TWI818962B - 基於三氮雜環十二烷磺醯胺(“tcd”)之蛋白分泌抑制劑 - Google Patents

基於三氮雜環十二烷磺醯胺(“tcd”)之蛋白分泌抑制劑 Download PDF

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Abstract

本文提供基於三氮雜環十二烷磺醯胺(“TCD”)之蛋白分泌抑制劑(諸如Sec61抑制劑)、其製備方法、相關醫藥組成物及使用其之方法。例如，本文提供式(I)化合物： 及包含其之醫藥學上可接受的鹽及組成物。本文所揭露之化合物可用於(例如)治療包含發炎及/或癌症之疾病。

Description

基於三氮雜環十二烷磺醯胺(“TCD”)之蛋白分泌抑制劑
本發明係有關基於三氮雜環十二烷磺醯胺(“TCD”)之蛋白分泌抑制劑，包含其之製造及使用方法。
【以引用併入之電子提交的資料】
本申請案含有做為本發明的一個單獨部分之電腦可讀取形式的序列表(檔案名稱：40056P2_Seqlisting.txt；20,193位元組；於2019年2月11日建立)，其係以全文引用方式併入本文中。
蛋白質轉移到內質網是構成蛋白質分泌的第一個步驟。在所有的真核細胞中，蛋白質輸入內質網是必要的且對於快速生長的腫瘤細胞尤其重要。因此，蛋白質分泌的過程可以做為潛在癌症藥物及細菌毒力因子的標靶。參見Kalies及Römisch,Traffic,16(10)：1027-1038(2015)。
當N-端疏水性信息肽突出核醣體時，即開始在細胞質中將蛋白質運輸到內質網。當信息辨識粒子(“SRP”)與信息序列結合時，其使得核醣體-新生鏈-SRP複合物導向內質網膜，且於內質網膜SRP與受體接觸後即驅動信息肽轉移至Sec61。Sec61為由3個主要子單元(異三聚體)構成甜甜圈形狀的內質網膜轉運蛋白(aka易位子)。它包含一個「塞子」可以阻擋蛋白質 進出內質網。當新生多胜肽的疏水區與Sec61的「接合」區交互作用時，塞子會被取代進而允許該多肽轉移到內質網腔體內。在哺乳類動物中，只有小於160個胺基酸的短蛋白質在轉譯後可以進入內質網，而小於120個胺基酸的蛋白質則是強制使用此路徑。某些運輸能力是透過鈣條蛋白結合至信息序列。一旦抵達Sec61通道，信息肽或信號錨插入Sec61α的跨膜區(“TMD”)2和7之間，形成閘道的側面部分使該通道打開供可溶性的分泌性蛋白通過。當由被Sec61γ形成的疏水性夾鉗圍繞的10個TMD(Sec61α)組成Sec61通道時，則取決於所有TMD實際參與的結構性改變將該通道打開。
抑制蛋白傳輸通過內質網膜係具有治療或預防疾病(諸如癌細胞生長及發炎反應)的潛力。已知的分泌抑制劑涵蓋廣效性至高度受體專一性，幾乎可干擾此多重步驟流程的任何階段，甚至干擾被胞吞的抗原傳輸至細胞質內進行交叉呈遞。這些抑制劑透過與信息肽、伴隨蛋白或Sec61通道交互作用來阻擋受體結合或防止蛋白運輸到內質網內所需要的結構性改變。蛋白分泌抑制劑的例子包含鈣調蛋白抑制劑(例如，E6 Berbamine(小蘖胺)及Ophiobolin(蛇孢假殼素)A)、鑭、固醇、環酯肽(例如，HUN-7293、CAM741、NFI028、Cotrainsin、Apratoxin A、Decatransin、纈胺黴素)、CADA、環內脂類毒素(Mycolactone)、Eeyarestatin I(“ESI”)及外毒素A。然而，以上這些分泌抑制劑有以下其中之一或更多的危機：缺少Sec61通道選擇性，因結構複雜性產生的生產製造挑戰，投藥的分子量限制，生物有效性以及生物分布。
因此，有新的小分子蛋白分泌抑制劑之需求。
於一態樣中，本文提供一種式(I)化合物，或其醫藥學上可接受的鹽：
Figure 108108893-A0202-12-0003-467
 其中：Ra及Rb各自獨立地為H或C1-3烷基；R1為H、OH、C1-3烷基、OC1-3烷基、=CH2或=NOR5；或是R1為C3-6環烷基或C3-6雜環烷基，且與其所連接的環碳形成螺環基；R1a及R1b各自獨立地為H或C1-3烷基；R2為C1-6烷基、N(R5)2、C3-8環烷基、C3-7雜環烷基、C3-7雜環烯基或C6-10芳基；R3為H、C1-6烷基、C3-8環烷基、C3-8環烯基、C3-7雜環烷基、C6-10芳基或C2-6雜芳基；R4為C3-8環烷基、C3-9雜環烷基、C6-10芳基或C2-6雜芳基；各R5獨立地為H、C1-3烷基或C0-2伸烷基-C6-10芳基；X為不存在、C1-3伸烷基、C=O或(C=O)O；Y為SO或SO2；各雜環烷基、雜環烯基及雜芳基獨立地具有1、2或3個選自N、O及S之環雜原子。
於一些實施例中，各Y為SO。於不同的實施例中，各Y為SO2。
在不同的情況下，Ra為H。在一些情況下，Ra為C1-3烷基。於一些實施例中，Ra為CH3。於一些實施例中，Rb為H。於不同的實施例中，Rb為C1-3烷基。在不同的情況下，Rb為CH3。在不同的情況下，各Ra及Rb為H。
在一些情況下，R1為H、OH或=NOR5。在不同的情況下，各R5獨立地為H、C1-3烷基或C0-2亞烷基-C6-10芳基。在一些情況下，R5為H或CH3。於一些實施例中，R1為C1-3烷基或OC1-3烷基。於不同的實施例中，R1為CH3或OCH3。在一些情況下，R1為CH3且展現S組態的立體化學性。於不同的實施例中，R1為C3-6環烷基或C3-6雜環烷基，且與其所連接的 環碳形成螺環基。在一些情況下，R1連同其所連接的環原子形成
Figure 108108893-A0202-12-0004-468
、
Figure 108108893-A0202-12-0004-469
或
Figure 108108893-A0202-12-0004-470
。在不同的情況下，R1為=CH2。
在一些情況下，R1a及R1b各為H。在一些情況下，R1a及R1b中之至少一者為C1-3烷基。在一些情況下，R1a及R1b各為CH3。
於一些實施例中，R2為C1-6烷基或N(R5)2。在不同的情況下，各R5獨立地包括H、C1-3烷基或苯甲基。於不同的實施例中，R2為Et、 iPr、N(CH3)2、
Figure 108108893-A0202-12-0004-471
、
Figure 108108893-A0202-12-0004-472
、
Figure 108108893-A0202-12-0004-473
或
Figure 108108893-A0202-12-0004-474
。在一些情況下，R2包括C3-8環烷基。在不同的情況下，R2包括環戊基或環己基。於一些實施例中，R2為C3-9雜環烷基或C3-9雜環烯基。於不同的實施例中，R2包括氧雜丁環基、氮雜環丁基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫吡喃基、哌喃基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環庚烷基、嗎啉基或四氫吡啶基。於不同的實施例中，C3-9雜環烷基或C3-9雜環烯基包括架橋基或螺環基。在一些情況下，所述包括架橋基或螺環基之C3-9雜環烷基係選自由
Figure 108108893-A0202-12-0004-475
、
Figure 108108893-A0202-12-0004-476
及
Figure 108108893-A0202-12-0004-477
所組成之群，且R6為C1-6烷基、C3-8環烷基或C6-10芳基。在一些情況下，R6為視情況經1至3個獨立地選自鹵基、C1-3烷基、C1-3烷氧基及CN之基團所取代的苯基。在不同的情況下，R2 係選自由以下所組成之群：
Figure 108108893-A0202-12-0004-478
,
Figure 108108893-A0202-12-0004-479
,
Figure 108108893-A0202-12-0004-480
,
Figure 108108893-A0202-12-0004-481
Figure 108108893-A0202-12-0005-482
Figure 108108893-A0202-12-0006-489
Figure 108108893-A0202-12-0006-483
,
Figure 108108893-A0202-12-0006-484
，及
Figure 108108893-A0202-12-0006-485
。在一些情況下，R2 係選自由以下所組成之群：
Figure 108108893-A0202-12-0006-486
,
Figure 108108893-A0202-12-0006-487
,
Figure 108108893-A0202-12-0006-488
,
Figure 108108893-A0202-12-0007-498
Figure 108108893-A0202-12-0007-490
，及
Figure 108108893-A0202-12-0007-491
。在不同的情況下，R2為C6-10芳 基。於一些實施例中，R2為
Figure 108108893-A0202-12-0007-492
,
Figure 108108893-A0202-12-0007-493
，或
Figure 108108893-A0202-12-0007-494
。
於不同的實施例中，X不存在。於一些實施例中，R3包括C1-6烷基或H。在一些情況下，R3為2-甲基丁基、異丙基、異戊基、CH2CH2OCH3、CH2C(CH3)2CN、CH2CF3或CH2CH2CF3。在不同的情況下，R3為異丁基。
於一些實施例中，X為C1-3伸烷基。在一些情況下，X為CH2、CH2CH2或CH(CH3)。在不同的情況下，R3包括C3-8環烷基、C3-8環烯基、C3-7雜環烷基、C6-10芳基或C2-6雜芳基。於一些實施例中，R3包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環戊烯基、環己烯基、四氫吡喃基、苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、呋喃基、苯硫基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基。於不同的實施例 中，X-R3係選自由以下所組成之群：
Figure 108108893-A0202-12-0007-495
,
Figure 108108893-A0202-12-0007-496
,
Figure 108108893-A0202-12-0007-497
,
Figure 108108893-A0202-12-0007-499
Figure 108108893-A0202-12-0008-519
Figure 108108893-A0202-12-0008-501
。在一些情況下，X-R3為
Figure 108108893-A0202-12-0008-502
,
Figure 108108893-A0202-12-0008-503
,
Figure 108108893-A0202-12-0008-500
，或
Figure 108108893-A0202-12-0008-504
。在一些情況下，X-R3為
Figure 108108893-A0202-12-0008-505
或
Figure 108108893-A0202-12-0008-506
。
於一些實施例中，X為C=O或(C=O)O。於不同的實施例 中，R3包括C1-6烷基或C6-10芳基。在一些情況下，X-R3為
Figure 108108893-A0202-12-0008-507
、
Figure 108108893-A0202-12-0008-520
在不同的情況下，R4包括C3-8環烷基或C3-9雜環烷基。於一 些實施例中，R4為
Figure 108108893-A0202-12-0008-508
或
Figure 108108893-A0202-12-0008-509
。於不同的實施例中，R4包括C6-10芳基或C2-9雜芳基，且R4視情況經1至3個獨立地選自鹵基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C(O)N(RN)2及N(RN)2的基團取代，且各RN獨立地為H或C1-3烷基。 於一些實施例中，R4係選自由以下所組成之群：
Figure 108108893-A0202-12-0008-510
,
Figure 108108893-A0202-12-0008-511
,
Figure 108108893-A0202-12-0008-512
,
Figure 108108893-A0202-12-0008-521
Figure 108108893-A0202-12-0008-514
,
Figure 108108893-A0202-12-0008-516
,
Figure 108108893-A0202-12-0008-515
,
Figure 108108893-A0202-12-0008-517
，及
Figure 108108893-A0202-12-0008-513
。於不同的 實施例中，R4為
Figure 108108893-A0202-12-0008-518
。
於一些實施例中，Ra、Rb、R1a及R1b各為H；R1為=CH2或 CH3；R2為
Figure 108108893-A0202-12-0009-522
,
Figure 108108893-A0202-12-0009-523
,
Figure 108108893-A0202-12-0009-524
,
Figure 108108893-A0202-12-0009-525
,
Figure 108108893-A0202-12-0009-533
Figure 108108893-A0202-12-0009-526
，或
Figure 108108893-A0202-12-0009-527
；X-R3為異丁基、
Figure 108108893-A0202-12-0009-528
,
Figure 108108893-A0202-12-0009-529
,
Figure 108108893-A0202-12-0009-530
，或
Figure 108108893-A0202-12-0009-531
；R4為
Figure 108108893-A0202-12-0009-532
；且各Y為SO2。
於一些實施例中，R1係呈(S)組態。
本文亦提供於表A、表B中所列之化合物，及其醫藥學上可接受的鹽。於一些實施例中，本文提供一種選自由以下所組成之群的化合物：
Figure 108108893-A0202-12-0009-534
Figure 108108893-A0202-12-0010-535
本文更提供一種醫藥組成物，其包括式(I)化合物、表A中所 列化合物、表B中所列化合物、或其醫藥學上可接受的鹽，以及醫藥學上可接受的載劑。
本文亦提供一種抑制細胞中之蛋白質分泌的方法，其包括使細胞與有效量之所述式(I)化合物或鹽、表A中所列化合物或其醫藥學上可接受的鹽、表B中所列化合物或其醫藥學上可接受的鹽、或本文所述醫藥組成物接觸，以抑制分泌。在一些情況下，所述接觸係包括將該化合物或組成物投與一個體。
本文更提供一種在個體中治療發炎的方法，其包括向該個體投與一治療有效量之式(I)化合物或鹽、表A中所列化合物或其醫藥學上可接受的鹽、表B中所列化合物或其醫藥學上可接受的鹽、或本文所述醫藥組成物接觸。
本文亦提供一種在個體中治療或預防癌症或癌前病況的方法，其包括向該個體投與一治療有效量之式(I)化合物或鹽、表A中所列化合物或其醫藥學上可接受的鹽、表B中所列化合物或其醫藥學上可接受的鹽、或本文所述醫藥組成物接觸。
一般技術者將結合圖式，自對以下詳細描述之回顧清楚其他態樣及優點。下文之描述包含基於以下理解之特定實施例：本發明為例示性的，且並不打算將本發明限於本文中所述之特定實施例。
圖1係描繪化合物A87與抗PD-1療法比較下之B16F10功效數據。在腫瘤生長抑制及體重百分比方面，化合物A87在難治性模型中相對於抗PD-1療法每週一次給藥展現出優異的功效。
一般技術者將可自對以下詳細描述之回顧清楚其他態樣及優點。雖然本文所揭露之化合物及方法容許各種形式之實施例，但下文之描述 包含基於以下理解之特定實施例：本發明為例示性的，且並不打算將本發明限於本文中所述之特定實施例。
本文係提供抑制蛋白分泌的化合物。本文所述化合物係可用於治療或預防與過度蛋白分泌相關的疾病，諸如發炎及癌症，以改善受影響個體的生活品質。
本文所述之化合物係具有式(I)之結構
Figure 108108893-A0202-12-0012-536
 其中該等取代基係詳述於下文中。
在不受任何特定理論的束縛下，本文所述之化合物係藉由結合易位子組分及使其失能來抑制蛋白質分泌，該易位子組分包含但不限於Sec61，並且在一些情況下，破壞轉譯蛋白之新生信息序列與該易位子組分(包含(但不限於)Sec61)之間的序列特異性方式交互作用。本文所述之化合物可特異性地結合至該信息序列且與易位子本身幾乎沒有交互作用。
本文所述之化合物可有利於抑制TNFα的分泌，IC50為至多5μM，或至多3μM，或至多1μM。在不同的情況下，本文所述之化合物可抑制IL-2的分泌，IC50為至多5μM，或至多3μM，或至多1μM。在一些情況下，本文所述之化合物可抑制PD-1的分泌，IC50為至多5μM，或至多3μM，或至多1μM。
本文所述之化合物可有效降低腫瘤的生長及體重。例如，與抗PD-1療法相比，化合物A87在難治性模型中每週一次給藥可顯示出降低 腫瘤生長的優異功效。參見實例部分及圖1。
化學定義
如本文所使用，術語「烷基」是指含有一至三十個碳原子，例如一至二十個碳原子或一至十個碳原子的直鏈及分支鏈飽和烴基。術語Cn意思指烷基具有「n」個碳原子。舉例而言，C4烷基是指具有4個碳原子的烷基。C1-7烷基是指具有涵蓋整個範圍(亦即，1至7個碳原子)以及全部亞組(例如1-6個、2-7個、1-5個、3-6個、1個、2個、3個、4個、5個、6個及7個碳原子)數量的碳原子的烷基。烷基的非限制性實例包含甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基(2-甲基丙基)、第三丁基(1,1-二甲基乙基)、3,3-二甲基戊基以及2-乙基己基。除非另外指示，否則烷基可以是未經取代的烷基或經取代的烷基。
如本文所使用，術語「伸烷基」是指二價飽和脂族基。術語Cn意思指伸烷基具有「n」個碳原子。舉例而言，C1-6伸烷基是指具有涵蓋如先前關於「烷基」所描述的整個範圍以及所有亞組數量的碳原子的伸烷基。
如本文所使用，術語「烯基」的定義與「烷基」相同，只是含有至少一個碳-碳雙鍵，且具有2至30個碳原子，例如2至20個碳原子。術語Cn係表示烯基基團具有「n個」碳原子。例如，C4烯基係指具有4個碳原子的烯基基團。C2-7烯基是指一個具有涵蓋整個範圍(即2至7個碳原子)以及所有亞組(例如2-6個、2-5個、3-6個、2個、3個、4個、5個、6個及7個碳原子)數量之碳原子的烯基。確切預想到的烯基基團包含乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基及丁烯基。除非另外指示，否則烯基可以是未經取代的烯基或經取代的烯基。
如本文所使用，術語「環烷基」是指脂族環狀烴基。術語Cn意思指環烷基具有「n」個碳原子。舉例而言，C5環烷基是指在環中具有5個 碳原子的環烷基。C5-8環烷基是指具有涵蓋整個範圍(即5至8個碳原子)以及所有亞組(例如5-6個、6-8個、7-8個、5-7個、5個、6個、7個及8個碳原子)數量的碳原子的環烷基。環烷基的非限制性實例包含環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。除非另外指示，否則環烷基可以是未經取代的環烷基或經取代的環烷基。
如本文所使用，術語「環烯基」的定義與「環烷基」相同，只是含有至少一個碳-碳雙鍵，但不是芳香族的。術語Cn係表示環烯基基團具有「n個」碳原子。例如，C5環烯基係指在環結構中具有5個碳原子的環烯基基團。C5-8環烯基是指一個具有涵蓋整個範圍(即5至8個碳原子)以及所有亞組(例如5-6個、6-8個、7-7個、5個、6個、7個及8個碳原子)數量之碳原子的環烯基基團。環烯基基團的非限制性實例包含環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環庚烯基及環辛烯基。除非另外指示，否則環烯基可以是未經取代的環烯基或經取代的環烯基。
如本文所使用，術語「雜環烷基」是以與環烷基類似的方式定義，不過環含有一至三個獨立地選自氧、氮或硫的雜原子。雜環烷基的非限制性實例包含吡啶、四氫呋喃、四氫哌喃、二氫呋喃、嗎啉、氧氮雜環庚烷基及類似基團。環烷基及雜環烷基可以是視情況經例如一至三個基團取代的飽和或部分不飽和環系統，所述基團是獨立選擇的烷基、伸烷基OH、C(O)NH2、NH2、側氧基(=O)、芳基、鹵烷基、鹵基及OH。雜環烷基視情況可以進一步進行N取代。
如本文所使用，術語「芳基」是指單環或多環(例如稠合雙環及稠合三環)碳環芳環系統。芳基的實例包含(但不限於)苯基、萘基、四氫萘基、菲基(phenanthrenyl)、伸聯苯基、二氫茚基(indanyl)、茚基、蒽基(anthracenyl)、茀基(fluorenyl)、四氫萘基(tetralinyl)。除非另外指示，否則芳基可以是未經取代的芳基或經取代的芳基。
如本文所使用，術語「雜芳基」是指單環或多環(例如稠合雙環及稠合三環)芳環系統，其中一個環原子至四個環原子是選自氧、氮或硫，且剩餘環原子為碳，所述環系統藉由任何環原子接合於分子其餘部分。雜芳基的非限制性實例包含(但不限於)吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、異喹啉基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯並呋喃基、苯并噻唑基、三嗪基、三唑基、嘌呤基、吡嗪基、嘌呤基、吲哚啉基、酞嗪基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、
Figure 108108893-A0202-12-0015-455
啶基、吡啶並吡啶基、吲哚基、3H-吲哚基、蝶啶基及喹
Figure 108108893-A0202-12-0015-456
啉基。除非另外指示，否則雜芳基可為未經取代的雜芳基或經取代的雜芳基。
如本文所使用，術語「羥基(hydroxy)」或「羥基(hydroxyl)」在本文中是用於指「-OH」基。
如本文所使用，術語「烷氧基(alkoxy)」或「烷氧基(alkoxyl)」是指「-O-烷基」。
如本文所使用，術語「鹵基」的定義為氟基、氯基、溴基及碘基。
如本文所使用，術語「羧基(carboxy)」或「羧基(carboxyl)」係指「-COOH」基。
如本文所使用，術語「胺基」係指「-NH2」或「-NH-」基，其中任一個氫可以被烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基取代。
如本文所使用，術語「磺醯基」係指「
Figure 108108893-A0202-12-0015-537
」基。
「經取代的」官能基(例如烷基、亞烷基、環烷基、芳基或雜芳基)係為具有少一個氫基被非氫-基(即取代基)取代之官能基。非氫- 基(或取代基)的實例包含(但不限於)烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、醚、芳基、雜芳基、雜環烷基、羥基、氧基(或側氧基)、烷氧基、酯、硫酯、醯基、羧酸基、氰基、硝基、胺基、醯胺基、硫、與鹵基。當經取代的烷基包含多於一個非氫基時，取代基可以結合至相同的碳或是二或多個不同的碳原子。
蛋白分泌抑制劑
於一態樣中，本發明之化合物具有式(I)之結構，或其醫藥學上可接受的鹽：
Figure 108108893-A0202-12-0016-538
其中：Ra及Rb各自獨立地為H或C1-3烷基；R1為H、OH、C1-3烷基、OC1-3烷基、=CH2或=NOR5；或是R1為C3-6環烷基或C3-6雜環烷基，且與其所連接的環碳形成螺環基；R1a及R1b各自獨立地為H或C1-3烷基；R2為C1-6烷基、N(R5)2、C3-8環烷基、C3-9雜環烷基、C3-9雜環烯基或C6-10芳基；R3為H、C1-6烷基、C3-8環烷基、C3-8環烯基、C3-7雜環烷基、C6-10芳基或C2-6雜芳基；R4為C3-8環烷基、C3-9雜環烷基、C6-10芳基或C2-6雜芳基；各R5獨立地為H、C1-3烷基或C0-2伸烷基-C6-10芳基； X為不存在、C1-3伸烷基、C=O或(C=O)O；Y為SO或SO2；各雜環烷基、雜環烯基及雜芳基獨立地具有1、2或3個選自N、O及S之環雜原子。
於一些實施例中，各Y為SO。於不同的實施例中，各Y為SO2。
在不同的情況下，Ra為H。在一些情況下，Ra為C1-3烷基。於一些實施例中，Ra為CH3。於一些實施例中，Rb為H。於不同的實施例中，Rb為C1-3烷基。在不同的情況下，Rb為CH3。在一些情況下，Ra及Rb皆為H。
在一些情況下，R1為H、OH或=NOR5。在不同的情況下，R5為H或CH3。因此，適合的R1基團可包含H、OH、=NOH及=NORCH3。於一些實施例中，R1為C1-3烷基或OC1-3烷基。例如，R1可為CH3或OCH3。在一些情況下，R1為CH3且展現S組態的立體化學性。於不同的實施例中，R1為C3-6環烷基或C3-6雜環烷基，且與其所連接的環碳形成螺環基。適合的 R1螺環基可包含
Figure 108108893-A0202-12-0017-539
、
Figure 108108893-A0202-12-0017-540
或
Figure 108108893-A0202-12-0017-541
。在不同的情況下，R1為=CH2。於一些實施例中，R1a及R1b各為H。於一些實施例中，R1a及R1b中之至少一者為C1-3烷基。於一些實施例中，R1a及R1b各為CH3。於一些實施例中，Ra為H，Rb為H，且R1為CH3。於不同的實施例中，Ra為CH3，Rb為H，且R1為H。在一些情況下，Ra為H，Rb為CH3，且R1為H。在不同的情況下，Ra為CH3，Rb為H，且R1為CH3。於一些實施例中，Ra為H，Rb為CH3，且R1為CH3。於不同的實施例中，Ra為CH3，Rb為CH3，且R1為H。
於一些實施例中，R2為C1-6烷基或N(R5)2。在一些情況下，各R5獨立地包括H、C1-3烷基或苯甲基。適合的R2基團可包含Et、iPr、 N(CH3)2、
Figure 108108893-A0202-12-0018-542
、
Figure 108108893-A0202-12-0018-543
、
Figure 108108893-A0202-12-0018-544
或
Figure 108108893-A0202-12-0018-545
。在一些情況下，R2包括C3-8環烷基。在不同的情況下，R2包括環戊基或環己基。於一些實施例中，R2為C3-9雜環烷基或C3-9雜環烯基。於不同的實施例中，R2包括氧雜丁環基、氮雜環丁基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫吡喃基、哌喃基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環庚烷基、嗎啉基或四氫吡啶基。於不同的實施例中，C3-9雜環烷基或C3-9雜環烯基包括架橋基或螺環基。在一些情況下，所述包括架橋基或螺環基之C3-9雜環烷基係選自由
Figure 108108893-A0202-12-0018-546
、
Figure 108108893-A0202-12-0018-547
及
Figure 108108893-A0202-12-0018-548
所組成之群，且R6為C1-6烷基、C3-8環烷基或C6-10芳基。在一些情況下，R6為視情況經1至3個獨立地選自鹵基、C1-3烷基、C1-3烷氧基及CN之基團所取代的苯基。適合的R2基團實例包 含
Figure 108108893-A0202-12-0018-549
,
Figure 108108893-A0202-12-0018-550
,
Figure 108108893-A0202-12-0018-551
,
Figure 108108893-A0202-12-0018-552
,
Figure 108108893-A0202-12-0018-553
,
Figure 108108893-A0202-12-0018-554
Figure 108108893-A0202-12-0019-555
Figure 108108893-A0202-12-0020-561
Figure 108108893-A0202-12-0020-556
。在一些情況下，R2係選自由以下所組成之群：
Figure 108108893-A0202-12-0020-562
 及
Figure 108108893-A0202-12-0020-557
。在不同的情況下，R2為C6-10芳基。於一些實施例中， R2為
Figure 108108893-A0202-12-0020-558
,
Figure 108108893-A0202-12-0020-559
，或
Figure 108108893-A0202-12-0020-560
。
於不同的實施例中，X不存在。於一些實施例中，R3包括C1-6烷基或H。在一些情況下，R3為C1-6烷基，諸如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。在一些情況下，R3為2-甲基丁基、異丙基、異戊基、 CH2CH2OCH3、CH2C(CH3)2CN、CH2CF3或CH2CH2CF3。在不同的情況下，R3為異丁基。
於一些實施例中，X為C1-3伸烷基。在一些情況下，X為CH2、CH2CH2或CH(CH3)。在不同的情況下，R3包括C3-8環烷基、C3-8環烯基、C3-7雜環烷基、C6-10芳基或C2-6雜芳基。於一些實施例中，R3包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環戊烯基、環己烯基、四氫吡喃基、苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、呋喃基、苯硫基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基。適合的X-R3實例 包含
Figure 108108893-A0202-12-0021-563
,
Figure 108108893-A0202-12-0021-564
,
Figure 108108893-A0202-12-0021-565
,
Figure 108108893-A0202-12-0021-566
,
Figure 108108893-A0202-12-0021-567
,
Figure 108108893-A0202-12-0021-568
,
Figure 108108893-A0202-12-0021-577
