 3.35 (1H, d, J = 11.5 Hz), 1.67 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.35 (2H, q, J = 7.3 Hz), 0.57 (3H, t, J = 7.3 Hz).
참고예 9-(d): 3-[( 1R,5S,6r )-6-에틸-3- 아자비사이클로[3.1.0]헥산 -6-일]-5-플루오로아닐린 염산염
참고예 9-(c)에서 얻어진 (1R,5S,6r)-tert-부틸 6-{3-[(디페닐메틸렌)아미노]-5-플루오로페닐}-6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트 2.3g (4.7mmol)에 아르곤 기류 하에서 교반하면서, 4규정의 염화수소/1,4-디옥산 용액 20ml (80mmol)을 첨가하여 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 감압 농축하였다. 이어서, 에탄올, 디이소프로필에테르를 첨가하고, 석출된 고체를 여과하여 취해서, 에탄올, 디이소프로필에테르 혼합 용매로 세정해서, 표기 화합물 1.5g을 백색 고체로서 정량적으로 얻었다 (2 염산염으로 계산).
1H-NMR 스펙트럼 (400MHz, DMSO-d6) δppm : 9.97 (1H, br s), 9.31 (1H, br s), 6.67-6.54 (3H, m), 3.66-3.51 (2H, m), 3.20-3.10 (2H, m), 2.19-2.11 (2H, m), 1.59 (2H, q, J = 7.3 Hz), 0.77 (3H, t, J = 7.3 Hz).
참고예 9-(e): 3-{( 1R,5S,6r )-6-에틸-3-[(2- 하이드록시 -2,3- 디하이드로 -1H-인덴-2-일)메틸]-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}-5-플루오로아닐린
참고예 9-(d)와 유사한 방법으로 얻어진 3-[(1R,5S,6r)-6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일]-5-플루오로아닐린 염산염 96mg (0.37mmol) 및 참고예 2-(b)와 유사한 방법으로 얻어진 (2-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)메틸 메탄설포네이트 82mg (0 .34mmol)의 에탄올 3ml 용액에 트리에틸아민 190μl (1.4mmol)을 가하고 8시간 가열 환류했다. 반응 종료 후, 반응 용액에 물을 첨가하여 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 잔사에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출 용매; 헥산:에틸아세테이트=79:21→58:42 (V/V))를 실시하여, 목적물을 포함한 분획을 감압 농축하여, 표기 화합물 87.4mg을 백색 고체로서 얻었다 (수율 64%).
질량 스펙트럼 (CI, m/z): 367 [M++1].
1H-NMR 스펙트럼 (400MHz, CDCl3) δppm : 7.24-7.12 (4H, m), 6.39-6.33 (2H, m), 6.21 (1H, ddd, J = 10.4, 2.2, 2.2 Hz), 3.70 (2H, br s), 3.19 (2H, d, J = 9.5 Hz), 3.10-3.04 (2H, m), 3.03-2.94 (4H, m), 2.81 (2H, s), 1.90-1.79 (4H, m), 0.87 (3H, t, J = 7.4 Hz).
[참고예 10]
3-{( 1R,5S,6r )-6-에틸-3-[(2- 메톡시 -2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -2-일) 메틸 ]-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}-5-플루오로아닐린의 제조
참고예 10-(a): 3-{( 1R,5S,6r )-6-에틸-3-[(2- 메톡시 -2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -2-일)메틸]-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}-5-플루오로아닐린
아르곤 기류 하에서, 참고예 4-(b)와 유사한 방법으로 얻어진 2-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-카르복시알데히드 190mg (1.10mmol)의 메틸렌클로라이드 3ml 용액에 참고예 9-(d)에서 얻어진 3-[(1R,5S,6r)-6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일]-5-플루오로아닐린 염산염 293mg (1.00mmol), 트리에틸아민 420μl (3.0mmol)을 첨가했다. 이어서, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 1.05g (4.95mmol)을 첨가하여, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 메틸렌클로라이드로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하였다. 잔사에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출 용매; 헥산:에틸아세테이트)를 실시하여, 목적물을 포함한 분획을 감압 농축하여, 표기 화합물 129mg을 무색 유상물로서 얻었다 (수율 34%).
질량 스펙트럼 (CI, m/z) : 381 [M++1].
1H-NMR 스펙트럼 (400MHz, DMSO-d6) δppm : 7.22-7.12 (4H, m), 6.39-6.33 (2H, m), 6.20 (1H, ddd, J = 10.4, 2.2, 2.2 Hz), 3.75-3.64 (2H, m), 3.24 (3H, s), 3.13 (2H, d, J = 9.5 Hz), 3.11 (2H, d, J = 16.5 Hz), 3.00 (2H, d, J = 16.5 Hz), 2.97 -2.91 (2H, m), 2.73 (2H, s), 1.91 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.76-1.66 (2H, m), 0.85 (3H, t, J = 7.4 Hz).
[참고예 11]
2- 에톡시 -2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -2- 카르복시알데히드의 제조
참고예 11-(a): 2- 에톡시 -2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -2- 카보니트릴
2,2-디에톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴 (Journal of Organic Chemistry, 22, 1473 (1957) 참조) 3.15g (15.3mmol) 및 트리메틸실릴시아나이드 2.65ml (21.2mmol)의 혼합물에 빙냉하에 교반하면서, 요오드화아연 15mg (0.047mmol)을 첨가하고, 빙냉하에서 10분간 교반하고, 실온에서 1.5시간 동안 더 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하여, 에틸아세테이트로 추출하고 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출 용매; 헥산:에틸아세테이트=70:30→50:50 (V/V))를 실시하여, 목적물을 포함한 분획을 감압 농축하여, 표기 화합물 2.2g을 갈색 유상물로서 얻었다 (수율 77 %)
질량 스펙트럼 (EI, m/z) : 187 [M+].
1H-NMR 스펙트럼 (400MHz, CDCl3) δppm : 7.25-7.18 (4H, m), 3.74 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.51 (2H, d, J = 16.2 Hz), 3.38 (2H, d J = 16.2 Hz), 1.25 (3H, t, J = 7.0 Hz).
참고예 11-(b): 2- 에톡시 -2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -2- 카르복시알데히드
참고예 11-(a)와 유사한 방법으로 얻어진 2-에톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-카보니트릴 2.2g (11.75mmol)의 톨루엔 7ml 용액에 1.0M 수소화디이소부틸알루미늄/톨루엔 용액 21.2ml (21.2mmol)을 -78℃에서 적하하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 빙냉하여, 1규정의 염산 3.4ml (3.4mmol)을 첨가했다. 이어서, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 물을 첨가하여, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출 용매; 헥산:에틸아세테이트=100:0→85:15 (V/V))를 실시하여, 목적물을 포함한 분획을 감압 농축하여, 표기 화합물 0.57g을 황색 유상물로서 얻었다 (수율 26%).
질량 스펙트럼 (CI, m/z): 191 [M++1].
1H-NMR 스펙트럼 (400MHz, CDCl3) δppm : 9.76 (1H, s), 7.22-7.15 (4H, m), 3.47 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.35 (2H, d, J = 16.6 Hz), 3.16 (2H, d, J = 16.6 Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.0 Hz).
[참고예 12]
3-(1- 에톡시 -4,4- 디플루오로사이클로헥실 ) 프로파날의 제조
참고예 12-(a): 1-알릴-1- 에톡시 -4,4- 디플루오로사이클로헥산
참고예 6-(a)와 유사한 방법으로 얻어진 1-알릴-4,4-디플루오로사이클로헥산올 3.41g (19.4mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 30ml 용액에 아르곤 기류 하에서 교반하면서, 실온에서 수소화나트륨 (광물유 55% 분산물) 2.53g (58.0mmol)을 첨가하고, 50℃에서 30분간 교반하였다. 이어서, 요오드화 에틸 4.68ml (58.1mmol)을 실온에서 적하하여, 70℃에서 15분간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액에 물을 첨가하여 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출 용매; 헥산:에틸아세테이트=100:0→95:5 (V/V))를 실시하여, 목적물을 포함한 분획을 감압 농축하여, 표기 화합물 2.95g을 무색 유상물로서 얻었다 (수율 75%).
