CN108368046A - 哌啶酮甲酰肽2受体和甲酰肽1受体激动剂 - Google Patents

哌啶酮甲酰肽2受体和甲酰肽1受体激动剂 Download PDF

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Abstract

本公开涉及式I的化合物，所述化合物为甲酰肽2(FPR2)受体激动剂和/或甲酰肽1(FPR1)受体激动剂。所述公开还提供了使用所述化合物的组合物和方法，例如用于治疗动脉粥样硬化、心力衰竭、慢性阻塞性肺病(COPD)以及相关疾病。

Description

哌啶酮甲酰肽2受体和甲酰肽1受体激动剂
相关申请的交叉引用
本申请要求于2015年12月10日提交的美国临时专利申请USSN 62/265,885的优先权，该专利申请通过全文引用而结合到本文中来。
发明背景
本发明涉及新的哌啶酮化合物，所述化合物为甲酰肽2(FPR2)受体激动剂和/或甲酰肽1(FPR1)受体激动剂，包含所述化合物的组合物，以及使用所述化合物的方法，例如用于治疗动脉粥样硬化、心力衰竭、慢性阻塞性肺病(COPD)以及相关疾病。
甲酰肽受体2(FPR2)属于七次跨膜结构域G蛋白偶联受体的一个小类，其主要由哺乳动物吞噬性白细胞表达并且已知在宿主防御和炎症中是重要的。FPR2与FPR1和FPR3共享显著的序列同源性。这些受体共同结合许多结构不同的激动剂，包括作为化学引诱物并激活吞噬细胞的N-甲酰和非甲酰肽。内源性肽膜联蛋白A1及其N-端片段也结合人FPR1和FPR2。重要的是，最近将属于一类小促消退介质(SPM)的类花生酸脂氧素A4认定为FPR2的特异性激动剂(Ye RD.,等人, Pharmacol. Rev., 2009, 61, 119-61)。
内源性FPR2促消退配体如脂氧素A4和膜联蛋白A1与受体结合，触发各种细胞质级联反应，如Gi偶联、Ca2+动员和β-抑制蛋白募集。脂氧素A4对FPR2的激活改变肽激动剂的作用，例如血清淀粉样蛋白A (SAA)，并根据细胞类型对磷酸化途径有备选的作用。脂氧素调节先天性和适应性免疫系统的组分，包括嗜中性粒细胞、巨噬细胞、T细胞和B细胞。在嗜中性粒细胞中，脂氧素调节运动、细胞毒性和寿命。在巨噬细胞中，脂氧素防止细胞凋亡并增强胞葬作用。在大多数炎性细胞中，脂氧素还下调若干促炎细胞因子如IL-6、IL-1β和IL-8的表达以及上调抗炎细胞因子IL-10的表达(Chandrasekharan JA, Sharma-Walia N,. J.Inflamm. Res., 2015, 8, 181-92)。脂氧素对嗜中性粒细胞和巨噬细胞的主要作用是终止炎症并开始炎症的消退。后者主要负责增强抗纤维化创伤愈合和使受伤组织回到内稳态(Romano M.,等人, Eur. J. Pharmacol., 2015, 5, 49-63)。
慢性炎症是许多人类疾病的发病机制途径的一部分，并且用FPR2激动剂刺激消退途径可能具有保护作用以及修复作用。缺血性再灌注(I/R)损伤是与高发病率和死亡率相关的若干疾病(例如心肌梗塞和中风)的共同特征。与由缺血性再灌注损伤引起的心肌细胞死亡和病理性重塑相关的非生产性创伤愈合(non-productive wound healing)导致瘢痕形成、纤维化和心脏功能的进行性丧失。FPR2调节已被建议用于增强创伤后心肌伤口愈合和减少不利的心肌重塑(Kain V.等, J. Mol. Cell. Cardiol., 2015, 84, 24-35)。另外，在中枢神经系统中的FPR2促消退激动剂可为治疗各种临床I/R病症(包括大脑休克)(Gavins FN., Trends Pharmacol. Sci., 2010, 31, 266-76)和I/R引发的脊髓损伤(LiuZQ.等, Int. J. Clin. Exp. Med., 2015, 8, 12826-33)的有效疗法。
除了用新型促消退激动剂靶向FPR2受体用于治疗I/R引发的损伤治疗的有益效果之外，这些配体的效用还可用于其它疾病。在心血管系统中，发现FPR2受体及其促消退激动剂负责导致动脉粥样硬化斑块的稳定和治愈(Petri MH.,等人, Cardiovasc. Res.,2015, 105, 65-74；和Fredman G.,等人, Sci. Trans. Med., 2015, 7(275); 275ra20)。FPR2激动剂也已被表现出在慢性炎性人类疾病的临床前模型中是有益的，所述疾病包括：传染病、牛皮癣、皮炎、眼部炎症、败血症、疼痛、代谢性疾病/糖尿病、癌症、COPD、哮喘和过敏性疾病、囊性纤维化、急性肺损伤和纤维化、类风湿性关节炎和其他关节疾病、阿尔茨海默病、肾纤维化和器官移植(Romano M.,等人, Eur. J. Pharmacol., 2015, 5, 49-63,Perrett, M.,等人, Trens in Pharm. Sci., 2015, 36, 737-755)。
发明描述
本发明包括式I的化合物，所述化合物为甲酰肽2(FPR2)受体激动剂和/或甲酰肽1(FPR1)受体激动剂，包含所述化合物的组合物，以及使用所述化合物的方法，例如，用于治疗动脉粥样硬化、心力衰竭、慢性阻塞性肺病(COPD)以及相关疾病。
本发明的一个方面为式I的化合物或其药学上可接受的盐
其中：
Ar1为苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三嗪基、噁二唑基、噻二唑基或苯并二氧杂环戊基(benzodioxyl)，且被1-3个选自以下的取代基取代：氰基、卤基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基和SO2R6；
Ar2为苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，且被0-3个选自以下的取代基取代：氰基、卤基、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基；
Ar3为芳基或杂芳基，且被0-3个选自以下的取代基取代：氰基、卤基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、(NR1R2)烷基、(CO2R3)烷基、(CONR4R5)烷基、(SO2R6)烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷氧基、NR1R2、CO2R3、CONR4R5、SO2R6、氧代基、芳基和杂芳基；
R1为氢、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基；
R2为氢或烷基；
或NR1R2结合在一起选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基，且被0-3个选自以下的取代基取代：卤基、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基；以及
R3为烷基或卤代烷基；
R4为氢、烷基或(R7R8N)烷基；
R5为氢或烷基；
或NR4R5结合在一起选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基，且被0-3个选自以下的取代基取代：卤基、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基；
R6为烷基或R7R8N；
R7为氢或烷基；
R8为氢或烷基；
或NR7R8结合在一起选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基，且被0-3个选自以下的取代基取代：卤基、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基；以及
X为氢、卤基、羟基或烷氧基。
本发明的另一方面为式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Ar1为苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三嗪基、噁二唑基、噻二唑基或苯并二氧杂环戊基，且被1-3个选自以下的取代基取代：氰基、卤基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基和SO2R6；
Ar2为苯基或吡啶基，且被0-3个选自以下的取代基取代：氰基、卤基、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基；
Ar3为苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶酮基(pyridinonyl)、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三嗪基、噁二唑基、噻二唑基或苯并二氧杂环戊基，且被0-3个选自以下的取代基取代：氰基、卤基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、(NR1R2)烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷氧基、NR1R2、CO2R3、CONR4R5和SO2R6；
R1为氢、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基；
R2为氢或烷基；
或NR1R2结合在一起选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基，且被0-3个选自以下的取代基取代：卤基、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基；
R3为氢或烷基；
R4为氢、烷基或(R7R8N)烷基；
R5为氢或烷基；
或NR4R5结合在一起选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基，且被0-3个选自以下的取代基取代：卤基、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基；
R6为烷基或R7R8N；
R7为氢或烷基；
R8为氢或烷基；
或NR7R8结合在一起选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基，且被0-3个选自以下的取代基取代：卤基、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基；以及
