ES2869423T3 - Derivados de fenilbiguanida N1-amina cíclica-N5-sustituidos y composición farmacéutica que comprende los mismos - Google Patents

Derivados de fenilbiguanida N1-amina cíclica-N5-sustituidos y composición farmacéutica que comprende los mismos Download PDF

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Abstract

Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en: N-(N-(3-bromofenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida; N-(N-m-tolilcarbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida; N-(N-(3-etilfenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida; N-(N-(3-hidroxifenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida; N-(N-(3-(hidroximetil)fenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida; N-(N-(3-fluorofenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida; N-(N-(3-clorofenil)carbamimidoil)pirrolidin-1-carboximidamida; N-(N-(3-clorofenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida; N-(N-(3-clorofenil)carbamimidoil)azepano-1-carboximidamida; N-(N-(3-(trifluorometil)fenil)carbamimidoil)pirrolidin-1-carboximidamida; N-(N-(3-(trifluorometil)fenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida; N-(N-(4-(trifluorometil)fenil)carbamimidoil)azetidin-1-carboximidamida; N-(N-(4-(trifluorometil)fenil)carbamimidoil)pirrolidin-1-carboximidamida; N-(N-(4-(trifluorometil)fenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida; N-(N-(3-(trifluorometoxi)fenil)carbamimidoil)pirrolidin-1-carboximidamida; N-(N-(3-(trifluorometoxi)fenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida; N-(N-(3-(difluorometoxi)fenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida; N-(N-(4-(trifluorometoxi)fenil)carbamimidoil)azetidin-1-carboximidamida; N-(N-(4-(trifluorometoxi)fenil)carbamimidoil)pirrolidin-1-carboximidamida; N-(N-(4-(trifluorometoxi)fenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida; N-(N-(4-(trifluorometoxi)fenil)carbamimidoil)morfolin-4-carboximidamida; 4-metil-N-(N-(4-(trifluorometoxi)fenil)carbamimidoil)piperazin-1-carboximidamida; N-(N-(3-aminofenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida; N-(N-(4-(dimetilamino)fenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida; N-(4-(3-(imino(piperidin-1-il)metil)guanidino)fenil)acetamida; N-(3-(3-(imino(piperidin-1-il)metil)guanidino)fenil)acetamida; N-(N-(4-(1H-tetrazol-5-il)fenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida; N-(N-(3-(metilsulfonamido)fenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida; ácido 4-(3-(imino(piperidin-1-il)metil)guanidino)bencenosulfónico; N-(N-(4-(metiltio)fenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida; N-(N-(4-sulfamoilfenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida; N-(N-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida; N-(N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida; N-(N-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)carbamimidoil)pirrolidin-1-carboximidamida; N-(N-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida; N-(N-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida; N-(N-(4-cloro-3-(trifluorometoxi)fenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida; N-(N-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)carbamimidoil)azetidin-1-carboximidamida; N-(N-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)carbamimidoil)pirrolidin-1-carboximidamida; N-(N-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida; N-(N-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)carbamimidoil)azetidin-1-carboximidamida; N-(N-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)carbamimidoil)pirrolidin-1-carboximidamida; N-(N-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida; N-(N-(3,4-difluorofenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida; N-(N-(3,5-difluorofenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida; N-(N-(3,5-diclorofenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida; N-(N-(2,4-diclorofenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida; N-(N-(3,4-diclorofenil)carbamimidoil)pirrolidin-1-carboximidamida; N-(N-(3,4-diclorofenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida; N-(N-(3-cloro-5-(trifluorometoxi)fenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida; N-(N-(3-bromo-5-(trifluorometoxi)fenil)carbamimidoil)pirrolidin-1-carboximidamida; N-(N-(3-bromo-5-(trifluorometoxi)fenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida; y N-(N-(3,4,5-trifluorofenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de fenilbiguanida N1-amina cíclica-N5-sustituidos y composición farmacéutica que comprende los mismos
Campo técnico
La presente divulgación se refiere a un derivado de fenilbiguanida N1-amina cíclica-N5-sustituido que inhibe la proliferación de células cancerosas, metástasis de cáncer y recurrencia de cáncer y presenta efectos excelentes en el tratamiento de la diabetes mellitus y enfermedades metabólicas mediante la activación de la proteína cinasa activada por 5’-AMP (AMPK), incluso cuando se administra en una dosis pequeña en comparación con fármacos convencionales, a un método de preparación del mismo y a una composición farmacéutica que comprende el derivado de fenilbiguanida N1-amina cíclica-N5-sustituido como principio activo.
Técnica anterior
La AMPK es una enzima que funciona para controlar una ruta metabólica para mantener el equilibrio entre el suministro de nutrientes y la demanda de energía, y por tanto mantener la homeostasis energética en células y todo el cuerpo. La AMPK se activa a medida que la relación de AMP/ATP en las células aumenta debido a un estado hipoxémico o una deficiencia de glucosa. La AMPK activada induce la oxidación de ácidos grasos para producir una mayor cantidad de ATP e inhibe los anabolismos que requieren el uso de ATP. Además, la activación de AMPK potencia la sensibilidad a la insulina, inhibe la generación de glucosa en el hígado y mejora la absorción de glucosa en los músculos. Debido a sus acciones, la AMPK se ha considerado una diana deseable para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo II y enfermedades metabólicas. La AMPK inhibe la proliferación de células cancerosas y mata las células cancerosas regulando el metabolismo energético en las células cancerosas, así como en células normales. La AMPK activada en células cancerosas muestra una actividad anticancerígena fosforilando mTORC1, p53, ácido graso sintasa y similares para regular el ciclo celular, la polaridad celular, la autofagia, la apoptosis, etc.
La metformina se ha usado para tratar la diabetes mellitus insulinodependiente (es decir, diabetes mellitus tipo II) dado que es la más efectiva a la hora de reducir la glucosa en sangre, no desarrolla hipoglucemia o hiperinsulinemia y puede prevenir complicaciones entre agentes terapéuticos orales para tratar la diabetes mellitus. En los últimos años, la metformina, y en general las biguanidas, se han investigado de manera extensa. El documento GB1198690 da a conocer que las biguanidas pueden tener propiedades anorexiantes y de reducción del azúcar en sangre. Además, se notificó que la metformina activa la proteína cinasa activada por AMP (AMPK) inhibiendo la acción del complejo 1 del sistema de transporte de electrones en las mitocondrias para obstruir la generación intracelular de energía e inhibe la activación de la ruta de señalización de mTOR/S6K1 en la que se producen proteínas esenciales para la supervivencia, para obstruir la proliferación de células cancerosas y el crecimiento tumoral (Mol. Cancer Ther. 9(5): 1092-1099 (2010)). En consecuencia, la metformina ha recibido una atención considerable como agente anticancerígeno para regular el metabolismo de células cancerosas. Por ejemplo, se ha descrito que la metformina es un inhibidor del crecimiento dependiente de AMP cinasa para células de cáncer de mama (Zakikhani et al, Cancer Research 2006, 66(21) 10269). Además, una investigación epidemiológica confirmó que la incidencia del cáncer y la mortalidad por cáncer se reducían para pacientes tratados con metformina (BMJ.330: 1304-1305 (2005)). El documento WO2011/083999 también da a conocer derivados de biguanida con sustitución N4-N5 que pueden inhibir la proliferación de células cancerosas a una dosis baja en comparación con fármacos convencionales.
Por otra parte, existe una evidencia clínica creciente que indica que las células madre cancerosas toman parte en la recurrencia y la metástasis de cáncer. Las células madre cancerosas se refieren a células cancerosas que tienen capacidad de autorregeneración o diferenciación, que es característicamente inherente a las células madre. Las células madre cancerosas están presentes en el tejido canceroso en un contenido del 0,2% o menos, y se caracterizan por su lenta proliferación. Dado que muchos de los agentes anticancerígenos desarrollados hasta la fecha tienen como objetivo células cancerosas que proliferan rápidamente, las células madre cancerosas son resistentes a la terapia contra el cáncer convencional cuando las células madre cancerosas se tratan con los agentes anticancerígenos, provocando de ese modo malos pronósticos. Por otro lado, se notificó que la metformina previene la recurrencia de cáncer ya que actúa selectivamente sobre células madre cancerosas entre las células de cáncer de mama y elimina las células madre cancerosas (Cancer Res. 69(19): 7507-11 (2009)). Además, se encontró que la metformina previene la metástasis de cáncer interfiriendo con la motilidad y la invasión de las células cancerosas, dado que inhibe la expresión de Snail1, Slug, Twist, ZEB1/2 y TGF-b, que son factores de transcripción asociados con la transición epitelio-mesénquima (EMT), y fomenta la expresión de E-cadherina para impedir que las células cancerosas conduzcan a la EMT (Cell Cycle 10: 7, 1144-1151 (2011), Cell Cycle 9: 18, 3807-3814 (2010), Cell Cycle 9: 22, 4461­ 4468 (2010)).
Sin embargo, la metformina se administra generalmente tres veces al día, con una dosis individual de aproximadamente 500 mg o más. Por tanto, se requiere un comprimido que pueda contener aproximadamente 1.500 mg o más de metformina con el fin de preparar la metformina en forma de un comprimido de liberación sostenida para su administración una vez al día. En este caso, el comprimido es demasiado grande para que lo traguen los pacientes. Además, dado que un comprimido de una preparación de liberación sostenida disponible actualmente en el mercado contiene solo aproximadamente 750 mg de metformina, deberían tomarse dos o más comprimidos de la preparación de liberación sostenida. Además, el uso de fenformina, que pertenece al mismo grupo de biguanidas, se ha prohibido completamente desde finales de los años 1970 debido a sus efectos secundarios graves, tal como la acidosis láctica.
Por estos motivos, existe una necesidad de una sustancia a base de biguanida que presente una mejor acción farmacológica que la metformina convencional y tenga propiedades fisicoquímicas mejoradas sin los efectos secundarios de la fenformina.
Divulgación
Problema técnico
La presente invención va dirigida a proporcionar un derivado de biguanida que sea altamente efectivo en la inhibición de la proliferación de células cancerosas, metástasis de cáncer y recurrencia de cáncer, incluso cuando se administre en una dosis pequeña en comparación con fármacos convencionales, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un método de preparación del mismo.
Además, la presente invención va dirigida a proporcionar una composición farmacéutica que incluya el compuesto mencionado anteriormente como principio activo que sea altamente efectiva a la hora de reducir la concentración de glucosa y lípidos en sangre para prevenir o tratar la diabetes mellitus, la obesidad, la hiperlipemia, el hígado graso, la hipercolesterolemia, una enfermedad arterial coronaria, la osteoporosis, el síndrome del ovario poliquístico, el síndrome metabólico, etc.
Solución al problema
La invención se define en las reivindicaciones y se refiere a los siguientes compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:
N-(N-(3-bromofenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida;
N-(N-m-tolilcarbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida;
N-(N-(3-etilfenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida;
N-(N-(3-hidroxifenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida;
N-(N-(3-(hidroximetil)fenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida;
N-(N-(3-fluorofenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida;
N-(N-(3-clorofenil)carbamimidoil)pirrolidin-1-carboximidamida;
N-(N-(3-clorofenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida;
N-(N-(3-clorofenil)carbamimidoil)azepano-1-carboximidamida;
N-(N-(3-(trifluorometil)fenil)carbamimidoil)pirrolidin-1-carboximidamida;
N-(N-(3-(trifluorometil)fenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida;
N-(N-(4-(trifluorometil)fenil)carbamimidoil)azetidin-1-carboximidamida;
N-(N-(4-(trifluorometil)fenil)carbamimidoil)pirrolidin-1-carboximidamida;
N-(N-(4-(trifluorometil)fenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida;
N-(N-(3-(trifluorometoxi)fenil)carbamimidoil)pirrolidin-1-carboximidamida;
N-(N-(3-(trifluorometoxi)fenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida;
N-(N-(3-(difluorometoxi)fenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida;
N-(N-(4-(trifluorometoxi)fenil)carbamimidoil)azetidin-1-carboximidamida;
N-(N-(4-(trifluorometoxi)fenil)carbamimidoil)pirrolidin-1-carboximidamida;
N-(N-(4-(trifluorometoxi)fenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida;
N-(N-(4-(trifluorometoxi)fenil)carbamimidoil)morfolin-4-carboximidamida;
4-metil-N-(N-(4-(trifluorometoxi)fenil)carbamimidoil)piperazin-1-carboximidamida; N-(N-(3-aminofenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida;
N-(N-(4-(dimetilamino)fenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida;
N-(4-(3-(imino(piperidin-1-il)metil)guanidino)fenil)acetamida;
N-(3-(3-(imino(piperidin-1-il)metil)guanidino)fenil)acetamida;
N-(N-(4-(1 H-tetrazol-5-il)fenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida;
N-(N-(3-(metilsulfonamido)fenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida; ácido 4-(3-(imino(piperidin-1-il)metil)guanidino)bencenosulfónico;
N-(N-(4-(metiltio)fenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida;
N-(N-(4-sulfamoilfenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida;
N-(N-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida; N-(N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida; N-(N-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)carbamimidoil)pirrolidin-1-carboximidamida; N-(N-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida; N-(N-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida; N-(N-(4-cloro-3-(trifluorometoxi)fenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida; N-(N-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)carbamimidoil)azetidin-1-carboximidamida; N-(N-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)carbamimidoil)pirrolidin-1-carboximidamida; N-(N-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida; N-(N-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)carbamimidoil)azetidin-1-carboximidamida; N-(N-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)carbamimidoil)pirrolidin-1-carboximidamida; N-(N-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida; N-(N-(3,4-difluorofenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida;
N-(N-(3,5-difluorofenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida;
N-(N-(3,5-diclorofenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida;
N-(N-(2,4-diclorofenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida;
N-(N-(3,4-diclorofeni)carbamimidoi)pirrolidin-1-carboximidamida;
N-(N-(3,4-diclorofenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida;
N-(N-(3-cloro-5-(trifluorometoxi)fenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida; N-(N-(3-bromo-5-(trifluorometoxi)fenil)carbamimidoil)pirrolidin-1-carboximidamida; N-(N-(3-bromo-5-(trifluorometoxi)fenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida; N-(N-(3,4,5-trifluorofenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida.
