JP5927518B2 - Ｎ１−環状アミン−ｎ５−置換フェニルビグアニド誘導体、それの調製方法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

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Description

本発明は、5'-AMP活性化タンパク質キナーゼ（AMPK）を活性化することにより、従来の薬と比べて小用量で投与したときでも癌の細胞増殖，転移及び再発を抑制し、糖尿病や代謝疾患の治療に優れた効果を示すN1-環状アミン-N5-置換フェニルビグアニド誘導体、それの調製方法及びN1-環状アミン-N5-置換フェニルビグアニド誘導体を有効成分として含む医薬組成物に関する。
AMPKは栄養供給とエネルギー需要のバランスを維持するために代謝経路を調節する機能を有する酵素であり、細胞内及び全身のエネルギー恒常性を維持する。AMPKは低酸素血症状態又はブドウ糖欠乏により細胞内でAMP/ATPの比が増大すると活性化される。活性化したAMPKはより多量のATPを生産するために脂肪酸酸化を誘導し、ATPの使用を求める同化作用を抑制する。またAMPKの活性化はインスリンへの感受性を高め、肝臓内でのブドウ糖の生成を抑制し、筋肉内へのブドウ糖の吸収を改善する。その働きにより、AMPKはII型糖尿病及び代謝疾患の治療に好適なターゲットとみなされてきた。AMPKは癌細胞の増殖を抑制し、正常細胞内とともに癌細胞内のエネルギー代謝を調節することにより癌細胞を死滅させる。癌細胞内で活性化したAMPKは、脂肪周期，脂肪極性，自食作用，細胞消滅等を調節するために、mTORC1，p53，脂肪酸合成酵素等をリン酸化することにより、抗癌活性を示す。
メトホルミンは血中ブドウ糖を低下させるのに最も有効であり、低血糖症や高インスリン血症を発症させることなく、糖尿病の治療のための経口治療剤による合併症を予防できるため、インスリン依存型糖尿病（II型糖尿病）の治療に用いられてきた。近年、メトホルミンは広範囲にわたって調査されてきた。またメトホルミンが細胞内のエネルギー生成を遮断するミトコンドリア内の電子伝達系の複合体１の働きを抑制することにより、AMP活性化タンパク質キナーゼ（AMPK）を活性化させ、生存に必要なタンパク質を生成して癌細胞増殖や腫瘍増殖を遮断するmTOR/S6K1シグナル伝達経路の活性化を抑制することが報告された（Mol. Cancer Ther. 9(5)：1092-1099 (2010)）。従って、メトホルミンは癌細胞代謝を調節する抗癌剤としてかなりの注目を受けてきた。また疫学的調査により、メトホルミン治療を受けた患者の癌の発生率及び死亡率が低下することが確認された（BMJ.330：1304-1305 (2005)）。
一方、癌幹細胞が癌の再発や転移に関係することを示す臨床上の証拠が増えている。癌幹細胞は、幹細胞に特質上先天的な自己再生や分化能力を有する癌細胞を意味する。癌幹細胞は癌組織内に0.2%以下の割合で存在し、増殖が遅い点に特徴がある。今まで開発されてきた抗癌剤の多くは急速に増殖する癌細胞をターゲットにしているので、癌幹細胞を抗癌剤で治療する際、癌幹細胞は従来の抗癌療法に対して耐性を有し、予後不良が生じる。それに対し、メトホルミンは乳癌細胞間の癌幹細胞に選択的に利き、癌幹細胞を除去するので、癌の再発を予防することが報告された（Cancer Res. 69(19)：7507-11 (2009)）。またメトホルミンは上皮間葉転換（EMT）に伴う転写因子であるSnail1，Slug，Twist，ZEB1/2及びTGF-bの発現を抑制するので、癌細胞の運動や侵潤を妨げることにより癌の転移を予防し、癌細胞がEMTを起こすのを防止するＥ-カドヘリンの発現を促進することが分かった（Cell Cycle 10：7，1144-1151 (2011)，Cell Cycle 9：18，3807-3814 (2010)，Cell Cycle 9：22，4461-4468 (2010)）。
しかし、メトホルミンは一般に約500 mg以上の単一用量で一日三回投与する。従って、一日一回投与する徐放性錠剤の形式でメトホルミンを調製するために、約1,500 mg以上のメトホルミンを包含できる錠剤が求められている。この場合、錠剤は患者にとって飲み込むには大きすぎる。加えて、現在市場で得られる徐放調製剤は約750 mgのメトホルミンのみを包含するので、２つ以上の徐放調製剤を服用する必要がある。またビグアニド系グループに属するフェンホルミンは、乳酸アシドーシスのような重度の副作用のために、1970年台後半から完全に使用禁止されていた。
これらの理由から、従来のメトホルミンより良好な薬理学的働きを示し、フェンホルミンの副作用なしに生理化学的特性を改善してきたビグアニド系物質が求められている。
Mol. Cancer Ther. 9(5)：1092-1099 (2010) BMJ.330：1304-1305 (2005) Cancer Res. 69(19)：7507-11 (2009) Cell Cycle 10：7，1144-1151 (2011)，Cell Cycle 9：18，3807-3814 (2010)，Cell Cycle 9：22，4461-4468 (2010)
本発明は、従来の薬と比べて小用量であっても癌細胞の増殖、癌の転移及び再発を抑制するのに非常に有効な新規のビグアニド誘導体、その薬学的に許容される塩、及びそれの調製方法を提供する。
また本発明は、糖尿病，肥満，高脂血症，脂肪肝，高コレステロール血症，冠動脈疾患，骨粗鬆症，多嚢胞性卵巣症候群，メタボリック症候群等を予防又は治療するために、血中ブドウ糖や脂質濃度を下げるのに非常に有効な上記化合物を有効成分として含む医薬組成物を提供する。
本発明の一側面は、化学式１のN1-環状アミン-N5-置換フェニルビグアニド誘導体化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
化学式１では、（１）R1及びR2はともに窒素に結合して、ピロリジニル，ピペリジニル又はC1-6アルキルで置換されたピペラジニルを形成し；
nは１〜３の整数であり；
各R3はそれぞれ独立にヒドロキシ，C1-6アルキル，C1-6アルコキシ，C1-6アルキルチオ，アミノ，アセトアミド，アルキルスルホンアミド，テトラゾリル，スルホン酸及びスルファモイルからなる群から選ばれたものであり、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシはそれぞれ独立にハロゲン又はヒドロキシから選ばれた少なくとも１つの置換基で置換されており、アミノは非置換であるかC1-6アルキルに置換されているか；又は
（２）R1及びR2はともに窒素に結合して、アゼチジニル又はアゼパニルを形成し；
nは０〜３の整数であり；
R3が複数ある場合、各R3はそれぞれ独立に水素，ハロゲン，C1-6アルキル及びC1-6アルコキシからなる群から選ばれたものであり、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシはそれぞれ独立に非置換であるか、少なくともハロゲン又はヒドロキシから選ばれた少なくとも１つの置換基で置換されている。
本明細書中、「置換」基は、基が原子価要件を満たし、置換により化学的に安定した化合物を生成する限りにおいて、少なくとも１つの水素原子を少なくとも１つの非水素原子基で置換された基を意味する。本明細書中に「非置換」と明示的に記載していなければ、全ての置換基は非置換であるか、他の置換基で置換されていると理解される。本発明のビグアニド誘導体の置換基R1〜R3はそれぞれ上記置換基の少なくとも１つでさらに置換されていても良い。
用語「ハロゲン」又は「ハロ」はフルオロ，クロロ，ブロモ及びヨードを意味する。
用語「ヒドロキシ」は-OHを意味する。
用語「アルキル」は一般に特定の数の炭素原子（例えば１〜12の炭素原子）を有する直鎖状及び分岐状飽和炭化水素基を意味する。アルキル基の例は限定されないが、メチル，エチル，n-プロピル，i-プロピル，n-ブチル，s-ブチル，i-ブチル，t-ブチル，ペンタ-1-イル，ペンタ-2-イル，ペンタ-3-イル，3-メチルブタ-1-イル，3-メチルブタ-2-イル，2-メチルブタ-2-イル，2,2,2-トリメチルエタ1-イル，n-ヘキシル，n-ヘプチル及びn-オクチルを含む。アルキルは原子価要件に違反しない限りどの環原子で親（parent）基又は基材（substrate）と結合しても良い。同様に、アルキル基は原子価要件に違反しない限り少なくとも１つの非水素置換基を含んでも良い。例えば、用語「ハロアルキル」は-CH2(ハロ)，-CH(ハロ)2又はC(ハロ)3等の基を意味し、少なくとも１つの水素原子をハロゲンで置換したメチル基を意味する。用語「ハロアルキル」基の例は限定されないがトリフルオロメチル，トリクロロメチル，トリブロモメチル及びトリヨードメチルを含む。
用語「アルコキシ」はアルキル-O-を意味する（アルキルの定義は上記と同じである。）。アルコキシ基の例は限定されないが、メトシキ，エトキシ，n-プロポキシ，i-プロポキシ，n-ブトキシ，s-ブトキシ，t-ブトキシ，n-ペントキシ，s-ペントキシ等を含む。アルコキシは原子価要件に違反しない限りどの環原子で親基又は基材と結合しても良い。同様に、アルコキシ基は原子価要件に違反しない限り少なくとも１つの非水素置換基を含んでも良い。例えば、用語「ハロアルコキシ」は-O-CH2 (ハロ)，-O-CH(ハロ)2又は-O-C(ハロ)3を意味し、少なくとも１つの水素原子をハロゲンで置換したメチル基を意味する。用語「ハロアルコキシ」基の例は限定されないが、トリフルオロメトシキ，トリクロロメトシキ，トリブロモメトシキ及びトリヨードメトシキを含む。
用語「アルキルチオ」はアルキル-S-を意味する（アルキルの定義は上記と同じである。）。アルキルチオ基の例は限定されないが、メチルチオ，エチルチオ，n-プロピルチオ，i-プロピルチオ，n-ブチルチオ，s-ブチルチオ，t-ブチルチオ，n-ペンチルチオ，s-ペンチルチオ等を含む。アルキルチオ基は原子価要件に違反しない限りどの環原子で親基又は基材と結合しても良い。同様に、アルキルチオ基は原子価要件に違反しない限り少なくとも１つの非水素置換基を含んでも良い。
用語「シクロアルキル」は、環を含む特定の数の炭素原子を一般的に有する単環及び二環の飽和炭化水素環を意味する（例えば、C3-8シクロアルキルは３，４，５，６，７又は８の環数の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する）。シクロアルキルは原子価要件に違反しない限りどの環原子で親又は基材と結合しても良い。同様に、シクロアルキル基は原子価要件に違反しない限り少なくとも１つの非水素置換基を含んでも良い。用語「ヘテロシクロアルキル」は、それぞれ窒素，酸素及び硫黄から選ばれた１〜３個のヘテロ原子を包含する３〜12員環の環原子を有する単環及び二環の炭化水素環を意味する。ヘテロシクロアルキルは原子価要件に違反しない限りどの環原子で親又は基材と結合しても良い。同様に、ヘテロシクロアルキル基は原子価要件に違反しない限り少なくとも１つの非水素置換基を含んでも良い。ヘテロシクロアルキル基の例は限定されないが、アジリジン，アゼチジン，イミダゾリル，ピロリル，ピロリジニル，ピペリジル，ピペラジニル，アゼパニル，インドリル，インドリニル等を含む。
用語「アミノ」は-NH2基を意味する。「アミノ」基は原子価要件に違反しない限り少なくとも１つの非水素置換基を含んでも良い。例えば、用語「ジアルキルアミノ」は-N(アルキル)2を意味する（アルキルの定義は上記と同じである。）。「ジアルキルアミノ」の例は限定されないが、ジメチルアミン，ジエチルアミン，ジプロピルアミン及びジブチルアミンを含む。
用語「アミド」は-NH-C(O)-R'を意味する。ここで、残基R'は１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルを表す。「アミド」基の例は限定されないが、アセトアミド，プロパンアミド及びブタンアミドを含む。
用語「スルホンアミド」は、残基R'が例えば１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルを表す場合において-NH-S(O)2-R'を意味する。「スルホンアミド」基の例は限定されないが、メチルスルホンアミドを含む。
用語「アリール」は、５員環及び６員環の単環芳香族基をそれぞれ含む一価及び二価の芳香族基を意味し、「ヘテロアリール」は、それぞれ窒素，酸素及び硫黄から選ばれた１〜４個のヘテロ原子を包含する５員環及び６員環の単環芳香族基をそれぞれ含む一価及び二価の芳香族基を意味する。「ヘテロアリール」基の例は限定されないが、フラニル，ピロリル，チオフェネイル，チアゾリル，イソチアゾリル，イミダゾリル，トリアゾリル，テトラゾリル，ピラゾリル，オキサゾリル，イソオキサゾリル，ピラジニル，ピラジニル，ピリダジニル，ピリミジニル，イソキノリニル，カルバゾリル，ベンゾオキサゾリル，ベンゾジオキサゾリル，ベンゾチアゾリル，ベンゾイミダゾリル，ベンゾチオフェニル，トリアジニル，フタルアジニル，キノリニル，インドリル，ベンゾフラニル，フリニル及びインドリジニルを含む。
用語「スルファモイル」は-S(O)2-NH2を意味し、用語「スルホン酸」は-S(O)2-OHを意味する。
一実施態様によれば、
R1及びR2はともに窒素に結合してピロリジニル又はピペリジニルを形成しても良く；
nは１又は２でも良く；
各R3はそれぞれ独立にハロアルキル及びハロアルコキシからなる群から選ばれたもので良い。
一実施態様によれば、化学式１の化合物は、N-(N-(3-ブロモフェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド;
N-(N-m-トリルカルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド;
N-(N-(3-エチルフェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド;
N-(N-(3-ヒドロキシフェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド;