Figure 108108893-A0202-12-0021-569
,
Figure 108108893-A0202-12-0021-570
,
Figure 108108893-A0202-12-0021-572
，及
Figure 108108893-A0202-12-0021-571
。在一些情況下，X-R3為
Figure 108108893-A0202-12-0021-573
,
Figure 108108893-A0202-12-0021-574
,
Figure 108108893-A0202-12-0021-575
，或
Figure 108108893-A0202-12-0021-576
。在一些情況下，X-R3為
Figure 108108893-A0202-12-0021-578
於一些實施例中，X為C=O或(C=O)O。於不同的實施例 中，R3包括C1-6烷基或C6-10芳基。在一些情況下，X-R3為
Figure 108108893-A0202-12-0022-579
、
Figure 108108893-A0202-12-0022-595
在不同的情況下，R4包括C3-8環烷基或C3-9雜環烷基，諸如
Figure 108108893-A0202-12-0022-580
或
Figure 108108893-A0202-12-0022-581
。於不同的實施例中，R4包括C6-10芳基或C2-9雜芳基，且R4視情況經1至3個獨立地選自鹵基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C(O)N(RN)2及N(RN)2的基團取代，且各RN獨立地為H或C1-3烷基。於一些實施例中，R4 係選自由以下所組成之群：
Figure 108108893-A0202-12-0022-582
,
Figure 108108893-A0202-12-0022-583
,
Figure 108108893-A0202-12-0022-584
,
Figure 108108893-A0202-12-0022-585
,
Figure 108108893-A0202-12-0022-597
Figure 108108893-A0202-12-0022-587
,
Figure 108108893-A0202-12-0022-588
,
Figure 108108893-A0202-12-0022-589
，及
Figure 108108893-A0202-12-0022-586
。於不同的實施例中， R4為
Figure 108108893-A0202-12-0022-590
。
於一些實施例中，Ra、Rb、R1a及R1b各為H，R1為=CH2或 CH3；R2為
Figure 108108893-A0202-12-0022-591
,
Figure 108108893-A0202-12-0022-592
,
Figure 108108893-A0202-12-0022-593
,
Figure 108108893-A0202-12-0022-594
,
Figure 108108893-A0202-12-0022-596
Figure 108108893-A0202-12-0023-598
,或
Figure 108108893-A0202-12-0023-599
；X-R3為異丁基、
Figure 108108893-A0202-12-0023-600
,
Figure 108108893-A0202-12-0023-601
,
Figure 108108893-A0202-12-0023-602
，或
Figure 108108893-A0202-12-0023-603
；R4為
Figure 108108893-A0202-12-0023-604
；且各Y為SO2。在一些情況下，R1係呈(S)組態。在一些情況下，本文提供包括有
Figure 108108893-A0202-12-0023-605
或
Figure 108108893-A0202-12-0023-606
結構之化合物，其 中R2為
Figure 108108893-A0202-12-0023-607
,
Figure 108108893-A0202-12-0023-608
,
Figure 108108893-A0202-12-0023-609
,
Figure 108108893-A0202-12-0023-610
,
Figure 108108893-A0202-12-0023-611
,
Figure 108108893-A0202-12-0023-612
或
Figure 108108893-A0202-12-0023-613
，且R3為環丁基、環戊基或環己基。
式(I)化合物的實例係顯示於表A中之化合物A1-A210或其醫藥學上可接受的鹽。在一些情況下，該化合物為化合物A1-A151或其醫藥學上可接受的鹽。
Figure 108108893-A0202-12-0023-614
Figure 108108893-A0202-12-0024-615
Figure 108108893-A0202-12-0025-616
Figure 108108893-A0202-12-0026-617
Figure 108108893-A0202-12-0027-618
Figure 108108893-A0202-12-0028-619
Figure 108108893-A0202-12-0029-620
Figure 108108893-A0202-12-0030-621
Figure 108108893-A0202-12-0031-622
Figure 108108893-A0202-12-0032-623
Figure 108108893-A0202-12-0033-624
Figure 108108893-A0202-12-0034-625
Figure 108108893-A0202-12-0035-626
Figure 108108893-A0202-12-0036-627
Figure 108108893-A0202-12-0037-628
Figure 108108893-A0202-12-0038-629
Figure 108108893-A0202-12-0039-630
Figure 108108893-A0202-12-0040-631
Figure 108108893-A0202-12-0041-632
Figure 108108893-A0202-12-0042-633
Figure 108108893-A0202-12-0043-634
於一些實施例中，本發明之化合物包含：
Figure 108108893-A0202-12-0044-635
Figure 108108893-A0202-12-0045-638
Figure 108108893-A0202-12-0045-637
，及
Figure 108108893-A0202-12-0045-636
，或其醫藥學上可接受的鹽。
本發明其他化合物係顯示於表B中之化合物B1-B22或其醫藥學上可接受的鹽。在一些情況下，該化合物為化合物B1-B20或其醫藥學上可接受的鹽。
Figure 108108893-A0202-12-0045-639
Figure 108108893-A0202-12-0046-640
Figure 108108893-A0202-12-0047-641
具有一或多個以虛線及粗體鍵(即，
Figure 108108893-A0202-12-0047-457
和
Figure 108108893-A0202-12-0047-458
)描繪之立體異構中心的化學結構係意欲指示該化學結構中存在之立體異構中心的絕對立體化學。由簡單線表示之鍵並不指示立體偏向性。除非另外指示與之相反， 否則本文中所說明但未指示絕對或相對立體化學之包括一或多個立體異構中心的化學結構涵蓋化合物所有可能的立體異構形式(例如非對映異構體、對映異構體)及其混合物。具有單一粗線或虛線及至少一個其他簡單線之結構涵蓋所有可能非對映異構體之單一對映異構系列。
蛋白分泌抑制劑的合成
本文所提供之化合物係可使用習知技術及本領域技術人員已知之易於獲得的起始材料合成。一般而言，本文所提供之化合物可透過習知方法經由標準有機化學合成方法獲得。
最終化合物的合成
在一些情況下，本文所述化合物可藉由使具有所要R2基團的磺醯氯與丙烷-1,3-二胺反應，且使所得產物與具有所要R3基團的醛反應，以形成經N-取代的丙胺化合物。經由與2-(3-溴丙基)異吲哚啉-1,3-二酮反應，接著與肼反應，可以將丙胺基團導入經N-取代的丙胺之R4位置，且可藉由使該化合物與一個經以所要R4基團官能基化的磺醯氯反應而將所要R4基團偶合到該化合物上。最後，該化合物可經由一個具有所要R1基團的環化劑環化，諸如3-氯-2-氯甲基-1-丙烯、二乙磺酸2-甲基丙烷-1,3-二基酯、環丙烷-1,1-二基雙(亞甲基)二乙磺酸鹽、1,3-二氯丙烷或1,4-二氯丁烷。
於一些實施例中，藉由將經以所要R3及R4基團衍生化之(3-胺基丙基)丙烷-1,3-二胺基團與所要的R2-胺磺醯氯或R2-磺醯氯基團偶合，可合成在R1具有亞甲基基團之化合物，且接著使所得化合物與3-氯-2-氯甲基-1-丙烯反應，以形成所要三氮雜環十二磺醯胺(triazacyclododecansulfonamide)化合物，如實例部分中之途徑1中所例示。
於不同的實施例中，合成在R1上具有亞甲基之化合物係可藉 由將受保護的丁烷-1,3-二胺與具有所要R3基團的醛偶合以形成3-(氮烷基)-N-丁-1-胺(3-(azaneyl)-N-butan-1-amine)，使R2位置的胺基與一個經以所要R2基團官能基化之氯基團反應，經由與2-(3-溴丙基)異吲哚啉-1,3-二酮反應且隨後與肼反應而將丙胺基基團導入3-(氮烷基)-N-丁-1-胺的R4位置，使所得的R4位置胺基基團與一個經以所要R4基團官能基化之氯基團反應，接著使所得化合物與3-氯-2-氯甲基-1-丙烯反應，以形成所要三氮雜環十二烷磺醯胺化合物，如實例部分中之途徑2中所例示。
在一些情況下，合成在R1具有螺環基之化合物係可藉由使經以所要R2、R3及R4基團衍生化之N-(3-(氮烷基)丙基)丙烷-1,3-二胺基基團與經以所要螺環基衍生化之1,1-二基雙(亞甲基)二乙磺酸鹽反應，如實例部分中之途徑3、8及9中所例示。
在不同的情況下，本文所提供之化合物之合成係可藉由將經以所要R3及R4基團官能基化之N-(3-(氮烷基)丙基)丙烷-1,3-二胺基上之在R2的苯甲基基團還原，接著使所得產物與一個期望經以所要R2基團(例如二甲基環己基)衍生化的醛反應，如實例部分中之途徑4中所例示。
於一些實施例中，在R2具有羧酸基團之化合物的製備係可藉由使經以所要R1、R3及R4基團衍生化之三氮雜環十二烷磺醯基基團與所要烷基基團及三光氣在鹼性條件下反應，如實例部分中之途徑5中所例示。
於不同的實施例中，在R2具有哌啶基基團之化合物的製備係可藉由使DBU/巰乙醇與一個具有所要R1、R3及R4基團且在R2經以硝苯基基團官能基化之三氮雜環十二烷磺醯基化合物反應，且接著使所得產物與哌啶基磺醯氯偶合，如實例部分中之途徑6中所例示。
於一些實施例中，在R1具有氫基團之化合物的合成係可藉由 將經以所要R2、R3及R4基團官能化之N-(3-(氮烷基)丙基)丙烷-1,3-二胺基與1,3-二氯丙烷或1,4-二氯丁烷偶合，如實例部分之途徑7及途徑17所例示。
在一些情況下，在R2具有氯苯基甲酮基團之化合物的合成係可藉由使經以R1、R3及R4基團官能基化之三氮雜環十二烷磺醯基與4-氯苯甲醯氯於鹼性條件下反應，如實例部分中之途徑10中所例示。
在不同的情況下，在R4具有4-(二甲基胺基)-2-甲基苯甲基基團且在R1具有螺環基之化合物的製備係可藉由使經以所要R2及R3基團官能基化之N-(3-(氮烷基)丙基)丙烷-1,3-二胺基化合物與4-(二甲基胺基)-2-甲苯磺醯氯反應，接著經由與經以所要螺環基使用本文前述方法衍生化之1,1-二基雙(亞甲基)二乙磺酸鹽偶合而將該化合物環化，如實例部分之途徑11所例示。
於一些實施例中，本文所述之化合物的製備係可藉由使具有所要R2基團之磺醯氯與丙烷-1,3-二胺反應，且使所得產物與具有所要R3基團的醛反應，以形成3-(氮烷基)-N-丁-1-胺化合物。可經由與2-(3-溴丙基)異吲哚啉-1,3-二酮反應且隨後與肼反應而將丙胺基基團導入3-(氮烷基)-N-丁-1-胺的R4位置，且可藉由使該化合物與所要磺醯氯(例如4-(二甲基胺基)-2-甲苯磺醯氯)反應而使所要R4基團偶合該化合物。最後，可經由合適的環化劑(諸如本文前述之3-氯-2-氯甲基-1-丙烯、二乙磺酸2-甲基丙烷-1,3-二基酯、環丙烷-1,1-二基雙(亞甲基)二乙磺酸鹽、1,3-二氯丙烷或1,4-二氯丁烷)而將該化合物環化，如實例部分中之途徑12中所例示。
於不同的實施例中，在R2具有4-苯基哌啶基-1-基磺醯基基團之化合物的合成係可藉由使經以所要R1、R3及R4基團官能基化之三氮雜環十二烷磺醯基基團與三氟甲烷磺酸3-甲基-1-((4-苯基哌啶-1-基)磺醯基)- 1H-咪唑-3-鎓酯反應，如實例部分中之途徑14中所例示。
在一些情況下，在R2具有4-苯基哌啶基-1-基磺醯基基團之化合物的合成係可藉由使經以所要R3及R4基團官能基化之N-(3-(氮烷基)丙基)丙烷-1,3-二胺基與三氟甲烷磺酸3-甲基-1-((4-苯基哌啶-1-基)磺醯基)-1H-咪唑-3-鎓酯反應，接著用合適的環化劑(諸如本文前述之二乙磺酸2-甲基丙烷-1,3-二基酯、3-氯-2-氯甲基-1-丙烯、環丙烷-1,1-二基雙(亞甲基)二乙磺酸鹽、1,3-二氯丙烷或1,4-二氯丁烷)將該化合物環化，如實例部分中之途徑15中所例示。具有與R4氮相鄰之甲基的類似化合物可同樣使用來3-氯-2-(氯甲基)丙-1-烯來合成，如實例部分中之途徑18中所例示。
在一些情況下，R1具有醇基團之化合物的合成可藉由在鹼性條件下用受保護的1,3-二氯丙-2-醇將N-(3-(氮烷基)丙基)丙烷-1,3-二胺基化合物環化，如實例部分中之途徑19中所例示。在R1的醇基團可經由在甲苯中與MeI及NaH反應而甲基化，如實例部分中之途徑21中所例示。在R1的醇基團可經由與戴斯-馬丁過碘烷反應而氧化成羰基，如實例部分中之途徑22中所例示。在R1的羰基可與羥胺鹽酸鹽反應而形成肟化合物，如實例部分中之途徑25中所例示。
在不同的情況下，在R1具有S-甲基基團之化合物的合成可藉由使經以所要R2基團官能基化之胺基與三氟甲烷磺酸2,3-二甲基-1-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)磺醯基)-1H-咪唑-3-鎓酯反應，隨後與CF3SO3Me反應，以形成經以所要R2基團官能基化之三氟甲烷磺酸2,3-二甲基-1H-咪唑-3-鎓酯。產物可與經以所要R4基團官能基化之(R)-N-(3-胺基-2-甲基丙基)反應，以形成經以所要R2及R4基團官能基化之(S)-N,N'-(2-甲基丙烷-1,3-二胺基。所得產物接著可與經以所要R3基團官能基化之二甲烷磺酸(氮烷二基)雙(丙烷-3,1- 二基)酯反應而得到所要化合物，如實例部分中之途徑27中所例示。
中間物的合成
用來製備本文所述化合物之中間物亦可藉由本領域技術人員已知的標準方法來製備，如在下面實例段落中所述(例如，途徑13、途徑16、途徑20、途徑24、途徑26、途徑28、途徑30、途徑31、途徑32、途徑33)。
使用的方法
本文所揭露之化合物(例如，式(I)化合物、表A及B中所列之化合物、及前述化合物之醫藥學上可接受的鹽)可抑制感興趣蛋白質的蛋白分泌。本文所揭露之化合物可干擾細胞的Sec61蛋白分泌機制。在一些情況下，本文所揭露之化合物係抑制TNFα、VCAM、PRL、IL-2、INFg、CD4、胰島素及PD-1(小鼠及/或人類)中之一或多者的分泌，或抑制TNFα、VCAM、PRL、IL-2、INFg、CD4、胰島素及PD-1(小鼠及/或人類)中之每一者的分泌。在一些情況下，本文所揭露之化合物可抑制檢查點蛋白的分泌，或抑制細胞表面蛋白、內質網相關蛋白、或涉及抗腫瘤免疫反應之調控的分泌性蛋白。在不同的情況下，本文所揭露之化合物可抑制PD-1、PD-L1、TIM-1、LAG-3、CTLA4、BTLA、OX-40、B7H1、B7H4、CD137、CD47、CD96、CD73、CD40、VISTA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4、TGFRβ及其組合中之一或多者的分泌。蛋白質分泌活性可以用下面實例部分中所述的方式評估。
如本文所使用，術語「抑制劑」係指描述阻斷或降低一藥理學靶標之活性的化合物(例如，抑制蛋白質分泌路徑中的Sec61功能的化合物)。抑製劑可以競爭性、非競爭性或非競爭性抑制的方式進行作用。抑制 劑可以可逆或不可逆方式進行結合，且因此，該術語包含蛋白質或酶的自殺受質化合物。抑制劑可以修飾蛋白質活性位置上或附近的一或多個位點，或者其可造成酶上其他位置的結構變化。術語抑制劑在本文中係比科學文獻更廣泛地使用，以便也涵蓋其他類別的藥理學或治療上有用的試劑，諸如促效劑、拮抗劑、刺激劑、輔助因子等。
因此，本文提供在細胞中抑制蛋白分泌的方法。在這些方法中，細胞係與有效抑制感興趣蛋白質的分泌之數量的本文所述化合物(例如，式(I)化合物、或表A或B中所列之化合物、及前述化合物之醫藥學上可接受的鹽)，或其醫藥製劑接觸。於一些實施例中，所述細胞係於活體外接觸。於不同的實施例中，所述細胞係於活體內接觸。於不同的實施例中，所述接觸包含將該化合物或醫藥製劑投與該個體。
Sec61抑制的生物學結果很多。例如，已經提出Sec61抑制用於治療或預防個體中發炎及/或癌症。因此，Sec61特異性化合物的醫藥學製劑提供了向一個體投與藥物及治療這些病狀的手段。如本文所使用，術語「治療(treat)」、「治療(treating)」、「治療(treatment)」等是指消除、減少或改善疾病或病況和/或與其相關的症狀。儘管未排除，但治療疾病或病況不要求所述疾病、病況或與其相關的症狀被完全消除。如本文所使用，術語「治療(treat)」、「治療(treating)」、「治療(treatment)」等可包括「預防性治療」，其是指在未患有疾病，但有風險或易於重新發生疾病或病況或所述疾病或病況有復發風險或易於復發的受試者中，減少重新發生疾病或病況的可能性，或減少之前控制的疾病或病況的復發的可能性。術語「治療」和同義詞預期給予需要所述治療的個體治療有效量的本發明化合物。在本發明的含義內，「治療」還包括復發預防或階段預防，以及治療急性或慢性徵兆、 症狀和/或機能障礙。治療可以是針對症狀的，例如，抑制症狀。其可在短時期內起作用，針對中等時期內，或可以是長期治療，例如在維持療法的情況下。如本文所使用，術語「預防(prevent)」、「預防(preventing)」及「預防(prevention)」為此項技術公認的，且當使用於相關病況時，諸如局部復發(例如，疼痛)、疾病諸如癌症、複雜症候群諸如心臟衰竭或任何其他的醫學病況，在該技術中被良好理解，且包括組成物之投與，相對於不接受組成物的個體，其減少個體中的醫學病況之癥狀的頻率或延遲個體中的醫學病況之癥狀的發作。因此，癌症之預防包括(例如)相對於未經治療對照組人口，在接受預防性治療之病人人口中減少可檢測的癌生長之數目，及/或在治療人口對未經治療對照組人口中，延遲可檢測的癌生長的外表，例如，以統計上及/或臨床上顯著量。感染之預防包括(例如)在治療人口對未經治療對照組人口中，減少感染的診斷數目，及/或在治療人口對未經治療對照組人口中，延遲感染癥狀的發作。疼痛之預防包括(例如)在治療人口對未經治療對照組人口中，減少個體所經歷之疼痛的大小或者延遲個體所經歷之痛覺。如本文所使用，術語「患者」及「個體」可交換使用並且表示動物，諸如狗、貓、牛、馬及綿羊(即非人動物)以及人類。特定的患者為哺乳動物(例如人)。患者這術語包含男性和女性。
抑制Sec61介導的發炎性蛋白質(例如TNFα)的分泌係可破壞發言的信息傳遞。因此，本文提供一種在個體中治療發炎的方法，其藉由向該個體投與治療有效量之本文所述化合物(即式(I)化合物或表A或B中所列之化合物、或前述化合物之醫藥學上可接受的鹽)。
再者，癌細胞的存活力係依賴於逸增的蛋白質分泌到ER中以便存活。因此，Sec61介導的蛋白質分泌的非選擇性或部分選擇性抑制係 可抑制腫瘤生長。或者，在免疫-腫瘤學的設定中，已知分泌性或跨膜性免疫檢查點蛋白(例如PD-1、TIM-3、LAG3等)的選擇性分泌抑制劑係可導致免疫系統的活化以抵抗各種癌症。
因此，本文亦提供一種在個體中治療癌症的方法，其藉由向該個體投與一治療有效量之本文所述化合物(例如，式(I)化合物、表A或B中所列之化合物、或前述化合物之醫藥學上可接受的鹽)。確切預想到可以使用本文所述化合物及組成物進行治療的癌症包含(但不限於)黑色素瘤、多發性骨髓瘤、前列腺癌、肺癌、非小細胞肺癌、鱗狀細胞癌、白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、淋巴瘤、NPM/ALK-轉化的退行性分化型大細胞淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、神經內分泌腫瘤、乳癌、外套細胞淋巴瘤、腎細胞癌、橫紋肌肉瘤、卵巢癌、子宮內膜癌、小細胞癌、腺癌、胃癌、肝細胞癌、胰腺癌、甲狀腺癌、退行性分化型大細胞淋巴瘤、血管瘤、頭頸癌、膀胱癌及結腸直腸癌。在一些情況下，該癌症為實質固態瘤。在不同的情況下，該癌症為頭頸癌、鱗狀細胞癌、胃癌，或胰腺癌。
本文所述之化合物亦可預想被使用在預防及/或治療許多種疾病，包含(但不限於)增生性疾病、神經毒性/退化性疾病、缺血性病狀、自體免疫性疾病和自體發炎性疾病、發炎、免疫相關疾病、HIV、癌症、器官移植物排斥、感染性休克、病毒及寄生蟲感染、與酸中毒相關的病症、黃斑部病變、肺部疾病、肌肉萎縮疾病、纖維化疾病、骨骼及毛髮生長疾病。
增生性疾病或病狀的實例包含糖尿病視網膜病變、黃斑部病變、糖尿病腎病變、腎小球硬化、IgA腎病變、肝硬化、膽道閉鎖、充血性心臟衰竭、硬皮病、放射性纖維化及肺纖維化(特發性肺纖維化、膠原血管疾病、肉狀瘤病、間質性肺病及外因性肺病症)。
發炎性疾病包含急性病狀(例如，支氣管炎、結膜炎、心肌炎、胰臟炎)及慢性病狀(例如，慢性膽囊炎、支氣管擴張、主動脈瓣狹窄、血管再狹窄、牛皮癬及關節炎)，以及與發炎相關的病狀，諸如纖維化、感染及局部缺血。
當一部分的免疫系統不能正常運作或不存在時，就會發生免疫不全病症。其可影響B淋巴細胞、T淋巴細胞或吞噬細胞，且可為先天性的(例如，IgA缺乏症、嚴重複合型免疫缺乏症(SCID)、胸腺發育不全及慢性肉芽腫)或後天性的(例如，獲得性免疫缺陷綜合症(AIDS)，後天性免疫不全症候群(HIV)及藥物誘導的免疫不全症)。免疫相關病狀包含過敏病症，諸如過敏、哮喘及類似異位性皮膚炎的濕疹。這類免疫相關病狀的其他實例包含紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、硬皮病、僵直性脊椎炎、皮肌炎、牛皮癬、多發性硬化症及發炎腸疾病(諸如潰瘍性結腸炎及克羅恩氏病)。
當免疫系統錯誤地攻擊被引入宿主體內的細胞時，即發生組織/器官移植物排斥。由同種異體移植引起的移植物抗宿主病(GVHD)係於來自供體組織的T細胞發生攻擊性並攻擊宿主組織時出現。在所有的三種情況下，自體免疫疾病、移植排斥及GVHD，藉由用本發明之化合物或組成物治療該個體來調節免疫系統可能是有益的。
本文亦提供治療病患自體免疫性疾病的方法，其包括投與治療有效量之本文所述化合物。本文中使用的「自體免疫疾病」為從個體本身組織產生且針對個體之本身組織的疾病或病症。自體免疫疾病之例子包括但不限於發炎反應，諸如發炎皮膚疾病，包括牛皮癬及皮炎(例如異位性皮膚炎)；全身性硬皮病及硬化症；與發炎腸疾病相關之反應(諸如克羅恩氏病(Crohn's disease)及潰瘍性結腸炎)；呼吸窘迫症候群(包括成人呼吸窘迫症 候群(ARDS))；皮炎；腦膜炎；腦炎；葡萄膜炎；結腸炎；血管球性腎炎；過敏性病狀，諸如濕疹及哮喘及涉及T細胞之滲入及慢性發炎反應之其他病狀；動脈粥樣硬化；白血球黏著缺陷；類風濕性關節炎；全身性紅斑狼瘡(SLE)；糖尿病(例如第I型糖尿病或胰島素依賴型糖尿病)；多發性硬化症；瑞諾症候群(Reynaud's syndrome)；自體免疫甲狀腺炎；過敏性腦脊髓炎；Sjorgen氏症候群；青少年發作糖尿病；及與由通常可見於肺結核、肉狀瘤病、多肌炎、肉芽腫病及血管炎中之細胞激素及T淋巴細胞媒介之急性及延遲過敏性相關的免疫反應；惡性貧血(阿狄森氏病(Addison's disease))；涉及白血球血球滲出之疾病；中樞神經系統(CNS)發炎病症；多器官損傷症候群；溶血性貧血(包括但不限於冷球蛋白血症(cryoglobinemia)或庫姆陽性貧血(Coombs positive anemia))；重症肌無力；抗原抗體複合體媒介之疾病；抗腎小球基底膜疾病；抗磷脂症候群；過敏性神經炎；格雷氏病(Graves' disease)；蘭伯特-伊頓(Lambert-Eaton)重症肌無力症候群；大皰性類天疱瘡；天疱瘡；自體免疫多內分泌腺疾病；萊特爾氏病(Reiter's disease)；漸凍人症候群(stiff-man syndrome)；Beheet疾病；巨細胞性動脈炎；免疫複合體腎炎；IgA腎病變；IgM多發性神經病變；免疫血小板減少性紫癜(ITP)或自體免疫血小板減少。因此，本發明所提供的化合物可用於與發炎相關的病症治療，其包含(但不限於)COPD(慢性阻塞性肺病)、牛皮癬、哮喘、支氣管炎、肺氣腫及囊性纖維化。
本發明亦提供本文所述化合物用於治療神經退化性疾病的用途。神經退化性疾病及病狀包含(但不限於)：中風、神經系統之缺血性損傷、神經外傷(例如，衝擊腦損傷、脊髓損傷及神經系統之外傷損傷)、多發性硬化及其他免疫媒介之神經病變(例如，古立安-白瑞症候群(Guillain-Barre syndrome)及其變體、急性運動性軸索型神經病、急性發炎脫髓鞘多發性神經 病及費希爾症候群(Fisher Syndrome))、HIV/AIDS癡呆複合症、軸突症(axonomy)、糖尿病性神經病變、帕金森氏疾病、亨丁頓氏疾病、多發性硬化、細菌性、寄生蟲性、真菌性及病毒性腦膜炎、腦炎、血管性癡呆、多發性梗塞痴呆、路易體癡呆(Lewy body dementia)、額葉性癡呆諸如皮克氏病(Pick’s disease)、皮質下癡呆(諸如亨丁頓氏或進行性核上麻痹)、皮層萎縮症候群(諸如原發性失語症)、代謝毒性癡呆(諸如慢性甲狀腺功能低下或B12缺陷)及藉由感染(諸如梅毒或慢性腦膜炎)引起之癡呆。
可在下面實例部分中找到使用本文所述之化合物及組成物(例如，式(I)化合物、表A或B中所列之化合物、或前述化合物之醫藥學上可接受的鹽)來抑制蛋白分泌的進一步指導。
醫藥製劑及投與
本發明所提供的方法包括醫藥組成物的製造和使用，其中醫藥組成物包括本發明所提供的一種或多種的化合物。此外，還包括醫藥組成物本身。醫藥組成物通常包含醫藥學上可接受的載體。因此，本文提供包含了如本文先前所述之本文所述化合物(例如，式(I)化合物、表A或B中所列之化合物、或前述化合物之醫藥學上可接受的鹽)以及一或多種醫藥學上可接受的載體之醫藥製劑。
詞組「醫藥學上可接受的」在本文中係用以指配位體、材料、組成物及/或劑型，其在可靠醫學判斷之範疇內適用於與人類及動物之組織接觸，而無過量毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，且其與合理利益/風險比相匹配。
如本文中所使用，詞組「醫藥學上可接受的載體」如使用於本文中表示醫藥學上可接受的物質、組成物或媒液，諸如液體或固體填充 劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或封裝物質。如本文中所使用，語詞「醫藥學上可接受的載體」包括與藥品給藥相容之緩衝液、注射用無菌水、溶劑、分散介質、塗料、抗菌劑和抗真菌劑、等滲劑和吸收延遲劑等。各載體按可與調配物之其他成分相容且對患者無害之意義必須為「可接受的」。可用作醫藥學上可接受的之載體的材料之一些例子包括：(1)糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)澱粉，諸如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉及經取代或未經取代β-環糊精；(3)纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；(4)粉末黃蓍膠；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石；(8)賦形劑，諸如可可脂及栓劑蠟；(9)油，諸如花生油、棉子油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；(10)二醇類，諸如丙二醇；(11)多元醇類，諸如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇及聚乙二醇；(12)酯類，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；(15)褐藻酸；(16)無熱原質水；(17)等滲鹽水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸鹽緩衝液；及(21)用於醫藥調配物中之其他無毒可相容材料。在某些實施例中，本文所提供之醫藥組成物為非致熱性的，即當投與至患者時，不會引起顯著的升溫。
術語「醫藥學上可接受的鹽」係指本文所提供之化合物之相對無毒的無機及有機酸加成鹽類。這些鹽類可在本文所提供之化合物之最終分離及純化期間就地製備，或藉由分開地使呈其游鹼形式之化合物與適當有機或無機酸反應及分離如此所形成之鹽而製備。代表性鹽類包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘酸鹽(naphthylate)、甲磺酸鹽、葡糖庚酸鹽、乳糖酸鹽(lactobionate)、月桂基磺酸鹽類及胺基酸鹽類等。(參見，例如，Berge等人，(1977)“Pharmaceutical Salts”,J.Pharm.Sci.66：1-19)。
於一些實施例中，本文所提供之化合物可含有一或多個酸性官能基且因此能夠與醫藥學上可接受的鹼形成醫藥學上可接受的鹽。術語「醫藥學上可接受的」在這些例子中係指本文所提供之化合物之相對無毒的無機及有機鹼加成鹽。這些鹽類同樣可在該化合物之最終分離及純化期間就地製備，或藉由分離地使呈其游離酸形式之經純化化合物與適當鹼(諸如醫藥學上可接受的金屬陽離子之氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽、與氨或與醫藥學上可接受的有機一級、二級或三級胺反應而製備。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽及鋁鹽、等等。可用於形成鹼加成鹽之代表性有機胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等等(參見，例如，Berge等人，如上所述)。
