EA034227B1 - Пиперидиноновые агонисты формилпептидного рецептора 2 и формилпептидного рецептора 1 - Google Patents

Пиперидиноновые агонисты формилпептидного рецептора 2 и формилпептидного рецептора 1 Download PDF

Info

Publication number
EA034227B1
EA034227B1 EA201891143A EA201891143A EA034227B1 EA 034227 B1 EA034227 B1 EA 034227B1 EA 201891143 A EA201891143 A EA 201891143A EA 201891143 A EA201891143 A EA 201891143A EA 034227 B1 EA034227 B1 EA 034227B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
nmr
phenyl
mhz
oxopiperidin
Prior art date
Application number
EA201891143A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201891143A1 (ru
Inventor
Николас Р. Вуртц
Правин Судхакер Шируде
Original Assignee
Бристол-Майерс Сквибб Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бристол-Майерс Сквибб Компани filed Critical Бристол-Майерс Сквибб Компани
Publication of EA201891143A1 publication Critical patent/EA201891143A1/ru
Publication of EA034227B1 publication Critical patent/EA034227B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/45—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cycloheximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям согласно формуле I, которые представляют собой агонисты формилпептидного рецептора 2 (FPR2) и/или агонисты формилпептидного рецептора 1 (FPR1). Изобретение также относится к композициям и способам применения соединений, например, для лечения атеросклероза, сердечной недостаточности, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и связанных с ними заболеваний.