1H-NMR 스펙트럼(400MHz, CDCl3) δppm : 5.79 (1H, ddt, J = 17.1, 10.1, 7.0 Hz), 5.13-5.02 (2H, m), 3.37 (2H, q, J = 7.0 Hz), 2.25 ( 2H, ddd, J = 7.0, 1.5, 0.9 Hz), 2.15-1.80 (6H, m), 1.56-1.44 (2H, m), 1.18 (3H, t, J = 7.0 Hz).
참고예 12-(b): 3-(1- 에톡시 -4,4- 디플루오로사이클로헥실 )프로판-1-올
참고예 12-(a)와 유사한 방법으로 얻어진 1-알릴-1-에톡시-4,4-디플루오로사이클로헥산 2.94g (14.4mmol)의 테트라하이드로퓨란 15ml 용액에 아르곤 기류 하에서 교반하면서, 실온에서 2M의 보란-디메틸설파이드 착체/테트라하이드로퓨란 용액 14.4ml (28.8mmol)을 적하하여, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 빙냉하에 5규정의 수산화나트륨 수용액 7.0ml (35.0mmol) 및 30% 과산화수소 2.0ml (17.6mmol)을 적하하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하여, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출 용매; 헥산:에틸아세테이트)를 실시하여, 목적물을 포함한 분획을 감압 농축하여, 표기 화합물 936mg을 무색 유상물로서 얻었다 (수율 29%).
1H-NMR 스펙트럼 (400MHz, CDCl3) δppm : 3.65 (2H, dt, J = 5.7, 5.7 Hz), 3.32 (2H, q, J = 7.0 Hz), 2.10-1.80 (6H, m), 1.67-1.41 ( 6H, m), 1.26 (1H, t, J = 7.2 Hz), 1.19 (3H, t, J = 7.0 Hz).
참고예 12-(c): 3-(1- 에톡시 -4,4- 디플루오로사이클로헥실 ) 프로파날
참고예 12-(b)와 유사한 방법으로 얻어진 3-(1-에톡시-4,4-디플루오로사이클로헥실)프로판-1-올 565mg (2.54mmol)의 염화메틸렌 4ml 용액에 아르곤 기류 하에서 탄화수소나트륨 224mg (2.67mmol) 및 데스 마틴 시약 1.13g (2.66mmol)을 첨가하여, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 포화 티오황산나트륨 수용액 20ml를 첨가하여, 실온에서 교반 후, 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출 용매; 헥산:에틸아세테이트)를 실시하여, 목적물을 포함한 분획을 감압 농축해서, 표기 화합물 324mg을 무색 유상물로서 얻었다 (수율 58%).
1H-NMR 스펙트럼 (400MHz, CDCl3) δppm : 9.82 (1H, t, J = 1.4 Hz), 3.27 (2H, q, J = 7.0 Hz), 2.55-2.46 (2H, m), 2.09-1.76 (8H, m), 1.53-1.42 (2H, m), 1.17 (3H, t, J = 7.0 Hz).
[참고예 13]
3-(3,3- 디플루오로피페리딘 -1-일)프로필 메탄설포네이트의 제조
참고예 13-(a): 3-(3,3- 디플루오로피페리딘 -1-일)프로필 메탄설포네이트
3-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)프로판-1-올 (WO2013/074386호 공보 참조) 265mg (1.48mmol) 및 메탄설포닐클로라이드 172μl (2.22mmol)의 메틸렌클로라이드 2ml 용액에 교반하면서 트리에틸아민 618μl (4.43mmol)을 첨가하여, 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하여 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출 용매; 헥산:에틸아세테이트=77:23→56:44 (V/V))를 실시하여, 목적물을 포함한 분획을 감압 농축하여, 표기 화합물 238mg을 미황색의 유상물로 얻었다 (수율 42 %)
질량 스펙트럼 (CI, m/z): 258 [M++1].
1H-NMR 스펙트럼 (400MHz, CDCl3) δppm : 4.31 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.02 (3H, s), 2.62 (2H, dd, J = 11.3, 11.3 Hz), 2.54 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.47-2.40 (2H, m), 1.99-1.82 (4H, m), 1.80-1.71 (2H, m).
[참고예 14]
N-{3-[( 1R,5S,6r )-6- 메틸 -3- 아자비사이클로[3.1.0]헥산 -6-일]페닐} 사이클로 프로판설폰아미드 염산염의 제조
참고예 14-(a): ( 1R,5S,6r )-6- 메틸 -6-(3- 니트로페닐 )-3- 아자비사이클로[3.1.0]헥산 -2,4-디온
[1-(3-니트로페닐)에틸리덴]하이드라진 (WO2000/039089호 공보 참조) 9.4g (53mmol)의 1,4-디옥산 100ml 용액에 빙냉하에서 이산화망간 22.8g을 첨가하여 실온에서 교반했다. 이어서, 이산화망간 22.8g을 추가했다. 반응 용액을 셀라이트 여과하여 얻어진 용액에 교반하면서 말레이미드 5.34g (55.0mmol)을 첨가했다. 이 반응 용액을 가열 환류하의 1,4-디옥산 100ml 중에 적하하고, 같은 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 실온까지 냉각하고, 감압 농축하였다. 잔사에 에탄올을 첨가하고, 초음파 처리했다. 빙냉하에 교반 후, 석출된 고체를 여과하여 취해서, 표기 화합물 5.02g을 백색 고체로서 얻었다 (수율 39%).
입체 배치에 대해서는, 참고예 14-(a)의 1H-NMR차NOE 스펙트럼을 측정함으로써 확인하였다.
1H-NMR 스펙트럼 (400MHz, CDCl3) δppm : 8.22 (1H, dd, J = 2.1, 1.9 Hz), 8.18 (1H, ddd, J = 7.9, 2.1, 1.1 Hz), 7.69 (1H, ddd, J = 7.9 1.9, 1.1 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 7.9, 7.9 Hz), 2.84 (2H, d, J = 1.4 Hz), 1.71 (3H, s).
참고예 14-(b): ( 1R,5S,6r )- tert -부틸 6- 메틸 -6-(3- 니트로페닐 )-3- 아자비사이클로[3.1.0]헥산 -3-카복실레이트
참고예 14-(a)와 유사한 방법으로 얻어진 (1R,5S,6r)-6-메틸-6-(3-니트로페닐)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 5.0g (20mmol)의 테트라하이드로퓨란 40ml 용액에 아르곤 기류 하에서, 0.9M의 보란-테트라하이드로퓨란 착체/테트라하이드로퓨란 용액 90ml (81mmol)을 첨가했다. 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 빙냉하에 6규정의 염산 24ml (144mmol)을 첨가하고, 70℃에서 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 4규정의 수산화나트륨 수용액 46ml (184mmol) 및 이탄산 디-tert-부틸 4.87g (22.3mmol)을 첨가하여, 실온에서 15시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 종료 후, 얻어진 반응액을 분액하고, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 2회 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출 용매; 헥산:에틸아세테이트=100:0→80:20 (V/V))를 2회 반복하고, 목적물을 포함한 분획을 감압 농축하여, 표기 화합물 5. 06g을 미황백색 고체로서 얻었다 (수율 78%).
질량 스펙트럼 (CI, m/z): 319 [M++1].
1H-NMR 스펙트럼 (400MHz, CDCl3) δppm : 8.09 (1H, dd, J = 2.1, 1.9 Hz), 8.05 (1H, ddd, J = 8.0, 2.1, 1.1 Hz), 7.57 (1H, ddd, J = 7.9 1.9, 1.1 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8.0, 7.9 Hz), 3.72-3.62 (2H, m), 3.58 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.51 (1H, d, J = 11.6 Hz), 1.98-1.89 (2H, m), 1.47 (9H, s), 1.31 (3H, s).
