DE60302157T2

DE60302157T2 - Opioidrezeptorantagonisten

Info

Publication number: DE60302157T2
Application number: DE60302157T
Authority: DE
Inventors: Howard Charles MITCH; James Steven QUIMBY
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 2002-05-30
Filing date: 2003-05-22
Publication date: 2006-07-27
Anticipated expiration: 2023-05-23
Also published as: EP1513813B1; WO2003101963A1; AU2003239389A1; DE60302157D1; US20050222204A1; EP1513813A1; ATE308522T1; ES2249722T3

Description

Die vorliegende Erfindung liegt im Gebiet der medizinischen Chemie. Die Erfindung betrifft spezifisch Verbindungen, die als Opioidantagonisten brauchbar sind, Behandlungsverfahren, Verwendungsverfahren und pharmazeutische Zusammensetzungen hiervon.
Hintergrund
Es wurden allgemein 3 Typen an Opioidrezeptoren berichtet, nämlich Mu, Kappa und Delta Opioidrezeptoren. Eine neuere Evidenz deutet auf Wechselwirkungen zwischen Rezeptordimerkombinationen aus Mu, Kappa und/oder delta Rezeptoren (Heterodimere genannt) hin, die auch zur Opioidaktivität beitragen. Opiatrezeptoren und ihre normale Regulation oder das Fehlen hiervon wurde mit Erkrankungszuständen in Verbindung gebracht, die irritables Darmsyndrom, Übelkeit, Erbrechen, juckende Dermatosen, Depression, Raucher- und Alkoholentzug, Sexualstörung, Schlaganfall und Trauma bei Tieren umfassen. Daher ist es nicht überraschend, dass die Fähigkeit zur antagonistischen Bindung von Opioidrezeptoren lindernde, präventive und/oder behandelnde Effekte bei Tieren, einschließlich dem Menschen hervorruft, die von einem oder mehreren dieser Erkrankungszustände betroffen sind.
Kürzlich wurde festgestellt, dass Antagonisten der Opioidrezeptoren den metabolischen Energieverbrauch erhöhen und das Gewicht in fettleibigen Ratten verringern, wobei sie die Muskelmassen erhalten. Diese Feststellungen zeigen, dass ein wirksamer Opioidantagonist bei der Prävention, Behandlung oder Linderung des Obesitäteffekts brauchbar sein kann. In Anbetracht des Prozentsatzes der Population, der in westlichen Gesellschaften fettleibig ist, und der indirekten Kosten, die mit der Behandlung der Effekte und Symptome von Obesität und verwandten Erkrankungen assoziiert sind, können die Auswirkungen dieser Feststellungen nicht überschätzt werden.
Obwohl viele Opioidantagonisten veröffentlicht wurden, geht die Suche nach alternativen und/oder verbesserten oder wirksameren Antagonisten mit einem Gesamtnutzen für den Patienten und geringen oder keinen Hauptnebenwirkungen weiter. Die US 4 891 379 A beschreibt Phenylpiperidinopioidantagonisten, die zur Behandlung von Diabetes und Obesität brauchbar sind. Die klinische Entwicklung einer in US 4 191 771 A beschriebenen Verbindung wurde aufgrund schlechter Bioverfügbarkeitseigenschaften gestoppt. Bicyclische Analoga von Phenylpiperidin wurden hergestellt und als Opioidantagonisten von Wentland et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 11 (2001) 623–626, siehe auch Wentland et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 11 (2001) 1717–1721 beschrieben. Schließlich beschreibt die EP 1 072 592 A2 vom 18. Mai 2000 Phenylpiperidinverbindungen der Formel I
worin A, D, R¹, R², R³, X und n die in der Beschreibung angegebenen Bedeutungen haben, die zur Prophylaxe und Behandlung von Erkrankungen brauchbar sind, die von Opioidrezeptoren vermittelt werden, wie Juckreiz.
Ohne diesen und anderen Beschreibungen von Verbindungen zu widersprechen, die als Opioidrezeptorantagonisten brauchbar sind, verbleibt ein nicht befriedigter medizinischer Bedarf für eine sichere, effektive und/oder alternative Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen, die mit Opioidrezeptoren assoziiert sind, insbesondere Obesität und verwandte Erkrankungen.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel (I)
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Enantiomer, Razemat, Diastereomer oder Gemisch hiervon.
Die vorliegende Erfindung liefert auch ein Verfahren zur Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Prävention, Behandlung und/oder Linderung der Symptome von Obesität und verwandten Erkrankungen
Die vorliegende Erfindung liefert auch eine pharmazeutische Formulierung, die eine Verbindung der Formel I zusammen mit einem Träger, Verdünnungsmittel und/oder Hilfsstoff umfasst.
Die vorliegende Erfindung liefert eine Verbindung der Formel I mit einer verbesserten Wirksamkeit und Bioverfügbarkeit im Vergleich zu Verbindungen, die in US 4 891 379 A und EP 1 072 592 A2 beschrieben sind.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Obesität und verwandten Erkrankungen, einschließlich Essstörungen (Bulimie, Anorexia nervosa, usw.), Diabetes, diabetische Komplikationen, diabetische Retinopathie, Sexual-/Reproduktionsstörungen, Depression, Angst, epileptischer Anfall, Hypertension, cerebrale Hämorrhagie, kongestives Herzversagen, Schlafstörungen, Atherosklerose, rheumatoide Arthritis, Schlaganfall, Hyperlipidämie, Hypertriglyceridämie, Hyperglykämie und Hyperlipoproteinämie, Substanzmissbrauch, Arzneimittelüberdosis, kompulsive Verhaltensstörungen (wie das Lecken der Pfote beim Hund) und Suchtverhalten, wie Glücksspiel.
Die vorliegende Erfindung liefert eine Verbindung der Formel (I), die zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung, Prävention und/oder Linderung der Symptome assoziiert ist, die mit Obesität und verwandten Erkrankungen assoziiert ist.
Die vorliegende Erfindung liefert eine Verbindung der Formel I, die zur Behandlung der Obesität und verwandter Erkrankungen mit einem verringerten Potential zur Hemmung des Enzyms Cytochrom P450 brauchbar ist.
In einer weiteren Ausführungsform liefert die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Enantiomer, Razemat, Diastereomer oder Gemische hiervon, die als Appetitzügler brauchbar sind.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Der Ausdruck "geeignetes Lösemittel" bezieht sich auf jedes Lösemittel oder Lösemittelgemisch, das gegenüber der ablaufenden Reaktion inert ist und die Reaktanden unter Bildung eines Medium ausreichend solubilisiert, das die gewünschte Reaktion bewirkt.
Der Ausdruck "gemeinsames Lösemittel" steht für ein Lösemittel, das zum Lösen von zwei oder mehreren Komponenten einer Reaktion oder eines Gemisches getrennt vor der Reaktion oder des Mischens verwendet wird und ein Lösemittel ist, das mehr als ein Reagenz oder eine Komponente eines Gemisches gemeinsam haben.
Wie hierin verwendet, umfasst der Ausdruck "Patient" humane und nicht humane Lebewesen, wie Haustiere (Hunde und Katzen und dergleichen) und Nutztiere. Nutztiere sind Tiere, die zur Lebensmittelproduktion gehalten werden. Wiederkäuer, wie Kühe, Stiere, Färsen, Ochsen, Schafe, Büffel, Bisons, Ziegen und Antilopen sind Beispiele für Nutztiere. Andere Beispiele für Nutztiere umfassen Schweine und Vögel (Geflügel), wie Hühner, Enten, Truthähne und Gänse. Ebenfalls umfasst werden exotische Tiere, die zur Lebensmittelproduktion verwendet werden, wie Alligatoren, Wasserbüffel und Ratitenvögel (beispielsweise Emus, Nandus oder Strauße).
Der bevorzugte Patient für die Behandlung oder Prävention ist ein Mensch.
Die Ausdrücke "Behandlung" oder "behandeln", wie sie hierin verwendet werden, haben ihre allgemein anerkannten Bedeutungen, das heißt die Prävention, Verhinderung, Zurückdrängung, Linderung, Besserung, Verlangsamung, das Anhalten oder die Umkehr der Progression oder Schwere eines pathologischen Zustands oder der Leiden hiervon, wie dies hierin beschrieben ist.
Die Ausdrücke "Verhinderung", "Prävention von", "Prophylaxe", "prophylaktisch" und "verhindern" werden hierin austauschbar verwendet und beziehen sich auf die Verringerung der Wahrscheinlichkeit, dass der Empfänger einer Verbindung der Formel I sich einen der hierin beschriebenen pathologischen Zustände oder die Leiden hiervon zuzieht oder entwickelt.
Wie hierin verwendet meint der Ausdruck "wirksame Menge" eine Menge einer Verbindung der Formel I, die zur Behandlung eines Zustands oder schädlicher Effekte hiervon, welche hierin beschrieben sind, ausreichend ist oder eine Menge einer Verbindung der Formel I, die zur Antagonisierung der Opioidrezeptoren ausreichend ist, um die Ziele der Erfindung zu erreichen.
Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbar" wird hierin als Adjektiv verwendet und meint im wesentlichen unschädlich für den empfangenden Patienten.
Der Ausdruck "Formulierung wie in pharmazeutische Formulierung oder "pharmazeutische Zusammensetzung" soll ein Produkt umfassen, das den Wirkstoff (Verbindung der Formel I) und die inerten Inhaltsstoffe, die den Träger bilden, wie auch andere Produkte, die direkt oder indirekt aus der Kombination, Komplexierung oder Aggregation von zwei oder mehr der Inhaltsstoffe oder von der Dissoziation eines oder mehrerer der Inhaltsstoffe oder von anderen Reaktionstypen oder Wechselwirkungen von einem oder mehreren der Inhaltsstoffe resultieren. Demnach umfassen die pharmazeutischen Formulierungen der vorliegenden Erfindung jede Zusammensetzung, die durch Mischen einer Verbindung der vorliegenden Erfindung und eines pharmazeutischen Trägers oder einer Verbindung der Formel I und eines pharmazeutisch annehmbaren Co-Antagonisten der Opioidrezepetoren hergestellt wird, die zur Behandlung und/oder Prävention der Obesität oder verwandter Erkrankungen brauchbar ist, worin der Antagonismus der Opioidrezeptoren nützlich sein kann.
Die Ausdrücke "Obesität und verwandte Erkrankungen" oder "verwandte Erkrankungen" beziehen sich, wie sie hierin verwendet werden, auf solche Symptome, Erkrankungen oder Zustände, die durch den Zustand, fettleibig zu sein, verursacht, verschlimmert, induziert werden oder diesen begleiten. Solche Erkrankungen, Zustände und/oder Symptome umfassen unter anderem Essstörungen (Bulimie, Anorexia nervosa usw.), Diabetes, diabetische Komplikationen, diabetische Retinopathie, Sexual-/Reproduktionsstörungen, Depression, Angst, epileptischen Anfall, Hypertension, cerebrale Hämorhagie, kongestives Herzversagen, Schlafstörungen, Atherosklerose, rheumatoide Arthritis, Schlaganfall, Hyperlipidämie, Hypertriglyceridämie, Hyperglykämie und Hyperlipoproteinämie.
Der Ausdruck "Cytochrom P450 Enzym" bezieht sich, wie er hierin verwendet wird, auf die Enzymfamilie, die das Cytochrom P450 System umfasst und oft Cytochrom P's genannt wird. Es wird zunehmend klar, dass die Hemmung eines oder mehrerer Enzyme aus dieser Familie mit schädlichen Effekten assoziiert ist, die lebensbedrohlich sein können. Beispielsweise kann die Hemmung des Enzyms Cyp2D6, ein Vertreter der Cytochrom P450 Familie, schwere Arzneimittel-Arzneimittel-Wechselwirkungen und/oder Überdosen verursachen, insbesondere in Fällen, bei denen Patienten mehrfache Medikationen einnehmen. Daher betrifft die vorliegende Erfindung auch die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Behandlung oder Prävention von Obesität und verwandten Erkrankungen, wobei unerwünschte Arzneimittel-Arzneimittel-Wechselwirkungen bei einem Patienten vermieden werden, der unter einer Medikation mit anderen Arzneimitteln steht, das die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an diesen Patienten umfasst.
Die Verbindung der Erfindung, wie dies in Formel I gezeigt ist, tritt durch die Substituenten an den Positionen 3 und 4 als stereochemisches trans-Isomer auf. Genauer gesagt steht die CH₃ Gruppe an der Position 3 in trans-Konfiguration relativ zur CH₃ Gruppe an der Position 4. Daher kann die Verbindung existieren als trans-(+)-Isomer der Formel
oder als trans-(–)-Isomer der Formel
Die vorliegende Erfindung umfasst die einzelnen trans-(+)- und -(–)-Stereoisomere wie auch das Gemisch der trans-Stereoisomere.
Für die Gruppe -CH₂CH₂C(OH)-Cyclohexyl besteht auch die Möglichkeit eines chiralen Zentrums, das heißt das an die OH Gruppe gebundene Kohlenstoffatom ist asymmetrisch. Daher kann die Verbindung ferner als einzelne R- oder S-Stereoisomere vorliegen oder als Gemisch der Isomere und alle werden vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfasst. Eine am meisten bevorzugte Verbindung der Erfindung ist trans-(+)-1-[3S-(3-Hydroxy-3-cyclopropyl]-3(R),4(R)-dimethyl-4-(3-phenylcarboxamido)piperidin.
Die Verbindung der Formel I bildet pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze mit einer großen Vielzahl an anorganischen und organischen Säuren. Die Verbindung der Formel I liegt vorzugsweise als pharmazeutisch annehmbares Salz vor. Bevorzugter ist sie das Hydrochlorid- oder Bisulfatsalz der Verbindung der Formel I.
In einer weiteren Ausführungsform haben die erfindungsgemäßen Verbindungen appetitzügelnde Effekte gezeigt und sind daher als Appetitzügler brauchbar. Die Verringerung der Nahrungsaufnahme über einen Zeitraum wurde mit Ratten beobachtet, die mit einer Nahrung gefüttert werden, welche eine erfindungsgemäße Verbindung enthält. Interessanterweise ist die Verringerung der Nahrungsaufnahme für jeden Zeitpunkt für die erfindungsgemäße Verbindung signifikanter, als mit der Verbindung des klinischen Tests, der in US 4 891 379 A beschrieben ist.
Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann durch eine Vielzahl an Verfahren hergestellt werden, die dem Fachmann bekannt sind. Das bevorzugte Verfahren umfasst die Umwandlung der OH Gruppe an der Position 3 der Phenylgruppe von 3,4-Dimethyl-4-(3-Hydroxyphenyl)piperidin in eine gute Abgangsgruppe, beispielsweise durch eine Triflatbildung oder Mesylatbildung, gefolgt von einem anschließenden nukleophilen Angriff durch eine Carbonylgruppe oder ein Synthon hiervon. Die Carbonylgruppe oder das Synthon hiervon wird dann in das Amid der Formel I umgewandelt. Das Ausgangsmaterial 3,4-Dimethyl-4-(3-substituiertes Phenyl)piperidin (1) wird mit einem geeigneten Acylierungsmittel (2) unter Bildung des entsprechenden Zwischenprodukts (3) umgesetzt, das zum Zwischenprodukt (4) reduziert wird, und dann in die erfindungsgemäße Verbindung (6) über ein Triflatzwischenprodukt (5) unter Standardbedingungen umgewandelt wird, wie dies in Schema 1 gezeigt ist.
Der erste Schritt des oben beschriebenen Verfahrens, worin X für Hydroxy steht, erfordert die Verwendung von Kupplungsmitteln, die gewöhnlich bei der Synthese von Peptiden verwendet werden. Beispiele für solche Kupplungsmittel umfassen die Carbodiimide, wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Diisopropylcarbodiimid oder N,N'-Diethylcarbodiimid, die Imidazole, wie Carbonyldiimidazol, wie auch Reagenzien, wie N-Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydrochinolin (EEDQ). Die direkte Kupplung einer substituierten Carbonsäure und eines 3-substituierten 4-Methyl-4-(3-substituierten Phenyl)piperidins (1) wird durch die Zugabe von etwa einer äquimolaren Menge des Piperidinausgangsmaterials zur Lösung der Carbonsäure in Gegenwart einer äquimolaren Menge oder eines leichten Überschusses an Kupplungsmittel ausgeführt. Die Umsetzung wird im allgemeinen in einem unreaktiven, organischen Lösemittel ausgeführt, wie Dichlormethan oder N,N-Dimethylformamid, und ist gewöhnlich innerhalb von 24 Stunden vollständig, wenn sie bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 30°C ausgeführt wird. Das Produkt wird dann typischerweise durch Filtration isoliert. Das so gebildete acylierte Produkt (3) kann dann, falls dies gewünscht wird, durch eines aus mehreren Routineverfahren gereinigt werden, einschließlich Kristallisation aus herkömmlichen Lösemitteln, Chromatographie über festen Trägern, wie Silicagel oder Aluminiumoxid und verwandten Reinigungstechniken.
Die Reaktion (wie in Schema 1), worin X für etwas anderes als Hydroxy steht, wird folgendermaßen ausgeführt. Die bevorzugte Abgangsgruppe in dieser Reaktion liegt vor, wenn X für Halogen, speziell Chlor steht. Die Umsetzung kann durch die Kombination des substituierten Carbonsäurederivats mit einer äquimolaren Menge an 3-substituiertem 4-Methyl-4-(3-substituiertem Phenyl)piperidin in einem Lösemittel ausgeführt werden, wie Tetrahydrofuran, Diethylether, Dichlormethan, Dioxan, Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid, Benzol, Toluol und dergleichen. Falls gewünscht, kann eine Base in der Acylierungsreaktion verwendet werden, wenn X für Halogen steht, um als Säurefänger zu wirken. Herkömmlich verwendete Basen umfassen Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Pyridin, Triethylamin und verwandte Basen. Basen, wie Pyridin, wirken als eigenes Lösemittel und benötigen kein zusätzliches Lösemittel. Die Umsetzung ist im allgemeinen nach etwa 2 bis etwa 200 Stunden vollständig, wenn sie bei einer Temperatur von etwa 20°C bis etwa 200°C, vorzugsweise etwa 30°C bis etwa 100°C ausgeführt wird. Das Produkt der Umsetzung kann durch einfaches Entfernen des Reaktionslösemittels, beispielsweise durch Eindampfen unter verringertem Druck, entfernt werden. Das Reaktionsgemisch kann auch zu Wasser zugegeben werden und das Produkt kann durch Filtration isoliert oder in ein nicht mit Wasser mischbares Lösemittel extrahiert werden. Die so isolierte Verbindung (3) kann, falls gewünscht, weiter durch eine aus mehreren gut bekannten Techniken gereinigt werden. Eine geeignete R¹ Gruppe für die obige Umsetzung ist Methyl, Ethyl oder dergleichen.
Das wie oben hergestellt acylierte Zwischenprodukt (3) wird gemäß Standardverfahren unter Bildung des Zwischenprodukts (4) reduziert, das zur Herstellung der vorliegenden Verbindungen brauchbar ist. Typische Reduktionsmittel, die zur Verwendung geeignet sind, umfassen die Hydridreduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid und Natriumbis-(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid, das bevorzugt ist. Typischerweise wird ein Überschuss des Reduktionsmittels mit dem acylierten Zwischenprodukt in einem gemeinsamen Lösemittel vereinigt. Die Reaktion ist im wesentlichen nach etwa 1 bis etwa 12 Stunden vollständig, wenn sie bei einer Temperatur im Bereich von etwa 20°C bis etwa 100°C ausgeführt wird. Das gewünschte Zwischenprodukt (4) kann dann durch dem Fachmann gut bekannte Verfahren isoliert werden.
Das Zwischenprodukt (4) kann auch durch die direkte Substitution einer Halogen-substituierten Verbindung mit dem 3,4-Dimethyl-4-(3-substituierten Phenyl)piperidinzwischenprodukt hergestellt werden. Die Reaktion ist durch das folgende Schema (2) gezeigt, worin R¹ für Wasserstoff, C₁-C₄ Alkyl, oder Benzyl steht, R³ für Cyclohexyl steht, Z für -CH(OH)- steht und Y für Halogen steht.
Das obige Reaktionsschema (Schema 2) wird durch die Kombination etwa äquimolarer Mengen der zwei Ausgangsmaterialien (Verbindungen 1 und 2b) (Salze, Stereoisomere und Razemate hiervon) in einem gemeinsamen Lösemittel ausgeführt. Es kann ein leichter Überschuss der Halogen-substituierten Verbindung (2b) verwendet werden, um eine vollständige Umsetzung sicherzustellen. Typische gemein same Lösemittel, die zur Verwendung bei dieser Umsetzung geeignet sind, umfassen aprotische Lösemittel, wie N,N-Dimethylformamid und dergleichen. Ferner wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie Natriumbicarbonat ausgeführt, die als Säurefänger für die Halogenwasserstoffsäure wirkt, die als Nebenprodukt der Reaktion gebildet wird. Die Umsetzung ist im allgemeinen nach etwa 30 Minuten bis 24 Stunden vollständig, wenn sie bei einer Temperatur im Bereich von etwa 40°C bis etwa 100°C ausgeführt wird. Das Produkt wird erforderlichenfalls durch Standardverfahren oder hierin beschriebene Isolierungsverfahren isoliert und gereinigt.
Andere Verfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte (3) und/oder (4) oder von Analoga hiervon sind in US 4 081 45 A und US 4 191 771 A , EP 1 072 592 A2 und den hierin beschriebenen Literaturangaben beschrieben.
Das wie auch immer hergestellte Zwischenprodukt (4) wird an der Hydroxygruppe durch die Umsetzung mit einem Methansulfonsäureanyhdrid, Trifluormethansulfonsäureanhydrid oder anderen Reagenzien, die dem Fachmann bekannt sind, aktiviert, um die Hydroxylgruppe in eine gute Abgangsgruppe unter Bildung eines isolierbaren Triflat- oder Mesylatzwischenprodukts umzuwandeln. Das Triflatzwischenprodukt wird beispielsweise durch einen nukleophilen Angriff einer Carbonylgruppe oder eines Synthons hiervon und einer anschließenden Veresterung in die Verbindung (5) umgewandelt. In einer bevorzugten Reaktionsweise wird die Carbonylgruppe durch die Verwendung von Palladiumreagenzien (Carbonyleinbaureaktion), die oft durch eine in situ Veresterung begleitet wird, unter Bildung des Esters (5) (worin R^a für C₁-C₄ Alkyl oder Benzyl steht) eingesetzt. Der Ester (5) wird in das Amid (6) durch Ammonolysebedingungen im geschlossenen Röhrchen oder andere Reaktionsbedingungen umgewandelt, die dem Fachmann bekannt sind. Ein alternativer Weg, der eine direkte Umwandlung eines Triflatzwischenprodukts in ein Carboxamid umfasst, ist in Wentland et al., Biorganic and Medicinal Chemistry Letters 11(2001) 623–626 und auch in Wentland et al., Biorganic and Medicinal Chemistry Letters 11 (2001) 1717–1721 beschrieben. Für die erfindungsgemäße Verbindung ist der Weg, der die Umwandlung des Triflats in ein isolierbares Esterzwischenprodukt umwandelt, der am besten durchzuführende und daher bevorzugt. Zusätzliche Information zur Herstellung der Verbindung der Formel I ist im Experimentalteil erhältlich.
Die Salze der Piperidine werden durch Verfahren hergestellt, die herkömmlich zur Herstellung von Aminsalzen verwendet werden. Insbesondere werden Säureadditionssalze der Piperidine durch die Umsetzung des Piperidins mit einer geeigneten Säure mit einem pKa von weniger als 4, gewöhnlich in einem unreaktiven, organischen Lösemittel hergestellt. Geeignete Säuren umfassen Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Iodwasserstoff-, Schwefel-, Phosphorsäure und ähnliche Säuren. Organische Säuren werden ebenfalls verwendet, beispielsweise Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Chloressigsäure und dergleichen. Die gewöhnlichen in der Umsetzung verwendeten Lösemittel umfassen Aceton, Tetrahydrofuran, Diethylether, Ethylacetat und dergleichen. Quarternäre Salze können im allgemeinen auf dieselbe Weise durch Umsetzung des Piperidins mit einem Alkylsulfat oder Alkylhalogenid, beispielsweise Methylsulfat, Methyliodid, Ethylbromid, Propyliodid und dergleichen hergestellt werden.
Das 3,4-Dimethyl-4-(3-Hydroxy- oder -alkanoyloxyphenyl)piperidinderivat (1), das als Ausgangsmaterial zur Synthese der erfindungsgemäßen Verbindung verwendet wird, wird durch allgemeine Verfahren hergestellt, wie sie von Zimmerman in US 4 081 450 A und US 4 191 771 A und den Literaturangaben hierin beschrieben sind und durch Verfahren, die in EP 1 072 592 A2 beschrieben sind und be kannte und anwendbare Modifikationen hiervon. Die obigen Literaturangaben zur Herstellung des Ausgangsmaterials 3,4-Dimethyl-4-(3-hydroxy- oder -alkanoyloxyphenyl)piperidinderivat (1) werden hiermit in ihrer Gesamtheit eingeführt, wo dies anwendbar ist.
Wie oben erwähnt, können die erfindungsgemäßen Verbindungen als getrennte Stereoisomere vorkommen. Das bevorzugte Verfahren, das zur Herstellung der getrennten Ausgangsmaterialien bei der Synthese der Verbindungen verwendet wird, umfasst die Behandlung eines 1,3-Dialkyl-4-methyl-4-(3-alkoxyphenyl)piperidins mit entweder (+)- oder (–)-Dibenzoylweinsäure zur Bildung des aufgetrennten Zwischenprodukts. Diese Verbindung wird an der Position 1 mit Vinylchlorformiat dealkyliert und schließlich in das gewünschte 4-(3-Hydroxyphenyl)piperidinisomer umgewandelt.