Description

Изобретение относится к новым пиперидиноновым соединениям, которые представляют собой агонисты формилпептидного рецептора 2 (FPR2) и/или агонисты формилпептидного рецептора 1 (FPR1), содержащим их композициям и способам их применения, например, для лечения атеросклероза, сердечной недостаточности, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и связанных с ними заболеваний.
Формилпептидный рецептор 2 (FPR2) принадлежит к небольшой группе семиспиральных трансмембранных рецепторов, сопряженных с G-белком, которые экспрессируются, главным образом, фагоцитарными лейкоцитами млекопитающих и, как известно, играют важную роль в защитных функциях организма и воспалении. FPR2 характеризуется существенной гомологией последовательностей по отношению к FPR1 и FPR3. Обобщенно, указанные рецепторы связывают ряд структурно различных агонистов, включая в себя N-формил-пептиды и не формил-пептиды, которые действуют как хемоаттрактанты и активируют фагоциты. Эндогенный пептид аннексин А1 и его N-концевые фрагменты также связывают FPR1 и FPR2 человека. Важно, что эйкозаноид липоксин А4, который принадлежит к классу небольших медиаторов, способствующих разрешению воспаления (SPM), был идентифицирован как специфический агонист для FPR2 (Ye R.D., et al., Pharmacol. Rev., 2009, 61, 119-61).
Способствующие разрешению воспаления лиганды эндогенного FPR2, такие как липоксин А4 и аннексин А1, связываются с рецептором, запуская широкий спектр цитоплазматических каскадов, таких как связывание с Gi, мобилизация Са2+ и рекрутинг β-аррестина. Активация FPR2 липоксином А4 модифицирует эффекты пептидных агонистов, таких как сывороточный амилоид A (SAA), и характеризуется альтернативными эффектами на пути фосфорилирования в зависимости от типа клетки. Липоксины регулируют компоненты как системы врожденного иммунитета, так и системы приобретенного иммунитета, включая в себя нейтрофилы, макрофаги, Т- и В-клетки. В нейтрофилах липоксины модулируют движение, цитотоксичность и продолжительность жизни. В макрофагах липоксины предотвращают апоптоз и усиливают эффероцитоз. В большинстве воспалительных клеток липоксины также отрицательно регулируют экспрессию некоторых провоспалительных цитокинов, таких как IL-6, ΓΕ-1β и IL-8, а также положительно регулируют экспрессию противовоспалительного цитокина IL-10 (Chandrasekharan J.A., Sharma-Walia N., J. Inflamm. Res., 2015, 8, 181-92). Основные эффекты липоксина на нейтрофилы и макрофаги представляют собой окончание воспаления и инициацию разрешения воспаления. Последнее, в первую очередь, отвечает за усиление антифибротического заживления ран и возвращение поврежденной ткани к гомеостазу (Romano M. et al., Eur. J. Pharmacol., 2015, 5, 49-63).
Хроническое воспаление является частью пути патогенеза многих заболеваний человека, и стимуляция путей разрешения с помощью агонистов FPR2 обладает как защитными, так и репаративными эффектами. Ишемически-реперфузионное (I/R) повреждение представляет собой общий признак некоторых заболеваний, ассоциированных с высокой заболеваемостью и смертностью, таких как инфаркт миокарда и инсульт. Непродуктивное заживление ран, связанное с гибелью кардиомиоцитов и патологическим ремоделированием, вызванным ишемически-реперфузионным повреждением, приводит к образованию рубцов, фиброзу и прогрессирующей потере сердечной функции. Предложено модулирование FPR2 для усиления заживления раны после травмы миокарда и уменьшения неблагоприятного ремоделирования миокарда (Kain V. et al., J. Mol. Cell. Cardiol., 2015, 84, 24-35). Кроме того, способствующие разрешению воспаления агонисты FPR2 в центральной нервной системе могут являться применимыми терапевтическими средствами для лечения разнообразных клинических состояний ишемии/реперфузии (I/R), включая в себя инсульт головного мозга (Gavins F.N., Trends Pharmacol. Sci., 2010, 31, 266-76) и вызванное I/R повреждение спинного мозга (Liu Z.Q. et al., Int. J. Clin. Exp. Med., 2015, 8, 12826-33).
В дополнение к положительным эффектам нацеленного воздействия на рецептор FPR2 с помощью новых способствующих разрешению воспаления агонистов для лечения вызванного I/R повреждения, терапевтическую применимость указанных лигандов также можно применить по отношению к другим заболеваниям. Было обнаружено, что в сердечно-сосудистой системе как рецептор FPR2, так и его способствующие разрешению воспаления агонисты отвечают за стабилизацию атерогенной бляшки и заживление (Petri М.Н. et al., Cardiovasc. Res., 2015, 105, 65-74; и Fredman G. et al., Sci. Trans. Med., 2015, 7(275); 275ra20). Кроме того, было показано, что агонисты FPR2 являются эффективными в доклинических моделях хронических воспалительных заболеваниях человека, включая в себя следующее: инфекционные заболевания, псориаз, дерматит, воспаление глаза, сепсис, боль, метаболические заболевания/диабет, злокачественная опухоль, ХОБЛ, бронхиальная астма и аллергические заболевания, кистозный фиброз, острое повреждение легких и фиброз, ревматоидный артрит и другие заболевания суставов, болезнь Альцгеймера, фиброз почки и трансплантация органа (Romano M. et al., Eur. J. Pharmacol., 2015, 5, 49-63, Perrett M. et al., Trends in Pharm. Sci., 2015, 36, 737-755).
- 1 034227
Раскрытие изобретения
Согласно изобретению предусмотрены соединения согласно формуле I, которые представляют собой агонисты формилпептидного рецептора 2 (FPR2) и/или агонисты формилпептидного рецептора 1 (FPR1), содержащие их композиции и способы их применения, например, в лечении атеросклероза, сердечной недостаточности, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и связанных с ними заболеваний.
Один аспект изобретения представляет собой соединение согласно формуле I
X
I где Ar1 представляет собой фенил, пиридинил, пиридазинил, изоксазолил или бензодиоксил и является замещенным 1-2 заместителями, выбранными из циано, галогена, 01-6алкила, галогенС1-6алкила, О1-6алкокси, галогенС1-6алкокси, 01-6алкилтио и SO2R6;
Ar2 представляет собой фенил или пиридинил, и является замещенным 0-1 заместителем, выбранным из циано или галогена;
Ar3 представляет собой фенил, пиридинил, пиримидинил, пиридинонил, тиенил, пиразолил, изоксазолил, бензодиоксоил и является замещенным 0-3 заместителями, выбранными из циано, галогена, О1-6алкила, галогенС1-6алкила, гидроксиС1-6алкила, (NR1R2)C1-6алкила, (CO2R3)C1-6алкила, (CONR4R5)C1-6алкила, (SO2R6)C1-6алкила, гидрокси,О1-6алкокси, галогенС1-6алкокси, NR?R2, CO2R3, CONR4R5, SO2R6, оксо;
R1 представляет собой водород, C1-6алкил, C1-6алкилсульфонил или галогенС1-6алкилсульфонил;
R2 представляет собой водород или C1-6алкил;
или NR1R2, взятые вместе, образуют морфолинил; и
R3 представляет собой водород или C1-6алкил;
R4 представляет собой водород, C1-6алкил или (К7К.8Щалкил;
R5 представляет собой водород или C1-6алкил;
или NR4R5, взятые вместе, образуют морфолинил;
R6 представляет собой C1-6алкил или R7R8N;
R7 представляет собой водород или C1-6алкил;
R8 представляет собой водород или C1-6алкил;
или NR7R8, взятые вместе, образуют морфолинил; и
X представляет собой водород;
или его фармацевтически приемлемая соль.
Другой аспект настоящего изобретения представляет собой соединение согласно формуле I, где
Ar1 представляет собой фенил, пиридинил, пиридазинил, изоксазолил, или бензодиоксил и является замещенным 1-2 заместителями, выбранными из циано, галогена, C1-6алкила, галогенС1-6алкила, C1-6алкокси, галоген C1-6алкокси, C1-6алкилтио и SO2R6;
Ar2 представляет собой фенил или пиридинил, замещенный 0-1 заместителем, выбранными из следующего: циано и галогена;
Ar3 представляет собой фенил, пиридинил, пиримидинил, пиридинонил, тиенил, пиразолил, изоксазолил, или бензодиоксил и является замещенным 0-3 заместителями, выбранными из следующего: циано, галоген, C1-6алкила, галогенС1-6алкила, гидроксиС1-6алкила, (NR1R2)C1-6алкила, гидрокси, C1-6алкокси, галогенС1-6алкокси, NR1R2, CO2R3, CONR4R5 и SO2R6;
R1 представляет собой водород, C1-6алкил, C1-6алкилсульфонил или галогенС1-6алкилсульфонил;
R2 представляет собой водород или C1-6алкил;
или NR1R2, взятые вместе, образуют морфолинил;
R3 представляет собой водород или C1-6алкил;
R4 представляет собой водород, C1-6алкил или (R7R8N) C1-6алкил;
R5 представляет собой водород или C1-6алкил;
или NR4R5, взятые вместе, образуют морфолинил;
R6 представляет собой C1-6алкил или R7R8N;
R7 представляет собой водород или C1-6алкил;
R8 представляет собой водород или C1-6алкил;
или NR7R8, взятые вместе, образуют морфолинил; и
X представляет собой водород;
или его фармацевтически приемлемая соль.
Другой аспект изобретения представляет собой соединение согласно формуле I, где Ar1 представляет собой фенил, пиридинил, пиридазинил или бензодиоксоил и является замещенным 1-2 заместителями, выбранными из следующего: циано, галоген, C1-6алкила, галогенС1-6алкила, C1-6алкокси, галогенС1-6ал- 2 034227 кокси и С1_балкилтио; Ar2 представляет собой фенил или пиридинил и является замещенным 0-1 заместителем, выбранным из: циано и галогена; Ar3 представляет собой фенил, пиридинил, пиримидинил, пиридинонил, тиенил, пиразолил, изоксазолил, бензодиоксоил и является замещенным 0-3 заместителями, выбранными из циано, галогена, С1-6алкила, галогенС1-6алкила, гидроксиС1-6алкила, (ЫК^иДЦ-балкила,
C1-6алкокси, галогенС1-6алкокси, NR1R2, CO2R3, CONR4R5 и SO2R6.
Другой аспект изобретения представляет собой соединение согласно формуле I, где Ar1 представляет собой фенил или пиридинил и является замещенным -1,4-замещенным 1 галоген-, С1-6алкил-, галогенС1-6алкил-, С1-6алкокси-, галогенС1-6алкокси-или С1-6алкилтио - заместителем по отношению к азоту, прикрепленному к Ar1, и также является замещенным 0-1 фтор-заместителем.
Другой аспект настоящего изобретения представляет собой соединение согласно формуле I, где Ar2 является -1,4-замещенным по отношению к азоту и Ar3, к которым он прикреплен.
Другой аспект настоящего изобретения представляет собой соединение согласно формуле I, где Ar3 представляет собой фенил, пиридинил, пиримидинил, пиридинонил, тиенил, пиразолил, изоксазолил, бензодиоксоил и является замещенным 0-3 заместителями, выбранными из циано, галогена, С1-6алкила, галогенС1-6алкила, гидроксиС1-6алкила, (NR1R2)C1-6алкила, С1-6алкокси, галогенС1-6алкокси, NR1R2, СО^3, OTNR^5 и SO2R6
Другой аспект настоящего изобретения представляет собой соединение согласно формуле I, где Ar3 представляет собой фенил или пиридинил и является замещенным 0-3 заместителями, выбранными из циано, галогена, С1-6алкила, галогенС1-6алкила, гидроксиС1-6алкила, (Ж^^^алкила, С1-6алкокси, галогенС1-6алкокси, NR1R2, GO2R3, (OXRlf и SO2R6.
Для соединения согласно формуле I объем любого конкретного случая переменного заместителя, включая в себя R, R, R, R, R, R, R, R, X, Ar, Ar2 и Ar3, можно использовать независимо с объемом любого другого конкретного случая переменного заместителя. Таким образом, настоящее изобретение включает в себя комбинации различных аспектов.
Если не указано иное, указанные термины имеют следующие значения. Алкил означает неразветвленную или разветвленную алкильную группу, состоящую из 1-6 атомов углерода. Алкенил означает неразветвленную или разветвленную алкильную группу, состоящую из 2-6 атомов углерода по меньшей мере с одной двойной связью. Алкинил означает неразветвленную или разветвленную алкильную группу, состоящую из 2-6 атомов углерода по меньшей мере с одной тройной связью. Циклоалкил означает моноциклическую кольцевую систему, состоящую из 3-7 атомов углерода. Термины с углеводородным фрагментом (например, алкокси) включают в себя неразветвленные и разветвленные изомеры для углеводородной части. Галоген включает в себя фтор, хлор, бром и йод. Галогеналкил и галогеналкокси включают в себя все галогенированные изомеры от моногалогена до пергалогена. Арил означает моноциклические или бициклические ароматические углеводородные группы, содержащие 6-12 атомов углерода, или бициклическую слитую кольцевую систему, в которой один или оба кольца являются ароматическими. Бициклические слитые кольцевые системы состоят из фенильной группы, слитой с 4-7-членнным ароматическим или неароматическим карбоциклическим кольцом. Репрезентативные примеры арильных групп включают в себя без ограничения фенил, инданил, инденил, нафтил и тетрагидронафтил. Гетероарил означает 5-7-членную моноциклическую или 8-11-членную бициклическую ароматическую кольцевую систему с 1-5 гетероатомами, независимо выбранными из азота, кислорода и серы. Если не указано положение прикрепления связи, связь может быть прикреплена к любому подходящему положению, как это понимают специалисты в настоящей области техники. Комбинации заместителей и профили расположения связей являются только такими, которые приводят к стабильным соединениям, как это понимают специалисты в настоящей области техники. Заключенные в скобки и заключенные в несколько скобок термины предназначены для уточнения взаимоотношений связей для специалистов в настоящей области техники. Например, такой термин, как (^алкил) означает заместитель алкил, дополнительно замещенный заместителем R •О
Гетероарил включает в себя N-замещенный пиридинонил.
Настоящее изобретение включает в себя все фармацевтически приемлемые солевые формы соединений. Фармацевтически приемлемые соли представляют собой соли, в которых противоионы не оказывают существенное влияние на физиологическую активность или токсичность соединений и, таким образом, функционируют как фармакологические эквиваленты. Указанные соли можно получить в соответствии с общепринятыми органическими техниками, в которых используют коммерчески доступные реагенты. Некоторые анионные солевые формы включают в себя ацистрат, безилат, бромид, хлорид, цитрат, фумарат, глюкоуронат, гидробромид, гидрохлорид, гидройодид, йодид, лактат, малеат, мезилат, нитрат, памоат, фосфат, сукцинат, сульфат, тартрат, тозилат и ксинафоат. Некоторые катионные солевые формы включают в себя аммоний, алюминий, бензатин, висмут, кальций, холин, диэтиламин, диэтаноламин, литий, магний, меглюмин, 4-фенилциклогексиламин, пиперазин, калий, натрий, трометамин и цинк.
Некоторые из соединений согласно настоящему изобретению существуют в стереоизомерных фор- 3 034227 мах, включая в себя представленную ниже структуру с указанным атомом углерода. Настоящее изобретение включает в себя все стереоизомерные формы соединений, включая в себя энантиомеры и диастереомеры. Способы получения и разделения стереоизомеров известны в настоящей области техники. Настоящее изобретение включает в себя все таутомерные формы соединений. Настоящее изобретение включает в себя атропоизомеры и ротационные изомеры
О /Аг3
Дч /Аг2
Подразумевается, что настоящее изобретение включает в себя все изотопы атомов, находящихся в соединениях согласно настоящему изобретению. Изотопы включают в себя те атомы, которые характеризуются одинаковым атомным числом, но различными массовыми числами. В качестве общего примера и без ограничения изотопы водорода включают в себя дейтерий и тритий. Изотопы углерода включают в себя 13C и 14C. Изотопномеченые соединения согласно настоящему изобретению, как правило, можно получить с помощью общепринятых техник, известных специалистам в настоящей области техники, или с помощью способов, аналогичных тем, которые описаны в настоящем документе, с использованием соответствующего изотопномеченого реагента вместо немеченого реагента, которое используют в ином случае. Такие соединения могут характеризоваться многочисленными потенциальными применениями, например, в качестве стандартов и реагентов в определении биологической активности. В случае стабильных изотопов такие соединения могут характеризоваться потенциалом благоприятно модифицировать биологические, фармакологические или фармакокинетические свойства.
Биологические способы.
N-формилпептидные рецепторы (FPR) представляют собой семейство рецепторов - хемоаттрактантов, которые содействуют ответу лейкоцитов во время воспаления. FPR принадлежат к суперсемейству семиспиральных трансмембранных рецепторов, сопряженных с G-белком, и связаны с ингибирующими G-белками (Gi). Три представителя семейства (FPR1, FPR2 и FPR3) были идентифицированы у людей, и они преимущественно обнаружены в миелоидных клетках с различным распределением, а также сообщалось, что они обнаружены в многочисленных органах и тканях. После связывания с агонистом FPR активируют многочисленные физиологические каскады реакций, такие как внутриклеточная передача сигналов, мобилизация Са2+ и транскрипция. Семейство взаимодействует с разнотипным набором лигандов, который включает в себя белки, полипептиды и метаболиты жирных кислот, которые активируют как провоспалительные, так и способствующие разрешению воспаления нижележащие ответы.
Рецептор FPR2 связывается с многочисленными лигандами, вызывая как воспалительные, так и противовоспалительные ответы. Сообщалось, что высвобождение FPR2 медиаторов воспаления стимулируется эндогенными белковыми лигандами, такими как сывороточный амилоид A (SAA) и амилоид β (1-42), тогда как разрешение воспаления индуцируется лигандами, которые включают в себя метаболиты арахидоновой кислоты, липоксин А4 (LXA4) и эпи-липоксин (ATL), и метаболит докозагексаеновой кислоты, резолвин D1 (RvD1). Способствующие разрешению воспаления метаболиты жирных кислот опосредуют ингибирование и разрешение воспаления посредством рецептора FPR2 путем стимуляции фагоцитоза апоптотических нейтрофилов макрофагами. Удаление апоптотических нейтрофилов индуцирует высвобождение цитокинов, которые активируют способствующие разрешению воспаления каскады реакций.
Рецептор FPR1 изначально выделили как высокоаффинный рецептор для содержащих Nформилметионин пептидов, таких как N-формилметионин-лейцил-фенилаланин (FMLP). Белок направляет фагоцитарные лейкоциты и лейкоциты крови млекопитающего к местам инвазии патогенов или воспаленных тканей и активирует указанные клетки для уничтожения патогенов или удаления клеточного дебриса.
Анализы циклического аденозинмонофосфата (cAMP) FPR2 и FPR1. Смесь форсколина (5 мкМ конечной концентрации для FPR2 или 10 мкМ конечной концентрации для FPR1) и IBMX (200 мкМ конечной концентрации) добавляли в 384-луночные планшеты Proxiplate (Perkin-Elmer), предварительно нанеся штрихами на них исследуемые соединения в DMSO (1% конечной концентрации) в конечных концентрациях в диапазоне от 0,020 нМ до 100 мкМ. Клетки яичника китайского хомячка (CHO), избыточно экспрессирующие рецепторы FPR1 человека или FPR2 человека, культивировали в среде F-12 (среда Хэма), дополненной 10% FBS надлежащей квалификации, 250 мкг/мл зеоцина и 300 мкг/мл гигромицина (Life Technologies). Реакции начинали путем добавления 2000 клеток FPR2 человека на лунку или 4000 клеток FPR1 человека на лунку в PBS Дюльбекко (с кальцием и магнием) (Life Technologies), дополненной 0,1% BSA (Perkin-Elmer). Реакционные смеси инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре. Содержание внутриклеточного cAMP определяли с использованием набора реагентов для анализа cAMP HTRF HiRange (Cisbio) согласно инструкции производителя. Растворы конъюгированного с криптатом антитела к cAMP и меченного флуорофором d2 cAMP получали в идущем в комплекте буфере для лизиса отдельно. При завершении реакции клетки лизировали с помощью равного объема раствора
- 4 034227 d2-cAMP и раствора антитела к cAMP. Через 1 ч инкубации при комнатной температуре измеряли интенсивность флуоресценции с временным разрешением с использованием прибора Envision (Perkin-Elmer) при 400 нм возбуждении и двойной эмиссии при 590 и 665 нм. Калибровочную кривую строили с помощью внешнего стандарта cAMP в концентрациях в диапазоне от 1 мкМ до 0,1 пМ путем построения графика отношения интенсивности флуоресценции от 665 нм эмиссии к интенсивности от 590 нм эмиссии в зависимости от концентраций cAMP. Эффективность и активность соединения в ингибировании продукции cAMP затем определяли путем аппроксимации к 4-праметрическому логистическому уравнению из графика зависимости содержания cAMP от концентраций соединений.
Раскрытые ниже примеры исследовали в описанном выше анализе cAMP FPR2 и FPR1 и обнаружили, что они характеризуются активностью агониста FPR2 и/или FPR1. Наблюдали диапазон значений IC50 < 1 мкМ (1000 нМ) в одном из анализов. В табл. 1 ниже перечислены значения EC50 в анализах cAMP FPR2 и FPR1, измеренные для следующих примеров.
Таблица 1
36 0,0097 0,28
47 0,33 1,6
48 0,56 0,93
49 0,85 2,1
58 0,0092 0,28
66 0,00032 0,10
76 0,00081 0,010
77 0,00068 0,0088
78 0,00089 0,042
82 0,011 0,014
86 0,00014 0,032
125 0,0090 0,33
129 0,0094 0,17
139 0,010 0,15
145 0,00036 0,015
166 0,0080 0,33
174 0,45 0,90
175 0,52 2,6
176 0,78 1,2
177 0,84 1,7
183 0,00046 0,00056
184 0,0081 1,5
188 0,00013 0,025
197 0,00076 0,22
199 0,00028 0,14
- 5 034227
Следующие примеры исследовали в описанном выше анализе hFPR2 и обнаружили, что они характеризуются активностью агониста hFPR2 со значениями EC50, составляющими < 0,005 мкМ (5 нМ): 1, 4,
5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 29, 30, 31, 33, 51, 54, 56, 57, 61, 67, 68, 69, 70, 72, 79, 80, 81, 88, 91, 93, 98, 105, 106,
107, 108, 109, 111, 112, 113, 115, 116, 118, 121, 122, 133, 136, 137, 138, 141, 143, 146, 150, 151, 152, 154,
155, 163, 164, 165, 168, 171, 172, 173, 182, 186, 187, 190, 191, 194, 196, 202, 206, 207 и 210.
Следующие примеры исследовали в описанном выше анализе hFPR2 и обнаружили, что они характеризуются активностью агониста hFPR2 со значениями EC50, составляющими 0,005-0,040 мкМ: 2, 13, 14, 18, 19, 20, 32, 34, 35, 37, 38, 39, 52, 55, 59, 63, 64, 71, 73, 74, 83, 84, 85, 89, 92, 96, 97, 102, 103, 104, 110, 114, 119, 120, 123, 124, 128, 131, 132, 135, 140, 142, 149, 156, 158, 167, 169, 178, 185, 192, 193, 195, 198, 200, 201, 203, 204, 205, 208 и 209.
Следующие примеры исследовали в описанном выше анализе hFPR2 и обнаружили, что они характеризуются активностью агониста hFPR2 со значениями EC50, составляющими 0,04-1 мкМ: 3, 21, 22, 23, 24, 25, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 50, 53, 60, 62, 65, 75, 87, 90, 94, 95, 99, 100, 101, 117, 126, 127, 130, 134, 144, 147, 148, 157, 159, 160, 161, 162, 170, 179, 180, 181 и 189.
Фармацевтические композиции и способы применения.
Соединения согласно настоящему изобретению можно вводить млекопитающим, предпочтительно людям, для лечения разнообразных состояний и нарушений, включая в себя следующее: атеросклероз, сердечная недостаточность, заболевания легких, включая в себя бронхиальную астму, ХОБЛ и кистозный фиброз; нейровоспалительные заболевания, включая в себя рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера и инсульт; и хронические воспалительные заболевания, такие как воспалительное заболевание кишечника, ревматоидный артрит, псориаз, сепсис и фиброз почки.
Если не указано иное, следующие термины имеют указанные значения. Термин субъект относится к любому человеку или другому виду млекопитающих, который потенциально может получить пользу от лечения с помощью агониста FPR2 и/или FPR1, как это понимают специалисты в настоящей области техники. Некоторые субъекты включают в себя людей любого возраста с факторами риска развития сердечно-сосудистого заболевания. Распространенные факторы риска включают в себя следующее: возраст, пол, масса тела, случаи заболевания в семье, апноэ сна, употребление алкоголя или табака, отсутствие физической активности, аритмия или признаки инсулинорезистентности, такие как черный акантоз, гипертензия, дислипидемия или синдром поликистозных яичников (PCOS). Термин пациент означает индивидуума, подходящего для терапии, как определяют специалисты в настоящей области техники. Осуществление лечения или лечение охватывает лечение пациента или субъекта, как это понимают специалисты в настоящей области техники. Предотвращение или профилактика охватывают превентивное лечение (т.е. профилактику и/или снижение риска) субклинического болезненного состояния у пациента или субъекта, направленное на снижение вероятности возникновения клинического болезненного состояния, как это понимают специалисты в настоящей области техники. Для превентивной терапии пациентов выбирают на основании факторов, которые, как известно, увеличивают риск того, что пациент будет страдать от клинического болезненного состояния по сравнению с общей популяцией. Терапевтически эффективное количество означает количество соединения, которое является эффективным, как это понимают специалисты в настоящей области техники.
Другой аспект настоящего изобретения представляет собой фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество соединения согласно формуле I в комбинации с фармацевтическим носителем.
Другой аспект настоящего изобретения представляет собой фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество соединения согласно формуле I в комбинации по меньшей мере с одним другим терапевтическим средством и фармацевтическим носителем.
Фармацевтическая композиция означает композицию, содержащую соединение согласно настоящему изобретению в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным фармацевтически приемлемым носителем. Фармацевтически приемлемый носитель относится к среде, как правило, принятой в настоящей области техники для доставки биологически активных средств животным, в частности, млекопитающим, включая в себя, например, адъювант, вспомогательное вещество или несущую среду, например, разбавители, консерванты, наполнители, регулирующие текучесть средства, разрыхлители, смачивающие средства, эмульгаторы, суспендирующие средства, подсластители, отдушки, ароматизирующие средства, антибактериальные средства, противогрибковые средства, смазывающие средства и диспергирующие средства, в зависимости от природы пути введения и лекарственных форм.
Фармацевтически приемлемые носители составляют в соответствии в рядом факторов, находящихся в компетенции средних специалистов в настоящей области техники. Они включают в себя без ограничения следующее: тип и природа активного средства, подлежащего введению в состав; субъект, которому необходимо ввести содержащую средство композицию; предусмотренный путь введения композиции; и терапевтическое назначение, на которое нацеленно воздействуют. Фармацевтически приемлемые носители включают в себя как водные, так и неводные жидкие среды, а также разнообразные твердые и полутверды лекарственные формы. Такие носители могут включать в себя ряд различных ингредиентов и добавок в дополнение к активному средству, такие дополнительные ингредиенты, подлежащие включе- 6 034227 нию в состав для различных целей, например стабилизация активного средства, связующие и т.д., хорошо известны средним специалистам в настоящей области техники. Описания подходящих фармацевтически приемлемых носителей и факторов, вовлеченных в их выбор, можно найти в разнообразных общедоступных источниках, такие как, например, Allen L.V. Jr. et al., Remington: The Science and Practice of
Pharmacy (2 Volumes), 22nd Edition, Pharmaceutical Press (2012).
В частности, если предусмотрена единая единица дозировки, существует потенциал для химического взаимодействия между комбинированными активными ингредиентами. По этой причине, когда соединение согласно настоящему изобретению и второе терапевтическое средство комбинируют в единой единице дозировки, их составляют так, чтобы несмотря на то, что активные ингредиенты комбинируют в единую единицу дозировки, физический контакт между активными ингредиентами был минимизирован (т.е. снижен). Например, один активный ингредиент можно покрыть кишечнорастворимой облочкой. С помощью нанесения кишечнорастворимой оболочки на один из активных ингредиентов возможно не только минимизировать контакт между комбинированными активными ингредиентами, но также возможно контролировать высвобождение одного из указанных компонентов в желудочно-кишечном тракте так, что один из указанных компонентов не высвобождается в желудке, а высвобождается в кишечнике. Один из активных ингредиентов также можно покрыть материалом, который обеспечивает замедленное высвобождение в желудочно-кишечном тракте, а также служит для минимизации физического контакта между комбинированными активными ингредиентами. Более того, на компонент замедленного высвобождения можно дополнительно нанести кишечнорастворимую оболочку так, чтобы высвобождение этого компонента происходило только в кишечнике. Еще один подход предусматривает составление комбинированного продукта, в котором один компонент покрыт полимером замедленного высвобождения и/или высвобождения в кишечнике, а другой компонент также покрыт полимером, таким как низковязкая квалификация гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС) или другие соответствующие материалы, как известно в настоящей области техники, для дополнительного разделения активных компонентов. Полимерная оболочка служит для образования дополнительного барьера для взаимодействия с другим компонентом.
Другой аспект настоящего изобретения представляет собой способ лечения заболевания сердца, предусматривающий введение терапевтически эффективного количества соединения согласно формуле I пациенту.
Другой аспект настоящего изобретения представляет собой способ лечения заболевания сердца, при котором заболевание сердца выбрано из группы, состоящей из следующего: стенокардия, нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, острая ишемическая болезнь сердца, острая сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность и ятрогенное повреждение сердца.
Другой аспект настоящего изобретения представляет собой способ лечения заболевания сердца, при котором лечение проводят после инфаркта миокарда.
Другой аспект настоящего изобретения представляет собой способ лечения заболевания сердца, предусматривающий введение терапевтически эффективного количества соединения согласно формуле I пациенту совместно с другими терапевтическими средствами.
Соединения согласно настоящему изобретению можно вводить с помощью любого подходящего способа, например перорально, например таблетки, капсулы (каждая из которых включает в себя составы замедленного высвобождения или высвобождения в заданное время), пилюли, порошки, гранулы, эликсиры, настойки, суспензии (включая в себя наносуспензии, микросуспензии, лиофилизированные дисперсии), сиропы и эмульсии; сублингвально; буккально; парентерально, например, с помощью подкожной, внутривенной, внутримышечной или интрастернальной инъекции или техник инфузии (например, в виде стерильных инъекционных водных или неводных растворов или суспензий); назально, включая в себя введение к носовым перегородкам, например с помощью ингаляционного спрея; местно, например в форме крема или мази; или ректально, например в форме суппозиториев. Их можно вводить отдельно, но, как правило, их вводят с фармацевтическим носителем, выбранным на основании выбранного пути введения и стандартной фармацевтической практики.
Схема введения доз для соединений согласно настоящему изобретению, безусловно, будет варьировать в зависимости от таких известных факторов, как фармакодинамические характеристики конкретного средства и его способ и путь введения; вид, возраст, пол, состояние здоровья, медицинское состояние и масса тела реципиента; природа и степень симптомов; вид сопутствующего лечения; частота лечения; путь введения, функция почек и печени пациента и требуемый эффект.
В качестве общего руководства суточная пероральная дозировка каждого активного ингредиента при использовании для предусмотренных эффектов будет находиться в диапазоне, составляющем приблизительно 0,01 - приблизительно 5000 мг в день, предпочтительно приблизительно 0,1 - приблизительно 1000 мг в день и наиболее предпочтительно приблизительно 0,1 - приблизительно 250 мг в день. Для внутривенного введения наиболее предпочтительные дозы будут находиться в диапазоне, составляющем приблизительно 0,01 - приблизительно 10 мг/кг/мин во время инфузии с постоянной скоростью. Соединения согласно настоящему изобретению можно вводить в однократной суточной дозе или общую суточную дозу можно вводить в разделенных дозах за два, три или четыре раза в день.
- 7 034227
Лекарственные формы (фармацевтические композиции), подходящие для введения, могут содержать приблизительно 1 мг - приблизительно 2000 мг активного ингредиента на единицу дозировки. В указанных фармацевтических композициях активный ингредиент, как правило, будет присутствовать в количестве, составляющем приблизительно 0,1-95 мас.% в расчете на общую массу композиции. Типичная капсула для перорального введения содержит по меньшей мере одно из соединений согласно настоящему изобретению (250 мг), лактозу (75 мг) и стеарат магния (15 мг). Смесь пропускают через сито размером 60 меш и упаковывают в желатиновую капсулу № 1. Типичный инъекционный препарат получают путем аспетического помещения по меньшей мере оного из соединений согласно изобретению (250 мг) во флакон, асептической лиофилизации и запаивания. Для применения содержимое флакона смешивают с 2 мл физиологического раствора хлорида натрия с получением инъекционного препарата.
Соединения согласно настоящему изобретению можно использовать в комбинации с другими подходящими терапевтическими средствами, применимыми в лечении вышеупомянутых заболеваний или нарушений, включая в себя следующее: антиатеросклеротические средства, антидислипидемические средства, антидиабетические средства, антигипергликемические средства, средства против гиперинсулинемии, антитромботические средства, средства против ретинопатии, антиневропатические средства, средства против нефропатии, антиишемические средства, антигипертензивные средства, средства против ожирения, антигиперлипидемические средства, антигипертриглицеридемические средства, антигиперхолестеринемические средства, антирестенотические средства, антипанкреатические средства, снижающие уровень липидов средства, анорексигенные средства, улучшающие память средства, средства для борьбы с деменцией, стимулирующие когнитивные функции средства, средства для подавления аппетита, средства для лечения сердечной недостаточности, средства для лечения заболевания периферических артерий, средства для лечения злокачественных опухолей и противовоспалительные средства.