참고예 14-(c): ( 1R,5S,6r )- tert -부틸 6-(3- 아미노페닐 )-6- 메틸 -3- 아자비사이클로[3.1.0]헥산 -3-카복실레이트
참고예 14-(b)와 유사한 방법으로 얻어진 (1R,5S,6r)-tert-부틸 6-(3-니트로페닐)-6-메틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트 2.55g (8.01mmol)의 에탄올 70ml 및 물 70ml의 혼합 용액에 환원 철 2.33g (39.9mmol), 염화암모늄 2.14g (40.0mmol)을 첨가하고, 1시간 가열 환류를 실시했다. 반응 종료 후,, 반응 용액을 셀라이트 여과하고 여액에 물을 첨가하여 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하여, 표기 화합물 2.10g을 유상물로서 얻었다 (수율 91%).
질량 스펙트럼 (CI, m/z): 289 [M++1].
1H-NMR 스펙트럼 (400MHz, CDCl3) δppm : 7.06 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 6.63 (1H, ddd, J = 7.8, 1.8, 0.9 Hz), 6.58 (1H, dd, J = 2.2 1.8 Hz), 6.51 (1H, ddd, J = 7.8, 2.2, 0.9 Hz), 3.67-3.56 (4H, m), 3.52 (1H, d, J = 11.4 Hz), 3.45 (1H, d, J = 11.4 Hz), 1.87-1.81 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.22 (3H, s).
참고예 14-(d): ( 1R,5S,6r )- tert -부틸 6-[3-( 사이클로프로판설폰아미드 )페닐]-6-메틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트
참고예 14-(c)와 유사한 방법으로 얻어진 (1R,5S,6r)-tert-부틸 6-(3-아미노페닐)-6-메틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트 2.06g (7.14mmol)의 피리딘 15ml 용액에 사이클로프로판설포닐 클로라이드 2.01g (14.3mmol)을 첨가하고, 마이크로웨이브 반응 장치에서 80℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 반응 종료 후, 반응 용액에 물을 첨가하여, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출 용매; 헥산:에틸아세테이트=80:20→70:30 (V/V))를 실시하여, 목적물을 포함한 분획을 감압 농축하여, 표기 화합물 2.48g을 무색의 유상물로 얻었다 (수율 88%).
질량 스펙트럼 (CI, m/z): 393 [M++1].
1H-NMR 스펙트럼 (400MHz, CDCl3) δppm : 7.25 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 1.9, 1.9 Hz), 7.09-7.03 (2H, m), 6.27 ( 1H, br s), 3.69-3.58 (2H, m), 3.55 (1H, d, J = 11.5 Hz), 3.48 (1H, d, J = 11.5 Hz), 2.47 (1H, tt, J = 8.0, 4.8 Hz), 1.91-1.82 (2H, m), 1.47 (9H, s), 1.25 (3H, s), 1.21-1.15 (2H, m), 1.00-0.93 (2H, m).
참고예 14-(e): N-{3-[( 1R,5S,6r )-6- 메틸 -3- 아자비사이클로[3.1.0]헥산 -6-일]페닐}사이클로프로판설폰아미드 염산염
참고예 14-(d)와 유사한 방법으로 얻어진 (1R,5S,6r)-tert-부틸 6-[3-(사이클로프로판설폰아미드)페닐]-6-메틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트 2.46g (6.27mmol)에 4규정의 염화수소/1,4-디옥산 용액 23.5ml (94mmol)을 첨가하여 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 감압 농축하고, 감압 건조했다. 에탄올을 첨가하고, 감압 농축하여, 에탄올, 디에틸에테르 혼합 용매를 첨가하고, 얻어진 고체를 여과하여 취해서, 표기 화합물 1.83g을 백색 고체로서 얻었다 (수율 89%).
질량 스펙트럼 (CI, m/z): 293 [M++1].
1H-NMR 스펙트럼 (400MHz, DMSO-d6) δppm : 10.01-8.67 (3H, m), 7.25 (1H, dd, J = 8.0 7.9 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 2.0, 1.9 Hz) 7.06 (1H, ddd, J = 8.0, 2.0, 1.0 Hz), 7.02-6.98 (1H, m), 3.68-3.57 (2H, m), 3.22 (2H, d, J = 12.9 Hz), 2.64-2.55 ( 1H, m), 2.17-2.11 (2H, m), 1.29 (3H, s), 0.95-0.88 (4H, m).
[참고예 15]
N-{3-[( 1R,5S,6r )-6-비닐-3- 아자비사이클로[3.1.0]헥산 -6-일]페닐} 사이클로 프로판설폰아미드 염산염의 제조
참고예 15-(a): ( 1R,5S,6s )-6- 메톡시카보닐 -6-(3- 니트로페닐 )-3- 아자비사이클로[3.1.0]헥산 -2,4-디온
메틸2-(3-니트로페닐)아세테이트 (WO2005/014552호 공보 참조) 33.3g (171mmol)의 1,4-디옥산 60ml 용액에 아르곤 기류 하에서 교반하면서, 4-아세트아미드벤젠술포닐아지드 43.1g (179mmol)을 실온에서 첨가하였다. 1,4-디옥산 20ml를 첨가하고, 빙냉하에 DBU28.3ml (188mmol)을 13분간에 걸쳐 적하했다. 적하 종료 후, 실온에서 40분간 교반하였다. 반응 종료 후, 포화 염화암모늄 수용액 100ml, 톨루엔 250ml를 첨가하고, 셀라이트 여과하였다. 여액을 분리하고, 수상을 톨루엔 200ml로 추출하고, 유기층을 합하여 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 전체 무게가 263g이 될 때까지 감압 농축하였다. 이 용액 53g을, 100℃로 가열한 말레이미드 18.2g (187mmol)의 톨루엔 500ml 용액에 적하하고, 같은 온도에서 20분간 교반하였다. 이어서, 온도를 환류하기까지 올렸다. 나머지 용액을 첨가하고, 말레이미드 18.2g (187mmol)을 더 첨가하고, 5시간 동안 가열 환류하였다. 방냉 후, 생성된 불용물을 여과하고, 여액을 감압 농축하고, 잔사에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출 용매; 톨루엔:에틸아세테이트=80:20 (V/V))를 실시하여, 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축하고, 에틸아세테이트, 헵탄 혼합 용매로 결정화하고, 디에틸에테르로 세정해서, 표기 화합물 7.11g을 백색 고체로서 얻었다 (수율 14%).
입체 배치에 대해서는, 참고예 19-(a)의 1H-NMR차NOE 스펙트럼을 측정함으로써 확인하였다.
질량 스펙트럼 (CI, m/z): 291 [M++1].
1H-NMR 스펙트럼 (400MHz, CDCl3) δppm : 8.35 (1H, dd, J = 2.1, 1.8 Hz), 8.25 (1H, ddd, J = 8.1, 2.1, 1.0 Hz), 7.84 (1H, ddd, J = 7.9 1.8, 1.0 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8.1, 7.9 Hz), 7.49 (1H, br s), 3.74 (3H, s), 3.05 (2H, d, J = 1.3 Hz).
참고예 15-(b): ( 1R,5S,6s )- tert -부틸 6- 하이드록시메틸 -6-(3- 니트로페닐 )-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트
참고예 15-(a)와 유사한 방법으로 얻어진 (1R,5S,6s)-6-메톡시카보닐-6-(3-니트로페닐)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 7.10g (24.5mmol)의 테트라하이드로퓨란 50ml 용액에 아르곤 기류 하에서 빙냉하면서 0.9M의 보란-테트라하이드로퓨란 착체/테트라하이드로퓨란 용액 136ml (122mmol)을 첨가하고, 75℃에서 1.5시간 교반하였다. 이어서, 빙냉하에 6규정의 염산 31.3ml (188mmol)을 첨가하고, 70℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 5규정의 수산화나트륨 수용액 62.5ml (313mmol) 및 이탄산 디-tert-부틸 5.87g (26.9mmol)을 첨가하여, 실온에서 18시간 격렬하게 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 에틸아세테이트, 물을 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후 감압 농축하였다. 잔사에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출 용매; 헥산:에틸아세테이트=94:6→73:27 (V/V))를 실시하여, 목적물을 포함한 분획을 감압 농축하여, 표기 화합물 6.59g를 미황백색 백색 고체로서 얻었다 (수율 81%).