N-(N-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド;
N-(N-(3-フルオロフェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド;
N-(N-(3-クロロフェニル)カルバムイミドイル)ピロリジン-1-カルボキシイミドアミド;
N-(N-(3-クロロフェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド;
N-(N-(3-クロロフェニル)カルバムイミドイル)アゼパン-1-カルボキシイミドアミド;
N-(N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバムイミドイル)ピロリジン-1-カルボキシイミドアミド;
N-(N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド;
N-(N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバムイミドイル)アゼチジン-1-カルボキシイミドアミド;
N-(N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド;
N-(N-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)カルバムイミドイル)ピロリジン-1-カルボキシイミドアミド;
N-(N-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド;
N-(N-(3-(ジフルオロメトキシ)フェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド;
N-(N-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)カルバムイミドイル)アゼチジン-1-カルボキシイミドアミド;
N-(N-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド;
4-メチル-N-(N-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)カルバムイミドイル)ピペラジン-1-カルボキシイミドアミド;
N-(N-(3-アミノフェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド;
N-(N-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド;
N-(4-(3-(イミノ(ピペリジン-1-イル)メチル)グアニジノ)フェニル)アセトアミド;
N-(3-(3-(イミノ(ピペリジン-1-イル)メチル)グアニジノ)フェニル)アセトアミド;
N-(N-(4-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド;
N-(N-(3-(メチルサルフォンアミド)フェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド;
4-(3-(イミノ(ピペリジン-1-イル)メチル)グアニジノ)ベンゼンスルホン酸;
N-(N-(4-(メチルチオ)フェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド;
N-(N-(4-スルファモイルフェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド;
N-(N-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド;
N-(N-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド;
N-(N-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバムイミドイル)ピロリジン-1-カルボキシイミドアミド;
N-(N-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド;
N-(N-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド;
N-(N-(4-クロロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド;
N-(N-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)カルバムイミドイル)アゼチジン-1-カルボキシイミドアミド;
N-(N-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)カルバムイミドイル)ピロリジン-1-カルボキシイミドアミド;
N-(N-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド;
N-(N-(3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)カルバムイミドイル)アゼチジン-1-カルボキシイミドアミド;
N-(N-(3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)カルバムイミドイル)ピロリジン-1-カルボキシイミドアミド;
N-(N-(3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド;
N-(N-(3,4-ジフルオロフェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド;
N-(N-(3,5-ジフルオロフェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド;
N-(N-(3,5-ジクロロフェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド;
N-(N-(3,4-ジクロロフェニル)カルバムイミドイル)ピロリジン-1-カルボキシイミドアミド;
N-(N-(3,4-ジクロロフェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド;
N-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド;
N-(N-(3-ブロモ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル)カルバムイミドイル)ピロリジン-1-カルボキシイミドアミド;
N-(N-(3-ブロモ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド;又は
N-(N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミドでも良い。化学式１の化合物はN-(N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバムイミドイル)ピロリジン-1-カルボキシイミドアミド又はN-(N-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)カルバムイミドイル)ピロリジン-1-カルボキシイミドアミドであるのが好ましい。
一方、本発明の化学式１の化合物の薬学的に許容される塩は有機酸又は無機酸を用いて形成した酸付加塩でも良い。有機酸は例えば、ギ酸，酢酸，プロピオン酸，乳酸，酪酸，イソ酪酸，トリフルオロ酢酸，リンゴ酸，マイレン酸，マロン酸，フマル酸，コハク酸，コハク酸モノアミド，グルタミン酸，酒石酸，シュウ酸，クエン酸，グリコール酸，グルクロン酸，アスコルビン酸，安息香酸，フタル酸，サルチル酸，アントラニル酸，ジクロロ酢酸，アミノオキシ酢酸，ベンゼンスルホン酸，4-トルエンスルホン酸及びメタンスルホン酸を含んでも良く；無機酸は例えば、塩酸，臭化水素酸，硫酸，リン酸，硝酸，炭酸及びホウ酸を含んでも良い。上記酸付加塩は例えば、a)化学式１の化合物及び酸を直接混合する方法、b)溶媒又は含水溶媒に化合物及び酸のうちの１つを溶解し、得られた溶液に他の成分を混合する方法、溶媒又は含水溶媒に化学式１の化合物及び酸をそれぞれ溶解し、それらを混合する方法を含む塩の典型的な調製方法により調製しても良い。
一実施態様によれば、化学式１の化合物の薬学的に許容される塩はギ酸，酢酸，プロピオン酸，乳酸，酪酸，イソ酪酸，トリフルオロ酢酸，リンゴ酸，マイレン酸，マロン酸，フマル酸，コハク酸，コハク酸モノアミド，グルタミン酸，酒石酸，シュウ酸，クエン酸，グリコール酸，グルクロン酸，アスコルビン酸，安息香酸，フタル酸，サルチル酸，アントラニル酸，ベンゼンスルホン酸，p-トルエンスルホン酸，メタンスルホン酸，ジクロロ酢酸，アミノオキシ酢酸，塩酸，臭化水素酸，硫酸，リン酸，硝酸，炭酸及びホウ酸からなる群から選ばれた酸の塩でも良い。本発明の一実施態様によれば、化学式１の化合物の酢酸塩を化学式１の化合物の薬学的に許容される塩の一例として用いても良い。化学式１の化合物の酢酸塩は化学式１の化合物の塩酸塩と比べて非常に高い溶解度及びより好ましい又は同等の薬理学的効果を示す。
本発明の化学式１の化合物は複数の方法により調製しても良い。
一実施態様によれば、化学式２の化合物とジシアノアミドを少なくとも１つの有機溶媒中で反応させて化学式３の化合物を生成し、化学式３の化合物と化学式４の化合物を少なくとも１つの有機溶媒中で反応させて化学式１の化合物を得る化学式１の化合物の調製方法を提供する。
式中、（１）R1及びR2はともに窒素に結合して、ピロリジニル，ピペリジニル又はC1-6アルキルで置換されたピペラジニルを形成し；
nは１〜３の整数であり；
各R3はそれぞれ独立にヒドロキシ，C1-6アルキル，C1-6アルコキシ，C1-6アルキルチオ，アミノ，アセトアミド，アルキルスルホンアミド，テトラゾリル，スルホン酸及びスルファモイルからなる群から選ばれたものであり、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシはそれぞれ独立にハロゲン又はヒドロキシから選ばれた少なくとも１つの置換基で置換されており、アミノは非置換であるかC1-6アルキルに置換されているか；又は
（２）R1及びR2はともに窒素に結合して、アゼチジニル又はアゼパニルを形成し；
nは０〜３の整数であり；
R3が複数ある場合、各R3はそれぞれ独立に水素，ハロゲン，C1-6アルキル及びC1-6アルコキシからなる群から選ばれたものであり、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシはそれぞれ独立に非置換であるか、ハロゲン又はヒドロキシから選ばれた少なくとも１つの置換基で置換されている。
上記調製方法は、例えば、以下の反応式１で示すことができ、以下の通り各段階で表される。
化学式１の化合物の調製方法において、反応中間体として使用される化学式３のシアノグアニジン化合物は、化学式２の環状アミンを少なくとも１つの有機溶媒中、酸の存在下でナトリウム又はカリウムジシアノアミド等のジシアノアミドと反応させることにより得られる。その後、得られた化学式３のシアノグアニジン化合物を水，少なくとも１つの有機溶媒又はその混合物の中で化学式４の化合物と還流することにより得られる。
化学式３のシアノグアニジン化合物の調製に用いるジシアノアミドの量は化学式２の化合物に対して約１〜３モル当量であり、酸（例えば、塩酸，硫酸，硝酸，臭化水素酸，4-トルエンスルホン酸等）の量は化学式２の化合物に対して約１〜２モル当量である。有機溶媒としてメタノール，エタノール，プロパノール，ブタノール，ペンタノール，アセトニトリル，ベンゼン，トルエン，1,4-ジオキサン又はN,N-ジメチルアミドを用いることができる。反応温度は60〜140°Cの範囲であり、反応時間は３〜24時間の範囲である。
得られた化学式３のシアノグアニジン化合物を水，有機溶媒（例えばメタノール，エタノール，プロパノール，ブタノール，ペンタノール，アセトニトリル，ベンゼン，トルエン，1,4-ジオキサン，N,N-ジメチルアミド等）又はその混合物に溶解した後、化学式４の化合物及び酸（例えば塩酸，硫酸，硝酸，臭化水素酸，4-トルエンスルホン酸等）を添加し、還流撹拌する。ここで、化学式４の化合物の量は化学式３の化合物に対して約１〜２モル当量であり、酸の量は化学式３の化合物に対して約１〜２モル当量である。反応温度は使用する溶媒の還流温度の範囲（例えばブタノールの場合120〜140°C）であり、反応時間は６〜24時間の範囲である。反応が終了すると、得られた反応溶液を濾過する。その後、塩酸等の酸を用いて反応溶液のpHを約４〜５に調節しても良い。得られた溶液を濃縮及び精製し、本発明の化学式１の化合物又はその薬学的に許容される塩が得られる。
このように得られた化学式１の化合物又はその薬学的に許容される塩は、以下の実施例から明らかなように、従来の薬と比べて小用量であっても癌転移及び癌再発の抑制を含む抗癌活性を示し、AMPK活性化により血中ブドウ糖及び脂質濃度を低下させる効果も有する。そのため化学式１の化合物又はその薬学的に許容される塩は、癌，糖尿病，肥満，高脂血症，高コレステロール血症，脂肪肝，冠動脈疾患，骨粗鬆症，多嚢胞性卵巣症候群及びメタボリック症候群の治療に有効に用いられる。
従って、本発明の別の側面によれば、化学式１の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む医薬を提供する。
本発明のさらに別の側面によれば、化学式１の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含み、癌，糖尿病，肥満，高脂血症，高コレステロール血症，脂肪肝，冠動脈疾患，骨粗鬆症，多嚢胞性卵巣症候群，メタボリック症候群，筋肉痛，筋細胞損傷及び横紋筋融解症からなる群から選ばれた疾患を予防又は治療するための医薬組成物、疾患を予防又は治療するための医薬を調製するための化学式１の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用方法、及び治療上有効な量の化学式１の化合物又はその薬学的に許容される塩の投与を含む疾患の予防又は治療方法を提供する。
