RS25104A - Derivati 3-azabiciklo (3.1.0)heksana kao antagonisti opijatnih receptora - Google Patents

Derivati 3-azabiciklo (3.1.0)heksana kao antagonisti opijatnih receptora

Info

Publication number
RS25104A
RS25104A YUP-251/04A YUP25104A RS25104A RS 25104 A RS25104 A RS 25104A YU P25104 A YUP25104 A YU P25104A RS 25104 A RS25104 A RS 25104A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
ethyl
crc4alkyl
aza
hydroxy
phenyl
Prior art date
Application number
YUP-251/04A
Other languages
English (en)
Inventor
Stanton Furst MCHARDY
Spiros Liras
Steven Donald Heck
Original Assignee
Pfizer Products Inc.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc., filed Critical Pfizer Products Inc.,
Publication of RS25104A publication Critical patent/RS25104A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/04—Compounds containing oxirane rings containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring oxygen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Dati pronalazak daje jedinjenja formule (I), gde su X, Q, n, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 i R10 kao što je odredjeno. Jedinjenja formule (I) deluju kao antagonisti opijatnih receptora. Dati pronalazak dalje daje farmaceutske kompozicije i terapeutske postupke koji sadrže jedinjenja formule (I).

Description

DERIVATI 3-AZABICIKLO (3.1.0) tiEKSANA KAO ANTAGONISTI
OPIJATNIH RECEPTORA
Oblast pronalaska
Pronalazak se odnosi na derivate 3-azabiciklo[3.1.0]heksana, farmaceutske kompozicije koje sadrže takve derivate i postupke za upotrebu takvih derivata u tečenju poremećaja i stanja posredovanih opijatnim receptorom. Pronalazak se takođe posebno odnosi na upotrebu takvih derivata za lečenje izvesnih poremećaja i stanja, na primer sindroma iritabilnog creva, prekomernog korišćenja ili zavisnosti od lekova, uključujući tu i prekomerno korišćenje ili zavisnost od alkohola, depresije i poremećaja u ishrani.
Osnova pronalaska
Jedinjenja ovog pronalaska se vezuju za opijatne receptore (npr. mu, kapa i delta opijatni receptori). Verovatno je da su jedinjenja koja se vezuju za takve receptore korisna u lečenju bolesti posredovanih opijatnim receptorima, na primer sindrom iritabilnog creva; zatvor; mučnina; povraćanje; i dermatoze sa pruritusom, kao što su alergijski dermatitis i atopija kod ljudi i kod životinja. Jedinjenja koja se vezuju za opijatne receptore takođe su indikovana u lečenju poremećaja ishrane, uzimanja prekomernih doza opijata, depresije, bolesti adikcije i zavisnosti od pušenja i allkohola, seksualne disfukcije, šoka, šloga, oštećenja kičme i povrede glave.
Izvesna jedinjenja bazirana na 4-arilpiperidinu su data u European patent applications EP 387339, EP 506468 i EP 506478 kao antagonisti opioida. Pored toga, International Patent Application WO 95/15327 daje derivate azabicikloalkana koji su korisni kao neuroleptički agensi. Derivati 3-azabiciklo[3.1.0] heksana koji su korisni kao antagonisti opijatnih receptora su takođe dati u WO 00/39089.
Nadalje je korisno dobijanje lekova, na primer lekova koji se vezuju za opijatne receptore, koji nisu supstrat enzima CYP2D6. Prisustvo CYP2D6 enzima u humanoj populaciji je promenljivo, pa je stoga lakše razviti dozne šeme za lek koji je šire primenljiv na ljudsku populaciju ako lek nije metabolizovan pomoću CYP2D6.
Rezime pronalaska
Dati pronalazak daje jedinjenje formule I,
gde je X H, halogen, -OH, -CN, -C1-C4alkil supstituisan sa jedan do tri atoma halogena, ili -0(Ci-C4alkil), gde je C1-C4alkil iz -0(CrC4 alkil) izborno supstituisan sa od jedan do tri atoma halogena;
Q je halogen, -OH, -0(Ci-C4alkil), -NH2, -NH(CrC4alkil), -N(CrC4alkil)(CrC4alkil), -C(=0)NH2, -C(=0)NH(CrC4alkil), -C(=0)N(CrC4alkil), -NHS(=0)2H, ili - NHS(=0)2R11;
ili Q može formirati 5 ili 6-člani cikloalkil ili heterocikloalkil prsten sa bilo kojim atomom ugljenika koji se nalazi pored atoma ugljenika za koji je vezan, čime se formira bicikličan fuzionisani sistem prstena sa fenilom za koji je vezan, gde pomenuti heterocikloalkil sadrži od jedne do tri hetero grupe izabrane od O, S, -C(=0) i N i gde pomenuti cikloalkil ili heterocikloalkil izborno sadrži jednu ili dve dvogube veze;
R<1>i R<2>su, sa ugljenikom za koji su vezani, povezani tako da formiraju C3-C7cikloalkil ili 4-7 člani heterocikloalkil koji sadrži od jedne do tri hetero grupe izabrane od 0, S, 0(=O) i N; i gde pomenuti cikloalkil ili heterocikloalkil izborno sadrži jednu ili dve dvogube veze; i gde je pomenuti cikloalkil ili heterocikloalkil izborno fuzionisan sa C6-Ci4arili ili 5-14-članom heteroaril grupom;
gde svaki C3-C7cikloalkil ili 4-7-člani heterocikloalkil formiran od R<1>i R<2>može biti izborno supstituisan sa od jedne do tri R<12>grupa, a svaki pomenuti izborno fuzionisani aril ili heteroaril može biti izborno nezavisno supstituisan sa od jedan do šest R<12>grupa, gde suR12grupe izabrane odR13, R16, -CrC4 alkil koji sadrži jednu ili dve nezasićene veze, halogen, -OR13,-N02, -CN, -C3-H6cikloalkil, -NR13R<14>, - NR<13>C(=0)R<14>, -C(=0)NR<13>R<14>, -OC(=0)R<13>, -C(=0)OR<13>, -C(=0)R<13>, - NR<13>C(=0)OR<14>, -NR<13>C(=0)OR<14>R<15>, -NR<13>S(=0)2R<14>i -S(=0)2R<13>;
R<3>je C1-C4alkil, gde pomenuti C1-C4alkil izborno sadrži jednu ili dve nezasićene veze;
R<4>je -C1-C4alkil koji može izborno da sadrži jednu ili dve nezasićene veze, - OH, -CN, NO<2>, -OR<16>, -NH2, -NHR<16>, -NR<16>R<17>ili -NHC(=0)R<16>;
svako R<5>i R<8>su nezavisno H ili metil;
R6, R7, R9 i R10 su H;
Rji je izabran od CrC4alkil, -(C1-C4a!kiien)-0-(CrC4alkil), 4-(1-metilimidazol), (CrC4alkilen)-NH2, -(C1-C4alkilen)-NH(Ci-C4alkil), -(CrC4alkilen)-N(CrC4 alkil)(CrC4 alkil);
svaki R<13>, R<14>i R<15>je nezavisno izabran od H, R<16>, CrC4alkil, halogen, -OH, - SH, -NH2, -NH(CrC4alkil), -N(CrC4alkil)(d-C4 alkil), -0(CrC4alkil), -S(CrC4alkil), -CN, -N02, -C(=0)(CrC4alkil), -C(=0)OH, -C(=0)0(CrC4alkil), -NHC(=0)(CrC4alkil), -C(=0)NH2i -C(=0)N(d-C4 alkil)(Ci-C4alkil), iliR13i R<14>kada su u -NR13R14, mogu biti izborno vezani tako da formiraju 4 do 6-članu heterocikloalkil ili heteroaril grupu, gde heteroaril grupa izborno sadrži od 1 do 3 dodatne hetero grupe izabrane od N, S, O i -C(=0);
svaki R<16>i R<17>je nezavisno izabran od C6-C14aril i 5-14-članog heteroarila, gde pomenuti heteroaril sadrži od jedan do tri hetero grupe izabrane od O, S, -C(=0) i N i gde su pomenuti aril i heteroaril izborno supstituisani sa od jedan do tri supstituenta izabrana od C1-C4alkil koji izborno adrži jednu ili dve nezasićene veze, halogen, -OH, -SH, -NH2, -NH(CrC4alkil), -N(CrC4alkil)(CrC4 alkil), -0(CrC4alkil),
-S(CrC4 alkil), -CN, -N02, -C(=0)(CrC4alkil), -C(=0)OH, -C(=0)0(CrC4alkil), - NHC(=0)(Ci-C4alkil), -C(=0)NH2i -C(=0)N(CrC4alkil)(CrC4alkil); i
n je ceo broj izabran od nula, 1, 2, 3, 4 i 5;
i za njegove farmaceutski prihvatljive soli.
U jednom obliku pronalaska, data su jedinjenja formule I gde je R<3>metil, etil, ili propil sa pravim lancem. U sledećem obliku, R<3>je metil, etil, izopropil ili propil sa pravim lancem. U poželjnom obliku, R3 je etil.
U sledećem obliku pronalaska, data su jedinjenja formule I gde je R<4>-CN, - N02, -OH, -NH2, -0(d-C4 alkil), -(CrC4alkilen)-OH, -NHC(=0)(Ci-C4alkil), -NH(d-C4alkil) ili -N(Ci-C4alkil)(d-C4 alkil).
U sledećem obliku pronalaska, data su jedinjenja formule I gde je R<4>-CN, - N02, -OH, -OCH3, -CH2OH, -NH2ili -NHC(=0)CH3. U sledećem obliku R<4>je -OH, - OCH3, -CH2OH, -NH2ili -NHC(=0)CH3. U poželjnom obliku, R4 je -OH.
U sledećem obliku pronalaska, data su jedinjenja formule I gde je Q halogen, - OH, -0(CrC4alkil), -NH2, -NH(Ci-C4alkil), -N(CrC4alkil)(d-C4 alkil), -C(=0)NH2, - C(=0)NH(CrC4alkil), -C(=0)N(d-C4 alkil)(CrC4 alkil), -NHS(=0)2H ili - NHS(=0)2R".
U sledećem obliku pronalaska, data su jedinjenja formule I gde je Q F, -OH, - C(=0)NH2, -NHS(=0)2CH3, -NHS(=0)2CH2CH3, -NHS(=0)2CH2CH2CH3, - NHS(=0)2CH(CH3)(CH3), -NHS(=0)2CH2CH2OCH3, ili -NHS(=0)2(4-(1-metilimidazol)). U sledećem obliku, Q je F, -OH, -C(=0)NH2, -NHS(=0)2CH3, - NHS(=0)2CH2CH2OCH3, ili -NHS(=0)2(4-(1-metilimidazol)).
U sledećem obliku pronalaska, data su jedinjenja formule I, gde je X H, F, - OH, -C(=0)NH2ili -CN. U sledećm obliku, X je H, F, -OH ili -CN.
U sledećem obliku pronalaska, q je F, -OH, -C(=0)NH2l-NHS(=0)2CH3, - NHS(=0)2CH2CH2OCH3ili -NHS(=0)2(4-(1-metilimidazol)) i X je H, F, -OH ili -CN.
U sledećem obliku pronalaska, data su jedinjenja formule I, gde je n ceo broj izabran od nula, jedan, dva ili tri. Poželjno, n je ceo broj izabran od jedan, dva ili tri.
U sledećem obliku pronalaska, data su jedinjenja formule I, gde su R<1>i R<2>, zajedno sa ugljenikom za koji su vezani, povezani tako da formiraju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ili cikloheksil grupu, gde je svaki od njih izborno supstituisan sa jednom ili dve R<12>grupe.
U sledećem obliku pronalaska, data su jedinjenja formule I, gde su R<1>i R<2>, zajedno sa ugljenikom za koji su vezani, povezani tako da formiraju ciklopentil grupu, izborno supstituisanu sa od jednom do dve R<12>grupe. U jednom obliku, ciklopentil grupa formirana od R<1>iR<2>nije supstituisana sa R<12>grupom.
U sledećem obliku pronalaska, data su jedinjenja formule I, gde su R<1>i R<2>, zajedo sa ugljenikom za koji su vezani, povezani tako da formiraju cikloheksil grupu izborno supstituisanu sa jednom ili dve R<12>grupe. U jednom obliku, cikloheksil grupa formirana odR<1>iR<2>nije supstituisana sa R<12>grupom.
U sledećem obliku pronalaska, prsten formiran od R<1>i R<2>, na primer ciklopentil ili cikloheksil prsten, je fuzionisan za benzenov prsten, a svaki prsten formiran od R<1>i R<2>i svaki benzenov prsten su izborno supstituisani kao što je navedeno u prethodnom tekstu. U specifičnijem obliku pronalaska, svaki benzenov prsten i/ili svaki prsten formiran od R<1>i R<2>su izborno supstituisani sa jdnom ili dve R<12>grupe. U jednom obliku, benzen nije supstituisan ni sa jednom R<12>grupom. U sledećem specifičnijem obliku, R<1>i R<2>formiraju cikloheksil grupu, gde je cikloheksil grupa fuzionisana za benzenov prsten, ili R<1>i R<2>formiraju ciklopentil grupu, gde je ciklopentil grupa fuzionisana za benzenov prsten. U svakom slučaju (ciklopentil fuzionisan za benzen ili cikloheksil fuzionisan za benzen) svaki pomenuti ciklopentil ili cikloheksil i/ili fuzionisani benzenov prsten su izborno supstituisani sa jedan ili dva R<12>kao što je navedeno u prethodnom tekstu. U sledećem obliku, cikloheksil ili ciklopentil grupa koja je fuzionisana za benzen nije supstituisana ni sa jednom R<12>grupom.
U svakom od gorenavedenih oblika, kada je prisutan R<12>supstituent, on je u jednom od oblika -CN ili halogen, na primer fluoro grupa.
U sledećem obliku pronalaska, kada R<1>i R<2>formiraju cikloheksil ili ciklopentil, cikloheksil ili ciklopentil su izborno fuzionisani za benzenov prsten, a R<3>je metil, etil, izopropil ili propil sa pravim lancem. U sledećem takvom obliku R<3>je metil, etil ili propil sa pravim lancem. U poželjnom obliku, R<3>je etil.
U sledećem obliku pronalaska, kada R<1>i R<2>formiraju cikloheksil ili ciklopentil, cikloheksil ili ciklopentil su izborno fuzionisani za benzenov prsten, a R<4>je -OH, - OCH3, -CH2OH, -NH2, ili -NHC(=0)CH3. U sledećem takvom obliku R4 je -CN, -N02, - OH, -OCH3, -CH2OH, -NH2, ili -NHC(=0)CH3. U sledećm takvom obliku R<4>je -CN, - N02, -OH, -NH2, -0(CrC4alkilen)-OH, -NHC(=0)(CrC4alkil), -NH(CrC4alkil), ili - N(d-C4 alkil)(CrC4 alkil). U poželjnom obliku, R4 je -OH.
U sledećem obliku pronalaska, kada R<1>i R<2>formiraju cikloheksil ili ciklopentil, cikloheksil ili ciklopentil su izborno fuzionisani za benzenov prsten, a Q je F, -OH, - C(=0)NH2, -NHS(=0)2CH3, -NHS(=0)2CH2CH2OCH3ili -NHS(=0)2(4-(1-metilimidazol)). U sledećem takvom obliku Q je halogen, -OH, -0(d-C4 alkil), -NH2, - NH(C-|-C4 alkil), -N(Ci-C4alkil)(Ci-C4alkil), -C(=0)NH2, -C(=0)NH(CrC4alkil), - C(=0)N(Ci-C4alkil)(CrC4 alkil), -NHS(=0)2H ili -NHS(=0)2R<11.>U sledećem takvom obliku, Q je F, -OH, -C(=0)NH2, -NHS(=0)2CH3, -NHS(=0)2CH2CH3, - NHS(=0)2CH2CH2CH3, -NHS(=0)2CH(CH3)(CH3), -NHS(=O)2CH20H2OCH3ili - NHS(=0)2(4-(1 -metilimidazol)).
U sledećem obliku pronalaska, kada R<1>i R<2>formiraju cikloheksil ili ciklopentil, cikloheksil ili ciklopentil su izborno fuzionisani za benzenov prsten, a X je H, F, -OH, - C(=0)NH2 ili -CN. U sledećem takvom obliku, X je H, F, -OH ili -CN.
U sledećem obliku pronalaska, kada R<1>i R<2>formiraju cikloheksil ili ciklopentil, cikloheksil ili ciklopentil su izborno fuzionisani za benzenov prsten, Q je F, -OH, - C(=0)NH2, -NHS(=0)2CH3, -NHS(=0)2CH2CH2OCH3ili -NHS(=0)2(4-(1-metilimidazol)), a X je H, F, -OH ili -CN.
U sledećem obliku pronalaska, kada R<1>i R<2>formiraju cikloheksil ili ciklopentil, cikloheksil ili ciklopentil su izborno fuzionisani za benzenov prsten, a n je ceo broj izabran od jedan, dva ili tri. U sledećem takvom obliku, n je ceo broj izabran od jedan, dva i tri, a Q je halogen, -OH, -0(CrC4 alkil), -NH2, -NH(d-C4alkil), -N(CrC4alkil)(Ci-C4alkil), -C(=0)NH2, -C(=0)NH(Ci-C4alkil), -C(=0)N(Ci-C4alkil)(CrC4alkil), -NHS(=0)2H ili -NHS(=0)2R11.
U sledećem obliku pronalaska, data su jedinjenja formule I gde su i R<5>i R<8>vodonik.
Posebni primeri jedinjenja pronalaska formule I su: Egzo-N-(3-{6-etil-3-[3-(1-hidroksi-cikloheksil)-propil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-fenil)-metansulfonamid;
Egzo-N-(3-{6-etil-3-[3-(1-hidroksimetil-ciklopentil)-propil]-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il}-fenil)-metansulfonamid;
Egzo-N-{3-[6-etil-3-(2-hidroksi-indan-2-ilmetil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il]-fenil}-metansulfonamid;
Egzo-1-{3-[6-(3,5-difluoro-fenil)-6-etil-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-3-il]-propil}-cikloheksanol;
Egzo-3-{6-etil-3-[3-(1-hidroksi-cikloheksil)-propil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-benzamid;
(3-{6-etil-3-[3-(1-hidroksi-cikloheksil)-propil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-fenil)-amid egzo-2-metoksi-etansulfo kiseline;
Egzo-3-[6-etil-3-(2-hidroksi-indan-2-ilmetil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il]-5-fluoro-benzamid;
Egzo-3-[6-etil-3-(2-hidroksi-indan-2-ilmetil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il]-benzamid;
{3-[6-etil-3-(2-hidroksHndan-2-ilmetil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il]-fenil}-amid9gzo-2-metoks!-et3ns'j!fo kiseline;
[3-(6-etil-3-indan-2-ilmetil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il)-fenil]-amid egzo-2-metoksi-etansulfo kiseline;
Egzo-N-{3-[6-etil-3-(2-hidroksi-indan-2-ilmetil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il]-5-fluoro-fenil}-metansulfonamid;
Egzo-N-(3-{6-etil-3-[3-(1-hidroksi-cikloheksil)-propil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-5-fluoro-fenil}-metansulfonamid;
{3-[6-etil-3-(2-hidroksi-indan-2-ilmetil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il]-fenii}-amid egzo-1-metil-1 H-imidazol-4-sulfo kiseline;
Egzo-3-(6-etil-3-indan-2-ilmetil-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il)-benzamid;
[3-(6-etil-3-indan-2-ilmetil-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il)-fenil]-amid egzo-1-metil-1 H-imidazol-4-sulfo kiseline;
Egzo-3-{6-etil-3-[3-(1-hidroksi-cikloheksil)-propil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-5-fluoro-benzamid;
3-{6-etil-3-[3-(1-hidroksi-cikloheksil)-propil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-fenil)-amid egzo-1-metil-1H-imidazol-4-sulfo kiseline;
Egzo-3-{6-etil-3-[3-(1-hidroksi-cikloheksil)-propil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-fenol;
£gzo-2-[6-etil-6-(3-hidroksi-fenil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-3-ilmetil]-indan-2-ol; i
£gzo-3-(6-etil-3-indan-2-ilmetil-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il)-fenol;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Drugi posebni primeri jedinjenja pronalaska formule I su: Egzo-N-(3-{6-etil-3-[3-(1-hidroksi-cikloheksil)-propil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-fenil)-metansulfonamid citrat;
Egzo-N-(3-{6-etil-3-[3-(1-hidroksimetil-ciklopentil)-propil]-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il}-fenil)-metansulfonamid;
EgzoA -{3-[6-(3,5-difluoro-fenil)-6-etil-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-3-il]-propil}-cikloheksanol;
Egzo-3-{6-etil-3-[3-(1-hidroksi-cikloheksil)-propil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ii}-benzamid;
(3-{6-etil-3-[3-(1-hidroksi-cikloheksil)-propil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-fenil)-amid egzo-2-metoksi-etansulfo kiseline;
(3-{6-etil-3-[3-(1-hidroksi-cikloheksil)-propil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-fenil)-amid citrat egzo-2-metoksi-etansulfo kiseline;
Egzo-N-(3-{6-etil-3-[3-(1-hidroksi-cikloheksil)-propil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-5-fluoro-fenil)-metansulfonamid;
Egzo-N-(3-{6-etil-3-[3-(1-hidroksi-cikloheksil)-propil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-5-fluoro-fenil)-metansulfonamid besilat;
Egzo-3-{6-etil-3-[3-(1-hidroksi-cikloheksil)-propil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-5-fluoro-benzamid;
Egzo-3-{6-etil-3-[3-(1-hidroksi-cikloheksil)-propil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-5-fluoro-benzamid tozilat;
(3-{6-etil-3-(3-(1-hidroksi-cikloheksil)-propil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-fenil)-amid egzo-1-metil-1H-imidazol-4-sulfo kiseline;
(3-{6-etil-3-(3-(1-hidroksi-cikloheksil)-propil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-fenil)-amid citrat egzo-1-metil-1H-imidazol-4-sulfo kiseline;
Egzo-3-{6-etil-3-[3-(1-hidroksi-cikloheksil)-propil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-fenol;
JEgzo-3-{6-etil-3-[3-(1-hidroksi-cikloheksil)-propil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-fenol citrat;
Egzo-3-[6-etil-3-(2-hidroksi-indan-2-ilmetil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il]-5-fluoro-benzamid;
Egzo-N-{3-[6-etil-3-(2-hidroksi-indan-2-ilmetil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il]-fenil}-metansulfonamid;
Egzo-N-{3-[6-etil-3-(2-hidroksi-indan-2-ilmetil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il]-fenil}-metansulfonamid mezilat;
Egzo-3-[6-etil-3-(2-hidroksi-indan-2-ilmetil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-i^ benzamid;
Egzo-3-[6-etil-3-(2-hidroksi-indan-2-ilmetil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il]-benzamid citrat;
{3-[6-etil-3-(2-hidroksi-indan-2-ilmetil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il]-fenil}-amid
9gzo-2-metoksi-etansu!fo kiseline;
Egzo-N-{3-[6-etil-3-(2-hidroksi-indan-2-ilmetil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il]-5-fluoro-fenil}-metansulfonamid;
{3-[6-etil-3-(2-hidroksi-indan-2-ilmetil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il]-fenil}-annid egzo-1-meti 1-1 H-imidazol-4-sulfo kiseline;
Egzo-2-[6-etil-6-(3-hidroksi-fenil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-3-ilmetil]-indan-2-ol;
[3-(6-etil-3-indan-2-ilmetil-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il)-fenil]-amidegzo-2-metoksi-etansulfo kiseline;
Egzo-3-(6-etil-3-indan-2-ilmetil-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il)-benzamid;