Además se da a conocer más generalmente en el presente documento, pero sin formar parte de la invención, un compuesto derivado de fenilbiguanida N1-amina cíclica-N5-sustituido de fórmula 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
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En la fórmula 1, R1 y R2 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros;
n es un número entero que oscila entre 0 y 5;
cuando hay más de un R3 , cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C1-6 , alcoxi C1-6 , alquiltio C1-6 , amino, amida, sulfonamida, nitro, heteroarilo, ciano, ácido sulfónico y sulfamoílo; y
R1 y R2 , o R3 están cada uno independientemente no sustituido o sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, hidroxi y alquilo C1-6.
En esta memoria descriptiva, un grupo “sustituido” se refiere a un grupo en el que al menos un átomo de hidrógeno está reemplazado por al menos un grupo distinto de un átomo de hidrógeno, siempre que el grupo satisfaga los requisitos electrónicos de valencia y forme un compuesto químicamente estable a partir de la sustitución. A menos que se describan explícitamente como “no sustituidos” en esta memoria descriptiva, debe entenderse que todos los sustituyentes estarán no sustituidos o sustituidos con otro sustituyente. Los sustituyentes R1 a R3 en el derivado de biguanida según la presente divulgación pueden cada uno estar sustituidos de nuevo con al menos uno de los sustituyentes definidos anteriormente.
El término “halógeno” o “halo” se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo.
El término “hidroxi” se refiere a -OH.
El término “alquilo” se refiere a un grupo hidrocarbonado saturado lineal y ramificado que tiene generalmente un número especificado de átomos de carbono (por ejemplo, de 1 a 12 átomos de carbono). Los ejemplos del grupo alquilo incluyen, sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, i-butilo, t-butilo, pent-1-ilo, pent-2-ilo, pent-3-ilo, 3-metilbut-1 -ilo, 3-metilbut-2-ilo, 2-metilbut-2-ilo, 2,2,2-trimetiletl-ilo, n-hexilo, n-heptilo y n-octilo. El alquilo puede estar unido a un grupo parental o un sustrato en cualquier átomo de anillo, a menos que la unión infrinja los requisitos electrónicos de valencia. Igualmente, el grupo alquilo puede incluir al menos un sustituyente distinto de hidrógeno a menos que la sustitución infrinja los requisitos electrónicos de valencia. Por ejemplo, el término “haloalquilo” se refiere a un grupo tal como -CH2 (halo), -CH(halo)2 o C(halo)3, que significa un grupo metilo en el que al menos un átomo de hidrógeno está reemplazado por halógeno. Los ejemplos del término grupo “haloalquilo” incluyen, sin limitación, trifluorometilo, triclorometilo, tribromometilo y triyodometilo.
El término “alcoxi” se refiere a alquil-O-, siempre que el alquilo sea el mismo que el definido anteriormente. Los ejemplos del grupo alcoxi incluyen, sin limitación, metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, s-butoxi, t-butoxi, npentoxi, s-pentoxi, etc. El alcoxi puede estar unido a un grupo parental o un sustrato en cualquier átomo de anillo, a menos que la unión infrinja los requisitos electrónicos de valencia. Igualmente, el grupo alcoxi puede incluir al menos un sustituyente distinto de hidrógeno a menos que la unión infrinja los requisitos electrónicos de valencia. Por ejemplo, el término “haloalcoxi” se refiere a -O-CH2(halo), -O-CH(halo)2 o -O-C(halo)3, que significa un grupo metilo en el que al menos un átomo de hidrógeno está reemplazado por halógeno. Los ejemplos del término grupo “haloalcoxi” incluyen, sin limitación, trifluorometoxi, triclorometoxi, tribromometoxi y triyodometoxi.
El término “alquiltio” se refiere a alquil-S-, siempre que el alquilo sea el mismo que el definido anteriormente. Los ejemplos del grupo alquiltio incluyen, sin limitación, metiltio, etiltio, n-propiltio, i-propiltio, n-butiltio, s-butiltio, t-butiltio, n-pentiltio, s-pentiltio, etc. El grupo alquiltio puede estar unido a un grupo parental o un sustrato en cualquier átomo de anillo, a menos que la unión infrinja los requisitos electrónicos de valencia. Igualmente, el grupo alquiltio puede incluir al menos un sustituyente distinto de hidrógeno a menos que la unión infrinja los requisitos electrónicos de valencia.
El término “cicloalquilo” se refiere a un anillo hidrocarbonado monocíclico y dicíclico saturado que tiene generalmente el número especificado de átomos de carbono que incluyen un anillo (por ejemplo, cicloalquilo C3-8 se refiere a un grupo cicloalquilo que tiene 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono como miembros de anillo). El cicloalquilo puede estar unido a un grupo parental o sustrato en cualquier átomo de anillo, a menos que la unión infrinja los requisitos electrónicos de valencia. Igualmente, el grupo cicloalquilo puede incluir al menos un sustituyente distinto de hidrógeno a menos que la sustitución infrinja los requisitos electrónicos de valencia. El término “heterocicloalquilo” se refiere a un anillo hidrocarbonado monocíclico y dicíclico que tiene átomos de anillo de 3 a 12 miembros que contienen de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. El heterocicloalquilo puede estar unido a un grupo parental o sustrato en cualquier átomo de anillo, a menos que la unión infrinja los requisitos electrónicos de valencia. Igualmente, el grupo heterocicloalquilo puede incluir al menos un sustituyente distinto de hidrógeno a menos que la sustitución infrinja los requisitos electrónicos de valencia. Los ejemplos del grupo heterocicloalquilo incluyen, sin limitación, aziridina, azetidina, imidazolilo, pirrolilo, pirrolidinilo, piperidilo, morfolinilo, piperazinilo, azepanilo, indolilo, indolinilo, etc.
El término “amino” se refiere a un grupo -NH2. El grupo “amino” puede incluir al menos un sustituyente distinto de hidrógeno a menos que la sustitución infrinja los requisitos electrónicos de valencia. Por ejemplo, el término “dialquilamino” se refiere un - N(alquilo)2 , siempre que el alquilo sea el mismo que el definido anteriormente. Los ejemplos del “dialquilamino” incluyen, sin limitación, dimetilamina, dietilamina, dipropilamina y dibutilamina.
El término “amida” se refiere a -NH-C(O)-R’. En este caso, el residuo R’ representa un alquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos del grupo “amida” incluyen, sin limitación, acetamida, propanamida y butanamida.
El término “sulfonamida” se refiere a -NH-S(O)2-R’, siempre que el residuo R’ represente, por ejemplo, un alquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos del grupo “sulfonamida” incluyen, sin limitación, metilsulfonamida.
El término “arilo” se refiere a grupos aromáticos monovalentes y bivalentes, que incluyen respectivamente grupos aromáticos monocíclicos de 5 y 6 miembros, y “heteroarilo” se refiere a grupos aromáticos monovalentes y bivalentes, que incluyen respectivamente grupos aromáticos monocíclicos de 5 y 6 miembros que contienen de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos del grupo “heteroarilo” incluyen, sin limitación, furanilo, pirrolilo, tiofeneílo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isooxazolilo, pirazinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, isoquinolinilo, carbazolilo, benzoxazolilo, benzodioxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzotiofenilo, triazinilo, ftalazinilo, quinolinilo, indolilo, benzofuranilo, furinilo e indolizinilo.
El término “sulfamoílo” se refiere a -S(O)2-NH2 y el término “ácido sulfónico” se refiere a -S(O)2-OH.
Según una realización a modo de ejemplo,
R1 y R2 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros;
n es un número entero que oscila entre 0 y 5;
cuando hay más de un R3 , cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C1-6 , alcoxi C1-6 , alquiltio C1-6, amino, amida, sulfonamida, nitro, heteroarilo, ciano, ácido sulfónico y sulfamoílo; y
R1 y R2 , o R3 están cada uno independientemente no sustituido o sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, hidroxi y alquilo C1-6.
Según una realización a modo de ejemplo,
R1 y R2 pueden tomarse junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros seleccionado del grupo que consiste en azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, azepanilo y aziridinilo;
n puede ser un número entero que oscila entre 0 y 5;
cuando hay más de un R3 , cada R3 puede seleccionarse independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 , alquiltio C1-6 , amino, amida, sulfonamida, nitro, heteroarilo, ciano, ácido sulfónico y sulfamoílo; y
R1 y R2 , o R3 pueden cada uno estar independientemente no sustituido o sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, hidroxi y alquilo C1-6.
Según otra realización a modo de ejemplo,
Ri y R2 pueden tomarse junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros seleccionado del grupo que consiste en azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, azepanilo y aziridinilo;
n puede ser un número entero que oscila entre 0 y 3;
cuando hay más de un R3 , cada R3 puede seleccionarse independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, amino, amida, sulfonamida, nitro, heteroarilo, ciano, ácido sulfónico y sulfamoílo; y
R1 y R2 , o R3 pueden cada uno estar independientemente no sustituido o sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, hidroxi y alquilo C1-6.
Según todavía otra realización a modo de ejemplo,
R1 y R2 pueden tomarse junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros seleccionado del grupo que consiste en azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo y azepanilo; n puede ser un número entero que oscila entre 0 y 3;
cuando hay más de un R3 , cada R3 puede seleccionarse independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, amino, amida, sulfonamida, heteroarilo, ácido sulfónico y sulfamoílo; y
R1 y R2 , o R3 pueden cada uno estar independientemente no sustituido o sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, hidroxi y alquilo C1-6.
Según todavía otra realización a modo de ejemplo,
R1 y R2 pueden tomarse junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros seleccionado del grupo que consiste en azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, azepanilo y aziridinilo, siempre que el piperazinilo esté sustituido con alquilo C1-6;
n puede ser un número entero que oscila entre 0 y 3; y
cuando hay más de un R3 , cada R3 puede seleccionarse independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, amino, amida, sulfonamida, nitro, heteroarilo, ciano, ácido sulfónico y sulfamoílo, siempre que el alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 puedan estar cada uno independientemente sustituido con halógeno o hidroxi, el amino pueda estar no sustituido o sustituido con alquilo C1-6, la amida pueda ser acetamida, la sulfonamida pueda ser alquilsulfonamida y el heteroarilo pueda ser tetrazolilo.
Según aún otra realización a modo de ejemplo,
R1 y R2 pueden tomarse junto con el nitrógeno al que están unidos para formar pirrolidinilo o piperidinilo;
n puede ser 1 o 2; y
cuando hay más de un R3 , cada R3 puede seleccionarse independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, haloalquilo y haloalcoxilo.