一実施態様によれば、糖尿病はインスリン依存型糖尿病でも良い。
本発明の医薬組成物は有効成分に加えて少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む。本明細書にて、用語「薬学的に許容される担体」は、投与用の薬学的に活性な化合物を製剤化するのに有用であり、実質的に非毒性及び非敏感性の公知の薬学的に許容される賦形剤を意味する。賦形剤の正確な比率は、活性化合物の溶解度，化学的特性及び選択された投与経路とともに、標準的な薬学的慣行により決定される。
本発明の医薬組成物は、賦形剤、崩壊剤、甘味剤、結合剤、被覆剤、膨張剤、潤滑剤、滑沢剤、香味剤等の好適かつ生理学的に許容される補助剤を用いて所望の投与方法に好適な形態に製剤化することができる。
医薬組成物は錠剤，カプセル剤，丸剤，粒剤，顆粒剤，注射剤又は液剤に製剤化できるが、本発明はこれらに限定されない。
製剤及び医薬組成物の薬学的に得られる担体は、この技術分野で公知の技術により適宜選択でき、例えば、以下の文献（Urquhart et al.，Lancet，16:367，1980）；（Lieberman et al.，Pharmaceutical Dosage Forms-Disperse Systems，2nd ed.，vol. 3，1998）；（Ansel et al.，Pharmaceutical Dosage Forms & Drug Delivery Systems，7th ed.，2000）；（Martindale，The Extra Pharmacopeia，31st ed. ）；（Remington's Pharmaceutical Sciences，16th-20th editions）；（The Pharmacological Basis of Therapeutics，Goodman and Gilman，eds.，9th ed.，1996）及び（Wilson and Gisvolds' Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry，Delgado and Remers，eds.，10th ed.，1998）を参照して選択できる。また医薬組成物の製剤化の原則は、例えば以下の文献（Platt，Clin Lab Med，7:289-99，1987）；（Aulton，Pharmaceutics：The Science of Dosage Form Design，Churchill Livingstone，NY，1988）；（Extemporaneous Oral LiquidDosage Preparations，CSHP，1998）；及び（"Drug Dosage," J Kans Med Soc，70(1):30-32，1969）を参照して説明される。
一実施態様によれば、医薬組成物は第二の薬とともに用いても良い。
本発明の用語「第二の薬」は本発明のビグアニド誘導体とは別の薬学的に有効な成分を意味する。本発明の化学式１の化合物又はその薬学的に許容される塩は、上述の通り、種々の治療を疾患するのに用いることができる。結果として、本発明の化学式１の化合物又はその薬学的に許容される塩は、各疾患を有効に治療するために第二の薬と合わせて用いることができる。第二の薬は例えば抗血糖上昇剤，抗肥満剤，抗癌剤等でも良い。
本発明の化学式１の化合物又はその薬学的に許容される塩及び第二の薬を同じ方法で投与できる場合、化学式１の化合物又はその薬学的に許容される塩は、複合調製の形式で提供されるように、第二の薬と一緒に製剤化しても良い。
一方、本発明の用語「対象体」は、特定の状態，障害又は疾患を有する哺乳動物等の温血動物を意味する。哺乳動物は、例えば、人間，オランウータン，ネズミ，マウス，犬，牛，ニワトリ，豚，ヤギ，羊等を含むが、本発明はこれらに限定されない。
また用語「治療」は、症状を軽減させるか、一時的又は永久的に症状の原因を除去するか、症状の発生又は上記の状態，障害又は疾患の進行を予防又は妨げることを含むが、本発明はこれらに限定されない。
本発明の医薬組成物の有効成分の有効量は、疾患を治療するのに求められる量を意味する。そのため有効成分の有効量は、疾患の種類及び重症度，組成物に含まれる有効成分及び他の成分の種類及び含量，製剤の種類，患者の年齢，体重，一般的な健康状態，性別及び食事，投与の期間及び経路，組成物の放出速度，治療期間，及び同時に使用する薬の数等の種々の因子により調節できる。例えば成人の場合、１日に１回〜数回投与する際、化学式１の化合物は全用量で50〜3,000 mg/kgを投与できる。
本発明の化学式１のN1-環状アミン-N5-置換フェニルビグアニド誘導体は、従来の薬と比べて小用量であっても癌細胞増殖，癌転移及び癌再発を抑制するのに非常に有効であり、血中のブドウ糖や脂質濃度を下げるのにも非常に有効である。そのため、本発明の化学式１のビグアニド誘導体は癌のみならず、糖尿病，肥満，高脂血症，高コレステロール血症，脂肪肝，冠動脈疾患，骨粗鬆症，多嚢胞性卵巣症候群及びメタボリック症候群の治療にも有効に用いることができる。
図１は、化学式１で表された本発明の化合物のマンモスフィア形成効率(MFE (%))を示すグラフである。
図２は、本発明の化学式１の化合物のSnail発現抑制効果を示す免疫プロット法の結果を示す。
本発明の利点及び特徴及びそれらを明らかにする方法は、以下に詳述されている実施例により明確になる。しかし本発明はこれらが限定されず、種々に具現化及び実用化できるのは明白である。以下の実施例は本発明の開示を完全にし、本発明の範囲を当業者に完全に示すためのものであり、本発明は請求項の範囲によってのみ定義されるのは明らかである。
実施例１：N1-ピペリジンシアノグアニジンの合成
ピペリジン（92.8 ml，0.940 mol）をブタノール（300 ml）に溶解することにより調製した溶液に濃塩酸（81.7 ml，0.940 mol）を添加し、０°Cで30分撹拌した。得られた混合溶液にナトリウムジシアンアミド（92.0 g，1.03 mol）を添加し、得られた反応混合物を24時間還流撹拌した。反応終了を確認した後、反応混合物を濾過して生成された塩化ナトリウムを除去し、濾過液を減圧濃縮した。蒸留水（100 ml）を濃縮物に添加し、室温で１時間撹拌した。生成された固体を濾過し、濾過物を蒸留水（2×20 ml）で洗浄した。濾過物を減圧乾燥し、白色固体の目的化合物（93.3 g，65%）を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ 7.01(br，s，2H)，3.39(m，4H)，1.54(m，2H)，1.42(m，4H)；LC-MS m/z 153.2 [M+1]+；mp 163-165°C
実施例２：N1-アゼチジンシアノグアニジンの合成
白色固体の目的化合物（1.13 g，52%）を、実施例１で用いたピペリジンの代わりにアゼチジンを用いた以外は実施例１と同じ方法で調製した。
1H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ 6.92(br，s，2H)，3.91(t，J =7.8 Hz，4H)，2.16(tt，J =7.8，7.8 Hz，2H)；LC-MS m/z 125.2[M+1]+；mp 188-189°C
実施例３：N1-ピロリジンシアノグアニジンの合成
白色固体の目的化合物（24.5 g，63%）を、実施例１で用いたピペリジンの代わりにピロリジンを用いた以外は実施例１と同じ方法で調製した。
1H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ 6.88(br，s，2H)，3.24(m，4H)，1.80(m，4H)；LC-MS m/z 139.2[M+1]+；mp 232-235°C
実施例４：N1-アゼパンシアノグアニジンの合成
白色固体の目的化合物（10.1 g，60%）を、実施例１で用いたピペリジンの代わりにアゼパンを用いた以外は実施例１と同じ方法で調製した。
1H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ 6.88(br，s，2H)，3.38(m，4H)，1.59(m，4H)，1.45(m，4H)；LC-MS m/z 167.2[M+1]+；mp 168-170°C
参考例５：N1-モルホリンシアノグアニジンの合成
白色固体の目的化合物（2.04 g，58%）を、実施例１で用いたピペリジンの代わりにモルホリンを用いた以外は実施例１と同じ方法で調製した。
1H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ 7.12(br，s，2H)，3.51(m，4H)，3.35(m，4H)；LC-MS m/z 155.1[M+1]+；mp 171-173°C
実施例６：N1-(4-メチルピペラジン)シアノグアニジンの合成
白色固体の目的化合物（1.01 g，49%）を、実施例１で用いたピペリジンの代わりに4-メチルピペラジンを用いた以外は実施例１と同じ方法で調製した。
1H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ 7.12(br，s，2H)，3.39(t，J =4.8 Hz，4H)，2.24(t，J =4.8 Hz，4H)，2.15(s，3H)；LC-MS m/z 168.2[M+1]+；mp 192-194°C
実施例７：N-(N-(3-ブロモフェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド塩酸塩の調製
(3-ブロモ)フェニルアミン（406 mg，2.36 mmol）をブタノール（10 ml）に溶解することにより得られた溶液に濃塩酸（0.174 ml，1.97 mmol）を添加し、室温で30分撹拌した。得られた反応混合物に実施例１で調製したN1-ピペリジンシアノグアニジン（300 mg，1.97 mmol）を添加し、６時間還流撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、濃縮物を6N塩酸/メタノール溶液（3ml）を添加して溶解し、エチル酢酸塩（１ml）を添加した。生成された固体を濾過し、濾過物を減圧乾燥して白色固体の目的化合物（596 mg，70%）を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ 9.88(br，s，1H)，7.76(br，s，1H)，7.72(s，1H)，7.30(ddd，J =7.8，1.2，0.6 Hz，1H)，7.24(dd，J =7.8，7.8 Hz，1H)，7.19(dd，J =7.8，0.6 Hz，1H)，6.93(br，s，2H)，3.45(m，4H)，1.58(m，2H)，1.55(m，4H)；LC-MS m/z 324.1[M+1]+；mp 263-264°C
以下の実施例８〜69の目的化合物を、実施例１で合成したN1-ピペリジンシアノグアニジン及び実施例７で合成した(3-ブロモ)フェニルアミンの代わりに、目的化合物に相当する実施例２〜６で合成したシアノグアニジン及びアミン化合物を用いた以外は実施例７と同じ方法で調製した。
参考例８：N-(N-フェニルカルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド塩酸塩
1H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ 9.38(br，s，1H)，7.69(br，s，2H)，7.37(m，2H)，7.28(m，2H)，7.02(dd，J =3.9，3.9 Hz，1H)，6.92(br，s，2H)，3.44(m，4H)，1.58(m，2H)，1.54(m，2H)；LC-MS m/z 246.2[M+1]+；mp 204-206°C
実施例９：N-(N-m-トリルカルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド塩酸塩
1H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ 9.34(br，s，1H)，7.56(br，s，2H)，7.12(m，3H)，6.81(s，1H)，6.77(br，s，2H)，3.39(m，4H)，2.22(s，3H)，1.55(m，2H)，1.49(m，4H)；LC-MS m/z 260.2[M+1]+；mp 239-240°C
実施例10：N-(N-(3-エチルフェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド塩酸塩
1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 9.46(br，s，1H)，7.61(br，s，2H)，7.18(m，3H)，6.89(m，1H)，6.83(br，s，2H)，3.43(m，4H)，2.56(m，2H)，1.58(m，6H)，1.16(m，3H)；LC-MS m/z 274.2[M+1]+；mp 225-227°C
実施例11：N-(N-(3-ヒドロキシフェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド塩酸塩
1H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ 9.53(s，1H)，7.69(br，s，2H)，7.04(t，J =7.8 Hz，1H)，6.88(s，1H)，6.88(br，s，2H)，6.76(d，J =7.8 Hz，1H)，6.44(d，J =7.8 Hz，1H)，3.44(m，4H)，1.58(m，2H)，1.55(m，4H)；LC-MS m/z 262.2[M+H]+；mp 210-212°C
実施例12：N-(N-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド塩酸塩
1H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ 9.35(br，s，1H)，7.61(br，s，2H)，7.29(s，1H)，7.23(m，2H)，6.98(d，J =5.4 Hz，1H)，6.79(br，s，2H)，5.20(t，J =5.2 Hz，1H)，4.45(d，J =6.0 Hz，2H)，3.43(m，4H)，1.59(m，2H)，1.54(m，4H)；LC-MS m/z 276.2[M+1]+；mp 225-227°C