[3-(6-etil-3-indan-2-ilmetil-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il)-fenil]-amidegzo-1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfo kiseline; i
Egzo-3-(6-etil-3-indan-2-ilmetil-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il)-fenol.
Poželjna jedinjenja formule I pronalaska su: Egzo-N-(3-{6-etil-3-[3-(1-hidroksi-cikloheksil)-propil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-fenil)-metansulfonamid;
Egzo-N-(3-{6-etil-3-[3-(1-hidroksi-cikloheksil)-propil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-fenil)-metansulfonamid citrat;
Egzo-N-(3-{6-etil-3-[3-(1-hidroksimetil-ciklopentil)-propil]-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il}-fenil)-metansulfonamid;
Egzo-N-(3-{6-etil-3-[3-(1-hidroksi-cikloheksil)-propil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-5-fluoro-fenil)-metansulfonamid;
Egzo-N-(3-{6-etil-3-[3-(1-hidroksi-cikloheksil)-propil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-5-fluoro-fenil)-metansulfonamid bezilat;
Egzo-3-{6-etil-3-[3-(1-hidroksi-cikloheksil)-propil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-5-fluoro-benzamid;
Egzo-3-{6-etil-3-[3-(1 -hidroksi-cikloheksil)-propil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-5-fluoro-benzamid tozilat;
Egzo-N-{3-[6-etil-3-(2-hidroksi-indan-2-ilmetil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il]-fenil}-metansulfonamid;
Egzo-N-{3-[6-etil-3-(2-hidroksi-indan-2-ilmetil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il]-fenilj-rnetansulfonamid mezilat;
{346-etil-3-(2-hidroksi-indan^ egzo-2-metoksi-etansulfo kiseline;
(3-{6-etil-3-[3-(1-hidroksi-cikloheksil)-propil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-fenil)-amid egzo-2-metoksi-etansulfo kiseline;
Egzo-3-[6-etil-3-(2-hidroksi-indan-2-ilmetil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il]-benzamid;
Egzo-3-[6-etil-3-(2-hidroksi-indan-2-ilmetil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il]-benzamid citrat;
Egzo-3-{6-etil-3-[3-(1-hidroksi-cikloheksil)-propil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-fenol;
Egzo-3-{6-etil-3-[3-(1-hidroksi-cikloheksil)-propil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-fenol citrat;
Egzo-2-[6-etil-6-(3-hidroksi-fenil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-3-ilmetil]-indan-2-ol;
Egzo-3-{6-etil-3-[2-(2-hidroksi-indan-2-il)-etil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-benzamid;
{3-[6-etil-3-(2-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il]-fenil}-amid (+/-)-egzo-2-metoksi-etansulfo kiseline;
(+)-£:gzo-N-{3-[6-etil-3-(2-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il]-fenil}-metansulfonamid; (-)-£gzo-N-{3-[6-etil-3-(2-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il]-fenil}-metansulfonamid;
£gzo-3-[3-(2-hidroksi-indan-2-ilmetil)-6-propil-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il]-benzamid;
£gzo-3-{3-[3-(1-hidroksi-cikloheksil)-propil]-6-propil-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-
il}-benzamid;
£gzo-N-(3-{3-[3-(1 -cijano-cikloheksil)-propil]-6-etil-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-fenil)-metansulfonamid;
{3-[3-(2-hidroksi-indan-2-ilmetil)-6-propil-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il]-feni!}-amid egzo-2-metoksi-etansulfo kiseline;
£gzo-N-{3-[3-(2-hidroksi-indan-2-ilmetil)-6-izopropil-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-i!]-feni!}-metansu!fona!r!id;
(3-{3-[3-(1-hidroksi-cikloheksil)-propil]-6-izopropil-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-fenil)-amid egzo-2-metoksi-etansulfo kiseline;
£gzo-N-{3-[6-etil-3-(c/'s-1-hidroksi-3-fenil-ciklobutilmetil)-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il]-fenil}-metansulfonamid;
£gzo-3-[6-etil-3-(c/s-1-hidroksi-3-fenil-ciklobutilmetil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il]-benzamid;
{3-[6-etil-3-(2-hidroksi-indan-2-ilmetil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il]-fenil}-amid egzo-etansulfo kiseline; i
(3-{6-etil-3-[3-(1-hidroksi-cikloheksil)-propil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-fenil)-amid egzo-etansulfo kiseline;
i, od gorenavedenih jedinjenja koja nisu soli, farmaceutski prihvatljive soli.
Termin "alkil", kao što je ovde korišćen, ukoliko nije drugačije naznačeno, obuhvata zasićene jednovalentne ugljenovodonične radikale koji imaju prave ili granate grupe. Primeri alkil grupa obuhvataju, ali nisu ograničeni na, metil, etil, propil, izopropil i f-butil.
Termin "cikloalkil", kao što je ovde korišćen, ukoliko nije drugačije naznačeno, obuhvata ne-aromatične zasićene ciklične alkil grupe gde je alkil kao što je određeno u prethodnom tekstu. Primeri cikloalkila obuhvataju, ali nisu ograničeni na, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil.
Termin "aril", kao što je ovde korišćen, ukoliko nije drugačije naznačeno, obuhvata organski radikal izveden od aromatičnog ugljovodonika uklanjanjem jednog vodonika, kao što su fenil, naftil, indenil i fluorefenil.
"Heteroaril", kao što je ovde korišćeno, se odnosi na aromatične grupe koje sadrže jedan ili više heteroatoma (O, S ili N), poželjno od jedan do četiri heteroatoma. Višestruko ciklična grupa, koja sadrži jedan ili više heteroatoma gde je najmanje jedan prsten grupe aromatičan, je "heteroaril" grupa. Heteroaril grupe ovog pronalaska mogu takođe obuhvatati sisteme prstena koji su supstituisani sa jednom ili više okso grupa. Primeri heteroaril grupa su piridinil, piridazinil, imidazolil, pirimidinil, pirazolil, triazolil, pirazinil, hinolil, izohinolil, tetrazolil, furil, tienil, izoksazolil, tiazolil, oksazolil, izotiazolil, pirolil, indolil, benzimidazolil, benzofuranil, cinolinil, indazoli!, indolizinil, ftalazinil, triazinil, izoindolii, purinil, oksadiazolil, tiadiazoiii, furazanil, benzofurazanil, benzotiofenil, benzotriazolil, benzotiazolil, benzoksazolil, hinazolinil, hinoksalinil, naftiridinil, dihidrohinolil, tetrahidrohinolil, dihidroizohinolil, tetrahidroizohinolil, benzofuril, furopiridinil, pirolopirimidinil i azaindolil.
Gorenavedene grupe, kao izvedene od jedinjenja koja su navedena u prethodnom tekstu, mogu biti C-vezana ili N-vezana gde je to moguće. Na primer, grupa izvedena od pirola može biti pirol-1-il (N-vezana) ili pirol-3-il (C-vezana). Termini koji se odnose na grupe takođe obuhvataju sve moguće tautomere.
Soli jedinjenja formule I se mogu dobiti formiranjem soli sa bilo kojom kiselom ili baznom grupom koja se nalazi na jedinjenju formule I. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli jedinjenja formule I su soli hlorovodonične kiseline, p-toluensulfo kiseline, fumarne kiseline, limunske kiseline, ćilibarne kiseline, salicilne kiseline, oksalne kiseline, bromovodonične kiseline, fosforne kiseline, metansulfo kiseline, vinske kiseline, maleinske kiseline, di-p-toluoil vinske kiseline, sirćetne kiseline, sumporne kiseline, jodovodonične kiseline, fenilglikolne kiseline, natrijuma, kalijuma, magnezijuma, kalcijuma i litijuma.
Jedinjenja formule I mogu imati optičke centre i prema tome se mogu javiti u različitim enantiomernim i drugim stereoizomernim konfiguracijama. Pronalazak obuhvata sve enantiomere, diastereoizomere i druge stereoizomere takvih jedinjenja formule I, kao i racemske i druge njihove smeše.
Sintetički postupci opisani u daljem tekstu u delu "Detaljan opis" i u Primerima proizvode primarno jedinjenja formule I koja imaju relativnu stereohemiju ilustrovanu jedinjenjima formule II u daljem tekstu:
gde su R<1>"<4>, Q, X i n kao što je određeno u prethodnom tekstu. Jedinjenja formule II i njihove farmaceutski prihvatljive soli, poželjni su oblici pronalaska. Jedinjenja formule II suegzodiastereoizomeri u odnosu na kvaternarni ugljenik na fuzionisanom sistemu prtsena ciklopropan-pirolidin. Drugim rečima, fenil (koji ima vezane Q i X) jedinjenja formule II je naegzostrani [3.1.0]-biciklopirolidin grupe. Poželjna su jedinjenja formule II gde je Q halogen, -OH, -0(Ci-C4alkil), -NH2, -NH(CrC4 alkil), -N(Ci-C4alkil)(CrC4alkil), -C(=0)NH2, -C(=0)NH(d-C4 alkil), - C(=0)N(d-C4 alkil)(d-C4 alkil), -NHS(=0)2R<11.>
Dati pronalazak takođe obuhvata izotopski-obeležena jedinjenja, koja su identična onima koja su navedena u formuli I, osim što je jedan ili više atoma zamenjeno atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj koji se razlikuje od atomske mase ili masenog broja koji se obično nalazi u prirodi. Primeri izotopa koji mogu biti ugrađeni u jedinjenja pronalaska obuhvataju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, fluora, joda i hlora, kao što su3H,11C,1<4>C,<18>F,<123>l i<125>l. Jedinjenja ovog pronalaska i farmaceutski prihvatljive soli pomenutih jedinjenja koji sadrže gorepomenute izotope i/ili druge izotope drugih atoma su unutar delokruga ovog pronalaska. Izotopski-obeležena jedinjenja ovog pronalaska, na primer ona u koja su ugrađeni radiaktivni izotopi kao što su<3>H i<14>C, su korisna u analizama distribucije leka i/ili supstrata u tkivima. Tricijumom obeleženi, tj.,<3>H i ugljenik-14, tj.,<14>C, izotopi su posebno poželjni zbog njihovog lakog pripremanja i detektabilnosti.<11>C i 18F izotopi su posebno korisni u PET (tomografija po principu emisije pozitrona) i<125>l izotopi su posebno korisni u SPECT (kompjuterizovana tomografija putem emisije pojedinačnih fotona), pri čemu su svi korisni u stvaranju slike mozga. Dalje, supstitucija sa težim izotopima kao što je deuterijum, tj.,<2>H, može da obezbedi izvesne terapeutske povoljnosti koje nastaju kao posledica veće metaboličke stabilnosti, na primer povećanogin vivopolu-života ili smanjenim potrebnim dozama i prema tome, može biti poželjna u izvesnim slučajevima. Izotopski obeležena jedinjenja formule I ovog pronalaska se mogu pripremiti izvođenjem postupaka koji su dati u Šemama i/ili u Primerima u daljem tekstu, supstitucijom lako dostupnog izotopski obeleženog reagensa sa ne-izotopski obeleženim reagensom.
Dati pronalazak takođe daje jedinjenja formule
gde su R<1>i R<2>, zajedno sa ugljenikom za koji su vezani, povezani tako da formiraju C5-C7cikloalkil ili C5-C7heterocikloalkil koji sadrži od jedan do tri hetero atoma izabrana od O, S, -C(=0) i N; i gde pomenuti cikloalkil ili heterocikloalkil izborno sadrži jednu ili dve dvogube veze; i gde je pomenuti cikloalkil ili heterocikloalkil izborno fuzionisan za C6-Ci4aril ili C5-C14heteroaril grupu; gde svaki pomenuti C5-C7cikloalkil ili C5-C7heterocikloalkil formiran od R<1>i R<2>može biti izborno supstituisan sa od jedan do tri R<12>grupe, a svaki pomenuti izborno fuzionisani aril ili heteroaril može biti izborno nezavisno supstituisan sa od jedan do šest R<12>grupa, gde suR12grupe izabrane od R13,halogena, -OR<13>, -N02, -CN, -C3-H6cikloalkil, -NR13R1<4>, -NR1<3>C(=0)R<14>, -C(=0)NR<13>R<14>, -OC(=0)R<13>, -C(=0)OR<13>, - C(=0)R<13>, -NR<13>C(=0)OR<14>, -NR<13>C(=0)OR<14>R<15>, -NR<13>S(=0)2R<14>i -S(=0)2R<13>;svaki R<13>, R<14>i R15 je nezavisno izabran od H, R<16>, C1-C4alkil, halogen, -OH, - SH, -NH2, -NH(Ci-C4alkil), -N(Ci-C4alkil)(CrC4 alkil), -0(d-C4 alkil), -S(d-d alkil), -CN, -N02, -C(=0)(CrC4alkil), -C(=0)OH, -C(=0)0(Ci-C4alkil), -NHC(=0)(d-C4 alkil), -C(=0)NH2i -C(=0)N(CrC4alkil)(CrC4alkil), ili R<13>i R<14>kada su u -NR13R14, mogu biti izborno vezani tako da formiraju 4 do 6-članu heterocikloalkil ili heteroaril grupu, gde heteroaril grupa izborno sadrži od 1 do 3 dodatne hetero grupe izabrane od N, S, O i -C(=0);
svako R'°, R" i R<10>je nezavisno izabrano od H i Ci-C4alkil, gde je svako Cr C4alkil izborno supstituisano sa od jedan do tri supstituenta izabrana od halogena, - OH, -SH, -NH2, -NH(CrC4alkil), -N(CrC4alkil)(CrC4alkil), -0(d-C4 alkil), -S(CrC4alkil), -CN, -N02, -C(=0)(d-C4alkil), -C(=0)OH, -C(=0)0(Ci-C4alkil), -NHC(=0)(d-C4alkil), -C(=0)NH2i -C(=0)N(d-C4 alkil)(CrC4alkil); i
R18je -0- ili -NH-.
Jedinjenja formule XXI su korisna za pripremanje jedinjenja formule I.
Dati pronalazak takođe daje jedinjenja formule
gde X je H, halogen, -OH, -CN, -C1-C4alkil supstituisan sa od jedan do tri atoma halogena, ili -0(CrC4alkil), gde je CrC4 alkil iz -0(CrC4alkil) izborno supstituisan sa od jedan do tri atoma halogena; i
Q je halogen, -OH, -0(Ci-C4alkil), -NH2, -NH(CrC4alkil), -N(CrC4alkil)(CrC4alkil), -C(=0)NH(d-C4alkil), -C(=0)N(CrC4alkil)(CrC4alkil), - -NHS(=0)2H, ili - NHS(=0)2R<11.>
Jedinjenja formule IV su korisna za pripremanje jedinjenja formule I.
Jedinjenja pronalaska formule I su korisna zbog toga što ona poseduju farmakološko delovanje u životinjama, posebno sisarima, uključujući i ljude.
Dati pronalazak prema tome takođe daje postupak za lečenje kod sisara, uključujući čoveka, kome je to potrebno, poremećaja ili stanja posredovanu opijatnim receptorom ili receptorima, gde taj postupak obuhvata primenu na pomenutog sisara količine jedinjenja na osnovu formule I koja je efikasna u inhibiciji jednog ili više opijatnih receptora.
Dati pronalazak takođe daje postupak za lečenje kod sisara, uključujući čoveka, kome je to potrebno, poremećaja ili stanja posredovanog opijatnim receptorom ili receptorima, gde taj postupak obuhvata primenu na pomenutog sisara količine jedinjenja na osnovu patentnog zahteva 1 koja je efikasna u lečenju pomenutog poremećaja ili stanja.
Dati pronalazak takođe daje postupak za lečenje kod sisara, uključujući čoveka, kome je to potrebno, poremećaja ili stanja izabranog od sledećeg: sindrom iritabilnog creva; zatvor; mučnina; povraćanje; dermatoza sa pruritusom, uključujući alergijski dermatitis i kontaktni dermatitis; psorijaza; ekcem; ubod insekata; poremećaj u ishrani, uključujući anoreksiju, bulimiju i gojaznost; depresija, pušenje; zloupotrebu lekova, uključujući bolesti zavisnosti od alkohola, amfetamina, kokaina i opijata, na primer morfina, opijuma, ili heroina; predoziranje opijatima; seksualna disfunkcija, uključujući disfunkciju erekcije i impotenciju; šlog; povreda glave; traumatska povreda mozga; povreda kičme; Parkinsonova bolest; Alchajemrova bolest, opadanje kognitivnih funkcija sa starošću; i poremećaj karakterisan hiperaktivnošću uz gubitak koncentracije; gde taj postupak obuhvata primenu na pomenutog sisara količine jedinjenja formule I koja je efikasna u inhibiciji jedog ili više opijatnih receptora.
Dati pronalazak takođe daje postupak za lečenje kod sisara, uključujući čoveka, kome je to potrebno, poremećaja ili stanja izabranog od sledećeg: sindrom iritabilnog creva; zatvor; mučnina; povraćanje; dermatoza sa pruritusom, uključujući alergijski dermatitis i kontaktni dermatitis; psorijaza; ekcem; ubod insekata; poremećaj u ishrani, uključujući anoreksiju, bulimiju i gojaznost; depresija, pušenje; zloupotrebu lekova, uključujući bolesti zavisnosti od alkohola, amfetamina, kokaina i opijata, na primer morfina, opijuma, ili heroina; predoziranje opijatima; seksualna disfunkcija, uključujući disfunkciju erekcije i impotenciju; šlog; povreda glave; traumatska povreda mozga; povreda kičme; Parkinsonova bolest; Alchajemrova bolest, opadanje kognitivnih funkcija sa starošću; i poremećaj karakterisan hiperaktivnošću uz gubitak koncentracije; gde taj postupak obuhvata primenu na pomenutog sisara količine jedinjenja formule ! koja je efikasna u lečenju pomenutog poremećaja ili stanja.
Dati pronalazak takođe daje farmaceutsku kompoziciju za lečenje kod sisara, uključujući čoveka, kome je to potrebno, poremećaja ili stanja posredovanog opijatnim receptorom ili receptorima, gde ta kompozicija sadrži količinu jedinjenja na osnovu formule I koja je efikasna u inhibiciji jednog ili više opijatnih receptora i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Dati pronalazak takođe daje farmaceutsku kompoziciju za lečenje kod sisara, uključujući čoveka, kome je to potrebno, poremećaja ili stanja posredovanog opijatnim receptorom ili receptorima, gde ta kompozicija sadrži količinu jedinjenja na osnovu formule I koja je efikasna u lečenju pomenutog poremećaja ili stanja i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Dati pronalazak takođe daje farmaceutsku kompoziciju za lečenje kod sisara, uključujući čoveka, kome je to potrebno, poremećaja ili stanja izabranog od sledećeg: sindrom iritabilnog creva; zatvor; mučnina; povraćanje; dermatoza sa pruritusom, uključujući alergijski dermatitis i kontaktni dermatitis; psorijaza; ekcem; ubod insekata; poremećaj u ishrani, uključujući anoreksiju, bulimiju i gojaznost; depresija, pušenje; zloupotrebu lekova, uključujući bolesti zavisnosti od alkohola, amfetamina, kokaina i opijata, na primer morfina, opijuma, ili heroina; predoziranje opijatima; seksualna disfunkcija, uključujući disfunkciju erekcije i impotenciju; šlog; povreda glave; traumatska povreda mozga; povreda kičme; Parkinsonova bolest; Alchajemrova bolest, opadanje kognitivnih funkcija sa starošću; i poremećaj karakterisan hiperaktivnošću uz gubitak koncentracije; gde ta kompozicija sadrži količinu jedinjenja formule I koja je efikasna u inhibiciji jednog ili više opijatnih receptora i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Dati pronalazak takođe daje farmaceutsku kompoziciju za lečenje kod sisara, uključujući čoveka, kome je to potrebno, poremećaja ili stanja izabranog od sledećeg: sindrom iritabilnog creva; zatvor; mučnina; povraćanje; dermatoza sa pruritusom, uključujući alergijski dermatitis i kontaktni dermatitis; psorijaza; ekcem; ubod insekata; poremećaj u ishrani, uključujući anoreksiju, bulimiju i gojaznost; depresija, pušenje; zloupotreba lekova, uključujući bolesti zavisnosti od alkohola, amfetamina, kokaina i opijata, na primer morfina, opijuma, ili heroina; predoziranje opijatima; seksualna disfunkcija, uključujući disfunkciju erekcije i impotenciju; šlog; povreda glave; traumatska povreda mozga; povreda kičme; Parkinsonova bolest; Alchajemrova bolest, opadanje kognitivnih funkcija sa starošću; i poremećaj karakterisan hiperaktivnošću uz gubitak koncentracije; gde ta kompozicija sadrži količinu jedinjenja formule I koja je efikasna u lečenju pomenutog poremećaja ili stanja i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Termin "lečenje" se odnosi na neutralisanje, umanjivanje ili inhibiciju napredovanja poremećaja ili stanja na koji se odnosi takav termin, ili jedan ili više simptoma takvog poremećaja ili stanja. Kao što je ovde korišćen, ovaj termin takođe obuhvata, u zavisnosti od stanja pacijenta, prevenciju poremećaja ili stanja, ili simptoma povezanih sa poremećajem ili stanjem, uključujući smanjenje težine poremećaja ili stanja ili simptoma koji su povezani sa njim pre pojave poremećaja ili stanja. Prema tome, "lečenje", kao što je ovde upotrebljeno, se može odnositi na primenu jedinjenja pronalaska na subjekat koji nije u vreme primene pogođen poremećajem ili stanjem. "Lečenje" prema tome obuhvata prevenciju ili ponovnu pojavu poremećaja ili stanja ili simptoma koji su sa njim povezani.
"Sisar", kao što je ovde upotrebljen i ukoliko nije drugačije naznačeno, označava bilo kog sisara. Termin "sisar" obuhvata, na primer i bez ograničavanja, pse, mačke i ljude.