Según la invención, el compuesto de fórmula 1 se selecciona de la siguiente lista de compuestos:
N-(N-(3-bromofenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida;
N-(N-m-tolilcarbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida;
N-(N-(3-etilfenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida;
N-(N-(3-hidroxifenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida;
N-(N-(3-(hidroximetil)fenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida;
N-(N-(3-fluorofenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida;
N-(N-(3-clorofenil)carbamimidoil)pirrolidin-1-carboximidamida;
N-(N-(3-clorofenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida;
N-(N-(3-clorofenil)carbamimidoil)azepano-1-carboximidamida;
N-(N-(3-(trifluorometil)fenil)carbamimidoil)pirrolidin-1-carboximidamida;
N-(N-(3-(trifluorometil)fenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida;
N-(N-(4-(trifluorometil)fenil)carbamimidoil)azetidin-1-carboximidamida;
N-(N-(4-(trifluorometil)fenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida;
N-(N-(3-(trifluorometoxi)fenil)carbamimidoil)pirrolidin-1-carboximidamida;
N-(N-(3-(trifluorometoxi)fenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida;
N-(N-(3-(difluorometoxi)fenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida;
N-(N-(4-(trifluorometoxi)fenil)carbamimidoil)azetidin-1-carboximidamida;
N-(N-(4-(trifluorometoxi)fenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida;
N-(N-(4-(trifluorometoxi)fenil)carbamimidoil)morfolin-4-carboximidamida;
4-metil-N-(N-(4-(trifluorometoxi)fenil)carbamimidoil)piperazin-1-carboximidamida; N-(N-(3-aminofenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida;
N-(N-(4-(dimetilamino)fenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida;
N-(4-(3-(imino(piperidin-1-il)metil)guanidino)fenil)acetamida;
N-(3-(3-(imino(piperidin-1-il)metil)guanidino)fenil)acetamida;
N-(N-(4-(1 H-tetrazol-5-il)fenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida;
N-(N-(3-(metilsulfonamido)fenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida; ácido 4-(3-(imino(piperidin-1-il)metil)guanidino)bencenosulfónico;
N-(N-(4-(metiltio)fenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida;
N-(N-(4-sulfamoilfenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida;
N-(N-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida; N-(N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida; N-(N-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)carbamimidoil)pirrolidin-1-carboximidamida; N-(N-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida; N-(N-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida; N-(N-(4-cloro-3-(trifluorometoxi)fenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida; N-(N-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)carbamimidoil)azetidin-1-carboximidamida; N-(N-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)carbamimidoil)pirrolidin-1-carboximidamida; N-(N-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida; N-(N-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)carbamimidoil)azetidin-1-carboximidamida; N-(N-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)carbamimidoil)pirrolidin-1-carboximidamida;
N-(N-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida;
N-(N-(3,4-difluorofenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida;
N-(N-(3,5-difluorofenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida;
N-(N-(3,5-diclorofenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida;
N-(N-(2,4-diclorofenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida;
N-(N-(3,4-diclorofenil)carbamimidoil)pirrolidin-1-carboximidamida;
N-(N-(3,4-diclorofenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida;
N-(N-(3-cloro-5-(trifluorometoxi)fenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida;
N-(N-(3-bromo-5-(trifluorometoxi)fenil)carbamimidoil)pirrolidin-1-carboximidamida;
N-(N-(3-bromo-5-(trifluorometoxi)fenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida; o
N-(N-(3,4,5-trifluorofenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida.
Por otra parte, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula 1 según la presente divulgación puede ser una sal de adición de ácido formada usando un ácido orgánico o un ácido inorgánico. Por ejemplo, el ácido orgánico puede incluir ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido butírico, ácido isobutírico, ácido trifluoroacético, ácido málico, ácido maleico, ácido malónico, ácido fumárico, ácido succínico, monoamida de ácido succínico, ácido glutámico, ácido tartárico, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido glicólico, ácido glucurónico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido ftálico, ácido salicílico, ácido antranílico, ácido dicloroacético, ácido aminooxiacético, ácido bencenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico y ácido metanosulfónico; y el ácido inorgánico puede incluir, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido carbónico y ácido bórico. Por ejemplo, la sal de adición de ácido descrita anteriormente puede prepararse mediante un método típico de preparación de una sal, incluyendo a) mezclar directamente el compuesto de fórmula 1 y un ácido, b) disolver uno de los compuestos y un ácido en un disolvente o un disolvente hidratado y mezclar la disolución resultante con el otro elemento, o c) disolver el compuesto de fórmula 1 y un ácido en un disolvente o disolvente hidratado, respectivamente, y mezclarlos.
Según una realización a modo de ejemplo, la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula 1 puede ser una sal de un ácido seleccionado del grupo que consiste en ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido butírico, ácido isobutírico, ácido trifluoroacético, ácido málico, ácido maleico, ácido malónico, ácido fumárico, ácido succínico, monoamida de ácido succínico, ácido glutámico, ácido tartárico, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido glicólico, ácido glucurónico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido ftálico, ácido salicílico, ácido antranílico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido dicloroacético, ácido aminooxiacético, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido carbónico y ácido bórico. Según una realización a modo de ejemplo de la presente divulgación, el acetato del compuesto de fórmula 1 puede proporcionarse como un ejemplo de la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula 1. El acetato del compuesto de fórmula 1 muestra de manera notable alta solubilidad y efectos farmacológicos más deseables o idénticos, en comparación con la sal de hidrocloruro del compuesto de fórmula 1.
El compuesto de fórmula 1 según la presente divulgación puede prepararse mediante varios métodos.
Según una realización a modo de ejemplo, hay un método de preparación de un compuesto de fórmula 1, que incluye hacer reaccionar un compuesto de fórmula 2 con dicianoamida en al menos un disolvente orgánico para obtener un compuesto de fórmula 3; y hacer reaccionar el compuesto de fórmula 3 con un compuesto de fórmula 4 en al menos un disolvente orgánico para obtener el compuesto de fórmula 1:
[Fórmula 2]
Figure imgf000010_0001
En las fórmulas 1 a 4, Ri, R2 , R3 y n son los mismos que los definidos en la fórmula 1.
Por ejemplo, el método de preparación puede ilustrarse en el siguiente esquema 1 y se describirá, mediante operaciones, tal como sigue.
Figure imgf000010_0002
En el método de preparación del compuesto de fórmula 1, el compuesto de cianoguanidina de fórmula 3 usado como producto intermedio puede obtenerse haciendo reaccionar la amina cíclica de fórmula 2 con una dicianoamida tal como dicianoamida de sodio o potasio en al menos un disolvente orgánico, en presencia de un ácido. Entonces, el compuesto de fórmula 1 puede obtenerse sometiendo a reflujo el compuesto de cianoguanidina obtenido de fórmula 3 con el compuesto de fórmula 4 en agua, al menos un disolvente orgánico o una mezcla de los mismos.
Una cantidad de la dicianoamida usada para la preparación del compuesto de cianoguanidina de fórmula 3 es equivalente a aproximadamente de 1 a 3 moles con respecto al compuesto de fórmula 2, una cantidad del ácido (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido bromhídrico, ácido 4-toluenosulfónico, etc.) es equivalente a aproximadamente de 1 a 2 moles con respecto al compuesto de fórmula 2, y puede usarse metanol, etanol, propanol, butanol, pentanol, acetonitrilo, benceno, tolueno, 1,4-dioxano o N,N-dimetilamida como disolvente orgánico. La temperatura de reacción está en el intervalo de 60 a 140°C y el tiempo de reacción está en el intervalo de 3 a 24 horas.
Después de que el compuesto de cianoguanidina de fórmula 3 obtenido anteriormente se haya disuelto en agua, se añaden un disolvente orgánico (es decir, metanol, etanol, propanol, butanol, pentanol, acetonitrilo, benceno, tolueno, 1,4-dioxano, N,N-dimetilamida, etc.) o una mezcla de los mismos, el compuesto de fórmula 4 y un ácido (es decir, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido bromhídrico, ácido 4-toluenosulfónico, etc.), y entonces se agita a reflujo. En este caso, una cantidad del compuesto de fórmula 4 es equivalente a aproximadamente de 1 a 2 moles con respecto al compuesto de fórmula 3 y una cantidad del ácido es equivalente a aproximadamente de 1 a 2 moles con respecto al compuesto de fórmula 3. La temperatura de reacción está en el intervalo de la temperatura de reflujo del disolvente usado (es decir, de 120 a 140°C para el butanol) y el tiempo de reacción está en el intervalo de 6 a 24 horas. Cuando se ha completado la reacción, se filtra la disolución de reacción resultante. Después, el pH de la disolución de reacción filtrada puede controlarse entonces a aproximadamente de 4 a o 5 usando un ácido tal como ácido clorhídrico. Entonces, la disolución resultante puede concentrarse y purificarse para dar el compuesto de fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la presente divulgación.
El compuesto de fórmula 1 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo producidos de esta manera pueden presentar actividad anticancerígena incluyendo la inhibición de metástasis de cáncer y recurrencia de cáncer, y también pueden tener un efecto en la disminución de la concentración de glucosa y lípidos en sangre mediante la activación de AMPK, incluso cuando se administra en una dosis pequeña en comparación con fármacos convencionales, tal como se confirmará en los ejemplos siguientes. Por tanto, el compuesto de fórmula 1 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo pueden usarse de manera efectiva para tratar el cáncer, la diabetes mellitus, la obesidad, la hiperlipemia, el hipercolesterolemia, el hígado graso, una enfermedad arterial coronaria, la osteoporosis, el síndrome del ovario poliquístico y el síndrome metabólico.
Por consiguiente, otro aspecto de la presente divulgación proporciona un medicamento que incluye el compuesto de fórmula 1 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo.
Todavía otro aspecto de la presente divulgación proporciona una composición farmacéutica para prevenir o tratar una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en cáncer, diabetes mellitus, obesidad, hiperlipemia, hipercolesterolemia, hígado graso, enfermedad arterial coronaria, osteoporosis, síndrome del ovario poliquístico, síndrome metabólico, dolor muscular, daño en miocitos y rabdomiólisis, que incluye el compuesto de fórmula 1 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo, el uso del compuesto de fórmula 1 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo para preparar un medicamento para prevenir o tratar la enfermedad, y un método de prevención o tratamiento de la enfermedad que incluye administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula 1 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un sujeto.
Según una realización a modo de ejemplo, la diabetes mellitus puede ser diabetes mellitus insulinodependiente.
La composición farmacéutica de la presente divulgación incluye al menos un portador farmacéuticamente aceptable además del principio activo. Tal como se usa en esta memoria descriptiva, el término “portador farmacéuticamente aceptable” se refiere a un excipiente farmacéuticamente aceptable conocido, que es útil para formular un compuesto farmacéuticamente activo para su administración, y es sustancialmente no tóxico y no sensible en las condiciones en las que se usa. Una proporción exacta del excipiente se determina mediante la práctica farmacéutica estándar, así como la solubilidad, las características químicas y la vía seleccionada para la administración del compuesto activo.
La composición farmacéutica de la presente divulgación puede formularse en una forma adecuada para un método de administración deseado usando un adyuvante adecuado y fisiológicamente aceptable tal como un excipiente, un agente disgregante, un agente edulcorante, un aglutinante, un agente de recubrimiento, un agente de hinchamiento, un agente lubricante, un agente de abrillantado o un agente aromatizante.
La composición farmacéutica puede formularse como un comprimido, una cápsula, una pastilla, un gránulo, polvo, una inyección o un líquido, pero la presente divulgación no está limitada a esto.
La formulación y el portador farmacéuticamente disponible de la composición farmacéutica pueden seleccionarse de manera apropiada según las técnicas conocidas en la técnica y, por ejemplo, pueden seleccionarse con referencia a los siguientes documentos: (Urquhart etal., Lancet, 16:367, 1980); (Lieberman etal., Pharmaceutical Dosage Forms-Disperse Systems, 2a ed., vol. 3, 1998); (Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms & Drug Delivery Systems, 7a ed., 2000); (Martindale, The Extra Pharmacopeia, 31a ed.); (Remington’s Pharmaceutical Sciences, ediciones 16 a 20); (The Pharmacological Basis of Therapeutics, Goodman y Gilman, eds., 9a ed., 1996); y (Wilson and Gisvolds’ Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, Delgado y Remers, eds., 10a ed., 1998). Además, los principios de formulación de una composición farmacéutica pueden describirse, por ejemplo, con referencia a los siguientes documentos: (Platt, Clin Lab Med, 7:289-99, 1987); (Aulton, Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design, Churchill Livingstone, NY, 1988); (Extemporaneous Oral Liquid Dosage Preparations, CSHP, 1998); y (“Drug Dosage,” J Kans Med Soc, 70(1):30-32, 1969).
Según una realización a modo de ejemplo, la composición farmacéutica puede usarse junto con un segundo fármaco.
Según la presente divulgación, el término “segundo fármaco” se refiere a otro principio farmacéuticamente activo además del derivado de biguanida según la presente divulgación. El compuesto de fórmula 1 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la presente divulgación pueden usarse para tratar una variedad de enfermedades, tal como se describió anteriormente. Como resultado, el compuesto de fórmula 1 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la presente divulgación pueden usarse junto con un segundo fármaco para tratar de manera efectiva respectivas enfermedades. Por ejemplo, el segundo fármaco puede ser un agente antihiperglucémico, un agente antiobesidad, un agente anticancerígeno, etc.
