JP2023533037A - オキソピロリジン ｆｐｒ２アゴニスト - Google Patents

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Abstract

本開示は、ホルミルペプチド２（ＦＰＲ２）受容体アゴニストおよび／またはホルミルペプチド１（ＦＰＲ１）受容体アゴニストである、式（Ｉ）の化合物に関する。該開示はまた、例えば、アテローム性動脈硬化症、心不全、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および関連疾患を治療するための、該化合物を用いる組成物および方法を提供する。TIFF2023533037000263.tif35138

Description

関連出願の相互参照
本願は、３５Ｕ.Ｓ.Ｃ.§１１９（ｅ）に従って、２０２０年７月９日付け出願の米国仮特許出願番号６３／０４９,８３８について優先権が付与され、その内容が全て本明細書の一部とされる。
本発明は、ホルミルペプチド２（ＦＰＲ２）受容体アゴニストおよび／またはホルミルペプチド１（ＦＰＲ１）受容体アゴニストである、新規なオキソピロリジン化合物に、ならびに、例えば、アテローム性動脈硬化、心不全、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および関連疾患を治療するための該化合物を含有する組成物に、およびそのためにそれらを用いる方法に関する。
ホルミルペプチド受容体２（ＦＰＲ２）は、複数のヒト組織（免疫細胞を含む）にて発現し、宿主の防御および炎症において重要であることが知られている、７回膜貫通型ドメインのＧタンパク質結合受容体の小さな群に属する。ＦＰＲ２は、ＦＰＲ１およびＦＰＲ３と、有意な配列相同性を共有する（Journal of Autoimmunity 85, 2017, 64-77）。包括的に、これらの受容体は、Ｎ－ホルミルおよびノンホルミルペプチドを含め、化学誘引物質として作用し、食細胞を活性化する、構造的に異なる多くのアゴニストと結合する。内因性ペプチドアネキシン（Annexin）Ａ１およびそのＮ－末端フラグメントが、ヒトＦＰＲ１およびＦＰＲ２と結合するリガンドの例である。小型炎症収束メディエイター（small pro-resolution mediator：ＳＰＭ）の群に属する、エイコサノイド、リポキシンＡ４などの脂肪酸もまた、ＦＰＲ２のアゴニストとしても同定された（Ye RD.ら、Pharmacol. Rev., 2009, 61, 119-61）。
リポキシンＡ４およびアネキシンＡ１などの内因性ＦＰＲ２炎症収束リガンドは、Ｇｉカップリング、Ｃａ２＋動員およびβ－アレスチン補充などの多様な細胞質カスケードを引き起こすことが報告されている（Int J Mol Sci. 2013 April；14（4）：7193-7230）。ＦＰＲ２は、好中球、マクロファージ、Ｔ細胞およびＢ細胞を含む、自然および適応の両方の免疫系を制御する。好中球において、ＦＰＲ２リガンドは、活動、細胞毒性および寿命を制御する。マクロファージにおいて、ＦＰＲ２の作動性がアポトーシスを妨げ、エフェロサイトーシスを強化する（Chandrasekharan JA、Sharma-Walia N,. J. Inflamm. Res., 2015, 8, 181-92）。ＦＰＲ２の作動による炎症の収束の始まりが、抗線維性創傷治癒の強化および損傷した組織の恒常性へのリターンと関連付けられる（Romano M.ら、Eur. J. Pharmacol., 2015, 5, 49-63）。
慢性炎症は多くのヒト疾患を発症する経路の一部であり、ＦＰＲ２アゴニストを用いて炎症収束経路を刺激することで保護および修復の両方の効果があるかもしれない。虚血再灌流（Ｉ／Ｒ）傷害は、心筋梗塞および発作などの罹患率および死亡率の高さと関連付けられる数種の疾患に共通する特徴である。虚血再灌流損傷の結果として生じる心筋細胞死および病的リモデリングに付随する非生産的創傷治癒は、瘢痕形成、線維化、および心機能の進行性喪失に至る。傷害後の心筋創傷治癒を強化し、有害な心筋リモデリングを減らすのに、ＦＰＲ２調節が提案される（Kain V.ら、J. Mol. Cell. Cardiol., 2015, 84, 24-35）。加えて、中枢神経系でのＦＰＲ２炎症収束アゴニストは、脳卒中（Gavins FN.、Trends Pharmacol. Sci., 2010, 31, 266-76）およびＩ／Ｒ誘発の脊髄損傷（Liu ZQ.ら、Int. J. Clin. Exp. Med., 2015, 8, 12826-33）を含め、種々の臨床性Ｉ／Ｒ症状を治療するための有用な治療剤である可能性がある。