Reference na poremećaje i stanja "posredovana opijatnim receptorom ili receptorima" označavaju poremećaje ili stanja koji su bar delimično izazvani vezivanjem endogenih liganada za opijatni receptor, na primer endogeni ligand koji se vezuje za mu, kapa i/ili delta opijatni receptor. Primeri poremećaja i stanja koji su posredovani opijatnim receptorom ili receptorima obuhvataju, ali nisu ograničeni na, sindrom iritabilnog creva, poremećaje ishrane, seksualnu disfunkciju, depresiju, pušenje i zloupotrebu lekova, kao i druge specifične poremećaje i stanja navedena u prethodnom tekstu.
Detaljan opis pronalaska
Jedinjenja formule I, iz prethodnog teksta i njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu se pripremiti na osnovu sledećih reakcionih Šema I do VIII kao što je razmatrano. Ukoliko nije drugačije naznačeno Q, X, n i R<1>do R<15>su kao što je određeno u prethodnom tekstu. L predstavlja grupu ostatak. Izolacija i prečišćavanje proizvoda su postignuti standardnim postupcima koji su poznati hemijskim tehničarima.
Kao što je ovde korišćeno, izraz "reakciono inertni rastvarač" se odnosi na sistem rastvarača u kome njegovi sastavni delovi ne reaguju sa početnim materijalima, reagensima ili intermedijerima proizvoda na način koji štetno utiče na prinos željenog proizvoda.
U toku bilo koje od ovih sintetičkih sekvenci može biti neophodno i/ili poželjno da se zaštite osetljive ili reaktivne grupe na bilo kojim od razmatranih molekula. Ovo se može postići pomoću konvencionalnih zaštitnih grupa, kao što su one opisane u T.W. Greene,Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley & Sons, 1981; i T.W. Greene and P.G.M. VVuts,Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley & Sons, 1991.
Šema I ilustruje postupak za pripremanje jedinjenja koja imaju osnovnu strukturu formule I, gde X=H, F, Cl, Br, Q=F, Cl, Br, N02, OCH3, R<3>=etil, R<5>,
R<8>=vodonik, R<6>, R<7>, R<9>,R10=C=O i R<1>, R<2>iR<4>su kao što je opisano u prethodnom tekstu.
Na osnovu Šeme I, keton formule (II) se može tretirati hidrazinom u alkoholnom rastvaraču kao što je metanol, na temperaturama u opsegu od sobne temperature do oko temperature refluksa, poželjno oko temperature refluksa da bi se proizveo željeni hidrazon formule (III). Oksidacija hidrazona formule (III) pogodnim oksidansom kao što je Mn02, u rastvaračima kao što su dioksan ili tetrahidrofuran na sobnoj temperaturi proizvodi intermedijerni diazonijum jon (nije prikazan slikom). Tretman ovog intermedijera maleimidnim reagensom, kao što je N-benzilmaleimid u dioksanu, na temperaturama u opsegu od sobne temperature do oko temperature refluksa, poželjno oko temperature refluksa, proizvodi željeno jedinjenje formule (IV).
Šeme ll-VI u daljem tekstu ilustruju postupke za pripremanje jedinjenja koja imaju osnovnu strukturu formule I, gde X=H, F, Br, Q=NHS02R<1>\ F, Br, CN, CONH2, OCH3, OH, R<3>=etil, R<5>, R8,R6,R7, R<9>, R<10>=vodonik iR1, R2 iR<4>su kao što je opisano u prethodnom tekstu.
U vezi sa Šemom II, tretman jedinjenja formule (V) gasovitim vodonikom (na pritisku u opsegu od atmosferskog pritiska do 50 psi) u prisustvu pogodnog katalizatora kao što je paladijum na ugljeniku, u rastvaračima kao što je etilacetat, na temperaturama u opsegu od sobne temperature do 60°C, poželjno na oko 60°C, proizvodi jedinjenje formule (VI). Tretman anilina formule (VI) sa odgovarajuće supstituisanim sulfonilhloridom, kao što je metansulfonilhlorid, u prisustvu pogodne baze, kao što je piridin ili trietilamin, u rastvaraču kao što je etilacetat, na temperaturama u opsegu od 0°C do sobne temperature, poželjno na oko sobne temperature, proizvodi željeni sulfonamid formule (VII). Tretman jedinjenja formule (VII) sa redukujućim agensom, kao što je natrijumborohidrid, u prisustvu bo rtrif I u o r i dd ieti lete rata, u rastvaračima kao što je etiletar ili tetrahidrofuran, na temperaturama u opsegu od sobne temperature do oko temperature refluksa, poželjno na oko temperature refluksa, proizvodi željeno jedinjenje formule (VIII).
Alternativno, jedinjenja formule (VIII) se takođe mogu pripremiti na osnovu hernije koja je opisana u Šemi III. U vezi sa Šemom III u daljem tekstu, jedinjenja formule (X) se mogu pripremiti tretmanom jedinjenja formule (IX) sa redukcionim agensom, kao što je natrijumborohidrid, u prisustvu bortrifluoriddietileterata. Ova reakcija je izvedena u rastvaračima kao što su etiletar ili tetrahidrofuran, na temperaturama u opsegu od sobne temperature do oko refluks temperature, poželjno na oko temperature refluksa. Tretman jedinjenja formule (X) benzofenoniminom, pogodnim katalizatorom kao što je paladijum (II) actat i BINAP i bazom kao što je natrijum terc-butoksid, u toluenu, na temperaturi u opsegu od sobne temperature do oko refluks temperature, proizvodi željeno jedinjenje formule (XI). Tretman anilina formule (XI) sa odgovarajuće supstituisanim sulfonilhloridom, kao što je metansulfonilhlorid, u prisustvu pogodne baze, kao što je piridin ili trietilamin, u rastvaraču kao što je etilacetat, na temperaturama u opsegu od 0°C do sobne temperature, poželjno na oko sobne temperature, proizvodi željeni sulfonamid formule (VIII).
U vezi sa Šemom IV u daljem tekstu, tretman bromida formule (X) sa cinkcijanidom, u prisustvu pogodnog katalizatora, kao što je tetrakistrifenilfosfinpaladijum (0), u rastvaračima kao što je dimetilformamid, na temperaturama u opsegu od sobne temperature do oko refluks temperature, poželjno na oko 85°C, proizvodi odgovarajući nitril formule (XII). Oksidacija nitrila formule (XII) sa razblaženim vodonikperoksidom, u prisustvu pogodne baze alkalnog metala, kao što je natrijumkarbonat, u rastvaračima kao što su dimetilformamid ili dimetilsulfoksid, na temperaturama u opsegu od 0°C do oko sobne temperature, poželjno na oko sobne temperature, proizvodi odgovarajući amid formule (XIII).
U vezi sa Šemom V u daljem tekstu, tretman jedinjenja formule (XIV) sa redukcionim agensom, kao što je natrijumborohidrid, u prisustvu bortrifluoriddietiletarata, u rastvaračima kao što su etiletar ili tetrahidrofuran, na temperaturama u opsegu od sobne temperature, do oko refluks temperature, poželjno na oko refluks temperature, proizvodi željeno jedinjenje formule (XV). Tretman jedinjenja formule (XV) sa bortrihloridom, u prisustvu tetra-alkilamonijum soli, kao što je tetrabutilamonijumjodid, u rastvaračima kao što su dihlorometan ili dihloroetan, na temperaturama u opsegu od -78°C do oko sobne temperature, poželjno na oko sobne temperature, proizvodi odgovarajući fenol formule (XVI). Alternativni reakcioni uslovi za gorepomenutu transformaciju mogu takođe obuhvatati tretman sa vodenim rastvorom bromovodonične kiseline i sirćetnom kiselinom na oko refluks temperature.
Kao što je prikazano u daljem tekstu u Šemi VI, jedinjenja formule (XVIII) se može pripremiti tretmanom jedinjenja formule (XVII) sa amonijumformatom u prisustvu pogodnog katalizatora, kao što je paladijum na ugljeniku, u alkoholnim rastvaračima kao što su metanol ili etanol, na temperaturama u opsegu od sobne temperature do oko refluks temperature, poželjno na oko refluks temperaturi. Alternativno, tretman jedinjenja formule (XV!!) s« vudcniči'im'i ya»uni (ud piiiisku u opsegu od atmosferskog pritiska do 50 psi) u pritisku pogodnog katalizatora kao što je paladijum na ugljeniku, u alkoholnim rastvaračima kao što je metanol, na temperaturama u opsegu od sobne temperature do 60°C, poželjno na oko 60°C, takođe proizvodi jedinjenje formule (XVIII).
U vezi sa Šemom VII, tretman jedinjenja formule (XVIII) sa odgovarajuće supstituisanim aldehidom formule (XIX) i redukcionim agensom kao što je natrijumtriacetoksiborohidrid, u prisustvu sirćetne kiseline, u rastvaračima kao što su dihlorometan ili dihloroetan, na temperaturama u opsegu od 0°C do oko sobne temperature, poželjno na oko sobne temperature, proizvode odgovarajuća jedinjenja formule (XXII). Alternativno, jedinjenja formule (XXII) se takođe mogu pripremiti tretmanom jedinjenja formule (XVIII) sa pogodnim alkilujućim reagensom formule (XX). Ova reakcija bi trebalo da se izvede u prisustvu pogodne baze, kao što je kalijumkarbonat, u rastvaračima kao što je acetonitril, na temperaturama u opsegu od sobne temperature do oko refluks temperature, poželjno na oko refluks temperature, koja proiozvodi željena jedinjenja formule (XXII). Reagensi XIX i XX se mogu pripremiti korišćenjem postupaka koji su poznati tehničarima.
U vezi sa Šemom VIII u daljem tekstu, jedinjenja formule (XXIII) se mogu pripremiti tretmanom jedinjenja formule (XVIII) sa reagensom formule (XXI) gde je R<18>kiseonik ili -NH-. Ova reakcija bi se trebalo izvesti u prisustvu pogodne baze kao što je trietilamin, u alkoholnim rastvaračima kao što je etanol, na temperaturama u opsegu od sobne temperature do oko refluks temperature, poželjno na oko refluks temperaturi da bi se proizvelo željeno jedinjenje formule (XXIII). Alternativno, jedinjenja formule (XXIII) se takođe mogu pripremiti tretmanom jedinjenja formule (XVIII) sa odgovarajuće supstituisanim kiselim horidom formule (XXIV). Reakcija bi trebalo izvesti u prisustvu pogodne baze kao štoje Et^N ili piridin, u rastvaračima kao što su tetrahidrofuran ili metilenhlorid, na temperaturi u opsegu od 0°C do sobne temperature, poželjnona oko sobne temperature. Amidni proizvodi iz ove reakcije (nisu dati slikama) su zatim redukovani sa pogodnim redukcionim agensom kao što je litijumaluminijumhlorid, u rastvaračima kao što su etiletar ili tetrahidrofuran, na temperaturama u opsegu od sobne temperature do oko refluks temperature, poželjno na oko refluks temperaturi, čime se dobijaju željeni proizvodi formule (XXIII). Reagensi XXI i XXIV se mogu pripremiti korišćenjem postupaka koji su poznati tehničarima.
Dalja jedinjenja formule I, kao što je ovde opisano, se mogu pripremiti transformacijama korišćenjem postupaka koji su obro poznati u praksi.
Stereohemija jedinjenja formule I sintetisanih na osnovu postupaka koji su opisani u prethodnom tekstu se može odrediti korišćenjem standardnih spektroskopskih postupaka. Izolacijaegzodiastereoizomera jedinjenja formule I izegzo/ endosmeše se može postići korišćenjem standarnih postupaka odvajanja koji su poznati tehničarima, na primer postupcima kristalizacije i hromatografije.
Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule I se mogu pripremiti na konvencionalan način tretmanom rastvora ili suspenzije odgovarajuće slobodne baze ili kiseline sa jednim hemijskim ekvivalentom farmaceutski prihvatljive kiseline ili baze. Konvencionalne tehnike koncentrovanja ili kristalizacije se mogu upotrebiti za izolaciju soli. Primeri pogodnih kiselina su sirćetna, mlečna, ćilibarna, maleinska, vinska, limunska, glukonska, askorbinska, benzojeva, cimetna, fumarna, sumporna, fosforna, hlorovodonična, bromovodonična, jodovodonična, sulfamino, sulfo kiseline kao što su metansulfo, benzensulfo, p-toluensulfo i slične kiseline. Primeri baza su natrijumove, kalijumove i kalcijumove.
Jedinjenje ovog pronalaska se može primeniti samo ili zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačima, bilo u pojedinačnim ili višestrukim dozama. Pogodni farmaceutski nosači obuhvataju inertne čvrste razblaživače ili sredstva za punjenje, sterilne vodene rstvore i različite organske rastvarače. Farmaceutske kompozicije formirane kombinovanjem jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli se zatim može lako primeniti u različitim oblicima dozaže kao što su tablete, praškovi, lozenge, sirupi, rastvori za injektiranje i tome slično. Ove farmaceutske kompozicije mogu, ako je poželjno, da sadrže dodatne sastojke kao što su aromatizeri, vezujuća sredstva, inertne punioce i tome slično. Prema tome, za oralnu primenu, mogu se koristiti tablete koje sadrže različite inertne punioce kao što su natrijumcitrat, kalcijumkarbonat i kalcijumfosfat zajedno sa različitim dezintegrantima kao što su škrob, metilceluloza, alginska kiselina i izvesni složeni silikati, zajedno sa vezujućim sredstvima kao što su polivinilpirolidon, saharoza, želatin i akacija. Pored toga, agensi za vlaženje kao što su magnezijumstearat, natrijumlaurilsulfat i talk su često korisni za pripremanje tableta. Čvrste kompozicije sličnog tpa se takođe mogu koristiti kao sredstva za punjenje u mekim i čvrstim želatinoznim kapsulama. Poželjni materijali za ovo obuhvataju laktozu ili mlečni šećer i polietilenglikole visoke molekulske težine. Kada su za oralnu primenu poželjne vodene suspenzije ili eliksiri, glavni aktivni sastojak se tu može kombinovati sa različitim zaslađivačima i aromatima, bojenim materijama ili bojama i, ako je poželjno, emulzifikujućim ili suspendujućim agensima, zajedno sa razblaživačima kao što su voda, etanol, propilenglikol, glicerin i njihove kombinacije.
Za parenteralnu primenu, mogu se koristiti rastvori koji sadrže jedinjenje ovog pronalaska ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u sezamovom ili kikirikijevom ulju, vodenom rastvoru propilenglikola, ili u sterilnom vodenom rastvoru. Takvi vodeni rastvori bi trebalo da budu pogodno puferisani ako je neophodno s tim da bi prvo trebalo tečni razblaživač napraviti izotoničnim sa dovoljnom količinom slanog rastvora ili glukoze. Ovi posebni vodeni rastvori su posebno pogodni za intravenoznu, intramuskularnu, subkutanu i intraperitonealnu primenu. Svi korišćeni sterilni vodeni medijumi se lako dobijaju pomoću standardnih tehnika koje su poznate tehničarima.
Jedinjenje formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so može se primeniti oralno, transdermalno (npr., korišćenjem flastera), parenteralno (npr., intravenozno), rektalno, lokalno ili inhalacijom. Uopšteno, dnevno doziranje za lečenje poremećaja ili stanja kao što je ovde opisano upotebom jedinjenja formule I će biti od oko 0.01 do oko 100 mg po kg, poželjno od oko 0.1 do oko 10 mg po kg, telesne težine životinje koju bi trebalo lečiti. Kao primer, jedinjenje formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, može se primeniti za lečenje na odraslog čoveka prosečne telesne težine (oko 70 kg) u dozi u opsegu od oko 0.5 mg do oko 10 g dnevno, poželjno od oko 10 mg do oko 1 g dnevno, u pojedinačnim ili podeljenim (tj., višestrukim) delovima. Varijacije zasnovane na gorepomenutim opsezima dozaže mogu praviti lekari uzimajući u obzir poznata razmatranja kao što su telesna težina, starost i stanje životinje koja se leči, težine bolesti i posebnog izabranog načina primene.
Nađeno je da jedinjenja formule I ovog pronalaska pokazuju delovanje u analizama vezivanja opijatnih receptora koje su selektivne za mu, kapa i delta opijatne receptore. Analize za vezivanje mu, kapa i delta opijatne receptore se mogu izvesti na osnovu sledećeg postupka: Afinitet jedinjenja za delta opijatni receptor se može proceniti korišćenjem vezivanja liganda delta opijatnog receptora [<3>H]-naltrindola za NG108-15 ćelije neuroblastoma-glioma na osnovu modifikacija protokola koji je opisan u Law et al.
(Law, P.Y., Koehler, J.E. and Loh, H.H., "Comparison of Opiate Inhibition of Adenvlate Cvclase Activitv in Neuroblastoma N18TG2 and Neuroblastoma X Glioma NG108-15 Hvbrid Cell Lines", Molecular Pharmacoloav. 21: 483-491 (1982)). Law et al. je ovde u celini uključen na osnovu reference. Afinitet jedinjenja za kapa opijatni receptor se može proceniti korišćenjem vezivanja [<3>H]-bremazocina za kapa receptore kao što je opisano u Robson, L.E., et al., "Opioid Binding Sites of the Kappa-type in Guinea-pig Cerebellum", Neuroscience ( Oxford), 12(2): 621-627
(1984). Robson et al. je je ovde u celini uključen na osnovu reference. Za procenu jedinjenja u pogledu delovanja na mu opijatni receptor, mu receptorni ligand [<3>H]-DAMGO (Perkin Elmer Life Sciences, Boston, Mass.; specifična aktivnost 55Ci/mmol, 1.5 nM) je upotrebljen sa tkivom prednjeg mozga pacova. Ukratko, vezivanje je započeto dodavanjem preparata sirove membrane tkiva prednjeg mozga pacova u 96-komorne polipropilenske ploče koje sadrže radiaktivni ligand [<3>H]-DAMGO i test jedinjenje, koje su inkubirane oko 90 minuta na oko 25°C. Analiza je okončana brzom filtracijom sa 50 mM Tris HCI pH 7.4 na VVallac Filtermat B a brojni podaci su dobijeni na Betaplate čitaču (VVallac).
Dobijeni podaci se mogu analizirati korišćenjem softvera IC50analize u Graphpad Prism. Ki vrednosti se mogu izračunati korišćenjem Graphpad Prism na osnovu sledeće formule:
Ki=IC50/1-[3H ligand]/KD
gde je IC50koncentracija na kojoj je 50%<3>H liganda zamenjeno test jedinjenjem i Kdje konstanta disocijacije (odvajanja) za<3>H ligand na receptornom mestu.
Biološka aktivnost
Određene su Ki vrednosti specifičnih jedinjenja fomule I iz Primera 7, 8 i 9, iz teksta koji sledi, u analizi vezivanja mu opijatnog receptora iz tkiva mozga kao što je opisano u prethodnom tekstu. Nađeno je da sva ova jedinjenja imaju Ki vrednosti od oko 200 nM ili manje za mu receptor.
Jedinjenja formule I su biološki pogodna jer se ne metabolizuju pomoću p450 izozima CYP2D6. S obzirom da postoji varijabilnost u prisustvu CYP2D6 u ljudskoj populaciji, korisno je imati lek koji se ne metabolizuje sa CYP2D6 zbog toga što će efikasne doze unutar ljudske populacije biti nezavisne od razlika CYP2D6.
Da li je jedinjenje metabolizovano sa CYP2D6 može se odrediti korišćenjem CYP2D6, na primer CYP2D6 koji se može nabaviti u PanVera Corporation (Madison, VVisconsin). Identifikacija jedinjenja koji su supstrati CYP2D6 se može odrediti, na primer, na osnovu sledeće analize.
Jedinjenja su inkubirana sa humanim rekombinantnim CYP2D6 BACULOSOMES™ (PanVera Corporation; Maison, VVisconsin). Posebno, jedinjenje (1 uM), rCYP2D6 (2.8 pmol/ml), pufer (100 mM fosfata, pH=7.4) i NADPH (1.67 mg/ml, sigma Aldrich #201-210) su inkubirani na 37°C. Alikvote (50 ul) su uzete na 0, 5, 10, 20 i 30 minuta i reakcija je ugašena dodavanjem ledeno hladnog natrijumkarbonatnog pufera (50 ul, 20 mM pH=10.5, sa unutrašnjim standardom). Dobijeni rastvor je ekstrahovan (10x zapremine terc-butilmetilestra) i uzorci su analizirani pomoću LC/MS. Praćen je gubitak ishodnog jedinjenja i izračunat je polu-život za nestanak ishodnog jedinjenja korišćenjem VVinNonlin.
Sledeći Primeri ilustruju ovaj pronalazak. Podrazumeva se, međutim, da nije bila namera da pronalazak, kao što je ovde u celini opisan i kao što je naveden u patentnim zahtevima, bude ograničen detaljima sledećih Primera.
PRIMERI
PREPARACIJA 1
1-( 3, 5- difluoro- feniD- propilen- hidrazin
U mešajući rastvor 1-(3,5-difluoro-fenil)-propan-1-ona (5.00 g, 29.40 mmol) u 5.0 ml CH3OH je dodat rastvor hidrazona (35% u H20, 42.00 ml, 29.40 mmol). Smeša je zatim zagrevana do 75°C 1 čas, hlađena do temperature sredine i sipana u iste količine CH2CI2i H20. Zatim je sakupljen organski sloj i ispiran sa zasićenim rastvorom NaCI. Organski sloj ej zatim sušen sa MgS04i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobila 8:1 smeša izomera hidrazona (5.53g, > 95%) u obliku žutog ulja. (Glavni izomer) 400 MHz 1H NMR (CDCI3) 6 7.11-7.16 (m, 2H), 6.65-6.71 (m, 1H), 5.52 (br s, 2H), 2.53 (q, J=7.88, 2H), 1.18 (t, J=7.05, 3H).
Sledeća jedinjenja su stvorena korišćenjem postupka iz Preparacije 1.
1-( 3- bromo- 5- fluoro- fenin- propiliden- hidrazin
400 MHz<1>H NMR (CDCI3) 5 7.54-7.55 (m, 1H), 7.24-7.29 (m, 1H), 7.19-7.22 (m, 1H), 5.52 (s, 2H), 2.54 (q, J=7.88, 2H), 1.12 (t, 3H).
1-( 3- metoksi- fenil)- propiliden- hidrazin
