UA119003C2 - 1-АРИЛАМІНОМЕТИЛ-4-ФЕНІЛ-5,6,7,8-ТЕТРАГІДРО-2,2a,8a-ТРИАЗАЦИКЛОПЕНТА[c,d]АЗУЛЕНИ, ЩО ПРОЯВЛЯЮТЬ АНАЛЬГЕТИЧНУ АКТИВНІСТЬ - Google Patents
1-АРИЛАМІНОМЕТИЛ-4-ФЕНІЛ-5,6,7,8-ТЕТРАГІДРО-2,2a,8a-ТРИАЗАЦИКЛОПЕНТА[c,d]АЗУЛЕНИ, ЩО ПРОЯВЛЯЮТЬ АНАЛЬГЕТИЧНУ АКТИВНІСТЬ Download PDFInfo
- Publication number
- UA119003C2 UA119003C2 UAA201707645A UAA201707645A UA119003C2 UA 119003 C2 UA119003 C2 UA 119003C2 UA A201707645 A UAA201707645 A UA A201707645A UA A201707645 A UAA201707645 A UA A201707645A UA 119003 C2 UA119003 C2 UA 119003C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- tetrahydro
- phenyl
- ketorolac
- arylaminomethyl
- analgesic activity
- Prior art date
Links
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 title claims abstract description 10
- 150000001545 azulenes Chemical class 0.000 title claims abstract description 5
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 title abstract 2
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 abstract description 17
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 6
- 230000036441 nociceptive stimulation Effects 0.000 abstract description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 abstract description 3
- 235000000891 standard diet Nutrition 0.000 abstract description 2
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 abstract description 2
- 238000009395 breeding Methods 0.000 abstract 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 abstract 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 abstract 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N azulene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC2=C1 CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 8
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 7
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000801924 Sena Species 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 150000001538 azepines Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 2
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 2
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 206010004663 Biliary colic Diseases 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001539473 Euphoria Species 0.000 description 1
- 206010015535 Euphoric mood Diseases 0.000 description 1
- 208000007984 Female Infertility Diseases 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 206010018852 Haematoma Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010021928 Infertility female Diseases 0.000 description 1
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010030216 Oesophagitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033647 Pancreatitis acute Diseases 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 201000003229 acute pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 229960000920 dihydrocodeine Drugs 0.000 description 1
- RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N dihydrocodeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 1
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 229940124645 emergency medicine Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 208000006881 esophagitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000010370 hearing loss Effects 0.000 description 1
- 231100000888 hearing loss Toxicity 0.000 description 1
- 208000016354 hearing loss disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- DJGAAPFSPWAYTJ-UHFFFAOYSA-M metamizole sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(N(CS([O-])(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 DJGAAPFSPWAYTJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 208000029257 vision disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1-Ариламінометил-4-феніл-5,6,7,8-тетрагідро-2,2а,8а-триазациклопента[с,d]азулени, що проявляють анальгетичну активність. Винахід належить до фармацевтичної хімії та медицини. Первинну оцінку анальгезуючої активності проведено на моделі термічної ноцицептивної стимуляції ("гаряча платівка"). Дослідження виконані на білих нелінійних мишах-самках, розпліднених у віварії ДУ "Інститут фармакології та токсикології Національної академії медичних наук України" масою 20±2 г. Тварини утримувались на стандартному харчовому раціоні, отримували їжу та воду ad libitum. Показано, що на моделі термічної ноцицептивної стимуляції заявлені сполуки значно переважають препарат порівняння - кеторолак. Так, активність сполук 3а, 3b, 3d та 3е в тесті "гаряча пластина" складає 117.51, 156.41, 214.56 та 174.30 % зміни латентного періоду реакції в той час як у кеторолаку лише 100.25 %. Все це може стати основою для створення нового аналгетичного засобу.
Description
медичних наук України" масою 20:12 г. Тварини утримувались на стандартному харчовому раціоні, отримували їжу та воду ай Ірішт.
Показано, що на моделі термічної ноцицептивної стимуляції заявлені сполуки значно переважають препарат порівняння - кеторолак. Так, активність сполук За, ЗБ, За та Зе в тесті "гаряча пластина" складає 117.51, 156.41, 214.56 та 174.30 95 зміни латентного періоду реакції в той час як у кеторолаку лише 100.25 95. Все це може стати основою для створення нового аналгетичного засобу.