질량 스펙트럼 (CI, m/z) : 335 [M++1].
1H-NMR 스펙트럼 (400MHz, CD3OD) δppm : 8.22 (1H, dd, J = 2.1, 1.8 Hz), 8.11 (1H, ddd, J = 8.1, 2.1, 1.1 Hz), 7.72 (1H, ddd, J = 7.9 1.8, 1.1 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 8.1, 7.9 Hz), 4.00-3.87 (2H, m), 3.79-3.63 (4H, m), 2.13-2.06 (2H, m), 1.48 ( 9H, s).
참고예 15-(c): ( 1R,5S,6s )- tert -부틸 6- 포르밀 -6-(3- 니트로페닐 )-3- 아자비사이클로[3.1.0]헥산 -3-카복실레이트
참고예 15-(b)와 유사한 방법으로 얻어진 (1R,5S,6s)-tert-부틸 6-하이드록시메틸-6-(3-니트로페닐)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트 0.500g (1.50mmol)의 메틸렌클로라이드 7.5ml 용액에 아르곤 기류 하에서 교반하면서, 데스 마틴 시약 951mg (2.24mmol)을 실온에서 추가하고, 같은 온도에서 1시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응 용액에 물을 첨가하여 염화메틸렌, 메탄올 혼합 용매로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후 감압 농축하였다. 잔사에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출 용매; 헥산:에틸아세테이트=76:24→55:45 (V/V))를 실시하여, 목적물을 포함한 분획을 감압 농축하여 표기 화합물 491mg을 미황색 고체로 얻었다 (수율 99%)
질량 스펙트럼 (CI, m/z) : 333 [M++1].
1H-NMR 스펙트럼 (400MHz, CDCl3) δppm : 9.57 (1H, s), 8.17 (1H, ddd, J = 8.0, 2.1, 1.1 Hz), 8.12 (1H, dd, J = 2.1, 1.9 Hz), 7.64- 7.59 (1H, m), 7.53 (1H, dd, J = 8.0, 7.9 Hz), 4.20-3.93 (2H, m), 3.92-3.74 (2H, m), 2.59-2.46 (2H, m), 1.48 ( 9H, s).
참고예 15-(d): ( 1R,5S,6r )- tert -부틸 6-(3- 니트로페닐 )-6-비닐-3- 아자비사이클로[3.1.0]헥산 -3-카복실레이트
메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 1.05g (2.94mmol)의 테트라하이드로퓨란 용액 10ml에 아르곤 기류 하에서 교반하면서, 1.62M의 n-부틸리튬/n-헥산 용액 1.82ml (2.95mmol)을 0℃에서 적하하고, 같은 온도에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 참고예 15-(c)와 유사한 방법으로 얻어진 (1R,5S,6s)-tert-부틸 6-포르밀-6-(3-니트로페닐)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트 489mg (1.47mmol)의 테트라하이드로퓨란 5ml 용액을 교반하에 0℃에서 적하하여, 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출 용매; 헥산:에틸아세테이트=88:12→67:33 (V/V))를 실시하여, 목적물을 포함한 분획을 감압 농축해서, 표기 화합물 410mg을 담황색 고체로서 얻었다 (수율 84%).
질량 스펙트럼 (CI, m/z) : 331 [M++1].
1H-NMR 스펙트럼 (400MHz, CDCl3) δppm : 8.13 (1H, dd, J = 2.1, 1.8 Hz), 8.09 (1H, ddd, J = 8.0, 2.1, 1.1 Hz), 7.61 (1H, ddd, J = 7.8 1.8, 1.1 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8.0, 7.8 Hz), 5.82 (1H, dd, J = 17.3, 10.7 Hz), 5.31 (1H, dd, J = 10.7, 1.3 Hz), 4.84 (1H, dd, J = 17.3, 1.3 Hz), 3.74 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.70-3.59 (3H, m), 2.17-2.10 (2H, m), 1.47 (9H, s).
참고예 15-(e): ( 1R,5S,6r )- tert -부틸 6-(3- 아미노페닐 )-6-비닐-3- 아자비사이클로[3.1.0]헥산 -3-카복실레이트
참고예 15-(d)와 유사한 방법으로 얻어진 (1R,5S,6r)-tert-부틸 6-(3-니트로페닐)-6-비닐-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트 410mg (1.24mmol)의 에탄올 6ml 및 물 6ml 혼합 용액에 환원 철 347mg (6.21mmol), 염화 암모늄 332mg (6.21mmol)을 첨가하고, 0.5시간 가열 환류하였다. 반응 종료 후, 반응 용액에 에틸아세테이트, 물을 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축해서, 표기 화합물 0.36g을 유상물로서 얻었다 (수율 97 %)
질량 스펙트럼 (CI, m/z): 301 [M++1].
1H-NMR 스펙트럼 (400MHz, CDCl3) δppm : 7.08 (1H, dd, J = 7.8, 7.7 Hz), 6.67-6.63 (1H, m), 6.61 (1H, dd, J = 2.1, 1.9 Hz), 6.54 (1H, ddd, J = 7.8, 2.1, 0.9 Hz), 5.77 (1H, dd, J = 17.2, 10.6 Hz), 5.22 (1H, dd, J = 10.6, 1.9 Hz), 4.91 (1H, dd, J = 17.2, 1.9 Hz), 3.70-3.53 (6H, m), 2.12-2.01 (2H, m), 1.46 (9H, s).
참고예 15-(f): ( 1R,5S,6r )- tert -부틸 6-[3-( 사이클로프로판설폰아미드 )페닐]-6-비닐-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트
참고예 15-(e)와 유사한 방법으로 얻어진 (1R,5S,6r)-tert-부틸 6-(3-아미노페닐)-6-비닐-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트 360mg (1.20mmol)의 피리딘 5ml 용액에 사이클로프로판설포닐 클로라이드 340mg (2.40mmol)을 첨가하고, 마이크로웨이브 반응 장치에서 80℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 반응 종료 후, 반응 용액에 물을 첨가하여, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출 용매; 헥산:에틸아세테이트=77:23→56:44 (V/V))를 실시하여, 목적물을 포함한 분획을 감압 농축하여, 표기 화합물 445mg을 미황색 거품체로 얻었다 (수율 92%).
질량 스펙트럼 (CI, m/z): 405 [M++1].
1H-NMR 스펙트럼 (400MHz, CDCl3) δppm : 7.27 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 1.9, 1.9 Hz), 7.12-7.07 (2H, m), 6.30 ( 1H, br s), 5.79 (1H, dd, J = 17.3, 10.6 Hz), 5.25 (1H, dd, J = 10.6, 1.7 Hz), 4.84 (1H, dd, J = 17.3, 1.7 Hz), 3.70 ( 1H, d, J = 11.5 Hz), 3.67-3.55 (3H, m), 2.46 (1H, tt, J = 8.0, 4.8 Hz), 2.12-2.05 (2H, m), 1.47 (9H, s), 1.20 -1.13 (2H, m), 0.99-0.92 (2H, m).
