CN110352055A - 酒精使用障碍的治疗药物 - Google Patents
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Abstract
本发明的课题在于提供一种用于治疗酒精使用障碍的药物。本发明是含有以下记通式(I)所表示的化合物或者其药理学上可接受的盐作为活性成分的药物，用于治疗酒精使用障碍，其中，式中R2表示氢原子或者卤素原子，R1表示选自由(II)组成的组中的基团。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于治疗酒精使用障碍的药物，该药物含有具有μ阿片受体拮抗活性的3-氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物作为活性成分。
背景技术
阿片类物质是麻醉镇痛药和其相关的合成镇痛药等的生物碱以及具有吗啡样活性的合成或者内源肽的总称。目前，已知μ、κ、δ以及ORL-1的四种亚型是参与阿片类物质作用表现的阿片受体。其中，μ阿片受体是与吗啡的作用最相关的受体，除了吗啡以外，芬太尼以及作为内源性阿片类物质的诸如甲硫氨酸脑啡肽(methionine enkephalin)或β-内啡肽也发挥作用。
已知作为μ阿片受体激动剂的吗啡或者芬太尼能够带来奖励效果或者欣快感，并且还已知在反复使用中会形成依赖性。此外，还认为作为内源性阿片类物质的β-内啡肽和μ阿片受体在酒精的奖励和增强效果中起重要作用。
尽管使用纳曲酮等μ阿片受体拮抗剂治疗酒精使用障碍，但是已经观察到恶心、呕吐、腹痛等痛觉过敏，以及腹泻等的副作用，其并不一定令人满意(非专利文献1)，期待研发用于治疗酒精使用障碍的副作用小的治疗药物。
迄今为止，具有μ阿片受体拮抗活性的3-氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物对酒精使用障碍的作用和效果已经被许多文献(专利文献1～3和非专利文献2)所报告。然而，这些文献中所公开的化合物中的任何一个在结构上都与本发明所涉及的化合物(专利文献4)不同，并且本发明的化合物对自发性的乙醇摄入具有何种影响根本不为人所知，进一步，也不知道是否对酒精使用障碍存在治疗效果。
现有技术
专利文献
专利文献1：WO 2000/039089号公报
专利文献2：WO 2001/098267号公报
专利文献3：WO 2003/035622号公报
专利文献4：WO 2015/076310号公报
非专利文献
非专利文献1：药物，35，192-213(1988)
非专利文献2：药物化学通信，2(2011)1001-1005
发明内容
发明要解决的技术问题
本发明所要解决的课题是提供一种用于治疗酒精使用障碍的新药。
解决技术问题的技术手段
本发明的发明者为了解决上述课题进行了研究，结果发现下记的3-氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物可用于治疗酒精使用障碍，从而完成了本发明。
即，本发明如下所述。
(1)一种用于治疗酒精使用障碍的药物，其含有以下记通式(I)所表示的化合物或者其药理学上可接受的盐作为活性成分。
[化学式1]
[化学式2]
以及
其中，式中R2表示氢原子或者卤素原子，R1表示选自由化学式2组成的组中的基团。
(2)在上述(1)的药物中，所述活性成分为选自由N-(3-{(1R，5S，6r)-6-乙基-3-[(2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}-4-氟苯基)环丙烷磺酰胺、N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[3-(4，4-二氟-1-甲氧基环己基)丙基]-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙烷磺酰胺、以及N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[3-(4，4-二氟环己基)丙基]-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙烷磺酰胺组成的组中的化合物或者其药理学上可接受的盐。
(3)在上述(2)所述的药物中，其中，所述活性成分为N-(3-{(1R，5S，6r)-6-乙基-3-[(2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}-4-氟苯基)环丙烷磺酰胺或者其药理学上可接受的盐。
(4)在上述(2)所述的药物中，其中，所述活性成分为N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[3-(4，4-二氟-1-甲氧基环己基)丙基]-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙烷磺酰胺或者其药理学上可接受的盐。
(5)在上述(2)所述的药物中，其中，所述活性成分为N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[3-(4，4-二氟环己基)丙基]-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙烷磺酰胺或者其药理学上可接受的盐。