Соединения согласно настоящему изобретению можно использовать по меньшей мере с одним из следующих средств для лечения сердечной недостаточности, выбранных из следующего: петлевые диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ), блокаторы рецептора ангиотензина II (ARB), ингибиторы рецепторов ангиотензина-неприлизина (ARNI), бета-блокаторы, антагонисты минералокортикоидных рецепторов, доноры нитроксила, агонисты RXFP1, агонисты APJ и кардиотонические средства. Указанные средства включают в себя без ограничения фуросемид, буметанид, торасемид, сакубитрил-валсартан, тиазидные диуретики, каптоприл, эналаприл, лизиноприл, карведилол, метополол, бисопролол, серелаксин, спиронолактон, эплеренон, ивабрадин, кандесартан, эпросартан, ирбесартан, лозартан, олмесартан, телмисартан и валсартан.
Соединения согласно настоящему изобретению можно использовать в комбинации по меньшей мере с одним из следующих терапевтических средств в лечении атеросклероза: антигиперлипидемические средства, средства для повышения уровня ЛПВП плазмы, антигиперхолестеринемические средства, ингибиторы биосинтеза холестерина (такие как ингибиторы HMG СоА-редуктазы), агонист LXR, пробукол, ралоксифен, никотиновая кислота, ниацинамид, ингибиторы абсорбции холестерина, секвестранты желчных кислот (такие как анионообменные смолы, или четвертичные амины (например, колестирамин или колестипол)), индукторы рецептора липопротеинов низкой плотности, клофибрат, фенофибрат, бензофибрат, ципофибрат, гемфибризол, витамин B6, витамин В12, антиоксидантные витамины, β-блокаторы, антидиабетические средства, антагонисты ангиотензина II, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, ингибиторы агрегации тромбоцитов, антагонисты рецептора фибриногена, аспирин и производные фибриновой кислоты.
Соединения согласно настоящему изобретению можно использовать в комбинации по меньшей мере с одним из следующих терапевтических средств в лечении: ингибитор биосинтеза холестерина, в частности ингибитор HMG-CoA-редуктазы. Примеры подходящих ингибиторов HMG-CoA-редуктазы включают в себя без ограничения ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин и розувастатин.
Соединения согласно настоящему изобретению можно использовать в комбинации по меньшей мере с одним из следующих антидиабетических средств в зависимости от требуемой таргетной терапии. Исследования указывают на то, что модулирование сахарного диабета и гиперлипидемии можно дополнительно улучшить путем добавления второго средства к терапевтической схеме. Примеры антидиабетических средств включают в себя без ограничения сульфонилмочевины (такие как хлорпропамид, толбутамид, ацетогексамид, толазамид, глибурид, гликлазид, глиназа, глимепирид и глипизид), бигуаниды (такие как метформин), тиазолидиндионы (такие как сиглитазон, пиоглитазон, троглитазон и розиглитазон) и родственные сенсибилизаторы инсулина, такие как селективные и неселективные активаторы PPARa, PPAR3 и PPARy; дегидроэпиандростерон (также называемый DHEA или его конъюгированный сложный сульфатный эфир, DHEA-SO4); антиглюкокортикоиды; ингибиторы TNFa; ингибитор дипептидилпептидазы IV (DPP4) (такой как ситаглиптин, саксаглиптин), агонисты GLP-1 или аналоги (такие как экзенатид), ингибиторы α-глюкозидазы (такие как акарбоза, миглитол и воглибоза), прамлинтид (синтетический аналог гормона человека амилина), другие стимуляторы секреции инсулина (такие как репаглинид, гликвидон и натеглинид), инсулин, а также терапевтические средства, обсуждаемые выше для
- 8 034227 лечения атеросклероза. Соединения согласно настоящему изобретению можно использовать в комбинации по меньшей мере с одним из следующих средств против ожирения, выбранных из следующего: фенилпропаноламин, фентермин, диэтилпропион, мазиндол, фенфлурамин, дексфенфлурамин, фентирамин, средства - агонисты в3-адренорецепторов; сибутрамин, ингибиторы липазы желудочно-кишечного тракта (такие как орлистат) и лептины. Другие средства, используемые в лечении ожирения или связанных с ожирением нарушений, включают в себя нейропептид Y, энтеростатин, холецитокинин, бомбезин, амилин, гистаминовые рецепторы Н3, модуляторы дофаминового И2-рецептора, меланоцит-стимулирующий гормон, рилизинг-фактор кортикотропина, галанин и гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК).
Соединения согласно настоящему изобретению также применимы в качестве стандартных или эталонных соединений, например в качестве стандарта качества или контроля, в тестах или анализах, связанных с FPR2. Такие соединения можно предоставить в коммерческом наборе, например, для использования в фармацевтических исследованиях, связанных с активностью FPR2. Например, соединение согласно настоящему изобретению можно использовать в качестве эталона в анализе для сравнения его известной активности с соединением с неизвестной активностью. Таким образом, экспериментатор смог бы убедиться, что анализ проводился должным образом, и это обеспечивало бы основу для сравнения, особенно если исследуемое соединение являлось производным эталонного соединения. При разработке новых анализов или протоколов соединения согласно настоящему изобретению можно использовать для исследования их эффективности. Соединения согласно настоящему изобретению также можно использовать в диагностических анализах с участием FPR2.
Согласно настоящему изобретению также предусмотрено изделие. Подразумевается, что используемое в настоящем документе изделие включает в себя без ограничения наборы и упаковки. Изделие согласно настоящему изобретению содержит следующее: (a) первый контейнер; (b) фармацевтическая композиция, расположенная внутри первого контейнера, причем композиция содержит первое терапевтическое средство, содержащее соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую солевую форму; и (c) листок-вкладыш, в котором указано, что фармацевтическую композицию можно использовать для лечения дислипидемии и ее осложнений. Согласно другому варианту осуществления в листке-вкладыше указано, что фармацевтическую композицию можно использовать в комбинации (как определено ранее) со вторым терапевтическим средством для лечения дислипидемии и ее осложнений. Изделие может дополнительно содержать следующее: (d) второй контейнер, в котором компоненты (a) и (b) расположены внутри второго контейнера, и компонент (c) расположен внутри или снаружи второго контейнера. Расположенный внутри первого и второго контейнеров означает, что соответствующий контейнер содержит предметы в пределах своих границ. Первый контейнер представляет собой резервуар, используемый, чтобы вмещать в себя фармацевтическую композицию. Этот контейнер может быть предназначен для производства, хранения, транспортировки и/или индивидуальной/массовой продажи. Подразумевается, что первый контейнер включает в себя бутылку, банку, флакон, колбу, шприц, тубу (например, для кремового препарата) или любой другой контейнер, используемый для производства, содержания, хранения или распространения фармацевтического продукта. Второй контейнер представляет собой контейнер, используемый, чтобы вмещать в себя первый контейнер и необязательно листок-вкладыш. Примеры второго контейнера включают в себя без ограничения коробки (например, картонные или пластиковые), решетчатые ящики, картонные ящики, пакеты (например, бумажные или пластиковые пакеты), конверты и мешки. Листок-вкладыш можно физически прикрепить к внешней стороне первого контейнера с помощью клейкой ленты, клея, скобки или другого способа крепления, или он может находиться внутри второго контейнера без каких-либо физических средств крепления к первому контейнеру. Альтернативно листок-вкладыш расположен снаружи второго контейнера. Когда он расположен снаружи второго контейнера, предпочтительно, чтобы листок-вкладыш был физически прикреплен клейкой лентой, клеем, скобкой или другим способом крепления. Альтернативно он может находится рядом или касаться внешней стороны второго контейнера без физического прикрепления. Листок-вкладыш представляет собой этикетку, ярлык, маркировку и т.д., на которых указана информация, относящаяся к фармацевтической композиции, расположенной внутри первого контейнера. Указанная информация, как правило, будет определяться органом регулирования в той области, в которой будет продаваться изделие (например, Управление по контролю за продуктами и лекарственными средствами США). Предпочтительно, что в листке-вкладыше были конкретно указаны показания, для которые была одобрена фармацевтическая композиция.
Листок-вкладыш может быть изготовлен из любого материала, на котором человек может прочитать содержащуюся в нем или на нем информацию. Предпочтительно, чтобы листок-вкладыш представлял собой печатаемый материал (например, бумагу, пластик, картон, фольгу, клейкую бумагу или пластик и т.д.), на котором представлена требуемая информация (например, напечатана или нанесена).
Химические способы.
Используемые в настоящем документе сокращения определяют следующим образом: 1х - в один раз, 2х - в два раза, 3х - в три раза, °С - градусы Цельсия, водн. - водный, Col - колонка, экв. эквивалент или эквиваленты, г - грамм или граммы, мг - миллиграмм или миллиграммы, л - литр
- 9 034227 или литры, мл - миллилитр или миллилитры, мкл - микролитр или микролитры, н. - нормальный, М молярный, нМ - наномолярный, моль - моль или моли, ммоль - миллимоль или миллимоли, мин - минута или минуты, ч - час или часы, КТ - комнатная температура, RT - время удерживания, ON - в течение ночи, атм. - атмосфера, фунт/дюйм2 - фунты на квадратный дюйм, конц. концентрат, водн. - водный, насыщ. - насыщенный, MW - молекулярная масса, mw - микроволновой, или сверхвысокочастотный, mp - точка плавления, Wt - масса, MS - масс-спектрометрия, ESI - масс-спектроскопия с ионизацией распылением в электрическом поле, HR - высокое разрешение, HRMS - масс-спектрометрия высокого разрешения, ЖХ/МС - жидкостная хроматомассспектрометрия, ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография, ОФ-ВЭЖХ - обращеннофазовая ВЭЖХ, TLC - тонкослойная хроматография, ЯМР - спектроскопия ядерного магнитного резонанса, nOe - спектроскопия ядерного эффекта Оверхаузера, 1H - протон, δ - дельта, s - синглет, d - дублет, t - триплет, q - квартет, m - мультиплет, br - широкий, Гц - герц, и α, β, R, S, Е и Z - стереохимические обозначения, известные специалисту в настоящей области техники.
Ас уксусный
АсОН уксусная кислота
ACN (или MeCN) ацетонитрил
APF аминофенилфлуоресцеин
BINAP 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1 '-бинафтил
BISPIN бис(пинаколато)дибор
- 10 034227
Bn бензил
Вос отреот-бутилкарбонил
Boc2O ди-от/?еот-бутилдикарбонат
Bu бутил
dba (Pd2(dba)3) дибензилиденацетон
CMBP цианометилентрибутилфосфоран
DCM дихлорметан
DEAD диэтилазодикарбоксилат
DIAD диизопропилазодикарбоксилат
Диамид Ν,Ν,Ν' ,Ν' -тетраметилазод икарбонамид-( 1, Газобис(У,А-диметилформамид))
DIEA диизопропилэтиламин
DMAP 4-диметиламинопиридин
DME диметоксиэтан
DMF диметилформамид
DMSO диметил сульф оксид
dppf 1,1 '-бис(дифенилфосфино)ферроцен
(DtBPF)PdCl2 1,1 '-бис(ди-трет- бутилфосфино)ферроценпалладийдихлорид
Et этил
EtOH этанол
EtOAc этилацетат
HATU 2-(7-аза-1 Н-бензотриазол-1 -ил)-1,1,3,3- тетраметилуронийгексафторфосфат
HBTU 2-(Ш-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3- тетраметилуронийгексафторфосфат
m-Bu изобутил
w-Pr изопропил
LAH алюмогидрид лития
Me метил
MeOH метанол
NMM Λ-метил морфолин
- 11 034227
NMP А-метилпирролидон
РСС хлорхромат пиридиния
Ph фенил
Рг пропил
КТ комнатная температура
/77-Вн щрет-бутил
TBDMS-C1 /7?-бутилдиметилхлорсилан
TBDMS /77-бутилдиметилсилил
TBDPS /77-бутилдифенилсилил
TBDPS-C1 /77-бутилдифенилхлорсилан
TEA триэтиламин
TFA трифторуксусная кислота
THF тетрагидрофуран
TMAD ДАдУдУ-тетраметилазодикарбонамид-(1,1 '-азобис ДДдиметилформамид))
Ts тозил
Соединения согласно настоящему изобретению можно получить с помощью различных способов, известных в настоящей области техники, включая в себя способы из следующих схем и в разделе конкретных вариантов осуществления. Нумерация структур и нумерация переменных, показанная в схемах синтеза, отличается и ее не следует путать с нумерацией структур или переменных в формуле изобретения или остальном описании изобретения. Переменные в схемах предназначены только для иллюстрации того, как получить некоторые из соединений согласно настоящему изобретению.
Настоящее раскрытие не ограничено представленными выше иллюстративными примерами, и примеры следует рассматривать во всех отношениях как иллюстративные и не ограничивающие, и, следова тельно, подразумевается, что все изменения, которые входят в значение и диапазон эквивалентности формулы изобретения, включены в нее.
Также следует понимать, что еще одним важным соображением при планировании любого пути синтеза в настоящей области является разумный выбор защитной группы, используемой для защиты реакционноспособных функциональных групп, присутствующих в соединениях, описанных в настоящем изобретении. Авторитетный отчет, описывающий множество альтернатив для специалиста в настоящей области техники, представлен в Greene T.W. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley (2007).
Соединения, характеризующиеся общей формулой (I), где А, В и С определены выше как Ar1, Ar2 и Ar3, соответственно, можно получить с помощью следующей одной или нескольких схем синтеза
(I)
1-Арилпиперидиноновые соединения согласно настоящему изобретению, где кольца А, В и С представляют собой замещенные фенильные кольца, можно получить с помощью общего пути, показанного в схеме 1, начиная с подходящим образом защищенного 3-аминопиперидин-2-она 1а, где PG представляет собой защитную группу, такую как Boe или Cbz. Катализируемое медью сочетание 1a с замещенным йодбензолом 1b или другим подходящим галогенсодержащим арильным или гегероарильным соединением в подходящем растворителе, таком как бутанол или диоксан, в присутствии основания, такого как карбонат калия, и подходящего лиганда, такого как \,\'-димегилэгилендиамин, может дать на выходе 1фенилпиперидиноны 1c. Дополнительные способы для этой трансформации включают в себя другие варианты катализируемого медью амидирования по Ульману, Гольдбергу и Бухвальду или катализируемо- 12 034227 го Pd амидирования по Бухвальду в зависимости от природы кольца В, с использованием способов, известных специалисту в настоящей области техники для указанных типов сочетаний (см., например, Yin & Buchwald Organic Lett. 2000, 2, 1101; Klapers et al. JACS, 2001, 123, 7727; Klapars et al. JACS, 2002, 124, 7421; Yin & Buchwald JACS. 2002, 124, 6043; Kiyomor, Madoux & Buchwald, Tet. Lett., 1999, 40, 2657). Последующее катализируемое палладием сочетание 1c с подходящим образом замещенной фенилбороновой кислотой 1d или аналогичным боронатным или трифторборатным реагентом, может дать в результате биарильное соединение 1e. Удаление защитной группы Boc или Cbz с 1e с последующей конденсацией полученного свободного амина с подходящим образом замещенным фенилизоцианатом, 1g или 4нитрофенилфенилкарбаматом 1h может дать в результате мочевины 1f. Подходящие изоцианаты или 4нитрофенилкарбаматы являются либо коммерчески доступными, либо их можно легко получить из соответствующего анилина с помощью способов, известных специалисту в настоящей области техники. Альтернативно мочевины 1f можно получить путем обработки 3-аминопиперидинонового промежуточного соединения без защитной группы с 4-нитрофенилфлорформиатом с образованием карбамата, с последующей конденсацией с соответствующим образом замещенным анилином 1j. Также специалисту в настоящей области техники следует понимать, что дополнительные соединения согласно изобретению, где кольца А, В или С представляют собой гетероарильные кольца, такие как пиридин, пиримидин, тиазол и т.д., также можно получить с использованием способов, представленных в схеме 1, путем замещения 1b соответствующим гетероарилйодидом или бромом, замещения 1d гетероарилбороновой кислотой или боронатом и замещения 1e гетероариламином, изоцианатом или п-нитрофенилкарбаматом.
Схема 1
Альтернативно, как описано в схеме 2, соединения согласно настоящему изобретению можно получить из промежуточного соединения 1c сначала с помощью снятия защитных групп амина и образования связи мочевины с кольцом А с использованием условий, описанных выше для превращения 1e в 1f с получением соединений 2a. Соединение 2a затем сочетают с соответствующей бороновой кислотой или боронатом при катализируемых Pd условиях, как показано в схеме 1 для трансформации 1c в 1e.
Схема 2
Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению можно получить из промежуточного соединения 2a путем превращения в боронат 3b с использованием катализируемого иридием С-Н борилирования в соответствии со способом Сузуки и Мияуры с последующим сочетанием полученного пинаколатоборонового соединения с арил- или гетероарилгалогенидами с использованием катализируемых палладием или медью способов с получением соединений 1f
- 13 034227
Схема 3
Другие признаки настоящего изобретения станут очевидными по ходу последующего описания иллюстративных вариантов осуществления, которые представлены для иллюстрации настоящего изобретения, и не подразумевается, что они являются ограничивающими настоящее изобретение.
Следующие способы использовали в иллюстративных примерах, кроме случаев, где указано иное. Очистку промежуточных соединений и конечных продуктов проводили с помощью или нормальнофазовой хроматографии, или обращенно-фазовой хроматографии. Нормально-фазовую хроматографию проводили с использованием предварительно заполненных картриджей SiO2, элюируя или с градиентами гексанов и этилацетата, или DCM и МеОН, если не указано иное. Обращенно-фазовую препаративную ВЭЖХ проводили с использованием колонок С18 с детекцией в УФ 220 нм или с помощью препаративной ЖХ/МС, элюируя с градиентами растворителя А (90% воды, 10% МеОН, 0,1% TFA) и растворителя В (10% воды, 90% МеОН, 0,1% TFA), или с градиентами растворителя А (95% воды, 5% ACN, 0,1% TFA) и растворителя В (5% воды, 95% ACN, 0,1% TFA), или с градиентами растворителя А (95% воды, 2% ACN, 0,1% НСООН) и растворителя В (98% ACN, 2% воды, 0,1% НСООН), или с градиентами растворителя А (95% воды, 5% ACN, 10 мМ NH4OAc) и растворителя В (98% ACN, 2% воды, 10 мМ NH4OAC), или с градиентами растворителя А (98% воды, 2% ACN, 0,1% NH4OH) и растворителя В (98% ACN, 2% воды, 0,1% NH4OH).
Способы ВЖ/МС, используемые в определении характеристик примеров. Обращенно-фазовую аналитическую ВЭЖХ/МС проводили на системе Waters Acquity, соединенной с масс-спектрометром Waters MICROMASS® ZQ.
Способ A: линейный градиент от 0 до 100% В в течение 3 мин, с 0,75 мин временем удерживания при 100% В.
УФ-визуализация при 220 нм.
Колонка: Waters ВЕН С18 2,1 х 50 мм.
Скорость потока: 1,0 мл/мин.
Растворитель А: 0,1% TFA, 95% воды, 5% ацетонитрила.
Растворитель В: 0,1% TFA, 5% воды, 95% ацетонитрила.
Способ B: линейный градиент от 0 до 100% В в течение 3 мин, с 0,75 мин временем удерживания при 100% В.
УФ-визуализация при 220 нм.
Колонка: Waters ВЕН С18 2,1 х 50 мм.
Скорость потока: 1,0 мл/мин.
Растворитель А: 10 мМ ацетата аммония, 95% воды, 5% ацетонитрила.
Растворитель В: 10 мМ ацетата аммония, 5% воды, 95% ацетонитрила.
Аналитическая ВЭЖХ: способы, используемые в определении характеристик примеров.
Продукты анализировали с помощью обращенно-фазовой аналитической ВЭЖХ, которую проводили на системе Shimadzu Analytical HPLC, управляемой программным обеспечением Discovery VP. RT время удерживания.
Способ A: колонка SunFire C18 (3,5 мкм С18, 3,0 х 150 мм). Использовали градиентное элюирование (1,0 мл/мин), сначала 10-100% растворителя В за 12 мин и затем 100% растворителя В в течение 3 мин. Растворитель А представляет собой 95% воды, 5% ацетонитрила, 0,05% TFA, и растворитель В представляет собой 5% воды, 95% ацетонитрила, 0,05% TFA, УФ 220 нм.
Способ B: колонка XBridge Phenyl (3,5 мкм С18, 3,0 х 150 мм). Использовали градиентное элюирование (1,0 мл/мин), сначала 10-100% растворителя В за 12 мин и затем 100% растворителя В в течение 3 мин. Растворитель А представляет собой 95% воды, 5% ацетонитрила, 0,05% TFA, и растворитель В представляет собой 5% воды, 95% ацетонитрила, 0,05% TFA, УФ 220 нм.
Способ C: Ascentis Express С18, 2,1 х 50 мм, 2,7 мкм частицы; растворитель А: 95% воды, 5% ацетонитрила, 0,05% TFA; растворитель В: 95% ацетонитрила, 5% воды, 0,1% TFA; температура: 50°С; градиент: 0-100% В за 4 мин, затем 1-минутное удерживание при 100% В; поток: 1,1 мл/мин.
Способ D: Ascentis Express С18, 2,1 х 50 мм, 2,7 мкм частицы; растворитель А: 95% воды, 5% ацетонитрила с 10 мМ ацетата аммония; растворитель В: 95% ацетонитрила, 5% воды с 10 мМ ацетата ам- 14 034227 мония; температура: 50°С; градиент: 0-100% В за 4 мин, затем 1-минутное удерживание при 100% В;
поток: 1,1 мл/мин.
Способ E: Ascentis Express С18, 2,1 χ 50 мм, 2,7 мкм частицы; растворитель А: 95% воды, 5% ацетонитрила, 0,05% TFA; растворитель В: 95% ацетонитрила, 5% воды, 0,1% TFA; температура: 50°С; градиент: 0-100% В за 3 мин, затем 1-минутное удерживание при 100% В; поток: 1,1 мл/мин.
Способ F: Ascentis Express С18, 2,1 χ 50 мм, 2,7 мкм частицы; растворитель А: 95% воды, 5% ацетонитрила с 10 мМ ацетата аммония; растворитель В: 95% ацетонитрила, 5% воды с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°С; градиент: 0-100% В за 3 мин, затем 1-минутное удерживание при 100% В; поток: 1,1 мл/мин.
Способ G: колонка SunFire C18 (3,5 мкм С18, 3,0 χ 150 мм). Использовали градиентное элюирование (1,0 мл/мин), сначала 10-100% растворителя В за 25 мин и затем 100% растворителя В в течение 5 мин. Растворитель А представляет собой 95% воды, 5% ацетонитрила, 0,05% TFA, и растворитель В представляет собой 5% воды, 95% ацетонитрила, 0,05% TFA, УФ 220 нм.
Способ H: колонка XBridge Phenyl (3,5 мкм С18, 3,0 χ 150 мм). Использовали градиентное элюирование (1,0 мл/мин), сначала 10-100% растворителя В за 25 мин и затем 100% растворителя В в течение 5 мин использовали. Растворитель А представляет собой 95% воды, 5% ацетонитрила, 0,05% TFA, и растворитель В представляет собой 5% воды, 95% ацетонитрила, 0,05% TFA, УФ 220 нм.
Способ I: колонка SunFire C18 (3,5 мкм, 4,6 χ 150 мм). Использовали градиентное элюирование (1,0 мл/мин), сначала 10-100% растворителя В за 12 мин и затем 100% растворителя В в течение 3 мин. Растворитель А представляет собой 95% воды, 5% ацетонитрила, 0,05% TFA, и растворитель В представляет собой 5% воды, 95% ацетонитрила, 0,05% TFA, УФ 220 нм.
Способ J: колонка XBridge Phenyl (3,5 мкм, 4,6 χ 150 мм). Использовали градиентное элюирование (1,0 мл/мин), сначала 10-100% растворителя В за 12 мин и затем 100% растворителя В в течение 3 мин. Растворитель А представляет собой 95% воды, 5% ацетонитрила, 0,05% TFA, и растворитель В представляет собой 5% воды, 95% ацетонитрила, 0,05% TFA, УФ 220 нм.
Способ K: колонка SunFire C18 (3,5 мкм, 4,6 χ 150 мм). Использовали градиентное элюирование (1,0 мл/мин), сначала 10-100% растворителя В за 25 мин и затем 100% растворителя В в течение 5 мин. Растворитель А представляет собой 95% воды, 5% ацетонитрила, 0,05% TFA, и растворитель В представляет собой 5% воды, 95% ацетонитрила, 0,05% TFA, УФ 220 нм.
Способ L: колонка XBridge Phenyl (3,5 мкм, 4,6 χ 150 мм). Использовали градиентное элюирование (1,0 мл/мин), сначала 10-100% растворителя В за 25 мин и затем 100% растворителя В в течение 5 мин. Растворитель А представляет собой 95% воды, 5% ацетонитрила, 0,05% TFA, и растворитель В представляет собой 5% воды, 95% ацетонитрила, 0,05% TFA, УФ 220 нм.
Способ М: колонка SunFire C18 (3,5 мкм, 4,6 χ 150 мм). Использовали градиентное элюирование (1,0 мл/мин), сначала 10-100% растворителя В за 18 мин и затем 100% растворителя В в течение 5 мин. Растворитель А представляет собой 95% воды, 5% ацетонитрила, 0,05% TFA, и растворитель В представляет собой 5% воды, 95% ацетонитрила, 0,05% TFA, УФ 220 нм.
Способ N: колонка XBridge Phenyl (3,5 мкм, 4,6 χ 150 мм). Использовали градиентное элюирование (1,0 мл/мин), сначала 10-100% растворителя В за 18 мин и затем 100% растворителя В в течение 5 мин. Растворитель А представляет собой 95% воды, 5% ацетонитрила, 0,05% TFA, и растворитель В представляет собой 5% воды, 95% ацетонитрила, 0,05% TFA, УФ 220 нм.
Способы SFC и определения хиральной чистоты.
Способ I: Chiralpak AD-H, 250 χ 4,6 мм, 5,0 мкм частицы; % СО2: 60%, % сорастворителя: 40% {0,2%DEA в IPA:ACN (1:1)}, общий поток: 4,0 г/мин, обратное давление: 100 бар, температура: 25°С, УФ: 218 нм.
Способ II: Chiralpak OD-H, 250 χ 4,6 мм, 5,0 мкм частицы; % СО2: 60%, % сорастворителя: 40% {0,2% DEA в IPA:ACN (1:1)}, общий поток: 4,0 г/мин, обратное давление: 104 бар, температура: 24,9°С, УФ: 287 нм.
Способ III: Chiralpak OJ-H, 250 χ 4,6 мм, 5,0 мкм частицы; % CO2: 60%, % сорастворителя: 30% (0,3% DEA в метаноле), общий поток: 4,0 г/мин, обратное давление: 101 бар, температура: 23,6°С, УФ: 272 нм.
Способ IV: Chiralpak AS-H, 250 χ 4,6 мм, 5,0 мкм частицы; % СО2: 60%, % сорастворителя: 40% (0,3% DEA в метаноле), общий поток: 4,0 г/мин, обратное давление: 102 бар, температура: 25,4°С, УФ: 272 нм.
Способ V: Chiralcel OJ-H, 250 χ 4,6 мм, 5,0 мкм частицы; % СО2: 60%, % сорастворителя: 40% (0,2% DEA в метаноле), общий поток: 4,0 г/мин, обратное давление: 102 бар, температура: 24,6°С, УФ: 272 нм.
Способ VI: Lux Cellulose-2, 250 χ 4,6 мм, 5,0 мкм частицы; % СО2: 60%, % сорастворителя: 35% (0,2% DEA в метаноле), общий поток: 3,0 г/мин, обратное давление: 101 бар, температура: 23,6°С, УФ: 260 нм.
Способ VII: Chiralcel AS-H, 250 χ 4,6 мм, 5,0 мкм частицы; % СО2: 60%, % сорастворителя: 40% (0,2% DEA в метаноле), общий поток: 4,0 г/мин, обратное давление: 101 бар, температура: 24,4°С, УФ:
- 15 034227
270 нм.
Способ VIII: Chiralpak IC, 250 х 4,6 мм, 5,0 мкм частицы; % СО2: 60%, % сорастворителя: 40% (0,2% DEA в метаноле), общий поток: 4,0 г/мин, обратное давление: 101 бар, температура: 24,4°С, УФ: 270 нм.
Способ IX: колонка: Chiralpak IF (250 х 4,6 мм), 5 мкм, подвижная фаза: 0,2% DEA в этаноле, поток: 1,0 мл/мин.
Способ X: колонка: Lux Amylose 2 (250 х 4,6 мм), 5 мкм, подвижная фаза: 0,2% DEA в смеси нгексан:этанол 5:95, поток: 1,0 мл/мин.
Способ XI: колонка: Chiralcel OD-H (250 х 4,6 мм), 5 мкм, подвижная фаза: 0,2% DEA в смеси нгексан:этанол 70:30, поток: 1,0 мл/мин.
Способ XII: колонка: Chiralpak III 250 х 4,6 мм), 5 мкм, подвижная фаза: 0,1% DEA в метаноле, поток: 1,0 мл/мин.
ЯМР, используемый в определении характеристик примеров. Спектры 1H ЯМР получали с помощью спектрометров с преобразованием Фурье Bruker или JEOL®, работающих на следующих частотах: 1H ЯМР: 400 МГц (Bruker или JEOL®) или 500 МГц (Bruker или JEOL®). 13C ЯМР: 100 МГц (Bruker или JEOL®). Данные спектров записывали в следующем формате: химический сдвиг (мультиплетность, константы взаимодействия, число атомов водорода). Химические сдвиги указывают в м.д. в сторону слабого поля внутреннего стандарта-тетраметилсилана (5 ед., тетраметилсилан=0 м.д.) и/или со ссылкой на пики растворителей, которые в спектрах 1H ЯМР появляются при 2,49 м.д. для CD2HSOCD3, 3,30 м.д. для CD2HOD, 1,94 для CD3CN и 7,24 м.д. для CHCl3, и которые в спектрах 13С ЯМР появляются при 39,7 м.д. для CD3SOCD3, 49,0 м.д. для CD3OD и 77,0 м.д. для CDCl3. Для всех спектров 13C ЯМР подавляли спинспиновое взаимодействие с протонами.
Промежуточное соединение 1: (К)-1-(1-(4-бромфенил)-2-оксопиперидин-3-ил)-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевина н н
Вг
Промежуточное соединение 1а: трет-бутил-(К)-(1-(4-бромфенил)-2-оксопиперидин-3-ил)карбамат /^ЩНВос
I
Вг
В 1 л запаянной пробирке к раствору (К)-трет-бутил-(2-оксопиперидин-3-ил)карбамата (23 г, 110 ммоль) в 1,4-диоксане (300 мл) добавляли 1,4-дибромбензол (28 г, 120 ммоль), трехосновный фосфат калия (34 г, 160 ммоль), йодид меди (8,2 г, 43 ммоль), N.N'-диметилэтилендиамин (4,7 мл, 43 ммоль). Реакционную смесь продували аргоном в течение 10-15 мин и затем нагревали до 60°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью этилацетата (250 мл) и отмывали рассолом (200 мл). Органический слой высушивали на Na2SO4 и концентрировали с получением сырого продукта. Сырое соединение очищали через 330 г кварцевую колонку и элюировали с помощью этилацетата:петролейного эфира (40:60) с получением грязно-белых твердых веществ трет-бутил-(1-(4-бромфенил)-2-оксопиперидин-3ил)карбамата (20 г). Анализ хиральной SFC очищенного продукта показал ~10% эпимеризацию. Соединение затем очищали посредством SFC с получением промежуточного соединения 1a (15 г, 40 ммоль, 38% выход) в виде белого твердого вещества. MS(ESI) (масс-спектроскопия с ионизацией распылением в электрическом поле) m/z: 369,0/371,0 (М+Н). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.д. 7,48 (d, J=4,8 Гц, 2Н), 7,11 (d, J=4,8 Гц, 2Н), 5,48 (br-s, 1H), 4,25-4,18 (m, 1H), 3,70-3,62 (m, 2H), 2,60-2,52 (m, 1H), 2,08-1,95 (m, 2H), 1,74-1,64 (m, 1H), 1,43 (s, 9H). [a]D25 (c=0,1, МеОН): +30,0. Хиральная чистота (SFC): 99,9%, время удерживания=4,15 мин (время пика-01 (0,105%)=3,03 мин и время удерживания пика-02 (99,9%)=4,15 мин; сорастворитель: 0,2%DEA в метаноле; колонка: Whelk-01 (R,R) (250 х 4,6) мм 5 мкм; температура колонки: 24,5; общий поток: 3; скорость потока CO2: 1,8; скорость потока сорастворителя: 1,2; % сорастворителя: 40; обратное давление 100).
Условия препаративной SFC: колонка/размеры: Whelk (R,R) (250 х 30) мм, 5 мкм; СО2, %: 70%; сорастворитель, %: 30% (0,2% DEA в метаноле); общий поток: 120 г/мин; обратное давление: 100 бар; температура: 30°С; УФ: 240 нм. Время удерживания пика-01=3,20 мин и время удерживания пика-02=4,60 мин.
- 16 034227
Промежуточное соединение 1b: (Я)-3-амино-1-(4-бромфенил)пиперидин-2-он-гидрохлорид
К охлажденному раствору промежуточного соединения 1a (400 мг, 1,1 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли 4н. HCl в 1,4-диоксане (5,2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч.
Растворитель испаряли и остаток высушивали в условиях вакуума с получением вязкого твердого веще ства. Твердое вещество дополнительно растирали в порошок с простым диэтиловым эфиром (2x20 мл) и высушивали с получением промежуточного соединения 1b (300 мг, 0,98 ммоль, 91% выход) в виде грязно-белого твердого вещества. MS(ESI) m/z: 271,0 (М+Н). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 8,36 (br. s., 3H), 7,65 - 7,60 (m, 2H), 7,32 - 7,26 (m, 2H), 4,06-3,99 (m, 1H), 3,77 - 3,68 (m, 1H), 3,64 - 3,58 (m, 1H), 2,28 - 2,24 (m, 1H), 2,06 - 1,96 (m, 2H), 1,96 - 1,85 (m, 1H).
Промежуточное соединение 1.
К охлажденному раствору промежуточного соединения 1b (Я)-3-амино-1-(4-бромфенил)пиперидин2-она (300 мг, 1,1 ммоль) в THF (10 мл) добавляли TEA (0,47 мл, 3,3 ммоль) и 1-изоцианат-4(трифторметил)бензол (210 мг, 1,1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Смесь концентрировали в условиях вакуума с получением сырого соединения, которое растирали в порошок с простым диэтиловым эфиром с получением промежуточного соединения 1 (450 мг, 0,99 ммоль, 88% выход) в виде светло-коричневого твердого вещества. MS(ESI) m/z: 458,0 (М+Н). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 9,28 (s, 1H), 7,62 - 7,55 (m, 6H), 7,31 - 7,26 (m, 2H), 6,71 (d, J=6,5 Гц, 1H), 4,37 - 4,23 (m, 1H), 3,75 - 3,59 (m, 2H), 2,29-2,25 (m, 1H), 2,03 - 1,93 (m, 2H), 1,87 - 1,75 (m, 1H).
Промежуточное соединение 2: ^)-1-(1-(4-бромфенил)-2-оксопиперидин-3-ил)-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевина
^)-3-амино-1-(4-бромфенил)пиперидин-2-он синтезировали способом, аналогичным промежуточному соединению 1b. К охлажденному раствору ^)-3-амино-1-(4-бромфенил)пиперидин-2-он-гидрохлорида (300 мг, 1,1 ммоль) в THF (10 мл) добавляли TEA (0,39 мл, 2,8 ммоль) и 1-изоцианат-4(трифторметил)бензол (210 мг, 1,1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Смесь концентрировали в условиях вакуума с получением сырого соединения, которое растирали в порошок с простым диэтиловым эфиром с получением промежуточного соединения 2 (300 мг, 0,66 ммоль, 59% выход) в виде грязно-белого твердого вещества. MS(ESI) m/z: 459,0 (М+Н). 1H
ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 9,21 (s, 1H), 7,64 - 7,54 (m, 6H), 7,29 (d, J=9,0 Гц, 2Н), 6,67 (d, J=7,0 Гц, 1H), 4,38 - 4,28 (m, 1H), 3,75 - 3,60 (m, 2H), 2,36 - 2,22 (m, 1H), 2,05 - 1,91 (m, 2H), 1,87 - 1,73 (m, 1H).
Промежуточное соединение 3: (Я)-1-(1-(4-бромфенил)-2-оксопиперидин-3-ил)-3-(4-хлорфенил)мо чевина
К охлажденному раствору (Я)-3-амино-1-(4-бромфенил)пиперидин-2-она (350 мг, 1,3 ммоль) в THF (10 мл) добавляли TEA (0,45 мл, 2,6 ммоль) и 1-хлор-4-изоцианатбензол (200 мг, 1,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Смесь концентрировали в условиях вакуума с получением сырого продукта, который растирали в порошок с простым диэтиловым эфиром с получением промежуточного соединения 3 (400 мг, 0,95 ммоль, 72% выход) в виде светло-коричневого твердого вещества. MS(ESI) m/z: 423,0 (М+Н). 1H ЯМР (400 МГц, DMSC-d6) δ 8,90 (s, 1H), 7,58 (d, J=9,0 Гц, 2Н), 7,42 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 7,27 (dd, J=8,5, 6,0 Гц, 4Н), 6,54 (d, J=6,5 Гц, 1H), 4,37 - 4,24 (m, 1H), 3,75 3,58 (m, 2H), 2,31 - 2,22 (m, 1H), 2,04 - 1,93 (m, 2H), 1,85 - 1,72 (m, 1H).
Промежуточное соединение 4: ((Я)-1-(2-оксо-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)пиперидин-3-ил)-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевина
- 17 034227