참고예 15-(g): N-{3-[( 1R,5S,6r )-6-비닐-3- 아자비사이클로[3.1.0]헥산 -6-일]페닐}사이클로프로판설폰아미드 염산염
참고예 15-(f)와 유사한 방법으로 얻어진 (1R,5S,6r)-tert-부틸 6-[3-(사이클로프로판설폰아미드)페닐]-6-비닐-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트 444mg (1.10mmol)에 4규정의 염화수소/1,4-디옥산 용액 4.12ml (16.5mmol)를 첨가하여, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 감압 농축하고, 감압 건조했다. 디에틸에테르를 첨가하고, 얻어진 고체를 여과하여 취해서, 표기 화합물 355mg을 백색 고체로서 얻었다 (수율 95%).
질량 스펙트럼 (CI, m/z) : 305 [M++1].
1H-NMR 스펙트럼 (400MHz, DMSO-d6) δppm : 10.53-8.26 (3H, m), 7.27 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 1.8, 1.8 Hz) 7.12-7.07 (1H, m), 7.02-6.95 (1H, m), 6.01 (1H, dd, J = 17.1, 10.5 Hz), 5.41 (1H, dd, J = 10.5, 1.6 Hz), 5.02 (1H, dd, J = 17.1, 1.6 Hz), 3.64-3.55 (2H, m), 3.36 (2H, d, J = 12.7 Hz), 2.58 (1H, tt, J = 7.5, 5.2 Hz), 2.40-2.32 (2H , m), 0.95-0.86 (4H, m).
[참고예 16]
(5,6- 디플루오로 -2- 하이드록시 -2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -2-일) 메틸 메탄설포네이트의 제조
참고예 16-(a): 에틸 5,6- 디플루오로 -1-옥소-2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -2- 카복실레이트
1.3M의 헥사메틸디실라잔리튬/테트라하이드로퓨란 용액 18ml (23mmol)에 테트라하이드로퓨란 10ml를 첨가하고, -63℃ ~ -70℃의 냉각 하에서 5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온 (WO2008/142454호 공보 참조) 2.65g (15.8mmol)의 테트라하이드로퓨란 15ml 용액을 15분간 적하하고, 같은 온도에서 55분간 교반하였다. 이어서, 같은 온도에서 클로로포름산에틸 1.7ml (18mmol)/테트라하이드로퓨란 3ml 용액을 15분간에 걸쳐 적하하고, 0℃ 이하에서 5시간 동안 교반하였다. 물과 1규정의 염산을 첨가하여, 에틸아세테이트로 2회 추출하고, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출 용매; 헥산:에틸아세테이트=91:9→89:11 (V/V))를 실시하여, 목적물을 포함한 분획을 감압 농축하여, 케토-에놀 평형 혼합물의 표기 화합물 1.56g을 황색 고체로서 얻었다 (수율 41 %).
1H-NMR 스펙트럼 (400MHz, CDCl3) δppm: (케토체) 7.55 (1H, dd, J = 8.0, 8.0 Hz), 7.33-7.27 (1H, m), 4.29-4.20 (2H, m), 3.75 (1H , dd, J = 8.2, 3.8 Hz), 3.59-3.46 (1H, m), 3.39-3.29 (1H, m), 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz)(에놀체) 10.36 (0.22H, br s), 7.41 (0.25H, dd, J = 9.5, 7.4 Hz), 7.33-7.23 (0.25H, m), 4.33 (0.50H, q, J = 7.1 Hz), 3.52 (0.50H, s), 1.36 ( 0.75H, t, J = 7.1 Hz).
참고예 16-(b): 에틸 5,6- 디플루오로 -2- 하이드록시 -1-옥소-2,3- 디하이드로 -1H-인덴-2-카복실레이트
메타클로로퍼벤조에이트 1.64g (6.65mmol)의 20ml 염화메틸렌 용액에 참고예 16-(a)에서 얻어진 에틸 5,6-디플루오로-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-카복실레이트 1.01g (4.21mmol)의 염화메틸렌 15ml 용액을 0℃에서 첨가하여, 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 티오 황산나트륨 수용액 및 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 염화메틸렌으로 2회 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출 용매; 헥산:에틸아세테이트=89:11→80:20 (V/V))를 실시하여, 목적물을 포함한 분획을 감압 농축해서, 표기 화합물 889mg을 황색 고체로 얻었다 (수율 82%)
1H-NMR 스펙트럼 (400MHz, CDCl3) δppm : 7.58-(1H, dd, J = 8.0, 8.0 Hz), 7.33-7.27-(1H, m), 4.27-4.18-(2H, m), 3.67-(1H, d, J = 17.3 Hz), 3.21-(1H, d, J = 17.3 Hz), 1.20-(3H, t, J = 7.2 Hz).
참고예 16-(c): 에틸 5,6- 디플루오로 -1,2- 디하이드록시 -2,3- 디하이드로 -1H-인덴-2-카복실레이트
참고예 16-(b)에서 얻어진 에틸 5,6-디플루오로-2-하이드록시-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-카복실레이트 732mg (2.86mmol)의 에틸아세테이트 10ml 용액에, 5% 팔라듐-활성 탄소 (50% 함수) 893mg을 첨가하고, 수소 기체 하에서 실온에서 1시간 교반하고, 이어서 55℃에서 6시간 교반했다. 실온까지 냉각 후, 반응 용액을 셀라이트 여과, 에틸아세테이트로 세정했다. 얻어진 여액을 감압농축했다. 잔사에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출 용매; 헥산:에틸아세테이트=67:33 (V/V))를 실시하여, 목적물을 포함한 분획을 감압 농축하여, 입체이성질체 혼합물의 표기 화합물 713mg을 백색 고체로서 얻었다 (수율 97%).
1H-NMR 스펙트럼 (400MHz, CDCl3) δ: (이성질체 A) 7.16 (1H, dd, J = 9.4, 7.8 Hz), 7.04-6.95 (1H, m), 5.17 (1H, d, J = 8.1 Hz) 4.24 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.64 (1H, s), 3.46 (1H, d, J = 16.6 Hz), 3.07 (1H, d, J = 16.6 Hz), 2.44 (1H, d, J = 8.1 Hz), 1.21 (3H, t, J = 7.1 Hz). (이성질체 B) 7.24-7.18 (0.05H, m), 7.04-6.95 (0.05H, m), 5.28 (0.05H, d J = 10.9 Hz), 4.35 (0.10H, q, J = 7.2 Hz), 3.81-3.79 (0.05H, m), 3.42 (0.05H, d, J = 14.6 Hz), 3.05 (0.05H, d, J = 14.6 Hz), 2.89 (0.05H, d, J = 10.9 Hz), 1.34 (0.15H, t, J = 7.2 Hz).
참고예 16-(d): 에틸 1- 브로모 -5,6- 디플루오로 -2- 하이드록시 -2,3- 디하이드로 -1H-인덴-2-카복실레이트
참고예 16-(c)에서 얻어진 에틸 5,6-디플루오로-2,3-디하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-카복실레이트 150mg (0.581mmol)에 25중량% 브롬화수소/초산 용액 900μl (3.62mmol) 용액을 첨가하여, 45℃에서 1.5시간 가열 교반하였다. 실온까지 냉각하고, 물 4ml, 디에틸에테르를 순차적으로 첨가하고, 탄산수소나트륨으로 계 내의 pH를 5로 조정하고, 디에틸에테르로 추출했다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액 및 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출 용매; 헥산:에틸아세테이트=91:9→80:20 (V/V))를 실시하여, 목적물을 포함한 분획을 감압 농축하여, 표기 화합물 120mg을 무색 유상물로서 얻었다 (수율 64%).
1H-NMR 스펙트럼 (400MHz, CDCl3) δppm : 7.23-7.14 (1H, m), 7.06-6.99 (1H, m), 5.64 (1H, s), 4.32 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.51 (1H, d, J = 16.1 Hz), 3.48-3.46 (1H, m), 3.18 (1H, d, J = 16.1 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.1 Hz).