Винахід належить до фармацевтичної хімії та медицини, зокрема до одержання біологічно активних 1-ариламінометил-4-феніл-5,6,7,68-тетрагідро-2,2а, ва-триазациклопента!|с, «|азуленів формули: й щк бак ви г
Кк де К, К1 - Н, СНз, ОСН», СІ, Вг, які виявляють анальгетичну активність і можуть стати основою для розробки нових анальгетичних засобів.
Незважаючи на досить широкий арсенал сучасних анальгетиків, проблема лікування болю залишається актуальною в сучасній фармакології, і обумовлена помітним зростанням хворих з вираженим больовим синдромом. При незначному болю та болю середньої інтенсивності застосовують ненаркотичні (неопіоїдні) анальгетики, такі як анальгін, парацетамол, кеторолак, або їх поєднання з наркотичними анальгетиками з невисокою активністю, таких як кодеїн, дигідрокодеїн та ін. (11.
З одного боку, біль розглядається як найважливіший захисно-пристосувальний механізм, з іншого - це причина страждань, часом тривалих і нестерпних. Так, більше 70 95 населення розвинених країн скаржиться на гострі і хронічні головні болі, близько 2095 дорослого населення і до 60-80 95 осіб похилого віку обмежені в активному способі життя через біль, який супроводжують деформуючий остеоартроз. Незважаючи на великий арсенал фармакологічних засобів у 30-70 95 хворих не вдасться повністю купірувати післяопераційні болі (|2, 3) та може супроводжуватися розвитком різних, в тому числі важких, небажаних побічних реакцій, що знижує якість життя пацієнтів і в більшості випадків обмежує їх застосування |41.
Як препарат порівняння нами вибрано кеторолак. Відомо, що у пацієнтів з гострою травмою кеторолак ефективніший за морфін, дія його триваліша, число побічних ефектів менше.
Кеторолак не поступається у ефективності опіоїдному анальгетику меперидину за жовчної коліки. Не виявлено суттєвої різниці в ефективності кеторолаку та комбінованого анальгетика (кодеїн ї парацетамол) у пацієнтів з болем в нижній частині спини. Співставна ефективність кеторолаку та морфіну і меперидину була й після артроскопічних втручань. Кеторолак ефективніший за лоноксикам за стоматологічних операцій, отоларингологічних втручань (5-91). (о; (в)
М
М / он
Зо Формула кетеролаку.
Терапевтичний потенціал кеторолаку доведено для всіх галузей ургентної медицини, за ступенем аналгезії він перевищує інші нестероїдні протизапальні препарати і належить до препаратів першої лінії для короткочасного лікування вираженого больового синдрому (10-12.
Водночас, не можна залишати без уваги прояви побічної дії кеторолаку - нудота, блювота, диспепсія, анорексія, біль у животі, ерозивно-виразкові ураження ПКТ, кровотечі, перфорація виразки, діарея, закріп, гострий панкреатит, стоматит, гастрит, езофагіт, порушення функції печінки, сонливість, ейфорія, головний біль, тривожність, парестезії, брадикардія, бронхоспазм, кровотеча з післяопераційної рани, зниження швидкості згортання крові, гематоми, жіноче безпліддя, алергічні реакції, зниження слуху, порушення зору та ін. (111.
В основу патенту на винахід поставлена задача пошуку нових біологічно активних нестероїдних сполук з анальгезуючою активністю.
Поставлена задача вирішується тим, що як нові біологічно активні сполуки запропоновано 1- ариламінометил-4-феніл-5,6,7 ,8-тетрагідро-2,2а, ва-триазациклопентаї|с, «азулени зЗач-і.
Заявлені 1-ариламінометил-4-феніл-5,6,7 ,8-тетрагідро-2,2а, ва-триазациклопентаї|с,
ФІзазулени За-і отримували з високим виходом при конденсації З-ариламінометил-б,7,8,9-
тетрагідро-5Н-(1,2,АІтриазоло|4,3-а|азепінів Та-і з фенацилбромідом та подальшою циклізацією одержаних відповідних проміжних четвертинних солей 2 а-і в 5 95 розчині Маон (рис. 1):
М--Мм Ве
Н в1 / М РІСОСНОВгГ .