К раствору промежуточного соединения 1 (1,0 г, 2,2 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли BISPIN (0,84 г, 3,3 ммоль) и ацетат калия (0,43 г, 4,4 ммоль). Реакционную смесь продували азотом в течение 5 мин и загружали аддуктом Pd(dppf)Cl2-DCM (0,18 г, 0,22 ммоль). Реакционную смесь снова продували азотом в течение 3 мин и нагревали при 60°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали через целитовую прокладку и отмывали этилацетатом (50 мл). Фильтрат концентрировали в условиях вакуума и сырое соединение очищали с помощью колоночной хроматографии с получением промежуточного соединения 4 (0,70 г, 1,4 ммоль, 64% выход) в виде бледно-коричневого твердого вещества. MS(ESI) m/z: 504 (М+Н); 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,2 (s, 1H), 7,73 - 7,65 (m, 2H), 7,63 - 7,53 (m, 4H), 7,36 - 7,28 (m, 2H), 6,71 - 6,63 (m, 1H), 4,40 - 4,30 (m, 1H), 3,78 - 3,61 (m, 2H), 2,36 - 2,24 (m, 1H), 2,04 - 1,93 (m, 2H), 1,86 - 1,73 (m, 1H), 1,29 (s, 12H).
Промежуточное соединение 5: (Я)-1-(4-хлорфенил)-3-(2-оксо-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пиперидин-3-ил)мочевина
К раствору промежуточного соединения 3 (0,50 г, 1,2 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли BISPIN (0,45 г, 1,8 ммоль) и ацетат калия (0,23 г, 2,4 ммоль). Реакционную смесь продували азотом в течение 5 мин и загружали аддуктом Pd(dppf)Cl2-DCM (0,097 г, 0,12 ммоль). Реакционную смесь снова продували азотом в течение 3 мин и нагревали при 60°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали через целитовую прокладку и отмывали этилацетатом (50 мл х 2). Фильтрат концентрировали в условиях вакуума и сырое соединение очищали с помощью колоночной хроматографии с получением промежуточного соединения 5 (0,50 г, 1,1 ммоль, 90% выход) в виде бледно-коричневого твердого вещества. MS(ESI) m/z: 470,2 (М+Н); 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 8,90 (s, 1H), 7,91 (s, 2Н), 7,68 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 7,33 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 7,26 (d, J=9,0 Гц, 2Н), 6,57 - 6,51 (m, 1H), 4,36 - 4,27 (m, 1H), 3,77 3,62 (m, 2H), 2,35 - 2,24 (m, 1H), 2,04 - 1,93 (m, 2H), 1,83 -1,71 (m, 1H), 1,29 (s, 12H).
Промежуточное соединение 6: трет-бутил-(Я)-(1-(5-бромпиридин-2-ил)-2-оксопиперидин-3-ил)карбамат.
Промежуточное соединение 7: трет-бутил-^)-(1-(5-бромпиридин-2-ил)-2-оксопиперидин-3-ил)карбамат.
Промежуточное соединение 8: трет-бутил-(Я)-(1-(6-йодпиридин-3-ил)-2-оксопиперидин-3-ил)карбамат.
Промежуточное соединение 9: трет-бутил-^)-(1-(6-йодпиридин-3-ил)-2-оксопиперидин-3-ил)карбамат
Вг Вг I I
Промежуточное Промежуточное Промежуточное Промежуточное соединение 7 соединение 8 соединение 9 соединение 10
К раствору, содержащему трет-бутил-(2-оксопиперидин-3-ил)карбамат (4,0 г, 19 ммоль) в сухом DMF (10 мл), добавляли 5-бром-2-йодпиридин (5,3 г, 19 ммоль) и фосфат калия, трехосновный (7,9 г, 37 ммоль). Реакционную смесь продували азотом в течение 30 мин и загружали йодидом меди(Г) (0,36 г, 1,9 ммоль) и ^№-диметилэтилендиамином (0,33 г, 3,7 ммоль). Реакционную смесь снова продували азотом в течение 10 мин и нагревали при 60°С в течение 15 ч. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали через целитовую прокладку, отмывали этилацетатом (50 мл) и фильтрат концентрировали в условиях ва- 18 034227 куума. Сырое соединение очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 2,3 г рацемической смеси, которую дополнительно подвергали энантиомерному разделению с использованием сверхкритической флюидной хроматографии (SFC) (способ I) с получением промежуточных соединений 7-10, в виде отдельных энантиомеров.
Промежуточное соединение 7 (1,5 г, 4,1 ммоль, 22% выход). MS(ESI) m/z: 372 (М+Н); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,44 (dd, J=2,3, 0,8 Гц, 1H), 7,85 - 7,81 (m, 1H), 7,81 -7,76 (m, 1H), 5,48 (br. s., 1H), 4,47 4,33 (m, 2H), 3,75 - 3,66 (m, 1H), 2,61 - 2,56 (m, 1H), 2,07 - 1,98 (m, 2H), 1,70 - 1,62 (m, 1H), 1,48 (s, 9H); абсолютную стереохимию промежуточного соединения 7 подтверждали кристаллической структурой одиночной молекулы.
Промежуточное соединение 8 (0,90 г, 2,4 ммоль, 13% выход). MS(ESI) m/z: 372 (М+Н); 5 8,44 (dd, J=2,3, 0,8 Гц, 1H), 7,85 - 7,81 (m, 1H), 7,81 - 7,76 (m, 1H), 5,48 (br. s., 1H), 4,47 - 4,33 (m, 2H), 3,75 - 3,66 (m, 1H), 2,61 - 2,56 (m, 1H), 2,07 - 1,98 (m, 2H), 1,70 - 1,62 (m, 1H), 1,48 (s, 9h).
Промежуточное соединение 9 (1,9 г, 4,6 ммоль, 24% выход). MS(ESI) m/z: 418 (М+Н); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,59 (dd, J=2,3, 0,8 Гц, 1H), 7,95 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 7,75 (dd, J=8,8, 0,8 Гц, 1H), 5,49 (br. s., 1H), 4,47 - 4,33 (m, 2H), 3,73-3,66 (m, 1H), 2,63 - 2,53 (m, 1H), 2,07 - 1,98 (m, 2H), 1,70 - 1,60 (m, 1H), 1,48 (s, 9H).
Промежуточное соединение 10 (2,2 г, 5,3 ммоль, 28% выход) MS(ESI) m/z: 418 (М+Н); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,59 (dd, J=2,3, 0,8 Гц, 1H), 7,95 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 7,75 (dd, J=8,8, 0,8 Гц, 1H), 5,49 (br. s., 1H), 4,47 - 4,33 (m, 2H), 3,73-3,66 (m, 1H), 2,63 - 2,53 (m, 1H), 2,07 - 1,98 (m, 2H), 1,70 - 1,60 (m, 1H), 1,48 (s, 9H).
Пример 1. 1 -(4-Хлорфенил)-3 -(1 -(3-фтор-2'-(метилсульфонил)-[1,1 '-бифенил] -4-ил)-2-оксопиперидин-3 -ил)мочевина
CI
Пример 1А. трет-Бутил(1-(4-хлор-2-фторфенил)-2-оксопиперидин-3-ил)карбамат
CI
NHBoc
Смесь 4-хлор-2-фтор-1-йодбензола (5,3 г, 21 ммоль), трет-бутил (2-оксопиперидин-3-ил)карбамата (2,0 г, 9,3 ммоль), Х,Х'-диметил-1,2-этандиамина (0,25 г, 2,8 ммоль), CuI (0,89 г, 4,7 ммоль) и K2CO3 (6,5 г, 47 ммоль) в н-BuOH (20 мл) дегазировали азотом и нагревали до 100°С в течение ночи. Охлажденную реакционную смесь фильтровали через целитовую прокладку и отмывали с помощью EtOAc. Реакционный раствор концентрировали и остаток разбавляли с помощью EtOAc, отмывали насыщенным водным раствором NH4Cl с последующей отмывкой рассолом. Органические слои высушивали на MgSO4 и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с получением заявляемого соединения (1,2 г, 37% выход). Наблюдали частичную рацемизацию стереоцентра. MS (ESI) m/z 343,1 (М+Н).
Пример 1B. трет-Бутил(1-(3-фтор-2'-(метилсульфонил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксопиперидин-3ил)карбамат
SO2Me
О NHBoc
Смесь примера 1А (150 мг, 0,44 ммоль), (2-(метилсульфонил)фенил)бороновой кислоты (260 мг, 1,3 ммоль), Na2CO3 (230 мг, 2,2 ммоль) и хлор(2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметокси-1,1'-бифенил)[2-(2'амино-1,1'-бифенил)]палладия (II) (47 мг, 0,066 ммоль) в толуоле (2,0 мл), EtOH (2,0 мл) и H2O (0,20 мл) продували аргоном и нагревали с помощью сверхвысокочастотного излучения в течение 1 ч при 150°С в запаянном флаконе. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии с получением примера 1В (160 мг, 79% выход. MS (ESI) m/z 463,2 (М+Н).
Пример 1С. 3 -Амино-1 -(3 -фтор-2'-(метилсульфонил)-[ 1,1 '-бифенил] -4-ил)пиперидин-2-он
SO2M6 о nh2
К раствору примера 1В (160 мг, 0,35 ммоль) в CH2Cl2 (5,0 мл) добавляли HCl в диоксане (0,87 мл, 3,5 ммоль). После перемешивания в течение 6 ч при комнатной температуре реакционную смесь концен- 19 034227 трировали с получением сырого продукта (125 мг, 99%.) MS (ESI) m/z 363,1 (М+Н).
Пример 1. К раствору примера 1С (30 мг, 0,075 ммоль)) в DMF (1,0 мл) добавляли 1-хлор-4изоцианатбензол (12 мг, 0,075 ммоль) и Et3N (0,11 мл, 0,75 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре реакционную смесь фильтровали и продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением заявляемого соединения, (55 мг, 60% выход). MS (ESI) m/z 516,1 (М+Н). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12,50 (s, 1H), 8,25 (d, J=7,8 Гц, 1H), 8,05 - 7,63 (m, 9H), 7,16 - 6,97 (m, 3H), 6,72 (d, J=7,4 Гц, 1H), 4,33 - 4,10 (m, 1H), 4,04 - 3,84 (m, 2H), 2,35 (t, J=9,0 Гц, 1H), 2,18 (d, J=9,8 Гц, 2Н), 2,04 - 1,86 (m, 1H). Аналитическая ВЭЖХ: RT=1,74 мин (способ В).
Пример 2. 1-(5-Хлорпиридин-2-ил)-3-(1-(3-фтор-2'-(метилсульфонил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксопиперидин-3 -ил)мочевина
F
К раствору 5-хлорпиридин-2-амина (10 мг, 0,078 ммоль) в DCM (0,50 мл) добавляли пиридин (0,025 мл, 0,31 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин добавляли 4-нитрофенилхлорформиат (17 мг, 0,086 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли 1С (28 мг, 0,078 ммоль) с последующим добавлением TEA (0,050 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали с получением сырого продукта, который очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением заявляемого соединения (19 мг, 46% выход. MS(ESI) m/z 517,0 (М+Н). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9,47 (s, 1Н), 8,22 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 8,10 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 8,01 (br. s., 1Н), 7,84 - 7,75 (m, 2H), 7,75 - 7,66 (m, 1Н), 7,58 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,51 - 7,42 (m, 2H), 7,36 (d, J=11,0 Гц, 1H), 7,28 (d, J=8,0 Гц, 1H), 4,51 - 4,35 (m, 1Н), 3,80 3,56 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,33 (dd, J=11,6, 5,8 Гц, 1Н), 2,03 (d, J=5,5 Гц, 2Н), 1,89 - 1,83 (m, 1H). Аналитическая ВЭЖХ: RT=1,60 мин (способ А).
Пример 3. 4'-(2-Оксо-3-(3-(4-(трифторметил)фенил)уреидо)пиперидин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-2-карбоксамид
Пример 3A. 1-(1-(4-Хлорфенил)-2-оксопиперидин-3-ил)-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевина
Пример 3А синтезировали из 1-хлор-4-йодбензола с использованием процедур, описанных в примерах 1А и 1С. 1. MS (ESI) m/z 412,3 (М+Н).
Пример 3. К раствору примера 3A (25 мг, 0,061 ммоль), (2-карбамоилфенил)бороновой кислоты (30 мг, 0,18 ммоль) и CsF (46 мг, 0,30 ммоль) в CH3CN (1,3 мл) и H2O (0,20 мл) добавляли дихлорбис(трициклогексилфосфин)палладий (II) (9,0 мг, 0,012 ммоль). Реакционную смесь продували азотом и нагревали с помощью сверхвысокочастотного излучения в течение 0,5 ч при 150°С в запаянном флаконе. Реакционную смесь фильтровали и продукт очищали посредством препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением заявляемого соединения, (2,1 мг, 6,7% выход.) MS (ESI) m/z 497,3 (М+Н). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9,26 (s, 1Н), 7,71 (br. s., 1H), 7,61 - 7,53 (m, 3H), 7,49 - 7,23 (m, 9H), 6,74 (d, J=6,7 Гц, 1H), 4,42 - 4,30 (m, 1H), 3,72 (d, J=14,4 Гц, 1H), 3,52 (br. s., 1H), 2,28 (br. s., 1H), 2,00 (br. s., 2H), 1,82 (br. s., 1H). Аналитическая ВЭЖХ: RT=1,649 мин (способ В).
Ниже представлены дополнительные примеры соединений согласно формуле (I) согласно настоящему изобретению, полученные с использованием описанных выше способов или их модификаций, известных специалисту в настоящей области техники.
Примеры 4-30 ниже получали аналогично с использованием общих процедур, описанных для примера 1.
Пример 4. 4'-(3-(3-(4-Хлорфенил)уреидо)-2-оксопиперидин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-2-карбоксамид fJHZVO ' $=О О HN^ h2n hn—е Э-ci
MS(ESI) m/z 462,9 (М+Н). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,94 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,54 - 7,23 (m,
- 20 034227
13H), 6,58 (d, J=6,6 Гц, 1H), 4,42 - 4,25 (m, 1H), 3,83 - 3,60 (m, 2H), 2,34 - 2,20 (m, 1H), 2,05-1,92 (m, 2H),
1,90-1,69 (m, 1H). Аналитическая ВЭЖХ: RT=1,48 мин (способ В).
Пример 5. 1-(1-(3-Фтор-2'-(метилсульфонил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксопиперидин-3-ил)-3-(п-толил)мочевина
MS(ESI) m/z 495,9 (М+Н). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,60 (s, 1H), 8,08 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,50 - 7,39 (m, 2Н), 7,33 (d, J=11,0 Гц, 1H), 7,29 - 7,20 (m, 3H), 7,03 (d, J=8,1 Гц, 2Н), 6,46 (d, J=7,2 Гц, 1H), 4,39 - 4,27 (m, 1H), 3,66 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,25 (d, J=6,9 Гц, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,05 - 1,95 (m, 2H), 1,83 (m, 1H). Аналитическая ВЭЖХ: RT=1,61 мин (способ В).
Пример 6. 4'-(3-(3-(4-Хлорфенил)уреидо)-2-оксопиперидин-1 -ил)-3'-фтор-[ 1,1 '-бифенил]-2-карбоксамид
Cl
MS(ESI) m/z 481,1 (M+H). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,91 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,56 - 7,38 (m, 8H), 7,34 - 7,19 (m, 4H), 6,59 (d, J=7,0 Гц, 1H), 4,40 - 4,28 (m, 1H), 3,69 - 3,49 (m, 2H), 2,27 (d, J=6,3 Гц, 1H), 2,06 - 1,96 (m, 2H), 1,83 (m, 1H). Аналитическая ВЭЖХ: RT=1,59 мин (способ В).
Пример 7. 4'-(2-Оксо-3-(3-(п-толил)уреидо)пиперидин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-2-карбоксамид
MS(ESI) m/z 443 (М+Н). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,67 (s, 1H), 7,74 (br. s., 1H), 7,54 - 7,23 (m, 11H), 7,04 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 6,48 (d, J=6,8 Гц, 1H), 4,36 - 4,22 (m, 1H), 3,78 - 3,63 (m, 1H), 2,27 (m, 5H), 1,98 (m, 2H), 1,85 - 1,66 (m, 1H). Аналитическая ВЭЖХ: RT=1,39 мин (способ В).
Пример 8. 1-(1-(3-Фтор-2'-(метилсульфонил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксопиперидин-3-ил)-3-(4(метилтио)фенил)мочевина
MS(ESI) m/z 528,1 (М+Н). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,74 (s, 1H), 8,09 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,77 (t, J=7,4 Гц, 1H), 7,69 (t, J=7,7 Гц, 1H), 7,50 - 7,39 (m, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,26 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,17 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 6,52 (d, J=7,0 Гц, 1H), 4,39 - 4,27 (m, 1H), 3,65 - 3,55 (m, 2Н), 2,88 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,26 (m, 1H), 2,08 - 1,96 (m, 2H), 1,84 (m, 1H). Аналитическая ВЭЖХ: RT=1,65 мин (способ В).
Пример 9. 1-(1-(3-Фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксопиперидин-3-ил)-3-(п-толил)мочевина
MS(ESI) m/z 418,2 (М+Н). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,63 (s, 1H), 7,84 - 7,35 (m, 8Н), 7,27 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7,04 (d, J=8,1 Гц, 2Н), 6,49 (d, J=6,9 Гц, 1H), 4,42 - 4,27 (m, 1H), 3,74 - 3,60 (m, 1H), 3,57 3,45 (m, 1H), 2,29 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,01 (m, 2H), 1,82 (m, 1H). Аналитическая ВЭЖХ: RT=2,06 мин (способ В).
Пример 10. 3-{1-[2-Фтор-4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-1-ил)фенил]-2-оксопиперидин-3-ил}-1-[4(трифторметил)фенил]мочевина
- 21 034227
MS(ESI) m/z 488,8 (М+Н). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9,18 (s, 1H), 7,76 - 7,44 (m, 8H), 7,30 (d, J=8,2 Гц, 1H), 6,72 (d, J=7,2 Гц, 1H), 6,51 (d, J=9,2 Гц, 1H), 6,37 (t, J=6,6 Гц, щ), 4,45 - 4,28 (m, 1H), 3,80 3,64 (m, 2H), 2,26 (d, J=5,3 Гц, 1H), 2,02 (m, 2H), 1,87 (m, 1H). Аналитическая ВЭЖХ: RT=1,55 мин (способ В).
Пример 11. 1-(1-(3-Фтор-2'-(метилсульфонил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксопиперидин-3-ил)-3-(4(трифторметил)фенил)мочевина
F
MS(ESI) m/z 550,1 (М+Н). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9,19 (s, 1H), 8,11 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,78 (t, J=7,3 Гц, 1H), 7,71 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7,64 - 7,55 (m, 4H), 7,51 - 7,44 (m, 2H), 7,37 (d, J=11,0 Гц, 1H), 7,29 (d, J=7,9 Гц, 1H), 6,73 (d, J=6,9 Гц, 1H), 4,44 - 4,32 (m, 1H), 3,78 - 3,62 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,31 (m, 1h), 2,04 (m, 2H), 1,93 - 1,79 (m, 1H). Аналитическая ВЭЖХ: RT=1,86 мин (способ А).
Пример 12. 1 -(4-Хлорфенил)-3 - {1-[2-фтор-4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-1 -ил)фенил] -2-оксопиперидин-3-ил} мочевина
MS(ESI) m/z 455,2 (М+Н). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,87 (s, 1H), 7,65 (d, J=5,5 Гц, 1H), 7,57 7,37 (m, 5H), 7,32 - 7,17 (m, 3H), 6,59 (d, J=7,0 Гц, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,37 (t, J=6,4 Гц, 1H), 4,56 - 4,29 (m, 1H), 3,85 - 3,62 (m, 2H), 2,26 (m, 5,6 Гц, 1H), 2,02 (m, 2h), 1,85 (m, 1H). Аналитическая ВЭЖХ: RT=1,47 мин (способ А).
Пример 13. 1 -(4-Хлорфенил)-3 -(1 -(3 -фтор-[1,1 '-бифенил] -4-ил)-2-оксопиперидин-3-ил)мочевина
F
MS(ESI) m/z 438,2 (М+Н). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,90 (s, 1H), 7,81 - 7,38 (m, 10H), 7,32 -
7,21 (m, 2H), 6,59 (d, J=6,9 Гц, 1H), 4,40 - 4,27 (m, 1H), 3,67 - 3,41 (m, 2H), 2,28 (d, J=6,2 Гц, 1H), 2,07-1,96 (m, 2H), 1,84 (m, 1H). Аналитическая ВЭЖХ: RT=2,02 мин (способ А).
Пример 14. 1-(4-Этилфенил)-3-(1-(3-фтор-2'-(метилсульфонил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксопиперидин-3-ил)мочевина
F
MS(ESI) m/z 510,3 (М+Н). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,63 (s, 1H), 8,10 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,51 - 7,41 (m, 2H), 7,37 (d, J=10,9 Гц, 1H), 7,29 (d, J=7,9 Гц, 3H), 7,06 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 6,48 (m, 1H), 4,42 - 4,28 (m, 1H), 3,76 - 3,60 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,60 (m, 2H), 2,29 (m, 1H), 2,02 (m, 2H), 1,82 (m, 1H), 1,14 (t, J=7,5 Гц, 3H). Аналитическая ВЭЖХ: RT=1,79 мин (способ В).
Пример 15. 1-(4-Этилфенил)-3-(1-(3-фтор-2'-(метилсульфонил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксопиперидин-3 -ил)мочевина
MS(ESI) m/z 400,9 (М+Н). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,92 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,58 (d, J=4,1 Гц,
- 22 034227
1H), 8,11 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,76 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 7,60 - 7,41 (m, 3H), 7,29 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7,04 (d, J=8,0
Гц, 2Н), 6,49 (d, J=6,6 Гц, 1H), 4,56 - 4,17 (m, 1H), 3,89 - 3,64 (m, 2H), 2,30 (dd, J=11,9, 5,8 Гц, 1H), 2,22 (s,
3H), 2,06 - 1,96 (m, 2H), 1,86 - 1,68 (m, 1H). Аналитическая ВЭЖХ: RT=1,47 мин (способ В).
Пример 16. 1 -(4-Хлорфенил)-3-(2-оксо-1 -(4-(пиридин-3 -ил)фенил)пиперидин-3 -ил)мочевина
MS(ESI) m/z 421,1 (M+H). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,93 (s, 2H), 8,59 (s, 1H), 8,11 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,76 (d, J=8,3 Гц, 2H), 7,55 - 7,39 (m, 5H), 7,27 (d, J=8,7 Гц, 2Н), 6,58 (d, J=6,8 Гц, 1H), 4,39 - 4,20 (m, 1h), 3,82 - 3,62 (m, 2H), 2,29 (m, 5,8 Гц, 1H), 2,04 - 1,96 (m, 2H), 1,85 - 1,67 (m, 1H). Аналитическая ВЭЖХ: RT=1,56 мин (способ В).
Пример 17. 1-(1-(3 -Фтор-2'-(метилсульфонил)-[1,1 '-бифенил] -4-ил)-2-оксопиперидин-3 -ил)-3 -(4метоксифенил)мочевина
MS(ESI) m/z 511,8 (М+Н). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,53 (s, 1H), 8,10 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,78 (t, J=7,4 Гц, 1H), 7,70 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7,50 - 7,41 (m, 2H), 7,36 (d, J=10,9 Гц, 1H), 7,29 (d, J=8,7 Гц, 3H), 6,82 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 6,42 (d, J=6,9 Гц, 1H), 4,42 - 4,28 (m, 1H), 3,75 - 3,60 (m, 4H), 3,48 - 3,34 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,28 (m, 1H), 2,02 (m, 2H), 1,83 (m, 1H). Аналитическая ВЭЖХ: RT=1,46 мин (способ В).
Пример 18. 3'-Фтор-4'-(2-оксо-3 -(3 -(4-(трифторметил)фенил)уреидо)пиперидин-1 -ил)-[1,1 '-бифенил]-2-карбоксамид
MS(ESI) m/z 515,2 (М+Н). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9,20 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,59 (s, 4H), 7,51 - 7,38 (m, 6H), 7,34 - 7,21 (m, 2H), 6,71 (d, J=6,8 Гц, 1H), 4,42 - 4,24 (m, 1H), 3,76 - 3,48 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 2,02 (m, 2H), 1,85 (m, 1H). Аналитическая ВЭЖХ: RT=1,73 мин (способ В).
Пример 19. 1 -(4-Хлор-3-фторфенил)-3-(1-(3-фтор-2'-(метилсульфонил)-[1,1 '-бифенил]-4-ил)-2-оксопиперидин-3 -ил)мочевина
MS(ESI) m/z 534,2 (M+H). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9,12 (s, 1H), 8,09 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,85 7,59 (m, 3H), 7,51 - 7,24 (m, 5H), 7,08 (d, J=8,1 Гц, 1H), 6,68 (d, J=7,1 Гц, 1H), 4,42 - 4,28 (m, 1H), 3,63 (m., 2H), 2,89 (s, 3H), 2,26 (m, 1H), 2,02 (m, 2H), 1,91 - 1,54 (m, 1H). Аналитическая ВЭЖХ: RT=1,93 мин (способ В).
Пример 20. 4'-(2-Оксо-3-(3-(4-(трифторметил)фенил)уреидо)пиперидин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид
MS(ESI) m/z 497,3 (М+Н). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9,24 (s, 1H), 8,21 - 8,11 (m, 2Н), 7,83 (d, J=7,5 Гц, 2Н), 7,74 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7,65 - 7,52 (m, 5H), 7,41 (d, J=7,7 Гц, 3h), 6,75 (d, J=6,6 Гц, 1H), 4,40 -
4,21 (m, 1H), 3,71 (br. s., 2H), 2,26 (m, 1H), 2,00 (m, 2h), 1,84 (m, 1h). Аналитическая ВЭЖХ: RT=1,68 мин (способ В).
Пример 21. 1 -(6-Хлорпиридин-3 -ил)-3 -(1 -(3-фтор-2'-(метилсульфонил)-[1,1 '-бифенил] -4-ил)-2-оксопиперидин-3 -ил)мочевина
- 23 034227
MS(ESI) m/z 517,2 (М+Н). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9,12 (s, 1H), 8,41 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,11 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,95 (dd, J=8,7, 2,6 Гц, 1H), 7,83- 7,67 (m, 2H), 7,51 - 7,24 (m, 5Н), 6,77 (d, J=7,0 Гц, 1h), 4,45 - 4,23 (m, 1H), 3,75 - 3,56 (m, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,40 - 2,26 (m, 1H), 2,03 (m, 2H), 1,91-1,79 (m, 1H). Аналитическая ВЭЖХ: RT=1,64 мин (способ А).
Пример 22. 1-(1-(3-Фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксопиперидин-3-ил)-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевина
MS(ESI) m/z 472,2 (M+H). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9,22 (s, 1H), 7,72 (d, J=7,5 Гц, 2H), 7,65 7,54 (m, 6H), 7,51 - 7,28 (m, 3H), 6,74 (d, J=6,8 Гц, 1H), 4,44 - 4,30 (m, 1H), 3,73- 3,58 (m, 2H), 2,31 (m, 1H), 2,03 (m, 2H), 1,86 (m, 1H). Аналитическая ВЭЖХ: RT=2,18 мин (способ В).
Пример 23. 1-(1 -(3 -Фтор-2'-(метилсульфонил)-[1,1 '-бифенил]-4-ил)-2-оксопиперидин-3 -ил)-3 -(4(метилсульфонил)фенил)мочевина
MS(ESI) m/z 560,2 (М+Н). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9,34 (s, 1H), 8,10 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,85 7,58 (m, 6H), 7,52 - 7,42 (m, 2H), 7,38 - 7,22 (m, 2H), 6,79 (d, J=7,1 Гц, 1H), 4,46 - 4,29 (m, 1H), 3,82 - 3,46 (m, 2H), 3,12 (s, 3H), 2,95 - 2,85 (m, 3H), 2,29 (d, J=6,1 Гц, 1H), 2,04 (br. s., 2H), 1,89 (s, 1H). Аналитическая ВЭЖХ: RT=1,46 мин (способ В).
Пример 24. 1-(4-Цианофенил)-3-(1-(3-фтор-2'-(метилсульфонил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксопиперидин-3 -ил)мочевина
MS(ESI) m/z 507,2 (М+Н). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,53 (s, 1H), 8,10 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,78 (t, J=7,4 Гц, 1H), 7,70 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7,50 - 7,41 (m, 2H), 7,36 (d, J=10,9 Гц, 1H), 7,29 (d, J=8,7 Гц, 3H), 6,82 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 6,42 (d, J=6,9 Гц, 1H), 4,42 - 4,28 (m, 1H), 3,75 - 3,60 (m, 2h), 2,90 (s, 3H), 2,28 (m, 1H), 2,02 (m, 2H), 1,83 (m, 1H). Аналитическая ВЭЖХ: RT=1,57 мин (способ В).
Пример 25. 1-(1-(3 -Фтор-2'-(метилсульфонил)-[1,1 '-бифенил]-4-ил)-2-оксопиперидин-3 -ил)-3 -(4(трифторметокси)фенил)мочевина
MS(ESI) m/z 566,3 (М+Н). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,96 (s, 1H), 8,10 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,78 (t, J=7,4 Гц, 1H), 7,70 (t, J=7,7 Гц, 1H), 7,54 - 7,42 (m, 4H), 7,37 (d, J=10,9 Гц, 1H), 7,28 (d, J=7,4 Гц, 1H), 7,23 (d, J=8,7 Гц, 2H), 6,60 (d, J=6,9 Гц, 1H), 4,42 - 4,31 (m, 1H), 3,76 - 3,59 (m, 2h), 2,90 (s, 3H), 2,30 (m, 1H), 2,02 (m, 2H), 1,92 - 1,76 (m, 1H). Аналитическая ВЭЖХ: RT=1,88 мин (способ А).
Пример 26. 1-(1 -(3 -Фтор-2'-(метилсульфонил)-[1,1 '-бифенил]-4-ил)-2-оксопиперидин-3 -ил)-3 -(5метилтиазол-2-ил)мочевина
- 24 034227
MS(ESI) m/z 502,8 (М+Н). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,11 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,83 - 7,69 (m, 2H),
7,51 - 7,42 (m, 2H), 7,39 - 7,25 (m, 2H), 7,08 - 6,93 (m, 2H), 4,47 - 4,23 (m, 1H), 3,69 (m, 2H), 2,90 (s, 3H),
2,29 (s, 4H), 2,04 (m, 2H), 1,89-1,78 (m, 2H). Аналитическая ВЭЖХ: RT=1,32 мин (способ А).
Пример 27. 1 -(6-Хлорпиридазин-3 -ил)-3 -(1 -(3 -фтор-2'-(метилсульфонил)-[ 1,1 '-бифенил] -4-ил)-2оксопиперидин-3 -ил)мочевина
MS(ESI) m/z 518,2 (М+Н). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9,96 (s, 1H), 8,22 - 7,98 (m, 2H), 7,88 - 7,63 (m, 4H), 7,51 - 7,39 (m, 2H), 7,32 - 7,18 (m, 2H), 4,67 - 4,32 (m, 1H), 3,69 (br. s., 2H), 2,89 (s, 3H), 2,31 (m, 1H), 2,04 (m, 2H), 1,89 (m, 1H). Аналитическая ВЭЖХ: RT=1,46 мин (способ А).
Пример 28. 1-(1-(3-Фтор-2'-(метилсульфонил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксопиперидин-3-ил)-3-(4фторфенил)мочевина
MS(ESI) m/z 500 (М+Н). Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,76 (s, 1H), 8,09 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,50 - 7,41 (m, 2H), 7,41 - 7,30 (m, 3H), 7,26 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,06 (m, 2Н), 6,51 (d, J=7,1 Гц, 1H), 4,40 - 4,28 (m, 1H), 3,67 - 3,52 (m, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,31 - 2,20 (m, 1H), 2,07 - 1,96 (m, 2H), 1,84 (m, 1H). Аналитическая ВЭЖХ: RT=1,54 мин (способ в).
Пример 29. 2'-Фтор-4'-(2-оксо-3-(3-(4-(трифторметил)фенил)уреидо)пиперидин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-2-карбоксамид
MS(ESI) m/z 515 (М+Н). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9,30 (s, 1H), 7,70 (br. s., 1H), 7,63 - 7,11 (m, 12H), 6,77 (d, J=6,7 Гц, 1H), 4,50 - 4,30 (m, 1H), 3,75 (d, J=19,2 Гц, 2Н), 2,38 - 2,20 (m, 1H), 2,06 - 1,94 (m, 2H), 1,88 - 1,73 (m, 1H). Аналитическая ВЭЖХ: RT=1,64 мин (способ А).
Пример 30. 4'-(3-(3-(4-Хлорфенил)уреидо)-2-оксопиперидин-1-ил)-2'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-карбоксамид
MS(ESI) m/z 481 (М+Н). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,97 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,59 - 7,10 (m, 12H), 6,59 (d, J=6,8 Гц, 1H), 4,44 - 4,31 (m, 1H), 3,85 - 3,67 (m, 2H), 2,27 (m, 1H), 1,99 (m, 2H), 1,80 (m, 1H). Аналитическая ВЭЖХ: RT=1,63 мин (способ А).
Примеры 31-53 получали аналогично с использованием процедур, описанных выше для примера 2 или 3.
Пример 31. 1-(1-(2'-Фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксопиперидин-3-ил)-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевина
- 25 034227
MS(ESI) m/z 472,3 (М+Н). Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9,19 (s, 1H), 7,73 - 7,49 (m, 7H), 7,40 (d,
J=7,9 Гц, 3H), 7,32 - 7,19 (m, 2H), 6,70 (d, J=6,8 Гц, 1H), 4,42 - 4,23 (m, 1H), 3,86 - 3,72 (m, 2H), 2,33 - 2,19 (m, 1H), 2,00 (m, 2H), 1,84 (m, 1H). Аналитическая ВЭЖХ: RT=2,14 мин (способ В).
Пример 32. 1-(1-(4-(2-Фторпиридин-3-ил)фенил)-2-оксопиперидин-3-ил)-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевина
MS(ESI) m/z 473 (M+H). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9,22 (s, 1H), 8,32 - 8,04 (m, 2H), 7,75 - 7,55 (m, 6H), 7,49 - 7,32 (m, 3H), 6,71 (d, J=6,9 Гц, 1H), 4,48 - 4,29 (m, 1h), 3,82 - 3,62 (m, 1H), 3,61 - 3,48 (m, 1H), 2,29 (m, 1H), 2,07 - 1,92 (m, 2H), 1,88 - 1,64 (m, 1H). Аналитическая ВЭЖХ: RT=1,91 мин (способ В).
Пример 33. 1-(1 -(2'-Циано-[ 1,1 '-бифенил]-4-ил)-2-оксопиперидин-3 -ил)-3 -(4-(трифторметил)фенил)мочевина
MS(ESI) m/z 479,2 (М+Н). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9,23 (s, 1H), 7,94 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,837,74 (m, 1H), 7,68 - 7,54 (m, 8H), 7,48 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 6,72 (d, J=6,9 Гц, 1H), 4,45 - 4,25 (m, 1H), 3,92 3,68 (m, 2H), 2,28 (d, J=6,0 Гц, 1H), 2,10 - 1,97 (m, 2H), 1,65 (s, 1H). Аналитическая ВЭЖХ: RT=1,89 мин (способ А).
Пример 34. Метил 4'-(2-оксо-3-(3-(4-(трифторметил)фенил)уреидо)пиперидин-1-ил)-[1,1'-бифенил]2-карбоксилат
MS(ESI) m/z 512 (М+Н). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9,21 (s, 1H), 7,73 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,63 7,55 (m, 5H), 7,50 - 7,25 (m, 6H), 6,69 (d, J=6,6 Гц, 1H), 4,42 - 4,24 (m, 1H), 3,75 (d, J=5,5 Гц, 2Н), 3,60 (s, 3H), 2,29 (d, J=5,4 Гц, 1H), 1,79 (m, 2H), 1,44 - 1,07 (m, 1H). Аналитическая ВЭЖХ: RT=2,09 мин (способ А).
Пример 35. 1 -(2-Оксо-1 -(4-(пиридин-3 -ил)фенил)пиперидин-3 -ил)-3 -(4-(трифторметил)фенил)мочевина
MS(ESI) m/z 455,1 (М+Н). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9,23 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,57 (d, J=4,0 Гц, 1H), 8,09 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,76 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7,63- 7,32 (m, 7H), 6,71 (d, J=6,8 Гц, 1H), 4,44 - 4,31 (m, 1h), 3,81 - 3,68 (m, 1H), 3,60 - 3,42 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,00 (m, 2H), 1,90 - 1,76 (m, 1H). Аналитическая ВЭЖХ: RT=1,37 мин (способ А).
Пример 36. 1-(1-([1,1 '-Бифенил] -4-ил)-2-оксопиперидин-3 -ил)-3 -(4-(трифторметил)фенил)мочевина
MS(ESI) m/z 454,3 (M+H). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9,21 (s, 1H), 7,74 - 7,55 (m, 8H), 7,50 - 7,32 (m, 5H), 6,70 (d, J=6,7 Гц, 1H), 4,44 - 4,28 (m, 1H), 3,81 - 3,54 (m, 2H), 2,28 (d, J=6,8 Гц, 1H), 2,09 - 1,95 (m, 2H), 1,88 - 1,72 (m, 1H). Аналитическая ВЭЖХ: RT=2,12 мин (способ А).
Пример 37. 1-(1-(3 '-Фтор-[ 1,1 '-бифенил]-4-ил)-2-оксопиперидин-3 -ил)-3 -(4-(трифторметил)фенил)мочевина
MS(ESI) m/z 472,2 (М+Н). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9,20 (s, 1H), 7,72 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 7,62 7,36 (m, 9H), 7,18 (t, J=8,0 Гц, 1H), 6,70 (d, J=6,9 Гц, 1H), 4,40 - 4,20 (m, 1H), 3,78 - 3,56 (m, 2H), 2,28 - 2,22
- 26 034227 (m, 1H), 2,04 - 1,94 (m, 2H), 1,84 (m, 1H). Аналитическая ВЭЖХ: RT=2,1 мин (способ).
Пример 38. 1 -(2-Оксо-1 -(4-(пиридин-4-ил)фенил)пиперидин-3 -ил)-3 -(4-(трифторметил)фенил)мочевина
MS(ESI) m/z 454,9 (М+Н). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9,19 (s, 1H), 8,61 (d, J=5,0 Гц, 2Н), 7,82 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,72 (d, J=5,6 Гц, 2Н), 7,58 (s, 4Н), 7,45 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 6,70 (d, J=7,1 Гц, 1H), 4,44 - 4,30 (m, 1H), 3,83 - 3,66 (m, 2H), 2,26 (m, 1H), 2,05 - 1,95 (m, 2H), 1,85 (m, 1H). Аналитическая ВЭЖХ: RT=1,67 мин (способ В).
Пример 39. 1-(1 -(4'-Фтор- [1,1 '-бифенил] -4-ил)-2-оксопиперидин-3-ил)-3 -(4-(трифторметил)фенил)мочевина
MS(ESI) m/z 472 (M+H). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9,22 (s, 1H), 7,81 - 7,52 (m, 8H), 7,39 (d, J=8,2 Гц, 2H), 7,29 (t, J=8,7 Гц, 2H), 6,70 (d, J=6,7 Гц, 1H), 4,47 - 4,28 (m, 1H), 3,82 - 3,59 (m, 2H), 2,38 -
2,21 (m, 1H), 2,00 (m, 2H), 1,84 (m, 1H). Аналитическая ВЭЖХ: RT=2,04 мин (способ А).
Пример 40. Метил-3 -фтор-4'-(2-оксо-3 -(3 -(4-(трифторметил)фенил)уреидо)пиперидин-1 -ил)-[1,1'бифенил]-2-карбоксилат
MS(ESI) m/z 530,4 (М+Н). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9,38 (s, 1H), 7,70 - 7,53 (m, 5H), 7,42 - 7,29 (m, 6H), 6,90 (d, J=6,7 Гц, 1H), 4,45 - 4,29 (m, 1H), 3,86 - 3,71 (m, 1H), 3,67 - 3,37 (m, 4h), 2,11 - 1,62 (m, 3H), 1,41 - 1,05 (m, 1H). Аналитическая ВЭЖХ: RT=2,15 мин (способ В).
Пример 41. 1-(1-(4-(2-Этокси-5-фторпиридин-4-ил)фенил)-2-оксопиперидин-3-ил)-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевина
MS(ESI) m/z 517,3 (М+Н). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9,24 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,75 - 7,55 (m, 6Н), 7,46 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 6,98 (d, J=5,3 Гц, 1H), 6,73 (d, J=6,8 Гц, 1H), 4,45 - 4,25 (m, 3H), 3,91 - 3,68 (m, 2H), 3,54 - 3,41 (m, 3H), 2,38 - 2,25 (m, 1H), 2,00 (m, 2H), 1,85 (m, 1Н). Аналитическая ВЭЖХ: RT=2,17 мин (способ В).
Пример 42. 4'-(2-Оксо-3-(3-(4-(трифторметил)фенил)уреидо)пиперидин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-2карбоновая кислота
MS(ESI) m/z 498,1 (М+Н). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9,51 (s, 1H), 7,78 - 7,53 (m, 5Н), 7,47 - 7,17 (m, 7Н), 6,99 (d, J=6,1 Гц, 1H), 4,43 - 4,24 (m, 1H), 3,75 - 3,57 (m, 2H), 2,29 (d, J=5,8 Гц, 1H), 1,98 (d, J=6,1 Гц, 2H), 1,86 - 1,63 (m, 1H). Аналитическая ВЭЖХ: RT=1,92 мин (способ А).
Пример 43. 1-(1 -(3'-(Метилсульфонил)-[ 1,1 '-бифенил]-4-ил)-2-оксопиперидин-3-ил)-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевина
MS(ESI) m/z 532,1 (М+Н). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9,23 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,90 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,77 - 7,69 (m, 3H), 7,58 (s, 4Н), 7,45 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 6,74 (d, J=7,0 Гц, 1H), 4,33 (d, J=11,6 Гц, 1H), 3,88 - 3,66 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 2,26 (d, J=5,8 Гц, 1H), 2,09 - 1,94 (m, 2H), 1,82 (s, 1H). Ана- 27 034227 литическая ВЭЖХ: RT=1,78 мин (способ В).
Пример 44. 1-(1-(4-(2-Метилпиридин-3-ил)фенил)-2-оксопиперидин-3-ил)-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевина
MS(ESI) m/z 468,9 (М+Н). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9,24 (s, 1H), 8,66 (d, J=4,8 Гц, 1H), 8,11 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,69 (t, J=6,4 Гц, 1H), 7,61 - 7,34 (m, 8H), 6,73 (d, J=6,7 Гц, щ), 4,48 - 4,33 (m, 1H), 3,85 - 3,70 (m, 2H), 2,66 - 2,54 (s, 3H), 2,29 (m, 1H), 2,01 (m, 2H), 1,87 (m, 1H). Аналитическая ВЭЖХ: RT=1,9 мин (способ В).
Пример 45. 1-(1-(4-(3-Метилпиридин-4-ил)фенил)-2-оксопиперидин-3-ил)-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевина
MS(ESI) m/z 469,1 (М+Н). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9,28 (s, 1H), 8,62 - 8,37 (m, 2Н), 7,71 - 7,52 (m, 4Н), 7,45 (d, J=2,3 Гц, 4Н), 7,26 (d, J=4,8 Гц, 1H), 6,76 (d, J=6,6 Гц, 1H), 4,42 - 4,29 (m, 1H), 3,86 - 3,66 (m, 2H), 2,28 (m, 4H), 2,01 (m, 2H), 1,90 - 1,77 (m, 1H). Аналитическая ВЭЖХ: RT=1,76 мин (способ В).
Пример 46. 1-(1 -(4'-Циано-[1,1 '-бифенил]-4-ил)-2-оксопиперидин-3 -ил)-3 -(4-(трифторметил)фенил)мочевина
MS(ESI) m/z 479,2 (M+H). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9,24 (s, 1H), 8,03 - 7,86 (m, 4H), 7,78 (d, J=8,3 Гц, 2H), 7,65 - 7,53 (m, 4H), 7,46 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 6,73 (d, J=6,7 Гц, 1H), 4,47 - 4,28 (m, 1H), 3,81 3,62 (m, 1H), 3,55 - 3,32 (m, 1H), 2,32 - 2,21 (m, 1H), 2,09 - 1,97 (m, 2H), 1,92 - 1,64 (m, 1H). Аналитическая ВЭЖХ: RT=2 мин (способ А).
Пример 47. 1-(1-(4-(4-Метилпиридин-3-ил)фенил)-2-оксопиперидин-3-ил)-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевина
MS(ESI) m/z 468,9 (М+Н). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9,26 (s, 1H), 8,55 - 8,37 (m, 2H), 7,59 (s, 4H), 7,49 - 7,40 (m, 4H), 7,26 (d, J=4,8 Гц, 1H), 6,74 (d, J=6,5 Гц, 1H), 4,44 - 4,25 (m, 1H), 3,82 - 3,71 (m, 1H), 3,71 - 3,50 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,01 (m, 2H), 1,89 - 1,56 (m, 2Н). Аналитическая ВЭЖХ: RT=1,83 мин (способ В).
Пример 48. 4'-(2-Оксо-3 -(3 -(4-(трифторметил)фенил)уреидо)пиперидин-1 -ил)-[ 1,1 '-бифенил]-4-карбоксамид