참고예 16-(e): 에틸 5,6- 디플루오로 -2- 하이드록시 -2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -2-카복실레이트
참고예 16-(d)와 유사한 방법으로 얻어진 에틸 1-브로모-5,6-디플루오로-2-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-카복실레이트 119mg (0.371mmol)의 에틸아세테이트 3ml 용액에 5% 팔라듐-활성 탄소 (50% 함수) 162mg을 첨가하고, 수소 기체 하에서 50℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 5% 팔라듐-활성 탄소 (50% 함수) 110mg을 첨가하고, 수소 기체 하에서 50℃에서 7시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 실온까지 냉각하여, 반응 용액을 셀라이트 여과, 에틸아세테이트로 세정하였다. 얻어진 여액을 감압 농축하였다. 잔사에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출 용매; 헥산:에틸아세테이트=92:8→50:50 (V/V))를 실시하여, 목적물을 포함한 분획을 감압 농축하여, 표기 화합물 57mg을 무색 유상물로서 얻었다 (수율 64%).
1H-NMR 스펙트럼 (400MHz, CDCl3) δppm : 7.00 (2H, dd, J = 8.7, 8.7 Hz), 4.29 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.48 (2H, d, J = 16.4 Hz), 3.40 (1H, s), 3.07 (2H, d, J = 16.4 Hz), 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz).
참고예 16-(f): 5,6- 디플루오로 -2-( 하이드록시메틸 )-2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -2-올
테트라하이드로퓨란 2ml에 1M의 수소화리튬알루미늄/테트라하이드로퓨란 용액 300μl (0.300mmol)을 첨가하고, 이어서 참고예 16-(e)와 유사한 방법으로 얻어진 에틸 5,6-디플루오로-2-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-카복실레이트 52mg (0.22mmol)의 테트라하이드로퓨란 1.5ml를 0℃에서 5분간에 걸쳐 적하하고, 실온에서 85분간 교반하였다. 0℃로 냉각하고, 1M 수소화리튬알루미늄/테트라하이드로퓨란 용액 400μl (0.400mmol)을 적하하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액에 무수 황산나트륨 수용액을 첨가하고, 20분간 교반하였다. 테트라하이드로퓨란, 에틸아세테이트을 첨가하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출 용매; 헥산:에틸아세테이트=67:33→50:50 (V/V))를 실시하여, 목적물을 포함한 분획을 감압 농축해서, 표기 화합물 27mg을 무색 유상물로 얻었다 (수율 63%).
1H-NMR 스펙트럼 (400MHz, CDCl3) δppm : 6.99 (2H, dd, J = 8.8, 8.8 Hz), 3.69 (2H, s), 3.05 (2H, d, J = 16.4 Hz), 2.93 (2H, d J = 16.4 Hz), 2.70-1.50 (2H, m).
참고예 16-(g): 5,6- 디플루오로 -2- 하이드록시 -2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -2-일)메틸 메탄설포네이트
참고예 16-(f)와 유사한 방법으로 얻어진 5,6-디플루오로-2-(하이드록시메틸)-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-올 25mg (0.13mmol)의 염화메틸렌 2ml 용액에 트리에틸아민 24μl (0.17mmol)을 첨가하고, 0℃에서 15분간 교반하였다. 메탄설포닐클로라이드 13μl (0.17mmol)을 더 첨가하여, 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 물을 첨가하고, 메틸렌클로라이드로 추출했다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출 용매; 헥산:에틸아세테이트=80:20→67:33 (V/V))를 실시하여, 목적물을 포함한 분획을 감압 농축해서, 표기 화합물 27mg을 무색 유상물로 얻었다 (수율 75 %).
1H-NMR 스펙트럼 (400MHz, CDCl3) δppm : 7.01 (2H, dd, J = 8.8, 8.8 Hz), 4.32-(2H, s), 3.12 (2H, d, J = 16.6 Hz), 3.11 (3H, s) 3.00 (2H, d, J = 16.6 Hz), 2.43-(1H, s).
[약리 시험예 1]
(1) 인간 μ 오피오이드 수용체 발현 세포막의 제조
인간 μ 오피오이드 수용체를 고발현시킨 세포는, ChanTest사 (Cleveland)로부터 구입했다. 세포는 10% 소태아 혈청, 1% 비필수 아미노산, 0.4mg/mL G418, 100U/mL 페니실린, 100μg/mL 스트렙토마이신 함유 Ham's F12 배양액 (Invitrogen)을 사용하여 탄산 가스 배양 장치로써 배양하였다. 배양한 세포는 0.25% 트립신-1mM EDTA 용액을 사용하여 부유화하고, 인산 완충 생리 식염수를 이용하여 회수한 후, 4℃, 1000rpm에서 10분간 원심 분리하여 상청을 제거하고, 세포 덩어리를 얻었다. 얻어진 세포 덩어리는, 그 중량을 측정하고, 5.5배량의 균질화 버퍼 (프로테아제 저해제 (Complete EDTA 프리, Roche)를 첨가한 10mM KCl, 1mM MgCl2 함유 50mM 트리스 버퍼 pH7.4)을 첨가해서, 폴리트론 균질기(SMT Multi Disperser PB95)로써 빙냉하에 13000rpm에서 30초간의 균질화를 3회 반복한 후, 4℃, 20,000 rpm에서 20분간 원심 분리하여, 상청을 제거하고, 침차(沈差)를 얻었다. 침차는 유사한 균질화, 원심 분리를 반복한 후, 다시 얻어진 침차에 균질화 버퍼를 가해서 동일하게 균질화하여, 막분획 용액으로 하였다. 얻어진 막분획 용액은, 분주(分注)하여 급속 동결한 후, 사용시까지 -70℃ 이하에서 동결 보존했다. 또한, 얻어진 막분획 용액은 BCA protein Assay Kit (Cat.23227, Pierce)를 이용하여 키트 첨부의 프로토콜에 따라 단백질 농도를 측정했다.
(2) 인간 μ 오피오이드 수용체 발현 세포막을 이용한 [35S]-GTPγS 결합을 지표로 한 길항제 활성 시험
동결 보존된 인간 μ 오피오이드 수용체를 발현하는 세포막 분획 용액은, 용해 후 GTP 분석 버퍼 (100mM NaCl, 5mM MgCl2,1mM EDTA 함유 50mM Hepes (pH7.4))를 첨가하여 폴리트론 균질기 (SMT Multi Disperser PB95)를 이용하여, 빙냉하에 12000rpm에서 20초간 균질화를 2회 반복하여 균일 용액으로 한 후, 18.2μM의 GDP를 포함하는 GTP 분석 버퍼로 0.036mg/mL로 희석했다 (최종 농도 4μg/mL). 반응 개시까지 15분 이상 빙냉에서 배양했다(incubate). 피험 물질인 실시예 화합물 및 비교화합물 1은 DMSO에 용해하고, 시험 농도의 100배 농도까지 DMSO로 희석한 후, GTP 분석 버퍼에서 등배 희석하여 50% DMSO 농도로 하였다 (최종 농도 1% DMSO). [35S]-GTPγS (NEG030X, Perkinelmer)는 0.616nM가 되도록 GTP 분석 버퍼로 희석하였다 (최종 농도 0.08nM). μ 오피오이드 수용체 작동제로서, [D-Ala2 N-Me-Phe4, Gly5-올]-엔케팔린 초산염 (DAMGO, Sigma)를 이용하여, 200nM가 되도록 GTP 분석 버퍼로 희석했다 (최종 농도 10nM). WGA Coated PVT SPA Beads (RPNQ0001, Perkinelmer)을 GTP 분석 버퍼로 20mg/mL로 되도록 첨가해서, 현탁하였다 (최종 농도 1mg/웰). 96웰 플레이트 (1450-401, Perkinelmer)에 피험 물질 용액을 4μL/웰, DAMGO 용액을 10μL/웰, [35S]-GTPγS 용액을 26μL/웰, WGA Coated PVT SPA Beads 현탁액을 50μL/웰, 막분획 용액을 110μL/웰로써 첨가해서, 플레이트 상부를 밀봉하고, 30℃에서 60분간 플레이트 쉐이크로 교반하면서 반응시켰다. 또한, 측정 플레이트마다 피험 물질 대신에 DMSO를 첨가한 웰, 피험 물질 대신에 DMSO를, DAMGO 용액 대신에 GTP 분석 버퍼를 첨가한 웰을 마련했다. 또한 반응 종료 후, 실온, 1000rpm에서 3분간 원심한 후, 마이크로플레이트 신틸레이션 루미네센스 카운터 (Perkinelmer)로써 방사 활성을 측정했다.