X为氢、卤基、羟基或烷氧基。
本发明的另一方面为式I的化合物，其中Ar1为苯基、吡啶基、哒嗪基、噻唑基或苯并二氧杂环戊基，且被1-3个选自以下的取代基取代：氰基、卤基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基和烷硫基；Ar2为苯基或吡啶基，且被0-3个选自以下的取代基取代：氰基和卤基；Ar3为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡啶酮基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、苯并二氧杂环戊基，且被0-3个选自以下的取代基取代：氰基、卤基、烷基、卤代烷基、羟烷基、(NR1R2)烷基、烷氧基、卤代烷氧基、NR1R2、CO2R3、CONR4R5和SO2R6。
本发明的另一方面为式I的化合物，其中Ar1为苯基或吡啶基，且被1-3个选自以下的取代基取代：卤基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基或烷硫基。
本发明的另一方面为式I的化合物，其中Ar1为苯基或吡啶基，且被与Ar1连接的氮和1个卤基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基或烷硫基取代基相对地1,4-取代，同时被0-2个氟取代基取代。
本发明的另一方面为式I的化合物，其中Ar2为苯基或吡啶基，且被0-3个选自以下的取代基取代：氰基、卤基、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基。
本发明的另一方面为式I的化合物，其中Ar2被氮和与Ar2相连的Ar3相对地1,4-取代。
本发明的另一方面为式I的化合物，其中Ar2为苯基或吡啶基，且被氮和与Ar2相连的Ar3相对地1,4-取代，且被0-3个选自以下的取代基取代：氰基、卤基、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基。
本发明的另一方面为式I的化合物，其中Ar2为苯基或吡啶基，且被氮和与Ar2相连的Ar3相对地1,4-取代，且被0-3个选自氰基和卤基的取代基取代。
本发明的另一方面为式I的化合物，其中Ar3为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡啶酮基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、苯并二氧杂环戊基，且被0-3个选自以下的取代基取代：氰基、卤基、烷基、卤代烷基、羟烷基、(NR1R2)烷基、烷氧基、卤代烷氧基、NR1R2、CO2R3、CONR4R5和SO2R6。
本发明的另一方面为式I的化合物，其中Ar3为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡啶酮基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、苯并二氧杂环戊基，且被0-3个选自以下的取代基取代：氰基、卤基、烷基、卤代烷基、羟烷基、(NR1R2)烷基、烷氧基、卤代烷氧基、NR1R2、CO2R3、CONR4R5和SO2R6。
本发明的另一方面为式I的化合物，其中Ar3为苯基或吡啶基，且被0-3个选自以下的取代基取代：氰基、卤基、烷基、卤代烷基、羟烷基、(NR1R2)烷基、烷氧基、卤代烷氧基、NR1R2、CO2R3、CONR4R5和SO2R6。
本发明的另一方面为式I的化合物，其中X为氢。
本发明的另一方面为式I的化合物，其中X为卤基或羟基。
对于式I的化合物，可变取代基(包括R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X、Ar1、Ar2和Ar3 )的任何实例的范围可独立于可变取代基任何其它实例的范围使用。这样，本发明包括不同方面的组合。
除非另有规定，否则这些术语具有以下含义。“烷基”是指包含1至6个碳的直链或支链烷基。“烯基”是指具有至少一个双键的包含2至6个碳的直链或支链烷基。“炔基”是指具有至少一个三键的包含2至6个碳的直链或支链烷基。“环烷基”是指包含3至7个碳的单环体系。具有烃部分的术语(如烷氧基)包括烃部分的直链和支链异构体。“卤素”包括氟、氯、溴和碘。“卤代烷基”和“卤代烷氧基”包括从单卤代到全卤代的所有卤代异构体。“芳基”是指具有6至12个碳原子的单环或双环芳族烃基，或者其中一个或两个环为芳环的双环稠合环体系。双环稠合环体系由与四至七元芳族或非芳族碳环稠合的苯基组成。芳基的代表性实例包括但不限于苯基、茚满基、茚基、萘基和四氢萘基。“杂芳基”是指具有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至7元单环或8至11元双环芳族环体系。在没有明确标明键合位置时，可在本领域技术人员理解的任何合适位置上键合。取代基和键合方式的组合仅仅为那些得到本领域技术人员所理解的稳定化合物的组合。加括号和多重括号的术语旨在向本领域技术人员阐明键合关系。例如，术语如((R)烷基)是指被取代基R进一步取代的烷基取代基。
杂芳基包括N-取代的吡啶酮基：。
本发明包括所述化合物的所有药学上可接受的盐形式。药学上可接受的盐是其中抗衡离子对所述化合物的生理学活性或毒性没有显著贡献并且因此起药理学等价物作用的盐。这些盐可以使用市售可得的试剂根据常规有机技术制备。一些阴离子盐形式包括乙酸盐、醋硬脂酸盐、苯磺酸盐、溴化物、氯化物、柠檬酸盐、富马酸盐、葡糖醛酸盐、氢溴酸盐、氢氯酸盐、氢碘酸盐、碘化物、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐以及昔萘酸盐。一些阳离子盐形式包括铵、铝、苄星、铋、钙、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、锂、镁、葡甲胺、4-苯基环己胺、哌嗪、钾、钠、氨丁三醇和锌。
本发明的一些化合物以立体异构体形式存在，包括以下具有标记碳的结构。本发明包括化合物的所有立体异构形式，包括对映异构体和非对映异构体。制备和分离立体异构体的方法为本领域所已知。本发明包括化合物的所有互变异构形式。本发明包括阻转异构体和旋转异构体。
本发明旨在包括存在于本发明化合物中的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但不同质量数的那些原子。作为一般例子而非限制，氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括13C和14C。本发明的同位素标记的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术，或通过与本文所述类似的方法，使用适当同位素标记的试剂代替在所述方法本来使用的未标记的试剂来制备。这样的化合物可具有多种潜在用途，例如作为确定生物活性的标准和试剂。在稳定同位素的情况下，这些化合物可具有有利地改变生物学、药理学或药代动力学性质的潜力。
生物学方法
N-甲酰肽受体(FPR)为化学引诱物受体家族，在炎症过程中促进白细胞应答。FPR属于七次跨膜结构域G蛋白偶联受体超家族，并与抑制G-蛋白(Gi)连接。已经在人体中鉴定三个家族成员(FPR1、FPR2和FPR3)，且主要发现于骨髓细胞中，具有不同的分布，同时也报导存在于多个器官和组织中。在与激动剂结合后，FPR激活了多个生理学途径，例如胞内信号转导、Ca2+动员和转录。该家族与各种配体组(包括蛋白、多肽和脂肪酸代谢物)相互作用，激活了促炎性和促消退下游应答。
FPR2受体结合多个配体以参与炎性和抗炎性应答。已有报导FPR2释放出的炎性介质被内源性蛋白配体(例如血清淀粉样蛋白A和淀粉样蛋白β(1-42))所促进，而炎症的消退由配体(包括花生四烯酸代谢物、脂氧素A4 (LXA4)和Epi-脂氧素(ATL))以及二十二碳六烯酸代谢物、消退素D1(RvD1)诱发。促消退脂肪酸代谢物通过刺激巨噬细胞对凋亡的(apototic)嗜中性粒细胞产生噬菌作用来介导炎症的抑制和消退。凋亡的嗜中性粒细胞的去除诱发释放细胞因子，细胞因子激活了促消退途径。
FPR1受体初始分离为对于含N-甲酰基蛋氨酸的肽(例如N-甲酰基蛋氨酸-亮氨酰基-苯基苯胺(FMLP))具有高亲合性的受体。所述蛋白将哺乳动物巨噬细胞和血液白细胞引导至侵入病原体或发炎的组织，并激活这些细胞以杀死病原体或去除细胞碎片。
FPR2和FPR1环腺苷单磷酸酯(cAMP)测试。将佛司可林(forskolin)(对于FPR2最终5 µM，或对于FPR1最终10 µM)和IBMX (最终200 µM)的混合物添加到预先点有于DMSO中的测试化合物(1%最终)的384-孔Proxiplates (Perkin-Elmer)中，终浓度范围为0.020 nM至100 μM。在补充有10％合格FBS、250 μg/ml的Zeocin和300 μg/ml潮霉素(LifeTechnologies)的F-12 (Ham’s)培养基中培养过表达人FPR1或人FPR2受体的中国仓鼠卵巢细胞(CHO)。通过在补充有0.1% BSA (Perkin-Elmer)的Dulbecco’s PBS (含钙和镁)(Life Technologies)中每孔添加2,000个人FPR2细胞或每孔添加4,000个人FPR1细胞来启动反应。将反应混合物在室温下孵育30 min。根据制造商的说明，使用HTRF HiRange cAMP测定试剂盒(Cisbio)确定细胞内cAMP的水平。分别在供应的裂解缓冲液中制备穴合物缀合的抗-cAMP和d2荧光团标记的cAMP的溶液。反应完成后，用等体积的d2-cAMP溶液和抗-cAMP溶液裂解细胞。在1小时室温孵育后，使用Envision (Perkin-Elmer)在400 nm激发下和在590 nm和665 nm双重发射下测量时间分辨荧光强度。通过绘制来自665 nm发射的荧光强度与来自590 nm发射的荧光强度比与cAMP浓度的关系曲线，用浓度范围为1 μM至0.1 pM的外部cAMP标准样构建校准曲线。然后通过由cAMP水平vs.化合物浓度的图拟合成四参数Logistic方程来确定化合物抑制cAMP产生的效力和活性。
在上述FPR2和FPR1 cAMP测试中测定以下公开的实施例，并发现具有FPR和/或FPR1激动剂活性。观察到在测试之一中IC50值≤ 1 μM (1000 nM)。下表1列出了在FPR2和FPR1 cAMP测试中对以下实施例进行测试所得的EC50。
表1.