MS(ESI) m/z 497,1 (М+Н). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9,24 (s, 1H), 8,05 (br. s., 1H), 7,96 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,83 - 7,72 (m, 4H), 7,68 - 7,54 (m, 4H), 7,47 - 7,35 (m, 3H), 6,72 (d, J=6,6 Гц, 1H), 4,46 - 4,33 (m, 1H), 3,88 - 3,65 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 2,01 (m, 2H), 1,84 (m, 1H). Аналитическая ВЭЖХ: RT=1,61 мин (способ В).
Пример 49. 1-(1-(4'-(Метилсульфонил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксопиперидин-3-ил)-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевина
MS(ESI) m/z 532 (М+Н). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9,59 (br. s., 1H), 8,09 - 7,94 (m, 4H), 7,80 (d,
- 28 034227
J=8,3 Гц, 2Н), 7,70 - 7,43 (m, 6H), 7,10 (br. s., 1H), 4,41 - 4,28 (m, 1H), 3,94 - 3,63 (m, 2H), 2,63- 2,49 (s, 3H),
2,32 - 2,22 (m, 1H), 2,02 (m, 2H), 1,90 - 1,77 (m, 1H). Аналитическая ВЭЖХ: RT=1,71 мин (способ А).
Пример 50. 2'-Циано-5-фтор-Ы-метил-4'-(2-оксо-3-(3-(4-(трифторметил)фенил)уреидо)пиперидин-1ил)-[1,1 '-бифенил]-2-карбоксамид
MS(ESI) m/z 554 (М+Н). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,15 (d, J=4,6 Гц, 1H), 7,87 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7,66 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7,55 (dd, J=8,4, 6,0 Гц, 1H), 7,35 - 7,23 (m, 1H), 7,20 (dd, J=9,8, 2,1 Гц, 1H), 7,10 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,99 - 6,79 (m, 2H), 6,32 (s, 2H), 4,32 (d, J=7,3 Гц, 1H), 3,14 (d, J=6,4 Гц, 2Н), 2,58 (d, J=4,6 Гц, 3H) 2,03 - 1,59 (m, 4H). Аналитическая ВЭЖХ: RT=1,74 мин (способ А).
Пример 51. 5-Фтор-Ы-метил-4'-(2-оксо-3-(3-(4-(трифторметил)фенил)уреидо)пиперидин-1-ил)-[1,1'бифенил]-2-карбоксамид
MS(ESI) m/z 528,8 (М+Н). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9,22 (s, 1H), 8,15 (d, J=4,6 Гц, 1H), 7,59 (s, 4H), 7,49 - 7,09 (m, 7H), 6,69 (d, J=6,8 Гц, 1H), 4,44 - 4,24 (m, 1H), 3,86 - 3,53 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,28 (dd, J=12,1, 5,7 Гц, 1H), 2,07 - 1,94 (m, 2H), 1,86 - 1,69 (m, 1H). Аналитическая ВЭЖХ: RT=1,69 мин (способ В).
Пример 52. 1-(1 -(2'-(Морфолин-4-карбонил)-[1,1 '-бифенил] -4-ил)-2-оксопиперидин-3 -ил)-3 -(4-(трифторметил)фенил)мочевина
MS(ESI) m/z 567,2 (М+Н). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9,22 (s, 1H), 7,68 - 7,26 (m, 12Н), 6,81 6,59 (m, 1H), 4,34 (br. s., 1H), 3,74 - 3,49 (m, 2H), 3,31 - 3,05 (m, 2H), 3,00 - 2,87 (m, 2H), 2,80 - 2,63 (m, 2H), 2,42 (d, J=11,4 Гц, 1H), 2,28 (d, J=5,8 Гц, 1H), 2,08 - 1,95 (m, 2H), 1,89 - 1,72 (m, 2H). Аналитическая ВЭЖХ: RT=1,88 мин (способ В).
Пример 53. 1-(1-(4-(2-Метоксипиридин-3-ил)фенил)-2-оксопиперидин-3-ил)-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевина
MS(ESI) m/z 484,9 (М+Н). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9,21 (s, 1H), 8,26 - 8,10 (m, 1H), 7,85 - 7,72 (m, 1H), 7,66 - 7,52 (m, 6Н), 7,35 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,15 - 6,94 (m, 1H), 6,77 - 6,63 (m, 1H), 4,40 - 4,25 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,73 - 3,58 (m, 2H), 2,31 - 2,21 (m, 1H), 2,10 - 1,96 (m, 2H), 1,87 - 1,68 (m, 1H). Аналитическая ВЭЖХ: RT=2,01 мин (способ В).
Пример 54. П-Метил-4'-(2-оксо-3-(3-(4-(трифторметил)фенил)уреидо)пиперидин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-2-карбоксамид
Пример 54А. Метил 4'-(2-оксо-3-(3-(4-(трифторметил)фенил)уреидо)пиперидин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-2-карбоксилат
Пример 54А синтезировали из примера 3A и 2-(метоксикарбонил)фенил)бороновой кислоты путем, сходным с путем, описанным в получении примера 3. MS (ESI) m/z 512,5 (М+Н).
- 29 034227
Пример 54В. 4'-(2-Оксо-3-(3-(4-(трифторметил)фенил)уреидо)пиперидин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-2карбоновая кислота
К раствору примера 54А (100 мг, 0,20 ммоль) в THF (1,0 мл), МеОН (1,0 мл) и Н2О (0,20 мл) добавляли LiOH-H2O (41 мг, 0,98 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор разбавляли с помощью EtOAc и 1н. HCl, слои разделяли и водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (2х). Комбинированные экстракты отмывали рассолом, высушивали на Na2SO4 и концентрировали с получением сырого продукта (80 мг, 0,16 ммоль). MS (ESI) m/z 498,4 (М+Н).
Пример 54. Смесь примера 54В (40 мг, 0,080 ммоль), метанамина (0,015 мл, 0,40 ммоль), HATU (61 мг, 0,16 ммоль) и Et3N (0,11 мл, 0,80 ммоль) в DMF (1,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционный раствор фильтровали и продукт очищали посредством обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением заявляемого соединения (2,0 мг, 0,0038 ммоль). MS (ESI) m/z 511,0 (М+Н). 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9,29 (s, 1H), 8,18 - 8,07 (m, 1H), 7,61 (m, 5H), 7,36 (m, 7H), 6,86 6,65 (m, 1H), 4,46 - 4,31 (m, 1H), 3,81 - 3,63 (m, 2H), 3,16 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,37 - 2,24 (m, 1H), 2,01 (m, 2H). Аналитическая ВЭЖХ: RT=1,649 мин (способ А).
Пример 5 5. \,\-Диметил-4'-(2-оксо-3 -(3 -(4-(трифторметил)фенил)уреидо)пиперидин-1 -ил)-[1,1'бифенил]-2-карбоксамид
Пример 55 синтезировали с использованием процедур, описанных в примере 54. MS(ESI) m/z 525,2 (М+Н). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9,58 (s, 1H), 7,79 - 7,29 (m, 12H), 7,10 (d, J=6,4 Гц, 1H), 4,46 - 4,28 (m, 1H), 3,80 - 3,57 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,27 (d, J=6,1 Гц, 1H), 2,00 (m, 2H), 1,91-1,76 (m, 1H). Аналитическая ВЭЖХ: RT=1,76 мин (способ А).
Пример 56. 4'-(3-(3-(4-Хлорфенил)уреидо)-2-оксопиперидин-1-ил)-Н-метил-[1,1'-бифенил]-2-карбоксамид
Пример 56А. 4'-(3-((трет-Бутоксикарбонил)амино)-2-оксопиперидин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота
О
Пример 56А получали из 1-хлор-4-йодбензола и 2-боронобензойной кислоты путем, сходным с путем, описанным в получении примера 1А и примера 1B. MS (ESI) m/z 411,3 (М+Н).
Пример 56В. трет-Бутил-(1-(2'-(метилкарбамоил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксопиперидин-3-ил)карбамат
Пример 56В получали из примера 56А с использованием условий амидного сочетания, описанных в получении примера 4. MS (ESI) m/z 424,3 (М+Н).
Пример 56С. 4'-(3-Амино-2-оксопиперидин-1-ил)-№метил-[1,1'-бифенил]-2-карбоксамид
HN \
- 30 034227
Пример 56С получали из примера 56В с использованием условий снятия защитных групп, описанных в получении примера 1С. MS (ESI) m/z 324,1 (М+Н).
Пример 56 получали из примера 5С и 1-хлор-4-изоцианатбензола с использованием условий, описанных в получении примера 1. MS (ESI) m/z 477,4 (М+Н).
Пример 57. (Я)-1-(1-(4-(2-Фторпиридин-3-ил)фенил)-2-оксопиперидин-3-ил)-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевина
Н Н
К раствору промежуточного соединения 1 в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли фосфат калия, трехосновный (23 мг, 0,13 ммоль) и (2-фторпиридин-3-ил)бороновую кислоту (11 мг, 0,079 ммоль). Реакционную смесь продували азотом в течение 5 мин и загружали аддуктом Pd(dppf)Cl2-DCM (5,4 мг, 6,6 мкмоль). Реакционную смесь снова продували азотом в течение 3 мин и нагревали при 60°С в течение 15 ч. Смесь охлаждали, фильтровали через целитовую прокладку и фильтрат концентрировали в условиях вакуума с получением сырого продукта, который очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии с получением заявляемого соединения (11 мг, 34%, 0,023 ммоль) в виде грязно-белого твердого вещества. MS(ESI) m/z: 473,1 (М+Н); 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 9,22 (s, 1H), 8,25 (d, J=5,14 Гц, 1H), 8,18-8,11 (m, 1H), 7,68-7,56 (m, 6 h), 7,51-7,44 (m, 3H), 6,70 (d, J=6,60 Гц, 1H), 4,41-4,34 (m, 1H), 3,82-3,68 (m, 2H), 2,35-2,28 (m, 1H), 2,06-1,98 (m, 2H), 1,89-1,79 (m, 1H). Аналитическая ВЭЖХ: RT=2,08 мин, (способ F).
Следующие примеры в табл. 2 получали с использованием процедур, аналогичных показанным в примере 57, из промежуточных соединений 1-3 с использованием соответствующих бороновых кислот.
- 31 034227
Т аблица 2
Пример Структура жх/мс (М+Н)+ Способ ВЭЖХ, RT (мин) и чистота 1НЯМР
58 ррон п н н TF 484,2 Способ Е, RT = 1,80 мин, 97,6% *Н ЯМР (400 МГц, DMSO-i/e): δ 9,23 (s, Ш), 7,64 - 7,54 (m, 5H), 7,44 7,29 (m,6H), 7,24 (dd, J = 7,5, 1,5 Гц, 1H), 6,69 (d, J = 6,5 Гц, 1H), 5,14 (t, J = 5,3Hz, 1H), 4,45 - 4,30 (m, 3H), 3,83 - 3,68 (m, 2H), 2,37 - 2,27 (m, 1H), 2,09 - 1,96 (m, 2H), 1,89 1,75 (m, 1H)
59 СЧуго< TF 484,2 Способ Е, RT = 2,12 мин, 96,3% *H ЯМР (400 МГц, DMSO-de): δ 9,22 (s, 1H), 7,64 - 7,54 (m, 4H), 7,52 7,46 (m, 2H), 7,38 - 7,27 (m, 4H), 7,12 (d, J = 7,5 Гц, 1H), 7,06 - 6,99 (m, 1H), 6,69 (d, J = 7,0 Гц, 1H), 4,39 - 4,30 (m, 1H), 3,80 - 3,66 (m, 5H), 2,36 2,30 (m, 1H), 2,06 - 1,95 (m, 2H), 1,89 - 1,72 (m, 1H)
60 0 н н н АУт-о, TF 498,2 Способ Е, RT = 1,79 мин, 98% *H ЯМР (400 МГц, DMSO-de): δ 9,50 (br. s„ 1H), 7,65 - 7,50 (m, 5H), 7,46 - 7,27 (m, 6H), 6,99 (d, J = 6,0 Гц, 1H), 6,72 (br. s„ 1H), 6,31-6,30 (m, 1H), 4,41 - 4,28 (m, 1H), 3,75 - 3,64 (m, 2H), 2,29 (m, 1H), 2,05 - 1,94 (m, 2H), 1,88 - 1,73 (m, 1H)
- 32 034227
61 0 Ay^NH2 чХхи О ϊΧΧ TF 497,1 Способ F, RT = 1,811 мин, 99,2% *H ЯМР (400 МГц, DMSO-de): δ 9,23 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7,63-7,55 (m, 4H), 7,51-7,29 (m, 9H), 6.69 (d, J = 6,60 Гц, 1H), 4,39-4,33 (s, 1H), 3,793,69 (m, 2H), 2,36-2,28 (m, 1H), 2,05-1,97 (m, 2H), 1,87-1,75 (m, 1H).
62 OVx ? н н ι Хх и 455,2 Способ F, RT = 1,664 мин, 99,8% *H ЯМР (400 МГц, DMSO-de): δ 9,26 (s, 1H), 8,83 (d, J = 6,40 Гц, 2H), 8,15 (d, J =6,40 Гц, 2H), 8,00 (d, J = 8,40 Гц, 2H), 7,63-7,59 (m, 4H), 7,55 (d, J = 8,80 Гц, 2H), 6,74 (d, J =6,80 Гц, 1H), 4,424,36 (m, 1H), 3,84-3,71 (m, 2H), 2,33-2,27 (m, 1H), 2,06-1,99 (m, 2H), 1,90-1,82 (m, 1H).
63 /hl5/ /ГН п н н и ϊ W г 473,1 Способ F, RT = 2,072 мин, 95,2% *H ЯМР (400 МГц, DMSO-de): δ 9,21 (s, 1H), 7,65-7,55 (m, 4 H), 7,42 (s, 4 H), 6,68 (d, J = 6,85 Гц, 1H), 4,40-4,30 (m, 1H), 3,80-3,67 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,34-2,29 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,95 2,05 (m, 2H), 1,90-1,76 (m, 1H).
64 ,Ν=η —ν' ^Х 5Χχ..Μ^ Θ ΙΧΧ TF 458,1 Способ F, RT = 1,858 мин, 99,1% *H ЯМР (400 МГц, DMSO-de): δ 9,22 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,54 - 7,64 (m, 6 H), 7,28 (d, J = 8,56 Гц, 2H), 6,68 (d, J = 6,60 Гц, 1H), 4,38 - 4,29 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,76 - 3,61 (m, 2H), 2,31 (m, 1H), 2,03 -1,94 (m, 2H), 1,86 -1,74 (m, 1H).
- 33 034227
65 XX/. T[j| II H н 486,0 Способ F, RT = 2,284 мин, 99,5% *H ЯМР (400 МГц, DMSO-Λ): δ 8,94 - 8,91 (m, 1H) 7,46 - 7,38 (m, 6H) 7,30 - 7,24 (m, 2H) 6,90 - 6,83 (m, 2H) 6,59 6,54 (m, 1H) 4,38 - 4,29 (m, 1H) 4,06 - 4,03 (s, 3H) 3,80 - 3,66 (m, 2H) 2,35 2,24 (m, 1H) 2,05 - 1,96 (m, 2H) 1,88 - 1,74 (m, 1H)
66 1 o=s=o TF 547,2 Способ F, RT = 1,83 мин, 96,8% *H ЯМР (400 МГц, DMSO-Λ): δ 9,22 (s, 1H), 7,65 - 7,56 (m, 3H), 7,53 7,47 (m, 2H), 7,46 - 7,32 (m, 7H), 6,70 (d, J = 7,0 Гц, 1H), 6,27 (s, 1H), 4,42 -4,31 (m, 1H), 3,82 - 3,67 (m, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,33 - 2,28 (m, 1H), 2,01 (m, 2H), 1,84 (m, 1H).
67 ррон ^|ίΧ ίί н н I XXr Ff 484,2 Способ F, RT = 1,804 мин, 98,6% *H ЯМР (400 МГц, DMSO-Λ): δ 9,23 (s, 1H), 7,65 - 7,54 (m, 5H), 7,45 7,30 (m, 6H), 7,28 - 7,21 (m, 1H), 6,70 (d, J = 6,5 Гц, 1H), 5,18 - 5,11 (m, 1H), 4,45 - 4,31 (m, 3H), 3,83 - 3,68 (m, 2H), 2,32 2,27 (m, 1H), 2,06 - 1,97 (m, 2H), 1,89 - 1,78 (m, 1H)
- 34 034227
68 н н н ^0'ΝϊΝΟχρ TF 484,2 Способ Е, RT = 2,132 мин, 94,5% *Н ЯМР (400 МГц, DMSO-de): δ 9,22 (s, Ш), 7,64 - 7,55 (m, 4H), 7,52 7,46 (m, 2H), 7,38 - 7,28 (m, 4H), 7,12 (d, J = 8,5 Гц, 1H), 7,03 (td, J= 7,5, 1,0 Гц, 1H), 6,69 (d, J = 7,0 Гц, 1H), 4,39 - 4,29 (m, 1H), 3,80 - 3,67 (m, 5H), 2,32 - 2,26 (m, 1H), 2,05 - 1,97 (m, 2H), 1,83 (m, 1H)
69 ΟΟ\ ^ιΠ ίί н н ^ό'ΝϊΝΧΧΡ h 468,2 Способ Е, RT = 2,227 мин, 98,4% *H ЯМР (400 МГц, DMSO-de): δ 9,23 (s, 1H), 7,64 -7,54 (m, 4H), 7,41 7,34 (m, 4H), 7,32 - 7,18 (m, 4H), 6,70 (d, J = 7,0 Гц, 1H), 4,41 - 4,30 (m, 1H), 3,83 - 3,66 (m, 2H), 2,32 - 2,27 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,05 - 1,96 (m, 2H), 1,84 (m, 1H)
70 QT1 TOG Tf 522,2 Способ F, RT = 2,25 мин, 96,6% *H ЯМР (400 МГц, MET АНОЛ-Λ): δ 7,78 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 7,67 7,62 (m, 1H), 7,60 - 7,50 (m, 5H), 7,41 - 7,33 (m, 5H), 4,45 (dd,7= 11,5,6,0 Гц, 1H), 3,92 - 3,73 (m, 2H), 2,47 - 2,37 (m, 1H), 2,19-2,09 (m, 2H), 2,05 1,92 (m, 1H)
71 0 ιΓ^^Ύ'314 т Όν TF 498,2 Способ F, RT = 1,286 мин, 94,9% *H ЯМР (400 МГц, MET АНОЛ-Λ): δ 7,67 (d, J = 6,5 Гц, 1H), 7,60 7,51 (m, 4H), 7,51 - 7,43 (m, 3H), 7,41 - 7,30 (m, 4H), 4,45 (dd,7= 11,5,6,0 Гц, 1H), 3,88 - 3,70 (m, 2H), 2,48 - 2,37 (m, 1H), 2,17 - 2,08 (m, 2H), 1,98 (m, 1H)
- 35 034227
72 °v TF 511,2 Способ F, RT = 1,712 мин, 93,5% *H ЯМР (400 МГц, DMSO-de): δ 9,31 (s, 1H), 7,65 - 7,53 (m, 5H), 7,47 7,24 (m, 8H), 6,80 (d, J = 7,0 Гц, 1H), 4,42 - 4,29 (m, 1H), 3,73 (tq,J= 12,1, 6,0 Гц, 2H), 2,33 - 2,25 (m, 1H), 2,06 - 1,95 (m, 2H), 1,88 - 1,76 (m, 4H).
73 A T il п н н Ff 456,2 Способ E, RT = 1,532 мин, 97,5% *H ЯМР (400 МГц, DMSO-de): δ 9,24 - 9,14 (m, 3H), 7,88 - 7,82 (m, 2H), 7,65 - 7,54 (m, 4H), 7,52 - 7,45 (m, 2H), 6,70 (d, 7= 7,0 Гц, 1H), 6,26 (s, lH),4,36(m, 1H), 3,75 (d, J= 16,6 Гц, 2H), 2,32 (m, 1H), 2,01 (m, 2H), 1,84 (m, 1H)
74 <°XX^ °^ULna.nyn_ Θ iXb TF 498,2 Способ F, RT = 2,064 мин, 91,9% *H ЯМР (400 МГц, DMSO-de): δ 9,21 (s, 1H), 7,66 -7,54 (m, 6H), 7,39 7,32 (m, 2H), 7,26 (d, J = 1.5 Гц, 1H), 7,16 (dd, 7 = 8,3, 1,8 Гц, 1H), 7,00 (d, J = 8,5 Гц, 1H), 6,69 (d, J = 6.5 Гц, 1H), 6,06 (s, 2H), 4,40 - 4,29 (m, 1H), 3,71 (dt, J = 16,6, 6,5 Гц, 2H), 2,29 (m, 1H), 2,07 - 1,94 (m, 2H), 1,82 (m, 1H)
- 36 034227
75 ϊΧ. ΑΐΛν-л 0 7IX.f p 499,2 Способ E, RT = 1,975 мин, 97,8% *H ЯМР (400 МГц, DMSO-de): δ 9,22 (s, 1Η), 8,48 (d, J = 2,5 Гц, 1H), 8,05 - 7,98 (m, 1H), 7,72 - 7.64 (m, 2H), 7,63 - 7,55 (m, 4H), 7,43 - 7,36 (m, 2H), 6,92 - 6,85 (m, 1H), 6,69 (d, J = 6,5 Гц, 1H), 4,41-4,29 (m, 3H), 3,81 - 3.64 (m, 2H), 2,32 - 2,27 (m, 1H), 2,07 - 1,96 (m, 2H), 1,88 - 1,74 (m, 1H), 1,37 - 1,30 (m, 3H)
76 ^.N ¢0% Θ IXI 'x/ \/ Xl 445,2 Способ C, RT = 1,85 мин, 96,9% *H ЯМР (400 МГц, DMSO-de): δ 8,92 (s, 1H), 7,98 - 7,92 (m, 1H), 7,84 7,75 (m, 1H), 7,67 - 7,54 (m, 4H), 7,51 - 7,39 (m, 4H), 7,29 - 7,23 (m, 2H), 6,56 (d, J = 6,8 Гц, 1H), 4,41-4,30 (m, 1H), 3,84 3,65 (m, 2H), 2,31 - 2,24 (m, 1H), 2,05 - 1,94 (m, 2H), 1,88 - 1,73 (m, 1H)
77 pp0H Π Η h NcrVXl 450,2 Способ D, RT = 1,67 мин, 98,1% *H ЯМР (400 МГц, DMSO-de): δ 8,93 (s, 1H), 7,57 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 7,47-7,31 (m, 8H), 7,30 7,21 (m, 3H), 6,57 (d, J = 6,6 Гц, 1H), 5,14 (t, J = 5,4 Гц, 1H), 4,42 (d, J = 5,1Hz, 2H), 4,38 - 4,27 (m, 1H), 3,82 - 3,66 (m, 2H), 2,29 (m, 1H), 2,04 1,96 (m, 2H), 1,87 - 1,75 (m, 1H)
- 37 034227
78 0 oS0 481,1 Способ Е, RT = 1,708 мин, 100,0% *Н ЯМР (400 МГц, DMSO-Т.): δ 8,92 - 8,87 (m, Ш) 7,80 - 7,76 (m, 1H) 7,53 - 7,36 (m, 8 H) 7,35 -7,24 (m, 4 H) 6,60 6,55 (m, 1H) 4,39 - 4,31 (m, 1H) 3,68 - 3,60 (m, 2H) 2,35 - 2,26 (m, 1H) 2,05 - 1,97 (m, 2H) 1,88 1,76 (m, 1H)
79 ft н н Ата. 450,4 Способ С, RT = 2,007 мин, 96,3% 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-Ts): δ 8,93 (s, 1H), 7,52 -7,40 (m, 4H), 7,38 7,23 (m, 6H), 7,12 (d, J = 7,3Hz, 1H), 7,03 (td, J = 7,5, 1,0 Гц, 1H), 6,56 (d, J = 6,4 Гц, 1H), 4,37 - 4,26 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,76 - 3,66 (m, 2H), 2,29 (m, 1H), 2,05 - 1,95 (m, 2H), 1,85 - 1,75 (m, 1H)
80 dl П Н н У'Т'С! 498,2 Способ D, RT = 1,673 мин, 94,5% *H ЯМР (400 МГц, DMSO-Ts): δ 8,96 (s, 1H), 8,10 (d, J = 9,3Hz, 1H), 7,81-7,73 (m, 1H), 7,72 7,64 (m, 1H), 7,47 - 7,37 (m, 7H), 7,27 (d, J = 8,8 Гц, 2H), 6,60 (d, J = 6,8 Гц, 1H), 4,35 (d, J= 11,7 Гц, 1H), 3,84 - 3,69 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,32 2,23 (m, 1H), 2,00 (m, 2H), 1,83 (m, 1H)
- 38 034227
81 ОС\ н н н Азти 434,2 Способ D, RT = 2,12 мин, 96,8% *Н ЯМР (400 МГц, DMSO-de): δ 8,92 (s, Ш), 7,46 - 7,40 (m, 2H), 7,39 7,32 (m, 4H), 7,31 - 7,17 (m, 6H), 6,56 (d, J = 6,6 Гц, 1H), 4,38 - 4,27 (m, 1H), 3,79 - 3,66 (m, 2H), 2,31 - 2,26 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,03 - 1,94 (m, 2H), 1,86 - 1,72 (m, 1H)
82 Όγχ ? н н Cl fry 489,1 Способ D, RT = 2,173 мин, 96,9% *H ЯМР (400 МГц, DMSO-de): δ 8,93 (s, 1H), 7,62 - 7,56 (m, 2H), 7,48 7,39 (m, 5H), 7,32 - 7,23 (m, 4H), 6,56 (d, J = 6,8 Гц, 1H), 4,40 - 4,30 (m, 1H), 3,84 - 3,69 (m, 2H), 2,32 - 2,26 (m, 1H), 2,05 1,96 (m, 2H), 1,87 - 1,74 (m, 1H)
83 ХХх-х II Н Н ^ύΎΌί ν XI 481,2 Способ D, RT = 2,097 мин, 97,1% *H ЯМР (400 МГц, DMSO-de): δ 8,92 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,1Hz, 1H), 7,56 - 7,48 (m, 2H), 7,46 7,38 (m, 2H), 7,35 - 7,23 (m, 4H), 6,55 (d, J = 6,6 Гц, 1H), 6,48 (d, J = 8,1Hz, 1H), 4,38 - 4,26 (m, 1H), 3,90 (d, J= 1Hz, 6H), 3,77 - 3,63 (m, 2H), 2,28 (m, 1H), 2,03 - 1,94 (m, 2H), 1,86 - 1,72 (m, 1H)
- 39 034227
84 О р^он ? Н Н ' сг'ТХХ — CI 464,1 Способ C, RT = 1,658 мин, 97,6% *Н ЯМР (400 МГц, DMSO-de): δ 9,01 (s, Ш), 7.63 (br. s„ 1H), 7,51 (br. s„ 1H), 7,47 - 7,31 (m, 8H), 7,30 - 7,23 (m, 2H), 6.64 (d, J = 6,6 Гц, 1H), 4,39 -4,28 (m, 1H), 3,77 3,66 (m, 2H), 2,33 - 2,25 (m, 1H), 2,05 - 1,94 (m, 2H), 1,86 - 1,71 (m, 1H)
85 Ν^ι Ί1 J и н н UAYX! 451,2 Способ C, RT = 1,537 мин, 96,8% *H ЯМР (400 МГц, DMSO-de): δ 8,93 (s, 1H), 8,24 (dd, J= 5,5, 0,6 Гц, 1H), 7,85 - 7,78 (m, 2H), 7,49 - 7,41 (m, 4H), 7,34 (dd, J = 5,5, 1,6 Гц, 1H), 7,31 - 7,24 (m, 2H), 7,13 (dd, J = 1,6, 0,6 Гц, 1H), 6,58 (d, J = 6,6 Гц, 1H), 4,40 - 4,30 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,82 - 3,66 (m, 2H), 2,32 - 2,23 (m, 1H), 2,07 - 1,94 (m, 2H), 1,88 1,75 (m, 1H)
86 1 o=s=o UO\ ^ΐί^Ί ? н н -ΑλΝ-^Ν. /С. о I Χλ 513,1 Способ D, RT = 1,705 мин, 97,4% *H ЯМР (400 МГц, DMSO-de): δ 9,19 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,6 Гц, 2H), 7,72 - 7,47 (m, 10H), 6,83 (d, J = 6,8 Гц, 1H), 4,64 4,53 (m, 1H), 4,07 - 3,92 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,58 - 2,51 (m, 1H), 2,25 (m, 2H), 2,06 (m, 1H)
- 40 034227
87 r> Т || Η Η Η 423,9 Способ F, RT = 1,975 мин, 100,0% *Н ЯМР (400 МГц, DMSO-de): δ 8,92 - 8,88 (m, Ш), 7,61 - 7,54 (m, 2H), 7,45 - 7,39 (m, 2H), 7,31 - 7,24 (m, 4 H), 6,57 -6,51 (m, 1H), 4,35-4,26 (m, 1H), 3,75 - 3,59 (m, 2H), 2,31 - 2,21 (m, 1H), 2,02 -1,92 (m, 2H), 1,85 1,71 (m, 1H).
88 °<γ- ^Τ^Ι ιι η η Α. λΝ. ,ν. /¾. β ι Ός 477,2 Способ D, RT = 1,565 мин, 97,8% *H ЯМР (400 МГц, DMSO-de): δ 9,32 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 7,49 - 7,22 (m, 12H), 6,64 - 6,55 (m, 1H), 4,40 - 4,29 (m, 1H), 3,74 (dq, J= 12,0, 6,1Hz, 2H), 2,30 (m, 1H), 2,07 - 1.96 (m, 2H), 1,91 (s, 3H), 1,87 - 1,73 (m, 1H)
89 a Il 1 ιι η η ό ι Χι 422,2 Способ D, RT = 1,369 мин, 97,1% *H ЯМР (400 МГц, DMSO-de): δ 9,20 - 9,12 (m, 3H), 8,92 (s, 1H), 7,87 -7,80(m, 2H), 7,51-7,38 (m, 4H), 7,30 - 7,21 (m, 2H), 6,56 (d, J = 6,6 Гц, 1H), 4,39 - 4,28 (m, 1H), 3,82 -3,65 (m, 2H), 2,31 2,25 (m, 1H), 2,04 - 1,94 (m, 2H), 1,87 - 1,75 (m, 1H)
90 υθ\ ΤίΓ^Ι ιι Η Η F и0'11Х₽ TF 520,1 Способ Е, RT = 2,413 мин, 96,7% *H ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 9,24 (s, 1H), 7,64 - 7,54 (m, 4H), 7,46 7,37 (m, 4H), 6,92 - 6,82 (m, 2H), 6,71 (d, J = 6,8 Гц, 1H), 4,42 - 4,31 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,79 3,67 (m, 2H), 2,36 - 2,25 (m, 1H), 2,06 - 1,96 (m, 2H), 1,89 - 1,76 (m, 1H).
- 41 034227
91 с%. ^ύΎΌι 516,0 Способ F, RT = 1,939 мин, 97,7% *H ЯМР (400 МГц, DMSO-i/e): δ 8,91 - 8,86 (m, 1H) 8,14 - 8,08 (m, 1H) 7,82 - 7,67 (m, 2H) 7,51-7,34 (m, 5 H) 7,32 7,24 (m, 3H) 6,60 - 6,55 (m, 1H) 4,41 - 4,31 (m, 1H) 3,75 - 3,62 (m, 2H) 2,93 (s, 3H) 2,34 - 2,24 (m, 1H) 2,08 - 1,97 (m, 2H) 1,90 - 1,77 (m, 1H).
92 /Οχ^Χ,Ρ XX^Fn Τ II 1 U н н f u0'Nm 504,0 Способ E, RT = 2,374 мин, 95,2% *H ЯМР (400 МГц, DMSO-de): δ 8,94 (s, 1H), 7,46 - 7,38 (m, 5 H), 7,30 - 7,24 (m, 2H), 6,90 - 6,83 (m, 2H), 6,59 - 6,54 (m, 1H), 4,38 - 4,29 (m, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,80 - 3,66 (m, 2H), 2,35 - 2,44 (m, 1H), 2,05 - 1,96 (m, 2H), 1,88 - 1,74 (m, 1H)
93 /<%X/F ССчяы ^lXaaj^x Θ Ϊ01 456,0 Способ Е, RT = 2,277 мин, 93,7% *H ЯМР (400 МГц, DMSO-i/б): δ 8,94 (s, 1H), 7,50 - 7,48 (m, 1H), 7,46 - 7.38 (m, 6 H), 7,30 - 7,24 (m, 2H), 6,90 - 6,83 (m, 2H), 6,59 - 6,54 (m, 1H), 4.38 -4,29 (m, 1H), 3,80 3,66 (m, 2H), 2,35 - 2,24 (m, 1H), 2,05 - 1,96 (m, 2H), 1,88 - 1,74 (m, 1H)
- 42 034227
94 МЦч о fl ] н н н u6‘YOl 451,2 Способ D, RT = 1,817 мин, 95,7% Ш ЯМР (400МГц, DMSO-J6): δ 8,96 (s, Ш), 8,50 (d, J = 2,5 Гц, 1H), 8,03 (dd, J= 8,5, 2,5 Гц, 1H), 7,72 - 7,65 (m, 2H), 7,47 - 7,35 (m, 4H), 7,31-7,22 (m, 2H), 6,94 6,88 (m, 1H), 6,60 (d, J = 7,0 Гц, 1H), 4,39 - 4,28 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,79 - 3,63 (m, 2H), 2,32 - 2,24 (m, 1H), 2,06 - 1,93 (m, 2H), 1,87 - 1,72 (m, 1H)
95 ιχι II Н н τιχ. TF 515,3 Способ Е, RT = 2,185 мин, 95,6% *H ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-Л) δ 7,64 (d, J=8,lHz, 1H), 7,60-7,50 (m, 6H), 7,32 (d, J = 8,6 Гц, 2H), 6,42 (d, J = 8,1Hz, 1H), 4,44 (dd, J = 11,2, 6,1Hz, 1H), 3,95 (d, J= 1,5 Гц, 6H), 3,88-3,69 (m, 2H), 2,41 (m, 1H), 2,18-2,09 (m, 2H), 2,05 1,92 (m, 1H)
96 a^uCO 6' v^° 433,2 Способ F, RT = 1,784 мин, 97,8% *H ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 8,58 (d, J = 8,1Hz, 1H), 7,59 - 7,51 (m, 3H), 7,49 - 7,37 (m, 5H), 7,34 - 7,26 (m, 2H), 6,99 (d, J = 8,3Hz, 1H), 6,09 (s, 2H), 4,63 - 4,53 (m, 1H), 3,84 - 3,63 (m, 2H), 2,15 - 1,97 (m, 4H)
- 43 034227
97 <°XV\ 464,2 Способ D, RT = 1,938 мин, 94,6% *H ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 8,91 (s, 1H), 7,65 - 7,58 (m, 2H), 7,47 7,39 (m, 2H), 7,38 - 7,32 (m, 2H), 7,30 - 7,24 (m, 3H), 7,18 - 7,13 (m, 1H), 7,00 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 6,56 (d, J = 7,0 Гц, 1H), 6,06 (s, 2H), 4,39 - 4,27 (m, 1H), 3,80 - 3,64 (m, 2H), 2,29 (m, 1H), 2,05 1,94 (m, 2H), 1,86 - 1,74 (m, 1H)
98 .N^F ССчдо Αϊ'ϊΧΐ 457,0 Способ F, RT = 1,981 мин, 100% *H ЯМР (400 МГц, DMSO-de): δ 8,90 (s, 1H), 8.29 - 8,25 (m, 1H), 8,23 8,14 (m, 1H), 7,63 - 7,47 (m, 4H), 7,45 - 7,39 (m, 2H), 7,31 - 7,22 (m, 2H), 6,61-6,56 (m, 1H), 4,41 - 4.30 (m, 1H), 3,73 - 3,61 (m, 2H), 2,35 - 2,24 (m, 1H), 2,08 - 1,97 (m, 2H), 1,88 - 1,77 (m, 1H)
99 п F F Θ ιχχΡ TF 522,2 Способ E, RT = 2,29 мин, 95,8% *H ЯМР (400 МГц, DMSO-de): δ 9,48 (s, 1H), 8,30 - 8,22 (m, 2H), 8,05 (d, J =8,8 Гц, 2H), 8,01 7,95 (m, 2H), 7,91 - 7,80 (m, 4H), 7,71 (d, J = 8,8 Гц, 2H), 6,95 (d, J = 6,6 Гц, 1H), 4,63 (d, J = 12,0 Гц, 1H), 4,12 - 3,90 (m, 2H), 2,57 - 2,52 (m, 1H), 2,34 - 2,22 (m, 2H), 2,11 (m, 1H)
- 44 034227
100 XX/. II Η Η тХс. TF 502,2 Способ F, RT = 2,15 мин, 97,4% *H ЯМР (400 МГц, DMSO-Λ): δ 9,48 (s, Ш), 7.90 - 7,79 (m, 4H), 7,75 7,67 (m, 2H), 7,62 - 7,55 (m, 3H), 7,28 (dd, J = 11,5, 2,4 Гц, lH),7,ll(td, J = 8,4, 2,4 Гц, 1H), 6,95 (d, J = 6,6 Гц, 1H), 4,61 (dd, J = 11,4, 6,2Hz, 1H), 4,09 - 4,02 (m, 3H), 4,02 - 3.91 (m, 2H), 2,58 - 2,52 (m, 1H), 2,31 - 2,21 (m, 2H), 2,08 (m, 1H)
101 оч χ^χ /SyXiiX ? н н Ж X 532,2 Способ F, RT = 1,79 мин, 99,5% *H ЯМР (400 МГц, DMSO-Λ): δ 9,48 (s, 1H), 8,43 (t, J = 1,7 Гц, 1H), 8,31 (dt, J = 8,0, 1,3Hz, 1H), 8,17 (dt, J = 8,2, 1,2Hz, 1H), 8,10 - 7,97 (m, 3H), 7,91 - 7,79 (m, 4H), 7,77 - 7,69 (m, 2H), 6,96 (d, J = 6,8 Гц, 1H), 4,69 -4,57 (m, 1H), 4,11 3,90 (m, 2H), 3,56 (s, 3H), 2,63 -2,52 (m, 1H), 2,33 2,21 (m, 2H), 2,16 - 2,03 (m, 1H)
102 F F-ψΓ /¾^° XX/. ^]ίΧ ϋ н н и IW TF 538,2 Способ F, RT = 2,29 мин, 98,7% *H ЯМР (400 МГц, DMSO-Λ): δ 9,47 (s, 1H), 7,89 - 7,80 (m, 5H), 7,79 7,72 (m, 5H), 7,71 - 7,67 (m, 2H), 6,94 (d, J = 7,1Hz, 1H), 4,66 - 4,58 (m, 1H), 4,08 - 3,95 (m, 2H), 2,58 - 2,53 (m, 1H), 2,31 - 2,22 (m, 2H), 2,09 (m, 1H)
- 45 034227
103 ,S4 /А/Х/Х nZ Ν II θ I_I I_I Ο η η Η H Ο I ХДн TF 547,2 Способ Е, RT =1,8 мин, 97,7% *Н ЯМР (400 МГц, DMSO-rfe): δ 10,08 (br. s„ Ш), 9,47 (s, 1H), 7,94 7,80 (m, 6H), 7,76 - 7,61 (m, 5H), 7,47 (dt, J = 7,4, 1,9 Гц, 1H), 6,95 (d, J = 6,8 Гц, 1H), 4,69 - 4,54 (m, 1H), 4,08 - 3,89 (m, 2H), 3,31 - 3,25 (m, 3H), 2,58-2,51 (m, 1H), 2,33 2,22 (m, 2H), 2,15 - 2,01 (m, 1H)
104 η ^0 IХъ г 472,2 Способ F, RT = 2,14 мин, 96,5% *H ЯМР (400 МГц, DMSO-Te): δ 9,47 (s, 1H), 8,03 - 7,96 (m, 2H), 7,95 7,71 (m, 7H), 7,70 - 7,63 (m, 2H), 7,51 - 7,38 (m, 1H), 6,95 (d, J = 6,8 Гц, 1H), 4,69 - 4,55 (m, 1H), 4,09 - 3,89 (m, 2H), 2,58 2,49 (m, 1H), 2,33 - 2,21 (m, 2H), 2,14 - 2,02 (m, 1H)
105 ZNX\ QA. Θ iiXf Tf 485,2 Способ Е, RT = 1,94 мин, 99,3% *H ЯМР (400 МГц, DMSO-Te): δ 9,48 (s, 1H), 8,44 (dd, J = 4,9, 2,0 Гц, 1H), 8,03 (dd, T = 7,3, 2,0 Гц, 1H), 7,91 - 7,80 (m, 6H), 7,67 - 7,58 (m, 2H), 7,36 (dd, J = 7,3, 4,9 Гц, 1H), 6,95 (d, J = 6,6 Гц, 1H), 4,67 - 4,55 (m, 1H), 4,15 (s, 3H), 4,07 - 3,91 (m, 2H), 2,59 - 2,52 (m, 1H), 2,32 - 2,21 (m, 2H), 2,17-2,02 (m, 1H)
- 46 034227
106 Аг- TF 532,2 Способ F, RT = 1,8 мин, 99,3% *H ЯМР (400 МГц, DMSO-de): δ 9,47 (s, 1H), 8,40 - 8,33 (m, 1H), 8,02 (dd, J = 7,5, 1,3Hz, 1H), 7,97 - 7,90 (m, 1H), 7,89 7,80 (m, 4H), 7,74 - 7,62 (m, 5H), 6,95 (d, J = 6,6 Гц, 1H), 4,63 (d, J = 11,7 Гц, 1H), 4,11 - 3,92 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,58 (m, 1H), 2,28 (m, 2H), 2,16 2,02 (m, 1H)
107 F^F o=s=o ^^.NH Q. ? η h X X XX It F 601,0 Способ F, RT = 2,215 мин, 97,05%, *H ЯМР (400 МГц, DMSO-de): δ 9,24 - 9,19 (m, 1H) 7,64 - 7,55 (m, 4 H) 7,49 - 7,33 (m, 8 H) 6,72 - 6,66 (m, 1H) 4,42 4,31 (m, 1H) 3,81 - 3,67 (m, 2H) 2,37 - 2,26 (m, 1H) 2,06 - 1,97 (m, 2H) 1,89 - 1,74 (m, 1H)
108 1 o=s=o .Ν^,ΝΗ ίΐ H H ILA X λΝ. >L NX X X --- ---C 514,1 Способ F, RT = 2,022 мин, 98,77%, *H ЯМР (400 МГц, DMSO-de): δ 9,6 (bs, 1H) 8,97 - 8,87 (m, 2H) 7,47 7,39 (m, 4 H) 7,31 - 7,24 (m, 6 H) 6,61 - 6,54 (m, 1H) 4,39 - 4,29 (m, 1H) 4,06 -4,03 (m, 2H) 3,0 (s, 3H) 2,35 - 2,26 (m, 1H) 2,03 - 1,96 (m, 2H) 1,86 1,75 (m, 1H)
- 47 034227
109 1 o=s=o Λ,'Νν,Ν^χ N Θ' ΐ XX. F 548,1 Способ E, RT = 2,25 мин, 96,0% *H ЯМР (400 МГц, DMSO-i/e): δ 9,28 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 7,88-7,87 (m, 2H), 7,637,57 (m, 4H), 7,47-7,39 (m, 4H), 6,73 (d, J= 8 Гц, 1H), 4,53-4,42 (m, 1H), 4,31-4,25 (m, 1H) 3,89- 3,80 (m, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,36-2,31 (m, 1H), 2,021,96 (m, 2H), 1,79- 1,77 (m, 1H)
ПО XX и н н TF 484,2 Способ Е, RT = 2,11 мин, 94,5% *H ЯМР (400 МГц, DMSO-de): δ 9,23 (s, 1H), 7,74 - 7,66 (m, 2H), 7,65 7,54 (m, 4H), 7,44 - 7,34 (m, 4H), 7,28 - 7,16 (m, 1H), 6,94 (dt, J = 8,2, 1,3Hz, 1H), 6,70 (d, J = 6,7 Гц, 1H), 4,43 - 4,29 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,81 - 3,66 (m, 2H), 2,33 -2,26 (m, 1H), 2,07 - 1,95 (m, 2H), 1,90 - 1,76 (m, 1H)
111 ° ^xXX^x Λ ^X1 А .Гй^ 0 I ХХг ρ 561,2 Способ Е, RT = 1,812 мин, 98,1% *H ЯМР (400 МГц, DMSO-de): δ 9,23 (s, 1H), 7,73 - 7,64 (m, 3H), 7,63 7,53 (m, 6H), 7,49 - 7,40 (m, 3H), 7,35 (d, J = 7,5 Гц, 1H), 6,70 (d, J = 6,6 Гц, 1H), 4,41 - 4,32 (m, 1H), 4,24 (d, J = 6,4 Гц, 2H), 3,83 - 3,66 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,30 (m, 1H), 2,07 - 1,97 (m, 2H), 1,89 1,76 (m, 1H)
- 48 034227
112 v % Μ ΊΡ1 F< 0 F Μ 0 ХДС| 585,0 Способ F, RT = 1,891 мин, 98,6%, *H ЯМР (400 МГц, DMSO-de): δ 8,89 (s, 1H) 7,49 -7,37 (m, 8 H) 7,337,24 (m, 4 H) 6,58 (s, 1H) 4,41 - 4,31 (m, 1H) 3,66 (d, J = 4,22Hz, 2H) 2,37 2,28 (m, 1H) 2,08 - 1,98 (m, 2H) 1,88 - 1,74 (m, 1H)
113 F'Y'F O=S=O %,Λνη Θ iXXr TF 583,0 Способ F, RT = 2,022 мин, 98,6%, *H ЯМР (400 МГц, DMSO-de): δ 10,45 (s, 1H) 9,22 (s, 1H) 7,60 (d, J = 5,26 Гц, 4 H) 7,51 -7,34 (m, 8 H) 6,88 - 6,56 (m, 2H) 4,45 - 4,31 (m, 1H) 3,74 (m, 2H) 2,37 - 2,26 (m, 1H) 2,02 (br. s„ 2H) 1,89 - 1,74 (m, 1H)
114 o=s=o II Η H LA Α A a /¾. O' I XXr TF 589,1 Способ F, RT = 2,365 мин, 99,1%, *H ЯМР (400 МГц, DMSO-de): δ 9,24 - 9,2 (m, 1H) 8,97 - 8,93 (m, 1H) 7,64 - 7,55 (m, 4 H) 7,51 -7,46 (m, 2H) 7,42 7,31 (m, 6 H) 6,72 - 6,67 (m, 1H) 4,41 - 4,30 (m, 1H) 3,79 - 3,67 (m, 2H) 2,69 - 2,63 (m, 2H) 2,37 2,24 (m, 1H) 2,05 - 1,89 (m, 3H) 1,87 - 1,76 (m, 1H) 0,92 - 0,84 (m, 6 H)
115 1 o=s=o GCp„ LA A-M^. O' I XI 531,0 Способ D, RT = 1,993 мин, 97,56%, *H ЯМР (400 МГц, DMSO-de): δ 9,18 - 9,08 (m, 1H) 8,88 (s, 1H)7,517,23 (m, 11H) 6,58 (d, J = 6,91Hz, 1H) 4,41 - 4,34 (m, 1H) 3,83 - 3,72 (m, 2H) 2,79 (s, 3H) 2,36 2,27 (m, 1H) 2,08 - 1,99 (m, 2H) 1,92 - 1,75 (m, 1H).
- 49 034227
116 1 o=s=o ii Η Η Ν^Α.·>Ν νο τ Όο ρ 548,1 Способ E, RT = 1,91 мин, 94,30% *H ЯМР (400 МГц, DMSO-de): δ 9,26 (s, 1H), 8,50 (d, J = 2,2Hz, 1H), 7,92 - 7,84 (m, 2H), 7,67 7,56 (m, 4H), 7,50 - 7,28 (m, 4H), 6,73 (d, J = 6,8 Гц, 1H), 4,55 - 4,47 (m, 1H), 4,29 (dt, J= 12,9,6,4 Гц, 1H), 3,87 - 3,78 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,05 1,94 (m, 1H), 1,89-1,87 (m, 2H). 1,78-1,73 (m, 1H).
117 1 o=s=o CQ^n o' i Oo Tf 566,0 Способ F, RT = 1,94 мин, 96,6% *H ЯМР (400 МГц, DMSO-de): δ м.д. 9,20 (s, 1H) 8,40 (d, J = 0,98 Гц, 1H) 7,91 (dd, J = 10,88, 1,83Hz, 1H) 7,55 - 7,64 (m, 5 H) 7,42 - 7,51 (m, 3H) 7,31 - 7,38 (m, 1H) 6,71 (d, J = 1,09 Гц, 1H) 4,42 -4,51 (m, 1H) 3,68 3,77 (m, 2H) 2,84 (s, 3H) 2,27 - 2,36 (m, 1H) 2,01 2,11 (m, 2H) 1,83 - 1,95 (m, 1H)
118 о ifAr n'AA [1 .1 h | ft H H ο i Oo P 553,2 Способ F, RT = 1,934 мин, 97,8% *H ЯМР (400 МГц, DMSO-de): δ 9,22 (s, 1H), 8,15 (1, J = 5,8 Гц, 1H), 7,65 - 7,55 (m, 4H), 7,54 7,37 (m, 6H), 7,32 (d, J = 8.5 Гц, 2H), 6,69 (d, J = 6.5 Гц, 1H), 4,41 - 4,26 (m, 1H), 3,77 - 3,62 (m, 2H), 2,88 (1, J = 6,5 Гц, 2H), 2,32 - 2,25 (m, 1H), 1,99 (m, 2H), 1,87 - 1,74 (m, 1H), 1,68 - 1,55 (m, 1H), 0,71 (d, J = 6,5 Гц, 6H)
- 50 034227
119 _ V ίι ίΓ ν 'η [1 η 0 AV^ Νο IW г 562,1 Способ Е, RT = 1,94 мин, 94,30% *Н ЯМР (400 МГц, DMSO-Je): δ 9,25 (s, Ш), 8,44 (d, J = 2,0 Гц, 1H), 7,91-7,83 (m, 2H), 7,65 7,56 (m, 5H), 7,51 - 7,38 (m, 3H), 7,29 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 6,73 (d, J = 7,1Hz, 1H), 4,55 - 4,46 (m, 1H), 4,34 - 4,25 (m, 2H), 4,11 (d, J = 6,1Hz, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,33 (m, 1H), 2,10-1,90 (m, 2H), 1,81-1,72 (m, 1H).
120 0 ΝΑ |Ι ,1 η ί Η Η Эк ,χΝ. β I Cv TF 610,3 Способ F, RT = 1,649 мин, 98,1% *H ЯМР (400 МГц, DMSO-Je): δ 9,23 (s, 1H), 7,95 (d, J = 6,0 Гц, 1H), 7,64 - 7,55 (m, 4H), 7,49 (d, J = 4,5 Гц, 1H), 7,44 7,38 (m, 5H), 7,36 - 7,29 (m, 2H), 6,69 (d, J = 7,0 Гц, 1H), 4,37 (s, 1H), 3,73 (d, J= 5,0 Гц, 2H), 3,55 3,47 (m, 4H), 3,19 (d, J = 5,5 Гц, 4H), 2,31 - 2,20 (m, 5H), 2,00 (m, 2H), 1,89 - 1,86 (m, 1H)
121 1 o=s=o CG>xn X X А'^А^'ч-'-чч Ν β τ Cv Tf 566,0 Способ F, RT = 1,95 мин, 96,6% *H ЯМР (400 МГц, DMSO-cZe): δ м.д. 9,20 (s, 1H) 8,40 (d, J = 0,98 Гц, 1H) 7,91 (dd, J = 10,88, 1,83Hz, 1H) 7,55 - 7,64 (m, 5 H) 7,42 - 7,51 (m, 3H) 7,31 - 7,38 (m, 1H) 6,71 (d, J = 7,09 Гц, 1H) 4,42-4,51 (m, 2H) 3,68 3,77 (m, 1H) 2,84 (s, 3H) 2,27 - 2,36 (m, 1H) 2,01 2,11 (m, 2H) 1,83 - 1,95 (m, 1H)
- 51 034227
122 _ V СОл II Η Η R χ'Ν. .Ν. Ο ι Ό/ +/ 'W ''Cl 545 Способ F, RT = 2,096 мин, 94,83%, *Н ЯМР (400 МГц, DMSO-de): δ 8,90 - 8,87 (m, Ш), 7,62 - 7,57 (m, 1H), 7,49 - 7,41 (m, 5H), 7,40 - 7,32 (m, 2H), 7,30 7,24 (m, 4H), 6,60 - 6,55 (m, 1H), 4,14 - 4,05 (m, 3H), 3,71 - 3,63 (m, 2H), 3,19-3,13 (m, 3H), 2,852,78 (m, 4H)
123 ιΓΧτ^ν'^' [1 .1 н Η Η Η и0'мГХ% 525,2 Способ Е, RT = 1,697 мин, 99,02% *H ЯМР (400 МГц, DMSO-de): δ 9,24 (s, 1H), 8,67 (br. s„ 1H), 7,71 7,66 (m, 1H), 7,64 - 7,56 (m, 4H), 7,54 - 7,48 (m, 2H), 7,47 - 7,36 (m, 5H), 6,73 (d, J = 6,8 Гц, 1H), 4,40 - 4,32 (m, 1H), 4,10 (br. s„ 2H), 3,83 - 3,68 (m, 2H),3,22- 3,21 (m, 1H), 2,32-2,28 (m, 1H), 2,08 1,98 (m, 2H), 1,91 - 1,82 (m, 1H), 1,11 (d, J = 6,4 Гц, 6H).
124 0 Ν rl 2 н Η ^|0'Э”ХХ:г Y'F F 485,2 Способ Е, RT = 2,073 мин, 97,8% *H ЯМР (400 МГц, DMSO-de): δ 9,23 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,6 Гц, 2H), 7,83 - 7,75 (m, 1H), 7,66 7,54 (m, 5H), 7,44 (d, J = 8,6 Гц, 2H), 6,79 (d, J = 8,1Hz, 1H), 6,71 (d, J = 6,8 Гц, 1H), 4,43 - 4,33 (m, 1H), 3,97 (d, J = 6,1Hz, 3H), 3,85 - 3,66 (m, 2H), 2,31 (m, 1H), 2,07 - 1,97 (m, 2H), 1,84 (m, 1H)
- 52 034227
125 0 IIA Г 490,2 Способ F, RT = 2,167 мин, 93,0% *H ЯМР (400 МГц, DMSO-de): δ 9,23 (s, 1Η), 7,67 - 7,55 (m, 6H), 7,46 (d, J = 8,6 Гц, ЗН), 7,42 7,27 (m, 2H), 6,71 (s, 1H), 4,38 (d, J = 5,1Hz, 1H), 3,85 - 3,68 (m, 2H), 2,33 2,26 (m, 1H), 2,02 (m, 2H), 1,84 (m, 1H)
126 q4 iTji U н н ^ό'ΥΐΑ А 532,2 Способ F, RT = 1,8 мин, 95,8% *H ЯМР (400 МГц, DMSO-de): δ 9,22 (s, 1H), 8,17 (1, J = 1,8 Гц, 1H), 8,08 - 8,03 (m, 1H), 7,92 (dd, J = 9,5, 1,0 Гц, 1H), 7,84 - 7,72 (m, 3H), 7,65 7,55 (m, 4H), 7,50 - 7,43 (m, 2H), 6,70 (d, J = 6,5 Гц, 1H), 4,43 - 4,32 (m, 1H), 3,84 - 3,66 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,30 (m, 1H), 2,08 - 1,97 (m, 2H), 1,85 (m, 1H)
127 Οχ xiAju, Θ I ТА TF 546,2 Способ F, RT = 1,89 мин, 95,9% *H ЯМР (400 МГц, DMSO-de): δ 9,23 (s, 1H), 8,15 - 8,05 (m, 2H), 7,89 (br. s„ 1H), 7,84 - 7,74 (m, 3H), 7,60 (d, J = 4,6 Гц, 4H), 7,49 (s, 2H), 6,72 (br. s„ 1H), 4,40 (m, 1H), 3,84 - 3,66 (m, 2H), 3,44 - 3,37 (m, 2H), 2,33 - 2,27 (m, 1H), 2,03 (m, 2H), 1,86 (m, 1H), 1,14 (1, J = 7,2Hz, 3H)
- 53 034227
128 XX 0 и н н F %ϊα F F 502,2 Способ F, RT = 2,103 мин, 98,6% *H ЯМР (400 МГц, DMSO-de): δ 9,22 (s, 1H), 7,65 - 7,52 (m, 6H), 7,45 7,37 (m, 2H), 7,26 - 7,13 (m, 2H), 7,06 (td, J = 7,2, 2,3Hz, 1H), 6,69 (d, J = 6,5 Гц, 1H), 4,42 - 4,29 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,82 - 3,66 (m, 2H), 2,31 (d, J = 6,0 Гц, 1H), 2,07 - 1,96 (m, 2H), 1,89 - 1,76 (m, 1H)
129 Χ ΝΧΧ-Ο\/ [JX. ^ιΧι ίί н н ^ХгхХг Tf 499,2 Способ E, RT = 2,073 мин, 94,9% *H ЯМР (400 МГц, DMSO-de): δ 9,23 (s, 1H), 8,16 (dd, J = 4,9, 2,0 Гц, 1H), 7,78 (dd, 7 = 7,2, 1,8 Гц, 1H), 7,65 - 7,54 (m, 6H), 7,38 (d, J = 8,3Hz, 2H), 7,09 (dd, 7 = 7,3,4,9 Гц, 1H), 6,70 (d, 7 = 6,8 Гц, 1H), 4,44 - 4,32 (m, 3H), 3,82 - 3,66 (m, 2H), 2,32 - 2,27 (m, 1H), 2,07 1,95 (m, 2H), 1,83 (m, 1H), 1,38 - 1,27 (m, 3H)
130 OX. h H H u6ra TF 469,0 Способ F, RT = 1,96 мин, 98,3% *H ЯМР (400 МГц, DMSO-de): δ 9,24 (s, 1H), 8,68 - 8,61 (m, 1H), 8,07 7,95 (m, 1H), 7,66 - 7,55 (m, 5H), 7,49 (d, 7 = 3,4 Гц, 4H), 6,71 (d, 7 = 6,6 Гц, 1H), 4,43 - 4,32 (m, 1H), 3,85 - 3,69 (m, 2H), 2,57 (m, 3H), 2,33 - 2,27 (m, 1H), 2,03 (m, 2H), 1,92 - 1,78 (m, 1H)
- 54 034227
131 XX 0 ϊ TF 498,1 Способ F, RT = 2,48 мин, 96,2% *H ЯМР (400 МГц, DMSO-Λ): δ 9,23 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,3Hz, 2H), 7,65 - 7,56 (m, 4H), 7,43 7,34 (m, 3H), 7,26 - 7,17 (m, 2H), 6,93 (d, J = 8,1Hz, 1H), 6,70 (d, J = 6,8 Гц, 1H), 4,41 - 4,31 (m, 1H), 4,11 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,32 - 2,27 (m, 1H), 2,06 - 1,97 (m, 2H), 1,86 - 1,75 (m, 1H)