또한, 비교화합물 1은 WO2003/035622호 공보에 기재된 화합물 N-(3-{(1R,5S,6r)-6-에틸-3-[(2-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)메틸]-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}페닐)메탄설폰아미드 메탄술폰산염이다 (아래의 모든 시험예에서 동일하다).
(3) IC50 값 계산
피험 물질의 IC50 값은 Graphpad Prism 5를 이용하여 계산되었다. 피험 물질 대신에 DMSO를 첨가한 웰의 반응값을 0%, 피험 물질 대신에 DMSO를, DAMGO 용액 대신에 GTP 분석 버퍼를 첨가한 웰의 반응값을 100%로 해서 피험 물질의 각 농도에서의 저해율을 산출하고, 농도-반응 곡선으로부터 50% 저해를 나타내는 값을 IC50으로 하고, 얻어진 값을 표 1에 기재하였다. 그 결과, 이번 시험을 실시한 실시예 모든 화합물이 μ 오피오이드 수용체 길항 작용을 갖는 것으로 나타났다.
Figure 112016039967599-pct00035
[약리 시험예 2]
(1) 모르핀 대조내 투여 소양 모델 마우스를 이용한 항소양 작용 평가
모르핀 대조내 투여 소양 모델 마우스를 이용하여, 본 발명의 화합물의 항소양 작용을 평가하였다.
실험 동물로 수컷 ICR-(Cr1j:CD1(ICR): 일본 찰스 리버 주식회사) 마우스를 5~6주령에서 사용했다. 마우스는 소파(搔破) 행동 관찰용 아크릴 케이지 (무색 투명, W13.5cm × D9.5cm × H40cm)에 30분 이상 넣어서 관찰 환경에 익숙하게 한 후, 피험 물질 투여군에는 피험 물질 용액을 강제 경구 투여했다. 또한, 정상 대조군, 병태 대조군에는 투여 매체를 강제 경구 투여했다. 또한, 피험 물질은 필요량을 칭량하고, 마노 유발로 미분화한 후, 투여 매체인 0.5w/v% 메틸셀룰로오스 400 용액 (和光純藥工業)을 소량씩 첨가하여, 목적 농도 (0.025~3mg/mL)가 되도록 현탁 또는 용해시켜 제조하였다. 여기에서 시험 용량은 30mg/10mL/kg을 최대 용량으로 한 범위에서 적절히 용량을 설정했다.
가려움증 유발 물질인 모르핀 용액은, 모르핀 염산염 수화물 “시오노기”(시오노기 제약)를 0.3nmol/5μL가 되도록 생리 식염수에 용해시켜 조제하였다. 피험 물질 투여군에는, 피험 물질 용액 투여 30-120분 후에 해당 모르핀 용액을 5μL/부위(site)로 대조내에 투여하고, 소파 행동을 유발했다. 모르핀의 대조내 투여 시간은, 피험 물질의 경구 투여 후 30분을 기준으로 피험 물질의 체내 동태가 미리 확인된 경우에는, 각 피험 물질의 최고 혈중 농도 도달 시간을 고려하여, 최대 120분까지 적절히 설정했다. 또한 정상 대조군에는 생리 식염수를, 병태 대조군에는 상기 모르핀 용액을, 어느 것도 투여 매체 강제 투여 후, 피험 물질군과 같은 시간에 5μL/부위(site)가 되도록 대조내에 투여했다.
모르핀 용액 또는 생리 식염수의 대조내 투여로부터 60분간의 마우스의 행동을, 아크릴 케이지의 바로 위에 설치한 디지털 비디오 카메라로 촬영하고, 디지털 비디오 레코더에 영상을 저장하고, 소파 행동 횟수를 측정하였다. 소파 행동 횟수는 모르핀 또는 생리 식염수의 대조내 투여로부터 30분간에 있어서, 뒷다리를 들어 올려, 안면 및 그 주변 부위를 긁어, 뒷다리를 몸에서 멀리하는 행동을 1회로서 측정하였다.
(2) 항소양 효과의 산출
각 피험 물질의 항소양 효과는, 병태 대조군에 대한 긁기 행동 횟수에 대한 억제율로서, 다음 식으로부터 각 개체의 억제율(%) 및 그 평균치를 산출하고, 얻어진 억제율을 기초로 ED50 값을 요구했다.
각 개체의 억제율 (%)
= {1-(A-Vehicle) / (Morphine - Vehicle)} × 100
Morphine: 병태 대조군의 평균 긁기 횟수
Vehicle: 정상 대조군의 평균 긁기 횟수
A: 피험 물질 투여군의 각 개체의 긁기 횟수
(3) ED50 값 계산
ED50 값은, 생물 통계 해석 소프트웨어 GraphPad Prism 5 (GraphPad Software 사)를 사용하여 투여량-소파 행동 억제율의 반응 곡선으로부터 비선형 회귀를 실시하여, 50% 저해를 나타내는 값으로 산출하고, 얻어진 값을 표 2에 기재하였다. 그 결과, 이번 시험을 실시한 실시예 모든 화합물이, 모르핀 대조내 투여 소양 모델 마우스에서 항소양 작용을 가지는 것으로 나타났다.
Figure 112016039967599-pct00036
[약리 시험예 3]
(1) 혈장 농도 산출을 위한 시료 채취
피험 물질의 혈중 농도는, 항소양 작용 평가에 사용한 동일한 복용량에 대해서, 동일 주령의 마우스를 이용하여 확인하였다. 피험 물질의 투여는, 항소양 작용 평가와 마찬가지로 조제한 투여액을 비절식(非絶食) 조건하에서 강제 경구 투여했다. 채혈은 피험 물질의 투여 15분 후부터 최대 180분 후까지의 사이에 모르핀 용액을 대조내 투여한 타이밍을 포함한 복수회에 대하여, 디에틸에테르 또는 이소플루란 흡입 마취 하에서 헤파린 처리한 헤마토크리트 관을 이용하여, 안와 정맥으로부터 실시했다. 채혈 후의 혈액은 신속하게 빙냉하고, 1800g, 4℃에서 15분간 원심 분리하고, 혈장 분획을 분취하고, 측정까지 -30℃ 이하에서 동결 보존했다.
(2) 혈장중 농도의 측정
피험 물질의 혈장중 농도 측정은, LC/MS/MS를 이용하여 수행하였다. 또한, LC/MS/MS 측정용 시료는, 채취한 혈장에 내부 표준 물질과, 혈장의 5배에서 10배량의 범위 내에서 아세토니트릴을 첨가하여, 제(除)단백한 후의 상청을 이용하였다.
(3) ED50 값에 있어서의 혈장 약물 농도의 산출
ED50 값에 있어서의 혈장중 약물 농도는, 실제로 투여한 용량 중, 약리 시험예 2에서 산출한 ED50 값을 포함하는 직근의 2용량에 있어서의 모르핀 투여 시점의 값을 이용하여, 투여 용량과 혈장중 약물 농도로부터 선형 근사식을 도출하여, 얻어진 값을 표 3에 기재하였다.
Figure 112016039967599-pct00037
[약리 시험예 4]
(1) hERG 저해 시험
hERG (human ether-a-go-go related gene) 유전자를 도입한 HEK293 세포를 이용하여 전위 고정 하에서 세포막 전체를 통과한 hERG 유래 칼륨 전류 (이하, hERG 전류)를 홀 셀 패치 클램프법으로 측정했다. hERG 전류에 대한 작용은, 재분극 펄스에 의해 유도되는 최대 테일 전류값의 변화에 의해 확인했다. 시험 조건은 표 4와 같다.
