JP2005511545A - オピオイド受容体アンタゴニストとしての3−アザビシクロ(3.1.0)ヘキサン誘導体 - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
本発明は、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン誘導体、このような誘導体を含む薬剤組成物、及びオピオイド受容体によって媒介される障害及び状態を治療するための、このような誘導体の使用方法に関する。本発明は、さらに、特に、ある一定の障害及び状態、例えば過敏性腸症候群、アルコール中毒又は依存症を含めた薬物中毒又は依存症、うつ病及び摂食障害を治療するためのこのような誘導体の使用に関する。
本発明の化合物は、オピエート受容体(例えば、μ、κ及びδオピエート受容体)に結合する。このような受容体に結合する化合物は、動物及びヒトにおけるオピエート受容体によって媒介される疾患、例えば過敏性腸症候群;便秘症;悪心;嘔吐;及び例えばアレルギー性皮膚炎及びアトピーのような掻痒性皮膚炎の治療に有用であるように思われる。オピエート受容体に結合する化合物は、さらに、摂食障害、オピエート過量(opiate overdoses)、うつ病、喫煙及びアルコール中毒及び依存症、性的機能不全、ショック、発作、脊髄損傷及び頭部外傷の治療にも適応されている。
本発明は、式I:
Qは、ハロゲン、−OH、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)、−C(=O)NH2、−C(=O)NH(C1−C4アルキル)、−C(=O)N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)、−NHS(=O)2H、又は−NHS(=O)2R11である;
又はQは、それが付着する炭素原子に隣接する、どちらかの炭素原子と共に5員若しくは6員シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環を形成することができるので、それが付着するフェニルと共に二環状縮合環系を形成することができる、この場合、前記ヘテロシクロアルキルはO、S、−C(=O)及びNから選択される1〜3個のヘテロ部分を含み、前記シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルは任意に1若しくは2個の二重結合を含有する;
R1及びR2は、結合して、それらが付着する炭素と共に、C3−C7シクロアルキル又はO、S、−C(=O)及びNから選択される1〜3個のヘテロ部分を含む4〜7員ヘテロシクロアルキルを形成する、この場合、前記シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは1個又は2個の二重結合を任意に含有し、前記シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、C6−C14アリール又は5〜14員ヘテロアリール基に任意に縮合する;
この場合、R1及びR2によって形成される前記C3−C7シクロアルキル又は4〜7員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ任意に、1〜3個のR12基によって置換されることができ、前記任意に縮合したアリール又はヘテロアリールは、それぞれ任意に、独立的に、1〜6個のR12基によって置換されることができ、該R12基はR13、R16、1個若しくは2個の不飽和結合を含有する−C1−C4アルキル、ハロゲン、−OR13、−NO2、−CN、−C3−C6シクロアルキル、−NR13R14、−NR13C(=O)R14、−C(=O)NR13R14、−OC(=O)R13、−C(=O)OR13、−C(=O)R13、−NR13C(=O)OR14、−NR13C(=O)NR14R15、−NR13S(=O)2R14、及び−S(=O)2R13から選択される;
R3は、C1−C4アルキルであり、該C1−C4アルキルは任意に1個又は2個の不飽和結合を含有する;
R4は、−C1−C4アルキルであり、該−C1−C4アルキルは任意に1個又は2個の不飽和結合、−OH、−CN、−NO2、−OR16、−NH2、−NHR16、−NR16R17又は−NHC(=O)R16を含有することができる;
R5及びR8は、それぞれ、独立的にH又はメチルであり;
R6、R7、R9及びR10は、Hであり;
R11は、C1−C4アルキル、−(C1−C4アルキレン)−O−(C1−C4アルキル)、4−(1−メチルイミダゾール)、−(C1−C4アルキレン)−NH2、−(C1−C4アルキレン)−NH(C1−C4アルキル)、−(C1−C4アルキレン)−N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)から選択される;
各R13、R14及びR15は、H、R16、C1−C4アルキル、ハロゲン、−OH、−SH、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)、−O(C1−C4アルキル)、−S(C1−C4アルキル)、−CN、−NO2、−C(=O)(C1−C4アルキル)、−C(=O)OH、−C(=O)O(C1−C4アルキル)、−NHC(=O)(C1−C4アルキル)、−C(=O)NH2及び−C(=O)N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)から独立的に選択される、又はR13及びR14は、−NR13R14中に存在する場合に、任意に結合して、4員〜6員ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリール基を形成することができ、前記ヘテロアリール基は、任意に、N、S、O及び−C(=O)から選択されるヘテロ部分をさらに1〜3個含む;
各R16及びR17は、C6−C14アリール及び5員〜14員ヘテロアリールから独立的に選択される、この場合、前記ヘテロアリールはO、S、−C(=O)及びNから選択される1〜3個のヘテロ部分を含み、前記アリール及びヘテロアリールは、1個若しくは2個の不飽和結合を任意に含有するC1−C4アルキル、ハロゲン、−OH、−SH、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)、−O(C1−C4アルキル)、−S(C1−C4アルキル)、−CN、−NO2、−C(=O)(C1−C4アルキル)、−C(=O)OH、−C(=O)O(C1−C4アルキル)、−NHC(=O)(C1−C4アルキル)、−C(=O)NH2及び−C(=O)N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)から選択される1〜3個の置換基で任意に置換される;並びに
nは、0、1、2、3、4、及び5から選択される整数である。
本発明の他の実施態様では、QはF、−OH、−C(=O)NH2、−NHS(=O)2CH3、−NHS(=O)2CH2CH2OCH3、又は−NHS(=O)2(4−(1−メチルイミダゾール))であり、XはH、F、−OH又は−CNである。
本発明の他の実施態様では、R1及びR2が結合して、それらが付着する炭素と共に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基を形成し、これらの基の各々が任意に、1又は2個のR12基で置換される式I化合物を提供する。
本発明の他の実施態様では、R1及びR2がシクロヘキシル又はシクロペンチルを形成する場合に、該シクロヘキシル又はシクロペンチルは任意にベンゼン環に縮合し、R3はメチル、エチル、イソプロピル、又は直鎖プロピルである。他の、このような実施態様では、R3はメチル、エチル、又は直鎖プロピルである。好ましい実施態様では、R3はエチルである。
式Iで示される本発明の化合物の具体的な例を下記に挙げる:
エキソ−N−(3−{6−エチル−3−[3−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−プロピル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
エキソ−N−(3−{6−エチル−3−[3−(1−ヒドロキシメチル−シクロペンチル)−プロピル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
エキソ−N−{3−[6−エチル−3−(2−ヒドロキシ−インダン−2−イルメチル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド;
エキソ−1−{3−[6−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−エチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル]−プロピル}−シクロヘキサノール;
エキソ−3−{6−エチル−3−[3−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−プロピル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル}−ベンズアミド;
エキソ−2−メトキシ−エタンスルホン酸(3−{6−エチル−3−[3−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−プロピル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル}−フェニル)−アミド;
エキソ−3−[6−エチル−3−(2−ヒドロキシ−インダン−2−イルメチル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル]−5−フルオロ−ベンズアミド;
エキソ−3−[6−エチル−3−(2−ヒドロキシ−インダン−2−イルメチル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル]−ベンズアミド;
エキソ−2−メトキシ−エタンスルホン酸{3−[6−エチル−3−(2−ヒドロキシ−インダン−2−イルメチル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル]−フェニル}−アミド;
エキソ−2−メトキシ−エタンスルホン酸[3−(6−エチル−3−インダン−2−イルメチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル)−フェニル]−アミド;
エキソ−N−{3−[6−エチル−3−(2−ヒドロキシ−インダン−2−イルメチル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル]−5−フルオロ−フェニル}−メタンスルホンアミド;
エキソ−N−(3−{6−エチル−3−[3−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−プロピル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル}−5−フルオロ−フェニル)−メタンスルホンアミド;
エキソ−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸{3−[6−エチル−3−(2−ヒドロキシ−インダン−2−イルメチル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル]−フェニル}−アミド;
エキソ−3−(6−エチル−3−インダン−2−イルメチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル)−ベンズアミド;
エキソ−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸[3−(6−エチル−3−インダン−2−イルメチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル)−フェニル]−アミド;
エキソ−3−(6−エチル−3−[3−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−プロピル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル}−5−フルオロ−ベンズアミド;
エキソ−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸(3−{6−エチル−3−[3−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−プロピル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル}−フェニル)−アミド;
エキソ−3−{6−エチル−3−[3−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−プロピル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル}−フェノール;
エキソ−2−[6−エチル−6−(3−ヒドロキシ−フェニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イルメチル]−インダン−2−オール;及び
エキソ−3−(6−エチル−3−インダン−2−イルメチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル)−フェノール;及びこれらの製薬的に受容される塩。
エキソ−N−(3−{6−エチル−3−[3−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−−プロピル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル}−フェニル)−メタンスルホンアミド・クエン酸塩;
エキソ−N−(3−{6−エチル−3−[3−(1−ヒドロキシメチル−シクロペンチル)−プロピル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
エキソ−1−{3−[6−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−エチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル]−プロピル}−シクロヘキサノール;
エキソ−3−{6−エチル−3−[3−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−プロピル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル}−ベンズアミド;
エキソ−2−メトキシ−エタンスルホン酸(3−{6−エチル−3−[3−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−プロピル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル}−フェニル)−アミド;
エキソ−2−メトキシ−エタンスルホン酸(3−{6−エチル−3−[3−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−プロピル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル}−フェニル)−アミド・クエン酸塩;
エキソ−N−(3−{6−エチル−3−[3−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−プロピル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル}−5−フルオロ−フェニル)−メタンスルホンアミド;
エキソ−N−(3−{6−エチル−3−[3−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−プロピル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル}−5−フルオロ−フェニル)−メタンスルホンアミド・ベシル酸塩;
エキソ−3−{6−エチル−3−[3−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−プロピル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル}−5−フルオロ−ベンズアミド;
エキソ−3−{6−エチル−3−[3−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−プロピル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル}−5−フルオロ−ベンズアミド・トシル酸塩;
エキソ−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸(3−{6−エチル−3−[3−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−プロピル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル}−フェニル)−アミド;
エキソ−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸(3−{6−エチル−3−[3−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−プロピル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル}−フェニル)−アミド・クエン酸塩;
エキソ−3−{6−エチル−3−[3−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−プロピル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル}−フェノール;
エキソ−3−{6−エチル−3−[3−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−プロピル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル}−フェノール・クエン酸塩;
エキソ−3−[6−エチル−3−(2−ヒドロキシ−インダン−2−イルメチル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル]−5−フルオロ−ベンズアミド;
エキソ−N−{3−[6−エチル−3−(2−ヒドロキシ−インダン−2−イルメチル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド;
エキソ−N−{3−[6−エチル−3−(2−ヒドロキシ−インダン−2−イルメチル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド・メシル酸塩;
エキソ−3−[6−エチル−3−(2−ヒドロキシ−インダン−2−イルメチル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル]−ベンズアミド;
エキソ−3−[6−エチル−3−(2−ヒドロキシ−インダン−2−イルメチル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル]−ベンズアミド・クエン酸塩;
エキソ−2−メトキシ−エタンスルホン酸{3−[6−エチル−3−(2−ヒドロキシ−インダン−2−イルメチル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル]−フェニル}−アミド;
エキソ−N−{3−[6−エチル−3−(2−ヒドロキシ−インダン−2−イルメチル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル]−5−フルオロ−フェニル}−メタンスルホンアミド;
エキソ−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸{3−[6−エチル−3−(2−ヒドロキシ−インダン−2−イルメチル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル]−フェニル}−アミド;
エキソ−2−[6−エチル−6−(3−ヒドロキシ−フェニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イルメチル]−インダン−2−オール;
エキソ−2−メトキシ−エタンスルホン酸[3−(6−エチル−3−インダン−2−イルメチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル)−フェニル]−アミド;
エキソ−3−(6−エチル−3−インダン−2−イルメチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル)−ベンズアミド;
エキソ−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸[3−(6−エチル−3−インダン−2−イルメチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル)−フェニル]−アミド;及び
エキソ−3−(6−エチル−3−インダン−2−イルメチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル)−フェノール。
エキソ−N−(3−{6−エチル−3−[3−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−プロピル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
エキソ−N−(3−{6−エチル−3−[3−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−プロピル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル}−フェニル)−メタンスルホンアミド・クエン酸塩;
エキソ−N−(3−{6−エチル−3−[3−(1−ヒドロキシメチル−シクロペンチル)−プロピル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
エキソ−N−(3−{6−エチル−3−[3−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−プロピル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル}−5−フルオロ−フェニル)−メタンスルホンアミド;
エキソ−N−(3−{6−エチル−3−[3−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−プロピル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル}−5−フルオロ−フェニル)−メタンスルホンアミド・ベシル酸塩;
エキソ−3−{6−エチル−3−[3−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−プロピル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル}−5−フルオロ−ベンズアミド;
エキソ−3−{6−エチル−3−[3−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−プロピル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル}−5−フルオロ−ベンズアミド・トシル酸塩;
エキソ−N−{3−[6−エチル−3−(2−ヒドロキシ−インダン−2−イルメチル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド;
エキソ−N−{3−[6−エチル−3−(2−ヒドロキシ−インダン−2−イルメチル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド・メシル酸塩;
エキソ−2−メトキシ−エタンスルホン酸{3−[6−エチル−3−(2−ヒドロキシ−インダン−2−イルメチル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル]−フェニル}−アミド;
エキソ−2−メトキシ−エタンスルホン酸(3−{6−エチル−3−[3−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−プロピル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル}−フェニル)−アミド;
エキソ−3−[6−エチル−3−(2−ヒドロキシ−インダン−2−イルメチル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル]−ベンズアミド;
エキソ−3−[6−エチル−3−(2−ヒドロキシ−インダン−2−イルメチル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル]−ベンズアミド・クエン酸塩;
エキソ−3−{6−エチル−3−[3−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−プロピル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル}−フェノール;
エキソ−3−{6−エチル−3−[3−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−プロピル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル}−フェノール・クエン酸塩;
エキソ−2−[6−エチル−6−(3−ヒドロキシ−フェニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イルメチル]−インダン−2−オール;
エキソ−3−{6−エチル−3−[2−(2−ヒドロキシ−インダン−2−イル)−エチル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル}−ベンズアミド;
(+/−)−エキソ−2−メトキシ−エタンスルホン酸{3−[6−エチル−3−(2−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルメチル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル]−フェニル}−アミド;
(+)−エキソ−N−{3−[6−エチル−3−(2−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルメチル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド;
(−)−エキソ−N−{3−[6−エチル−3−(2−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルメチル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド;
エキソ−3−[3−(2−ヒドロキシ−インダン−2−イルメチル)−6−プロピル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル]−ベンズアミド;
エキソ−3−{3−[3−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−プロピル]−6−プロピル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル}−ベンズアミド;
エキソ−N−(3−{3−[3−(1−シアノ−シクロヘキシル)−プロピル]−6−エチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
エキソ−2−メトキシ−エタンスルホン酸{3−[3−(2−ヒドロキシ−インダン−2−イルメチル)−6−プロピル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル]−フェニル}−アミド;
エキソ−N−{3−[3−(2−ヒドロキシ−インダン−2−イルメチル)−6−イソプロピル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド;
エキソ−2−メトキシ−エタンスルホン酸(3−{3−[3−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−プロピル]−6−イソプロピル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル}−フェニル)−アミド;
エキソ−N−{3−[6−エチル−3−(シス−1−ヒドロキシ−3−フェニル−シクロブチルメチル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド;
エキソ−3−[6−エチル−3−(シス−1−ヒドロキシ−3−フェニル−シクロブチルメチル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル]−ベンズアミド;
エキソ−エタンスルホン酸{3−[6−エチル−3−(2−ヒドロキシ−インダン−2−イルメチル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル]−フェニル}−アミド;及び
エキソ−エタンスルホン酸(3−{6−エチル−3−[3−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−プロピル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル}−フェニル)−アミド;並びに
塩形でない上記化合物については、それらの製薬的に受容される塩。
本発明はまた、式:
本発明の式I化合物は、動物、特に、ヒトを含めた哺乳動物において薬理学的活性を有するので、有用である。
本明細書における“オピオイド受容体又は受容体類によって媒介される”障害及び状態への言及は、少なくとも部分的に、オピオイド受容体への内因性リガンドの結合によって、例えばμ、κ及び/又はδオピオイド受容体への内因性リガンドの結合によって惹起される障害及び状態を示唆する。オピオイド受容体又は受容体類によって媒介される障害及び状態の例は、非限定的に、過敏性腸症候群、摂食障害、性的機能不全、うつ病、喫煙及び薬物嗜癖、並びに上記に列挙した、他の具体的な障害及び状態を包含する。