132 Tf 496,2 Способ E, RT = 2,715 мин, 100% *H ЯМР (400 МГц, DMSO-Λ): δ 9,23 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,6 Гц, 2H), 7,65 - 7,56 (m, 4H), 7,52 (s, 1H), 7,48 (d, J = 7,8 Гц, 1H), 7,43 - 7,35 (m, 3H), 7,26 (d, J = 7,8 Гц, 1H), 6,71 (d, J = 6,8 Гц, 1H), 4,41 - 4,32 (m, 1H), 3,84 - 3,65 (m, 2H), 2,98 (dt, J = 13,8, 7,0 Гц, 1H), 2,31 (m, 1H), 2,08 - 1,97 (m, 2H), 1,89 - 1,76 (m, 1H), 1,31 - 1,21 (m, 6H)
133 П F N rl и Η h ^ό'ΎΌ^ TF 473,2 Способ F, RT = 1,95 мин, 95,2% *H ЯМР (400 МГц, DMSO-Λ): δ 9,24 (s, 1H), 8,10 (s, 3H), 7,97 (br. s„ 1H), 7,65 - 7,56 (m, 4H), 7,47 (d, J = 9,0 Гц, 2H), 7,15 (br. s„ 1H), 6,72 (br. s„ 1H), 4,36 (m, 1H), 3,84 - 3,64 (m, 2H), 2,31-2,25 (m, 1H), 2,01 (m, 2H), 1,87 - 1,78 (m, 1H)
- 55 034227
134 ^n'S'\ II Ί ff η η 0 Τ Ο> rF 561,1 Способ Ε, RT = 2,21 мин, 94,9% *Н ЯМР (400 МГц, DMSO-de): δ 9,23 (s, Ш), 8,09 - 8,01 (m, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,83 - 7,73 (m, 4H), 7,65 - 7,55 (m, 4H), 7,47 (d, J = 8,6 Гц, 2H), 6,71 (d, J = 6,6 Гц, 1H), 4,42-4,31 (m, 1H), 3,85 3,67 (m, 2H), 2,71 - 2,64 (m, 6H), 2,32 - 2,26 (m, 1H), 2,02 (m, 2H), 1,85 (m, 1H)
135 ίι η η TF 513,1 Способ F, RT = 2,47 мин, 96,7% *H ЯМР (400 МГц, DMSO-de): δ 9,22 (s, 1H), 8,15 (dd, J = 5,0, 2,0 Гц, 1H), 7,76 (dd, 7 = 7,3,1,8 Гц, 1H), 7,65 - 7,55 (m, 6H), 7,40 - 7,34 (m, 2H), 7,09 - 7,02 (m, 1H), 6,69 (d, J = 6,5 Гц, 1H), 5,37 (quin, J = 6,3Hz, 1H), 4,41-4,30 (m, 1H), 3,82 3,66 (m, 2H), 2,33 - 2,28 (m, 1H), 2,06 - 1,96 (m, 2H), 1,89 - 1,78 (m, 1H), 1,30 (d, 7 = 6,5 Гц, 6H)
136 Τ Τ 1 η η η “о I Όυ TF 501,1 Способ F, RT = 1,67 мин, 97,8% *H ЯМР (400 МГц, DMSO-Ts): δ 9,25 (s, 1H), 7,67 - 7,47 (m, 7H), 7,46 7,38 (m, 3H), 7,32 - 7,24 (m, 1H), 6,73 (s, 1H), 4,42 - 4.30 (m, 1H), 3,87 (s, 2H), 3,76 (ddt, 7 = 18,7, 12,3, 6,3Hz, 2H), 2,31 (m, 1H), 2,08 - 1,97 (m, 2H), 1,88 - 1,79 (m, 1H)
137 ο X 1 η Η Η Ayr-n F TF 511,3 Способ F, RT = 1,7 мин, 97,3% *H ЯМР (400 МГц, DM SO-7.): δ 9,22 (s, 1H), 7,69 (d, 7 = 8,5 Гц, 2H), 7,64 - 7,54 (m, 6H), 7,41 (d, 7 = 8,5 Гц, ЗН), 7,31 (s, 1H), 6,69 (d, 7 = 7,0 Гц, 1H), 4,42 - 4,30 (m, 1H), 3,81 - 3,66 (s, 2H), 2,58 - 2,53 (s, 6H), 2,31 2,15 (m, 3H), 2,01 (m, 2H), 1,85 (m, 1H)
Пример 138. (К)-Х-(3-(4-(2-Оксо-3-(3-(4-(трифторметил)фенил)уреидо)пиперидин-1-ил)фенил)пиридин-2-ил)метансульфонамид
- 56 034227
К раствору промежуточного соединения 4 (0,050 г, 0,099 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли N(3-бромпиридин-2-ил)метансульфонамид (0,025 г, 0,099 ммоль) и фосфат калия, трехосновный (0,042 г,
0,20 ммоль). Реакционную смесь продували азотом в течение 5 мин и загружали аддуктом
Pd(dppf)Cl2-DCM (8,1 мг, 9,9 мкмоль). Реакционную смесь снова продували азотом в течение 3 мин и нагревали при 60°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали через целитовую прокладку и фильтрат концентрировали в условиях вакуума. Сырой продукт очищали с помощью ОФВЭЖХ с получением (19 мг, 0,035 ммоль, 35% выход). MS(ESI) m/z: 548 (М+Н); 1H ЯМР (400 МГц,
DMSO-d6): δ 9,67 (s, 1H), 9,26 - 9,19 (s, 1H), 8,41 - 8,35 (m, 1H), 7,78 - 7,71 (m, 1H), 7,64 - 7,55 (m, 6 Н), 7,54 - 7,4 (m, 2H), 7,31 - 7,24 (m, 1H), 6,73 - 6,66 (m, 1H), 4,45 - 4,31 (m, 1H), 3,82 - 3,7 (m, 2H), 3,0 - 2,8 (m, 4 Н), 2,04 - 1,97 (m, 2H,) 1,90 - 1,81 (m, 1H). RT=1,859 мин (способ F).
Следующие примеры в табл. 3 получали с использованием процедур, аналогичных показанным примере 138, из промежуточных соединений 4 или 5.
- 57 034227
Таблица 3
Пример Структура ЖХ/МС (Μ+Η)+ Способ ВЭЖХ, RT (мин) и чистота 1НЯМР
139 0 о XXX Р 497,1 Способ Е, RT = 1,810 мин, 97,6% *Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 9,26 - 9,20 (m, Ш), 7,72 - 7,66 (m, Ш), 7,59 (d, J = 4,95 Гц, 4 H), 7,52 - 7,28 (m, 9 H), 6,73 - 6,66 (m, 1H), 4,40 4,30 (m, 1H), 3,79 - 3,66 (m, 2H), 2,37 - 2,28 (m, 1H), 2,04 - 1,96 (m, 2H), 1,88 - 1,75 (m, 1H).
140 ίΐ н Η ν' X XX Ιέ F 480,2 Способ F, RT = 1,765 мин, 100% *H ЯМР (400 МГц, DMSO-de): δ 9,26 - 9,21 (m, 1H) 8,79 - 8,74 (m, 1H) 8,19 - 8,10 (m, 1H) 7.86 - 7,8 (m, 1H) 7,73 7,67 (m, 2H) 7,64 - 7,49 (m, 6 H) 6,73 - 6,68 (m, 1H) 4,44 - 4,33 (m, 1H) 3.86 - 3,69 (m, 2H) 2,35 2,26 (m, 1H) 2,06 - 1,97 (m, 2H) 1,91 - 1,77 (m, 1H)
141 Ο Η χχ sн н να, X 547,0 Способ F, RT = 2,106 мин, 95,9%, *H ЯМР (400 МГц, DMSO-i/б): δ 9,24 - 9,19 (s, 1H) 7,67 - 7,54 (m, 7 H) 7,32 - 7,43 (m, 5 H) 7,0 (bs, 1H) 6,65 - 6,72 (m, 1H) 3,76 - 3,62 (m, 2H) 2,40 - 2,35 (m, 4 H) 2,061,98 (m, 2H) 1,83 - 1,81 (m, 1H)
- 58 034227
142 о н ft н н Ν о I OCf Tf 548,1 Способ Ε, RT = 1,98 мин, 98,0% Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-Te): δ 9,26 (s, 1H), 8.40 (d, J = 2,0 Гц, 1H), 7,90 - 7,86 (m, 1H), 7,83 7,78 (m, 1H),7,81- 7,78(m,lH), 7,74 - 7,56 (m, 6H), 7,42 (d, J = 7,3Hz, 1H), 7,34 (d, J = 4,6 Гц, 1H), 6,74 (d, J = 6,8 Гц, 1H), 4,56 - 4,48 (m, 1H), 4,37 - 4,29 (m, 1H), 3,88 - 3,80 (m, 1H), 2.40 (d, J = 5,1Hz, 3H), 2,35 - 2,31 (m, 1H), 1,991,96 (m, 2H), 1,78-1,73 (m, 1H).
143 rrX Н Η 0 ft н Η O' I Ou Ff 561,1 Способ F, RT = 2,059 мин, 97,96%, *H ЯМР (400 МГц, DMSO-Te): δ 9,24 - 9,18 (m, 1H), 7,64 - 7,55 (m, 5H), 7,47 - 7,33 (m, 7H), 7,29-7,21 (m, 1H), 6,73 6,66 (m, 1H), 4,41 - 4,31 (m, 1H), 4,16 - 4,09 (m, 2H), 3,81 - 3,66 (m, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,36 - 2,28 (m, 1H), 2,05 - 1,95 (m, 2H), 1,89 - 1,76 (m, 1H)
144 оХдо Τ Τ ft Η Η .xN. ,Ν. χ^ ο ι 10 'χ/' χ/'ΌΙ 531,0 Способ F, RT = 1,99 мин, 94,37%, 'H ЯМР (400 МГц, DMSO-Te): δ 8,96 - 8,88 (m, 1H), 7,95 - 7,89 (m, 1H), 7,72 - 7,59 (m, 2H), 7,46 - 7,38 (m,4H), 7,33 7,22 (m, 5H), 6,62 - 6,55 (m, 1H), 4,41 - 4,29 (m, 2H), 3,98 - 3,91 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,36 - 2,24 (m, 2H), 2,05 - 1,97 (m, 1H), 1,88 - 1,77 (m, 1H)
145 1 o=s=o χΝ^χΝ^ ft н η α I ΧΧ TF 562,0 Способ F, RT = 2,041 мин, 97,41%, *H ЯМР (400 МГц, DMSO-Te): δ 9,25 - 9,19 (m, 1H), 8,54 - 8,49 (m, 1H), 7,97 - 7,89 (m, 1H), 7,65 - 7,49 (m, 7H), 7,46 7,40 (m, 2H), 6,72 - 6,65 (m, 1H), 4,42 - 4,31 (m, 1H), 3,84 - 3,68 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 2,35 - 2,28 (m, 1H), 2,06 1,97 (m, 2H), 1,88 - 1,77 (m, 1H)
Пример 146. (Я)-1-(4-Хлорфенил)-3-(1-(5-(2-фторфенил)пиридин-2-ил)-2-оксопиперидин-3-ил)мочевина
- 59 034227
Пример 146а. трет-Бутил-(К)-(1-(5-(2-фторфенил)пиридин-2-ил)-2-оксопиперидин-3-ил)карбамат
К раствору промежуточного соединения 7 (150 мг, 0,41 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) добавляли фосфат калия, трехосновный (170 мг, 0,81 ммоль) и (2-фторфенил)бороновую кислоту (57 мг, 0,41 ммоль). Реакционную смесь продували азотом в течение 5 мин и загружали аддуктом Pd(dppf)Cl2-DCM (33 мг, 0,041 ммоль). Реакционную смесь снова продували азотом в течение 3 мин и нагревали при 60°С в течение 15 ч. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали через целитовую прокладку и отмывали этилацетатом (20 мл). Фильтрат концентрировали в условиях вакуума и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением примера 146а (120 мг, 0,31 ммоль, 77% выход) в виде коричневого твердого вещества. MS(ESI) m/z: 386 (М+Н); 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 8,61 (s, 1H), 8,00 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,85 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,64 - 7,59 (m, 1H), 7,43 - 7,51 (m, 1H), 7,31 - 7,39 (m, 2H), 7,08 (d, J=8,5 Гц, 1H), 4,29 - 4,21 (m, 1H), 4,25 - 4,15 (m, 1H), 3,76 - 3,85 (m, 1H), 2,03 - 2,13 (m, 1H), 1,90 - 1,99 (m, 2H), 1,89 - 1,73 (m, 1H), 1,40 (s, 9H).
Пример 146В. (К)-3-Амино-1-(5-(2-фторфенил)пиридин-2-ил)пиперидин-2-он гидрохлорид
К охлажденному раствору примера 146А (120 мг, 0,31 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли 4н. HCl в 1,4-диоксане (1,6 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель испаряли и смесь растирали в порошок с простым диэтиловым эфиром (10 мл х 2) с получением примера 146В (80 мг, 0,25 ммоль, 80% выход) в виде светло-коричневого твердого вещества. MS(ESI) m/z: 286,2 (М+Н).
Пример 146.
К охлажденному раствору примера 146В (40 мг, 0,12 ммоль) в THF (5 мл) добавляли TEA (0,052 мл, 0,37 ммоль) и 1-хлор-4-изоцианатбензол (19 мг, 0,12 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Растворитель испаряли в условиях вакуума и сырое соединение очищали с помощью ОФ-ВЭЖХ с получением примера 146 (10 мг, 18% выход). MS(ESI) m/z: 439 (М+Н); 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 8,94 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,03 - 7,99 (m, 1H), 7,89 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,62 (td, J=7,9, 1,6 Гц, 1H), 7,51 - 7,41 (m, 3H), 7,39 - 7,32 (m, 2H), 7,30 - 7,25 (m, 2H), 6,60 (d, J=7,3 Гц, 1H), 4,48 (dt, J=12,0, 6,9 Гц, 1H), 4,26 (dt, J=13,0, 6,5 Гц, 1H), 3,86 - 3,78 (m, 1H), 2,36 - 2,27 (m, 1H), 2,03 - 1,93 (m, 2H), 1,83-1,71 (m, 1H). RT=2,116 мин (способ Е).
Следующие примеры в табл. 4 получали с использованием процедур, аналогичных показанным в примере 146, начиная с промежуточного соединения 1а, трет-бутил-Щ)-(1-(4-бромфенил)-2оксопиперидин-3-ил)карбамата (полученного во время синтеза промежуточного соединения 1а), или промежуточных соединений 7-10.
- 60 034227
Таблица 4
Пример Структура ЖХ/МС (М+Н)+ Способ ВЭЖХ, RT (мин) и чистота 1НЯМР
147 TF 472,2 Способ F, RT = 2,121 мин, 100,0% *Н ЯМР (400 МГц, DMSO<7б): δ 9,22 (s, 1Н), 7,53 7,64 (ш, 7 Н), 7,43 (d, J = 8,56 Гц, ЗН), 7,27 - 7,37 (ш, 2Н), 6,70 (d, J = 6,85 Гц, Ш), 4,31 - 4,42 (ш, Ш), 3,68 -3,83 (ш, 2Н), 2,33 (ш, Ш), 1,97 - 2,06 (ш, 2Н), 1,76 - 1,90 (ш, Ш).
148 Алла» А I ис> 448,8 Способ Е, RT = 1,76 мин, 96,5% *Н ЯМР (400 МГц, DMSO<7б): δ 8,68 (s, 1Н), 7,61 7,52 (ш, ЗН), 7,47-7,39 (ш, ЗН), 7,36 - 7,28 (ш, 2Н), 7,19 (d, 7= 2,0 Гц, Ш), 6,83 -6,75 (ш, Ш), 6,69 (dd, 7 = 8,3, 2,2Hz, Ш), 6,45 (d, J = 6,6 Гц, 1H), 5,97 - 5,93 (m, 2H), 4,38 - 4,29 (m, 1H), 3,82 - 3,66 (m, 2H), 2,33 2,25 (m, 1H), 2,01 (m, 2H), 1,80 (m, 1H)
149 ххА п н н А то. 422,1 Способ F, RT = 2,080 мин, 95,4% *H ЯМР (400 МГц, DMSOd6y. δ 8,81 (s, 1H), 7,59-7,53 (m, 3H), 7,45-7,37 (m, 5H), 7,34-7,29 (m, 2H), 7,08-7,04 (m, 2H), 6,51 (d, J = 6,80 Гц, 1H), 4,36-4,33 (m, 1H), 3,77-3,70 (m,2H), 2,33-2,29 (m, 1H), 2,02-1,97 (m, 2H), 1,82-1,78 (m, 1H).
- 61 034227
150 0 ίρ^ρ'ΝΗζ ? Η Η %'TU 463,0 Способ F, RT = 1,654 мин, 98,1% Ή ЯМР (400 МГц, DMSOЛ): δ 8,94 (s, 1Н), 7,73 7,69 (ш, Ш), 7,51 -7,41 (ш, 8 Н), 7,40 - 7,33 (ш, ЗН), 7,29 - 7,26 (ш, 2Н), 6,60 6,54 (ш, Ш), 4,38-4,29 (ш, Ш), 3,78 - 3,66 (ш, 2Н), 2,34 - 2,27 (ш, Ш), 2,05 1,96 (ш, 2Н), 1,85 -1,73 (ш, Ш)
151 N^F ιι н н ^X'YOl х/ ^С1 439,0 Способ F, RT = 1,900 мин, 99,3% *Н ЯМР (400 МГц, DMSOЛ): δ 8,94 (s, 1Н), 8,25 8,24 (d, J = 4,89 Гц, Ш), 8,17-8,12 (ddd, J = 10,09, 7,76, 1,96 Гц, Ш), 7,667,63 (dd, J= 8,56, 1,47 Гц, 2Н), 7,51 - 7,41 (ш, 5 Н), 7,30 - 7,25 (ш, 2Н), 6,58 6,57 (d, J = 6,60 Гц, Ш), 4,39 - 4,31 (ш, Ш), 3,82 3,68 (ш,2Н), 2,34-2,28 (ш, Ш), 2,04 - 1,97 (ш, 2Н), 1,87 - 1,80 (ш, Ш).
152 0 ij^Yp'NHg п н н YW TF 497,1 Способ F, RT = 1,813 мин, 99,1% *Н ЯМР (400 МГц, DMSOЛ): δ 9,24 (s, 1Н), 7,73 7,69 (ш, Ш), 7,62 -7,60 (dd, J= 4,40 Гц, 4 Н), 7,52 -7,30 (ш, 9 Н), 6,72 - 6,67 (ш, Ш), 4,40 - 4,30 (ш, Ш), 3,77 - 3,69 (ш, 2Н), 2,36 2,28 (т, Ш), 2,04 -1,96 (ш, 2Н), 1,89 - 1,74 (ш, Ш)
- 62 034227
154 χ^,χ-F ft Η H β I Cl 439,0 Способ F, RT = 2,103 мин, 98,9% *H ЯМР (400 МГц, DMSOd6y. δ 8,97 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,05 - 7,99 (m, 1H), 7,90 (d, J = 8,80 Гц, 1H), 7,66 - 7,59 (m, 1H), 7,52 7,42 (m,3H), 7,40 - 7,32 (m, 2H), 7,30 - 7,25 (m, 2H), 6,61 (d, J = 1,09 Гц, 1H), 4,53 - 4,45 (m, 1H), 4,27 (dt, J= 12,72, 6,36 Гц, 1H), 3,87 - 3,78 (m, 1H), 2,35 - 2,28 (m, 1H), 2,03 - 1,94 (m, 2H), 1,83 - 1,73 (m, 1H)
155 УтО, TF 472,0 Способ F, RT = 2,464 мин, 100% *H ЯМР (400 МГц, DMSOс7б):б8,73 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8,40 Гц, 2H), 7,66 (d, J = 8,00 Гц, 2H), 7,45 (1, J = 8,00 Гц, 1H), 7,32 - 7,28 (m, 3H), 7,26 - 7,20 (m, 2H), 6,67 (d, J = 8,40 Гц, 2H), 5,90 (1, J = 5,60 Гц, 1H), 4,33 - 4,30 (m, 1H), 3,15 3,10 (m, 2H), 1,98 -1,93 (m, 1H), 1,82 - 1,70 (m, 3H).
156 N0i ft H H ЙХ r 455,2 Способ F, RT = 1,665 мин, 95,3% *H ЯМР (400 МГц, DMSOde): δ 9,22 (s, 1H), 8,68 (m, 2H), 7,92 - 7,77 (m, 4H), 7,67 - 7,56 (m, 4H), 7,49 (d, J = 8,6 Гц, 2H), 6,71 (s, 1H), 4,44 - 4,31 (m, 1H), 3,85 3,66 (m, 2H), 2,31 (m, 1H), 2,10 - 1,95 (m, 2H), 1,92 1,75 (m, 1H).
- 63 034227
157 II н н Am \х ---^С| 475,1 Способ F, RT = 2,126 мин, 99,7% *Н ЯМР (400 МГц, DMSO<7б): δ 8,93 (s, 1Н), 7,60 7,50 (ш, 4Н), 7,48 - 7,40 (ш, 4Н), 7,36 (dd, J = 8,8, 2,7 Гц, Ш), 7,30-7,22 (ш, 2Н), 6,57 (d, J= 6,8 Гц, 1Н), 4,40 - 4,27 (ш, Ш), 3,86 (s, ЗН), 3,82 - 3,67 (ш, 2Н), 2,35 2,24 (ш, Ш), 2,05 -1,95 (ш, 2Н), 1,82 - 1,80 (ш, Ш)
158 О ^|ίΑ Н Н Н ^γΑΝγΝγ^ 463,0 Способ F, RT = 1,668 мин, 97,7% *Н ЯМР (400 МГц, DMSO<7б): δ 8,93 (s, Ш), 7,69 (s, 1H), 7,53 - 7,23 (m, 13H), 6,56 (d, .7= 6,6 Гц, 1H),4,38 - 4,28 (m, 1H), 3,72 (tq, J = 12,5, 6,3Hz, 2H), 2,30 (m, 1H), 2,02 - 1,94 (m, 2H), 1,86 - 1,73 (m, 1H).
159 О ίί н н ие+хх г TF 497,2 Способ F, RT = 1,590 мин, 99,0% *H ЯМР (400 МГц, DMSO<76): δ 9,22 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,64 - 7,55 (m, 4H), 7,52 - 7,27 (m, 9H), 6,69 (d, 7= 6,6 Гц, 1H), 4,41 - 4,29 (m, 1H), 3,73 (tq, J = 12,7, 6,2Hz, 2H), 2,37 - 2,26 (m, 1H), 2,04 - 1,93 (m, 2H), 1,88 - 1,74 (m, 1H).
160 Ν'Ά, π 1 ? н н Ατό. X/ ^s^CI 421,2 Способ F, RT = 1,506 мин, 96,8% *H ЯМР (400 МГц, DMSO<7e): δ 8,93 (s, 1H), 8,69 8,60 (m,2H), 7,89-7,80 (m, 2H), 7,77 - 7,70 (m, 2H), 7,51 - 7,39 (m, 4H), 7,31 - 7.22 (m, 2H), 6,57 (d, J= 6,8 Гц, 1H), 4,41 -4,29(m, 1H), 3,83 - 3,63 (m, 2H), 2,37 - 2.22 (m, 1H), 2,06 -1,94 (m, 2H), 1,89 - 1,73 (m, 1H).
- 64 034227
161 0 Π* Η Η 443,2 Способ F, RT = 1,346 мин, 99,8% Ή ЯМР (400 МГц, DMSOЛ): δ 8,65 (s, Ш), 7,69 (s, Ш), 7,52 - 7,23 (ш, ПН), 7,03 (d,J=8,lHz, 2Н), 6,46 (d, J = 6,4 Гц, Ш), 4,38 4,27 (ш, Ш), 3,78-3,66 (ш, 2Н), 2,37 - 2,25 (m, Ш), 2,22 (s, ЗН), 1,98 (ш, 2Н), 1,78 (ш, Ш).
162 χχ. ϋ η η τχχ. 448,3 Способ F, RT = 1,9 мин, 96,9% *Н ЯМР (400 МГц, DMSOЛ): δ 8,55 (s, 1Н), 7,60 7,51 (ш,2Н), 7,45 -7,38 (ш, 2Н), 7,36 - 7,25 (ш, ЗН), 7,00 (br. s„ Ш), 6,83 - 6,76 (ш, 2Н), 6,50 (s, 1Н), 6,40 (d, J = 6,5 Гц, Ш), 6,26 (s, Ш), 4,39 - 4,28 (ш, Ш), 3,95 (q,./=7.0 Гц. 2Н), 3,81 - 3,66 (ш, 2Н), 2,31 - 2,23 (ш, Ш), 2,05 -1,94 (ш,2Н), 1,86 - 1,72 (ш, Ш), 1,29 (t, J =7,0 Гц, ЗН)
163 ^AVw\ Θ 1Ш 448,2 Способ F, RT = 1,768 мин, 93,22% *Н ЯМР (400 МГц, DMSOЛ): δ 8,66 (s, 1Н), 7,60 7,50 (ш, ЗН), 7,48-7,38 (ш, 2Н), 7,36 - 7,27 (ш, 2Н), 7,18 (d, 7= 2,5 Гц, Ш), 6,81 -6,75 (ш, Ш), 6,68 (dd, J = 8,5, 2,0 Гц, Ш), 6,50 (s, 1Н), 6,43 (d, 7=6,5 Гц, Ш), 5,93 (s, 2Н), 4,38 -4,28 (ш, Ш), 3,82 - 3,64 (ш, 2Н), 2,30 (ш, Ш), 1,99 (ш, 2Н), 1,80 (ш, Ш)
- 65 034227
164 π IJ н н TF 473,1 Способ E, RT = 2,292 мин, 93,7% *H ЯМР (400 МГц, DMSO<76): 6 9,23 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,06 - 7,98 (m, 1H), 7,90 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,67 - 7,55 (m, 5H), 7,52 - 7,43 (m, 1H), 7,39 -7,30 (m,2H), 6,72 (d, J = 7,lHz, 1H), 4,55 - 4,45 (m, 1H), 4,33 - 4,22 (m, 1H), 3,89 -3,79 (m,lH), 2,39 - 2,29 (m, 1H), 2,05 1,94 (m, 2H), 1,85 -1,72 (m, 1H)
165 °+ ^'XY'Q — Cl 506,3 Способ F, RT = 1,783 мин, 98,3% *H ЯМР (400 МГц, DMSOde): δ 8,93 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,74 (d, J =8,6 Гц, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,46 - 7,36 (m, 5H), 7,30 - 7,21 (m, 2H), 6,57 (d, J = 6,8 Гц, 1H), 4,38 - 4,28 (m, 1H), 3,79 - 3,62 (m, 6H), 3,29 -3,23 (m,4H), 2,33 - 2,23 (m, 1H), 2,05 1,93 (m, 2H), 1,82 (m, 1H)
166 ,I\L XX О AWW θ IΪΥ HF F 540,1 Способ F, RT = 1,929 мин, 100% Ή ЯМР (400 МГц, DMSOde): δ 9,23 (s, 1H), 8,32 (dd, J = 11,0, 2,2Hz, 2H), 7,79 7,72 (m,2H), 7,64 - 7,51 (m, 5H), 7,42 (d, J =8,6 Гц, 2H), 6,71 (d, J =6,6 Гц, 1H), 4,40 - 4,31 (m, 1H), 3,81 - 3,66 (m, 6H), 3,30 -3,23 (m,4H), 2,31 (dd, J = 11,9, 6,7 Гц, 1H), 2,05 - 1,96 (m, 2H), 1,90 - 1,76 (m, 1H)
- 66 034227
167 Ου „ ΙΧΑ.ΥίΥ 0 /¼ 417,1 Способ F, RT = 1,485 мин, 100% Ή ЯМР (400 МГц, DMSOde): δ 8,90 (d, J = 2,00 Гц, 1H), 8,57-8,56 (m, 2H), 8,10-8,07 (m, 1H), 7,75 (d, J = 8,40 Гц, 2H), 7,51-7,47 (m, 1H), 7,44 (d, J = 8,40 Гц, 2H), 7,31-7,28 (m, 2H), 6,83 (d, J = 5,20 Гц, 2H), 6,41 (d, J = 6,80 Гц, 1H), 4,38-4,31 (m, 1H), 3,76-3,69 (m, 2H), 3,53 (s, 3H), 2,362,20 (m, 1H), 2,06-1,98 (m, 2H), 1,74-1,72 (m, 1H).
168 Ου „ 1д л υϊυ О' IXI 421,1 Способ F, RT = 1,739 мин, 100% *H ЯМР (400 МГц, DMSOd6): δ 8,93-8,91 (m, 2H), 8,58-8,56 (m, 1H), 8,11-8,08 (m, 1H), 7,76 (d, J = 8,40 Гц, 2H), 7,51-7,41 (m, 5H), 7,27 (d, J = 8,80 Гц, 2H), 6,58 (d, J = 6,80 Гц, 1H), 4,38-4,33 (m, 1H), 3,71-3,68 (m, 2H), 2,31-2,29 (m, 1H), 2,02-1,97 (m,2H), 1,83-1,76 (m, 1H).
169 N. ХХж 0 ϊΌγ TF 455 Способ F, RT = 1,897 мин, 98,2% *H ЯМР (400 МГц, DMSOd6): δ 9,23 (s, 1H), 8,91 (d,J = 2,00 Гц, 1H), 8,58-8,56 (m, 1H), 8,11-8,08 (m, 1H), 7,76 (d, J = 8,40 Гц, 2H), 7,62-7,57 (m, 4H), 7,51-7,44 (m, 3H), 6,70 (d, J = 6,80 Гц, 1H), 4,38-4,35 (m, 1H), 3,74-3,69 (m,2H), 2,33-2,29 (m, 1H), 2,02-2,00 (m, 2H), 1,88-1,85 (m, 1H).
- 67 034227
170 н н н XX) 422,2 Способ E, RT = 1,906 мин, 98,4% *H ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-ώ): δ 9,04 (br. s„ 1H), 8,60 (br. s„ 2H), 8,21 - 8,09 (m, 2H), 7,63 7,52 (m,2H), 7,48 - 7,38 (m, 2H), 7,37 - 7,26 (m, 1H), 7,19 (d, J = 10,0 Гц, 1H), 7,13 -7,06 (m, 1H), 6,94 (br. s„ 1H), 6,53 (s, 1H), 4,39 (m, 1H), 3,83 -3,66 (m,2H), 2,30 (m, 1H), 2,01 (m, 2H), 1,80 (m, 1H)
171 lX I XI 439 Способ E, RT = 2,116 мин, 94,95% *H ЯМР (400 МГц, DMSOdey. δ 8,94 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,03 - 7,99 (m, 1H), 7,89 (d, J = 8,6 Гц, 1H), 7,62 (td,J=7,9,1,6Гц, 1H),7,51 - 7,41 (m, 3H), 7,39 - 7,32 (m,2H), 7,30-7,25 (m, 2H), 6,60 (d, ./=7.3Hz. 1H), 4,48 (dt, J = 12,0, 6,9 Гц, 1H), 4,26 (dt, J = 13,0, 6,5 Гц, 1H), 3,86 - 3,78 (m, 1H), 2,36 - 2,27 (m, 1H), 2,03 1,93 (m, 2H), 1,83 -1,71 (m, 1H).
172 LX ^ιί^Ί ίί н н χχχ 434,2 Способ F, RT = 1,778 мин, 98,8% *H ЯМР (400 МГц, DMSOdey. δ 8,55 (s, 1H), 7,59-7,53 (m, 3H), 7,46-7,41 (tn, 3H), 7,34-7,28 (tn, 4H), 6,83 (d,J = 6,80 Гц, 2H), 6,40 (d, J = 6,80 Гц, 1H), 4,35-4,32 (m, 1H), 3,76-3,72 (m,2H), 3,70 (s, 3H), 2,33-2,29 (m, 1H), 2,01-1,99 (m,2H), 1,81-1,77 (m, 1H).
- 68 034227
173 ίΐ H H NCJ X XjL 438 Способ F, RT = 2,252 мин, 100% *Н ЯМР (400 МГц, DMSOde): 6 8,93 (s, 1Н), 7,59-7,53 (ш, ЗН), 7,45-7,41 (m, 5Н), 7.34- 7,26 (ш, 4Н), 6,57 (d,J = 6,80 Гц, Ш), 4,40-4,28 (m, 1Н), 3,75-3,72 (m, 2Н), 2.34- 2,33 (ш, Ш), 2,02-1,99 (ш, 2Н), 1,86-1,75 (ш, Ш).
174 0 XV\h2 ? н н ό''ΥΐΧ 447,2 Способ Е, RT = 1,292 мин, 99,3% *Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-ώ): δ 7,59 7,50 (ш,4Н), 7,48-7,41 (ш, 2Н), 7,40 - 7,34 (ш, 4Н), 7,04 - 6,97 (ш, 2Н), 4,44 (dd, J = 11,5, 6,5 Гц, Ш), 3,90 - 3,70 (ш, 2Н), 2,46 2,36 (ш, Ш), 2,19-2,08 (ш, 2Н), 2,01 (ш, Ш)
175 0 хХХн2 ίΐ н н ' ό'ΥΧΚ 457,3 Способ Е, RT = 1,406 мин, 98,6% *Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-ώ): δ 7,60 7,49 (ш,4Н), 7,48-7,41 (ш, 2Н), 7,40 - 7,32 (ш, ЗН), 7,05 - 6,95 (ш, 2Н), 4,43 (dd, J = 11,3, 6,3Hz, Ш), 3,88 - 3,69 (m, 2H), 2,39 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,16 - 2,07 (m, 2H), 2,05 - 1,94 (m, 1H)
176 0 Χ^Ρ'ΝΗ2 ίΐ н н Э χ Όχ 493,2 Способ Е, RT = 1,384 мин, 97,5% 1H ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-ώ): δ 7,59 7,49 (m,5H), 7,47 - 7,41 (m, 2H), 7,40 - 7,34 (m, 2H), 7,21 (dd, J = 8,5, 2,5 Гц, 1H), 6,99 (d, J =9,0 Гц, 1H), 4,43 (dd, J = 11,5, 6,0 Гц, 1H), 3,89 - 3,70 (m, 5H), 2,40 (m, 1H), 2,19-2,07 (m, 2H), 2,05 - 1,93 (m, 1H)
- 69 034227
177 0 Θ ϊΌζ 469,3 Способ Е, RT = 1,406 мин, 97,3% Ή ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛА): δ 7,60 7,49 (m,5H), 7,48 - 7,41 (m, 2H), 7,41 - 7,34 (m, 2H), 7,19 - 7,09 (m, 1H), 7,05 6,98 (m, 1H), 4,43 (dd, J = 11,5, 6,0Гц, 1H), 3,91 -3,70 (m, 2H), 2,41 (m, 1H), 2,13 (m, 2H), 1,99 (m, 1H)
178 0 0ΑΑνΗ2 ft н н u0T-Cv 459,2 Способ Е, RT = 1,223 мин, 98,13% *H ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛА): δ 7,58 7,48 (m,4H), 7,46 - 7,39 (m, 2H), 7,38 - 7,33 (m, 2H), 7,28 - 7,23 (m, 2H), 6,87 6,81 (m, 2H), 4,41 (dd, J = 11,3, 6,8Гц, 1H), 3,86-3,68 (m, 5H), 2,38 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,97 (m, 1H)
179 0 ijXYp'NH2 Ad ϊ ,и й Θ тхХ> 473,3 Способ Е, RT = 1,221 мин, 98,8% *H ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-74): δ 7,58 7,48 (m,4H), 7,46 - 7,39 (m, 2H), 7,38 - 7,32 (m, 2H), 7,05 (d,7= 1,5 Гц, 1H), 6,73 - 6,65 (m, 2H), 5,89 (s, 2H), 4,40 (dd, J = 11,3, 6,3Hz, 1H), 3,86 - 3,67 (m, 2H), 2,43 - 2,33 (m, 1H), 2,15 2,06 (m, 2H), 2,02 -1,89 (m, 1H)
180 0 aAf N0 Ϊ0 'xx Yl 464,0 Способ F, RT = 1,570 мин, 97,5% *H ЯМР (400 МГц, DMSO7e): δ 8,97 (s, 1H), 8,47 - 8.42 (m, 1H), 7,86-7,80 (m, 2H), 7,77 (br. s„ 1H), 7,57 - 7.42 (m, 4H), 7,37 (br. s„ 1H), 7,31 - 7,24 (m, 2H), 6,61 (d, J = 7,09 Гц, 1H) 4,55 - 4,43 (m, 1H), 4,29 (dd, J = 13,0, 5,9 Гц, 1H), 3,87 - 3,75 (m, 1H), 2,38 2,25 (m, 1H), 2,10- 1,98 (m, 2H), 1,84 - 1,74 (m, 1H)
- 70 034227
181 s-, Ν=—VkzX ]| ] Η η η ' ό'ΎΌι '--- ---Α| 451,3 Способ F, RT = 2,095 мин, 100% Ή ЯМР (400 МГц, DMSO<Эб): δ 8,93 (s, Ш), 8,47 (d, J = 1,5 Гц, 1H), 8,38 (d, J = 1,2Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,3Hz, 2H), 7,41 (dd, J = 14,1, 8,7 Гц, 4H), 7,27 (d, J = 8,8 Гц, 2H), 6,56 (d, J = 6,6 Гц, 1H), 4,40 - 4,29 (m, 1H), 3,82 - 3,60 (m, 2H), 2,29 (m, 1H), 2,04 -1,93 (m, 2H), 1,81 (m, 1H)
182 Ω Η га ? Η Η к. Α ΑΛζΝ.^ 0' I СА TF 589,6 Способ F, RT = 2,498 мин, 100% *H ЯМР (400 МГц, DMSOd6y. δ 9,23 (s, 1H), 8,05 (dd, J = 8,1, 1,2Hz, 1H), 7,68 7,53 (m,6H), 7,45 - 7,39 (m, 2H), 7,38 - 7,31 (m, 3H), 6,70 (d, J =6,6 Гц, 1H), 6,54 (s, 1H), 4,43 - 4,30 (m, 1H), 3,82 - 3,69 (m, 2H), 2,38 2,27 (m, 1H), 2,06 -1,97 (m, 2H), 1,88 - 1,74 (m, 1H), 1,01 (s, 9H)
183 0% ? Η Η β I Of 'x— χ-Άι 555,5 Способ F, RT = 2,105 мин, 100% *H ЯМР (400 МГц, DMSOdey. δ 8,93 (s, 1H), 8,04 (dd, J = 7,8, 1,2Hz, 1H), 7,67 7,53 (m, 2H), 7,46 - 7,39 (m, 4H), 7,37 - 7,31 (m, 3H), 7,30 - 7,23 (m, 2H), 6,60 6,49 (m,2H), 4,39-4,29 (m, 1H), 3,83 - 3,67 (m, 2H), 2,32 - 2,25 (m, 1H), 2,04 1,95 (m, 2H), 1,85 -1,74 (m, 1H), 1,00 (s, 9H)
- 71 034227
184 1 o=s=o /Ан y ya Tf 548,0 Способ F, RT = 1,96 мин, 98,67%, *H ЯМР (400 МГц, DMSOde): δ 9,86 (s, 1H), 9,01 8,96 (m, 1H), 8,58 - 8,52 (m, 1H), 8,18 - 8,11 (m, 1H), 8,09 - 8,02 (m, 1H), 7,76 7,70 (m, 1H), 7,48 - 7,46 (m, 2H), 7,45 - 7,32 (m, 6H), 4,50 - 4,40 (m, 1H), 3,85 3,66 (m, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,40 - 2,31 (m, 1H), 2,08 1,99 (m, 2H), 1,90 -1,79 (m, 1H)
185 rrA |l d h 0 ^ClAw> Θ i uu P 562,0 Способ F, RT = 1,97 мин, 96,7% *H ЯМР (400 МГц, DMSOde): δ 9,82 (s, 1H) 9,48 (br. s„ 1H) 8,56 (s, 1H) 8,18 (br. s„ 1H) 8,06 (dd, J = 8,80, 2,45 Гц, 1H) 7,95 (s, 1H) 7,72 (d, J = 9,05 Гц, 1H) 7,59 (d, J = 7,83Hz, 1H) 7,29 - 7,49 (m, 3H) 7,20 7,27 (m, 1H) 7,03-7,11 (m, 2H) 4,40 - 4,50 (m, 1H)4,12 (d, J = 6,36 Гц, 2H) 3,69 3,85 (m, 2H) 2,79 (s, 3H) 2,32 - 2,39 (m, 1H) 1,98 2,08 (m, 2H) 1,78 - 1,91 (m, 1H)
186 [lY N '' h 0 ft H H vA A .du ^n. β I Όι F Cl 545,0 Способ F, RT = 2,01 мин, 97,9% *H ЯМР (400 МГц, DMSOde): δ 8,71 (s, 1H) 8,16 (1, J = 9,05 Гц, 1H) 7,95 (s, 1H) 7,59 (d, J = 7,83Hz, 1H) 7,30 - 7,49 (m, 3H) 7,25 (d, J = 7,58 Гц, 1H) 7,18 (d, J = 9,05 Гц, 1H) 7,04 - 7,14 (m, 4 H) 6,51 (s, 1H) 4,32 4,41 (m, 1H) 4,12 (d, J = 6,11Hz, 2H) 3,67-3,81 (m, 2H) 2,79 (s, 3H) 2,32 (m, 1H) 1,96 - 2,05 (m, 2H) 1,74 - 1,86 (m, 1H)
- 72 034227
187 о н г Ίΐ Ϊ ,И а О' Т 01 545,1 Способ F, RT = 1,968 мин, 100% Ή ЯМР (400 МГц, DMSO<7б): δ 8,71 (s, Ш), 8,16 (t, J = 8,9 Гц, 1H), 7,73 - 7,63 (m, 3H), 7,59 (d, J= 6,1Hz, 2H), 7,49 - 7,32 (m, 5H), 7,18 (d, J = 8,6 Гц, 1H), 7,12 (d, J = 6,6 Гц, 1H), 4,41 -4,31 (m, 1H), 4,24 (d, J = 6,1Hz, 2H), 3,73 (tt, J = 12,4, 6,1Hz, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,31 (m, 1H), 2,06 1,95 (m, 2H), 1,86 -1,73 (m, 1H)
188 1 o=s=o W=wNH н н н Эк >'Ν. Ή. ΐΧ' I XI // F Cl 531,0 Способ F, RT = 1,985 мин, 96% *H ЯМР (400 МГц, DMSOde): δ 8,99 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,15 (t, J = 8,8 Гц, 1H), 7,49 (d, J= 8,1Hz, 2H), 7,45 - 7,32 (m, 7H), 7,18 (d, J = 8,6 Гц, 1H), 7,11 (d,J = 6,6 Гц, 1H), 4,42-4,30 (m, 1H), 3,82 - 3,64 (m, 2H), 2,75 2,70 (m, 3H), 2,30 (m, 1H), 2,05 - 1,96 (m, 2H), 1,85 1,72 (m, 1H)
189 WF LXw\ ^iXX ? н н uXna 453,1 Способ F, RT = 1,728 мин, 100% *H ЯМР (400 МГц, DMSO<76): δ 8,32 (s, 1H), 8,25 (d, J = 4,6 Гц, 1H), 8,14 (ddd, J = 10,1, 7,8, 1,8 Гц, 1H), 7.85 (t, J = 9,2Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,1Hz, 2H), 7,51 7,42 (m,3H), 6,90-6,81 (m, 2H), 6,70 (dd, J = 8,4, 2,8 Гц, 1H), 4,40-4,30 (m, 1H), 3,82 - 3,67 (m, 5H), 2,30 (m, 1H), 2,04 - 1,94 (m, 2H), 1.85 - 1,73 (m, 1H)
- 73 034227
190 1 o=s=o A. λΝ y г γχ— Ο ο N~q' 484,0 Способ F, RT = 1,607 мин, 97% *H ЯМР (400 МГц, DMSOd6): δ 9,50 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,6 Гц, 2H), 7,44 - 7,33 (m, 6H), 7,00 (d, J = 6,8 Гц, 1H), 6,38 (s, 1H), 4,41 -4,30 (m, 1H), 3,80 - 3,64 (m, 2H), 2,74 - 2,68 (m, 3H), 2,35 2,23 (m, 4H), 2,04 -1,96 (m, 2H), 1,81 (m, 1H)
191 1 o=s=o MXy ? н н чА Α. ,χΝ. .n. β I Ol 514,0 Способ F, RT = 1,677 мин, 96% *H ЯМР (400 МГц, DMSOd6): δ 9,13 (s, 1H), 8,40 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 7,93 (dd, J = 8,7, 2,8 Гц, 1H), 7,51 -7,45 (m, 2H), 7,44-7,32 (m,8H), 6,73 (d, J = 6,8 Гц, 1H), 4,39 - 4,29 (m, 1H), 3,80 3,65 (m,2H), 2,74-2,69 (m, 3H), 2,28 (m, 1H), 2,04 1,96 (m, 2H), 1,84 (m, 1H)
192 1 o=s=o _N.,NH UCy h H H A<A- Α. Λ Λ ζχ β 101 N Cl 516,9 Способ F, RT = 1,41 мин, 94,7% *H ЯМР (400 МГц, DMSOd6y. δ 9,14 (s, 1H) 8,40 (d, J = 2,69 Гц, 1H) 8,21 (br. s„ 1H) 7,93 (dd, J = 8,68, 2,81Hz, 1H) 7,72 (dd, J = 7,34, 1,71Hz, 1H) 7,54 (d, J = 8,56 Гц, 2H) 7,33 - 7,43 (m, 4 H) 7,12 (br. s„ 1H) 6,74 (d, J = 6,85 Гц, 1H) 4,30 - 4,38 (m, 1H) 3,67 3,79 (m, 2H) 3,21 (s, 3H) 2,23 - 2,35 (m, 1H) 1,95 2,03 (m, 2H) 1,75 - 1,88 (m, 1H)
- 74 034227
193 1 o=s=o +XNH ex ft н н чА Дх .'ХЛ'Х о Т Όν 510,0 Способ F, RT = 1,43 мин, 99,1% *H ЯМР (400 МГц, DMSOTe): δ 9,65 (br. s, lH)8,55(s, 1H) 8,33 (br. s„ 1H) 7,93 (s, 1H) 7,74 (d, J = 7,09 Гц, 1H) 7,52 (d, J = 7,82Hz, 2H) 7,39 (d, J = 7,82Hz, 2H) 7.28 (d, J = 9,05 Гц, 2H) 6,82 (d, J = 9,05 Гц, 2H) 6,41 (d, J = 6,60 Гц, 1H) 4.28 - 4,37 (m, 1H) 3,70 3,79 (m, 2H) 3,68 (s, 3H) 3,30 (s, 3H) 2,28 (m, 1H) 1,95 - 2,04 (m, 2H) 1,72 1,84 (m, 1H)
194 1 o=s=o .Ν,,ΝΗ ОХх ft н н -X ,χΝ. .Ν. 0' I Xl x~- Γ^Ό 532,0 Способ F, RT = 1,74 мин, 98,2% *H ЯМР (400 МГц, DMSOTe): δ 8,70 (s, 1H) 8,13 (t, J = 8,93Hz, 1H) 7,93 (s, 1H) 7,74 (d, J = 7,09 Гц, 1H) 7,53 (d, J = 7,83Hz, 2H) 7,34 - 7,43 (m, 3H) 7,17 (d, J = 9,29 Гц, 1H) 7,10 (d, J = 7,09 Гц, 1H) 4,31 - 4,40 (m, 1H) 3,68 -3,79 (m, 5 H) 2,30 (m, 1H) 1,95 - 2,04 (m, 2H) 1,73 - 1,86 (m, 1H)
195 ο η jl ' o χΝ Θ i w TF 562,0 Способ F, RT = 1,928 мин, 94% *H ЯМР (400 МГц, DMSOTe): δ 9,81 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,14 (d, J = 5,4 Гц, 1H), 8,06 (dd, J = 9,0, 2,7 Гц, 1H), 7,76 - 7,64 (m, 4H), 7,59 (d, J = 6,4 Гц, 2H), 7,49 - 7,31 (m, 4H), 4,49 4,37 (m, 1H), 4,24 (d, J = 6,4 Гц, 2H), 3,85 - 3,65 (m, 2H), 2,92 - 2,85 (m, 3H), 2,40 - 2,29 (m, 1H), 2,09 1,96 (m, 2H), 1,86 (m, 1H)
- 75 034227
196 Ω Η \ Ί] Ч л χΚ. Α ΊΓιΙ ? н н 3' ϊ Χ1Ο. 523,1 Способ F, RT = 1,665 мин, 100% Ή ЯМР (400 МГц, DMSOЛ): δ 8,56 (s, 1H), 7,72 7,64 (m, ЗН), 7,62 - 7,55 (m, 2H), 7,49 - 7,25 (m, 6H), 6,86 - 6,77 (m, 2H), 6,41 (d, J = 6,8 Гц, 1H), 4,38 - 4,28 (m, 1H), 4,24 (d, J= 6,1Hz, 2H), 3,81 - 3,66 (m, 5H), 2,88 (s, 3H), 2,30 (m, 1H), 2,04 - 1,94 (m, 2H), 1,86 1,73 (m, 1H)
197 1 o=s=o 4m. 527,1 Способ F, RT = 1,737 мин, 95% *H ЯМР (400 МГц, DMSOΛ): δ 8,99 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,92 - 7,80 (m, 1H), 7,49 (d, J = 8,6 Гц, 2H), 7,45 - 7,32 (m, 6H), 6,89 6,81 (m, 2H), 6,70 (dd, J = 9,5, 2,4 Гц, 1H), 4,40 - 4,30 (m, 1H), 3,81 -3,68 (m,5H), 2.72 (s, 3H), 2,30 (m, 1H), 2,05 - 1,93 (m, 2H), 1,86 - 1.72 (m, 1H)
198 о н Г II А ^^^ίγΊι h* h h 0 чА A .'ν^λ^ν. O' τ Y 528,1 Способ F, RT = 1,816 мин, 97% *H ЯМР (400 МГц, DMSOΛ): δ 9,48 (s, 1H), 8,22 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 7,98 (d, J = 6,4 Гц, 1H), 7,80 (dd, J = 9,0, 2,7 Гц, 1H), 7,72 - 7,64 (m, 3H), 7,63 -7,55 (m,3H), 7,48 -7,38 (m, 3H), 7,35 (d, J = 7,3Hz, 1H), 4,47 - 4,38 (m, 1H), 4,24 (d, J =6,4 Гц, 2H), 3,83 - 3,65 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,37 - 2,27 (m, 1H), 2,06 - 1,95 (m, 2H), 1,90 - 1,77 (m, 1H)
- 76 034227
199 1 o=s=o Чж 509,1 Способ F, RT = 1,674 мин, 100% *H ЯМР (400 МГц, DMSOde): δ 8,98 (br. s„ 1H), 8,59 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,3Hz, 2H), 7,45 - 7,26 (m, 8H), 6,86 - 6,78 (m, 2H), 6,43 (d, J = 6,8 Гц, 1H), 4,39 - 4,29 (m, 1H), 3,80 -3,65 (m,5H), 2,72 (s, 3H), 2,32 - 2,25 (m, 1H), 2,05 - 1,94 (m, 2H), 1,85 - 1,72 (m, 1H)
200 οχ. Э 1¼ 435,0 Способ F, RT = 1,647 мин, 100% *H ЯМР (400 МГц, DMSOΛ): δ 8,56 (s, 1H), 8,24 (d, J = 4,9 Гц, 1H), 8,14 (dd, 7 = 10,0, 8,1Hz, 1H), 7,64 (d, 7 = 7,1Hz, 2H), 7,51 - 7,42 (m, 3H), 7,30 (d, 7= 9,0 Гц, 2H), 6,82 (d, 7 = 8,8 Гц, 2H), 6,41 (d, 7 = 6,4 Гц, 1H), 4,39 - 4,29 (m, 1H), 3,81 - 3,67 (m, 5H), 2,30 (m, 1H), 2,05 - 1,96 (m, 2H), 1,86 - 1,73 (m, 1H)
201 rrX 0/1 h ° XI ajju ϊ *5' y Yy 528,0 Способ F, RT = 1,69 мин, 95,5% *H ЯМР (400 МГц, DMSO7e): 6 9,14 (s, 1H) 8,41 (d, 7 = 2,69 Гц, 1H) 7,95 (dd, 7 = 8,80, 2,69 Гц, 1H)7,59 (d,7 = 7,34 Гц, 1H) 7,33 - 7,48 (m, 8 H) 7,25 (d, 7 = 7,34 Гц, 1H) 6,74 (d, 7 = 6,85 Гц, 1H) 4,31 -4,40 (m, 1H)4,12 (d, 7 = 5,87 Гц, 2H) 3,69 3,81 (m, 2H) 2,80 (s, 3H) 2,30 (m, 1H) 1,96 - 2,06 (m, 2H) 1,76 - 1,89 (m, 1H)
- 77 034227
202 о н Г 11 к /А Jk А I ТА 528,1 Способ F, RT = 1,646 мин, 98% *H ЯМР (400 МГц, DMSOd6y. δ 9,14 (s, 1H), 8,41 (d, J = 2,9 Гц, 1H), 7,94 (dd, J = 8,9, 2,6 Гц, 1H), 7,73 - 7,63 (m, 3H), 7,59 (d, 7= 5,4 Гц, 2H), 7,50 - 7,30 (m, 5H), 6,74 (d, J = 6,8 Гц, 1H), 4,41 -4,31 (m, 1H), 4,24 (d, J = 6,4 Гц, 2H), 3,82 - 3,64 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,30 (m, 1H), 2,00 (m, 2H), 1,84 (m, 1H)
203 1 o=s=o λ,ΝΗ OLxAx ^^Ιχ^χ xk-'N-x/N-xx''^ Αγ Y YA A о N^AC| 539,9 Способ F, RT = 1,79 мин, 95,46%, *H ЯМР (400 МГц, DMSOd6): δ 9,86 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,58 - 8,52 (m, 1H), 8,18 - 8,11 (m, 1H), 8,09 8,02 (m, 1H), 7,76 - 7,70 (m, 1H), 7,48 (s, 2H), 7,45-7,32 (m, 6H), 4,50-4,40 (m, 1H), 3,85 - 3,66 (m, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,40 - 2,31 (m, 1H), 2,08 - 1,99 (m, 2H), 1,90 1,79 (m, 1H)
204 + kCkx^ z'b^YAYm Ο ϊ Όυ TF 562,1 Способ E, RT = 1,916 мин, 97,167% *H ЯМР (400 МГц, DMSOd6): δ 9,24 (s, 1H), 8,75 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 8,11 (dd, J = 8,6, 2,4 Гц, 1H), 7,88 (d, J = 8.6 Гц, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,67 - 7,56 (m, 6H), 7,49 (t, J = 7,8 Гц, 1H), 7,40 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 6,73 (d, J = 7,1Hz, 1H), 4,54 - 4,46 (m, 1H), 4,30 - 4,21 (m, 3H), 3,87 - 3,79 (m, 1H), 2,89 (s, 3H), 2,37 - 2,28 (m, 1H), 2,04 - 1,94 (m, 2H), 1,85 1,73 (m, 1H).
- 78 034227
205 νΧΧ η Ό' τ Ol 528,1 Способ Ε, RT = 1,761 мин, 98,58% Ή ЯМР (400 МГц, DMSOde): δ 8,95 (s, 1H), 8,75 (d,J = 2,4 Гц, 1H), 8,10 (dd, J = 8,7, 2,6 Гц, 1H), 7,88 (d, J = 8,6 Гц, 1H), 7,73 - 7,57 (m, 3H), 7,51 - 7,37 (m, 4H), 7,27 (d, J = 8,8 Гц, 2H), 6,61 (d, J = 6,8 Гц, 1H), 4,52 - 4,44 (m, 1H), 4,29 4,21 (m,3H), 3,86-3,77 (m, 1H), 2,89 (s, 3H), 2,31 (m, 1H), 2,04 - 1,91 (m, 2H), 1,83 - 1,71 (m, 1H).
206 9' ,nXQL^ Λ И a Ά ϊ XX 528,1 Способ Ε, RT = 1,758 мин, 97,024% *H ЯМР (400 МГц, DMSOde): δ 8,95 (s, 1H), 8,75 (d,J = 2,2Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 8,6, 2,4 Гц, 1H), 7,87 (d, J = 8,6 Гц, 1H), 7,72 - 7,37 (m, 7H), 7,28 (d, J = 9,0 Гц, 2H), 6,60 (d, J = 7,1Hz, 1H), 4,52 - 4,43 (m, 1H), 4,29 4,20 (m,3H), 3,87-3,78 (m, 1H), 2,91 - 2,86 (m, 3H), 2,31 (m, 1H), 2,03 -1,94 (m, 2H), 1,83 - 1,72 (m, 1H).
207 м-JCxν. η Α χι Ι.Μ^ β ϊ Ό% ρ 562,1 Способ Е, RT = 1,914 мин, 97,60% *H ЯМР (400 МГц, DMSOс7б):б9,24 (s, 1H), 8,75 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 8,11 (dd, J = 8,8, 2,4 Гц, 1H), 7,88 (d, J = 8,6 Гц, 1H), 7,72 - 7,55 (m, 7H), 7,49 (1,7=7,6 Гц, 1H), 7,43 - 7,37 (m, 1H), 6,73 (d, J = 7,1Hz, 1H), 4,54 - 4,46 (m, 1H), 4,29-4,22 (m,3H), 3,87 - 3,78 (m, 1H), 2,89 (s, 3H), 2,37 - 2,28 (m, 1H), 2,04 - 1,94 (m, 2H), 1,85 1,73 (m, 1H).
- 79 034227
208 rd 11.1 н 0 ίι н н Ayv-Q ^С1 528,0 Способ F, RT = 1,85 мин, 94,9% Ή ЯМР (400 МГц, DMSOd6): 5 9,49 (s, 1H) 8,22 (d, J - 2,45 Гц, 1H) 8,01 (m, 1H) 7,80 (dd, J - 8,93, 2,81Hz, 1H) 7,56-7,63 (m,2H)7,33 - 7,48 (m, 6 H) 7,25 (d, J = 7,58 Гц, 1H) 6,51 (s, 1H) 4.37 - 4,47 (m, 1H) 4,12 (d, J = 5,87 Гц, 2H) 3,65-3,83 (m, 2H) 2,79 (s, 3H) 2,29 - 2.38 (m, 1H) 1,97 -2,06 (m, 2H) 1,77 - 1,88 (m, 1H)
209 1 o=s=o ^x.NH Хи Хаг τ W Ο Ο οΑ 484,0 Способ F, RT = 1,606 мин, 99% Ή ЯМР (400 МГц, DMSOde): 5 10,22 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,3Hz, 2H), 7,44 - 7,30 (m, 7H), 6,82 (d, J = 6,8 Гц, 1H), 5,86 (s, 1H), 4,42-4,29 (m, 1H), 3,82-3,63 (m, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,30 (m, 1H), 2,13 (s, 3H), 2,05 - 1,94 (m, 2H), 1,88 - 1,74 (m, 1H)
210 1 o=s=o γ A Υ ΥΧι Μ 0 548,0 Способ F, RT = 1,875 мин, 99% XH ЯМР (400 МГц, DMSOde): 5 9,44 (s, 1H), 8,97 (br. s., 1H), 8,68 (d, J - 2,7 Гц, 1H), 8,12 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 7,76 (d, J - 8,8 Гц, 1H), 7,52 - 7,44 (m, 2H), 7,43 - 7,32 (m, 6H), 6,85 (d, J - 6,8 Гц, 1H), 4,43 - 4,30 (m, 1H), 3,81 -3,62 (m, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,35 -2,24 (m, 1H), 2,04 - 1,96 (m, 2H), 1,91 -1,78 (m, 1H)
Специалисту в настоящей области техники будет очевидно, что изобретение не ограничено приведенными выше иллюстративными примерами и что его можно осуществить в других конкретных формах, не отклоняясь от его основных признаков. В связи с этим желательно, чтобы примеры рассматривали во всех отношениях как иллюстративные, а не ограничительные, при этом ссылаясь на прилагаемую формулу изобретения, а не на предшествующие примеры, и, следовательно, подразумевается, что все изменения, которые входят в значение и диапазон эквивалентности формулы изобретения, включены в нее.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (13)