М -- - - -» (в) М-М Н 1 / Ж А в М 1 а-і в 2 а-і
У чеон й Мм--м Н 1 па
М в з а-і де 1, 2, За) В-В-Н, Б) В-4-СНв», Е, -Н, с) К-4-СІ, В/-Н, а) В-4-Вг, В.-Н, є) В-2-ОСН», В:-Н,
У В8-2-ОСН»з. В/-4-ОСН», 9) В-2-ОСН», ВІ-5-ОСН 5, ї) В-2-СНз, Ві-5-0Ї.
Рис 1. Схема синтезу З-ариламінометил-(б, 7,8,9-тетрагідро-БН-(1,2,4Ігриазоло|4,3-а|азепінів 4 а-і
Приклади конкретного виконання.
Приклад 1
Синтез 1-феніламінометил-4-феніл-5,6,7,8-тетрагідро-2,2а, ва-триазациклопентаї|с, «Чазулен
За. До розчину 2,42 г (0,01 моля) З-феніламінометил-б, 7,8,9-тетрагідро-БН-(1,2,4|триазолої4,3- а|азепіну Та в 60 мл етилацетату при перемішуванні додавали 1,99 г (0,01 моля) а- бромацетофенону. Реакційну суміш кип'ятили із зворотним холодильником 1 годину, випарювали до сухого залишку, приливали 40 мл 5 95 розчину Маон і кип'ятили реакційну суміш
З години. Після охолодження осад, що утворився, відфільтровували, промивали водою, сушили.
Кристалізували з бензену. Вихід 1,88 г (55 95). Тпл.-235-237 "С. Знайдено, 90: М 16,2. Сг2На2На.
Розраховано, 95: М 16,4. ЯМР "Н (5, м.ч., ОМ5О-а4в): 1,56 (м, 2Н, СН»), 1,67 (м, 2Н, СН»), 1,75 (м, 2Н, Снае), 2,84 (м, 2Н, СН»), 3,90 (д, 2Н, СН»), 6,53 (т, 1Н, МН), 7,22 (с, 1Н, 3-СН), 6,54-7,55 (м,
ТОН, СеНькСенНв).
Приклад 2 1-«(Пара-толіл)уамінометил-4-феніл-5,6,7,8-тетрагідро-2,2а, ва-триазациклонента|с, Ф«|азулен
Зр був одержаний аналогічно прикладу 1 із 2,56 г (0,01 моля) 3-(пара-толіл)амінометил-б,7,8,9- тетрагідро-5Н-(1,2,А|гри-азоло|4,3-аїазепіну ЗБ та 1,99 г (0,01 моля) а-бромацетофенону.
Кристалізували з бензену. Вихід 1,89 г (53 95). Тлл- 183-185 "С. Знайдено, 90: М 15,5. С2зНгаМи.
Розраховано, 95: М 15,7. ЯМР "Н (б, м.ч., ОМ5О-дв): 1,92 (м, 2Н, СН»), 2,02 (м, 2Н, СнНае), 2,14 (с,
ЗН, СНвз), 2,75 (м, 2Н, СНае), 4,02 (м, 2Н, СнНе»), 4,37 (д, 2Н, СнНе), 6,02 (т, 1Н, МН), 6,64 та 6,91 (д-д,
АН, СеНа), 7,18 (с, 111, 3-СН), 6,54-7,55 (м, 5Н, СеНб).
Приклад З 1-(2-Хлорфеніл)амінометил-4-феніл-5,6,7,8-тетрагідро-2,2а, ва-триазациклопентаї|с,
Зо 4|азулен Зс був одержаний аналогічно прикладу 1 із 2,77 г (0,01 моля) 3-(4- хлорфеніл)амінометил-б6, 7,8,9-гетрагідро-5Н-(11,2,4|гриазоло|4,3-а|азепіну Зс та 1,99 г (0,01 моля) а-бромацетофенону. Кристалізували з бензену. Вихід 2,22 г (59 95). Тпл- 174-175 76.
Знайдено, 95: М 14,8. Сг2НаїСІМа. Розраховано, 95: М 14,9. ЯМР 1Н (б, м.ч., ОМ5О-ав): 2,00 (м, 2Н, СН»), 2,08 (м, 2Н, СнНе), 2,82 (м, 2Н, СНе), 4,03 (м, 2Н, СНе»), 4,34 (д, 2Н, СнНе), 6,07 (т, 1Н, МН), 6,70 та 7,04 (д-д, 4Н, СеНае), 6,96 (с, 1Н, 3-СН), 7,09-7,39 (м, 5Н, СвеНв).
