ES2953139T3 - Inhibidores de secreción de proteínas basados en triaciclododecansulfonamida ("TCD") - Google Patents

Inhibidores de secreción de proteínas basados en triaciclododecansulfonamida ("TCD") Download PDF

Info

Publication number
ES2953139T3
ES2953139T3 ES19715609T ES19715609T ES2953139T3 ES 2953139 T3 ES2953139 T3 ES 2953139T3 ES 19715609 T ES19715609 T ES 19715609T ES 19715609 T ES19715609 T ES 19715609T ES 2953139 T3 ES2953139 T3 ES 2953139T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
continuation
mmol
compound
mixture
added
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES19715609T
Other languages
English (en)
Inventor
Henry Johnson
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kezar Life Sciences Inc
Original Assignee
Kezar Life Sciences Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kezar Life Sciences Inc filed Critical Kezar Life Sciences Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2953139T3 publication Critical patent/ES2953139T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D255/00—Heterocyclic compounds containing rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D249/00 - C07D253/00
    • C07D255/02—Heterocyclic compounds containing rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D249/00 - C07D253/00 not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

En el presente documento se proporcionan inhibidores de la secreción de proteínas basados en triazaciclododecansulfonamida ("TCD"), tales como inhibidores de Sec61, métodos para su preparación, composiciones farmacéuticas relacionadas y métodos para usar los mismos. Por ejemplo, en el presente documento se proporcionan compuestos de Fórmula (I) y sales y composiciones farmacéuticamente aceptables que incluyen los mismos. Los compuestos descritos en el presente documento se pueden usar, por ejemplo, en el tratamiento de enfermedades que incluyen inflamación y/o cáncer. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidores de secreción de proteínas basados en triaciclododecansulfonamida ("TCD")
FONDO
Campo de la Invención
[0001] La presente divulgación se refiere a inhibidores de secreción de proteínas basados en triaciclododecansulfonamida ("TCD"),
Material Presentado Electrónicamente
[0002] Esta solicitud contiene, como parte separada de la divulgación, un listado de secuencias en formato legible por ordenador (nombre de archivo 40056_Seqlisting.txt; 20.275 bytes; creado el 14 de febrero de 2019).
Descripción de la Tecnología Relacionada
[0003] La translocación de proteínas al retículo endoplásmico ("ER") constituye el primer paso de la secreción de proteínas. La importación de proteínas ER es esencial en todas las células eucariotas y reviste especial importancia en las células tumorales de crecimiento rápido. Así pues, el proceso de secreción de proteínas puede servir de objetivo tanto para posibles fármacos contra el cáncer como para factores de virulencia bacteriana. Véase Kalies y Romisch, Traffic, 16(10):1027-1038 (2015).
[0004] El transporte de proteínas al ER se inicia en el citosol cuando los péptidos señal hidrofóbicos N-terminales sobresalen del ribosoma. La unión de la partícula de reconocimiento de señales ("SRP") a la secuencia señal permite la marcación del complejo ribosoma-cadena nascente-SRP a la membrana del ER, donde el contacto de la s Rp con su receptor desencadena la entrega del péptido señal a Sec61. Sec61 es un translocador de proteínas de la membrana del ER (también conocido como translocador) con forma de rosquilla y 3 subunidades principales (heterotriméricas). Incluye un "tapón" que bloquea el transporte dentro o fuera del e R. El tapón se desplaza cuando la región hidrófoba de un polipéptido naciente interactúa con la región "costura" de Sec61, permitiendo la translocación del polipéptido al lumen del ER. En los mamíferos, sólo las proteínas cortas (<160 aminoácidos) pueden entrar en el ER de forma postraduccional, y las proteínas menores de 120 aminoácidos están obligadas a utilizar esta vía. Parte de la competencia de translocación se mantiene gracias a la unión de la calmodulina a la secuencia señal. A su llegada al canal Sec61, el péptido señal o ancla señal se intercala entre los dominios transmembrana ("TMD") 2 y 7 de Sec61a, que forman la porción lateral de la puerta, permitiendo que el canal se abra para las proteínas secretoras solubles. Dado que el canal Sec61 consta de 10 TMD (Sec61a) rodeados por una abrazadera hidrofóbica formada por Sec61Y, la apertura del canal depende de cambios conformacionales que implican prácticamente a todos los TMDs.
[0005] La inhibición del transporte de proteínas a través de la membrana del ER tiene el potencial de tratar o prevenir enfermedades, como el crecimiento de células cancerosas y la inflamación. Los inhibidores de secreción conocidos, que van desde los de amplio espectro a los altamente específicos de sustrato, pueden interferir en prácticamente cualquier etapa de este proceso de múltiples pasos, e incluso en el transporte de antígenos endocitosados al citosol para su presentación cruzada. Estos inhibidores interactúan con el péptido señal, las chaperonas o el canal Sec61 para bloquear la unión del sustrato o impedir los cambios conformacionales necesarios para la importación de proteínas al ER. Ejemplos de inhibidores de secreción de proteínas incluyen, inhibidores de la calmodulina (por ejemplo, E6 Berbamina y Ofiobolina A), Lantano, esteroles, ciclodepsipéptidos (por ejemplo, HUN-7293, CAM741, NFI028, Cotrainsina, Apratoxina A, Decatransina, Valinomicina), CADA, Micolactona, Eeyarestatina I ("ESI"), y Exotoxina A. Sin embargo, los inhibidores de secreción mencionados adolecen de uno o más de los siguientes problemas: falta de selectividad para el canal Sec61, fabricación difícil debido a la complejidad estructural, y administración, biodisponibilidad y distribución limitadas por el peso molecular.
[0006] Por lo tanto, existe la necesidad de nuevas moléculas pequeñas inhibidoras de la secreción de proteínas.
[0007] REENA CHAWLA ET AL: "Tuning Side Arm Electronics in Unsymmetrical Cyclotriazadisulfonamide (CADA) Endoplasmic Reticulum (ER) Translocation inhibitors to Improve their Human Cluster of Differentiation 4 (CD4) Receptor Down-Modulating Potencies", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 59, no. 6, 14 de marzo de 2016 (2016-03­ 14), páginas 2633-2647, divulga análogos asimétricos de ciclotriazadisulfonamida que llevan un grupo de cola de bencilo o una cola de ciclohexilmetilo y evalúa su capacidad para modular hacia abajo el CD4.
[0008] El documento WO 02/080856 A2 divulga ciertos compuestos macrocíclicos de triaza que regulan a la baja la expresión de CD4 para su uso en el tratamiento de enfermedades autoinmunes y enfermedades o afecciones inflamatorias.
[0009] El documento WO 96/25167 A1 divulga un método de inhibición de virus en el que un virus se pone en contacto con una cantidad antiviral de un compuesto de triamina sintética.
[0010] VICTOR VAN PUYENBROECK ET AL: "A Proteomic Survey Indicates Sortilin as a Secondary Substrate of the ER Translocation inhibitor Cyclotriazadisulfonamide (CADA)", MOLECULAR & CELLULAR PROTEOMICS, vol. 16, no. 2, 20 de diciembre de 2016 (2016-12-20), páginas 157-167, analiza el proteoma de linfocitos T CD4+ humanos SUP-T1 tratados con CADA y concluye que el fármaco de unión a péptidos de señal pequeña es capaz de modular a la baja la expresión de CD4 humano y sortilina, aparentemente con un bajo impacto en el proteoma celular.
[0011] NATALIYA CHERNICHENKO ET AL: "Synthesis of Dansyl-Substituted Cryptands Containing Triaza-cycloalkane Moieties and their Evaluation as Fluorescent Chemosensors", SYNLETT, vol. 28, no. 20, 21 de septiembre de 2017 (2017­ 09-21), páginas 2800-2806, divulga un método para la síntesis de una nueva familia de criptandos que contienen motivos 1,4,7-triazacicloclononano y 1,5,9-triazaciclododecano y grupos fluoróforos dansilo y evalúa los macrobiciclos sintetizados como posibles quimiosensores para detectar cationes metálicos.
[0012] Violeta G.Demillo, Florian Goulinet-Mateo, et al.: "Unsymmetrical Cyclotriazadisulfonamide (CADA) Compounds as Human CD4 Receptor Down-Modulating Agents - Journal of Medicinal Chemistry (ACS Publications)", vol. 54,16, 29 de julio de 2011 (2011-07-29), 29 de julio de 2011 (2011-07-29), pp. 5712-5721, divulga la síntesis de 13 compuestos CADA asimétricos y un análogo simétrico, evalúa su potencia para la modulación descendente de CD4 y analiza las relaciones estructura-actividad.
RESUMEN
[0013] En un aspecto, se proporciona aquí un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000003_0001
donde cada uno de Ra y Rb es independientemente H o alquilo C1 - 3 ; R1 es H, OH, alquilo C1 - 3 , alquilo OC1 - 3 , =CH2 , o =NOR5 ; o R1 es cicloalquilo C3-6 o heterocicloalquilo C3-6 y forma un grupo espiro con el carbono del anillo al que está unido; cada uno de Ra y Rb es independientemente H o alquilo C1 - 3 ; R2 es heterocicloalquilo C3-9 o heterocicloalquenilo C3 -9 , y no es morfolinilo; R3 comprende cicloalquilo C3 -8 , cicloalquenilo C3 -8 , heterocicloalquilo C3 -7 , arilo C6 -10 o heteroarilo C2 -6 ; R4 es arilo C6 -10 o heteroerilo C2 -6 ; cada R5 es independientemente H, alquilo C1 -3 o alquileno Cü .2-arilo.C6 -10 ; X es alquileno C1 - 3 ; Y es SO o SO2 ; cada grupo heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo y heteroarilo tiene independientemente 1, 2 o 3 heteroátomos de anillo seleccionados de entre N, O y S.
[0014] En algunas realizaciones, cada Y es SO. En diversas realizaciones, cada Y es SO2.
[0015] En varios casos, Ra es H. En algunos casos, Ra es alquiloC1 - 3. En algunas realizaciones, Ra es CH3. En algunas realizaciones, Rb es H. En varias realizaciones, Rb es alquiloC1 - 3. En varios casos, Rb es CH3. En varios casos, cada uno de Ra y Rb es H.
[0016] En algunos casos, R1 es H, OH, o =NOR5. Cada R5 independientemente es H, alquilo C1 - 3 , o alquileno Cü .2-arilo C6 -10. En algunos casos, R5 es H o CH3. En algunas realizaciones, R1 es alquilo C1 -3 u alquilo OC1 - 3. En diversas realizaciones, R1 es CH3 u OCH3. En algunos casos, R1 es CH3 y presenta estereoquímica S. En diversas realizaciones, R1 es cicloalquilo C3-6 o heterocicloalquilo C3-6 y forma un grupo espiro con el carbono del anillo al que está unido. En algunos casos, R1 junto con el átomo del anillo al que está unido forma
Figure imgf000003_0002
[0017] En varios casos, R1 es =CH2.
[0018] En algunos casos, cada uno de R1 a y R1b es H. En algunos casos, al menos uno de R1 a y R1b es alquilo C1 - 3. En algunos casos, cada uno de R1 a y R1b es CH3.
[0019] R2 es heterocicloalquiloC3-9 o heterocicloalqueniloC3 -9 y no es morfolinilo. En diversas realizaciones, R2 comprende oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranoilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piranilo, piperidinilo, piperazinilo, azepanilo o tetrahidropiridinilo. En diversas realizaciones, el heterocicloalquilo C3-9 o heterocicloalquenilo C3-9 comprende un puente o un grupo espiro. En algunos casos, el heterocicloalquilo C3-9 que comprende un puente o un grupo espiro se selecciona del grupo formado por
Figure imgf000004_0001
y R6 es alquilo C1 -6 , cicloalquilo C3 -8 , o ariloC6- i o . En algunos casos, R6 es fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo C1 - 3 , alcoxi C1 - 3 y CN. En varios casos, R2 se selecciona del grupo formado por
Figure imgf000004_0002
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000006_0001
En algunos casos, R2 se selecciona del grupo formado por
Figure imgf000006_0002
[0020] X es alquileno C1 - 3. En algunos casos, X es CH2 , CH2 CH2 , o CH(CH3 ). R3 comprende cicloalquilo C3 -8 , cicloalquenilo C3 -8 , heterocicloalquilo C3 -7 , arilo C6 -10 , o heteroarilo C2 -6. En algunas realizaciones, R3 comprende ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, tetrahidropiranilo, fenilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, furanilo, tiofenilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, pirazinilo o pirimidinilo. En diversas realizaciones, X-R3 se selecciona del rupo que consiste en
Figure imgf000006_0003
En algunos casos, X-R3 es
Figure imgf000007_0001
o
Figure imgf000007_0002
[0021] En diversas realizaciones, R3 comprende arilo C6-10.
[0022] En algunas realizaciones, R4 es
Figure imgf000007_0003
R4 comprende arilo C6 -10 o heteroarilo C2 -9 , R4 está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo C1 - 3 , alcoxi C1 - 3 , C(O)N(Rn )2 , y N(RN)2 , y cada RN es independientemente H o alquilo C1 - 3. En algunas realizaciones, R4 se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000007_0004
En diversas realizaciones, R4 es
Figure imgf000007_0005
[0023] En algunas realizaciones, Ra, Rb, R1a, y R1b son cada uno H; R1 es =CH2 o CH3; R2 es
Figure imgf000007_0006
X-R3 es isobutilo,
Figure imgf000008_0001
y cada Y es SO2.
[0024] En algunas realizaciones, R1 está en una configuración (S).
[0025] También se describen en el presente documento los compuestos enumerados en la Tabla A, Tabla B, y Algunos de los compuestos enumerados en la Tabla A son proporcionados por la presente invención, como se establece en la reivindicación 14. sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En algunas realizaciones, proporcionado en el presente documento es un compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000008_0002
Figure imgf000009_0001
[0026] Se divulga aquí una composición farmacéutica que comprende un compuesto descrito aquí, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable.
[0027] También se divulga en el presente documento un método de inhibición de la secreción de proteínas en una célula que comprende el contacto de la célula con el compuesto o la sal descritos en el presente documento o la composición farmacéutica descrita en el presente documento en una cantidad eficaz para inhibir la secreción. En algunos casos, la puesta en contacto comprende administrar el compuesto o la composición a un sujeto.
[0028] Además, se divulga en el presente documento un método para tratar la inflamación en un sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o sal descritos en el presente documento o la composición farmacéutica descrita en el presente documento.
[0029] También se divulga en el presente documento un método para tratar o prevenir el cáncer o condiciones precancerosas en un sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto o sal descrito en el presente documento, o la composición farmacéutica descrita en el presente documento.
[0030] Otros aspectos y ventajas serán evidentes para los expertos en la técnica a partir de una revisión de la siguiente descripción detallada, tomada en conjunción con los dibujos. La descripción que sigue incluye realizaciones específicas en el entendimiento de que la divulgación es ilustrativa y no pretende limitar la invención a las realizaciones específicas aquí descritas.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
[0031] FIG. 1 muestra los datos de eficacia en B16F10 del compuesto A87 en comparación con una terapia anti-PD-1. En el modelo refractario, el compuesto A87 mostró una eficacia superior a la del tratamiento anti-PD-1 con una dosis semanal, en lo que respecta a la inhibición del crecimiento tumoral y al porcentaje de peso corporal.
[0032] Otros aspectos y ventajas serán evidentes para los expertos en la técnica a partir de una revisión de la siguiente descripción detallada. Si bien los compuestos y métodos aquí divulgados son susceptibles de realizarse en diversas formas, la descripción que sigue incluye realizaciones específicas en el entendimiento de que la divulgación es ilustrativa y no pretende limitar la invención a las realizaciones específicas aquí descritas.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
[0033] En el presente documento se describen compuestos que inhiben la secreción de proteínas. Los compuestos aquí descritos pueden utilizarse para tratar o prevenir enfermedades asociadas a la secreción excesiva de proteínas, como la inflamación y el cáncer, mejorando la calidad de vida de los individuos afectados.
[0034] Los compuestos aquí descritos tienen una estructura de Fórmula (I
Figure imgf000010_0001
donde los sustituyentes se describen detalladamente más adelante. Los compuestos de la invención se exponen en las reivindicaciones.
[0035] Sin estar limitados por ninguna teoría en particular, los compuestos descritos en el presente documento inhiben la secreción de proteínas uniéndose a y desactivando componentes del translocon, incluyendo pero no limitándose a Sec61, y en algunos casos, interrumpiendo de una manera específica a la secuencia las interacciones entre la secuencia de señalización naciente de proteínas traducidas con componentes del translocon, incluyendo pero no limitándose a Sec61. Los compuestos aquí descritos pueden unirse específicamente a la secuencia señal con poca o ninguna interacción con el propio translocon.
[0036] Los compuestos aquí descritos pueden inhibir ventajosamente la secreción de TNFα con una IC50 de hasta 5 μM, o hasta 3μM, o hasta 1 μM. En varios casos, los compuestos aquí divulgados pueden inhibir la secreción de IL-2 con una IC50 de hasta 5 μM, o hasta 3μM, o hasta 1 μM. En algunos casos, los compuestos aquí divulgados pueden inhibir la secreción de PD-1 con una IC50 de hasta 5 μM, o hasta 3μM, o hasta 1 μM.
[0037] Los compuestos aquí descritos son eficaces para reducir el crecimiento tumoral y el peso corporal. Por ejemplo, el compuesto A87 demostró una eficacia superior en la reducción del crecimiento tumoral con una dosis una vez a la semana en un modelo refractario en comparación con la terapia anti-PD-1. Consulte la sección Ejemplos y la FIG. 1.
Definiciones Químicas
[0038] Tal como se utiliza aquí, el término "alquilo" se refiere a grupos de hidrocarburos saturados de cadena recta y ramificada que contienen de uno a treinta átomos de carbono, por ejemplo, de uno a veinte átomos de carbono, o de uno a diez átomos de carbono. El término Cn significa que el grupo alquilo tiene "n" átomos de carbono. Por ejemplo, alquilo C4 se refiere a un grupo alquilo que tiene 4 átomos de carbono. Alquilo C1 -7 se refiere a un grupo alquilo que tiene un número de átomos de carbono que abarca toda la gama (es decir, de 1 a 7 átomos de carbono), así como todos los subgrupos (por ej., 1-6, 2-7, 1-5, 3-6, 1,2, 3, 4, 5, 6 y 7 átomos de carbono). Ejemplos no limitantes de grupos alquilo son: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo (2-metilpropilo), f-butilo (1,1-dimetiletilo), 3,3-dimetilpentilo y 2-etilhexilo. A menos que se indique lo contrario, un grupo alquilo puede ser un grupo alquilo no sustituido o un grupo alquilo sustituido.
[0039] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "alquileno" se refiere a un radical alifático saturado bivalente. El término Cn significa que el grupo alquileno tiene "n" átomos de carbono. Por ejemplo, alquileno C 1-6 se refiere a un grupo alquileno que tiene un número de átomos de carbono que abarca toda la gama, así como todos los subgrupos, como se ha descrito anteriormente para los grupos "alquilo".
[0040] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "alquenilo" se define de forma idéntica a "alquilo", excepto por contener al menos un doble enlace carbono-carbono, y tener de dos a treinta átomos de carbono, por ejemplo, de dos a veinte átomos de carbono, o de dos a diez átomos de carbono. El término Cn significa que el grupo alquenilo tiene "n" átomos de carbono. Por ejemplo, alquenilo C4 se refiere a un grupo alquenilo que tiene 4 átomos de carbono. Alquenilo C2 -7 se refiere a un grupo alquenilo que tiene un número de átomos de carbono que abarca toda la gama (es decir, de 2 a 7 átomos de carbono), así como todos los subgrupos (porej., 2-6, 2-5, 3-6, 2, 3, 4, 5, 6 y 7 átomos de carbono). Los grupos alquenilo específicamente contemplados incluyen el etenilo, el 1-propenilo, el 2-propenilo y el butenilo. A menos que se indique lo contrario, un grupo alquenilo puede ser un grupo alquenilo no sustituido o un grupo alquenilo sustituido.
[0041] Tal como se utiliza aquí, el término "cicloalquilo" se refiere a un hidrocarburo cíclico alifático. El término Cn significa que el grupo cicloalquilo tiene "n" átomos de carbono. Por ejemplo, cicloalquilo C5 se refiere a un grupo cicloalquilo que tiene 5 átomos de carbono en el anillo. Cicloalquilo C5-8 se refiere a los grupos cicloalquilo que tienen un número de átomos de carbono que abarca toda la gama (es decir, de 5 a 8 átomos de carbono), así como todos los subgrupos (por ej., 5-6, 6-8, 7-8, 5-7, 5, 6, 7 y 8 átomos de carbono). Ejemplos no limitantes de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. A menos que se indique lo contrario, un grupo cicloalquilo puede ser un grupo cicloalquilo no sustituido o un grupo cicloalquilo sustituido.
[0042] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "cidoalquemlo" se define de forma similar a "cidoalquilo", excepto por contener al menos un doble enlace carbono-carbono, pero no es aromático. El término Cn significa que el grupo cicloalquenilo tiene "n" átomos de carbono. Por ejemplo, cicloalquenilo C5 se refiere a un grupo cicloalquenilo que tiene 5 átomos de carbono en el anillo. Cicloalquenilo C5-8 se refiere a grupos cicloalquenilo que tienen un número de átomos de carbono que abarca todo el rango (es decir, de 5 a 8 átomos de carbono), así como todos los subgrupos (por ej., 5-6, 6-8, 7-8, 5-7, 5, 6, 7 y 8 átomos de carbono). Ejemplos no limitantes de grupos cicloalquenilo incluyen ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo. A menos que se indique lo contrario, un grupo cicloalquenilo puede ser un grupo cicloalquenilo no sustituido o un grupo cicloalquenilo sustituido.
[0043] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "heterocicloalquilo" se define de forma similar al cicloalquilo, excepto que el anillo contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, nitrógeno o azufre. Ejemplos no limitantes de grupos heterocicloalquilo incluyen piperdina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, dihidrofurano, morfolina, oxazepaneilo y similares. Los grupos cicloalquilo y heterocicloalquilo pueden ser sistemas de anillos saturados o parcialmente insaturados opcionalmente sustituidos con, por ejemplo, uno a tres grupos, seleccionados independientemente alquilo, alquilenoOH, C(O)NH2, NH2, oxo (=O), arilo, haloalquilo, halo y OH. Los grupos heterocicloalquilo pueden estar opcionalmente N-sustituidos como se describe en el presente documento.
[0044] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "arilo" se refiere a sistemas de anillos aromáticos carbocíclicos monocíclicos o policíclicos (por ejemplo, bicíclicos fusionados y tricíclicos fusionados). Ejemplos de grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, fenantrenilo, bifenilenilo, indanilo, indenilo, antracenilo, fluorenilo, tetralinilo. A menos que se indique lo contrario, un grupo arilo puede ser un grupo arilo no sustituido o un grupo arilo sustituido.
[0045] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "heteroarilo" se refiere a sistemas de anillos aromáticos monocíclicos o policíclicos (por ejemplo, bicíclicos fusionados y tricíclicos fusionados), en los que de uno a cuatro átomos del anillo se seleccionan entre oxígeno, nitrógeno o azufre, y los átomos del anillo restantes son carbono, estando dicho sistema de anillos unido al resto de la molécula por cualquiera de los átomos del anillo. Ejemplos no limitantes de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, piridilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isooxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, furanilo, tienilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzofuranoilo, benzotiazolilo, triazinilo, triazolilo, purinilo, pirazinilo, purinilo, indolinilo, ftalzinilo, indazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, piridopiridinilo, indolilo, 3H-indolilo, pteridinilo y quinooxalinilo. A menos que se indique lo contrario, un grupo heteroarilo puede ser un grupo heteroarilo no sustituido o un grupo heteroarilo sustituido.
[0046] Tal como se utiliza aquí, el término "hidroxi" o "hidroxilo" se refiere al grupo "-OH".
[0047] Como se usa aquí, el término "alcoxi" o "alcoxilo" se refiere a un grupo "-O-alquilo".
[0048] Tal como se utiliza aquí, el término "halo" se define como fluoro, cloro, bromo y yodo.
[0049] Tal como se utiliza aquí, el término "carboxi" o "carboxilo" se refiere a un grupo "-COOH".
[0050] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "amino" se refiere a un grupo -nh2 o -NH-, en el que cualquier hidrógeno puede sustituirse por un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo.
[0051] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "sulfonilo" se refiere a un grupo
Figure imgf000011_0001
[0052] Un grupo funcional "sustituido" (por ejemplo, un alquilo, alquilenilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido) es un grupo funcional que tiene al menos un radical de hidrógeno sustituido con un radical no hidrógeno (es decir, un sustituyente). Ejemplos de radicales (o sustituyentes) no hidrógeno incluyen, pero no se limitan a, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, éter, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, hidroxilo, oxi (u oxo), alcoxilo, éster, tioéster, acilo, carboxilo, ciano, nitro, amino, sulfhidrilo y halo. Cuando un grupo alquilo sustituido incluye más de un radical no hidrógeno, los sustituyentes pueden estar unidos al mismo carbono o a dos o más átomos de carbono diferentes.
Inhibidores de Secreción de Proteínas
[0053] Los compuestos de la divulgación tienen una estructura de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma:
Figure imgf000012_0001
alquilo C1 - 3 , alquilo OC1 - 3 , =CH2 , o
=NOR5 ; o R1 es cicloalquilo C3-6 o heterocicloalquilo C3-6 y forma un grupo espiro con el carbono del anillo al que está unido; cada uno de Ra y Rb es independientemente H o alquilo C1 - 3 ; R2 es heterocicloalquilo C3-9 o heterocicloalquenilo C3 -9 , y no es morfolinilo; R3 comprende cicloalquilo C3 -8 , cicloalquenilo C3 -8 , heterocicloalquilo C3 -7 , arilo C6 -10 o heteroarilo C2 -6 ; R4 es arilo C6 -10 o heteroerilo C2 -6 ; cada R5 es independientemente H, alquilo C1 -3 o alquileno Cü -2-arilo-C6 -10 ; X es alquileno C1 - 3 ; Y es SO o SO2 ; cada grupo heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo y heteroarilo tiene independientemente 1, 2 o 3 heteroátomos de anillo seleccionados de entre N, O y S.
[0054] En algunas realizaciones, cada Y es SO. En diversas realizaciones, cada Y es SO2.
[0055] En varios casos, Ra es H. En algunos casos, Ra es alquilo C1 - 3. En algunas realizaciones, Ra es CH3. En algunas realizaciones, Rb es H. En varias realizaciones, Rb es alquiloC1 - 3. En varios casos, Rb es CH3. En algunos casos, tanto Ra como Rb son H.
[0056] En algunos casos, R1 es H, OH, o =NOR5 En varios casos, R5 es H o CH3. Por lo tanto, los grupos R1 adecuados pueden incluir H, OH, =NOH y =NORCH3. En algunas realizaciones, R1 es alquilo C1 -3 u alquilo OC1 - 3. Por ejemplo, R1 puede ser CH3 u OCH3. En algunos casos, R1 es CH3 y presenta estereoquímica S. En diversas realizaciones, R1 es cicloalquilo C3 - 6 o heterocicloalquilo C3-6 y forma un grupo espiro con el carbono del anillo al que está unido. Los grupo espiros R1 adecuados pueden incluir
Figure imgf000012_0002
En varios casos, R1 es =CH2. En algunas realizaciones, cada uno de R1 a y R1b es H. En algunas realizaciones, al menos uno de R1 a y R1b es alquilo C1 - 3. En algunas realizaciones, cada uno de R1 a and R1b es CH3. En algunas realizaciones, Ra es H, Rb es H, y R1 es CH3. En diversas realizaciones, Ra es CH3 , Rb es H, y R1 es H. En algunos casos, Ra es H, Rb es CH3 , y R1 is H.En varios casos, Ra es CH3 , Rb es H, y R1 es CH3. En algunas realizaciones, Ra es H, Rb es CH3 , y R1 es CH3. En diversas realizaciones, Ra es CH3 , Rb es CH3 , y R1 es H.