潤濕劑、乳化劑及潤滑劑(諸如十二烷基硫酸鈉及硬脂酸鎂)，以及著色劑、釋放劑、塗佈劑、甜味劑、調味劑及芳香劑、防腐劑及抗氧化劑亦可存在於該組成物中。
如此項技術中所熟知的，如本文中所述製備之組成物可視欲治療之病症及患者之年齡、病狀及體重而定以各種形式投與。例如，在欲經口投與組成物時，組成物可調配為錠劑、膠囊、顆粒、粉末或糖漿；或對於非經腸投與，化合物可調配為注射劑(靜脈內、肌肉內或皮下)、滴劑輸注製劑或栓劑。對於藉由眼科黏膜路徑之應用，化合物可調配為滴眼劑或眼膏。這些調配物可藉由習知方式結合本文所述方法來製備，且若需要，則活性成分可與任何習知添加劑或賦形劑諸如下列物質混合：黏合劑、崩解劑、潤滑劑、矯味劑、增溶劑、懸浮助劑、乳化劑或塗佈劑。
本發明醫藥組成物中之活性成分的實際劑量含量可改變以獲得「治療有效量」，其為有效達到對特定患者、組成物及投藥模式而言所要的治療反應而對患者無毒性之活性成分的量。
本文所提供的化合物於醫藥學上可接受的混合物中的濃度將視若干因素(包括欲投與之化合物的劑量、所使用化合物之藥物動力學特性及投與路徑)而改變。於一些實施例中，本文所提供的組成物可包含約0.1-10% w/v之本文中所揭示之化合物連同其他物質之用於非經腸投與的水溶液形式來提供。典型劑量範圍為每天從約0.01至約50毫克/公斤體重，以1-4次分開劑量來給予。各分開劑量可包含相同或不同化合物。劑量將為一治療有效量，其視包括患者之總體健康狀況及所選擇之化合物的調配物及投與路徑之若干因素而定。
可以製備含有0.005%至100%範圍內的本發明所述的化合物與其餘由無毒載體所組成的劑型或組成物。這些組成物的製備方法係本領域技術人員所熟知的。所考慮的組成物可含有0.001%-100%活性成分，在一個實施例中為0.1-95%，在另一個實施例中為75%-85%。儘管劑量將視患者之症狀、年齡及體重、欲治療或預防之病症的性質及嚴重性、藥物之投與路徑及形式而改變，但是一般而言，對於成年人類患者，推薦從0.01至2000毫克化合物之每天劑量，且此可以單一劑量或以分開劑量來投與。可與載體材料組合以產生單一劑型之活性成分的量將通常為產生治療效果之化合物的量。
在禁止授予在人體上實踐的方法專利權的權限中，向人類個體「投與」組成物的含義應受限於開具控制性物質的處方，所述控制性物質將由人類個體經任何技術(例如經口、吸入、表面施加、注射、插入等)自 投與。符合界定可獲專利的主題的法律或法規的最廣泛合理的解釋是吾人所需的。在不禁止授予在人體上實踐的方法專利權的權限中，「投與」組成物包含在人體上實踐的兩種方法以及前述活動。
其他實施例
應理解，雖然本發明內容係結合其詳細描述來說明，但前述說明係用來說明而不是用來限制本發明的範圍，本發明的範圍係由所附的專利申請範圍所界定。其他態樣、優點及修改均落入下面請求項的範圍之內。
實例
提供以下實例用於說明目的且並不打算限制本發明的範圍。
Figure 108108893-A0202-12-0062-642
起始材料係使用於J.Med.Chem. 2016,59,2633-2647中所述方法來合成。向N-(3-((3-胺基丙基)(環己基甲基)胺基)丙基)-4-甲苯磺胺(0.200g,0.523mmol)之DCM(2.0mL)溶液添加DIEA(2eq,1.05mmol,179 uL)且隨後添加哌啶-1-磺醯氯(0.096g,0.523mmol)。在16小時之後，以碳酸氫鈉(飽和)使該反應物淬滅，用DCM萃取，經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。
向粗製N-(3-((環己基甲基)(3-((4-甲基苯基)磺醯胺基)丙基)胺基)丙基)哌啶-1-磺胺之DMF(10mL)溶液添加NaH(2.5eq,1.31mmol,0.052g之60%於礦物油中的分散液)。將混合物攪拌1小時且接著加熱至85℃，並經4小時添加3-氯-2-氯甲基-1-丙烯(0.9eq,0.471mmol,55uL溶解於0.5mL DMF中)。在加熱16小時之後，將混合物冷卻至環境溫度，用鹽水及水稀釋，用乙酸乙酯萃取(3X)，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。以急驟管柱層析法(0-60%己烷/乙酸乙酯+1% DEA)得到游離鹼產物。
向該游離鹼添加二乙醚(1.0mL)以溶解，且添加HCl(4N二噁烷溶液，1.046mmol,262uL)。將該HCl鹽過濾且在高真空下乾燥，以得到化合物A5。MS(EI)之C29H48N4O4S2實驗值581[M+H]+。
以下化合物係以相似方式合成：
Figure 108108893-A0202-12-0063-643
Figure 108108893-A0202-12-0064-644
向(3-胺基丁基)胺基甲酸第三丁酯(2.5g,13.3mmol)之DCM(12.5mL)溶液、飽和Na2CO3(12.5mL)及飽和NaCl(12.5mL)添加TsCl(13.3mmol,2.54g)。在1小時之後，將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮，以得到(3-((4-甲基苯基)磺醯胺基)丁基)胺基甲酸第三丁酯，其不需進一步純化即繼續使用。
向該甲苯磺酸鹽(13.3mmol)添加TFA(66.5mmol,5.09mL)及DCM(5.09mL)。在2小時之後，將反應物濃縮，用NaOH(1N,30mL)稀釋，用DCM(3X30mL)萃取，經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮，以得到所述胺類。
向所述胺類(10.94mmol)添加甲苯(49mL)及環己烷羧醛(1.34g,12.0mmol)。用迪安-史塔克(dean stark)設備使該混合物回流隔夜(外部溫度為185℃)且接著濃縮，用乙醇稀釋(絕對乙醇，19mL)且逐份添加NaBH4(0.827g,21.8mmol)，同時維持內部溫度<20℃。在攪拌2小時之後，將該混合物用水(10mL)稀釋，攪拌20分鐘，用DCM(3X)萃取，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮，以得到所述胺類。將所述胺類用二乙醚(20mL)稀釋且逐滴添加HCl(濃HCl,~0.3mL)。在5分鐘內使該HCl鹽破碎且使用二乙醚過濾以洗滌。產物係經真空乾燥隔夜以得到N-(4-((環己基甲基)胺基)丁-2-基)-4-甲苯磺胺鹽酸鹽。
向該HCl鹽(3.5mmol)添加乙腈(9mL)、碳酸鈉(0.99g,9.2mmol)、LiI(0.114g)及3-溴丙基酞醯亞胺(2.30g)。將該混合物加熱至70℃持續5小時，於該時間點將其過濾及濃縮。粗製的酞醯亞胺不需進一步純化即繼續使用。
向該酞醯亞胺(3.5mmol)添加單水合肼(4.2mL)及乙醇(15mL)。在加熱至80℃持續30分鐘後完成反應，將沉澱物過濾且用乙醇洗滌。將濾液濃縮且用HCl(2N,30mL)稀釋，接著使其靜置1小時。向該水性混合物添加NaOH(1N)而鹼化至pH 10。接著將該混合物用DCM(3X)萃取，經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮，以得到粗製N-(4-((3-胺基丙基)(環己基甲基)胺基)丁-2-基)-4-甲苯磺胺。
向所述胺類(695mg,1.76mmol)添加DCM(9mL)、飽和Na2CO3(9mL)、飽和NaCl(9mL)、TsCl(1.76mmol,336mg)。在攪拌1小時之後，將該混合物用DCM(3X)萃取，經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮，以得 到游離鹼。藉由將游離鹼稀釋於二乙醚(50mL)中並添加HCl(濃HCl,300uL)而製成該HCl鹽。置於高真空下2小時之後，收集該HCl鹽(1.02g)。
向該HCl鹽(0.400g,0.683mmol)之DMF(14mL)溶液添加NaH(3.5eq,2.39mmol,60%於礦物油中的分散液，80.3mg)。在攪拌1小時之後，經3小時逐滴添加3-氯-2-氯甲基-1-丙烯(0.9eq,0.615mmol,71uL於7mL DMF中)。在另外加熱2小時之後，將該混合物冷卻至環境溫度，用鹽水、水及乙酸乙酯稀釋。將該混合物用乙酸乙酯(2X)萃取，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。以急驟管柱層析法(0-90%己烷/乙酸乙酯+1% DEA)得到產物。藉由將該游離鹼稀釋於二乙醚(20vol.)且添加HCl(4N二噁烷溶液，4eq)來形成該HCl鹽，以得到5-(環己基甲基)-2-甲基-11-亞甲基-1,9-二甲苯磺醯基-1,5,9-三氮雜環十二烷鹽酸鹽，即化合物B1。MS(EI)之C32H47N3O4S2實驗值602[M+H]+。
以下化合物係以相似方式合成：
Figure 108108893-A0202-12-0066-645
Figure 108108893-A0202-12-0067-646
向N-(3-((環己基甲基)(3-((4-甲基苯基)磺醯胺基)丁基)胺基)丙基)-4-甲苯磺胺(0.099mmol)之DMF(10.0mL)溶液添加氫化鈉(0.350mmol之60%於礦物油中的分散液)。在環境溫度下攪拌該混合物30分鐘且接著加熱至80℃，之後經2小時的時程添加二乙磺酸環丙烷-1,1-二基雙(亞甲基)酯(0.099mmol，溶解於1.0mL DMF中)。在80℃下另外攪拌4小時之後，將該混合物冷卻至環境溫度，以鹽水淬滅，用乙酸乙酯(3X)萃取。將合併的有機物用鹽水(2X)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。以急驟管柱層析法(0-60%己烷(1% DEA)/乙酸乙酯)得到游離鹼產物，將其溶解於二乙醚(2mL)中且添加HCl(0.1mL之4N 1,4-二噁烷溶液)。將該混合物濃縮以得到4-{[9-(環己基甲基)-13-(4-甲基苯磺醯基)-5,9,13-三氮雜螺[2.11]十四烷-5-基]磺醯基}-N,N-二甲基苯胺鹽酸鹽，即化合物A11。MS(EI)之C33H50N4O4S2實驗值631[M+H]+。
Figure 108108893-A0202-12-0068-647
起始材料係使用於J.Med.Chem. 2016,59,2633-2647中所述方法來合成。向起始材料(0.327mmol)之甲醇(2.0mL)溶液添加Pd/C(20mg)。建立氫氣環境且在環境溫度下攪拌該混合物。在3小時之後將反應物過濾且藉由急驟管柱層析法(0-80%己烷(1% DEA)/乙酸乙酯)純化以得到產物。
向該起始材料(0.028mmol)添加甲苯(5mL)且隨後添加醛(0.028mmol)。在回流下攪拌該混合物3小時且接著濃縮。向該亞胺類添加乙醇且隨後添加硼氫化鈉。在環境溫度下攪拌該混合物30分鐘，接著用水(1mL)稀釋，用DCM(3X1mL)萃取，經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。將產物以急驟管柱層析法(0-60%己烷(1% DEA)/乙酸乙酯)純化。將該游離鹼用乙醚 (1mL)稀釋且添加HCl(7μL,4N二噁烷溶液)。將混合物過濾以得到4-((9-((4,4-二甲基環己基)甲基)-3-亞甲基-5-甲苯磺醯基-1,5,9-三氮雜環十二-1-基)磺醯基)-N,N-二甲基苯胺鹽酸鹽(化合物A10)。MS(EI)之C34H52N4O4S2實驗值645[M+H]+。
Figure 108108893-A0202-12-0069-648
向三光氣(0.0316mmol,9.4mg)之DCM(100uL)溶液添加1-丙醇(0.190mmol 14uL)。在攪拌45分鐘之後將此溶液添加至所述胺類(0.0158mmol,8.2mg)、DIEA(0.126mmol,22uL)及DCM(100uL)。在環境溫度下攪拌該混合物1小時，接著以急驟管柱層析法(0-70%己烷/乙酸乙酯)直接純化以得到5-((4-(二甲胺基)苯基)磺醯基)-7-亞甲基-9-甲苯磺醯基-1,5,9-三氮雜環十二烷-1-甲酸丙酯(化合物A12)。MS(EI)之C29H42N4O6S2實驗值607[M+H]+。
Figure 108108893-A0202-12-0070-649
起始材料4-((9-(環己基甲基)-3-亞甲基-5-((2-硝苯基)磺醯基)-1,5,9-三氮雜環十二-1-基)磺醯基)-N,N-二甲基苯胺係以途徑2中所述的相似方法改用合適的磺醯氯來合成。
向該起始材料(1.09g,1.68mmol)之ACN(12.3mL)溶液添加DBU(0.780mL,5.22mmol)且隨後添加2-巰乙醇(0.135mL,1.92mmol)。在室溫下攪拌該混合物2小時，接著添加另外一等分的2-巰乙醇(1.14eq)。在另外攪拌2小時之後，將混合物濃縮且直接以FCC(0-100%己烷(1% DEA)/乙酸乙酯)純化。4-((9-(環己基甲基)-3-亞甲基-1,5,9-三氮雜環十二-1-基)磺醯基)-N,N-二甲基苯胺。
向該胺類(70mg,0.152mmol)之DCM(2mL)溶液添加DIEA(0.303mmol,52uL)且隨後添加哌啶-1-磺醯氯(0.152mmol,28mg)。在 使其靜置隔夜之後，以急驟管柱層析法(己烷(1% DEA)/乙酸乙酯0-60%)直接純化該反應物。藉由將該游離鹼溶解於二乙醚(1mL)並添加HCl(4N二噁烷溶液，38uL)來製成HCl鹽產物。收集濾液以得到4-((9-(環己基甲基)-3-亞甲基-5-(哌啶-1-基磺醯基)-1,5,9-三氮雜環十二-1-基)磺醯基)-N,N-二甲基苯胺鹽酸鹽(化合物A15)。MS(EI)之C30H51N5O4S2實驗值610[M+H]+。
以下化合物係以相似方式合成：
Figure 108108893-A0202-12-0071-650
Figure 108108893-A0202-12-0071-651
起始材料N-(3-((環己基甲基)(3-((4-(二甲基胺基)苯基)磺醯胺基)丙基)胺基)丙基)-4-甲苯磺胺係以途徑1中所述的相同方法改用合適的磺醯氯來合成。
向所述二胺(49mg,0.087mmol)之DMF(2.5mL)溶液添加NaH(0.22mmol,9mg)。在環境溫度下攪拌30分鐘之後，經1小時緩慢添加1,3-二氯丙烷(0.087mmol,8.3uL於0.5mL DMF中)且同時在80℃下加熱。在3小時之後將該混合物冷卻至環境溫度，用鹽水(10mL)、水(5mL)及乙酸乙酯(10mL)稀釋。將水層用乙酸乙酯(3X5mL)萃取，將有機物合併且用鹽水 (1X5mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且濃縮。以急驟管柱層析法(0-50%己烷(1% DEA/乙酸乙酯))得到游離鹼產物，其係於添加乙醚(1mL)且接著添加HCl(20uL,4N二噁烷溶液)之後轉變成HCl鹽。收集濾液且濃縮，以得到4-((5-(環己基甲基)-9-甲苯磺醯基-1,5,9-三氮雜環十二-1-基)磺醯基)-N,N-二甲基苯胺(化合物A14)。MS(EI)之C31H48N4O4S2實驗值605[M+H]+。
以下化合物係以相似方式合成：
Figure 108108893-A0202-12-0072-652
Figure 108108893-A0202-12-0072-653
起始材料係使用於J.Med.Chem. 2006,49,1291-1312中所述方法來合成。向N1-(3-胺基丙基)-N1-苯甲基丙烷-1,3-二胺(363mg,1.64 mmol)之DCM(2mL)溶液添加DIEA(1.14mL,6.56mL)且接著添加磺醯氯(345μL,2.46mmol)。使該溶液在環境溫度下靜置隔夜。以急驟管柱層析法(0-80%(1% DEA)/乙酸乙酯)濃縮及純化以得到產物。
向該起始材料(260mg,504μL)之DMF(20mL)溶液添加NaH(50mg之60%於礦物油中的分散液，1.26mmol)。在80℃下攪拌該混合物20分鐘，接著經1小時的時程添加該雙磺酸鹽(144mg,504μL)。在加熱4小時之後反應完成，且用乙酸乙酯(40mL)及鹽水(40mL)稀釋，用乙酸乙酯(2X20mL)萃取。將合併的有機物用鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。以急驟管柱層析法(己烷(1% DEA)/乙酸乙酯0-50%)得到產物，產物係用乙醚(5mL)稀釋且添加HCl(4N二噁烷溶液，100uL)。將混合物濃縮，用二乙醚洗滌，並乾燥，以得到9-苯甲基-5,13-雙(哌啶-1-基磺醯基)-5,9,13-三氮雜螺[2.11]十四烷鹽酸鹽(化合物A18)。MS(EI)之C28H47N5O4S2實驗值581[M+H]+。
Figure 108108893-A0202-12-0074-654
起始材料N-(3-((3-胺基丙基)(環己基甲基)胺基)丙基)-4-(二甲基胺基)苯磺醯胺係以途徑2中所述的相似方法合成。
向N-(3-((3-胺基丙基)(環己基甲基)胺基)丙基)-4-(二甲基胺基)苯磺醯胺(559mg,1.36mmol)之DCM(2mL)溶液添加DIEA(0.71mL,4.08mmol)且接著添加磺醯氯(250mg,1.36mmol)。使該溶液在環境溫度下靜置隔夜。以急驟管柱層析法(0-80%己烷(1% DEA)/乙酸乙酯)濃縮及純化以得到產物。
以與途徑8相似的方式進行N-(3-((環己基甲基)(3-((4-(二甲基胺基)苯基)磺醯胺基)丙基)胺基)丙基)哌啶-1-磺胺的環化及形成鹽，以得到4-((9-(環己基甲基)-13-(哌啶-1-基磺醯基)-5,9,13-三氮雜螺[2.11]十四烷-5-基) 磺醯基)-N,N-二甲基苯胺鹽酸鹽(化合物A19)。MS(EI)之C31H53N5O4S2實驗值624[M+H]+。
以下化合物係以相似方式合成：化合物A25、A26、A27、A28及A29的環化係使用NMP做為溶劑進行。
Figure 108108893-A0202-12-0075-655
Figure 108108893-A0202-12-0076-656
Figure 108108893-A0202-12-0076-657
向該胺類(67mg,0.14mmol)之DCM(12mL)溶液添加DIEA(35mg,0.27mmol)且隨後添加4-氯苯甲醯氯(24mg,0.14mmol)。在環境溫度下靜置30分鐘之後，以碳酸氫鈉(飽和)使該反應物淬滅，用DCM(3X)萃取，經硫酸鈉乾燥，且過濾。以急驟管柱層析法(0-60%己烷(1% DEA)/乙酸乙酯)得到(5,13-雙(哌啶-1-基磺醯基)-5,9,13-三氮雜螺[2.11]十四烷-9-基)(4-氯苯基)甲酮(化合物A24)。MS(EI)之C28H44ClN5O5S2實驗值630[M+H]+。
Figure 108108893-A0202-12-0077-658
向N,N-3-三甲基苯胺(1.35g,10.0mmol)之CHCl3(4mL)溶液添加氯磺酸(4mL)。將該反應混合物在80℃下加熱18小時。將該混合物冷卻至環境溫度且用DCM(20mL)稀釋。將所得混合物傾注入冰水(30mL)中，接著用飽和Na2CO3水溶液調整至pH=7~8。將有機層分離，用飽和NaHCO3水溶液洗滌，經無水Na2SO4乾燥並濃縮。殘餘物自石油醚/EtOAc(10：1,10mL)中再結晶，以得到4-(二甲基胺基)-2-甲苯磺醯氯。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.88(d,J=9.6Hz,1H),6.53(m,2H),3.09(s,6H),2.70(s,3H)。
按照途徑12中所述程序來製備4-{[9-(環己基甲基)-13-(哌啶-1-磺醯基)-5,9,13-三氮雜螺[2.11]十四烷-5-基]磺醯基}-N,N,3-三甲基苯胺而得到化合物A30。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 9.57(br s,1H),7.50(d,J=8.8Hz,2H),6.85(m,2H),3.95(br s,1H),2.89~3.55(m,24H),1.45~1.90(m, 15H),1.28(m,4H),0.95(m,2H),0.66(br s,4H)。MS(EI)之C32H55N5O4S2實驗值638[M+H]+。
以下化合物係以相似方式合成：
Figure 108108893-A0202-12-0078-659
Figure 108108893-A0202-12-0078-660
向哌啶-1-磺醯氯(68.3g,0.37mol)之甲苯(350mL)溶液逐滴添加丙烷-1,3-二胺(83.4g,1.12mol)之甲苯(150mL)溶液。將該反應混合物在環境溫度下攪拌隔夜。將所得漿液過濾且將濾液濃縮。將殘餘物以管柱層析法在矽膠上(DCM/MeOH=50：1至20：1)純化，以得到N-(3-胺基丙基)哌啶-1-磺胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 3.17(m,6H),2.88(t,J=6.0Hz,2H),1.65(m,6H),1.54(m,2H)。
將於甲苯(90.0mL)中之N-(3-胺基丙基)哌啶-1-磺胺(22.62mmol)與環己烷羧醛(2.8g,24.89mmol)混合物在回流下加熱隔夜，且藉由迪安-史塔克(dean stark)設備移除水。將該混合物冷卻至環境溫度且真空濃縮。將所得產物溶解於乙醇(35mL)中並添加NaBH4(1.66g,43.7mmol)。將反應混合物在環境溫度下攪拌隔夜。以2N HCl(30mL)水溶液使反應物淬滅，且接著用NaOH水溶液調整至pH=10。將所得混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取且將有機層濃縮。將殘餘物以管柱層析法在矽膠上(DCM/MeOH=50：1至40：1)純化，以得到N-(3-(環己基甲基胺基)丙基)哌啶-1-磺胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 3.17(m,6H),2.78(t,J=6.0Hz,2H),2.45(d,J=6.4Hz,2H),1.75(m,12H),1.44(m,1H),1.23(m,3H),0.96(m,2H)。MS(EI)之C15H31N3O2S實驗值318[M+H]+。
向N-(3-(環己基甲基胺基)丙基)哌啶-1-磺胺(2.8g,8.83mmol)之CH3CN(50mL)添加Na2CO3(0.97g,9.19mmol)、LiI(0.28g,2.12mmol)及3-溴丙基酞醯亞胺(5.66g,21.19mmol)。將反應混合物在回流下加熱隔夜。將該混合物冷卻至室溫且過濾。將濾液濃縮且將殘餘物以管柱層析法在矽膠上(EtOAc/石油醚=1：3)純化，以得到N-(3-((環己基甲基)(3-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)丙基)胺基)丙基)哌啶-1-磺胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.85(m,2H),7.73(m,2H),5.82(br s,1 H),3.68(t,J=7.2Hz,2H),3.17(m,6H), 2.46(m,4H),2.14(m,2H),1.82(m,2H),1.67(m 12H),1.45(m,3H),1.18(m,2H),0.87(m,2H)。
向N-(3-((環己基甲基)(3-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)丙基)胺基)丙基)哌啶-1-磺胺(500mg,0.10mmol)之EtOH(5mL)溶液添加NH2NH2(1.5mL,2.55mmol)。將反應混合物在環境溫度下攪拌隔夜。在減壓環境下移除溶劑，且將殘餘物用乙酸乙酯(20mL)稀釋。將所得混合物用水(2×10mL)洗滌。有機層係經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，以得到N-(3-((3-胺基丙基)(環己基甲基)胺基)丙基)哌啶-1-磺醯胺(380mg，定量)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 3.17(m,6H),2.78(t,J=6.8Hz,2H),2.45(m,4H),2.14(d,J=7.2Hz,2H),1.82(m,2H),1.67(m 12H),1.45(m,3H),1.18(m,2H),0.87(m,2H)。MS(EI)之C18H38N4O2S實驗值375[M+H]+。
向N-(3-((3-胺基丙基)(環己基甲基)胺基)丙基)哌啶-1-磺醯胺(2.42g,6.49mmol)及DIEA(1.31g,10.3mmol)之DCM(50mL)溶液添加磺醯氯(1.69g,7.13mmol)。將反應混合物在環境溫度下攪拌2小時。用水(50mL)洗滌該混合物。有機層係經無水Na2SO4乾燥並濃縮。將殘餘物以管柱層析法在矽膠上(MeOH/DCM=1：80至1：30)純化，以得到N-(3-((環己基甲基)(3-(4-(二甲基胺基)-2-氟苯基磺醯胺基)丙基)胺基)丙基)哌啶-1-磺胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.66(m,1H),6.43(m,2H),5.58(br s,2H),3.15(m,6H),3.03(s,6H),2.99(br s,2H)2.46(br s,4H),2.12(br s,2H),1.30~1.70(m,18H),1.21(m,4H),0.82(m,2H)。MS(EI)之C26H46FN5O4S2實驗值575[M+H]+。
向N-(3-((環己基甲基)(3-(4-(二甲基胺基)-2-氟苯基磺醯胺基)丙基)胺基)丙基)哌啶-1-磺胺(2.28g,3.97mmol)之DMF(20mL)溶液添加氫化鈉(400mg,3.97mmol)。將該混合物在環境溫度下攪拌30分鐘。添加二乙 磺酸環丙烷-1,1-二基雙(亞甲基)酯(1.3g,3.97mmol)且將反應混合物在80℃下攪拌2小時。將該混合物冷卻至環境溫度且傾注入水(150mL)中。用乙酸乙酯(100mL)萃取所得混合物。有機層係以水(50mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘物以管柱層析法在矽膠上(EtOAc/石油醚=1：15至1：8)純化，以得到游離鹼並將其溶解於乙醚(5mL)中。添加氫氯酸(1.5mL或3N的1,4-二噁烷溶液)且攪拌該混合物0.5小時。在真空下移除溶劑且將殘餘物用乙醚濕磨3次以得到化合物A40。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 9.89(br s,1H),7.54(m,1H),6.63(m,2H),3.67(br s,1H),3.55-2.89(m,23H),1.90-1.45(m,15H),1.28(m,4H),0.95(m,2H),0.69(m,4H)。MS(EI)之C31H52FN5O4S2實驗值643[M+H]+。
以下化合物係以相似方式合成：
Figure 108108893-A0202-12-0081-661
Figure 108108893-A0202-12-0082-662
Figure 108108893-A0202-12-0082-663
向三氟磺酸1-((1H-咪唑-1-基)磺醯基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓酯(1.69g,4.65mmol，參照：J.Org.Chem. 2002,68,115-119.)及4-苯基哌啶(750mg,4.65mmol)添加ACN(16mL)且使該溶液靜置2小時。接著直接以急驟管柱層析法(0-80%己烷/乙酸乙酯)濃縮及純化以得到產物。
經5分鐘在0℃下向1-((1H-咪唑-1-基)磺醯基)-4-苯基哌啶(600mg,2.06mmol)之DCM溶液添加三氟甲磺酸甲酯(0.23mL,2.06mmol)。在使其靜置30分鐘之後，將該混合物濃縮以得到三氟甲烷磺酸3-甲基-1-((4-苯基哌啶-1-基)磺醯基)-1H-咪唑-3-鎓酯，其不需進一步純化即繼續使用。MS(EI)之C15H20N3O2S實驗值307[M]+。
以下化合物係以相似方式合成：三氟甲烷磺酸1-((8-氯-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺醯基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓酯(化合物A51之中間物)。
三氟甲烷磺酸1-((7-氯-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺醯基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓酯(化合物A52之中間物)。
三氟甲烷磺酸1-((6-氯-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺醯基)-3-甲基-1H-咪 唑-3-鎓酯(化合物A53之中間物)。
三氟甲烷磺酸1-((5-氯-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺醯基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓酯(化合物A54之中間物)。
三氟甲烷磺酸1-((6-氟-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺醯基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓酯(化合物A59之中間物)。
三氟甲烷磺酸1-((6-溴-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺醯基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓酯(化合物A60之中間物)。
三氟甲烷磺酸1-((4-異丙氧基哌啶-1-基)磺醯基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓酯鹽酸鹽(化合物A66之中間物)。
三氟甲烷磺酸1-((4-(環戊-1-烯-1-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)磺醯基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓酯(化合物A67之中間物)。