Приклад 4
1-(4-Бромофеніл)амінометил-4-феніл-5,6, 7,8-тетрагідро-2,2а, ва-триазациклопентаї|с,
Фазулен За був одержаний аналогічно прикладу 1 із 3,21 г (0,01 моля) 3-(4- бромофеніл)амінометил-б,7,8,9-тетрагідро-5Н-(1,2,4|гриазоло|4,3-а|азепіну За та 1,99 г (0,01 моля) а-бромацетофенону. Кристалізували з бензену. Вихід 2,65 г (63 90). Тлл- 165-166 76.
Знайдено, 95: М 13,5. Сг2НаїВІіМа. Розраховано, 90: М 13,3. ЯМР "Н (5, м.ч., ОМ5О-4в): 1,97 (м,
АН, СНеСНХ), 2,76 (м, 2Н, СНе), 4,01 (м, 2Н, СН»), 4,39 (д, 2Н, СнНе), 6,53 (т, 1Н, МН), 6,70 та 7,24 (д-д, 4Н, СеНа), 7,20 (с, 1Н, 3-СН), 7,16-7,47 (м, 5Н, СеНв).
Приклад 5 1--2-Метоксифеніл)амінометил-4-феніл-5,6,7,8-тетрагідро-2,2а, ва-триазациклопентаї!|с,
Фазулен Зе був одержаний аналогічно прикладу 1 із 2,72 г (0,01 моля) 3-(2- метоксифеніл)амінометил-б,7,8,9-тетрагідро-5Н-(1,2,4|триазолої|4,3-а|азепіну Зе та 1,99 г (0,01 моля) а-бромацетофенону. Кристалізували з бензену. Вихід 1,90 г (51 95). Тлл- 182-183 76.
Знайдено, 90: М 15,3. СгзНгаМаО. Розраховано, 90: М 15,0, ЯМР "Н (б, м.ч., ОМ5О-ав): 1,93 (м, 2Н,
СН»), 2,03 (м, 2Н, СН»), 2,75 (м, 2Н, СнНае), 3,81 (с, ЗН, ОСН»), 4,04 (м, 2Н, СнНх»), 4,44 (д, 2Н, СН»), 5,62 (т, 1Н, МН), 6,59-7,49 (м, 9Н, СеНа-- СеНб), 7,19 (с, 1Н, 3-СН).
Приклад 6 1-(2',4-Диметоксифеніл)амінометил-4-феніл-5,6,7,8-тетра-гідро-2,2а, ва- триазациклопентаїс, «Ч|азулен З був одержаний аналогічно прикладу 1 із 3,02 г (0,01 моля) 3- (2',4-диметоксифеніл)амінометил-б,7,8,9-тетрагідро-5Н-І/1,2,4)гриазолої|4,3-а|азепіну ЗІ та 1,99 г (0,01 моля) а-бромацетофенону. Кристалізували з бензену. Вихід 1,93 г (48 95). Тпл.- 180- 182 "С. Знайдено, 95: М 13,7. СгаНовєМаО». Розраховано, 90: М 13,9. ЯМР "Н (б, м.ч., ОМ5О-йв): 1,92 (м, 2Н, СНе»), 2,01 (м, 2Н, Снае), 2,74 (м, 2Н, СНе»), 3,64 (с, ЗН, ОСНЗ), 3,79 (с, ЗН, ОСНЗз), 4,03 (м, 2Н, СНе»), 4,39 (д, 2Н, СНе), 5,17 (т, 1Н, МН), 6,39-7,43 (м, 8Н, СеНз'- СеНб), 7,18 (с, 1Н, 3-СН).
