KR20230038515A - 옥소피롤리딘 fpr2 효능제 - Google Patents

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프라빈 수다카르 시루데
찬드라세카르 레디 라참레디
아미트 쿠마르 차토파드히야
발라지 세샤드리
비슈에슈아라이아 발리가르
수다카라 레디 마두리
엘렌 케이. 킥
니콜라스 알. 우츠
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브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니
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Abstract

본 개시내용은 포르밀 펩티드 2 (FPR2) 수용체 효능제 및/또는 포르밀 펩티드 1 (FPR1) 수용체 효능제인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 예를 들어 아테롬성동맥경화증, 심부전, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) 및 관련 질환의 치료를 위해 상기 화합물을 사용하는 방법 및 조성물을 제공한다.

Description

옥소피롤리딘 FPR2 효능제
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 35 U.S.C. §119(e)에 따라 2020년 7월 9일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 63/049,838을 우선권 주장하며, 이는 그 전문이 본원에 포함된다.
본 발명은 포르밀 펩티드 2 (FPR2) 수용체 효능제 및/또는 포르밀 펩티드 1 (FPR1) 수용체 효능제인 신규 옥소피롤리딘 화합물, 그를 함유하는 조성물, 및 예를 들어 아테롬성동맥경화증, 심부전, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) 및 관련 질환의 치료를 위한 그의 사용 방법에 관한 것이다.
포르밀 펩티드 수용체 2 (FPR2)는, 면역 세포를 비롯한 다수의 인간 조직에서 발현되고 숙주 방어 및 염증에서 중요한 것으로 공지된 7-막횡단 도메인, G 단백질-커플링된 수용체의 작은 군에 속한다. FPR2는 FPR1 및 FPR3과 유의한 서열 상동성을 공유한다 (문헌 [Journal of Autoimmunity 85, 2017, 64-77]). 집합적으로, 이들 수용체는, 화학유인물질로서 작용하고 식세포를 활성화시키는 N-포르밀 및 비포르밀 펩티드를 비롯한 다수의 구조적으로 다양한 효능제에 결합한다. 내인성 펩티드 아넥신 A1 및 그의 N-말단 단편은 인간 FPR1 및 FPR2에 결합하는 리간드의 예이다. 작은 해소촉진 매개체 (SPM)의 부류에 속하는 에이코사노이드 리폭신 A4와 같은 지방산이 또한 FPR2에 대한 효능제로서 확인되었다 (문헌 [Ye RD., et al., Pharmacol. Rev., 2009, 61, 119-61]).
내인성 FPR2 해소촉진 리간드, 예컨대 리폭신 A4 및 아넥신 A1은 광범위한 세포질 캐스케이드, 예컨대 Gi 커플링, Ca2+ 가동화 및 β-아레스틴 동원을 촉발하는 것으로 보고되었다 (문헌 [Int J Mol Sci. 2013 April; 14(4): 7193-7230]). FPR2는 호중구, 대식세포, T-세포, 및 B-세포를 포함한 선천성 및 적응성 면역계 둘 다를 조절한다. 호중구에서, FPR2 리간드는 운동, 세포독성 및 수명을 조절한다. 대식세포에서, FPR2의 효능작용은 아폽토시스를 방지하고, 에페로시토시스를 증진시킨다 (문헌 [Chandrasekharan JA, Sharma-Walia N,. J. Inflamm. Res., 2015, 8, 181-92]). FPR2 효능작용에 의한 염증 해소의 개시는 항섬유화 상처 치유의 증진 및 손상된 조직의 항상성으로의 복귀를 담당한다 (문헌 [Romano M., et al., Eur. J. Pharmacol., 2015, 5, 49-63]).
만성 염증은 많은 인간 질환의 발병기전 경로의 일부이고, FPR2 효능제에 의한 해소 경로의 자극은 보호 및 회복 효과 둘 다를 가질 수 있다. 허혈-재관류 (I/R) 손상은 높은 이환율 및 사망률과 연관된 여러 질환, 예컨대 심근경색 및 졸중의 공통 특징이다. 허혈-재관류 손상으로 인한 심근세포 사멸 및 병리학적 재형성과 연관된 비-생산적 상처 치유는 반흔 형성, 섬유증, 및 점진적인 심장 기능의 상실로 이어진다. FPR2 조정은 손상 후 심근 상처 치유를 증진시키고 유해 심근 재형성을 감소시키는 것으로 제안된다 (문헌 [Kain V., et al., J. Mol. Cell. Cardiol., 2015, 84, 24-35]). 또한, 중추 신경계에서 FPR2 해소촉진 효능제는 뇌졸중 (문헌 [Gavins FN., Trends Pharmacol. Sci., 2010, 31, 266-76]) 및 I/R 유발 척수 손상 (문헌 [Liu ZQ., et al., Int. J. Clin. Exp. Med., 2015, 8, 12826-33])을 비롯한 다양한 임상 I/R 상태의 치료에 유용한 치료제일 수 있다.
I/R 유발 손상 치료를 위해 신규 해소촉진 효능제로 FPR2 수용체를 표적화하는 것의 유익한 효과에 더하여, 이들 리간드의 유용성은 다른 질환에도 적용될 수 있다. 심혈관계에서 FPR2 수용체 및 그의 해소촉진 효능제 둘 다는 아테롬발생-플라크 안정화 및 치유를 담당하는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Petri MH., et al., Cardiovasc. Res., 2015, 105, 65-74]; 및 [Fredman G., et al., Sci. Trans. Med., 2015, 7(275);275ra20]). FPR2 효능제는 또한 만성 염증성 인간 질환, 예컨대 감염성 질환, 건선, 피부염, 염증성 장 증후군, 크론병, 안구 염증, 패혈증, 통증, 대사/당뇨병 질환, 암, COPD, 천식 및 알레르기성 질환, 낭성 섬유증, 급성 폐 손상 및 섬유증, 류마티스 관절염 및 다른 관절 질환, 알츠하이머병, 신장 섬유증, 및 기관 이식의 전임상 모델에서 유익한 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Romano M., et al., Eur. J. Pharmacol., 2015, 5, 49-63, Perrett, M., et al., Trends in Pharm. Sci., 2015, 36, 737-755]).
본 발명은 FPR2 효능제로서 유용한 신규 옥소피롤리딘 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 비롯한 그의 유사체를 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제조하기 위한 방법 및 중간체를 제공한다.
본 발명은 또한 제약상 허용되는 담체 및 본 발명의 화합물 중 적어도 1종 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 요법에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 FPR2와 연관된 다수의 질환 또는 장애, 예컨대 염증성 질환, 심장 질환, 만성 기도 질환, 암, 균혈증, 알레르기성 증상, HIV 레트로바이러스 감염, 순환 장애, 신경염증, 신경 장애, 통증, 프리온 질환, 아밀로이드증 및 면역 장애의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다. 심장 질환은 협심증, 불안정형 협심증, 심근경색, 급성 관상동맥 질환, 심장 의인성 손상, 및 심부전 예컨대, 비제한적으로, 급성 심부전, 허혈성 및 비-허혈성 기원의 만성 심부전, 수축기 심부전, 확장기 심부전, 감소된 박출 계수를 갖는 심부전 (HFREF), 및 보존된 박출 계수를 갖는 심부전 (HFPEF)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물은 단독으로, 본 발명의 다른 화합물과 조합되어, 또는 1종 이상의 다른 작용제(들)와 조합되어 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 특징 및 이점은 하기 상세한 설명 및 청구범위로부터 명백할 것이다.
본 발명은 포르밀 펩티드 2 (FPR2) 수용체 효능제 및/또는 포르밀 펩티드 1 (FPR1) 수용체 효능제인 화학식 (I)-(VII)의 화합물, 그를 함유하는 조성물, 및 예를 들어 아테롬성동맥경화증, 심부전, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) 및 관련 질환의 치료에서의 그의 사용 방법을 포괄한다.
본 발명의 한 측면은 화학식 (I)의 화합물
Figure pct00001
또는 그의 제약상 허용되는 염이고, 여기서
*는 비대칭 탄소 원자이고;
Ar1은 아릴 또는 피리딜이고, 각각은 1-3개의 R1로 치환되고;
Ar2는 C3-6 시클로알킬, 아릴, 또는 O, S(O)p, N 및 NR2a로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 12-원 헤테로시클릴이고, 각각은 0-3개의 R2로 치환되고;
Ar3은 페닐 또는 피리딜이고, 각각은 1개의 R5a, 1개의 R5b 및 1개의 R5c로 치환되고;
R1은 할로, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, 또는 C1-4 할로알콕시이고;
R2는 옥소, 시아노, 할로, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, -ORb, -NR3R4, -NR4C(O)Rb, -NR4(CRdRd)0-1C(O)NR3R4, (C1-4 알킬)2(O)P-, C3-6 시클로알킬, 아릴, O, S(O)p, N 및 NRa로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6-원 헤테로시클릴이고;
R2a는 수소, 0-5개의 Re로 치환된 C1-4 알킬, -(CRdRd)1-4-NR3R4, -(CRdRd)1-4-ORb, -(CRdRd)1-4-C(O)NR3R4, 0-5개의 Re로 치환된 -(CRdRd)r-C3-6 시클로알킬, 0-5개의 Re로 치환된 -(CRdRd)r-아릴, 또는 O, S(O)p, N 및 NRa로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하며 0-5개의 Re로 치환된 -(CRdRd)r-헤테로시클릴이고;
R3은 수소, 0-5개의 Re로 치환된 C1-4 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C3-6 시클로알킬, 또는 O, S(O)p, N 및 NR8로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하며 0-5개의 Re로 치환된 헤테로시클릴이고;
R4는 수소 또는 C1-4 알킬이고;
대안적으로, R3 및 R4는 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소와 함께, O, S(O)p, N 및 NR8로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하며 1-3개의 R6으로 치환된 4- 내지 9-원 헤테로시클릴을 형성하고;
R5a는 수소 또는 할로이고;
R5b는 수소 또는 할로이고;
R5c는 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, 또는 듀테로알콕시이고;
R6은 수소, 할로, 옥소, 히드록시, 또는 0-5개의 Re로 치환된 C1-4 알킬이고;
R7은 수소 또는 C1-4 알킬이고;
R8은 수소, C1-4 알킬, 또는 -S(O)pRc이고;
Ra는 수소, 또는 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0-5개의 Re로 치환된 아릴, 또는 O, S(O)p, NRd로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하며 0-5개의 Re로 치환된 헤테로시클릴이고;
Rb는 수소, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0-5개의 Re로 치환된 아릴, 또는 O, S(O)p, NRd로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하며 0-5개의 Re로 치환된 헤테로시클릴이고;
Rc는 0-5개의 Re로 치환된 C1-4 알킬이고;
Rd는 수소 또는 0-5개의 Re로 치환된 C1-4 알킬이고;
Re는 할로, 시아노, 옥소, -ORg, -NRgRg, -C(O)NRgRg, -S(O)pC1-4 알킬, 0-5개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Rf로 치환된 -(CH2)r-C3-6 시클로알킬, 0-5개의 Rf로 치환된 -(CH2)r-아릴, 또는 O, S(O)p, N 및 NRg로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하며 0-5개의 Rf로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴이고;
Rf는 할로, 시아노, 히드록시, 옥소, C1-5 알킬, C3-6 시클로알킬, 또는 페닐이고;
Rg는 수소, C1-5 알킬, C3-6 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴이거나; 또는 Rg 및 Rg는 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릴을 형성하고;
n은 0 또는 1이고;
p는 0, 1, 또는 2이고;
r은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 (II)의 화합물
Figure pct00002
또는 그의 제약상 허용되는 염이고, 여기서
Ar2는 C3-6 시클로알킬, 페닐, 1-2개의 N 또는 NR2a를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릴이고, 각각은 0-2개의 R2로 치환되고;
Ar3은 1개의 R5a, 1개의 R5b 및 1개의 R5c로 치환된 페닐이고;
R1은 할로, C1-4 할로알킬 또는 C1-4 할로알콕시이고;
R2는 옥소, 시아노, 할로, 0-5개의 Re로 치환된 C1-5 알킬, -ORb, -NR3R4, -NR4C(O)Rb, (C1-3 알킬)2(O)P-, C3-6 시클로알킬, 아릴, O, S, N 및 NRa로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릴이고;
R2a는 수소, 0-4개의 Re로 치환된 C1-4 알킬, -(CHRd)1-3-C(O)NR3R4, 0-4개의 Re로 치환된 -(CHRd)r-C3-6 시클로알킬, 0-4개의 Re로 치환된 -(CHRd)r-아릴, 또는 O, S, N 및 NRa로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하며 0-4개의 Re로 치환된 -(CHRd)r-헤테로시클릴이고;
R3은 수소, 0-4개의 Re로 치환된 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬, 또는 O, S, N 및 NR8로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하며 0-4개의 Re로 치환된 헤테로시클릴이고;
R4는 수소 또는 C1-3 알킬이고;
대안적으로, R3 및 R4는 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소와 함께, O, S, N 및 NR8로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하며 1-3개의 R6으로 치환된 4- 내지 8-원 헤테로시클릴을 형성하고;
R5a는 수소 또는 할로이고;
R5b는 수소 또는 할로이고;
R5c는 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 또는 C1-4 알콕시이고;
R6은 수소, 할로, 옥소, 히드록시, 또는 0-4개의 Re로 치환된 C1-4 알킬이고;
R7은 수소 또는 C1-3 알킬이고;
R8은 수소, C1-3 알킬, 또는 -S(O)pRc이고;
Ra는 수소 또는 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬이고;
Rb는 수소, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 또는 O, S, N, NRd로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하며 0-5개의 Re로 치환된 헤테로시클릴이고;
Rc는 0-5개의 Re로 치환된 C1-3 알킬이고;
Rd는 수소 또는 0-1개의 -OC1-4 알킬로 치환된 C1-4 알킬이고;
Re는 할로, 시아노, 옥소, -ORg, -NRgRg, -C(O)NRgRg, -S(O)pC1-4 알킬, 0-5개의 Rf로 치환된 C1-4 알킬, 0-5개의 Rf로 치환된 -(CH2)r-C3-6 시클로알킬, 0-5개의 Rf로 치환된 -(CH2)r-아릴, 또는 O, S, N 및 NRg로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하며 0-5개의 Rf로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴이고;
Rf는 할로, 시아노, 히드록시, C1-5 알킬, 또는 C3-6 시클로알킬이고;
Rg는 수소, C1-5 알킬, 또는 헤테로시클릴이고;
n은 0이고;
r은 0, 1, 2, 또는 3이다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 (III)의 화합물
Figure pct00003
또는 그의 제약상 허용되는 염이고, 여기서
Ar2는
Figure pct00004
이고;
R1은 할로, C1-3 할로알킬 또는 C1-3 할로알콕시이고;
R2는 시아노, 할로, 0-5개의 Re로 치환된 C1-4 알킬, -ORb, -NR3R4, -NR4C(O)Rb, (C1-4 알킬)2(O)P-, C3-6 시클로알킬, 아릴, 또는 O, S, N 및 NRa로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릴이고;
R2a는 수소, 0-3개의 Re로 치환된 C1-4 알킬, -(CHRd)1-2-C(O)NR3R4, 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-6 시클로알킬, 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)r-아릴, 또는 O, S, N 및 NRa로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하며 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴이고;
R3은 수소, 0-3개의 Re로 치환된 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬, 또는 O, S, N 및 NR8로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하며 0-3개의 Re로 치환된 헤테로시클릴이고;
R4는 수소 또는 C1-2 알킬이고;
대안적으로, R3 및 R4는 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소와 함께, O, S, N 및 NR8로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하며 1-3개의 R6으로 치환된 4- 내지 8-원 헤테로시클릴을 형성하고;
R5a는 수소 또는 할로이고;
R5b는 수소 또는 할로이고;
R5c는 할로 또는 C1-2 알콕시이고;
R6은 수소, 할로, 옥소, 히드록시, 또는 0-3개의 Re로 치환된 C1-4 알킬이고;
R7은 수소 또는 CH3이고;
R8은 수소, C1-2 알킬, 또는 S(O)2C1-4 알킬이고;
Ra는 수소 또는 0-4개의 Re로 치환된 C1-5 알킬이고;
Rb는 수소, 0-4개의 Re로 치환된 C1-5 알킬, O, S, N, NRd로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하며 0-4개의 Re로 치환된 헤테로시클릴이고;
Rd는 수소 또는 0-1개의 -OC1-4 알킬로 치환된 C1-2 알킬이고;
Re는 할로, 시아노, 옥소, -ORg, -NRgRg, C(O)NRgRg, -S(O)pC1-4 알킬, 0-4개의 Rf로 치환된 C1-4 알킬, 0-4개의 Rf로 치환된 -(CH2)r-C3-6 시클로알킬, 0-4개의 Rf로 치환된 -(CH2)r-아릴, 또는 O, S, N 및 NRg로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하며 0-4개의 Rf로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴이고;
Rf는 할로, 시아노, 히드록시 또는 C1-5 알킬이고;
Rg는 수소 또는 C1-4 알킬이고;
n은 0이고;
r은 0, 1, 또는 2이다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 (IVa)의 화합물
Figure pct00005
또는 그의 제약상 허용되는 염이고, 여기서
Ar2는
Figure pct00006
이고;
R1은 Cl, -CF3, -OCHF2, 또는 -OCF3이고;
R2는 시아노, 할로, 0-4개의 Re로 치환된 C1-4 알킬, -ORb, -NR3R4, -NR4C(O)Rb, (C1-2 알킬)2(O)P, -C3-6 시클로알킬, 또는 O, S, N 및 NRa로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클릴이고;
R2a는 수소, 0-4개의 Re로 치환된 C1-4 알킬, -(CHRd)1-2-C(O)NR3R4, 0-2개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-6 시클로알킬, 0-2개의 Re로 치환된 -(CH2)r-아릴, 또는 O, S, N 및 NRa로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하며 0-2개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴이고;
R3은 수소, 0-3개의 Re로 치환된 C1-4 알킬, 또는 O, S, N 및 NR8로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하며 0-3개의 Re로 치환된 헤테로시클릴이고;
R4는 수소 또는 C1-2 알킬이고;
대안적으로, R3 및 R4는 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소와 함께, O, S, N 및 NR8로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하며 1-3개의 R6으로 치환된 4- 내지 8-원 헤테로시클릴을 형성하고;
R5a는 수소, F, 또는 Cl이고;
R5b는 수소, F, 또는 Cl이고;
R5c는 Cl 또는 -OCH3이고;
R6은 수소, 할로, 옥소, 히드록시, 또는 0-3개의 Re로 치환된 C1-3 알킬이고;
R7은 수소 또는 C1-2 알킬이고;
R8은 수소, C1-2 알킬, 또는 S(O)2C1-3 알킬이고;
Ra는 수소, 0-3개의 Re로 치환된 C1-4 알킬이고;
Rb는 수소, 0-3개의 Re로 치환된 C1-4 알킬, O, S, N 및 NRd로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하며 0-3개의 Re로 치환된 헤테로시클릴이고;
Rd는 수소 또는 0-1개의 -OC1-4 알킬로 치환된 C1-2 알킬이고;
Re는 할로, 시아노, 옥소, -ORg, -NRgRg, -C(O)NRgRg, -S(O)2C1-4 알킬, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Rf로 치환된 -(CH2)r-C3-6 시클로알킬, 또는 O, S, N 및 NRg로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하며 0-3개의 Rf로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴이고;
Rf는 할로, 시아노, 히드록시 또는 C1-4 알킬이고;
Rg는 수소 또는 C1-3 알킬이고;
r은 0 또는 1이다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 (IVa)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이고, 여기서
Ar2는
Figure pct00007
이고;
R2는 F, Cl, -CH2OH, -CH3, -CF3, 또는 -CHF2이고;
R2a는 -CH3, -CH2CH3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH(OH)CF3, -CH2CH(OH)CH3, -CH2CH2OH, -CH2CH(CH3)OH, -CH2CH(CF3)OH, -CH2CH2CF3, -CH(CH2OH)CH2OCH3, -CH(CH2NH2)OCH3, -CH2CH(CH3)OCH3, 또는 -CH2CH(CF3)OCH3이고;
다른 가변기는 화학식 (IVa)에 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 (IVb)의 화합물
Figure pct00008
또는 그의 제약상 허용되는 염이고, 여기서
R1은 Cl, -CF3, -OCHF2, 또는 -OCF3이고;
R2는 시아노, F, Cl, CH3, CF3, CHF2, 또는 -NHC(O)CH3이고;
R2a는 -CH3, -CH2CH3, -CH2CN, -CH2CHF2, -CH2CH2OCH3, -CH2CH(OH)CF3, -CH2CH(OH)CH3, -CH2CH2OH, -CF2CH2OH, -CH2CH(CH3)OH, -CH2CH2CF3, -CH(CH2OH)CH2OCH3, -CH(CH2NH2)OCH3, -CH2CH(CH3)OCH3, -CH2CH(CF3)OCH3, -CH(CH2NH2)CH2OCH3, -CH(C(O)N(CH3)2)CH2OCH3, -CH2C(CH3)(CH2OH)2, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2CH2S(O)2C1-4 알킬, -CHRdC(O)NR3R4, -(CH2)0-1-C3-6 시클로알킬,
Figure pct00009
로부터 선택된 -(CH2)0-3-헤테로시클릴이고;
R3 및 R4는 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소와 함께
Figure pct00010
로부터 선택된 헤테로시클릴을 형성하고;
R5a는 수소 또는 F이고;
R5b는 수소 또는 F이고;
R5c는 Cl 또는 -OCH3이고;
R6은 수소, 옥소, 할로, 또는 -CH3, -CHF3, -CF3, 또는 -CH2OH이고;
R7은 수소 또는 C1-2 알킬이고;
R8은 수소, C1-2 알킬, 또는 -S(O)2C1-3 알킬이고;
Rd는 -CH2OCH3이다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 (IVc)의 화합물
Figure pct00011
또는 그의 제약상 허용되는 염이고, 여기서
R1은 Cl, -CF3, -OCHF2, 또는 -OCF3이고;
R2는 시아노, F, Cl, CH2OH, CH3, CHF2, CF3, -OCH3, -OCH(CH3)2, -NR3R4, (CH3)2(O)P-, C3-6 시클로알킬
Figure pct00012
이고;
R3은 수소, 또는 0-2개의 Re로 치환된 C1-4 알킬,
Figure pct00013
이고;
R4는 수소이고;
대안적으로, R3 및 R4는 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소와 함께
Figure pct00014
로부터 선택된 헤테로시클릴을 형성하고;
R5a는 수소 또는 F이고;
R5b는 수소 또는 F이고;
R5c는 Cl 또는 OCH3이고,
R6은 수소, 할로, 옥소, CH3, -CH2CH3, 또는 -CH2OH이고;
R7은 수소 또는 C1-4 알킬이고;
R8은 수소, C1-4 알킬, 또는 -S(O)2C1-3 알킬이다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 (IVd)의 화합물
Figure pct00015
또는 그의 제약상 허용되는 염이고, 여기서
R1은 Cl, -CF3, -OCHF2, 또는 -OCF3이고;
R2는 -ORb 또는 (C1-2 알킬)2(O)P-이고;
R5a는 수소 또는 F이고;
R5b는 수소 또는 F이고;
R5c는 Cl 또는 -OCH3이고;
R7은 수소 또는 -CH3이고;
Rb는 수소, 0-3개의 Re로 치환된 C1-4 알킬, 또는
Figure pct00016
이고;
Re는 F, Cl, 또는 -ORg이고;
Rg는 수소 또는 C1-3 알킬이다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 (IVe)의 화합물
Figure pct00017
또는 그의 제약상 허용되는 염이고, 여기서
R1은 Cl, -CF3, -OCHF2, 또는 -OCF3이고;
R2는 시아노, F, Cl, -CH2OH, -CH3, -CHF2, -CF3, -OCH3, -OCH(CH3)2, 또는 -NR3R4이고;
R3은 수소 또는 C1-4 알킬이고;
R4는 수소 또는 C1-2 알킬이고;
대안적으로, R3 및 R4는 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소와 함께
Figure pct00018
로부터 선택된 헤테로시클릴을 형성하고;
R5a는 수소 또는 F이고;
R5b는 수소 또는 F이고;
R5c는 Cl 또는 -OCH3이고;
R6은 수소, 할로, 옥소, CH3, -CH2CH3, 또는 -CH2OH이고;
R7은 수소 또는 C1-4 알킬이고;
R8은 수소 또는 C1-2 알킬이다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 (IVf)의 화합물
Figure pct00019
또는 그의 제약상 허용되는 염이고, 여기서
R1은 Cl, -CF3, -OCH3, -OCHF2, 또는 -OCF3이고;
R2는 시아노, F, Cl, -CH2OH, -CH3, -CHF2, 또는 -CF3이고;
R2a는 -CH3, -CH2CH3, -CH2CHF2, -CH2CH2OCH3, -CH2CH(OH)CF3, -CH2CH(OH)CH3, -CH2CH2OH, -CH2CH(CH3)OH, 또는 -CH2CH2CF3이고;
R5a는 수소, F, 또는 Cl이고;
R5b는 수소, F, 또는 Cl이고;
R5c는 Cl 또는 -OCH3이고;
R7은 수소 또는 -CH3이다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 (V)의 화합물
Figure pct00020
또는 그의 제약상 허용되는 염이고, 여기서
Ar2는 C3-5 시클로알킬이고;
R1은 Cl, -CF3, -OCHF2, 또는 -OCF3이고;
R5a는 F 또는 Cl이고;
R5b는 F 또는 Cl이고;
R5c는 -OCH3이다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 (Va)의 화합물
Figure pct00021
또는 그의 제약상 허용되는 염이고, 여기서
R1은 CF3, OCHF2, 또는 OCF3이고;
R5a는 F 또는 Cl이고;
R5b는 F 또는 Cl이고;
R5c는 OCH3이다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 (VI)의 화합물
Figure pct00022
또는 그의 제약상 허용되는 염이고, 여기서
R1은 -CF3, -OCHF2, 또는 -OCF3이고;
R2는 F, Cl, -CH2OH, -CF3, -CHF2, -OCH3, -OCH(CH3)2, 또는 (CH3)2(O)P-이고;
R5a는 F 또는 Cl이고;
R5b는 F 또는 Cl이고;
R5c는 -OCH3이다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 (VII)의 화합물
Figure pct00023
또는 그의 제약상 허용되는 염이고, 여기서
R1은 -CF3, -OCHF2, 또는 -OCF3이고;
R2는 F, Cl, 또는 (CH3)2(O)P-이고;
R5a는 F이고;
R5b는 F이고;
R5c는 -OCH3이다.
화학식 (I), (II), (III), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (IVe), (IVf), (V), (Va), (VI), 또는 (VII), 즉, 화학식 (I-VII)의 화합물에 대해, Ar1, Ar2, Ar3, R1, R2, R2a, R3, R4, R5a, R5b, R5c, R6, R7, R8, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, 및 Rg를 포함한 가변 치환기의 임의의 경우의 범주는 가변 치환기의 임의의 다른 경우의 범주와 독립적으로 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 다른 측면의 조합을 포함한다.
화학식 (I), (II), 또는 (III)의 화합물에 대한 하나의 비제한적 실시양태에서, Ar1은 1개의 R1로 치환된 페닐이고; R1은 CF3, OCHF2, 또는 OCF3이고; n은 0 또는 1이고; Ar2는 페닐, 피리디닐, 또는 C3-6 시클로알킬이고, 각각은 0-2개의 R2로 치환되고; R2는 F, Cl, CH2OH, CF3, OCH3, OCH(CH3)2, CHF2, CF3, 또는 (CH3)2(O)P이고; Ar3은 R5a, R5b, 및 R5c로 치환된 페닐이고; R5a, R5b, 및 R5c는 각각 할로 및 알콕시이다.
화학식 (I), (II), 또는 (III)의 화합물에 대한 하나의 비제한적 실시양태에서, Ar1은 1개의 R1로 치환된 페닐이고; R1은 CF3이고; n은 0이고; Ar2는 페닐, 피리디닐, 또는 C3-6 시클로알킬이고, 각각은 0-2개의 R2로 치환되고; R2는 F, Cl, CH2OH, CF3, OCH3, OCH(CH3)2, CHF2, CF3, 또는 (CH3)2(O)P이고; Ar3은 R5a, R5b, 및 R5c로 치환된 페닐이고; R5a, R5b, 및 R5c는 각각 할로 및 알콕시이다.
화학식 (I), (II), 또는 (III)의 화합물에 대한 하나의 비제한적 실시양태에서, Ar1은 1개의 R1로 치환된 페닐이고; R1은 OCHF2이고; n은 0이고; Ar2는 페닐, 피리디닐, 또는 C3-6 시클로알킬이고, 각각은 0-2개의 R2로 치환되고; R2는 F, Cl, CH2OH, CF3, OCH3, OCH(CH3)2, CHF2, CF3, 또는 (CH3)2(O)P이고; Ar3은 R5a, R5b, 및 R5c로 치환된 페닐이고; R5a, R5b, 및 R5c는 각각 할로 및 알콕시이다.
화학식 (I), (II), 또는 (III)의 화합물에 대한 하나의 비제한적 실시양태에서, Ar1은 1개의 R1로 치환된 페닐이고; R1은 OCF3이고; n은 0이고; Ar2는 페닐, 피리디닐, 또는 C3-6 시클로알킬이고, 각각은 0-2개의 R2로 치환되고; R2는 F, Cl, CH2OH, CF3, OCH3, OCH(CH3)2, CHF2, CF3, 또는 (CH3)2(O)P이고; Ar3은 R5a, R5b, 및 R5c로 치환된 페닐이고; R5a, R5b, 및 R5c는 각각 할로 및 알콕시이다.
화학식 (I), (II), 또는 (III)의 화합물에 대한 하나의 비제한적 실시양태에서, Ar1은 1개의 R1로 치환된 페닐이고; R1은 CF3, OCHF2, 또는 OCF3이고; n은 1이고; Ar2는 0-2개의 R2로 치환된 페닐이고; R2는 할로 또는 알콕시이고; Ar3은 R5a, R5b, 및 R5c로 치환된 페닐이고; R5a, R5b, 및 R5c는 각각 할로 및 알콕시이다.
화학식 (I), (II), 또는 (III)의 화합물에 대한 하나의 비제한적 실시양태에서, Ar1은 1개의 R1로 치환된 페닐이고; R1은 CF3, OCHF2, 또는 OCF3이고; n은 1이고; Ar2는 시클로프로필이고; Ar3은 R5a, R5b, 및 R5c로 치환된 페닐이고; R5a, R5b, 및 R5c는 각각 할로 및 알콕시이다.
화학식 (I), (II), (III), 또는 (IVa)의 화합물에 대한 하나의 비제한적 실시양태에서, Ar1은 1개의 R1로 치환된 페닐이고; R1은 Cl, CF3, OCHF2, 또는 OCF3이고; n은 0이고; Ar2는
Figure pct00024
이고, R2a는 -CH3, -CH2CH3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH(OH)CF3, -CH2CH(OH)CH3, -CH2CH2OH, -CH2CH(CH3)OH, -CH2CH(CF3)OH, 또는 -CH2CH2CF3이고; Ar3은 R5a, R5b, 및 R5c로 치환된 페닐이고; R5a, R5b, 및 R5c는 각각 할로 및 알콕시이다.
화학식 (I), (II), (III), 또는 (IVa)의 화합물에 대한 하나의 비제한적 실시양태에서, Ar1은 1개의 R1로 치환된 페닐이고; R1은 Cl, CF3, OCHF2, 또는 OCF3이고; n은 0이고; Ar2는
Figure pct00025
이고, R2a는 -CH3, -CH2CH3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH(OH)CF3, -CH2CH(OH)CH3, -CH2CH2OH, -CH2CH(CH3)OH, -CH2CH(CF3)OH, -CH2CH2CF3, -CH(CH2OH)CH2OCH3, -CH(CH2NH2)OCH3, -CH2CH(CH3)OCH3, 또는 -CH2CH(CF3)OCH3이고; Ar3은 R5a, R5b, 및 R5c로 치환된 페닐이고; R5a, R5b, 및 R5c는 각각 할로 및 알콕시이다.
화학식 (I), (II), (III), 또는 (IVa)의 화합물에 대한 하나의 비제한적 실시양태에서, Ar1은 1개의 R1로 치환된 페닐이고; R1은 Cl, CF3, OCHF2, 또는 OCF3이고; n은 0이고; Ar2는
Figure pct00026
이고; R2는 시아노, F, Cl, CH3 또는 -NHC(O)CH3이고; R2a는 -CH3, -CH2CH3, -CH2CN, -CH2CHF2, -CH2CH2OCH3, -CH2CH(OH)CF3, -CH2CH(OH)CH3, -CH2CH2OH, -CF2CH2OH, -CH2CH(CH3)OH, -CH2CH2CF3, -CH(CH2OH)CH2OCH3, -CH(CH2NH2)OCH3, -CH2CH(CH3)OCH3, -CH2CH(CF3)OCH3, -CH(CH2NH2)CH2OCH3, -CH(C(O)N(CH3)2)CH2OCH3, -CH2C(CH3)(CH2OH)2, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2CH2S(O)2C1-4 알킬, -(CH2)0-1-C3-6 시클로알킬,
Figure pct00027
로부터 선택된 -(CH2)0-3-헤테로시클릴이고; Ar3은 R5a, R5b, 및 R5c로 치환된 페닐이고; R5a, R5b, 및 R5c는 각각 할로 및 알콕시이다.
화학식 (I), (II), (III), 또는 (IVa)의 화합물에 대한 하나의 비제한적 실시양태에서, Ar1은 1개의 R1로 치환된 페닐이고; R1은 Cl, CF3, OCHF2, 또는 OCF3이고; n은 0이고; Ar2는
Figure pct00028
이고; R2는 시아노, F, Cl, CH3 또는 -NHC(O)CH3이고; R2a는 -CH3, -CH2CH3, -CH2CN, -CH2CHF2, -CH2CH2OCH3, -CH2CH(OH)CF3, -CH2CH(OH)CH3, -CH2CH2OH, -CF2CH2OH, -CH2CH(CH3)OH, -CH2CH2CF3, -CH(CH2OH)CH2OCH3, -CH(CH2NH2)OCH3, -CH2CH(CH3)OCH3, -CH2CH(CF3)OCH3, -CH(CH2NH2)CH2OCH3, -CH(C(O)N(CH3)2)CH2OCH3, -CH2C(CH3)(CH2OH)2, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2CH2S(O)2C1-4 알킬, -(CH2)0-1-C3-6 시클로알킬,
Figure pct00029
로부터 선택된 -(CH2)0-3-헤테로시클릴이고; Ar3은 R5a, R5b, 및 R5c로 치환된 페닐이고; R5a, R5b, 및 R5c는 각각 할로 및 알콕시이다.
화학식 (I), (II), (III), 또는 (IVa)의 화합물에 대한 하나의 비제한적 실시양태에서, Ar1은 1개의 R1로 치환된 페닐이고; R1은 Cl, CF3, OCHF2, 또는 OCF3이고; n은 0이고; Ar2는
Figure pct00030
이고; R2는 시아노, F, Cl, CH2OH, CH3, CF3, CHF2, CF3, -OCH3, -OCH(CH3)2, -NR3R4, (CH3)2(O)P-, C3-6 시클로알킬,
Figure pct00031
; 또는
Figure pct00032
이거나 R2a는 -CH3, -CH2CH3, -CH2CN, -CH2CHF2, -CH2CH2OCH3, -CH2CH(OH)CF3, -CH2CH(OH)CH3, 또는 -CH2CH2OH이고; R3은 수소, 또는 0-2개의 Re로 치환된 C1-4 알킬,
Figure pct00033
이고; R4는 수소 또는 C1-2 알킬이고; 대안적으로, R3 및 R4는 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소와 함께
Figure pct00034
로부터 선택된 헤테로시클릴을 형성하고; Ar3은 R5a, R5b, 및 R5c로 치환된 페닐이고; R5a, R5b, 및 R5c는 각각 할로 및 알콕시이다.
화학식 (I)의 화합물에 대한 하나의 비제한적 실시양태에서, Ar1은 1개의 R1로 치환된 페닐이고; R1은 Cl, CF3, OCHF2, 또는 OCF3이고; n은 0이고; Ar2는
Figure pct00035
이고; R2는 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 또는 시클로알킬이고; Ar3은 R5a, R5b, 및 R5c로 치환된 페닐이고; R5a, R5b, 및 R5c는 각각 할로 및 알콕시이다.
화학식 (I), (II), (III), 또는 (IVa)의 화합물에 대한 하나의 비제한적 실시양태에서, Ar1은 1개의 R1로 치환된 페닐이고; R1은 Cl, CF3, OCHF2, 또는 OCF3이고; n은 0이고; Ar2는
Figure pct00036
이고; R2는 시아노, F, Cl, CH2OH, CF3, CHF2, CF3, -OCH3, -OCH(CH3)2, -NR3R4, (CH3)2(O)P-, C3-6 시클로알킬,
Figure pct00037
이고; R3은 수소 또는 0-2개의 Re로 치환된 C1-4 알킬,
Figure pct00038
이고; R4는 수소 또는 C1-2 알킬이고; 대안적으로, R3 및 R4는 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소와 함께
Figure pct00039
로부터 선택된 헤테로시클릴을 형성하고; Ar3은 R5a, R5b, 및 R5c로 치환된 페닐이고; R5a, R5b, 및 R5c는 각각 할로 및 알콕시이다.
화학식 (I), (II), (III), 또는 (IVa)의 화합물에 대한 하나의 비제한적 실시양태에서, Ar1은 1개의 R1로 치환된 페닐이고; R1은 Cl, CF3, OCHF2, 또는 OCF3이고; n은 0이고; Ar2는
Figure pct00040
이고; R2는 알콕시이고; R2a는 알킬 또는 할로알킬이고; Ar3은 R5a, R5b, 및 R5c로 치환된 페닐이고; R5a, R5b, 및 R5c는 각각 할로 및 알콕시이다.
화학식 (I)의 화합물에 대한 하나의 비제한적 실시양태에서, Ar1은 1개의 R1로 치환된 페닐이고; R1은 Cl, CF3, OCHF2, 또는 OCF3이고; n은 0이고; Ar2는
Figure pct00041
이고; R2는 시아노, F, Cl, CH3 또는 -NHC(O)CH3이고; R2a는 -CH3, -CH2CH3, -CH2CN, -CH2CHF2, -CH2CH2OCH3, -CH2CH(OH)CF3, -CH2CH(OH)CH3, -CH2CH2OH, -CF2CH2OH, -CH2CH(CH3)OH, -CH2CH2CF3, -CH(CH2OH)CH2OCH3, -CH(CH2NH2)OCH3, -CH2CH(CH3)OCH3, -CH2CH(CF3)OCH3, -CH(CH2NH2)CH2OCH3, -CH(C(O)N(CH3)2)CH2OCH3, -CH2C(CH3)(CH2OH)2, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2CH2S(O)2C1-4 알킬, -(CH2)0-1-C3-6 시클로알킬,
Figure pct00042
로부터 선택된 -(CH2)0-3-헤테로시클릴이고; Ar3은 R5a, R5b 및 R5c로 치환된 페닐이고; R5a, R5b 및 R5c는 각각 할로 및 알콕시이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 ≤ 1 μM의 FPR2 EC50 값을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 ≤ 0.5 μM의 FPR2 EC50 값을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 ≤ 0.1 μM의 FPR2 EC50 값을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 ≤ 0.05 μM의 FPR2 EC50 값을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 ≤ 0.01 μM의 FPR2 EC50 값을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 ≤ 0.001 μM의 FPR2 EC50 값을 갖는다.
달리 명시되지 않는 한, 이들 용어는 하기 의미를 갖는다.
2개의 문자 또는 기호 사이에 있지 않은 대시 "-"는 치환기에 대한 부착 지점을 나타내는데 사용된다. 예를 들어, -CONH2는 탄소 원자를 통해 부착된다.
본원의 구조 화학식에 사용된 파선, 예컨대
Figure pct00043
을 가리키는 결합은 코어 또는 백본 구조에 대한 모이어티 또는 치환기의 부착 지점인 결합을 도시한다.
"시아노"는 -CN을 의미한다.
"히드록시"는 -OH를 의미한다.
"알킬"은 1 내지 6개의 탄소로 구성된 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 기를 의미한다. "알케닐"은 적어도 1개의 이중 결합을 갖는 2 내지 6개의 탄소로 구성된 직쇄형 또는 분지형 알킬 기를 의미한다. "알키닐"은 적어도 1개의 삼중 결합을 갖는 2 내지 6개의 탄소로 구성된 직쇄형 또는 분지형 알킬 기를 의미한다. 탄화수소 모이어티를 갖는 용어 (예를 들어 알콕시)는 탄화수소 부분에 대한 직쇄형 및 분지형 이성질체를 포함한다.
"할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 포함한다. "할로알킬" 및 "할로알콕시"는 모노할로 내지 퍼할로의 모든 할로겐화 이성질체를 포함한다.
"할로알콕시" 및 파생어, 예컨대 "C1-6 할로알콕시"는 상호교환가능하게 사용되고, 산소 원자를 통해 연결된 할로 치환된 알킬 기를 의미한다. 할로알콕시는 일치환된 것 뿐만 아니라 다중 할로 치환된 알콕시 기 (퍼할로 치환된 알콕시까지)를 포함한다. 예를 들어 트리플루오로메톡시 및 디플루오로메톡시가 포함된다.
"알콕시"는 산소 연결기를 통해 분자의 나머지에 부착된 알킬 기를 의미한다. 이러한 기의 대표적인 예는 -OCH3 및 -OC2H5이다. 달리 제시되거나 언급되지 않는 한, 본원에 기재되거나 청구된 모든 알콕시 기는 직쇄 또는 분지형일 수 있다.
"알콕시알킬"은 상기 정의된 바와 같은 알킬 기에 직접 결합된 상기 정의된 바와 같은 알콕시 기, 예를 들어 -CH2-O-CH3, -CH2CH2-O-CH3 등을 의미한다.
"시클로알킬"은 3 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 비-방향족 모노 또는 멀티시클릭 고리계, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 의미한다.
"아릴"은 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 탄화수소 기, 또는 고리 중 1개 또는 둘 다가 방향족인 비시클릭 융합된 고리계를 의미한다. 비시클릭 융합된 고리계는 4- 내지 7-원 방향족 또는 비-방향족 카르보시클릭 고리에 융합된 페닐 기로 이루어진다. 아릴 기의 대표적인 예는 페닐, 인다닐, 인데닐, 나프틸 및 테트라히드로나프틸을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"헤테로사이클", "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭 고리"는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화이고, 탄소 원자 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 안정한 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 모노시클릭 또는 비시클릭 또는 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13- 또는 14-원 폴리시클릭 헤테로시클릭 고리를 의미하며; 임의의 상기 정의된 헤테로시클릭 고리가 벤젠 고리에 융합된 임의의 폴리시클릭 기를 포함한다. 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다 (즉, N→O 및 S(O)p, 여기서 p는 0, 1 또는 2임). 질소 원자는 치환 또는 비치환될 수 있다 (즉, N 또는 NR, 여기서 R은 H이거나 또는 정의된 경우에 또 다른 치환기임). 헤테로시클릭 고리는 안정한 구조를 생성하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그의 펜던트 기에 부착될 수 있다. 본원에 기재된 헤테로시클릭 고리는, 생성되는 화합물이 안정하다면, 탄소 또는 질소 원자 상에서 치환될 수 있다. 헤테로시클릴 내의 질소는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로시클릴 내의 S 및 O 원자의 총수가 1을 초과하는 경우에, 이들 헤테로원자는 서로 인접하지 않는 것이 바람직하다. 헤테로시클릴 내의 S 및 O 원자의 총수는 1 이하인 것이 바람직하다. 용어 "헤테로시클릴"이 사용되는 경우에, 이는 헤테로아릴을 포함하는 것으로 의도된다.
가교된 고리는 또한 헤테로시클릴의 정의에 포함된다. 가교된 고리는 1개 이상의 원자 (즉, C, O, N 또는 S)가 2개의 비-인접 탄소 또는 질소 원자를 연결하는 경우에 발생한다. 가교된 고리의 예는 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 1개의 질소 원자, 2개의 질소 원자 및 탄소-질소 기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 가교는 항상 모노시클릭 고리를 트리시클릭 고리로 전환시키는 것임을 주목한다. 고리가 가교되는 경우에, 고리에 대해 언급된 치환기가 또한 가교 상에 존재할 수 있다.
"헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7원 모노시클릭 또는 8 내지 11원 비시클릭 방향족 고리계를 의미한다.
결합 부착 위치가 명시되지 않은 경우에, 결합은 관련 기술분야의 진료의에 의해 이해되는 바와 같이 임의의 적절한 위치에서 부착될 수 있다. 치환기 및 결합 패턴의 조합은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이 안정한 화합물을 생성하는 것만이다. 괄호 및 다중괄호 내 용어는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 결합 관계를 명확하게 하기 위해 의도된다. 예를 들어, ((R)알킬)과 같은 용어는 치환기 R로 추가로 치환된 알킬 치환기를 의미한다.
본 발명은 화합물의 모든 제약상 허용되는 염 형태를 포함한다. 제약상 허용되는 염은 반대 이온이 화합물의 생리학적 활성 또는 독성에 유의하게 기여하지 않고, 그 자체로 약리학적 등가물로서 기능하는 것이다. 이들 염은 상업적으로 입수가능한 시약을 사용하여 통상의 유기 기술에 따라 제조될 수 있다. 일부 음이온성 염 형태는 아세테이트, 아시스트레이트, 베실레이트, 브로마이드, 클로라이드, 시트레이트, 푸마레이트, 글루쿠로네이트, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드로아이오다이드, 아이오다이드, 락테이트, 말레에이트, 메실레이트, 니트레이트, 파모에이트, 포스페이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 크시노포에이트를 포함한다. 일부 양이온성 염 형태는 암모늄, 알루미늄, 벤자틴, 비스무트, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디에탄올아민, 리튬, 마그네슘, 메글루민, 4-페닐시클로헥실아민, 피페라진, 칼륨, 나트륨, 트로메타민 및 아연을 포함한다.
본 발명의 화합물 중 일부는 제시된 탄소를 갖는 하기 구조를 포함하는 입체이성질체 형태로 존재한다. 본 발명은 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 비롯한 화합물의 모든 입체이성질체 형태를 포함한다. 입체이성질체의 제조 및 분리 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 본 발명은 화합물의 모든 호변이성질체 형태를 포함한다. 본 발명은 회전장애이성질체 및 회전 이성질체를 포함한다.
본 발명은 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 일반적 예로서 및 비제한적으로, 수소의 동위원소는 중수소 및 삼중수소를 포함한다. 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다. 본 발명의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 본원에 기재된 것들과 유사한 방법에 의해, 달리 사용되는 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 화합물은, 예를 들어 생물학적 활성을 결정하는 데 있어서 표준물 및 시약으로서 다양한 잠재적 용도를 가질 수 있다. 안정성 동위원소의 경우에, 이러한 화합물은 생물학적, 약리학적 또는 약동학적 특성을 유리하게 변형시키는 잠재력을 가질 수 있다.
생물학적 방법
N-포르밀 펩티드 수용체 (FPR)는 염증 동안 백혈구 반응을 용이하게 하는 화학유인물질 수용체의 패밀리이다. FPR은 7-막횡단 G 단백질-커플링된 수용체 슈퍼패밀리에 속하고, 억제 G-단백질 (Gi)에 연결된다. 3종의 패밀리 구성원 (FPR1, FPR2 및 FPR3)이 인간에서 확인되었고, 다양한 분포로 골수 세포에서 우세하게 발견되며, 또한 다수의 기관 및 조직에서 보고되었다. 효능제 결합 후에, FPR은 다수의 생리학적 경로, 예컨대 세포내 신호 전달, Ca2+ 가동화 및 전사를 활성화시킨다. 패밀리는 염증유발 및 해소촉진 하류 반응 둘 다를 활성화시키는 단백질, 폴리펩티드 및 지방산 대사물을 포함하는 다양한 세트의 리간드와 상호작용한다. FPR2 및 FPR1 시클릭 아데노신 모노포스페이트 (cAMP) 검정을 사용하여 본 특허에서의 화합물의 활성을 측정하였다.
FPR2 및 FPR1 시클릭 아데노신 모노포스페이트 (cAMP) 검정. 포르스콜린 (FPR2의 경우에 5 μM 최종 또는 FPR1의 경우에 10 μM 최종) 및 IBMX (200 μM 최종)의 혼합물을 0.020 nM 내지 100μM 범위의 최종 농도로 DMSO (1% 최종) 중 시험 화합물로 사전-도팅된(pre-dotted) 384-웰 프록시플레이트(Proxiplate) (퍼킨-엘머(Perkin-Elmer))에 첨가하였다. 인간 FPR1 또는 인간 FPR2 수용체를 과다발현하는 차이니즈 햄스터 난소 세포 (CHO)를 10% 적격 FBS, 250 μg/ml 제오신 및 300 μg/ml 히그로마이신 (라이프 테크놀로지스(Life Technologies))으로 보충된 F-12 (햄(Ham)) 배지에서 배양하였다. 0.1% BSA (퍼킨-엘머)로 보충된 둘베코(Dulbecco) PBS (칼슘 및 마그네슘 함유) (라이프 테크놀로지스) 중에 웰당 2,000개의 인간 FPR2 세포 또는 웰당 4,000개의 인간 FPR1 세포를 첨가함으로써 반응을 개시하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. HTRF 하이레인지(HiRange) cAMP 검정 시약 키트 (시스바이오(Cisbio))를 제조업체의 지침서에 따라 사용하여 세포내 cAMP의 수준을 결정하였다. 크립테이트 접합된 항-cAMP 및 d2 형광단-표지된 cAMP의 용액을 공급된 용해 완충제 중에서 개별적으로 제조하였다. 반응이 완료되면, 세포를 동일한 부피의 d2-cAMP 용액 및 항-cAMP 용액으로 용해시켰다. 1시간 실온 인큐베이션 후, 400 nm 여기 및 590 nm 및 665 nm에서의 이중 방출에서 엔비전(Envision) (퍼킨-엘머)을 사용하여 시간-분해 형광 강도를 측정하였다. cAMP 농도에 대해 590 nm 방출로부터의 강도에 대한 665 nm 방출로부터의 형광 강도 비를 플롯팅함으로써 1 μM 내지 0.1 pM 범위의 농도에서 외부 cAMP 표준물을 사용하여 보정 곡선을 구축하였다. 이어서 cAMP 수준 대 화합물 농도의 플롯으로부터 4-파라미터 로지스틱 방정식에 피팅함으로써 cAMP 생산을 억제하는 화합물의 효력 및 활성을 결정하였다.
하기 개시된 실시예를 상기 기재된 FPR2 및 FPR1 cAMP 검정에서 시험하였고, 이는 FPR2 및/또는 FPR1 효능제 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 하기 표 1은 하기 실시예에 대해 측정된 FPR2 및 FPR1 cAMP 검정에서의 EC50 값을 열거한다.
표 1
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
제약 조성물 및 사용 방법
본 발명의 화합물은 다양한 상태 및 장애, 예컨대 아테롬성동맥경화증, 심부전, 폐 질환, 예컨대 천식, COPD 및 낭성 섬유증; 신경염증성 질환, 예컨대 다발성 경화증, 알츠하이머병 및 졸중; 및 만성 염증성 질환, 예컨대 염증성 장 질환, 류마티스 관절염, 건선, 패혈증 및 신장 섬유증의 치료를 위해 포유동물, 바람직하게는 인간에게 투여될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 하기 용어는 언급된 의미를 갖는다. 용어 "대상체"는 이 분야의 진료의에 의해 이해되는 바와 같이 FPR2 및/또는 FPR1 효능제를 사용한 치료로부터 잠재적으로 이익을 얻을 수 있는 임의의 인간 또는 다른 포유동물 종을 지칭한다. 일부 대상체는 심혈관 질환에 대한 위험 인자를 갖는 임의의 연령의 인간을 포함한다. 공통 위험 인자는 연령, 성별, 체중, 가족력, 수면 무호흡, 음주 또는 흡연, 신체적 비활동성 부정맥 또는 인슐린 저항성의 징후, 예컨대 흑색 극세포증, 고혈압, 이상지혈증 또는 다낭성 난소 증후군 (PCOS)을 포함한다. 용어 "환자"는 관련 기술분야의 진료의에 의해 결정된 바와 같은 요법에 적합한 사람을 의미한다. "치료하는" 또는 "치료"는 이 분야의 진료의가 이해하는 바와 같이 환자 또는 대상체의 치료를 포괄한다. "예방하는" 또는 "예방"은 이 분야의 진료의가 이해하는 바와 같이 임상 질환-상태의 발생 확률을 감소시키는 것을 목표로 하는, 환자 또는 대상체에서의 준임상 질환-상태의 예방적 치료 (즉, 예방 및/또는 위험 감소)를 포괄한다. 환자는 일반 집단과 비교하여 임상 질환 상태를 앓을 위험을 증가시키는 것으로 공지된 인자에 기초하여 예방적 요법을 위해 선택된다. "치료 유효량"은 이 분야의 진료의가 이해하는 바와 같이 효과적인 화합물의 양을 의미한다.
본 발명의 또 다른 측면은 치료 유효량의 화학식 (I)-(VII)의 화합물을 제약 담체와 조합하여 포함하는 제약 조성물이다.
본 발명의 또 다른 측면은 치료 유효량의 화학식 (I)-(VII)의 화합물을 적어도 1종의 다른 치료제 및 제약 담체와 조합하여 포함하는 제약 조성물이다.
"제약 조성물"은 본 발명의 화합물을 적어도 1종의 추가의 제약상 허용되는 담체와 조합하여 포함하는 조성물을 의미한다. "제약상 허용되는 담체"는 투여 방식 및 투여 형태의 성질에 따라, 생물학적 활성제를 동물, 특히 포유동물에게 전달하기 위해 관련 기술분야에서 일반적으로 허용되는 매질, 예컨대 즉, 아주반트, 부형제 또는 비히클, 예컨대 희석제, 보존제, 충전제, 유동 조절제, 붕해제, 습윤제, 유화제, 현탁화제, 감미제, 향미제, 퍼퓸제, 항박테리아제, 항진균제, 윤활제 및 분배제를 지칭한다.
제약상 허용되는 담체는 충분히 다수의 인자에 따라 관련 기술분야의 통상의 기술자의 이해 범위 내에서 제제화된다. 비제한적으로 이들은 제제화되는 활성제의 유형 및 성질; 작용제-함유 조성물이 투여될 대상체; 조성물의 의도된 투여 경로; 및 표적화될 치료 적응증을 포함한다. 제약상 허용되는 담체는 수성 및 비-수성 액체 매질 둘 다, 뿐만 아니라 다양한 고체 및 반고체 투여 형태를 포함한다. 이러한 담체는 활성제 이외에 다수의 상이한 성분 및 첨가제를 포함할 수 있으며, 이러한 추가의 성분은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 다양한 이유, 예를 들어 활성제, 결합제 등의 안정화를 위해 제제에 포함된다. 적합한 제약상 허용되는 담체, 및 그의 선택에 수반되는 인자에 대한 설명은, 예를 들어 문헌 [Allen, L.V., Jr. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2 Volumes), 22nd Edition, Pharmaceutical Press (2012)]과 같은 용이하게 입수가능한 다양한 공급원에서 발견된다.
특히 단일 투여 단위로서 제공되는 경우에, 조합된 활성 성분 사이의 화학적 상호작용에 대한 가능성이 존재한다. 이러한 이유로, 본 발명의 화합물 및 제2 치료제가 단일 투여 단위로 조합되는 경우에, 이들은 활성 성분이 단일 투여 단위로 조합되더라도 활성 성분 사이의 물리적 접촉이 최소화 (즉, 감소)되도록 제제화된다. 예를 들어, 하나의 활성 성분은 장용 코팅될 수 있다. 활성 성분 중 하나를 장용 코팅함으로써, 조합된 활성 성분 사이의 접촉을 최소화하는 것이 가능할 뿐만 아니라, 이들 성분 중 하나가 위에서 방출되지 않고 오히려 장에서 방출되도록 위장관에서 이들 성분 중 하나의 방출을 제어하는 것이 가능하다. 또한, 활성 성분 중 하나는, 위장관 전체에 걸친 지속-방출에 영향을 미치며 또한 조합된 활성 성분 사이의 물리적 접촉을 최소화시키는 물질로 코팅될 수 있다. 또한, 지속-방출 성분은 이러한 성분의 방출이 장에서만 일어나도록 추가로 장용 코팅될 수 있다. 또 다른 접근법은, 활성 성분을 추가로 분리하기 위해, 1종의 성분이 지속 및/또는 장용 방출 중합체로 코팅되고, 다른 성분은 또한 저점도 등급의 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC)와 같은 중합체 또는 관련 기술분야에 공지된 바와 같은 다른 적절한 물질로 코팅된 조합 생성물의 제제화를 수반할 것이다. 중합체 코팅은 다른 성분과의 상호작용에 대한 추가의 장벽을 형성하는 역할을 한다.
본 발명의 또 다른 측면은 환자에게 치료 유효량의 화학식 (I)-(VII)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 심장 질환을 치료하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은 협심증, 불안정형 협심증, 심근경색, 심부전, 급성 관상동맥 질환, 급성 심부전, 만성 심부전 및 심장 의인성 손상으로 이루어진 군으로부터 선택된 심장 질환을 치료하는 방법이다.
심부전의 치료 또는 예방은 또한 심혈관 사건의 치료 또는 예방을 수반할 수 있는 것으로 이해될 것이다. 본원에 언급된 치료 또는 예방은 심혈관 사건과 연관되거나 그의 결과로서 발생하는 특정 부정적 증상 또는 상태의 치료 또는 예방을 지칭할 수 있다. 예로서, 치료 또는 예방은 심혈관 사건과 연관되거나 그의 결과로서 발생하는, 분획 단축, 심장 중량, 폐 중량, 근세포 단면적, 압력 과부하 유발 심장 섬유증, 스트레스 유발 세포 노쇠 및/또는 심장 비대 특성, 또는 그의 임의의 조합에서의 부정적인 변화를 감소 또는 방지하는 것을 수반할 수 있다. 치료는 부정적 영향을 완화시키기 위해 심혈관 사건에 대비하여 또는 그에 반응하여 투여될 수 있다. 예방은 심혈관 사건을 예방하거나 또는 심혈관 사건의 부정적 영향의 개시를 감소시키기 위한 사전행동(pro-active) 또는 예방적 유형의 처치를 수반할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 심부전, 예를 들어 고혈압, 허혈성 심장 질환, 비-허혈성 심장 질환, 심장독성 화합물에 대한 노출, 심근염, 가와사키병, 제I형 및 제II형 당뇨병, 갑상선 질환, 바이러스 감염, 치은염, 약물 남용, 알콜 남용, 심막염, 아테롬성동맥경화증, 혈관 질환, 비대성 심근병증, 확장성 심근병증, 심근경색, 심방 섬유증, 좌심실 수축기 기능장애, 좌심실 확장기 기능장애, 관상동맥 우회 수술, 박동조율기 이식 수술, 기아, 섭식 장애, 근육 이영양증 및 유전적 결함으로 인한 심부전의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물의 제조를 위한 화학식 (I)-(VII)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 바람직하게는, 치료될 심부전은 확장기 심부전, 감소된 박출 계수를 갖는 심부전 (HFREF), 보존된 박출 계수를 갖는 심부전 (HFPEF), 급성 심부전, 및 허혈성 및 비-허혈성 기원의 만성 심부전이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 수축기 및/또는 확장기 기능장애를 치료하기 위한 화학식 (I)-(VII)의 화합물의 용도를 제공하며, 여기서 화합물은 심장 근육 세포가 수축 및 이완하는 능력을 증가시켜 우심실 및 좌심실 둘 다, 바람직하게는 좌심실의 충전 및 비움을 증가시키는 치료 유효량으로 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 심부전을 치료하기 위한 화학식 (I)-(VII)의 화합물의 용도를 제공하며, 여기서 화합물은 좌심실에서의 박출 계수를 증가시키는 치료 유효량으로 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 심부전을 치료하기 위한 화학식 (I)-(VII)의 화합물의 용도를 제공하며, 여기서 화합물은 심장 조직에서의 섬유증을 감소시키기 위한 치료 유효량으로 투여된다.
본 발명의 또 다른 측면은 치료가 심근경색후인 심장 질환을 치료하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은 환자에게 치료 유효량의 화학식 (I)-(VII)의 화합물을 다른 치료제와 함께 투여하는 것을 포함하는, 심장 질환을 치료하는 방법이다.
본 발명의 화합물은 예를 들어 경구로, 임의의 적합한 수단, 예컨대 정제, 캡슐 (이들 각각은 지속 방출 또는 시한성 방출 제제를 포함함), 환제, 분말, 과립, 엘릭시르, 팅크제, 현탁액 (나노현탁액, 마이크로현탁액, 분무 건조 분산물 포함), 시럽 및 에멀젼에 의해; 설하로; 협측으로; 비경구로, 예컨대 피하, 정맥내, 근육내 또는 흉골내 주사, 또는 주입 기술에 의해 (예를 들어, 멸균 주사가능한 수성 또는 비-수성 용액 또는 현탁액으로서); 비강 점막으로의 투여를 포함한 비강으로, 예컨대 흡입 스프레이에 의해; 국소로, 예컨대 크림 또는 연고 형태로; 또는 직장으로, 예컨대 좌제 형태로 투여될 수 있다. 이들은 단독으로 투여될 수 있지만, 일반적으로 선택된 투여 경로 및 표준 제약 실시에 기초하여 선택된 제약 담체와 함께 투여될 것이다.
본 발명의 화합물에 대한 투여 요법은 물론 공지된 인자, 예컨대 특정한 작용제의 약역학적 특징 및 그의 투여 방식 및 경로; 수용자의 종, 연령, 성별, 건강, 의학적 상태 및 체중; 증상의 성질 및 정도; 공동 치료의 종류; 치료 빈도; 투여 경로, 환자의 신장 및 간 기능, 및 목적하는 효과에 따라 달라질 것이다.
일반적 지침에 따라, 각각의 활성 성분의 1일 경구 투여량은, 지시된 효과를 위해 사용되는 경우에, 1일에 약 0.01 내지 약 5000 mg, 바람직하게는 1일에 약 0.1 내지 약 1000 mg, 가장 바람직하게는 1일에 약 0.1 내지 약 250 mg의 범위일 것이다. 가장 바람직한 정맥내 용량은 일정 속도 주입 동안 약 0.01 내지 약 10 mg/kg/분의 범위일 것이다. 본 발명의 화합물은 단일 1일 용량으로 투여될 수 있거나, 또는 총 1일 투여량이 1일 2, 3 또는 4회의 분할 용량으로 투여될 수 있다.
투여에 적합한 투여 형태 (제약 조성물)는 투여 단위당 약 1 밀리그램 내지 약 2000 밀리그램의 활성 성분을 함유할 수 있다. 이들 제약 조성물에서, 활성 성분은 통상적으로 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.1-95 중량%의 양으로 존재할 것이다. 경구 투여를 위한 전형적인 캡슐은 본 발명의 화합물 중 적어도 1종 (250 mg), 락토스 (75 mg) 및 스테아르산마그네슘 (15 mg)을 함유한다. 혼합물을 60 메쉬 체에 통과시키고, 1번 젤라틴 캡슐 내에 패킹한다. 전형적인 주사가능한 제제는 본 발명의 화합물 중 적어도 1종 (250 mg)을 바이알 내에 무균 상태로 넣고, 무균 상태로 동결-건조시키고, 밀봉함으로써 제조된다. 사용을 위해, 바이알의 내용물을 생리 염수 2 mL과 혼합하여 주사가능한 제제를 제조하였다.
본 발명의 화합물은 항아테롬성동맥경화제, 항이상지혈증제, 항당뇨병제, 항고혈당제, 항고인슐린혈증제, 항혈전제, 항망막병증제, 항신경병증제, 항신병증제, 항허혈제, 항고혈압제, 항비만제, 항고지혈증제, 항고트리글리세리드혈증제, 항고콜레스테롤혈증제, 항재협착제, 항췌장염제, 지질 강하제, 식욕감퇴제, 기억 증진제, 항치매제, 인지 촉진제, 식욕 억제제, 심부전 치료제, 말초 동맥 질환 치료제, 악성 종양 치료제, 및 항염증제를 비롯한, 상기 언급된 질환 또는 장애의 치료에 유용한 다른 적합한 치료제와 조합되어 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 루프 이뇨제, 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제, 안지오텐신 II 수용체 차단제 (ARB), 안지오텐신 수용체-네프릴리신 억제제 (ARNI), 베타 차단제, 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제, 니트록실 공여자, RXFP1 효능제, APJ 효능제 및 강심제로부터 선택된 하기 심부전제 중 적어도 1종과 함께 사용될 수 있다. 이들 작용제는 푸로세미드, 부메타니드, 토르세미드, 사쿠비트릴-발사르탄, 티아지드 이뇨제, 캅토프릴, 에날라프릴, 리시노프릴, 카르베딜롤, 메토폴롤, 비소프롤롤, 세렐락신, 스피로노락톤, 에플레레논, 이바브라딘, 칸데사르탄, 에프로사르탄, 이르베스타라인, 로사르탄, 올메사르탄, 텔미사르탄 및 발사르탄을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물은 아테롬성동맥경화증을 치료하는 데 하기 치료제 중 적어도 1종과 조합되어 사용될 수 있다: 항고지혈증제, 혈장 HDL-상승제, 항고콜레스테롤혈증제, 콜레스테롤 생합성 억제제 (예컨대 HMG CoA 리덕타제 억제제), LXR 효능제, 프로부콜, 랄록시펜, 니코틴산, 니아신아미드, 콜레스테롤 흡수 억제제, 담즙산 격리제 (예컨대 음이온 교환 수지, 또는 4급 아민 (예를 들어, 콜레스티라민 또는 콜레스티폴)), 저밀도 지단백질 수용체 유도제, 클로피브레이트, 페노피브레이트, 벤조피브레이트, 시포피브레이트, 겜피브리졸, 비타민 B6, 비타민 B12, 항산화제 비타민, β-차단제, 항당뇨병제, 안지오텐신 II 길항제, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 혈소판 응집 억제제, 피브리노겐 수용체 길항제, 아스피린 및 피브린산 유도체.
본 발명의 화합물은 치료하는 데 있어서 적어도 1종의 하기 치료제 콜레스테롤 생합성 억제제, 특히 HMG-CoA 리덕타제 억제제와 조합하여 사용될 수 있다. 적합한 HMG-CoA 리덕타제 억제제의 예는 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴 및 로수바스타틴을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물은 목적하는 표적 요법에 따라 하기 항당뇨병제 중 적어도 1종과 조합되어 사용될 수 있다. 연구는 당뇨병 및 고지혈증 조정이 치료 요법에 제2 작용제를 첨가하는 것에 의해 추가로 개선될 수 있음을 나타낸다. 항당뇨병제의 예는 술포닐우레아 (예컨대 클로르프로파미드, 톨부타미드, 아세토헥사미드, 톨라자미드, 글리부리드, 글리클라지드, 글리나제, 글리메피리드 및 글리피지드), 비구아니드 (예컨대 메트포르민), 티아졸리딘디온 (예컨대 시글리타존, 피오글리타존, 트로글리타존 및 로시글리타존), 및 관련 인슐린 감작제, 예컨대 PPARα, PPARβ 및 PPARγ의 선택적 및 비-선택적 활성화제; 데히드로에피안드로스테론 (또한 DHEA 또는 그의 접합된 술페이트 에스테르, DHEA-SO4로 지칭됨); 항-글루코코르티코이드; TNFα 억제제; 디펩티딜 펩티다제 IV (DPP4) 억제제 (예컨대 시타글립틴, 삭사글립틴), GLP-1 효능제 또는 유사체 (예컨대 엑세나티드), α-글루코시다제 억제제 (예컨대 아카르보스, 미글리톨 및 보글리보스), 프람린티드 (인간 호르몬 아밀린의 합성 유사체), 다른 인슐린 분비촉진제 (예컨대 레파글리니드, 글리퀴돈 및 나테글리니드), 인슐린, 뿐만 아니라 아테롬성동맥경화증을 치료하기 위한 상기 논의된 치료제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물은 페닐프로판올아민, 펜테르민, 디에틸프로피온, 마진돌, 펜플루라민, 덱스펜플루라민, 펜티라민, β3-아드레날린수용체 효능제 작용제; 시부트라민, 위장 리파제 억제제 (예컨대 오를리스타트) 및 렙틴으로부터 선택된 하기 항비만제 중 적어도 1종과 조합되어 사용될 수 있다. 비만 또는 비만 관련 장애를 치료하는 데 사용되는 다른 작용제는 뉴로펩티드 Y, 엔테로스타틴, 콜레시스토키닌, 봄베신, 아밀린, 히스타민 H3 수용체, 도파민 D2 수용체 조정제, 멜라닌세포 자극 호르몬, 코르티코트로핀 방출 인자, 갈라닌 및 감마 아미노 부티르산 (GABA)을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 FPR2를 수반하는 시험 또는 검정에서 표준 또는 참조 화합물로서, 예를 들어 품질 표준물 또는 대조군으로서 유용하다. 이러한 화합물은, 예를 들어 FPR2 활성을 수반하는 제약 연구에 사용하기 위한 상업용 키트에 제공될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 그의 공지된 활성을 미지의 활성을 갖는 화합물과 비교하기 위한 검정에서 참조물로서 사용될 수 있다. 이는 실험자가 검정을 적절하게 수행하였음을 보장하고, 특히 시험 화합물이 참조 화합물의 유도체인 경우에 비교를 위한 기준을 제공할 것이다. 새로운 검정 또는 프로토콜을 개발하는 경우에, 본 발명에 따른 화합물은 그의 유효성을 시험하는 데 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 FPR2를 수반하는 진단 검정에 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 제조 물품을 포함한다. 본원에 사용된 제조 물품은 키트 및 패키지를 포함하나 이에 제한되지는 않는 것으로 의도된다. 본 발명의 제조 물품은 (a) 제1 용기; (b) 제1 용기 내에 배치되며, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 형태를 포함하는 제1 치료제를 포함하는 제약 조성물; 및 (c) 제약 조성물이 이상지혈증 및 그의 후유증의 치료에 사용될 수 있다는 것을 명시한 패키지 삽입물을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 패키지 삽입물은 제약 조성물이 이상지혈증 및 그의 후유증의 치료를 위한 제2 치료제와 조합되어 (이전에 정의된 바와 같음) 사용될 수 있음을 명시한다. 제조 물품은 추가로 (d) 제2 용기를 포함할 수 있으며, 여기서 성분 (a) 및 (b)는 제2 용기의 내부에 위치하고, 성분 (c)는 제2 용기의 내부 또는 외부에 위치한다. 제1 및 제2 용기의 내부에 위치한다는 것은 각각의 용기가 그의 경계 내에 상기 항목을 보유한다는 것을 의미한다. 제1 용기는 제약 조성물을 보유하는 데 사용되는 리셉터클이다. 이 용기는 제조, 저장, 운송 및/또는 개별/벌크 판매를 위한 것일 수 있다. 제1 용기는 제약 제품을 제조, 보유, 저장 또는 유통하는 데 사용되는 병, 단지, 바이알, 플라스크, 시린지, 튜브 (예를 들어, 크림 제제용), 또는 임의의 다른 용기를 포괄하는 것으로 의도된다. 제2 용기는 제1 용기 및 임의로 패키지 삽입물을 보유하는 데 사용되는 것이다. 제2 용기의 예는 박스 (예를 들어, 카드보드 또는 플라스틱), 나무상자, 카톤, 백 (예를 들어, 종이 또는 플라스틱 백), 파우치 및 봉지를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 패키지 삽입물은 테이프, 접착제, 스테이플 또는 또 다른 부착 방법을 통해 제1 용기의 외부에 물리적으로 부착될 수 있거나, 또는 제1 용기에 대한 임의의 물리적 부착 수단 없이 제2 용기의 내부에 놓일 수 있다. 대안적으로, 패키지 삽입물은 제2 용기의 외부에 위치한다. 제2 용기의 외부에 위치하는 경우, 패키지 삽입물은 테이프, 접착제, 스테이플 또는 또 다른 부착 방법을 통해 물리적으로 부착되는 것이 바람직하다. 대안적으로, 이는 물리적으로 부착되지 않고 제2 용기에 인접하거나 제2 용기의 외부에서 접촉할 수 있다. 패키지 삽입물은 제1 용기 내에 위치한 제약 조성물에 관한 정보를 열거하는 라벨, 태그, 마커 등이다. 언급된 정보는 통상적으로 제조 물품이 판매되는 지역을 관할하는 규제 기관 (예를 들어, 미국 식품 의약품국)에 의해 결정될 것이다. 바람직하게는, 패키지 삽입물은 제약 조성물이 승인되었다는 표시를 구체적으로 기재한다. 패키지 삽입물은 사람이 그 안에 또는 그 위에 담긴 정보를 읽을 수 있는 임의의 물질로 제조될 수 있다. 바람직하게는, 패키지 삽입물은 그 위에 목적하는 정보가 형성 (예를 들어, 인쇄 또는 적용)된 인쇄가능한 물질 (예를 들어, 종이, 플라스틱, 카드보드, 호일, 접착성-이면 종이 또는 플라스틱 등)이다.
화학 방법
본원에 사용된 약어는 하기와 같이 정의된다: "1x"는 1회, "2x"는 2회, "3x"는 3회, "℃"는 섭씨 온도, "aq"는 수성, "Col"은 칼럼, "eq"는 당량, "g"는 그램, "mg"는 밀리그램, "L"은 리터, "mL"은 밀리리터, "μL"은 마이크로리터, "N"은 노르말, "M"은 몰, "nM"은 나노몰, "mol"은 몰, "mmol"은 밀리몰, "min"은 분, "h"는 시간, "rt"는 실온, "RT"는 체류 시간, "ON"은 밤새, "atm"은 기압, "psi"는 제곱 인치당 파운드, "conc."는 진한, "aq"는 "수성", "sat" 또는 "sat'd"는 포화, "MW"는 분자량, "mw" 또는 "μwave"는 마이크로웨이브, "mp"는 융점, "Wt"는 중량, "MS" 또는 "Mass Spec"는 질량 분광측정법, "ESI"는 전기분무 이온화 질량 분광분석법, "HR"은 고해상도, "HRMS"는 고해상도 질량 분광측정법, "LCMS"는 액체 크로마토그래피 질량 분광측정법, "HPLC"는 고압 액체 크로마토그래피, "RP HPLC"는 역상 HPLC, "TLC" 또는 "tlc"는 박층 크로마토그래피, "NMR"은 핵 자기 공명 분광분석법, "nOe"는 핵 오버하우저 효과 분광분석법, "1H"는 양성자, "δ"는 델타, "s"는 단일선, "d"는 이중선, "t"는 삼중선, "q"는 사중선, "m"은 다중선, "br"은 넓음, "Hz"는 헤르츠이고, "α", "β", "R", "S", "E", 및 "Z"는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 친숙한 입체화학적 명칭이다.
Figure pct00064
Figure pct00065
개시된 화합물은 하기 반응식 및 구체적 실시양태 섹션의 것들을 포함한 관련 기술분야에 공지된 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 합성 반응식에 제시된 구조 넘버링 및 가변기 넘버링은 청구범위 또는 명세서의 나머지에서의 구조 또는 가변기 넘버링과 별개이며, 그와 혼동되어서는 안된다. 반응식에서의 가변기는 단지 본 발명의 일부 화합물을 제조하는 방법을 예시하기 위한 것이다.
이 분야의 임의의 합성 경로의 계획에서의 고려사항은 본 발명에 기재된 화합물에 존재하는 반응성 관능기의 보호를 위해 사용되는 보호기의 선택이다. 숙련된 진료의에게 많은 대안을 기재하는 권위있는 설명은 문헌 [Greene, T.W. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley (2007)]이다.
화학식 (I) (여기서 A, B 및 C는 각각 Ar1, Ar2 및 Ar3으로서 상기 정의됨) 및 화학식 (II) (여기서 A, B 및 Y는 각각 Ar1, Ar2 및 알킬 및/또는 시클로알킬 기로서 상기 정의됨)를 갖는 화합물은 하기 합성 반응식 중 하나 이상에 의해 제조될 수 있다.
Figure pct00066
고리 A가 치환된 페닐 또는 시클로알킬 고리이고, 고리 B가 페닐 또는 헤테로아릴 고리이고, 고리 C가 치환된 페닐 또는 헤테로아릴 고리인 본 발명의 1-아릴피롤리디논 화합물 (화학식 I)은 반응식 1에 나타낸 일반적 경로에 의해 제조될 수 있다. 화합물 1a를 특허 문헌 (WO2015079692)에 보고된 절차에 따라 합성하였다. 화합물 1a를 디페닐포스포릴 아지드 (DPPA) 및 3급 아민, 예컨대 트리에틸아민 (TEA)으로 처리하였다. 벤질 알콜의 후속 첨가로 Cbz 보호된 화합물 1b를 수득하였다. 수소의 존재 하에 Pd/C를 사용하여 1b로부터 Cbz 보호기를 제거한 다음, 생성된 유리 아민을 적합하게 치환된 페닐 산과 아미드 커플링시켜 아미드 1c를 수득하였다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 탈보호 조건 및 보호기가 또한 이 순서에 사용될 수 있다. 적합한 용매, 예컨대 부탄올 또는 디옥산 또는 톨루엔 중에서 염기, 예컨대 탄산칼륨 또는 탄산세슘 및 적합한 리간드, 예컨대 N,N'-디메틸에틸렌디아민 또는 Xanthphos의 존재 하에 치환된 아이오도벤젠 또는 브로모벤젠 또는 다른 적합한 할로 아릴 또는 헤테로아릴 화합물에 대한 1c의 구리 또는 Pd-촉매된 커플링은 목적 화합물 1d를 제공할 수 있다. 적합한 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드는 상업적으로 입수가능하거나, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 상응하는 용이하게 입수가능한 출발 물질로부터 용이하게 수득될 수 있다. 이러한 변환을 위한 추가의 방법은 고리 B의 성질에 따라 울만(Ullmann), 골드버그(Goldberg), 및 부흐발트(Buchwald) 구리-촉매된 아미드화 또는 부흐발트 Pd-촉매된 C-N 커플링의 다른 변형을 포함하며, 이들 유형의 커플링에 대해 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법을 사용한다 (예를 들어 문헌 [Yin & Buchwald, Organic Lett. 2000, 2, 1101; Klapers et al., JACS, 2001, 123, 7727; Klapars et al., JACS, 2002, 124, 7421; Yin & Buchwald, JACS. 2002, 124, 6043; Kiyomor, Madoux & Buchwald, Tet. Lett., 1999, 40, 2657]). 유사하게, 고리 A 및 C가 치환된 페닐 고리 또는 헤테로아릴 또는 시클로알킬이고 고리 B가 페닐 또는 헤테로아릴인 본 발명의 1-아릴피롤리디논 화합물 (화학식 I)은 반응식 2에 나타낸 일반적 경로에 의해 제조될 수 있다.
반응식 1
Figure pct00067
반응식 2
Figure pct00068
고리 A 및 C가 페닐 고리이고 Y가 치환된 벤질, 헤테로아릴 알킬, 알킬 및 또는 시클로알킬 기인 본 발명의 1-아릴피롤리디논 화합물 (화학식 II)은 반응식 1에 제시된 바와 같이 제조된 중간체 1c로부터 출발하여, 반응식 3에 제시된 일반적 경로에 의해 제조할 수 있다.
반응식 3
Figure pct00069
반응식 3에서, Y는 C1-6 알킬 기, 벤질, 및 알킬 스페이서를 갖는 헤테로아릴이고, X는 이탈기, 예컨대 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 메탄 술포닐옥시 기, 트리플루오로메탄 술포닐옥시 기 또는 다른 공지된 기이다. 화합물 1e는 적절한 용매, 예컨대 DMF 또는 DMSO 중에서 가열하면서 적합한 염기의 존재 하에 용매 중에서 화합물 1c를 알킬화 시약 YX와 반응시킴으로써 수득될 수 있거나, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 방법에 의해 수득될 수 있다.
본 발명의 다른 특색은 본 발명의 예시를 위해 주어지되 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는 예시적 실시양태의 하기 기재 과정에서 명백해질 것이다.
달리 나타낸 경우를 제외하고는, 하기 방법을 예시된 실시예에서 사용하였다. 중간체 및 최종 생성물의 정제를 정상 또는 역상 크로마토그래피를 통해 수행하였다. 정상 크로마토그래피는 달리 나타내지 않는 한 사전패킹된 SiO2 카트리지를 사용하여 헥산 및 에틸 아세테이트 또는 DCM 및 MeOH의 구배로 용리시키면서 수행하였다. 역상 정제용 HPLC를 C18 칼럼과 UV 220 nm 또는 정제용 LCMS 검출을 사용하여 용매 A (90% 물, 10% MeOH, 0.1% TFA) 및 용매 B (10% 물, 90% MeOH, 0.1% TFA)의 구배로 또는 용매 A (95% 물, 5% Acn, 0.1% TFA) 및 용매 B (5% 물, 95% Acn, 0.1% TFA)의 구배로 또는 용매 A (95% 물, 2% Acn, 0.1% HCOOH) 및 용매 B (98% Acn, 2% 물, 0.1% HCOOH)의 구배로 또는 용매 A (95% 물, 5% Acn, 10 mM NH4OAc) 및 용매 B (98% Acn, 2% 물, 10 mM NH4OAc)의 구배로 또는 용매 A (98% 물, 2% Acn, 0.1% NH4OH) 및 용매 B (98% Acn, 2% 물, 0.1% NH4OH)의 구배로 용리시키면서 수행하였다.
실시예의 특징화에 사용된 LC/MS 방법. 역상 분석용 HPLC/MS를 워터스(Waters) 마이크로매스(MICROMASS)® ZQ 질량 분광계와 커플링된 워터스 액퀴티(Acquity) 시스템 상에서 수행하였다.
방법 A: 3분에 걸쳐 0에서 100% B의 선형 구배, 100% B에서 0.75분의 유지 시간;
220 nm에서의 UV 가시화
칼럼: 워터스 BEH C18 2.1 x 50 mm
유량: 1.0 mL/분
용매 A: 0.1% TFA, 95% 물, 5% Acn
용매 B: 0.1% TFA, 5% 물, 95% Acn
방법 B: 3분에 걸쳐 0에서 100% B의 선형 구배, 100% B에서 0.75분의 유지 시간;
220 nm에서의 UV 가시화
칼럼: 워터스 BEH C18 2.1 x 50 mm
유량: 1.0 mL/분
용매 A: 10 mM 아세트산암모늄, 95% 물, 5% Acn
용매 B: 10 mM 아세트산암모늄, 5% 물, 95% Acn
분석용 HPLC: 실시예의 특징화에 사용된 방법
생성물을 역상 분석용 HPLC에 의해 분석하였다: 시마즈(Shimadzu) 분석용 HPLC: 디스커버리 VP 소프트웨어 구동 시스템 상에서 수행함. RT = 체류 시간.
방법 C: 아센티스 익스프레스(Ascentis Express) C18, 2.1 x 50 mm, 2.7-μm 입자; 용매 A: 95% 물, 5% 아세토니트릴, 0.05% TFA; 용매 B: 95% 아세토니트릴, 5% 물, 0.1% TFA; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 1-분 유지; 유량: 1.1 mL/분.
방법 D: 아센티스 익스프레스 C18, 2.1 x 50 mm, 2.7-μm 입자; 용매 A: 95% 물, 5% 아세토니트릴, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 용매 B: 95% 아세토니트릴, 5% 물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 1-분 유지; 유량: 1.1 mL/분.
하기 대표적인 조건을 사용하여 키랄 순도에 대해 화합물을 스크리닝하였다. 다른 조건을 또한 사용하였다.
칼럼: 키랄팩 IA, 250 x 4.6 mm, 5.0-μm 입자, 키랄팩 IB, 250 x 4.6 mm, 5.0-μm 입자, 키랄팩 IC, 250 x 4.6 mm, 5.0-μm 입자, 키랄팩 ID, 250 x 4.6 mm, 5.0-μm 입자, 키랄팩 IE, 250 x 4.6 mm, 5.0-μm 입자 및 키랄팩 IF, 250 x 4.6 mm, 5.0-μm 입자;
이동상: Acn:MeOH (1 : 1) 중 0.2% 암모니아.
실시예의 특징화에 사용된 NMR. 1H NMR 스펙트럼을 하기와 같은 주파수에서 작동하는 브루커(Bruker) 또는 제올(JEOL)® 푸리에(Fourier) 변환 분광계로 수득하였다: 1H NMR: 300 MHz (브루커 또는 제올®) 또는 400 MHz (브루커 또는 제올®) 또는 500 MHz (브루커 또는 제올®). 13C NMR: 100 MHz (브루커 또는 제올®). 스펙트럼 데이터를 하기 포맷으로 보고하였다: 화학적 이동 (다중도, 커플링 상수, 및 수소의 수). 화학적 이동은 테트라메틸실란 내부 표준의 ppm 다운필드 (δ 단위, 테트라메틸실란 = 0 ppm)로 명시되고/거나 1H NMR 스펙트럼에서 CD2HSOCD3의 경우 2.49 ppm, CD2HOD의 경우 3.30 ppm, CD3CN의 경우 1.94, 및 CHCl3의 경우 7.24 ppm에서 나타나고 13C NMR 스펙트럼에서 CD3SOCD3의 경우 39.7 ppm, CD3OD의 경우 49.0 ppm, 및 CDCl3의 경우 77.0 ppm에서 나타나는 용매 피크를 기준으로 한다. 모든 13C NMR 스펙트럼은 양성자 탈커플링되었다.
중간체 1: 벤질 ((3S,4R)-4-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)-2-옥소피롤리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00070
톨루엔 (60 mL) 및 아세토니트릴 (12 mL) 중 (3S,4R)-4-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)-2-옥소피롤리딘-3-카르복실산 (6.0 g, 22 mmol), TEA (3.7 mL, 27 mmol)의 교반 용액에 디페닐포스포릴 아지드 (5.7 mL, 27 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간에 이어서 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 벤질 알콜 (12 mL, 110 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르-에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 중간체 1 (4.0 g, 11 mmol, 50%)을 무색 액체로서 수득하였다. MS (ESI) m/z: 377.3 [M+H]+
중간체 2: (3S,4R)-3-아미노-4-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)피롤리딘-2-온
Figure pct00071
EtOH (60 mL) 중 중간체 1 (4.0 g, 11 mmol)의 탈기된 용액에 Pd-C (0.11 g, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2로 퍼징하고, H2 분위기 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (3S,4R)-3-아미노-4-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)피롤리딘-2-온 (2.5 g, 10.3 mmol, 97%)을 백색 고체로서 수득하였다. 조 물질을 후속 합성 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. MS (ESI) m/z: 243.2 [M+H]+
중간체 3: N-((3S,4R)-4-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)-2-옥소피롤리딘-3-일)-4-(디플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure pct00072
실온에서 아르곤 분위기 하에 DMF (10 mL) 중 중간체 2 (1.2 g, 5.0 mmol)의 교반 용액에 DIEA (1.0 mL, 6.0 mmol), 4-(디플루오로메톡시)벤조산 (1.1 g, 6.0 mmol), 및 HATU (2.3 g, 6.0 mmol)를 첨가하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭하고, EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수 (각각 20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르-에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 중간체 3 (1.2 g, 2.9 mmol, 59% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 413.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 75.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 4.90 - 4.80 (m, 1H), 4.06 - 3.79 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.60 - 3.45 (m, 1H), 3.42 - 3.32 (m, 1H).
중간체 4: N-((3S,4R)-4-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)-2-옥소피롤리딘-3-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure pct00073
중간체 3에 대한 상기 절차와 유사한 프로토콜을 따라 중간체 4를 합성하였다. MS(ESI) m/z: 431.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.47 (m, 3H), 6.23 (s, 1 H), 5.14 - 4.97 (m, 1H), 4.07 - 3.95 (m, 1H), 3.82 - 3.75 (m, 4H), 3.68 - 3.63 (m, 1H).
중간체 5A 및 5B: 3-브로모-4-메틸-1-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)피리딘-2(1H)-온:
Figure pct00074
실온에서 DMF (15 mL) 중 3-브로모-4-메틸피리딘-2(1H)-온 (1.5 g, 8.0 mmol)의 교반 용액에 3-브로모-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올 (2.3 g, 12 mmol) 및 K2CO3 (3.3 g, 24 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르-에틸 아세테이트)에 의해 정제하고, 거울상이성질체를 키랄 SFC 분리에 의해 분리하여 중간체 5A (0.80 g, 2.7 mmol, 33.4% 수율) 및 중간체 5B (0.80 g, 2.7 mmol, 33% 수율)를 수득하였다. SFC 정제용 조건: 칼럼/치수: 웰크 (R,R)(250 X 4.6) mm, 5 μ; CO2: 85%, % 공용매: IPA 중 0.2% DEA 15%. 총 유량: 3.0 g/분, 배압: 100 bar, 온도: 40℃, UV: 220 nm. 체류 시간 피크 1 = 3.2분 및 피크 2 = 4.4분. 거울상이성질체 1: MS(ESI) m/z: 299.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.60 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.42 - 4.29 (m, 2H), 3.87 - 3.79 (m, 1H), 2.28 (s, 3H). 거울상이성질체 2: MS(ESI) m/z: 299.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.60 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.42 - 4.29 (m, 2H), 3.87 - 3.79 (m, 1H), 2.28 (s, 3H).
중간체 6: 2-(2-메톡시에틸)-5-메틸피리다진-3(2H)-온
Figure pct00075
실온에서 DMF (10 mL) 중 5-메틸피리다진-3(2H)-온 (1.0 g, 9.1 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨 (3.8 g, 27 mmol), 및 1-브로모-2-메톡시에탄 (1.5 g, 11 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 15시간 동안 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르-에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 중간체 6 (1.0 g, 6.0 mmol, 66% 수율)을 황색 액체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 169.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.73 (m, 1H), 4.18 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.16 (d, J = 2.0 Hz, 3H).
중간체 7: 4-브로모-2-(2-메톡시에틸)-5-메틸피리다진-3(2H)-온
Figure pct00076
실온에서 아세토니트릴 (5 mL) 중 2-(2-메톡시에틸)-5-메틸피리다진-3(2H)-온 (500 mg, 3.0 mmol)의 교반 용액에 NBS (1060 mg, 5.95 mmol)를 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르-에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 중간체 7 (350 mg, 1.4 mmol, 48% 수율)을 오렌지색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 249.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.86 (s, 1H), 4.26 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
실시예 1: N-((3S,4R)-1-(2-시아노피리딘-3-일)-4-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)-2-옥소피롤리딘-3-일)-4-(디플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure pct00077
1,4-디옥산 (2 mL) 중 중간체 3 (80 mg, 0.19 mmol)의 교반 용액에 3-브로모피콜리노니트릴 (43 mg, 0.23 mmol), 및 Cs2CO3 (130 mg, 0.39 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 5분 동안 퍼징하고, xanthphos (22 mg, 0.039 mmol) 및 Pd2(dba)3 (18 mg, 0.019 mmol)을 채웠다. 반응 혼합물을 질소로 3분 동안 다시 퍼징하고, 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 조 생성물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 실시예 1 (26 mg, 0.051 mmol, 26% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS(ESI) m/z: 515.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.94 - 7.87 (m, 3H), 7.35 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 5.16 - 5.02 (m, 1H), 4.34 - 4.22 (m, 2H), 4.18 - 4.09 (m, 1H), 3.78 (s, 3H). RT = 1.725분, 100% (방법 D).
실시예 2: N-((3S,4R)-4-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)-1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-옥소피롤리딘-3-일)-4-(디플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure pct00078
실온에서 1,4-디옥산 (2 mL) 중 중간체 3 (60 mg, 0.15 mmol)의 교반 용액에 5-브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (33 mg, 0.18 mmol), Cs2CO3 (95 mg, 0.29 mmol) 및, N,N'-디메틸에틸렌디아민 (2.6 mg, 0.029 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 5분 동안 퍼징한 다음, 아이오딘화구리(I) (5.5 mg, 0.029 mmol)로 충전하고, 질소로 3분 동안 퍼징하고, 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 역상 HPLC에 의해 정제하여 실시예 2 (32 mg, 0.062 mmol, 42% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 520.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.93 - 7.81 (m, 3H), 7.55 - 7.13 (m, 3H), 6.80 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 6.46 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.18 - 4.07 (m, 1H), 4.00 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.93 - 3.85 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.45 (s, 3H). RT = 1.677분, 100% (방법 D).
실시예 3: N-((3S,4R)-1-(시클로프로필메틸)-4-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)-2-옥소피롤리딘-3-일)-4-(디플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure pct00079
DMF (2 mL) 중 중간체 3 (60 mg, 0.15 mmol)의 교반 용액에 아르곤 분위기 하에 0℃에서 NaH (8.7 mg, 0.22 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서 브로모메틸 시클로프로판 (24 mg, 0.18 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온으로 2시간의 기간에 걸쳐 서서히 가온하였다. 반응 혼합물을 얼음/물로 켄칭하고, EtOAc (20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 실시예 3 (23 mg, 0.049 mmol, 33% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 467.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 4.92 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 3.97 - 3.88 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.75 - 3.70 (m, 1H), 3.65 - 3.55 (m, 1H), 3.31 - 3.24 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 1.01 - 0.93 (m, 1H), 0.51 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 0.32 - 0.20 (m, 2H). RT = 1.810분, 99.2% (방법 D).
실시예 4 및 5: N-((3S,4R)-4-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)-2-옥소-1-(2-옥소-1-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-1,2-디히드로피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)-4-(디플루오로메톡시)벤즈아미드 (거울상이성질체 1 및 2)
Figure pct00080
실온에서 1,4-디옥산 (10 mL) 중 N-((3S,4R)-4-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)-2-옥소피롤리딘-3-일)-4-(디플루오로메톡시)벤즈아미드 (500 mg, 1.2 mmol)의 교반 용액에 탄산세슘 (790 mg, 2.4 mmol), 및 3-브로모-1-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)피리딘-2(1H)-온 (382 mg, 1.34 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 5분 동안 퍼징한 다음, N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 (21 mg, 0.24 mmol) 및 아이오딘화구리(I) (23 mg, 0.12 mmol)를 채웠다. 반응 혼합물을 질소로 3분 동안 다시 퍼징하고, 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 역상 HPLC에 이어서 키랄 SFC에 의해 정제하여 실시예 4 (68 mg, 0.11 mmol, 9.1% 수율) 및 실시예 5 (65 mg, 0.10 mmol, 8.7% 수율)를 수득하였다. SFC 정제용 조건: 칼럼/치수: 룩스셀룰로스 (250 X 30) mm, 5 μ; % CO2: 60%, % 공용매: MeOH 중 4M 메탄올성 암모니아 40%. 총 유량: 120.0 g/분, 배압: 100 bar, 온도: 30℃, UV: 220 nm; 체류 시간: 피크 1 = 4.6분 및 피크 2 = 9.7분. 거울상이성질체 1: MS(ESI) m/z: 618.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.01 (br d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.93 - 7.81 (m, 2H), 7.70 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 7.3, 2.0 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 73.6 Hz, 1H), 7.27 (m, 2H), 6.76 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 6.37 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 5.16 - 5.04 (m, 1H), 4.45 (dd, J = 13.1, 2.8 Hz, 1H), 4.39 - 4.27 (m, 1H), 4.17 - 4.06 (m, 1H), 4.06 - 3.98 (m, 1H), 3.97 - 3.88 (m, 1H), 3.88 - 3.80 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.35 (br s, 1H). 거울상이성질체 2: MS(ESI) m/z: 618.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.93 - 7.83 (m, 2H), 7.69 (dd, J = 6.7, 2.1 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 7.3, 2.1 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 73.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 6.37 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 10.9, 8.9 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 13.1, 3.1 Hz, 1H), 4.39 - 4.26 (m, 1H), 4.15 - 3.99 (m, 2H), 3.97 - 3.90 (m, 1H), 3.84 (dd, J = 13.3, 9.4 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.36 (br s, 1H).
표 2의 하기 실시예를 실시예 1-5에 제시된 바와 유사한 절차 및/또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 그의 변형을 사용하여 제조하였다.
표 2
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
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Figure pct00193
Figure pct00194
Figure pct00195
Figure pct00196
Figure pct00197
Figure pct00198
Figure pct00199
Figure pct00200
Figure pct00201
Figure pct00202
Figure pct00203
Figure pct00204
Figure pct00205
Figure pct00206
Figure pct00207
Figure pct00208
Figure pct00209
Figure pct00210
Figure pct00211
Figure pct00212
Figure pct00213
Figure pct00214
Figure pct00215
Figure pct00216
Figure pct00217
Figure pct00218
Figure pct00219
Figure pct00220
Figure pct00221
Figure pct00222
Figure pct00223
Figure pct00224
Figure pct00225
Figure pct00226
Figure pct00227
Figure pct00228
Figure pct00229
Figure pct00230
Figure pct00231
Figure pct00232
Figure pct00233
본 개시내용이 상기 예시적인 실시예에 제한되지 않고, 그의 본질적인 속성으로부터 벗어나지 않으면서 다른 구체적 형태로 구현될 수 있다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 따라서, 실시예는 모든 측면에서 제한적인 것이 아니라 예시적인 것으로 간주되고, 상기 실시예보다는 첨부된 청구범위를 참조하고, 따라서 청구범위의 등가의 의미 및 범위 내에 있는 모든 변형도 그 안에 포괄되는 것으로 의도되는 것이 바람직하다.

Claims (17)

  1. 화학식 (I)의 화합물
    Figure pct00234

    또는 그의 제약상 허용되는 염:
    여기서
    *는 비대칭 탄소 원자이고;
    Ar1은 아릴 또는 피리딜이고, 각각은 1-3개의 R1로 치환되고;
    Ar2는 C3-6 시클로알킬, 아릴, 또는 O, S(O)p, N 및 NR2a로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 12-원 헤테로시클릴이고, 각각은 0-3개의 R2로 치환되고;
    Ar3은 페닐 또는 피리딜이고, 각각은 1개의 R5a, 1개의 R5b 및 1개의 R5c로 치환되고;
    R1은 할로, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, 또는 C1-4 할로알콕시이고;
    R2는 옥소, 시아노, 할로, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, -ORb, -NR3R4, -NR4C(O)Rb, -NR4(CRdRd)0-1C(O)NR3R4, (C1-4 알킬)2(O)P-, C3-6 시클로알킬, 아릴, 또는 O, S(O)p, N 및 NRa로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6-원 헤테로시클릴이고;
    R2a는 수소, 0-5개의 Re로 치환된 C1-4 알킬, -(CRdRd)1-4-NR3R4, -(CRdRd)1-4-ORb, -(CRdRd)1-4-C(O)NR3R4, 0-5개의 Re로 치환된 -(CRdRd)r-C3-6 시클로알킬, 0-5개의 Re로 치환된 -(CRdRd)r-아릴, 또는 O, S(O)p, N 및 NRa로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하며 0-5개의 Re로 치환된 -(CRdRd)r-헤테로시클릴이고;
    R3은 수소, 0-5개의 Re로 치환된 C1-4 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C3-6 시클로알킬, 또는 O, S(O)p, N 및 NR8로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하며 0-5개의 Re로 치환된 헤테로시클릴이고;
    R4는 수소 또는 C1-4 알킬이고;
    대안적으로, R3 및 R4는 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소와 함께, O, S(O)p, N 및 NR8로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하며 1-3개의 R6으로 치환된 4 내지 9-원 헤테로시클릴을 형성하고;
    R5a는 수소 또는 할로이고;
    R5b는 수소 또는 할로이고;
    R5c는 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, 또는 듀테로알콕시이고;
    R6은 수소, 할로, 옥소, 히드록시, 또는 0-5개의 Re로 치환된 C1-4 알킬이고;
    R7은 수소 또는 C1-4 알킬이고;
    R8은 수소, C1-4 알킬, 또는 -S(O)pRc이고;
    Ra는 수소, 또는 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0-5개의 Re로 치환된 아릴, 또는 O, S(O)p, NRd로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하며 0-5개의 Re로 치환된 헤테로시클릴이고;
    Rb는 수소, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0-5개의 Re로 치환된 아릴, 또는 O, S(O)p, NRd로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하며 0-5개의 Re로 치환된 헤테로시클릴이고;
    Rc는 0-5개의 Re로 치환된 C1-4 알킬이고;
    Rd는 수소 또는 0-5개의 Re로 치환된 C1-4 알킬이고;
    Re는 할로, 시아노, 옥소, -ORg, -NRgRg, -C(O)NRgRg, -S(O)pC1-4 알킬, 0-5개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Rf로 치환된 -(CH2)r-C3-6 시클로알킬, 0-5개의 Rf로 치환된 -(CH2)r-아릴, 또는 O, S(O)p, N 및 NRg로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하며 0-5개의 Rf로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴이고;
    Rf는 할로, 시아노, 히드록시, 옥소, C1-5 알킬, C3-6 시클로알킬, 또는 페닐이고;
    Rg는 수소, C1-5 알킬, C3-6 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴이거나; 또는 Rg 및 Rg는 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릴을 형성하고;
    n은 0 또는 1이고;
    p는 0, 1, 또는 2이고;
    r은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 (II)를 가지며,
    Figure pct00235

    여기서
    Ar2가 C3-6 시클로알킬, 페닐, 1-2개의 N 또는 NR2a를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릴이고, 각각은 0-2개의 R2로 치환되고;
    Ar3은 1개의 R5a, 1개의 R5b 및 1개의 R5c로 치환된 페닐이고;
    R1은 할로, C1-4 할로알킬 또는 C1-4 할로알콕시이고;
    R2는 옥소, 시아노, 할로, 0-5개의 Re로 치환된 C1-5 알킬, -ORb, -NR3R4, -NR4C(O)Rb, (C1-3 알킬)2(O)P-, C3-6 시클로알킬, 아릴, 또는 O, S, N 및 NRa로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릴이고;
    R2a는 수소, 0-4개의 Re로 치환된 C1-4 알킬, -(CHRd)1-3-C(O)NR3R4, 0-4개의 Re로 치환된 -(CHRd)r-C3-6 시클로알킬, 0-4개의 Re로 치환된 -(CHRd)r-아릴, 또는 O, S, N 및 NRa로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하며 0-4개의 Re로 치환된 -(CHRd)r-헤테로시클릴이고;
    R3은 수소, 0-4개의 Re로 치환된 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬, 또는 O, S, N 및 NR8로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하며 0-4개의 Re로 치환된 헤테로시클릴이고;
    R4는 수소 또는 C1-3 알킬이고;
    대안적으로, R3 및 R4는 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소와 함께, O, S, N 및 NR8로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하며 1-3개의 R6으로 치환된 4- 내지 8-원 헤테로시클릴을 형성하고;
    R5a는 수소 또는 할로이고;
    R5b는 수소 또는 할로이고;
    R5c는 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 또는 C1-4 알콕시이고;
    R6은 수소, 할로, 옥소, 히드록시, 또는 0-4개의 Re로 치환된 C1-4 알킬이고;
    R7은 수소 또는 C1-3 알킬이고;
    R8은 수소, C1-3 알킬, 또는 -S(O)pRc이고;
    Ra는 수소 또는 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬이고;
    Rb는 수소, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 또는 O, S, N, NRd로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하며 0-5개의 Re로 치환된 헤테로시클릴이고;
    Rc는 0-5개의 Re로 치환된 C1-3 알킬이고;
    Rd는 수소 또는 0-1개의 -OC1-4 알킬로 치환된 C1-4 알킬이고;
    Re는 할로, 시아노, 옥소, -ORg, -NRgRg, -C(O)NRgRg, -S(O)pC1-4 알킬, 0-5개의 Rf로 치환된 C1-4 알킬, 0-5개의 Rf로 치환된 -(CH2)r-C3-6 시클로알킬, 0-5개의 Rf로 치환된 -(CH2)r-아릴, 또는 O, S, N 및 NRg로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하며 0-5개의 Rf로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴이고;
    Rf는 할로, 시아노, 히드록시, C1-5 알킬, 또는 C3-6 시클로알킬이고;
    Rg는 수소, C1-5 알킬, 또는 헤테로시클릴이고;
    n은 0이고;
    r은 0, 1, 2, 또는 3인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제2항에 있어서, 화학식 (III)을 가지며,
    Figure pct00236

    여기서
    Ar2가
    Figure pct00237
    이고;
    R1은 할로, C1-3 할로알킬 또는 C1-3 할로알콕시이고;
    R2는 시아노, 할로, 0-5개의 Re로 치환된 C1-4 알킬, -ORb, -NR3R4, -NR4C(O)Rb, (C1-4 알킬)2(O)P-, C3-6 시클로알킬, 아릴, 또는 O, S, N 및 NRa로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릴이고;
    R2a는 수소, 0-3개의 Re로 치환된 C1-4 알킬, -(CHRd)1-2-C(O)NR3R4, 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-6 시클로알킬, 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)r-아릴, 또는 O, S, N 및 NRa로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하며 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴이고;
    R3은 수소, 0-3개의 Re로 치환된 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬, 또는 O, S, N 및 NR8로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하며 0-3개의 Re로 치환된 헤테로시클릴이고;
    R4는 수소 또는 C1-2 알킬이고;
    대안적으로, R3 및 R4는 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소와 함께, O, S, N 및 NR8로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하며 1-3개의 R6으로 치환된 4- 내지 8-원 헤테로시클릴을 형성하고;
    R5a는 수소 또는 할로이고;
    R5b는 수소 또는 할로이고;
    R5c는 할로 또는 C1-2 알콕시이고;
    R6은 수소, 할로, 옥소, 히드록시, 또는 0-3개의 Re로 치환된 C1-4 알킬이고;
    R7은 수소 또는 CH3이고;
    R8은 수소, C1-2 알킬, 또는 -S(O)2C1-4 알킬이고;
    Ra는 수소, 0-4개의 Re로 치환된 C1-5 알킬이고;
    Rb는 수소, 0-4개의 Re로 치환된 C1-5 알킬, O, S, N, NRd로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하며 0-4개의 Re로 치환된 헤테로시클릴이고;
    Rd는 수소 또는 0-1개의 -OC1-4 알킬로 치환된 C1-3 알킬이고;
    Re는 할로, 시아노, 옥소, -ORg, -NRgRg, C(O)NRgRg, -S(O)pC1-4 알킬, 0-4개의 Rf로 치환된 C1-4 알킬, 0-4개의 Rf로 치환된 -(CH2)r-C3-6 시클로알킬, 0-4개의 Rf로 치환된 -(CH2)r-아릴, 또는 O, S, N 및 NRg로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하며 0-4개의 Rf로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴이고;
    Rf는 할로, 시아노, 히드록시 또는 C1-5 알킬이고;
    Rg는 수소 또는 C1-4 알킬이고;
    r은 0, 1, 또는 2인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제3항에 있어서, 화학식 (IVa)를 가지며,
    Figure pct00238

    여기서
    Ar2가
    Figure pct00239
    이고;
    R1은 Cl, -CF3, -OCHF2, 또는 -OCF3이고;
    R2는 시아노, 할로, 0-4개의 Re로 치환된 C1-4 알킬, -ORb, -NR3R4, -NR4C(O)Rb, (C1-2 알킬)2(O)P-, C3-6 시클로알킬, 또는 O, S, N 및 NRa로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클릴이고;
    R2a는 수소, 0-2개의 Re로 치환된 C1-4 알킬, -(CHRd)1-2-C(O)NR3R4, 0-2개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-6 시클로알킬, 0-2개의 Re로 치환된 -(CH2)r-아릴, 또는 O, S, N 및 NRa로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하며 0-2개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴이고;
    R3은 수소, 0-3개의 Re로 치환된 C1-4 알킬, 또는 O, S, N 및 NR8로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하며 0-3개의 Re로 치환된 헤테로시클릴이고;
    R4는 수소 또는 C1-2 알킬이고;
    대안적으로, R3 및 R4는 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소와 함께, O, S, N 및 NR8로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하며 1-3개의 R6으로 치환된 4- 내지 8-원 헤테로시클릴을 형성하고;
    R5a는 수소, F, 또는 Cl이고;
    R5b는 수소, F, 또는 Cl이고;
    R5c는 Cl 또는 -OCH3이고;
    R6은 수소, 할로, 옥소, 히드록시, 또는 0-3개의 Re로 치환된 C1-3 알킬이고;
    R8은 수소, C1-2 알킬, 또는 S(O)2C1-3 알킬이고;
    Ra는 수소, 0-3개의 Re로 치환된 C1-4 알킬이고;
    Rb는 수소, 0-3개의 Re로 치환된 C1-4 알킬, O, S, N 및 NRd로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하며 0-3개의 Re로 치환된 헤테로시클릴이고;
    Rd는 수소 또는 0-1개의 -OC1-4 알킬로 치환된 C1-2 알킬이고;
    Re는 할로, 시아노, 옥소, -ORg, -NRgRg, -C(O)NRgRg, -S(O)2C1-4 알킬, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Rf로 치환된 -(CH2)r-C3-6 시클로알킬, 또는 O, S, N 및 NRg로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하며 0-3개의 Rf로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴이고;
    Rf는 할로, 시아노, 히드록시 또는 C1-4 알킬이고;
    Rg는 수소 또는 C1-3 알킬이고;
    r은 0 또는 1인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제4항에 있어서,
    Ar2가
    Figure pct00240
    이고;
    R2는 F, Cl, CH2OH, CH3, CF3, 또는 CHF2이고;
    R2a는 -CH3, -CH2CH3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH(OH)CF3, -CH2CH(OH)CH3, -CH2CH2OH, -CH2CH(CH3)OH, -CH2CH(CF3)OH, -CH2CH2CF3, -CH(CH2OH)CH2OCH3, -CH(CH2NH2)OCH3, -CH2CH(CH3)OCH3, 또는 -CH2CH(CF3)OCH3인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제4항에 있어서, 화학식 (IVb)를 가지며,
    Figure pct00241

    여기서
    R1이 Cl, -CF3, -OCHF2, 또는 -OCF3이고;
    R2는 시아노, F, Cl, -CH3, -CF3, -CHF2, -CF3, 또는 -NHC(O)CH3이고;
    R2a는 -CH3, CHF2, -CH2CH3, -CH2CN, -CH2CHF2, -CH2CH2OCH3, -CH2CH(OH)CF3, -CH2CH(OH)CH3, -CH2CH2OH, -CF2CH2OH, -CH2CH(CH3)OH, -CH2CH2CF3, -CH(CH2OH)CH2OCH3, -CH(CH2NH2)OCH3, -CH2CH(CH3)OCH3, -CH2CH(CF3)OCH3, -CH(CH2NH2)CH2OCH3, -CH(C(O)N(CH3)2)CH2OCH3, -CH2C(CH3)(CH2OH)2, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2CH2S(O)2C1-4 알킬, -CHRdC(O)NR3R4, -(CH2)0-1-C3-6 시클로알킬,
    Figure pct00242
    로부터 선택된 -(CH2)0-3-헤테로시클릴이고;
    R3 및 R4는 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소와 함께
    Figure pct00243
    로부터 선택된 헤테로시클릴을 형성하고;
    R5a는 수소 또는 F이고;
    R5b는 수소 또는 F이고;
    R5c는 Cl 또는 -OCH3이고;
    R6은 수소, 옥소, 할로, -CH3, -CHF2, -CF3, 또는 -CH2OH이고;
    R8은 수소, C1-2 알킬, 또는 -S(O)2C1-3 알킬이고;
    Rd는 -CH2OCH3인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제4항에 있어서, 화학식 (IVc)를 가지며,
    Figure pct00244

    여기서
    R1이 Cl, -CF3, -OCHF2, 또는 -OCF3이고;
    R2는 시아노, F, Cl, -CH2OH, -CH3, -CHF2, -CF3, -OCH3, -OCH(CH3)2, -NR3R4, (CH3)2(O)P-, C3-6 시클로알킬,
    Figure pct00245
    이고;
    R3은 수소, 또는 0-1개의 S(O)2C1-3 알킬로 치환된 C1-4 알킬,
    Figure pct00246
    이고;
    R4는 수소이고;
    대안적으로, R3 및 R4는 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소와 함께
    Figure pct00247
    로부터 선택된 헤테로시클릴을 형성하고;
    R5a는 수소 또는 F이고;
    R5b는 수소 또는 F이고;
    R5c는 Cl 또는 -OCH3이고,
    R6은 수소, 할로, 옥소, -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH2OH이고;
    R8은 수소, C1-4 알킬, 또는 -S(O)2C1-3 알킬인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제4항에 있어서, 화학식 (IVd)를 가지며,
    Figure pct00248

    여기서
    R1이 Cl, -CF3, -OCHF2, 또는 -OCF3이고;
    R2는 -ORb 또는 (C1-2 알킬)2(O)P-이고;
    R5a는 수소 또는 F이고;
    R5b는 수소 또는 F이고;
    R5c는 Cl 또는 -OCH3이고;
    Rb는 수소, 0-3개의 Re로 치환된 C1-4 알킬, 또는
    Figure pct00249
    이고;
    Re는 F, Cl, 또는 -ORg이고;
    Rg는 수소 또는 C1-3 알킬인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제4항에 있어서, 화학식 (IVe)를 가지며,
    Figure pct00250

    여기서
    R1이 Cl, -CF3, -OCHF2, 또는 -OCF3이고;
    R2는 시아노, F, Cl, -CH2OH, -CH3, -CHF2, -CF3, -OCH3, -OCH(CH3)2, 또는 -NR3R4이고;
    R3은 수소 또는 C1-4 알킬이고;
    R4는 수소 또는 C1-2 알킬이고;
    대안적으로, R3 및 R4는 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소와 함께
    Figure pct00251
    로부터 선택된 헤테로시클릴을 형성하고;
    R5a는 수소 또는 F이고;
    R5b는 수소 또는 F이고;
    R5c는 Cl 또는 -OCH3인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제1항에 있어서, 화학식 (IVf)를 가지며,
    Figure pct00252

    여기서
    R1이 Cl, -CF3, -OCH3, -OCHF2, 또는 -OCF3이고;
    R2는 시아노, F, Cl, -CH2OH, -CH3, -CHF2, 또는 -CF3이고;
    R2a는 -CH3, -CH2CH3, -CH2CHF2, -CH2CH2OCH3, -CH2CH(OH)CF3, -CH2CH(OH)CH3, -CH2CH2OH, -CH2CH(CH3)OH, 또는 -CH2CH2CF3이고;
    R5a는 수소, F, 또는 Cl이고;
    R5b는 수소, F, 또는 Cl이고;
    R5c는 Cl 또는 -OCH3인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제4항에 있어서, 화학식 (V)를 가지며,
    Figure pct00253

    여기서
    Ar2가 C3-5 시클로알킬이고;
    R1은 Cl, -CF3, -OCHF2, 또는 -OCF3이고;
    R5a는 F 또는 Cl이고;
    R5b는 F 또는 Cl이고;
    R5c는 -OCH3인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 제3항에 있어서, 화학식 (VI)을 가지며,
    Figure pct00254

    여기서
    R1이 -CF3, -OCHF2, 또는 -OCF3이고;
    R2는 시아노, F, Cl, -CH2OH, -CHF2, -CF3, -OCH3, -OCH(CH3)2, 또는 (CH3)2(O)P-이고;
    R5a는 F 또는 Cl이고;
    R5b는 F 또는 Cl이고;
    R5c는 -OCH3인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  13. 제3항에 있어서, 화학식 (VII)을 가지며,
    Figure pct00255

    여기서
    R1이 -CF3, -OCHF2, 또는 -OCF3이고;
    R2는 F, Cl, 또는 (CH3)2(O)P-이고;
    R5a는 F이고;
    R5b는 F이고;
    R5c는 -OCH3인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 1종 이상의 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
  15. 염증성 질환, 심장 질환, 만성 기도 질환, 암, 균혈증, 알레르기성 증상, HIV 레트로바이러스 감염, 순환 장애, 신경염증, 신경 장애, 통증, 프리온 질환, 아밀로이드증, 및 면역 장애의 치료 또는 예방을 위한 방법.
  16. 제15항에 있어서, 심장 질환이 협심증, 불안정형 협심증, 심근경색, 심부전, 급성 관상동맥 질환, 급성 심부전, 만성 심부전 및 심장 의인성 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  17. 제16항에 있어서, 심부전이, 고혈압, 허혈성 심장 질환, 비-허혈성 심장 질환, 심장독성 화합물에 대한 노출, 심근염, 가와사키병, 제I형 및 제II형 당뇨병, 갑상선 질환, 바이러스 감염, 치은염, 약물 남용, 알콜 남용, 심막염, 아테롬성동맥경화증, 혈관 질환, 비대성 심근병증, 확장성 심근병증, 심근경색, 심방 섬유증, 좌심실 수축기 기능장애, 좌심실 확장기 기능장애, 관상동맥 우회 수술, 박동조율기 이식 수술, 기아, 섭식 장애, 근육 이영양증 및 유전적 결함으로 인한 것인 방법.
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