参考例13：N-(N-(3-メトキシフェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド塩酸塩
1H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ 9.42(br，s，1H)，7.65(br，s，2H)，7.18(t，J =7.8 Hz，1H)，7.04(s，1H)，6.88(d，J =7.2 Hz，1H)，6.81(br，s，2H)，6.61(m，1H)，3.71(s，3H)，3.43(m，4H)，1.59(m，2H)，1.54(m，4H)；LC-MS m/z 276.2[M+1]+；mp 230-232°C
参考例14：N-(N-(4-フルオロフェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド塩酸塩
1H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ 9.58(br，s，1H)，7.63(br，s，2H)，7.37(dd，J =9.0，4.8 Hz，2H)，7.13(dd，J =9.0，9.0 Hz，2H)，6.83(br，s，2H)，3.42(m，4H)，1.58(m，2H)，1.53(m，4H)；LC-MS m/z 264.2[M+1]+；mp 269-270°C
参考例15：N-(N-(2-フルオロフェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド塩酸塩
1H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ 9.61(br，s，1H)，7.66(br，s，2H)，7.35(m，1H)，7.30(m，1H)，7.14(dd，J =8.4，8.4 Hz，2H)，6.86(br，s，2H)，3.42(m，4H)，1.55(m，6H)；LC-MS m/z 264.2[M+1]+；mp 155-157°C
実施例16：N-(N-(3-フルオロフェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド塩酸塩
1H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ 9.96(br，s，1H)，7.79(br，s，2H)，7.37(s，1H)，7.28(s，1H)，7.20(s，1H)，7.11(d，J =8.4 Hz，1H)，6.93(br，s，2H)，3.46(m，4H)，1.56(m，6H)；LC-MS m/z 264.2[M+1]+；mp 201-202°C
参考例17：N-(N-(4-クロロフェニル)カルバムイミドイル)ピロリジン-1-カルボキシイミドアミド塩酸塩
1H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ 9.61(br，s，1H)，7.58(br，s，1H)，7.42(m，2H)，7.33(m，2H)，6.82(br，s，2H)，3.38(m，4H)，1.94(m，2H)，1.83(m，2H)；LC-MS m/z 266.2[M+1]+；mp 260-261°C
参考例18：N-(N-(4-クロロフェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド塩酸塩
1H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ 9.96(br，s，1H)，7.70(br，s，1H)，7.39(d，J =8.7 Hz，2H)，7.22(dd，J =8.7，1.8 Hz，2H)，6.85(br，s，2H)，3.43(m，4H)，1.58(m，2H)，1.54(m，4H)；LC-MS m/z 280.2[M+1]+；mp 275-276°C
実施例19：N-(N-(3-クロロフェニル)カルバムイミドイル)ピロリジン-1-カルボキシイミドアミド塩酸塩
1H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ 10.04(br，s，1H)，7.63(br，s，2H)，7.58(s，1H)，7.26(m，2H)，7.00(d，J =6.0 Hz，1H)，6.91(br，s，2H)，3.26(m，4H)，1.80(m，4H)；LC-MS m/z 266.2[M+1]+；mp 170-172°C
実施例20：N-(N-(3-クロロフェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド塩酸塩
1H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ 10.10(br，s，1H)，7.81(br，s，2H)，7.60(s，1H)，7.49(s，1H)，7.28(m，1H)，7.05(d，J =7.2 Hz，1H)，6.98(br，s，2H)，3.38(m，4H)，1.55(m，4H)；LC-MS m/z 280.2[M+1]+；mp 172-174°C
実施例21：N-(N-(3-クロロフェニル)カルバムイミドイル)アゼパン-1-カルボキシイミドアミド塩酸塩
1H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ 8.82(br，s，1H)，7.71(d，J =7.8 Hz，1H)，7.62(br，s，1H)，7.46(d，J =7.8 Hz，1H)，7.29(dd，J =7.8，7.8 Hz，1H)，7.16(br，s，2H)，7.12(dd，J =7.8，7.8 Hz，1H)，3.41(m，4H)，1.68(m，2H)，1.49(m，6H)；LC-MS m/z 294.2[M+1]+；mp 213-215°C
参考例22：N-(N-(3-ブロモフェニル)カルバムイミドイル)モルホリン-4-カルボキシイミドアミド塩酸塩
1H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ 9.80(br，s，1H)，7.86(br，s，1H)，7.65(br，s，1H)，7.30(d，J =7.8 Hz，1H)，7.25(dd，J =7.8，7.8 Hz，1H)，7.21(dd，J =7.8，1.2 Hz，1H)，7.01(br，s，2H)，3.64(t，J =4.8 Hz，2H)，3.46(t，J =4.8 Hz，2H)；LC-MS m/z 326.3[M+1]+；mp 264-265°C
実施例23：N-(N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバムイミドイル)ピロリジン-1-カルボキシイミドアミド塩酸塩
1H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ 9.93(br，s，1H)，7.86(s，1H)，7.68(br，s，2H)，7.65(d，J =8.4 Hz，1H)，7.51(dd，J =8.4，7.2 Hz，1H)，7.34(d，J =7.2 Hz，1H)，6.92(br，s，2H)，3.35(m，4H)，1.94(m，2H)，1.84(m，2H)；LC-MS m/z 300.1[M+1]+；mp 286-287°C
実施例24：N-(N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド塩酸塩
1H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ 9.94(br，s，1H)，7.77(br，s，2H)，7.59(d，J =7.8 Hz，1H)，7.51(dd，J =7.8，7.8 Hz，1H)，7.35(d，J =7.8 Hz，1H)，6.94(br，s，2H)，3.45(m，4H)，1.59(m，2H)，1.54(m，4H)；LC-MS m/z 314.3[M+1]+；mp 264-265°C
実施例25：N-(N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバムイミドイル)アゼチジン-1-カルボキシイミドアミド塩酸塩
1H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ 9.91(br，s，1H)，7.64(br，s，2H)，7.63(d，J =9.0 Hz，2H)，7.59(d，J =9.0 Hz，2H)，7.06(br，s，2H)，4.04(m，4H)，2.26(m，2H)；LC-MS m/z 286.2[M+1]+；mp 258-259°C
実施例26：N-(N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバムイミドイル)ピロリジン-1-カルボキシイミドアミド塩酸塩
1H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ 10.07(br，s，1H)，7.71(br，s，2H)，7.63(m，4H)，6.97(br，s，2H)，3.35(m，4H)，1.95(m，2H)，1.84(m，2H)；LC-MS m/z 300.1[M+1]+；mp 283-284°C
実施例27：N-(N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド塩酸塩
1H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ 10.03(br，s，1H)，7.84(br，s，2H)，7.64(d，J =9.0 Hz，2H)，7.59(d，J =9.0 Hz，2H)，6.96(br，s，2H)，3.44(m，4H)，1.58(m，2H)，1.56(m，4H)；LC-MS m/z 314.3[M+1]+；mp 273-274°C
実施例28：N-(N-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)カルバムイミドイル)ピロリジン-1-カルボキシイミドアミド塩酸塩
1H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ 9.78(br，s，1H)，7.64(br，s，2H)，7.55(s，1H)，7.39(dd，J =8.4，8.4 Hz，1H)，7.35(d，J =8.4 Hz，1H)，6.97(d，J =8.4 Hz，1H)，6.85(br，s，2H)，3.35(m，4H)，1.95(m，2H)，1.84(m，2H)；LC-MS m/z 316.2[M+1]+；mp 261-262°C
実施例29：N-(N-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド塩酸塩
1H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ 9.57(br，s，1H)，7.76(br，s，2H)，7.53(s，1H)，7.40(t，J =8.4 Hz，1H)，7.29(d，J =7.2 Hz，1H)，6.99(d，J =7.8 Hz，1H)，6.82(br，s，2H)，3.43(m，4H)，1.60(m，2H)，1.54(m，4H)；LC-MS m/z 330.2[M+1]+；mp 264-266°C
実施例30：N-(N-(3-(ジフルオロメトキシ)フェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド塩酸塩
1H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ 9.43(br，s，1H)，7.71(br，s，2H)，7.33(d，J =8.4 Hz，2H)，7.15(s，1H)，6.82(m，2H)，6.80(br，s，2H)，3.44(m，4H)，1.59(m，2H)，1.54(m，4H)；LC-MS m/z 312.3[M+1]+；mp 244-245°C
実施例31：N-(N-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)カルバムイミドイル)アゼチジン-1-カルボキシイミドアミド塩酸塩
1H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ 9.91(br，s，1H)，7.53(br，s，2H)，7.47(d，J =9.0 Hz，2H)，7.30(d，J =9.0 Hz，2H)，6.94(br，s，2H)，4.02(m，4H)，2.26(m，2H)；LC-MS m/z 302.1[M+1]+；mp 257-259°C
実施例32：N-(N-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)カルバムイミドイル)ピロリジン-1-カルボキシイミドアミド塩酸塩
1H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ 9.60(d，J =5.4 Hz，1H)，7.58(br，s，2H)，7.51(d，J =9.0 Hz，2H)，7.28(d，J =9.0 Hz，2H)，6.81(br，s，2H)，3.34(m，4H)，1.94(m，2H)，1.84(m，2H)；LC-MS m/z 316.2[M+1]+；mp 281-282°C
実施例33：N-(N-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド塩酸塩
1H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ 9.55(br，s，1H)，7.71(br，s，2H)，7.47(d，J =8.4 Hz，2H)，7.30(d，J =9.0 Hz，2H)，6.82(br，s，2H)，3.42(m，4H)，1.59(m，2H)，1.55(m，4H)；LC-MS m/z 330.2[M+H]+；mp 277.3°C