각 세포의 hERG 전류에 대한 억제 작용은, 피험 물질 적용 개시로부터 1분 후 최대 테일 전류에 대한 10분간 적용 후의 변화율로 계산하였다. hERG 저해율은 각 세포에서의 억제율을 용매 대조 (0.1% (V/V) DMSO)군에 있어서의 평균 억제율로 보정하고, 다음 식에 따라 산출하였다.
hERG 저해율 (%)= (A-B)/(100-B) × 100
A: 피험 물질의 각 세포의 억제율 (%)
B: 대조군의 평균 억제율 (%)
Figure 112016039967599-pct00038
(2) IC50 값의 계산
hERG 전류에 대한 50% 저해 농도 (IC50)는, 각 용량에서의 hERG 저해율의 평균치를 기초로, 힐의 식을 적용한 커브 피팅 프로그램 (KaleidaGraph 3.6, Synergy Software, Pennsylvania, USA)에 의해 산출하고, 얻어진 값을 표 5에 기재하였다.
Figure 112016039967599-pct00039
[약리 시험예 5]
(1) 마우스 혈청 단백질 결합 시험
단백질 결합율은 RED Device (8K MWCO, Rapid Equiliblium Dialysis Device, Thermo Scientific)를 이용하여 평형 투석법으로 측정했다. DMSO에 용해 된 피험 물질은, DMSO의 최종 농도가 1% (V/V)가 되도록 밤새 단식한 Crl: CD-1 (ICR) 마우스로부터 채취한 혈청을 첨가하였다. RED Device의 투석막 내측에 피험 물질을 첨가한 혈청을, 외부에 0.01% (V/V) Tween80을 포함하는 PBS (인산 완충 식염수 pH7.4)를, RED Device의 사용 방법에 준하여 첨가하고, 혈청 비결합형 피험 물질 농도와 PBS 중 피험 물질 농도가 평형에 도달하도록, 100rpm에서 타원 진탕하면서, 37℃에서 5~6시간 배양했다(incubate). 배양 종료 후, 각 용액을 회수하여, 측정 시료로서 -60℃ 이하에서 동결 보존했다. 측정용 시료는, 내부 표준 물질과 혈청 시료 5배량 이상의 아세토니트릴을 첨가하여 제(除)단백한 후, 상청을 LC/MS/MS (액체 크로마토그래피-트리플 사중 극형 질량 분석계)에서 측정했다. 또한, 혈청 시료는, 필요에 따라 증류수로 적당히 희석하여 측정 하였다. 단백질 결합율은 LC/MS/MS 측정에 의해 얻어진 피험 물질의 피크 면적과 내부 표준 물질의 피크 면적의 비를 이용하여, 다음의 식에 의해 산출하고, 얻어진 값을 표 6에 기재하였다.
마우스 혈청 단백 결합율 (%)=100 - (A/B) × 100
A: PBS 시료 피험 물질 피크 면적/내부 표준 물질 피크 면적
B: 혈청 시료 중 피험 물질 피크 면적/내부 표준 물질 피크 면적
그러나, 검량선을 이용하여 시료 농도를 산출한 경우, A와 B를 이하로 했다.
A: PBS 시료 피험 물질 농도
B: 혈청 시료 중 피험 물질 농도
Figure 112016039967599-pct00040
[약리 시험예 6]
(1) hERG 저해 작용에 대한 안전역
심전도 QT 간격 연장의 리스크를 피험 물질간에서 비교하기 위해 hERG 저해 작용에 대한 안전역을 산출했다. 이 안전역은 약리 시험예 4에서 구한 hERG 전류에 대한 IC50 값 및 약리 시험예 3에서 구한 모르핀 모델의 항소양 작용 평가의 ED50 값의 혈장중 비결합형 약물 농도와의 차이로 했다. 따라서 안전역의 산출은 다음 식을 이용하여, 얻어진 값을 표 7에 기재했다.
hERG 저해 작용에 대한 안전역 = IC50 × 1000/{혈장 농도 × (1-단백 결합율/100)}
IC50: hERG 저해 시험에서의 IC50 값 (μM)
혈장중 농도 : 모르핀 모델 항소양 작용 평가 시험의 ED50 값의 혈장중 약물 농도 (nM)
단백 결합율: 마우스 혈청 단백 결합 시험에서의 단백 결합율 (%)
그 결과, 이번 시험을 실시한 실시예의 대부분의 화합물이 넓은 안전역을 가진 것으로 나타났다.
Figure 112016039967599-pct00041
본 발명의 화합물은, μ 오피오이드 수용체 길항 작용을 갖고 있기 때문에, 소양증 등의 예방 및 치료제로서 유용하다.

Claims (15)

  1. 일반식 (I):
    [화학식 1]
    Figure 112021058901459-pct00042

    [식 중,
    R1은 수소 원자를 나타내고,
    R2는 수소 원자 또는 불소 원자를 나타내고,
    R3는 에틸기를 나타내고,
    R4는 식 (II) 또는 식 (III):
    [화학식 2]
    Figure 112021058901459-pct00043

    (식 중, R5는 하이드록시기 또는 메톡시기를 나타내고(단, R5가 하이드록시기인 경우, R2는 불소 원자이고, R5가 메톡시기인 경우, R2는 수소 원자임), R6 및 R7은 각각 수소 원자를 나타냄)
    [화학식 3]
    Figure 112021058901459-pct00044

    (식 중, 환 A는 이하의 군
    [화학식 4]
    Figure 112021058901459-pct00051

    에서 선택된 어느 하나의 기임)을 나타냄]
    로 표시되는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 식 (III)에 있어서, 환 A가 이하의 군
    [화학식 5]
    Figure 112021058901459-pct00053

    에서 선택된 어느 하나의 기인 것인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서,
    N-(3-{(1R,5S,6r)-6-에틸-3-[(2-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)메틸]-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}-4-플루오로페닐)사이클로프로판설폰아미드,
    N-(3-{(1R,5S,6r)-6-에틸-3-[(2-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)메틸]-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}페닐)사이클로프로판설폰아미드,
    N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(4,4-디플루오로사이클로헥실)프로필]-6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}페닐)사이클로프로판설폰아미드,
    N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(4,4-디플루오로사이클로헥실)프로필]-6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}-4-플루오로페닐)사이클로프로판설폰아미드,
    N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(4,4-디플루오로-1-메톡시사이클로헥실)프로필]-6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}페닐)사이클로프로판설폰아미드,
    N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)프로필]-6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}페닐)사이클로프로판설폰아미드,
    N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)프로필]-6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}페닐)사이클로프로판설폰아미드,
    N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)프로필]-6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}-4-플루오로페닐)사이클로프로판설폰아미드,
    N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[1-에톡시(4,4-디플루오로사이클로헥실)프로필]-6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}페닐)사이클로프로판설폰아미드,
    N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)프로필]-6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}-4-플루오로페닐)사이클로프로판설폰아미드, 및
    N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)프로필]-6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}페닐)사이클로프로판설폰아미드
    로 이루어진 군에서 선택되는 것인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서,
    N-(3-{(1R,5S,6r)-6-에틸-3-[(2-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)메틸]-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}-4-플루오로페닐)사이클로프로판설폰아미드,
    N-(3-{(1R,5S,6r)-6-에틸-3-[(2-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)메틸]-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}페닐)사이클로프로판설폰아미드,
    N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(4,4-디플루오로사이클로헥실)프로필]-6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}페닐)사이클로프로판설폰아미드, 및
    N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(4,4-디플루오로-1-메톡시헥실)프로필]-6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일}페닐)사이클로프로판설폰아미드,
    로 이루어진 군에서 선택되는 것인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로 함유하는 소양증의 예방 또는 치료용 의약.
  6. 삭제
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