Der Fachmann erkennt, dass die einzelnen trans-Stereoisomere der Verbindung der vorliegenden Erfindung auch entweder mit (+)- oder (–)-Dibenzoylweinsäure oder anderen Auftrennmitteln und/oder Techniken, die dem Fachmann bekannt sind, aus dem entsprechenden razemischen Gemisch der erfindungsgemäßen Verbindung isoliert werden können.
Experimentalteil
Das folgende Beispiel erläutert ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der vorliegenden Erfindung.
Beispiel
Synthese von 3-[1-(3-Cyclohexyl-3-hydroxypropyl)-3,4-dimethylpiperidin-4-yl]benzamid Synthese von Trifluormethansulfonsäure-3-[1-(3-cyclohexyl-3-hydroxypropyl)-3,4-dimethylpiperidin-4-yl]phenylester
Ein 250 ml fassender Rindbodenkolben, der mit einem Zugabetrichter und einem Stickstoffeinlass ausgestattet ist, wird mit 2 g (5,8 mmol) an trans-3,4-Dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)piperidin befüllt, das gemäß dem in US 4 191 771 A beschriebenen Verfahren hergestellt wurde. Der Kolben wird dann mit 3,2 ml (23,0 mmol) an Triethylamin und 35 ml Dichlormethan befüllt. Während dem Rühren bei Raumtemperatur werden 2,3 g (6,4 mmol) an N-Phenyltrifluormethansulfonimid in 5 ml Dichlormethan tropfenweise zur Reaktion über einen Zugabetrichter gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf einem Rotationsverdampfer unter Bildung von 4,3 g des Rohprodukts konzentriert. Das Rohprodukt wird durch Blitzchromatographie auf Silicagel unter Elution mit 1 % konzentriertem Ammoniumhydroxid/10 % Ethanol in Chloroform unter Bildung von 2,0 g (4,2 mmol) an Trifluormethansulfonsäure-3-[1-(3-cyclohexyl-3-hydroxypropyl)-3,4-dimethylpiperidin-4-yl]phenylester gereinigt. Elektrospray MS M + 1 Ion = 478,6, ¹H NMR.
Synthese von 3-[1-(3-Cyclohexyl-3-hydroxypropyl)-3,4-dimethylpiperidin-4-yl]benzoesäuremethylester
Ein 100 ml fassendes verschlossenes Röhrchen wird mit 2 g (4,2 mmol) an Trifluormethansulfonsäure-3-[1-(3-cyclohexyl-3-hydroxypropyl)-3,4-dimethylpiperidin-4-yl]phenylester, 94 mg (0,42 mmol) an Palladiumacetat, 465 mg (0,84 mmol) an dppf, 1,29 ml (9,2 mmol) an Triethylamin, 20 ml Methanol und 32 ml Dimethylsulfoxid (DMSO) befüllt. Es wird Kohlenmonoxid für etwa 10 Minuten unter der Oberfläche in die Reaktion geblasen. Das Röhrchen wird verschlossen und für 4 Stunden auf 65°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf einem Rotationsverdampfer zu einem Rückstand eingedampft. Es wird Wasser (etwa 100 ml) zum Rückstand gegeben, wonach eine Extraktion der organischen Phase mit Ethylacetat (3 × 100 ml) erfolgt. Die organischen Extrakte werden über Natriumchlorid/Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann unter Bildung von 2,4 g an Rohprodukt konzentriert. Das Rohprodukt wird durch Blitzchromatographie auf Silicagel unter Elution mit 1 % konzentriertem Ammoniumhydroxid/10 Ethanol in Chloroform unter Bildung von 0,76 g (1,8 mmol) an 3-[1-(3-Cyclohexyl-3-hydroxypropyl)-3,4-dimethylpiperidin-4-yl]benzoesäuremethylester gereinigt. HPLC-MS = 100 % M + 1 Ion 388,23.
Synthese von 3-[1-(3-Cyclohexyl-3-hydroxypropyl)-3,4-dimethylpiperidin-4-yl]benzamid
Es wird ein Reaktionsröhrchen mit 0,7 g (1 ,8 mmol) an 3-[1-(3-Cyclohexyl-3-hydroxypropyl)-3,4-dimethylpiperidin-4-yl]benzoesäuremethylester, 5 mg Natriumcyanid und 30 ml Methanol befüllt. Es wird Ammoniak unter die Oberfläche für 10 Minuten in die Reaktion geblasen und dann wird das Röhrchen bei 85°C für 16 Stunden verschlossen. Die Reaktion wird durch die tägliche Zugabe von Natriumcyanid und Ammoniak über einen Zeitraum von sieben Tagen oder bis die Umsetzung im wesentlichen gemäß HPLC Analyse vollständig ist, zur Vollständigkeit oder nahezu Vollständigkeit getrieben. Es wird darauf aufgepasst, dass das Röhrchen vor jeder Zugabe jedes neuen Ansatzes an Natriumcyanid und Ammoniak auf 0°C abgekühlt wird. Das Reaktionsgemisch wird auf einem Rotationsverdampfer unter Bildung von 0,6 g Rohprodukt konzentriert. Das Rohprodukt wird durch Blitzsäulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit 1 % konzentriertem Ammoniumhydroxid/10 % Ethanol in Chloroform unter Bildung von 260 mg (0,7 mmol) an 3-[1-(3-Cyclohexyl-3-hydroxypropyl)-3,4-dimethylpiperidin-4-yl]benzamid gereinigt. HPLC = 98 %, Elektrospray MS M + 1 Ion = 373,1, ¹H NMR.
Verfahren zur Verwendung der Erfindung
Wie oben erwähnt, ist die Verbindung der vorliegenden Erfindung zur Blockierung der Effekte von Agonisten an den Mu, Kappa und oder Delta Rezeptoren brauchbar. Daher liefert die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Blockierung einer Mu, Kappa und/oder Delta Rezeptorkombination (Heterodimer) hiervon bei Säugern, das die Verabreichung einer Rezeptor-blockierenden Dosis einer Verbindung der Formel I an einen Säuger umfasst, der die Blockierung von Mu, Kappa, Delta oder Kombinationen aus Mu, Kappa und/oder Delta Rezeptoren benötigt.