在上述hFPR2测试中测定以下实施例，并发现具有hFPR2激动剂活性，EC50值≤ 0.005μM (5 nM)：1、4、5、6、7、8、9、10、11、12、29、30、31、33、51、54、56、57、61、67、68、69、70、72、79、80、81、88、91、93、98、105、106、107、108、109、111、112、113、115、116、118、121、122、133、136、137、138、141、143、146、150、151、152、154、155、163、164、165、168、171、172、173、182、186、187、190、191、194、196、202、206、207和210。
在上述hFPR2测试中测定以下实施例，并发现具有hFPR2激动剂活性，EC50值在0.005 μM至0.040 μM之间：2、13、14、18、19、20、32、34、35、37、38、39、52、55、59、63、64、71、73、74、83、84、85、89、92、96、97、102、103、104、110、114、119、120、123、124、128、131、132、135、140、142、149、156、158、167、169、178、185、192、193、195、198、200、201、203、204、205、208和209。
在上述hFPR2测试中测定以下实施例，并发现具有hFPR2激动剂活性，EC50值在0.04 μM至1 μM之间：3、21、22、23、24、25、40、41、42、43、44、45、46、50、53、60、62、65、75、87、90、94、95、99、100、101、117、126、127、130、134、144、147、148、157、159、160、161、162、170、179、180、181和189。
药物组合物和使用方法
本发明化合物可给予哺乳动物，优选人类，用于治疗各种病症和紊乱，包括动脉粥样硬化、心力衰竭、肺病(包括哮喘)、COPD和囊肿性纤维化；神经炎症性疾病，包括多发性硬化、阿尔茨海默氏症和休克；以及慢性炎性疾病，例如炎性肠病、风湿性关节炎、银屑癣、脓血症和肾纤维化。
除非另有声明，否则以下术语具有所给出的含义。术语“受试者”是指如本领域技术人员所理解，可由采用FPR2和/或FPR1激动剂进行治疗而获得潜在益处的任何人或其它哺乳动物。一些受试者包括患心血管疾病的风险因子的任何年龄的人类。通常的风险因子包括年龄、性别、体重、家族历史、睡眠呼吸暂停、酒精或烟草使用、身体活动不足的心律失常(physical inactivity arrthymia)或胰岛素抗性征兆(signs of insulinresistance)(例如黑棘皮病)、高血压、异常脂蛋白血症或多囊卵巢综合症(PCOS)。术语“患者”是指如本领域技术人员所确定适合疗法的人。“治疗”涵盖了本领域技术人员所理解的对患者和受试者的治疗。如本领域技术人员所理解，“预防”涵盖患者或受试者的亚临床疾病状态的预防性治疗(即预防和/或降低危险)，目的在于如本领域技术人员所理解的降低发生临床疾病状态的可能性。基于已知与一般人群相比遭受临床疾病状态风险增加的因素选择进行预防性治疗的患者。“治疗有效量”是指本领域技术人员所理解的有效的化合物的量。
本发明的另一方面为药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的式I化合物以及药物载体。
本发明的另一方面为药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的式I化合物以及至少一种其它治疗药物和药物载体。
术语“药物组合物”指包含本发明化合物和至少一种另外的药学上可接受的载体的组合的组合物。“药学上可接受的载体”指在本领域通常可接受的用于将生物活性药剂递送给动物、特别是哺乳动物的介质，根据给药方式和剂型的性质包括，即，佐剂、赋形剂或溶媒，例如稀释剂、防腐剂、填充剂、流动调节剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、助悬剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、抗菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂。
药学上可接受的载体根据本领域普通技术人员所熟知的多种因素配制。其包括但不限于：配制的活性药剂的类型和性质，含有该药剂的组合物所给药的对象；组合物的预期给药途径；和目标治疗适应症。药学上可接受的载体包括含水介质和非水液体介质这两者以及多种固体和半固体剂型。除了活性药剂以外，这样的载体还可包括多种不同的成分和添加剂，这些另外的成分因本领域普通技术人员所熟知的多种原因(例如稳定活性药剂、粘合剂等)包括在制剂中。适宜的药学上可接受的载体及其选择因素的说明可参见多种容易得到的资源(例如Allen, L. V. Jr. 等人, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2 Volumes), 第22版 (2012), Pharmaceutical Press)。
特别地，当以单一剂量单位提供时，组合的活性成分之间存在化学相互作用的可能性。出于此原因，当本发明化合物与第二治疗剂在单一剂量单位中组合时，它们经配制以使得尽管将活性成分组合在单一剂量单位中，但活性成分之间的物理接触被最小化(即，减少)。例如，一种活性成分可用肠溶包衣包覆。通过使活性成分之一经肠溶包衣包覆，有可能不仅使组合的活性成分之间的接触最小化，而且还可能控制这些组分之一在胃肠道中的释放，以使得这些组分之一不在胃中释放而是在肠中释放。活性成分之一还可用影响在整个胃肠道中的持续释放且还用来使组合的活性成分之间的物理接触最小的材料包覆。此外，持续释放的组分可另外经肠溶包衣包覆以使得此组分的释放仅在肠中发生。又一方法将涉及组合产品的配制，其中一种组分用持续和/或肠内释放聚合物包覆，且其它组分还用聚合物(例如低粘度级的羟丙基甲基纤维素(HPMC)或本领域中已知的其它适当物质)包覆以进一步隔开活性组分。聚合物包衣用来形成与其它组分相互作用的另外屏障。
本发明的另一方面为治疗心脏疾病的方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的式I化合物。
本发明的另一方面为治疗心脏疾病的方法，其中所述心脏疾病选自心绞痛、不稳定心绞痛、心肌梗塞、心力衰竭、急性冠心病、急性心力衰竭、慢性心力衰竭以及心脏医原性损伤(cardiac iatrogenic damage)。
本发明的另一方面为治疗心脏疾病的方法，其中所述治疗为心肌梗塞后。
本发明的另一方面为治疗心脏疾病的方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的式I化合物以及其它治疗药物。
本发明化合物可通过任何适宜的方法给药，例如口服给药，例如片剂、胶囊剂(每一种均包括持续释放或定时释放制剂)、丸剂、散剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、混悬液(包括纳米混悬液、微米混悬液、喷雾干燥分散剂)、糖浆剂和乳剂；舌下给药；含服给药；胃肠外给药，例如通过皮下、静脉内、肌内或胸骨内注射给药，或输注技术给药(例如作为无菌可注射水溶液或非水溶液或混悬液)；经鼻给药，包括对鼻粘膜给药，例如通过吸入喷雾；局部给药，例如以乳膏或软膏的形式；或经直肠给药，例如以栓剂的形式。它们可单独给药，但通常会与根据所选择的给药途径和标准药学实践选择的药物载体一起给药。
用于本发明化合物的剂量方案当然可根据已知的因素改变，例如具体药剂的药效学特征及其给药的模式和途径；接受者的物类、年龄、性别、健康、医学状况和体重；症状的性质和程度；同时治疗的种类，治疗的频率；给药的途径；患者的肾脏和肝脏的功能；和需要的效果。
作为一般指南，当用于所指明效果时，各种活性成分的日口服剂量在每日约0.01至约5000mg之间的范围内，优选在每日约0.1至约1000mg之间，最优选在每日约0.1至约250mg之间。在恒速输注的过程中，静脉内最优选的剂量在约0.01至约10mg/kg/分钟的范围内。本发明化合物可以单日剂量给药，或者可将总日剂量以每日2、3或4个分剂量给药。
适合于给药的剂型(药物组合物)的每个剂量单位可含有约1毫克至约2000毫克的活性成分。以组合物的总重量为基础，在这些药物组合物中，活性成分通常会以约0.1至95重量%的量存在。用于口服给药的典型胶囊含有至少一种本发明化合物(250mg)、乳糖(75mg)和硬脂酸镁(15mg)。将混合物通过60目筛，填充至1号明胶胶囊中。通常可注射的制剂通过将至少一种本发明化合物(250mg)无菌地放置于小瓶中，无菌冷冻干燥并密封来制备。将小瓶的内容物与2mL生理盐水混合以制备可注射的制剂供使用。
本发明化合物可与其它适合用于治疗上述疾病或紊乱的治疗药一起使用，所述治疗药包括：抗动脉粥样硬化药、抗血脂异常药、抗糖尿病药、抗高血糖药、抗高胰岛素血症药、抗血栓形成药、抗视网膜病药、抗神经病药、抗肾病药、抗肌肉萎缩药、抗高血压药、抗肥胖药、抗高血脂药、抗高甘油三酯药、抗高胆固醇症药、抗再狭窄药、抗胰腺病药、降脂药、厌食症药、记忆增强药、抗痴呆药、认知促进药、食欲抑制药、治疗心力衰竭药、治疗周围动脉疾病药、治疗恶性肿瘤药以及抗炎药。
本发明化合物可以与至少一种下列心力衰竭药一起使用，所述心力衰竭药选自：髓袢利尿药、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素II受体阻滞剂(ARB)、血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂(ARNI)、β阻断剂、盐皮质激素受体拮抗剂、硝酰基供体、RXFP1激动剂、APJ激动剂和强心剂。这些药剂包括但不限于呋塞米、布美他尼、托拉塞米、沙库必曲-缬沙坦、噻嗪类利尿剂、卡托普利、依那普利、赖诺普利、卡维地洛、美托洛尔、比索洛尔、serelaxin、安体舒通、依普利酮、伊伐布雷定、坎地沙坦、依普沙坦、irbestarain、洛沙坦、奥美沙坦、替米沙坦和缬沙坦。
本发明化合物可与以下至少一种治疗动脉粥样硬化的治疗药组合使用：抗血脂异常药、血浆HDL升高药、抗高胆固醇血症药、胆固醇生物合成抑制剂(例如HMG CoA还原酶抑制剂)、LXR激动剂、普罗布考、雷洛昔芬、烟酸、烟酰胺、胆固醇吸收抑制剂、胆汁酸螯合剂(例如阴离子交换树脂或季胺(例如考来烯胺或考来替泊))、低密度脂蛋白受体诱导剂、安妥明、非诺贝特、benzofibrate、环丙贝特、gemfibrizol、维生素B6、维生素B12、抗氧化维生素、β-阻断剂、抗糖尿病药、血管紧张素II拮抗剂、血管紧张转化酶抑制剂、血小板聚集抑制剂、纤维蛋白原受体拮抗剂、阿司匹林和纤维酸(fibric acid)衍生物。
本发明化合物可与至少一种以下治疗药组合使用用于治疗：胆固醇生物合成抑制剂，特别是HMG-CoA还原酶抑制剂。合适的HMG-CoA还原酶抑制剂的实例包括洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀。
取决于所需的目标疗法，本发明化合物可与至少一种以下抗糖尿病药一起使用。研究表明，糖尿病和高血脂调节可通过在治疗方案中加入第二种药物而获得进一步的改进。抗糖尿病药的实例包括但不限于磺酰脲(例如，氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、醋磺己脲、妥拉磺脲、列格苯脲、格列齐特、格列本脲(glynase)、列格美脲和格列甲嗪)、双胍(例如，二甲双胍)、噻唑烷二酮(例如，环格列酮、吡格列酮、曲格列酮和罗格列酮)以及相关的胰岛素增敏剂，例如选择性和非选择性PPARα、PPARβ和PPARγ活化剂；脱氢表雄酮(也称为DHEA或其缀合硫酸酯DHEA-SO4)；抗糖皮质激素；TNFα抑制剂；二肽基肽酶IV(DPP4)抑制剂(例如西他列汀、沙格列汀)、GLP-1激动剂或类似物(例如艾塞那肽)、α-葡糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖、米格列醇和伏格波列糖)、普兰林肽(人激素胰淀素的合成类似物)、其它胰岛素促分泌素(例如瑞格列奈、格列喹酮和那格列奈)、胰岛素以及上述用于治疗动脉粥样硬化的治疗药物。