[0057] R2 es heterocicloalquilo C3-9 o heterocicloalquenilo C3-9 y no es morfolinilo. En diversas realizaciones, R2 comprende oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranoilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piranilo, piperidinilo, piperazinilo, azepanilo o tetrahidropiridinilo. En diversas realizaciones, el heterocicloalquilo C3-9 o heterocicloalquenilo C3-9 comprende un puente o un grupo espiro. En algunos casos, el heterocicloalquilo C3-9 que comprende un puente o un grupo espiro se selecciona del grupo formado por
Figure imgf000012_0003
y R6 es alquilo C1 -6 , cicloalquilo C3 -8 , o ariloC6 -10. En algunos casos, R6 es fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo C1 - 3 , alcoxi C1 -3 y CN. Algunos ejemplos de grupos R2 adecuados son
Figure imgf000012_0004
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001
En algunos casos, R2 se selecciona del grupo formado por
Figure imgf000014_0002
[0058] X es alquileno C1 - 3. En algunos casos, X es CH2 , CH2 CH2 , o CH(CH3 ). R3 comprende cicloalquilo C3 -8 , cicloalquenilo C3 -8 , heterocicloalquilo C3 -7 , arilo C6 -10 , o heteroarilo C2 -6. En algunas realizaciones, R3 comprende ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, tetrahidropiranilo, fenilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, furanilo, tiofenilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, pirazinilo o pirimidinilo. Ejemplos de X-R3 adecuados
Figure imgf000015_0001
En algunos casos, X-R3 es
Figure imgf000015_0002
En algunos casos, X-R3 es
Figure imgf000015_0003
[0059] En diversas realizaciones, R4 comprende arilo C6 -10 o heteroarilo C2 -9 , y R4 está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo C1 - 3 , alcoxi C1 - 3 , C(O)N(Rn )2 , y N(RN )2 , y cada RN es independientemente H o alquilo C1 - 3. En algunas realizaciones, R4 se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000015_0004
y
Figure imgf000016_0001
En diversas realizaciones, R4 es
Figure imgf000016_0002
[0060] En algunas realizaciones, Ra, Rb, R1a, y R1b son cada uno H, R1 es =CH2 o CH3; R2 es
Figure imgf000016_0003
X-R3 es isobutilo,
Figure imgf000016_0004
y cada Y es SO2. En algunos casos, R1 está en una configuración (S). En algunos casos, se proporcionan en el presente documento compuestos que comprenden una estructura
Figure imgf000016_0005
en el que R2 es
Figure imgf000016_0006
Figure imgf000017_0001
y R3 es ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
[0061] Ejemplos de compuestos de Fórmula (I) se divulgan aquí mostrados en la Tabla A, como compuestos A1-A210, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. La presente invención proporciona algunos de los compuestos enumerados en la Tabla A, tal como se establece en la reivindicación 14.
Tabla A
Figure imgf000017_0002
(continuación)
Figure imgf000018_0001
(continuación)
Figure imgf000019_0001
(continuación)
Figure imgf000020_0001
(continuación)
Figure imgf000021_0001
(continuación)
Figure imgf000022_0001
(continuación)
Figure imgf000023_0001
(continuación)
Figure imgf000024_0001
(continuación)
Figure imgf000025_0001
(continuación)
Figure imgf000026_0001
(continuación)
Figure imgf000027_0001
(continuación)
Figure imgf000028_0001
(continuación)
Figure imgf000029_0001
(continuación)
Figure imgf000030_0001
(continuación)
Figure imgf000031_0001
(continuación)
Figure imgf000032_0001
(continuación)
Figure imgf000033_0001
(continuación)
Figure imgf000034_0001
(continuación)
Figure imgf000035_0001
(continuación)
Figure imgf000036_0001
(continuación)
Figure imgf000037_0001
(continuación)
Figure imgf000038_0001
(continuación)
Figure imgf000039_0001
(continuación)
Figure imgf000040_0001
(continuación)
Figure imgf000041_0001
(continuación)
Figure imgf000042_0001
(continuación)
Figure imgf000043_0001
(continuación)
Figure imgf000044_0001
(continuación)
Figure imgf000045_0001
(continuación)
Figure imgf000046_0001
(continuación)
Figure imgf000047_0001
(continuación)
Figure imgf000048_0001
(continuación)
Figure imgf000049_0001
(continuación)
Figure imgf000050_0001
(continuación)
Figure imgf000051_0001
(continuación)
Figure imgf000052_0001
(continuación)
Figure imgf000053_0001
(continuación)
Figure imgf000054_0001
(continuación)
Figure imgf000055_0001
(continuación)
Figure imgf000056_0001
(continuación)
Figure imgf000057_0001
(continuación)
Figure imgf000058_0001
(continuación)
Figure imgf000059_0001
(continuación)
Figure imgf000060_0002
[0062] En algunas realizaciones, los compuestos de la divulgación incluyen
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000061_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0063] Compuestos adicionales divulgados en el presente documento, se muestran en la Tabla B como compuestos B1 -B22, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En algunos casos, el compuesto es un compuesto de B1-B20, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Tabla B
Figure imgf000061_0002
(continuación)
Figure imgf000062_0001
(continuación)
Figure imgf000063_0001
(continuación)
Figure imgf000064_0001
(continuación)
Figure imgf000065_0001
[0064] Las estructuras químicas que tienen uno o más estereocentros representados con enlaces discontinuos y en negrita (es decir, ..... 'y —— ) pretenden indicar la estereoquímica absoluta del estereocentro o estereocentros presentes en la estructura química. Los enlaces simbolizados por una línea simple no indican una preferencia estéreo. A menos que se indique lo contrario, las estructuras químicas que incluyen uno o más estereocentros que se ilustran aquí sin indicar la estereoquímica absoluta o relativa, abarcan todas las formas estereoisoméricas posibles del compuesto (por ejemplo, diastereómeros, enantiómeros) y sus mezclas. Las estructuras con una sola línea en negrita o discontinua, y al menos una línea simple adicional, abarcan una única serie enantiomérica de todos los diastereómeros posibles.
Síntesis de Inhibidores de Secreción de Proteínas
[0065] Los compuestos proporcionados en el presente documento pueden sintetizarse mediante técnicas convencionales con materiales de partida fácilmente disponibles y conocidos por los expertos en la materia. En general, los compuestos aquí proporcionados se obtienen convenientemente mediante métodos de síntesis de química orgánica estándar.
Síntesis de los Compuestos Finales
[0066] En algunos casos, los compuestos aquí descritos pueden sintetizarse haciendo reaccionar un cloruro de sulfonilo que tenga un grupoR2 deseado con propano-1,3-diamina, y haciendo reaccionar el producto resultante con un aldehído que tenga un grupo R3 deseado para formar el compuesto N-sustituido propil amina. Se puede introducir un grupo propilamino en la N-amina propil sustituida en la posición R4 mediante reacción con 2-(3-bromopropil)isoindolina-1,3-diona seguida de hidrazina, y se puede acoplar un grupo R4 deseado al compuesto haciendo reaccionar el compuesto con un cloruro de sulfonilo funcionalizado con el grupo R4 deseado. Por último, el compuesto puede ciclizarse mediante un agente de ciclización que tenga un grupo R1 deseado, como 3-cloro-2-clorometil-1-propeno, 2-metilpropano-1,3-diil dietanosulfonato, ciclopropano-1,1-diilbis(metileno) dietanosulfonato, 1,3-dicloropropano o 1,4-diclorobutano.
[0067] En algunos casos, los compuestos que tienen un grupo metileno en R1 pueden sintetizarse acoplando un grupo (3-aminopropil)propano-1,3-diamina derivatizado con los grupos R3 y R4 deseados con un grupo cloruro de R2'sulfamoilo o cloruro de R2'sulfanilo deseado, y luego haciendo reaccionar el compuesto resultante con 3-cloro-2-clorometil-1-propeno para formar el compuesto triaciclododecansulfonamida desecado, como se ejemplifica por la Via 1 en la sección Ejemplos.
[0068] En varios casos, los compuestos que tienen un grupo metileno en R1 pueden sintetizarse acoplando butano-1,3-diamina protegida con un aldehído que tiene un grupo R3 deseado para formar una 3-(azaneil)-N-butan-1-amina, haciendo reaccionar el grupo amino en la posición R2 con un grupo cloro funcionalizado con un grupo R2 deseado, introduciendo un grupo amino propilo en la 3-(azaneil)-N-butan-1-amina en la posición R4 mediante reacción con 2-(3-bromopropil)isoindolina-13-diona seguida de hidracina, reaccionando el grupo amino resultante en la posición R4 con un grupo cloro funcionalizado con un grupo R4 deseado, y reaccionando después el compuesto resultante con 3-cloro-2-clorometil-1-propeno para formar el compuesto triaciclododecansulfonamida deseado, como se ejemplifica en la Via 2 de la sección Ejemplos.
[0069] En algunos casos, los compuestos que tienen un grupo espiro en R1 pueden sintetizarse haciendo reaccionar un grupo N-(3-(azaneil)propil)propano-1,3-diamino derivado con los grupos R2, R3 y R4 deseados con 1,1-diilbis(metileno)dietanosulfonato derivado con el grupo espiro deseado, como se ejemplifica en las Vias 3, 8 y 9 de la sección Ejemplos.
[0070] En varios casos, los compuestos aquí divulgados pueden sintetizarse reduciendo un grupo bencilo en R2 sobre N-(3-(azaneil)propil)propano-1,3-diamino funcionalizado con los grupos R3 y R4 deseados, y luego haciendo reaccionar el producto resultante con un aldehído deseado derivatizado con un grupo R2 deseado (por ejemplo, dimetil ciclohexilo), como se ejemplifica por la Via 4 en la sección Ejemplos.
[0071] En algunos casos, los compuestos que tienen un grupo carboxilato en R2 pueden prepararse haciendo reaccionar un grupo triaciclododensulfonilo derivatizado con los grupos R1, R3 y R4 deseados con un grupo alquilo deseado y trifosgeno en condiciones básicas, como se ejemplifica en la Via 5 de la sección Ejemplos.
[0072] En varios casos, los compuestos que tienen un grupo piperidinilo en R2 pueden prepararse haciendo reaccionar con DBU/mercaptoetanol un compuesto triaciclododensulfonilo que tiene los grupos R1, R3y R4 deseados y funcionalizado en R2 con un grupo nitrofenilo, y luego acoplando el producto resultante con cloruro de piperidinil sulfonilo, como se ejemplifica en la Via 6 de la sección Ejemplos.
[0073] En algunos casos, los compuestos que tienen un grupo hidrógeno en R1 pueden sintetizarse acoplando N-(3-(azaneil)propil)propano-1 ,3-diamino funcionalizado con los grupos R2, R3 y R4 deseados con 1,3-dicloropropano o 1,4-diclorobutano, como se ejemplifica por la Via 7 y la Via 17 en la sección Ejemplos.
[0074] En algunos casos, los compuestos que tienen un grupo clorofenilmetanona en R2 pueden sintetizarse haciendo reaccionar triaciclododensulfonilo funcionalizado con grupos R1, R3 y R4 deseados con cloruro de 4-clorobenzoilo en condiciones básicas, como se ejemplifica en la Via 10 de la sección Ejemplos.
[0075] En varios casos, los compuestos que tienen un grupo 4-(dimetilamino)-2-metilbencilo en R4 y un grupo espiro en R1 pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto N-(3-(azaneil)propil)propano-1,3-diamino funcionalizado con los grupos R2 y R3 deseados con cloruro de 4-(dimetilamino)-2-metilbencenosulfonilo, y a continuación ciclizar el compuesto mediante acoplamiento con 1,1-diilbis(metileno)dietanosulfonato derivado con el grupo espiro deseado utilizando métodos descritos previamente en el presente documento, como se ejemplifica en la Via 11 de la sección Ejemplos.
[0076] En algunos casos, los compuestos aquí descritos pueden prepararse haciendo reaccionar un cloruro de sulfonilo que tenga un grupo R2 deseado con propano-1,3-diamina, y haciendo reaccionar el producto resultante con un aldehído que tenga un grupo R3 deseado para formar un compuesto 3-(azaneil)-N-butan-1-amina. Puede introducirse un grupo propil amino en la 3-(azaneil)-N-butan-1-amina en la posición R4 mediante reacción con 2-(3-bromopropil)isoindolina-1,3-diona seguida de hidrazina, y puede acoplarse un grupo R4 deseado al compuesto haciendo reaccionar el compuesto con el cloruro de sulfonilo deseado (por ejemplo, cloruro de 4-(dimetilamino)-2-metilbencenosulfonilo). Finalmente, el compuesto puede ciclizarse mediante un agente de ciclización apropiado, como 3-cloro-2-clorometil-1-propeno, 2-metilpropano-1,3-diil dietanosulfonato, ciclopropano-1,1-diilbis(metileno) dietanosulfonato, 1,3-dicloropropano, o 1,4-diclorobutano, como se ha descrito previamente en el presente documento, como se ejemplifica en la Via 12 de la sección Ejemplos.
[0077] En varios casos, los compuestos que tienen un grupo 4-fenilpiperidinil-1-il sulfonilo en R2 pueden sintetizarse haciendo reaccionar un grupo triaciclododensulfonilo funcionalizado con los grupos R1, R3 y R4 deseados con trifluorometanosulfonato de 3-metil-1-((4-fenilpiperidin-1-il)sulfonil)-1H-imidazol-3-io, como se ejemplifica en la Via 14 de la sección Ejemplos.
[0078] En algunos casos, los compuestos que tienen un grupo 4-fenilpiperidinil-1-il sulfonilo en R2 pueden sintetizarse haciendo reaccionar N-(3-(azaneil)propil)propano-1,3-diamino funcionalizado con los grupos R3 y R4 deseados con trifluorometanosulfonato de 3-metil-1-((4-fenilpiperidin-1-il)sulfonil)-1H-imidazol-3-io, y luego ciclizando el compuesto con un agente de ciclización apropiado, tal como 2-metilpropano-1,3-diil dietanosulfonato, 3-cloro-2-clorometil-1-propeno, ciclopropano-1,1-diilbis(metileno) dietanosulfonato, 1,3-dicloropropano o 1,4-diclorobutano, como se ha descrito previamente en el presente documento, como se ejemplifica en la Via 15 de la sección Ejemplos. Los compuestos análogos que tienen un grupo metilo adyacente al nitrógeno R4 pueden sintetizarse de forma similar utilizando 3-cloro-2-(clorometil)prop-1-eno, como se ejemplifica en la Via 18 de la sección Ejemplos.
[0079] En algunos casos, los compuestos que tienen un grupo alcohol para R1 pueden sintetizarse ciclizando un compuesto N-(3-(azaneil)propil)propano-1,3-diamino con 1,3-dicloropropan-2-ol protegido en condiciones básicas, como se ejemplifica en la Via 19 de la sección Ejemplos. El grupo alcohol en R1 puede metilarse mediante reacción con Mel y NaH en tolueno, como se ejemplifica en la Via 21 de la sección de ejemplos. El grupo alcohol en R1 puede oxidarse a un carbonilo mediante reacción con Dess-Martin periodinano, como se ejemplifica en la Via 22 de la sección de ejemplos. El grupo carbonilo en R1 puede hacerse reaccionar con hidrocloruro de hidroxilamina para formar el compuesto oxima, como se ejemplifica en la Via 25 de la sección Ejemplos.
[0080] En varios casos, los compuestos que tienen un grupo S-metilo en R1 pueden sintetizarse haciendo reaccionar un grupo amino funcionalizado con un grupo R2 deseado con trifluorometanosulfonato de 2,3-dimetil-1-((2-metil-1H-imidazol-1-il)sulfonil)-1H-imidazol-3-io, seguido de CFaSOaMe, para formar trifluorometanosulfonato de 2,3-dimetil-1H-imidazol-3-io funcionalizado con un grupoR2 deseado. El producto puede hacerse reaccionar con (,R)-N-(3-amino-2-metilpropil) funcionalizado con un grupo R4 deseado para formar ('S)-N,N'-(2-metilpropano-1,3-diamino funcionalizado con los grupos R2 y R4 deseados. El producto resultante puede entonces hacerse reaccionar con (azanediil)bis(propano-3,1-diil) dimetanosulfonato funcionalizado con un grupo R3 deseado para dar lugar al compuesto deseado, como se ejemplifica en la Via 27 de la sección Ejemplos.
Síntesis de Productos Intermedios
[0081] Los intermedios utilizados para preparar los compuestos descritos en el presente documento también pueden prepararse mediante métodos estándar conocidos por los expertos en la técnica, como se describe en la sección Ejemplos, más adelante (p. ej., Via 13, Via 16, Via 20, Via 24, Via 26, Via 28, Via 30, Via 31, Via 32, Via 33).
Métodos de Uso
[0082] Los compuestos aquí divulgados y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden inhibir la secreción proteica de una proteína de interés. Los compuestos aquí divulgados pueden interferir con la maquinaria de secreción de la proteína Sec61 de una célula. En algunos casos, un compuesto como el aquí divulgado inhibe la secreción de uno o más de TNFα, VCAM, PRL, IL-2, INFg, CD4, insulina y PD-1 (ratón y/o humano), o cada uno de TNFa, VCAM, PRL, IL-2, INFg, CD4, insulina y PD-1 (ratón y/o humano). En algunos casos, un compuesto tal como se divulga en el presente documento puede inhibir la secreción de una proteína de punto de control, o inhibe la secreción de una proteína de superficie celular, proteína asociada al retículo endoplásmico, o proteína secretada implicada en la regulación de las respuestas inmunitarias antitumorales. En varios casos, un compuesto divulgado en el presente documento puede inhibir la secreción de uno o más de PD-1, PD-L1, TIM-1, LAG-3, CTLA4, BTLA, OX-40, B7H1, B7H4, CD137, CD47, CD96, CD73, CD40, VISTA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4, TGFRp y combinaciones de los mismos. La actividad de secreción de proteínas puede evaluarse de la manera descrita en la sección Ejemplos más adelante.
[0083] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "inhibidor" se refiere a un compuesto que bloquea o reduce la actividad de un marcador farmacológico (por ejemplo, un compuesto que inhibe la función de Sec61 en la vía de secreción de proteínas). Un inhibidor puede actuar con inhibición competitiva, no competitiva o no competitiva. Un inhibidor puede unirse de forma reversible o irreversible y, por tanto, el término incluye compuestos que son sustratos suicidas de una proteína o enzima. Un inhibidor puede modificar uno o más sitios en o cerca del sitio activo de la proteína, o puede causar un cambio conformacional en otra parte de la enzima. El término inhibidor se utiliza aquí de forma más amplia que en la literatura científica para abarcar también otras clases de agentes farmacológica o terapéuticamente útiles, como agonistas, antagonistas, estimulantes, cofactores y similares.
[0084] Por lo tanto, aquí se describen métodos para inhibir la secreción de proteínas en una célula. En estos métodos, se pone en contacto una célula con un compuesto descrito en el presente documento (por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I) o un compuesto enumerado en la Tabla A o B, y sales farmacéuticamente aceptables de los anteriores), o una formulación farmacéutica del mismo, en una cantidad eficaz para inhibir la secreción de la proteína de interés. En algunos casos, la célula se pone en contacto in vitro. En varios casos, la célula se pone en contacto in vivo. En varios casos, la puesta en contacto incluye administrar el compuesto o la formulación farmacéutica a un sujeto.
[0085] Las consecuencias biológicas de la inhibición de Sec61 son numerosas. Por ejemplo, se ha sugerido la inhibición de Sec61 para el tratamiento o la prevención de la inflamación y/o el cáncer en un sujeto. Por lo tanto, las formulaciones farmacéuticas para compuestos específicos Sec61, proporcionan un medio para administrar un fármaco a un sujeto y tratar estas afecciones. Tal y como se utilizan en el presente documento, los términos "tratar", "en tratamiento", "tratamiento" y similares se refieren a eliminar, reducir o mejorar una enfermedad o afección, y/o los síntomas asociados a la misma. Aunque no se excluye, el tratamiento de una enfermedad o afección no requiere que la enfermedad, la afección o los síntomas asociados a ella se eliminen por completo. Tal como se utilizan en el presente documento, los términos "tratar", "en tratamiento", "tratamiento" y similares pueden incluir "tratamiento profiláctico", que se refiere a la reducción de la probabilidad de volver a desarrollar una enfermedad o afección, o de una recurrencia de una enfermedad o afección previamente controlada, en un sujeto que no tiene, pero está en riesgo de o es susceptible de, volver a desarrollar una enfermedad o afección o una recurrencia de la enfermedad o afección. El término "tratar" y sus sinónimos contemplan la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención a un individuo que necesite dicho tratamiento. En el sentido de la invención, "tratamiento" también incluye la profilaxis de recaídas o la profilaxis de fases, así como el tratamiento de signos, síntomas y/o disfunciones agudos o crónicos. El tratamiento puede orientarse sintomáticamente, por ejemplo, para suprimir los síntomas. Puede efectuarse a corto plazo, orientarse a medio plazo o ser un tratamiento a largo plazo, por ejemplo en el contexto de una terapia de mantenimiento. Tal como se utilizan en el presente documento, los términos "prevenir", "evitar", "prevención", son conocidos en la técnica, y cuando se utilizan en relación con una afección, como una recidiva local (por ejemplo, dolor), una enfermedad como el cáncer, un complejo de síndrome como la insuficiencia cardíaca o cualquier otra afección médica, son bien conocidos en el arte, e incluyen la administración de una composición que reduce la frecuencia de, o retrasa la aparición de, síntomas de una afección médica en un sujeto en relación con un sujeto que no recibe la composición. Así, la prevención del cáncer incluye, por ejemplo, reducir el número de crecimientos cancerosos detectables en una población de pacientes que reciben un tratamiento profiláctico en relación con una población de control no tratada, y/o retrasar la aparición de crecimientos cancerosos detectables en una población tratada frente a una población de control no tratada, por ejemplo, en una cantidad estadística y/o clínicamente significativa. La prevención de una infección incluye, por ejemplo, reducir el número de diagnósticos de la infección en una población tratada frente a una población de control no tratada, y/o retrasar la aparición de los síntomas de la infección en una población tratada frente a una población de control no tratada. La prevención del dolor incluye, por ejemplo, reducir la magnitud de, o alternativamente retrasar, las sensaciones de dolor experimentadas por los sujetos de una población tratada frente a una población de control no tratada. En el presente documento, los términos "paciente" y "sujeto" pueden utilizarse indistintamente y se refieren a animales, como perros, gatos, vacas, caballos y ovejas (es decir, animales no humanos) y seres humanos. Los pacientes particulares son mamíferos (por ejemplo, humanos). El término paciente incluye a hombres y mujeres.
[0086] La inhibición de la secreción de proteínas inflamatorias mediada por Sec61 (por ejemplo, TNFα) puede interrumpir la señalización de la inflamación. Por lo tanto, se divulga en el presente documento un método para tratar la inflamación en un sujeto administrando al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento, (es decir, un compuesto de Fórmula (I) o un compuesto enumerado en la Tabla A o B, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo anterior).
[0087] Además, la viabilidad de las células cancerosas depende del aumento de la secreción de proteínas en el ER para sobrevivir. Por lo tanto, la inhibición no selectiva o parcialmente selectiva de la secreción de proteínas mediada por Sec61 puede inhibir el crecimiento tumoral. Alternativamente, en el ámbito de la inmuno-oncología, los inhibidores selectivos de la secreción de conocidas proteínas de punto de control inmunitario secretadas o transmembrana (por ejemplo, PD-1, TIM-3, LAG3, etc.) pueden dar lugar a la activación del sistema inmunitario contra diversos tipos de cáncer.
[0088] En consecuencia, también se divulga en el presente documento un método para tratar el cáncer en un sujeto administrando al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento, (por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I), un compuesto enumerado en la Tabla A o B, o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores). Los cánceres específicamente contemplados que pueden tratarse utilizando los compuestos y composiciones aquí descritos incluyen, entre otros, melanoma, mieloma múltiple, próstata, pulmón, carcinoma pulmonar de células no pequeñas, carcinoma de células escamosas, leucemia, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, linfoma, linfoma anaplásico de células grandes NPM/ALK-transformado, linfoma difuso de células B grandes, tumores neuroendocrinos, mama, linfoma de células del manto, carcinoma de células renales, rabdomiosarcoma, cáncer de ovario, cáncer de endometrio, carcinoma de células pequeñas, adenocarcinoma, carcinoma gástrico, carcinoma hepatocelular, cáncer de páncreas, carcinoma de tiroides, linfoma anaplásico de células grandes, hemangioma, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de vejiga y cáncer colorrectal. En algunos casos, el cáncer es un tumor sólido. En varios casos, el cáncer es de cabeza y cuello, carcinoma de células escamosas, carcinoma gástrico o cáncer de páncreas.
[0089] Los compuestos descritos en el presente documento también se contemplan para su uso en la prevención y/o tratamiento de una multitud de enfermedades incluyendo, pero no limitado a, enfermedades proliferativas, enfermedades neurotóxicas/degenerativas, condiciones isquémicas, trastornos autoinmunes y autoinflamatorios, inflamación, enfermedades relacionadas con el sistema inmune, VIH, cánceres, rechazo de injertos de órganos, shock séptico, infecciones virales y parasitarias, condiciones asociadas con acidosis, degeneración macular, condiciones pulmonares, enfermedades de desgaste muscular, enfermedades fibróticas, enfermedades de crecimiento óseo y capilar.
[0090] Entre los ejemplos de enfermedades o afecciones proliferativas se incluyen la retinopatía diabética, la degeneración macular, la nefropatía diabética, la glomeruloesclerosis, la nefropatía IgA, la cirrosis, la atresia biliar, la insuficiencia cardíaca congestiva, la esclerodermia, la fibrosis inducida por radiación y la fibrosis pulmonar (fibrosis pulmonar idiopática, enfermedad vascular del colágeno, sarcoidosis, enfermedades pulmonares intersticiales y trastornos pulmonares extrínsecos).
[0091] Las enfermedades inflamatorias incluyen afecciones agudas (por ejemplo, bronquitis, conjuntivitis, miocarditis, pancreatitis) y crónicas (por ejemplo, colecistitis crónica, bronquiectasia, estenosis de la válvula aórtica, reestenosis, psoriasis y artritis), junto con afecciones asociadas a la inflamación como fibrosis, infección e isquemia.
[0092] Los trastornos por inmunodeficiencia se producen cuando una parte del sistema inmunitario no funciona correctamente o no está presente. Pueden afectar a los linfocitos B, a los linfocitos T o a los fagocitos y ser hereditarias (por ejemplo, la deficiencia de IgA, la inmunodeficiencia combinada grave (SCID), la displasia tímica y la granulomatosa crónica) o adquiridas (por ejemplo, el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (AIDS), el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) y las inmunodeficiencias inducidas por fármacos). Las afecciones relacionadas con el sistema inmunitario incluyen trastornos alérgicos como las alergias, el asma y la dermatitis atópica como el eccema. Otros ejemplos de afecciones relacionadas con el sistema inmunitario son el lupus, la artritis reumatoide, la esclerodermia, la espondilitis anquilosante, la dermatomiositis, la psoriasis, la esclerosis múltiple y las enfermedades inflamatorias intestinales (como la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn).