Der Ausdruck "Rezeptor blockierende Dosis", wie er hierin verwendet wird, meint eine Verbindung, die zur Blockierung eines Mu, Kappa oder Delta Rezeptors oder einer Kombination (Heterodimer) hiervon bei einer Verabreichung an einen Säuger erforderlich ist, der die Blockierung eines Mu, Kappa oder Delta Rezeptors oder einer Rezeptorkombination (Heterodimer) hiervon benötigt. Die Wirkstoffe sind über einen breiten Dosisbereich wirksam. Beispielsweise fallen Tagesdosierungen normalerweise in einen Bereich von etwa 0,05 bis etwa 250 mg/kg Körpergewicht. Bei der Behandlung von erwachsenen Menschen ist ein Bereich von etwa 0,5 bis etwa 100 mg/kg in einer einzelnen oder in aufgeteilten Dosen bevorzugt. Es ist jedoch verständlich, dass die Menge an tatsächlich verabreichter Verbindung von einem Arzt in Anbetracht der relevanten Umstände bestimmt wird, einschließlich des zu behandelnden Zustands, der Wahl der zu verabreichenden Verbindung, dem Alter, Gewicht und der Reaktion des einzelnen Patienten, der Schwere der Symptome des Patienten und des gewählten Verabreichungswegs und daher sollen die obigen Dosierungsbereiche den Schutzumfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Verbindungen können auf eine Vielzahl von Arten verabreicht werden, einschließlich dem oralen, transdermalen, subkutanen, intranasalen, intramuskulären und intravenösen Weg.
Es wurde von einer Vielzahl an physiologischen Funktionen gezeigt, dass sie vom Mu, Kappa oder Delta Rezeptor oder Kombinationen (Heterodimeren) hiervon im Gehirn beeinflusst werden. Daher dürfte die Verbindung der vorliegenden Erfindung eine Fähigkeit zur Behandlung von Störungen in Säugern aufweisen, die mit diesen Rezeptoren assoziiert sind, wie Essstörungen, Opioidüberdosis, Depression, Rauchen, Alkoholismus, Sexualstörung, Schock, Schlaganfall, Wirbelsäulenschaden und Kopftrauma. Daher liefert die vorliegende Erfindung auch Verfahren zur Behandlung der obigen Störungen mit Mengen, die oben zur Blockierung des Effekts eines Antagonisten an einem Mu, Kappa, Delta Rezeptor oder eine Kombination (Heterodimer) hiervon angegeben sind. Die Verbindung der vorliegenden Erfindung zeigt eine ausgezeichnete Aktivität beim Opioidrezeptorbindungstest, der die Fähigkeit der Verbindungen misst, den Mu, Kappa oder Delta Rezeptor oder eine Kombination (Heterodimer) hiervon zu blockieren.
Ferner zeigt die Verbindung der vorliegenden Erfindung eine unerwartete und signifikante Erhöhung der Wirksamkeit im Vergleich zu Verbindungen, die in EP 1 072 592 A2 beschrieben sind (das heißt die Verbindung von Beispiel 2). Die Verbindung der vorliegenden Erfindung ist auch einzigartig, da sie zusätzlich zur erhöhten oder vergleichbaren Wirksamkeit gegenüber beschriebenen Verbindungen auch signifikant verbesserte Bioverfügbarkeitscharakteristiken aufweist. Die erhöhte Wirksamkeit und die besseren Bioverfügbarkeitscharakteristiken der vorliegenden Verbindung wurden durch den Stand der Technik weder angenommen noch vorgeschlagen. Daher dürfte die Verbindung der vorliegenden Erfindung deutlich verbesserte und unerwartete Vorteile gegenüber dem Stand der Technik aufweisen (siehe spätere Tabelle (1)).
Der Test auf die biologische Aktivität, das heißt die Bindungsaffinität, wird mittels des folgenden Verfahrens ausgeführt.
GTPγS Bindungstest
Es wird ein SPA-basierter GTPγS Testansatz auf der Grundlage von vorhergehenden Opioiden (Emmerson et al., J. Pharm. Exp. Ther. 278, 1121, 1996, Horng et al., Society for Neuroscience Abstracts, 434.6, 2000) und muskarinischen (DeLapp et al., JPET 289, 946, 1999) Testansätzen entwickelt. Die Membranen werden in 20 mM HEPES, 100 mM NaCl, 5 mM MgCl₂, 1 mM DTT und 1 mM EDTA resuspendiert. Es werden 50 ml an GTPγ[35S], Verbindung, Membransuspension (20 μg/Vertiefung) und mit Weizenkeimagglutinin beschichteten SPA Kügelchen (1 mg/Vertiefung) zu Platten mit 96 Vertiefungen und durchsichtigen Böden gegeben. Es wird GDP (200 mM) zur Membranlösung vor der Zugabe zu den Testplatten gegeben. Die Platten werden verschlossen und für 4 Stunden bei Raumtemperatur inkubiert und dann über Nacht in einen Kühlschrank gestellt, dass sich die Kügelchen absetzen können. Die Signalstabilität wird bei 4°C mit > 60 Stunden bestimmt. Die Platten werden auf Raumtemperatur erwärmt und in einem Wallac Microbeta Scintillationszähler gezählt. Für Antagonisttests werden spezifische Agonisten in den folgenden Konzentrationen zugegeben: (MOR) DAMGO 1 μM, (DOR) DPDPE 30 nM, (KOR) 069593 300 nM. Die Kb Werte werden durch die Cheng-Prusoff Gleichung bestimmt (Cheng und Prusoff, 22, 3099, 1973).
Die Tabelle 1 liefert eine Zusammenfassung der in vitro Aktivität in einem funktionellen GTP-γ-S Antagonisttest. Diese Daten zeigen, dass die Verbindung der Formel I zumindest zweifach stärker ist als die Verbindung der Formel (II) (die ähnlichste Verbindung, die in EP 1 072 592 A2 beispielhaft dargestellt wird) und eine vergleichbare Stärke zur Verbindung (III) aufweist, einem früheren Kandidat in einer klinischen Studie, die wegen unannehmbarer Bioverfügbarkeit gestoppt wurde, welche in US 4 891 379 A beschrieben und beansprucht ist.
Tabelle 1
Die Tabelle 2 liefert Daten, die zeigen, dass die Verbindung der Formel (I) auch eine bessere Bioverfügbarkeit als die Verbindung der Formel (III) aufweist, einem früheren Kandidaten einer klinischen Studie, die in US 4 891 379 A beschrieben ist.