400 MHz 1H NMR (CDCI3) 5 7.15-7.24 (m, 3H), 6.80-6.83 (m, 1H), 5.41 (br s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.57 (q, J=7.88, 2H), 1.12 (t, 3H).
1-( 3- nitro- fenil)- propiliden- hidrazin
400 MHz 1H NMR (CD3OD) 5 8.48 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 2.68 (q, 2H), 1.17 (t, 3H).
1-( 3- bromo- fenil)- propiliden- hidrazin
400 MHz<1>H NMR (CDCI3) 5 7.77 (s, 1H), 7.45-7.66 (m, 1H), 7.22-7.30 (m, 1H), 7.16 (t, 1H), 5.45 (brs, 2H), 2.51 (q, 2H), 1.10 (t, 3H); MS (M+1) 227.1.
1-( 3, 5- dibromo- fenil)- propiliden- hidrazin
400 MHz 1H NMR (CDCI3) 5 7.96 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 5.52 (brs, 2H), 2.53 (q, 2H), 1.12 (t, 3H).
1-( 3- bromo- fenil)- butiliden- hidrazin
400MHz<1>H NMR (CDCI3) 5 7.75 (s, 1H), 7.45-7.47 (m, 1H), 7.32-7.33 (m, 1H), 7.09-7.14 (m, 1H), 5.47 (brs, 2H), 2.44-2.48 (m, 2H), 1.45-1.49 (m, 2H), 0.91-0.94 (m, 3H).
1-( 3- bromo- fenil)- 2- metil- propiliden- hidrazin
400 MHz 1H NMR (CDCI3) 5 7.46-7.50 (m, 2H), 7.25-7.31 (m, 2H), 7.07-7.09 (m, 1H), 4.92 (brs,2H), 2.61-2.68 (m, 1H), 1.03 (d, J=6.6 Hz, 6H); MS (M+1) 241.1.
PREPARACIJA 2
Eazo- 3- benzil- 6-( 3. 5- difluoro- fenil)- 6- etil- 3- aza- biciklor3. 1. 01heksan- 2, 4- dion
U mešajući rastvor 1-(3,5-1-(3,5-difluoro-fenil)-propiliden-hidrazina (pripremljen kao što je opisano u Preparaciji 1, 5.40 g, 29.40 mmol) u 60.0 ml dioksana na sobnoj temperaturi je dodat Mn02. Smeša je mešana 45 minuta, kada je crna suspenzija koja se formirala otfiltrirana kroz čep od celita, a zatim je izvršeno ispiranje sa 20.0 ml dioksdana. Nastali tamno crveni rastvor je zatim tretiran sa 1-benzil-pirol-2,5-dionom u delovima u toku 20 minuta, smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1.75 časova. Zatim je zagrevana do 100°C 21 čas, hlađena do sobne temperature i koncentrovana pod sniženim pritiskom, svetio žuto ulje je zatim tretirano sa vrelim CH3OH i bela čvrsta supstanca je otfiltrirana. Čvrsta supstanca je rekristalizovana iz CH3OH da bi se proizveo željeni proizvod (6.46 g, 64%) u obliku bele čvrste supstance. 400 MHz 1H NMR (CDCI3) 8 7.37-7.40 (m, 2H), 7.22-7.30 (m, 3H), 6.77-6.82 (m, 2H), 6.67-6.72 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 2.69 (s, 2H), 1.39 (q, J=7.47, 2H), 0.67 (t, J=7.47, 3H).
Sledeća jedinjenja su pripremljena korišćenjem postupka iz Preparacije 2.
Eqzo- 3- benzH- 6-( 3- brorno- 5- fluoro- fenil)- 6- etil- 3- aza- biciklo[ 3. 1. 0lheksan- 2, 4-dion
400 MHz 1H NMR (CDCI3) 5 7.37-7.40 (m, 2H), 7.25-7.31 (m, 4H), 7.12-7.15 (m, 1H), 6.91-6.95 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 2.69 (s, 2H), 1.39 (q, J=7.47, 2H), 0.67 (t, J=7.47, 3H).
Eqzo- 3- benzil- 6- etil- 6-( 3- metoksi- fenil)- 3- aza- biciklor3. 1. 01heksan- 2, 4- dion
400 MHz 1H NMR (CDCI3) 8 7.38-7.41 (m, 2H), 7.17-7.30 (m, 4H), 6.83-6.85 (m, 1H), 6.75-6.79 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.72 (s, 2H), 1.41 (q, J=7.47, 2H), 0.67 (t, J=7.47).
Eqzo- 3- benzil- 6-( 3- bromo- fenil)- 6- etil- 3- aza- biciklof3. 1. 01heksan- 2, 4- dion
400 MHz<1>H NMR (CDCI3) 8 7.36-7.43 (m, 4H), 7.15-7.30 (m, 5H), 4.58 (s, 2H), 2.70 (S, 2H), 1.40 (q, J=7.47, 2H), 0.66 (t, J=7.47, 3H).
Eqzo- 3- benzil- 6- etil- 6-( 3- nitro- fenil)- 3- aza- biciklor3. 1. 0lheksan- 2. 4- dion
400 MHz<1>H NMR (CD3OD) 8 8.18-8.21 (m, 2H), 7.77-7.79 (m, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.38-7.41 (m, 2H), 7.23-7.33 (m, 3H), 4.62 (s, 2H), 2.95 (s, 2H), 1.46 (q, 2H), 0.67 (t, 3H).
Eqzo- 3- benzil- 6-( 3, 5- dibromo- fenil)- 6- etil- 3- aza- biciklor3. 1. 01heksan- 2, 4- dion
400 MHz 1H NMR (CDCI3) 5 7.55 (s, 1H), 7.25-7.40 (m, 7H), 4.58 (s, 2H), 2.68 (s, 2H), 1.37 (q, 2H), 0.66 (t, J=7.47, 3H).
Eqzo- 3- benzil- 6-( 3- bromo- fenin- 6- propil- 3- aza- biciklor3. 1. 01heksan- 2, 4- dion
400 MHz 1H NMR (CD3OD) 8 7.46-7.47 (m, 1H), 7.36-7.41 (m, 3H), 7.20-7.30 (m, 5H), 4.57 (s, 2H), 2.82 (s, 2H), 1.29-1.33 (m, 2H), 0.99-1.07 (m, 2H), 0.42 (t, J=7.5 Hz, 3H).
Eqzo- 3- benzil- 6- f3- bromo- fenil)- 6- izopropil- 3- aza- biciklor3. 1. 01heksan- 2. 4- dion
400 MHz 1H NMR (CDCI3) 8 7.37-7.40 (m, 4H), 7.21-7.30 (m, 3H), 7.12-7.18 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 2.69 (s, 2H), 1.18-1.25 (m, 1H), 0.67 (q, J=6.6 Hz, 6H); MS (M+1) 400.0.
PREPARACIJA 3
Eqzo- 6-( 3- amino- fenil)- 3- benzil- 6- etil- 3- aza- biciklor3. 1. 0lheksan- 2, 4- dion
Rastvor egzo-3-benzil-6-etil-6-(3-nitro-fenil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heksan-2,4-diona (pripremljen kao što je opisano u Preparaciji 2, 15.2 g, 43.4 mmol) u 150 ml etilacetata je tretiran sa 30 psi H2i 10% Pd (C) (750 mg) 6 časova na sobnoj temperaturi, smeša je filtrirana kroz celitni čep i koncentrovana da bi se dobilo 14 g željenog proizvoda. 400 MHz<1>H NMR (CD3OD) 8 7.38-7.40 (m, 2H), 7.23-7.35 (m, 3H), 7.14 (t, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.58-6.61 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 2.79 (s, 2H), 1.36-1.42 (m, 2H), 0.65-0.71 (m, 3H); MS (M+1) 362.2.
Eqzo- N- r3-( 3- benzil- 6- etil- 2. 4- diokso- 3- aza- biciklor3. 1. 01heks- 6- il)- fenin-
metansulfonamid
U mešajući rastvor egzo-6-(3-amino-fenil)-3-benzil-6-etil-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-2,4-diona (pripremljen kao što je opisano u prethodnom tekstu, 25 g, 78.1 mmol) u etilacetatu dodat je metansulfonilhlorid (6.35 ml, 82.2 mmol) i trietilamin (13.1 ml, 93.8 mmol). Rastvor je zagrevan do sobne temperature i mešan 16 časova, formirani čvrsti ppt je otfiltriran i preostali rastvor je tretiran sa 1N HCI, slanim rastvorom i vodom. Organski sloj je sušen sa MgS04, filtriran i koncentrovan. Preostali sirovi materijal je triturated sa Et20 da bi se dobilo 30 g željenog proizvoda.
400 MHz<1>H NMR (CDCI3) 5 7.40-7.46 (m, 2H), 7.22-7.37 (m, 5H), 7.11-7.20 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.77 (s, 2H), 1.38-1.42 (m, 2H), 0.65-0.71 (m, 3H); MS (M+1) 399.2.
PRIMER 1
Eqzo- N- r3-( 3- benzil- 6- etil- 3- aza- biciklor3. 1. 0lheks- 6- il)- fenin- metansulfonamid
U ohlađeni talog egzo-N-[3-(3-benzil-6-etil-2,4-diokso-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)-fenil]-metansulfonamida (pripremljen kao što je opisano u prethodnom tekstu, 30 g, 75.4 mmol) u THF na -5°C dodat je natrijumborohidrid (6.0 ml, 158.3 mmol), a zatim je sporo dodavan bortrifluoriddietileterat (26.8 ml, 211.1 mmol). Smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature i mešana je 2 časa. Zatim je zagrevana do refluksa 16 časova. Smeša je zatim hlađena do 0°C i pažljivo je u kapima dodavan piperazin (30 g) u 300 ml H20. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 časa i razblažena sa Et20. Slojevi su se razdvojili, vodeni sloj je ekstrahovan sa Et20 i kombinovani organski slojevi su sušeni i koncentrovani. Prečišćavanjem je dobijeno 19.2 g željenog proizvoda. 400 MHz<1>H NMR (CD3OD) S 7.28-7.33 (m, 4H), 7.19-7.23 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.05-7.11 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.91-2.97 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.82-2.88 (m, 2H), 1.96-2.05 (m, 2H), 1.79-1.82 (m, 2H), 0.83 (t, 3H).
PRIMER 2
Eqzo- 3- benzil- 6-( 3, 5- difluoro- fenin- 6- etil- 3- aza- biciklor3. 1. 01heksan
U staklenu posudu koja je osušena na plamenu pod N2, spojeni suegzo-3-benzil-6-(3,5-difluoro-fenil)-6-etil-3-aza-biciklo[3.1.0]heksan-2,4-dion (pripremljen kao što je opisano u Preparaciji 2, 2.95 g, 8.64 mmol) i natrijum boohidrid (689 mg, 18.15 mmol) u 100 ml anhidrovanog THF. Smeša je hlađena do -5°C i u kapima je dodavan bortrifluoriddietileterat (2.67 ml, 24.19 mmol). Smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature i mešana 2 časa. Zatim je zagrevana do refluksa 3 časa. Smeša je zatim hlađena do 0°C i pažljivo je u kapima dodavan piperazin (4.46 g, 51.85 mmol) u 30 ml H20. Reakcija je zatim zagrevana do refluksa 18 časova. Smeša je zatim ostavljena da se hladi do sobne temperature, na kojoj je smeša razblažena sa H20 i dva puta ekstrahovana sa etilacetatom. Spojeni ekstrakti su dva puta ispirani sa H20, ispirani jednom sa zasićenim rastvorom NaCI i sušeni pomoću MgS04. Tečnost je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio željeni proizvod (2.62 g, 97%) u obliku bistrog, bezbojnog ulja. 400 MHz 1H NMR (CDCI3) 5 7.27-7.32 (m, 5H), 6.70-6.76 (m, 2H), 6.55-6.60 (m, 1H), 3.65 (br s, 2H), 3.03 (d, 2H), 2.79 (br s, 2H), 2.00-2.07 (m, 2H), 1.74 (s, 2H), 0.83 (t, 3H).
Sledeća jedinjenja su pripremljena na osnovu postupka iz Primera 2.
Eqzo- 3- benzil- 6-( 3- bromo- 5- fluoro- fenil)- 6- etil- 3- aza- biciklo[ 3. 1. 0lheksan
400 MHz 1H NMR (CDCI3) 6 7.23-7.32 (m, 4H), 7.15-7.22 (m, 2H), 6.96-7.03 (m, 1H), 6.85-6.88 (m, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.04 (d, J=10.0, 2H), 2.76-2.78 (m, 2H), 2.02-2.08 (m, 2H), 1.73 (d, J=1.6, 2H), 0.83 (t, 3H).
Eqzo- 3- benzil- 6-( 3- bromo- fenil)- 6- etil- 3- aza- biciklo[ 3. 1. 01heksan
400 MHz 1H NMR (CDCI3) 5 7.39-7.40 (m, 1H), 7.21-7.34 (m, 6H), 7.09-7.18 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.05 (d, J=9.54, 2H), 2.77-2.81 (m, 2H), 2.04-2.10 (m, 2H), 1.73-1.78 (m, 2H), 0.85 (t, J=7.47, 3H).
Eqzo- 3- benzil- 6-( 3, 5- dibromo- fenil)- 6- etil- 3- aza- biciklor3. 1. 01heksan
400 MHz 1H NMR (CDCI3) 5 7.43 (s, 1H), 7.21-7.32 (m, 7H), 3.63 (s, 2H), 3.03 (d, J=9.54, 2H), 2.73-2.76 (m, 2H), 2.02-2.08 (m, 2H), 1.70-1.74 (m, 2H), 0.82 (t, J=7.47, 3H); MS (M+1) 436.0.
Eqzo- 3- benzil- 6- etil- 6-( 3- metoksi- fenin- 3- aza- biciklor3. 1. 01heksan
400MHz<1>H NMR (CDCI3) 6 7.22-7.35 (m, 5H), 7.17-7.21 (m, 1H), 6.82-6.88 (m, 2H), 6.71-6.74 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.06 (d, J=9.54, 2H), 2.81-2.84 (m, 2H), 2.08 (q, 2H), 1.80-1.82 (m, 2H), 0.88-0.91 (m, 3H); MS (M+1) 308.2.
Eqzo- 3- benzil- 6-( 3- bromo- fenil)- 6- propil- 3- aza- biciklor3. 1. 01heksan
400 MHz<1>H NMR (CDCI3) 5 7.38-7.39 (m, 1H), 7.07-7.33 (m, 8H), 3.65 (s, 2H), 3.05 (d, J=9.5, 2H), 2.75-2.78 (m, 2H), 2.00-2.27 (m, 2H), 1.70-1.75 (m, 2H), 1.17-1.27 (m, 2H), 0.88 (t, J=7.5, 3H).
Eqzo- 3- benzil- 6-( 3- bromo- fenil)- 6- izopropil- 3- aza- biciklor3. 1. 01heksan
400 MHz<1>H NMR (CDCI3) 5 7.19-7.41 (m, 7H), 7.06-7.14 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.00 (d, J=9.5, 2H), 2.83-2.86 (m, 2H), 2.58-2.61 (m, 1H), 1.76-1.78 (m, 2H), 0.83 (t, J=6.6 Hz, 6H).
Primer3
r3-( 3- benzil- 6- etil- 3- aza- biciklor3. 1. 01heks- 6- in- feriin- amid eqzo- 2- metoksi-
etansulfo kiseline
U mešajući rastvor egzo-3-benzil-6-(3-bromo-fenil)-6-etil-3-azabiciklo[3.1.0]heksana (pripremljen kao što je opisano u Primeru 2, 3.2 g, 8.98 mmol) u 25 ml anhidrovanog toluena na sobnoj temperaturi je dodat benzofenonimin (1.81 ml, 10.8 mmol), BINAP (8 mg, 0.013 mmol), paladijum (II) acetat (2.0 mg, 0.009 mmol) i natrijum ferc-butoksid (1.2 g, 12.57 mmol). Smeša je hlađena do -78°C i de-oksigenovana počišćavanjem sa vakuumom/N2. Smeša je zagrevana pod umerenim refluksom 16 časova i hlađena do sobne temperature. Smeša je zatim tretirana sa 7 ml koncentrovane HCI i 30 ml vode i zagrevana je na refluksu 4 časa. Smeša je hlađena do 0°C i pH je podešen do 12 sa 1N NaOH. Slojevi su se razdvojili, vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2CI2(3 x 30 ml) i spojeni organski slojevi su sušeni i koncentrovani da bi se dobilo 1.87 g proizvoda. Sirovi analin je upotrebljen u sledećem koraku bez prečišćavanja.
U mešajući rastvor anilina (1.0 g, 3.42 mmol) pripremljen kao u prethodnom tekstu u 10 ml anhidrovanog piridina na 0°C je dodat 2-metoksi-etansulfonilhlorid (814 mg, 5.13 mmol). Reakcija je zagrevana do sobne temperature i mešana 3 časa. Dodat je hladni zasićeni NaHC03i smeša je razblažena sa etilacetatom. Slojevi su se razdvojili, vodeni sloj je ekstrahovan sa etilacetatom i spojeni organski slojevi su sušeni pomoću MgSCUi koncentrovani. Sirovi materijal je prečišćen brzom hromatografijom sa 70% etilacetatom/hekanima da bi se dobilo 1.1 gm čistog proizvoda. 400 MHz 1H NMR (CDCI3) 5 7.23-7.30 (m, 5H), 7.13-7.20 (m, 2H), 7.01-7.08 (m, 2H), 3.78 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.21 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.19 (d, J=9.9 Hz, 2H), 2.76-2.79 (m, 2H), 2.02-2.07 (m, 2H), 1.73-1.75 (m, 2H), 0.83 (t, 3H); MS (M+1) 415.1.
Sledeća jedinjenja su pripremljena na osnovu postupka iz Primera 3.
r3-( 3- benzil- 6- etil- 3- aza- biciklor3. 1 . OIheks- 6- in- fenin- amid egzo- 1 -metil-1 H-imidazol- 4- sulfo kiseline
400 MHz<1>H NMR (CDCI3) 5 7.41 (s, 1H), 7.21-7.31 (m, 6H), 6.91-7.11 (m, 4H), 3.67 (bs, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.80-2.95 (brm, 4H), 1.91-1.95 (m, 2H), 1.71 (brs, 2H), 0.70 (t, 3H); MS (M+1) 437.0.
Eqzo- N- r3-( 3- benzil- 6- etil- 3- aza- biciklor3. 1. 01heks- 6- il)- 5- fluoro- fenin-
metansulfonamid
400 MHz 1H NMR (CDCI3) 5 7.28-7.34 (m, 5H), 6.80-6.84 (m, 2H), 6.73-6.76 (m, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.00-3.04 (m, 5H), 2.76-2.80 (m, 2H), 2.02-2.07 (m, 2H), 1.72-1.74 (m, 2H), 0.83 (t, 3H); MS (M+1) 389.1.
£qzo- N- r3-( 3- benzil- 6- propil- 3- aza- biciklor3. 1. 01heks- 6- il)- fenin-
metansulfonamid
400 MHz 1H NMR (CDCI3) 5 7.28-7.30 (m, 4H), 7.17-7.27 (m, 2H), 7.00-7.08 (m, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.02 (d, J=9.5 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.75-2.77 (m, 2H), 1.97-2.02 (m, 2H), 1.71-1.73 (m, 2H), 1.17-1.25 (m, 2H), 0.85 (t, J=7.5 Hz, 3H).
Eqzo- N- r3-( 3- benzil- 6- izopropil- 3- aza- biciklor3. 1. 01heks- 6- il)- fenin-
metansulfonamid
400 MHz 1H NMR (CDCI3) 5 7.28-7.31 (m, 4H), 7.16-7.26 (m, 2H), 7.01-7.09 (m, 3H), 3.65 (s, 2H), 2.95-2.99 (m, 5H), 2.84-2.86 (m, 2H), 2.55-2.59 (m, 1H), 1.75-1.77 (m, 2H), 0.82 (d, J=7.1 Hz, 6H).
Egzo- N- r3-( 3- benzil- 6- etll- 3- aza- biciklor3. 1. 01heks- 6- il)- 5- ciiano- fenill-
metansulfonamid
400 MHz<1>H NMR (CDCI3) 5 7.20-7.31 (m, 8H), 3.63 (s, 2H), 3.04-3.07 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.74-2.78 (m, 2H), 2.08 (d, J=7.5 Hz, 2H), 1.71-1.72 (m, 2H), 0.81 (t, J=7.5 Hz, 3H); MS (M+1) 396.3.
r3-( 3- benzil- 6- etil- 3- aza- biciklor3. 1. 01heks- 6- il)- fenin- amid egzo- etansulfo
kiseline
400 MHz<1>H NMR (CDCI3) 8 7.17-7.34 (m, 6H), 6.99-7.07 (m, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.01-3.10 (m, 4H), 2.81-2.83 (m, 2H), 2.01 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.82-1.84 (m, 2H), 1.31-1.34 (m, 3H), 0.79-0.83 (m, 3H); MS (M+1) 385.3.
PRIMER 4
Eqzo- 3-( 3- benzil- 6- etil- 3- aza- biciklor3. 1. 01heks- 6- in- benzamid
U mešajući rastvor egzo-3-benzil-6-(3-bromo-fenil)-6-etil-3-azabiciklo[3.1.0]heksana (pripremljen kao što je opisano u primeru 2, 5.0 g, 14.0 mmol) u 75 ml anhidrovanog DMF na sobnoj temperaturi je dodat cinkcijanid (2.5 g, 21.0 mmol) i tetrakisfenilfosfinpaladijum (0) (8.1 g, 7.0 mmol). Smeša je hlađena do -78°C i de-oksigenovana pročišćavanjem sa vakuum/N2. Smeša je zagrevana do sobne temperature i zatim zagrevana na 85°C 3 časa. Smeša je hlađena do sobne temperature i razblažena sa etilacetatom i vodom. Slojevi su se razdvojili, vodeni sloj je ekstrahovan sa etilacetatom, spojeni organski slojevi su sušeni pomoću MgS04i filtrirani kroz mali čep od silika gela. Rastvor je koncentrovan da bi se dobio sirovi nitril (3.4 g), koji je upotrebljen bez prečišćavanja.
U mešajući rastvor nitrila koji je pripremljen u prethodnom koraku (3.4 g, 11.2 mmol) u 90 ml DMSO na sobnoj temperaturi je dodat 30% H2O2(5.7 ml, 56 mmol) i kalijumkarbonat (216 mg, 1.57 mmol). Posle mešanja od 3.5 časa, smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etilacetatom. Spojeni organski slojevi su sušeni pomoću MgS04i koncentrovani da bi se dobilo 3.17 gm proizvoda. 400 MHz<1>H NMR (CDCI3) 5 7.30-7.39 (m, 5H), 7.09 (t, 1H), 6.70-6.71 (m, 1H), 6.61-6.63 (m, 1H), 6.49-6.51 (m, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.56 (brs, 2H), 3.04-3.10 (m, 2H), 2.82-2.87 (m, 2H), 2.04-2.10 (m, 2H), 1.77-1.79 (m, 2H), 0.85-0.89 (m, 3H).
Sledeća jedinjenja su pripremljena na osnovu postupka iz Primera 4.
Eqzo- 3-( 3- benzil- 6- etil- 3- aza- biciklor3. 1. 01heks- 6- il)- 5- fluoro- benzamid
400 MHz<1>H NMR (CDCI3) 5 7.47 (s, 1H), 7.21-7.34 (m, 6H), 7.07-7.10 (m, 1H), 6.07 (brs, 1H), 5.90 (brs, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.03-3.08 (m, 2H), 2.77-2.80 (m, 2H), 2.05-2.10 (m, 2H), 1.76-1.78 (m, 2H), 0.82 (t, 3H); MS (M+1) 339.2.
Egzo- 3-( 3- benzil- 6- propil- 3- aza- biciklof3. 1. 0lheks- 6- H)- benzamid
400 MHz<1>H NMR (CDCI3) 5 7.75-7.77 (m, 1H), 7.57-7.59 (m, 1H), 7.38-7.40 (m, 1H), 7.21-7.33 (m, 6H), 6.59 (brs, 1H), 6.54 (brs, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.06 (d, J=9.5 Hz, 2H), 2.80-2.82 (m, 2H), 2.00-2.03 (m, 2H), 1.75-1.80 (m, 2H), 1.18-1.25 (m, 2H), 0.86 (t, J=7.5 Hz, 3H).
PRIMER 5
Eqzo- 3-( 3- benzil- 6- etil- 3- aza- biciklor3. 1. 01heks- 6- il)- fenol
U mešajući rastvor egzo-3-benzil-6-etil-6-(3-metoksi-fenil)-3-azabiciklo[3.1.0]heksana (pripremljen kao što je opisano u Primeru 2, 2.63 g, 8.55 mmol) u 42 ml anhidrovanog metilenhlorida na -78°C dodat je TBAI (7.9 g, 21.4 mmol) i 1M bortrihloridni rastvor (38.5 ml, 38.5 mmol). Reakcija je zagrevana do 0°C i mešana 3 časa. Dodat je hladni vodeni rastvor NaHC03, reakcija je razblažena sa metilenhloridom i slojevi su se razdvojili. Vodeni sloj je ekstrahovan sa metilenhloridom, spojeni organski slojevi su sušeni pomoću anhidrovanog MgS04i koncentrovani. Sirovi materijal je prečišćen brzom hromatografijom da bi se dobio željeni fenol. 400 MHz 1H NMR (CDCI3) 5 7.21-7.38 (m, 5H), 7.05 (t, J=7.9Hz, 1H), 6.73 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.66-6.68 (m, 1H), 6.59-6.61 (m, 1H), 6.00 (brs, 1H), 3.67 (s, 2H), 2.79-2.95 (m, 4H), 1.82-1.88 (m, 2H), 1.77-1.80 (m, 2H), 0.81-0.85 (m, 3H); MS (M+1) 294.5.
PRIMER 6
Eqzo- 6-( 3, 5- difluoro- fenil)- 6- etil- 3- aza- biciklor3. 1. 01heksan
U mešajući rastvor egzo-3-benzil-6-(3,5-difluoro-fenil)-6-etil-3-azabiciklo[3.1.0]heksana (pripremljen kao što je opisano u Primeru 2, 459 mg, 1.465 mmol) i amojiumformijata (277 mg, 4.395 mmol) u 14.0 ml CH3OH je dodat paladijum na ugljeniku (10% Pd, 184 mg). Smeša je zatim zagrevana do refluksa 4 časa, hlađena do sobne temperature i filtrirana kroz čep od celita, ispiranje je vršeno sa CH3OH. Filtrat je zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobile uljasta bela čvrsta supstanca (343 mg). Čvrsta supstanca je zatim rastvorena u CH2CI2, bazifikovana sa 1M NaOH (vod.) i neutralizovana sa HCI (vod.) i NaHC03(vod.), vodeni sloj je zatim ekstrahovan tri puta sa CH2CI2. spojeni ekstrakti su sušeni pomoću MgS04i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio željeni proizvod (105 mg, 32%) u obliku bistrog, bezbojnog ulja. 400 MHz 1H NMR (CD3OD) 5 6.83-6.90 (m, 2H), 6.68-6.77 (m, 1H), 3.46-3.58 (m, 3H), 3.19 (d, J=12.4, 1H), 2.10-2.17 (m, 1H), 1.86-1.87 (m, 1H), 1.60-1.67 (m, 2H), 0.78-0.85 (m, 3H).
Alternativni reakcioni uslovi za ovaj postupak su opisani kao i za sledeći primer.
Egzo- 3-( 6- etil- 3- aza- biciklor3. 1. 01heks- 6- il)- 5- fluoro- benzamid
U Parr bocu od 500 ml rastvoren je egzo-3-(3-benzil-6-etil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)-5-fluoro-benzamid (pripremljen kao što je opisano u Primeru 7, 1.40 g, 4.14 mmol) u 60 ml metanola na sobnoj temperaturi. Ovom rastvoru je dodato 350 mg 10% Pd(C). Smeša je hidrogenisana pod 50 psi H2na 60°C 18 časova. Smeša je hlađena do sobne temperature i filtrirana kroz čep od celita i čep je ispiran nekoliko puta sa metanolom. Dobijeni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 1.3 gm željenog proizvoda. 400 MHz 1H NMR (CD3OD) 8 7.63 (s, 1H), 7.46 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.7 Hz, 1H), 3.78-3.82 (m, 2H), 3.23-3.31 (m, 2H), 2.33 (brs, 2H), 1.63-1.69 (m, 2H), 0.85 (t, 3H); MS (M+1) 249.1.
Sledeća jedinjenja su pripremljena na osnovu dva postupka iz Primera 6.
Egzo- N- f3-( 6- etil- 3- aza- biciklof3. 1. 01heks- 6- il)- 5- fluoro- fenin- metansulfonamid
400 MHz<1>H NMR (CD3OD) 8 6.89 (s, 1H), 6.79-6.81 (m, 1H), 6.69-6.72 (m, 1H), 3.21-3.28 (m, 2H), 3.05-3.08 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 1.92-1.94 (m, 2H), 1.61-1.67 (m, 2H), 0.83 (t, 3H); MS (M+1) 299.1.
Eqzo- 3-( 6- etil- 3- aza- biciklor3. 1. 01heks- 6- in- fenol
400 MHz 1H NMR (CD3OD) 5 7.05 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.66-6.70 (m, 2H), 6.57-6.59 (m, 1H), 3.37-3.41 (m, 2H), 3.11-3.16 (m, 2H), 2.00-2.02 (m, 2H), 1.57-1.62 (m, 2H), 0.79-0.84 (m, 3H); MS (M+1) 204.3.
Egzo- N- r3-( 6- etil- 3- aza- biciklor3. 1. 01heks- 6- ih- fenill- metansulfonamid
400 MHz<1>H NMR (CD3OD) 8 7.29 (t, 1H), 7.19-7.22 (m, 1H), 7.09-7.12 (m, 1H), 3.71-3.78 (m, 2H), 3.28-3.31 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.30-2.38 (m, 2H), 1.59-1.64 (m, 2H), 0.86 (t, 3H).
Eqzo- 3-( 6- etil- 3- aza- biciklor3. 1. 01heks- 6- in- benzamid
400 MHz 1H NMR (CD3OD) 8 7.61-7.80 (m, 2H), 7.26-7.41 (m, 2H), 3.21-3.33 (m, 2H), 3.12-3.20 (m, 2H), 1.88-1.97 (m, 2H), 1.77-1.83 (m, 2H), 0.79 (t, 3H); MS (M+1) 231.3.
r3-( 6- etil- 3- aza- biciklor3. 1. OIheks- 6- iO- fenin- amid eqzo- 1- metil- 1 H- imidazol- sulfo
kiseline
400 MHz<1>H NMR (CD3OD) 8 7.65 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.09-7.13 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.92-6.97 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.41-3.49 (m, 2H), 3.15-3.18 (m, 2H), 2.01-2.03 (m, 2H), 1.53-1.58 (m, 2H), 0.72 (t, 3H); MS (M+1) 347.3.
r3-( 6- etil- 3- aza- biciklor3. 1. 0lheks- 6- il)- fenin- amid egzo- 2- metoksi- etansulfo
kiseline
400 MHz 1H NMR (CD3OD) 8 7.02-7.21 (m, 4H), 3.79-3.84 (m, 2H), 3.35-3.42 (m, 5H), 3.21-3.31 (m, 4H), 1.84-1.87 (m, 2H), 1.62-1.78 (m, 2H), 0.83 (t, 3H); MS (M+1) 325.1.
Eqzo- N- r3-( 6- propil- 3- aza- biciklor3. 1. 0lheks- 6- il)- fenin- metansulfonamid
400 MHz 1H NMR (CD3OD) 8 7.23-7.26 (m, 1H), 7.12-7.17 (m, 1H), 7.06-7.09 (m, 2H), 3.37-3.41 (m, 2H), 3.16 (d, J=12.0 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.04-2.06 (m, 2H), 1.57- 1.61 (m, 2H), 1.21-1.26 (m, 2H), 0.88 (t, J=7.5 Hz, 3H).
Eqzo- N- f3-( 6- izopropil- 3- aza- biciklor3. 1. 01heks- 6- il)- fenin- etansulfonamid
400 MHz 1H NMR (CD3OD) 8 7.20-7.24 (m, 1H), 7.14-7.16 (m, 1H), 7.01-7.09 (m, 2H), 3.42-3.46 (m, 2H), 3.17 (d, J=12.0 Hz, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.07-2.09 (m, 2H), 1.58- 1.65 (m, 1H), 0.89 (d, J=7.1 Hz, 6H).
Eqzo- 3-( 6- propil- 3- aza- biciklor3. 1. 01heks- 6- il)- benzamid
400 MHz 1H NMR (CD3OD) 8 7.77-7.79 (m, 1H), 7.67-7.70 (m, 1H), 7.43-7.46 (m, 1H), 7.34-7.38 (m, 1H), 3.47-3.52 (m, 2H), 3.20 (d, J=12.4 Hz, 2H), 2.14-2.16 (m, 2H), 1.57-1.61 (m, 2H), 1.16-1.22 (m, 2H), 0.85 (t, J=7.5 Hz, 3H).
r3-( 6- etil- 3- aza- biciklor3. 1. 01heks- 6- il)- fenill- amid egzo- etansulfo kiseline
400 MHz 1H NMR (CD3OD) 8 7.01-7.21 (m, 4H), 3.18-3.21 (m, 2H), 2.99-3.05 (m, 4H), 1.88-1.90 (m, 2H), 1.63 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.25 (t, J=7.5 Hz, 3H), 0.81 (t, J=7.5 Hz, 3H); MS (M+1) 295.2.
PRIMER 7
Opšti postupak za preparaciju jedinjenja Formule ( XXII) reduktivnom
alkilaciiom
U mešajući rastvor 1.0 ekviv Jedinjenja formule XVIII u metilenhloridu (0.2 M) na sobnoj temperaturi je dodat aldehid formule XIX (2.0 ekviv.), sirćetna kiselina (2.0 ekviv.) i natrijumtriacetoksiborohidrid (2.0 ekviv.). Reakcione smeše su mešane na sobnoj temperaturi do 24 časa. Smeše su zatim ugašene dodavanjem zasićenog rastvora natrijumbikarbonata i ekstrahovane sa metilenhloridom. Spojeni organski slojevi su sušeni pomoću anhidrovanog MgS04i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi materijal je prečišćen brzom hromatografijom da bi se dobili željeni tercijarni amini u prinosu od 40-95%.
Sledeća jedinjenja su pripremljena korišćenjem gorenavedenog postupka iz Primera 7, počevši sa odgovarajućim početnim aminom formule (XVIII) i odgovarajućim aldehidnim reagensom formule (XIX).
Dalje, farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja navedenih u daljem tekstu se mogu pripremiti na sledeći način. U mešajući rastvor jedinjenja opšte formule (XXII)
(pripremljena kao što je opisano u prethodnom tekstu u Primeru 7, 1.0 ekviv.) u pogodnom rastvaraču kao što je metiletilketon, metilenhlorid/metanol (1:1) ili metanol (0.1 M) na sobnoj temperaturi dodata je odgovarajuća kiselina, kao što je limunska kiselina, p-toluensulfo kiselina, metansulfo kiselina ili benzensulfo kiselina (1.0 ekviv.) u jednom delu. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi do 18 časova, u toku čega se formirao talog. Filtracija čvrste supstance i sušenje pod sniženim pritiskom je dalo željene soli.
Eazo- N-( 3- f6- etil- 3- r3-( 1- hidroksi- cikloheksil)- propill- 3- aza- biciklor3. 1. 01heks- 6-
il)- fenil)- metansulfonamid
400 MHz<1>H NMR (CDCI3) 6 7.16-7.23 (m, 2H), 6.98-7.09 (m, 3H), 2.94-2.97 (m, 4H), 2.81-2.84 (m, 2H), 2.516 (s, 2H), 1.21-1.94 (m, 16H), 0.76 (t, J=7.4, 3H); MS (M+1) 421.2.
Egzo- N-( 3-( 6- etil- 3- r3-( 1- hidroksi- cikloheksil)- propin- 3- aza- biciklor3. 1. 01heks- 6-
il}- fenil)- metansulfonamid citrat
m.p. 85-90°C.
Egzo- N-( 3-( 6- etil- 3- r3-( 1- hidroksimetil- ciklopentil)- propin- 3- aza-
biciklor3. 1. 01heks- 6- il>- fenil)- metansulfonamid
400 MHz<1>H NMR (CDCI3) 5 7.19-7.23 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.02-7.05 (m, 2H), 3.37 (s, 2H), 3.00-3.02 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.86-2.89 (m, 2H), 2.50-2.53 (m, 2H), 1.80-1.85 (m, 4H), 1.53-1.59 (m, 4H), 1.31-1.48 (m, 5H), 1.28-1.20 (m, 3H), 0.78 (t, J=7.6, 3H); MS (M+1) 421.2.
Eqzo- 1- f3- r6-( 3. 5- difluoro- fenil)- 6- etil- 3- aza- biciklor3. 1. 0lheks- 3- ill- propil)-cikloheksanol
400 MHz<1>H NMR (CDCI3) 5 6.68-6.74 (m, 2H), 6.54-6.6 (m, 1H), 2.87-2.93 (m, 4H), 2.49-2.52 (m, 2H), 1.76-1.96 (m, 4H), 1.19-1.66 (m, 14H), 0.80 (t, J=7.4, 3H); MS (M+1) 364.2.
Eqzo- 3-( 6- etil- 3- f3-( 1- hidroksi- ciklopentil)- propill- 3- aza- biciklor3. 1. 0lheks- 6- il)-benzamid
400 MHz<1>H NMR (CDCI3) 5 7.69 (s, 1H), 7.57-7.59 (m, 1H), 7.23-7.32 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 3.01-3.04 (m, 2H), 2.84, 2.87 (m, 2H), 2.54-2.57 (m, 2H), 1.82-1.84 (m, 2H), 1.74-1.75 (m, 2H), 1.17-1.72 (m, 8H), 0.73 (t, J=7.2, 3H); MS (M+1) 371.2.
( 346- etil- 3- r3-( 1- hidroksi- cikloheksil)- propin- 3- aza- biciklor3. 1. 01heks- 6- il}- fenil)-amid eqzo2- metoksi- etansulfo kiseline
400 MHz 1H NMR (CDCI3) 6 7.19 (t, J=8.0, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.0-7.9 (m, 2H), 3.78-3.80 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.18-3.21 (m, 2H), 2.88-2.95 (m, 4H), 2.53 (s, 2H), 1.73-1.83 (m, 4H), 1.19-1.62 (m, 14H), 0.79 (t, J=7.4, 3H); MS (M+1) 465.1.
( 3-( 6- etil- 3- r3-( 1- hidroksi- cikloheksil)- propill- 3- aza- biciklof3. 1. 0lheks- 6- il|- fenil)-amid citrat eqzo- 2- metoksi- etansulfo kiseline m.p. 120-124°C.
Eqzo- N-( 3-( 6- etil- 3- r3-( 1- hidroksi- cikloheksil)- propill- 3- aza- biciklor3. 1. 0lheks- 6-8l)- 5- fluoro- fenil)- metansulfonamid
400 MHz 1H NMR (CDCI3) S 6.84-6.88 (m, 2H), 6.68-6.71 (m, 1H), 2.97-2.99 (m, 5H), 2.82-2.85 (m, 2H), 2.54 (s, 2H), 1.73-1.78 (m, 4H), 1.23-1.64 (m, 14H), 0.78 (t, J=7.4, 3H); MS (M+1) 439.3.
Eqzo- N-( 3-( 6- etil- 3- r3-( 1- hidroksi- cikloheksin- propin- 3- aza- biciklor3. 1. 01heks- 6-
il>- 5- fluoro- fenil)- metanulfonamid bezilat
m.p. 85-88°C.
Eqzo- 3-( 6- etil- 3- r3-( 1- hidroksi- cikloheksil)- propin- 3- aza- biciklor3. 1. 01heks- 6- il>-5- fluoro- benzamid
400 MHz<1>H NMR (CDCI3) 5 7.47 (m, 1H), 7.28-7.31 (m, 1H), 7.04-7.07 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 3.02-3.04 (m, 2H), 2.88-2.91 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 1.87-1.88 (m, 2H), 1.76-1.81 (m, 2H), 1.19-1.624 (m, 14H), 0.780 (t, J=7.4); MS (M+1) 389.2.
Eqzo- 3- l6- etil- 3- r3-( 1- hidroksi- cikloheksil)- propill- 3- aza- biciklor3. 1. 01heks- 6- ilV
5- fluoro- benzamid tozilat
m.p. 118-123°C.
( 3-( 6- etil- 3- r3-( 1- hidroksi- cikloheksil)- propill- 3- aza- biciklor3. 1. 01heks- 6- il>- fenil)-amid eqzo- 1- metil- 1H- imidazol- 4- sulfo kiseline
400 MHz<1>H NMR (CDCI3) 5 7.44 (s, 1H), 7.22-7.23 (m, 1H), 7.07-7.10 (m, 1H), 7.02-7.05 (m, 2H), 6.90-6.92 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 2.91-2.94 (m, 2H), 2.80-2.83 (m, 2H), 2.50 (s, 2H), 1.21-1.76 (m, 17H), 0.64 (t, J=7.4); MS (M+1) 487.2.
( 3-( 6- etil- 3- f3-( 1- hidroksi- cikloheksil)- propin- 3- aza- biciklor3. 1. 01heks- 6- ilVfenin-
amid citrat eqzo- 1- metil- 1H- imidazol- 4- sulfo kiseline
m.p. 145-148°C.
Egzo- 3-( 6- etil- 3- r3-( 1- hldroksi- ciklopentil)- propin- 3- aza- biciklof3. 1. 01heks- 6- il|-
fenol
400 MHz 1H NMR (CDCI3) 5 7.03 (t, J=7.6, 1H), 6.63-6.67 (m, 3H), 3.04-3.07 (m, 2H), 2.61-2.64 (m, 2H), 2.52 (s, 2H), 1.72-1.75 (m, 2H), 1.17-1.65 (m, 17H), 7.6 (t, J=7.2, 3H); MS (M+1) 344.3.
Eqzo- 3-( 6- etil- 3- r3-( 1- hidroksi- cikloheksil)- propin- 3- aza- biciklor3. 1. 01heks- 6- il)-fenol citratm.p. 147-152°C.
Eqzo- N-( 3-( 6- etil- 3- r3-( 1- nitro- cikloheksil)- propin- 3- aza- biciklor3. 1. 01heks- 6- il>-
feniO- metansulfonamid
400 MHz<1>H NMR (CDCI3) 5 7.21-7.26 (m, 1H), 7.02-7.11 (m, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.94-2.96 (m, 2H), 2.69-2.73 (m, 2H), 2.38-2.43 (m, 4H), 1.93 (q, J=7.47 Hz, 2H), 1.83-1.87 (m, 2H), 1.73-1.75 (m, 2H), 1.54-1.65 (m, 5H), 1.31-1.48 (m, 5H), 0.81 (t, J=7.5Hz, 3H); MS (M+1) 450.3.
Eqzo- N-( 3- f3- r3-( 1- amino- cikloheksin- propin- 6- etil- 3- aza- biciklor3. 1. 01heks- 6- il)-fenill- metansulfonamid
400 MHz 1H NMR (CDCI3) 5 7.14-7.17 (m, 1H), 6.98-7.05 (m, 3H), 3.26-3.35 (brs, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.86-2.89 (m, 2H), 2.73-2.75 (m, 2H), 2.36-2.39 (m, 2H), 1.83-1.89 (m, 2H), 1.69 (s, 2H), 1.21-1.39 (m, 14H), 0.73-0.76 (m, 3H); MS (M+1) 420.3.
Egzo- N-( 1- f3- r6- etil- 6-( 3- metansulfon8lamino- fenin- 3- aza- biciklor3. 1. 01heks- 3- il1-propill- cikloheksiD- acetamid
400 MHz 1H NMR (CDCI3) 5 7.19-7.23 (m, 1H), 7.12-7.13 (m, 1H), 7.04-7.07 (m, 2H), 5.29 (s, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.83-2.90 (m, 4H), 2.43 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.01-2.05 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.87 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.75-1.79 (m, 4H), 1.25-1.52 (m, 10H), 0.79 (t, J=7.9 Hz, 3H); MS (M+1) 462.3.
Eazo- N-( 3-( 6- etil- 3- r2-( 2- hidroksi- indan- 2- il)- etil1- 3- aza- biciklor3. 1. 01heks- 6- ilV
feniD- metansulfonamid
400 MHz<1>H NMR (CDCI3) 5 6.99-7.21 (m, 8H), 2.94-3.14 (m, 8H), 2.93 (s, 3H), 2.88-2.91 (m, 2H), 1.85 (brs, 4H), 1.65 (q, J=7.5 Hz, 2H), 0.76 (t, J=7.5Hz, 3H); MS (M+1) 441.2.
Eazo- 3-( 6- etil- 3- r2-( 2- hidroksi- indan- 2- il)- etin- 3- aza- biciklor3. 1. 01heks- 6- ilV
benzamid
400 MHz 1H NMR (CDCI3) 8 7.69-7.71 (m, 1H), 7.52-7.55 (m, 1H), 7.35-7.37 (m, 1H), 7.27-7.31 (m, 1H), 7.07-7.16 (m, 4H), 6.18 (brs, 1H), 5.92 (brs, 1H), 2.93-3.11 (m, 8H), 2.86-2.88 (m, 2H), 1.81 -1.87 (m, 4H), 1.68 (q, J=7.5 Hz, 2H), 0.76 (t, J= 7.5 Hz, 3H); MS (M+1) 391.1.
Eqzo- 3-( 3- r3-( 1- hidroksi- cikloheksil)- propin- 6- propil- 3- aza- biciklor3. 1. 01heks- 6-
il}- benzamid
400 MHz 1H NMR (CDCI3) 8 7.69-7.70 (m, 1H), 7.53-7.56 (m, 1H), 7.34-7.37 (m, 1H), 7.26-7.30 (m, 1H), 6.24 (brs, 1H), 6.00 (brs, 1H), 2.90 (s, 4H), 2.50-2.53 (m, 2H), 1.82 (s, 2H), 1.69-1.73 (m, 2H), 1.12-1.59 (m, 16H), 0.82 (t, J= 7.5 Hz, 3H); MS (M+1) 385.5.
Eqzo- N-( 3-( 3- r3-( 1- hidroksi- c8kloheksin- propin- 6- propil- 3- aza- biciklor3. 1. 01heks-6- ill- metansulfonamid
400 MHz<1>H NMR (CDCI3) 5 7.15-7.19 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.98-7.02 (m, 2H), 2.93 (s, 5H), 2.79-2.82 (m, 2H), 2.50 (s, 2H), 1.77-1.78 (m, 2H), 1.12-1.66 (m, 18H), 0.81 (t, J= 7.5 Hz, 3H); MS (M+1) 435.3.
£gzo- N-( 3-| 3- r3-( 1- ciiano- cikloheksil)- propill- 6- etil- 3- aza- biciklor3. 1. 0lheks- 6- il>-
feniD- metansulfonamid
400 MHz<1>H NMR (CDCI3) 5 7.18-7.22 (m, 1H), 7.00-7.09 (m, 3H), 2.95-2.97 (m, 5H), 2.77-2.78 (m, 2H), 2.45-2.48 (m, 2H), 1.87-1.96 (m, 4H), 1.50-1.74 (m, 11H), 1.12-1.22 (m, 3H), 0.78 (t, J= 7.5 Hz, 3H); MS (M+1) 430.3.
( 3-{ 3- r3-( 1- hidroksi- cikloheksil)- propin- 6- propil- 3- aza- biciklof3. 1. 01heks- 6- il>-
fenil)- amid
400 MHz<1>H NMR (CDCI3) 8 7.18 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.09-7.10 (m, 1H), 6.99-7.03 (m, 2H), 3.79 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.18 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.08 (brs, 2H), 3.06 (brs, 2H), 2.90 (brs, 2H), 1.87 (brs, 2H), 1.15-1.67 (m, 18H), 0.84 (t, J= 7.5 Hz, 3H); MS (M+1) 479.3.
Eqzo- 3-^ 3- r3-( 1- ciiano- cikloheksil)- propill- 6- etil- 3- aza- biciklor3. 1. 0lheks- 6- ill-
benzamid
400 MHz<1>H NMR (CDCI3) 8 7.70-7.71 (m, 1H), 7.54-7.56 (m, 1H), 7.37-7.39 (m, 1H), 7.28-7.31 (m, 1H), 6.20 (brs, 1H), 6.02 (brs, 1H), 2.98 (d, J=9.5Hz, 2H), 2.75-2.77 (m, 2H), 2.44-2.47 (m, 2H), 1.90-1.95 (m, 4H), 1.74-1.79 (m, 2H), 1.50-1.72 (m, 9H), 1.09-1.22 (m, 3H), 0.76 (t, J= 7.5 Hz, 3H); MS (M+1) 380.3.
Eqzo- N-( 3- l3- r3-( 1- ciiano- ciklopentil)- propin- 6- etil- 3- aza- biciklor3. 1. 01heks- 6- il>-
feniD- metansulfonamid
400 MHz 1H NMR (CDCI3) 8 7.19-7.21 (m, 1H), 7.01-7.09 (m, 3H), 2.94-2.96 (m,5H), 2.84-2.86 (m, 2H), 2.49-2.52 (m, 2H), 2.09-2.14 (m, 2H), 1.53-2.08 (m, 14H), 0.78 (t, J= 7.5 Hz, 3H); MS (M+1) 416.1.
Eqzo- 3-^ 3- r3-( 1- ciiano- ciklopentil)- propin- 6- etil- 3- aza- biciklor3. 1. 01heks- 6- il>-
benzamid
400 MHz<1>H NMR (CDCI3) 8 7.70-7.71 (m, 1H), 7.54-7.56 (m, 1H), 7.36-7.38 (m, 1H), 7.23-7.30 (m, 1H), 6.27 (brs, 1H), 6.21 (brs, 1H), 2.97 (d, J=9.5Hz, 2H), 2.74-2.77 (m, 2H), 2.44-2.47 (m, 2H), 2.06-2.12 (m, 2H), 1.91 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.52-1.84 (m, 12H), 0.75 (t, J= 7.5 Hz, 3H); MS (M+1) 366.3.
( 3-( 3- r3-( 1- ciiano- ciklopentil)- propin- 6- etil- 3- aza- biciklor3. 1. 0lheks- 6- il)- fenil)-amid egzo- 2- metoksi- etansulfo kiseline
400 MHz<1>H NMR (CDCI3) 5 7.16-7.20 (m, 1H), 7.10-7.11 (m, 1H), 7.00-7.05 (m, 2H), 3.78 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.20 (t, J=5.4 Hz, 2H), 2.96 (d, J=9.5Hz, 2H), 2.77-2.79 (m, 2H), 2.46-2.49 (m, 2H), 2.07-2.13 (m, 2H), 1.89 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.52-1.83 (m, 12H), 0.78 (t, J= 7.5 Hz, 3H); MS (M+1) 460.3.
Eqzo- N-( 1-( 3- r6- etil- 6-( 3- metansulfonilamino- fenil)- 3- aza- biciklor3. 1. 0lheks- 6- in-
propil}- cikloheksil)- benzamid
400 MHz 1H NMR (CDCI3) 5 7.69-7.71 (m, 2H), 7.36-7.46 (m, 3H), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.08-7.09 (m, 1H), 6.99-7.04 (m, 2H), 5.79 (s, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.83 (s, 4H), 2.42-2.46 (m, 2H), 2.16-2.18 (m, 2H), 1.79-1.88 (m, 4H), 1.72 (s, 2H), 1.27-1.57 (m, 10H), 0.74 (t, J= 7.5 Hz, 3H); MS (M+1) 524.3.
Eazo- N-( 1- l3- r6- etil- 6-( 3- metansulfonilamino- fenil)- 3- aza- biciklor3. 1. 01heks- 6- ill-
propill- cikloheksiO- benzamid
400 MHz 1H NMR (CDCI3) 5 7.17-7.21 (m, 1H), 7.09-7.11 (m, 1H), 7.00-7.05 (m, 2H), 5.06 (s, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.87 (s, 4H), 2.44 (brs, 2H), 2.27-2.34 (m, 1H), 2.02-2.05 (m, 2H), 1.83 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.71-1.76 (m, 4H), 1.16-1.55 (m, 10H), 1.11 (d, J=6.6 Hz, 6H), 0.76 (t, J= 7.5 Hz, 3H); MS (M+1) 490.4.
Eqzo- N-( 3-( 3- F3-( 1- hidroksi- cikloheksil)- propin- 6- izopropii- 3- aza-
biciklor3. 1. 01heks- 6- il>- fenil)- metansulfonamid
400 MHz<1>H NMR (CDCI3) 5 7.17-7.21 (m, 1H), 6.98-7.06 (m, 3H), 3.09-3.12 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.82-2.84 (m, 2H), 2.57 (brs, 2H), 1.95-1.97 (m, 1H), 1.84 (s, 2H), 1.19-1.64 (m, 14H), 0.81 (d, J= 7.1 Hz, 6H); MS (M+1) 435.3.
( 3-( 3- r3-( 1- hidroksi- cikloheksil)- propin- 6- izopropil- 3- aza- biciklor3. 1. 01heks- 6- ill-
fenih- amid eqzo- 2- metoksi- etansulfo kiseline
400 MHz<1>H NMR (CDCI3) 8 7.15-7.19 (m, 1H), 6.99-7.08 (m, 3H), 3.78 (t, J=5.4Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.18 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.03-3.05 (m, 2H), 2.83-2.86 (m, 2H), 2.55 (s, 2H), 1.95-1.99 (m, 1H), 1.85 (s, 2H), 1.22-1.64 (m, 14H), 0.81 (d, J= 7.1 Hz,6H); MS (M+1) 479.3.
Eqzo- N-( 3-( 3- r3- c/ s-( 3- bromo- fenil)- 3- hidroksi- ciklobutilmetil1- 6- etil- 3- aza-
biciklor3. 1. 0lheks- 6- il>- fenil)- metansulfonamid
400 MHz 1H NMR (CDCI3) 6 7.63-7.64 (m, 1H), 7.38-7.43 (m, 2H), 7.19-7.23 (m, 2H), 7.00-7.07 (m, 3H), 3.00-3.02 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.87-2.89 (m, 2H), 2.66-2.70 (m, 4H), 2.08-2.15 (m, 3H), 1.81-1.86 (m, 4H), 0.77 (t, J= 7.5 Hz, 3H); MS (M+1) 519.2, 521.3.
Eqzo- N-( 3- r6- etil- 3-( c/ s- 3- hidroksi- 3- fenil- ciklobutilmetil)- 3- aza-
biciklor3. 1. 01heks- 6- in- fenil>- metansulfonamid
400 MHz 1H NMR (CD3OD) 5 7.52-7.54 (m, 2H), 7.27-7.37 (m, 2H), 7.23-7.26 (m, 2H), 7.16-7.17 (m, 1H), 7.04-7.08 (m, 2H), 3.82-3.86 (m, 2H), 3.30-3.32 (m, 2H), 3.03-3.06 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.77-2.82 (m, 2H), 2.15-2.26 (m, 5H), 1.73-1.79 (m, 2H), 0.83 (t, J= 7.5 Hz, 3H); MS (M+1) 441.3.
Egzo- 3-{ 3- r3- c/ s-( 3- bromo- fenil)- 3- hidroksi- ciklobutilmetil1- 6- etM- 3- aza-
biciklor3. 1. 01heks- 6- il)- benzamid
400 MHz 1H NMR (CD3OD) 8 7.75-7.76 (m, 1H), 7.65-7.67 (m, 2H), 7.32-7.50 (m, 4H), 7.24-7.28 (m, 1H), 3.09-3.12 (m, 2H), 2.85-2.88 (m, 2H), 2.74-2.76 (m, 2H), 2.61-2.65 (m, 2H), 2.05-2.07 (m, 3H), 1.94-1.95 (m, 3H), 1.87 (q, J=7.5 Hz, 2H), 0.78 (d, J= 7.1 Hz, 3H); MS (M+1) 471.2.
Eqzo- 3- r6- etil- 3-( c/ s- 3- hidroksi- 3- fenil- ciklobutilmetil)- 3- aza- biciklor3. 1. 0lheks- 6-
ill- benzamid
400 MHz<1>H NMR (CD3OD) 8 7.78 (s, 1H), 7.71-7.73 (m, 1H), 7.52-7.55 (m, 2H), 7.34-7.52 (m, 4H), 7.24-7.27 (m, 1H), 3.94 (brs, 2H), 3.38-3.40 (m, 2H), 3.09 (brs, 2H), 2.79-2.82 (m, 2H), 2.33-2.35 (m, 2H), 2.17-2.29 (m, 3H), 1.78 (q, J=7.5 Hz, 2H), 0.83 (t, J= 7.5 Hz, 3H); MS (M+1) 391.2.
Egzo- 3-( 6- etil- 3- f3-( 1- hidroksimetil- ciklopentil)- propin- 3- aza- biciklor3. 1. 0lheks-6- il)- benzamid
400 MHz<1>H NMR (CDCI3) 8 7.70 (s, 1H), 7.54-7.56 (m, 1H), 7.34-7.38 (m, 1H), 7.27-7.31 (m, 1H), 6.29 (brs, 1H), 6.02 (brs, 1H), 3.35 (s, 2H), 2.87 (s, 4H), 2.42-2.45 (m, 2H), 1.80-1.88 (m, 4H), 1.51-1.54 (m, 4H), 1.29-1.50 (m, 8H), 0.73-0.77 (m, 3H); MS (M+1) 371.3.
Eqzo- N-( 3-{ 3- r3-( 1- hidroksimetil- ciklopentil)- propin- 6- izopropil- 3- aza-
biciklor3. 1. 01heks- 6- N>- fenil)- metansulfonamid
400 MHz<1>H NMR (CDCI3) 5 7.16-7.20 (m, 1H), 7.05-7.07 (m, 2H), 6.97-6.99 (m, 1H), 3.36 (s, 2H), 3.12-3.14 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.79-2.82 (m, 2H), 2.52-2.55 (m, 2H), 2.06-2.09 (m, 1H), 1.84-1.85 (m, 2H), 1.30-1.58 (m, 12H), 0.80 (d, J=7.1 Hz, 6H); MS (M+1) 435.3.