上記式I化合物と、それらの製薬的に受容される塩は、下記反応スキームI〜VIIIに従って、記載するように調製することができる。他に指定しない限り、Q、X、n及びR1〜R15は、上記で定義したとおりである。Lは、脱離基を表す。生成物の単離及び精製は、通常に熟練した化学者に知られた標準方法によって達成される。
反応は、例えばエチルエーテル又はテトラヒドロフランのような溶媒中、室温からほぼ還流温度までの範囲の温度において、好ましくは、ほぼ還流温度において行なわれる。室温からほぼ還流温度までの範囲の温度におけるトルエン中、ベンゾフェノンイミン、例えば酢酸パラジウム(II)のような適当な触媒、及び例えばナトリウムtert−ブトキシドのような塩基による、式(X)化合物の処理は、所望の式(XI)化合物を生成する。0℃〜室温の範囲の温度における、好ましくは、ほぼ室温における例えば酢酸エチルのような溶媒中、例えばピリジン又はトリエチルアミンのような、適当な塩基の存在下、例えば塩化メタンスルホニルのような、適当に置換された塩化スルホニルによる、式(XI)で示されるアニリンの処理は、所望の式(VIII)スルホンアミドを生成する。
上述した方法に従って合成した式I化合物の立体化学は、標準分光化学的方法を用いて、測定することができる。エキソ/エンド混合物からの式I化合物のエキソ・ジアステレオマーの単離は、当業者に知られた標準分離方法、例えば結晶化又はクロマトグラフィー方法を用いて達成することができる。
δオピオイド受容体に対する化合物のアフィニティは、Law等(Law,P.Y.,Koehler,J.E. and Loh,H.H., “Comparison of Opiate Inhibition of Adenylate Cyclase Activity in Neuroblastoma N18TG2 and Neuroblastoma X Glioma NG108-15 Hybrid Cell Lines”, Molecular Pharmacology,21:483-491(1982))に記載されたプロトコールの改変に従って、NG108−15神経芽細胞腫−神経膠腫 細胞に対するδオピオイド受容体リガンド[3H]−ナルトルインドール([3H]-naltrindole)の結合を用いて、評価することができる。Law等の文献は、その全体で本明細書に援用される。κオピオイド受容体に対する化合物のアフィニティは、Robson,L.E.等(Robson,L.E.,et al., “Opioid Binding Sites of the Kappa-type in Guinea-pig Cerebellum”, Neuroscience(Oxford),12(2):621-627(1984))に記載されるように、κ受容体に対する[3H]−ブレマゾシンの結合を用いて評価することができる。Robson等の文献は、その全体で本明細書に援用される。μオピオイド受容体活性に関して化合物を評価するために、μ受容体リガンド[3H]−DAMGO(Parkin Elmer Life Science,Boston,Mass.,比活性55Ci/mmol、1.5nM)をラット前脳組織と共に用いる。簡単に説明すると、この結合は、放射性リガンド[3H]−DAMGO及び試験化合物を含有する96穴ポリプロピレン・プレートにラット前脳組織の粗膜調製物(crude membrane preparation)を添加することによって開始する、これを約25℃において約90分間インキュベートする。このアッセイを、Wallac Filtermat B上での50mM Tris HCl(pH7.4)による迅速濾過によって終了させ、Betaplateリーダー(Wallac)で計測する。
Ki=IC50/1+[3Hリガンド]/KD
式中、IC50は、3Hリガンドの50%が試験化合物によって置換される濃度であり、KDは受容体部位における3Hリガンドの解離定数である。
例えば上述したような、脳に対するμオピオイド受容体結合アッセイにおいて、以下の実施例7、8及び9の特定の式I化合物のKi値を測定した。これらの化合物は全て、μ受容体に対して約200nM以下のKi値を有することが判明した。
調製1
1−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−プロピリデン−ヒドラジン
CH3OH(5.0ml)中の1−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−プロパン−1−オン(5.00g、29.40mmol)の撹拌溶液に、ヒドラゾンの溶液(H2O中35%、42.00ml、29.40mmol)を加えた。次に、混合物を75℃に1時間加熱し、周囲温度に冷却し、等量のCH2Cl2及びH2O中に注入した。次に、有機層を回収して、NaCl飽和溶液で洗浄した。その後、該有機層をMgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、ヒドラゾン異性体の8:1混合物(5.53g、>95%)を黄色油状物として得た。(主要異性体):
1−(3−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−プロピリデン−ヒドラジン
エキソ−3−ベンジル−6−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−エチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,4−ジオン
室温におけるジオキサン(60.0ml)中の1−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−プロピリデン−ヒドラジン(調製1に記載したように調製、5.40g、29.40mmol)の撹拌溶液に、MnO2を加えた。この混合物を45分間撹拌した、この時点で、形成された黒色懸濁液をセライト・パッド上で濾過し、次に、このセライト・パッドをジオキサン(20.0ml)で洗浄した。次に、得られた深赤色溶液を1−ベンジル−ピロール−2,5−ジオンで数回に分けて20分間にわたって処理した。この混合物を室温において1.75時間撹拌した。これを次に100℃に21時間加熱し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。次に、淡黄色油状物を熱CH3OHで処理し、白色固体を濾別した。この固体をCH3OHから再結晶して、所望の生成物(6.46g、64%)を白色固体として得た。
エキソ−3−ベンジル−6−(3−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−6−エチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,4−ジオン
エキソ−6−(3−アミノ−フェニル)−3−ベンジル−6−エチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,4−ジオン
酢酸エチル(150ml)中のエキソ−3−ベンジル−6−エチル−6−(3−ニトロ−フェニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,4−ジオン(調製2に記載したように調製、15.2g、43.4mmol)の溶液を、30psi H2及び10%Pd(C)(750mg)で室温において6時間処理した。混合物をセライト・パッドに通して濾過し、濃縮して、所望の生成物(14g)を得た。
酢酸エチル中のエキソ−6−(3−アミノ−フェニル)−3−ベンジル−6−エチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,4−ジオン(上述したように調製、25g、78.1mmol)の撹拌溶液に、塩化メタンスルホニル(6.35ml、82.2mmol)とトリエチルアミン(13.1ml、93.8mmol)とを加えた。この溶液を室温に加温し、16時間撹拌した。形成された固体沈殿(ppt)を濾別し、残留する溶液を1N HCl、ブライン及び水で処理した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留する粗物質にEt2Oを加えて磨砕して、所望の生成物(30g)を得た。
エキソ−N−[3−(3−ベンジル−6−エチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル)−フェニル]−メタンスルホンアミド
−5℃におけるTHF中のエキソ−N−[3−(3−ベンジル−6−エチル−2,4−ジオキソ−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル)−フェニル]−メタンスルホンアミド(上述したように調製、30g、75.4mmol)の冷却したスラリーに、ホウ水素化ナトリウム(6.0g、158.3mmol)を加え、続いて、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテレート(26.8ml、211.1mmol)を徐々に加えた。この混合物を室温に温度上昇させ、2時間撹拌した。これを次に、16時間加熱還流させた。次に、混合物を0℃に冷却して、ピペラジン(30g)をH2O(300ml)中で細心に滴加した。この混合物を室温で2時間撹拌し、Et2Oで希釈した。層を分離し、水層をEt2Oで抽出し、一緒にした有機層を乾燥させ、濃縮した。精製して、所望の生成物(19.2g)を得た。
エキソ−3−ベンジル−6−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−エチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン
N2下の火炎乾燥ガラス器において、エキソ−3−ベンジル−6−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−エチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,4−ジオン(調製2に記載したように調製、2.95g、8.64mmol)及びホウ水素化ナトリウム(689mg、18.15mmol)を無水THF(100ml)中で一緒にした。この混合物を−5℃に冷却し、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテレート(2.67ml、24.19mmol)を滴加した。この混合物を室温に温度上昇させ、2時間撹拌した。これを次に、3時間加熱還流させた。次に、混合物を0℃に冷却して、ピペラジン(4.46g、51.85mmol)をH2O(30ml)中で細心に滴加した。次に、この反応を18時間加熱還流させた。この混合物を次に室温にまで冷却させ、冷却したときに、これをH2Oで希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。一緒にした抽出物をH2Oで2回洗浄し、飽和NaCl溶液で1回洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。次に、この液体を減圧下で濃縮して、所望の生成物(2.62g、97%)を無色透明油状物として得た。
エキソ−3−ベンジル−6−(3−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−6−エチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン
エキソ−2−メトキシ−エタンスルホン酸[3−(3−ベンジル−6−エチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル)−フェニル]−アミド
室温における無水トルエン(25ml)中のエキソ−3−ベンジル−6−(3−フルオロ−フェニル)−6−エチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン(実施例2に述べたように調製、3.2g、8.98mmol)の撹拌溶液に、ベンゾフェノンイミン(1.81ml、10.8mmol)、BINAP(8mg、0.013mmol)、酢酸パラジウム(II)(2.0mg、0.009mmol)及びナトリウムtert−ブトキシド(1.2g、12.57mmol)を加えた。この混合物を−78℃に冷却し、真空/N2パージで脱酸素化した。この混合物を穏やかに還流させながら16時間加熱し、室温に冷却した。次に、この混合物を濃HCl(7ml)と水(30ml)とによって処理し、4時間加熱還流させた。混合物を0℃に冷却し、1N NaOHでpHを12に調節した。層を分離し、水層をCH2Cl2(3x30ml)によって抽出し、一緒にした有機層を乾燥させ、濃縮して、生成物(1.87g)を得た。この粗アニリンを精製せずに次の工程に用いた。
エキソ−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸[3−(3−ベンジル−6−エチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル)−フェニル]−アミド
エキソ−3−(3−ベンジル−6−エチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル)−ベンズアミド
室温における無水DMF(75ml)中のエキソ−3−ベンジル−6−(3−ブロモ−フェニル)−6−エチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン(実施例2に述べたように調製、5.0g、14.0mmol)の撹拌溶液に、シアン化亜鉛(2.5g、21.0mmol)及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(8.1g、7.0mmol)を加えた。この混合物を−78℃に冷却して、真空/N2パージによって脱酸素化した。この混合物を室温にまで加温し、次に、85℃において3時間加熱した。この混合物を室温にまで冷却し、酢酸エチルと水とによって希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機層をMgSO4上で乾燥させ、小シリカゲル・プラグに通して濾過した。この溶液を濃縮して、粗ニトリル(3.4g)を得て、これを精製せずに用いた。
エキソ−3−(3−ベンジル−6−エチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル)−5−フルオロ−ベンズアミド
エキソ−3−(3−ベンジル−6−エチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル)−フェノール
−78℃における無水塩化メチレン(42ml)中のエキソ−3−ベンジル−6−エチル−6−(3−メトキシ−フェニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン(実施例2に述べたように調製、2.63g、8.56mmol)の撹拌溶液に、TBAI(7.9g、21.4mmol)及び1M 三塩化ホウ素溶液(38.5ml、38.5mmol)を加えた。この反応を0℃にまで加温し、3時間撹拌した。冷NaHCO3水溶液を加え、反応を塩化メチレンで希釈し、層を分離した。水層を塩化メチレンで抽出し、一緒にした有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、濃縮した。粗物質をフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製して、所望のフェノールを得た。
エキソ−6−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−エチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン
CH3OH(14.0ml)中のエキソ−3−ベンジル−6−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−エチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン(実施例2に述べたように調製、459mg、1.465mmol)及びギ酸アンモニウム(277mg、4.395mmol)の撹拌溶液に、炭素付きパラジウム(10%Pd、184mg)を加えた。次に、この混合物を4時間加熱還流させ、室温にまで冷却し、セライトのパッドに通して濾過し、CH3OHで洗浄した。次に、濾液を減圧下で濃縮して、油性白色固体(343mg)を得た。次に、この固体をCH2Cl2中に溶解し、1M NaOH(水溶液)で塩基性にし、HCl(水溶液)及びNaHCO3(水溶液)で中和した。次に、水層をCH2Cl2で3回抽出した。一緒にした抽出物をMgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望の生成物(105mg、32%)を無色透明な油状物として得た。
エキソ−3−(6−エチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル)−5−フルオロ−ベンズアミド
500ml Parrボトルにおいて、エキソ−3−(3−ベンジル−6−エチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル)−5−フルオロ−ベンズアミド(実施例7に述べたように調製、1.40g、4.14mmol)を室温においてメタノール(60ml)中に溶解した。この溶液に、10%Pd(C)(350mg)を加えた。この混合物を50psiのH2下、60℃で18時間水素化した。この混合物を室温に冷却し、セライト・プラグに通して濾過して、該パッドをメタノールで数回洗浄した。得られた溶液を減圧下で濃縮して、所望の生成物(1.3g)を得た。
エキソ−N−[3−(6−エチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル)−5−フルオロ−フェニル]−メタンスルホンアミド
式(XXII)化合物の還元アルキル化調製のための一般的方法
室温における塩化メチレン(0.2M)中の式XVIII化合物(1.0当量)の撹拌溶液に、式XIXで示されるアルデヒド(2.0当量)、酢酸(2.0当量)及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(2.0当量)を加えた。この反応混合物を室温において24時間まで撹拌した。次に、この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液の添加によってクエンチし、塩化メチレンによって抽出した。一緒にした有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製して、所望の第3級アミンを40〜95%収率で得た。
さらに、以下に挙げる化合物の製薬的に受容される塩は、次のように調製することができる。室温における例えばメチルエチルケトン、塩化メチレン/メタノール(1:1)又はメタノールのような、適当な溶媒中の、一般式(XXII)で示される化合物(実施例7に述べたように調製、1.0当量)の撹拌溶液(0.1M)に、例えばクエン酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又はベンゼンスルホン酸のような、適当な酸(1.0当量)を1回で加えた。得られた混合物を室温において18時間まで撹拌し、この時間中に沈殿が形成された。固体の濾過と、減圧下での乾燥によって所望の塩を得た。
m.p.85〜90℃
エキソ−N−(3−{6−エチル−3−[3−(1−ヒドロキシメチル−シクロペンチル)−プロピル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル}−フェニル)−メタンスルホンアミド
m.p.120〜124℃
エキソ−N−(3−{6−エチル−3−[3−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−プロピル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル}−5−フルオロ−フェニル)−メタンスルホンアミド
m.p.85〜88℃
エキソ−3−{6−エチル−3−[3−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−プロピル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル}−5−フルオロ−ベンズアミド
m.p.118〜123℃
エキソ−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸(3−{6−エチル−3−[3−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−プロピル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル}−フェニル)−アミド
m.p.145〜148℃
エキソ−3−{6−エチル−3−[3−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−プロピル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル}−フェノール
m.p.147〜152℃
エキソ−N−(3−{6−エチル−3−[3−(1−ニトロ−シクロヘキシル)−プロピル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル}−フェニル)−メタンスルホンアミド
式(XXIII)化合物を調製するための一般的方法
室温におけるエタノール(0.1M)中の式(XVIII)化合物の撹拌溶液に、トリエチルアミン(3当量)及び式(XXI)の適当な試薬(1.2当量)を加えた。得られた混合物を80℃に1〜5時間加熱し、次に室温に冷却する。混合物を減圧下で濃縮して、得られた粗物質をフラッシュ・クロマトグラフィーで精製して、所望の第3級アミンを50〜90%収率で得る。
さらに、以下に挙げる化合物の製薬的に受容される塩は、次のように調製することができる。室温における例えばメチルエチルケトン、塩化メチレン/メタノール(1:1)又はメタノール(0.1M)のような、適当な溶媒中の、一般式(XXIII)で示される化合物(実施例8に述べたように調製、1.0当量)の撹拌溶液に、例えばクエン酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又はベンゼンスルホン酸のような、適当な酸(1.0当量)を1回で加えた。得られた混合物を室温において18時間まで撹拌し、この時間中に沈殿が形成された。固体の濾過と、減圧下での乾燥によって所望の塩を得た。
m.p.210〜230℃
エキソ−3−[6−エチル−3−(2−ヒドロキシ−インダン−2−イルメチル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル]−ベンズアミド
m.p.120〜124℃
エキソ−2−メトキシ−エタンスルホン酸{3−[6−エチル−3−(2−ヒドロキシ−インダン−2−イルメチル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル]−フェニル}−アミド
MS(M+1)441.3;[α]D+3.91°(c1.04、MeOH)
(−)−エキソ−N−{3−[6−エチル−3−(2−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルメチル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド
MS(M+1)441.3;[α]D−5.04°(c1.07、MeOH)
(+/−)−エキソ−N−(3−{6−エチル−3−[2−ヒドロキシ−3−(2−ヒドロキシ−インダン−2−イル)−プロピル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル}−フェニル)−メタンスルホンアミド
式(XXIII)化合物を調製するための代替一般的方法
室温における無水THF(0.1M)中の式(XVIII)化合物(1.0当量)の撹拌溶液に、Et3N(5.0当量)又はピリジン(5.0当量)及び式(XXIV)で示される適当に置換された酸塩化物(2.0当量)を加えた。24時間まで撹拌した後に、飽和NaHCO3を添加して、反応をクエンチして、塩化メチレンによって希釈した。層を分離して、水層を塩化メチレンによって抽出して、一緒にした有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた粗物質を精製せずに次の工程に用いた。
さらに、以下に挙げる化合物の製薬的に受容される塩は、次のように調製することができる。室温における例えばメチルエチルケトン、塩化メチレン/メタノール(1:1)又はメタノールのような、適当な溶媒中の、一般式(XXIII)で示される化合物(実施例9に述べたように調製、1.0当量)の撹拌溶液(0.1M)に、例えばクエン酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又はベンゼンスルホン酸のような、適当な酸(1.0当量)を1回で加えた。得られた混合物を室温において18時間まで撹拌し、この時間中に沈殿が形成された。固体の濾過と、減圧下での乾燥によって所望の塩を得た。
Claims (15)
- 式I:
上記式において、Xは、H、ハロゲン、−OH、−CN、1〜3個のハロゲン原子で置換される−C1−C4アルキル、又は−O(C1−C4アルキル)であり、この場合、−O(C1−C4アルキル)のC1−C4アルキルは1〜3個のハロゲン原子で任意に置換される;
Qは、ハロゲン、−OH、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)、−C(=O)NH2、−C(=O)NH(C1−C4アルキル)、−C(=O)N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)、−NHS(=O)2H、又は−NHS(=O)2R11である;
又はQは、それが付着する炭素原子に隣接する、どちらかの炭素原子と共に5員若しくは6員シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環を形成することができるので、それが付着するフェニルと共に二環状縮合環系を形成することができる、この場合、前記ヘテロシクロアルキルはO、S、−C(=O)及びNから選択される1〜3個のヘテロ部分を含み、前記シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルは任意に1若しくは2個の二重結合を含有する;
R1及びR2は、結合して、それらが付着する炭素と共に、C3−C7シクロアルキル又はO、S、−C(=O)及びNから選択される1〜3個のヘテロ部分を含む4〜7員ヘテロシクロアルキルを形成する、この場合、前記シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは1個又は2個の二重結合を任意に含有し、前記シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルはC6−C14アリール又は5〜14員ヘテロアリール基に任意に縮合する;
この場合、R1及びR2によって形成される前記C3−C7シクロアルキル又は4〜7員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ任意に、1〜3個のR12基によって置換されることができ、前記任意に縮合したアリール又はヘテロアリールは、それぞれ任意に、独立的に、1〜6個のR12基によって置換されることができ、該R12基はR13、R16、1個若しくは2個の不飽和結合を含有する−C1−C4アルキル、ハロゲン、−OR13、−NO2、−CN、−C3−C6シクロアルキル、−NR13R14、−NR13C(=O)R14、−C(=O)NR13R14、−OC(=O)R13、−C(=O)OR13、−C(=O)R13、−NR13C(=O)OR14、−NR13C(=O)NR14R15、−NR13S(=O)2R14、及び−S(=O)2R13から選択される;
R3は、C1−C4アルキルであり、該C1−C4アルキルは任意に1個又は2個の不飽和結合を有する;
R4は、−C1−C4アルキルであり、該−C1−C4アルキルは任意に1個又は2個の不飽和結合、−OH、−CN、−NO2、−OR16、−NH2、−NHR16、−NR16R17又は−NHC(=O)R16を含有することができる;
R5及びR8は、それぞれ、独立的にH又はメチルであり;
R6、R7、R9及びR10は、Hであり;
R11は、C1−C4アルキル、−(C1−C4アルキレン)−O−(C1−C4アルキル)、4−(1−メチルイミダゾール)、−(C1−C4アルキレン)−NH2、−(C1−C4アルキレン)−NH(C1−C4アルキル)、−(C1−C4アルキレン)−N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)から選択される;
各R13、R14及びR15は、H、R16、C1−C4アルキル、ハロゲン、−OH、−SH、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)、−O(C1−C4アルキル)、−S(C1−C4アルキル)、−CN、−NO2、−C(=O)(C1−C4アルキル)、−C(=O)OH、−C(=O)O(C1−C4アルキル)、−NHC(=O)(C1−C4アルキル)、−C(=O)NH2及び−C(=O)N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)から独立的に選択される、又はR13及びR14は、−NR13R14中に存在する場合に、任意に結合して、4員〜6員ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリール基を形成することができ、前記ヘテロアリール基は、任意に、N、S、O及び−C(=O)から選択されるヘテロ部分をさらに1〜3個含む;
各R16及びR17は、C6−C14アリール及び5員〜14員ヘテロアリールから独立的に選択される、この場合、前記ヘテロアリールはO、S、−C(=O)及びNから選択される1〜3個のヘテロ部分を含み、前記アリール及びヘテロアリールは、1個若しくは2個の不飽和結合を任意に含有するC1−C4アルキル、ハロゲン、−OH、−SH、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)、−O(C1−C4アルキル)、−S(C1−C4アルキル)、−CN、−NO2、−C(=O)(C1−C4アルキル)、−C(=O)OH、−C(=O)O(C1−C4アルキル)、−NHC(=O)(C1−C4アルキル)、−C(=O)NH2及び−C(=O)N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)から選択される1〜3個の置換基で任意に置換される;並びに
nは、0、1、2、3、4、及び5から選択される整数である。 - 式II:
上記式において、Xは、H、ハロゲン、−OH、−CN、1〜3個のハロゲン原子で置換される−C1−C4アルキル、又は−O(C1−C4アルキル)であり、この場合、−O(C1−C4アルキル)のC1−C4アルキルは1〜3個のハロゲン原子で任意に置換される;
Qは、ハロゲン、−OH、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)、−C(=O)NH2、−C(=O)NH(C1−C4アルキル)、−C(=O)N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)、−NHS(=O)2H、又は−NHS(=O)2R11である;
又はQは、それが付着する炭素原子に隣接する、どちらかの炭素原子と共に5員若しくは6員シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、それによって、それが付着するフェニルと共に二環状縮合環系を形成することができる、この場合、前記ヘテロシクロアルキルはO、S、−C(=O)及びNから選択される1〜3個のヘテロ部分を含み、前記シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルは任意に1若しくは2個の二重結合を含有する;
R1及びR2は、結合して、それらが付着する炭素と共に、C3−C7シクロアルキル又はO、S、−C(=O)及びNから選択される1〜3個のヘテロ部分を含む4〜7員ヘテロシクロアルキルを形成する、この場合、前記シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは1個又は2個の二重結合を任意に含有し、前記シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルはC6−C14アリール又は5〜14員ヘテロアリール基に任意に縮合する;
この場合、R1及びR2によって形成される前記C3−C7シクロアルキル又は4〜7員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ任意に、1〜3個のR12基によって置換されることができ、前記任意に縮合したアリール又はヘテロアリールは、それぞれ任意に、独立的に、1〜6個のR12基によって置換されることができ、該R12基はR13、R16、1個若しくは2個の不飽和結合を含有する−C1−C4アルキル、ハロゲン、−OR13、−NO2、−CN、−C3−C6シクロアルキル、−NR13R14、−NR13C(=O)R14、−C(=O)NR13R14、−OC(=O)R13、−C(=O)OR13、−C(=O)R13、−NR13C(=O)OR14、−NR13C(=O)NR14R15、−NR13S(=O)2R14、及び−S(=O)2R13から選択される;
R3は、C1−C4アルキルであり、該C1−C4アルキルは任意に1個又は2個の不飽和結合を含有する;
R4は、−C1−C4アルキルであり、該−C1−C4アルキルは任意に1個又は2個の不飽和結合、−OH、−CN、−NO2、−OR16、−NH2、−NHR16、−NR16R17又は−NHC(=O)R16を含有することができる;
R5及びR8は、それぞれ、独立的にH又はメチルであり;
R6、R7、R9及びR10は、Hであり;
R11は、C1−C4アルキル、−(C1−C4アルキレン)−O−(C1−C4アルキル)、4−(1−メチルイミダゾール)、−(C1−C4アルキレン)−NH2、−(C1−C4アルキレン)−NH(C1−C4アルキル)、−(C1−C4アルキレン)−N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)から選択される;
各R13、R14及びR15は、H、R16、C1−C4アルキル、ハロゲン、−OH、−SH、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)、−O(C1−C4アルキル)、−S(C1−C4アルキル)、−CN、−NO2、−C(=O)(C1−C4アルキル)、−C(=O)OH、−C(=O)O(C1−C4アルキル)、−NHC(=O)(C1−C4アルキル)、−C(=O)NH2及び−C(=O)N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)から独立的に選択される、又はR13及びR14は、−NR13R14中に存在する場合に、任意に結合して、4員〜6員ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリール基を形成することができ、前記ヘテロアリール基は、任意に、N、S、O及び−C(=O)から選択されるヘテロ部分をさらに1〜3個含む;
各R16及びR17は、C6−C14アリール及び5員〜14員ヘテロアリールから独立的に選択される、この場合、前記ヘテロアリールはO、S、−C(=O)及びNから選択される1〜3個のヘテロ部分を含み、前記アリール又はヘテロアリールは、1個若しくは2個の不飽和結合を任意に含有するC1−C4アルキル、ハロゲン、−OH、−SH、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)、−O(C1−C4アルキル)、−S(C1−C4アルキル)、−CN、−NO2、−C(=O)(C1−C4アルキル)、−C(=O)OH、−C(=O)O(C1−C4アルキル)、−NHC(=O)(C1−C4アルキル)、−C(=O)NH2及び−C(=O)N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)から選択される1〜3個の置換基で任意に置換される;並びに
nは、0、1、2、3、4、及び5から選択される整数である。 - R3が、メチル、エチル、イソプロピル、又は直鎖プロピルである、請求項1記載の化合物。
- R4が、−CN、−NO2、−OH、−OCH3、−CH2OH、−NH2又は−NHC(=O)CH3である、請求項1又は2に記載の化合物。
- Qが、F、−OH、−C(=O)NH2、−NHS(=O)2CH3、−NHS(=O)2CH2CH3、−NHS(=O)2CH2CH2CH3、−NHS(=O)2CH(CH3)(CH3)、−NHS(=O)2CH2CH2OCH3、又は−NHS(=O)2(4−(1−メチルイミダゾール))である、請求項1又は2記載の化合物。
- XがH、F、−OH、−C(=O)NH2、又は−CNである、請求項1又は2記載の化合物。
- Qが、ハロゲン、−OH、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)、−C(=O)NH2、−C(=O)NH(C1−C4アルキル)、−C(=O)N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)、−NHS(=O)2H、又は−NHS(=O)2R11である、請求項1又は2に記載の化合物。
- R1及びR2が結合して、それらが付着する炭素と共に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル基を形成し、これらの基の各々が1個又は2個のR12基で任意に置換される、請求項1又は2に記載の化合物。
- R1及びR2が結合して、それらが付着する炭素と共に、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基を形成し、該シクロペンチル基又はシクロヘキシル基がベンゼン環に縮合し、前記シクロペンチル基又はシクロヘキシル基及び/又はベンゼン環が、それぞれ任意に、1個又は2個のR12基によって置換される、請求項1又は2に記載の化合物。
- R1及びR2が結合して、それらが付着する炭素と共に、シクロブチル基を形成し、該シクロブチル基が、F、−CN又は任意に置換されるフェニルから選択されるR12によって任意に置換される、請求項1又は2に記載の化合物。
- 下記:
エキソ−N−(3−{6−エチル−3−[3−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−プロピル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
エキソ−N−(3−{6−エチル−3−[3−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−プロピル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル}−フェニル)−メタンスルホンアミド・クエン酸塩;
エキソ−N−(3−{6−エチル−3−[3−(1−ヒドロキシメチル−シクロペンチル)−プロピル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
エキソ−N−(3−{6−エチル−3−[3−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−プロピル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル}−5−フルオロ−フェニル)−メタンスルホンアミド;
エキソ−N−(3−{6−エチル−3−[3−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−プロピル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル}−5−フルオロ−フェニル)−メタンスルホンアミド・ベシル酸塩;
エキソ−3−{6−エチル−3−[3−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−プロピル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル}−5−フルオロ−ベンズアミド;
エキソ−3−{6−エチル−3−[3−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−プロピル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル}−5−フルオロ−ベンズアミド・トシル酸塩;
エキソ−N−{3−[6−エチル−3−(2−ヒドロキシ−インダン−2−イルメチル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド;
エキソ−N−{3−[6−エチル−3−(2−ヒドロキシ−インダン−2−イルメチル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド・メシル酸塩;
エキソ−2−メトキシ−エタンスルホン酸{3−[6−エチル−3−(2−ヒドロキシ−インダン−2−イルメチル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル]−フェニル}−アミド;
エキソ−2−メトキシ−エタンスルホン酸(3−{6−エチル−3−[3−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−プロピル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル}−フェニル)−アミド;
エキソ−3−[6−エチル−3−(2−ヒドロキシ−インダン−2−イルメチル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル]−ベンズアミド;
エキソ−3−[6−エチル−3−(2−ヒドロキシ−インダン−2−イルメチル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル]−ベンズアミド・クエン酸塩;
エキソ−3−{6−エチル−3−[3−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−プロピル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル}−フェノール;
エキソ−3−{6−エチル−3−[3−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−プロピル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル}−フェノール・クエン酸塩;
エキソ−2−[6−エチル−6−(3−ヒドロキシ−フェニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イルメチル]−インダン−2−オール;
エキソ−3−{6−エチル−3−[2−(2−ヒドロキシ−インダン−2−イル)−エチル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル}−ベンズアミド;
(+/−)−エキソ−2−メトキシ−エタンスルホン酸{3−[6−エチル−3−(2−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルメチル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル]−フェニル}−アミド;
(+)−エキソ−N−{3−[6−エチル−3−(2−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルメチル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド;
(−)−エキソ−N−{3−[6−エチル−3−(2−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルメチル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド;
エキソ−3−[3−(2−ヒドロキシ−インダン−2−イルメチル)−6−プロピル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル]−ベンズアミド;
エキソ−3−{3−[3−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−プロピル]−6−プロピル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル}−ベンズアミド;
エキソ−N−(3−{3−[3−(1−シアノ−シクロヘキシル)−プロピル]−6−エチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
エキソ−2−メトキシ−エタンスルホン酸{3−[3−(2−ヒドロキシ−インダン−2−イルメチル)−6−プロピル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル]−フェニル}−アミド;
エキソ−N−{3−[3−(2−ヒドロキシ−インダン−2−イルメチル)−6−イソプロピル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド;
エキソ−2−メトキシ−エタンスルホン酸(3−{3−[3−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−プロピル]−6−イソプロピル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル}−フェニル)−アミド;
エキソ−N−{3−[6−エチル−3−(シス−1−ヒドロキシ−3−フェニル−シクロブチルメチル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド;
エキソ−3−[6−エチル−3−(シス−1−ヒドロキシ−3−フェニル−シクロブチルメチル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル]−ベンズアミド;
エキソ−エタンスルホン酸{3−[6−エチル−3−(2−ヒドロキシ−インダン−2−イルメチル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル]−フェニル}−アミド;及び
エキソ−エタンスルホン酸(3−{6−エチル−3−[3−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−プロピル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル}−フェニル)−アミド;並びに
塩形でない上記化合物については、それらの製薬的に受容される塩
から選択される、請求項1記載の化合物。 - 治療を必要とする哺乳動物における(a)オピオイド受容体若しくは受容体類によって媒介される障害若しくは状態、又は下記:過敏性腸症候群;便秘症;悪心;嘔吐;アレルギー性皮膚炎を包含する掻痒性皮膚病;食欲不振、食欲異常亢進及び肥満を包含する摂食障害;うつ病、喫煙嗜癖;アルコール中毒、アンフェタミン中毒、コカイン中毒及びオピエート、例えばモルヒネ、アヘン又はヘロインに対する中毒を包含する薬物中毒;オピエート過量;勃起不全及びインポテンスを包含する性的機能不全;発作;頭部外傷;外傷性脳傷害;脊髄損傷;パーキンソン病;アルツハイマー病、加齢性認知力衰退;並びに注意欠如及び活動亢進障害から選択される障害若しくは状態の治療方法であって、前記哺乳動物に、前記障害若しくは状態の治療に有効な量の請求項1記載の化合物を投与することを含む方法。
- 治療を必要とする哺乳動物におけるオピオイド受容体若しくは受容体類によって媒介される障害若しくは状態を治療するための薬剤組成物であって、前記障害若しくは状態の治療に有効な量の請求項1記載の化合物及び製薬的に受容されるキャリヤーを含む薬剤組成物。
- 式:
上記式において、R1及びR2は結合して、それらが付着する炭素と共に、C5−C7シクロアルキル又は、O、S、−C(=O)及びNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含むC5−C7ヘテロシクロアルキルを形成する;この場合、前記シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは任意に、1個又は2個の二重結合を含有し;前記シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは任意に、C6−C14アリール又はC5−C14ヘテロアリール基に縮合する;
R1及びR2によって形成される前記C5−C7シクロアルキル又はC5−C7ヘテロシクロアルキルは、それぞれ任意に、1〜3個のR12基によって置換されることができ、前記任意に縮合したアリール又はヘテロアリールは、それぞれ任意に、1〜6個のR12基によって独立的に置換されることができ、R12基は、R13、ハロゲン、−OR13、−NO2、−CN、−C3−C6シクロアルキル、−NR13R14、−NR13C(=O)R14、−C(=O)NR13R14、−OC(=O)R13、−C(=O)OR13、−C(=O)R13、−NR13C(=O)OR14、−NR13C(=O)NR14R15、−NR13S(=O)2R14、及び−S(=O)2R13から選択される;
各R13、R14及びR15は、独立的に、H及びC1−C4アルキルから選択され、各C1−C4アルキルは、任意に、ハロゲン、−OH、−SH、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)、−O(C1−C4アルキル)、−S(C1−C4アルキル)、−CN、−NO2、−C(=O)(C1−C4アルキル)、−C(=O)OH、−C(=O)O(C1−C4アルキル)、−NHC(=O)(C1−C4アルキル)、−C(=O)NH2及び−C(=O)N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)から選択される、1〜3個の置換基によって任意に置換される;並びに
R18は−O−又は−NH−である。 - 式:
上記式において、Xは、H、ハロゲン、−OH、−CN、1〜3個のハロゲン原子によって置換される−C1−C4アルキル、又は−O(C1−C4アルキル)であり、この場合、−O(C1−C4アルキル)のC1−C4アルキルは、任意に、1〜3個のハロゲン原子によって置換される;並びに
Qは、ハロゲン、−OH、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)、−C(=O)NH2、−C(=O)NH(C1−C4アルキル)、−C(=O)N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)、−NHS(=O)2H、又は−NHS(=O)2R11である。
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