Tabelle 2
Die Verbindung der Formel I zeigt zusätzlich zur erhöhten Wirksamkeit und Bioverfügbarkeit im Vergleich zu vorher beschriebenen Verbindungen auch ein signifikant verringertes Potential zur Hemmung des Cytochrom P450 Enzymsystems, eine überraschende und unerwartete Feststellung, die auf eine verbesserte Sicherheit und ein verringertes Potential für Arzneimittel-Arzneimittel-Wechselwirkungen usw. hindeutet. Das verringerte Potential zur Hemmung von Cytochrom P450 wurde mittels eines Standardtests festgestellt, der die Fähigkeit der Verbindung zur Hemmung von Cyp2D6 verfolgt, einem Vertreter der Cytochrom P450 Enzymfamilie. Das Protokoll und die vergleichenden Ergebnisse werden im folgenden gezeigt.
Test zur Hemmung der CYP2D6 Aktivität
Die Hemmung der humanen Cytochrom 2D6 (CYP2D6) Aktivität wird mittels eines validierten Screeningtests mit hohem Durchsatz untersucht. Ein 3 μl Aliquot einer 8 mM Stammlösung der Verbindung wird zu 397 μl Phosphatpuffer (50 mM) mit pH 7,4 gegeben, was zu einer anfänglichen Konzentration von 60 μM führt. Die Verbindungsdosislösungen werden durch serielle Verdünnungen unter Bildung von Konzentrationen von 60, 19,4, 6,28, 2,03, 0,66, 0,21, 0,069 und 1 μM hergestellt. Eine 6 mM NaDPH Stammlösung wird durch die Zugabe von 100 mg an NaDPH zu 20 ml an pH 7,4 Puffer hergestellt. Ein 600 μl Aliquot an humanen Lebermikrosomen (HLM – 20,0 mg/ml) wird zu 20 ml an pH 7,4 Phosphatpuffer unter Bildung einer 0,6 mg/ml Lösung an HLM gegeben. Zu dem HLM Gemisch werden 120 μl einer 10 mM Bufurolollösung (CYP2D6 Substrat) gegeben, was eine Bufurololendkonzentration von 60 μM bildet. Zu jeder Testplatte werden 100 μl der Verbindungsdosislösungen, 25 μl NaDPH und 25 μl HLM/Bufurolollösung gegeben. Die Proben werden bei 37°C für 10 Minuten inkubiert und die Reaktion wird mit 25 μl einer 2 % Perchlorsäurelösung gestoppt, wonach eine Zentrifugation bei 3200 Upm für 30 Minuten erfolgt. Der entstehende Überstand wird auf Bufurololkonzentrationen mittels eines Turbo Ion Spray API 150 EX MS Verfahrens getestet. Der berechnete HK₅₀ Wert stellt die Verbindungskonzentration dar, die zu einer Verringerung des Burfurololverbrauchs um 50 % führt. Die folgende Tabelle 3 liefert vergleichende Daten zur Hemmung von CyP2D6.
Tabelle 3
Die Tabelle 3 zeigt, dass die Verbindung der Formel I fast sechzehnfach weniger eine Hemmung des Cytochrom P450 Enzyms im Vergleich zur vorhergehenden Kandidatenverbindung (II) des klinischen Tests, die in US 4 891 379 A beansprucht ist, verursachen dürfte. Ferner zeigen die Daten, dass die Verbindung der Formel (I) über vierfach weniger das Cytochrom P450 Enzymsystem im Vergleich zur Verbindung der Formel (III) hemmen dürfte, die als Beispiel 2 in der EP 1 072 592 A2 vom 31. Januar 2001 beschrieben ist.
Appetitzügelnder Effekt
Die Verbindungen werden auf Effekte bezüglich Futterkonsum in männlichen Long-Evans Ratten getestet, die 18 Stunden lang vor dem Test gefastet haben. Das Gewicht an konsumiertem Futter wird für Gruppen mit 6 Ratten gemessen, die mit der Testsubstanz behandelt wurden, und mit dem Futter verglichen, das durch eine unbehandelte Kontrollgruppe aus 6 Tieren konsumiert wurde. Die orale Verabreichung einer 3 mg/kg Dosis einer Verbindung der Formel I führt zu einer statistisch signifikanten Hemmung des kummulativ konsumierten Futters, wie dies über 1 Stunde, 2 Stunden und 4 Stunden gemessen wird. Die orale Verabreichung einer 3 mg/kg Dosis der Verbindung (II) der vorherigen klinischen Studie, die in US 4 891 379 A beschrieben ist, ruft keine statistisch signifikante Hemmung des Futterkonsums über dieselben Zeitspannen hervor.
Formulierung
Während es möglich ist, eine erfindungsgemäße Verbindung direkt ohne Formulierung zu verwenden, werden die Verbindungen vorzugsweise in Form einer pharmazeutischen Formulierung verwendet, die einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, ein Verdünnungsmittel oder einen Hilfsstoff und eine erfindungsgemäße Verbindung enthält. Solche Zusammensetzungen enthalten etwa 0,1 Gewichtsprozent bis etwa 90,0 Gewichtsprozent einer vorliegenden Verbindung. Daher liefert die vorliegende Erfindung auch pharmazeutische Formulierungen, die eine erfindungsgemäße Verbindung und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoff hierfür enthalten.
Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wird der Wirkstoff gewöhnlich mit einem Träger gemischt oder mit einem Träger verdünnt oder in einem solchen Träger eingeschlossen, der in Form einer Kapsel, eines Sachets, eines Papiers oder eines anderen Behälters vorliegen kann. Wenn der Träger als Verdünnungsmittel dient, kann dies ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Vehikel, Hilfsstoff oder Medium für den Wirkstoff dient. Daher kann die Zusammensetzung in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern, Lonzetten, Sachets, Cachets, Elixieren, Emulsionen, Lösungen, Sirupen, Suspensionen, Aerosolen (als Feststoff oder in einem flüssigen Medium) und Weich- und Hartgelatinekapseln vorliegen.
Beispiele für geeignete Träger, Hilfsstoffe und Verdünnungsmittel sind unter anderem Lactose, Glucose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärkearten, Akaziengummi, Calciumphosphat, Alginate, Calciumsilicat, mikrokristalline Cellulose, Polyvinylpyrrolidon, Cellulose, Tragacanth, Gelatine, Sirup, Methylcellulose, Methyl- und Propylhydroxybenzoate, Talkum, Magnesiumstearat, Wasser und Mineralöl. Die Formulierungen können auch Netzmittel, Emulgier- und Suspendiermittel, Konservierungsmittel, Süßstoffe und Geschmacksstoffe enthalten. Die erfindungsgemäßen Formulierungen können so formuliert werden, dass sie eine schnelle, anhaltende oder verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs nach der Verabreichung an den Patienten durch Verwendung von in der Technik bekannten Verfahren bereitstellen.