[0093] El rechazo del injerto de tejido/órgano se produce cuando el sistema inmunitario ataca por error a las células que se introducen en el cuerpo del huésped. La enfermedad injerto contra huésped (EICH), resultante del trasplante alogénico, surge cuando las células T del tejido donante pasan a la ofensiva y atacan los tejidos del huésped. En las tres circunstancias, enfermedad autoinmune, rechazo de trasplante y EICH, podría ser beneficioso modular el sistema inmunitario tratando al sujeto con un compuesto o composición de la divulgación.
[0094] También se divulga en el presente documento un método para tratar una enfermedad autoinmune en un paciente que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto descrito en el presente documento. Una "enfermedad autoinmune", tal y como se utiliza aquí, es una enfermedad o trastorno que surge y se dirige contra los propios tejidos de un individuo. Ejemplos de enfermedades autoinmunes son, entre otras, las respuestas inflamatorias como las enfermedades inflamatorias de la piel, incluidas la psoriasis y la dermatitis (por ejemplo, dermatitis atópica); esclerodermia y esclerosis sistémicas; respuestas asociadas a la enfermedad inflamatoria intestinal (como la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa); síndrome de dificultad respiratoria (incluido el síndrome de dificultad respiratoria del adulto (ARDS)); dermatitis; meningitis; encefalitis; uveítis; colitis; glomerulonefritis; afecciones alérgicas como eccema y asma y otras afecciones que implican infiltración de células T y respuestas inflamatorias crónicas; aterosclerosis; deficiencia de adhesión leucocitaria; artritis reumatoide; lupus eritematoso sistémico (LES); diabetes mellitus (por ej., diabetes mellitus de tipo I o diabetes mellitus insulinodependiente); esclerosis múltiple; síndrome de Reynaud; tiroiditis autoinmune; encefalomielitis alérgica; síndrome de Sjorgen; diabetes de inicio juvenil; y respuestas inmunitarias asociadas a la hipersensibilidad aguda y retardada mediada por citocinas y linfocitos T, típicas de la tuberculosis, sarcoidosis, polimiositis, granulomatosis y vasculitis; anemia perniciosa (enfermedad de Addison); enfermedades que implican diapedesis leucocitaria; trastorno inflamatorio del sistema nervioso central (CNS); síndrome de lesión orgánica múltiple; anemia hemolítica (incluida, entre otras, la crioglobinemia o la anemia de Coombs positiva); miastenia gravis; enfermedades mediadas por complejos antígeno-anticuerpo; enfermedad de la membrana basal antiglomerular; síndrome antifosfolípido; neuritis alérgica; enfermedad de Graves; síndrome miasténico de Lambert-Eaton; penfigoide bulloso; pénfigo; polendocrinopatías autoinmunes; enfermedad de Reiter; síndrome de Stiffman; enfermedad de Behcet; arteritis de células gigantes; nefritis por complejos inmunes; nefropatía IgA; polineuropatías IgM; púrpura trombocitopénica inmune (ITP) o trombocitopenia autoinmune. Los compuestos descritos en el presente documento pueden ser útiles para el tratamiento de afecciones asociadas a la inflamación, como la COPD, la psoriasis, el asma, la bronquitis, el enfisema y la fibrosis quística, entre otras.
[0095] También se divulga aquí el uso de un compuesto como se divulga aquí para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. Las enfermedades y afecciones neurodegenerativas incluyen, entre otras, los accidentes cerebrovasculares, las lesiones isquémicas del sistema nervioso, los traumatismos neurales (por ejemplo, lesiones cerebrales por percusión, lesiones de la médula espinal y lesiones traumáticas del sistema nervioso), la esclerosis múltiple y otras neuropatías inmunomediadas (por ejemplo, síndrome de Guillain-Barré y sus variantes, neuropatía axonal motora aguda, polineuropatía desmielinizante inflamatoria aguda y síndrome de Fisher), complejo de demencia por HIV/AIDS, axonomía, neuropatía diabética, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis múltiple, meningitis bacterianas, parasitarias, fúngicas y víricas, encefalitis, demencia vascular, demencia multiinfarto, demencia con cuerpos de Lewy, demencia del lóbulo frontal como la enfermedad de Pick, demencias subcorticales (como la de Huntington o la parálisis supranuclear progresiva), síndromes de atrofia cortical focal (como la afasia primaria), demencias metabólicotóxicas (como el hipotiroidismo crónico o la deficiencia de vitamina B12) y demencias causadas por infecciones (como la sífilis o la meningitis crónica).
[0096] En la sección de Ejemplos, a continuación, se puede encontrar más orientación sobre el uso de compuestos y composiciones descritos en el presente documento (por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I), un compuesto enumerado en la Tabla A o B, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo anterior) para inhibir la secreción de proteínas.
Formulaciones Farmacéuticas y Adm inistración
[0097] Los métodos aquí divulgados incluyen la fabricación y el uso de composiciones farmacéuticas, que incluyen uno o más de los compuestos aquí descritos. También se incluyen las propias composiciones farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas suelen incluir un portador farmacéuticamente aceptable. Así, se divulgan en el presente documento formulaciones farmacéuticas que incluyen un compuesto descrito en el presente documento (por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I), un compuesto enumerado en la Tabla A o B, o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores), como se ha descrito previamente en el presente documento, y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
[0098] La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea aquí para referirse a aquellos compuestos, materiales, ligandos y/o formas farmacéuticas que son, dentro del ámbito del buen juicio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, proporcional a una relación beneficio/riesgo razonable.
[0099] La frase "portador farmacéuticamente aceptable", tal como se utiliza aquí, significa un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable, como un relleno líquido o sólido, diluyente, excipiente, disolvente o material de encapsulación. Tal como se utiliza en el presente documento, el término "portador farmacéuticamente aceptable" incluye tampones, agua estéril para inyección, disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y retardadores de la absorción, y similares, compatibles con la administración farmacéutica. Cada portador debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los demás ingredientes de la formulación y no perjudicial para el paciente. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables incluyen: (1) azúcares, como lactosa, glucosa y sacarosa; (2) almidones, como almidón de maíz, fécula de patata y p-ciclodextrina sustituida o no sustituida; (3) celulosa y sus derivados, como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; (4) tragacanto en polvo; (5) malta; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, como manteca de cacao y ceras para supositorios; (9) aceites, como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; (10) glicoles, como el propilenglicol; (11) polioles, como la glicerina, el sorbitol, el manitol y el polietilenglicol; (12) ésteres, como el oleato de etilo y el laurato de etilo; (13) agar; (14) agentes amortiguadores, como el hidróxido de magnesio y el hidróxido de aluminio; (15) ácido algínico; (16) agua libre de pirógenos; (17) solución salina isotónica; (18) solución de Ringer; (19) alcohol etílico; (20) soluciones tampón de fosfato; y (21) otras sustancias compatibles no tóxicas empleadas en formulaciones farmacéuticas. En ciertos casos, las composiciones farmacéuticas aquí divulgadas no son pirogénicas, es decir, no inducen elevaciones significativas de la temperatura cuando se administran a un paciente.
[0100] El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales de adición ácida relativamente no tóxicas, inorgánicas y orgánicas, de un compuesto divulgado en el presente documento. Estas sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento y purificación final de un compuesto proporcionado en el presente documento, o haciendo reaccionar por separado el compuesto en su forma de base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado, y aislando la sal así formada. Las sales representativas incluyen el hidrobromuro, hidrocloruro, sulfato, bisulfato, fosfato, nitrato, acetato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato, sales de laurilsulfonato y sales de aminoácidos, y similares. (Véase, por ejemplo, Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66: 1-19.)
[0101] En algunos casos, un compuesto proporcionado en el presente documento puede contener uno o más grupos funcionales ácidos y, por lo tanto, es capaz de formar sales farmacéuticamente aceptables con bases farmacéuticamente aceptables. El término "sales farmacéuticamente aceptables" en estos casos se refiere a las sales de adición de bases inorgánicas y orgánicas relativamente no tóxicas de un compuesto proporcionado en el presente documento. Estas sales también pueden prepararse in situ durante el aislamiento y purificación finales del compuesto, o haciendo reaccionar por separado el compuesto purificado en su forma ácida libre con una base adecuada, como el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico farmacéuticamente aceptable, con amoníaco o con una amina orgánica primaria, secundaria o terciaria farmacéuticamente aceptable. Las sales alcalinas o alcalinotérreas representativas incluyen las sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio, y similares. Las aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición de bases incluyen etilamina, dietilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina y similares (véase, por ejemplo, Berge et al., supra).
[0102] También pueden estar presentes en las composiciones agentes humectantes, emulsionantes y lubricantes, como lauril sulfato de sodio y estearato de magnesio, así como colorantes, agentes desmoldeantes, agentes de recubrimiento, edulcorantes, aromatizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes.
[0103] Las composiciones preparadas como se describe aquí pueden administrarse en diversas formas, dependiendo del trastorno a tratar y de la edad, condición y peso corporal del paciente, como es bien conocido en el arte. Por ejemplo, cuando las composiciones van a administrarse por vía oral, pueden formularse como comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos o jarabes; o para administración parenteral, pueden formularse como inyecciones (intravenosas, intramusculares o subcutáneas), preparaciones para infusión en gotas o supositorios. Para su aplicación por vía oftálmica mucosa, pueden formularse como colirios o pomadas oftálmicas. Estas formulaciones pueden prepararse por medios convencionales junto con los métodos aquí descritos y, si se desea, el principio activo puede mezclarse con cualquier aditivo o excipiente convencional, como un aglutinante, un agente desintegrador, un lubricante, un corrector, un agente solubilizante, un auxiliar de suspensión, un agente emulsionante o un agente de recubrimiento.
[0104] Los niveles de dosificación reales de los ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas aquí divulgadas pueden variarse para obtener una "cantidad terapéuticamente eficaz", que es una cantidad del ingrediente activo eficaz para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente, composición y modo de administración particulares, sin ser tóxica para el paciente.
[0105] La concentración de un compuesto proporcionado en el presente documento en una mezcla farmacéuticamente aceptable variará en función de varios factores, incluida la dosis del compuesto que se va a administrar, las características farmacocinéticas del compuesto o compuestos empleados y la vía de administración. En algunos casos, las composiciones aquí divulgadas pueden proporcionarse en una solución acuosa que contenga aproximadamente 0,1-10% p/v de un compuesto aquí divulgado, entre otras sustancias, para administración parenteral. Los intervalos de dosis típicos pueden incluir desde aproximadamente 0,01 hasta aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal al día, administrados en 1-4 dosis divididas. Cada dosis dividida puede contener los mismos o diferentes compuestos. La dosis será una cantidad terapéuticamente eficaz en función de varios factores, como el estado general de salud del paciente y la formulación y vía de administración del compuesto o compuestos seleccionados.
[0106] Pueden prepararse formas de dosificación o composiciones que contengan un compuesto como el descrito en el presente documento en un intervalo de 0,005% a 100% con el resto constituido por un portador no tóxico. Los métodos de preparación de estas composiciones son conocidos por los expertos en la materia. Las composiciones contempladas pueden contener 0,001%-100% de ingrediente activo, en una realización 0,1-95%, en otra realización 75-85%. Aunque la dosis variará en función de los síntomas, la edad y el peso corporal del paciente, la naturaleza y la gravedad del trastorno que se desea tratar o prevenir, la vía de administración y la forma del fármaco, en general, se recomienda una dosis diaria de 0,01 a 2000 mg del compuesto para un paciente humano adulto, que puede administrarse en una dosis única o en dosis divididas. La cantidad de principio activo que puede combinarse con un material de soporte para producir una única forma de dosificación será generalmente aquella cantidad del compuesto que produzca un efecto terapéutico.
[0107] En las jurisdicciones que prohíben patentar métodos que se practican en el cuerpo humano, el significado de "administrar" una composición a un sujeto humano se limitará a prescribir una sustancia controlada que un sujeto humano se autoadministre mediante cualquier técnica (por ejemplo, por vía oral, inhalación, aplicación tópica, inyección, inserción, etc.). Se pretende la interpretación más amplia razonable que sea coherente con las leyes o reglamentos que definen la materia patentable. En las jurisdicciones que no prohíben patentar métodos que se practican en el cuerpo humano, la "administración" de composiciones incluye tanto los métodos practicados en el cuerpo humano como las actividades anteriores.
Otras Formas de Realización
[0108] Debe entenderse que, si bien la divulgación se lee junto con la descripción detallada de la misma, la descripción anterior pretende ilustrar y no limitar el alcance de la divulgación, que se define por el alcance de las reivindicaciones adjuntas. Otros aspectos, ventajas y modificaciones están dentro del ámbito de las reivindicaciones siguientes.
EJEMPLOS
[0109] Los siguientes ejemplos se proporcionan a título ilustrativo y no pretenden limitar el alcance de la invención.
Figure imgf000072_0001
[0110] El material de partida se sintetizó siguiendo el método descrito en J. Med. Chem. 2016, 59, 2633-2647. A N-(3-((3-aminopropil)(cidohexilmetil)amino)propil)-4-metilbencenosulfonamida (0,200 g, 0,523 mmol) en DCM (2,0 mL) se añadió DIEA (2 eq, 1,05 mmol, 179 uL) seguido de cloruro de piperidina-1-sulfonilo (0,096 g, 0,523 mmol). Tras 16 h, la reacción se extinguió con bicarbonato sódico (sat.), se extrajo con DCM, se secó con sulfato sódico, se filtró y se concentró.
[0111] A la N-(3-((ciclohexilmetil)(3-((4-metilfenil)sulfonamido)propil)amino)propil)piperidina-1-sulfonamida cruda en DMF (10 mL) se añadió NaH (2,5 eq, 1,31 mmol, 0,052 g de una dispersión del 60% en aceite mineral). La mezcla se agitó durante 1 h y después se calentó a 85 °C y se añadió 3-cloro-2-clorometil-1-propeno (0,9 eq, 0,471 mmol, 55 uL disueltos en 0,5 mL DMF) durante 4 h. Tras 16 h de calentamiento, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con salmuera y agua, se extrajo con acetato de etilo (3X), se lavó con salmuera, se secó con sulfato sódico, se filtró y se concentró. La cromatografía flash en columna (0-60% hexanos/acetato de etilo 1% DEA) proporcionó el producto de base libre.
[0112] A la base libre se añadió dietil éter (1,0 mL) para disolver y HCl (4 N en dioxano, 1,046 mmol, 262 uL). La sal de HCl se filtró y se secó a alto vacío para obtener el compuesto A5. MS(EI) para C29H48N4O4S2, encontrada 581 [M+H]+.
[0113] Los siguientes compuestos se sintetizaron de manera similar:
Figure imgf000072_0002
Figure imgf000073_0001
[0114] Al (3-aminobutil)carbamato de terc-butilo (2,5 g, 13,3 mmol) en DCM (12,5 mL), Na2CO3 sat. (12,5 mL), y NaCl sat. (12,5 mL) se añadió TsCI (13,3 mmol, 2,54 g). Después de 1 h, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato sódico, se filtró y se concentró para proporcionar (3-((4-metilfenil)sulfonamido)butil)carbamato de terc-butilo que se llevó a cabo sin purificación adicional.
[0115] Al tosilato (13,3 mmol) se añadió TFA (66,5 mmol, 5,09 mL) y DCM (5,09 mL). Tras 2 h, la reacción se concentró, se diluyó con NaOH (1N, 30 mL), se extrajo con DCM (3X30 mL), se secó con sulfato sódico, se filtró y se concentró para obtener la amina.
[0116] A la amina (10,94 mmol) se añadió tolueno (49 mL) y ciclohexanocarboxaldehído (1,34 g, 12,0 mmol). La mezcla se sometió a reflujo con un aparato dean stark durante toda la noche (temperatura externa de 185 °C) y después se concentró, se diluyó con etanol (absoluto, 19 mL) y se añadió NaBH4 (0,827 g, 21,8 mmol) por porciones mientras la temperatura interna se mantenía a <20 °C. Tras agitar durante 2 h, la mezcla se diluyó con agua (10 mL), se agitó durante 20 min, se extrajo con DCM (3X), se lavó con salmuera, se secó con sulfato sódico, se filtró y se concentró para obtener la amina. La amina se diluyó con dietil éter (20 mL) y se añadió gota a gota HCl (conc., ~0,3 mL). La sal de HCl se desprendió en 5 min y se filtró utilizando dietil éter para lavar. El producto se secó al vacío durante una noche para obtener clorhidrato de N-(4-((ciclohexilmetil)amino)butan-2-il)-4-metilbencenosulfonamida.
[0117] A la sal HCl (3,5 mmol) se añadió acetonitrilo (9 mL), carbonato sódico (0,99 g, 9,2 mmol), Lil (0,114 g) y 3-bromopropilftalimida (2,30 g). La mezcla se calentó a 70 °C durante 5 h, momento en el que se filtró y se concentró. La ftalimida bruta se llevó a cabo sin purificación adicional.
[0118] A la ptalimida (3,5 mmol) se añadió hidrazina monohidrato (4,2 mL) y etanol (15 mL). Tras calentar a 80 °C durante 30 min, la reacción se completó y el precipitado se filtró lavándolo con etanol. El filtrado se concentró, se diluyó con HCl (2 N, 30 mL) y se dejó reposar durante 1 h. A la mezcla acuosa se añadió NaOH (1 N) para basificar hasta pH 10. A continuación, se extrajo la mezcla con DCM (3X), se secó con sulfato sódico, se filtró y se concentró para obtener N-(4-((3-aminopropil)(ciclohexilmetil)amino)butan-2-il)-4-metilbencenosulfonamida cruda.
[0119] A la amina (695 mg, 1,76 mmol) se añadió DCM (9 mL), Na2CO3 sat. (9 mL), NaCl sat. (9 mL), TsCI (1,76 mmol, 336 mg). Tras agitar durante 1 h, la mezcla se extrajo con DCM (3X), se secó con sulfato sódico, se filtró y se concentró para obtener la base libre. La sal de HCl se hizo diluyendo la base libre en dietil éter (50 mL) y añadiendo Hcí (conc., 300 uL). Tras someterla a alto vacío durante 2 h, se recogió la sal de HCl (1,02 g).
[0120] A la sal de HCl (0,400 g, 0,683 mmol) en DMF (14 mL) se añadió NaH (3,5 eq, 2,39 mmol, dispersión al 60% en aceite mineral, 80,3 mg). Tras agitar durante 1 h, se añadió 3-cIoro-2-cIorometil-1-propeno (0,9 eq, 0,615 mmol, 71 uL en 7 mL DMF) gota a gota durante 3 h. Tras calentar otras 2 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con salmuera, agua y acetato de etilo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2X), se lavó con salmuera, se secó con sulfato sódico, se filtró y se concentró. La cromatografía flash en columna (0-90% hexanos/acetato de etilo 1% DEA) proporcionó el producto. La sal HCl se formó diluyendo la base libre en dietil éter (20 vol.) y añadiendo HCl (4N en dioxano, 4 eq) para proporcionar clorhidrato de 5-(cicIohexilmetil)-2-metil-11-metilen-1,9-ditosil-1,5,9-triazacicIododecano, compuesto B1. MS(EI) para C32H47N3O4S2, encontrada 602 [M+H]+.
[0121] Los siguientes compuestos se sintetizaron de manera similar:
Figure imgf000074_0002
Figure imgf000074_0001
[0122] A la N-(3-((cicIohexilmetil)(3-((4-metilfenil)suIfonamido)butil)amino)propil)-4-metilbencenosuIfonamida (0,099 mmol) en DMF (10,0 mL) se añadió hidruro de sodio (0,350 mmol de una dispersión al 60% en aceite mineral). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y después se calentó a 80 °C antes de añadir cicIopropano-1,1-diilbis(metileno) dietanosulfonato (0,099 mmol disuelto en 1,0 mL DMF) en el transcurso de 2 h. Tras agitar 4 h más a 80 °C, la mezcla se extinguió a temperatura ambiente, se lavó con salmuera y se extrajo con acetato de etilo (3X). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2X), se secaron con sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. La cromatografía flash en columna (0-60% hexanos (1% DEA)/acetato de etilo) proporcionó el producto de base libre que se disolvió en dietil éter (2 mL) y se añadió HCl (0,1 mL de una solución 4 N en 1,4-dioxano). La mezcla se concentró para proporcionar 4-{[9-(cicIohexilmetil)-13-(4-metilbencenosuIfonil)-5,9,13-triazaspiro[2.1 1]tetradecan-5-il]suIfonil}-cIorhidrato de N,N-dimetilanilina, compuesto A11. MS(EI) para C33H50N4O4S2, encontrada 631 [M+H]+.
Figure imgf000075_0001
[0123] El material de partida se sintetizó siguiendo el método descrito en J. Med. Chem. 2016, 59, 2633-2647. Al material de partida (0,327 mmol) en metanol (2,0 mL) bajo argón se añadió Pd/C (20 mg). Se estableció una atmósfera de hidrógeno y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Tras 3 h, la reacción se filtró y se purificó mediante cromatografía en columna flash (0-80% hexanos (1% DEA)/acetato de etilo) para proporcionar el producto.
[0124] Al material de partida (0,028 mmol) se añadió tolueno (5 mL) seguido del aldehído (0,028 mmol). La mezcla se agitó durante 3 h a reflujo y luego se concentró. A la imina se le añadió etanol seguido de borohidruro sódico. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se diluyó con agua (1 mL), se extrajo con DCM (3*1mL), se secó con sulfato sódico, se filtró y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía flash en columna (0-60% hexanos (1% DEA)/acetato de etilo). La base libre se diluyó con éter etílico (1 mL) y se añadió HCl (7 μL, 4 N en dioxano). La mezcla se filtró para proporcionar clorhidrato de 4-((9-((4,4-dimetilciclohexil)metil)-3-metilen-5-tosil-1,5,9-triazaciclododecan-1-il)sulfonil)-N,N-dimetilanilina (compuesto A10). m S(EI) para C34H62N4O4S2, encontrada 645 [M+H]+.
Figure imgf000075_0002
[0125] Al trifosgeno (0,0316 mmol, 9,4 mg) en DCM (100 uL) se añadió 1-propanol (0,190 mmol 14 uL). Tras agitar durante 45 min, esta solución se añadió a la amina (0,0158 mmol, 8,2 mg), DIEA (0,126 mmol, 22 uL) y DCM (100 uL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se purificó directamente mediante cromatografía en columna flash (0-70% hexanos/acetato de etilo) para proporcionar 5-((4-(dimetilamino)fenil)sulfonil)-7-metilen-9-tosil-1,5,9-triazaciclododecano-1-carboxilato de propilo (compuesto A12). MS(EI) para C29H42N4O6S2, encontrada 607 [M+H]+.
Figure imgf000076_0001
[0126] El material de partida, 4-((9-(ciclohexilmetil)-3-metilen-5-((2-nitrofenil)sulfonil)-1,5,9-triazaciclododecan-1-il)sulfonil)-N,N-dimetilanilina, se sintetizó utilizando un método similar descrito en la Via 2 sustituyendo con los cloruros de sulfonilo apropiados.
[0127] Al material de partida (1,09 g, 1,68 mmol) en ACN (12,3 mL) se añadió DBU (0,780 mL, 5,22 mmol) seguido de 2-mercaptoetanol (0,135 mL, 1,92 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y, a continuación, se añadió una alícuota adicional de 2-mercaptoetanol (1,14 eq). Tras agitar 2 h más, la mezcla se concentró y se purificó directamente por FCC (0-100% hexanos (1% DEA)/acetato de etilo). 4-((9-(Ciclohexilmetil)-3-metilen-1,5,9-triazaciclododecan-1-il)sulfonil)-N,N-dimetilanilina.
[0128] A la amina (70 mg, 0,152 mmol) en DCM (2 mL) se añadió DIEA (0,303 mmol, 52 uL) seguido de cloruro de piperidina-1-sulfonilo (0,152 mmol, 28 mg). Tras dejar reposar toda la noche, la reacción se purificó directamente mediante cromatografía en columna flash (hexanos (1% DEA)/acetato de etilo 0-60%). La sal HCl del producto se hizo disolviendo la base libre en dietil éter (1 mL) y añadiendo HCl (4 N en dioxano, 38 uL). El filtrado se recogió para proporcionar clorhidrato de 4-((9-(ciclohexilmetil)-3-metilen-5-(piperidin-1-ilsulfonil)-1,5,9-triazaciclododecan-1-il)sulfonil)-N,N-dimetilanilina (compuesto A15). MS(EI) para C30H51N5O4S2, encontrada 610 [M+H]+.
[0129] Los siguientes compuestos se sintetizaron de manera similar:
Figure imgf000077_0002
Via 7
Figure imgf000077_0001
[0130] El material de partida, N-(3-((ciclohexilmetil)(3-((4-(dimetilamino)fenil)sulfonamido)propil)amino)propil)-4-metilbencenosulfonamida, se sintetizó usando el mismo método descrito en la Via 1 sustituyendo con el cloruro de sulfonilo apropiado.
[0131] A la diamina (49 mg, 0,087 mmol) en DMF (2,5 mL) se añadió NaH (0,22 mmol, 9 mg). Tras agitar durante 30 min a temperatura ambiente, se añadió lentamente 1,3-dicloropropano (0,087 mmol, 8,3 uL en 0,5 mL DMF) durante 1 h mientras se calentaba a 80 °C. Tras 3 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con salmuera (10 mL), agua (5 mL) y acetato de etilo (10 mL). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3X5 mL), los orgánicos se combinaron y se lavaron con salmuera (1X5 mL), se secaron con sulfato de sodio y se concentraron. La cromatografía flash en columna (0-50% hexanos (1% DEA/acetato de etilo) proporcionó el producto de base libre que se convirtió en la sal HCl con la adición de éter (1 mL) y después HCl (20 uL, 4 N en dioxano). El filtrado se recogió y se concentró para proporcionar 4-((5-(ciclohexilmetil)-9-tosil-1,5,9-triazaciclododecan-1-il)sulfonil)-N,N-dimetilanilina (compuesto A14). MS(EI) para C31H48N4O4S2, encontrada 605 [M+H]+.
[0132] El siguiente compuesto se sintetizó de manera similar:
Figure imgf000077_0003
Figure imgf000078_0001
[0133] El material de partida se sintetizó siguiendo el método descrito en J. Med. Chem. 2006, 49, 1291-1312. A la N1-(3-aminopropil)-N1-bencilpropano-1 ,3-diamina (363 mg, 1,64 mmol) en DCM (2 mL) se añadió DIEA (1,14 mL, 6,56 mL) y después el cloruro de sulfonilo (345 j L, 2,46 mmol). La solución se dejó reposar toda la noche a temperatura ambiente. La concentración y purificación mediante cromatografía en columna flash (0-80% hexanos (1 % DEA)/acetato de etilo) proporcionó el producto.
[0134] Al material de partida (260 mg, 504 j L) en DMF (20 mL) se añadió NaH (50 mg de una dispersión al 60% en aceite mineral, 1,26 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante 20 min y después se añadió el bisulfonato (144 mg, 504 j L) en el transcurso de 1 h. Tras 4 h de calentamiento, la reacción se completó y se diluyó con acetato de etilo (40 mL) y salmuera (40 mL), y se extrajo con acetato de etilo (2X20 mL). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 mL), se secaron con sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. La cromatografía flash en columna (hexanos (1% DEA)/acetato de etilo 0-50%) proporcionó el producto, que se diluyó con éter etílico (5 mL) y se añadió HCl (4 N en dioxano, 100 uL). La mezcla se concentró, se lavó con dietil éter y se secó para proporcionar clorhidrato de 9-bencil-5,13-bis(piperidin-1-ilsulfonil)-5,9,13-triazaspiro[2.11]tetradecano (compuesto A18). Ms (EI) para C28H47N5O4S2, encontrada 581 [M+H]+.
Figure imgf000079_0001
[0135] El material de partida, N-(3-((3-aminopropil)(cidohexilmetil)amino)propil)-4-(dimetilamino)bencenosulfonamida, se sintetizó utilizando un método similar al descrito en la Via 2.
[0136] A la N-(3-((3-aminopropil)(ciclohexilmetil)amino)propil)-4-(dimetilamino)bencenosulfonamida (559 mg, 1,36 mmol) en DCM (2 mL) se añadió DIEA (0,71 mL, 4,08 mmol) y luego el cloruro de sulfonilo (250 mg, 1,36 mmol). La solución se dejó reposar toda la noche a temperatura ambiente. La concentración y purificación mediante cromatografía en columna flash (0-80% hexanos (1% DEA)/acetato de etilo) proporcionó el producto.
[0137] La ciclización de N-(3-((ciclohexilmetilX3-((4-(dimetilamino)fenil)sulfonamido)propil)amino)propil)piperidina-1-sulfonamida y formación de sal se llevó a cabo de manera similar a la Via 8 para proporcionar 4-((9-(ciclohexilmetil)-13-(piperidin-1-ilsulfonil)-5,9,13-triazaspiro[2.11]tetradecan-5-il)sulfonil)-clorhidrato de N,N-dimetilanilina (compuesto A19). Ms (EI) para C31H53N5O4S2, encontrada 624 [M+H]+.
[0138] Los siguientes compuestos se sintetizaron de manera similar. La ciclización de los compuestos A25, A26, A27, A28 y A29 se llevó a cabo utilizando NMP como disolvente.
Figure imgf000080_0002
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000081_0001
[0140] A una solución de W,N-3-tnmet¡lan¡l¡na (1,35 g, 10,0 mmol) en CHCl3 (4 mL) se añadió ácido clorosulfónico (4 mL). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 18 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con DCM (20 mL). La mezcla resultante se vertió en agua helada (30 mL) y se ajustó a pH=7-8 con Na2CO3 acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se lavó con NaHCO3 acuoso saturado, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se recristalizó de éter de petróleo/EtOAc (10:1, 10 mL) para proporcionar cloruro de 4-(dimetilamino)-2-metilbencenosulfonilo. 1H NMR (400 MHz, CDCh): 87.88 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.53 (m, 2H), 3.09 (s, 6H), 2.70 (s, 3H).
[0141] Se preparó 4-{[9-(c¡clohex¡lmet¡l)-13-(p¡per¡d¡na-1-sulfon¡l)-5,9,13-tr¡azasp¡ro[2.11]tetradecan-5-¡l]sulfon¡l}-N,N,3-trimetilanilina siguiendo el procedimiento descrito en la Via 12 para proporcionar el compuesto A 30.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 89.57 (br s, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.85 (m, 2H), 3.95 (br s, 1H), 2.89-3.55 (m, 24H), 1.45-1.90 (m, 15H), 1.28 (m, 4H), 0.95 (m, 2H), 0.66 (br s, 4H). MS(EI) para C32H55N5O4S2, encontrada 638 [M+H]+.
[0142] El siguiente compuesto se sintetizó de manera similar:
Figure imgf000081_0002
Figure imgf000082_0001
[0143] A una solución de cloruro de piperidina-1-sulfonilo (68,3 g, 0,37 mol) en tolueno (350 mL) se añadió gota a gota una solución de propano-1,3-diamina (83,4 g, 1,12 mol) en tolueno (150 mL). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La suspensión resultante se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (DCM/MeOH = 50:1 a 20:1) para obtener N-(3-aminopropil)piperidina-1-sulfonamida. 1H NMR (400 MHz, CDCh): 83.17 (m, 6H), 2.88 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.65 (m, 6H), 1.54 (m, 2H).
[0144] Una mezcla de N-(3-aminopropil)piperidina-1-sulfonamida (22,62 mmol) y ciclohexanecarbaldehído (2,8 g, 24,89 mmol) en tolueno (90,0 mL) se calentó a reflujo durante la noche con eliminación de agua mediante un aparato Dean-Stark. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El producto resultante se disolvió en etanol (35 mL) y se añadió NaBH4 (1,66 g, 43,7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se extinguió con 2N HCl acuoso (30 mL) y después se ajustó a pH=10 con NaOH acuoso. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (50 mL) y la capa orgánica se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (DCM/MeOH= 50:1 a 40:1) para proporcionar N-(3-(ciclohexilmetilamino)propil)piperidina-1-sulfonamida. 1H NMR (400 MHz, CDCh): 83.17 (m, 6h ), 2.78 (t, J= 6.0 Hz, 2 H), 2.45 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 1.75 (m, 12H), 1.44 (m, 1H), 1.23 (m, 3H), 0.96 (m, 2H). MS(EI) para C15H31N3O2S, encontrada 318 [M+H]+.
[0145] A una solución de A/-(3-(ciclohexilmetilamino)propil)piperidin-1 -sulfonamida (2,8 g, 8,83 mmol) en CH3CN (50 mL) se añadieron Na2CO3 (0,97 g, 9,19 mmol), Lil (0,28 g, 2,12 mmol) y 3-bromopropilftalimida (5,66 g, 21,19 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante toda la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/éter de petróleo = 1:3) para proporcionar N-(3-((ciclohexilmetil)(3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propil)amino)propil) piperidina-1-sulfonamida. 1H NMR (400 MHz, CDCh): 87.85 (m, 2H), 7.73 (m, 2H), 5.82 (br s, 1 H), 3.68 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.17 (m, 6H), 2.46 (m, 4H), 2.14 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.67 (m 12H), 1.45 (m, 3H), 1.18 (m, 2H), 0.87 (m, 2H).
[0146] A una solución de N-(3-((c¡clohex¡lmet¡l)(3-(1,3-d¡oxo¡so¡ndol¡n-2-¡l)prop¡l)am¡no)prop¡l) piperidina-1-sulfonamida (500 mg, 0,10 mmol) en EtOH (5 mL) se añad¡ó NH2NH2 (1,5 mL, 2,55 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante toda la noche. El d¡solvente se el¡m¡nó a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo se d¡luyó con acetato de et¡lo (20 mL). La mezcla resultante se lavó con agua (2 * 10 mL). La capa orgán¡ca se secó sobre sulfato sód¡co anh¡dro y se concentró para proporc¡onar N (3-((3-am¡noprop¡l)(c¡clohex¡lmet¡l)am¡no)prop¡l)p¡per¡d¡n-1- sulfonam¡da (380 mg, cuant¡tat¡vo). 1H NMR (400 MHz, CDCh): 83.17 (m, 6H), 2.78 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.45 (m, 4H), 2.14 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.67 (m 12H), 1.45 (m, 3H), 1.18 (m, 2H), 0.87 (m, 2H). MS(EI) para C18H38N4O2S, encontrada 375 [M+H]+.
[0147] A una soluc¡ón de N-(3-((3-am¡noprop¡l)(c¡clohex¡lmet¡l)am¡no)prop¡l)p¡per¡d¡n-1- sulfonam¡da (2,42 g, 6,49 mmol) y DIEA (1,31 g, 10,3 mmol) en DCM (50 mL) se añad¡ó el cloruro de sulfon¡lo (1,69 g, 7,13 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 h. La mezcla se lavó con agua (50 mL). La fase orgán¡ca se secó sobre Na2SO4 anh¡dro y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (MeOH/DCM = 1:80 a 1:30) para proporc¡onar N-(3-((C¡clohex¡lmet¡l)(3-(4-(d¡met¡lam¡no)-2-fluorofen¡lsulfonam¡do) prop¡l)am¡no)prop¡l)p¡per¡d¡na-1-sulfonam¡da. 1H NMR (400 MHz, CDCla): 87.66 (m, 1H), 6.43 (m, 2H), 5.58 (br s, 2H), 3.15 (m, 6H), 3.03 (s, 6H), 2.99 (br s, 2H) 2.46 (br s, 4H), 2.12 (br s, 2H), 1.30-1.70 (m, 18H), 1.21 (m, 4H), 0.82 (m, 2H). MS(EI) para C26H46FN5O4S2, encontrada 575 [M+H]+.
[0148] A una soluc¡ón de N-(3-((c¡clohex¡lmet¡l)(3-(4-(d¡met¡lam¡no)-2-fluorofen¡lsulfonam¡do) prop¡l)am¡no)prop¡l)p¡per¡d¡na-1-sulfonam¡da (2,28 g, 3,97 mmol) en DMF (20 mL) se añad¡ó h¡druro de sod¡o (400 mg, 3,97 mmol). La mezcla se agitó durante 30 m¡n a temperatura amb¡ente. Se añad¡ó c¡clopropano-1,1-d¡¡lb¡s(met¡leno) d¡etanosulfonato (1,3 g, 3,97 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se agitó a 80 °C durante 2 h. La mezcla se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se vert¡ó en agua (150 mL). La mezcla resultante se extrajo con acetato de et¡lo (100 mL). La capa orgán¡ca se lavó con agua (50 mL * 2), se secó sobre sulfato sód¡co anh¡dro y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (EtOAc/éter de petróleo = 1:15 a 1:8) para obtener la base l¡bre que se d¡solv¡ó en éter (5 mL). Se añad¡ó ác¡do clorhídr¡co (1,5 mL o una soluc¡ón 3 N en 1,4-d¡oxano) y la mezcla se ag¡tó durante 0,5 h. El d¡solvente se el¡m¡nó al vacío y el res¡duo se tr¡turó con éter tres veces para obtener el compuesto A 40.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 89.89 (br s, 1H), 7.54 (m, 1H), 6.63 (m, 2H), 3.67 (br s, 1H), 3.55-2.89 (m, 23H), 1.90-1.45 (m, 15H), 1.28 (m, 4H), 0.95 (m, 2H), 0.69 (m, 4H). MS(EI) para C31H52FN5O4S2, encontrada 643 [M+H]+.
[0149] Los s¡gu¡entes compuestos se s¡ntet¡zaron de manera s¡m¡lar:
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000084_0001
[0150] Al 1-((1H-imidazol-1-il)sulfonil)-3-metil-1H-imidazol-3-trifluorosulfonato de radio (1,69 g, 4,65 mmol, referencia: J. Org. Chem. 2002, 68, 115-119.) y 4-fenMpiperidina (750 mg, 4,65 mmol) se añadió ACN (16 mL) y la solución se dejó reposar durante 2 h, después se concentró y se purificó directamente por cromatografía en columna flash (0-80% hexanos/acetato de etilo) para proporcionar el producto.
[0151] A 1-((1H-imidazol-1-il)sulfonil)-4-fenilpiperidina (600 mg, 2,06 mmol) en DCM a 0 °C se añadió triflato de metilo (0,23 mL, 2,06 mmol) durante 5 min. Después de dejar reposar durante 30 min, la mezcla se concentró para proporcionar 3-metil-1-((4-fenilpiperidin-1 -il)sulfonil)-1H-imidazol-3- trifluorometanosulfonato de metilo que se llevó a cabo sin purificación adicional. MS(EI) para C15H20N3O2S, encontrada 307 [M]+.
[0152] Los siguientes compuestos se sintetizaron de manera similar:
Trifluorometanosulfonato de 1-((8-cloro-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil)-3-metil-1H-imidazol-3-io (producto intermedio para el compuesto A51).
Trifluorometanosulfonato de 1-((7-cloro-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil)-3-metil-1H-imidazol-3-io (producto intermedio para el compuesto A52).
Trifluorometanosulfonato de 1-((6-cloro-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil)-3-metil-1H-imidazol-3-io (producto intermedio para el compuesto A53).
Trifluorometanosulfonato de 1-((5-cloro-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil)-3-metil-1H-imidazol-3-io (producto intermedio para el compuesto A54).
Trifluorometanosulfonato de 1-((6-fluoro-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil)-3-metil-1H-imidazol-3-io (producto intermedio para el compuesto A59).
Trifluorometanosulfonato de 1-((6-bromo-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil)-3-metil-1H-imidazol-3-io (producto intermedio para el compuesto A60).
Clorhidrato de trifluorometanosulfonato de 1-((4-isopropoxipiperidin-1-il)sulfonil)-3-metil-1H-imidazol-3-io (producto intermedio para el compuesto A66).
Trifluorometanosulfonato de 1-((4-(ciclopent-1-en-1-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)sulfonil)-3-metil-1H-imidazol-3-io (producto intermedio para el compuesto A67).
Trifluorometanosulfonato de 1-((4-(ciclohex-1-en-1-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)sulfonil)-3-metil-1H-imidazol-3-io (producto intermedio para el compuesto A68).
Trifluorometanosulfonato de 1-((4-(3-clorofenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)sulfonil)-3-metil-1H-imidazol-3-io (producto intermedio para el compuesto A69).
Trifluorometanosulfonato de 1-((4-(2-clorofenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)sulfonil)-3-metil-1H-imidazol-3-io (producto intermedio para el compuesto A73).
Trifluorometanosulfonato de 1-((4-(4-clorofenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)sulfonil)-3-metil-1H-imidazol-3-io (producto intermedio para el compuesto A74).
Trifluorometanosulfonato de 1-((4-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)sulfonil)-3-metil-1H-imidazol-3-io (producto intermedio para el compuesto A79).
Trifluorometanosulfonato de 1-((4-(benzo[d]oxazol-2-il)piperidin-1-il)sulfonil)-3-metil-1H-imidazol-3-io (producto intermedio para el compuesto A80).
Trifluorometanosulfonato de 3-metil-1-((4-(pirimidin-2-il)piperidin-1-il)sulfonil)-1H-imidazol-3-io (producto intermedio para el compuesto A81).
Trifluorometanosulfonato de 1-((2-cloro-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)-il)sulfonil)-3-metil-1H-imidazol-3-io (producto intermedio para el compuesto A82).
Trifluorometanosulfonato de 1-((5-cloroisoindolin-2-il)sulfonil)-3-metil-1H-imidazol-3-io (producto intermedio para el compuesto A89).
Figure imgf000085_0001
[0153] A 4-((9-(cidohexilmetil)-3-metilen-1,5,9-triazacidododecan-1-il)sulfonil)-N,N-dimetilanilina (97 mg, 0,21 mmol) en ACN (0,8 mL) se añadió trifluorometanosulfonato de 3-metil-1-((4-fenilpiperidin-1-il)sulfonil)-1H-imidazol-3-io (95 mg, 0,21 mmol) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 8 h, después se concentró y purificó directamente mediante cromatografía en columna flash (0-70% hexanos (1% DEA)/acetato de etilo).21 mmol) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 8 h, después se concentró y se purificó directamente mediante cromatografía en columna flash (0-70% hexanos (1% DEA)/acetato de etilo) para proporcionar la base libre. A esto se añadió dietil éter (5 mL) y HCl (52 μL de HCl 4 N en 1,4-dioxano) y la mezcla se dejó reposar durante 10 min y luego se concentró para proporcionar 4-{[9-(ciclohexilmetil)-3-metilideno-5-[(4-fenilpiperidin-1-il)sulfonil]-1,5,9-triazaciclododecan-1-il]sulfonil}-clorhidrato de N,N-dimetilanilina (compuesto A35). MS(EI) para C36H55N5O4S2, encontrada 686 [M+H]+.
[0154] Los siguientes compuestos se sintetizaron de manera similar:
Figure imgf000086_0001
Figure imgf000087_0001
[0155] A la N-(3-((3-aminopropil)(cidohexilmetil)amino)propil)-4-(dimetilamino)bencenosulfonamida (838 mg, 1,84 mmol) en ACN (5 mL) se añadió trifluorometanosulfonato de 3-metil-1-((4-fenilpiperidin-1-il)sulfonil)-1H-imidazol-3-io (838 mg, 1,84 mmol) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 8 h, se concentró y se purificó directamente mediante cromatografía en columna flash (0-70% hexanos (1% DEA)/acetato de etilo) para obtener el producto.84 mmol) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 8 h, se concentró y se purificó directamente mediante cromatografía en columna flash (0-70% hexanos (1% DEA)/acetato de etilo) para proporcionar el producto. 1H NMR (400 MHz, CDCh): 87.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.33 (m, 5H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.75 (br s, 2H), 3.84 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 3.05 (s, 6H), 2.91 (m, 4H), 2.65 (m, 1H), 2.43 (m, 4H), 2.08 (m, 2H), 1.73 (m, 12H), 1.40 (m, 1H), 1.15 (m, 4H), 0.85 (m, 2H).
[0156] A 4-((9-(ciclohexilmetil)-3-metil-5-((4-fenilpiperidin-1 -il)sulfonil)-1,5,9-triazaciclododecan-1-il)sulfonil)-N,N-dimetilanilina (123 mg, 0,194 mmol) en NMP (10 mL) se añadió hidruro sódico (19 mg de una dispersión del 60% en aceite mineral, 0,485 mmol) durante 20 min. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y después a 80 °C durante 20 min más. A continuación se añadió el bisulfonato en el transcurso de 1 h. Tras 8 h a 80 °C, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con salmuera y acetato de etilo, se extrajo con acetato de etilo (3X), los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (3X), se secaron con sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. La cromatografía flash en columna (0-50% hexanos (1% DEA)/acetato de etilo) proporcionó la base libre. La base libre se convirtió en la sal HCl con la adición de éter etílico (5 mL) y HCl (4N en dioxano, 50 uL). La concentración tras 10 min proporcionó 4-{[9-(ciclohexilmetil)-3-metil-5-[(4-fenilpiperidin-1 -il)sulfonil]-1,5,9-triazaciclododecan-1 -il]sulfonil}-clorhidrato de N,N-dimetilanilina (compuesto A44). Ms (EI) para C36H57N5O4S2, encontrada 688 [M+H]+.
[0157] El siguiente compuesto se sintetizó de manera similar:
Figure imgf000088_0003
Figure imgf000088_0001
[0158] A 1,1-bis(hidroximetil)cidopropano (5,00, 49,0 mmol) en acetona (20 mL) se añadió TEA (2,2 eq, 108 mmol) y la mezcla se enfrió a 0-5 °C. Se añadió cloruro de etanosulfonilo a una velocidad para mantener la temperatura interna por debajo de 10 °C (~1 h). Tras agitar 2 h más a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con 150 mL de agua, se extrajo con acetato de etilo (2X50 mL), se lavó con salmuera, se secó con sulfato sódico, se filtró y se concentró para obtener el producto. 1H NMR (400 MHz, CDCla): 84.16 (s, 4H), 3.20 (m, 4H), 1.46 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 0.83 (s, 4H). MS(EI) para C9H18O6S2, encontrada 287 [M+H]+.
[0159] El siguiente compuesto se sintetizó de manera similar dietanosulfonato de 2-metilpropano-1,3-diil (producto intermedio para el compuesto A44).
Figure imgf000088_0002
[0160] A la N-(3-((ciclohexilmetil)(3-((4-(dimetilamino)fenil)sulfonamido)propil)amino)propil)-4-fenilpiperidina-1-sulfonamida (89 mg, 0,14 mmol) en NMP (7 mL) se añadió NaH (14 mg de una dispersión al 60% en aceite mineral, 0,35 mmol) por partes durante 20 min. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y después a 80 °C durante 20 min. A continuación se añadió el dicloruro y la mezcla se calentó a 80 °C. Tras 8 h a 80 °C, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con salmuera y acetato de etilo, se extrajo con acetato de etilo (3X), los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (3X), se secaron con sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. La cromatografía flash en columna (0-50% hexanos (1% DEA)/acetato de etilo) proporcionó el producto. El producto se convirtió en la sal HCl con la adición de éter etílico (5 mL) y HCl (4N en dioxano, 35 uL). La mezcla se concentró para proporcionar clorhidrato de 4-{[5-(ciclohexilmetil)-9-[(4-fenilpiperidin-1-il)sulfonil]-1,5,9-triazaciclotridecan-1-il]sulfonil}-N,N-dimetilanilina (compuesto B5). MS(EI) para C36H57N5O4S2, encontrada 688 [M+H]+.
[0161] Los siguientes compuestos se sintetizaron de manera similar:
Figure imgf000089_0003
Figure imgf000089_0001
[0162] La N-(4-((3-aminopropil)(cidohexilmetil)amino)butan-2-il)-4-(dimetilamino)bencenosulfonamida se sintetizó siguiendo la Via 2 con sustitución del cloruro de sulfonilo apropiado.
[0163] 4-((5-(ciclohexilmetil)-2-metil-11 -metilen-9-((4-fenilpiperidin-1-il)sulfonil)-1,5,9-triazaciclododecan-1 -il)sulfonil)-N,N-dimetilanilina se sintetizó siguiendo el procedimiento descrito en la Via 15 sustituyendo con 3-cloro-2-(clorometil)prop-1-eno para proporcionar 4-((5-(ciclohexilmetil)-2-metil-11-metilen-9-((4-fenilpiperidin-1-il)sulfonil)-1,5,9-triazaciclododecan-1-il)sulfonil)-N,N-dimetilanilina (compuesto B6). MS(EI) para C37H57N5O4S2, encontrada 700 [M+H]+.
[0164] Los siguientes compuestos se sintetizaron de manera similar:
Figure imgf000089_0002
(continuación)
Figure imgf000090_0001
(continuación)
Figure imgf000091_0001
(continuación)
Figure imgf000092_0001
Figure imgf000093_0001
[0165] A la N-(3-((cidohexilmetil)(3-((4-(dimetilamino)fenil)sulfonamido)propil)amino)propil)-4-fenilpiperidina-1-sulfonamida (33 mg, 0,052 mmol) en NMP (3 mL) se añadió hidruro sódico (4,6 mg de una dispersión al 60% en aceite mineral, 0,11 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y después a 80 °C durante 20 min más. A continuación se añadió el dicloruro (19 mg, 0,052 mmol). Tras 2 h a 80 °C, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con salmuera y acetato de etilo, se extrajo con acetato de etilo (3X), los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (3X), se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La cromatografía flash en columna (0-50% hexanos (1% DEA)/acetato de etilo) proporcionó 9-(ciclohexilmetil)-1-[4-(dimetilamino)bencenosulfonil]-5-[(4-fenilpiperidin-1-il)sulfonil]-1,5,9-triazaciclododecan-3-ol (compuesto A55). MS(EI) para C35H55N5O5S2, encontrada 690
Figure imgf000093_0002
[0166] A una solución de 3-fluoro-4-iodoanilina (1,11 g, 4,68 mmol) en acetonitrilo (15,00 mL) se añadieron formaldehído acuoso al 37% (8,0 mL, 99,9 mmol) y cianoborohidruro sódico (1,88 g, 29,97 mmol). A continuación, se añadió ácido acético (1 mL) gota a gota durante 10 min y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se añadió NaOH acuoso (1N, 30 mL) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (50 mL). Los orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron para obtener 3-fluoro-4-yodo-W,N-dimetilanilina. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 87.47 (m, 1H), 6.43 (m, 1H), 6.28 (m, 1H), 2.94 (s, 6H).
[0167] A una solución de 3-fluoro-4-yodo-W,N-dimetilanilina (500 mg, 1,89 mmol) en éter (5 mL) se añadió n-BuLi (0,8 mL, 1,89 mmol) a -78 °C. La mezcla se agitó durante 0,5 h a esta temperatura. Se añadió dicloruro de sulfurilo (405 mg, 3 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. La reacción se extinguió con agua (10 mL) y se ajustó a pH=8 con NaHCO3 acuoso saturado. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (10 mL). La fase orgánica se separó y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener cloruro de 4-
Figure imgf000093_0003
[0168] Al 9-(ciclohexilmetil)-1-((4-(dimetilamino)fenil)sulfonil)-5-((4-fenilpiperidin-1-il)sulfonil)-1,5,9-triazaciclododecan-3 ol (30 mg, 0,043 mmol) en tolueno (0,5 mL) se añadió NaH (1,6 mg de una dispersión al 60% en aceite mineral) seguido de yodometano (0,065 mmol).043 mmol) en tolueno (0,5 mL) se añadió NaH (1,6 mg de una dispersión al 60% en aceite mineral, 0,065 mmol) seguido de yodometano (14 j L, 0,22 mmol). Tras agitar durante 1 h, la mezcla se extinguió con agua, se extrajo con DCM (2X), se combinaron los orgánicos y se secaron con sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. La cromatografía flash en columna (0-50% hexanos/acetato de etilo 1% DEA) proporcionó 4-{[9-(ciclohexilmetil)-3-metoxi-5-[(4-fenilpiperidin-1 -il)sulfonil]-1,5,9-triazaciclododecan-1 -il]sulfonil}-N,N-dimetilanilina (compuesto A61). MS(EI) para C36H57N5O5S2, encontrada 704 [M+H]+.
Figure imgf000094_0001
[0169] Al 9-(ciclohexilmetil)-1-((4-(dimetilamino)fenil)sulfonil)-5-((4-fenilpiperidin-1-il)sulfonil)-1,5,9-triazaciclododecan-3-ol (171 mg, 0,248 mmol) se añadió DCM (10 mL) seguido de Dess-Martin periodinano (126 mg, 0,297 mmol). La mezcla se dejó reposar durante 2 h a rt y luego se concentró y se purificó directamente por FCC (0-60% hexanos (1% DEA)/acetato de etilo) para proporcionar 9-(ciclohexilmetil)-1-((4-(dimetilamino)fenil)sulfonil)-5-((4-fenilpiperidin-1-il)sulfonil)-1,5,9-triazaciclododecan-3-ona (compuesto B20). MS(El) para C35H53N5O5S2, encontrada 688 [M+H]+.
Figure imgf000094_0002
[0170] A 4-((5-((6-bromo-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil)-9-(ciclohexilmetil)-3-metilen-1,5,9-triazaciclododecan-1-il)sulfonil)-N,N-dimetilanilina (70 mg, 0.095 mmol) en DMF (0,7 mL) se añadió agua (0,1 mL), ácido fenilborónico (13 mg, 0,10 mmol), Pd(dppf)Cl2-DcM (7,8 mg, 0,001 mmol) y carbonato sódico (30 mg, 0,29 mmol). La mezcla se calentó a 80 °C durante 1 h, después se diluyó con salmuera, se extrajo con acetato de etilo (2X), se secó con sulfato sódico, se filtró y se concentró. La cromatografía flash en columna (0-50% hexanos (1% DEA)/acetato de etilo) proporcionó 4-((9-(ciclohexilmetil)-3-metilen-5-((6-fenil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil)-1,5,9-triazaciclododecan-1-il)sulfonil)-N,N-dimetilanilina (compuesto A63). MS(EI) para C46H63N6O4S2, encontrada 734 [M+H]+.
Figure imgf000095_0001
[0171] A una mezcla de ciclopentanona (5,50 g, 65,5 mmol) y Na2CO3 (10,4 g, 98,2 mmol) en DCM (130 mL) se añadió Tf2O (18,6 g, 72,0 mmol) a -20 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. El sólido se filtró y el filtrado se concentró para obtener ciclopentenil trifluorometanosulfonato.