参考例34：N-(N-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)カルバムイミドイル)モルホリン-4-カルボキシイミドアミド塩酸塩
1H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ 9.64(br，s，1H)，7.83(br，s，2H)，7.45(d，J =8.4 Hz，2H)，7.31(d，J =8.4 Hz，2H)，6.97(br，s，2H)，3.63(t，J =4.8 Hz，2H)，3.44(t，J =4.8 Hz，2H)；LC-MS m/z 332.2[M+1]+；mp 263-264°C
実施例35：4-メチルN-(N-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)カルバムイミドイル)ピペラジン-1-カルボキシイミドアミド塩酸塩
1H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ 10.10(br，s，1H)，7.84(br，s，2H)，7.47(d，J =8.8 Hz，2H)，7.29(d，J =8.8 Hz，2H)，7.04(br，s，2H)，3.46(m，4H)，2.35(m，4H)，2.19(s，3H)；LC-MS m/z 345.1[M+1]+；mp 258-259°C
実施例36：N-(N-(3-アミノフェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド塩酸塩
1H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ 9.12(br，s，1H)，7.53(br，s，2H)，6.90(t，J =7.8 Hz，1H)，6.73(br，s，2H)，6.55(s，1H)，6.51(d，J =6.0 Hz，1H)，6.25(d，J =6.0 Hz，1H)，5.06(br，s，2H)，3.42(m，4H)，1.59(m，2H)，1.54(m，4H)；LC-MS m/z 261.2[M+1]+；mp 220-222°C
実施例37：N-(N-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド塩酸塩
1H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ 8.95(br，s，1H)，7.40(br，s，2H)，7.12(d，J =9.0 Hz，2H)，6.68(m，4H)，3.39(m，4H)，2.85(s，6H)，1.57(m，2H)，1.51(m，4H)；LC-MS m/z 289.1[M+H]+；mp 253-255°C
実施例38：N-(4-(3-(イミノ(ピペリジン-1-イル)メチル)グアニジノ)フェニル)アセトアミド塩酸塩
1H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ 9.96(br，s，1H)，9.34(br，s，1H)，7.57(br，s，2H)，7.49(d，J =9.6 Hz，2H)，7.24(d，J =9.6 Hz，2H)，6.79(br，s，2H)，3.41(m，4H)，1.58(m，2H)，1.52(m，4H)；LC-MS m/z 303.2[M+1]+；mp 258-260°C
実施例39：N-(3-(3-(イミノ(ピペリジン-1-イル)メチル)グアニジノ)フェニル)アセトアミド塩酸塩
1H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ 10.01(br，s，1H)，9.47(br，s，1H)，7.67(br，s，2H)，7.65(s，1H)，7.16(m，2H)，7.09(m，1H)，6.80(br，s，2H)，3.43(m，4H)，2.02(s，3H)，1.55(m，6H)；LC-MS m/z 303.2[M+1]+；mp 265-267°C
実施例40：N-(N-(4-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド塩酸塩
1H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ 9.91(br，s，1H)，7.99(d，J =9.0 Hz，2H)，7.80(br，s，2H)，7.58(d，J =9.0 Hz，2H)，6.95(br，s，2H)，3.46(m，4H)，1.58(m，6H)；LC-MS m/z 314.2[M+1]+；mp 241-242°C
実施例41：N-(N-(3-(メチルサルフォンアミド)フェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド塩酸塩
1H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ 9.22(br，s，1H)，7.63(br，s，2H)，7.28(s，1H)，7.22(t，J =8.4 Hz，1H)，7.09(d，J =7.8 Hz，1H)，6.85(m，1H)，6.70(br，s，2H)，3.45(m，4H)，2.97(s，3H)，1.59(m，2H)，1.55(m，4H)；LC-MS m/z 339.2[M+1]+；mp 251-253°C
実施例42：4-(3-(イミノ(ピペリジン-1-イル)メチル)グアニジノ)ベンゼンスルホン酸塩酸塩
1H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ 9.10(br，s，1H)，7.58(br，s，2H)，7.47(d，J =4.8 Hz，2H)，7.23(d，J =5.4 Hz，2H)，6.66(br，s，2H)，3.38(m，4H)，1.55(m，2H)，1.50(m，4H)；LC-MS m/z 341.1[M+H]+；mp 305-307°C
実施例43：N-(N-(4-(メチルチオ)フェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド塩酸塩
1H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ .34(br，s，1H)，7.58(br，s，2H)，7.26(d，J =7.8 Hz，2H)，7.18(d，J =4.8 Hz，2H)，6.74(br，s，2H)，3.38(m，4H)，2.39(s，3H)，1.55(m，2H)，1.50(m，4H)；LC-MS m/z 292.3[M+H]+；mp 264-265°C
実施例44：N-(N-(4-スルファモイルフェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド塩酸塩
1H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ 10.22(br，s，1H)，7.84(br，s，2H)，7.71(d，J =8.4 Hz，2H)，7.56(d，J =8.4 Hz，2H)，7.22(br，s，2H)，7.01(br，s，2H)，3.45(m，4H)，1.58(m，6H)；LC-MS m/z 325.2[M+H]+；mp 263-365°C
参考例45：N-(N-(3,5-ジメトキシフェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド塩酸塩
1H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ 9.55(br，s，1H)，7.70(br，s，2H)，6.88(br，s，2H)，6.59(s，2H)，6.20(s，1H)，3.70(s，6H)，3.45(m，4H)，1.59(m，2H)，1.55(m，4H)；LC-MS m/z 306.3[M+1]+；mp 234-236°C
実施例46：N-(N-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド塩酸塩
1H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ 10.37(br，s，1H)，7.88(m，1H)，7.83(br，s，2H)，7.65(m，1H)，7.45(dd，J =9.6，9.6 Hz，1H)，7.03(br，s，2H)，3.45(m，4H)，1.58(m，2H)，1.53(m，4H)；LC-MS m/z 332.2[M+1]+；mp 269-270°C
実施例47：N-(N-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド塩酸塩
1H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ 9.87(br，s，1H)，7.97(s，1H)，7.82(br，s，2H)，7.64(d，J =9.0 Hz，1H)，7.61(d，J =9.0 Hz，1H)，6.94(br，s，2H)，3.44(m，4H)，1.59(m，2H)，1.54(m，4H)；LC-MS m/z 348.1[M+1]+；mp 269-270°C
実施例48：N-(N-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバムイミドイル)ピロリジン-1-カルボキシイミドアミド塩酸塩
1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 10.42(br，s，1H)，7.80(br，s，2H)，7.73(d，J =14.0 Hz，1H)，7.66(dd，J =9.0，8.4 Hz，1H)，7.30(d，J =8.4 Hz，1H)，7.03(br，s，2H)，3.36(m，4H)，1.95(m，2H)，1.84(m，2H)；LC-MS m/z 318.2[M+1]+；mp 253-254°C
実施例49：N-(N-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド塩酸塩
1H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ 10.35(br，s，1H)，7.94(br，s，2H)，7.68(s，1H)，7.66(d，J =8.4 Hz，1H)，7.28(d，J =8.4 Hz，1H)，7.03(br，s，2H)，3.45(m，4H)，1.51(m，6H)；LC-MS m/z 332.2[M+1]+；mp 263-264°C
実施例50：N-(N-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド塩酸塩
1H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ 9.95(br，s，1H)，7.78(br，s，2H)，7.70(m，1H)，7.44(dd，J =9.6，9.6 Hz，1H)，7.34(m，1H)，6.93(br，s，2H)，3.44(m，4H)，1.59(m，2H)，1.53(m，4H)；LC-MS m/z 348.2[M+1]+；mp 260-261°C
実施例51：N-(N-(4-クロロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド塩酸塩
1H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ 10.21(br，s，1H)，7.85(br，s，2H)，7.79(s，1H)，7.58(d，J =8.4 Hz，1H)，7.35(dd，J =8.4，2.4 Hz，1H)，6.99(br，s，2H)，3.45(m，4H)，1.60(m，2H)，1.54(m，4H)；LC-MS m/z 364.1[M+1]+；mp 251-252°C
実施例52：N-(N-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)カルバムイミドイル)アゼチジン-1-カルボキシイミドアミド塩酸塩
1H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ 9.87(br，s，1H)，7.66(m，3H)，7.47(dd，J =8.4，8.4 Hz，1H)，7.16(d，J =8.4 Hz，1H)，7.01(br，s，2H)，4.03(m，4H)，2.26(m，2H)；LC-MS m/z 320.2[M+1]+；mp 260-261°C
実施例53：N-(N-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)カルバムイミドイル)ピロリジン-1-カルボキシイミドアミド塩酸塩
1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 9.82(br，s，1H)，7.68(m，3H)，7.47(dd，J =9.2，8.8 Hz，1H)，7.20(d，J =9.2 Hz，1H)，6.87(br，s，2H)，3.35(m，4H)，1.93(m，2H)，1.83(m，2H)；LC-MS m/z 334.1[M+1]+；mp 278-279°C
実施例54：N-(N-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド塩酸塩
1H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ 10.09(br，s，1H)，7.85(br，s，2H)，7.64(d，J =9.0 Hz，1H)，7.48(dd，J =9.0，9.0 Hz，1H)，7.19(dd，J =9.0，1.2 Hz，1H)，6.95(br，s，2H)，3.44(m，4H)，1.57(m，6H)；LC-MS m/z 348.3[M+1]+；mp 262-263°C
実施例55：N-(N-(3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)カルバムイミドイル)アゼチジン-1-カルボキシイミドアミド塩酸塩
1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 9.91(br，s，1H)，7.79(dd，J =1.6，0.8 Hz，1H)，7.66(br，s，2H)，7.49(d，J =9.2 Hz，1H)，7.37(ddd，J =9.2，1.6，0.8 Hz，1H)，7.05(br，s，2H)，4.04(m，4H)，2.26(m，2H)；LC-MS m/z 336.1[M+1]+；mp 254-255°C
実施例56：N-(N-(3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)ェニル)カルバムイミドイル)ピロリジン-1-カルボキシイミドアミド 塩酸塩
1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 10.23(br，s，1H)，7.82(d，J =2.4 Hz，1H)，7.71(br，s，2H)，7.48(d，J =9.0 Hz，1H)，7.37(dd，J =9.0，2.4 Hz，1H)，6.93(br，s，2H)，3.36(m，4H)，1.94(m，2H)，1.85(m，2H)；LC-MS m/z 250.1[M+1]+；mp 275-276°C
実施例57：N-(N-(3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド塩酸塩
1H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ 9.91(br，s，1H)，7.83(br，s，2H)，7.78(d，J =3.0 Hz，1H)，7.49(d，J =9.0 Hz，1H)，7.37(dd，J =9.0，3.0 Hz，1H)，6.94(br，s，2H)，3.44(m，4H)，1.59(m，2H)，1.56(m，4H)；LC-MS m/z 364.1[M+1]+；mp 261-262°C
参考例58：N-(N-(2,4-ジフルオロフェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド塩酸塩
1H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ 9.00(br，s，1H)，7.67-7.63(m，3H)，7.30(m，1H)，7.06(m，1H)，7.01(br，s，2H)，3.40(m，4H)，1.57(m，2H)，1.51(m，4H)；LC-MS m/z 282.3[M+1]+；mp 256-257°C
実施例59：N-(N-(3,4-ジフルオロフェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド塩酸塩
1H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ 9.67(br，s，1H)，7.73(br，s，2H)，7.54(ddd，J =13.2，7.2，3.0 Hz，1H)，7.36(dd，J =13.2，9.0 Hz，1H)，7.10(m，1H)，6.85(br，s，2H)，3.43(m，4H)，1.58(m，2H)，1.54(m，4H)；LC-MS m/z 282.3[M+1]+；mp 257-258°C
実施例60：N-(N-(3,5-ジフルオロフェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド塩酸塩
1H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ 10.31(br，s，1H)，7.88(br，s，2H)，7.14(dd，J =9.6，2.0 Hz，2H)，6.98(br，s，2H)，6.82(ddd，J =9.6，9.6，2.0 Hz，1H)，3.45(m，4H)，1.58(m，6H)；LC-MS m/z 282.3[M+1]+；mp 243-244°C
実施例61：N-(N-(3,5-ジクロロフェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド塩酸塩
1H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ 10.22(br，s，1H)，7.86(br，s，2H)，7.49(s，2H)，7.20(s，1H)，7.00(br，s，2H)，3.47(m，4H)，1.44(m，6H)；LC-MS m/z 314.3[M+1]+；mp 230-231°C
参考例62：N-(N-(2,4-ジクロロフェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド塩酸塩
1H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ 8.90(br，s，1H)，7.74(d，J =9.0 Hz，1H)，7.73(br，s，2H)，7.63(d，J =2.4 Hz，1H)，7.39(dd，J =9.0，2.4 Hz，1H)，7.20(br，s，2H)，3.39(m，4H)，1.56(m，2H)，1.51(m，4H)；LC-MS m/z 314.0[M+1]+；mp 262-263°C
実施例63：N-(N-(3,4-ジクロロフェニル)カルバムイミドイル)ピロリジン-1-カルボキシイミドアミド塩酸塩
1H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ 10.13(br，s，1H)，7.80(d，J =3.0 Hz，1H)，7.69(br，s，2H)，7.51(d，J =9.0 Hz，1H)，7.36(dd，J =9.0，3.0 Hz，1H)，6.97(br，s，2H)，3.35(m，4H)，1.95(m，2H)，1.84(m，4H)；LC-MS m/z 300.2[M+1]+；mp 282-283°C
実施例64：N-(N-(3,4-ジクロロフェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド塩酸塩
1H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ 10.12(br，s，1H)，7.80(br，s，2H)，7.74(d，J =2.4 Hz，1H)，7.05(dd，J =8.4，2.4 Hz，1H)，7.28(d，J =8.4 Hz，1H)，6.95(br，s，2H)，3.40(m，4H)，1.54(m，6H)；LC-MS m/z 314.2[M+1]+；mp 267-269°C
実施例65：N-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド塩酸塩
1H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ .97(br，s，1H)，7.85(br，s，2H)，7.52(s，1H)，7.45(s，1H)，7.15(s，1H)，6.94(br，s，2H)，3.45(m，4H)，.59(m，2H)，1.56(m，4H)；LC-MS m/z 364.2[M+H]+；mp 208-209°C
実施例66：N-(N-(3-ブロモ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル)カルバムイミドイル)ピロリジン-1-カルボキシイミドアミド塩酸塩
1H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ 10.18(br，s，1H)，7.74(br，s，2H)，7.69(s，2H)，7.52(s，1H)，7.23(s，1H)，6.95(br，s，2H)，3.35(m，4H)，1.96(m，2H)，1.85(m，2H)；LC-MS m/z 394.2[M+1]+；mp 241-242°C
実施例67：N-(N-(3-ブロモ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド塩酸塩
1H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ 10.03(br，s，1H)，7.85(br，s，2H)，7.65(s，1H)，7.50(s，1H)，7.26(s，1H)，6.96(br，s，2H)，3.45(m，4H)，1.60(m，2H)，1.55(m，4H)；LC-MS m/z 408.0[M+H]+；mp 205-207°C
実施例68：N-(N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド塩酸塩
1H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ 10.38(br，s，1H)，7.88(br，s，2H)，7.34(dd，J =10.2，6.6 Hz，2H)，6.97(br，s，2H)，3.45(m，4H)，1.57(m，6H)；LC-MS m/z 300.2[M+1]+；mp 248-249°C
参考例69：N-(N-(2,4,6-トリフルオロフェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド塩酸塩
1H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ 8.78(br，s，1H)，7.62(br，s，2H)，7.26(dd，J =8.4，8.4 Hz，2H)，7.05(br，s，2H)，3.35(m，4H)，1.55(m，2H)，1.48(m，4H)；LC-MS m/z 300.3[M+1]+；mp 243-244°C
実施例70：N-(N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバムイミドイル)ピロリジン-1-カルボキシイミドアミド酢酸塩
（１−１）N-(N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバムイミドイル)ピロリジン-1-カルボキシイミドアミドの遊離塩基
Amberlyst(R) A26(OH)イオン交換樹脂（30g）をメタノール（20 ml）に溶解することにより得られた溶液を室温10分撹拌し、イオン交換樹脂をカラム（直径：３cm，高さ：80 cm）に充填した。その後、メタノール（200 ml）をカラムに通した。実施例26で調製した塩酸塩（2.82 g，7.67 mmol）をメタノール（3 ml）に溶解することにより得られた溶液をカラムに充填し、メタノール（200 ml）をカラムに通した。採取した溶液を減圧濃縮し、白色固体を得た。その後、エチル酢酸塩（100 ml）を白色固体に添加し、10分撹拌した。得られた混合物を濾過した後、濾過液を減圧濃縮し、N1-ピロリジン-N5-(4-トリフルオロメチル)フェニルビグアニドの遊離塩基を白色固体（2.37 g，93%）として得た。遊離塩基はさらに精製することなく次の段階で用いた。
（１−２）N-(N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバムイミドイル)ピロリジン-1-カルボキシイミドアミド酢酸塩の調製
段階（１−１）で調製した遊離塩基（2.37 g，7.15 mmol）をメタノール（10 ml）に溶解することにより得られた溶液に酢酸（0.614 ml，10.7 mmol）を添加し、室温で30分撹拌した。得られた反応混合物を減圧濃縮した。濃縮物にエチル酢酸塩（10 ml）を添加し、室温で30分撹拌した。生成された固体を濾過し、白色固体の目的化合物（2.43 g，81%）を得た。
1H NMR (600 MHz，CD 3 OD) δ 7.61(d，J =9.0 Hz，2H)，7.57(d，J =9.0 Hz，2H)，3.51(t，J =6.0 Hz，2H)，3.43(t，J =6.0 Hz，2H)，2.07(m，2H)，1.94(m，2H)，1.90(s，3H)；LC-MS m/z 300.2[M+1]+；mp 202-204°C
以下の実施例71〜77の目的化合物は、実施例70の段階（１−１）で用いた実施例26の塩酸塩の代わりに、目的化合物に相当する実施例27，32，33，48，49，53及び54で調製した塩酸塩をそれぞれ用いた以外は、実施例70の段階（１−１）及び（１−２）と同じ方法で調製した。
実施例71：N-(N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド酢酸塩
1H NMR (600 MHz，CD 3 OD) δ 7.58(m，4H)，3.54(t，J =5.4 Hz，4H)，1.89(s，3H)，1.71(m，2H)，1.66(m，4H)；LC-MS m/z 314.3[M+1]+；mp 198-200°C
実施例72：N-(N-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)カルバムイミドイル)ピロリジン-1-カルボキシイミドアミド酢酸塩
1H NMR (400 MHz，CD 3 OD) δ 7.49(d，J =8.8 Hz，2H)，7.21(d，J =8.8 Hz，2H)，3.48(m，2H)，3.40(m，2H)，2.05(m，2H)，1.95(m，2H)，1.90(s，3H)；LC-MS m/z 316.2[M+1]+；mp 196-198°C
実施例73：N-(N-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド酢酸塩
1H NMR (600 MHz，CD 3 OD) δ 7.45(d，J =8.4 Hz，2H)，7.22(d，J =8.4 Hz，2H)，3.52(t，J =5.4 Hz，4H)，1.89(s，3H)，1.69(m，2H)，1.64(m，4H)；LC-MS m/z 330.2[M+1]+；mp 200-202°C
実施例74：N-(N-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバムイミドイル)ピロリジン-1-カルボキシイミドアミド酢酸塩
1H NMR (400 MHz，CD 3 OD) δ 7.70(d，J =13.2 Hz，1H)，7.55(dd，J =8.8，8.8 Hz，1H)，7.26(d，J =8.8 Hz，1H)，3.50(m，2H)，3.42(m，2H)，2.07(m，2H)，1.95(m，2H)，1.90(s，3H)；LC-MS m/z 318.2[M+1]+；mp 204-205°C