Zur oralen Verabreichung kann eine erfindungsgemäße Verbindung idealerweise mit Trägern und Verdünnungsmitteln gemischt und zu Tabletten geformt oder in Gelatinekapseln eingeschlossen werden. Die Zusammensetzungen werden vorzugsweise in einer Einheitsdosierungsform formuliert, wobei jede Dosis etwa 0,1 bis etwa 500 mg, gewöhnlicher etwa 5 bis etwa 300 mg des Wirkstoffs enthält. Der Ausdruck "Einheitsdosierungsform" bezieht sich auf physikalisch getrennte Einheiten, die als einmalige Dosierungen für den Menschen oder andere Säuger geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff, die zur Herstellung des gewünschten therapeutischen Effekts berechnet wurde, zusammen mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger enthält.
Um die Ausführung der Erfindung breiter zu erläutern, werden die folgenden Formulierungsbeispiele bereitgestellt. Die Beispiele sind nur erläuternd und sollen den Schutzumfang der Erfindung nicht beschränken. Die Formulierungen können als Wirkstoffe jede der erfindungsgemäßen Verbindungen verwenden.
Formulierung 1 Hartgelatinekapseln werden unter Verwendung folgender Bestandteile hergestellt:
Die obigen Bestandteile werden gemischt und in 460 mg Portionen in Hartgelatinekapseln gefüllt.
Formulierung 2
Kapseln, die jeweils 20 mg Arzneimittel enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
Der Wirkstoff, die Cellulose, die Stärke und das Magnesiumstearat werden gemischt, durch ein Nr. 45 Mesh U.S. Sieb gegeben und in Hartgelatinekapseln abgefüllt.
Formulierung 3
Kapseln, die jeweils 100 mg des Wirkstoffs enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
Die obigen Bestandteile werden sorgfältig gemischt und in eine leere Gelatinekapsel gegeben.
Formulierung 4
Tabletten, die jeweils 10 mg des Wirkstoffs enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
Der Wirkstoff, die Stärke und die Cellulose werden durch ein Nr. 45 Mesh U.S. Sieb gegeben und sorgfältig vermischt. Die Polyvinylpyrrolidonlösung wird mit den entstehenden Pulvern vermischt und dann durch ein Nr. 14 Mesh U.S. Sieb gegeben. Die so hergestellten Granula werden bei 50°C – 60°C getrocknet und durch ein Nr. 18 Mesh U.S. Sieb gegeben. Die Natriumcarboxymethylstärke, das Magnesiumstearat und das Talkum werden, nachdem sie vorher durch ein Nr. 60 Mesh U.S. Sieb gegeben wurden, zu den Granula gegeben und nach dem Mischen in einer Tablettenmaschine unter Bildung von Tabletten gepresst, die 100 mg wiegen.
Formulierung 5
Eine Tablettenformulierung kann mittels folgender Inhaltsstoffe hergestellt werden:
Die Bestandteile werden vermischt und unter Bildung von Tabletten gepresst, wobei jede 665 mg wiegt.
Formulierung 6
Suspensionen, die jeweils 5 mg Arzneimittel pro 5 ml Dosis enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
Das Arzneimittel wird durch ein Nr.45 Mesh U.S. Sieb gegeben und mit Natriumcarboxymethylcellulose und Sirup vermischt, um eine glatte Paste zu erhalten. Die Benzoesäurelösung, der Geschmacksstoff und der Farbstoff werden mit etwas Wasser verdünnt und unter Rühren zur Paste gegeben. Anschließend wird ausreichend Wasser zugegeben, um das erforderliche Volumen zu erhalten.
Formulierung 7
Eine Aerosollösung, die die folgenden Bestandteile enthält, wird hergestellt:
Der Wirkstoff wird mit Ethanol gemischt und das Gemisch wird zu einem Teil Propellant 22 gegeben, auf –30°C abgekühlt und in ein Abfüllgerät gegeben. Die erforderliche Menge wird anschließend in einen Edelstahlbehälter gefüllt und mit der restlichen Menge des Propellants weiter verdünnt. Die Ventileinheiten werden anschließend am Behälter angebracht.

Claims

Verbindung der Formel I
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Enantiomer, Razemat, Diastereomer oder Gemisch hiervon.
Verbindung nach Anspruch 1, die das (+)-trans-Isomer ist.
Verbindung nach Anspruch 1, die trans-(+)-1-[3-S-(3-Hydroxy-3-cyclohexylpropyl)]-3(R),4(R)-dimethyl-4-(3-phenylcarboxamido)piperidin ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung die als Wirkstoff eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Enantiomers, Razemats, Diastereomers oder Gemisches hiervon nach einem der Ansprüche 1 bis 3 aufweist.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die die Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Enantiomer, Razemat, Diastereomer oder Gemisch hiervon nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zusammen mit einem Träger und/oder Verdünnungsmittel enthält.
Verwendung einer Verbindung der Formel 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Enantiomers, Razemats, Diastereomers oder Gemisches hiervon nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prävention der Obesität und verwandter Erkrankungen.
Verwendung nach Anspruch 6, worin die verwandte Erkrankung aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Diabetes, diabetischen Komplikationen, diabetischer Retinopathie, Atherosklerose, Hyperlipidämie, Hypertriglyceridämie, Hyperglykämie und Hyperlipoproteinämie.
Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Enantiomers, Razemats, Diastereomers oder Gemisches hiervon nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, die mit der Obesität assoziiert sind, einschließlich irritables Darmsyndrom, Übelkeit, Erbrechen, Depression, Rauchen und Alkoholabhängigkeit, Sexualstörung, Substanzmissbrauch, Arzneimittelüberdosis, Abhängigkeitsverhaltensstörungen, kompulsive Verhaltensweisen und Schlaganfall.
Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Enantiomers, Razemats, Diastereomers oder Gemisches hiervon nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Linderung der mit Obesität und verwandten Erkrankungen assoziierten Symptomen.
Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Enantiomers, Razemats, Diastereomers oder Gemisches hiervon nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prävention von Obesität und verwandten Erkrankungen, wobei unerwünschte Arzneimittel-Arzneimittel Wechselwirkungen bei einem Patienten minimiert werden, der auch unter einer Medikation mit anderen Arzneimitteln steht.
Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Enantiomers, Razemats, Diastereomers oder Gemisches hiervon nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Appetitunterdrückung.
Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Enantiomers, Razemats, Diastereomers oder Gemisches hiervon nach einem der Ansprüche 1 bis 3 als Appetitzügler in einem nicht-therapeutischen Verfahren des menschlichen oder tierischen Körpers.