1. Соединение формулы I
где Ar1 представляет собой фенил, пиридинил, пиридазинил, изоксазолил или бензодиоксил и является замещенным 1-2 заместителями, выбранными из циано, галогена, О1-6алкила, галогенС1-6алкила, О1-6алкокси, галогенС1-6алкокси, О1-6алкилтио и SO2R6;
Ar2 представляет собой фенил или пиридинил и является замещенным 0-1 заместителем, выбранным из циано или галогена;
Ar3 представляет собой фенил, пиридинил, пиримидинил, пиридинонил, тиенил, пиразолил, изоксазолил, бензодиоксоил и является замещенным 0-3 заместителями, выбранными из циано, галогена, О1-6алкила, галогенС1-6алкила, гидроксиС1-6алкила, (№^2)О1-6алкила, (ГО^^^алкила, (CONR^^C^oкила, (SO2R6)C1-6алкила, гидрокси^^алкокси, галогенС1-6алкокси, NR1R2, CO2R3, CONR4R5, SO2R6, оксо;
R1 представляет собой водород, C1-^k^, C1-6алкилсульфонил или галогенС1-6алкилсульфонил;
R2 представляет собой водород или Ch^kut;
или NR1R2, взятые вместе, образуют морфолинил; и
R3 представляет собой водород или C1.63hkuh;
R4 представляет собой водород, Ch^kut или (Е7И8У)алкил;
- 80 034227
R5 представляет собой водород или С^алкил;
или NR4R5, взятые вместе, образуют морфолинил;
R6 представляет собой Ci-балкил или R7R8N;
R7 представляет собой водород или Ц.щлкил;
R8 представляет собой водород или Ц.щлкил;
или NR7R8, взятые вместе, образуют морфолинил; и
X представляет собой водород;
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, где
Ar1 представляет собой фенил, пиридинил, пиридазинил, изоксазолил или бензодиоксил и является замещенным 1-2 заместителями, выбранными из циано, галогена, C1.6алкила, галогенС1-6алкила, Ц.щлкокси, галоген Ц-щлкокси, Ц^алкилтио и SO2R6;
Ar2 представляет собой фенил или пиридинил, замещенный 0-1 заместителем, выбранным из циано и галогена;
Ar3 представляет собой фенил, пиридинил, пиримидинил, пиридинонил, тиенил, пиразолил, изоксазолил или бензодиоксил и является замещенным 0-3 заместителями, выбранными из циано, галогена, C1-6алкила, галогенС1-6алкила, гидроксиС1-6алкила, (NR1R2)C1-6алкила, гидрокси, C1-6алкокси, галогенС1-6алкокси, NR1R2, CO2R3, CONR4R5 и SO2R6;
R1 представляет собой водород, С^алкил, С-щлкилсульфонил или галогенС1-6алкилсульфонил;
R2 представляет собой водород или Ц-щлкил;
или NR1R2, взятые вместе, образуют морфолинил;
R3 представляет собой водород или Ц-щлкил;
R4 представляет собой водород, С^алкил или щАы^^алкил;
R5 представляет собой водород или Ц-щлкил;
или NR4R5, взятые вместе, образуют морфолинил;
R6 представляет собой C1-^km или R7R8N;
R7 представляет собой водород или Ц-щлкил;
R8 представляет собой водород или Ц-щлкил;
или NR7R8, взятые вместе, образуют морфолинил; и
X представляет собой водород;
или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение по п.2, где Ar1 представляет собой фенил, пиридинил, пиридазинил или бензодиоксоил и является замещенным 1-2 заместителями, выбранными из циано, галогена, С^алкила, гало генС1-6алкила, Cb^roKCT, галогенС1-6алкокси и Ц^алкилтио; Ar2 представляет собой фенил или пиридинил и является замещенным 0-1 заместителем, выбранным из циано и галогена; Ar3 представляет собой фенил, пиридинил, пиримидинил, пиридинонил, тиенил, пиразолил, изоксазолил, бензодиоксоил и является замещенным 0-3 заместителями, выбранными из циано, галогена, С^алкила, галогенС1-6алкила, гидроксиС1-6алкила, (NR R ^-щлкила, С^алкокси, галогенС1-6алкокси, NR R , CO2R , CONR R и SO2R6.
4. Соединение по п.1, где Ar1 представляет собой фенил или пиридинил и является -1,4замещенным 1 галоген-, Ц^алкил-, галогенС1-6алкил-, C1-6алкокси-, галогенС1-6алкокси- или Ц-щлкилтиозаместителем по отношению к азоту, прикрепленному к Ar1, и также является замещенным 0-1 фторзаместителем.
5. Соединение по п.1, где Ar2 является -1,4-замещенным по отношению к азоту и Ar3, к которым он прикреплен.
6. Соединение по п.1, где Ar2 представляет собой фенил или пиридинил и является -1,4замещенным по отношению к азоту и Ar3, к которым он прикреплен, и является замещенным 0-1 заместителем, выбранным из циано и галогена.
7. Соединение по п.1, где Ar3 представляет собой фенил, пиридинил, пиримидинил, пиридинонил, тиенил, пиразолил, изоксазолил, бензодиоксоил и является замещенным 0-3 заместителями, выбранными из циано, галогена, С^алкила, галогенС1-6алкила, гидроксиС1-6алкила, (NR1R2)C1-6алкила, С^алкокси, галогенС1-6алкокси, NR1R2, CO2R3, CONR4R5 и SO2R6
8. Соединение по п.1, где Ar3 представляет собой фенил или пиридинил и является замещенным 0-3 заместителями, выбранными из циано, галогена, C1-6алкила, галогенС1-6алкила, гидроксиС1-6алкила, (NR1R2)C1-6алкила, Cb^roKOT, галогенС1-6алкокси, NR1R2, CO2R3, CONR4R5 и SO2R6
9. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из следующего:
1-(4-хлорфенил)-3-[(3R)-1-{2'-метансульфонамидо-[1,1'-бифенил]-4-ил}-2-оксопиперидин-3-ил]мочевина;
1-[(3R)-1-{2'-метансульфонамидо-[1,1'-бифенил]-4-ил}-2-оксопиперидин-3-ил]-3-[4-(трифторметил)фенил]мочевина;
4'-[(3R)-3 -{[(4-хлорфенил)карбамоил]амино } -2-оксопиперидин-1-ил] -3 '-фтор-[1,1 '-бифенил] -2-карбоксамид;
- 81 034227
1-(4-хлорфенил)-3-[(3К)-1-{2'-метансульфонил-[1,Г-бифенил]-4-ил}-2-оксопиперидин-3-ил]мочевина;
1 -(4-хлорфенил)-3 -[(3R)-1-{ 3 -фтор-2'-метансульфонил-[1,1 '-бифенил] -4-ил} -2-оксопиперидин-3 ил]мочевина;
3-[(3R)-1-[2'-(метансульфонамидометил)-[1,1'-бифенил]-4-ил]-2-оксопиперидин-3-ил]-1-[4-(трифторметил)фенил]мочевина;
3-(4-хлор-2-фторфенил)-1-[(3R)-1-[3'-(метансульфонамидометил)-[1,1'-бифенил]-4-ил]-2-оксопиперидин-3 -ил] мочевина;
1-(4-хлорфенил)-3-[(3R)-1-[4-(2-метансульфонамидопиридин-3-ил)фенил]-2-оксопиперидин-3ил]мочевина;
3-(6-хлорпиридин-3-ил)-1-[(3R)-1-{2'-метансульфонамидо-[1,1'-бифенил]-4-ил}-2-оксопиперидин-3ил]мочевина;
3 -(6-хлорпиридин-3 -ил)-1-[(3R)-1-[3 '-(метансульфонамидометил)-[1,1 '-бифенил] -4-ил] -2-оксопиперидин-3 -ил] мочевина;
3-[(3R)-1-[4-(2-метансульфонамидопиридин-3 -ил)фенил] -2-оксопиперидин-3 -ил] - 1-[4-(трифторметил)фенил]мочевина;
3-[(3R)-1-[5-(2-метансульфонамидофенил)пиридин-2-ил] -2-оксопиперидин-3 -ил] - 1-[4-(трифторметил)фенил]мочевина;
3-[(3R)-1-[6-(2-метансульфонамидофенил)пиридин-3 -ил] -2-оксопиперидин-3 -ил] - 1-[4-(трифторметил)фенил]мочевина;
3-[(3R)-1-{2'-метансульфонамидо[1,1'-бифенил]-4-ил}-2-оксопиперидин-3-ил]-1-[6-(трифторметил)пиридин-3 -ил]мочевина;
1 -(4-хлор-2-фторфенил)-3-[(3R)-1-[4-(2-метансульфонамидопиридин-3 -ил)фенил] -2-оксопиперидин3-ил]мочевина;
1-[(3R)-1-{2'-метансульфонамидо[1,1'-бифенил]-4-ил}-2-оксопиперидин-3-ил]-3 -(5-метил-1,2-оксазол-3 -ил)мочевина;
3-[(3R)-1-[5-(2-фторфенил)пиридин-2-ил]-2-оксопиперидин-3-ил]-1-[4-(трифторметил)фенил]мочевина;
1 -(5-хлорпиридин-2-ил)-3-[(3R)-1-[2'-(метансульфонамидометил)-[1,1 '-бифенил] -4-ил] -2-оксопиперидин-3 -ил] мочевина;
1 -(6-хлорпиридин-3 -ил)-3-[(3R)-1-[2'-(метансульфонамидометил)-[1,1 '-бифенил] -4-ил] -2-оксопиперидин-3-ил]мочевина; и
3-[(3R)-1-{2'-метансульфонамидо[1,1'-бифенил]-4-ил}-2-оксопиперидин-3-ил]-1-[5-(трифторметил)пиридин-2 -ил] мочевина;
или его фармацевтически приемлемая соль.
10. Композиция для лечения заболевания, связанного с активностью N-формилпептидных рецепторов (FPR2), содержащая соединение по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или вспомогательное вещество.
11. Способ лечения заболевания сердца, предусматривающий введение терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-9 в качестве агониста FPR2 нуждающемуся в этом пациенту.
12. Способ по п.11, при котором заболевание сердца выбрано из группы, состоящей из следующего: стенокардия, нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, острая ишемическая болезнь сердца, острая сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность и ятрогенное повреждение сердца.
13. Способ по п.11, при котором лечение проводят после инфаркта миокарда.
EA201891143A 2015-12-10 2016-12-08 Пиперидиноновые агонисты формилпептидного рецептора 2 и формилпептидного рецептора 1 EA034227B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562265885P 2015-12-10 2015-12-10
PCT/US2016/065504 WO2017100390A1 (en) 2015-12-10 2016-12-08 Piperidinone formyl peptide 2 receptor and formyl peptide 1 receptor agonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201891143A1 EA201891143A1 (ru) 2018-11-30
EA034227B1 true EA034227B1 (ru) 2020-01-20