Приклад 7 1-(2,5-Диметоксифеніл)амінометил-4-феніл-5,6,7,8-тетра-гідро-2,2а, ва- триазациклопентаїс, «Ч|азулен 39 був одержаний аналогічно прикладу 1 із 3,02 г (0,01 моля) 3- (2,5'-диметоксифеніл)амінометил-б,7,8,9-тетрагідро-5Н-І(1,2,4)гриазолої|4,3-а|азепіну Зд та 1,99 г (0,01 моля) а-бромацетофенону. Кристалізували з бензену. Вихід 2,25 г (56 95). Тпл.- 168- 170 С. Знайдено, 95: М 14,1. Сг4На6МаОг Розраховано, 95: М 13,9. ЯМР "Н (5, м.ч., ОМ5О-дбв):
Коо) 1,92 (м, 2Н, СнНае), 2,01 (м, 2Н, Сн»), 2,75 (м, 2Н, СНг»), 3,63 (с, 311, ОСН»), 3,74 (с, ЗН, ОСНВЗ), 4,02 (м, 2Н, Сне»), 4,42 (д, 2Н, СНе»), 5,70 (т, 1Н, МН), 6,10-6,72 (м, ЗН, СеНЗз), 7,20 (с, 1Н, 3-СН), 7,16- 7 .АЗ (м, 5Н, СеНв),
Приклад 8 1-(2'-Метил-5'-хлорфеніл)амінометил-4-феніл-5,6,7 8-тетрагідро-2,2а, ва- триазациклопентаї|с, «азулен Зі був одержаний аналогічно прикладу 1 із 2,91 г (0,01 моля) 3-(21- метил-5'-хлорфеніл)амінометил-б,7,8,9-тетрагідро-5Н-(1,2,4|гриазолої|4,3-а|азепіну Зі та 1,99 г (0,01 моля) а-бромацетофенону. Кристалізували з бензену. Вихід 1,96 г (50 95). Тпл.- 176-177 76.
Знайдено, 95: М 14,6. СгзНгзСІМи. Розраховано, 95: М 14,3. ЯМР "Н (б, м.ч., ОМ5О-ав): 1,94 (м, 2Н,
СН»), 2,02 (м, 2Н, СнНа»), 2,21 (с, ЗН, СН), 2,76 (м, 2Н, СНг»), 4,05 (м, 2Н, СнНа»), 4,48 (д, 2Н, СН»), 5,90 (т, 1Н, МН), 7,18 (с, 1Н, 3-СН), 6,68-7,45 (м, З8Н, СеНзяСеНбв),
Приклад 9
Первинну оцінку анальгезуючої активності проведено на моделі термічної ("гаряча платівка")
П2)Ї. Дослідження виконані на білих нелінійних мишах-самках, розпліднених у віварії ДУ "Інститут фармакології та токсикології Національної академії медичних наук України" масою 202 г. Тварини утримувались на стандартному харчовому раціоні, отримували їжу та воду ай
Прйит.
Тест-речовини (досліджувана речовина та речовина порівняння кеторолак) вводили тваринам в тест-дозі 25 мг/кг маси тіла внутрішньошлунково з використанням як розчинника водно-спиртової суміші (595 спирту) з додаванням як емульгатора 595 твіну-20. Об'єм отриманої водно-спиртової емульсії що вводилася тваринам, не перевищував 0,2 мл на тварину.
В тесті "гарячої платівки" на приладі Ної-ріаге тейцег (до Вабіїе, Італія) тестування проводили на мишах (по 5 у групі), у яких вихідне значення латентного періоду реакції "облизування" лапки не перевищувало 20 с. Латентний період реакції в секундах вимірювали після 1 год. після введення тест-речовин. Розраховували процент зміни до вихідного латентного періоду реакції в кожній групі.
Статистичну обробку отриманих результатів здійснювали за методом Стьюдента.
Достовірними вважали зміни при Р«е0,05.
Таблиця
Анальгезуюча активність сполук ІЕТО385-ІЄТО0399 в тесті "гаряча платівка"
Процент зміни
Речовина, шифр Доза, мг/к пато У
Примітка: "Р«0,05
Таким чином, показано, що на моделі термічної ноцицептивної стимуляції заявлені сполуки значно переважають препарат порівняння - кеторолак. Так, активність сполук За, ЗБ, За та Зе в тесті "гаряча пластина" складає 117,51, 156,41, 214,56 та 174,30 95 зміни латентного періоду реакції, в той час як у кеторолаку - лише 100,25 95. Все це може стати основою для створення нового аналгетичного засобу.
Джерела інформації: 1. Машковский М. Д. Лекарственньсе средства. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: Новая волна, 2012. - С. 151-187. 2. Усенко Л.В., Звартау З2.9., Макарьянц М.Л. Современньюе аспектьї рационального обезболивания в общеврачебной практике // Провизор. - 2000. - Мо 7 - С. 36-37. 3. Викторов А.П. НПВЛС и фармакотерапия хронической боли: проблемьї зффективности и безопасности // Раціональна фармакотерапія. - 2010. - Мо4 (17). - С. 5-12. 4. Щекина Е.Г. Механизмь! действия и перспективьь применения современньхх НПВС //
Провизор. - 2007. - Мо 11. - С. 38-41. 5 Воуег К., Меропаїйа Р., 2оеїі5 Т. А помеї! Топтиїайоп ої Кеїгоїас отеїНатіпе ог іпігапазаї! адтіпівіганоп: Ргесіїпіса! заїєїу емаІчайоп. Іпі. 9). Тохісої. - 2010. - Мо29 (5). - Р. 467-478. б. СаІтеї У., Евіеєме С, Воада 5. єї аЇ. АпаЇдевзіс еМНесі ої іпіга-апісціаг Кеогоїас іп Кпеє аппгозсору: сотрагізоп ої тогрпіпе апа рирімасаіпе. Кпее З!иг9 5рогів Тгташтайо! АпНгозс. - 2004. - Ме12. - Р. 552-555. 7. Іппез С.0., Сіго5Кегту Р., ММогпідоп «у. еї аї. Кейогоїас мегзи5 асеїатіпорпеп-содевїпе іп Ше етегдапсу дерайтепі ої асціе раїп. ) Єтегу Меа. - 1998. - Мо 16. - Р. 549-556. 8. Майіа С, Сіагсіа 5., Мийіпао А. еї аї. Мітевзиїїде: 25 уєагз5 Іаіег. Міпегуа Меа. - 2010. - Ме101 (4). - Р. 285-293. 9. Месціге 0.А., Запаеєгз К., Непагіске 5.0. Сотрагізоп ої Кеюгоїас апа оріоїдй апаїІдевісв іп розіорегаїїме АСІ. гесопвігисіп ошраїйепі раїп сопіго//АпНгозсору. - 1993. - Ме9.- Р. 653-661. 10. Беловол А.Н. Нестероиднье противовоспалительнье препарать!: фокус на кеторолак /
А.Н. Беловол, И.И. Князькова // Мистецтво лікування. - 2012. - Мо 1. - С. 15-19.
Зо 11. Зайченко А.В., Супрун З9.В., Пиминов А.Ф. Клиничекая фармакология кеторолака. Что нового? // Аптека. - 2016. - Ме11 (1032). 12. Котіо5 Е., Рог5гезг у)., Кпоїе 9. Могіїп-ргобіїдтіп зупегудієтив // А?7. Асіа. РПізіоіодіса.
Асад. 5сієпі. Нипдагісає. - 1950. - Ме1. - Р. 77-83.
Claims (1)
- ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 1-Ариламінометил-4-феніл-5,6,7,8-тетрагідро-2,2а,ва-триазациклопента!|с,«|азулени:йтМ- м бак ві нм З Кк де В, В:-Н, СН», ОСН;», СІ, Віг, що проявляють анальгетичну активність.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| UAA201707645A UA119003C2 (uk) | 2017-07-19 | 2017-07-19 | 1-АРИЛАМІНОМЕТИЛ-4-ФЕНІЛ-5,6,7,8-ТЕТРАГІДРО-2,2a,8a-ТРИАЗАЦИКЛОПЕНТА[c,d]АЗУЛЕНИ, ЩО ПРОЯВЛЯЮТЬ АНАЛЬГЕТИЧНУ АКТИВНІСТЬ |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| UAA201707645A UA119003C2 (uk) | 2017-07-19 | 2017-07-19 | 1-АРИЛАМІНОМЕТИЛ-4-ФЕНІЛ-5,6,7,8-ТЕТРАГІДРО-2,2a,8a-ТРИАЗАЦИКЛОПЕНТА[c,d]АЗУЛЕНИ, ЩО ПРОЯВЛЯЮТЬ АНАЛЬГЕТИЧНУ АКТИВНІСТЬ |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA119003C2 true UA119003C2 (uk) | 2019-04-10 |
Family
ID=66043226
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201707645A UA119003C2 (uk) | 2017-07-19 | 2017-07-19 | 1-АРИЛАМІНОМЕТИЛ-4-ФЕНІЛ-5,6,7,8-ТЕТРАГІДРО-2,2a,8a-ТРИАЗАЦИКЛОПЕНТА[c,d]АЗУЛЕНИ, ЩО ПРОЯВЛЯЮТЬ АНАЛЬГЕТИЧНУ АКТИВНІСТЬ |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| UA (1) | UA119003C2 (uk) |
-
2017
- 2017-07-19 UA UAA201707645A patent/UA119003C2/uk unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100236562B1 (ko) | 트라마돌 및 비-스테로이드성 소염제를 함유하는 조성물 | |
| US9084774B2 (en) | Co-crystals of duloxetine and cox-inhibitors for the treatment of pain | |
| ES2869423T3 (es) | Derivados de fenilbiguanida N1-amina cíclica-N5-sustituidos y composición farmacéutica que comprende los mismos | |
| EA015287B1 (ru) | 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин в качестве соединения с сочетанием активности в отношении повторного захвата серотонина, 5-нти 5-нтдля лечения когнитивного нарушения | |
| CN110382501A (zh) | 用于治疗认知损害的苯并二氮杂环庚三烯衍生物，组合物和方法 | |
| EP0047536B1 (en) | Substituted propylamines | |
| CN115304593A (zh) | 苯并异噻唑化合物及其药物组合物和应用 | |
| BR112016020556B1 (pt) | Compostos, composição farmacêutica e uso de um composto | |
| PT87854B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de tio-ureia | |
| UA119003C2 (uk) | 1-АРИЛАМІНОМЕТИЛ-4-ФЕНІЛ-5,6,7,8-ТЕТРАГІДРО-2,2a,8a-ТРИАЗАЦИКЛОПЕНТА[c,d]АЗУЛЕНИ, ЩО ПРОЯВЛЯЮТЬ АНАЛЬГЕТИЧНУ АКТИВНІСТЬ | |
| UA121780U (uk) | 1-АРИЛАМІНОМЕТИЛ-4-ФЕНІЛ-5,6,7,8-ТЕТРАГІДРО-2,2а,8а-ТРИАЗАЦИКЛОПЕНТА[cd]АЗУЛЕНИ, ЩО ПРОЯВЛЯЮТЬ АНАЛЬГЕТИЧНУ АКТИВНІСТЬ | |
| PL97347B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych 2-fenylohydrazyno-tiazolin lub-tiazyn | |
| BRPI0609276A2 (pt) | benzoxazocinas e seu uso terapêutico | |
| CA2405025A1 (en) | (2-aminoethyl) oxime derivatives for the treatment of depression | |
| AU2001255654A1 (en) | Materials and methods for the treatment of depression | |
| UA119422U (uk) | 3-АРИЛАМІНОМЕТИЛ-6,7,8,9-ТЕТРАГІДРО-5Н-[1,2,4]ТРИАЗОЛО[4,3-а]АЗЕПІНИ, ЩО ПРОЯВЛЯЮТЬ АНАЛЬГЕТИЧНУ АКТИВНІСТЬ | |
| JPH0232020A (ja) | モルフィン鎮痛治療における耐性発現の抑制方法および薬剤 | |
| UA118552U (uk) | 5-МЕТИЛ-3-АРИЛ-[1,2,4]ТРИАЗОЛО[4,3-а]ПІРИМІДИН-7-ОЛИ, ЩО МАЮТЬ АНАЛЬГЕЗУЮЧУ АКТИВНІСТЬ | |
| CA2066364C (en) | Psychoactive propargylamine derivatives | |
| De Pasquale et al. | Central nervous system activity of terpenoids from marine sponge | |
| HU196308B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions containing 2-methyl-thiazolo/4,5-c/quinoline as active component | |
| CN105439889A (zh) | 一种香兰素胺类新化合物、其制备方法及医药用途 | |
| US3489753A (en) | Oxazine derivative | |
| RU809841C (ru) | Перхлораты 1-аллил-2-метил-3-арил-4(3Н) хиназолинони , про вл ющие противосудорожную и анальгетическую активность | |
| ES2391738B1 (es) | Sales de tramadol y diflunisal y su forma cristalina en el tratamiento del dolor |