三氟甲烷磺酸1-((4-(環己-1-烯-1-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)磺醯基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓酯(化合物A68之中間物)。
三氟甲烷磺酸1-((4-(3-氯苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)磺醯基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓酯(化合物A69之中間物)。
三氟甲烷磺酸1-((4-(2-氯苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)磺醯基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓酯(化合物A73之中間物)。
三氟甲烷磺酸1-((4-(4-氯苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)磺醯基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓酯(化合物A74之中間物)。
三氟甲烷磺酸1-((4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)磺醯基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓酯(化合物A79之中間物)。
三氟甲烷磺酸1-((4-(苯并[d]噁唑-2-基)哌啶-1-基)磺醯基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓酯(化合物A80之中間物)。
三氟甲烷磺酸3-甲基-1-((4-(嘧啶-2-基)哌啶-1-基)磺醯基)-1H-咪唑-3-鎓 酯(化合物A81之中間物)。
三氟甲烷磺酸1-((2-氯-7,8-二氫-1,6-
Figure 108108893-A0202-12-0084-459
啶-6(5H)-基)磺醯基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓酯(化合物A82之中間物)。
三氟甲烷磺酸1-((5-氯異吲哚啉-2-基)磺醯基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓酯(化合物A89之中間物)。
Figure 108108893-A0202-12-0084-664
向4-((9-(環己基甲基)-3-亞甲基-1,5,9-三氮雜環十二-1-基)磺醯基)-N,N-二甲基苯胺(97mg,0.21mmol)之ACN(0.8mL)溶液添加三氟甲烷磺酸3-甲基-1-((4-苯基哌啶-1-基)磺醯基)-1H-咪唑-3-鎓酯(95mg,0.21mmol)且將該混合物加熱至80℃持續8小時，接著直接以急驟管柱層析法(0-70%己烷(1% DEA)/乙酸乙酯)濃縮及純化以得到游離鹼。向此游離鹼添加二乙醚(5mL)及HCl(52μL之4N HCl之1,4-二噁烷溶液)且使該混合物靜置10分鐘並接著濃縮，以得到4-{[9-(環己基甲基)-3-亞甲基-5-[(4-苯基哌啶-1-基)磺醯 基]-1,5,9-三氮雜環十二-1-基]磺醯基}-N,N-二甲基苯胺鹽酸鹽(化合物A35)。MS(EI)之C36H55N5O4S2實驗值686[M+H]+。
以下化合物係以相似方式合成：
Figure 108108893-A0202-12-0085-665
Figure 108108893-A0202-12-0086-666
Figure 108108893-A0202-12-0086-667
向N-(3-((3-胺基丙基)(環己基甲基)胺基)丙基)-4-(二甲基胺基)苯磺醯胺(838mg,1.84mmol)之ACN(5mL)溶液添加三氟甲烷磺酸3-甲基-1-((4-苯基哌啶-1-基)磺醯基)-1H-咪唑-3-鎓酯(838mg,1.84mmol)且將該混合 物加熱至80℃持續8小時，將其直接以急驟管柱層析法(0-70%己烷(1% DEA/乙酸乙酯)濃縮及純化以得到產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.68(d,J=8.8Hz,2H),7.33(m,5H),6.68(d,J=8.8Hz,2H),5.75(br s,2H),3.84(m,2H),3.18(m,2H),3.05(s,6H),2.91(m,4H),2.65(m,1H),2.43(m,4H),2.08(m,2H),1.73(m,12H),1.40(m,1H),1.15(m,4H),0.85(m,2H)。
經20分鐘向4-((9-(環己基甲基)-3-甲基-5-((4-苯基哌啶-1-基)磺醯基)-1,5,9-三氮雜環十二-1-基)磺醯基)-N,N-二甲基苯胺(123mg,0.194mmol)之NMP(10mL)溶液添加氫化鈉(19mg之60%於礦物油中的分散液，0.485mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌30分鐘且接著在80℃下另外攪拌20分鐘。接著經1小時的時程添加該雙磺酸鹽。在80℃下8小時之後，將該混合物冷卻至環境溫度，用鹽水及乙酸乙酯稀釋，用乙酸乙酯(3X)萃取，合併的有機物係以用鹽水(3X)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。以急驟管柱層析法(0-50%己烷(1% DEA)/乙酸乙酯)得到游離鹼。添加乙醚(5mL)及HCl(4N二噁烷溶液，50uL)使該游離鹼轉變成HCl鹽。濃縮10分鐘以得到4-{[9-(環己基甲基)-3-甲基-5-[(4-苯基哌啶-1-基)磺醯基]-1,5,9-三氮雜環十二-1-基]磺醯基}-N,N-二甲基苯胺鹽酸鹽(化合物A44)。MS(EI)之C36H57N5O4S2實驗值688[M+H]+。
以下化合物係以相似方式合成：
Figure 108108893-A0202-12-0087-668
Figure 108108893-A0202-12-0088-669
向1,1-雙(羥甲基)環丙烷(5.00,49.0mmol)之丙酮(20mL)溶液添加TEA(2.2eq,108mmol)且將該混合物冷卻至0-5℃。以保持內部溫度低於10℃(~1小時)的速率加入乙磺醯氯。在環境溫度下另外攪拌2小時之後，將該混合物用150mL的水稀釋，用乙酸乙酯(2X50mL)萃取，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮，以得到產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 4.16(s,4H),3.20(m,4H),1.46(t,J=7.2Hz,6H),0.83(s,4H)。MS(EI)之C9H18O6S2實驗值287[M+H]+。
以下化合物係以相似方式合成：二乙磺酸2-甲基丙烷-1,3-二基酯(化合物A44之中間物)。
Figure 108108893-A0202-12-0088-670
經20分鐘向N-(3-((環己基甲基)(3-((4-(二甲基胺基)苯基)磺醯胺基)丙基)胺基)丙基)-4-苯基哌啶-1-磺胺(89mg,0.14mmol)之NMP(7mL)溶液逐份添加NaH(14mg之60%於礦物油中的分散液，0.35mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌30分鐘且接著在80℃下攪拌20分鐘。接著添加二氯化物且將該混合物在80℃下加熱。在80℃下8小時之後，將該混合物冷卻至環境溫度，用鹽水及乙酸乙酯稀釋，用乙酸乙酯(3X)萃取，將合併的有機物以用鹽水(3X)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。以急驟管柱層析法(0-50%己烷(1% DEA)/乙酸乙酯)得到產物。添加乙醚(5mL)及HCl(4N二噁烷溶液，35uL)使產物轉變成HCl鹽。將該混和物濃縮以得到4-{[5-(環己基甲基)-9-[(4-苯基哌啶-1-基)磺醯基]-1,5,9-三氮雜環十三烷-1-基]磺醯基}-N,N-二甲基苯胺鹽酸鹽(化合物B5)。MS(EI)之C36H57N5O4S2實驗值688[M+H]+。
以下化合物係以相似方式合成：
Figure 108108893-A0202-12-0089-671
Figure 108108893-A0202-12-0090-672
N-(4-((3-胺基丙基)(環己基甲基)胺基)丁-2-基)-4-(二甲基胺基)苯磺醯胺係按照途徑2改用合適的磺醯氯來合成。
4-((5-(環己基甲基)-2-甲基-11-亞甲基-9-((4-苯基哌啶-1-基)磺醯基)-1,5,9-三氮雜環十二-1-基)磺醯基)-N,N-二甲基苯胺係按照途徑15中所述的程序改用3-氯-2-(氯甲基)丙-1-烯來合成，以得到4-((5-(環己基甲基)-2-甲基-11-亞甲基-9-((4-苯基哌啶-1-基)磺醯基)-1,5,9-三氮雜環十二-1-基)磺醯基)-N,N-二甲基苯胺(化合物B6)。MS(EI)之C37H57N5O4S2實驗值700[M+H]+。
以下化合物係以相似方式合成：
Figure 108108893-A0202-12-0090-673
Figure 108108893-A0202-12-0091-674
Figure 108108893-A0202-12-0092-675
Figure 108108893-A0202-12-0093-676
Figure 108108893-A0202-12-0094-677
Figure 108108893-A0202-12-0095-678
Figure 108108893-A0202-12-0096-679
向N-(3-((環己基甲基)(3-((4-(二甲基胺基)苯基)磺醯胺基)丙基)胺基)丙基)-4-苯基哌啶-1-磺胺(33mg,0.052mmol)之NMP(3mL)溶液添加氫化鈉(4.6mg之60%於礦物油中的分散液，0.11mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌30分鐘且接著在80℃下另外攪拌20分鐘。接著添加二氯化物(19mg,0.052mmol)。在80℃下2小時之後，將該混合物冷卻至環境溫度，用鹽水及乙酸乙酯稀釋，用乙酸乙酯(3X)萃取，合併的有機物係以鹽水(3X)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。以急驟管柱層析法(0-50%己烷(1% DEA)/乙酸乙酯)得到9-(環己基甲基)-1-[4-(二甲基胺基)苯磺醯基]-5-[(4-苯基哌啶-1-基)磺醯基]-1,5,9-三氮雜環十二-3-醇(化合物A55)。MS(EI)之C35H55N5O5S2實驗值690[M+H]+。
Figure 108108893-A0202-12-0096-680
向3-氟-4-碘苯胺(1.11g,4.68mmol)之乙腈(15.00mL)溶液添加37%甲醛水溶液(8.0mL,99.9mmol)及氰基硼氫化鈉(1.88g,29.97mmol)。接著經10分鐘逐滴添加乙酸(1mL)且將反應混合物在環境溫度下攪拌隔夜。添加NaOH(1N,30mL)且用乙酸乙酯(50mL)萃取所得混合物。有機 層係以鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，以得到3-氟-4-碘-N,N-二甲基苯胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.47(m,1H),6.43(m,1H),6.28(m,1H),2.94(s,6H)。
在-78℃下向3-氟-4-碘-N,N-二甲基苯胺(500mg,1.89mmol)之乙醚(5mL)溶液添加n-BuLi(0.8mL,1.89mmol)。在此溫度下將該混合物攪拌0.5小時。添加硫醯二氯(405mg,3mmol)且攪拌該反應混合物1小時。以水(10mL)使該反應物淬滅，接著用飽和NaHCO3水溶液調整至pH=8。用乙酸乙酯(10mL)萃取所得混合物。將有機層分離燥並濃縮。將殘餘物以管柱層析法在矽膠上純化，以得到4-(二甲基胺基)-2-氟苯-1-磺醯氯。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.73(m,1H),6.43(m,2H),3.15(s,3H)。
Figure 108108893-A0202-12-0097-681
向9-(環己基甲基)-1-((4-(二甲胺基)苯基)磺醯基)-5-((4-苯基哌啶-1-基)磺醯基)-1,5,9-三氮雜環十二-3-醇(30mg,0.043mmol)之甲苯(0.5mL)溶液添加NaH(1.6mg之60%於礦物油中的分散液，0.065mmol)且隨後添加碘甲烷(14μL,0.22mmol)。在攪拌1小時之後，以水使該混合物淬滅，用DCM(2X)萃取，將有機物合併且經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。以急驟管柱層析法(0-50%己烷/乙酸乙酯+1% DEA)得到4-{[9-(環己基甲基)-3-甲氧基-5- [(4-苯基哌啶-1-基)磺醯基]-1,5,9-三氮雜環十二-1-基]磺醯基}-N,N-二甲基苯胺(化合物A61)。MS(EI)之C36H57N5O5S2實驗值704[M+H]+。
Figure 108108893-A0202-12-0098-682
向9-(環己基甲基)-1-((4-(二甲胺基)苯基)磺醯基)-5-((4-苯基哌啶-1-基)磺醯基)-1,5,9-三氮雜環十二-3-醇(171mg,0.248mmol)添加DCM(10mL)且隨後添加戴斯-馬丁過碘烷(126mg,0.297mmol)。在室溫下使該混合物靜置2小時，接著將其直接以FCC(0-60%己烷(1% DEA)/乙酸乙酯)濃縮及純化，以得到9-(環己基甲基)-1-((4-(二甲胺基)苯基)磺醯基)-5-((4-苯基哌啶-1-基)磺醯基)-1,5,9-三氮雜環十二-3-酮(化合物B20)。MS(EI)之C35H53N5O5S2實驗值688[M+H]+。
Figure 108108893-A0202-12-0098-683
向4-((5-((6-溴-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺醯基)-9-(環己基甲基)-3-亞甲基-1,5,9-三氮雜環十二-1-基)磺醯基)-N,N-二甲基苯胺(70mg,0.095mmol)之DMF(0.7mL)溶液添加水(0.1mL)、苯基硼酸(13mg,0.10mmol)、Pd(dppf)Cl2-DCM(7.8mg,0.001mmol)及碳酸鈉(30mg,0.29mmol)。將該混合物加熱至80℃持續1小時，接著用鹽水稀釋，用乙酸乙酯(2X)萃取，經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。以急驟管柱層析法(0-50%己烷(1% DEA)/乙酸乙酯)得到4-((9-(環己基甲基)-3-亞甲基-5-((6-苯基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺醯基)-1,5,9-三氮雜環十二-1-基)磺醯基)-N,N-二甲基苯胺(化合物A63)。MS(EI)之C40H53N5O4S2實驗值734[M+H]+。
Figure 108108893-A0202-12-0099-684
在-20℃下向於DCM(130mL)中之環戊酮(5.50g,65.5mmol)及Na2CO3(10.4g,98.2mmol)混合物添加Tf2O(18.6g,72.0mmol)。使該反應混合物升溫至環境溫度且攪拌隔夜。將固體濾除且將濾液濃縮以得到三氟甲烷磺酸環戊烯基酯。
將三氟甲烷磺酸環戊烯基酯(7.7g,35.6mmol)於1,4-二噁烷(105mL)及水(50mL)中之溶液脫氣且接著充填氬氣。添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧雜環戊-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(6.0g,19.4mmol)、Pd(PPh3)4(1.02g,0.88mmol)及碳酸鈉(10.3g,97.1mmol)。在90℃下將該反應混合物攪拌隔夜且接著冷卻至環境溫度。將該混合物傾注入水中且用乙酸乙酯萃取。合併的有機層係以鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，且於減壓環境下濃縮。急驟管柱層析法在矽膠上(乙酸乙酯/己烷=1：99至5：95)純化以得到4-環戊烯基-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 5.73(br s,1H),5.56(br s,1H),4.00(br s,2H),3.45(br s,2H),2.47(m,4H),2.33(br s,2H),1.94(m,2H),1.48(s,9H)。
向4-環戊烯基-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(3.3g,15.3mmol)之甲醇(30mL)溶液添加Pd/C(0.6g)。將該混合物在15psi壓力下氫化5小時。將該混合物過濾且將濾液在減壓環境下濃縮，以得到4-環戊基哌啶-1-甲酸第三丁酯。
向4-環戊基哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.9g,11.5mmol)之乙酸乙酯(15mL)溶液添加EtOAc/HCl(4N,20mL)。攪拌該混合物2小時且將溶劑移除。將所得產物用乙醚洗滌以得到4-環戊基哌啶鹽酸鹽。1H NMR(400MHz,D2O)：δ 3.25(m,2H),2.75(m,2H),1.84(m,2H),1.61(m,2H),1.45(m,8H),0.96(m,2H)。
將三氟甲烷磺酸4-環戊基哌啶鹽酸鹽(1.4g,9.5mmol)及1-(1H-咪唑-1-基磺醯基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓酯(3.45g,9.5mmol)混合在CH3CN(20mL)中。將混合物在環境溫度下攪拌隔夜。將溶液移除。將殘餘物以管柱層析法在矽膠上(EtOAc/石油醚=1：9至1：3)純化，以得到1-(1H-咪唑-1-基磺醯基)-4-環戊基哌啶。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.91(s,1H), 7.24(s,1H),7.14(s,1H),3.87(m,2H),2.51(m,2H),1.83(m,4H),1.54(m,5H),1.33(m,2H),1.08(m,3H)。
向1-(1H-咪唑-1-基磺醯基)-4-環戊基哌啶(500mg,1.8mmol)之DCM(5mL)溶液添加MeOTf(0.3g,1.8mmol)。將反應混合物在環境溫度下攪拌隔夜。移除溶劑且將所得產物用乙醚洗滌以得到三氟甲烷磺酸1-((4-環戊基哌啶-1-基)磺醯基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓酯。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 9.59(s,1H),8.02(s,1H),7.78(s,1H),4.00(s,3H),3.95(m,2H),2.87(m,2H),1.81(m,4H),1.54(m,6H),1.23(m,4H)。
以下化合物係以相似方式合成：三氟甲烷磺酸1-((4-環己基哌啶-1-基)磺醯基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓酯(化合物A65之中間物)。
三氟甲烷磺酸3-甲基-1-((4-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌啶-1-基)磺醯基)-1H-咪唑-3-鎓酯(化合物A78之中間物)。
Figure 108108893-A0202-12-0101-685
向於DCM(0.5mL)及甲醇(0.05mL)中之9-(環己基甲基)-1-((4-(二甲胺基)苯基)磺醯基)-5-((4-苯基哌啶-1-基)磺醯基)-1,5,9-三氮雜環十二-3-酮(19mg,0.028mmol)添加羥胺鹽酸鹽(5.8mg,0.083mmol)及乙酸鈉(6.8 mg,0.083mmol)。在環境溫度下攪拌該混合物6小時，接著以急驟管柱層析法(0-60%己烷(1% DEA)/乙酸乙酯)濃縮及純化以得到9-(環己基甲基)-1-((4-(二甲胺基)苯基)磺醯基)-5-((4-苯基哌啶-1-基)磺醯基)-1,5,9-三氮雜環十二-3-酮肟(化合物A75)。MS(EI)之C35H54N6O5S2實驗值703[M+H]+。
Figure 108108893-A0202-12-0102-686
將1-氯-2-碘苯(5.0g,21.1mmol)之DMF(150mL)溶液脫氣且接著充填氬氣。添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧雜環戊-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(7.13g,23.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.7g,2.1mmol)及碳酸鉀(8.69g,63.0mmol)。在110℃下攪拌該反應混合物隔夜且接著冷卻至環境溫度。將該混合物傾注入水中且用乙酸乙酯萃取。合併的有機層係以鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並於減壓環境下濃縮。以急驟管柱層析法在矽膠上(乙酸乙酯/己烷=1：9至1：4)純化以得到4-(2-氯苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.37(m,1H),7.18(m,3H),5.67(m,1H),4.06(m,2H),3.64(m,2H),2.46(br s,2H),1.51(s,9H)。
向4-(2-氯苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(2.0g,6.8mmol)之MeOH(20mL)溶液添加HCl/MeOH(3M,20mL)。將該混合物在環境溫度下攪拌2小時。所得溶液4-(2-氯苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶鹽酸鹽係直接使用在下個步驟中。
向4-(2-氯苯基)哌啶鹽酸鹽之MeOH/HCl溶液添加PtO2(0.1g)。將該混合物在15psi壓力下氫化3小時。將催化劑濾除且將濾液濃縮以得到產物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.19(br s,2H),7.37(m,1H),7.36(m,4H),3.44(m,1H),3.33(m,2H),3.08(m,2H),1.95(m,4H)。
將游離鹼(0.95g,4.8mmol)及三氟甲烷磺酸1-(1H-咪唑-1-基磺醯基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓酯(1.76g,4.8mmol)混合在CH3CN(10mL)中。將該混合物在環境溫度下攪拌隔夜。將溶劑移除，且將殘餘物以管柱層析法在矽膠上純化，以得到1-(1H-咪唑-1-基磺醯基)-4-(2-氯苯基)哌啶。1H NMR(400MHz,CDCl3)：□8.01(s,1H),7.36(m,2H),7.18(m,4H),4.07(m,2H),3.06(m,1H),2.74(m,2H),1.99(m,2H),1.81(m,2H)。
向1-(1H-咪唑-1-基磺醯基)-4-(2-氯苯基)哌啶(501mg,1.5mmol)之DCM(5mL)溶液添加MeOTf(0.27g,1.63mmol)。將該混合物在環境溫度下攪拌隔夜。將溶液移除。將所得產物用乙醚洗滌以得到三氟甲烷磺酸1-((4-(2-氯苯基)哌啶-1-基)磺醯基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓酯(化合物A57之中間物)。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 9.65(s,1H),8.08(s,1H),7.82(s,1H),7.39(m,4H),4.16(m,2H),4.02(s,3H),3.31(m,3H),2.03(m,2H),1.85(m,2H)。
以下化合物係以相似方式合成：三氟甲烷磺酸1-((4-(3-氯苯基)哌啶-1-基)磺醯基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓 酯(化合物A58之中間物)。
三氟甲烷磺酸1-((4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)磺醯基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓酯(化合物A72之中間物)。
Figure 108108893-A0202-12-0104-687
在0℃下向於DCM(1.5L)中之2-(3-氯苯基)乙胺(149g,0.95mol)及TEA(144g,1.42mol)逐滴添加氯甲酸乙酯(107g,1.14mol)。攪拌該反應混合物3小時且接著用1N HCl水溶液(1L)及飽和NaHCO3水溶液(600mL)洗滌。DCM層係經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，以得到3-氯苯乙基胺基甲酸甲酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.27(m,3H),7.08(m,1H),4.77(m,1H),3.78(s,3H),3.44(m,2H),2.80(m,2H)。
將3-氯苯乙基胺基甲酸甲酯(193g,0.9mol)溶解於CF3SO3H(1.36kg)中。在120℃下將該混合物隔夜加熱。將該混合物冷卻至環境溫度且傾注入冰水(4L)。以過濾收集所得產物且用乙醚洗滌以得到6-氯-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.01(m,1H),7.35(m,1H),7.25(m,2H),6.21(br s,1H),3.60(m,2H),3.01(m,2H)。
向6-氯-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(33g,182mmol)之THF(330mL)溶液逐滴添加BH3-Me2S(73mL,729mmol)。使反應混合物回流隔夜。將該混合物冷卻至環境溫度且接著以6N HCl水溶液淬滅(300mL)。在減壓環境下將THF移除，且使剩餘溶液回流隔夜。將該混合物濃縮至一定體積且接著用2N NaOH水溶液進行鹼化。用DCM萃取所得混合物。DCM層係經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，以得到6-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉。
向6-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉(18.5g,0.11mol)之CH3CN(180mL)溶液添加化合物三氟甲烷磺酸2,3-二甲基-1-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)磺醯基)-1H-咪唑-3-鎓酯(43.5g,0.11mol，參考文獻：J.Org.Chem. 2002,68,115-119.)。在30℃下將反應混合物攪拌隔夜。將溶劑移除，且將殘餘物以管柱層析法在矽膠上(EtOAc/石油醚=1：1)純化，以得到6-氯-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基磺醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.21(m,1H),7.18(s,1H),7.02(m,1H),6.94(m,1H),4.45(s,2H),3.62(m,2H),2.92(m,2H),2.67(s,3H)。
向6-氯-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基磺醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉(25.5g,82mmol)之DCM(260mL)溶液添加CF3SO3Me(13.45g,82mmol)。將反應混合物在環境溫度下攪拌隔夜。移除溶劑且將殘餘物用乙醚洗滌以得到三氟甲烷磺酸1-(6-氯-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基磺醯基)-2,3-二甲基-1H-咪唑-3-鎓酯。
向三氟甲烷磺酸1-(6-氯-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基磺醯基)-2,3-二甲基-1H-咪唑-3-鎓酯(8.7g,18.4mmol)之CH3CN(100mL)溶液添加(R)-N-(3-胺基-2-甲基丙基)-4-(二甲基胺基)苯磺醯胺(5.0g,18.4mmol)。在30℃下將反應混合物攪拌隔夜。將溶劑移除，且將殘餘物以管柱層析法在矽膠上(EtOAc/石油醚=1：3至1：1)純化，以得到(S)-6-氯-N-(3-((4-(二甲基胺基)苯基)磺醯胺基)-2-甲基丙基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-磺胺(化合物B10)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.85(m,2H),7.43(m,2H),7.18(m,2H),7.03(m,1H),4.35(s,2H),3.48(m,2H),3.18(s,6H),3.15(m,1H),2.95(m,6H),2.85(m,1H),1.89(m,1H),0.89(m,3H)。