Family

ID=57590898

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201891143A EA034227B1 (ru) 2015-12-10 2016-12-08 Пиперидиноновые агонисты формилпептидного рецептора 2 и формилпептидного рецептора 1

Country Status (14)

Country Link
US (2) US10717708B2 (ru)
EP (1) EP3414227B1 (ru)
JP (1) JP6811241B2 (ru)
KR (1) KR20180091876A (ru)
CN (1) CN108368046B (ru)
AU (1) AU2016366211B2 (ru)
BR (1) BR112018011046A2 (ru)
CA (1) CA3007972A1 (ru)
EA (1) EA034227B1 (ru)
ES (1) ES2901471T3 (ru)
IL (1) IL259791B (ru)
MX (1) MX2018006635A (ru)
SG (1) SG11201804589TA (ru)
WO (1) WO2017100390A1 (ru)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20180081528A (ko) * 2015-11-24 2018-07-16 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 심장 질환의 치료를 위한 포르밀-펩타이드 수용체 2/리폭신 a4 수용체 (fpr2/alx) 타겟팅
AU2016366211B2 (en) 2015-12-10 2021-06-17 Bristol-Myers Squibb Company Piperidinone formyl peptide 2 receptor and formyl peptide 1 receptor agonists
ES2874352T3 (es) 2017-06-09 2021-11-04 Bristol Myers Squibb Co Agonistas aril heterocíclicos de piperidinona del receptor 1 de péptidos formilados y del receptor 2 de péptidos formilados
JP7094989B2 (ja) 2017-06-09 2022-07-04 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー シクロプロピルウレアホルミルペプチド２受容体およびホルミルペプチド１受容体アゴニスト
US11008301B2 (en) 2017-06-09 2021-05-18 Bristol-Myers Squibb Company Piperidinone formyl peptide 2 receptor agonists
CN110996950B (zh) * 2017-06-09 2023-04-04 百时美施贵宝公司 哌啶酮甲酰基肽2受体激动剂和甲酰基肽1受体激动剂
WO2019173182A1 (en) * 2018-03-05 2019-09-12 Bristol-Myers Squibb Company Phenylpyrrolidinone formyl peptide 2 receptor agonists
AR114383A1 (es) * 2018-03-09 2020-08-26 Gruenenthal Gmbh Piperidinas o piperidonas sustituidas con urea y fenilo
JP7494224B2 (ja) 2019-06-18 2024-06-03 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー ビアリールジアルキルホスフィンオキシドｆｐｒ２アゴニスト
EP3789378A1 (en) * 2019-09-06 2021-03-10 Grünenthal GmbH Piperidines or piperidones substituted with urea and heteroaryl

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002060859A2 (en) * 2000-12-20 2002-08-08 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
WO2006063113A2 (en) * 2004-12-07 2006-06-15 Portola Pharmaceuticals, Inc. Ureas as factor xa inhibitors

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2014226001B2 (en) * 2013-03-06 2018-12-06 Allergan, Inc. Use of agonists of Formyl peptide receptor 2 for treating dermatological diseases
EP3075726B1 (en) * 2013-11-28 2017-11-08 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Urea derivatives or pharmacologically acceptable salts thereof useful as formyl peptide receptor like 1 (fprl-1) agonists
JP6746614B2 (ja) 2015-05-27 2020-08-26 杏林製薬株式会社 ウレア誘導体、またはその薬理学的に許容される塩
EA201792382A1 (ru) * 2015-05-27 2018-04-30 Киорин Фармасютикал Ко., Лтд. Производное мочевины или его фармакологически приемлемая соль
KR20180081528A (ko) 2015-11-24 2018-07-16 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 심장 질환의 치료를 위한 포르밀-펩타이드 수용체 2/리폭신 a4 수용체 (fpr2/alx) 타겟팅
AU2016366211B2 (en) 2015-12-10 2021-06-17 Bristol-Myers Squibb Company Piperidinone formyl peptide 2 receptor and formyl peptide 1 receptor agonists
ES2874352T3 (es) 2017-06-09 2021-11-04 Bristol Myers Squibb Co Agonistas aril heterocíclicos de piperidinona del receptor 1 de péptidos formilados y del receptor 2 de péptidos formilados
JP7094989B2 (ja) 2017-06-09 2022-07-04 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー シクロプロピルウレアホルミルペプチド２受容体およびホルミルペプチド１受容体アゴニスト
US11008301B2 (en) 2017-06-09 2021-05-18 Bristol-Myers Squibb Company Piperidinone formyl peptide 2 receptor agonists
CN110996950B (zh) * 2017-06-09 2023-04-04 百时美施贵宝公司 哌啶酮甲酰基肽2受体激动剂和甲酰基肽1受体激动剂

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002060859A2 (en) * 2000-12-20 2002-08-08 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
WO2006063113A2 (en) * 2004-12-07 2006-06-15 Portola Pharmaceuticals, Inc. Ureas as factor xa inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
RAMAN PARKESH, JESSICA L. CHILDS-DISNEY, MASAYUKI NAKAMORI, AMIT KUMAR, ERIC WANG, THOMAS WANG, JASON HOSKINS, TUAN TRAN, DAVID HO: "Design of a Bioactive Small Molecule That Targets the Myotonic Dystrophy Type 1 RNA via an RNA Motif–Ligand Database and Chemical Similarity Searching", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, �AMERICAN CHEMICAL SOCIETY|, vol. 134, no. 10, 14 March 2012 (2012-03-14), pages 4731 - 4742, XP055044494, ISSN: 00027863, DOI: 10.1021/ja210088v *

Also Published As

Publication number Publication date
EP3414227A1 (en) 2018-12-19
US11530183B2 (en) 2022-12-20
EP3414227B1 (en) 2021-11-24
US20180327358A1 (en) 2018-11-15
AU2016366211A1 (en) 2018-07-26
IL259791A (en) 2018-07-31
EA201891143A1 (ru) 2018-11-30
CN108368046B (zh) 2022-01-14
BR112018011046A2 (pt) 2018-11-21
JP6811241B2 (ja) 2021-01-13
JP2018536687A (ja) 2018-12-13
IL259791B (en) 2021-08-31
US10717708B2 (en) 2020-07-21
SG11201804589TA (en) 2018-06-28
MX2018006635A (es) 2018-08-01
CA3007972A1 (en) 2017-06-15
AU2016366211B2 (en) 2021-06-17
KR20180091876A (ko) 2018-08-16
CN108368046A (zh) 2018-08-03
US20200299237A1 (en) 2020-09-24
WO2017100390A1 (en) 2017-06-15
ES2901471T3 (es) 2022-03-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA034227B1 (ru) Пиперидиноновые агонисты формилпептидного рецептора 2 и формилпептидного рецептора 1
US11708327B2 (en) Phenylpyrrolidinone formyl peptide 2 receptor agonists
KR102623473B1 (ko) 피페리디논 포르밀 펩티드 2 수용체 및 포르밀 펩티드 1 수용체 효능제
EP3986903B1 (en) Biaryl dialkyl phosphine oxide fpr2 agonists
EA043110B1 (ru) Фенилпирролидиноновые агонисты формилпептидного рецептора 2

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM