ES2249722T3 - Antagonistas de receptor de opioides. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula I: o una sal, solvato, enantiómero, racemato, diastereoméros o mezclas farmacéuticamente aceptables del mismo.
Description
Antagonistas de receptor de opioides.
La presente invención está en el campo de la
química médica. La invención se refiere específicamente a compuestos
útiles como antagonistas opioides, a procedimientos de tratamiento,
a procedimientos de uso y a composiciones farmacéuticas de los
mismos.
Se informa generalmente de tres tipos de
receptores opioides, mu, kappa y delta. Pruebas recientes apuntan a
que las interacciones entre las combinaciones de dímeros receptores
de receptores mu, kappa y/o delta (denominados heterodímeros)
también contribuyen a la actividad opioide. Los receptores opioides
y su regulación normal o falta de la misma, han estado implicados en
estados de enfermedad que incluyen síndrome del intestino irritable,
náuseas, vómitos, dermatosis prurítica, depresión, adicción al
tabaco y al alcohol, disfunción sexual, apoplejía y traumatismo en
animales. Por lo tanto, no sorprende que la capacidad para unirse
antagonísticamente a los receptores opioides haya demostrado
producir efectos de mejora, preventivos y/o de tratamiento en
animales que incluyen seres humanos aquejados de uno o más de estos
estados de enfermedad.
Más recientemente, se ha descubierto que los
antagonistas de los receptores opioides aumentan el consumo de
energía metabólica y reducen el peso en ratas obesas mientras se
mantiene la masa muscular. Estos descubrimientos indican que un
antagonista opioide eficaz puede ser útil en la prevención,
tratamiento y/o mejora del efecto de la obesidad. Considerando el
porcentaje de la población que es obesa en las sociedades
occidentales y los costes indirectos asociados con el tratamiento de
los efectos y síntomas de la obesidad y de enfermedades
relacionadas, el impacto de estos descubrimientos no puede
exagerarse.
Aunque se han descrito muchos antagonistas
opioides, continúa la búsqueda de antagonistas alternativos y/o
mejores o más eficaces que tengan un beneficio total para el
paciente con pocos efectos secundarios o de poca importancia. La
Patente de Estados Unidos Nº 4.891.379 describe antagonistas
opioides de fenilpiperidina útiles para el tratamiento de la
diabetes y de la obesidad. El desarrollo clínico de un compuesto
reivindicado en la Patente de Estados Unidos Nº 4.191.771 fue
interrumpido debido a las pobres características de
biodisponibilidad. Se han preparado análogos bicíclicos de
fenilpiperidina y se presentan como antagonistas opioides por
Wentland, y col., Biorgarnic and Medicinal Chemistry Letters 11
(2001) 623-626; véase también Wentland, y col.,
Biorganic and Medicinal Chemistry Letters 11 (2001)
1717-1721. Finalmente, la solicitud de Patente
Europea número 1 072592A2 presentada el 18 de mayo de 2000, describe
compuestos de fenilpiperidina de fórmula I
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en la que A, D, R^{1}, R^{2},
R^{3}, X y n tienen los significados dados en la descripción, que
son útiles en la profilaxis y en el tratamiento de enfermedades
mediadas por receptores opioides tales como
prurito.
A pesar de estas y otras descripciones de
compuestos útiles como antagonistas del receptor de opioides, sigue
existiendo una necesidad médica no satisfecha para el tratamiento o
profilaxis seguro, eficaz y/o alternativo de enfermedades asociadas
con receptores opioides, particularmente obesidad y enfermedades
relacionadas.
\newpage
La presente invención se refiere un compuesto de
fórmula (I)
o una sal, solvato, enantiómero,
racemato, diastereómeros o mezclas farmacéuticamente aceptables del
mismo.
La presente invención también proporciona un
procedimiento para usar un compuesto de fórmula I para la
preparación, tratamiento y/o mejora de los síntomas de la obesidad y
de las enfermedades relacionadas.
La presente invención también proporciona una
formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I
junto con un vehículo, diluyente y/o excipiente.
La presente invención proporciona un compuesto de
fórmula I que tiene mejor eficacia y
bio-disponibilidad en comparación con los compuestos
descritos en la Patente de Estados Unidos 4.891.379 y en la
solicitud de Patente Europea EP 1.072.592 A2.
La presente invención se refiere al uso de un
compuesto de fórmula I para la preparación de un medicamento para el
tratamiento y/o profilaxis de la obesidad y de enfermedades
relacionadas incluyendo trastornos de alimentación (bulimia,
anorexia nerviosa, etc), diabetes, complicaciones diabéticas,
retinopatía diabética, trastornos sexuales/reproductores, depresión,
ansiedad, ataque epiléptico, hipertensión, hemorragia cerebral,
insuficiencia cardiaca congestiva, trastornos del sueño,
aterosclerosis, artritis reumatoide, apoplejía, hiperlipidemia,
hipertriglicemia, hiperglicemia e hiperlipoproteinemia, abuso de
sustancias, sobredosis de fármacos, trastornos de comportamiento
compulsivo (tales como lamedura de la pata en perros),
comportamientos adictivos tales como el juego.
La presente invención proporciona un compuesto de
fórmula (I) útil para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento, prevención y/o mejora de los síntomas asociados con la
obesidad y enfermedades relacionadas.
La presente invención proporciona un compuesto de
fórmula I útil en el tratamiento de la obesidad y de enfermedades
relacionadas con potencial reducido para la inhibición de la enzima
citocromo P450.
En otra realización, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula I o una sal, solvato,
enantiómero, racemato, diastereómeros o mezclas farmacéuticamente
aceptables del mismo, útil como supresor del apetito.
La expresión "disolvente adecuado" se
refiere a cualquier disolvente, o mezcla de disolventes, inerte al
desarrollo de la reacción que solubiliza lo suficiente los reactivos
para proporcionar un medio en el que se realice la reacción
deseada.
La expresión "disolvente mutuo" significa un
disolvente que se usa para disolver dos o más componentes de una
reacción o mezcla por separado antes de la reacción o mezcla, es
decir, un disolvente común a más de un reactivo o componente de una
mezcla.
Como se usa en este documento, el término
"paciente" incluye animales humanos y no humanos tales como
animales de compañía (perros y gatos y similares) y ganado. Los
animales del ganado son animales criados para la producción de
comida. Los rumiantes o animales "que rumian" tales como vacas,
toros, vaquillas, novillos, ovejas, búfalos, bisontes, cabras y
antílopes son ejemplos de ganado. Otros ejemplos de ganado incluyen
cerdos y aves (aves de corral) tales como pollos, patos, pavos y
gansos. También se incluyen animales exóticos usados en la
producción de comida tales como caimanes, búfalos de agua y aves
corredoras (ratite) (por ejemplo, emu, rheas o avestruces).
El paciente preferido para el tratamiento o
prevención es un ser humano.
Los términos "que trata" y "tratar",
como se usan en este documento, incluyen sus significados aceptados
generalmente, es decir, prevenir, prohibir, restringir, aliviar,
mejorar, ralentizar, interrumpir o invertir el progreso o gravedad
de una afección patológica, o una secuela de la misma, descrita en
este documento.
En este documento, los términos "que
previene", "prevención de", "profilaxis",
"profiláctico" y "prevenir" se usan indistintamente y se
refieren a reducir la probabilidad de que el receptor de un
compuesto de fórmula I incurra o desarrolle cualquiera de las
afecciones patológicas, o secuelas de las mismas, descritas en este
documento.
Como se usa en este documento, la expresión
"cantidad eficaz" significa una cantidad de un compuesto de
fórmula I que es suficiente para tratar una afección, o efectos
perjudiciales de la misma, descritos en este documento, o una
cantidad de un compuesto de fórmula I que es suficiente para
antagonizar los receptores opioides que conseguir los objetivos de
la invención.
La expresión "farmacéuticamente aceptable"
se usa en este documento como adjetivo y significa sustancialmente
no nocivo para el paciente receptor.
El término "formulación", como en
formulación farmacéutica, o "composición farmacéutica" pretende
abarcar un producto que comprende el ingrediente activo (compuesto
de fórmula I), y el/los ingrediente(s) inerte(s) que
constituyen el vehículo, así como cualquier producto que resulte,
directa o indirectamente, de la combinación, complejación o
agregación de dos o más de los ingredientes, o de la disociación de
uno o más de los ingredientes, o de otros tipos de reacciones o
interacciones de uno o más de los ingredientes. Por consiguiente,
las formulaciones farmacéuticas de la presente invención abarcan
cualquier composición fabricada mezclando un compuesto de la
presente invención y un vehículo farmacéutico, o un compuesto de
fórmula I y un co-antagonista farmacéuticamente
aceptable de receptores opioides útiles en el tratamiento y/o
prevención de la obesidad y de enfermedades relacionadas donde puede
ser beneficioso el antagonismo de los receptores opioides.
Las expresiones "obesidad y enfermedades
relacionadas" o "enfermedades relacionadas" como se usan en
este documento se refieren a los síntomas, enfermedades o
afecciones provocadas por, exacerbadas por, inducidas por o
auxiliares a la afección de estar obeso. Tales enfermedades,
afecciones y/o síntomas incluyen pero sin limitación trastornos de
alimentación (bulimia, anorexia nerviosa, etc.), diabetes,
complicaciones diabéticas, retinopatía diabética, trastornos
sexuales/reproductores, depresión, ansiedad, ataque epiléptico,
hipertensión, hemorragia cerebral, insuficiencia cardiaca
congestiva, trastornos del sueño, aterosclerosis, artritis
reumatoide, apoplejía, hiperlipidemia, hipertriglicemia,
hiperglicemia e hiperlipoproteinemia.
La expresión "enzima citocromo P450" como se
usa en este documento se refiere a la familia de enzimas compuesta
por el sistema citocromo P450 normalmente denominado citocromo P.
Cada vez es más obvio que la inhibición de una enzima o enzimas de
esta familia está asociada con efectos nocivos que podrían amenazar
la vida. Por ejemplo, la inhibición de la enzima Cyp2D6, un miembro
de la familia citocromo P450, puede provocar graves interacciones
fármaco-fármaco y/o sobredosis particularmente en
los casos en los que los pacientes toman múltiples medicaciones. De
esta manera, la presente invención también se refiere al uso de un
compuesto de fórmula I para el tratamiento o prevención de la
obesidad y de enfermedades relacionadas al tiempo que se minimizan
interacciones no deseables de fármaco-fármaco en un
paciente que también está bajo medicación con otro(s)
fármaco(s) que comprenden administrar una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I a dicho
paciente.
El compuesto de la invención ilustrado en la
fórmula I aparece en forma de isómero estereoquímico trans en
virtud de los sustituyentes de las posiciones 3 y 4. Más
específicamente, el grupo CH_{3}, en la posición 3 se encuentra
en una configuración trans con respecto al grupo CH_{3} en
la posición 4. Como tal, el compuesto puede existir en forma del
isómero trans (+) de fórmula
o del isómero trans (-) de
fórmula
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La presente invención contempla los
estereoisómeros individuales trans (+) y (-), así como la
mezcla de estereoisómeros trans.
Además, para el grupo
-CH_{2}CH_{2}C(OH)ciclohexilo existe la
posibilidad de un centro quiral, es decir, el átomo de carbono unido
al grupo OH es asimétrico. Por lo tanto, el compuesto puede existir
además en forma de los estereoisómeros individuales R o
S, o de la mezcla de isómeros, y todos se contemplan dentro
del alcance de los compuestos de la presente invención. Un compuesto
más preferido de la invención es
trans(+)-1-[3S-(3-hidroxi-3-ciclohexilpropil)]-3(R),4(R)-dimetil-4-(3-fenilcarboxamido)piperidina.
El compuesto de fórmula I forma sales de adición
de ácidos farmacéuticamente aceptables con una gran diversidad de
ácidos inorgánicos y orgánicos. El compuesto de fórmula I existe
preferiblemente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable.
Se prefiere más la sal clorhidrato, o la sal bisulfato del
compuesto de fórmula I.
En otra realización, el/los compuesto(s)
de la presente invención ha(n) mostrado efectos
antiorexigénicos, y de esta manera es/son útil(es) como
supresor(es) del apetito. Se ha observado una reducción de la
ingestión de alimentos durante un período de tiempo con ratas
alimentadas con una dieta que contenía un compuesto de la invención.
De forma interesante, se descubrió que la reducción en la ingestión
de alimentos era más significativa en cada momento para el compuesto
de la presente invención que con el compuesto de ensayo clínico
descrito en la Patente de Estados Unidos número 4.891.379.
El compuesto de la presente invención puede
prepararse mediante diversos procedimientos conocidos para un
especialista en la técnica. El procedimiento preferido implica
transformar el grupo OH en la posición 3 del grupo fenilo de
3,4-dimetil-4-(3-hidroxifenil)piperidina
en un buen grupo saliente, por ejemplo, por formación de triflato o
formación de mesilato seguido de un posterior ataque nucleófilo por
parte de un grupo carbonilo o sintón del mismo. Después, el grupo
carbonilo o sintón del mismo se convierte en el compuesto amida de
fórmula I. El material de partida
3,4-dimetil-4-(fenil
3-sustituido)piperidina (1) se hace
reaccionar con un agente de acilación apropiado (2) proporcionando
el intermedio correspondiente (3) que se reduce en el intermedio
(4) y después se convierte en el compuesto de la presente invención
(6) mediante un intermedio triflato (5) en condiciones
convencionales que se muestran en el Esquema 1.
La primera etapa del procedimiento descrito
anteriormente en el que X es hidroxi, necesita el uso de reactivos
de acoplamiento empleados comúnmente en la síntesis de péptidos. Los
ejemplos de tales reactivos de acoplamiento incluyen las
carbodiimidas tales como N,N'-diciclohexilcarbodiimida,
N,N'-diisopropilcarbodiimida o
N,N'-dietilcarbodiimida; los imidazoles tales como
carbonildiimidazol; así como reactivos tales como
N-etoxicarbonil-2-etoxi-1,2-dihidroquinolina
(EEDQ). El acoplamiento directo de un ácido carboxílico sustituido
y una 4-metil-4-(fenil
3-sustituido)piperidina
3-sustituida (1) se realiza añadiendo
aproximadamente una cantidad equimolar del material de partida
piperidina a una solución del ácido carboxílico en presencia de una
cantidad equimolar o de un ligero exceso de reactivo de
acoplamiento. La reacción se realiza generalmente en un disolvente
orgánico no reactivo tal como diclorometano o
N,N-dimetilformamida, y normalmente se completa en
aproximadamente veinticuatro horas cuando se realiza a una
temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 30ºC. Después,
el producto se aísla típicamente por filtración. El producto acilado
(3) formado de esta manera puede purificarse además, si es
necesario, mediante cualquiera de los diversos procedimientos
convencionales, incluyendo cristalización en disolventes comunes,
cromatografía sobre soportes sólidos tales como sílice o alúmina, y
técnicas de purificación relacionadas.
La reacción (como en el Esquema 1) en la que X es
diferente de hidroxi se realiza como se indica a continuación. El
grupo saliente preferido en esta reacción es cuando X es halógeno,
especialmente cloro. La reacción puede realizarse combinando el
derivado de ácido carboxílico sustituido con aproximadamente una
cantidad equimolar de la
4-metil-4-(fenil
3-sustituido)piperidina
3-sustituida en un disolvente tal como
tetrahidrofurano, éter dietílico, diclorometano, dioxano,
dimetilsulfóxido, N,N-dimetilformamida, benceno, tolueno y
similares. Si se desea, puede utilizarse una base en la reacción de
acilación cuando X es halógeno para que actúe como eliminador del
ácido. Las bases usadas comúnmente incluyen carbonato sódico,
carbonato potásico, piridina, trietilamina y bases relacionadas.
Las bases tales como piperidina actúan por sí mismas como
disolventes y no necesitan ningún disolvente adicional. La reacción
se completa sustancial y generalmente después de aproximadamente
dos a aproximadamente 200 horas cuando se realiza a una temperatura
de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 200ºC, preferiblemente de
aproximadamente 30ºC a aproximadamente 100ºC. El producto de la
reacción puede aislarse simplemente retirando el disolvente de
reacción, por ejemplo por evaporación a presión reducida. Además, la
mezcla de reacción puede añadirse al agua, y el producto puede
recogerse por filtración o extraerse en un disolvente inmiscible en
agua. De esta manera, el compuesto (3) aislado puede purificarse
además, si se desea, mediante cualquiera de diversas técnicas bien
conocidas. Un grupo R^{1} adecuado para la reacción anterior es
metilo, etilo o similares.
El intermedio acilado (3) preparado como antes se
reduce de acuerdo con procedimientos convencionales, proporcionando
el intermedio (4) útil en la preparación de los presentes
compuestos. Los agentes de reducción típicos adecuados para uso
incluyen los agentes reductores de hidruro tales como hidruro de
litio y aluminio e hidruro de sodio y
bis(2-metoxietoxi)aluminio, que se
prefiere. Típicamente, un exceso de agente de reducción se combina
con el intermedio acilado en un disolvente mutuo. La reacción se
completa sustancialmente después de aproximadamente una a
aproximadamente 12 horas cuando se realiza a una temperatura en el
intervalo de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 100ºC. Después,
el intermedio deseado (4) puede aislarse mediante procedimientos
bien conocidos para los especialistas en la técnica.
El intermedio (4) también puede prepararse
mediante la sustitución directa de un compuesto sustituido con
halógeno por el intermedio
3,4-dimetil-4-(fenil
3-sustituido)piperidina. Esta reacción se
representa mediante el siguiente esquema (2) en el que R^{1} es
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o bencilo;
R^{3} es ciclohexilo; Z es -CH(OH)-; e Y es halógeno.
La reacción anterior (esquema 2) se realiza
combinando cantidades aproximadamente equimolares de los dos
materiales de partida (compuestos 1 y 2b) (sales, estereoisómeros y
racematos de los mismos) en un disolvente mutuo. Puede emplearse un
ligero exceso del compuesto sustituido con halógeno (2b) para
garantizar que se completa la reacción. Los disolventes mutuos
típicos adecuados para uso en esta reacción incluyen disolventes
apróticos tales como N,N-dimetilformamida y similares.
Además, la reacción se realiza preferiblemente en presencia de una
base, tal como bicarbonato sódico, que actúa como un eliminador de
ácido para el ácido hidrohálico, que se forma como subproducto de
la reacción. La reacción se completa generalmente después de
aproximadamente 30 minutos a 24 horas cuando se realiza a una
temperatura en el intervalo de aproximadamente 40ºC a
aproximadamente 100ºC. El producto se aísla y se purifica, si es
necesario, mediante procedimientos convencionales o procedimientos
de aislamiento descritos en este documento.
Otros procedimientos para preparar los
intermedios (3) y/o (4) o análogos de los mismos se describen en las
Patentes de Estados Unidos Nº 4.081.450 y 4.191.771, en la solicitud
de Patente Europea EP.1 072 592 A2 y en las referencias descritas en
esos documentos.
Sin embargo, el intermedio (4) preparado, se
activa en el grupo hidroxi por reacción con un anhídrido
metanosulfónico, anhídrido tríflico, u otros reactivos conocidos
para un especialista en la técnica para convertir el grupo hidroxilo
en un buen grupo saliente formando un intermedio aislable triflato
o mesilato. El intermedio triflato, por ejemplo, se convierte en el
compuesto (5) por ataque nucleófilo de un grupo carbonilo o sintón
del mismo seguido de esterificación. En un modo de reacción
preferido, el grupo carbonilo se inserta mediante el uso de
reactivos de paladio (reacción de inserción de carbonilo)
normalmente acompañado de esterificación in situ,
proporcionando el éster (5) (donde R^{a} es alquilo
C_{1}-C_{4} o bencilo). El éster (5) se
convierte en la amida (6) en condiciones de aminolisis en un tubo
cerrado herméticamente o en otras condiciones de reacción conocidas
para un especialista en la técnica. Una vía alternativa que implica
la conversión directa de un intermedio triflato en una carboxamida
se ilustra en Wentland, y col., Biorganic and Medicinal Chemistry
Letters 11 (2001) 623-626 y también en Wentland, y
col., Biorganic and Medicinal Chemistry Letters 11 (2001)
1717-1721. Para el compuesto de la presente
invención, se descubrió que la vía que implica convertir el triflato
en un intermedio éster aislable era la más practica y por lo tanto
preferida. En la sección experimental se encuentra más información
para preparar el compuesto de fórmula I.
Las sales de piperidinas se preparan mediante
procedimientos empleados comúnmente para la preparación de sales de
amina. En particular, las sales de adición de ácidos de las
piperidinas se preparan por reacción de la piperidina con un ácido
apropiado de pKa menor de aproximadamente 4, generalmente en un
disolvente orgánico no reactivo. Los ácidos adecuados incluyen
ácidos minerales tales como ácidos clorhídrico, bromhídrico,
yodhídrico, sulfúrico, fosfórico y similares. También se usan ácidos
orgánicos, por ejemplo ácido acético, ácido
p-toluenosulfónico, ácido cloroacético y similares. Los
disolventes convencionales usados en la reacción incluyen acetona,
tetrahidrofurano, éter dietílico, acetato etílico y similares. Las
sales cuaternarias pueden prepararse generalmente de la misma
manera por reacción de la piperidina con un sulfato de alquilo o
haluro de alquilo, por ejemplo, sulfato de metilo, yoduro de metilo,
bromuro de etilo, yoduro de propilo y similares.
El derivado de
3,4-dimetil-4-(3-hidroxi-
o -alcanoiloxifenil)piperidina (1) empleado como material de
partida en la síntesis del compuesto de la presente invención se
prepara mediante los procedimientos generales indicados por
Zimmerman en las Patentes de Estados Unidos Nº 4.081.450 y 4.191.771
y en las referencias de esos documentos, y en los procedimientos
descritos en la Solicitud de Patente Europea Nº 1 072 592 A2 y
modificaciones conocidas y aplicables de los mismos. Las referencias
anteriores para la preparación del material de partida derivado de
3,4-dimetil-4-(3-hidroxi-o-alcanoiloxifenil)piperidina
(1) se incorporan como referencia en su totalidad cuando pueden
aplicarse.
Como se ha indicado anteriormente, los compuestos
de la presente invención pueden existir en forma de estereoisómeros
resueltos. El procedimiento preferido empleado para preparar los
materiales de partida resueltos usados en la síntesis de estos
compuestos incluye tratar una
1,3-dialquil-4-metil-4-(3-alcoxifenil)piperidina
con ácido (+)- o (-)-dibenzoiltartárico,
proporcionando el intermedio resuelto. Este compuesto se desalquila
en la posición 1 con cloroformiato de vinilo y finalmente se
convierte en el isómero
4-(3-hidroxifenil)piperidina deseado.
Como se entenderá por parte de un especialista en
la técnica, los estereoisómeros individuales trans del
compuesto de la presente invención también pueden aislarse con ácido
(+)- o (-)-dibenzoiltartárico, u otros agentes de
resolución y/o técnicas conocidas para un especialista en la
técnica, a partir de la correspondiente mezcla racémica del
compuesto de la invención.
El siguiente Ejemplo ilustra un procedimiento
para la preparación del compuesto de la presente invención.
Se cargó un matraz de fondo redondo de 250 ml
equipado con un embudo de adición y entrada de nitrógeno con 2 g
(5,8 mmol) de
trans-3,4-dimetil-4-(3-hidroxifenil)piperidina
preparada siguiendo el procedimiento descrito en la Patente de
Estados Unidos Nº 4.191.771. Después, el matraz se cargó con 3,2 ml
(23,0 mmol) de trietilamina y 35 ml de diclorometano. Mientras se
agitaba a temperatura ambiente, a la reacción se le añadieron gota a
gota 2,3 g (6,4 mmol) de N-feniltrifluorometanosulfonimida
en 5 ml de diclorometano mediante un embudo de adición. La mezcla
de reacción se agitó a temperatura ambiente durante cuatro horas.
La mezcla de reacción se concentró sobre un rotavapor, produciendo
4,3 g de producto bruto. El producto bruto se purificó por
cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con
hidróxido amónico conc. al 1%/etanol al 10% en cloroformo,
produciendo 2,0 g (4,2 mmol) de
3-[1-(3-ciclohexil-3-hidroxi-propil)-3,4-dimetil-piperidin-4-il]-fenil
éster del ácido trifluoro-metanosulfónico. EM por
Electronebulización ión M+1 = 476,6, ^{1}H RMN.
\vskip1.000000\baselineskip
Se cargó un tubo cerrado herméticamente de 100 ml
con 2 g (4,2 mmol) de
3-[1-(3-ciclohexil-3-hidroxi-propil)-3,4-dimetil-piperidin-4-il]-fenil
éster del ácido trifluoro-metanosulfónico, 94 mg
(0,42 mmol) de acetato de paladio, 465 mg (0,84 mmol) de dppf, 1,29
ml (9,2 mmol) de trietilamina, 20 ml de metanol y 32 ml de
dimetilsulfóxido (DMSO). Se burbujeó monóxido de carbono por debajo
de la superficie en la reacción durante aproximadamente diez
minutos. El tubo se cerró herméticamente y se calentó a 65ºC
durante cuatro horas. La mezcla de reacción se concentró en un
rotavapor hasta un residuo. Al residuo se le añadió agua
(aproximadamente 100 ml) seguido de extracción de la fase orgánica
con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos se
secaron sobre cloruro sódico/sulfato sódico, se filtraron y después
se concentraron, produciendo 2,4 g de producto bruto. El producto
bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice
eluyendo con hidróxido amónico conc. al 1%/etanol al 10% en
cloroformo, produciendo 0,7 g (1,8 mmol) de éster metílico del ácido
3-[1-(3-ciclohexil-3-hidroxi-propil)-3,4-dimetil-piperidin-4-il]benzoico.
EM-HPLC = 100% ión M+1 388,23.
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Se cargó un tubo de reacción con 0,7 g (1,8 mmol)
de éster metílico del ácido
3-[1-(3-ciclohexil-3-hidroxi-propil)-3,4-dimetil-piperidin-4-il]benzoico,
5 mg de cianuro sódico y 30 ml de metanol. Se burbujeó amoniaco por
debajo de la superficie en la reacción durante diez minutos y
después el tubo se cerró herméticamente y se calentó a 85ºC durante
seis horas. La reacción se completó o se finalizó sustancial
mediante la adición diaria de cianuro sódico y amoniaco durante un
período de siete días o hasta que la reacción se completó
satisfactoriamente mediante análisis por HPLC. Se tiene cuidado al
enfriar el tubo entre 0ºC y temperatura ambiente antes de la
adición de cada nuevo lote de cianuro sódico y amoniaco. La mezcla
de reacción se concentra en un rotavapor, produciendo 0,6 g de
producto bruto. El producto bruto se purifica por cromatografía
ultrarrápida en columna sobre gel de sílice eluyendo con hidróxido
amónico conc. al 1%/etanol al 10% en cloroformo, produciendo 260 mg
(0,7 mmol) de
3-[1-(3-ciclohexil-3-hidroxi-propil)-3,4-dimetil-piperidin-4-il]-benzamida.
HPLC = 98%, EM por Electronebulización ión M+1 = 373,1,
^{1}H RMN.
^{1}H RMN.
Como se ha indicado anteriormente, los compuestos
de la presente invención son útiles para bloquear el efecto de los
agonistas en los receptores mu, kappa y/o delta. Como tal, la
presente invención también proporciona un procedimiento para
bloquear un receptor mu, kappa y delta o una combinación de
receptores (heterodímero) de los mismos en mamíferos que comprende
administrar a un mamífero que requiere el bloqueo de un receptor
mu, kappa o delta o combinaciones de receptores mu, kappa y/o
delta, una dosis que bloquea el receptor de un compuesto de
fórmu-
la I.
la I.
La expresión "dosis que bloquea el
receptor", como se usa en este documento, significa una cantidad
de un compuesto de fórmula I necesaria para bloquear un receptor mu,
kappa o delta o combinación de receptores (heterodímero) de los
mismos después de la administración a un mamífero que requiere el
bloqueo de un receptor mu, kappa o delta o combinación de receptores
(heterodímero) de los mismos. Los compuestos activos son eficaces en
un amplio intervalo de dosificación. Por ejemplo, las dosificaciones
al día estarán normalmente dentro del intervalo de aproximadamente
0,05 a aproximadamente 250 mg/kg de peso corporal. En el tratamiento
de seres humanos adultos, se prefiere el intervalo de
aproximadamente 0,5 a aproximadamente 100 mg/kg, en dosis unitarias
o divididas. Sin embargo, se entenderá que la cantidad del compuesto
administrado realmente se determinará por parte de un médico en
vista de las circunstancias relevantes, incluyendo la afección a
tratar, la elección del compuesto a administrar, la edad, el peso y
la respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas
del paciente y la vía de administración elegida, y por lo tanto los
intervalos de dosificación anteriores no pretenden limitar de forma
alguna el alcance de la invención. Los compuestos pueden
administrarse mediante diversas vías tales como las vías oral,
transdérmica, subcutánea, intranasal, intramuscular e
intravenosa.
Se ha mostrado que diversas funciones
fisiológicas están sometidas a una influencia por el receptor mu,
kappa o delta o una combinación de receptores (heterodímeros) de los
mismos en el cerebro. Como tales, se cree que los compuestos de la
presente invención tienen la capacidad de tratar diversos trastornos
en mamíferos asociados con estos receptores tales como trastornos de
alimentación, sobredosis de opioides, depresión, fumar, alcoholismo,
disfunción sexual, choque, apoplejía, lesión espinal y traumatismo
craneal. Como tal, la presente invención también proporciona
procedimientos para tratar los trastornos anteriores en las
proporciones indicadas anteriormente bloqueando el efecto de los
agonistas en un receptor mu, kappa, delta o una combinación de
receptores (heterodímeros) de los mismos. Se ha descubierto que el
compuesto de la presente invención muestra una excelente actividad
en un ensayo de unión a receptores de opioides que mide la capacidad
de los compuestos para bloquear el receptor mu, kappa, o delta o una
combinación de receptores (heterodímero) de los mismos.