Amid eqzo- 1- r6- etil- 6-( 3- metansulfonilamino- fenin- 3- aza- biciklor3. 1. 0lheks- 3-
ilmetill- cikloheksankarboksilne kiseline
400 MHz<1>H NMR (CDCI3) 8 7.16-7.20 (m, 1H), 7.05-7.07 (m, 2H), 6.97-6.99 (m, 1H), 3.36 (s, 2H), 3.12-3.14 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.79-2.82 (m, 2H), 2.52-2.55 (m, 2H), 2.06-2.09 (m, 1H), 1.84-1.85 (m, 2H), 1.30-1.58 (m, 12H), 0.80 (d, J=7.1Hz, 6H); MS (M+1) 435.3.
£gzo- N-( 3- r6- etil- 3-( c/ s- 1- hidroksi- 3- fenil- ciklobutilmetil)- 3- aza-
biciklor3. 1. 01heks- 6- in- fenil}- metansulfonamid
400 MHz<1>H NMR (CDCI3) 5 7.02-7.29 (m, 9H), 3.12-3.16 (m, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.88 (s, 2H), 2.47-2.59 (m, 3H), 2.29-2.34 (m, 2H), 2.15-2.18 (m, 1H), 1.80-1.89 (m, 4H), 0.80-0.84 (m, 3H); MS (M+1) 441.3.
Egzo- 3- r6- etil- 3-( c/ s- 1- hidroksi- 3- fenil- ciklobutilmetil)- 3- aza- biciklor3. 1. 01heks- 6-
ill- benzamid
400 MHz<1>H NMR (CDCI3) 5 7.73-7.74 (m, 1H), 7.56-7.58 (m, 1H), 7.14-7.41 (m, 7H), 6.20 (brs, 1H), 5.70 (brs, 1H), 3.29-3.35 (m, 1H), 2.95-3.11 (m, 6H), 2.52-2.57 (m, 2H), 2.31-2.37 (m, 2H), 1.90-1.98 (m, 2H), 1.80-1.86 (m, 2H), 0.79-0.83 (m, 3H); MS (M+1) 391.3.
Egzo- N-( 3- r3-( c/ s- 1- hidroksi- 3- fenil- ciklobutilmetil)- 6- izopropil- 3- aza-
biciklor3. 1. 0lheks- 6- in- fenil>- metansulfonamid
400 MHz 1H NMR (CDCI3) 5 7.14-7.28 (m, 6H), 7.01-7.09 (m, 3H), 3.23 (brs, 2H), 3.05-3.07 (m, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.89 (s, 2H), 2.48-2.50 (m, 2H), 2.29-2.35 (m, 2H), 2.02-2.16 (m, 1H), 1.90 (s, 2H), 0.84 (d, J=6.6 Hz, 6H); MS (M+1) 455.3.
terc- butilestar Eqzo- 2-( 2- r6- etil- 6-( 3- metansulfonilamino- fenil)- 3- aza-
biciklor3. 1. 01heks- 3- ill- etil}- indan- 2- karboksilne kiseline
400 MHz<1>H NMR (CDCI3) 8 7.02-7.19 (m, 6H), 7.00-7.01 (m, 2H), 3.38 (d, J=16.2Hz, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.79-2.89 (m, 6H), 2.43-2.47 (m, 2H), 1.81-1.89 (m, 4H), 1.72-1.74 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 0.76 (t, J=7.5 Hz, 3H); MS (M+1) 525.3.
£qzo- 2-( 2- r6- etil- 6-( 3- metansulfonilamino- fenil)- 3- aza- biciklor3. 1. 01heks- 3- il1-
etilHndan- 2- karboksilna kiselina
400 MHz 1H NMR (CDCI3) 8 6.99-7.13 (m, 7H), 6.85-6.87 (m, 1H), 3.61-3.72 (m, 2H), 3.44 (d, J=16.2 Hz, 2H), 2.98-3.03 (m, 2H), 2.86-2.90 (m, 5H), 2.72 (d, J=16.2 Hz, 2H), 2.02-2.04 (m, 2H), 1.86-1.88 (m, 2H), 1.52-1.54 (m, 2H), 0.70 (t, J=7.5Hz, 3H); MS (M+1) 469.3.
amid eqzo- 2-( 2- r6- etil- 6-( 3- metansulfonHamino- fenil)- 3- aza- biciklor3. 1. 01heks- 3-
ill- etilHndan- 2- karboksilne kiseline
400 MHz 1H NMR (CDCI3) 8 7.07-7.23 (m, 7H), 7.01-7.03 (m, 1H), 6.51 (brs, 1H), 5.78 (brs, 1H), 3.40 (d, J=16.2 Hz, 2H), 2.90-2.99 (m, 9H), 2.63-2.66 (m, 2H), 1.93-1.97 (m, 2H), 1.77-1.82 (m, 4H), 0.79 (t, J=7.5 Hz, 3H); MS (M+1) 468.3.
£qzo- N-( 3- f6- r6- etil- 3-( 2- hidroksimetil- indan- 2- in- etill- 3- aza- biciklor3. 1. 01heks- 6-
ill- feniD- metansulfonamid
400 MHz<1>H NMR (CDCI3) 8 7.18-7.22 (m, 1H), 7.04-7.14 (m, 6H), 6.97-6.99 (m, 1H), 3.43 (s, 2H), 3.31-3.34 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.90 (d, J=16.2 Hz, 2H), 2.71-2.77 (m, 4H), 2.66 (d, J=16.2 Hz, 2H), 1.87-1.89 (m, 2H), 1.80-1.83 (m, 2H), 1.57-1.62 (m, 2H), 0.77 (t, J=7.5 Hz, 3H); MS (M+1) 455.3.
Eazo- N-( 3-( 6- etil- 3- r3-( 2- nitro- indan- 2- in- propin- 3- aza- biciklor3. 1. 01heks- 6- il)-fenil)- metansulfonamid
400 MHz<1>H NMR (CDCI3) 8 7.14-7.23 (m, 5H), 6.99-7.08 (m, 3H), 3.87 (d, J=17.0Hz, 2H), 3.20 (d, J=17.0 Hz, 2H), 2.93-2.96 (m, 5H), 2.72-2.74 (m, 2H), 2.43-2.46 (m, 2H), 2.13-2.17 (m, 2H), 1.87 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.72-1.73 (m, 2H), 1.40-1.47 (m, 2H), 0.74 (t, J=7.5 Hz, 3H); MS (M+1) 484.4.
Eqzo- 3- f6- etil- 3-( 3-( 2- nitro- indan- 2- il)- propill- 3- aza- biciklor3. 1. 01heks- 6- iU-
benzamid
400 MHz 1H NMR (CDCI3) 8 7.70-7.72 (m, 1H), 7.53-7.56 (m, 1H), 7.32-7.39 (m, 1H), 7.28-7.31 (m, 1H), 7.14-7.23 (m, 4H), 6.13 (brs, 1H), 5.93 (brs, 1H), 3.87 (d, J=17.0Hz, 2H), 3.20 (d, J=17.0 Hz, 2H), 2.95 (d, J=9.5 Hz, 2H), 2.72-2.74 (m, 2H), 2.43-2.46 (m, 2H), 2.13-2.19 (m, 2H), 1.89 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.74-1.78 (m, 2H), 1.42-1.48 (m, 2H), 0.73 (t, J=7.5 Hz, 3H); MS (M+1) 434.3.
Eqzo- N-( 3-( 3- r3-( 2- amino- indan- 2- ih- propill- 6- etil- 3- aza- biciklor3. 1. 01heks-6- il)- fenil)- metansulfonamid
400 MHz 1H NMR (CD3OD) 8 7.18-7.29 (m, 6H), 7.05-7.10 (m, 2H), 3.59-3.61 (m, 2H), 3.22 (Abq,AAB=42.8Hz, J=17.0 Hz, 4H), 2.93-3.08 (m, 7H), 2.15 (s, 2H), 1.94-1.98 (m, 2H), 1.76-1.81 (m, 4H), 0.83 (t, J=7.5 Hz, 3H); MS (M+1) 454.4.
Eqzo- 3-{ 3- r3-( 2- amino- indan- 2- il)- propil1- 6- etil- 3- aza- biciklor3. 1. 0lheks- 6-
il)- benzamid
400 MHz<1>H NMR (CDCI3) 8 7.69 (s, 1H), 7.54-7.56 (m, 1H), 7.33-7.35 (m, 1H), 7.23-7.28 (m, 1H), 7.10-7.13 (m, 4H), 6.51 (brs, 1H), 6.28 (brs, 1H), 2.79-2.99 (m, 10H), 2.47 (brs, 2H), 1.56-1.85 (m, 8H), 0.70-0.73 (m, 3H); MS (M+1) 404.4.
Eqzo- 3-( 3- r3-( 2- acetilamino- indari- 2- il)- propil1- 6- etil- 3- aza- biciklof3. 1. 0lheks- 6-
il)- benzamid
400 MHz<1>H NMR (CDCI3) 8 7.71 (s, 1H), 7.54-7.56 (m, 1H), 7.36-7.38 (m. 1H), 7.30-7.32 (m, 1H), 7.10-7.15 (m, 4H), 6.25 (brs, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.85 (brs, 1H), 3.30 (d, J=16.0 Hz, 2H), 2.95 (d, J=16.0 Hz, 2H), 2.86-2.91 (m, 4H), 2.46-2.50 (m, 2H), 1.94-1.98 (m, 2H), 1.88 (s, 3H), 1.83-1.86 (m, 4H), 1.44-1.49 (m, 2H), 0.74 (t, J=7.5 Hz, 3H); MS (M+1) 446.4.
Eqzo- N-( 2-{ 3- r6- etil- 6-( 3- metansulfonilamino- fenil)- 3- aza- biciklor3. 1. 01heks- 3- ill-
propil}- indan- 2- il)- acetamid
400 MHz<1>H NMR (CDCI3) 8 7.07-7.19 (m, 7H), 6.98-7.00 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 3.30 (d, J=16.2 Hz, 2H), 3.00-3.05 (m, 2H), 2.83-2.94 (m, 7H), 2.53-2.57 (m, 2H), 1.91-1.97 (m, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.74-1.86 (m, 4H), 1.52-1.54 (m, 2H), 0.75 (t, J=7.5 Hz, 3H); MS (M+1) 496.4.
( 3-( 6- etil- 3- r3-( 1- hidroksi- cikloheksil)- propill- 3- aza- biciklor3. 1. 01heks- 6- il)- fenil)-amid egzo- etansulfo kiseline
400 MHz 1H NMR (CDCI3) 8 7.15-7.19 (m, 1H), 7.07-7.08 (m, 1H), 7.01-7.04 (m, 1H), 6.96-6.98 (m, 1H), 3.06 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.96-2.98 (m, 2H), 2.84 (d, J=10.4Hz, 2H), 2.51-2.52 (m, 2H), 1.78-1.80 (m, 2H), 1.72 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.43-1.64 (m, 9H), 1.29-1.42 (m, 8H), 0.76 (t, J=7.5 Hz, 3H); MS (M+1) 435.4.
Eazo- N43- r6- etil- 3-( 2- hidroksi- indan- 2- ilmetin- 3- aza- biciklof3. 1. 01heks- 6- ill-
fenill- metansulfonamid mezilat
m.p. 210-230°C.
Eqzo- 3- r6- etil- 3-( 2- hidroksi- indan- 2- ilmetil)- 3- aza- biciklor3. 1. 01heks- 6- ill-
benzamid
400 MHz 1H NMR (CD3OD) 5 7.76 (s, 1H), 7.63-7.65 (m, 1H), 7.41-7.44 (m, 1H), 7.31-7.35 (m, 1H), 7.12-7.14 (m, 2H), 7.0-7.09 (m, 2H), 3.18-3.28 (m, 2H), 3.05-3.10 (m, 2H), 2.98-3.00 (m, 2H), 2.86-2.89 (m, 2H), 2.73 (s, 2H), 1.94-1.99 (m, 2H), 1.81-1.84 (m, 2H), 0.79 (t, J=7.4, 3H).
Eqzo- 3- r6- etil- 3-( 2- hidroksi- indan- 2- ilrnetin- 3- aza- biciklor3. 1. 01heks- 6- ill-
benzamid citrat
m.p. 120-124°C.
( 3- r6- etil- 3-( 2- hidroksi- indan- 2- ilmetil)- 3- aza- biciklor3. 1. 01heks- 6- in- fenil|- amid
egzo- 2- metoksi- etansulfo kiseline
400 MHz 1H NMR (CDCI3) 5 7.10-7.27 (m, 6H), 7.00-7.07 (m, 2H), 3.75-3.78 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.18-3.23 (m, 4H), 3.01-3.0 (m, 2H), 2.93-2.97 (m, 4H), 2.800 (s, 2H), 1.80-1.89 (m, 4H), 0.82-0.89 (m, 3H); MS (M+1) 471.2.
Eozo- N-( 3- r6- etil- 3-( 2- hidroksi- indan- 2- ilmetin- 3- aza- biciklor3. 1. 01heks- 6- ill- 5-fluoro- feniU- metansulfonamid
400 MHz 1H NMR (CDCI3) 5 7.19-7.20 (m, 2H), 7.11-7.18 (m, 2H), 6.83-6.84 (m, 1H), 6.73-6.80 (m, 2H), 3.19-3.21 (m, 2H), 3.05-3.15 (m, 2H), 2.94-3.02 (m &H), 2.81 (s, 2H), 1.79-1.90 (m, 4H), 0.84 (t, J=7.4, 3H); MS (M+1) 445.3.
( 3- r6- etil- 3-( 2- hidroksi- indan- 2- ilmetil)- 3- aza- biciklor3. 1. 01heks- 6- ill- fenil}- amid
egzo- 1- metiMH- imidazol- 4- sulfo kiseline
400 MHz<1>H NMR (CDCI3) 5 7.45 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.05-7.23 (m, 7H), 6.95, 6.97 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.15-3.17 (m, 2H), 3.01-3.06 (m, 2H), 2.96 (s, 2H), 1.73-1.82 (m, 4H), 0.67-0.72 (m, 3H); MS (M+1) 493.1.
Eqzo- 2- f6- etil- 6-( 3- hidroksi- fenin- 3- aza- biciklof3. 1. 01heks- 3- ilmetill- indan- 2- ol
400 MHz 1H NMR (CDCI3) 5 7.07-7.21 (m, 5H), 6.76-6.80 (m, 1H), 7.1-7.2 (m, 1H), 6.61-6.64 (m, 1H), 3.12-3.21 (m, 5H), 3.03-3.10 (m, 4H), 2.86 (s, 2H), 1.78-1.86 (m, 4H), 0.853 (m, 3H); MS (M+1) 496.3.
(+/-)- £qzo- N-{ 3- f6- etil- 3-( 2- hidroksi- 1. 2. 3. 4- tetrahidro- naftalen- 2- ilmetil)- 3- aza-
biciklor3. 1. 01heks- 6- ill- feniU- metansulfonamid
400 MHz 1H NMR (CDCI3) 8 7.20-7.24 (m, 2H), 6.96-7.09 (m, 6H), 3.13-3.18 (m, 3H), 2.99-3.06 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.68-2.78 (m, 5H), 1.82-1.94 (m, 5H), 1.69-1.73 (m, 2H), 0.82 (t, J=7.5, 3H); MS (M+1) 441.3.
( 3- r6- etil- 3-( 2- hidroksi- 1. 2. 3. 4- tetrahidro- naftalen- 2- ilmetil)- 3- aza-
biciklor3. 1. 01heks- 6- ill- fenill- amid (+/-)- egzo- 2- metoksi- etansulfo kiseline
400MHz<1>H NMR (CDCI3) 5 7.05-7.21 (m, 8H), 3.78-3.81 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.98-3.21 (m, 8H), 2.77-2.79 (m, 2H), 2.65-2.66 (m, 2H), 1.83-1.86 (m, 6H), 0.83 (t, J=7.5, 3H); MS (M+1) 485.3.
f3- r6- etil- 3-( 2- hidroksi- 1, 2, 3, 4- tetrahidro- naftalen- 2- ilmetin- 3- aza-
biciklor3. 1. 01heks- 6- ill- fenil|- amid (+/-)- eqzo- 1- metil- 1H- imidazol- 4- sulfo kiseline
400 MHz<1>H NMR (CDCI3) 8 7.44 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.02-7.12 (m, 7H), 6.94-6.96 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.98-3.16 (m, 5H), 2.72-2.83 (m, 3H), 2.65 (brs, 2H), 1.67-1.86 (m, 8H), 0.69 (t, J=7.5, 3H); MS (M+1) 507.3.
(+ M- Egzo- 3- r6- etil- 3-( 2- hidroksi- 1. 2. 3. 4- tetrahidro- naftalen- 2- ilmetil)- 3- aza-
biciklor3. 1. 01heks- 6- il|- benzamid
400 MHz<1>H NMR (CDCI3) 8 7.73 (s, 1H), 7.53-7.56 (m, 1H), 7.39-7.41 (m, 1H), 7.29-7.33 (m, 1H), 7.02-7.09 (m, 4H), 6.13 (brs, 1H), 5.89 (brs, 1H), 2.98-3.22 (m, 6H), 2.73-2.83 (m, 2H), 2.61-2.69 (m, 2H), 1.81-1.91 (m, 6H), 0.81 (t, J=7.5, 3H); MS (M+1) 391.3.
Egzo- N-( 3- ciiano- 5- r6- etil- 3-( 2- hidroksi- indan- 2- ilmetil)- 3- aza- biciklor3. 1. 01heks-6- ill- fenil}- metansulfonamid
400 MHz 1H NMR (CDCI3) 8 7.25-7.32 (m, 3H), 7.11-7.19 (m, 5H), 3.21-3.24 (m, 2H), 3.00-3.08 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.92-2.97 (m, 4H), 2.81 (s, 2H), 1.89 (q, J=7.5Hz, 2H), 1.81 -1.84 (m, 2H), 0.82 (t, J=7.5, 3H); MS (M+1) 452.3.
(+)- Egzo- N-( 3- r6- etil- 3-( 2- hidroksi- 1, 2. 3. 4- tetrahidro- naftalen- 2- ilmetin- 3- aza-
biciklor3. 1. 0lheks- 6- il]- fenill- metansulfonamid
MS (M+1) 441.3; [a]D+3.910 (c 1.04, MeOH).
(-)- Eqzo- N-( 3- r6- etil- 3-( 2- hidroksi- 1. 2. 3. 4- tetrahidro- naftalen- 2- ilmetil)- 3- aza-
biciklor3. 1. 0lheks- 6- ill- fenil|- metansulfonamid
MS (M+1) 441.3; [a]D-5.04° (c 1.07, MeOH).
(+/-)- Eazo- N-( 3-! 6- etil- 3-[ 2- hidroksi- 3-( 2- hidroksi- indan- 2- in- propill- 3- aza-
biciklor3. 1. 01heks- 6- il}- fenil)- metansulfonamid
400 MHz 1H NMR (CDCI3) 5 7.08-7.22 (m, 6H), 7.01-7.03 (m, 2H), 4.08-4.13 (m, 1H), 3.23-3.27 (m, 1H), 3.06-3.10 (m, 5H), 2.96-2.98 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.66-2.69 (m, 1H), 2.55-2.59 (m, 1H), 1.74-1.89 (m, 6H), 0.79 (t, J=7.5, 3H); MS (M+1) 471.2.
Eqzo- 3- f3-( 2- hidroksi- indan- 2- ilmetil)- 6- propil- 3- aza- biciklor3. 1. 0lheks- 6- ill-
benzamid
400 MHz 1H NMR (CD3OD) 5 7.78-7.79 (m, 1H), 7.64-7.67 (m. 1H). 7.44-7.46 (m, 1H), 7.33-7.36 (m, 1H), 7.09-7.17 (m, 4H), 3.23-3.29 (m, 2H), 3.12 (d, J=16.2 Hz, 2H), 2.99-3.02 (m, 2H), 2.89 (d, J=16.2 Hz, 2H), 2.75 (s, 2H), 1.95-1.99 (m, 2H), 1.81 -1.85 (m, 2H), 1.21 -1.29 (m, 2H), 0.83 (t, J=7.5, 3H); MS (M+1) 391.3.
Eqzo- N-{ 3- r3-( 2- hidroksi- indan- 2- ilmetil)- 6- propil- 3- aza- biciklor3. 1. 01heks- 6- il]-fenill- metansulfonamid
400 MHz 1H NMR (CDCI3) 8 7.00-7.24 (m, 8H), 3.19-3.22 (m, 2H), 3.03-3.14 (m, 2H), 2.98 (s, 4H), 2.96 (s, 3H), 2.83 (s, 2H), 1.79-1.83 (m, 4H), 1.19-1.26 (m, 2H), 0.83 (t, J=7.5, 3H); MS (M+1) 441.2.
i3- r3-( 2- hidroksi- indan- 2- ilmetil)- 6- propil- 3- aza- biciklor3. 1. 01heks- 6- il1- fenill-
amid egzo- 2- metoksi- etansulfo kiseline
400 MHz 1H NMR (CDCI3) 8 7.00-7.22 (m, 8H), 3.80 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.19-3.22 (m, 4H), 3.02-3.07 (m, 2H), 2.98 (s, 4H), 2.81 (s, 2H), 1.80-1.84 (s, 4H), 1.21 -1.27 (m, 2H), 0.82 (t, J=7.5 Hz, 3H); MS (M+1) 485.3.
Eqzo- N-( 3- r3-( 2- hidroksi- indan- 2- ilmetil)- 6- izopropil- 3- aza- biciklor3. 1. 01heks- 6-
ill- fenil}- metansulfonamid
400 MHz 1H NMR (CDCI3) 5 7.01-7.22 (m, 8H), 3.13-3.20 (m, 4H), 2.93-2.99 (m, 7H), 2.85 (s, 2H), 2.14-2.18 (m, 1H), 1.89 (s, 2H), 0.84 (d, J=7.1 Hz, 6H); MS (M+1) 441.2.
( 3- r3-( 2- hidroksi- indan- 2- ilmetih- 6- izopropil- 3- aza- biciklor3, 1. 0lheks- 6- ill- feniB-
amid egzo- 2- metoksi- etansulfo kiseline
400 MHz 1H NMR (CDCI3) 8 7.03-7.21 (m, 8H), 3.80 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.13-3.38 (m, 6H), 2.99 (s, 4H), 2.85 (s, 2H), 2.08-2.18 (m, 1H), 1.90 (s, 2H), 0.84 (t, J=6.6 Hz, 6H); MS (M+1) 485.3.
! 3- r6- etil- 3-( 2- hidroksi- indan- 2- ilmetil)- 3- aza- biciklor3. 1. 0lheks- 6- ill- fenil;- amid
egzo- etansulfo kiseline
400 MHz<1>H NMR (CDCI3) 8 7.04-7.28 (m, 8H), 4.16-4.21 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.02-3.20 (m, 8H), 2.66 (s, 3H), 2.32 (m, 2H), 1.79 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.26 (t, J=7.5 Hz, 3H), 0.85 (t, J=7.5 Hz, 3H); MS (M+1) 441.6.
PRIMER9
Alternativan opšti postupak za pripremanje jedinjenja formule ( XXIII)
U mešajući rastvor 1.0 ekvivalenta jedinjenja formule (XVIII) u anhidrovanom THF (0.1 M) na sobnoj temperaturi je dodat Et3N (5.0 ekviv.) ili piridin (5.0 ekviv.) i odgovarajuće supstituisan kiseli hlorid (2.0 ekviv.) formule (XXIV). Posle mešanja do 24 časa, reakcija je ugašena dodavanjem zasićenog NaHC03i razblažena sa metilenhloridom. Slojevi su se razdvojili, vodeni sloj je ekstrahovan sa metilenhloridom i spojeni organski slojevi su sušeni pomoću anhidrovanog MgS04i koncentrovani. Dobijeni sirovi materijal je upotrebljen u sledećem koraku bez prečišćavanja.
U mešajući rastvor 1.0 ekvivalenta amida pripremljenog u prethodnom koraku u THF (0.2 M) na sobnoj temperaturi je dodat litijumaluminijumhidrid (4.0 ekviv.). Dobijena smeša je zagrevana do 70°C do 5 časova i zatim hlađena do sobne temperature. Reakcija je pažljivo ugašena sporim dodavanjem 1:1 smeše Na2S04«H20/celit. Dobijeni talog je mešan na sobnoj temperaturi do 16 časova. Talog je razblažen sa THF i filtriran kroz celitni čep, a čep je nekoliko puta ispiran sa 9:1 CH2Cl2/MeOH rastvorom. Dobijeni rastvor je koncentrovan tako da se dobije sirovi materijal koji je prečišćen brzom hromatografijom da bi se dobili željeni tercijarni amini formule (XXIII) u prinosu od 40-80%.
Sledeća jedinjenja su pripremljena korišćenjem gorenavedenog postupka iz Primera 9, počevši sa odgovarajućim početnim aminom formule (XVIII) i odgovarajućim reagensom kiselim hloridom formule (XXIV).
Dalje, farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja navedenih u daljem tekstu se mogu pripremiti na sledeći način. U mešajući rastvor jedinjenja opšte formule (XXIII)
(pripremljena kao što je opisano u prethodnom tekstu u Primeru 9, 1.0 ekviv.) u pogodnom rastvaraču kao što je metiletilketon, metilenhlorid/metanol (1:1) ili metanol (0.1 M) na sobnoj temperaturi dodata je odgovarajuća kiselina, kao što je limunska kiselina, p-toluensulfo kiselina, metansulfo kiselina ili benzensulfo kiselina (1.0 ekviv.) u jednom delu. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi do 18 časova, tokom čega se formirao talog. Filtracija čvrste supstance i sušenje pod sniženim pritiskom je dalo željene soli.
r3-( 6- etil- 3- indan- 2- ilmetil- 3- aza- biciklor3. 1. 0lheks- 6- il)- fenill- amid egzo- 2-
metoksi- etansulfo kiseline
400 MHz 1H NMR (CDCI3) 5 7.11-7.22 (m, 7H), 7.01-7.10 (m, 1H), 3.79-3.82 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.19-3.22 (m, 2H), 2.99-3.05 (m, 4H), 2.50-2.79 (m, 7H), 1.97-2.02 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 0.84 (t, J=7.4 Hz, 3H); MS (M+1) 455.1.
gqzo- 3-( 6- etil- 3- indan- 2- ilmetil- 3- aza- biciklor3. 1. 01heks- 6- il)- benzamid
400 MHz 1H NMR (CD3OD) 8 7.77-7.78 (m, 1H), 7.63-7.66 (m, 1H), 7.42-7.45 (m, 1H), 7.32-7.35 (m, 1H), 7.11-7.13 (m, 2H), 7.03-7.06 (m, 2H), 2.97-3.08 (m, 4H), 2.84-2.87 (m, 2H), 2.56-2.66 (m, 2H), 2.49-2.50 (m, 2H), 2.02-2.07 (m, 2H), 1.83-1.84 (m, 2H), 0.80-0.87 (m, 3H); MS (M+1) 361.2.
[ 3-( 6- etil- 3- indan- 2- ilmetil- 3- aza- biciklor3. 1. 01heks- 6- 8IHeniH- amid eqzo- 1 - metil-
imidazol- 4- sulfo kiseline
400 MHz<1>H NMR (CD3OD) 8 7.65 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.03-7.15 (m, 5H), 6.97-6.80 (m, 1H), 6.92-6.94 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.95-3.18 (m, 4H), 2.82-2.84 (m, 2H), 2.52-2.65 (m, 3H), 2.47-2.49 (m, 2H), 1.90-1.96 (m, 2H), 1.70-1.71 (m, 2H), 0.72 (t, J=7.4,3H);MS (M+1) 477.1.
£qzo- 3-( 6- etil- 3- indan- 2- ilmetil- 3- aza- biciklor3. 1. 0lheks- 6- in- fenol
400 MHz<1>H NMR (CDCI3) 5 7.16-7.20 (m, 2H), 7.07-7.15 (m, 3H), 6.78-6.80 (m, 1H), 6.72-6.72 (m, 1H), 6.60-6.63 (m, 1H), 3.00-3.07 (m, 2H), 2.87-2.95 (m, 4H), 2.59-2.75 (m, 3H), 2.51-2.58 (m, 2H), 1.91-2.03 (m, 2H), 1.75-1.79 (m, 2H), 0.83 (t, J=7.4, 3H); MS (M+1) 334.2.
£qzo- 3-[ 6- etil- 3-( 2- indan- 2- il- etil)- 3- aza- biciklor3. 1. 01heks- 6- ill- benzamid
400 MHz<1>H NMR (CDCI3) 5 7.72 (s, 1H), 7.54-7.56 (m, 1H), 7.32-7.39 (m, 1H), 7.28-7.30 (m, 1H), 7.08-7.16 (m, 4H), 6.14 (brs, 1H), 5.79 (brs, 1H), 3.02-3.05 (m, 4H), 2.90-3.00 (m, 2H), 2.55-2.61 (m, 4H), 2.42-2.48 (m, 1H), 1.89-1.92 (m, 2H), 1.83 (s, 2H), 1.67 (q, J=7.5 Hz, 2H), 0.77 (t, J=7.5 Hz, 3H); MS (M+1) 375.2.
1. Jedinjenje formule I,
gde je X H, halogen, -OH, -CN, -C1-C4alkil supstituisan sa jedan do tri atoma halogena, ili -0(CrC4alkil), gde je C1-C4alkil iz -0(Ci-C4alkil) izborno supstituisan sa od jedan do tri atoma halogena;
Q je halogen, -OH, -0(d-d alkil), -NH2, -NH(CrC4 alkil), -N(d-d alkil)(d-C4 alkil), -C(=0)NH2, -C(=0)NH(CrC4alkil), -C(=0)N(CrC4 alkil), -NHS(=0)2H, ili - NHS(=0)2R<11>;
ili Q može da formira 5 ili 6-člani cikloalkil ili heterocikloalkil prsten sa bilo kojim atomom ugljenika koji se nalazi pored atoma ugljenika za koji je vezan, čime se formira bicikličan fuzionisani sistem prstena sa fenilom za koji je vezan, gde pomenuti heterocikloalkil sadrži od jedne do tri hetero grupe izabrane od O, S, -C(=0) i N i gde pomenuti cikloalkil ili heterocikloalkil izborno sadrži jednu ili dve dvogube veze;
R<1>i R<2>su, sa ugljenikom za koji su vezani, povezani tako da formiraju C3-C7cikloalkil ili 4-7 člani heterocikloalkil koji sadrži od jedne do tro hetero grupe izabrane od O, S, C(=0) i N; i gde pomenuti cikloalkil ili heterocikloalkil izborno sadrži jednu ili dve dvogube veze; i gde je pomenuti cikloalkil ili heterocikloalkil izborno fuzionisan za C6-Ci4arili ili 5-14-članu heteroaril grupu;