(6)在上述(1)所述的药物中，其中所述酒精使用障碍为酒精依存症。
(7)在上述(1)所述的药物中，其中所述酒精使用障碍为酒精的有害使用。
(8)在上述(1)所述的药物中，其中所述酒精使用障碍为酒精滥用。
(9)在上述(1)所述的药物中，其中所述酒精使用障碍为酒精中毒之前的阶段。
发明效果
本发明的药物对自发性的乙醇摄入具有抑制作用。因此，本发明的药物可以有效治疗酒精使用障碍，可以用于治疗酒精滥用以及酒精中毒。
附图说明
图1是表示在皮下给药载体或者测试物质A的酒精偏好大鼠的每2小时的纯乙醇摄入量。
图2是表示在皮下给药载体或者测试物质B的酒精偏好大鼠的每2小时的纯乙醇摄入量。
图3是表示在皮下给药载体或者测试物质C的酒精偏好大鼠的每2小时的纯乙醇摄入量。
图4是表示在皮下给药载体或者测试物质A、B或者C的酒精偏好大鼠的每2小时的纯乙醇摄入量。
具体实施方式
以下，对本发明进行更详细的说明。
本发明的用于治疗酒精使用障碍的药物含有以下记通式(I)所表示的化合物或者其盐作为活性成分。在这些活性成分中，优选N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[3-(4，4-二氟-1-甲氧基环己基)丙基]-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙烷磺酰胺(化合物1)、N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[3-(4，4-二氟环己基)丙基]-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙烷磺酰胺(化合物2)、以及N-(3-{(1R，5S，6r)-6-乙基-3-[(2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}-4-氟苯基)环丙烷磺酰胺(化合物3)。这些化合物是专利文献4(WO 2015/076310)中所记载的化合物，化合物1是其实施例6的化合物，化合物2是其实施例4的化合物，化合物3是其实施例2的化合物，并且每一个化合物可以通过该相应的实施例的制造方法进行制造。
[化学式3]
[化学式4]
以及
其中，式中R2表示氢原子或者卤素原子，R1表示选自由化学式4组成的组中的基团。
当形成盐的情况时，作为该盐，优选为药理学上可接受的盐，例如可以列举与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或者酸性氨基酸形成的盐等。作为与无机酸形成的盐的优选例，例如可以列举：与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等的盐。作为与有机酸形成的盐的优选例，例如可以列举：与乙酸、三氟乙酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯甲酸、甲苯磺酸等的盐。作为与具有碱性氨基酸形成的盐的优选例，例如可以列举：与精氨酸等的盐。作为与具有酸性氨基酸形成的盐的优选例，例如可以列举：与天冬氨酸、谷氨酸等的盐。
本发明的药物对酒精使用障碍有效。也就是说，本发明的药物是可以用作治疗酒精使用障碍的药物。此处，酒精使用障碍是指酒精依存症，以及虽然还没有达到酒精依存症，但是由于饮酒会导致产生一些精神上或者身体上的障碍的状况(酒精的有害使用)、导致产生社会性或者家庭性问题的状况(酒精滥用)、尽管没有戒断症状或者持续饮酒的经历，但存在与酒精相关的问题的状况(酒精中毒之前的阶段)等的状况。
作为本发明的药物的给药形式，可以根据目的选择“日本药典”一般规则中记载的各种给药形式。例如，当形成用于经口给药的片剂的形式时，通常可以选择本领域中所使用的能够经口摄入的添加剂并制成片剂。作为这样的添加剂，例如可以列举：如乳糖、结晶纤维素、蔗糖和磷酸钾等的赋形剂，以及粘合剂、崩解剂、润滑剂和聚集抑制剂等通常的药剂制造领域中所常用的各种添加剂。
在本发明的药物中，作为有效成分而含有的化合物的量没有特别限制，作为有效成分的化合物的给药剂量可以根据其用法、患者的年龄、性别和其他条件，或者根据疾病的严重程度适当决定，但是，在经口给药的情况时，作为有效成分的化合物的每日剂量为，每公斤体重的给药剂量为1μg～20mg,优选为10μg～2mg，可以将剂量适当分为每天1至4次。然而，由于给药剂量、服用次数是根据包括待治疗病症的程度、待给药化合物的选择以及所选择的给药途径的相关状况而决定的，所以上述剂量范围和服用次数不限定本发明的范围。
(实施例)
以下，列举实施例对本发明进行更具体的说明，然而，本发明并不被这些实施例所限定。
将下列化合物作为3-氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物的代表提供给药理试验。
(化合物1：测试物质A)N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[3-(4，4-二氟-1-甲氧基环己基)丙基]-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙烷磺酰胺·盐酸盐
(化合物2：测试物质B)N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[3-(4，4-二氟环己基)丙基]-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙烷磺酰胺·盐酸盐
(化合物3：测试物质C)N-(3-{(1R，5S，6r)-6-乙基-3-[(2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}-4-氟苯基)环丙烷磺酰胺·盐酸盐
接下来，对使用上述测试物质A～C的试验例进行说明。
[药理试验例]
自发性的乙醇摄入抑制作用的评价
在实验中，按照如下所述制备酒精偏好大鼠，对本发明的化合物的酒精摄入抑制作用进行了评价。
作为实验动物使用的是6周大的雄性Crl：CD(SD)大鼠，同时，在可以自由选择水和乙醇的两瓶选择方法中同时给予12v/v％乙醇(含有5w/v％蔗糖)和水。乙醇和水的获得时间设定每天2小时的制限，剩余的22小时之间无法获得。对于食物，可以24小时自由获得。为了使得大鼠稳定地摄入乙醇，在该条件下饲养大鼠3周。在乙醇摄入三周之后，确认到纯乙醇摄入量稳定并达到1.5g/kg/天(所有个体的2～3天的平均值)以上，并且对测试物质的酒精摄入抑制作用进行了评价。
将酒精偏好大鼠以体重和纯乙醇摄入量为指标，采用随机抽样方法分为载体给药组和测试物质给药组(Statlight#11)。在开始获得乙醇和水之前的30分钟，将溶解在生理盐水(含有5v/v％二甲基亚砜溶液)中的每种测试物质A～C以3mg/kg的剂量进行皮下给药。对载体给药组皮下给药含有相同体积(5mL/kg)5v/v％二甲基亚砜溶液的生理盐水溶液。
测量从获得乙醇和水开始到2小时的乙醇摄入量，并且由下式计算纯乙醇摄入量。
(式)纯乙醇摄入量(纯EtOH：g/kg)＝A/d1×0.12×d2/BW
A：12v/v％乙醇(含5w/v％蔗糖)的饮用量(g)
d1：12v/v％乙醇(含5w/v％蔗糖)的比重(g/cm3)
d2：乙醇的比重：0.79g/cm3
BW：大鼠体重(kg)
结果
与载体给药组相比，在每种测试物质3mg/kg的给药组中，观察到纯乙醇摄入量显著降低(图1～4)。因此，证实了本发明的化合物对酒精偏好大鼠表现出乙醇摄入抑制作用，并且证实对酒精使用障碍有效。
产业上的利用可能性
含有通式(I)所表示的化合物或者其药理学上可接受的盐作为有效成分的药物可用作酒精使用障碍的治疗剂。
Claims (9)
1.一种用于治疗酒精使用障碍的药物，其含有以下记通式(I)所表示的化合物或者其药理学上可接受的盐作为活性成分，
[化学式1]
[化学式2]
以及
其中，式中R2表示氢原子或者卤素原子，R1表示选自由化学式2组成的组中的基团。
2.如权利要求1所述的药物，
其中，所述活性成分为选自由N-(3-{(1R，5S，6r)-6-乙基-3-[(2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}-4-氟苯基)环丙烷磺酰胺、N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[3-(4，4-二氟-1-甲氧基环己基)丙基]-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙烷磺酰胺、以及N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[3-(4，4-二氟环己基)丙基]-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙烷磺酰胺组成的组中的化合物或者其药理学上可接受的盐。
3.如权利要求2所述的药物，
其中，所述活性成分为N-(3-{(1R，5S，6r)-6-乙基-3-[(2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}-4-氟苯基)环丙烷磺酰胺或者其药理学上可接受的盐。
4.如权利要求2所述的药物，
其中，所述活性成分为N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[3-(4，4-二氟-1-甲氧基环己基)丙基]-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙烷磺酰胺或者其药理学上可接受的盐。
5.如权利要求2所述的药物，
其中，所述活性成分为N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[3-(4，4-二氟环己基)丙基]-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙烷磺酰胺或者其药理学上可接受的盐。
6.如权利要求1所述的药物，其中所述酒精使用障碍为酒精依存症。
7.如权利要求1所述的药物，其中所述酒精使用障碍为酒精的有害使用。
8.如权利要求1所述的药物，其中所述酒精使用障碍为酒精滥用。
9.如权利要求1所述的药物，其中所述酒精使用障碍为酒精中毒之前的阶段。
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