Además, se ha descubierto que el compuesto de la
presente invención muestra un aumento no esperado y significativo de
la eficacia en comparación con compuestos descritos en la solicitud
de Patente Europea número 1 072592A2 (es decir, el compuesto del
ejemplo 2). El compuesto de la presente invención también es único
porque además de una eficacia mayor o comparable sobre los
compuestos descritos, también proporciona características de
biodisponibilidad significativamente mejores. El aumento de la
eficacia y las características de biodisponibilidad superiores del
presente compuesto no se apreciaron ni se sugirieron por parte de la
técnica anterior. De esta forma, se cree que la presente invención
proporciona ventajas verdaderamente no esperadas y superiores con
respecto a la técnica anterior (véase la Tabla (1) mostrada más
adelante).
Se desarrolló un formato de ensayo GTPgS basado
en SPA basado en formatos de ensayo previos de opioides (Emmerson y
col., J. Pharm. Exp Ther 278, 1121, 1996; Horng y col., Society for
Neuroscience Abstracts, 434.6, 2000) y muscarínicos (DeLapp y col.,
JPET 289, 946, 1999). Las membranas se resuspendieron en HEPES 20
mM, NaCl 100 mM, MgCl_{2} 5 mM, DTT 1 mM y EDTA 1 mM. Se añadieron
cincuenta ml del compuesto GTP\gamma[35S], suspensión de
membrana (20 microgramos/pocillo) y perlas SPA recubiertas con
aglutinina de germen de trigo (1 mg/pocillo) a placas de ensayo de
96 pocillos de fondo transparente. Se añadió GDP (200 mM) a la
solución de membrana antes de la adición a las placas de ensayo. Las
placas se cerraron herméticamente y se incubaron durante cuatro
horas a temperatura ambiente, después se colocaron en un
refrigerador durante toda la noche para permitir que las perlas se
sedimentasen. Se determinó que la estabilidad de señal a 4ºC era
> 60 horas. Las placas se calentaron a temperatura ambiente y se
contabilizaron en un contador de escintilación Wallac Microbeta.
Para los ensayos de antagonistas, se añadieron agonistas específicos
en las siguientes concentraciones: (MOR) DAMGO 1 micromolar, (DOR)
DPDPE 30 nM, (KOR) U69593 300 nM. Los valores de Kb se determinaron
mediante la ecuación de Cheng-Prusoff (Cheng y
Prusoff, 22, 3099, 1973).
La Tabla 1 proporciona un resumen de la actividad
in vitro en un ensayo antagonista funcional de
GTP-\gamma-S. Estos datos
demuestran que el compuesto de fórmula I es al menos 2 veces más
potente que el compuesto de fórmula (II) (el compuesto más cercano
ilustrado en la solicitud de Patente Europea Nº 1072592 A2), y
potencia comparable en comparación con el compuesto (III), un ensayo
clínico previo discontinuo para la biodisponiblidad no aceptable que
se describe y reivindica en la Patente de Estados Unidos Nº
4.891.379.
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La Tabla 2 proporciona datos que demuestran que
el compuesto de fórmula (I) también muestra mejor biodisponibilidad
que el compuesto de fórmula (III), un candidato de ensayo clínico
previo descrito y reivindicado en la Patente de Estados Unidos Nº
4.891.379.
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de fórmula I, además de mejor
eficacia y bio-disponibilidad en comparación con
compuestos descritos anteriormente, también muestra un potencial
significativamente menor para inhibir el sistema de enzima citocromo
P450, un descubrimiento sorprendente e inesperado que representa
mejor seguridad y un potencial reducido para interacciones de
fármaco-fármaco etc. El potencial reducido para la
inhibición de citocromo P450 se descubrió usando un ensayo
convencional que controla la capacidad del compuesto para inhibir
Cyp2D6, un miembro de la familia de enzimas citocromo P450. El
protocolo y resultados comparativos se proporcionan a
continuación.
La inhibición de la actividad de citocromo 2D6
(CYP2D6) humano se estudió usando un ensayo de selección de alto
rendimiento validado. Se suministraron 3\mul de alícuota de una
solución madre 8 mM del compuesto a 397 \mul de tampón fosfato
(50 mM) pH 7,4 dando lugar a un concentración inicial de 60 \muM.
Las soluciones de dosis del compuesto se prepararon mediante
diluciones en serie produciendo concentraciones de 60, 19,4, 6,28,
2,03, 0,66, 0,21, 0,069 y 1 \muM. Se preparó una solución madre de
NaDPH 6 mM mediante la adición de 100 mg de NaDPH a 20 ml de tampón
pH 7,4. Se añadieron 600 \mul de alícuota de microsomas de hígado
humano (HLM-20,0 mg/ml) a 20 ml de tampón fosfato,
pH 7,4, produciendo una solución de 0,6 mg/ml de HLM. A la mezcla de
HLM se le añadieron 120 \mul de una solución de bufurolol 10 mM
(sustrato de CYP2D6) produciendo una concentración final de
bufaralol de 60 \muM. A cada placa de ensayo se le añadieron 100
\mul de las soluciones de dosis del compuesto, 25 \mul de NaDPH
y 25 \mul de solución de HLM/bufurolol. Las muestras se incubaron
a 37ºC durante 10 minutos y la reacción se inactivó con 25 \mul
de una solución de ácido perclórico al 2%, seguido de
centrifugación a 3200 rpm durante 30 min. El sobrenadante resultante
se ensayó con respecto a concentraciones de bufurolol usando un
procedimiento de EM por IPA 150EX con pulverizador iónico Turbo. El
valor de CI_{50} calculado representa la concentración del
compuesto que da lugar a una reducción al 50% en el consumo de
burfurolol. La siguiente Tabla 3 proporciona datos comparativos para
la inhibición de CyP2D6.
| Compuesto Nº | CI_{50} de Cyp2D6 IC_{50} |
| I | 38,96 |
| II | 2,46 |
| III | 9,27 |
La Tabla 3 demuestra que el compuesto de fórmula
I es casi 16 veces menos probable de provocar la inhibición de la
enzima citocromo P450 en comparación con el compuesto (II) candidato
del ensayo clínico anterior reivindicado en la Patente de Estados
Unidos Nº 4.891.379. Además, los datos demuestran que el compuesto
de fórmula (I) es 4 veces más menos probable de inhibir el sistema
de enzima citocromo P450 en comparación con el compuesto de fórmula
(III) que se describe como en el ejemplo 2 en la solicitud de
Patente Europea número 1072592 A2 publicada el 31 de enero de
2001.
Los compuestos se ensayaron con respecto a los
efectos sobre el consumo de la comida en ratas
Long-Evans macho que se habían alimentado durante 18
horas antes del ensayo. Se medió el peso de la comida consumida para
grupo de 6 ratas tratadas con la sustancia del ensayo y se comparó
con el consumo de la comida por parte de un grupo de control no
tratado de 6 animales. La administración oral de una dosis de 3
mg/kg de un compuesto de fórmula I dio lugar a una inhibición
estadísticamente significativa de la comida comulitiva consumida,
medida durante períodos de 1 hora, 2 horas y 4 horas. La
administración oral de una dosis de 3 mg/kg del compuesto (II) del
ensayo clínico anterior descrito en la Patente de Estados Unidos Nº
4.891.379 no produjo ninguna inhibición estadísticamente
significativa del consumo de comida durante los mismos períodos de
tiempo.
Aunque es posible administrar un compuesto de la
invención directamente sin ninguna formulación, los compuestos se
emplean preferiblemente en forma de una formulación farmacéutica que
comprende un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente
aceptable y un compuesto de la invención. Tales composiciones
contendrán de aproximadamente el 0,1 por ciento en peso a
aproximadamente el 90,0 por ciento en peso del presente compuesto.
Como tal, la presente invención también proporciona formulaciones
farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención y un
vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable del
mismo.
En la fabricación de las composiciones de la
presente invención, el ingrediente activo normalmente se mezclará
con un vehículo, o se diluirá mediante un vehículo, o se introducirá
dentro de un vehículo que puede estar en forma de una cápsula,
sello, papel u otro recipiente. Cuando el vehículo sirve como
diluyente, éste puede ser un material sólido,
semi-sólido o líquido que actúe como vehículo,
excipiente o medio para el ingrediente activo. De esta manera, la
composición puede estar en forma de comprimidos, píldoras, polvos,
grageas, sellos, obleas, elixires, emulsiones, soluciones, jarabes,
suspensiones, aerosoles (en forma de un sólido o en un medio
líquido), y cápsulas de gelatina blandas y duras.
Los ejemplos de vehículos, excipientes y
diluyentes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol,
manitol, almidones, goma arábiga, fosfato cálcico, alginatos,
silicato cálcico, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona,
celulosa, tragacanto, gelatina, jarabe, metilcelulosa, metil- y
propilhidroxibenzoatos, talco, estearato de magnesio, agua y aceite
mineral. Las formulaciones también pueden incluir agentes
humectantes, emulsionantes y agentes de suspensión, agentes
conservantes, agentes edulcorantes o agentes aromatizantes. Las
formulaciones de la invención pueden formularse para proporcionar
una liberación rápida, sostenida o retrasada del ingrediente activo
después de la administración al paciente empleando procedimientos
bien conocidos en la técnica.
Para la administración oral, un compuesto de esta
invención puede mezclarse de forma ideal con vehículos y diluyentes
y puede moldearse en comprimidos o introducirse en cápsulas de
gelatina.
Las composiciones se formulan preferiblemente en
una forma de dosificación unitaria, conteniendo cada dosificación
de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg, más normalmente de
aproximadamente 5 a aproximadamente 300 mg, del ingrediente activo.
La expresión "forma de dosificación unitaria" se refiere a
unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones
unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada
unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada
para producir el efecto terapéutico deseado, junto con un vehículo
farmacéutico adecuado.
Para ilustrar con más detalle la operación de
esta invención, se proporcionan los siguientes ejemplos de
formulación. Los ejemplos son únicamente ilustrativos, y no
pretenden limitar el alcance de la invención. Las formulaciones
pueden emplear como compuestos activos cualquiera de los compuestos
de la presente invención.
Formulación
1
Se preparan cápsulas de gelatina duras usando los
siguientes ingredientes:
| Compuesto | Cantidad por cápsula | Concentración en |
| (mg) | peso (%) | |
| Ciclohexil-3-hidroxi-propil)-3,4-dimetil-piperidin-4-il]-benzamida | 250 | 55 |
| Almidón seco | 200 | 43 |
| Estearato de magnesio | 10 | 2 |
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Los ingredientes anteriores se mezclan y se
cargan en cápsulas de gelatina duras en cantidades de 460 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
2
Se fabrican cápsulas que contienen cada una 20 mg
de medicamento como se indica a continuación:
| Compuesto | Cantidad por cápsula | Concentración en |
| (mg) | peso (%) | |
| Ciclohexil-3-hidroxi-propil)-3,4-dimetil-piperidin-4-il]-benzamida | 20 | 10 |
| Almidón | 89 | 44,5 |
| Celulosa microcristalina | 89 | 44,5 |
| Estearato de magnesio | 2 | 1 |
\vskip1.000000\baselineskip
El ingrediente activo, la celulosa, el almidón y
el estearato de magnesio se mezclan, se pasan a través de un tamiz
de malla U.S. Nº 45 y se cargan en cápsulas de gelatina duras.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
3
Se fabrican cápsulas que contienen cada una 100
mg de ingrediente activo como se indica a continuación:
| Compuesto | Cantidad por cápsula | Concentración en |
| (mg) | peso (%) | |
| Ciclohexil-3-hidroxi-propil)-3,4-dimetil-piperidin-4-il]-benzamida | 100 | 30 |
| Monooleato de polioxietileno sorbitán | 50 mcg | 0,02 |
| Almidón en polvo | 250 | 69,98 |
\vskip1.000000\baselineskip
Los ingredientes anteriores se mezclan
minuciosamente y se ponen en una cápsula de gelatina vacía.
\newpage
Formulación
4
Se preparan comprimidos que contienen cada uno 10
mg de ingrediente activo como se indica a continuación:
| Compuesto | Cantidad por cápsula | Concentración en |
| (mg) | peso (%) | |
| Ciclohexil-3-hidroxi-propil)-3,4-dimetil-piperidin-4-il]-benzamida | 10 | 10 |
| Almidón | 45 | 45 |
| Celulosa microcristalina | 35 | 35 |
| Polivinilpirrolidona (en forma de una solución al 10% en agua) | 4 | 4 |
| Carboximetil almidón sódico | 4,5 | 4,5 |
| Estearato de magnesio | 0,5 | 0,5 |
| talco | 1 | 1 |
\vskip1.000000\baselineskip
El ingrediente activo, el almidón y la celulosa
se pasan a través de un tamiz de malla U.S. Nº 45 y se mezclan
minuciosamente. La solución de polivinilpirrolidona se mezcla con
los polvos resultantes que después se pasan a través de un tamiz de
malla U.S. Nº 14. El gránulo producido de esta manera se seca a
50-60ºC y se pasa a través de un tamiz de malla U.S.
Nº 18. Después, el carboximetil almidón sódico, el estearato de
magnesio y el talco, pasados previamente a través de un tamiz de
malla U.S. Nº 60, se añaden al gránulo que, después de mezclarse, se
comprime en una máquina de compresión produciendo un comprimido que
pesa 100 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
5
Puede prepararse una fórmula de comprimido usando
los siguientes ingredientes:
| Compuesto | Cantidad por cápsula | Porcentaje en peso |
| (mg) | (%) | |
| Ciclohexil-3-hidroxi-propil)-3,4-dimetil-piperidin-4-il]-benzamida | 250 | 38 |
| Celulosa microcristalina | 400 | 60 |
| Dióxido de silicio de pirólisis | 10 | 1,5 |
| Ácido esteárico | 5 | 0,5 |
\vskip1.000000\baselineskip
Los componentes se mezclan y se comprimen
formando comprimidos que pesan cada uno 665 mg.
\newpage
Formulación
6
Se fabrican suspensiones que contienen cada una 5
mg de medicamento por 5 ml de dosis como se indica a
continuación:
| Compuesto | Cantidad por 5 ml de |
| suspensión (ml) | |
| Ciclohexil-3-hidroxi-propil)-3,4-dimetil-piperidin-4-il]-benzamida | 5 |
| Carboximetilcelulosa sódica | 50 |
| Jarabe | 1,25 |
| Solución de ácido benzoico | 0,10 |
| Aroma | c.s. |
| Colorante | c.s. |
| Agua | c.s. hasta 5 ml |
El medicamento se pasa a través de un tamiz de
malla U.S. Nº 45 y se mezcla con la carboximetilcelulosa sódica y el
jarabe formando una pasta lisa. La solución de ácido benzoico, el
aroma y el colorante se diluyen con algo de agua y se añaden a la
pasta con agitación. Después, se añade suficiente agua para
producir el volumen requerido.
Formulación
7
Se prepara una solución en aerosol que contiene
los siguientes ingredientes:
| Compuesto | Concentración en |
| peso (porcentaje) | |
| Clorhidrato de ciclohexil-3-hidroxi-propil)-3,4-dimetil-piperidin-4-il]-benzamida | 0,25 |
| Etanol | 29,75 |
| Propulsor 22 (clorodifluorometano) | 70,0 |
El compuesto activo se mezcla con etanol y la
mezcla se añade a una porción del Propulsor 22, se enfría a -30ºC y
se transfiere a un dispositivo de carga. Después, se suministra la
cantidad requerida a un recipiente de acero inoxidable y se diluye
adicionalmente con la cantidad restante del propulsor. Después, las
unidades de válvula se ajustan con el recipiente.
Claims (12)
1. Un compuesto de fórmula I:
o una sal, solvato, enantiómero,
racemato, diastereoméros o mezclas !n farmacéuticamente aceptables
del
mismo.
2. El compuesto de la reivindicación 1 que es el
isómero trans (+).
3. El compuesto de la reivindicación 1 que es
trans(+)-1-[3S-(3-hidroxi-3-ciclohexilpropil)]-3(R),4(R)-dimetil-4-(3-fenilcarboxamido)piperidina.
4. Una composición farmacéutica que tienen como
ingrediente activo una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I
o una sal, solvato, enantiómero, racemato, diastereómeros o mezclas
farmacéuticamente aceptables del mismo de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 3.
5. Una composición farmacéutica que contiene el
compuesto de fórmula I o una sal, solvato, enantiómero, racemato,
diastereómeros o mezclas farmacéuticamente aceptables del mismo de
acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3 junto con un vehículo
y/o diluyente.
6. Uso de un compuesto de fórmula I o una sal,
solvato, enantiómero, racemato, diastereómeros o mezclas
farmacéuticamente aceptables del mismo de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la fabricación de un
medicamento para tratar o prevenir la obesidad y enfermedades
relacionadas.
7. Uso de acuerdo con la reivindicación 6 en el
que la enfermedad relacionada se selecciona entre el grupo
compuesto por diabetes, complicaciones diabéticas, retinopatía
diabética, aterosclerosis, hiperlipidemia, hipertriglicemia e
hiperlipoproteinemia.
8. Uso de un compuesto de fórmula I o una sal,
solvato, enantiómero, racemato, diastereómeros o mezclas
farmacéuticamente aceptables del mismo de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 3, en la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la obesidad
incluyendo síndrome del intestino irritable, nauseas, vómitos,
depresión, fumar y adicción al alcohol, disfunción sexual, abuso de
sustancias, sobredosis de drogas, trastornos de comportamiento
adictivo, comportamientos compulsivos y apoplejía.
9. Uso de un compuesto de fórmula I o una sal,
solvato, enantiómero, racemato, diastereómeros o mezclas
farmacéuticamente aceptables del mismo de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento y/o mejora de los síntomas asociados
con la obesidad y enfermedades relacionadas.
10. Uso de un compuesto de fórmula I o una sal,
solvato, enantiómero, racemato, diastereómeros o mezclas
farmacéuticamente aceptables del mismo de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 3, en la fabricación de un medicamento
para el tratamiento o prevención de la obesidad y de enfermedades
relacionadas al tiempo que se minimizan interacciones de
fármaco-fármaco en un paciente que está bajo
medicación con otro(s) fármaco(s).
11. Uso de un compuesto de fórmula I o una sal,
solvato, enantiómero, racemato, diastereómeros o mezclas
farmacéuticamente aceptables del mismo de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la fabricación de un
medicamento para la supresión del apetito.
12. Uso de un compuesto de fórmula I o una sal,
solvato, enantiómero, racemato, diastereómeros o mezclas
farmacéuticamente aceptables del mismo de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, como supresor del apetito
en un procedimiento no terapéutico para el tratamiento del cuerpo
humano o animal.
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