本发明化合物可与至少一种选自以下的抗肥胖药组合使用：苯丙醇胺、芬特明、安非拉酮(diethylpropion)、马吲哚、芬氟拉明、右芬氟拉明、phentiramine、β3-肾上腺素受体激动剂药；西布曲明、胃肠道脂肪酶抑制剂(例如奥利司他)和瘦蛋白类(leptins)。其它用于治疗肥胖或肥胖相关的紊乱的药物包括神经肽Y、肠抑素(enterostatin)、促胆囊收缩素(cholecytokinin)、铃蟾肽、胰淀素、组胺H3受体、多巴胺D2受体调节剂、黑素细胞刺激激素、促肾上腺皮质激素释放因子、甘丙肽和γ氨基丁酸(GABA)。
本发明化合物还可用作标准或参考化合物，例如作为在涉及FPR2的测试或测定中的质量标准或对照。此类化合物可在商品试剂盒中提供，例如用于涉及FPR2活性的药物研究。例如，本发明化合物可在测定中用作参考物以将其已知活性与具有未知活性的化合物作比较。尤其是如果测试化合物是参考化合物的衍生物，这将使实验者确保测定适当进行且提供用于比较的基础。当开发新的测定或方案时，可使用本发明化合物以测试其功效。本发明化合物还可用于涉及FPR2的诊断测试。
本发明还涵盖制品。如本文中所使用，制品意欲包括但不限于试剂盒和包装。本发明的制品包含：(a)第一容器；(b)位于该第一容器内的药物组合物，其中该组合物包含：第一治疗剂，其包含：本发明化合物或其药学上可接受的盐形式；和(c)说明该药物组合物可用于治疗异常脂蛋白血症及其后遗症的药品说明书(package insert)。在另一实施方案中，药品说明书说明该药物组合物可与第二治疗剂组合(如先前所定义)使用以治疗异常脂蛋白血症及其后遗症。所述制品可进一步包含：(d)第二容器，其中组分(a)和(b)位于该第二容器内且组分(c)位于该第二容器内部或外部。位于第一和第二容器内表示各个容器将物品容纳在其边界内。第一容器为用于容纳药物组合物的容器。此容器可用于制造、储存、运送和/或单个/成批出售。第一容器意欲包括瓶、罐、小瓶、烧瓶、注射器、管(例如用于乳膏制剂)或任何其它用于制造、容纳、储存或分配药物产品的容器。第二容器为用于容纳第一容器和任选的药品说明书的容器。第二容器的实例包括但不限于盒子(例如纸板或塑料的)、板条箱、纸板箱、袋子(例如纸袋或塑料袋)、小袋(pouch)和包(sack)。药品说明书可经由胶带、胶水、钉或其它附着方法物理附着于第一容器外部，或可将其放置于第二容器内部而不借助于任何物理方式附着于第一容器。或者，药品说明书位于第二容器外部。当位于第二容器外部时，优选药品说明书经由胶带、胶水、钉或其它附着方法物理附着。或者，其可与第二容器外部相邻或接触而非物理附着。药品说明书为陈述与位于第一容器内的药物组合物相关的信息的标记、标签、标志等。所陈述的信息通常由管理制品欲出售地区的管理机构(例如美国食品和药物管理局(United States Food and Drug Administration))来确定。优选地，药品说明书具体陈述药物组合物已经批准可用的适应症。药品说明书可由任何材料制成，人可读取其中或其上所含的信息。优选地，药品说明书为上面已形成(例如打印或施涂)所需信息的可打印材料(例如纸张、塑料、纸板、箔片、背粘性纸张或塑料等)。
化学方法
如本文中使用的缩写定义如下：“1×”代表1次，“2×”代表2次，“3×”代表3次，“℃”代表摄氏度，“aq”代表“含水的”，“Col”代表柱，“eq”代表当量，“g”代表克，“mg”代表毫克，“L”代表升，“mL”代表毫升，“μL”代表微升，“N”代表正常，“M”代表摩尔浓度，“nM”代表纳摩尔浓度，“mol”代表摩尔，“mmol”代表毫摩尔，“min”代表分钟，“h”代表小时，“rt”代表室温，“RT”代表保留时间，“ON”代表过夜，“atm”代表大气压，“psi”代表磅/平方英寸，“conc.”代表浓缩物，“aq”代表“含水的”，“sat”或“sat’d”代表饱和的，“MW”代表分子量，“mw”或“μwave”代表微波，“mp”代表熔点，“Wt”代表重量，“MS”或“Mass Spec”代表质谱法，“ESI”代表电喷射离子化质谱法，“HR”代表高分辨率，“HRMS”代表高分辨率质谱法，“LCMS”代表液相色谱-质谱法，“HPLC”代表高压液相色谱法，“RP HPLC”代表反相HPLC，“TLC”或“tlc”代表薄层色谱法，“NMR”代表核磁共振光谱法，“nOe”代表核欧沃豪斯效应光谱法，“1H”代表质子，“δ”代表delta，“s”代表单峰，“d”代表双峰，“t”代表三重峰，“q”代表四重峰，“m”代表多重峰，“br”代表宽峰，“Hz”代表赫兹，“α”、“β”、“R”、“S”、“E”和“Z”为本领域技术人员熟悉的立体化学标记。
本发明化合物可采用本领域已知的各种方法制备，包括以下流程中以及具体实施方案部分中的那些方法。在各合成流程中的结构编号和变量编号与权项或说明书的剩余部分的结构编号或变量编号不同，因此不应混淆。在各流程中的变量仅仅是用于举例说明如何制备本发明的一些化合物。
本公开并不限于前述示例性实例，所述实例在所有情况下均应被理解为示例性，而非限制性的，因此将包含在权项的等价含义和范围内的所有变化。
还应理解的是，在安排本领域中任何合成路线中的另一主要考虑因素是，明智地选择用于保护本发明化合物中存在的反应性官能团的保护基。向受训从业者描述这样的多种可选基团的权威著作有Greene等人的Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团), 第四版, Wiley-Interscience (2006)。
具有通式(I)的化合物(其中A、B和C分别如上Ar1、Ar2和Ar3定义),可通过一种或多种以下合成流程制备。
本发明的1-芳基哌啶酮(其中环A、B和C为取代的苯基环)可通过流程1所示的通用途径制备，从适当保护的3-氨基哌啶-2-酮1a开始，其中PG为保护基，例如Boc或Cbz。在合适的溶剂(例如丁醇或二氧杂环己烷)中，在碱(例如碳酸钾)和合适的配体(例如N,N’-二甲基乙二胺)存在下，使1a与取代的碘代苯1b或其它合适的卤代芳基或杂芳基化合物进行铜催化偶联，可得到1-苯基哌啶酮1c。用于该转化的其它方法包括Ullmann-Goldberg-Buchwald铜催化酰胺化反应或Buchwald钯催化酰胺化反应的其它各种变体，取决于环B的性质，使用本领域技术人员已知的方法进行这些类型的偶联(参见例如Yin & Buchwald，Organic Lett. 2000, 2, 1101；Klapers等人，JACS, 2001, 123, 7727；Klapars等人，JACS, 2002,124, 7421；Yin & Buchwald，JACS. 2002,124, 6043；Kiyomor, Madoux & Buchwald,Tet. Lett., 1999, 40, 2657)。随后，使1c与适当取代的苯基硼酸1d或类似的硼酸酯或三氟硼酸酯试剂进行钯催化偶联，可得到联芳基化合物1e。去除1e的Boc或Cbz保护基，随后将所得的游离胺与适当取代的苯基异氰酸酯1g或苯基氨基甲酸4-硝基苯基酯1h缩合，可得到脲1f。合适的异氰酸酯或氨基甲酸4-硝基苯基酯可购自商品，或可采用本领域技术人员已知的方法，由相应的苯胺容易地制得。作为选择，可采用氯甲酸4-硝基苯基酯处理所述受保护的3-氨基哌啶酮中间体形成所述氨基甲酸酯，随后与适当取代的苯胺1j缩合，得到所述脲1f。本领域技术人员还将认识到，本发明的其它化合物(其中环A、B或C为杂芳环，例如吡啶、嘧啶、噻唑等)也可使用流程1所显示的方法制备，将1b替换为适当的杂芳基碘或溴，1d替换为杂芳基硼酸或硼酸酯，以及1e替换为杂芳基胺、异氰酸酯或氨基甲酸对硝基苯基酯。
流程1
或者，如流程2所述，本发明的化合物可由中间体1c制备，使用上述将1e转化成1f的条件，首先对胺进行脱保护，接着形成与环A连接的脲，得到化合物2a。随后可在流程1所示的将1c转化成1e的Pd催化条件下，使化合物2a与适当的硼酸或硼酸酯偶合。
流程2
另外，本发明的化合物可由中间体2a制备，按照Suzuki和Miyaura的方法，使用Ir催化的C-H硼化反应(borylation)，将中间体2a转化成硼酸酯3b，随后使用Pd或Cu催化的方法，使所得的频哪醇根合硼物质与芳基或杂芳基卤化物偶合，得到化合物1f。
流程3
通过以下示例性实施方案的描述，本发明的其它特征将变得清楚，所述示例性实施方案用于举例说明本发明，而非限制本发明。
以下方法用在示例性的实施例中，另有声明除外。中间体和最终产物的纯化通过正相或反相色谱实施。正相色谱使用预装SiO2柱来实施，用己烷和乙酸乙酯或DCM和MeOH的梯度洗脱液洗脱，另有声明除外。反相制备型HPLC如下实施：使用C18柱，采用UV220 nm或制备型LCMS检测，采用溶剂A(90%水, 10% MeOH, 0.1% TFA)和溶剂B (10%水, 90% MeOH,0.1% TFA)的梯度洗脱液、或用溶剂A (95%水, 5% ACN, 0.1% TFA)和溶剂B (5%水, 95%ACN, 0.1% TFA)的梯度洗脱液、或用溶剂A (95%水, 2% ACN, 0.1% HCOOH)和溶剂B (98%ACN, 2%水, 0.1% HCOOH)的梯度洗脱液、或用溶剂A (95%水, 5% ACN, 10 mM NH4OAc)和溶剂B (98% ACN, 2%水, 10 mM NH4OAc)的梯度洗脱液、或用溶剂A (98%水, 2% ACN,0.1% NH4OH)和溶剂B (98% ACN, 2%水, 0.1% NH4OH)的梯度洗脱液洗脱。
在各实施例的表征中使用的LC/MS方法。反相分析型HPLC/MS在结合有WatersMICROMASS® ZQ质谱仪的Waters Acquity系统上实施。
方法A：在3min内0至100% B的线性梯度，在100% B保持0.75 min；
220 nm的UV监测(visualization)
柱：Waters BEH C18 2.1 x 50 mm
流速：1.0 mL/min
溶剂A：0.1% TFA, 95%水, 5%乙腈
溶剂B：0.1% TFA, 5%水, 95%乙腈
方法B：在3min内0至100% B的线性梯度，在100% B保持0.75 min；
220 nm的UV监测
柱：Waters BEH C18 2.1 x 50 mm
流速：1.0 mL/min
溶剂A：10 mM乙酸铵, 95%水, 5%乙腈
溶剂B：10 mM乙酸铵, 5%水, 95%乙腈
分析型HPLC方法：在实施例的表征中使用的方法
产物通过反相分析型HPLC分析：在Shimadzu分析型HPLC上实施：采用Discovery VP软件系统。RT = 保留时间。
方法A：SunFire C18柱(3.5 μm C18, 3.0 × 150 mm)。使用12min 10-100% 溶剂B梯度洗脱液(1.0 mL/min)，随后在100%溶剂B下保持3 min。溶剂A为95%水, 5%乙腈,0.05% TFA且溶剂B为5%水, 95%乙腈, 0.05% TFA。UV 220 nm。
方法B：XBridge Phenyl柱(3.5 μm C18, 3.0 × 150 mm)。使用12min 10-100%溶剂B梯度洗脱液(1.0 mL/min)，随后在100%溶剂B下保持3 min。溶剂A为95%水, 5%乙腈,0.05% TFA且溶剂B为5%水, 95%乙腈, 0.05% TFA。UV 220 nm。
方法C：Ascentis Express C18, 2.1 x 50 mm, 2.7-μm颗粒；溶剂A：95%水, 5%乙腈, 0.05% TFA；溶剂B：95%乙腈, 5%水, 0.1% TFA；温度：50℃；梯度：4 min 0-100% B，随后在100% B下保持1 min；流速：1.1 mL/min。
方法D：Ascentis Express C18, 2.1 x 50 mm, 2.7-μm颗粒；溶剂A：95%水, 5%乙腈，含10 mM乙酸铵；溶剂B：95%乙腈, 5%水，含10 mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：4 min 0-100% B，随后在100% B下保持1 min；流速：1.1 mL/min。
方法E：Ascentis Express C18, 2.1 x 50 mm, 2.7-μm颗粒；溶剂A：95%水, 5%乙腈, 0.05% TFA；溶剂B：95%乙腈, 5%水, 0.1% TFA；温度：50℃；梯度：3min 0-100% B，随后在100% B下保持1 min；流速：1.1 mL/min。
方法F：Ascentis Express C18, 2.1 x 50 mm, 2.7-μm颗粒；溶剂A：95%水, 5%乙腈，含10 mM乙酸铵；溶剂B：95%乙腈, 5%水，含10 mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：3min 0-100%B，随后在100% B下保持1 min；流速：1.1 mL/min。
方法G：SunFire C18柱(3.5 μm C18, 3.0 × 150 mm)。使用25min 10-100% 溶剂B梯度洗脱液(1.0 mL/min)，随后在100%溶剂B下保持5min。溶剂A为95%水, 5%乙腈, 0.05%TFA且溶剂B为5%水, 95%乙腈, 0.05% TFA。UV 220 nm。
方法H：XBridge Phenyl柱(3.5 μm C18, 3.0 × 150 mm)。使用25min 10-100%溶剂B梯度洗脱液(1.0 mL/min)，随后在100%溶剂B下保持5min。溶剂A为95%水, 5%乙腈,0.05% TFA且溶剂B为5%水, 95%乙腈, 0.05% TFA。UV 220 nm。
方法I：SunFire C18柱(3.5 μm, 4.6 × 150 mm)。使用12min 10-100% 溶剂B梯度洗脱液(1.0 mL/min)，随后在100%溶剂B下保持3min。溶剂A为95%水, 5%乙腈, 0.05%TFA且溶剂B为5%水, 95%乙腈, 0.05% TFA。UV 220 nm。
方法J：XBridge Phenyl柱(3.5 μm, 4.6 × 150 mm)。使用12min 10-100% 溶剂B梯度洗脱液(1.0 mL/min)，随后在100%溶剂B下保持3min。溶剂A为95%水, 5%乙腈, 0.05%TFA且溶剂B为5%水, 95%乙腈, 0.05% TFA。UV 220 nm。
方法K：SunFire C18柱(3.5 μm, 4.6 × 150 mm)。使用25min 10-100% 溶剂B梯度洗脱液(1.0 mL/min)，随后在100%溶剂B下保持5min。溶剂A为95%水, 5%乙腈, 0.05%TFA且溶剂B为5%水, 95%乙腈, 0.05% TFA。UV 220 nm。
方法L：XBridge Phenyl柱(3.5 μm, 4.6 × 150 mm)。使用25min 10-100% 溶剂B梯度洗脱液(1.0 mL/min)，随后在100%溶剂B下保持5min。溶剂A为95%水, 5%乙腈, 0.05%TFA且溶剂B为5%水, 95%乙腈, 0.05% TFA。UV 220 nm。
方法M：SunFire C18柱(3.5 μm, 4.6 × 150 mm)。使用18min 10-100% 溶剂B梯度洗脱液(1.0 mL/min)，随后在100%溶剂B下保持5min。溶剂A为95%水, 5%乙腈, 0.05%TFA且溶剂B为5%水, 95%乙腈, 0.05% TFA。UV 220 nm。
方法N：XBridge Phenyl柱(3.5 μm, 4.6 × 150 mm)。使用18min 10-100% 溶剂B梯度洗脱液(1.0 mL/min)，随后在100%溶剂B下保持5min。溶剂A为95%水, 5%乙腈, 0.05%TFA且溶剂B为5%水, 95%乙腈, 0.05% TFA。UV 220 nm。
SFC和手性纯化方法
方法I：Chiralpak AD-H, 250 x 4.6 mm, 5.0-μm颗粒；% CO2：60%, % 共溶剂：40%{0.2%DEA/IPA : ACN(1:1)}, 总流速：4.0g/min, 背压：100bar, 温度：25℃, UV：218 nm。
方法II：Chiralpak OD-H, 250 x 4.6 mm, 5.0-μm颗粒；% CO2：60%, % 共溶剂：40% {0.2% DEA/IPA:A CN(1:1)}, 总流速：4.0g/min, 背压：104 bar, 温度：24.9℃, UV：287 nm。
方法III：Chiralpak OJ-H, 250 x 4.6 mm, 5.0-μm颗粒；% CO2：60%, % 共溶剂：30%(0.3% DEA/甲醇), 总流速：4.0g/min, 背压：101 bar, 温度：23.6℃, UV：272 nm。
方法IV：Chiralpak AS-H, 250 x 4.6 mm, 5.0-μm颗粒；% CO2：60%, % 共溶剂：40%(0.3% DEA/甲醇), 总流速：4.0g/min, 背压：102 bar, 温度：25.4℃, UV：272 nm。
方法V：Chiralcel OJ-H, 250 x 4.6 mm, 5.0-μm颗粒；% CO2：60%, % 共溶剂：40%(0.2% DEA/甲醇), 总流速：4.0g/min, 背压：102 bar, 温度：24.6℃, UV：272 nm。
方法VI：Luxcellulose-2, 250 x 4.6 mm, 5.0-μm颗粒；% CO2：60%, % 共溶剂：35%(0.2% DEA/甲醇), 总流速：3.0 g/min, 背压：101 bar, 温度：23.6℃, UV：260 nm。
方法VII：Chiralcel AS-H, 250 x 4.6 mm, 5.0-μm颗粒；% CO2：60%, % 共溶剂：40%(0.2% DEA/甲醇), 总流速：4.0 g/min, 背压：101 bar, 温度：24.4℃, UV：270 nm。
方法VIII：Chiralpak IC, 250 x 4.6 mm, 5.0-μm颗粒；% CO2：60%, % 共溶剂：40%(0.2% DEA/甲醇), 总流速：4.0 g/min, 背压：101 bar, 温度：24.4℃, UV：270 nm。
方法IX：柱：chiralpakIF (250 X 4.6mm), 5 μm, 流动相：-0.2% DEA/乙醇, 流速：1.0ml/min。
方法X：柱：LUX AMYLOSE 2 ( 250 X 4.6mm), 5 μm, 流动相：0.2% DEA/正己烷:乙醇：5:95, 流速：1.0ml/min。
方法XI：柱：CHIRALCEL OD-H ( 250 X 4.6mm), 5 μm, 流动相：-0.2% DEA/正己烷:乙醇：70:30, 流速：1.0ml/min。
方法XII：柱：CHIRAL PAK ID 250 X 4.6mm), 5 μm, 流动相：-0.1% DEA/甲醇,流速：1.0ml/min。
用在各实施例的表征中的NMR。1H NMR波谱采用Bruker或JEOL®傅立叶变换波谱仪，在以下频率下操作得到：1H NMR：400 MHz (Bruker或JEOL®)或500 MHz (Bruker或JEOL®)。13C NMR：100 MHz (Bruker或JEOL®)。波谱数据采用以下格式记录：化学位移(多重性，偶合常数，氢数)。化学位移以相对于四甲基硅烷内标物的低磁场ppm报导(δ 单位, 四甲基硅烷 = 0 ppm)和/或参照残留溶剂峰，在1H NMR波谱中，CD2HSOCD3为2.49ppm，CD2HOD为3.30ppm，CD3CN为1.94，以及CHCl3为7.24ppm，并且在13C NMR波谱中，CD3SOCD3为39.7 ppm，CD3OD为49.0 ppm，以及CDCl3为77.0 ppm。所有的13C NMR波谱均是质子去耦合的。
中间体1：(R)-1-(1-(4-溴苯基)-2-氧代哌啶-3-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲
中间体1a：(R)-(1-(4-溴苯基)-2-氧代哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁基酯
在1L的密封管中，往(R)-(2-氧代哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁基酯 (23 g, 110 mmol)在1,4-二噁烷(300 mL)中的溶液内加入1,4-二溴苯(28 g, 120 mmol)、磷酸三钾(34 g, 160mmol)、碘化亚铜(8.2 g, 43 mmol)、N,N'-二甲基乙二胺(4.7 ml, 43 mmol)。反应混合物用氩气吹扫10-15 分钟，随后加热至60℃过夜。反应混合物用乙酸乙酯(250 mL)稀释，并用盐水洗涤(200 mL)。有机层经Na2SO4干燥并浓缩得到粗产物。粗产物经330 g硅胶柱纯化，并经乙酸乙酯:石油醚(40:60)洗脱，得到(1-(4-溴苯基)-2-氧代哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁基酯灰白色固体(20 g)。手性SFC分析经纯化的产物，表明~10%的差向立体异构作用。所述化合物随后经SFC纯化，得到中间体1a(15 g, 40 mmol, 收率38%)，为白色固体。MS(ESI) m/z：369.0/371.0(M+H)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)：δ ppm 7.48(d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.11(d, J = 4.8 Hz, 2H), 5.48(br-s, 1H), 4.25-4.18(m, 1H), 3.70-3.62(m, 2H),2.60-2.52(m, 1H), 2.08-1.95(m, 2H), 1.74-1.64(m, 1H), 1.43(s, 9H)。[α]D 25(c =0.1, MeOH)：+30.0。手性纯度(SFC)：99.9%，保留时间 = 4.15 min(峰-01(0.105%)的保留时间= 3.03 min & 峰-02的保留时间(99.9%)= 4.15 min)；共溶剂：0.2%DEA/甲醇；柱：Whelk-01( R,R )(250 X 4.6)mm 5u；柱温：24.5；总流速：3；CO2 流速：1.8；共溶剂流速：1.2；共溶剂% 40；背压 100。
制备SFC条件：柱/尺寸：Whelk(R,R)(250 X 30)mm, 5u；CO2%：70%；共溶剂%：30%(0.2% DEA/甲醇)；总流速：120 g /min；背压：100 bar；温度：30℃；UV：240 nm。峰-01的保留时间 = 3.20 min & 峰-02的保留时间 = 4.60 min；
中间体1b：(R)-3-氨基-1-(4-溴苯基)哌啶-2-酮盐酸盐
往冷却的中间体1a(400 mg, 1.1 mmol)在1,4-二噁烷(10 mL)中的溶液内加入4NHCl/1,4-二噁烷(5.2 mL)，室温下搅拌2小时。蒸发溶剂，减压干燥残余物，得到胶质固体。所述固体进一步与乙醚一起研磨(2x20 mL)，干燥得到中间体1b(300 mg, 0.98 mmol, 91%收率)，为灰白色固体。
中间体1
往冷却的中间体1b (R)-3-氨基-1-(4-溴苯基)哌啶-2-酮(300 mg, 1.1 mmol)在THF(10 mL)中的溶液内加入TEA(0.47 mL, 3.3 mmol)和1-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯(210mg, 1.1 mmol)，将反应混合物在室温下搅拌15小时。减压浓缩混合物得到粗产物，将粗产物与乙醚一起研磨，得到中间体1(450 mg, 0.99 mmol, 收率88%)，为浅棕色固体。
中间体2：(S)-1-(1-(4-溴苯基)-2-氧代哌啶-3-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲
按照中间体1b类似的方式合成(S)-3-氨基-1-(4-溴苯基)哌啶-2-酮。往冷却的(S)-3-氨基-1-(4-溴苯基)哌啶-2-酮盐酸盐(300 mg, 1.1 mmol)在THF(10 mL)中的溶液内加入TEA(0.39 mL, 2.8 mmol)和1-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯(210 mg, 1.1 mmol)，室温下搅拌反应混合物15小时。减压浓缩混合物得到粗化合物，将所述粗化合物与乙醚一起研磨，得到中间体2(300 mg, 0.66 mmol, 59%收率)，为灰白色固体。
中间体3：(R)-1-(1-(4-溴苯基)-2-氧代哌啶-3-基)-3-(4-氯苯基)脲
往经冷却的(R)-3-氨基-1-(4-溴苯基)哌啶-2-酮(350 mg, 1.3 mmol)在THF(10 mL)中的溶液内加入TEA(0.45 mL, 2.6 mmol)和1-氯-4-异氰酸根合苯(200 mg, 1.3 mmol)，室温下搅拌反应混合物15小时。减压浓缩混合物得到粗产物，将所述粗产物与乙醚一起研磨，得到中间体3(400 mg, 0.95 mmol, 72%收率)，为浅棕色固体。
中间体4：((R)-1-(2-氧代-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌啶-3-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲
往中间体1(1.0 g, 2.2 mmol)在1,4-二噁烷(10 mL)中的溶液内加入BISPIN(0.84 g,3.3 mmol)和乙酸钾(0.43 g, 4.4 mmol)。将反应混合物用氮气吹扫5 min，加入Pd(dppf)Cl2.DCM加合物(0.18 g, 0.22 mmol)。再次将反应混合物用氮气吹扫3 min，在60℃下加热16 h。冷却反应混合物，经Celite垫过滤，并用乙酸乙酯(50 mL)洗涤。减压浓缩滤液，柱色谱纯化粗产物，得到中间体4(0.70 g, 1.4 mmol, 64 %收率)，为淡棕色固体。
中间体5：(R)-1-(4-氯苯基)-3-(2-氧代-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌啶-3-基)脲
往中间体3(0.50 g, 1.2 mmol)在1,4-二噁烷(10 mL)中的溶液内加入BISPIN(0.45g, 1.8 mmol)和乙酸钾(0.23 g, 2.4 mmol)。反应混合物用氮气吹扫5 min，加入Pd(dppf)Cl2.DCM加合物(0.097 g, 0.12 mmol)。再次用氮气吹扫反应混合物3 min，在60℃下加热16 h。冷却反应混合物，经Celite垫过滤，并用乙酸乙酯(50 mL x 2)洗涤。减压浓缩滤液，柱色谱纯化粗化合物，得到中间体5(0.50 g, 1.1 mmol, 收率90%)，为淡棕色固体。
中间体6：(R)-(1-(5-溴吡啶-2-基)-2-氧代哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁基酯
中间体7：(S)-(1-(5-溴吡啶-2-基)-2-氧代哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁基酯
中间体8：(R)-(1-(6-碘吡啶-3-基)-2-氧代哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁基酯
中间体9：(S)-(1-(6-碘吡啶-3-基)-2-氧代哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁基酯
往在无水DMF(10 mL)中含(2-氧代哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(4.0 g, 19 mmol)的溶液中加入5-溴-2-碘吡啶(5.3 g, 19 mmol)和磷酸三钾(7.9 g, 37 mmol)。反应混合物用氮气吹扫30 min，加入碘化亚铜(I)(0.36 g, 1.9 mmol)和N,N'-二甲基乙二胺(0.33 g,3.7 mmol)。再次用氮气吹扫反应混合物10 min，在60℃下加热15 h。冷却反应混合物，经Celite垫过滤，用乙酸乙酯(50 mL)洗涤，减压浓缩滤液。柱色谱纯化粗化合物，得到2.3 g外消旋混合物，所述混合物使用超临界流体色谱法(SFC)(方法I)进一步经对映异构体分离，得到中间体7-10，为单一对映异构体。
中间体7的绝对立体化学通过单分子晶体结构确定。
实施例1. 1-(4-氯苯基)-3-(1-(3-氟-2'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-氧代哌啶-3-基)脲
实施例1A. (1-(4-氯-2-氟苯基)-2-氧代哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁基酯
将4-氯-2-氟-1-碘苯(5.3 g, 21 mmol)、(2-氧代哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(2.0g, 9.3 mmol)、N,N’-二甲基-1,2-乙二胺(0.25 g, 2.8 mmol)、CuI(0.89 g, 4.7 mmol)和K2CO3(6.5 g, 47 mmol)在n-BuOH(20 mL)中的混合物用氮气脱气，并加热至100℃过夜。经冷却的反应混合物经Celite垫过滤并用EtOAc洗涤。浓缩反应溶液，残余物用EtOAc稀释，依次用饱和NH4Cl水溶液和盐水洗涤。有机相经MgSO4干燥并浓缩得到粗产物。粗产物经柱色谱纯化，得到题述化合物(1.2 g, 收率37%)。观察到立体中心的部分外消旋化。MS(ESI) m/z343.1(M+H)。
实施例1B. (1-(3-氟-2'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-氧代哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁基酯
将实施例1A(150 mg, 0.44 mmol)、(2-(甲基磺酰基)苯基)硼酸(260 mg, 1.3 mmol)、Na2CO3(230 mg, 2.2 mmol)和氯(2-二环己基膦基-2′,6′-二甲氧基-1,1′-联苯基)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯基)]合钯(II)(47 mg, 0.066 mmol)在甲苯(2.0 mL)、EtOH(2.0 mL)和H2O(0.20 mL)中的混合物用氩气吹扫，并经微波辐射在密封瓶中在150℃下加热1小时。浓缩反应混合物，并经柱色谱纯化，得到实施例1B(160 mg, 收率79%)。MS(ESI) m/z 463.2(M+H)。
实施例1C. 3-氨基-1-(3-氟-2'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)哌啶-2-酮
往实施例1B(160 mg, 0.35 mmol)在CH2Cl2(5.0 mL)中的溶液内加入HCl/二噁烷(0.87 mL, 3.5 mmol)。室温搅拌6h后，浓缩反应混合物得到粗产物(125 mg, 99%.)。MS(ESI) m/z 363.1(M+H)。
实施例1. 往实施例1C(30 mg, 0.075 mmol)在DMF(1.0 mL)中的溶液内加入1-氯-4-异氰酸根合苯(12 mg, 0.075 mmol)和Et3N(0.11 mL, 0.75 mmol)。室温搅拌1h后，过滤反应混合物，产物经反相制备型HPLC纯化，得到题述化合物(55 mg, 收率60%)。
实施例2. 1-(5-氯吡啶-2-基)-3-(1-(3-氟-2'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-氧代哌啶-3-基)脲
往5-氯吡啶-2-胺(10 mg, 0.078 mmol)在DCM(0.50 mL)中的溶液内加入吡啶(0.025ml, 0.31 mmol)。搅拌5分钟后，加入氯甲酸4-硝基苯基酯(17 mg, 0.086 mmol)，室温搅拌混合物过夜。往反应混合物中依次加入1C(28 mg, 0.078 mmol)和TEA(0.050 mL), 搅拌反应混合物过夜。浓缩反应混合物，得到粗产物，所得粗产物经反相制备型HPLC纯化，得到题述化合物(19 mg, 收率46%)。
实施例3. 4'-(2-氧代-3-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)哌啶-1-基)-[1,1'-联苯基]-2-甲酰胺
实施例3A. 1-(1-(4-氯苯基)-2-氧代哌啶-3-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲
使用实施例1A和1C描述的方法，由1-氯-4-碘苯合成实施例3A。MS (ESI) m/z 412.3(M+H)。
实施例3. 往实施例3A(25 mg, 0.061 mmol)、(2-氨基甲酰基苯基)硼酸(30 mg,0.18 mmol)和CsF(46 mg, 0.30 mmol)在CH3CN(1.3 mL)和H2O(0.20 mL)中的溶液内加入二氯双(三环己基膦基)合钯(II)(9.0 mg, 0.012 mmol)。反应混合物用氮气吹扫，并经微波辐射在密封瓶中在150℃下加热0.5 hr。过滤反应混合物，产物经制备型反相HPLC纯化，得到题述化合物(2.1 mg, 收率6.7%)
以下为使用上述方法或本领域技术人员所知的上述方法的修改形式制备本发明式(I)化合物的其它实施例。
使用实施例1所描述的通用方法类似地制备以下实施例4-30。
实施例4. 4'-(3-(3-(4-氯苯基)脲基)-2-氧代哌啶-1-基)-[1,1'-联苯基]-2-甲酰胺
实施例5. 1-(1-(3-氟-2'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-氧代哌啶-3-基)-3-(对甲苯基)脲
实施例6. 4'-(3-(3-(4-氯苯基)脲基)-2-氧代哌啶-1-基)-3'-氟-[1,1'-联苯基]-2-甲酰胺
实施例7. 4'-(2-氧代-3-(3-(对甲苯基)脲基)哌啶-1-基)-[1,1'-联苯基]-2-甲酰胺
实施例8. 1-(1-(3-氟-2'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-氧代哌啶-3-基)-3-(4-(甲硫基)苯基)脲
实施例9. 1-(1-(3-氟-[1,1'-联苯]-4-基)-2-氧代哌啶-3-基)-3-(对甲苯基)脲
实施例10. 3-{1-[2-氟-4-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基)苯基]-2-氧代哌啶-3-基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]脲
实施例11. 1-(1-(3-氟-2'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-氧代哌啶-3-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲
实施例12. 1-(4-氯苯基)-3-{1-[2-氟-4-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基)苯基]-2-氧代哌啶-3-基}脲
实施例13. 1-(4-氯苯基)-3-(1-(3-氟-[1,1'-联苯]-4-基)-2-氧代哌啶-3-基)脲
实施例14. 1-(4-乙基苯基)-3-(1-(3-氟-2'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-氧代哌啶-3-基)脲
实施例15. 1-(4-乙基苯基)-3-(1-(3-氟-2'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-氧代哌啶-3-基)脲
实施例16. 1-(4-氯苯基)-3-(2-氧代-1-(4-(吡啶-3-基)苯基)哌啶-3-基)脲
实施例17. 1-(1-(3-氟-2'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-氧代哌啶-3-基)-3-(4-甲氧基苯基)脲
实施例18. 3'-氟-4'-(2-氧代-3-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)哌啶-1-基)-[1,1'-联苯基]-2-甲酰胺
实施例19. 1-(4-氯-3-氟苯基)-3-(1-(3-氟-2'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-氧代哌啶-3-基)脲
实施例20. 4'-(2-氧代-3-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)哌啶-1-基)-[1,1'-联苯基]-3-甲酰胺
实施例21. 1-(6-氯吡啶-3-基)-3-(1-(3-氟-2'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-氧代哌啶-3-基)脲
实施例22. 1-(1-(3-氟-[1,1'-联苯]-4-基)-2-氧代哌啶-3-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲
实施例23. 1-(1-(3-氟-2'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-氧代哌啶-3-基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)脲
实施例24. 1-(4-氰基苯基)-3-(1-(3-氟-2'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-氧代哌啶-3-基)脲
实施例25. 1-(1-(3-氟-2'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-氧代哌啶-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲
实施例26. 1-(1-(3-氟-2'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-氧代哌啶-3-基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)脲
实施例27. 1-(6-氯哒嗪-3-基)-3-(1-(3-氟-2'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-氧代哌啶-3-基)脲
实施例28. 1-(1-(3-氟-2'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-氧代哌啶-3-基)-3-(4-氟苯基)脲
实施例29. 2'-氟-4'-(2-氧代-3-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)哌啶-1-基)-[1,1'-联苯基]-2-甲酰胺
实施例30. 4'-(3-(3-(4-氯苯基)脲基)-2-氧代哌啶-1-基)-2'-氟-[1,1'-联苯基]-2-甲酰胺
使用以上实施例2或3所描述的方法，类似地制备实施例31-53。
实施例31. 1-(1-(2'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)-2-氧代哌啶-3-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲
实施例32. 1-(1-(4-(2-氟吡啶-3-基)苯基)-2-氧代哌啶-3-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲
实施例33. 1-(1-(2'-氰基-[1,1'-联苯]-4-基)-2-氧代哌啶-3-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲
实施例34. 4'-(2-氧代-3-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)哌啶-1-基)-[1,1'-联苯基]-2-甲酸甲基酯
实施例35. 1-(2-氧代-1-(4-(吡啶-3-基)苯基)哌啶-3-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲
实施例36. 1-(1-([1,1'-联苯]-4-基)-2-氧代哌啶-3-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲
实施例37. 1-(1-(3'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)-2-氧代哌啶-3-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲
实施例38. 1-(2-氧代-1-(4-(吡啶-4-基)苯基)哌啶-3-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲
实施例39. 1-(1-(4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)-2-氧代哌啶-3-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲
实施例40. 3-氟-4'-(2-氧代-3-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)哌啶-1-基)-[1,1'-联苯基]-2-甲酸甲基酯
实施例41. 1-(1-(4-(2-乙氧基-5-氟吡啶-4-基)苯基)-2-氧代哌啶-3-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲
实施例42. 4'-(2-氧代-3-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)哌啶-1-基)-[1,1'-联苯基]-2-甲酸
实施例43. 1-(1-(3'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-氧代哌啶-3-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲
实施例44. 1-(1-(4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基)-2-氧代哌啶-3-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲
实施例45. 1-(1-(4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基)-2-氧代哌啶-3-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲
实施例46. 1-(1-(4'-氰基-[1,1'-联苯]-4-基)-2-氧代哌啶-3-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲
实施例47. 1-(1-(4-(4-甲基吡啶-3-基)苯基)-2-氧代哌啶-3-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲
实施例48. 4'-(2-氧代-3-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)哌啶-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-甲酰胺
实施例49. 1-(1-(4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-氧代哌啶-3-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲
实施例50. 2'-氰基-5-氟-N-甲基-4'-(2-氧代-3-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)哌啶-1-基)-[1,1'-联苯基]-2-甲酰胺
实施例51. 5-氟-N-甲基-4'-(2-氧代-3-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)哌啶-1-基)-[1,1'-联苯基]-2-甲酰胺
实施例52. 1-(1-(2'-(吗啉-4-羰基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-氧代哌啶-3-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲
实施例53. 1-(1-(4-(2-甲氧基吡啶-3-基)苯基)-2-氧代哌啶-3-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲
实施例54. N-甲基-4'-(2-氧代-3-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)哌啶-1-基)-[1,1'-联苯基]-2-甲酰胺
实施例54A. 4'-(2-氧代-3-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)哌啶-1-基)-[1,1'-联苯基]-2-甲酸甲基酯
按照制备实施例3所描述的类似途径，由实施例3A和2-(甲氧基羰基)苯基)硼酸合成实施例54A。MS(ESI) m/z 512.5(M+H)。
实施例54B. 4'-(2-氧代-3-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)哌啶-1-基)-[1,1'-联苯基]-2-甲酸
往实施例54A(100 mg, 0.20 mmol)在THF(1.0 mL)、MeOH(1.0 mL)和H2O(0.20 mL)中的溶液内加入LiOH-H2O(41 mg, 0.98 mmol)。室温下搅拌反应混合物过夜。用EtOAc和1NHCl稀释反应溶液，分离各层，水层用EtOAc(2x)萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩，得到粗产物(80 mg, 0.16 mmol)。MS(ESI) m/z 498.4(M+H)。
实施例54. 室温下搅拌实施例54B(40 mg, 0.080 mmol)、甲胺(0.015 mL, 0.40mmol)、HATU(61 mg, 0.16 mmol)和Et3N(0.11 mL, 0.80 mmol)在DMF(1.0 mL)中的混合物5h。过滤反应溶液，所得产物经反相制备型HPLC纯化，得到题述化合物(2.0 mg, 0.0038mmol)。
实施例55. N,N-二甲基-4'-(2-氧代-3-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)哌啶-1-基)-[1,1'-联苯基]-2-甲酰胺
使用实施例54描述的方法合成实施例55。
实施例56. 4'-(3-(3-(4-氯苯基)脲基)-2-氧代哌啶-1-基)-N-甲基-[1,1'-联苯基]-2-甲酰胺
实施例56A. 4'-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧代哌啶-1-基)-[1,1'-联苯基]-2-甲酸
按照制备实施例1A和实施例1B所描述的类似途径，由1-氯-4-碘苯和2-二羟硼基苯甲酸制备实施例56A。MS(ESI) m/z 411.3(M+H)。
实施例56B. (1-(2'-(甲基氨基甲酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-氧代哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁基酯
使用制备实施例4描述的酰胺偶联条件，由实施例56A制备实施例56B。MS(ESI) m/z424.3(M+H)。
实施例56C. 4'-(3-氨基-2-氧代哌啶-1-基)-N-甲基-[1,1'-联苯基]-2-甲酰胺
使用制备实施例1C描述的脱保护条件，由实施例56B制备实施例56C。MS(ESI) m/z324.1(M+H)。
使用制备实施例1描述的条件，由实施例5C和1-氯-4-异氰酸根合苯制备实施例56。MS(ESI) m/z 477.4(M+H)。
实施例57：(R)-1-(1-(4-(2-氟吡啶-3-基)苯基)-2-氧代哌啶-3-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲
往中间体1在1,4-二噁烷(2 mL)中的溶液内加入磷酸三钾(23 mg, 0.13 mmol)和(2-氟吡啶-3-基)硼酸(11 mg, 0.079 mmol)。用氮气吹扫反应混合物5 min，加入Pd(dppf)Cl2.DCM加合物(5.4 mg, 6.6 µmol)。再次用氮气吹扫反应混合物3 min，在60℃下加热15h。冷却混合物，经Celite垫过滤，并减压浓缩滤液，得到粗产物。所得粗产物经反相色谱纯化，得到题述化合物(11 mg, 34%, 0.023 mmol)，为灰白色固体。
使用与实施例57所示的类似方法，由中间体1-3，使用合适的硼酸制备表2中的以下实施例。
表2.
实施例138：(R)-N-(3-(4-(2-氧代-3-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)哌啶-1-基)苯基)吡啶-2-基)甲磺酰胺
往中间体4(0.050 g, 0.099 mmol)在1,4-二噁烷(2 mL)中的溶液内加入N-(3-溴吡啶-2-基)甲磺酰胺(0.025 g, 0.099 mmol)和磷酸三钾(0.042 g, 0.20 mmol)。用氮气吹扫反应混合物5 min，加入Pd(dppf)Cl2.DCM加合物(8.1 mg, 9.9 µmol)。再次用氮气吹扫反应混合物3 min，在60℃下加热16 h。冷却反应混合物，经Celite垫过滤并减压浓缩滤液。粗产物经RP-HPLC纯化以得到(19 mg, 0.035 mmol, 收率35%)。
使用实施例138所示的类似方法，由中间体4或5制备表3中的以下实施例。
表3
实施例146：(R)-1-(4-氯苯基)-3-(1-(5-(2-氟苯基)吡啶-2-基)-2-氧代哌啶-3-基)脲
实施例146a：(R)-(1-(5-(2-氟苯基)吡啶-2-基)-2-氧代哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁基酯
往中间体7(150 mg, 0.41 mmol)在1,4-二噁烷(5 mL)中的溶液内加入磷酸三钾(170mg, 0.81 mmol)和(2-氟苯基)硼酸(57 mg, 0.41 mmol)。用氮气吹扫反应混合物5 min，加入Pd(dppf)Cl2.DCM加合物(33 mg, 0.041 mmol)。再次用氮气吹扫反应混合物3 min，在60℃下加热15 h。冷却反应混合物，经celite垫过滤，并用乙酸乙酯(20 mL)洗涤。减压浓缩滤液，残余物经柱色谱纯化，得到实施例146a(120 mg, 0.31 mmol, 77 %收率)，为棕色固体。
实施例146B：(R)-3-氨基-1-(5-(2-氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-2-酮盐酸盐
往经冷却的实施例146A(120 mg, 0.31 mmol)在1,4-二噁烷(10 mL)中的溶液内加入4N HCl/1,4-二噁烷(1.6 mL)，室温下搅拌2小时。蒸发溶剂，将所得混合物与乙醚(10 ml x2)一起研磨，得到实施例146B(80 mg, 0.25 mmol, 收率80%)，为浅棕色固体。MS(ESI) m/z：286.2(M+H)。
实施例146:
往经冷却的实施例146B(40 mg, 0.12 mmol)在THF(5 mL)中的溶液内加入TEA(0.052mL, 0.37 mmol)和1-氯-4-异氰酸根合苯(19 mg, 0.12 mmol)，将反应混合物在室温下搅拌15小时。减压蒸发溶剂，粗产物经RP-HPLC纯化，得到实施例146(10 mg, 收率18%)。
使用实施例146所示的类似方法，由中间体1a，即(R)-(1-(4-溴苯基)-2-氧代哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(在合成中间体1a过程得到)或中间体7-10制备表4中的以下实施例。
表4
、
对于本领域技术人员来说显然的是，本公开并不限于以上示例性的实施例，在没有偏离其主要特征的情况下，可表现为其它具体形式。因此希望在所有方面实施例均被认为是示例性而非限制性的，参考的是后面所附的权利要求，而非前面的实施例，因此也包含在权利要求的等价物含义和范围内的所有变化。

Claims (15)

1.式I的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
Ar1为苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三嗪基、噁二唑基、噻二唑基或苯并二氧杂环戊基，且被1-3个选自以下的取代基取代：氰基、卤基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基和SO2R6；
Ar2为苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，且被0-3个选自以下的取代基取代：氰基、卤基、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基；
Ar3为芳基或杂芳基，且被0-3个选自以下的取代基取代：氰基、卤基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、(NR1R2)烷基、(CO2R3)烷基、(CONR4R5)烷基、(SO2R6)烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷氧基、NR1R2、CO2R3、CONR4R5、SO2R6、氧代基、芳基和杂芳基；
R1为氢、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基；
R2为氢或烷基；
或NR1R2结合在一起选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基，且被0-3个选自以下的取代基取代：卤基、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基；以及
R3为烷基或卤代烷基；
R4为氢、烷基或(R7R8N)烷基；
R5为氢或烷基；
或NR4R5结合在一起选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基，且被0-3个选自以下的取代基取代：卤基、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基；
R6为烷基或R7R8N；
R7为氢或烷基；
R8为氢或烷基；
或NR7R8结合在一起选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基，且被0-3个选自以下的取代基取代：卤基、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基；以及
X为氢、卤基、羟基或烷氧基。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Ar1为苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三嗪基、噁二唑基、噻二唑基或苯并二氧杂环戊基，且被1-3个选自以下的取代基取代：氰基、卤基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基和SO2R6；
Ar2为苯基或吡啶基，且被0-3个选自以下的取代基取代：氰基、卤基、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基；
Ar3为苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶酮基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三嗪基、噁二唑基、噻二唑基或苯并二氧杂环戊基，且被0-3个选自以下的取代基取代：氰基、卤基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、(NR1R2)烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷氧基、NR1R2、CO2R3、CONR4R5和SO2R6；
R1为氢、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基；
R2为氢或烷基；
或NR1R2结合在一起选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基，且被0-3个选自以下的取代基取代：卤基、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基；
R3为氢或烷基；
R4为氢、烷基或(R7R8N)烷基；
R5为氢或烷基；
或NR4R5结合在一起选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基，且被0-3个选自以下的取代基取代：卤基、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基；
R6为烷基或R7R8N；
R7为氢或烷基；
R8为氢或烷基；
或NR7R8结合在一起选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基，且被0-3个选自以下的取代基取代：卤基、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基；以及
X为氢、卤基、羟基或烷氧基。
3.权利要求2的化合物，其中Ar1为苯基、吡啶基、哒嗪基、噻唑基或苯并二氧杂环戊基，且被1-3个选自以下的取代基取代：氰基、卤基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基和烷硫基；Ar2为苯基或吡啶基，且被0-3个选自以下的取代基取代：氰基和卤基；Ar3为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡啶酮基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、苯并二氧杂环戊基，且被0-3个选自以下的取代基取代：氰基、卤基、烷基、卤代烷基、羟烷基、(NR1R2)烷基、烷氧基、卤代烷氧基、NR1R2、CO2R3、CONR4R5和SO2R6。
4.权利要求1的化合物，其中Ar1为苯基或吡啶基，且被与Ar1连接的氮和1个卤基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基或烷硫基取代基相对地1,4-取代，同时被0-2个氟取代基取代。
5.权利要求1的化合物，其中Ar2为苯基或吡啶基，且被0-3个选自以下的取代基取代：氰基、卤基、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基。
6.权利要求1的化合物，其中Ar2被氮和与Ar2相连的Ar3相对地1,4-取代。
7.权利要求1的化合物，其中Ar2为苯基或吡啶基，且被氮和与Ar2相连的Ar3相对地1,4-取代，且被0-3个选自以下的取代基取代：氰基、卤基、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基。
8.权利要求1的化合物，其中Ar3为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡啶酮基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、苯并二氧杂环戊基，且被0-3个选自以下的取代基取代：氰基、卤基、烷基、卤代烷基、羟烷基、(NR1R2)烷基、烷氧基、卤代烷氧基、NR1R2、CO2R3、CONR4R5和SO2R6。
9.权利要求1的化合物，其中Ar3为苯基或吡啶基，且被0-3个选自以下的取代基取代：氰基、卤基、烷基、卤代烷基、羟烷基、(NR1R2)烷基、烷氧基、卤代烷氧基、NR1R2、CO2R3、CONR4R5和SO2R6。
10.权利要求1的化合物，其中X为氢。
11.权利要求1的化合物，所述化合物选自：
1-(4-氯苯基)-3-[(3R)-1-{2'-甲磺酰氨基-[1,1'-联苯]-4-基}-2-氧代哌啶-3-基]脲；
1-[(3R)-1-{2'-甲磺酰氨基-[1,1'-联苯]-4-基}-2-氧代哌啶-3-基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲；
4'-[(3R)-3-{[(4-氯苯基)氨基甲酰基]氨基}-2-氧代哌啶-1-基]-3'-氟-[1,1'-联苯基]-2-甲酰胺；
1-(4-氯苯基)-3-[(3R)-1-{2'-甲磺酰基-[1,1'-联苯]-4-基}-2-氧代哌啶-3-基]脲；
1-(4-氯苯基)-3-[(3R)-1-{3-氟-2'-甲磺酰基-[1,1'-联苯]-4-基}-2-氧代哌啶-3-基]脲；
3-[(3R)-1-[2'-(甲磺酰氨基甲基)-[1,1'-联苯]-4-基]-2-氧代哌啶-3-基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]脲；
3-(4-氯-2-氟苯基)-1-[(3R)-1-[3'-(甲磺酰氨基甲基)-[1,1'-联苯]-4-基]-2-氧代哌啶-3-基]脲；
1-(4-氯苯基)-3-[(3R)-1-[4-(2-甲磺酰氨基吡啶-3-基)苯基]-2-氧代哌啶-3-基]脲；
3-(6-氯吡啶-3-基)-1-[(3R)-1-{2'-甲磺酰氨基-[1,1'-联苯]-4-基}-2-氧代哌啶-3-基]脲；
3-(6-氯吡啶-3-基)-1-[(3R)-1-[3'-(甲磺酰氨基甲基)-[1,1'-联苯]-4-基]-2-氧代哌啶-3-基]脲；
3-[(3R)-1-[4-(2-甲磺酰氨基吡啶-3-基)苯基]-2-氧代哌啶-3-基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]脲；
3-[(3R)-1-[5-(2-甲磺酰氨基苯基)吡啶-2-基]-2-氧代哌啶-3-基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]脲；
3-[(3R)-1-[6-(2-甲磺酰氨基苯基)吡啶-3-基]-2-氧代哌啶-3-基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]脲；
3-[(3R)-1-{2'-甲磺酰氨基-[1,1'-联苯]-4-基}-2-氧代哌啶-3-基]-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]脲；
1-(4-氯-2-氟苯基)-3-[(3R)-1-[4-(2-甲磺酰氨基吡啶-3-基)苯基]-2-氧代哌啶-3-基]脲；
1-[(3R)-1-{2'-甲磺酰氨基-[1,1'-联苯]-4-基}-2-氧代哌啶-3-基]-3-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)脲；
3-[(3R)-1-[5-(2-氟苯基)吡啶-2-基]-2-氧代哌啶-3-基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]脲；
1-(5-氯吡啶-2-基)-3-[(3R)-1-[2'-(甲磺酰氨基甲基)-[1,1'-联苯]-4-基]-2-氧代哌啶-3-基]脲；
1-(6-氯吡啶-3-基)-3-[(3R)-1-[2'-(甲磺酰氨基甲基)-[1,1'-联苯]-4-基]-2-氧代哌啶-3-基]脲；以及
3-[(3R)-1-{2'-甲磺酰氨基-[1,1'-联苯]-4-基}-2-氧代哌啶-3-基]-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲；
或其药学上可接受的盐。
12.一种组合物，所述组合物包含式I的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
13.一种治疗心脏疾病的方法，所述方法包括给予有需要的患者治疗有效量的FPR2激动剂。
14.权利要求13的方法，其中所述心脏疾病选自心绞痛、不稳定心绞痛、心肌梗塞、心力衰竭、急性冠心病、急性心力衰竭、慢性心力衰竭以及心脏医原性损伤。
15.权利要求13的方法，其中所述治疗为心肌梗塞后。
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