將(S)-6-氯-N-(3-((4-(二甲基胺基)苯基)磺醯胺基)-2-甲基丙基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-磺胺(300mg,0.6mmol)溶解於NMP(3mL)中且添加NaH(60%,96mg,2.4mmol)。將該混合物在環境溫度下攪拌30分鐘且接著在80℃下加熱20分鐘。將該混合物冷卻至環境溫度。添加二甲磺酸((環己基甲基)氮烷二基)雙(丙烷-3,1-二基)酯(231mg,0.6mmol)之NMP(1mL)溶液。在80℃下加熱該反應混合物1小時，接著冷卻至環境溫度且用水(10mL)淬滅。用乙酸乙酯(15mL)萃取所得混合物。將萃取物用鹽水洗滌並濃縮。將殘餘物以管柱層析法在矽膠上(EtOAc/石油醚=1：8至1：3)純化，以得到化合物A87。MS(EI)之C34H52ClN5O4S2實驗值695[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.59(d,J=8.8Hz,2H),7.15(m,2H),7.00(m,1H),6.68(d,J=8.8Hz,2H),4.34(m,2H),3.71(m,2H),3.45(m,2H),3.17(m,3H),3.05(s,6H),2.88(m,4H),2.25(m,2H),2.15(m,6H),1.95(m,2H),1.65(m,8H),1.23(m,6H),0.95(m,5H)。
以下化合物係以相似方式合成：
Figure 108108893-A0202-12-0106-688
Figure 108108893-A0202-12-0107-689
Figure 108108893-A0202-12-0108-690
Figure 108108893-A0202-12-0109-691
Figure 108108893-A0202-12-0109-692
向苯甲胺(37.7g,0.350mol)之CH3CN(1L)溶液添加3-氯丙-1-醇(100g,1.06mol)及Na2CO3(131g,1.24mol)。使該反應混合物回流50小時，接著冷卻至環境溫度。將該混合物過濾且將濾液於減壓環境下濃縮。將 殘餘物以管柱層析法在矽膠上(MeOH/DCM=1：99至3：97)純化，以得到3,3'-(苯甲基氮烷二基)二丙-1-醇。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.34(m,5H),3.70(m,4H),3.61(s,2H),3.48(s,2H),2.68(m,4H),1.78(m,4H)。
向3,3'-(苯甲基氮烷二基)二丙-1-醇(55g)之MeOH(500mL)溶液添加Pd/C(10g)。將該混合物在15kg壓力下於環境溫度中氫化6小時。將該混合物過濾且將濾液濃縮以得到3,3'-氮烷二基二丙-1-醇。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 3.78(m,4H),3.46(s,2H),2.84(m,4H),1.75(m,4H)。
向3,3'-氮烷二基二丙-1-醇(15g,113mmol)之DCM(300mL)溶液添加環己烷羧醛(18.8g,141mmol)及NaBH(OAc)3(72.5g,0.34mol)。攪拌該混合物0.5小時且添加HOAc(20.4g,0.34mol)。將反應混合物在環境溫度下攪拌隔夜。以水(150mL)使該混合物淬滅，接著用NaOH調整至pH=12。將有機層分離，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物以管柱層析法在矽膠上(MeOH/DCM=3：97至1：9)純化，以得到3,3'-((環己基甲基)氮烷二基)雙(丙-1-醇)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 3.75(m,4H),2.64(m,4H),2.18(m,2H),1.75(m,9H),1.55(m,1H),1.21(m,3H),0.89(m,1H)。
在0℃下向於DCM(15mL)中之化合物3,3'-((環己基甲基)氮烷二基)雙(丙-1-醇)(1.2g,5.2mmol)與TEA(1.0g,10.4mmol)溶液添加MsCl(1.18g,10.4mmol)。攪拌該反應混合物4小時且接著用水(15mL)淬滅。將DCM層分離，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮，以得到化合物二甲磺酸((環己基甲基)氮烷二基)雙(丙烷-3,1-二基)酯。該二甲磺酸酯不需進一步純化即立即使用。
Figure 108108893-A0202-12-0111-693
在0~10℃下向丙烷-1,3-二胺(100g,1.35mol)之THF(800mL)溶液添加Boc2O(73.6g,0.34mol)之THF(200mL)溶液。攪拌該反應混合物且添加水(1L)。用乙酸乙酯(500mL x 2)萃取所得混合物。將有機層合併且濃縮至400mL體積。添加己烷(300mL)且向所得溶液添加15%草酸水溶液(1L)。攪拌該混合物0.5小時。傾析有機層且用3N NaOH水溶液將水層調整至pH=10。用DCM(600mL×2)萃取所得混合物。將合併的萃取物係經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，以得到3-胺基丙基胺基甲酸第三丁酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 5.03(br s,1H),3.23(br s,2H),2.69(m,2H),1.71(m,2H),1.44(s,9H)。
在環境溫度下將三乙胺(4.70g,46.5mmol)逐滴添加至3-溴丙基胺基甲酸苯甲酯(4.2g,15.5mmol)攪拌混合物，以得到3-胺基丙基胺基甲酸第三丁酯(2.7g,15.5mmol)之DMF(50mL)溶液。在70℃下加熱該反應混合物1小時。在真空下移除大多數的DMF，剩餘混合物係以水(120mL)稀釋且用乙醚(150mL×4)洗滌，以移除大部分的二烷基化副產物。將水層用1N NaOH水溶液調整至pH=11且用乙醚(200mL)萃取。將萃取物用水(150mL×3)洗滌以移除未反應的3-胺基丙基胺基甲酸第三丁酯，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，以得到(3-((3-(((苯甲氧基)羰基)胺基)丙基)胺基)丙基)胺基甲酸第三丁酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.36(m,5H),5.60(br s,1H),5.11(m,3H),3.30(m,2H),3.20(m,2H),2.68(m,4H),1.70(m,5H),1.44(s,9H)。
向(3-((3-(((苯甲氧基)羰基)胺基)丙基)胺基)丙基)胺基甲酸第三丁酯(100mg,0.27mmol)之DCM(5mL)溶液添加環己烷羧醛(31mg,0.27mmol)及HOAc(30mg,1.1mmol)。攪拌該混合物0.5小時且一次添加入NaBH(OAc)3(235g,1.1mmol)。攪拌該反應混合物4小時。TLC分析顯示出有50%的轉化，且添加另一份的環己烷羧醛(15mg,0.13mmol)。在環境溫度下將反應混合物攪拌隔夜。添加水(10mL)使該反應物淬滅，且添加HOAc將該混合物調整至pH=2。另外攪拌該混合物0.5小時，接著用NaOH水溶液(1N)調整至pH=12。將有機層分離並濃縮，以得到(3-((3(((苯甲氧基)羰基)胺基)丙基)(環己基甲基)胺基)丙基)胺基甲酸第三丁酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.27(m,5H),6.12(br s,1H),5.55(br s,1H),5.01(s,3H),3.34(m,2H),3.18(m,2H),3.08(m,2H),2.80(m,4H),1.65(m,9H),1.44(s,9H),1.12(m,6H)。
向(3-((3-(((苯甲氧基)羰基)胺基)丙基)(環己基甲基)胺基)丙基)胺基甲酸第三丁酯(0.50g,1.1mmol)之MeOH(5mL)溶液添加Pd/C(0.1 g)。將該混合物在15psi壓力下氫化3小時。將該混合物過濾且將濾液濃縮以得到(3-((3-胺基丙基)(環己基甲基)胺基)丙基)胺基甲酸第三丁酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 5.78(br s,1H),3.19(br s,2H),2.78(m,2H),2.40(m,4H),2.13(m,2H),1.98(br s,2H),1.67(m,9H),1.44(s,9H),1.12(m,4H),0.89(m,2H)。
向(3-((3-胺基丙基)(環己基甲基)胺基)丙基)胺基甲酸第三丁酯(1.2g,3.7mmol)之CH3CN(10mL)溶液添加3-甲基-1-(4-苯基哌啶-1-基磺醯基)-1H-咪唑-3-鎓(1.47g,3.7mmol)。將反應混合物在環境溫度下攪拌隔夜。將溶劑移除，且將殘餘物以管柱層析法在矽膠上純化，以得到3-((環己基甲基)(3-(4-苯基哌啶-1-磺醯胺基)丙基)胺基)丙基胺基甲酸第三丁酯。
向3-((環己基甲基)(3-(4-苯基哌啶-1-磺醯胺基)丙基)胺基)丙基胺基甲酸第三丁酯(0.85g,1.5mmol)之DCM(15mL)溶液添加TFA(10mL)。將反應混合物在環境溫度下攪拌3小時。移除溶劑且將殘餘物溶解於DCM(50mL)中。用1N NaOH水溶液使該溶液鹼化。DCM層係經無水Na2SO4乾燥並濃縮，以得到N-(3-((3-胺基丙基)(環己基甲基)胺基)丙基)-4-苯基哌啶-1-磺醯胺。
向N-(3-((3-胺基丙基)(環己基甲基)胺基)丙基)-4-苯基哌啶-1-磺醯胺(90mg,0.20mmol)之DCM(5mL)溶液添加TEA(40mg,0.4mmol)。將該混合物冷卻至0℃並添加4-(二甲基胺基)-2,6-二氟苯-1-磺醯氯(60mg,0.24mmol)之DCM(1mL)溶液。將反應混合物在環境溫度下攪拌2小時。將該混合物用DCM(30mL)稀釋且接著用水(20mL)洗滌。有機層經無水Na2SO4乾燥並濃縮。將殘餘物以管柱層析法在矽膠上純化，以得到N-(3-((環己基甲基)(3-(4-(二甲基胺基)苯基磺醯胺基)丙基)胺基)丙基)-4-苯基哌啶-1-磺胺。
向N-(3-((環己基甲基)(3-(4-(二甲基胺基)苯基磺醯胺基)丙基)胺基)丙基)-4-苯基哌啶-1-磺胺(80mg,0.123mmol)之NMP(2mL)溶液添加NaH(12mg,0.29mmoL)。在80℃下加熱該混合物0.5小時。將該混合物冷卻至環境溫度且添加3-氯-2-(氯甲基)丙-1-烯(15mg,0.12mmol)之NMP(0.1mL)溶液。將反應混合物在80℃下加熱2小時。將該混合物冷卻至環境溫度且添加水(20mL)。將所得混合物用乙酸乙酯(15mL)萃取。有機層係經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘物以管柱層析法在矽膠上(乙酸乙酯/己烷=10：30至20：10)純化，以得到化合物A86。MS(EI)之C36H53F2N5O4S2實驗值733[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.31(m,5H),6.18(m,2H),5.25(m,2H),4.05(s,2H),3.87(m,4H),3.20(m,4H),3.05(s,6H),2.88(m,2H),2.41(m,4H),2.05(m,5H),1.75(m,9H),1.27(m,6H),0.85(m,2H)。
Figure 108108893-A0202-12-0114-250
在-78℃下向3,5-二氟-4-碘-N,N-二甲基苯胺(500mg,1.77mmol)之乙醚(5mL)溶液逐滴添加n-BuLi(0.71mL,1.77mmol)。在-78℃下攪拌該混合物0.5小時。添加硫醯二氯(358mg,1.5mmol)。以水(10mL)使該混合物淬滅，接著用乙酸乙酯(15mL)萃取。有機層經無水Na2SO4乾燥並濃縮。將殘餘物以管柱層析法在矽膠上純化以得到粗產物，其係進一步自己烷/EtOAc(10：1)再結晶以得到4-(二甲基胺基)-2,6-二氟苯-1-磺醯氯。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 6.21(s,1H),6.18(s,1H),3.09(s,6H)。
Figure 108108893-A0202-12-0115-251
向1,3-二氯丙-2-酮(5.0g,39.5mmol)之H2O(50mL)懸浮液添加O-甲胲鹽酸鹽(3.5g,41.5mmol)，且將反應混合物在環境溫度下攪拌1小時。將有機層分離，用乙醚稀釋並真空濃縮(<30℃)，以得到1,3-二氯丙-2-酮O-甲肟。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 4.33(s,2H),4.27(s,2H),3.94(s,3H)。
Figure 108108893-A0202-12-0115-252
在0℃下向(S)-6-氯-N-(3-((4-(二甲基胺基)苯基)磺醯胺基)-2-甲基丙基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-磺胺(100.0mg,0.200mmol)之無水NMP(3mL)溶液添加NaH(24.0mg,0.600mmol)，在環境溫度下攪拌該混合物20分鐘且其在此期間從混濁的混合物轉變成幾乎透明。添加碘甲烷(27μL,0.440mmol)，在環境溫度下攪拌該混合物1小時且進展未超過~50%完成度，因而再加入相同量的NaH及甲基碘使反應在環境溫度下再過一小時後完成。添加鹽水(10mL)及EA(10mL)。將水層用EA(1X5mL)萃取且將有機物合併，用鹽水洗滌(3X10mL)，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。以FCC(己烷/EA 0-70%)得到化合物B12。MS(EI)之C23H33ClN4O4S2實驗值529[M+H]+。
Figure 108108893-A0202-12-0116-253
向甲基丙烯酸甲酯(300g,3.0mol)之MeOH(1.5L)溶液添加(S)-1-苯基乙胺(363g,3mol)。使該反應混合物回流5天。將該混合物濃縮且將殘餘物以管柱層析法在矽膠上(EtOAc/石油醚=1：9至1：1)純化，以得到2-甲基-3-((S)-1-苯基乙基胺基)丙酸甲酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.25(m,5H),3.75(m,1H),3.69(s,3H),2.75(m,3H),1.39(m,1H),1.28(m,3H),1.09(m,3H)。
向2-甲基-3-((S)-1-苯基乙基胺基)丙酸甲酯(440g,1.99mol)之丙酮(6L)溶液添加TsOH-H2O(378g,1.99mol)。將該混合物在環境溫度下攪拌1小時。藉由過濾來收集沉澱的固體並乾燥，以得到鹽類(300g)且使其懸浮於丙酮(2L)中並回流1小時。將該混合物冷卻至環境溫度且以過濾收集所得沉澱物而得到鹽類，且使其懸浮於DCM(2L)及飽和K2CO3水溶液(1.5 L)中。攪拌該混合物0.5小時將固體溶解。將DCM層分離，經無水Na2SO4乾燥並濃縮，以得到(R)-2-甲基-3-((S)-1-苯基乙基胺基)丙酸甲酯。
向(R)-2-甲基-3-((S)-1-苯基乙基胺基)丙酸甲酯(140g,0.630mol)之MeOH(1.4L)溶液添加HOAc(30mL)及Pd/C(15g)。在60℃於20kg壓力下將該混合物氫化。藉由過濾將催化劑移除，且將濾液濃縮以得到(R)-3-胺基-2-甲基丙酸甲酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 5.09(br,3H),3.72(s,3H),3.05(m,1H),2.93(m,1H),2.75(m,1H),1.23(d,J=7.2Hz,3H)。
在0~5℃下向(R)-3-胺基-2-甲基丙酸甲酯(112g,0.63mol)之二氯甲烷(1L)溶液添加TEA(160g,1.58mol)及Boc2O(152g,0.69mol)。使反應混合物升溫至環境溫度並攪拌隔夜。該混合物係分別以鹽水(1L)、2N HCl水溶液(1L)及飽和NaHCO3水溶液(1L)洗滌。有機層係經無水Na2SO4乾燥並濃縮。將殘餘物以管柱層析法在矽膠上純化，以得到(R)-3-(第三丁氧基羰基)-2-甲基丙酸甲酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 4.94(br s,1H),3.70(s,3H),3.31(m,2H),2.70(m,1H),1.52(s,9H),1.18(d,J=7.2Hz,3H)。
向(R)-3-(第三丁氧基羰基)-2-甲基丙酸甲酯(6g,51.3mmol)之THF(60mL)溶液添加LiBH4(1.12g,102mmol)。在環境溫度下將反應混合物攪拌隔夜。以水(30mL)使該混合物淬滅，隨後添加1N HCl水溶液調整至pH=2~3。將所得混合物用乙酸乙酯萃取，將萃取物用飽和NaHCO3水溶液洗滌，經無水Na2SO4乾燥並濃縮，以得到(R)-3-羥基-2-甲基丙基胺基甲酸第三丁酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 3.57(m,1H),3.37(m,2H),3.05(m,1H),1.77(m,1H),1.48(s,9H),0.88(d,J=7.2Hz,3H)。
向(R)-3-羥基-2-甲基丙基胺基甲酸第三丁酯(2.5g,13.2mmol)之甲苯(25mL)溶液添加PPh3(4.15g,15.8mmol)及異吲哚啉-1,3-二酮 (2.72g,18.5mmol)。將該混合物冷卻至0~5℃且逐滴添加DIAD(3.2g,15.8mmol)。將反應混合物在環境溫度下攪拌3小時。將沉澱的固體濾除並將濾液濃縮。將殘餘物以管柱層析法在矽膠上(EtOAc/石油醚=1：9至1：1)純化，以得到(R)-3-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-2-甲基丙基胺基甲酸第三丁酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.85(m,2H),7.47(m,2H),5.23(br s,1H),3.64(m,2H),3.03(br s,2H),2.13(m,1H),1.43(s,9H),0.96(d,J=6.4Hz,3H)。
向(R)-3-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-2-甲基丙基胺基甲酸第三丁酯(40g,8.83mmol)之MeOH(200mL)溶液添加甲胺溶液(7.8g,30%之MeOH溶液)。在60℃下將該反應混合物加熱6小時。在減壓環境下將溶劑移除。使殘餘物懸浮於乙醚(300mL)中且接著攪拌0.5小時。將固體濾除且於減壓環境下將濾液濃縮以得到(S)-3-胺基-2-甲基丙基胺基甲酸第三丁酯。
向(S)-3-胺基-2-甲基丙基胺基甲酸第三丁酯(12.5g,66.5mmol)之DCM(250mL)溶液添加TEA(10.3g,101.7mmol)。將該混合物冷卻至0~5℃且添加4-(二甲基胺基)苯-1-磺醯氯(16g,72mmol)。將反應混合物在環境溫度下攪拌3小時。將該混合物以水洗滌且將有機相於減壓環境下濃縮。將殘餘物以管柱層析法在矽膠上(EtOAc/石油醚=1：9至3：7)純化，以得到(R)-3-(4-(二甲基胺基)苯基磺醯胺基)-2-甲基丙基胺基甲酸第三丁酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.70(d,J=8.8Hz,2H),6.71(d,J=8.8Hz,2H),5.45(m,1H),4.72(m,1H),3.18(m,1H),3.04(s,6H),2.98(m,2H),2.75(m,1H),1.78(m,1H),1.41(s,9H),0.87(m,J=6.8Hz,3H)。
向(R)-3-(4-(二甲基胺基)苯基磺醯胺基)-2-甲基丙基胺基甲酸第三丁酯(21g,59.3mmol)之MeOH(150mL)溶液添加4N HCl/MeOH(150mL)。在環境溫度下攪拌該混合物3小時。於減壓環境下移除溶劑。使所得固體懸浮於DCM(200mL)中且添加飽和K2CO3水溶液(150mL)。將該混合 物攪拌5分鐘且將有機層分離，經無水Na2SO4乾燥，且濃縮得到化合物(R)-N-(3-胺基-2-甲基丙基)-4-(二甲基胺基)苯磺醯胺.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.70(d,J=8.8Hz,2H),6.68(d,J=8.8Hz,2H),3.04(s,6H),2.98(m,1H),2.75(m,2H),2.58(m,1H),1.78(m,2H),0.87(m,J=7.2Hz,3H)。
使用相似的方法來合成(S)-N-(3-胺基-2-甲基丙基)-4-(二甲基胺基)苯磺醯胺(化合物A76之中間物)。
Figure 108108893-A0202-12-0119-254
在0℃下向6-氯-N-((R)-3-((4-(二甲基胺基)苯基)磺醯胺基)-2-甲基丙基)-1,2,3,4-四氫萘-2-磺胺(100mg,200μM)之無水NMP(4mL)溶液添加NaH(24mg,600μmol)，在環境溫度下攪拌該混合物20分鐘且其在此期間從混濁的混合物轉變成幾乎透明。添加二氯化物(21.3μL,200μmol)且將該混合物加熱至80℃。在40分鐘後以鹽水使該反應物淬滅且用乙酸乙酯(2X)萃取水層，合併的有機物係以鹽水(3X)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。以管柱層析法(0-50%己烷+1%二乙胺)/乙酸乙酯)得到產物(化合物B21)。MS(EI)之C25H35ClN4O4S2實驗值555[M+H]+。
Figure 108108893-A0202-12-0120-255
向三氟甲烷磺酸1-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪(1.4g,6.8mmol)之CH3CN(15mL)溶液添加1-(1H-咪唑-1-基磺醯基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓酯(2.7g,6.8mmol)。將反應混合物在環境溫度下攪拌隔夜。接著將該混合物濃縮且將殘餘物以管柱層析法純化，以得到1-((1H-咪唑-1-基)磺醯基)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪。
在0℃下向1-((1H-咪唑-1-基)磺醯基)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪(0.92g,2.7mmol)之DCM(10mL)溶液添加CF3SO3Me(0.45g,2.7 mmol)。將反應混合物在環境溫度下攪拌5小時且接著濃縮，並將所得產物用乙醚洗滌以得到三氟甲烷磺酸1-((4-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)磺醯基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓酯。
向(R)-N-(3-胺基-2-甲基丙基)-4-(二甲基胺基)苯磺醯胺(0.6g,2.2mmol)之CH3CN(6mL)溶液添加三氟甲烷磺酸1-((4-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)磺醯基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓酯(1.1g,2.2mmol)。將反應混合物在環境溫度下攪拌隔夜。將該混合物濃縮且將殘餘物以管柱層析法純化，以得到(S)-N-(3-((4-(二甲基胺基)苯基)磺醯胺基)-2-甲基丙基)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-磺胺。
向(S)-N-(3-((4-(二甲基胺基)苯基)磺醯胺基)-2-甲基丙基)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-磺胺(771mg,1.42mmol)之NMP(7mL)溶液添加NaH(140mg,3.48mmol,60%)。在80℃下攪拌該混合物0.5小時。將該混合物冷卻至70℃並添加二甲磺酸((環己基甲基)氮烷二基)雙(丙烷-3,1-二基)酯(820mg,2.1mmol)。在70℃下攪拌該反應混合物2小時，接著冷卻且傾注入水中。用乙酸乙酯萃取所得混合物。將萃取物濃縮且將殘餘物以管柱層析法(石油醚/EtOAc=10：1)純化，以得到化合物A137。MS(EI)之C36H57FN6O5S2實驗值737[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.62(d,J=8.8Hz,2H),7.16(m,2H),7.05(m,1H),6.86(d,J=8.8Hz,2H),4.35(m,2H),3.62(m,4H),3.19(m,2H),3.04(s,6H),2.87(m 4H),2.46(m,5H),1.92(m,1H),1.79(m,2H),1.66(m,4H)。
以下化合物係以相似方式合成：
Figure 108108893-A0202-12-0121-256
Figure 108108893-A0202-12-0122-257
Figure 108108893-A0202-12-0123-258
Figure 108108893-A0202-12-0124-259
Figure 108108893-A0202-12-0125-260
Figure 108108893-A0202-12-0125-261
向(R)-2-((第三丁氧基羰基)甲基)丁酸甲酯(4.8g,20.8mmol)之THF(50mL)溶液添加LiBH4(0.7g,33mmol)。在環境溫度下將反應混合物攪拌隔夜。以水(30mL)使該混合物淬滅，隨後逐滴添加1N HCl水溶液調整至pH=2~3。將所得混合物用乙酸乙酯萃取，且將萃取物用飽和NaHCO3水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，以得到(R)-2-(羥甲基)丁基胺基甲酸第三丁酯。
向(R)-2-(羥甲基)丁基胺基甲酸第三丁酯(3.4g,16.7mmol)之甲苯(40mL)溶液添加PPh3(6.2g,17.4mmol)及異吲哚啉-1,3-二酮(3.7g,25mmol)。將該混合物冷卻至0~5℃並逐滴添加DIAD(4.3g,22mmol)。將反應混合物在環境溫度下攪拌3小時。將所得沉澱物過濾且將濾液濃縮。將殘餘物以管柱層析法(石油醚/EtOAc=9：1至1：1)純化，以得到1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基磺醯基)哌嗪。
向1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基磺醯基)哌嗪(3.8g,11.4mmol)之EtOH(70mL)溶液添加胼水合物(1.1g,80%)。使該反應混合物回流6小時。將所得產物過濾且將濾液在減壓環境下濃縮。將殘餘物溶解於1N NaOH水溶液(20mL)中，接著用DCM(50mL)萃取。有機層係經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，以得到(S)-2-(胺基甲基)丁基胺基甲酸第三丁酯。
向(S)-2-(胺基甲基)丁基胺基甲酸第三丁酯(1.87g,9.2mmol)之DCM(20mL)溶液添加TEA(1.01g,10.1mol)。將該混合物冷卻至0~5℃並添加4-(二甲基胺基)苯-1-磺醯氯(2.0g,9.2mmol)。將反應混合物在環境溫度下攪拌3小時。將該混和物以水洗滌並接著濃縮。將殘餘物以管柱層析法(石油醚/EtOAc=9：1至7：3)純化，以得到(R)-2-((4-(二甲基胺基)苯基磺醯胺基)甲基)丁基胺基甲酸第三丁酯。
向(R)-2-((4-(二甲基胺基)苯基磺醯胺基)甲基)丁基胺基甲酸第三丁酯(2.9g,7.5mmol)之MeOH(10mL)溶液添加4N HCl/MeOH(15mL)。在環境溫度下攪拌該混合物3小時。於減壓環境下移除溶劑。使所得產物懸浮於DCM(100mL)中並添加飽和K2CO3水溶液(450mL)。攪拌該混合物5分鐘。將DCM層分離，經無水硫酸鈉乾燥，且濃縮得到(R)-N-(2-(胺基甲基)丁基)-4-(二甲基胺基)苯磺醯胺。
向(R)-N-(2-(胺基甲基)丁基)-4-(二甲基胺基)苯磺醯胺(0.9g,3.2mmol)之CH3CN(9mL)溶液添加三氟甲烷磺酸1-((6-氯-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺醯基)-2,3-二甲基-1H-咪唑-3-鎓酯(0.59g,3.2mmol)。在環境溫度下將反應混合物攪拌隔夜。將該混合物濃縮且將殘餘物以管柱層析法(石油醚/EtOAc=8：1至2：1)純化，以得到(S)-6-氯-N-(2-((4-(二甲基胺基)苯基磺醯胺基)甲基)丁基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-磺胺。
向(S)-6-氯-N-(2-((4-(二甲基胺基)苯基磺醯胺基)甲基)丁基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-磺胺(0.8g,1.5mmol)之NMP(3mL)溶液添加NaH(159mg,3.9mmol,60%)。在80℃下攪拌該混合物0.5小時。將該混合物冷卻至70℃並添加二甲磺酸環丙烷-1,1-氮烷二基雙(亞甲基)酯(510mg,2.0mmol)。在70℃下攪拌該反應混合物2小時。移除溶劑且將殘餘物以管柱層析法(石油醚/EtOAc=15：1)純化，以得到化合物A182。LC-MS：m/z 708.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.59(m,2H),7.15(m,2H),7.05(m,1H),6.68(m,2H),4.34(m,2H),3.55(m,4H),3.19(m,6H),3.04(s,6H),2.87(m,4H),2.15(m,4H),1.89(m,10H),1.32(m,8H),0.88(m,3H)。
Figure 108108893-A0202-12-0128-262
向(S)-5-((6-氯-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺醯基)-9-((4-(二甲胺基)苯基)磺醯基)-7-甲基-1,5,9-三氮雜環十二烷-1-甲酸苯甲酯(25mg)添加HBr(33%之乙酸溶液，0.5mL)。在環境溫度下30分鐘之後將該混合物用二乙醚及水(1：1mix,10mL)稀釋，並將有機層移出。水層係以二乙醚(1X5mL)洗滌，用NaOH(4N)鹼化至pH~12，接著用DCM(3X2mL)萃取。有機物係經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。添加己烷(~2mL)且隨後進行濃縮以便於使產物沉澱。在真空下乾燥以得到化合物A183。MS(EI)之C27H40ClN5O4S2實驗值598[M+H]+。
Figure 108108893-A0202-12-0129-263
向3,3'-氮烷二基二丙-1-醇(1.0g,7.5mmol)之DCM(20mL)溶液添加異丁醛(1.22g,11.3mmol)。在環境溫度下攪拌該混合物30分鐘。添加乙酸(1.8g,30.1mmol)且攪拌該混合物另外30分鐘。接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(6.40g,30.1mmol)且將該反應混合物在環境溫度下攪拌隔夜。將該混合物用3N HCl水溶液調整至pH=1-2且接著攪拌1小時。向該混合物添加20% NaOH水溶液(調整pH至10-11)且接著將其用DCM(50mL)萃取。將萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且濃縮得到3,3'-(異丁基氮烷二基)雙(丙-1-醇)。
向3,3'-(異丁基氮烷二基)雙(丙-1-醇)(780mg,4.1mmol)之DCM(10mL)溶液添加NEt3(820mg,8.2mmol)。接著在0℃下緩慢加入MsCl(935mg,8.2mmol)。在環境溫度下攪拌該反應混合物3小時。將該混合物DCM(20mL)稀釋且接著用水(25mL)洗滌。有機層係經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，以得到二甲磺酸3,3'-(異丁基氮烷二基)雙(丙烷-3,1-二基)酯。
在環境溫度下向(S)-6-氯-N-(3-((4-(二甲基胺基)苯基)磺醯胺基)-2-甲基丙基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-磺胺(0.515g,1.03mmol)之無水N-甲基吡咯烷酮溶液添加NaH(0.25g,2.26mmol)。在80℃下將該混合物攪拌加 熱30分鐘且接著冷卻至環境溫度。添加二甲磺酸3,3'-(異丁基氮烷二基)雙(丙烷-3,1-二基)酯(0.5g,1.5mmol)且在80℃下將該反應混合物2小時。以水使該反應物淬滅，接著用乙酸乙酯萃取。萃取物係經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘物以急驟管柱層析法純化以得到化合物A152。MS(EI)之C31H48ClN5O4S2實驗值654.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.59(d,2H),7.16(m,2H),7.04(m,1H),6.69(d,2H),4.32(m,2H),3.60(m,4H),3.31(m,3H),3.04(s,6H),2.90(m,4H),2.27(m,4H),1.93(m,2H),1.79(m,1H),0.87(m,9H)。
以下化合物係以相似方式合成：
Figure 108108893-A0202-12-0130-264
Figure 108108893-A0202-12-0131-265
Figure 108108893-A0202-12-0132-266
Figure 108108893-A0202-12-0133-267
向於i-PrOH(250mL)中之4-氟-2-甲氧基苯胺(25.0g,177mmol)、K2CO3(36.7g,266mmol)及NaI(10.6g,0.07mmol)混合物添加bis(2-氯乙基)胺鹽酸鹽(47g,177mmol)。使該反應混合物回流隔夜。移除溶劑且將殘餘物以管柱層析法(石油醚/EtOAc=10：1)純化，以得到1-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪。MS：m/z 212.36[M+H]+。
向1-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪(4.0g,19mmol)之MeCN(40mL)溶液添加2,3-二甲基-1-(2-甲基-1H-咪唑-1-基磺醯基)-1H-咪唑-3-鎓(7.5g, 19mmol)。在環境溫度下將反應混合物攪拌隔夜。移除溶劑且將殘餘物以管柱層析法(石油醚/EtOAc=20：1)純化，以得到1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基磺醯基)哌嗪。MS：m/z 355.36[M+H]+。
向1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基磺醯基)哌嗪(6.0g,17mmol)之DCM(60mL)溶液添加CF3SO3Me(2.78g,17mmol)。在環境溫度下攪拌該反應混合物2小時。移除溶劑且將殘餘物用乙醚洗滌以得到三氟甲烷磺酸1-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基磺醯基)-2,3-二甲基-1H-咪唑-3-鎓酯。
向三氟甲烷磺酸1-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基磺醯基)-2,3-二甲基-1H-咪唑-3-鎓酯(740mg,2.3mmol)之CH3CN(8mL)溶液添加3-((3-胺基丙基)(環己基甲基)胺基)丙基胺基甲酸第三丁酯(1.17g,2.3mmol)。在環境溫度下將反應混合物攪拌隔夜。將該混合物濃縮且將殘餘物以管柱層析法(石油醚/EtOAc=8：1至2：1)純化，以得到3-((環己基甲基)(3-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-磺醯胺基)丙基)胺基)丙基胺基甲酸第三丁酯。
向3-((環己基甲基)(3-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-磺醯胺基)丙基)胺基)丙基胺基甲酸第三丁酯(600mg,1mmol)之DCM(30mL)溶液添加TFA(30mL)。在環境溫度下攪拌該混合物2小時。移除溶劑且將殘餘物溶解於乙酸乙酯中並接著用飽和NaHCO3水溶液洗滌。有機層係經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，以得到N-(3-((3-胺基丙基)(環己基甲基)胺基)丙基)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-磺胺。
向N-(3-((3-胺基丙基)(環己基甲基)胺基)丙基)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-磺胺(416mg,0.83mmol)之DCM(5mL)溶液添加Et3N(170mg,1.66mmol)及4-(二甲基胺基)苯磺醯氯(365mg,1.66mmol)。在環境溫度 下將反應混合物攪拌隔夜。將該混合物濃縮且以管柱層析法(石油醚/EtOAc=8：1至2：1)純化，以得到N-(3-((環己基甲基)(3-(4-(二甲基胺基)苯基磺醯胺基)丙基)胺基)丙基)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-磺胺。
向N-(3-((環己基甲基)(3-(4-(二甲基胺基)苯基磺醯胺基)丙基)胺基)丙基)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-磺胺(320mg,0.45mmol)之NMP(3mL)溶液添加NaH(53mg,1.32mmol,60%分散液)。在80℃下攪拌該混合物0.5小時，接著冷卻至70℃並添加二甲磺酸環丙烷-1,1-二基雙(亞甲基)酯(170mg,0.66mmol)。在70℃下攪拌該反應混合物2小時。移除溶劑且將殘餘物以管柱層析法(石油醚/EtOAc=15：1)純化，以得到化合物A193。MS(EI)之C37H57FN6O5S2實驗值745.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：d 7.57(t,2H),6.64(t,1H),6.63(br s,4H),3.86(s,3H),3.19(m,4H),3.04(m,8H),2.87(m,12H),2.36(m,2H),1.56(m,15H),0.43(m,4H)。
Figure 108108893-A0202-12-0136-268
向於THF(20mL)及水(20mL)中之(S)-3-胺基-2-甲基丙基胺基甲酸第三丁酯(4.0g,21.3mmol)溶液添加CbzOSu(5.83g,23.5mmol)。添加NaOH水溶液(4N)調整至pH=11。將反應混合物在環境溫度下攪拌2小時。將該混合物用水(15mL)稀釋且接著用乙酸乙酯(50mL)萃取。有機層係以1N HCl水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘物以管柱層析法純化，以得到(2-甲基丙烷-1,3-二基)(S)-二胺基甲酸苯甲基第三丁酯。
向(2-甲基丙烷-1,3-二基)(S)-二胺基甲酸苯甲基第三丁酯(4.5g,14.0mmol)之DCM(25mL)溶液添加TFA(20mL)。將反應混合物在環境溫度下攪拌3小時。將該混合物濃縮且將殘餘物溶解於DCM(50mL)中。將 所得溶液用飽和K2CO3水溶液洗滌，且DCM層係經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，以得到(R)-3-胺基-2-甲基丙基胺基甲酸苯甲酯。
向(R)-3-胺基-2-甲基丙基胺基甲酸苯甲酯(2.7g,12.2mmol)之CH3CN(25mL)溶液添加1-(6-氯-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基磺醯基)-2,3-二甲基-1H-咪唑-3-鎓(5.7g,12.2mmol)。將反應混合物在環境溫度下攪拌隔夜。將該混合物濃縮且將殘餘物以管柱層析法純化，以得到(S)-3-(6-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-磺醯胺基)-2-甲基丙基胺基甲酸苯甲酯。
將(S)-3-(6-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-磺醯胺基)-2-甲基丙基胺基甲酸苯甲酯(2.7g,6.0mmol)溶解於HBr(48%)/HOAc(20mL)中。將該混合物在環境溫度下攪拌1小時。將該混合物用水(100mL)稀釋且接著用乙醚(50mL)萃取。用NaOH使該水層鹼化至pH=10。將所得混合物用DCM(100mL)萃取。DCM層係經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，以得到(S)-N-(3-胺基-2-甲基丙基)-6-氯-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-磺醯胺。
在0℃下向(S)-N-(3-胺基-2-甲基丙基)-6-氯-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-磺醯胺(0.6g,1.9mmol)與TEA(270mg,2.7mmol)之DCM(6mL)溶液添加苯并[d]異噁唑-5-磺醯氯(420mg,1.9mmol)。將反應混合物在環境溫度下攪拌2小時。將該混合物用水洗滌且接著濃縮。將殘餘物以管柱層析法純化，以得到(S)-N-(3-(6-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-磺醯胺基)-2-甲基丙基)苯并[d]異噁唑-5-磺胺。
向(S)-N-(3-(6-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-磺醯胺基)-2-甲基丙基)苯并[d]異噁唑-5-磺胺(0.61g,1.22mmol)之NMP(6mL)溶液添加NaH(122mg,3.05mmol,60%)。在80℃下攪拌該混合物0.5小時。將該混合物冷卻至70℃並添加二甲磺酸3,3'-(環己基甲基氮烷二基)雙(丙烷-3,1-二基)酯(0.74g, 1.83mmol)。在70℃下攪拌該反應混合物2小時。將該混合物冷卻並傾注入水中。用乙酸乙酯萃取所得混合物。將有機相濃縮且將殘餘物以管柱層析法(石油醚/EtOAc=12：1)純化，以得到化合物A180。LC-MS(ESI)：m/z 692.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.84(S,1H),7.61(m,1H),7.13(m,3H),6.69(m,2H),4.32(m,2H),3.66(m,5H),3.21(m,5H),2.91(m,4H),2.77(m,4H),1.91(m,4H),1.57(m,6H),1.13(m,6H),0.89(m,3H)。
以下化合物係以相似方式合成：
Figure 108108893-A0202-12-0138-269
Figure 108108893-A0202-12-0139-270
向於THF(200mL)中之Mg(4.4g,181mmol)懸浮液添加1-溴-2-甲氧基苯(40g,214mmol)。在80℃下攪拌該混合物0.5小時。將該混合物冷卻至0℃並添加3-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(35.5g,181mmol)之THF溶液。將反應混合物在環境溫度下攪拌2小時。將殘餘物以管柱層析法純化，以得到3-羥基-3-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.48(m,1H),7.32(m,1H),6.98(m,2H),4.08(m,1H),3.96(s, 3H),3.82(m,1H),3.31(s,1H),2.98(m,1H),2.25(m,1H),1.99(m,2H),1.62(m,2H),1.63(m,9H)。
將3-羥基-3-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(23.0g,75mmol)及三乙基矽烷(44ml)之DCM(230mL)溶液冷卻至-30℃並添加TFA(27mL)。在-30℃下攪拌該反應混合物2.5小時，且接著使其升溫至環境溫度並另外攪拌3.5小時。將該混合物傾注入冰水中，且將該溶液用飽和氫氧化鈉水溶液調整至pH=9。將所得混合物用DCM萃取3次。合併的有機層係經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘物以管柱層析法純化，以得到3-(2-甲氧基苯基)哌啶。
使3-(2-甲氧基苯基)哌啶(6.5g,34mmol)與D-酒石酸(5.1g,34mmol)之MeOH(25mL)溶液回流2小時。將該混合物冷卻至環境溫度且過濾以得到酒石酸鹽。使此酒石酸鹽自MeOH再結晶兩次且接著用NaOH水溶液處理。用DCM萃取所得混合物。DCM層係經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，以得到(S)-3-(2-甲氧基苯基)哌啶。
在環境溫度下將(S)-3-(2-甲氧基苯基)哌啶(500mg,2.6mmol)與三氟甲烷磺酸2,3-二甲基-1-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)磺醯基)-1H-咪唑-3-鎓酯(1.1g,2.7mmol)之MeCN(15ml)溶液攪拌隔夜。將溶劑移除。將殘餘物以管柱層析法(石油醚/EtOAc=20：1)純化，以得到(S)-3-(2-甲氧基苯基)-1-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)磺醯基)哌啶。LC-MS(ESI)：m/z 336.06[M+H]+。
向(S)-3-(2-甲氧基苯基)-1-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)磺醯基)哌啶(800g,2.4mmol)之DCM(10ml)溶液添加CF3SO3Me(398mg,2.4mmol)。在環境溫度下攪拌該反應混合物2小時。移除溶劑且將殘餘物用乙醚洗滌以得到三氟甲烷磺酸(S)-1-(3-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2,3-二甲基-1H-咪唑-3-鎓酯。
向三氟甲烷磺酸(S)-1-(3-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2,3-二甲基-1H-咪唑-3-鎓酯(1g,2mmol)之CH3CN(24ml)溶液添加(R)-N-(3-胺基-2-甲基丙基)-4-(二甲基胺基)苯磺醯胺(0.55g,2mmol)。在環境溫度下將反應混合物攪拌隔夜。將該混合物濃縮。將殘餘物以管柱層析法(石油醚/EtOAc=8：1至2：1)純化，以得到(S)-N-((S)-3-((4-(二甲基胺基)苯基)磺醯胺基)-2-甲基丙基)-3-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-磺胺。
向(S)-N-((S)-3-((4-(二甲基胺基)苯基)磺醯胺基)-2-甲基丙基)-3-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-磺胺(454mg,0.86mmol)之NMP(14mL)溶液添加NaH(104mg,2.6mmol,60%)。在80℃下攪拌該混合物0.5小時。將該混合物冷卻至70℃並添加二甲磺酸((環己基甲基)氮烷二基)雙(丙烷-3,1-二基)酯(500mg,1.3mmol)。在70℃下攪拌該反應混合物2小時。將該混合物冷卻至0-5℃並傾注入水中。用乙酸乙酯萃取所得混合物。有機相係經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘物用製備型HPLC(prep-HPLC)純化以得到化合物A210。LC-MS(ESI)：m/z 718.17[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.60(m,2H),7.23(m,2H),6.95(m,2H),6.68(m,2H),3.82(s,3H),3.73(m,5H),3.26(m,4H),3.12(s,6H),2.76(m,5H),2.36(m,4H),1.76(m,9H),1.33(m,10H),0.86(m,6H)。
以下化合物係以相似方式合成：
Figure 108108893-A0202-12-0141-271
Figure 108108893-A0202-12-0142-272
向於1,4-二噁烷(50mL)及H2O(10mL)中之3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(10.92g,35mmol)、1-溴-3-甲氧基苯(6.6g,35mmol)與Cs2CO3(3.44g,106mmol)溶液添加Pd(dppf)Cl2(1.32g,1.75mmol)。在80℃下將反應混合物攪拌隔夜。將溶劑移除。將殘餘物以管柱層析法(石油醚/EtOAc=10：1)純化，以得到3-(3-甲氧基苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯。LC-MS(ESI)：m/z 290.12[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.26(m,1H),6.96(m,1H),6.89(s, 1H),6.81(m,1H),6.19(s,1H),4.25(s,2H),3.81(s,3H),3.54(m,2H),2.30(s,2H),1.49(s,9H)。
將該混合物在環境溫度下於H2環境中攪拌4小時。將該混合物過濾且將濾液濃縮以得到3-(3-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.25(m,1H),6.81(m,3H),3.99(m,2H),3.73(s,3H),2.65(m,1H),2.55(m,1H),2.50(m,2H),1.98(m,1H),1.65(m,2H),1.44(s,9H)。
將3-(3-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(7.85g,27mmol)之HCl/MeOH(80mL)溶液在環境溫度下攪拌4小時。將該混合物用水處理，接著用3N NaOH水溶液調整至pH=12。用EtOAc(100mL×2)萃取所得混合物。合併的萃取物係經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，以得到3-(3-甲氧基苯基)。LC-MS(ESI)：m/z 192.09[M+H]+。
向D-(-)-酒石酸(2.5g,16.7mmol)之MeOH(12.5mL)溶液添加3-(3-甲氧基苯基)哌啶(3.2g,16.7mmol)。將該混合物在80℃下攪拌24小時且接著冷卻至環境溫度。藉由過濾收集所得沉澱物，接著使其自MeOH再結晶三次以得到(S)-3-(3-甲氧基苯基)哌啶。
向(S)-3-(3-甲氧基苯基)哌啶(1.28g,6.7mmol)之CH3CN(10mL)溶液添加三氟甲烷磺酸1-(1H-咪唑-1-基磺醯基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓酯(2.87g,7.3mmol)。將反應混合物在環境溫度下攪拌隔夜。將溶劑移除。將殘餘物以管柱層析法(石油醚/EtOAc=9：1至8：2)純化，以得到(S)-3-(3-甲氧基苯基)-1-(2-甲基-1H-咪唑-1-基磺醯基)哌啶。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.27(m,1H),7.21(s,1H),6.93(s,1H),6.79(m,2H),6.72(s,1H),3.93(m,2H),3.82(s,3H),2.68(m,1H),2.65(m,2H),2.62(s,3H),2.06(m,1H),1.95(m,1H),1.82(m,1H),1.62(m,1H)。
向(S)-3-(3-甲氧基苯基)-1-(2-甲基-1H-咪唑-1-基磺醯基)哌啶(1.6mg,4.7mmol)之DCM(20mL)溶液添加CF3CO2Me(782mg,4.7mmol)。將反應混合物在環境溫度下攪拌2小時。將溶劑移除。將所得產物用乙醚洗滌以得到三氟甲烷磺酸(S)-1-(3-(3-甲氧基苯基)哌啶-1-基磺醯基)-2,3-二甲基-1H-咪唑-3-鎓酯。
向三氟甲烷磺酸(S)-1-(3-(3-甲氧基苯基)哌啶-1-基磺醯基)-2,3-二甲基-1H-咪唑-3-鎓酯(1.1g,2.2mmol)之CH3CN(11mL)溶液添加(R)-N-(3-胺基-2-甲基丙基)-4-(二甲基胺基)苯磺醯胺(896mg,33mmol)。將該混合物在環境溫度下攪拌隔夜。將溶劑移除。將殘餘物以管柱層析法純化，以得到(S)-N-((S)-3-(4-(二甲基胺基)苯基磺醯胺基)-2-甲基丙基)-3-(3-甲氧基苯基)哌啶-1-磺胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.68(m,2H),7.28(m,1H),6.85(m,1H),6.80(m,2H),6.68(m,2H),4.81(m,2H),3.82(s,3H),3.76(m,2H),3.12(m,1H),3.07(s,6H),2.82(m,4H),2.11(m,1H),1.93(m,2H),1.77(m,1H),1.29(m,3H),0.91(m,3H)。
向(S)-N-((S)-3-(4-(二甲基胺基)苯基磺醯胺基)-2-甲基丙基)-3-(3-甲氧基苯基)哌啶-1-磺胺(550mg,1.05mmol)之NMP(6mL)溶液添加氫化鈉(75.6mg,3.15mmol)。在80℃下攪拌該混合物30分鐘。將該混合物冷卻至70℃並添加二甲磺酸((環己基甲基)氮烷二基)雙(丙烷-3,1-二基)酯(606mg,1.57mmol)之NMP(3mL)溶液。在70℃下攪拌該反應混合物1小時。將該混合物冷卻並傾注入水中。將該混合物冷卻至環境溫度且傾注入水(10mL)中。用乙酸乙酯(20mL)萃取所得混合物。有機層係以水(15mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘物以管柱層析法(EtOAc/石油醚=1：15至1：5)純化，以得到化合物A209。LC-MS(ESI)：m/z 719.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.61(m,2H),7.28(m,2H),6.84(m,3H),6.70(m,2H),3.83(s, 3H),3.70(m,2H),3.55(m,2H),3.30(m,1H),3.11(s,9H),2.79(m,5H),2.41(m,1H),2.33(m,3H),2.05(m,8H),1.67(m,4H),1.27(m,7H),0.94(m,3H),0.85(m,2H)。
Figure 108108893-A0202-12-0145-273
向(S)-N-(3-((4-(二甲基胺基)苯基)磺醯胺基)-2-甲基丙基)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-磺胺(900mg,1.65mmol)之NMP(5mL)溶液添加NaH(198mg,4.92mmol,60%)。在80℃下攪拌混合物0.5小時。將該混合物冷卻至70℃並添加(S)-二甲磺酸3,3'-(1-環己基乙基氮烷二基)雙(丙烷-3,1-二基)酯(844mg,2.49mmol。在70℃下攪拌該反應混合物2小時，接著冷卻至0-5℃並傾注入水中。用乙酸乙酯萃取所得混合物。將該萃取物濃縮。將殘餘物以管柱層析法(石油醚/EtOAc=15：1)純化，以得到化合物A203。LC-MS(ESI)：m/z 751.33[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.68(m,2H),6.92(m,1H),6.78(m,4H),3.92(s,4H),3.86(m,1H),3.62(m,1H),3.40(m,2H),3.19(m,3H),3.04(s,9H),2.87(m 2H),2.26(m,3H),1.92(m,3H),1.79(m,4H),1.66(m,2H),1.54(m,2H),1.38(m,4H),1.26(m,5H),0.98(m,3H),0.83(m,4H)。
以下化合物係以相似方式合成：
Figure 108108893-A0202-12-0145-274
Figure 108108893-A0202-12-0146-276
Figure 108108893-A0202-12-0146-277
向1-溴-4-氟-2-甲氧基苯(910mg,4.4mmol)與1M KHMDS(18mL,18mmol)之1,4-二噁烷(9mL)溶液添加(3R,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(950mg,4.4mmol)。在100℃下攪拌該反應混合物3小時。移除溶劑且將殘餘物以管柱層析法(石油醚/EtOAc=20：1)純化，以得到(3R,5R)-4-(3- 氟-5-甲氧基苯基)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯。LC-MS(ESI)：m/z 339.0[M+H]+。
向(3R,5R)-4-(3-氟-5-甲氧基苯基)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(800mg,2.4mmol)之DCM(4mL)溶液添加TFA(4mL)。將該混合物在環境溫度下攪拌1小時。將溶劑移除。將殘餘物溶解於DCM(50mL)中且接著用飽和K2CO3水溶液洗滌。有機層係經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，以得到(2R,6R)-1-(3-甲氧基-5-甲基苯基)-2,6-二甲基哌嗪。
向(2R,6R)-1-(3-甲氧基-5-甲基苯基)-2,6-二甲基哌嗪(500mg,2.1mmol)之MeCN(5mL)溶液添加三氟甲烷磺酸2,3-二甲基-1-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)磺醯基)-1H-咪唑-3-鎓酯(825mg,2.1mmol)。在環境溫度下將反應混合物攪拌隔夜。將溶劑移除。將殘餘物以管柱層析法(石油醚/EtOAc=20：1)純化，以得到(2R,6R)-1-(3-氟-5-甲氧基苯基)-2,6-二甲基-4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)磺醯基)哌嗪。LC-MS(ESI)：m/z 383.53[M+H]+。
向(2R,6R)-1-(3-甲氧基-5-甲基苯基)-2,6-二甲基哌嗪(450mg,1.2mmol)之DCM(5mL)溶液添加CF3SO3Me(193mg,1.2mmol)。在環境溫度下攪拌該反應混合物2小時。移除溶劑且將殘餘物用乙醚洗滌以得到三氟甲烷磺酸1-(((3R,5R)-4-(3-氟-5-甲氧基苯基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)磺醯基)-2,3-二甲基-1H-咪唑-3-鎓酯。
向三氟甲烷磺酸1-(((3R,5R)-4-(3-氟-5-甲氧基苯基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)磺醯基)-2,3-二甲基-1H-咪唑-3-鎓酯(500mg,0.91mmol)之CH3CN(5mL)溶液添加(R)-N-(3-胺基-2-甲基丙基)-4-(二甲基胺基)苯磺醯胺(248mg,0.91mmol)。在環境溫度下將反應混合物攪拌隔夜。將該混合物濃縮。將殘餘物以管柱層析法(石油醚/EtOAc=8：1至2：1)純化，以得到(2S,6S)- N-((S)-3-((4-(二甲基胺基)苯基)磺醯胺基)-2-甲基丙基)-4-(3-氟-5-甲氧基苯基)-2,6-二甲基哌嗪-1-磺胺。LC-MS(ESI)：m/z 572.4[M+H]+。
向(2S,6S)-N-((S)-3-((4-(二甲基胺基)苯基)磺醯胺基)-2-甲基丙基)-4-(3-氟-5-甲氧基苯基)-2,6-二甲基哌嗪-1-磺胺(430mg,0.75mmol)之NMP(4mL)溶液添加NaH(91mg,2.3mmol,60%)。在80℃下攪拌該混合物0.5小時。將該混合物冷卻至70℃並添加二甲磺酸((環己基甲基)氮烷二基)雙(丙烷-3,1-二基)酯(435mg,1.1mmol)。在70℃下攪拌該反應混合物2小時。將該混合物冷卻並傾注入水中。移除溶劑且將殘餘物以管柱層析法(石油醚/EtOAc=15：1)純化，以得到化合物A200。LC-MS(ESI)：m/z 764.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.60(d,2H),6.69(d,2H),6.32(d,3H),3.78(s,3H),3.06(q,2H),3.04(s,8H),3.00(s,2H),2.87(d,2H),2.76(s,2H),2.34(br s,4H),2.09(br s,2H),1.33(s,17H),1.04(d,7H),0.93(d,3H)。
(S)-3,3'-(1-環己基乙基氮烷二基)二丙-1-醇(化合物A203、A190、A207之中間物)
Figure 108108893-A0202-12-0148-278
向(S)-1-環己基乙胺(4.0g,31.46mmol)之甲醇(50mL)溶液添加丙烯酸甲酯(8.1g,94.38mmol)。在45℃下攪拌該反應混合物72小時。將該混合物濃縮且將殘餘物以管柱層析法(石油醚/EtOAc=30：1)純化，以得到(S)-3,3'-(1-環己基乙基氮烷二基)二丙酸二甲酯。
向(S)-3,3'-(1-環己基乙基氮烷二基)二丙酸二甲酯(4.0g,13.37mmol)之THF(50mL)溶液添加LiBH4(1.45g,66.84mmol)。在60℃下攪拌該反應混合物2小時。將該混合物冷卻至0~5℃並以水(30mL)淬滅。將該混合物用1N氫氯酸水溶液調整至pH=3並攪拌30分鐘。用二氯甲烷洗滌所得混合物。將水層用飽和碳酸鈉水溶液調整至pH=9-10且接著用DCM(3X)萃取。合併的有機層係經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，以得到(S)-3,3'-(1-環己基乙基氮烷二基)二丙-1-醇。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 3.66(s,1H),2.82(m,2H),2.42(m,2H),2.21(m,1H),1.96(m,2H),1.67(m,4H),1.22(m,4H),0.91(m,3H),0.81(m,1H),0.72(m,1H)。
以下化合物係以相似方式合成：(R)-3,3'-(1-環己基乙基氮烷二基)二丙-1-醇(化合物A191之中間物)及(S)-3,3'-((1-苯基乙基)氮烷二基)雙(丙-1-醇)(化合物A205之中間物)。
6-氯-N-(((1R,2S)-2-(4-(二甲基胺基)苯基磺醯胺基)環丁基)甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-磺胺(化合物B22之中間物)
Figure 108108893-A0202-12-0150-279
經0.5小時時間在-55℃下向於甲苯(1L)中之順式-3-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-2,4-二酮(32.8g,200mmol)及奎寧(71.4g,220mmol)懸浮液逐滴添加苯甲醇(64.9g,600mmol)。在-55℃下攪拌該反應混合物96小時。將所得澄清溶液濃縮至乾燥，且將殘餘物溶解於二乙醚(1.2L)中。將該溶液用2N HCl(1L)水溶液洗滌，將有機層用飽和碳酸氫鈉(500×5mL)萃取，且將所得的合併水相用二乙醚(500mL)洗滌以移除痕量的苯甲醇。將水相用8N HCl水溶液酸化，接著用DCM(1.0L×2)萃取。合併的有機層係經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，以得到(1S,2R)-2(苯甲基氧基羰基)環丁烷甲酸。
在0℃下向(1S,2R)-2-(苯甲基氧基羰基)環丁烷甲酸(40.1g,171.4mmol)及三乙胺(26.0g,257mmol)之二氯乙烷(400mL)溶液逐滴添加 DPPA(51.8g,188.5mmol)。在環境溫度下攪拌該混合物2小時，接著用水洗滌並經無水NaSO4乾燥。向該有機溶液添加BnOH(18.5g,171mmol)及三乙胺(34.6g,342mmol)。使該反應混合物回流隔夜且接著用DCM(500mL)稀釋。用1N HCl水溶液(1L)及飽和NaHCO3水溶液洗滌該混合物。有機層係經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，且以管柱層析法純化以得到(1R,2S)-2-(苯甲基氧基羰基胺基)環丁烷甲酸苯甲酯。
在0℃下向(1R,2S)-2-(苯甲基氧基羰基胺基)環丁烷甲酸苯甲酯(20g,59mmol)之THF(100mL)溶液添加4N NaOH水溶液(50mL)。在環境溫度下將反應混合物攪拌隔夜。將該混合物用水(30mL)稀釋且接著用乙醚(50mL x2)萃取。將水層用3N HCl水溶液酸化，且用乙酸乙酯萃取。萃取物係經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，以得到(1R,2S)-2-(苯甲基氧基羰基胺基)環丁烷甲酸。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.34(m,5H),5.12(m,2H),4.62(m,1H),3.58(m,1H),2.28(m,2H),1.89(m,2H)。
向(1R,2S)-2-(苯甲基氧基羰基胺基)環丁烷甲酸(4.0g,16.1mmol)與K2CO3(4.4g,32mmol)之DMF(40mL)溶液添加MeI(2.96g,20.8mmol)。將反應混合物在環境溫度下攪拌隔夜。將該混合物傾注入水(150mL)中且用乙醚(200mL)萃取。有機相係經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。殘餘物係以管柱層析法純化，以得到(1R,2S)-2-(苯甲基氧基羰基胺基)環丁烷甲酸甲酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.34(m,5H),5.69(m,1H),5.08(s,2H),4.62(m,1H),3.66(s,3H),3.38(m,1H),2.32(m,2H),1.99(m,2H)。
向(1R,2S)-2-(苯甲基氧基羰基胺基)環丁烷甲酸甲酯(8.9g,33.8mmol)之MeOH(250mL)溶液添加NaOMe(9.1g,169mmol)。在45℃下將該混合物加熱4小時，接著冷卻至0℃，並逐滴添加HOAc(10.2g,169 mmol)。接著將該混合物傾注入水(500mL)中，並用乙酸乙酯萃取(300mL)。萃取物係以飽和NaHCO3水溶液洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。將該有機溶液濃縮且將殘餘物以管柱層析法純化，以得到(1S,2S)-2-(苯甲基氧基羰基胺基)環丁烷甲酸甲酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.34(m,5H),5.08(m,3H),4.38(m,1H),3.72(s,3H),3.38(m,1H),2.32(m,2H),1.89(m,2H)。
向(1S,2S)-2-(苯甲基氧基羰基胺基)環丁烷甲酸甲酯(1.3g,4.9mmol)之THF(10mL)溶液添加LiBH4(0.38g,9.8mmol)。在環境溫度下攪拌該反應混合物3小時，接著傾注入水(15mL)中並用乙酸乙酯萃取。有機相係經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，以得到(1S,2S)-2-(羥甲基)環丁基胺基甲酸苯甲酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.34(m,5H),5.08(m,3H),3.72(m,1H),3.57(m,2H),2.32(m,2H),1.89(m,2H),1.45(m,1H)。
在0℃下向(1S,2S)-2-(羥甲基)環丁基胺基甲酸苯甲酯(1.1g,4.94mmol)、PPh3(1.5g,5.9mmol)及異吲哚啉-1,3-二酮(1.0g,6.9mmol)之甲苯(10mL)溶液添加DIAD(1.2g,5.9mmol)。攪拌該反應混合物3小時。將沉澱物濾除且將濾液濃縮並以管柱層析法純化，以得到(1S,2R)-2-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)環丁基胺基甲酸苯甲酯。
向(1S,2R)-2-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)環丁基胺基甲酸苯甲酯(2.0g,5.5mmol)之EtOH(40mL)溶液添加胼水合物(0.64g)。使該反應混合物回流3小時。將該混合物冷卻，過濾，且將濾液濃縮。將殘餘物溶解於1N HCl水溶液(30mL)，接著用乙醚(20mL)洗滌。將水層調整至pH=10。將所得混合物用DCM(50mL×2)萃取。合併的有機物係經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，以得到(1S,2R)-2-(胺基甲基)環丁基胺基甲酸苯甲酯。
向(1S,2R)-2-(胺基甲基)環丁基胺基甲酸苯甲酯(0.8g,3.4mmol)之CH3CN(10mL)溶液添加三氟甲烷磺酸1-((6-氯-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺醯基)-2,3-二甲基-1H-咪唑-3-鎓酯(2.4g,5.12mmol)。將反應混合物在環境溫度下攪拌隔夜。將該混合物濃縮且將殘餘物以管柱層析法純化，以得到(1S,2R)-2-((6-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-磺醯胺基)甲基)環丁基胺基甲酸苯甲酯。
向於HOAc(10mL)中之40% HBr溶液添加(1S,2R)-2-((6-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-磺醯胺基)甲基)環丁基胺基甲酸苯甲酯(1.2g,2.6mmol)。攪拌該混合物3小時，接著傾注入水(50mL)中並用乙醚洗滌。將水層用8N NaOH水溶液調整至pH=10。用DCM(50mL)萃取該混合物。有機相係經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，以得到N-(((1R,2S)-2-胺基環丁基)甲基)-6-氯-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-磺醯胺。
在0℃下向N-(((1R,2S)-2-胺基環丁基)甲基)-6-氯-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-磺醯胺(0.66g,2.0mmol)及NEt3(350mg,3.5mmol)之DCM(5mL)溶液添加4-(二甲基胺基)苯磺醯氯(426mg,2.0mmol)。將反應混合物在環境溫度下攪拌2小時且接著濃縮。將殘餘物溶解於DCM中且用水洗滌。有機相係經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，以得到6-氯-N-(((1R,2S)-2-(4-(二甲基胺基)苯基磺醯胺基)環丁基)甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-磺胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.77(m,2H),7.18(m,2H),7.05(m,1H),6.75(m,2H),5.28(m,1H),5.05(m,1H),4.36(s,2H),3.50(m,2H),3.35(m,1H),3.15(m,1H),3.09(s,6H),2.92(m,3H),2.42(m,1H),2.03(m,1H),1.65(m,2H),1.25(m,1H)。
(S)-甲烷磺酸3-((環己基甲基)((R)-2-甲基-3-(甲基磺醯基氧基)丙基)胺基)-2-甲基丙基酯(化合物A178之中間物)
Figure 108108893-A0202-12-0154-280
在0-5℃下向(S)-3-羥基-2-甲基丙酸甲酯(4.0g,25.42mmol)與三乙胺(5.3g,50.84mmol)之DCM(60mL)溶液緩慢添加甲磺醯氯(5.6g,10.20mmol)。在環境溫度下攪拌該反應混合物1小時。接著將該混合物用DCM(100mL)稀釋且用水(50mL)洗滌。有機層係經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，以得到(S)-2-甲基-3-(甲基磺醯基氧基)丙酸甲酯。
向(R)-2-胺基丙酸甲酯鹽酸鹽(1.60g,10.20mmol)之乙腈(200mL)溶液添加(S)-2-甲基-3-(甲基磺醯基氧基)丙酸甲酯(4.2g,21.43mmol)及碳酸鉀(4.20g,30.60mmol)。使反應混合物回流16小時且接著過濾，並將濾液濃縮以得到(2R,2'S)-2,2'-氮烷二基雙(亞甲基)二丙酸二甲酯。
向(2R,2'S)-2,2'-氮烷二基雙(亞甲基)二丙酸二甲酯(650mg,3.0mmol)之DCM(10mL)溶液添加環己烷羧醛(336mg,3.0mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(954mg,4.50mmol)。在環境溫度下將反應混合物攪拌隔夜。以水使該混合物淬滅且調整至pH=10。將所得混合物用DCM萃取。將該萃取物濃縮且將殘餘物以管柱層析法純化，以得到(2R,2'S)-2,2'-(環己基甲基氮烷二基)雙(亞甲基)二丙酸二甲酯。
向(2R,2'S)-2,2'-(環己基甲基氮烷二基)雙(亞甲基)二丙酸二甲酯(350mg,1.28mmol)之THF(10mL)溶液添加LiBH4(486mg,12.80mmol)。在80℃下攪拌該反應混合物隔夜。將該混合物冷卻且用水淬滅。將所得混合物用1N氫氯酸水溶液調整至pH=5且攪拌0.5小時，接著調整至pH=10且用乙酸乙酯萃取三次。合併的有機物係經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，以得到(2R,2'S)-2,2'-(環己基甲基氮烷二基)雙(亞甲基)二丙-1-醇。
在0℃下向於DCM(5mL)中之(2R,2'S)-2,2'-(環己基甲基氮烷二基)雙(亞甲基)二丙-1-醇(153mg,0.59mmol)與三乙胺(0.12g,1.2mmol)溶液添加MsCl(135mg,1.18mmol)。在環境溫度下攪拌該反應混合物3小時。將該混合物用DCM(15mL)稀釋且接著用水(20mL×2)洗滌。有機物係經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，以得到(S)-甲烷磺酸3-((環己基甲基)((R)-2-甲基-3-(甲基磺醯基氧基)丙基)胺基)-2-甲基丙基酯。MS(EI)之C17H35NO6S2實驗值414[M+H]+。
以下化合物係以相似方式合成：(2S,2'S)-二甲磺酸((環己基甲基)氮烷二基)雙(2-甲基丙烷-3,1-二基)酯(化合物A160之中間物)。
(R)-6-氯-N-(4-(4-(二甲基胺基)苯基磺醯胺基)丁-2-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)- 磺胺(化合物A148之中間物)
Figure 108108893-A0202-12-0156-281
經用無水氨飽和化之(R)-1-氰基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯(13.0g,71mmol)的乙醇(250mL)溶液係於55psi的H2下用Raney-Ni(24g)處理隔夜。使該混合物通過矽藻土墊過濾且將濾液濃縮。將殘餘物以管柱層析法純化，以得到(R)-4-胺基丁-2-基胺基甲酸第三丁酯。
在0-5℃下向於DCM(25mL)中之(R)-4-胺基丁-2-基胺基甲酸第三丁酯(2.5g,13.3mmol)與三乙胺(1.33g,13.3mmol)溶液緩慢添加4-(二甲基胺基)苯-1-磺醯氯(2.93g,13.3mmol)之DCM(15mL)溶液。在環境溫度下攪拌該反應混合物1小時。將該混合物用DCM(50mL)稀釋且用水(30mL)洗滌。有機層係經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘物以管柱層析法純化，以得到(R)-4-(4-(二甲基胺基)苯基磺醯胺基)丁-2-基胺基甲酸第三丁酯。
向(R)-4-(4-(二甲基胺基)苯基磺醯胺基)丁-2-基胺基甲酸第三丁酯(1.2g,3.2mmol)之DCM(15mL)溶液添加TFA(7mL)。攪拌該混合物2小時並將溶劑移除。將殘餘物溶解於DCM(30mL)中且接著用飽和 NaHCO3水溶液洗滌。有機相係經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，以得到(R)-N-(3-胺基丁基)-4-(二甲基胺基)苯磺醯胺(0.88g，定量)。
向(R)-N-(3-胺基丁基)-4-(二甲基胺基)苯磺醯胺(0.88g,4.0mmol)之CH3CN(10mL)溶液添加6-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉(1.98g,4.0mmol)。將反應混合物在環境溫度下攪拌隔夜。將該混合物濃縮且將殘餘物以管柱層析法純化，以得到(R)-6-氯-N-(4-(4-(二甲基胺基)苯基磺醯胺基)丁-2-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-磺胺。
以下化合物係以相似方式合成：(S)-6-氯-N-(4-((4-(二甲基胺基)苯基)磺醯胺基)丁-2-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-磺胺(化合物A147之中間物)；(S)-6-氯-N-(3-((4-(二甲基胺基)苯基)磺醯胺基)丁基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-磺胺(化合物A150之中間物)；及(R)-6-氯-N-(3-((4-(二甲基胺基)苯基)磺醯胺基)丁基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-磺胺(化合物A149之中間物)。
(R)-1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-甲基哌嗪(化合物A177之中間物))
Figure 108108893-A0202-12-0157-282
向於甲苯(50mL)中之(R)-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(5.37g,26.8mmol)與1-溴-4-氟-2-甲氧基苯(5.00g,24.4mmol)溶液添加第三丁醇鈉(4.69g,48.8mmol)且隨後添加BrettPhos鈀環錯合物G3(66.4mg,0.0732mmol)。將該混合物在氮氣下密封，且在100℃下攪拌，在1小時之後將該 混合物冷卻至環境溫度，且用乙酸乙酯及水稀釋。有機層係經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。將粗產物以管柱層析法(0-40%，乙酸乙酯/己烷)純化以得到產物。MS(EI)之C17H25FN2O3實驗值325[M+H]+。
向(R)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.51g,1.6mmol)添加HCl(1.6mL,4N二噁烷溶液)，且使該混合物在環境溫度下靜置16小時，接著用水(5mL)及乙酸乙酯(5mL)稀釋。將有機層移出且用水(1X5mL)洗滌。合併的水層係用乙酸乙酯(1X5mL)洗滌，用NaOH(5N to pH~12)鹼化，用DCM(3X5mL)萃取，經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮，以得到(R)-1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-甲基哌嗪且其不需進一步純化即繼續使用。MS(EI)之C12H17FN2O實驗值225[M+H]+。
以下化合物係以相似方式合成：1-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪(A137之中間物)
1-(2-甲氧基苯基)哌嗪(A154之中間物)
2-(哌嗪-1-基)苯并腈(A118之中間物)
1-(2,6-二甲基苯基)哌嗪(A119之中間物)
2-(4-氟-2-甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(A161之中間物)
(S)-1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-甲基哌嗪(A162之中間物)
(R)-1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-甲基哌嗪(A163之中間物)
1-(2-(三氟甲氧基)苯基)哌嗪(A173之中間物)
1-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)哌嗪(A174之中間物)
1-(3-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪(A175之中間物)
1-(5-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪(A176之中間物)
1-(2-氯苯基)哌嗪(A198之中間物)
1-(4-甲氧基苯基)哌嗪(A199之中間物)
1-(3-甲氧基苯基)哌嗪(A201之中間物)
1-(3-氟-4-甲氧基苯基)哌嗪(A202之中間物)
1-(2-氯-4-氟苯基)哌嗪(A206之中間物)
(S)-1-(3-氟-5-甲氧基苯基)-2-甲基哌嗪(A194之中間物)
(R)-1-(3-氟-5-甲氧基苯基)-2-甲基哌嗪(A195之中間物)
(2S,6R)-1-(3-氟-5-甲氧基苯基)-2,6-二甲基哌嗪(A197之中間物)
(2R,6R)-1-(3-氟-5-甲氧基苯基)-2,6-二甲基哌嗪(A200之中間物)
分析法 DOX誘導的PD1-ss-Gluc之測定
將Flp-In 293 T-RExTM細胞用pcDNATM5/FRT/TO質體轉染，該質體插入有編碼Gaussia螢光素酶的cDNA，且其融合到編碼PD1信息序列之cDNA的3’端加10個胺基酸(N-MQIPQAPWPVVWAVLQLGWRPGWFLDSPDR-C)(SEQ ID NO：1)。挑選對篩選標記物潮黴素及殺稻瘟菌素有抗性之經轉染細胞，以建立含有PD1-ss+10aa/Gaussia螢光素酶cDNA插入物且可在T-RExTM系統中調控其表現之穩定細胞株。在測定前一天，將細胞用胰蛋白酶消化並接種在384孔組織培養盤中。第二天，將於含有去氧羥四環素的DMSO/培養液中之化合物稀釋液加入該等孔中並在37℃及5% CO2下培養。在24小時之後，將腔腸素受質加入各孔中，並使用Tecan Infinite M1000 Pro定量螢光素酶訊號以判定效價。
本文提供之選定化合物的結果係顯示在下表1中。對於包含一或多種立體異構物但未示出立體化學之化學結構，該測定數據係指立體異構物的混合物。
Dox誘導的PD1-FL-Gluc之測定
將Flp-In 293T-RExTM細胞用pcDNATM5/FRT/TO質體轉染，該質體插入有編碼螢火蟲螢光素酶(Firefly Luciferase)的cDNA，且其融合到編碼PD1全部長度之cDNA的3’端(胺基酸1-288)。挑選對篩選標記物潮黴素及殺稻瘟菌素有抗性之經轉染細胞，以建立含有PD1-FL/螢火蟲螢光素酶cDNA插入物且可在T-RExTM系統中調控其表現之穩定細胞株。在測定前一天，將細胞用胰蛋白酶消化並接種在384孔組織培養盤中。第二天，將於含有去氧羥四環素的DMSO/培養液中之化合物稀釋液加入該等孔中並在37℃及5% CO2下培養。在24小時之後，將腔腸素受質加入各孔中，並使用Tecan Infinite M 1000 Pro定量螢光素酶訊號以判定效價。
本文提供之選定化合物的結果係顯示在下表1中。對於包含一或多種立體異構物但未示出立體化學之化學結構，該測定數據係指立體異構物的混合物。
Dox誘導的TNFα-FL-Gluc之測定
將Flp-In 293 T-RExTM細胞用pcDNATM5/FRT/TO質體轉染，該質體插入有編碼Gaussia螢光素酶的cDNA，且其融合到編碼TNFα全部長度之cDNA的3’端(胺基酸1-233)。挑選對篩選標記物潮黴素及殺稻瘟菌素有抗性之經轉染細胞，以建立含有TNFα-FL/Gaussia螢光素酶cDNA插入物且可在T-RExTM系統中調控其表現之穩定細胞株。在測定前一天，將細胞 用胰蛋白酶消化並接種在384孔組織培養盤中。第二天，將於含有去氧羥四環素的DMSO/培養液中之化合物稀釋液加入該等孔中並在37℃及5% CO2下培養。在24小時之後，將腔腸素受質加入各孔中，並使用Tecan Infinite M1000 Pro定量螢光素酶訊號以判定效價。
本文提供之選定化合物的結果係顯示在下表1中。對於包含一或多種立體異構物但未示出立體化學之化學結構，該測定數據係指立體異構物的混合物。
Dox誘導的IL2-FL-Gluc之測定
將Flp-In 293 T-RExTM細胞用pcDNATM5/FRT/TO質體轉染，該質體插入有編碼Gaussia螢光素酶的cDNA，且其融合到編碼IL-2全部長度之cDNA的3’端(胺基酸1-153)。挑選對篩選標記物潮黴素及殺稻瘟菌素有抗性之經轉染細胞，以建立含有IL-2-FL/Gaussia螢光素酶cDNA插入物且可在T-RExTM系統中調控其表現之穩定細胞株。在測定前一天，將細胞用胰蛋白酶消化並接種在384孔組織培養盤中。第二天，將於含有去氧羥四環素的DMSO/培養液中之化合物稀釋液加入該等孔中並在37℃及5% CO2下培養。在24小時之後，將腔腸素受質加入各孔中，並使用Tecan Infinite M1000 Pro定量螢光素酶訊號以判定效價。
本文提供之選定化合物的結果係顯示在下表1中。對於包含一或多種立體異構物但未示出立體化學之化學結構，該測定數據係指立體異構物的混合物。
Dox誘導的HER3-ss-Gluc之測定
將Flp-In 293T-RExTM細胞用pcDNATM5/FRT/TO質體轉染，該質體插入有編碼Gaussia螢光素酶的cDNA，且其融合到編碼HER3信 息序列加4個胺基酸之cDNA的3’端(N-MRANDALQVLGLLFSLARGSEVG-C)(SEQ ID NO：2)。挑選對篩選標記物潮黴素及殺稻瘟菌素有抗性之經轉染細胞，以建立含有HER3-ss+4aa/Gaussia螢光素酶cDNA插入物且可在T-RExTM系統中調控其表現之穩定細胞株。在測定前一天，將細胞用胰蛋白酶消化並接種在384孔組織培養盤中。第二天，將於含有去氧羥四環素的DMSO/培養液中之化合物稀釋液加入該等孔中並在37℃及5% CO2下培養。在24小時之後，將腔腸素受質加入各孔中，並使用Tecan Infinite M1000 Pro定量螢光素酶訊號以判定效價。
本文提供之選定化合物的結果係顯示在下表中。對於包含一或多種立體異構物但未示出立體化學之化學結構，該測定數據係指立體異構物的混合物。
Figure 108108893-A0202-12-0163-283
H929細胞存活率測定
將人類多發性骨髓瘤細胞株NCI-H929培養在Advanced RPMI 1640培養液(Gibco®)中，該培養液補充有6%胎牛血清、2mM麩醯胺及1x青黴素/鏈黴素。在測定當天，使細胞再懸浮於補充有10%胎牛血清、2mM麩醯胺及1x青黴素/鏈黴素之RPMI 1640培養液中且接種於384孔組織培養盤中，並以在DMSO/培養液中之化合物稀釋液處理。使培養盤在37℃及5% CO2下培養48小時。在48小時之後，將Celltiter-Glo®(Promega)加入各孔中，並使用Tecan Infinite M1000 Pro定量螢光素酶訊號以判定細胞存活率。
本文提供之選定化合物的結果係顯示在下表1中。對於包含一或多種立體異構物但未示出立體化學之化學結構，該測定數據係指立體異構物的混合物。
U266細胞存活率測定
將人類多發性骨髓瘤細胞株U266B1培養在補充有10%胎牛血清、2mM麩醯胺及1x青黴素/鏈黴素之RPMI 1640培養液中。將細胞接種於384孔組織培養盤中，並以在DMSO/培養液中之化合物稀釋液處理。使培養盤在37℃及5% CO2下培養48小時。在48小時之後，將Celltiter-Glo®(Promega)加入各孔中，並使用Tecan Infinite M1000 Pro定量螢光素酶訊號以判定細胞存活率。
本文提供之選定化合物的結果係顯示在下表1中。對於包含一或多種立體異構物但未示出立體化學之化學結構，該測定數據係指立體異構物的混合物。
活體外微粒體穩定性之測定
將磷酸鉀(423μL之0.1M溶液)添加至8連排深孔管且隨後添加人類、小鼠、大鼠或猴子微粒體(25μL之20mg/mL溶液)。將著將該等深孔管置於冰上且添加測試物件(2μL之於DMSO中的0.25mM溶液)。在37℃下將該混合物預培養3至5分鐘(以150rpm搖動)，接著添加50μL NADPH而開始反應。於0及30分鐘時間點收集100μL的等份樣本，且添加200μL含有IS(化合物914)之乙腈混合物以使該反應物淬滅。以4000rpm離心10分鐘之後，注射20μL之含有上清液(20μL)與100μL ACN/H2O(1：1)的混合溶液以用於液相層析串聯質譜法(LC-MS/MS)分析。肝微粒體穩定性係藉由在30分鐘時的剩餘化合物%來評估，其係使用以下方程式計算：[(AUC分析物T=30/AUCIS)/(AUC分析物T=0/AUCIS)]*100。
本文提供之選定化合物的結果係顯示在下表1中。對於包含一或多種立體異構物但未示出立體化學之化學結構，該測定數據係指立體異構物的混合物。
瞬時表現之Dox誘導的信息序列-Gluc測定
將Flp-In 293 T-RExTM細胞用500ng的pcDNATM5/FRT/TO質體轉染，該質體插入有編碼Gaussia螢光素酶的cDNA，且其融合到編碼靶定信息序列加10個胺基酸之cDNA的3’端。將經轉染細胞培養隔夜，接著將細胞用胰蛋白酶消化並接種在384孔組織培養盤中。第二天，將於含有去氧羥四環素的DMSO/培養液中之化合物稀釋液加入該等孔中並在37℃及5% CO2下培養。在24小時之後，將腔腸素受質加入各孔中，並使用Tecan Infinite M1000 Pro定量螢光素酶訊號以判定效價。
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人類周邊血液單核球細胞(PBMC)細胞介素之測定
人類PBMC係從3個正常供體的全血收集物中使用密度梯度離心且隨後裂解紅血球細胞而新鮮分離出。來自每個供體的PBMC係分開測定。使細胞懸浮於補充有5%胎牛血清、2mM麩醯胺、10mM HEPES及1x青黴素/鏈黴素之RPMI 1640培養液中。以200,000細胞/孔將PBMC接種於96孔圓底培養盤中，不給予其刺激或者給予酯多醣體(LPS,1μg/mL)或針對人類CD3(與孔盤結合的，2μg/mL)與人類CD28(可溶的，2μg/mL)的抗體進行刺激。同時添加於DMSO/培養液中之化合物連續稀釋液，且將PBMC在37℃,5% CO2下培養24小時。在24小時之後，將培養盤離心且移出一半的上清液體積以電化學發光免疫測定法(U-PLEX® Biomarker Multiplex,Meso Scale Discovery)進行細胞介素分析。對於存活率分析，將CellTiter-Glo®(Promega)添加至各孔中之剩餘物質中並經由發光孔盤讀取儀進行定量。
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功效研究：在B16F10模型中與抗PD-1療法比較下之化合物A87對於腫瘤生長及體重的效果。
在第0天將雌性C57BL/6小鼠(7-8週齡)在側腹皮下注射0.1ml的5x106 B16F10細胞。在第3天，將調配在10% ETOH/10% Kolliphor EL中之化合物A87以靜脈注射(IV)投與30mg/kg QW、IV 10mg/kg D1D2或IP 15mg/kg QOD。以QODx3的劑量時間表腹部注射(i.p.)施與抗PD1抗體處理(獲自Bioxcell的RMP1-14,200μg)。每隔2-3天用數位卡尺(Fowler)監測腫瘤大小，直至達到1.5-2.0cm的大小並以體積表示(長×寬×高)。黑色素瘤細胞株B16F10係獲自ATCC。C57/BL6小鼠係購自查爾斯里弗斯實驗室(Charles Rivers Laboratories)。
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<110> 美商基澤生命科學公司
<120> 基於三氮雜環十二烷磺醯胺(“TCD”)之蛋白分泌抑制劑
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<150> US 62/803,704
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<170> PatentIn version 3.5
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<223> 合成多肽
<400> 42
Figure 108108893-A0202-12-0205-357
<210> 43
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 43
Figure 108108893-A0202-12-0205-358
<210> 44
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 44
Figure 108108893-A0202-12-0205-359
<210> 45
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 45
Figure 108108893-A0202-12-0206-360
<210> 46
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 46
Figure 108108893-A0202-12-0206-361
<210> 47
<211> 28
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 47
Figure 108108893-A0202-12-0206-362
<210> 48
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 48
Figure 108108893-A0202-12-0207-363
<210> 49
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 49
Figure 108108893-A0202-12-0207-364
<210> 50
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 50
Figure 108108893-A0202-12-0207-365
<210> 51
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 51
Figure 108108893-A0202-12-0207-366
<210> 52
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 52
Figure 108108893-A0202-12-0208-367
<210> 53
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 53
Figure 108108893-A0202-12-0208-368
<210> 54
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 54
Figure 108108893-A0202-12-0208-369
<210> 55
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 55
Figure 108108893-A0202-12-0209-371
<210> 56
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 56
Figure 108108893-A0202-12-0209-372
<210> 57
<211> 28
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 57
Figure 108108893-A0202-12-0209-373
<210> 58
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 58
Figure 108108893-A0202-12-0209-374
<210> 59
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 59
Figure 108108893-A0202-12-0210-375
<210> 60
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 60
Figure 108108893-A0202-12-0210-376
<210> 61
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 61
Figure 108108893-A0202-12-0210-377
<210> 62
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 62
Figure 108108893-A0202-12-0211-378
<210> 63
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 63
Figure 108108893-A0202-12-0211-379
<210> 64
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 64
Figure 108108893-A0202-12-0211-380
<210> 65
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 65
Figure 108108893-A0202-12-0211-381
<210> 66
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 66
Figure 108108893-A0202-12-0212-382
<210> 67
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 67
Figure 108108893-A0202-12-0212-383
<210> 68
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 68
Figure 108108893-A0202-12-0212-384
<210> 69
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 69
Figure 108108893-A0202-12-0213-385
<210> 70
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 70
Figure 108108893-A0202-12-0213-386
<210> 71
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 71
Figure 108108893-A0202-12-0213-387
<210> 72
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 72
Figure 108108893-A0202-12-0213-388
<210> 73
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 73
Figure 108108893-A0202-12-0214-389
<210> 74
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 74
Figure 108108893-A0202-12-0214-390
<210> 75
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 75
Figure 108108893-A0202-12-0214-391
<210> 76
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 76
Figure 108108893-A0202-12-0215-392
Figure 108108893-A0202-11-0003-466

Claims (43)

  1. 一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受的鹽，
    Figure 108108893-A0305-02-0219-1
     其中：Ra及Rb各自獨立地為H或C1-3烷基；R1為H、OH、C1-3烷基、OC1-3烷基、=CH2或=NOR5；或是R1為C3-6環烷基或C3-6雜環烷基，且與其所連接的環碳形成螺環基；R1a及R1b各自獨立地為H或C1-3烷基；R2為C3-9雜環烷基或C3-9雜環烯基；R3為H、C1-6烷基、C3-8環烷基、C3-8環烯基、C3-7雜環烷基或C2-6雜芳基；R4為C3-8環烷基、C3-9雜環烷基、C6-10芳基或C2-6雜芳基；各R5獨立地為H、C1-3烷基或C0-2伸烷基-C6-10芳基；X為不存在、C1-3伸烷基、C=O或(C=O)O；Y為SO或SO2；及各雜環烷基、雜環烯基及雜芳基獨立地具有1、2或3個選自N、O及S之環雜原子。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中各Y為SO2。
  3. 如申請專利範圍第1項所述的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中Ra為H。
  4. 如申請專利範圍第1項所述的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中Rb為H。
  5. 如申請專利範圍第1項所述的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中R1為C1-3烷基或OC1-3烷基。
  6. 如申請專利範圍第5項所述的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中R1為CH3或OCH3，且R1展現S組態的立體化學性。
  7. 如申請專利範圍第1項所述的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中R1為C3-6環烷基或C3-6雜環烷基，且與其所連接的環碳形成螺環基，或R1為=CH2。
  8. 如申請專利範圍第1項所述的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中R1a及R1b各為H。
  9. 如申請專利範圍第1項所述的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中R2包括氧雜丁環基、氮雜環丁基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫吡喃基、哌喃基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環庚烷基或四氫吡啶基。
  10. 如申請專利範圍第1項所述的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中R2的C3-7雜環烷基或C3-7雜環烯基包括架橋基或螺環基。
  11. 如申請專利範圍第10項所述的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中所 述包括架橋基或螺環基之C3-9雜環烷基係選自由
    Figure 108108893-A0305-02-0220-4
    、
    Figure 108108893-A0305-02-0220-2
    及
    Figure 108108893-A0305-02-0220-3
    所組成之群，且R6為C1-6烷基、C3-8環烷基或 C6-10芳基或R6為視情況經1至3個獨立地選自鹵基、C1-3烷基、C1-3烷氧基及CN之基團所取代的苯基。
  12. 如申請專利範圍第1項所述的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中R2係選自由以下所組成之群：
    Figure 108108893-A0305-02-0221-5
    Figure 108108893-A0305-02-0222-6
    Figure 108108893-A0305-02-0223-7
  13. 如申請專利範圍第12項所述的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中 R2係選自由以下所組成之群：
    Figure 108108893-A0305-02-0223-51
    ,
    Figure 108108893-A0305-02-0223-52
    ,
    Figure 108108893-A0305-02-0223-8
  14. 如申請專利範圍第1項所述的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中X為C1-3伸烷基。
  15. 如申請專利範圍第14項所述的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中X為CH2、CH2CH2或CH(CH3)。
  16. 如申請專利範圍第14項所述的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中R3包括C3-8環烷基、C3-8環烯基、C3-7雜環烷基、C6-10芳基或C2-6雜芳基。
  17. 如申請專利範圍第14項所述的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中R3包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環戊烯基、環己烯基、四氫吡喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、呋喃基、苯硫基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基。
  18. 如申請專利範圍第17項所述的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中 X-R3係選自由以下所組成之群：
    Figure 108108893-A0305-02-0224-53
    ,
    Figure 108108893-A0305-02-0224-54
    ,
    Figure 108108893-A0305-02-0224-55
    ,
    Figure 108108893-A0305-02-0224-9
  19. 如申請專利範圍第18項所述的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中 X-R3係選自
    Figure 108108893-A0305-02-0224-57
    ,
    Figure 108108893-A0305-02-0224-58
    ,
    Figure 108108893-A0305-02-0224-59
    ，或
    Figure 108108893-A0305-02-0224-61
    。
  20. 如申請專利範圍第1項所述的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中R4包括C6-10芳基或C2-9雜芳基，且R4視情況經1至3個獨立地選自鹵基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C(O)N(RN)2及N(RN)2的基團取代，且各RN獨立地為H或C1-3烷基。
  21. 如申請專利範圍第20項所述的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中 R4係選自由以下所組成之群：
    Figure 108108893-A0305-02-0224-62
    ,
    Figure 108108893-A0305-02-0224-63
    ,
    Figure 108108893-A0305-02-0224-64
    ,
    Figure 108108893-A0305-02-0224-65
    ,
    Figure 108108893-A0305-02-0225-10
  22. 如申請專利範圍第21項所述的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中 R4為
    Figure 108108893-A0305-02-0225-67
    。
  23. 如申請專利範圍第1項所述的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中：Ra、Rb、R1a及R1b各為H；R1為=CH2或CH3； R2為
    Figure 108108893-A0305-02-0225-68
    ,
    Figure 108108893-A0305-02-0225-69
    ,
    Figure 108108893-A0305-02-0225-71
    ,
    Figure 108108893-A0305-02-0225-11
     X-R3為異丁基，
    Figure 108108893-A0305-02-0225-74
    ,
    Figure 108108893-A0305-02-0225-75
    ,
    Figure 108108893-A0305-02-0225-78
    ，或
    Figure 108108893-A0305-02-0225-79
    ； R4為
    Figure 108108893-A0305-02-0225-73
    ；且 各Y為SO2。
  24. 一種於表A中所列的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，表A
    Figure 108108893-A0305-02-0226-12
    Figure 108108893-A0305-02-0227-13
    Figure 108108893-A0305-02-0228-14
    Figure 108108893-A0305-02-0229-15
    Figure 108108893-A0305-02-0230-16
    Figure 108108893-A0305-02-0231-17
    Figure 108108893-A0305-02-0232-18
    Figure 108108893-A0305-02-0233-19
    Figure 108108893-A0305-02-0234-20
    Figure 108108893-A0305-02-0235-21
    Figure 108108893-A0305-02-0236-22
    Figure 108108893-A0305-02-0237-23
    Figure 108108893-A0305-02-0238-24
    Figure 108108893-A0305-02-0239-25
    Figure 108108893-A0305-02-0240-26
    Figure 108108893-A0305-02-0241-27
    Figure 108108893-A0305-02-0242-28
    Figure 108108893-A0305-02-0243-29
    Figure 108108893-A0305-02-0244-30
    Figure 108108893-A0305-02-0245-31
    Figure 108108893-A0305-02-0246-32
    Figure 108108893-A0305-02-0247-33
    Figure 108108893-A0305-02-0248-34
    Figure 108108893-A0305-02-0249-35
    Figure 108108893-A0305-02-0250-36
    Figure 108108893-A0305-02-0251-37
    Figure 108108893-A0305-02-0252-38
    Figure 108108893-A0305-02-0253-39
    Figure 108108893-A0305-02-0254-40
    Figure 108108893-A0305-02-0255-41
    Figure 108108893-A0305-02-0256-42
    Figure 108108893-A0305-02-0257-43
    Figure 108108893-A0305-02-0258-45
  25. 如申請專利範圍第24項所述的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其中該化合物係選自由以下所組成之群：
    Figure 108108893-A0305-02-0259-46
    Figure 108108893-A0305-02-0260-47
  26. 如申請專利範圍第25項所述的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其具有 以下結構：
    Figure 108108893-A0305-02-0260-48
    。
  27. 如申請專利範圍第25項所述的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其具有 以下結構：
    Figure 108108893-A0305-02-0260-49
    。
  28. 如申請專利範圍第25項所述的化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其具 有以下結構：
    Figure 108108893-A0305-02-0261-50
    。
  29. 一種醫藥組成物，其包括如申請專利範圍第1項至第28項中任一項所述的化合物或其醫藥學上可接受的鹽以及醫藥學上可接受的載劑。
  30. 一種如申請專利範圍第1項至第28項中任一項所述的化合物或其醫藥學上可接受的鹽於製備用於治療發炎之藥劑的用途。
  31. 一種如申請專利範圍第1項至第28項中任一項所述的化合物或其醫藥學上可接受的鹽於製備用於治療或預防癌症或癌前病況之藥劑的用途。
  32. 如申請專利範圍第31項所述的用途，其中該癌症為黑色素瘤、多發性骨髓瘤、前列腺癌、肺癌、胰腺癌、鱗狀細胞癌、白血病、淋巴瘤、神經內分泌腫瘤、膀胱癌或結腸直腸癌。
  33. 如申請專利範圍第31項所述的用途，其中該癌症為非小細胞肺癌、鱗狀細胞癌、白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、淋巴瘤、NPM/ALK-轉化的退行性分化型大細胞淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、神經內分泌腫瘤、乳癌、外套細胞淋巴瘤、腎細胞癌、橫紋肌肉瘤、卵巢癌、子宮內膜癌、小細胞癌、腺癌、胃癌、肝細胞癌、胰腺癌、甲狀腺癌、退行性分化型大細胞淋巴瘤、血管瘤或頭頸癌。
  34. 如申請專利範圍第31項所述的用途，其中該癌症為實質固態瘤。
  35. 如申請專利範圍第31項所述的用途，其中該癌症為頭頸癌、鱗狀細胞癌、胃癌，或胰腺癌。
  36. 一種如申請專利範圍第1項至第28項中任一項所述的化合物或其醫藥學上可接受的鹽於製備用於治療自體免疫性疾病之藥劑的用途。
  37. 如申請專利範圍第36項所述的用途，其中該自體免疫性疾病為牛皮癬、皮炎、全身性硬皮病、硬化症、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎；呼吸窘迫症候群、腦膜炎；腦炎；葡萄膜炎；結腸炎；血管球性腎炎；濕疹、哮喘、慢性發炎；動脈粥樣硬化；白血球黏著缺陷；類風濕性關節炎；全身性紅斑狼瘡(SLE)；糖尿病；多發性硬化症；瑞諾症候群(Reynaud's syndrome)；自體免疫甲狀腺炎；過敏性腦脊髓炎；Sjorgen氏症候群；青少年發作糖尿病；肺結核、肉狀瘤病、多肌炎、肉芽腫病及血管炎；惡性貧血(阿狄森氏病(Addison's disease))；涉及白血球血球滲出之疾病；中樞神經系統(CNS)發炎病症；多器官損傷症候群；溶血性貧血；重症肌無力；抗原抗體複合體媒介之疾病；抗腎小球基底膜疾病；抗磷脂症候群；過敏性神經炎；格雷氏病(Graves' disease)；蘭伯特-伊頓(Lambert-Eaton)重症肌無力症候群；大皰性類天疱瘡；天疱瘡；自體免疫多內分泌腺疾病；萊特爾氏病(Reiter's disease)；漸凍人症候群(stiff-man syndrome)；Beheet疾病；巨細胞性動脈炎；免疫複合體腎炎；IgA腎病變；IgM多發性神經病變；免疫血小板減少性紫癜(ITP)或自體免疫血小板減少。
  38. 一種如申請專利範圍第1項至第28項中任一項所述的化合物或其醫藥學上可接受的鹽於製備用於治療免疫相關疾病之藥劑的用途。
  39. 如申請專利範圍第38項所述的用途，其中該免疫相關疾病為類風濕性關節炎、紅斑狼瘡、發炎腸疾病、多發性硬化症或克羅恩氏病。
  40. 一種如申請專利範圍第1項至第28項中任一項所述的化合物或其醫藥學上可接受的鹽於製備用於治療神經退化性疾病之藥劑的用途。
  41. 如申請專利範圍第40項所述的用途，其中該神經退化性疾病為多發性硬化。
  42. 一種如申請專利範圍第1項至第28項中任一項所述的化合物或其醫藥學上可接受的鹽於製備用於治療發炎性疾病之藥劑的用途。
  43. 如申請專利範圍第42項所述的用途，其中該發炎性疾病為支氣管炎、結膜炎、心肌炎、胰臟炎、慢性膽囊炎、支氣管擴張、主動脈瓣狹窄、血管再狹窄、牛皮癬或關節炎。
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期刊 Demillo, Violeta G., et al Unsymmetrical cyclotriazadisulfonamide (CADA) compounds as human CD4 receptor down-modulating agents." Journal of medicinal chemistry Journal of medicinal chemistry 54 July 29,2011 5712-5721

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