Cuando el compuesto de fórmula 1 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la presente divulgación y el segundo fármaco pueden administrarse de la misma manera, el compuesto de fórmula 1 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo pueden formularse junto con el segundo fármaco para proporcionarse en forma de una preparación compuesta.
Por otra parte, según la presente divulgación, el término “sujeto” se refiere a un animal de sangre caliente, tal como un mamífero, con un estado, trastorno o enfermedad específico. Por ejemplo, un mamífero incluye un humano, un orangután, un ratón, una rata, un perro, una vaca, un pollo, un cerdo, una cabra, una oveja, etc., pero la presente divulgación no está limitada a esto.
Además, el término “tratar” incluye aliviar un síntoma, eliminar temporal o permanentemente las causas del síntoma, y prevenir o dificultar la aparición del síntoma o la progresión del estado, trastorno o enfermedad descrito anteriormente, pero la presente divulgación no está limitada a esto.
Una cantidad efectiva del principio activo de la composición farmacéutica según la presente divulgación se refiere a una cantidad requerida para tratar una enfermedad. Por tanto, la cantidad efectiva del principio activo puede ajustarse según diversos factores tales como clases y gravedad de la enfermedad, clases y contenidos del principio activo y otros componentes incluidos en la composición, clases de formulación, edad, peso corporal, estados médicos generales, sexo y dieta de un sujeto, duración y vía de administración, una tasa de liberación de la composición, duración del tratamiento y el número de fármacos usados juntos. En el caso de un adulto, por ejemplo, el compuesto de fórmula 1 puede administrarse en una dosis total de 50 a 3.000 mg/kg cuando se administra de una a varias veces al día.
Efectos ventajosos
El derivado de fenilbiguanida N1-amina cíclica-N5-sustituido de fórmula 1 según la presente divulgación es altamente efectivo a la hora de inhibir la proliferación de células cancerosas, metástasis del cáncer y recurrencia del cáncer, incluso cuando se administra en una dosis pequeña en comparación con un fármaco convencional, y también es altamente efectivo a la hora de reducir la concentración de glucosa y lípidos en sangre. Por tanto, el derivado de biguanida de fórmula 1 según la presente divulgación puede usarse de manera efectiva para tratar la diabetes mellitus, la obesidad, la hiperlipemia, el hipercolesterolemia, el hígado graso, una enfermedad arterial coronaria, la osteoporosis, el síndrome del ovario poliquístico y el síndrome metabólico, así como el cáncer.
Breve descripción de los dibujos
La FIG. 1 es un gráfico que muestra la eficiencia de formación de mamosferas (MFE (%)) de un compuesto representado mediante la fórmula 1 según la presente divulgación; y
la FIG. 2 muestra los resultados de inmunotransferencia que muestran un efecto de inhibición de la expresión de Snail del compuesto de fórmula 1 según la presente divulgación.
Modo para la divulgación
Las ventajas de la presente divulgación y el método de su revelación quedarán explícitas a partir de los siguientes ejemplos descritos en detalle. Es obvio que los siguientes ejemplos son para completar la divulgación y para indicar el alcance de la presente invención a un experto en la técnica de manera completa, y la presente invención estará definida solo por el alcance de las reivindicaciones.
EJEMPLOS
Ejemplo 1: Síntesis de N-cianopiperidin-1-carboximidamidocarboximidamida
Se añadió ácido clorhídrico concentrado (81,7 ml, 0,940 mol) a una disolución preparada disolviendo piperidina (92,8 ml, 0,940 mol) en butanol (300 ml) y se agitó a 0°C durante 30 minutos. Se añadió dicianamida de sodio (92,0 g, 1,03 mol) a la disolución mezclada y se agitó la mezcla de reacción resultante durante 24 horas a reflujo. Después de confirmarse que se había completado la reacción, se retiró el cloruro de sodio formado filtrando la mezcla de reacción y entonces se concentró el filtrado a una presión reducida. Se añadió agua destilada (100 ml) al concentrado y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se filtró el sólido formado y se lavó la torta de filtración con agua destilada (2x20 ml). La torta de filtración se secó a una presión reducida para obtener un compuesto objetivo sólido blanco (93,3 g, 65%).1
1H RMN (600 MHz, DMSO-rá) 57,01 (s a, 2H), 3,39 (m, 4H), 1,54 (m, 2H), 1,42 (m, 4H); LC-MS m/z 153,2 [M+1]+; PF 163-165 °C
Ejemplo 2: Síntesis de NN-cianoazetidin-1-carboximidamida
Figure imgf000013_0001
Se preparó un compuesto objetivo sólido blanco (1,13 g, 52%) de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto porque se usó azetidina en lugar de la piperidina que se usó en el ejemplo 1.
1H RMN (600 MHz, DMSO-ofe) 56,92 (s a, 2H), 3,91 (t, J = 7,8 Hz, 4H), 2,16 (tt, J= 7,8, 7,8 Hz, 2H); LC-MS m/z 125,2 [M+1]+; PF 188-189 °C
Ejemplo 3: Síntesis de N-cianopirrolidin-1-carboximidamidocarboximidamida
Figure imgf000013_0002
Se preparó un compuesto objetivo sólido blanco (24,5 g, 63%) de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto porque se usó pirrolidina en lugar de la piperidina que se usó en el ejemplo 1.
1H RMN (600 MHz, DMSO-ofe) 56,88 (s a, 2H), 3,24 (m, 4H), 1,80 (m, 4H); LC-MS m/z 139,2 [M+1]+; PF 232-235 °C Ejemplo 4: Síntesis de N-cianoazepano-1-carboximidamidocarboximidamida
Figure imgf000013_0003
Se preparó un compuesto objetivo sólido blanco (10,1 g, 60%) de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto porque se usó azepano en lugar de la piperidina que se usó en el ejemplo 1.
1H RMN (600 MHz, DMSO-ofe) 56,88 (s a, 2H), 3,38 (m, 4H), 1,59 (m, 4H), 1,45 (m, 4H); LC-MS m/z 167,2 [M+1]+; PF 168-170 °C
Ejemplo 5: Síntesis de N-cianomorfolin-4-carboximidamidocarboximidamida
Figure imgf000013_0004
Se preparó un compuesto objetivo sólido blanco (2,04 g, 58%) de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto porque se usó morfolina en lugar de la piperidina que se usó en el ejemplo 1.
1H RMN (600 MHz, DMSO-ofe) 57,12 (s a, 2H), 3,51 (m, 4H), 3,35 (m, 4H); LC-MS m/z 155,1 [M+1]+; PF 171-173 °C Ejemplo 6: Síntesis de N-ciano-4-metilpiperazin-1-carboximidamidocarboximidamida
Figure imgf000013_0005
Se preparó un compuesto objetivo sólido blanco (1,01 g, 49%) de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto porque se usó 4-metilpiperazina en lugar de la piperidina que se usó en el ejemplo 1.
1H RMN (600 MHz, DMSO-ofe) 57,12 (s a, 2H), 3,39 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,24 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,15 (s, 3H); LC-MS miz 168,2 [M+1 ]+; PF 192-194 °C
Ejemplo 7: Preparación de hidrocloruro de N-(N-(3-bromofenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida
Figure imgf000014_0001
Se añadió ácido clorhídrico concentrado (0,174 ml, 1,97 mmol) a una disolución obtenida disolviendo (3-bromo)fenilamina (406 mg, 2,36 mmol) en butanol (10 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La N-cianopiperidin-1-carboximidamidocarboximidamida (300 mg, 1,97 mmol) preparada en el ejemplo 1 se añadió a la mezcla de reacción y se agitó durante 6 horas a reflujo. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, entonces se disolvió el concentrado al tiempo que se añadía una disolución de ácido clorhídricoimetanol 6 N (3 ml) y se añadió acetato de etilo (1 ml) a esto. Se filtró el sólido formado y se secó la torta de filtración a presión reducida para obtener un compuesto objetivo sólido blanco (596 mg, 70%).
1H RMN (600 MHz, DMSO-ofe) 59,88 (s a, 1 H), 7,76 (s a, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,30 (ddd, J = 7,8, 1,2, 0,6 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 7,8, 0,6 Hz, 1 H), 6,93 (s a, 2H), 3,45 (m, 4H), 1,58 (m, 2H), 1,55 (m, 4H); LC-MS miz 324,1 [M+1]+; PF 263-264 °C
Los compuestos objetivo de los siguientes ejemplos 8 a 69 se prepararon de la misma manera que en el ejemplo 7, excepto porque se usaron los compuestos sintetizados en los ejemplos 2 a 6, que corresponden a los compuestos objetivo, en lugar de la N-cianopiperidin-1-carboximidamidocarboximidamida que se sintetizó en el ejemplo 1 y la (3-bromo)fenilamina que se usó en el ejemplo 7.
Ejemplo 8: Hidrocloruro de N-(N-fenilcarbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida (no según la invención)
Figure imgf000014_0002
1H RMN (600 MHz, DMSO-ofe) 59,38 (s a, 1H), 7,69 (s a, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,02 (dd, J = 3,9, 3,9 Hz, 1H), 6,92 (a, s, 2H), 3,44 (m, 4H), 1,58 (m, 2H), 1,54 (m, 2H); LC-MS m iz246,2 [M+1]+; PF 204-206 °C
Ejemplo 9: Hidrocloruro de N-(N-m-tolilcarbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida
Figure imgf000014_0003
1H RMN (600 MHz, DMSO-ofe) 59,34 (a, s, 1H), 7,56 (a, s, 2H), 7,12 (m, 3H), 6,81 (s, 1H), 6,77 (a, s, 2H), 3,39 (m, 4H), 2,22 (s, 3H), 1,55 (m, 2H), 1,49 (m, 4H); LC-MS m iz260,2 [M+1]+; PF 239-240 °C
Ejemplo 10: Hidrocloruro de N-(N-(3-etilfenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 59,46 (s a, 1 H), 7,61 (s a, 2H), 7,18 (m, 3H), 6,89 (m, 1 H), 6,83 (a, s, 2H), 3,43 (m, 4H), 2,56 (m, 2H), 1,58 (m, 6H), 1,16 (m, 3H); LC-MS m/z 274,2 [M+1]+; PF 225-227 °C
Ejemplo 11: Hidrocloruro de N-(N-(3-hidroxifenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida
Figure imgf000015_0001
1H RMN (600 MHz, DMSO-afe) 59,53(s, 1H), 7,69 (s a, 2H), 7,04 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,88 (s a, 2H), 6,76 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,44 (m, 4H), 1,58 (m, 2H), 1,55 (m, 4H); LC-MS m/z262,2 [M+H]+; PF 210-212 °C
Ejemplo 12: Hidrocloruro de N-(N-(3-(hidroximetil)fenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida
Figure imgf000015_0002
1H RMN (600 MHz, DMSO-afe) 59,35 (s a, 1H), 7,61 (s a, 2H), 7,29 (s, 1 H), 7,23 (m, 2H), 6,98 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,79 (s a, 2H), 5,20 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,43 (m, 4H), 1,59 (m, 2H), 1,54 (m, 4H); LC-MS m/z276,2 [M+1]+; PF 225-227 °C
Ejemplo 13: Hidrocloruro de N-(N-(3-metoxifenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida (no según la invención)
Figure imgf000015_0003
1H RMN (600 MHz, DMSO-afe) 59,42 (s a, 1H), 7,65 (s a, 2H), 7,18 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,88 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 6,81 (s a, 2H), 6,61 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,43 (m, 4H), 1,59 (m, 2H), 1,54 (m, 4H); LC-MS m/z 276,2 [M+1]+; PF 230-232 °C
Ejemplo 14: Hidrocloruro de N-(N-(4-fluorofenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida
Figure imgf000015_0004
1H RMN (600 MHz, DMSO-afe) 59,58 (s a, 1H), 7,63 (s a, 2H), 7,37 (dd, J = 9,0, 4,8 Hz, 2H), 7,13 (dd, J = 9,0, 9,0 Hz, 2H), 6,83 (s a, 2H), 3,42 (m, 4H), 1,58 (m, 2H), 1,53 (m, 4H); LC-MS m/z264,2 [M+1]+; PF 269-270 °C