[0172] Se desgasificó una solución de ciclopentenil trifluorometanosulfonato (7,7 g, 35,6 mmol) en 1,4-dioxano (105 mL) y agua (50 mL) y se llenó con argón. Se añadieron 4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3-dioxolan-2-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (6,0 g, 19,4 mmol), Pd(PPh3)4 (1,02 g, 0,88 mmol) y carbonato sódico (10,3 g, 97,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a 90 °C y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. La purificación mediante cromatografía flash en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexanos = 1:99 a 5:95) proporcionó 4-ciclopentenil-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo. 1H NMR (400 MHz, CDCh): 85.73 (br s, 1H), 5.56 (br s, 1H), 4.00 (br s, 2H), 3.45 (br s, 2H), 2.47 (m, 4H), 2.33 (br s, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
[0173] A una solución de 4-ciclopentenil-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (3,3 g, 15,3 mmol) en metanol (30 mL) se añadió Pd/C (0,6 g). La mezcla se hidrogenó a una presión de 15 psi durante 5 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar 4-ciclopentilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo.
[0174] A una solución de 4-ciclopentilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (2,9 g, 11,5 mmol) en acetato de etilo (15 mL) se añadió EtOAc/HCl (4N, 20 mL). La mezcla se agitó durante 2 h y se eliminó el disolvente. El producto resultante se lavó con éter para obtener clorhidrato de 4-ciclopentilpiperidina. 1H Nm R (400 MHz, D2O): 83.25 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.45 (m, 8H), 0.96 (m, 2H).
[0175] Clorhidrato de 4-ciclopentilpiperidina (1,4 g, 9,5 mmol) y trifluorometanosulfonato de 1-(1H imidazol-1 -ilsulfonil)-3-metil-1 H- imidazol-3-io (3,45 g, 9,5 mmol) se mezclaron en CH3CN (20 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se eliminó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/éter de petróleo = 1:9 a 1:3) para proporcionar 1-(1H-imidazol-1-ilsulfonil)-4-ciclopentilpiperidina. 1H NMR (400 MHz, CDCh): 87.91 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.87 (m, 2H), 2.51 (m, 2H), 1.83 (m, 4H), 1.54 (m, 5H), 1.33 (m, 2H), 1.08 (m, 3H).
[0176] A una solución de 1-(1H-imidazol-1-ilsulfonil)-4-ciclopentilpiperidina (500 mg, 1,8 mmol) en DCM (5 mL) se añadió MeOTf (0,3 g, 1,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se eliminó el disolvente y el producto resultante se lavó con éter para proporcionar trilfluorometanosulfonato de 1-((4-ciclopentilpiperidin-1-il)sulfonil)-3-metil-1H-imidazol-3-io. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 89.59 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.95 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 1.81 (m, 4H), 1.54 (m, 6H), 1.23 (m, 4H).
[0177] Los siguientes compuestos se sintetizaron de manera similar:
Trifluorometanosulfonato de 1-((4-ciclohexilpiperidin-1-il)sulfonil)-3-metil-1H-imidazol-3-io (producto intermedio para el compuesto A65).
Trifluorometanosulfonato de 3-metil-1-((4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-1-il)sulfonil)-1H-imidazol-3-io (producto intermedio para el compuesto A78).
Figure imgf000096_0001
[0178] A la 9-(cidohexilmetil)-1-((4-(dimetilamino)fenil)sulfonil)-5-((4-fenilpiperidin-1-il)sulfonil)-1,5,9-triazacidododecan-3-ona (19 mg, 0,028 mmol) en DCM (0,5 mL) y metanol (0,05 mL) se añadió clorhidrato de hidroxilamina (5,8 mg, 0,083 mmol) y sodio (0,028 mmol).028 mmol) en DCM (0,5 mL) y metanol (0,05 mL) se añadió clorhidrato de hidroxilamina (5,8 mg, 0,083 mmol) y acetato sódico (6,8 mg, 0,083 mmol). La mezcla se agitó durante 6 h a temperatura ambiente, después se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna flash (0-60% hexanos (1% DEA)/acetato de etilo) para proporcionar 9-(ciclohexilmetil)-1-((4-(dimetilamino)fenil)sulfonil)-5-((4-fenilpiperidin-1-il)sulfonil)-1,5,9-triazaciclododecan-3-ona oxima (compuesto A75). MS(EI) para C35H54N6O5S2, encontrada 703 [M+H]+.
Figure imgf000096_0002
Se añadieron 4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3-dioxolan-2-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo (7,13 g, 23,0 mmol), Pd(dppf)Cl2 (1,7 g, 2,1 mmol) y carbonato potásico (8,69 g, 63,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a 110°C y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. La purificación mediante cromatografía flash en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexanos = 1:9 a 1:4) proporcionó 4-(2-clorofenil)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo. 1H NMR (400 MHz, CDCh): 8 7.37 (m, 1H), 7.18 (m, 3H), 5.67 (m, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 2.46 (br s, 2H), 1.51 (s,9H).
[0180] A una solución de 4-(2-clorofenil)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (2,0 g, 6,8 mmol) en MeOH (20 mL) se añadió HCl/MeOH (3M, 20 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La solución resultante de clorhidrato de 4-(2-clorofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina se utilizó directamente en el siguiente paso.
[0181] A la solución de clorhidrato de 4-(2-clorofenil)piperidina en MeOH/HCl se añadió PtO2(0,1 g). La mezcla se hidrogenó a temperatura ambiente a 15 psi durante 3 h. El catalizador se filtró y el filtrado se concentró para obtener el producto. 1H NMR (400 MHz, DMSO-da): 59.19 (br s, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.36 (m, 4H), 3.44 (m, 1H), 3.33 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 1.95 (m, 4H).
[0182] La base libre (0,95 g, 4,8 mmol) y trifluorometanosulfonato de 1-(1H-¡m¡dazol-1-¡lsulfon¡l)-3-met¡l-1H-¡m¡dazol-3-¡o (1,76 g, 4,8 mmol) se mezclaron en CH3CN (10 mL). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante toda la noche. Se el¡m¡nó el d¡solvente y el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce para obtener 1-(1H-¡m¡dazol-1-¡lsulfon¡l)-4-(2-clorofen¡l)p¡per¡d¡na. 1H NMR (400 MHz, CDCh): 58.01 (s, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.18 (m, 4H), 4.07 (m, 2H), 3.06 (m, 1H), 2.74 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.81 (m, 2H).
[0183] A una soluc¡ón de 1-(1H-¡m¡dazol-1-¡lsulfon¡l)-4-(2-clorofen¡l)p¡per¡d¡na (501 mg, 1,5 mmol) en DCM (5 mL) se añad¡ó MeOTf (0,27 g, 1,63 mmol). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante toda la noche. Se el¡m¡nó el d¡solvente. El producto resultante se lavó con éter para proporc¡onar tr¡fluorometanosulfonato de 1-((4-(2-clorofen¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)sulfon¡l)-3-met¡l-1H-¡m¡dazol-3-¡o (producto ¡ntermed¡o para el compuesto A57). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 59.65 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.39 (m, 4H), 4.16 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.31 (m, 3H), 2.03 (m, 2H), 1.85 (m, 2H).
[0184] Los s¡gu¡entes compuestos se s¡ntet¡zaron de manera s¡m¡lar:
Tr¡fluorometanosulfonato de 1-((4-(3-clorofen¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)sulfon¡l)-3-met¡l-1H-¡m¡dazol-3-¡o (producto ¡ntermed¡o para el compuesto A58).
Tr¡fluorometanosulfonato de 1-((4-(4-clorofen¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)sulfon¡l)-3-met¡l-1H-¡m¡dazol-3-¡o (producto ¡ntermed¡o para el compuesto A72).
Figure imgf000097_0001
[0185] A una soluc¡ón de 2-(3-clorofen¡l)etanam¡na (149 g, 0,95 mol) y TEA (144 g, 1,42 mol) en DCM (1,5 L) se añad¡ó gota a gota carbonoclor¡dato de et¡lo (107 g, 1,14 mol) a 0°C. Se añad¡ó una soluc¡ón de 2-(3-clorofen¡l)etanam¡na (149 g, 0,95 mol) y TEA (144 g, 1,42 mol) en DCM (1,5 L). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 3 h y después se lavó con 1N HCl acuoso (1 L) y NaHCO3 acuoso saturado (600 mL). La capa de DCM se secó sobre sulfato sód¡co anh¡dro y se concentró para obtener 3-clorofenet¡lcarbamato de met¡lo. 1H NMR (400 MHz, CDCla): 57.27 (m, 3H), 7.08 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 2.80 (m, 2H).
[0186] Se disolvió 3-clorofenetilcarbamato de metilo (193 g, 0,9 mol) en CF3SO3H (1,36 kg). La mezcla se calentó a 120 °C durante toda la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua helada (4 L). El producto resultante se recogió por filtración y se lavó con éter para proporcionar 6-cloro-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona. 1H NMR (400 MHz, CDCh): 88.01 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 6.21 (br s, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.01 (m, 2H).
[0187] A una solución de 6-cloro-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (33 g, 182 mmol) en THF (330 mL) se añadió gota a gota BH3-Me2S (73 mL, 729 mmol). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se extinguió con 6N HCl acuoso (300 mL). El THF se eliminó a presión reducida y la solución restante se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla se concentró hasta cierto volumen y después se basificó con 2N NaOH acuoso. La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa de DCM se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró para obtener 6-cloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
[0188] A una solución de 6-cloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (18,5 g, 0,11 mol) en CH3CN (180 mL) se añadió el compuesto trifluorometanosulfonato de 2,3-dimetil-1-((2-metil-1H-imidazol-1-il)sulfonil)-1H-imidazol-3-io (43,5 g, 0,11 mol, Referencia: J. Org. Chem. 2002, 68, 115-119.). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a 30 °C. Se eliminó el disolvente y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/éter de petróleo = 1:1) para proporcionar 6-cloro-2-(2-metil-1H-imidazol-1-ilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. 1H NMR (400 MHz, CDCh): 8 7.21 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.62 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.67 (s, 3H).
[0189] A una solución de 6-cloro-2-(2-metil-1H-imidazol-1-ilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (25,5 g, 82 mmol) en DCM (260 mL) se añadió CF3SO3Me (13,45 g, 82 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se eliminó el disolvente y el residuo se lavó con éter para proporcionar 1-(6-cloro-3,4-dihidroisoquinolin-2(tH)-ilsulfonil)-2,3-dimetil-1H-imidazol-3- trifluorometanosulfonato de aluminio.
[0190] A una solución de trifluorometanosulfonato de 1-(6-cloro-3,4-dihidroisoquinolin-2('/H)-ilsulfonil)-2,3-dimetil-1H-imidazol-3-io (8,7 g, 18,4 mmol) en CH3CN (100 mL) se añadió (R)-N-(3-amino-2-metilpropil)-4-(dimetilamino)bencenosulfonamida (5,0 g, 18,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a 30 °C. Se eliminó el disolvente y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/éter de petróleo = 1:3 a 1:1) para proporcionar (S)-6-cloro-N-(3-((4-(dimetilamino)fenil)sulfonamido)-2-metilpropil)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-sulfonamida (compuesto B10). 1H NMR (400 MHz, CDCh): 87.85 (m, 2H), 7.43 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.03 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.18 (s, 6H), 3.15 (m, 1H), 2.95 (m, 6H), 2.85 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 0.89 (m, 3H).
[0191] Se disolvió (S)-6-cloro-N-(3-((4-(dimetilamino)fenil)sulfonamido)-2-metilpropil)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-sulfonamida (300 mg, 0,6 mmol) en NMP (3 mL) y se añadió NaH (60%, 96 mg, 2,4 mmol). La mezcla se agitó durante 30 min a temperatura ambiente y después se calentó a 80 °C durante 20 min. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió una solución de ((ciclohexilmetil)azanodiil)bis(propano-3,1-diil) dimetanosulfonato (231 mg, 0,6 mmol) en NMP (1 mL). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 1 h, después se enfrió a temperatura ambiente y se extinguió con agua (10 mL). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (15 mL). El extracto se lavó con salmuera y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/éter de petróleo = 1:8 a 1:3) para proporcionar el compuesto A87. MS(EI) para C34H52ClN5O4S2, encontrada 695 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCh): 87.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.00 (m, 1H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.34 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.17 (m, 3H), 3.05 (s, 6H), 2.88 (m, 4H), 2.25 (m, 2H), 2.15 (m, 6H), 1.95 (m, 2H), 1.65 (m, 8H), 1.23 (m, 6H), 0.95 (m, 5H).
[0192] Los siguientes compuestos se sintetizaron de manera similar:
Figure imgf000099_0001
(continuación)
Figure imgf000100_0002
Figure imgf000100_0001
[0193] A una solución de bencilamina (37,7 g, 0,350 mol) en CH3CN (1 L) se añadieron 3-cloropropan-1-ol (100 g, 1,06 mol) y Na2CO3 (131 g, 1,24 mol). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 50 h y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM =1:99 a 3:97) para proporcionar 3,3'-(bencilazanodiil)dipropan-1-ol. 1H NMR (400 MHz, CDCla): 87.34 (m, 5H), 3.70 (m, 4H), 3.61 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.68 (m, 4H), 1.78 (m, 4H).
[0194] A una solución de 3,3'-(bencilazanodiil)dipropan-1-ol (55 g) en MeOH (500 mL) se añadió Pd/C (10 g). La mezcla se hidrogenó a temperatura ambiente bajo 15 kg de presión durante 6 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para obtener 3,3'-azanoditildipropan-1-ol. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 83.78 (m, 4H), 3.46 (s, 2H), 2.84 (m, 4H), 1.75 (m, 4H).
[0195] A una solución de 3,3'-azanoditildipropan-1-ol (15 g, 113 mmol) en DCM (300 mL) se añadió ciclohexanocarbaldehído (18,8 g, 141 mmol) y NaBH(OAc)3 (72,5 g, 0,34 mol). La mezcla se agitó durante 0,5 h y se añadió HOAc (20,4 g, 0,34 mol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se extinguió con agua (150 mL) y se ajustó a pH=12 con NaOH. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM = 3:97 a 1:9) para proporcionar 3,3'-((ciclohexilmetil)azanodiil)bis(propan-1-ol). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 83.75 (m, 4H), 2.64 (m, 4H), 2.18 (m, 2H), 1.75 (m, 9H), 1.55 (m, 1H), 1.21 (m, 3H), 0.89 (m, 1H).
[0196] A una solución del compuesto 3,3'-((ciclohexilmetil)azanodiil)bis(propan-1-ol) (1,2 g, 5,2 mmol) y TEA (1,0 g, 10,4 mmol) en DCM (15 mL) se añadió MsCI (1,18 g, 10,4 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 4 h y se extinguió con agua (15 mL). La capa de DCM se separó, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró para proporcionar dimeta-sulfonato de compuesto ((ciclohexilmetil)azanodiil)bis(propano-3,1-diil). El dimesilato se utilizó inmediatamente sin más purificación.
Figure imgf000101_0001
[0197] A una solución de propano-1,3-diamina (100 g, 1,35 mol) en THF (800 mL) se añadió una solución de Boc2O (73,6 g, 0,34 mol) en THF (200 mL) a 0~10 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 3 h y se añadió agua (1 L). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (500 mL * 2). Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron hasta un volumen de 400 mL. Se añadió hexano (300 mL) y a la solución resultante se añadió ácido oxálico acuoso al 15% (1 L). La mezcla se agitó durante 0,5 h. La capa orgánica se decantó y la acuosa se ajustó a pH=10 con 3N NaOH acuoso. La mezcla resultante se extrajo con DCM (600 mL*2). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron para obtener 3-aminopropilcarbamato de terc-butilo .1H NMR (400 MHz, CDCl3): 85.03 (br s, 1H), 3.23 (br s, 2H), 2.69 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
[0198] Se añadió gota a gota trietilamina (4,70 g, 46,5 mmol) a una mezcla agitada de 3-bromopropilcarbamato de bencilo (4,2 g, 15,5 mmol) para proporcionar 3-aminopropilcarbamato de ferc-butilo (2,7 g, 15,5 mmol) en DMF (50 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 1 h. La mayor parte de la DMF se eliminó al vacío y la mezcla restante se diluyó con agua (120 mL) y se lavó con éter (150 mL*4) para eliminar la mayor parte del subproducto dialquilado. La capa acuosa se ajustó a pH=11 con 1N NaOH acuoso y se extrajo con éter (200 mL). El extracto se lavó con agua (150 mL*3) para eliminar el 3-aminopropilcarbamato de terc-butilo sin reaccionar, se secó con sulfato sódico anhidro y se concentró para proporcionar 3-((3-((benciloxi)carbonil)amino)propil)amino)propil)carbamato de terc-butilo. 1H NMR (400 MHz, CDCh): 87.36 (m, 5H), 5.60 (br s, 1H), 5.11 (m, 3H), 3.30 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.68 (m, 4H), 1.70 (m, 5H), 1.44 (s, 9H).
[0199] A una solución de (3-((3-((benciloxi)carbonil)amino)propil)amino)propil)carbamato de terc-butilo (100 mg, 0,27 mmol) en DCM (5 mL) se añadió ciclohexanocarbaldehído (31 mg, 0,27 mmol) y HOAc (30 mg, 1,1 mmol). La mezcla se agitó durante 0,5 h y se añadió NaBH(OAc)3 (235 g, 1,1 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se agitó durante 4 h. El análisis por TLC mostró una conversión del 50% y se añadió otra porción de ciclohexano carbaldehído (15 mg, 0,13 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Se añadió agua (10 mL) para extinguir la reacción y la mezcla se ajustó a pH=2 añadiendo HOAc. La mezcla se agitó durante otras 0,5 h y después se ajustó a pH=12 con NaOH acuoso (1N). La capa orgánica se separó y se concentró para proporcionar (3-((3(((benciloxi)carbonil)amino)propil)(ciclohexilmetil)amino)propil)carbamato de terc-butilo. 1H NMR (400 MHz, CDCla): 8 7.27 (m, 5H), 6.12 (br s, 1H), 5.55 (br s, 1H), 5.01 (s, 3H), 3.34 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.80 (m, 4H), 1.65 (m, 9H), 1.44 (s, 9H), 1.12 (m, 6H).
[0200] A una solución de (3-((3-((benciloxi)carbonil)amino)propil) (ciclohexilmetil)amino)propil)carbamato de terc-butilo (0,50 g, 1,1 mmol) en MeOH (5 mL) se añadió Pd/C (0,1 g). La mezcla se hidrogenó a una presión de 15 psi durante 3 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar (3-((3-aminopropil)(ciclohexilmetil)amino)propil)carbamato de terc-butilo. 1H NMR (400 MHz, CDCh): 85.78 (br s, 1H), 3.19 (br s, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.40 (m, 4H), 2.13 (m, 2H), 1.98 (br s, 2H), 1.67 (m, 9H), 1.44 (s, 9 H), 1.12 (m, 4H), 0.89 (m, 2H).
[0201] A una solución de (3-((3-aminopropil)(ciclohexilmetil)amino)propil)carbamato de terc-butilo (1,2 g, 3,7 mmol) en CHsCN (10 mL) se añadió 3-metil-1-(4-fenilpiperidin-1-ilsulfonil)-1H-imidazol-3-io (1,47 g, 3,7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se eliminó el disolvente y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar 3-((ciclohexilmetil)(3-(4-fenilpiperidina-1-sulfonamido)propil) amino)propilcarbamato de terc-butilo.
[0202] A una solución de 3-((ciclohexilmetil)(3-(4-fenilpiperidina-1-sulfonamido)propil) amino)propilcarbamato de tercbutilo (0,85 g, 1,5 mmol) en DCM (15 mL) se añadió TFA (10 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se eliminó el disolvente y el residuo se disolvió en DCM (50 mL). La solución se basificó con 1 N NaOH acuoso. La capa de DCM se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para proporcionar N-(3-((3-aminopropil)(ciclohexilmetil)amino)propil)-4-fenilpiperidina-1-sulfonamida.
[0203] A una solución de N-(3-((3-aminopropil)(ciclohexilmetil)amino)propil)-4-fenilpiperidin-1- sulfonamida (90 mg, 0,20 mmol) en DCM (5 mL) se añadió TEA (40 mg, 0,4 mmol). La mezcla se enfrió 0 °C y se añadió una solución de cloruro de 4-(dimetilamino)-2,6-difluorobenceno-1-sulfonilo (60 mg, 0,24 mmol) en DCM (1 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se diluyó con DCM (30 mL) y se lavó con agua (20 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar N-(3-((ciclohexilmetil)(3-(4-(dimetilamino)fenilsulfonamido)propil) amino)propil)-4-fenilpiperidina-1-sulfonamida.
[0204] A una solución de N-(3-((ciclohexilmetil)(3-(4-(dimetilamino)fenilsulfonamido)propil) amino)propil)-4-fenilpiperidina-1-sulfonamida (80 mg, 0,123 mmol) en NMP (2 mL) se añadió NaH (12 mg, 0,29 mmoL). La mezcla se calentó a 80 °C durante 0,5 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió una solución de 3-cloro-2-(clorometil)prop-1-eno (15 mg, 0,12 mmol) en NMP (0,1 mL). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 2 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua (20 mL). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (15 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 10:30 a 20:10) para proporcionar el compuesto A86. MS(EI) para C36H53F2N5O4S2, encontrada 733 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCh): 87.31 (m, 5H), 6.18 (m, 2H), 5.25 (m, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.87 (m, 4H), 3.20 (m, 4H), 3.05 (s, 6H), 2.88 (m, 2H), 2.41 (m, 4H), 2.05 (m, 5H), 1.75 (m, 9H), 1.27 (m, 6H), 0.85 (m, 2H).
Figure imgf000102_0001
[0205] A una solución de 3,5-difluoro-4-yodo-W,N-d¡met¡laml¡na (500 mg, 1,77 mmol) en éter (5 mL) se añadió gota a gota n-BuLi (0,71 mL, 1,77 mmol) a -78 °C. La mezcla se agitó durante 0,5 h a -78 °C. Se añadió dicloruro de sulfurilo (358 mg, 1,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante otras 0,5 h. La mezcla se extinguió con agua (10 mL) y luego se extrajo con acetato de etilo (15 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener el producto bruto, que se recristalizó de hexano/EtOAc (10:1) para obtener cloruro de 4-(d¡met¡lam¡no)-2,6-d¡fluorobenceno-1-sulfon¡lo. 1H NMR (400 MHz, CDCla): 86.21 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 3.09 (s, 6H).
Figure imgf000103_0001
[0206] A una suspensión de 1, 3-dicloropropan-2-ona (5,0 g, 39,5 mmol) en h2o(50 mL) se añadió clorhidrato de O-metilhidroxilamina (3,5 g, 41,5 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La capa orgánica se separó, se diluyó con éter y se concentró al vacío (<30 °C) para proporcionar 1,3-dicloropropan-2-ona O-metil oxima. 1H NMR (400 MHz, CDCla): 84.33 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.94 (s, 3H).
Figure imgf000103_0002
[0207] A (S)-6-cloro-N-(3-((4-(d¡met¡lam¡no)fen¡l)sulfonam¡do)-2-met¡lprop¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡na-2(1H)-sulfonam¡da (100,0 mg, 0,200 mmol) en Nm P seco (3 mL) a 0 °C se añadió NaH (24,0 mg, 0,600 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 min y pasó de ser una mezcla turbia a casi transparente durante este tiempo. Se añadió yodometano (27 μl, 0,440 mmol) y se dejó agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora, sin que pasara del -50%, por lo que se añadió de nuevo la misma cantidad de NaH y yoduro de metilo y la reacción se completó tras una hora más a temperatura ambiente. Se añadió salmuera (10 mL) y EA (10 mL). La capa acuosa se extrajo con EA (1X5 mL) y los orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (3X10 mL), se secaron con sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. FCC (hexanos/EA 0-70%) proporcionó el compuesto B12. MS(EI) para C23H33ClN4O4S2, encontrada 529 [M+H]+.
Figure imgf000104_0001
[0208] A una solución de metacrilato de metilo (300 g, 3,0 mol) en MeOH (1,5 L) se añadió (S)-l-feniletanamina (363 g, 3 mol). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 5 días. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/éter de petróleo = 1:9 a 1:1) para proporcionar 2-metil-3-((S)-1-feniletilamino)propanoato de metilo. 1H NMR (400 MHz, CDCh): 87.25 (m, 5H), 3.75 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.75 (m, 3H), 1.39 (m, 1H), 1.28 (m, 3H), 1.09 (m, 3H).
[0209] A una solución de 2-metil-3-((S)-1-feniletilamino)propanoato (440 g, 1,99 mol) en acetona (6 L) se añadió TsOH-H2O (378 g, 1,99 mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El sólido precipitado se recogió por filtración y se secó para obtener una sal (300 g) que se suspendió en acetona (2 L) y se sometió a reflujo durante 1 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el precipitado resultante se recogió por filtración para proporcionar una sal que se suspendió en DCM (2 L) y K2CO3 acuoso saturado (1,5 L). La mezcla se agitó durante 0,5 h y el sólido se disolvió. La capa de DCM se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para proporcionar 2-metil-3-((S)-1-feniletilamino)propanoato de (R)-metilo.
[0210] A una solución de 2-metil-3-((S)-1-feniletilamino)propanoato de (R)-metilo (140 g, 0,630 mol) en MeOH (1,4 L) se añadieron HOAc (30 mL) y Pd/C (15 g). La mezcla se hidrogenó bajo 20 kg de presión a 60 °C durante 6 h. El catalizador se eliminó por filtración y el filtrado se concentró para proporcionar 3-amino-2-metilpropanoato de (R)-metilo. 1H NMR (400 MHz, CDCla): 85.09 (br, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.05 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 1.23 (d, J= 7.2 Hz, 3H).
[0211] A una solución de 3-amino-2-metilpropanoato de (R)-metilo (112 g, 0,63 mol) en diclorometano (1 L) se añadió TEA (160 g, 1,58 mol) y Boc2O (152 g, 0,69 mol) a 0~5 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La mezcla se lavó con agua (1 L), 2N HCl acuoso (1 L) y NaHCO3 acuoso saturado (1 L), respectivamente. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar 3-(terc-butoxicarbonilamino)-2-metilpropanoato de (R). 1H NMR (400 MHz, CDCh): 84.94 (br s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.31 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 1.52 (s, 9H), 1.18 (d, J= 7.2 Hz, 3H).
[0212] A una solución de 3-(terc-butoxicarbonilamino)-2-metilpropanoato de (R)-metilo (6 g, 51,3 mmol) en THF (60 mL) se añadió LiBH4 (1,12 g, 102 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se extinguió con agua (30 mL) y a continuación se añadió 1 N HCl acuoso para ajustar el pH=2-3. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo y el extracto se lavó con NaHCO3 acuoso saturado, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para proporcionar 3-hidroxi-2-metilpropilcarbamato de ('R)-ferc-butilo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 83.57 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 0.88 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
[0213] A una solución de 3-hidroxi-2-metilpropilcarbamato de (R)-terc-butilo (2,5 g, 13,2 mmol) en tolueno (25 mL) se añadieron PPh3 (4,15 g, 15,8 mmol) e isoindolina-1,3-diona (2,72 g, 18,5 mmol). La mezcla se enfrió a 0~5°C y se añadió gota a gota DIAD (3,2 g, 15,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El sólido precipitado se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/éter de petróleo = 1:9 a 1:1) para proporcionar 3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-2-metilpropilcarbamato de (R)-tercbutilo. 1H NMR (400 MHz, CDCh): 87.85 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 5.23 (br s, 1H), 3.64 (m, 2H), 3.03 (br s, 2H), 2.13 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 0.96 (d, J= 6.4 Hz, 3H).
[0214] A una solución de 3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-2-metilpropilcarbamato de ('R)-terc-butilo (40 g, 8,83 mmol) en MeOH (200 mL) se añadió solución de metilamina (7,8 g, 30% en MeOH). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 6 h. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se suspendió en éter (300 mL) y se agitó durante 0,5 h. El sólido se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar 3-amino-2-metilpropilcarbamato de('S)-ferc-butilo.
[0215] A una solución de 3-amino-2-metilpropilcarbamato de (S)-terc-butilo (12,5 g, 66,5 mmol) en DCM (250 mL) se añadió TEA (10,3 g, 101,7 mmol). La mezcla se enfrió a 0-5 °C y se añadió cloruro de 4-(dimetilamino) benceno-1-sulfonilo (16 g, 72 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se lavó con agua y la fase orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/éter de petróleo = 1:9 a 3:7) para proporcionar 3-(4-(dimetilamino)fenilsulfonamido)-2-metilpropilcarbamato de^-ferc-butilo. 1H NMR (400 MHz, CDCh): 87.70 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.45 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.04 (s, 6H), 2.98 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 0.87 (m, J = 6.8 Hz, 3H).
[0216] A una solución de 3-(4-(dimetilamino)fenilsulfonamido)-2-metilpropilcarbamato de (R)-terc-Butilo (21 g, 59,3 mmol) en MeOH (150 mL) se añadió 4N HCl/MeOH (150 mL). La mezcla se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó a presión reducida. El sólido resultante se suspendió en DCM (200 mL) y se añadió K2CO3 acuoso saturado (150 mL). La mezcla se agitó durante 5 min y la capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para proporcionar el compuesto (R)-N-(3-amino-2-metilpropil)-4-(dimetilamino)bencenosulfonamida .1H NMR (400 MHz, CDCh): 87.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.04 (s, 6H), 2.98 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.58 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 0.87 (m, J = 7.2 Hz, 3H).
[0217] Usando un método similar se sintetizó (S)-N-(3-amino-2-metilpropil)-4-(dimetilamino)bencenosulfonamida (producto intermedio para el compuesto A76).
Figure imgf000105_0001
[0218] A la 6-cloro-N-((R)-3-((4-(dimetilamino)fenil)sulfonamido)-2-metilpropil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2-sulfonamida (100 mg, 200 μM) en Nm P seco (4 mL) a 0 °C se añadió NaH (24 mg, 600 μmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 min, tiempo durante el cual pasó de ser una mezcla turbia a casi transparente. Se añadió el dicloruro (21,3 μl, 200 μmol) y la mezcla se calentó a 80 °C. Tras 40 min, la reacción se extinguió con salmuera y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2X), los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (3X), se secaron con sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. La cromatografía en columna (0-50% hexanos 1% dietilamina)/acetato de etilo) proporcionó el producto (compuesto B21). MS(EI) para C25H35ClN4O4S2, encontrada 555 [M+H]+.
Figure imgf000106_0001
[0219] A una solución de 1-(4-fluoro-2-metoxifenil)piperazina (1,4 g, 6,8 mmol) en CH3CN (15 mL) se añadió 1-(1H-¡m¡dazol-1-¡lsulfon¡l)-3-met¡l-1H-¡m¡dazol-3-tr¡fluorometanosulfonato de cromo (2,7 g, 6,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura amb¡ente durante toda la noche. La mezcla se concentró y el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna para obtener 1-((1H-im¡dazol-1-¡l)sulfon¡l)-4-(4-fluoro-2-metox¡fen¡l)p¡perazina.
[0220] A una solución de 1-((1H-im¡dazol-1-¡l)sulfon¡l)-4-(4-fluoro-2-metox¡fen¡l)p¡perazina (0,92 g, 2,7 mmol) en DCM (10 mL) se añadió CF3SO3Me (0,45 g, 2,7 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h, a continuación se concentró y el producto resultante se lavó con éter para proporcionar 1-((4-(4-fluoro-2-metoxifen¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)sulfon¡l)-3-met¡l-1H-¡m¡dazol-3- trifluorometanosulfonato de radio.
[0221] A una solución de (R)-N-(3-amino-2-met¡lprop¡l)-4-(d¡met¡lamino)bencenosulfonam¡da (0,6 g, 2,2 mmol) en CH3CN (6 mL) se añadió trifluorometanosulfonato de 1-((4-(4-fluoro-2-metox¡fenil)p¡peraz¡n-1-¡l)sulfon¡l)-3-met¡l-1H-¡m¡dazol-3-¡o (1,1 g, 2,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar (S)-N-(3-((4-(d¡met¡lam¡no)fenil)sulfonam¡do)-2-met¡lprop¡l)-4-(4-fluoro-2-metox¡fen¡l)p¡peraz¡na-1-sulfonam¡da.
[0222] A una solución de (S)-N-(3-((4-(d¡met¡lam¡no)fen¡l)sulfonam¡do)-2-met¡lprop¡l)-4-(4-fluoro-2-metox¡fen¡l)p¡peraz¡na-1-sulfonamida (771 mg, 1,42 mmol) en NMP (7 mL) se añadió NaH (140 mg, 3,48 mmol, 60%). La mezcla se agitó durante 0,5 h a 80 °C. La mezcla se enfrió a 70 °C y se añadió ((c¡clohexilmet¡l)azanod¡¡l)b¡s(propano-3,1-d¡¡l) dimetanosulfonato (820 mg, 2,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 70 °C, después se enfrió y se vertió en agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo/EtOAc = 10:1) para proporcionar el compuesto A137. MS (EI) para C36H57FN6O5S2, encontrada
Figure imgf000107_0001
Figure imgf000108_0001
Figure imgf000109_0001
[0224] A una solución de 2-((terc-butoxicarbonilamino)metil)butanoato de (R)-metilo (4,8 g, 20,8 mmol) en THF (50 mL) se añadió LiBH4 (0,7 g, 33 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se extinguió con agua (30 mL) y a continuación se añadió gota a gota 1N HCl acuoso para ajustar a pH=2-3. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo y el extracto se lavó con NaHCO3 acuoso saturado, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró para obtener 2-(hidroximetil)butilcarbamato de (R)-terc-butilo.
[0225] A una solución de 2-(hidroximetil)butilcarbamato de (R)-terc-butilo (3,4 g, 16,7 mmol) en tolueno (40 mL) se añadió PPh3 (6,2 g, 17,4 mmol) e isoindolina-1,3-diona (3,7 g, 25 mmol). La mezcla se enfrió a 0-5 °C y se añadió gota a gota DIAD (4,3 g, 22 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El precipitado resultante se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo/EtOAc = 9:1 a 1:1) para proporcionar 1-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-(2-metil-1H-imidazol-1-ilsulfonil)piperazina.
[0226] A una solución de 1-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-(2-metil-1H-imidazol-1-ilsulfonil)piperazina (3,8 g, 11,4 mmol) en EtOH (70 mL) se añadió hidrato de hidrazina (1,1 g, 80%). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 6 h. El producto resultante se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en 1N NaOH acuoso (20 mL) y se extrajo con DCM (50 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró para obtener 2-(aminometil)butilcarbamato de(S)-terc-butilo.
[0227] A una solución de 2-(aminometil)butilcarbamato de (S)-terc-butilo (1,87 g, 9,2 mmol) en DCM (20 mL) se añadió TEA (1,01 g, 10,1 mol). La mezcla se enfrió a 0-5 °C y se añadió cloruro de 4-(dimetilamino)benceno-1-sulfonilo (2,0 g, 9,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se lavó con agua y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo/EtOAc = 9:1 a 7:3) para proporcionar 2-((4-(dimetilamino)fenilsulfonamido)metil)butilcarbamato de(R)-terc-butilo.
[0228] A una solución de 2-((4-(dimetilamino)fenilsulfonamido)metil) butilcarbamato de (R)-terc-butilo (2,9 g, 7,5 mmol) en MeOH (10 mL) se añadió 4N HCl/MeOH (15 mL). La mezcla se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó a presión reducida. El producto resultante se suspendió en DCM (100 mL) y se añadió K2CO3 acuoso saturado (450 mL). La mezcla se agitó durante 5 min. La capa de DCM se separó, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró para proporcionar (R)-N-(2-(aminometil)butil)-4-(dimetilamino)bencenosulfonamida.
[0229] A una solución de (R)-N-(2-(aminometil)butil)-4-(dimetilamino) bencenosulfonamida (0,9 g, 3.2 mmol) en CH3CN (9 mL) se añadió trifluorometanosulfonato de 1-((6-cloro-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil)-2,3-dimetil-1H-imidazol-3-io (0,59 g, 3,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo/EtOAc = 8:1 a 2:1) para proporcionar (S)-6-cloro-N-(2-((4-(dimetilamino)fenilsulfonamido)metil)butil)-3,4- dihidroisoquinolina-2(7H)-sulfonamida.
[0230] A una solución de (S)-6-cloro-N-(2-((4-(dimetilamino)fenilsulfonamido)metil)butil)-3,4- dihidroisoquinolina-2(1H)sulfonamida (0,8 g, 1,5 mmol) en NMP (3mL) se añadió NaH (159 mg, 3,9 mmol, 60%). La mezcla se agitó durante 0,5 h a 80 °C. La mezcla se enfrió a 70 °C y se añadió cidopropano-1,1-diilbis(metileno) dimetanosulfonato (510 mg, 2,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 70 °C. Se eliminó el disolvente y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo/EtOAc = 15:1) para proporcionar el compuesto A182. LC-Ms : m/z 708.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCla): 87.59 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 6.68 (m, 2H), 4.34 (m, 2H), 3.55 (m, 4H), 3.19 (m, 6H), 3.04 (s, 6H), 2.87 (m, 4H), 2.15 (m, 4H), 1.89 (m, 10H), 1.32 (m, 8H), 0.88 (m, 3H).
Figure imgf000110_0001
[0231] Al (S)-5-((6-cloro-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil)-9-((4-(dimetilamino)fenil)sulfonil)-7-metil-1,5,9-triazaciclododecano-1-carboxilato de bencilo (25 mg) se añadió HBr (33% en ácido acético, 0,5 mL). Tras 30 min a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con dietil éter y agua (mezcla 1:1, 10 mL) y se eliminó la capa orgánica. La capa acuosa se lavó con dietil éter (1X5 mL), se basificó con NaOH (4 N) hasta pH ~12 y se extrajo con DCM (3X2 mL). Los orgánicos se secaron con sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. La adición de hexanos (~2 mL) seguida de concentración se utilizó para facilitar la precipitación del producto. El secado al vacío proporcionó el compuesto A183. MS(EI) para C2yH40ClN5O4S2, encontrada 598 [M+H]+.
Figure imgf000110_0002
[0232] A una solución de 3,3'-azanoditildipropan-1-ol (1,0 g, 7,5 mmol) en DCM (20 mL) se añadió isobutiraldehído (1,22 g ,11,3 mmol). La mezcla se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Se añadió ácido acético (1,8 g, 30,1 mmol) y la mezcla se agitó durante otros 30 min. A continuación se añadió triacetoxiborohidruro sódico (6,40 g, 30,1 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se ajustó a pH=1-2 con 3N HCl acuoso y se agitó durante 1 h. A la mezcla se le añadió NaOH acuoso al 20% (para ajustar el pH a 10-11) y luego se extrajo con DCM (50 mL). El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró para obtener 3,3'-(isobutilazanodiil)bis(propan-1-ol).
[0233] A una solución de 3,3'-(isobutilazanodiil)bis(propan-1-ol) (780 mg, 4,1 mmol) en DCM (10 mL) se añadió NEt3 (820 mg, 8,2 mmol). A continuación se añadió lentamente MsCI (935 mg, 8,2 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con DCM (20 mL) y se lavó con agua (25 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró para obtener 3,3'-(Isobutilazanediil)bis(propano-3,1-diil) dimetanosulfonato.
[0234] A una solución de (S)-6-cloro-N-(3-((4-(dimetilamino)fenil)sulfonamido)-2-metilpropil)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-sulfonamida (0,515 g, 1,03 mmol) en N-metilpirrolidonaseca se añadió NaH (0,25 g, 2,26 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 80 °C con agitación durante 30 min y después se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió 3,3'-(Isobutilazanediil)bis(propano-3,1-diil) dimetanosulfonato (0,5 g, 1,5 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 2 h. La reacción se extinguió con agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash para obtener el compuesto A152. MS (El) para C3iH 4sClN5O4S2, encontrada 654.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCla): 87.59 (d, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.04 (m, 1H), 6.69 (d, 2H), 4.32 (m, 2H), 3.60 (m, 4H), 3.31 (m, 3H), 3.04 (s, 6H), 2.90 (m, 4H), 2.27 (m, 4H), 1.93 (m, 2H), 1.79 (m, 1H), 0.87 (m, 9H).
[0235] Los siguientes compuestos se sintetizaron de manera similar:
Figure imgf000111_0001
(continuación)
Figure imgf000112_0001
Figure imgf000113_0001
[0236] A una mezcla de 4-fluoro-2-metoxianilina (25,0 g, 177 mmol), K2CO3 (36,7 g, 266 mmol) y Nal (10,6 g, 0,07 mmol) en /'-PrOH (250 mL) se añadió clorhidrato de bis(2-cloroetil)amina (47 g, 177 mmol). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante la noche. Se eliminó el disolvente y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo/EtOAc = 10:1) para proporcionar 1-(4-fluoro-2-metoxifenil)piperazina. MS: m/z 212.36 [M+H]+.
[0237] A una solución de 1-(4-fluoro-2-metoxifenil)piperazina (4,0 g, 19 mmol) en MeCN (40 mL) se añadió 2,3-dimetil-1-(2-metil-1H-imidazol-1-ilsulfonil)-1H-imidazol-3-io (7,5 g, 19 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Se eliminó el disolvente y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo/EtOAc = 20:1) para proporcionar 1-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-(2-metil-1H-imidazol-1-ilsulfonil)piperazina. MS: m/z 355.36 [M+H]+.
[0238] A una solución de 1-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-(2-metil-1H-imidazol-1-ilsulfonil)piperazina (6,0 g, 17 mmol) en DCM (60 mL) se añadió CFaSOaMe (2,78 g, 17 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Se eliminó el disolvente y el residuo se lavó con éter para proporcionar trifluorometanosulfonato de 1-(4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piperazin-1-ilsulfonil)-2,3-dimetil-1H-imidazol-3-io.
[0239] A una solución de trifluorometanosulfonato de 1-(4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piperazin-1-ilsulfonil)-2,3-dimetil-1H-imidazol-3-io (740 mg, 2,3 mmol) en CH3CN (8 mL) se añadió 3-((3-aminopropil)(ciclohexilmetil)amino)propilcarbamato de terc-butilo (1,17 g, 2,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo/EtOAc = 8:1 a 2:1) para proporcionar terc-6uf/7-3-((c¡clohex¡lmet¡l)(3-(4-(4-fluoro-2-metox¡fen¡l)p¡peraz¡na-1-sulfonamido)propil)amino)propilcarbamato.
[0240] A una soluc¡ón de terc-but¡l-3-((c¡clohex¡lmet¡l)(3-(4-(4-fluoro-2-metox¡fen¡l)p¡peraz¡na-1-sulfonam¡do)prop¡l)am¡no)prop¡lcarbamato (600 mg, 1 mmol) en DCM (30 mL) se añad¡ó TFA (30 mL). La mezcla se ag¡tó durante 2 h a temperatura amb¡ente. Se el¡m¡nó el d¡solvente y el res¡duo se d¡solv¡ó en acetato de etíio y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado. La fase orgán¡ca se secó sobre sulfato sód¡co anh¡dro y se concentró para proporc¡onar N-(3-((3-am¡noprop¡l)(c¡dohex¡lmet¡l)am¡no)prop¡l)-4-(4-fluoro-2-metox¡ fen¡l)p¡peraz¡na-1-sulfonam¡da.
[0241] A una soluc¡ón de N-(3-((3-am¡noprop¡l)(ddohex¡lmet¡l)am¡no)prop¡l)-4-(4-fluoro-2-metox¡ fen¡l)p¡peraz¡na-1-sulfonam¡da (416 mg, 0,83 mmol) en d Cm (5 mL) se añad¡ó Et3N (170 mg, 1,66 mmol) y cloruro de 4-(d¡met¡lam¡no)bencenosulfon¡lo (365 mg, 1,66 mmol). La mezcla de reacc¡ón se agitó durante toda la noche a temperatura amb¡ente. La mezcla se concentró y se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna (éter de petróleo/EtOAc = 8:1 a 2:1) para proporc¡onar N-(3-((c¡clohex¡lmet¡l)(3-(4-(d¡met¡lam¡no)fen¡lsulfonam¡do)prop¡l) am¡no)prop¡l)-4-(4-fluoro-2-metox¡fen¡l)p¡peraz¡na-1 -sulfonam¡da.
[0242] A una soluc¡ón de N-(3-((c¡clohex¡lmet¡l)(3-(4-(d¡met¡lam¡no)fen¡lsulfonam¡do)prop¡l) am¡no)prop¡l)-4-(4-fluoro-2-metox¡fen¡l)p¡peraz¡na-1-sulfonam¡da (320 mg, 0,45 mmol) en NMP (3 mL) se añad¡ó NaH (53 mg, 1,32 mmol, d¡spers¡ón al 60%). La mezcla se ag¡tó durante 0,5 h a 80 °C, después se enfr¡ó a 70 °C y se añad¡ó c¡clopropano-1,1-d¡¡lb¡s(met¡leno) d¡metanosulfonato (170 mg, 0,66 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 2 h a 70 °C. Se el¡m¡nó el d¡solvente y el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna (éter de petróleo/EtOAc = 15:1) para proporc¡onar el compuesto A193. MS (EI) para C37H57FN6O5S2, encontrada 745.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCh): d 7.57 (t, 2H), 6.64 (t, 1H), 6.63 (br s, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.19 (m, 4H), 3.04 (m, 8H), 2.87 (m, 12H), 2.36 (m, 2H), 1.56 (m, 15H), 0.43 (m, 4H).
Figure imgf000114_0001
[0243] A una soluc¡ón de 3-am¡no-2-met¡lprop¡lcarbamato de (S)-terc-but¡lo (4,0 g, 21,3 mmol) en THF (20 mL) y agua (20 mL) se añad¡ó CbzOSu (5,83 g, 23,5 mmol). Se añad¡ó NaOH acuoso (4N) para ajustar a pH=11. La mezcla de reacc¡ón se agitó a temperatura amb¡ente durante 2 h. La mezcla se d¡luyó con agua (15 mL) y luego se extrajo con acetato de etilo (50 mL). La fase orgán¡ca se lavó con 1N HCl acuoso, se secó sobre sulfato sód¡co anh¡dro y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna para proporc¡onar terc-butíl (2-met¡lpropano-1,3-d¡¡l)(S)-d¡carbamato de benc¡lo.
[0244] A una soluc¡ón de (2-met¡lpropano-1,3-d¡¡l)(S)-d¡carbamato de benc¡lo terc-butílíco (4,5 g, 14,0 mmol) en DCM (25 mL) se añadió TFA (20 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en DCM (50 mL). La solución resultante se lavó con K2CO3 acuoso saturado y la capa de DCM se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró para proporcionar 3-amino-2-metilpropilcarbamato de (R)-bencil.
[0245] A una solución de 3-amino-2-metilpropilcarbamato de ('R)-bencilo (2,7 g, 12,2 mmol) en CH3CN (25 mL) se añadió 1- (6-cloro-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ilsulfonil)-2,3-dimetil-1H-imidazol-3- io (5,7 g, 12,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar 3-(6-cloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-sulfonamido)-2-metil propilcarbamato de('S)-bencil.
[0246] 3-(6-cloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-sulfonamido)-2-metil propilcarbamato de ('S)-bencilo (2,7 g, 6,0 mmol) se disolvió en HBr (48%)/HOAc (20 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se diluyó con agua (100 mL) y luego se lavó con éter (50 mL). La capa acuosa se basificó con NaOH hasta pH=10. La mezcla resultante se extrajo con DCM (100 mL). La capa de DCM se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró para proporcionar ('S)-N-(3-amino-2-metilpropil)-6-cloro-3,4-dihidroisoquinolina-2(7H)-sulfonamida.
[0247] A una solución de (S)-N-(3-amino-2-metilpropil)-6-cloro-3,4-dihidroisoquinolina-2(7H)-sulfonamida (0,6 g, 1,9 mmol) y TEA (270 mg, 2,7 mmol) en DCM (6 mL) se añadió cloruro de benzo[d]isoxazol-5-sulfonilo (420 mg, 1,9 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se lavó con agua y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar ('S)-N-(3-(6-cloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2- sulfonamido)-2-metilpropil)benzo/d]isoxazol-5-sulfonamida.
[0248] A una solución de ('S)-N-(3-(6-cloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-sulfonamido)-2-metilpropil)benzo[d]isoxazol-5-sulfonamida (0,61 g, 1,22 mmol) en NMP (6 mL) se añadió NaH (122 mg, 3,05 mmol, 60%). La mezcla se agitó durante 0,5 h a 80 °C. La mezcla se enfrió a 70 °C y se añadió 3,3'-(ciclohexilmetilazanediil)bis(propano-3,1-diil) dimetanosulfonato (0,74 g, 1,83 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 70 °C. La mezcla se enfrió y se vertió en agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo/EtOAc = 12:1) para proporcionar el compuesto A180. LC-MS (ESI): m/z 692.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCla): 87.84 (S, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.13 (m, 3H), 6.69 (m, 2H), 4.32 (m, 2H), 3.66 (m, 5H), 3.21 (m, 5H), 2.91 (m, 4H), 2.77 (m, 4H), 1.91 (m, 4H), 1.57 (m, 6H), 1.13 (m, 6H), 0.89 (m, 3H).
[0249] Los siguientes compuestos se sintetizaron de manera similar:
Figure imgf000115_0001
Figure imgf000116_0001
[0250] A una suspensión de Mg (4,4 g, 181 mmol) en THF (200 mL) se añadió 1-bromo-2-metoxibenceno (40 g, 214 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante 0,5 h. La mezcla se enfrió a 0 °C y se añadió una solución de 3-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo(35,5 g, 181 mmol) en THF. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para obtener 3-hidroxi-3-(2-metoxifenil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo. 1H NMR (400 MHz, CDCh): 87.48 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 6.98 (m, 2H), 4.08 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.82 (m, 1H), 3.31 (s, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.63 (m, 9H).
[0251] Se enfrió a -30 °C una solución de 3-hidroxi-3-(2-metoxifenil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (23,0 g, 75 mmol) y trietilsilano (44 ml) en DCM (230 mL) y se añadió TFA (27 mL). La mezcla de reacción se agitó a -30 °C durante 2,5 h y después se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante otras 3,5 h. La mezcla se vertió en agua helada y la solución se ajustó a pH=9 con hidróxido sódico acuoso saturado. La mezcla resultante se extrajo tres veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para obtener 3-(2-metoxifenil)piperidina.
[0252] Se sometió a reflujo durante 2 h una solución de 3-(2-metoxifenil)piperidina (6,5 g, 34 mmol) y ácido D-tartárico (5,1 g, 34 mmol) en MeOH (25 mL). La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró para obtener la sal de tartrato. Esta sal de tartrato se recristalizó dos veces a partir de MeOH y después se trató con NaOH acuoso. La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa de DCM se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró para obtener (S)-3-(2-metoxifenil)piperidina.
[0253] Se agitó una solución de ('S)-3-(2-metoxifenil)piperidina (500 mg, 2,6 mmol) y triflurometanosulfonato de 2,3-dimetil 1 -((2-metil-1H-imidazol-1-il)sulfonil)-1H-imidazol-3-io (1,1 g, 2,7 mmol) en MeCN (15 ml) durante una noche a temperatura ambiente. Se eliminó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo/EtOAc = 20:1) para proporcionar (S)-3-(2-metoxifenN)-1-((2-metil-1H-imidazol-1-il)sulfonil)piperidina. Lc -MS (ESI): m/z 336.06 [M+H]+.
[0254] A una solución de (S)-3-(2-metoxifenil)-1-((2-metil-1H-imidazol-1-il)sulfonil)pipendina (800 g, 2,4 mmol) en DCM (10 ml) se añadió CF3SO3Me (398 mg, 2,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Se eliminó el disolvente y el residuo se lavó con éter para proporcionar trifluorometanosulfonato de(S)-1-(3-(2-metoxifenil)piperidin-1-il)-2,3-dimetil-1H-imidazol-3-io.
[0255] A una solución de trifluorometanosulfonato de (S)-1-(3-(2-metoxifenil)piperidin-1-il)-2,3-dimetil-1H-imidazol-3-io (1 g, 2 mmol) en CH3CN (24 ml) se añadió (R)-N-(3-amino-2-metilpropil)-4-(dimetilamino)bencenosulfonamida (0,55 g, 2 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo/EtOAc = 8:1 a 2:1) para proporcionar (S)-N-((S)-3-((4-(dimetilamino)fenil)sulfonamido)-2-metilpropil)-3-(2- metoxifenil)piperidina-1-sulfonamida.
[0256] A una solución de (S)-N-((S)-3-((4-(dimetilamino)fenil)sulfonamido)-2-metilpropil)-3-(2- metoxifenil)piperidina-1-sulfonamida (454 mg, 0,86 mmol) en NMP (14 mL) se añadió NaH (104 mg, 2,6 mmol, 60%). La mezcla se agitó durante 0,5 h a 80 °C. La mezcla se enfrió a 70 °C y se añadió ((ciclohexilmetil)azanodiil)bis(propano-3,1-diil) dimetanosulfonato (500 mg, 1,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 70 °C. La mezcla se enfrió a 0-5 °C y se vertió en agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. El residuo se purificó por HPLC prep. para obtener el compuesto A210. LC-MS (ESI): m/z 718.17 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCla): 87.60 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 6.95(m, 2H), 6.68 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.73 (m, 5H), 3.26 (m, 4H), 3.12 (s, 6H), 2.76 (m, 5H), 2.36 (m, 4H), 1.76 (m, 9H), 1.33 (m, 10H), 0.86 (m, 6H).
[0257] El siguiente compuesto se sintetizó de manera similar:
Figure imgf000117_0001
Figure imgf000118_0001
[0258] A una solución de 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6 - dihidropiridin-1(2W)-carboxilato de ferc-butilo (10.92 g, 35 mmol), 1-bromo-3-metoxibenceno (6,6 g, 35 mmol) y Cs2CO3 (3,44 g, 106 mmol) en 1,4-dioxano (50 mL) y H2O (10 mL) se añadió Pd(dppf)Ch (1,32 g, 1,75 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a 80 °C. Se eliminó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo/EtOAc = 10:1) para proporcionar 3-(3-metoxifenil)-5,6-dihidropindina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo. LC-MS (ESI): m/z 290.12 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCla): 87.26 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.81(m, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.54 (m, 2H), 2.30 (s, 2H), 1.49 (s, 9H).
[0259] A una solución de 3-(3-metoxifenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo (9,46 g, 32 mmol) en MeOH (75 mL) y EtOAc (25 mL) se añadió Pd/C (2 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h en atmósfera de H2. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para obtener 3-(3-metoxifenil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo. 1H NMR (400 MHz, CDCla): 87.25 (m, 1H), 6.81 (m, 3H), 3.99 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.65 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.50 (m, 2H), 1.98 (m,1H), 1.65 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
[0260] Se agitó a temperatura ambiente durante 4 h una solución de 3-(3-metoxifenil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (7,85 g, 27 mmol) en HCl/MeOH (80 mL). La mezcla se trató con agua y luego se ajustó a pH=12 con 3N NaOH acuoso. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (100 mL*2). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron para obtener 3-(3-metoxifenil). LC-MS (ESI): m/z 192.09 [M+H]+.
[0261] A una solución de ácido D-(-)-tartárico (2,5 g, 16,7 mmol) en MeOH (12,5 mL) se añadió 3-(3-metoxifenil)piperidina (3,2 g, 16,7 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante 24 h y después se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado resultante se recogió por filtración y se recristalizó tres veces a partir de MeOH para proporcionar (S)-3-(3-metoxifenil)piperidina.
[0262] A una solución de ('S)-3-(3-metoxifenil)piperidina (1,28 g, 6,7 mmol) en CH3CN (10 mL) se añadió trifluorometanosulfonato de 1-(1H-¡m¡dazol-1-ilsulfon¡l)-3-met¡l-1H-¡m¡dazol-3-¡o (2,87 g, 7,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se eliminó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo/EtOAc = 9:1 a 8:2) para proporcionar ('S)-3-(3-metoxifen¡l)-1-(2-metil-1H-¡m¡dazol-1-¡lsulfon¡l)piper¡dina. 1H NMR (400 MHz, CDCh): 87.27 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.79 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.68 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.06 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.62 (m, 1H).
[0263] A una solución de ('S)-3-(3-metox¡fen¡l)-1-(2-met¡l-1H-¡m¡dazol-1-¡lsulfonil)p¡per¡d¡na (1,6 mg, 4,7 mmol) en DCM (20 mL) se añadió CF3CO2Me (782 mg, 4,7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se eliminó el disolvente. El producto resultante se lavó con éter para proporcionar trifluorometanosulfonato de(S)-1-(3-(3-metox¡fen¡l)p¡per¡d¡n-1-¡lsulfonil)-2,3-d¡met¡l-1H-¡m¡dazol-3-¡o.
[0264] A una solución de trifluorometanosulfonato de ('S)-1-(3-(3-metox¡fen¡l)p¡per¡d¡n-1-¡lsulfonil)-2,3-d¡met¡l-1H-¡m¡dazol-3-io (1,1 g, 2,2 mmol) en CH3CN (11 mL) se añadió (R)-N-(3-amino-2-met¡lprop¡l)-4-(d¡met¡lamino)bencenosulfonam¡da (896 mg, 33 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se eliminó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar ('S)-N-(('S)-3-(4-(dimetilam¡no)fen¡lsulfonam¡do)-2-metilpropil)-3-(3- metoxifen¡l)p¡perid¡na-1-sulfonam¡da. 1H NMR (400 m Hz , CDCla): 87.68 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.80 (m, 2H), 6.68 (m, 2H), 4.81 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.76 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 3.07(s, 6H), 2.82 (m, 4H), 2.11 (m, 1H), 1.93 (m, 2H), 1.77 (m, 1H), 1.29 (m, 3H), 0.91 (m, 3H).
[0265] A una solución de ('S)-N-(('S)-3-(4-(dimet¡lam¡no)fen¡lsulfonam¡do)-2-metilprop¡l)-3-(3- metoxifenil)p¡per¡d¡na-1-sulfonamida (550 mg, 1,05 mmol) en NMP (6 mL) se añadió hidruro sódico (75,6 mg, 3,15 mmol). La mezcla se agitó durante 30 min a 80 °C. La mezcla se enfrió a 70 °C y se añadió una solución de ((ciclohex¡lmet¡l)azanod¡¡l)bis(propano-3,1-diil) dimetanosulfonato (606 mg, 1,57 mmol) en NMP (3 mL). La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 1 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua (10 mL). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (20 mL). La capa orgánica se lavó con agua (15 mL * 2), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc/éter de petróleo = 1:15 a 1:5) para proporcionar el compuesto A209. LC-MS (ESI): m/z 719.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCh): 87.61 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 6.84 (m, 3H), 6.70 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.30 (m, 1H), 3.11 (s, 9H), 2.79 (m, 5H), 2.41 (m, 1H), 2.33 (m, 3H), 2.05 (m,
Figure imgf000119_0001
[0266] A una solución de (S)-N-(3-((4-(d¡met¡lam¡no)fen¡l)sulfonam¡do)-2-met¡lpropil)-4-(4-fluoro-2-metox¡fen¡l)p¡peraz¡na-1-sulfonamida (900 mg, 1,65 mmol) en NMP (5 mL) se añadió NaH (198 mg, 4,92 mmol, 60%). La mezcla se agitó durante 0,5 h a 80 °C. La mezcla se enfrió a 70 °C y se añadió (S)-3,3'-(1-ciclohex¡let¡lazanod¡¡l)b¡s(propano-3,1-d¡il) dimetanosulfonato (844 mg, 2,49 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 70 °C, después se enfrió a 0-5 °C y se vertió en agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo/EtOAc = 15:1) para proporcionar el compuesto A203. LC-MS (ESI): m/z 751.33 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCh): 87.68 (m, 2H), 6.92 (m, 1H), 6.78 (m, 4H), 3.92 (s, 4H), 3.86 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.19 (m, 3H), 3.04 (s, 9H), 2.87 (m 2H), 2.26 (m, 3H), 1.92 (m, 3H), 1.79 (m, 4H), 1.66 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.38 (m, 4H), 1.26 (m, 5H), 0.98 (m, 3H), 0.83 (m, 4H).
[0267] Los siguientes compuestos se sintetizaron de manera similar:
Figure imgf000120_0002
Figure imgf000120_0001
[0268] A una solución de 1-bromo-4-fluoro-2-metoxibenceno (910 mg, 4,4 mmol) y 1M KHMDS (18 mL, 18 mmol) en 1,4-dioxano (9 mL) se añadió (3R,5R)-3,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo (950 mg, 4,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 3 h. Se eliminó el disolvente y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo/EtOAc = 20:1) para proporcionar (3R,5R)-4-(3-fluoro-5-metoxifenil)-3,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo. LC-MS (ESI): m/z 339.0 [M+H]+.
[0269] A una solución de ('3R,5R)-4-(3-fluoro-5-metoxifenil)-3,5-dimetilpiperazin-1-carboxilato de terc-butilo (800 mg, 2,4 mmol) en DCM (4 mL) se añadió TFA (4 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se eliminó el disolvente. El residuo se disolvió en DCM (50 mL) y se lavó con K2CO3 acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró para proporcionar (2R,6R)-1-(3-metoxi-5-metilfenil)-2,6-dimetilpiperazina.
[0270] A una solución de (2R,6R)-1-(3-metil-5-metilfenil)-2,6-dimetilpiperazina (500 mg, 2,1 mmol) en MeCN (5mL) se añadió trifluorometanosulfonato de 2,3-metil-1-((2-metil-1H-imidazol-1-il)sulfonil)-1H-imidazol-3-io (825 mg, 2,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Se eliminó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo/EtOAc = 20:1 ) para proporcionar (2R,6R)-1-(3-fluoro-5-metoxifenil) 2.6- dimetil-4-((2-metil-1H-imidazol-1-il)sulfonil)piperazina. LC-MS (ESI): m/z 383.53 [M+H]+.
[0271] A una solución de (2R,6R)-1-(3-metoxi-5-metilfenil)-2,6-dimetilpiperazina (450 mg, 1,2 mmol) en DCM (5 mL) se añadió CFsSOsMe (193 mg, 1,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Se eliminó el disolvente y el residuo se lavó con éter para proporcionar trifluorometanosulfonato de -(((3R,5R)-4-(3-fluoro-5-metoxifenil)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)sulfonil)- 2,3-dimetil-1H-imidazol-3-io.
[0272] A una solución de trifluorometanosulfonato de 1-(((3R,5R)-4-(3-fluoro-5-metoxifenil)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)sulfonil)- 2,3-dimetil-1H-imidazol-3-io (500 mg, 0.91 mmol) en CH3CN (5mL) se añadió (R)-N-(3-amino-2-metilpropil)-4-(dimetilamino)bencenosulfonamida (248 mg, 0,91 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo/EtOAc = 8:1 a 2:1) para proporcionar (2S,6S)-N-((S)-3-((4-(dimetilamino)fenil)sulfonamido)-2-metilpropil)-4-(3-fluoro-5-metoxifenil)-2,6-dimetilpiperazina-1-sulfonamida. l C-MS (ESI): m/z 572.4 [M+H]+.
[0273] A una solución de (2S,6S)-N-((S)-3-((4-(dimetilamino)fenil)sulfonamido)-2-metilpropil)-4-(3-fluoro-5-metoxifenil)-2.6- dimetilpiperazin-1-sulfonamida (430 mg, 0,75 mmol) en Nm P (4 mL) se añadió NaH (91 mg, 2,3 mmol, 60%). La mezcla se agitó durante 0,5 h a 80 °C. La mezcla se enfrió a70 °C y se añadió ((ciclohexilmetil)azanodiil)bis(propano-3,1-diil) dimetanosulfonato (435 mg, 1,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 70 °C. Se eliminó el disolvente y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo/EtOAc = 15:1) para proporcionar el compuesto A200. LC-MS (ESI): m/z 764.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCls): 67.60 (d, 2H), 6.69 (d, 2H), 6.32 (d, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.06 (q, 2H), 3.04 (s, 8H), 3.00 (s, 2H), 2.87 (d, 2H), 2.76 (s, 2H), 2.34 (br s, 4H), 2.09 (br s, 2H), 1.33 (s, 17H), 1.04 (d, 7H), 0.93 (d, 3H).
(S)-3,3'-(1-CidohexMetilazanediM)dipropan-1-ol (producto intermedio para los compuestos A203, A190, A207)
[0274]
Figure imgf000121_0001
[0275] A una solución de (S)-1-ciclohexiletanamina (4,0 g, 31,46 mmol) en metanol (50 mL) se añadió acrilato de metilo (8,1 g, 94,38 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 72 h a 45 °C. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc/éter de petróleo = 30:1) para proporcionar 3,3’-(1-ciclohexiletilazanodiil)dipropanoato de (S)-dimetil.
[0276] A una solución de 3,3-(1-ciclohexiletilazanodiil)dipropanoato de (S)-dimetil (4,0 g, 13,37 mmol) en THF (50 mL) se añadió LiBH4 (1,45 g, 66,84 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 2 h. La mezcla se enfrió a 0-5 °C y se extinguió con agua (30 mL). La mezcla se ajustó a pH=3 con 1N ácido clorhídrico acuoso y se agitó durante 30 minutos. La mezcla resultante se lavó con diclorometano. La capa acuosa se ajustó a pH = 9-10 con carbonato sódico acuoso saturado y a continuación se extrajo con DCM (3X). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron para proporcionar (S)-3,3'-(1-ciclohexiletilazanediil)dipropan-1-ol. 1H NMR (400 MHz, CDCls): 6 3.66 (s, 1H), 2.82 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.21 (m, 1H), 1.96 (m, 2H), 1.67 (m, 4H), 1.22 (m, 4H), 0.91 (m, 3H), 0.81 (m, 1H), 0.72 (m, 1H).
[0277] Los siguientes compuestos se sintetizaron de manera similar: (R)-3,3l-(1-Ciclohexiletilazanediil)dipropan-1-ol (producto intermedio para el compuesto A191) y (S)-3,3-((1-feniletilo)azanediil)bis(propan-1-ol) (producto intermedio para el compuesto A205)
6-Cloro-N-(((1R, 2S)-2-(4-(dimetilamino)fenilsulfonamido)ciclobutil) metil)-3,4-dihidroisoqumolma-2(1H)-sulfonamida (producto intermedio para el compuesto B22)
[0278]
Figure imgf000122_0001
[0279] A una suspensión de c/s-3-oxab/c/c/o[3.2.0]heptano-2,4-diona (32,8 g, 200 mmol) y quinina (71,4 g, 220 mmol) en tolueno (1 L) se añadió alcohol bencílico (64,9 g, 600 mmol) gota a gota durante un periodo de 0,5 h a -55 °C. La mezcla de reacción se agitó a -55 °C durante 96 h. La solución clara resultante se concentró hasta sequedad y el residuo se disolvió en dietil éter (1,2 L). La solución se lavó con 2N HCl acuoso (1 L), la capa orgánica se extrajo con bicarbonato sódico acuoso saturado (500*5 mL), y las fases acuosas combinadas resultantes se lavaron con dietil éter (500 mL) para eliminar las trazas de alcohol bencílico. La fase acuosa se acidificó con 8N HCl acuoso y después se extrajo con DCM (1,0 L*2). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron para proporcionar ácido (1S,2R)-2(benzoiloxicarbonil)ciclobutanocarboxílico.
[0280] A una solución de ácido(1S,2R)-2-(benciloxicarbonil)ciclobutanocarboxílico (40,1 g, 171,4 mmol) y trietilamina (26,0 g, 257 mmol) en dicloroetano (400 mL) se añadió gota a gota DPPA (51,8 g, 188,5 mmol) a 0 °C. El DPPA (51,8 g, 188,5 mmol) se añadió gota a gota. La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, después se lavó con agua y se secó sobre Naso4 anhidro. A la solución orgánica se añadió BnOH (18,5 g, 171 mmol) y trietilamina (34,6 g, 342 mmol). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante una noche y después se diluyó con DCM (500 mL). La mezcla se lavó con 1N HCl acuoso (1 L) y NaHCO3 acuoso saturado. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar 2-(benciloxicarbonilamino) ciclobutanocarboxilato de ('7R,2S)-bencilo.
[0281] A una solución de 2-(benciloxicarbonilamino)ciclobutanocarboxilato de (1R,2S)-bencilo (20 g, 59 mmol) en THF (100 mL) se añadió 4N NaOH acuoso (50 mL) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua (30 mL) y luego se lavó con éter (50 mL*2). La capa acuosa se acidificó con 3N HCl acuoso y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron para proporcionar ácido(1R,2S)-2-(benciloxicarbonilamino)ciclobutanocarboxílico. 1H NMR (400 MHz, CDCh): 87.34 (m, 5H), 5.12 (m, 2H), 4.62 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 2.28 (m, 2H), 1.89 (m, 2H).
[0282] A una solución de ácido(1R,2S)-2-(benciloxicarbonilamino)ciclobutanocarboxílico (4,0 g, 16,1 mmol) y K2CO3 (4,4 g, 32 mmol) en DMF (40 mL) se añadió Mel (2,96 g, 20,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se vertió en agua (150 mL) y luego se extrajo con éter (200 mL). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar 2-(benciloxicarbonilamino)ciclobutanocarboxilato de(1R,2S)metilo. 1H NMR (400 MHz, CDCh): 87.34 (m, 5H), 5.69 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.62 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.38 (m, 1H), 2.32 (m, 2H), 1.99 (m, 2H).
[0283] A una solución de 2-(benciloxicarbonilamino) ciclobutanocarboxilato de (1R,2S)-metilo (8,9 g, 33,8 mmol) en MeOH (250 mL) se añadió NaOMe (9,1 g, 169 mmol). La mezcla se calentó a 45 °C durante 4 h, después se enfrió a 0 °C y se añadió gota a gota HOAc (10,2 g, 169 mmol). La mezcla se vertió en agua (500 mL) y se extrajo con acetato de etilo (300 mL). El extracto se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La solución orgánica se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar 2-(benciloxicarbonilamino)ciclobutanocarboxilato de (1S,2S)-metilo. 1H NMR (400 MHz, CDCh): 87.34 (m, 5H), 5.08 (m, 3H), 4.38 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.38 (m, 1H), 2.32 (m, 2H), 1.89 (m, 2H).
[0284] A una solución de 2-(benciloxicarbonilamino) ciclobutanocarboxilato de (1S,2S)-metilo (1,3 g, 4,9 mmol) en THF (10 mL) se añadió LiBH4 (0,38 g, 9,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a temperatura ambiente y después se vertió en agua (15 mL) y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró para proporcionar (1S,2S)-2-(hidroximetil)ciclobutilcarbamato de bencilo. 1H NMR (400 MHz, CDCh): 87.34 (m, 5H), 5.08 (m, 3H), 3.72 (m, 1H), 3.57 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.45 (m, 1H).
[0285] A una solución de (1S,2S)-2-(hidroximetil)ciclobutilcarbamato de bencilo (1,1 g, 4,94 mmol), PPh3 (1,5 g, 5,9 mmol) e isoindolina-1,3-diona (1,0 g, 6,9 mmol) en tolueno (10 mL) se añadió DIAD (1,2 g, 5,9 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 3 h. El precipitado se filtró y el filtrado se concentró y purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar (1S,2R)-2-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)ciclobutilcarbamato de bencilo.
[0286] A una solución de (1S,2R)-2-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)ciclobutilcarbamato de bencilo (2,0 g, 5,5 mmol) en EtOH (40 mL) se añadió hidrato de hidrazina (0,64 g). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 3 h. La mezcla se enfrió, se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en 1N HCl acuoso (30 mL) y se lavó con éter (20 mL). La capa acuosa se ajustó a pH=10. La mezcla resultante se extrajo con DCM (50 mL*2). Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron para proporcionar (1S,2R)-2-(aminometil)ciclobutilcarbamato de bencilo.
[0287] A una solución de (1S,2R)-2-(aminometil)ciclobutilcarbamato de bencilo (0,8 g, 3,4 mmol) en CH3CN (10 mL) se añadió trifluorometanosulfonato de 1-((6-cloro-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil)-2,3-dimetil-1H-imidazol-3-io (2,4 g, 5,12 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar (1S,2R)-2-((6-cloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-sulfonamido)metilo) ciclobutilcarbamato de bencilo.
[0288] A una solución de HBr al 40% en HOAc (10 mL) se añadió(1S,2R)-2-((6-cloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-sulfonamido)metil) ciclobutilcarbamato de bencilo (1,2 g, 2,6 mmol). La mezcla se agitó durante 3 h y luego se vertió en agua (50 mL) y se lavó con éter. La capa acuosa se ajustó a pH=10 con 8N NaOH acuoso. La mezcla se extrajo con DCM (50 mL). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró para proporcionar N-(((1R,2S)-2-aminociclobutil)metil)-6-cloro-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)- sulfonamida.
[0289] A una solución de N-(((1R,2S)-2-aminociclobutil)metil)-6-cloro-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)- sulfonamida (0,66 g, 2,0 mmol) y NEt3 (350 mg, 3,5 mmol) en DCM (5 mL) se añadió cloruro de 4-(dimetilamino)bencenosulfonilo (426 mg, 2,0 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y luego se concentró. El residuo se disolvió en DCM y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró para proporcionar 6-c/oro-N-((1R,2S)-2-(4-(dimetilamino)fenilsulfonamido)ciclobutil) metil)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-sulfonamida. 1H NMR (400 MHz, CDCh): 87.77 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 6.75 (m, 2H), 5.28 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.09 (s, 6H), 2.92 (m, 3H), 2.42 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.65 (m, 2H), 1.25 (m, 1H).
(S)-3-((C¡dohex¡lmetil)((R)-2-met¡l-3-(metilsulfomlox¡)proμM)ammo)-2-met¡lproμM metanosulfonato (producto intermedio para el compuesto A178)
[0290]
Figure imgf000124_0001
[0291] A una solución de 3-hidroxi-2-metilpropanoato de (S)-metilo (4,0 g, 25,42 mmol) y trietilamina (5,3 g, 50,84 mmol) en DCM (60 mL) se añadió lentamente cloruro de metanosulfonilo (5,6 g, 10,20 mmol) a 0-5 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla se diluyó con DCM (100 mL) y se lavó con agua (50 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró para obtener 2-metil-3-(metilsulfoniloxi)propanoato de(S)-metilo.
[0292] A una solución de clorhidrato de 2-aminopropanoato de (R)-metilo (1,60 g, 10,20 mmol) en acetonitrilo (200 mL) se añadió 2-metil-3-(metilsulfoniloxi)propanoato de (S)-metilo (4,2 g, 21,43 mmol) y carbonato potásico (4,20 g , 30,60 mmol). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 16 h, después se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar 2,2-azanodiilbis(metileno)dipropanoato de (2R,2'S)-dimetil.
[0293] A una solución de 2,2-azanodiilbis(metileno)dipropanoato de (2R,2'S)-dimetil (650 mg, 3,0 mmol) en DCM (10 mL) se añadió ciclohexanecarbaldehído (336 mg, 3,0 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (954 mg, 4,50 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se extinguió con agua y se ajustó a pH=10. La mezcla resultante se extrajo con DCM. El extracto se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar 2,2-(ciclohexilmetilazanodiil)bis(metileno)dipropanoato de (2R,2 S)-dimetil.
[0294] A una solución de 2,2-(ciclohexilmetilazanodiil)bis(metileno) dipropanoato de (2R,2S)-dimetil (350 mg, 1,28 mmol) en THF (10 mL) se añadió LiBH4 (486 mg, 12,80 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante toda la noche. La mezcla se enfrió y se extinguió con agua. La mezcla resultante se ajustó a pH=5 con 1N ácido clorhídrico acuoso y se agitó durante 0,5 h, después se ajustó a pH=10 y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron para proporcionar (2R,2'S)-2,2-(ciclohexilmetilazanodiil)bis(metilen)dipropan-1 -ol.
[0295] A una solución de (2R,2'S)-2,2-(ciclohexilmetilazanediil)bis(metileno) dipropan-1-ol (153 mg, 0,59 mmol) y trietilamina (0,12 g, 1,2 mmol) en DCM (5 mL) se añadió MsCI (135 mg, 1,18 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con DCM (15 mL) y se lavó con agua (20 mL*2). Los orgánicos se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron para proporcionar metanosulfonato de (S)-3-((ciclohexilmetil)((R)-2-metil-3-(metilsulfoniloxi)propil)amino)-2-metilpropil. MS (EI) C17H35NO6S2, encontrada 414 [M+H]+.
[0296] El siguiente compuesto se sintetizó de manera similar: Dimetanosulfonato de (2S,2’S)-((ciclohexilmetil)azanodiil)bis(2-metilpropano-3,1-diil) (producto intermedio para el compuesto A160)
(R)-6-C/oro-N-(4-(4-(dimetilammo)femlsulfonamido)butan-2-il)-3,4-dihidroisoqumolma-2(W)-sulfonamida (producto intermedio para el compuesto A148)
[0297]
Figure imgf000125_0001
[0298] Una solución de 1-cianopropan-2-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (13,0 g, 71 mmol) en etanol (250 mL) saturado con amoniaco anhidro se trató con Raney-Ni (24 g) bajo 55 psi de H2 durante la noche. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celita y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar 4-aminobutan-2-ilcarbamato de(R)-tert-butilo.
[0299] A una solución de 4-aminobutan-2-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (2,5 g, 13,3 mmol) y trietilamina (1,33 g, 13,3 mmol) en DCM (25 mL) se añadió lentamente una solución de cloruro de 4-(dimetilamino)benceno-1- sulfonilo (2,93 g, 13,3 mmol) en DCM (15 mL) a 0-5 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con DCM (50 mL) y se lavó con agua (30 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para obtener 4-(4-(dimetilamino)fenilsulfonamido)butan-2-ilcarbamato de(R)-terc-butilo.
[0300] A una solución de 4-(4-(dimetilamino)fenilsulfonamido)butan-2-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (1,2 g, 3,2 mmol) en DCM (15 mL) se añadió TFA (7 mL). La mezcla se agitó durante 2 h y se eliminó el disolvente. El residuo se disolvió en DCM (30 mL) y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró para proporcionar (R)-N-(3-aminobutil)-4-(dimetilamino)bencenosulfonamida (0,88 g, cuantitativo).
[0301] A una solución de (R)-N-(3-aminobutil)-4-(dimetilamino)bencenosulfonamida (0,88 g, 4,0 mmol) en CH3CN (10 mL) se añadió 6-cloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (1,98 g, 4,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar (R)-6-cloro-N-(4-(4-(dimetilamino)fenilsulfonamido)butan-2-il)-3,4-dihidroisoquinolina-2(7H)-sulfonamida.
[0302] Los siguientes compuestos se sintetizaron de manera similar: (S)-6-cloro-N-(4-((4-(dimetilamino)fenil)sulfonamido)butan-2-il)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-sulfonamida (producto intermedio para el compuesto A147); (S)-6-cloro-N-(3-((4-(dimetilamino)fenil)sulfonamido)butil)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-sulfonamida (producto intermedio para el compuesto A150); y (R)-6-cloro-N-(3-((4-(dimetilamino)fenil)sulfonamido)butil)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-sulfonamida (producto intermedio para el compuesto A149).
(R)-1-(4-fluoro-2-metoxifenil)-2-metilpiperazina (producto intermedio para el compuesto A177)
[0303]
Figure imgf000125_0002
[0304] A (R)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo (5,37 g, 26,8 mmol) y 1-bromo-4-fluoro-2-metoxibenceno (5,00 g, 24,4 mmol) en tolueno (50 mL) se añadió terc-butóxido sódico (4,69 g, 48,8 mmol) seguido de paladiociclo G3 de BrettPhos (66,4 mg, 0,0732 mmol). La mezcla se selló bajo nitrógeno y se agitó a 100 °C. Tras 1 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó con sulfato sódico, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (0-40%, acetato de etilo/hexanos) para obtener el producto. MS(EI) para C17H25FN2O3, encontrada 325 [M+H]+.
[0305] Al (R)-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo (0,51 g, 1,6 mmol) se añadió HCl (1,6 mL, 4 N en dioxano) y la mezcla se dejó reposar a temperatura ambiente durante 16 h, después se diluyó con agua (5 mL) y acetato de etilo (5 mL). La capa orgánica se eliminó y se lavó con agua (1X5 mL). Las capas acuosas combinadas se lavaron con acetato de etilo (1X5 mL), se basificaron con NaOH (5 N a pH ~12), se extrajeron con DCM (3X5 mL), se secaron con sulfato sódico, se filtraron y se concentraron para proporcionar (R)-1-(4-fluoro-2-metoxifenil)-2-metilpiperazina que se llevó a cabo sin purificación adicional. MS(EI) para C12H17FN2O, encontrada 225 [M+H]+.
[0306] Los siguientes compuestos se sintetizaron de manera similar:
1-(4-fluoro-2-metoxifenil)piperazina (Producto intermedio para A137)
1- (2-metoxifenil)piperazina (Producto intermedio A154)
2- (piperazin-1-il)benzonitrilo (Producto intermedio para A118)
1- (2,6-dimetilfenil)piperazina (Producto intermedio para A119)
2- (4-fluoro-2-metil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptano (Producto intermedio para A161)
(S)-1-(4-fluoro-2-metilfenil)-3-metilpiperazina (Producto intermedio para A162)
(R) -1-(4-fluoro-2-metilfenil)-3-metilpiperazina (Producto intermedio para A163)
1-(2-(trifluorometoxi)fenil)piperazina (Producto intermedio para A173)
1-(3,4-difluoro-2-metoxifenil)piperazina (Producto intermedio para A174)
1-(3-fluoro-2-metoxifenil)piperazina (Producto intermedio para A175)
1-(5-fluoro-2-metoxifenil)piperazina (Producto intermedio para A176)
1-(2-clorofenil)piperazina (Producto intermedio para A198)
1-(4-metoxifenil)piperazina (Producto intermedio para A199)
1-(3-metoxifenil)piperazina (Producto intermedio para A201)
1-(3-fluoro-4-metoxifenil)piperazina (Producto intermedio para A202)
1-(2-cloro-4-fluorofenil)piperazina (Producto intermedio para A206)
(S) -1-(3-fluoro-5-metoxifenil)-2-metilpiperazina (Producto intermedio para A194)
(R)-1-(3-fluoro-5-metoxifenil)-2-metilpiperazina (Producto intermedio para A195)
(2S,6R)-1-(3-fluoro-5-metoxifenil)-2,6-dimetilpiperazina (Producto intermedio para A197)
(2R,6R)-1-(3-fluoro-5-metoxifenil)-2,6-dimetilpiperazina (Producto intermedio para A200)
Ensayos
Ensayo PD1-ss-Gluc inducido por Dox
[0307] Las células Flp-In 293 T-REx™ se transfectaron con el plásmido pcDNA™5/FRT/TO insertado con el ADNc que codifica la Gaussia Luciferasa fusionado al extremo 3' del ADNc que codifica la secuencia señal de PD1 más 10 aminoácidos (N-MQIPQAPWPVVWAVLQLGWRPGWFLDSPDR-C) (SEQ ID N°: 1). Las células transfectadas se seleccionaron para resistencia a los marcadores seleccionables Higromicina y Blasticidina para crear una línea celular estable que contuviera el inserto de ADNc de PD1-ss+10aa/Gaussia Luciferasa cuya expresión se reguló con el sistema T-REx™. El día anterior al ensayo, se tripsinizaron las células y se sembraron en placas de cultivo tisular de 384 pocillos. Al día siguiente, se añadieron a los pocillos diluciones del compuesto en DMSO/medio que contenía doxiciclina y se incubaron a 37°C, 5% CO2.24 horas después, se añadió sustrato de coelenterazina a cada pocillo y se cuantificó la señal de luciferasa utilizando Tecan Infinite M1000 Pro para determinar la potencia.
[0308] Los resultados de los compuestos seleccionados aquí descritos se muestran en la Tabla 1, a continuación. Para las estructuras químicas que incluyen uno o más estereoisómeros, pero que se ilustran sin indicar la estereoquímica, los datos del ensayo se refieren a una mezcla de estereoisómeros.
Ensayo PD1-FL-Gluc inducido por Dox
[0309] Las células Flp-In 293 T-REx™ se transfectaron con el plásmido pcDNA™5/FRT/TO insertado con ADNc que codifica Firefly Luciferase fusionado al extremo 3' del ADNc que codifica PD1 en toda su longitud (aminoácidos 1-288). Las células transfectadas se seleccionaron por su resistencia a los marcadores seleccionables Higromicina y Blasticidina para crear una línea celular estable que contuviera el inserto de ADNc PD1-FL/Firefly Luciferase cuya expresión se reguló con el sistema T-REx™. El día anterior al ensayo, se tripsinizaron las células y se sembraron en placas de cultivo tisular de 384 pocillos. Al día siguiente, se añadieron diluciones del compuesto en DMSO/medio que contenía doxiciclina a los pocillos y se incubaron a 37°C, 5% CO2, 24 horas después, se añadió sustrato de coelenterazina a cada pocillo y se cuantificó la señal de luciferasa utilizando Tecan Infinite M1000 Pro para determinar la potencia.
[0310] Los resultados para compuestos selectos divulgados aquí se muestran en la Tabla 1, a continuación. Para las estructuras químicas que incluyen uno o más estereoisómeros, pero que se ilustran sin indicar la estereoquímica, los datos del ensayo se refieren a una mezcla de estereoisómeros.
Ensayo TNFα-FL-Gluc inducido por Dox
[0311] Las células Flp-In 293 T-REx™ se transfectaron con el plásmido pcDNA™5/FRT/TO insertado con ADNc que codifica Gaussia Luciferase fusionado al extremo 3' del ADNc que codifica TNFα de longitud completa (aminoácidos 1­ 233). Las células transfectadas se seleccionaron por su resistencia a los marcadores seleccionables Higromicina y Blasticidina para crear una línea celular estable que contuviera el inserto de ADNc TNFα-FL/Gaussia Luciferasa cuya expresión se reguló con el sistema T-REx™. El día anterior al ensayo, se tripsinizaron las células y se sembraron en placas de cultivo tisular de 384 pocillos. Al día siguiente, se añadieron a los pocillos diluciones del compuesto en DMSO/medio que contenía doxiciclina y se incubaron a 37°C, 5% CO2.24 horas después, se añadió sustrato de coelenterazina a cada pocillo y se cuantificó la señal de luciferasa utilizando Tecan Infinite M1000 Pro para determinar la potencia.
[0312] Los resultados para compuestos selectos divulgados aquí se muestran en la Tabla 1, a continuación. Para las estructuras químicas que incluyen uno o más estereoisómeros, pero que se ilustran sin indicar la estereoquímica, los datos del ensayo se refieren a una mezcla de estereoisómeros.
Ensayo IL2-FL-Gluc inducido por Dox
[0313] Las células Flp-In 293 T-REx™ se transfectaron con el plásmido pcDNA™5/FRT/TO insertado con el ADNc que codifica la Gaussia Luciferasa fusionado al extremo 3' del ADNc que codifica la IL-2 de longitud completa (aminoácidos 1­ 153). Las células transfectadas se seleccionaron por su resistencia a los marcadores seleccionables Higromicina y Blasticidina para crear una línea celular estable que contuviera el inserto de ADNc de IL-2-FL/Gaussia Luciferasa cuya expresión se reguló con el sistema T-REx™. El día anterior al ensayo, se tripsinizaron las células y se sembraron en placas de cultivo tisular de 384 pocillos. Al día siguiente, se añadieron diluciones del compuesto en DMSO/medio que contenía doxiciclina a los pocillos y se incubaron a 37°C, 5% CO2, 24 horas después, se añadió sustrato de coelenterazina a cada pocillo y se cuantificó la señal de luciferasa utilizando Tecan Infinite M1000 Pro para determinar la potencia.
[0314] Los resultados para compuestos selectos divulgados aquí se muestran en la Tabla 1, a continuación. Para las estructuras químicas que incluyen uno o más estereoisómeros, pero que se ilustran sin indicar la estereoquímica, los datos del ensayo se refieren a una mezcla de estereoisómeros.
Ensayo HER3-ss-Gluc inducido por Dox
[0315] Las células Flp-In 293 T-REx™ se transfectaron con el plásmido pcDNA™5/FRT/TO insertado con el ADNc que codifica la Gaussia Luciferasa fusionado al extremo 3' del ADNc que codifica la secuencia señal de HER3 más 4 aminoácidos (N- MRANDALQVLGLLFSLARGSEVG-C) (SEQ ID N°: 2). Las células transfectadas se seleccionaron para resistencia a los marcadores seleccionables Higromicina y Blasticidina para crear una línea celular estable que contuviera el inserto de ADNc de HER3-ss+4aa/Gaussia Luciferasa cuya expresión se reguló con el sistema T-REx™. El día anterior al ensayo, se tripsinizaron las células y se sembraron en placas de cultivo tisular de 384 pocillos. Al día siguiente, se añadieron a los pocillos diluciones del compuesto en DMSO/medio que contenía doxiciclina y se incubaron a 37°C, 5% CO2.24 horas después, se añadió sustrato de coelenterazina a cada pocillo y se cuantificó la señal de luciferasa utilizando Tecan Infinite M1000 Pro para determinar la potencia.
[0316] Los resultados de los compuestos seleccionados aquí descritos se muestran en la siguiente tabla. Para las estructuras químicas que incluyen uno o más estereoisómeros, pero que se ilustran sin indicar la estereoquímica, los datos del ensayo se refieren a una mezcla de estereoisómeros.
Tabla de actividad HER3
Figure imgf000128_0001
Ensayo de Viabilidad de Células H929
[0317] La línea celular de mieloma múltiple humano NCI-H929 se cultivó en medio RPMI 1640 avanzado (Gibco®) suplementado con 6% de suero bovino fetal, 2mM de Glutamina y 1x Penicilina/Estreptomicina. El día del ensayo, las células se resuspendieron en medio RPMI 1640 suplementado con 10% de suero bovino fetal, 2mM de glutamina y 1x de penicilina/estreptomicina y se colocaron en placas de cultivo tisular de 384 pocillos y se trataron con diluciones de compuestos en DMSO/medio. Las placas se incubaron a 37°C, 5% CO2 durante 48 horas. Tras 48 horas, se añadió Celltiter-Glo® (Promega) a cada pocillo y se cuantificó la señal de luciferasa utilizando Tecan Infinite M1000 Pro para determinar la viabilidad celular.
[0318] Los resultados para compuestos selectos divulgados aquí se muestran en la Tabla 1, a continuación. Para las estructuras químicas que incluyen uno o más estereoisómeros, pero que se ilustran sin indicar la estereoquímica, los datos del ensayo se refieren a una mezcla de estereoisómeros.
Ensayo de Viabilidad de Células U266
[0319] La línea celular de mieloma múltiple humano U266B1 se cultivó en medio RPMI 1640 suplementado con 10% de suero bovino fetal, 2mM de Glutamina y 1x Penicilina/Estreptomicina. Las células se colocaron en placas de cultivo tisular de 384 pocillos y se trataron con diluciones del compuesto en DMSO/medio. Las placas se incubaron a 37°C, 5% CO2 durante 48 horas. Tras 48 horas, se añadió Celltiter-Glo® (Promega) a cada pocillo y se cuantificó la señal de luciferasa utilizando Tecan Infinite M1000 Pro para determinar la viabilidad celular.
[0320] Los resultados para compuestos selectos divulgados aquí se muestran en la Tabla 1, a continuación. Para las estructuras químicas que incluyen uno o más estereoisómeros, pero que se ilustran sin indicar la estereoquímica, los datos del ensayo se refieren a una mezcla de estereoisómeros
Ensayos de Estabilidad de Microsomas In Vitro
[0321] Se añadió fosfato de potasio (423 μL de una solución 0,1 M) a tubos de pocillos profundos de 8 tiras seguido de microsomas humanos, de ratón, de rata o de mono (25 μL de una solución de 20 mg/mL). A continuación, se colocaron los tubos en hielo y se añadió el artículo de ensayo (2 μl de una solución 0,25 mM en DMSO). La mezcla se preincubó a 37 0C durante 3 a 5 minutos (agitando a 150 rpm) y luego se inició la reacción añadiendo 50 μl de NADPH. Se recogió una alícuota de las muestras (100 μl) a 0 y 30 min y se añadieron 200 μl de una mezcla de acetonitrilo que contenía IS (compuesto 914) para extinguir la reacción. Tras centrifugar durante 10 min a 4000 rpm, se inyectó una solución mezclada de los 20 μl del sobrenadante (20 μl) más 100 μl de ACN/H2O (1:1) para el análisis LC-MS/MS. La estabilidad de los microsomas hepáticos se evalúa mediante el % de compuesto remanente a los 30 min, que se calcula utilizando la siguiente ecuación:
Figure imgf000129_0001
[0322] Los resultados para compuestos selectos divulgados aquí se muestran en la Tabla 1, a continuación. Para las estructuras químicas que incluyen uno o más estereoisómeros, pero que se ilustran sin indicar la estereoquímica, los datos del ensayo se refieren a una mezcla de estereoisómeros.
Ensayo de Secuencia de Señal Inducida por Dox-Gluc Transitoriamente Expresada
[0323] Células Flp-In 293 T-REx™ fueron transfectadas con 500ng de plásmidos pcDNA™5/FRT/TO insertados con cDNA que codifica Gaussia Luciferase fusionado al extremo 3' del cDNA que codifica secuencias señal objetivo más 10 aminoácidos. Las células transfectadas se incubaron durante una noche y, a continuación, se tripsinizaron y se sembraron en placas de cultivo tisular de 384 pocillos. Al día siguiente, se añadieron a los pocillos diluciones del compuesto en DMSO/medio que contenía doxiciclina y se incubaron a 37°C, 5% CO2. 24 horas después, se añadió sustrato de coelenterazina a cada pocillo y se cuantificó la señal de luciferasa utilizando Tecan Infinite M1000 Pro para determinar la potencia.
Figure imgf000130_0001
(continuación)
Figure imgf000131_0001
Ensayo de Citoquinas en Células Mononucleares de Sangre Periférica (PBMC) Humana
[0324] Las PBMC humanas fueron aisladas recientemente de colecciones de sangre entera de 3 donantes normales utilizando centrifugación en gradiente de densidad seguida de lisis de glóbulos rojos. Las PBMC de cada donante se analizaron por separado. Las células se suspendieron en medio RPMI 1640 suplementado con un 5% de suero bovino fetal, 2 mM de L-glutamina, 10 mM de HEPES y 1X de penicilina/estreptomicina. Se sembraron PBMC a 200.000 células/pocillo en placas de 96 pocillos de fondo redondo, sin estimulación o con estimulación mediante lipopolisacárido (LPS, 1 |jg/mL) o anticuerpos contra CD3 humano (unido a la placa, 2 jg/mL) y CD28 humano (soluble, 2 jg/mL). Se añadieron simultáneamente diluciones seriadas del compuesto en DMSO/medio y se incubaron las PBMC a 37°C, 5% CO2 durante 24 horas. Tras 24 horas, se centrifugaron las placas y se extrajo la mitad del volumen sobrenadante para el análisis de citoquinas mediante inmunoensayo electroquimioluminiscente (U-PLEX® Biomarker Multiplex, Meso Scale Discovery). Para el análisis de viabilidad, se añadió CellTiter-Glo® (Promega) al material restante en cada pocillo y se cuantificó mediante un lector de placas luminiscente.
Figure imgf000131_0002
Figure imgf000132_0002
Estudio de Eficacia: Efecto del Compuesto A87 sobre el crecim iento tumoral y el peso corporal en un modelo B16F10 comparado con la terapia anti-PD-1.
[0325] Ratones hembra C57BL/6 (7-8 semanas de edad) fueron inyectados en el flanco por vía subcutánea con 5*10® células B16F10 en 0,1 ml el Día 0. El día 3, el compuesto A87 formulado en 10% ETOH/10% Kolliphor EL se administró IV 30 mg/kg QW, IV 10 mg/kg D1D2, o IP 15 mg/kg QOD. El tratamiento con anticuerpos anti-PD1 (RMP1-14 de Bioxcell, 200 |jg) se administró i.p. en un programa de dosis QODx3. El tamaño del tumor se controló con un calibrador digital (Fowler) cada 2-3 días hasta alcanzar un tamaño de 1,5-2,0 cm y se expresó como volumen (longitud * anchura * altura). B16F10, una línea de melanoma, se obtuvo de ATCC. Los ratones C57/BL6 se adquirieron en los laboratorios Charles Rivers.
Tabla 1. Actividades de los Compuestos
Figure imgf000132_0001
(continuación)
Figure imgf000133_0001
(continuación)
Figure imgf000134_0001
(continuación)
Figure imgf000135_0001
(continuación)
Figure imgf000136_0001
(continuación)
Figure imgf000137_0001
(continuación)
Figure imgf000138_0001
(continuación)
Figure imgf000139_0001
(continuación)
Figure imgf000140_0001
(continuación)
Figure imgf000141_0001
(continuación)
Figure imgf000142_0001
(continuación)
Figure imgf000143_0001
(continuación)
Figure imgf000144_0001
(continuación)
Figure imgf000145_0001
(continuación)
Figure imgf000146_0001
(continuación)
Figure imgf000147_0001
(continuación)
Figure imgf000148_0001
(continuación)
Figure imgf000149_0001

Claims (18)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000150_0001
donde:
cada uno de Ra y Rb es independientemente H o alquilo C1-3;
R1 es H, OH, alquilo C1-3, alquilo OC1-3, =CH2, o =n Or 5; o R1 es cicloalquilo C3-6 o heterocicloalquilo C3-6 y forma un grupo espiro con el carbono del anillo al que está unido;
cada uno de R1a y R1b es independientemente H o alquilo C1-3;
R2 es heterocicloalquilo C3-9 o heterocicloalquenilo C3-9, y no es morfolinilo;
R3 comprende cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, heterocicloalquilo C3-7, arilo C6-10, o heteroarilo C2-6;
R4 es arilo C6-10, o heteroarilo C2-6;
cada R5 independientemente es H, alquilo C1-3, o alquileno C0-2-arilo C6-10;
X es alquileno C1-3;
Y es s O o SO2;
cada grupo heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo y heteroarilo tiene independientemente 1,2 o 3 heteroátomos de anillo seleccionados entre N, O y S.
2. El compuesto o sal de la reivindicación 1, en el que cada Y es SO2.
3. El compuesto o sal de la reivindicación 1 o 2, en el que R1 es (1) CH3 o OCH3 o (2) cicloalquilo C3-6 o heterocicloalquilo C3-6 y forma un grupo espiro con el carbono del anillo al que está unido.
4. El compuesto o sal de la reivindicación 3, en el que R1 es CH3 y presenta estereoquímica S.
5. El compuesto o sal de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que R2 comprende oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranoilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piranilo, piperidinilo, piperazinilo, azepanilo o tetrahidropiridinilo.
6. El compuesto o sal de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que el heterocicloalquilo C3-7 o heterocicloalquenilo C3-7 de R2 comprende un puente o un grupo espiro.
7. El compuesto o sal de la reivindicación 5, en el que R2 se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000150_0002
Figure imgf000151_0001
Figure imgf000152_0001
8. El compuesto o sal de la reivindicación 7, en el que R2 se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000152_0002
9. El compuesto o sal de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que R3 comprende ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, tetrahidropiranilo, fenilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, furanilo, tiofenilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, pirazinilo o pirimidinilo.
10. El compuesto o sal de la reivindicación 9, en el que X-R3 se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000153_0001
11. El compuesto o sal de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que R4 está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, C(O)N(Rn)2, y N(RN)2, y cada RN es independientemente H o alquilo C1-3.
12. El compuesto o sal de la reivindicación 11, en el que R4 se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000153_0002
13. El compuesto o sal de la reivindicación 1, en el que:
Ra, Rb, R1a, y R1b son cada uno H;
R1 es =CH2 o CH3;
R2 es
Figure imgf000153_0003
Figure imgf000154_0001
X-R3 es
Figure imgf000154_0002
R4 es
Figure imgf000154_0003
y
cada Y es SO2.
14. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tenga una estructura seleccionada del grupo que consiste en:
Figure imgf000154_0004
(continuación)
Figure imgf000155_0001
(continuación)
Figure imgf000156_0001
(continuación)
Figure imgf000157_0001
(continuación)
Figure imgf000158_0001
(continuación)
Figure imgf000159_0001
(continuación)
Figure imgf000160_0001
(continuación)
Figure imgf000161_0001
(continuación)
Figure imgf000162_0001
(continuación)
Figure imgf000163_0001
(continuación)
Figure imgf000164_0001
(continuación)
Figure imgf000165_0001
(continuación)
Figure imgf000166_0001
(continuación)
Figure imgf000167_0001
(continuación)
Figure imgf000168_0001
(continuación)
Figure imgf000169_0001
(continuación)
Figure imgf000170_0001
(continuación)
Figure imgf000171_0001
(continuación)
Figure imgf000172_0001
(continuación)
Figure imgf000173_0001
(continuación)
Figure imgf000174_0001
(continuación)
Figure imgf000175_0001
(continuación)
Figure imgf000176_0001
(continuación)
Figure imgf000177_0001
(continuación)
Figure imgf000178_0001
(continuación)
Figure imgf000179_0001
(continuación)
Figure imgf000180_0001
(continuación)
Figure imgf000181_0001
(continuación)
Figure imgf000182_0001
(continuación)
Figure imgf000183_0001
(continuación)
Figure imgf000184_0001
(continuación)
Figure imgf000185_0001
(continuación)
Figure imgf000186_0001
(continuación)
Figure imgf000187_0001
(continuación)
Figure imgf000188_0001
(continuación)
Figure imgf000189_0001
(continuación)
Figure imgf000190_0001
(continuación)
Figure imgf000191_0001
(continuación)
Figure imgf000192_0001
(continuación)
Figure imgf000193_0001
(continuación)
Figure imgf000194_0002
15. El compuesto o sal de la reivindicación 14, en el que el compuesto tiene una estructura seleccionada del grupo que consiste en:
Figure imgf000194_0001
Figure imgf000195_0001
16. El compuesto o sal de cualquiera de las reivindicaciones 1-15 para el uso en el tratamiento del cáncer.
17. El compuesto para uso de la reivindicación 16, en el que el cáncer es melanoma, mieloma múltiple, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer de páncreas, carcinoma de células escamosas, leucemia, linfoma, un tumor neuroendocrino, cáncer de vejiga o cáncer colorrectal.
18. El compuesto para uso de la reivindicación 16, en el que el cáncer es un tumor sólido.
ES19715609T 2018-03-16 2019-03-15 Inhibidores de secreción de proteínas basados en triaciclododecansulfonamida ("TCD") Active ES2953139T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862643931P 2018-03-16 2018-03-16
US201962803704P 2019-02-11 2019-02-11
PCT/US2019/022533 WO2019178510A1 (en) 2018-03-16 2019-03-15 Triazacyclododecansulfonamide ("tcd")-based protein secretion inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2953139T3 true ES2953139T3 (es) 2023-11-08

Family

ID=66041635

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES19715609T Active ES2953139T3 (es) 2018-03-16 2019-03-15 Inhibidores de secreción de proteínas basados en triaciclododecansulfonamida ("TCD")

Country Status (29)

Country Link
US (2) US11578055B2 (es)
EP (1) EP3765447B1 (es)
JP (1) JP2021518337A (es)
KR (1) KR20200133238A (es)
CN (1) CN112262129B (es)
AU (1) AU2019236248B2 (es)
BR (1) BR112020018767A2 (es)
CA (1) CA3093972A1 (es)
CL (1) CL2020002398A1 (es)
CO (1) CO2020012484A2 (es)
DK (1) DK3765447T3 (es)
ES (1) ES2953139T3 (es)
FI (1) FI3765447T3 (es)
HR (1) HRP20230804T1 (es)
HU (1) HUE062455T2 (es)
IL (1) IL277252A (es)
JO (1) JOP20200233A1 (es)
LT (1) LT3765447T (es)
MA (1) MA52008A (es)
MX (1) MX2020009645A (es)
PE (1) PE20210926A1 (es)
PH (1) PH12020551493A1 (es)
PL (1) PL3765447T3 (es)
PT (1) PT3765447T (es)
RS (1) RS64524B1 (es)
SG (1) SG11202008841VA (es)
SI (1) SI3765447T1 (es)
TW (1) TWI818962B (es)
WO (1) WO2019178510A1 (es)

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5663161A (en) * 1995-02-17 1997-09-02 The Research Foundation Of State University Of New York Anti-viral triaza compounds
AU2002303293A1 (en) * 2001-04-06 2002-10-21 University And Community College System Of Nevada On Behalf Of The University Of Nevada, Reno Triaza compound immunoregulatory agents

Also Published As

Publication number Publication date
WO2019178510A1 (en) 2019-09-19
SI3765447T1 (sl) 2023-10-30
PL3765447T3 (pl) 2023-10-16
JP2021518337A (ja) 2021-08-02
BR112020018767A2 (pt) 2021-01-26
DK3765447T3 (da) 2023-08-21
AU2019236248A1 (en) 2020-10-01
MA52008A (fr) 2021-04-21
US11578055B2 (en) 2023-02-14
HRP20230804T1 (hr) 2023-11-10
TWI818962B (zh) 2023-10-21
FI3765447T3 (fi) 2023-08-15
HUE062455T2 (hu) 2023-11-28
US20220402891A1 (en) 2022-12-22
US20210078974A1 (en) 2021-03-18
CL2020002398A1 (es) 2021-02-12
MX2020009645A (es) 2020-10-08
EP3765447A1 (en) 2021-01-20
AU2019236248B2 (en) 2024-01-18
PE20210926A1 (es) 2021-05-19
PH12020551493A1 (en) 2021-09-01
CA3093972A1 (en) 2019-09-19
EP3765447B1 (en) 2023-07-12
TW202014183A (zh) 2020-04-16
CN112262129B (zh) 2024-05-14
CO2020012484A2 (es) 2020-10-30
CN112262129A (zh) 2021-01-22
PT3765447T (pt) 2023-08-18
IL277252A (en) 2020-10-29
RS64524B1 (sr) 2023-09-29
SG11202008841VA (en) 2020-10-29
LT3765447T (lt) 2023-08-10
JOP20200233A1 (ar) 2020-09-15
KR20200133238A (ko) 2020-11-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2719422C2 (ru) Необязательно конденсированные гетероциклил-замещенные производные пиримидина, пригодные для лечения воспалительных, метаболических, онкологических и аутоиммунных заболеваний
EP3813829A1 (en) Ligands to cereblon (crbn)
BRPI0809567A2 (pt) Composto, composição farmacêutica, método para modular a atividade de um receptor de p2x7, para tratar uma condição responsiva à modulação do receptor de p2x7 em um paciente, para inibir a morte de células do gânglio retinal em um paciente, e para determinar a presença ou ausência do receptor de p2x7 em uma amostra, preparação farmacêutica acondiciaonada, e, uso de um composto
TW200407143A (en) Pyrrolotriazinone compounds and their use to treat diseases
US20230158157A1 (en) Potent and selective degraders of alk
US20210277018A1 (en) New crbn modulators
ES2732437T3 (es) Moduladores del receptor de CXCR7
EP3697781B1 (en) Antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor m4
JP2021503443A (ja) ムスカリン性アセチルコリン受容体ｍ４のアンタゴニスト
JP2017503834A (ja) 炎症性疾患治療のためのベンゾイミダゾール誘導体及びその医薬組成物
AU2019293235A1 (en) Immunomodulatory compounds
US10501466B2 (en) WDR5 inhibitors and modulators
WO2019158070A1 (zh) A2a和/或a2b受体拮抗剂
JP2021513519A (ja) ムスカリン性アセチルコリン受容体ｍ４のアンタゴニスト
JP2020530451A (ja) ムスカリン性アセチルコリン受容体ｍ４のアンタゴニスト
ES2788660T3 (es) Derivados de 2,3-dihidro-1h-inden-1-ona como antagonistas de receptores huérfanos relacionados con el ácido retinoico gamma (ROR gamma) para el tratamiento de la esclerosis múltiple
ES2953139T3 (es) Inhibidores de secreción de proteínas basados en triaciclododecansulfonamida (&#34;TCD&#34;)
CA3180139A1 (en) Quinoline compounds and compositions for inhibiting ezh2
EA045973B1 (ru) Ингибиторы секреции белка на основе триазациклододекансульфонамида (&#34;tcd&#34;)
JP2023519605A (ja) 核内受容体に対して活性な化合物
CA3134491A1 (en) Degradation of akt by conjugation of atp-competitive akt inhibitor gdc-0068 with e3 ligase ligands and methods of use
US20230322799A1 (en) Antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor m4
WO2022199561A1 (zh) Hpk1激酶抑制剂化合物