Claims (15)

  1. gde svaki C3-C7cikloalkil ili 4-7-člani heterocikloalkil formiran od R<1>i R<2>može biti izborno supstituisan sa od jedne do tri R<12>grupa, a svaki pomenuti izborno fuzionisani aril ili heteroaril može biti izborno nezavisno supstituisan sa od jedan do šest R<12>grupa, gde su R<12>grupe izabrane od R<13>, R<16>, -C1-C4alkil koji sadrži jednu ili dve nezasićene veze, halogen, -OR<13>, -N02, -CN, -C3-H6cikloalkil, -NR13R<14>, - NR<13>C(=0)R<14>, -C(=0)NR<13>R<14>, -OC(=0)R<13>, -C(=0)OR<13>, -C(=0)R<13>, - NR<13>C(=0)OR<14>, -NR<13>C(=0)OR<1>4R1<5>, -NR<13>S(=0)2R<14>i -S(=0)2R<13>;R<3>je C1-C4alkil, gde pomenuti C1-C4alkil izborno sadrži jednu ili dve nezasićene veze; R<4>je -C1-C4alkil koji može izborno da sadrži jednu ili dve nezasićene veze, - OH, -CN, NO<2>, -OR<16>, -NH2, -NHR<16>, -NR<16>R<17>ili -NHC(=0)R<16>;svako R<5>i R<8>su nezavisno H ili metil; R<6,><R7,>R9 i R<10>su H; R<11>je izabran od C1-C4alkil, -(CrC4alkilen)-0-(C1-C4alkil), 4-(1-metilimidazol), (C1-C4alkilen)-NH2, -(C1-C4alkilen)-NH(CrC4alkil), -(d-C4 alkilen)-N(CrC4 alkil)(CrC4alkil); svaki R<13>, R<14>i R15 je nezavisno izabran od H, R<16>, CrC4alkil, halogen, -OH, - SH, -NH2, -NH(CrC4alkil), -N(CrC4alkil)(CrC4alkil), -0(CrC4alkil), -S(CrC4alkil), -CN, -N02, -C(=0)(CrC4alkil), -C(=0)OH, -C(=0)0(CrC4alkil), -NHC(=0)(CrC4alkil), -C(=0)NH2i -C(=0)N(CrC4alkil)(Ci-C4alkil), iliR13i R<14>kada su u -NR13R14, mogu biti izborno vezani tako da formiraju 4 do 6-članu heterocikloalkil ili heteroaril grupu, gde heteroaril grupa izborno sadrži od 1 do 3 dodatne hetero grupe izabrane od N, S, O i -C(=0); svako R<16>iR17je nezavisno izabrano od C6-C14aril i 5-14-članog heteroarila, gde pomenuti heteroaril sadrži od jedan do tri hetero grupe izabrane od O, S, -C(=0) i N i gde su pomenuti aril i heteroaril izborno supstituisani sa od jedan do tri supstituenta izabrana od C-1-C4 alkil koji izborno adrži jednu ili dve nezasićene veze, halogen, -OH, -SH, -NH2, -NH(CrC4alkil), -N(CrC4alkil)(CrC4alkil), - 0( C^ C4 alkil), -S(CrC4alkil), -CN, -N02, -C(=0)(Ci-C4alkil), -C(=0)OH, -C(=0)0(CrC4 alkil), - NHC(=0)(CrC4 alkil), -C(=0)NH2i -C(=0)N(CrC4alkil)(CrC4 alkil); i n je ceo broj izabran od nula, 1, 2, 3, 4 i 5; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
  2. 2. Jedinjenje na osnovu patentnog zahteva 1 formule II
    gde je X H, halogen, -OH, -CN, -C1-C4alkil supstituisan sa jedan do tri atoma halogena, ili -0(CrC4 alkil), gde je C-1-C4alkil iz -0(CrC4 alkil) izborno supstituisan sa od jedan do tri atoma halogena; Q je halogen, -OH, -0(CrC4 alkil), -NH2, -NH(d-C4alkil), -N(CrC4 alkil)(CrC4alkil), -C(=0)NH2, -C(=0)NH(CrC4 alkil), -C(=0)N(C1-C4alkil), -NHS(=0)2H, ili - NHS(=0)2R<11>;ili Q može da formira 5 ili 6-člani cikloalkil ili heterocikloalkil prsten sa bilo kojim atomom ugljenika koji se nalazi pored atoma ugljenika za koji je vezan, čime se formira bicikličan fuzionisani sistem prstena sa fenilom za koji je vezan, gde pomenuti heterocikloalkil sadrži od jedne do tri hetero grupe izabrane od O, S, -C(=0) i N i gde pomenuti cikloalkil ili heterocikloalkil izborno sadrži jednu ili dve dvogube veze; R<1>i R<2>su, sa ugljenikom za koji su vezani, povezani tako da formiraju C3-C7cikloalkil ili 4-7 člani heterocikloalkil koji sadrži od jedne do tro hetero grupe izabrane od O, S, C(=0) i N; i gde pomenuti cikloalkil ili heterocikloalkil izborno sadrži jednu ili dve dvogube veze; i gde je pomenuti cikloalkil ili heterocikloalkil izborno fuzionisan za C6-Ci4arili ili 5-14-članu heteroaril grupu; gde svaki C3-C7cikloalkil ili 4-7-člani heterocikloalkil formiran od R<1>i R<2>može biti izborno supstituisan sa od jedne do tri R<12>grupa, a svaki pomenuti izborno fuzionisani aril ili heteroaril može biti izborno nezavisno supstituisan sa od jedan do šest R<12>grupa, gde suR12grupe izabrane od R<13>, R<16>, -C1-C4alkil koji sadrži jednu ili dve nezasićene veze, halogen, -OR<13>, -N02, -CN, -C3-H6cikloalkil, -NR13R<14>, - NR<13>C(=0)R<14>, -C(=0)NR<13>R<14>, -OC(=0)R<13>, -C(=0)OR<13>, -C(=0)R<13>, - NR<13>C(=0)OR<14>, -NR<13>C(=0)OR<14>R<15>, -NR<13>S(=0)2R<14>i -S(=0)2R<13>; R<3>je C1-C4alkil, gde pomenuti C1-C4alkil izborno sadrži jednu ili dve nezasićene veze; R<4>je -C1-C4alkil koji može izborno da sadrži jednu ili dve nezasićene veze, - OH, -CN, NO<2>, -OR<16>, -NH2, -NHR<16>, -NR<16>R<17>ili -NHC(=0)R<16>;svako R<5>i R<8>su nezavisno H ili metil; R6, R7, R9 i R10 su H; R<11>je izabran od CrC4alkil, -(C1-C4alkiien)-0-(CrC4alkil), 4-(1-metilimidazol), (d-C4 alkilen)-NH2, -(C1-C4alkilen)-NH(Ci-C4alkil), -(d-C4 alkilen)-N(CrC4alkil)(CrC4 alkil); svaki R<1>3,R1<4>i R15 je nezavisno izabran od H, R<16>, CrC4alkil, halogen, -OH, - SH, -NH2, -NH(Ci-C4alkil), -N(Ci-C4alkil)(Ci-C4alkil), -0(Ci-C4alkil), -S(CrC4 alkil), -CN, -N02, -C(=0)(d-C4 alkil), -C(=0)OH, -C(=0)0(CrC4alkil), -NHC(=0)(CrC4alkil), -C(=0)NH2i -C(=0)N(d-d alkil)(CrC4alkil), iliR13i R<14>kada su u -NR13R14, mogu biti izborno vezani tako da formiraju 4 do 6-članu heterocikloalkil ili heteroaril grupu, gde heteroaril grupa izborno sadrži od 1 do 3 dodatne hetero grupe izabrane od N, S, O i -C(=0); svakoR<16>i R<17>je nezavisno izabrano od C6-C14aril i 5-14-članog heteroarila, gde pomenuti heteroaril sadrži od jedan do tri hetero grupe izabrane od O, S, -C(=0) i N i gde su pomenuti aril i heteroaril izborno supstituisani sa od jedan do tri supstituenta izabrana od C1-C4alkil koji izborno adrži jednu ili dve nezasićene veze, halogen, -OH, -SH, -NH2, -NH(CrC4alkil), -N(CrC4alkil)(d-C4 alkil), -0(d-C4alkil), -S(CrC4 alkil), -CN, -N02, -C(=0)(d-C4 alkil), -C(=0)OH, -C(=0)0(d-C4 alkil), - NHC(=0)(Ci-C4alkil), -C(=0)NH2 i -C(=0)N(d-C4 alkil)(d-d alkil); i n je ceo broj izabran od nula, 1, 2, 3,4 i 5; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
  3. 3. Jedinjenje na osnovu patentnog zahteva 1, gde je R<3>metil, etil, izopropil ili propil sa pravim lancem.
  4. 4. Jedinjenje na osnovu patentnog zahteva 1 ili 2, gde je R<4>-CN, -N02, -OH, -OCH3, -CH2OH, -NH2ili -NHC(=0)CH3.
  5. 5. Jedinjenje na osnovu patentnog zahteva 1 ili 2, gde Q je F, -OH, -C(=0)NH2, - NHS(=0)2CH3, -NHS(=0)2CH2CH3, -NHS(=0)2CH2CH2CH3, NHS(=0)2CH(CH3)(CH3), -NHS(=0)2CH2CH2OCH3, ili -NHS(=0)2(4-(1-metilimidazol)).
  6. 6. Jedinjenje na osnovu patentnog zahteva 1 ili 2, gde X je H, F, -OH, -C(=0)NH2ili - CN.
  7. 7. Jedinjenje na osnovu patentnog zahteva 1 ili 2, gde Q je halogen, -OH, -0(CrC4alkil), -NH2, -NH(CrC4 alkil), -N(CrC4 alkil)(CrC4alkil), -C(=0)NH2, -C(=0)NH(CrC4 alkil), -C(=0)N(CrC4 alkil)(CrC4alkil), -NHS(=0)2H ili -NHS(=0)2R<11>.
  8. 8. Jedinjenje na osnovu patentnog zahteva 1 ili 2, gde su R<1>i R<2>, sa ugljenikom za koji su vezani, povezani tako da formiraju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil grupu, gde je svaki od njih izborno supstituisan sa jednom ili dve R<12>grupe.
  9. 9. Jedinjenje na osnovu patentnog zahteva 1 ili 2, gde su R<1>i R<2>, sa ugljenikom za koji su vezani, povezani tako da formiraju ciklopentil grupu ili cikloheksil grupu, gde je ciklopentil grupa ili cikloheksil grupa fuzionisana za benzenov prsten, gde su svaka pomenuta ciklopentil grupa ili cikloheksil grupa i/ili benzenov prsten izborno supstituisani sa jednom ili dve R12grupe.
  10. 10. Jedinjenje na osnovu patentnog zahteva 1 ili 2, gde su R<1>i R<2>, sa ugljenikom za koji su vezani, povezani tako da formiraju ciklobutil grupu, gde je ciklobutil grupa izborno supstituisana iz R<12>izabrane od F, -CN, ili izborno supstituisanog fenila.
  11. 11. Jedinjenje na osnovu patentnog zahteva 1 izabrano od: £gzo-N-(3-{6-etil-3-[3-(1-hidroksi-cikloheksil)-propil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-fenil)-metansulfonamid; Egzo-N-(3-{6-etil-3-[3-(1-hidroksi-cikloheksil)-propil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-fenil)-metansulfonamid citrat; £gzo-N-(3-{6-etil-3-[3-(1-hidroksimetil-ciklopentil)-propil]-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il}-fenil)-metansulfonamid; Egzo-N-(3-{6-etil-3-[3-(1-hidroksi-cikloheksil)-propil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-5-fluoro-fenil)-metansulfonamid; £gzo-N-(3-{6-eti!-3-[3-(1 -hidroksi-cikloheksii)-propil]-3-aza-biciklo[3.1.0jheks-6-il}-5-fluoro-fenil)-metansulfonamid bezilat; Egzo-3-{6-etil-3-[3-(1-hidroksi-cikloheksil)-propil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-5-fluoro-benzamid; Egzo-3-{6-etil-3-[3-(1-hidroksi-cikloheksil)-propil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-5-fluoro-benzamid tozilat; Egzo-N-{3-[6-etil-3-(2-hidroksi-indan-2-ilmetil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il]-fenil}-metansulfonamid; Egzo-N-{3-[6-etil-3-(2-hidroksi-indan-2-ilmetil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il]-fenil}-metansulfonamid mezilat; {3-[6-etil-3-(2-hidroksi-indan-2-ilmetil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il]-fenil}-amid egzo-2-metoksi-eta n sulf o ki sel i ne; (3-{6-etil-3-[3-(1-hidroksi-cikloheksil)-propil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-fenil)-amid egzo-2-metoksi-etansulfo kiseline; Egzo-3-[6-etil-3-(2-hidroksi-indan-2-ilmetil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il]-benzamid; Egzo-3-[6-etil-3-(2-hidroksi-indan-2-ilmetil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il]-benzamid citrat; Eg2o-3-{6-etil-3-[3-(1-hidroksi-cikloheksil)-propil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-fenol; Egzo-3-{6-etil-3-[3-(1-hidroksi-cikloheksil)-propil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-fenol citrat; Egzo-2-[6-etil-6-(3-hidroksi-fenil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-3-ilmetil]-indan-2-ol; Egzo-3-{6-etil-3-[2-(2-hidroksi-indan-2-il)-etil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-benzamid; {3-[6-etil-3-(2-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il]-fenil}-amid (+/-)-egzo-2-metoksi-etansulfo kiseline; (+)-Egzo-N-{3-[6-etil-3-(2-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il]-fenil}-metansulfonamid; (-)-Egzo-N-{3-[6-etil-3-(2-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il]-fenil}-metansulfonamid; Egzo-3-[3-(2-hidroksi-indan-2-iimetii)-6-propii-3-aza-biciklo[3.i .0]heks-6-il]-benzamid;Egzo-3-{3-[3-(1-hidroksi-cikloheksil)-propil]-6-propil-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-benzamid; Egzo-N-(3-{3-[3-(1 -cijano-cikloheksil)-propil]-6-etil-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-fenil)-metansulfonamid; {3-[3-(2-hidroksi-indan-2-ilmetil)-6-propil-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il]-fenil}-amid egzo-2-metoksi-etansulfo kiseline; Egzo-N-{3-[3-(2-hidroksi-indan-2-ilmetil)-6-izopropil-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il]-fenil}-metansulfonamid; (3-{3-[3-(1-hidroksi-cikloheksil)-propil]-6-izopropil-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-fenil)-amid egzo-2-metoksi-etansulfo kiseline; Egzo-N-{3-[6-etil-3-(c/s-1-hidroksi-3-fenil-ciklobutilmetil)-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il]-fenil}-metansulfonamid; Egzo-3-[6-etil-3-(c/'s-1 -hidroksi-3-fenil-ciklobutilmetil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il]-benzamid; {3-[6-etil-3-(2-hidroksi-indan-2-ilmetil)-3-aza-bidklo[3.1.0]heks-6-il]-fenil}-amid egzo-etansulfo kiseline; i <3-{6-etil-3-[3-(1-hidroksi-cikloheksil)-propil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-fenil)-amid egzo-etansulfo kiseline;
    i farmaceutski prihvatljive soli gorenavedenih jedinjenja koja nisu u obliku soli.
  12. 12. Postupak za lečenje kod sisara a) poremećaja ili stanja posredovanog opijatnim receptorom ili receptorima; ili b) poremećaja ili stanja izabranog od sledećeg: sindrom iritablinog creva; zatvor; mučnina; povraćanje; dermatoza sa pruritusom, uključujući alergijski dermatitis; poremećaj u ishrani, uključujući anoreksiju, bulimiju i gojaznost;
    depresija, zavisnost od pušenja; zloupotreba lekova uključujući zavisnost od alkohola, amfetamina, kokaina i opijata, na primer morfina, opijuma, ili heroina; prekomerno uzimanje opijata; seksualna disfunckija, uključujući disfunkciju erekcije i impotenciju; šlog; povreda glave; traumatska povreda mozga; povreda kičme; Parkinsonova bolest; Alchajmerova bolest, kognitivno slabljenje povezano sa starenjem; i poremećaj koji se karakteriše hiperaktivnošću uz gubitak koncentracije; gde postupak obuhvata primenu na pomenutog sisara količinu jedinjenja na osnovu patentnog zahteva 1 koja je efikasna u lečenju pomenutog poremećaja ili stanja.
  13. 13. Farmaceutska kompozicija za lečenje kod sisara poremećaja ili stanja posredovanog opijatnim receptorom ili receptorima, gde kompozicija sadrži količinu jedinjenja na osnovu patentnog zahteva 1 koja je efikasna u lečenju pomenutog poremećaja ili stanja i farmaceutski prihvatljiv nosač.
  14. 14. Jedinjenje formule
    gde su R<1>i R<2>, zajedno sa ugljenikom za koji su vezani, povezani tako da formiraju C5-C7cikloalkil ili C5-C7heterocikloalkil koji sadrži od jedan do tri hetero atoma izabrana od 0, S, -C(=0) i N; i gde pomenuti cikloalkil ili heterocikloalkil izborno sadrži jednu ili dve dvogube veze; i gde je pomenuti cikloalkil ili heterocikloalkil izborno fuzionisan za C6-C-i4aril ili C5-C14heteroaril grupu; gde svaki pomenuti C5-C7cikloalkil ili C5-C7heterocikloalkil formiran od R<1>i R<2>može biti izborno supstituisan sa od jedan do tri R<12>grupe, a svaki pomenuti izborno fuzionisani aril ili heteroaril može biti izborno nezavisno supstituisan sa od jedan do šest R<12>grupa, gde su R<12>grupe izabrane od R<13>, halogena, -OR<13>, -N02, -CN, -C3-H6cikloalkil, -NR13R<14>, -NR1<3>C(=0)R<14>, -C(=0)NR<13>R<14>, -OC(=0)R<13>, -C(=0)OR<13>, - C(=0)R<13>, -NR<13>C(=0)OR<14>, -NR<13>C(=0)OR<14>R<15>, -NR<13>S(=0)2R<14>i -S(=0)2R<13>; svaki R<13>, R<14>i R15 je nezavisno izabran od H, R<16>, CrC4alkil, halogen, -OH, - SH, -NH2, -NH(CrC4alkil), -N(CrC4alkil)(CrC4 alkil), -0(CrC4alkil), -S(CrC4alkil), -CN, -N02, -C(=0)(d-C4 alkil), -C(=0)OH, -C(=0)0(CrC4alkil), -NHC(=0)(d-C4 alkil), -C(=0)NH2i -C(=0)N(d-C4 alkil)(d-C4alkil); i R18je -O- ili-NH-.
  15. 15. Jedinjenje formule
    gde X je H, halogen, -OH, -CN, -d-C4 alkil supstituisan sa od jedan do tri atoma halogena, ili -0(Ci-C4alkil), gde je CrC4 alkil iz -0(Ci-C4alkil) izborno supstituisan sa od jedan do tri atoma halogena; i Q je halogen, -OH, -0(d-C4 alkil), -NH2, -NH(Ci-C4alkil), -N(d-C4 alkil)(d-C4alkil), -C(=0)NH(CrC4alkil), -C(=0)N(d-C4 alkil)(C1-C4alkil), - -NHS(=0)2H, ili - NHS(=0)2R<11.>
    Abstrakt:Dati pronalazak daje jedinjenja formule (I), gde su X, Q, n, R1,R2,R3,R4, R<5>,R<6>, R<7,>R<8,>R<9>i R<10>kao što je određeno. Jedinjenja formule (I) deluju kao antagonisti opijatnih receptora. Dati pronalazak dalje daje farmaceutske kompozicije i terapeutske postupke koji sadrže jedinjenja formule (I).
YUP-251/04A 2001-10-22 2002-09-09 Derivati 3-azabiciklo (3.1.0)heksana kao antagonisti opijatnih receptora RS25104A (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33851101P 2001-10-22 2001-10-22
PCT/IB2002/003668 WO2003035622A1 (en) 2001-10-22 2002-09-09 3-azabicyclo (3.1.0) hexane derivatives as opioid receptor antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS25104A true RS25104A (sr) 2007-02-05