Ejemplo 15: Hidrocloruro de N-(N-(2-fluorofenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida
Figure imgf000016_0001
1H RMN (600 MHz, DMSO-afe) 59,61 (s a, 1H), 7,66 (s a, 2H), 7,35 m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,14 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 2H), 6,86 (s a, 2H), 3,42 (m, 4H), 1,55 (m, 6H); LC-MS m /z 264,2 [M+1]+; PF 155-157 °C
Ejemplo 16: Hidrocloruro de N-(N-(3-fluorofenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida
Figure imgf000016_0002
1H RMN (600 MHz, DMSO-afe) 59,96 (s a, 1H), 7,79 (s a, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,93 (s a, 2H), 3,46 (m, 4H), 1,56 (m, 6H); LC-MS m /z 264,2 [M+1]+; PF 201-202 °C
Ejemplo 17: Hidrocloruro de N-(N-(4-clorofenil)carbamimidoil)pirrolidin-1-carboximidamida
Figure imgf000016_0003
1H RMN (600 MHz, DMSO-afe) 59,61 (s a, 1 H), 7,58 (s a, 1 H), 7,42 (m, 2H), 7,33 (m, 2H), 6,82 (s a, 2H), 3,38 (m, 4H), 1,94 (m, 2H), 1,83 (m, 2H); LC-MS m /z 266,2 [M+1]+; PF 260-261 °C
Ejemplo 18: Hidrocloruro de N-(N-(4-clorofenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida
Figure imgf000016_0004
1H RMN (600 MHz, DMSO-afe) 59,96 (s a, 1H), 7,70 (s a, 1H), 7,39 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,22 (dd, J= 8,7, 1,8 Hz, 2H), 6,85 (s a, 2H), 3,43 (m, 4H), 1,58 (m, 2H), 1,54 (m, 4H); LC-MS m /z 280,2 [M+1]+; PF 275-276 °C
Ejemplo 19: Hidrocloruro de N-(N-(3-clorofenil)carbamimidoil)pirrolidin-1-carboximidamida
Figure imgf000016_0005
1H RMN (600 MHz, DMSO-afe) 5 10,04 (s a, 1H), 7,63 (s a, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,00 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 6,91 (s a, 2H), 3,26 (m, 4H), 1,80 (m, 4H); LC-MS m /z 266,2 [M+1]+; PF 170-172 °C
Ejemplo 20: Hidrocloruro de N-(N-(3-clorofenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida
Figure imgf000017_0001
1H RMN (600 MHz, DMSO-afe) 510,10 (s a, 1H), 7,81 (s a, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,05 (d, J= 7,2 Hz, 1 H), 6,98 (s a, 2H), 3,38 (m, 4H), 1,55 (m, 4H); LC-MS m/z280,2 [M+1]+; PF 172-174 °C
Ejemplo 21: Hidrocloruro de N-(N-(3-clorofenil)carbamimidoil)azepano-1-carboximidamida
Figure imgf000017_0002
1H RMN (600 MHz, DMSO-afe) 58,82 (s a, 1H), 7,71 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,62 (s a, 1 H), 7,46 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1 H), 7,16 (s a, 2H), 7,12 (dd, J= 7,8, 7,8 Hz, 1H), 3,41 (m, 4H), 1,68 (m, 2H), 1,49 (m, 6H); LC-MS m/z 294,2 [M+1]+; PF 213-215 °C
Ejemplo 22: Hidrocloruro de N-(N-(3-bromofenil)carbamimidoil)morfolin-4-carboximidamida
Figure imgf000017_0003
1H RMN (600 MHz, DMSO-afe) 59,80 (s a, 1H), 7,86 (s a, 1H), 7,65 (s a, 1H), 7,30 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1 H), 7,21 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 7,01 (s a, 2H), 3,64 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,46 (t, J = 4,8 Hz, 2H); LC-MS m/z 326,3 [M+1]+; PF 264-265 °C
Ejemplo 23: Hidrocloruro de N-(N-(3-(trifluorometil)fenil)carbamimidoil)pirrolidin-1-carboximidamida
Figure imgf000017_0004
1H RMN (600 MHz, DMSO-afe) 59,93 (s a, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,68 (s a, 2H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,4, 7,2 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,92 (s a, 2H), 3,35 (m, 4H), 1,94 (m, 2H), 1,84 (m, 2H); LC-MS m/z300,1 [M+1]+; PF 286-287 °C
Ejemplo 24: Hidrocloruro de N-(N-(3-(trifluorometil)fenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida
Figure imgf000017_0005
1H RMN (600 MHz, DMSO-afe) 59,94 (s a, 1H), 7,77 (s a, 2H), 7,59 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,94 (s a, 2H), 3,45 (m, 4H), 1,59 (m, 2H), 1,54 (m, 4H); LC-MS m/z 314,3 [M+1]+; PF 264­ 265 °C
Ejemplo 25: Hidrocloruro de N-(N-(4-(trifluorometil)fenil)carbamimidoil)azetidin-1-carboximidamida
Figure imgf000018_0001
1H RMN (600 MHz, DMSO-ofe) 59,91 (s a, 1H), 7,64 (s a, 2H), 7,63 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,06 (s a, 2H), 4,04 (m, 4H), 2,26 (m, 2H); LC-MS m/z286,2 [M+1]+; PF 258-259 °C
Ejemplo 26: Hidrocloruro de N-(N-(4-(trifluorometil)fenil)carbamimidoil)pirrolidin-1-carboximidamida
Figure imgf000018_0002
1H RMN (600 MHz, DMSO-ofe) 5 10,07 (s a, 1H), 7,71 (s a, 2H), 7,63 (m, 4H), 6,97 (s a, 2H), 3,35 (m, 4H), 1,95 (m, 2H), 1,84 (m, 2H); LC-MS m/z300,1 [M+1]+; PF 283-284 °C
Ejemplo 27: Hidrocloruro de N-(N-(4-(trifluorometil)fenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida
Figure imgf000018_0003
1H RMN (600 MHz, DMSO-ofe) 510,03 (s a, 1H), 7,84 (s a, 2H), 7,64 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,96 (s a, 2H), 3,44 (m, 4H), 1,58 (m, 2H), 1,56 (m, 4H); LC-MS m/z314,3 [M+1]+; PF 273-274 °C
Ejemplo 28: Hidrocloruro de N-(N-(3-(trifluorometoxi)fenil)carbamimidoil)pirrolidin-1-carboximidamida
Figure imgf000018_0004
1H RMN (600 MHz, DMSO-ofe) 59,78 (s a, 1H), 7,64 (s a, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,39 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,85 (s a, 2H), 3,35 (m, 4H), 1,95 (m, 2H), 1,84 (m, 2H); LC-MS m/z316,2 [M+1]+; PF 261-262 °C
Ejemplo 29: Hidrocloruro de N-(N-(3-(trifluorometoxi)fenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida
Figure imgf000018_0005
1H RMN (600 MHz, DMSO-ofe) 59,57 (s a, 1H), 7,76 (s a, 2H), 7,53(s, 1 H), 7,40 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,82 (s a, 2H), 3,43 (m, 4H), 1,60 (m, 2H), 1,54 (m, 4H); LC-MS m/z 330,2 [M+1 ]+; PF 264-266 °C
Ejemplo 30: Hidrocloruro de N-(N-(3-(difluorometoxi)fenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida
Figure imgf000019_0001
1H RMN (600 MHz, DMSO-afe) 59,43 (s a, 1H), 7,71 (s a, 2H), 7,33 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,15 (s, 1 H), 6,82 (m, 2H), 6,80 (s a, 2H), 3,44 (m, 4H), 1,59 (m, 2H), 1,54 (m, 4H); LC-MS m /z 312,3 [M+1]+; PF 244-245 °C
Ejemplo 31: Hidrocloruro de N-(N-(4-(trifluorometoxi)fenil)carbamimidoil)azetidin-1-carboximidamida
Figure imgf000019_0002
1H RMN (600 MHz, DMSO-afe) 59,91 (s a, 1 H), 7,53 (s a, 2H), 7,47 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,94 (s a, 2H), 4,02 (m, 4H), 2,26 (m, 2H); LC-MS m /z 302,1 [M+1]+; PF 257-259 °C
Ejemplo 32: Hidrocloruro de N-(N-(4-(trifluorometoxi)fenil)carbamimidoil)pirrolidin-1-carboximidamida
Figure imgf000019_0003
1H RMN (600 MHz, DMSO-afe) 59,60 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,58 (s a, 2H), 7,51 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,81 (s a, 2H), 3,34 (m, 4H), 1,94 (m, 2H), 1,84 (m, 2H); LC-MS m /z 316,2 [M+1]+; PF 281-282 °C Ejemplo 33: Hidrocloruro de N-(N-(4-(trifluorometoxi)fenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida
Figure imgf000019_0004
1H RMN (600 MHz, DMSO-afe) 59,55 (s a, 1 H), 7,71 (s a, 2H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,82 (s a, 2H), 3,42 (m, 4H), 1,59 (m, 2H), 1,55 (m, 4H); LC-MS m /z 330,2 [M+H]+; PF 277,3 °C
Ejemplo 34: Hidrocloruro de N-(N-(4-(trifluorometoxi)fenil)carbamimidoil)morfolin-4-carboximidamida
Figure imgf000019_0005
1H RMN (600 MHz, DMSO-afe) 59,64 (s a, 1 H), 7,83 (s a, 2H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,97 (s a, 2H), 3,63 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,44 (t, J= 4,8 Hz, 2H); LC-MS m /z 332,2 [M+1]+; PF 263-264 °C
Ejemplo 35: Hidrocloruro de 4-metil-N-(N-(4-(trifluorometoxi)fenil)carbamimidoil)piperazin-1-carboximidamida
Figure imgf000020_0001
1H RMN (600 MHz, DMSO-afe) 510,10 (s a, 1H), 7,84 (s a, 2H), 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,04 (s a, 2H), 3,46 (m, 4H), 2,35 (m, 4H), 2,19 (s, 3H); LC-MS m/z345,1 [M+1]+; PF 258-259 °C
Ejemplo 36: Hidrocloruro de N-(N-(3-aminofenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida
Figure imgf000020_0002
1H RMN (600 MHz, DMSO-afe) 59,12 (s a, 1H), 7,53 (s a, 2H), 6,90 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,73 (s a, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,51 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 6,25 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,06 (s a, 2H), 3,42 (m, 4H), 1,59 (m, 2H), 1,54 (m, 4H); LC-MS m/z 261,2 [M+1]+; PF 220-222 °C
Ejemplo 37: Hidrocloruro de N-(N-(4-(dimetilamino)fenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida
Figure imgf000020_0003
1H RMN (600 MHz, DMSO-afe) 58,95 (s a, 1 H), 7,40 (s a, 2H), 7,12 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 6,68 (m, 4H), 3,39 (m, 4H), 2,85 (s, 6H), 1,57 (m, 2H), 1,51 (m, 4H); LC-MS m/z 289,1 [M+H]+; PF 253-255 °C
Ejemplo 38: Hidrocloruro de N-(4-(3-(imino(piperidin-1-il)metil)guanidino)fenil)acetamida
Figure imgf000020_0004
1H RMN (600 MHz, DMSO-afe) 59,96 (s a, 1H), 9,34 (s a, 1H), 7,57 (s a, 2H), 7,49 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 6,79 (s a, 2H), 3,41 (m, 4H), 1,58 (m, 2H), 1,52 (m, 4H); LC-MS m/z303,2 [M+1]+; PF 258-260 °C Ejemplo 39: Hidrocloruro de N-(3-(3-(imino(piperidin-1-il)metil)guanidino)fenil)acetamida
Figure imgf000020_0005
1H RMN (600 MHz, DMSO-afe) 510,01 (a, s, 1H), 9,47 (a, s, 1H), 7,67 (s a, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,09 (m, 1H), 6,80 (s a, 2H), 3,43 (m, 4H), 2,02 (s, 3H), 1,55 (m, 6H); LC-MS m/z303,2 [M+1]+; PF 265-267 °C
Ejemplo 40: Hidrocloruro de N-(N-(4-(1H-tetrazol-5-il)fenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida
Figure imgf000021_0001
1H RMN (600 MHz, DMSO-afe) 59,91 (s a, 1H), 7,99 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,80 (s a, 2H), 7,58 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,95 (s a, 2H), 3,46 (m, 4H), 1,58 (m, 6H); LC-MS m/z314,2 [M+1]+; PF 241-242 °C
Ejemplo 41: Hidrocloruro de N-(N-(3-(metilsulfonamido)fenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida
Figure imgf000021_0002
1H RMN (600 MHz, DMSO-afe) 59,22 (s a, 1H), 7,63 (s a, 2H), 7,28(s, 1H), 7,22(t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,09(d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,85(m, 1 H), 6,70(a, s, 2H), 3,45(m, 4H), 2,97(s, 3H), 1,59(m, 2H), 1,55(m, 4H); LC-MS m/z 339,2 [M+1]+; PF 251­ 253 °C
Ejemplo 42: Hidrocloruro de ácido 4-(3-(imino(piperidin-1-il)metil)guanidino)bencenosulfónico
Figure imgf000021_0003
1H RMN (600 MHz, DMSO-afe) 59,10 (a, s, 1H), 7,58 (a, s, 2H), 7,47 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 6,66 (a, s, 2H), 3,38 (m, 4H), 1,55 (m, 2H), 1,50 (m, 4H); LC-MS m/z341,1 [M+H]+; PF 305-307 °C
Ejemplo 43: Hidrocloruro de N-(N-(4-(metiltio)fenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida
Figure imgf000021_0004
1H RMN (600 MHz, DMSO-afe) 5.34 (s a, 1H), 7,58 (s a 2H), 7,26 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 6,74 (s a, 2H), 3,38 (m, 4H), 2,39 (s, 3H), 1,55 (m, 2H), 1,50 (m, 4H); LC-MS m/z292,3 [M+H]+; PF 264-265 °C Ejemplo 44: Hidrocloruro de N-(N-(4-sulfamoilfenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida
1H RMN (600 MHz, DMSO-afe) 510,22 (s a, 1H), 7,84 (s a, 2H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,22 (s a, 2H), 7,01 (s a, 2H), 3,45 (m, 4H), 1,58 (m, 6H); LC-MS m/z325,2 [M+H]+; PF 263-365 °C
Ejemplo 45: Hidrocloruro de N-(N-(3,5-dimetoxifenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida
Figure imgf000022_0001
1H RMN (600 MHz, DMSO-afe) 59,55 (s a, 1H), 7,70 (s a, 2H), 6,88 (s a, 2H), 6,59 (s, 2H), 6,20 (s, 1H), 3,70 (s, 6H), 3,45 (m, 4H), 1,59 (m, 2H), 1,55 (m, 4H); LC-MS m/z 306,3 [M+1]+; PF 234-236 °C
Ejemplo 46: Hidrocloruro de N-(N-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida
Figure imgf000022_0002
1H RMN (600 MHz, DMSO-afe) 5 10,37 (s a, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,83 (s a, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,45 (dd, J = 9,6, 9,6 Hz, 1H), 7,03 (s a, 2H), 3,45 (m, 4H), 1,58 (m, 2H), 1,53 (m, 4H); LC-MS m/z332,2 [M+1]+; PF 269-270 °C Ejemplo 47: Hidrocloruro de N-(N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida
Figure imgf000022_0003
1H RMN (600 MHz, DMSO-afe) 59,87 (s a, 1 H), 7,97 (s, 1H), 7,82 (s a, 2H), 7,64 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,61 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 6,94 (s a, 2H), 3,44 (m, 4H), 1,59 (m, 2H), 1,54 (m, 4H); LC-MS m/z 348,1 [M+1]+; PF 269-270 °C Ejemplo 48: Hidrocloruro de N-(N-(3-fluoro-4-(trifluoromety)feny)carbamimidoy)pirrolidin-1-carboximidamida
Figure imgf000022_0004
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 510,42 (s a, 1H), 7,80 (s a, 2H), 7,73 (d, J= 14,0 Hz, 1H), 7,66 (dd, J= 9,0, 8,4 Hz, 1 H), 7,30 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 7,03 (s a, 2H), 3,36 (m, 4H), 1,95 (m, 2H), 1,84 (m, 2H); LC-MS m/z 318,2 [M+1]+; PF 253-254 °C
Ejemplo 49: Hidrocloruro de N-(N-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida
Figure imgf000022_0005
1H RMN (600 MHz, DMSO-afe) 510,35 (s a, 1H), 7,94 (s a, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,03 (s a, 2H), 3,45 (m, 4H), 1,51 (m, 6H); LC-MS m/z332,2 [M+1]+; PF 263-264 °C
Ejemplo 50: Hidrocloruro de N-(N-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida
Figure imgf000023_0001
1H RMN (600 MHz, DMSO-afe) 59,95 (s a, 1H), 7,78 (s a, 2H), 7,70 (m, 1H), 7,44 (dd, J = 9,6, 9,6 Hz, 1 H), 7,34 (m, 1H), 6,93 (s a, 2H), 3,44 (m, 4H), 1,59 (m, 2H), 1,53 (m, 4H); LC-MS m/z 348,2 [M+1]+; PF 260-261 °C
Ejemplo 51: Hidrocloruro de N-(N-(4-cloro-3-(trifluorometoxi)fenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida
Figure imgf000023_0002
1H RMN (600 MHz, DMSO-afe) 510,21 (s a, 1H), 7,85 (s a, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 6,99 (s a, 2H), 3,45 (m, 4H), 1,60 (m, 2H), 1,54 (m, 4H); LC-MS m/z364,1 [M+1]+; PF 251-252 °C
Ejemplo 52: Hidrocloruro de N-(N-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)carbamimidoil)azetidin-1-carboximidamida
Figure imgf000023_0003
1H RMN (600 MHz, DMSO-afe) 59,87 (s a, 1H), 7,66 (m, 3H), 7,47 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,01 (s a, 2H), 4,03 (m, 4H), 2,26 (m, 2H); LC-MS m/z320,2 [M+1]+; PF 260-261 °C
Ejemplo 53: Hidrocloruro de N-(N-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)carbamimidoil)pirrolidin-1-carboximidamida
Figure imgf000023_0004
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 59,82 (s a, 1H), 7,68 (m, 3H), 7,47 (dd, J = 9,2, 8,8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 6,87 (s a, 2H), 3,35 (m, 4H), 1,93 (m, 2H), 1,83 (m, 2H); LC-MS m/z334,1 [M+1]+; PF 278-279 °C
Ejemplo 54: Hidrocloruro de N-(N-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida
1H RMN (600 MHz, DMSO-afe) 510,09 (s a, 1H), 7,85 (s a, 2H), 7,64 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 9,0, 9,0 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 9,0, 1,2 Hz, 1H), 6,95 (s a, 2H), 3,44 (m, 4H), 1,57 (m, 6H); LC-MS m/z 348,3 [M+1]+; PF 262-263 °C Ejemplo 55: Hidrocloruro de N-(N-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)carbamimidoil)azetidin-1-carboximidamida
Figure imgf000024_0001
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 59,91 (s a, 1 H), 7,79 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H), 7,66 (s a, 2H), 7,49 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,37 (ddd, J = 9,2, 1,6, 0,8 Hz, 1H), 7,05 (s a, 2H), 4,04 (m, 4H), 2,26 (m, 2H); LC-MS m/z336,1 [M+1]+; PF 254-255 °C
Ejemplo 56: Hidrocloruro de N-(N-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)carbamimidoil)pirrolidin-1-carboximidamida
Figure imgf000024_0002
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 510,23 (s a, 1H), 7,82 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,71 (s a, 2H), 7,48 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H), 6,93 (s a, 2H), 3,36 (m, 4H), 1,94 (m, 2H), 1,85 (m, 2H); LC-MS m/z 250,1 [M+1]+; PF 275­ 276 °C
Ejemplo 57: Hidrocloruro de N-(N-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida
Figure imgf000024_0003
1H RMN (600 MHz, DMSO-afe) 59,91 (s a, 1H), 7,83 (s a, 2H), 7,78 (d, J= 3,0 Hz, 1H), 7,49 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,37 (dd, J= 9,0, 3,0 Hz, 1H), 6,94 (s a, 2H), 3,44 (m, 4H), 1,59 (m, 2H), 1,56 (m, 4H); LC-MS m/z 364,1 [M+1]+; PF 261­ 262 °C
Ejemplo 58: Hidrocloruro de N-(N-(2,4-difluorofenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida
Figure imgf000024_0004
1H RMN (600 MHz, DMSO-afe) 59,00 (s a, 1 H), 7,67-7,63 (m, 3H), 7,30 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 7,01 (s a, 2H), 3,40 (m, 4H), 1,57 (m, 2H), 1,51 (m, 4H); LC-MS m/z 282,3 [M+1]+; PF 256-257 °C
Ejemplo 59: Hidrocloruro de N-(N-(3,4-difluorofenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida
Figure imgf000025_0001
1H RMN (600 MHz, DMSO-ofe) 59,67 (s a, 1H), 7,73 (s a, 2H), 7,54 (ddd, J = 13,2, 7,2, 3,0 Hz, 1 H), 7,36 (dd, J = 13,2, 9,0 Hz, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,85 (s a, 2H), 3,43 (m, 4H), 1,58 (m, 2H), 1,54 (m, 4H); LC-MS m /z 282,3 [M+1]+; PF 257­ 258 °C
Ejemplo 60: Hidrocloruro de N-(N-(3,5-difluorofenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida
Figure imgf000025_0002
1H RMN (600 MHz, DMSO-ote) 5 10,31 (s a, 1H), 7,88 (s a, 2H), 7,14 (dd, J = 9,6, 2,0 Hz, 2H), 6,98 (s a, 2H), 6,82 (ddd, J = 9,6, 9,6, 2,0 Hz, 1H), 3,45 (m, 4H), 1,58 (m, 6H); LC-MS m /z 282,3 [M+1]+; PF 243-244 °C
Ejemplo 61: Hidrocloruro de N-(N-(3,5-diclorofenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida
Figure imgf000025_0003
1H RMN (600 MHz, DMSO-ofe) 510,22 (s a, 1 H), 7,86 (s a, 2H), 7,49 (s, 2H), 7,20 (s, 1 H), 7,00 (s a, 2H), 3,47 (m, 4H), 1,44 (m, 6H); LC-MS m /z 314,3 [M+1]+; PF 230-231 °C
Ejemplo 62: Hidrocloruro de N-(N-(2,4-diclorofenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida
Figure imgf000025_0004
1H RMN (600 MHz, DMSO-ofe) 58,90 (s a, 1H), 7,74 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,73 (s a, 2H), 7,63 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H), 7,20 (s a, 2H), 3,39 (m, 4H), 1,56 (m, 2H), 1,51 (m, 4H); LC-MS m /z 314,0 [M+1]+; PF 262­ 263 °C
Ejemplo 63: Hidrocloruro de N-(N-(3,4-diclorofenil)carbamimidoil)pirrolidin-1-carboximidamida
Figure imgf000025_0005
1H RMN (600 MHz, DMSO-ofe) 510,13 (s a, 1H), 7,80 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,69 (s a, 2H), 7,51 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 9,0, 3,0 Hz, 1H), 6,97 (s a, 2H), 3,35 (m, 4H), 1,95 (m, 2H), 1,84 (m, 4H); LC-MS m /z 300,2 [M+1]+; PF 282­ 283 °C
Ejemplo 64: Hidrocloruro de N-(N-(3,4-diclorofenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida
Figure imgf000026_0001
1H RMN (600 MHz, DMSO-de) 510,12 (s a, 1H), 7,80 (s a, 2H), 7,74 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,95 (s a, 2H), 3,40 (m, 4H), 1,54 (m, 6H); LC-MS 314,2 m/z [M+1 ]+; PF 267-269 °C
Ejemplo 65: Hidrocloruro de N-(N-(3-cloro-5-(trifluorometoxi)fenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida
Figure imgf000026_0002
1H RMN (600 MHz, DMSO-de) 5 .97 (s a, 1H), 7,85 (s a, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,94 (s a, 2H), 3,45 (m, 4H), .59 (m, 2H), 1,56 (m, 4H); LC-MS m/z364,2 [M+H]+; PF 208-209 °C
Ejemplo 66: Hidrocloruro de N-(N-(3-bromo-5-(trifluorometoxi)fenil)carbamimidoil)pirrolidin-1-carboximidamida
Figure imgf000026_0003
1H RMN (600 MHz, DMSO-afe) 510,18 (s a, 1H), 7,74 (s a, 2H), 7,69 (s, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,95 (s a, 2H), 3,35 (m, 4H), 1,96 (m, 2H), 1,85 (m, 2H); LC-MS m/z 394,2 [M+1]+; PF 241 -242 °C
Ejemplo 67: Hidrocloruro de N-(N-(3-bromo-5-(trifluorometoxi)fenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida
Figure imgf000026_0004
1H RMN (600 MHz, DMSO-afe) 510,03 (s a, 1H), 7,85 (s a, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,96 (s a, 2H), 3,45 (m, 4H), 1,60 (m, 2H), 1,55 (m, 4H); LC-MS m/z 408,0 [M+H]+; PF 205-207 °C
Ejemplo 68: Hidrocloruro de N-(N-(3,4,5-trifluorofenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida
1H RMN (600 MHz, DMSO-de) 5 10,38 (s a, 1H), 7,88 (s a, 2H), 7,34 (dd, J = 10,2, 6,6 Hz, 2H), 6,97 (s a, 2H), 3,45 (m, 4H), 1,57 (m, 6H); LC-MS m/z 300,2 [M+1]+; PF 248-249 °C
Ejemplo 69: Hidrocloruro de N-(N-(2,4,6-trifluorofenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida
Figure imgf000027_0001
1H RMN (600 MHz, DMSO-de) 58,78 (s a, 1H), 7,62 (s a, 2H), 7,26 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 2H), 7,05 (s a, 2H), 3,35 (m, 4H), 1,55 (m, 2H), 1,48 (m, 4H); LC-MS m/z 300,3 [M+1]+; PF 243-244 °C
Ejemplo 70: Acetatoacetato de N-(N-(4-(trifluorometil)fenil)carbamimidoil)pirrolidin-1-carboximidamida
Figure imgf000027_0002
(1-1) Base libre de N-(N-(4-(trifluorometil)fenil)carbamimidoil)pirrolidin-1-carboximidamidocarboximidamida
Se agitó una disolución obtenida disolviendo resina de intercambio iónico Amberlyst® A26(OH) (30 g) en metanol (20 ml) a temperatura ambiente durante 10 minutos y entonces se llenó la resina de intercambio iónico en una columna (diámetro: 3 cm, altura: 80 cm). Después se hizo pasar metanol (200 ml) a través de la columna. Se cargó una disolución obtenida disolviendo sal de hidrocloruro (2,82 g, 7,67 mmol) preparada en el ejemplo 26 en metanol (3 ml) en la columna y se hizo pasar metanol (200 ml) a través de la columna. La disolución recogida se concentró a presión reducida para obtener el sólido blanco. Entonces se añadió acetato de etilo (100 ml) al sólido blanco y se agitó durante 10 minutos. Se filtró la mezcla resultante y se concentró el filtrado a presión reducida para obtener una base libre de N1-pirrolidin-N5-(4-trifluorometil)fenilbiguanida como un sólido blanco (2,37 g, 93%). La base libre se usó en operaciones posteriores sin purificación adicional.