実施例75：N-(N-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド酢酸塩
1H NMR (600 MHz，CD 3 OD) δ 7.63(dd，J =13.2，1.2 Hz，1H)，7.56(dd，J =7.8，7.8 Hz，1H)，7.25(d，J =7.8 Hz，1H)，3.55(t，J =5.4 Hz，4H)，1.90(s，3H)，1.72(m，2H)，1.67(m，4H)；LC-MS m/z 332.2[M+1]+；mp 206-208°C
実施例76：N-(N-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)カルバムイミドイル)ピロリジン-1-カルボキシイミドアミド酢酸塩
1H NMR (600 MHz，CD 3 OD) δ 7.62(dd，J =12.6，2.4 Hz，1H)，7.32(dd，J =9.0，1.2 Hz，1H)，7.17(ddd，J =9.0，2.4，1.2 Hz，1H)，3.49(m，2H)，3.42(m，2H)，2.06(m，2H)，1.96(m，2H)，1.90(s，3H)；LC-MS m/z 334.1[M+1]+；mp 203-205°C
実施例77：N-(N-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド酢酸塩
1H NMR (600 MHz，CD 3 OD) δ 7.58(dd，J =12.6，2.4 Hz，1H)，7.32(d，J =9.0 Hz，1H)，7.15(ddd，J =9.0，2.4，1.2 Hz，1H)，3.54(t，J =5.4 Hz，4H)，1.90(s，3H)，1.71(m，2H)，1.66(m，4H)；LC-MS m/z 348.3[M+1]+；mp 202-204°C
実施例26，27，32，33，48，49，53及び54で調製した塩酸塩の水への溶解度、及び実施例70〜77で調製した酢酸塩の水への溶解度を比較した。
実験条件及び方法を以下に示す。
1) １mlの蒸留水を室温で５mgの塩を含む容器に添加する。
2) 得られた混合物を10分撹拌した後、室温で１時間静置する。
3) 未溶解の残留塩を回収し、秤量する。
4) 回収した塩と溶解した塩の量比を算出する。
5) 塩の量を増やしながら（例えば10，15，20，25及び30 mg)、段階1)〜4)を繰り返し行う。
実施例26，27，32，33，48，49，53及び54の塩酸塩及び実施例70〜77の酢酸塩の各々について上記実験手順を行った。実施例26，27，32，33，48，49，53及び54の塩酸塩及び実施例70〜77の酢酸塩を用いて得られた相対的溶解度を以下の表１に示す。
表１に示す結果から、酢酸塩の水への溶解度は塩酸塩の溶解度よりも全体的に大きいことが分かる。
実験例
以下の実験例に記載の方法により、本発明の実施例に記載の方法により合成した化合物をAMPK活性化及び癌細胞増殖の抑制効果で評価した
実験例１：AMPK活性化効果の測定
人間の乳癌細胞に由来したMCF7細胞（韓国細胞株バンクから市販されている）を使用し、ビグアニド誘導体のAMPK活性化効果をAMPKα免疫測定キット（Invitrogen，カタログNo. KHO0651）を用いて確認した。
MCF7細胞を10%子牛血清が含まれたDMEM培地で培養した。その後、培養したMCF7細胞を１ウェル中約５×105個の細胞を有する６ウェルプレートに入れ、5% CO2が供給される培養器で培養した。培養液含量５，10及び50μMの上記実施例で合成した誘導体で処理した後、24時間培養した。メトホルミン塩酸塩をコントロールとして使用し、培養液を0.05，0.5，１，２，５及び10 mMのメトホルミン塩酸塩で処理した後、上記実施例で合成した誘導体で記載したのと同じ方法でテストした。次に、AMPKα免疫測定キットの使用マニュアルに記載の方法により細胞を溶解し、タンパク質定量を通して20μgの細胞溶解物を生成した。その後、AMPKα免疫測定キットの使用マニュアルに記載の方法により、細胞溶解物からAMPKαの172番目のスレオニン残基（Thr172）のリン酸化の程度を確認することにより、AMPK活性化効果が得られた。ビグアニド誘導体によるAMPK活性化の程度は、ビグアニド誘導体を処理せずに培養した細胞でのAMPKαのリン酸化の程度に対して、上記実施例で合成した化合物の存在下で培養した細胞でのAMPKαのリン酸化の程度として示した。得られたAMPKα活性化の結果に基づいて、処理した化合物の濃度に対するAMPK活性化を示す曲線グラフを作成し、AMPK活性化が150%に届く化合物の濃度（活性化濃度150，AC150）値をグラフパッドプリズム5.0プログラムを用いて算出し、処理したビグアニド誘導体の濃度が10μM及び50μMであり、メトホルミン塩酸塩の濃度が50μMであるときのAMPK活性化の程度を得た。
得られた結果を以下の表２に示す。
*：参考例
表２（続き）
表２（続き）
*：参考例
実験例２：癌細胞増殖の抑制効果の測定
人間の大腸癌に由来したHCT116細胞（韓国細胞株バンクから市販されている）を使用し、3-(4,5-ジメチルチアゾル-2-イル)-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミド(MTT)試剤を用いて細胞増殖が50%に抑制される濃度値（細胞増殖抑制濃度，GIC50）を測定し、ビグアニド誘導体の癌細胞増殖の抑制効果を確認した。
まず、HCT116細胞を96ウェルプレートに置き、10%子牛血清を含むDMEM培地で各ウェルの細胞数が約5,000となるように16時間培養した。次に、各化合物のGIC50値を得るために、培養液を100μM，25μM，6.25μM，1.56μM又は0.39μMの化合物で処理した後、48時間培養した。メトホルミン塩酸塩をコントロールとして使用し、培養液を25，12.5，2.5，0.5，0.1 mMのメトホルミン塩酸塩で処理した後、上記実施例で合成した誘導体で記載したのと同じ方法でテストした。化合物で処理した後、生きている細胞かどうか確認するために、MTTを培養液に添加し、３時間さらに培養した。生成されたホルマザン結晶をジメチルスルホキシド（DMSO）を用いて溶解し、得られた溶液の560 nmの吸光度を測定した。48時間培養した後、上記実施例で合成した化合物で処理したウェルプレートで生存する細胞数に対する化合物処理をしないウェルプレートで培養した細胞数の比率を各処理濃度による細胞生存率(%)として示した。細胞生存率の曲線グラフを作成し、増殖が50%に抑制される化合物の濃度（GIC50）値を算出し、癌細胞増殖の抑制効果を確認した。また処理したビグアニド誘導体及びメトホルミン塩酸塩のコントロール濃度が100μMのときの細胞増殖生存率(%)を示す。
癌細胞増殖抑制効果の結果を以下の表３に示す。
*：参考例
表３（続き）
表３（続き）
*：参考例
実験例３：マンモスフィア形成の抑制効果の測定
癌幹細胞は、幹細胞が特質上先天的に備える自己再生又は分化能力を有する癌細胞である。ここで、癌幹細胞は従来の抗癌療法に対する耐性及び予後不良を示す。そのためビグアニド誘導体は、癌幹細胞、特に乳癌幹細胞（マンモスフィア）の生成及び増殖を抑制することにより、癌再発を抑制する効果を有する。従って、乳癌幹細胞（マンモスフィア）の生成を抑制するビグアニド誘導体の効果をマンモスフィアを形成する人間の乳癌に由来したMCF7細胞株で測定した。実験方法を以下に簡単に記載する。
人間の乳癌に由来したMCF7細胞を、約80%培養密度まで増殖してマンモスフィアの形成能力を確認する実験に用いられるように、子牛血清（Gibco Life Technologies (US)から市販されている）が含まれたDMEM培地で培養した（培養温度：37°C，pH：7.0〜7.4）。MCF7細胞を単一細胞にして細胞数を数えた後、MCF7細胞を2,000細胞/ウェルのウェルプレートに入れた。細胞が接着しないように超低付着性24ウェルプレート（Corning，Cat#3473）を用いた。また無血清のDMEM/F12培地が２% B27（Invitrogenから市販されている），20 ng/ml EGF（Sigmaから市販されている），５μg/mlインスリン（Sigmaから市販されている）及び１μg/mlヒドロコルチゾン（Sigmaから市販されている）を含むことができるように、マンモスフィアを形成するための培養液を調製した。細胞をCO2培養器で24時間培養し、含量0.1μM，１μM，５μM及び10μMの上記実施例で合成した各化合物で処理した。その後マンモスフィアを形成するために、培養した細胞を最終培養液量が１mlになるように培養液に添加した。上記細胞を上記コントロールと同じ濃度のフェンホルミン塩酸塩で処理し、CO2培養器で８日間培養した。その後、マンモスフィア形成効率及び細胞の大きさを観察した。８日後、50μm以上の大きさを有するマンモスフィアの数をマンモスフィア形成効率(MFE (%))を算出して求めた。MFE (%)は以下の方程化学式１による算出される。
上記細胞を８日間培養した後、フェンホルミン塩酸塩で処理したプレート上の細胞のMFE (%)及び上記実施例で合成した化合物を化合物で処理していないプレート上の細胞のMFE (%)と比較した。結果をマンモスフィア形成抑制率(%)として以下の表４に示し、各化合物のマンモスフィア形成効率を図１に示す。
上記実験結果に基づいて、上記実施例で合成した化合物は癌幹細胞の生成及び増殖の抑制効果を有することが分かる。
実験例４：Snail発現の抑制によるEMT抑制効果の確認
種々のサイトカイン及び増殖因子によりEMTを起こした細胞は運動能を有し、新しい組織に腫瘍を形成するために距離を移動することができる。そのため、EMTを妨げるためにEMTに関連する転写因子の発現を調節することにより、癌の転移細胞を抑制することができる。これらの事実に基づいて、人間の乳癌に由来したMCF7細胞株内のEMTを含む転写因子であるSnailの発現を抑制するビグアニド誘導体の活性を測定した。実験方法を以下に簡単に示す。
10% (v/v) 子牛血清（Gibco Life Technologies (US)から市販されている）が含まれたDMEM培地で培養した人間の乳癌に由来したMCF7細胞（韓国細胞株バンクから市販されている）を培養された細胞の数が１ウェル中約５×105個にまでなるように６ウェルプレートに入れ、５% CO2が供給される培養器で培養した（培養温度：37°C，pH：7.0〜7.4）。培養液をそれぞれ含量１μM及び10μMのフェンホルミン塩酸塩及び上記実施例で合成した化合物で処理し、48時間培養した。メトホルミン塩酸塩をコントロールとして使用し、上記細胞を１mM及び10 mMのメトホルミン塩酸塩で処理した。48時間後、10 mM トリs HCl (pH7.4)，100 mM NaCl，１mM EDTA，１mM EGTA，１mM NaF，20 mM Na4P2O7，２mM Na3VO4，1% トリtonX-100，10%グリセロール，0.5%デオキシコール酸塩及び1mM PMSFを包含する細胞溶解バッファに上記細胞を溶解した。その後、25μgの細胞溶解物をSDS-PAGEゲル中で電気泳動させた後、PMSF膜（Amersham Life Scienceから市販されている）に転写した。上記膜はラット単クローン抗ヒトSnail（Cell ignaling Technologyから市販されている）又はネズミ単クローン抗β-アクチン（Santa cruz Biotechnologyから市販されている）に反応し、未結合抗体が除去された。この場合、SDS-PAGEゲルに入れるタンパク質の量が同じになるように、抗β-アクチンを抗体として用いた。上記膜を二次抗体、抗ラットIgG（Cell ignaling Technologyから市販されている）又は抗ネズミIgG（Santa Cruz Biotechnologyから市販されている）と再度反応させた。最後に、膜と結合した抗体をECL Plusシステム(Amersham Life Scienceから市販されている）を用いて検出した。結果を図２に示す。またβ-アクチンに対するSnailの発現レベルをScion image分析プログラムを用いて分析した。未処理のコントロールの発現レベルが100%であるとしたとき、上記実施例で合成した化合物で処理したSnailの発現レベルをパーセント(%)で示した。結果を以下の表５に示す。
そのため、上記実施例で合成した化合物はSnail発現を抑制することによりEMTを妨げ、癌転移を抑制する効果も有するものと考えられる。

Claims (13)

  1. 化学式１の化合物又はその薬学的に許容される塩。
    ［式中、（１）R1及びR2はともに窒素に結合して、ピロリジニル，ピペリジニル又はC1-6アルキルで置換されたピペラジニルを形成し；
    nは１〜３の整数であり；
    各R3はそれぞれ独立にヒドロキシ，C1-6アルキル，C1-6アルコキシ，C1-6アルキルチオ，アミノ，アセトアミド，アルキルスルホンアミド，テトラゾリル，スルホン酸及びスルファモイルからなる群から選ばれたものであり、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシはそれぞれ独立にハロゲン又はヒドロキシから選ばれた少なくとも１つの置換基で置換されており、アミノは非置換であるかC1-6アルキルに置換されているか；又は
    （２）R1及びR2はともに窒素に結合して、アゼチジニル又はアゼパニルを形成し；
    nは０〜３の整数であり；
    R3が複数ある場合、各R3はそれぞれ独立に水素，ハロゲン，C1-6アルキル及びC1-6アルコキシからなる群から選ばれたものであり、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシはそれぞれ独立に非置換であるか、少なくともハロゲン又はヒドロキシから選ばれた少なくとも１つの置換基で置換されている。］
  2. R1及びR2はともに窒素に結合してピロリジニル又はピペリジニルを形成し；
    nは１又は２であり；
    各R3はそれぞれ独立にハロアルキル及びハロアルコキシからなる群から選ばれたものであることを特徴とする請求項１に記載の化学式１の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  3. 化学式１の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、
    化学式１の化合物は、
    N-(N-(3-ブロモフェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド;
    N-(N-m-トリルカルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド;
    N-(N-(3-エチルフェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド;
    N-(N-(3-ヒドロキシフェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド;
    N-(N-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド;
    N-(N-(3-フルオロフェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド;
    N-(N-(3-クロロフェニル)カルバムイミドイル)ピロリジン-1-カルボキシイミドアミド;
    N-(N-(3-クロロフェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド;
    N-(N-(3-クロロフェニル)カルバムイミドイル)アゼパン-1-カルボキシイミドアミド;
    N-(N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバムイミドイル)ピロリジン-1-カルボキシイミドアミド;
    N-(N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド;
    N-(N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバムイミドイル)アゼチジン-1-カルボキシイミドアミド;
    N-(N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド;
    N-(N-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)カルバムイミドイル)ピロリジン-1-カルボキシイミドアミド;
    N-(N-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド;
    N-(N-(3-(ジフルオロメトキシ)フェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド;
    N-(N-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)カルバムイミドイル)アゼチジン-1-カルボキシイミドアミド;
    N-(N-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド;
    4-メチル-N-(N-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)カルバムイミドイル)ピペラジン-1-カルボキシイミドアミド;
    N-(N-(3-アミノフェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド;
    N-(N-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド;
    N-(4-(3-(イミノ(ピペリジン-1-イル)メチル)グアニジノ)フェニル)アセトアミド;
    N-(3-(3-(イミノ(ピペリジン-1-イル)メチル)グアニジノ)フェニル)アセトアミド;
    N-(N-(4-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド;
    N-(N-(3-(メチルサルフォンアミド)フェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド;
    4-(3-(イミノ(ピペリジン-1-イル)メチル)グアニジノ)ベンゼンスルホン酸;
    N-(N-(4-(メチルチオ)フェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド;
    N-(N-(4-スルファモイルフェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド;
    N-(N-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド;
    N-(N-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド;
    N-(N-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバムイミドイル)ピロリジン-1-カルボキシイミドアミド;
    N-(N-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド;
    N-(N-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド;
    N-(N-(4-クロロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド;
    N-(N-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)カルバムイミドイル)アゼチジン-1-カルボキシイミドアミド;
    N-(N-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)カルバムイミドイル)ピロリジン-1-カルボキシイミドアミド;
    N-(N-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド;
    N-(N-(3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)カルバムイミドイル)アゼチジン-1-カルボキシイミドアミド;
    N-(N-(3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)カルバムイミドイル)ピロリジン-1-カルボキシイミドアミド;
    N-(N-(3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド;
    N-(N-(3,4-ジフルオロフェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド;
    N-(N-(3,5-ジフルオロフェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド;
    N-(N-(3,5-ジクロロフェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド;
    N-(N-(3,4-ジクロロフェニル)カルバムイミドイル)ピロリジン-1-カルボキシイミドアミド;
    N-(N-(3,4-ジクロロフェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド;
    N-(N-(3-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド;
    N-(N-(3-ブロモ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル)カルバムイミドイル)ピロリジン-1-カルボキシイミドアミド;
    N-(N-(3-ブロモ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド;又は
    N-(N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)カルバムイミドイル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミドであることを特徴とする化学式１の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  4. 化学式１の化合物がN-(N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバムイミドイル)ピロリジン-1-カルボキシイミドアミドであることを特徴とする請求項１に記載の化学式１の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  5. 化学式１の化合物がN-(N-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)カルバムイミドイル)ピロリジン-1-カルボキシイミドアミドであることを特徴とする請求項１に記載の化学式１の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  6. 前記薬学的に許容される塩はギ酸，酢酸，プロピオン酸，乳酸，酪酸，イソ酪酸，トリフルオロ酢酸，リンゴ酸，マイレン酸，マロン酸，フマル酸，コハク酸，コハク酸モノアミド，グルタミン酸，酒石酸，シュウ酸，クエン酸，グリコール酸，グルクロン酸，アスコルビン酸，安息香酸，フタル酸，サルチル酸，アントラニル酸，ベンゼンスルホン酸，p-トルエンスルホン酸，メタンスルホン酸，ジクロロ酢酸，アミノオキシ酢酸，塩酸，臭化水素酸，硫酸，リン酸，硝酸，炭酸及びホウ酸からなる群から選ばれた酸の塩であることを特徴とする請求項１に記載の化学式１の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  7. 化学式２の化合物とジシアノアミドを有機溶媒中で反応させて化学式３の化合物を生成し、化学式３の化合物と化学式４の化合物を水，有機溶媒又はその混合物中で反応させて化学式１の化合物を得ることを特徴とする化学式１の化合物の調製方法。
    ［式中、（１）R1及びR2はともに窒素に結合して、ピロリジニル，ピペリジニル又はC1-6アルキルで置換されたピペラジニルを形成し；
    nは１〜３の整数であり；
    各R3はそれぞれ独立にヒドロキシ，C1-6アルキル，C1-6アルコキシ，C1-6アルキルチオ，アミノ，アセトアミド，アルキルスルホンアミド，テトラゾリル，スルホン酸及びスルファモイルからなる群から選ばれたものであり、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシはそれぞれ独立にハロゲン又はヒドロキシから選ばれた少なくとも１つの置換基で置換されており、アミノは非置換であるかC1-6アルキルに置換されているか；又は
    （２）R1及びR2はともに窒素に結合して、アゼチジニル又はアゼパニルを形成し；
    nは０〜３の整数であり；
    R3が複数ある場合、各R3はそれぞれ独立に水素，ハロゲン，C1-6アルキル及びC1-6アルコキシからなる群から選ばれたものであり、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシはそれぞれ独立に非置換であるか、ハロゲン又はヒドロキシから選ばれた少なくとも１つの置換基で置換されている。］
  8. 請求項１〜６のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む薬。
  9. 糖尿病，肥満，高脂血症，高コレステロール血症，脂肪肝，冠動脈疾患，骨粗鬆症，多嚢胞性卵巣症候群，メタボリック症候群，癌，筋肉痛，筋細胞損傷及び横紋筋融解症からなる群から選ばれた疾患を予防又は治療するための化学式１の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む医薬組成物であって、
    （１）R1及びR2はともに窒素に結合して、ピロリジニル，ピペリジニル又はC 1-6 アルキルで置換されたピペラジニルを形成し；
    nは１〜３の整数であり；
    各R3はそれぞれ独立にヒドロキシ，C1-6アルキル，C1-6アルコキシ，C1-6アルキルチオ，アミノ，アセトアミド，アルキルスルホンアミド，テトラゾリル，スルホン酸及びスルファモイルからなる群から選ばれたものであり、C1-6アルキル及びC1-6アルコキシはそれぞれ独立にハロゲン又はヒドロキシから選ばれた少なくとも１つの置換基で置換されており、アミノは非置換であるかC1-6アルキルに置換されているか、；又は
    （２）R 1 及びR 2 はともに窒素に結合して、アゼチジニル又はアゼパニルを形成し；
    nは０〜３の整数であり；
    R 3 が複数ある場合、各R 3 はそれぞれ独立に水素，ハロゲン，C 1-6 アルキル及びC 1-6 アルコキシからなる群から選ばれたものであり、C 1-6 アルキル又はC 1-6 アルコキシはそれぞれ独立に非置換であるか、少なくともハロゲン又はヒドロキシから選ばれた少なくとも１つの置換基で置換されていることを特徴とする医薬組成物。
  10. 前記糖尿病はインスリン依存型糖尿病であることを特徴とする請求項９に記載の医薬組成物。
  11. 前記癌の治療は癌の再発又は転移の抑制を含むことを特徴とする請求項９に記載の医薬組成物。
  12. 前記癌は子宮癌，乳癌，胃癌，脳癌，大腸癌，肺癌，皮膚癌，血液癌及び肝臓癌からなる群から選ばれた疾患であることを特徴とする請求項９に記載の医薬組成物。
  13. 前記医薬組成物は錠剤，カプセル剤，丸剤，粒剤，顆粒剤，注射剤又は液剤として製剤化されることを特徴とする請求項９に記載の医薬組成物。
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