Family

ID=23325099

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-251/04A RS25104A (sr) 2001-10-22 2002-09-09 Derivati 3-azabiciklo (3.1.0)heksana kao antagonisti opijatnih receptora

Country Status (41)

Country Link
US (3) US7049335B2 (sr)
EP (1) EP1440059B1 (sr)
JP (2) JP4155522B2 (sr)
KR (1) KR100621292B1 (sr)
CN (1) CN100368398C (sr)
AP (1) AP1816A (sr)
AR (1) AR036905A1 (sr)
AT (1) ATE392415T1 (sr)
AU (1) AU2002329557B2 (sr)
BR (1) BR0213464A (sr)
CA (1) CA2463264C (sr)
CR (1) CR7317A (sr)
DE (1) DE60226161T2 (sr)
DK (1) DK1440059T3 (sr)
EA (1) EA006708B1 (sr)
EC (1) ECSP045077A (sr)
ES (1) ES2302839T3 (sr)
GE (1) GEP20084300B (sr)
GT (1) GT200200216A (sr)
HN (1) HN2002000299A (sr)
HR (1) HRP20040288A2 (sr)
HU (1) HUP0401884A2 (sr)
IL (2) IL161157A0 (sr)
IS (1) IS7187A (sr)
MA (1) MA27141A1 (sr)
MX (1) MXPA04003730A (sr)
MY (1) MY136580A (sr)
NO (1) NO329092B1 (sr)
NZ (1) NZ531807A (sr)
OA (1) OA12711A (sr)
PA (1) PA8556701A1 (sr)
PE (1) PE20030610A1 (sr)
PL (1) PL368919A1 (sr)
PT (1) PT1440059E (sr)
RS (1) RS25104A (sr)
SI (1) SI1440059T1 (sr)
SV (1) SV2004001363A (sr)
TN (1) TNSN04071A1 (sr)
UA (1) UA75714C2 (sr)
WO (1) WO2003035622A1 (sr)
ZA (1) ZA200402172B (sr)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ20032850A3 (cs) 2001-04-18 2004-02-18 Euro-Celtique, S. A. Analogy nociceptinu
NZ531807A (en) * 2001-10-22 2006-03-31 Pfizer Prod Inc 3-Azabicyclo (3.1.0) hexane derivatives as opioid receptor antagonists
MXPA05011070A (es) * 2003-04-14 2005-12-12 Pfizer Prod Inc Derivados de 3-azabiciclo [3.2.1] octano.
US20050043327A1 (en) * 2003-08-21 2005-02-24 Pfizer Inc Pharmaceutical composition for the prevention and treatment of addiction in a mammal
US7153976B2 (en) * 2003-10-06 2006-12-26 Pfizer Inc. Purification process for an azabicyclo[3.1.0]hexane compound
CA2542279C (en) * 2003-10-14 2011-08-09 Pfizer Products Inc. Bicyclic [3.1.0] derivatives as glycine transporter inhibitors
RU2006112576A (ru) * 2003-10-16 2006-08-27 Пфайзер Продактс Инк. (Us) Получение производных 3-азабицикло [3.1.0] гексана
HRP20100114T1 (hr) 2004-02-23 2010-04-30 Glaxo Group Limited Derivati azabiciklo[3.1.0]heksana korisni kao modulatori dopaminskih receptora d3
CA2558274A1 (en) * 2004-03-05 2005-09-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Cycloalkanopyridine derivative
US20080227803A1 (en) * 2004-12-14 2008-09-18 Shioonogi & Co., Ltd., A Legal Entity Of Japan Indolomorphinan Derivative Having Carboxy in 6'-Position
GB0512099D0 (en) * 2005-06-14 2005-07-20 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0517191D0 (en) 2005-08-22 2005-09-28 Glaxo Group Ltd Compounds
US7592461B2 (en) 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
MY145633A (en) 2006-03-01 2012-03-15 Theravance Inc 8-azabicyclo[3.2.1]octane compounds as mu opioid receptor antagonists
WO2008075162A2 (en) * 2006-12-15 2008-06-26 Pfizer Limited Selective mu opioid receptor antagonists for the treatment of female sexual dysfunction
TWI409067B (zh) * 2007-02-28 2013-09-21 Theravance Inc ８-氮雜雙環〔３．２．１〕辛烷化合物之結晶型
TWI423801B (zh) * 2007-08-27 2014-01-21 Theravance Inc 作為μ類鴉片受體拮抗劑之８－氮雜雙環〔３．２．１〕辛基－２－羥基苯甲醯胺化合物
US7947710B2 (en) * 2007-08-27 2011-05-24 Theravance, Inc. Disubstituted alkyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane compounds as mu opioid receptor antagonists
EP2185553B1 (en) * 2007-08-27 2012-06-27 Theravance, Inc. Amidoalkyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane compounds as mu opioid receptor antagonists
ES2465621T3 (es) * 2007-08-27 2014-06-06 Theravance, Inc. Compuestos de heteroarilalquil-8-azabiciclo[3.2.1]octano, como antagonistas de los receptores opiodes mu
WO2012042539A2 (en) 2010-09-28 2012-04-05 Panacea Biotec Ltd Novel bicyclic compounds
JP5860192B2 (ja) 2013-11-20 2016-02-16 株式会社三和化学研究所 新規３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体及びその医薬用途
HK1246778A1 (zh) 2015-05-20 2018-09-14 株式会社三和化学研究所 一种新型的3-氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物的盐的晶体以及其医药应用
CN110352055A (zh) 2017-03-02 2019-10-18 株式会社三和化学研究所 酒精使用障碍的治疗药物

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2099214A (en) * 1937-11-16 Process fob forming the sulphuric
US2099216A (en) * 1934-05-04 1937-11-16 Frederick H Nass Metal testing machine
US3004340A (en) * 1959-09-24 1961-10-17 Bernice L Collins Kitchen utensil
US3078282A (en) * 1960-01-02 1963-02-19 Bayer Ag Anthraquinone dyestuffs
NZ224236A (en) 1987-04-16 1990-08-28 Lilly Co Eli Trans 3,4 pyridine derivatives and pharmaceutical compositions
JPH04155522A (ja) * 1990-10-19 1992-05-28 Nec Corp ファースト・イン・ランダム・アウト回路
US5159081A (en) 1991-03-29 1992-10-27 Eli Lilly And Company Intermediates of peripherally selective n-carbonyl-3,4,4-trisubstituted piperidine opioid antagonists
NZ242117A (en) 1991-03-29 1994-11-25 Lilly Co Eli 4-phenylpiperidine derivatives and medicaments containing them
GB9725114D0 (en) * 1997-11-28 1998-01-28 Pfizer Ltd Treatment of pruritus
GB9810671D0 (en) * 1998-05-18 1998-07-15 Pfizer Ltd Anti-pruritic agents
TWI244481B (en) * 1998-12-23 2005-12-01 Pfizer 3-azabicyclo[3.1.0]hexane derivatives useful in therapy
GB9912410D0 (en) * 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
GB9912415D0 (en) * 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
GB9912411D0 (en) * 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
GB9912413D0 (en) * 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
US20020064825A1 (en) * 2000-05-19 2002-05-30 Lewis Marilyn Evelyn Novel polypeptide
US20020025948A1 (en) * 2000-06-23 2002-02-28 Banks Bernard Joseph 3-azabicyclo[3.1.0]hexane derivatives useful in therapy
US20030207876A1 (en) * 2000-06-23 2003-11-06 Banks Bernard Joseph 3-Azabicyclo[3.1.0]hexane derivatives useful in therapy
GB0015562D0 (en) * 2000-06-23 2000-08-16 Pfizer Ltd Heterocycles
DE10042885A1 (de) * 2000-08-31 2002-03-14 Heidelberger Druckmasch Ag Bogentransportzylinder
NZ531807A (en) 2001-10-22 2006-03-31 Pfizer Prod Inc 3-Azabicyclo (3.1.0) hexane derivatives as opioid receptor antagonists
ES2249722T3 (es) 2002-05-30 2006-04-01 Eli Lilly And Company Antagonistas de receptor de opioides.
US7056930B2 (en) * 2003-04-14 2006-06-06 Pfizer Inc. 2-Azabicyclo[3.3.1]nonane derivatives
US20040204453A1 (en) * 2003-04-14 2004-10-14 Pfizer Inc 4-Phenyl-piperidine compounds and their use as modulators of opioid receptors
US20050043327A1 (en) * 2003-08-21 2005-02-24 Pfizer Inc Pharmaceutical composition for the prevention and treatment of addiction in a mammal
US7153976B2 (en) * 2003-10-06 2006-12-26 Pfizer Inc. Purification process for an azabicyclo[3.1.0]hexane compound

Also Published As

Publication number Publication date
MY136580A (en) 2008-10-31
TNSN04071A1 (fr) 2006-06-01
CN1610664A (zh) 2005-04-27
OA12711A (en) 2006-06-27
NO329092B1 (no) 2010-08-23
SI1440059T1 (sl) 2008-08-31
PL368919A1 (en) 2005-04-04
NO20041626L (no) 2004-05-26
EA200400467A1 (ru) 2004-08-26
CA2463264A1 (en) 2003-05-01
MA27141A1 (fr) 2005-01-03
HRP20040288A2 (en) 2004-12-31
HK1072052A1 (zh) 2005-08-12
DE60226161D1 (de) 2008-05-29
DE60226161T2 (de) 2009-07-02
JP4155522B2 (ja) 2008-09-24
US20050171178A1 (en) 2005-08-04
AP1816A (en) 2008-01-04
AP2004003007A0 (en) 2004-06-30
UA75714C2 (en) 2006-05-15
GEP20084300B (en) 2008-02-11
EP1440059B1 (en) 2008-04-16
ES2302839T3 (es) 2008-08-01
AR036905A1 (es) 2004-10-13
DK1440059T3 (da) 2008-07-14
MXPA04003730A (es) 2004-07-23
IS7187A (is) 2004-03-18
IL161157A0 (en) 2004-08-31
KR20040048984A (ko) 2004-06-10
AU2002329557B2 (en) 2008-07-31
PA8556701A1 (es) 2003-07-28
US7049335B2 (en) 2006-05-23
KR100621292B1 (ko) 2006-09-13
JP2008069169A (ja) 2008-03-27
US20030087898A1 (en) 2003-05-08
NZ531807A (en) 2006-03-31
HUP0401884A2 (hu) 2005-01-28
JP2005511545A (ja) 2005-04-28
EP1440059A1 (en) 2004-07-28
SV2004001363A (es) 2004-02-24
US20070054950A1 (en) 2007-03-08
ATE392415T1 (de) 2008-05-15
ECSP045077A (es) 2004-05-28
IL161157A (en) 2009-09-01
WO2003035622A1 (en) 2003-05-01
PT1440059E (pt) 2008-05-16
EA006708B1 (ru) 2006-02-24
BR0213464A (pt) 2004-11-09
GT200200216A (es) 2003-05-23
CA2463264C (en) 2009-05-26
ZA200402172B (en) 2006-09-27
HN2002000299A (es) 2002-11-21
CR7317A (es) 2006-08-09
PE20030610A1 (es) 2003-07-12
CN100368398C (zh) 2008-02-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS25104A (sr) Derivati 3-azabiciklo (3.1.0)heksana kao antagonisti opijatnih receptora
AU2002329557A1 (en) 3-azabicyclo (3.1.0) hexane derivatives as opioid receptor antagonists
USRE40838E1 (en) 2-azabicyclo[3.3.1]nonane derivatives
JP2006522792A (ja) ４−フェニル−ピペリジン化合物およびそのオピオイド受容体のモジュレーターとしての使用
EP1483228B1 (en) Nk1 antagonists
CA2522323C (en) 3-azabicyclo[3.2.1]octane derivatives as opioid receptor ligands
HK1072052B (en) 3-azabicyclo (3.1.0) hexane derivatives as opioid receptor antagonists