(1-2) Preparación de acetatoacetato de N-(N-(4-(trifluorometil)fenil)carbamimidoil)pirrolidin-1-carboximidamida
Se añadió ácido acético (0,614 ml, 10,7 mmol) a una disolución obtenida disolviendo la base libre (2,37 g, 7,15 mmol) preparada en la operación (1-1) en metanol (10 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida. Se añadió acetato de etilo (10 ml) al concentrado y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se filtró el sólido formado para obtener un compuesto objetivo sólido blanco (2,43 g, 81%).
1H RMN (600 MHz, CD3OD) 57,61 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,51 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,43 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,90 (s, 3H); LC-MS m/z300,2 [M+1]+ ; PF 202-204 °C
Los compuestos objetivo de los siguientes ejemplos 71 a 77 se prepararon de la misma manera que en las operaciones (1-1) y (1-2) del ejemplo 70, excepto porque se usaron las sales de hidrocloruro preparadas en los ejemplos 27, 32, 33, 48, 49, 53 y 54, lo que corresponde a los compuestos objetivo, respectivamente en lugar de la sal de hidrocloruro del ejemplo 26 que se usó en la operación (1-1) del ejemplo 70.
Ejemplo 71: Acetato de N-(N-(4-(trifluorometil)fenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida
Figure imgf000027_0003
1H RMN (600 MHz, CD3OD) 57,58 (m, 4H), 3,54 (t, J = 5,4 Hz, 4H), 1,89 (s, 3H), 1,71 (m, 2H), 1,66 (m, 4H); LC-MS m/z 314,3 [M+1]+ ; PF 198-200 °C
Ejemplo 72: Acetatoacetato de N-(N-(4-(trifluorometoxi)fenil)carbamimidoil)pirrolidin-1-carboximidamida
Figure imgf000028_0001
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 57,49 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,90 (s, 3H); LC-MS m/z 316,2 [M+1]+ ; PF 196-198 °C
Ejemplo 73: Acetatoacetato de N-(N-(4-(trifluorometoxi)fenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida
Figure imgf000028_0002
1H RMN (600 MHz, CD3OD) 57,45 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,52 (t, J = 5,4 Hz, 4H), 1,89 (s, 3H), 1,69 (m, 2H), 1,64 (m, 4H); LC-MS m/z 330,2 [M+1]+ ; PF 200-202 °C
Ejemplo 74: Acetatoacetato de N-(N-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)carbamimidoil)pirrolidin-1-carboximidamida
Figure imgf000028_0003
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 57,70 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,8, 8,8 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,50 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,90 (s, 3H); LC-MS m/z318,2 [M+1]+ ; PF 204-205 °C Ejemplo 75: Acetatoacetato de N-(N-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida
Figure imgf000028_0004
1H RMN (600 MHz, CD3OD) 57,63 (dd, J = 13,2, 1,2 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,55 (t, J = 5,4 Hz, 4H), 1,90 (s, 3H), 1,72 (m, 2H), 1,67 (m, 4H); LC-MS m/z332,2 [M+1]+ ; PF 206-208 °C Ejemplo 76: Acetatoacetato de N-(N-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)carbamimidoil)pirrolidin-1-carboximidamida
Figure imgf000028_0005
1H RMN (600 MHz, CD3OD) 57,62 (dd, J = 12,6, 2,4 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 9,0, 1,2 Hz, 1H), 7,17 (ddd, J = 9,0, 2,4, 1,2 Hz, 1H), 3,49 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 2,06 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,90 (s, 3H); LC-MS m /z 334,1 [M+1]+ ; PF 203­ 205 °C
Ejemplo 77: Acetatoacetato de N-(N-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida
Figure imgf000029_0001
1H RMN (600 MHz, CD3OD) 57,58 (dd, J = 12,6, 2,4 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,15 (ddd, J = 9,0, 2,4, 1,2 Hz, 1H), 3,54 (t, J = 5,4 Hz, 4H), 1,90 (s, 3H), 1,71 (m, 2H), 1,66 (m, 4H); LC-MS m /z 348,3 [M+1 ]+ ; PF 202-204 °C Se compararon las solubilidades en agua de los hidrocloruros preparados en los ejemplos 26, 27, 32, 33, 48, 49, 53 y 54, y las solubilidades en agua de los acetatos preparados en los ejemplos 70 a 77.
Las condiciones y métodos experimentales se describen tal como sigue.
1) Se añade 1 ml de agua destilada a un recipiente que incluye 5 mg de sal a temperatura ambiente.
2) La mezcla resultante se agita durante 10 minutos y entonces se mantiene a temperatura ambiente durante 1 hora.
3) La sal residual no disuelta se recupera y se pesa.
4) Se calcula la relación de la cantidad de la sal recuperada y la cantidad de la sal disuelta.
5) Las operaciones 1) a 4) se realizan repetidamente con una cantidad creciente (es decir, 10, 15, 20, 25 y 30 mg) de sal.
Los procedimientos experimentales se realizaron para cada uno de los hidrocloruros de los ejemplos 26, 27, 32, 33, 48, 49, 53 y 54 y los acetatos de los ejemplos 70 a 77. Las solubilidades comparativas obtenidas usando los hidrocloruros de los ejemplos 26, 27, 32, 33, 48, 49, 53 y 54 y los acetatos de los ejemplos 70 a 77 se listan en la siguiente tabla 1.
Tabla 1
Solubilidad en agua (%)
Sal de hidrocloruro
Sal de acetato (mg/1 ml)
'\Q ontenido
5 5 10 15 20 25 30
Ejem plo^\
80 70 100 100 100 100 100 50
Figure imgf000029_0002
20 71 100 50
50 72 100 100 100 100 100 50
1331 50 73 100 100 100 20
48 80 74 100 100 100 50
49 20 75 70
53 20 76 100 100 70
54 20 77 100 50
A partir de los resultados listados en la tabla 1, puede verse que las solubilidades en agua de los acetatos aumentaban generalmente más que las de los hidrocloruros.
Ejemplos experimentales
Los compuestos sintetizados mediante los métodos descritos en los ejemplos de la presente divulgación se evaluaron para los efectos de activación de AMPK e inhibición de proliferación de células cancerosas según los métodos descritos en los siguientes ejemplos experimentales.
Ejemplo experimental 1: Medición del efecto de activación de AMPK
Se usaron células MCF7 derivadas de células de cáncer de mama humanas (disponibles comercialmente del Banco de líneas celulares coreano) y se confirmó el efecto de activación de AMPK del derivado de biguanida usando un kit de inmunoensayo de AMPKa (Invitrogen, n ° de catálogo KHO0651).
Se cultivaron las células MCF7 en un medio DMEM suplementado con suero bovino fetal al 10%. Después, las células MCF7 cultivadas se pusieron en una placa de 6 pocillos con aproximadamente 5x105 células por pocillo y se cultivaron en una incubadora suministrada con CO2 al 5%. Los medios de cultivo se trataron con los derivados sintetizados en los ejemplos a los contenidos de 5, 10 y 50 pM, y entonces se cultivaron durante 24 horas. Se usó hidrocloruro de metformina como control y se trataron los medios de cultivo con hidrocloruro de metformina 0,05, 0,5, 1,2, 5 y 10 mM, y entonces se sometieron a prueba de la misma manera que la descrita en los derivados sintetizados en los ejemplos. Posteriormente, se lisaron las células según un método presentado en el manual de operaciones del kit de inmunoensayo de AMPKa y entonces se obtuvieron 20 pg de un lisado celular a través de un ensayo de proteínas. Después, se obtuvo el efecto de activación de AMPK determinando el grado de fosforilación del residuo de treonina 172 (Thr172) de la AMPKa a partir del lisado celular según el método presentado en el manual de operaciones del kit de inmunoensayo de AMPKa. El grado de activación de AMPK mediante los derivados de biguanida se presentó como el grado de fosforilación de AMPKa en células cultivadas en presencia de los compuestos sintetizados en los ejemplos con respecto al grado de fosforilación de AMPKa en células cultivadas sin el tratamiento de los derivados de biguanida. Se representó gráficamente un gráfico de curva que muestra la activación de AMPK según la concentración de los compuestos tratados basándose en los resultados de activación de AMPKa obtenidos, el valor de concentración (concentración de activación 150, AC150) del compuesto cuya activación de AMPK alcanzó el 150% se calculó usando un programa GraphPad Prism 5.0, y se obtuvieron los grados de activación de AMPK cuando las concentraciones de los derivados de biguanida tratados eran 10 pM y 50 pM y la del hidrocloruro de metformina era 50 pM
Los resultados se listan en la siguiente tabla 2.
Tabla 2
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000032_0001
Ejemplo experimental 2: Medición del efecto de inhibición de la proliferación de células cancerosas
Se usaron células HCT116 derivadas de cáncer colorrectal humano (disponibles comercialmente del Banco de líneas celulares coreano) y se confirmó el efecto de inhibición de la proliferación de células cancerosas del derivado de biguanida midiendo el valor de concentración (concentración de inhibición del crecimiento celular, GIC50) al que se inhibía el crecimiento celular en un 50% usando un reactivo de bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio (MTT).
En primer lugar, las células HCT116 se pusieron en una placa de 96 pocillos y se cultivaron en un medio DMEM que contenía suero bovino fetal al 10% durante 16 horas, de modo que el recuento celular en cada pocillo fuese de aproximadamente 5.000. Posteriormente, para obtener el valor de GIC50 de cada compuesto, se trataron los medios de cultivo con 100 pM, 25 pM, 6,25 pM, 1,56 pM o 0,39 pM del compuesto, y entonces se cultivaron durante 48 horas. Se usó hidrocloruro de metformina como control y se trataron los medios de cultivo con hidrocloruro de metformina 25, 12,5, 2,5, 0,5, 0,1 mM, y entonces se sometieron a prueba de la misma manera que la descrita en los derivados sintetizados en los ejemplos. Con el fin de determinar si las células sobrevivían después del tratamiento con los compuestos, se añadió MTT a los medios de cultivo, que se cultivaron entonces durante otras 3 horas. Se disolvieron los cristales de formazán formados usando dimetilsulfóxido (DMSO) y se midió la absorbancia de la disolución resultante a 560 nm. Después del cultivo de 48 horas, la relación del recuento de células cultivadas en una placa de pocillos no tratada con el compuesto con respecto al recuento de células vivas en una placa de pocillos tratada con los compuestos sintetizados en los ejemplos se indicó como la viabilidad celular (%) según cada concentración tratada. Se representó gráficamente un gráfico de curva de viabilidad celular y se calculó el valor de concentración (GIC50) del compuesto a la que se inhibía el crecimiento en un 50% para confirmar el efecto de inhibición de la proliferación de células cancerosas. Además, se mostró la viabilidad de crecimiento celular (%) cuando la concentración del derivado de biguanida tratado y del hidrocloruro de metformina como control era 100 pM.
Los resultados de los efectos sobre la inhibición del crecimiento de células cancerosas se listan en la siguiente tabla 3.
Tabla 3
Figure imgf000032_0002
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
Ejemplo experimental 3: Medición del efecto de inhibición de la formación de mamosferas
Las células madre cancerosas se refieren a células cancerosas que tienen capacidad de autorregeneración o diferenciación, que es característicamente inherente a las células madre. En este caso, las células madre cancerosas muestran resistencia a la terapia contra el cáncer convencional y un mal pronóstico. Por tanto, el derivado de biguanida tiene un efecto de inhibir la recurrencia del cáncer inhibiendo la formación y proliferación de células madre cancerosas, especialmente, células madre de cáncer de mama (mamosfera). Por consiguiente, el efecto del derivado de biguanida de inhibir la formación de células madre de cáncer de mama (mamosferas) se midió en una línea de células MCF7 derivada de cáncer de mama humano que forma mamosferas, y se describen métodos experimentales simples tal como sigue.
Se cultivaron células MCF7 derivadas de cáncer de mama humano (disponibles comercialmente del Banco de líneas celulares coreano) (temperatura de cultivo: 37°C, pH: de 7,0 a 7,4) en un medio DMEM suplementado con suero bovino fetal al 10% (v/v) (disponible comercialmente de Gibco Life Technologies (EE. UU.)) de modo que las células MCF7 pudieron crecer hasta aproximadamente el 80% de confluencia y se usaron en un experimento para determinar una capacidad para formar mamosferas. Después de que las células MCF7 se convirtiesen en células individuales y se contase el número de células, las células MCF7 se pusieron en una placa de 24 pocillos a 2.000 células/pocillo. Se usó una placa de 24 pocillos de unión ultrabaja (Corning, n.° de cat. 3473) a la que no se unían las células. Además, se preparó un medio de cultivo para formar mamosferas, de modo que un medio DMEM/F12 libre de suero podía incluir B27 al 2% (disponible comercialmente de Invitrogen), EGF 20 ng/ml (disponible comercialmente de Sigma), insulina 5 pg/ml (disponible comercialmente de Sigma) e hidrocortisona 1 pg/ml (disponible comercialmente de Sigma). Las células se cultivaron en una incubadora de CO2 durante 24 horas y se trataron con cada uno de los compuestos sintetizados en los ejemplos a los contenidos de 0,1 pM, 1 pM, 5 pM y 10 pM. Entonces, las células cultivadas se añadieron a los medios de cultivo para formar mamosferas, de modo que un volumen final del caldo de cultivo podía ajustarse a 1 ml. Las células se trataron con las mismas concentraciones de hidrocloruro de fenformina que el control y se cultivaron en una incubadora de CO2 durante 8 días. Después se observaron la eficiencia de formación de mamosferas y el tamaño de las células. Después de 8 días se determinó el número de mamosferas que tenían un tamaño de 50 um o más para calcular la eficiencia de formación de mamosferas (MFE (%)). La MFE (%) se calcula según la siguiente ecuación 1.
Figure imgf000035_0001
Cuando las células se cultivaron durante 8 días, la MFE (%) de las células en una placa tratada con el hidrocloruro de fenformina y los compuestos sintetizados en los ejemplos se comparó con la MFE (%) de las células en una placa que no se trató con los compuestos. Los resultados se listan como la tasa de inhibición de la formación de mamosferas (%) en la siguiente tabla 4 y las eficiencias de formación de mamosferas de los respectivos compuestos se muestran en la FIG. 1.
Tabla 4
Figure imgf000035_0002
Basándose en los resultados experimentales, pudo confirmarse que los compuestos sintetizados en los ejemplos tenían un efecto inhibitorio sobre la formación y proliferación de células madre cancerosas.
Ejemplo experimental 4: Confirmación del efecto inhibitorio de EMT mediante la inhibición de la expresión de Snail
Las células que experimentan EMT debido a diversas citocinas y factores de crecimiento pueden adquirir motilidad y por tanto moverse una distancia para formar tumores en nuevos tejidos. Por tanto, la metástasis de células cancerosas puede inhibirse controlando la expresión de factores de transcripción relacionados con EMT para obstaculizar la EMT. Basándose en estos hechos, se midieron las actividades de los derivados de biguanida que inhibían la expresión de Snail, que es un factor de transcripción que induce EMT en la línea de células MCF7 derivada de cáncer de mama humano, y se describen métodos experimentales simples tal como sigue.
Se cultivaron células MCF7 derivadas de cáncer de mama humano (disponibles comercialmente del Banco de líneas celulares coreano) en un medio DMEM suplementado con suero bovino fetal al 10% (v/v) (disponible comercialmente de Gibco Life Technologies (EE. UU.)), se pusieron en una placa de 6 pocilios, de modo que el número de células cultivadas pudiera ascender a aproximadamente 5x105 células por pocillo y entonces se incubaron en una incubadora suministrada con CO2 al 5% (temperatura de cultivo: 372C, pH: de 7,0 a 7,4). Los medios de cultivo se trataron con hidrocloruro de fenformina y los compuestos sintetizados en los ejemplos a los contenidos de 1 pM y 10 pM, respectivamente, y entonces se incubaron durante 48 horas. Se usó hidrocloruro de metformina como control y se trataron las células con hidrocloruro de metformina 1 mM y 10 mM. Después de 48 horas se lisaron las células en un tampón de lisis celular que contenía Tris HCl 10 mM (pH 7,4), NaCl 100 mM, EDTA 1 mM, EGTA 1 mM, NaF 1 mM, Na4P2O720 mM, Na3VO42 mM, Triton X-100 al 1%, glicerol al 10%, desoxicolato al 0,5% y PMSF 1 mM. Entonces se sometieron a electroforesis 25 pg del lisado celular en un gel de SDS-PAGE y entonces se transfirieron a una membrana de PMSF (disponible comercialmente de Amersham Life Science). La membrana reaccionó con Snail anti­ humano monoclonal de rata (disponible comercialmente de Cell signaling Technology) o anti-p-actina monoclonal de ratón (disponible comercialmente de Santa cruz Biotechnology) y se retiraron los anticuerpos no unidos. En este caso, se usó anti-p-actina como anticuerpo para garantizar que la cantidad de proteínas cargada en el gel de SDS-PAGE es idéntica. La membrana se hizo reaccionar de nuevo con un anticuerpo secundario, anti-IgG de rata (disponible comercialmente de Cell signaling Technology) o anti-IgG de ratón (disponible comercialmente de Santa Cruz Biotechnology). Finalmente se detectó el anticuerpo unido a la membrana usando un sistema ECL Plus (disponible comercialmente de Amersham Life Science). Los resultados se muestran en la FIG. 2. Además, se analizó el nivel de expresión de Snail con respecto a p-actina usando un programa de análisis de imágenes Scion. En este caso, cuando se asumía que el nivel de expresión del control no tratado era del 100%, el nivel de expresión del Snail mediante el tratamiento con los compuestos sintetizados en los ejemplos se indicó como un porcentaje (%). Los resultados se listan en la siguiente tabla 5.
Tabla 5
Figure imgf000036_0001
Por tanto, se consideró que los compuestos sintetizados en los ejemplos obstaculizaban la EMT inhibiendo la expresión de Snail y que también tienen el efecto de inhibir la metástasis de cáncer.

Claims (8)

  1. REIVINDICACIONES
    1 Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
    N-(N-(3-bromofenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida;
    N-(N-m-tolilcarbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida;
    N-(N-(3-etilfenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida;
    N-(N-(3-hidroxifenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida;
    N-(N-(3-(hidroximetil)fenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida;
    N-(N-(3-fluorofenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida;
    N-(N-(3-clorofenil)carbamimidoil)pirrolidin-1-carboximidamida;
    N-(N-(3-clorofenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida;
    N-(N-(3-clorofenil)carbamimidoil)azepano-1-carboximidamida;
    N-(N-(3-(trifluorometil)fenil)carbamimidoil)pirrolidin-1-carboximidamida;
    N-(N-(3-(trifluorometil)fenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida;
    N-(N-(4-(trifluorometil)fenil)carbamimidoil)azetidin-1-carboximidamida;
    N-(N-(4-(trifluorometil)fenil)carbamimidoil)pirrolidin-1-carboximidamida;
    N-(N-(4-(trifluorometil)fenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida;
    N-(N-(3-(trifluorometoxi)fenil)carbamimidoil)pirrolidin-1-carboximidamida;
    N-(N-(3-(trifluorometoxi)fenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida;
    N-(N-(3-(difluorometoxi)fenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida;
    N-(N-(4-(trifluorometoxi)fenil)carbamimidoil)azetidin-1-carboximidamida;
    N-(N-(4-(trifluorometoxi)fenil)carbamimidoil)pirrolidin-1-carboximidamida;
    N-(N-(4-(trifluorometoxi)fenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida;
    N-(N-(4-(trifluorometoxi)fenil)carbamimidoil)morfolin-4-carboximidamida;
    4-metil-N-(N-(4-(trifluorometoxi)fenil)carbamimidoil)piperazin-1-carboximidamida; N-(N-(3-aminofenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida;
    N-(N-(4-(dimetilamino)fenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida;
    N-(4-(3-(imino(piperidin-1-il)metil)guanidino)fenil)acetamida;
    N-(3-(3-(imino(piperidin-1-il)metil)guanidino)fenil)acetamida;
    N-(N-(4-(1 H-tetrazol-5-il)fenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida;
    N-(N-(3-(metilsulfonamido)fenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida; ácido 4-(3-(imino(piperidin-1-il)metil)guanidino)bencenosulfónico;
    N-(N-(4-(metiltio)fenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida;
    N-(N-(4-sulfamoilfenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida;
    N-(N-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida;
    N-(N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida;
    N-(N-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)carbamimidoil)pirrolidin-1-carboximidamida;
    N-(N-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida;
    N-(N-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida;
    N-(N-(4-cloro-3-(trifluorometoxi)fenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida;
    N-(N-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)carbamimidoil)azetidin-1-carboximidamida;
    N-(N-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)carbamimidoil)pirrolidin-1-carboximidamida;
    N-(N-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida;
    N-(N-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)carbamimidoil)azetidin-1-carboximidamida;
    N-(N-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)carbamimidoil)pirrolidin-1-carboximidamida;
    N-(N-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida;
    N-(N-(3,4-difluorofenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida;
    N-(N-(3,5-difluorofenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida;
    N-(N-(3,5-diclorofenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida;
    N-(N-(2,4-diclorofenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida;
    N-(N-(3,4-diclorofenil)carbamimidoil)pirrolidin-1-carboximidamida;
    N-(N-(3,4-diclorofenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida;
    N-(N-(3-cloro-5-(trifluorometoxi)fenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida;
    N-(N-(3-bromo-5-(trifluorometoxi)fenil)carbamimidoil)pirrolidin-1-carboximidamida;
    N-(N-(3-bromo-5-(trifluorometoxi)fenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida; y
    N-(N-(3,4,5-trifluorofenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida.
  2. 2. - El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en el que el compuesto es N-(N-(4-(trifluorometil)fenil)carbamimidoil)pirrolidin-1-carboximidamida.
  3. 3. - El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que la sal farmacéuticamente aceptable es una sal con un ácido seleccionado del grupo que consiste en ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido butírico, ácido isobutírico, ácido trifluoroacético, ácido málico, ácido maleico, ácido malónico, ácido fumárico, ácido succínico, monoamida de ácido succínico, ácido glutámico, ácido tartárico, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido glicólico, ácido glucurónico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido ftálico, ácido salicílico, ácido antranílico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido dicloroacético, ácido aminooxiacético, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido carbónico y ácido bórico.
  4. 4. - Un compuesto tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como medicamento.
  5. 5. - Un compuesto tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como medicamento en la prevención o el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hígado graso, enfermedad arterial coronaria, osteoporosis, síndrome del ovario poliquístico, síndrome metabólico, cáncer, dolor muscular, daño en miocitos y rabdomiólisis.
  6. 6. - El compuesto para su uso según la reivindicación 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el tratamiento del cáncer incluye la inhibición de recurrencia o metástasis de cáncer.
  7. 7. - El compuesto para su uso según la reivindicación 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el cáncer es una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en cáncer de útero, cáncer de mama, cáncer gástrico, cáncer de cerebro, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón, cáncer de piel, cáncer sanguíneo y cáncer de hígado.
  8. 8. - El compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado del grupo que consiste en:
    N-(N-(3-(trifluorometil)fenil)carbamimidoil)pirrolidin-1-carboximidamida;
    N-(N-(3-(trifluorometil)fenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida;
    N-(N-(4-(trifluorometil)fenil)carbamimidoil)pirrolidin-1-carboximidamida; y
    N-(N-(4-(trifluorometil)fenil)carbamimidoil)piperidin-1-carboximidamida.
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