Ｉ／Ｒ誘発の損傷を治療するために新規な炎症収束アゴニストを用いてＦＰＲ２受容体を標的とする有益な効果に加えて、これらのリガンドの有用性は他の疾患にも適用され得る。心血管系において、ＦＰＲ２受容体およびその炎症収束アゴニストの両方がアテローム発生プラークの安定化および治癒に関与していることが判明した（Petri MH.ら、Cardiovasc. Res., 2015, 105, 65-74；およびFredman G.ら、Sci. Trans. Med., 2015, ７（275）；275ra20）。ＦＰＲ２アゴニストはまた、感染病、乾癬、皮膚炎、炎症性腸症候群、クローン病、眼炎症、敗血症、疼痛、代謝／糖尿病、がん、ＣＯＰＤ、喘息およびアレルギー疾患、嚢胞性線維症、急性肺損傷および線維症、関節リウマチおよび他の関節疾患、アルツハイマー病、腎線維症、および臓器移植を含む、慢性炎症性ヒト疾患の前臨床モデルにて有益であることも明らかにされた（Romano M.ら、Eur. J. Pharmacol., 2015, 5, 49-63、Perrett, M.ら、Trends in Pharm. Sci., 2015, 36, 737-755）。
本発明は、ＦＰＲ２アゴニストとして有用である、新規なオキソピロリジンおよびそのアナログ（その立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を含む）を提供する。
本発明はまた、本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を製造するための方法および中間体を提供する。
本発明はまた、医薬的に許容される担体と、本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物の少なくとも一つの化合物とを含む医薬組成物を提供する。
本発明の化合物は療法において使用されてもよい。
本発明の化合物は、炎症性疾患、心臓病、慢性気道疾患、がん、敗血症、アレルギー症状、ＨＩＶレトロウイルス感染、循環障害、神経炎症、神経障害、疼痛、プリオン病、アミロイド症、および免疫障害などの、ＦＰＲ２と関連付けられる複数の疾患または障害の治療および／または予防にて使用され得る。心臓病は、狭心症、不安定狭心症、心筋梗塞、急性冠動脈病、心臓医原性損傷、ならびに心不全（急性心不全、虚血性および非虚血性起源の慢性心不全、収縮期心不全、拡張期心不全、左室収縮能が低下した心不全（ＨＦＲＥＦ）、および左室収縮能が保たれた心不全（ＨＦＰＥＦ）を含むが、これらに限定されない）からなる群より選択される。
本発明の化合物は、単独で、本発明の他の化合物と組み合わせて、あるいは１または複数の他の薬剤と組み合わせて使用され得る。
本発明の他の特徴および利点は以下の詳細な記載および特許請求の範囲から明らかであろう。
本発明は、ホルミルペプチド２（ＦＰＲ２）受容体アゴニストおよび／またはホルミルペプチド１（ＦＰＲ１）受容体アゴニストである、式（Ｉ）～（ＶＩＩ）の化合物、該化合物を含有する組成物、ならびに、例えば、アテローム性動脈硬化、心不全、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および関連疾患の治療において、それらを用いる方法を包含する。
本発明の１の態様は、式（Ｉ）：
［式中：
＊は不斉炭素原子であり；
Ａｒ１はアリールまたはピリジルであって、各々が１～３個のＲ１で置換され；
Ａｒ２はＣ３－６シクロアルキル、アリール、あるいは５～１２員のヘテロシクリル（Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ、Ｎ、およびＮＲ２ａから選択される１～４個のヘテロ原子を含む）であって、各々が０～３個のＲ２で置換され；
Ａｒ３はフェニルまたはピリジルであって、各々が１個のＲ５ａ、１個のＲ５ｂ、および１個のＲ５ｃで置換され；
Ｒ１はハロ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ、またはＣ１－４ハロアルコキシであり；
Ｒ２はオキソ、シアノ、ハロ、Ｃ１－６アルキル（０～５個のＲｅで置換される）、－ＯＲｂ、－ＮＲ３Ｒ４、－ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－ＮＲ４（ＣＲｄＲｄ）０－１Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、（Ｃ１－４アルキル）２（Ｏ）Ｐ－、Ｃ３－６シクロアルキル、アリール、５～６員のヘテロシクリル（Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ、Ｎ、およびＮＲａから選択される１～４個のヘテロ原子を含む）であり；
Ｒ２ａは水素、Ｃ１－４アルキル（０～５個のＲｅで置換される）、－（ＣＲｄＲｄ）１－４－ＮＲ３Ｒ４、－（ＣＲｄＲｄ）１－４－ＯＲｂ、－（ＣＲｄＲｄ）１－４－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、－（ＣＲｄＲｄ）ｒ－Ｃ３－６シクロアルキル（０～５個のＲｅで置換される）、－（ＣＲｄＲｄ）ｒ－アリール（０～５個のＲｅで置換される）、または－（ＣＲｄＲｄ）ｒ－ヘテロシクリル（Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ、Ｎ、およびＮＲａから選択される１～４個のヘテロ原子を含む）（０～５個のＲｅで置換される）であり；
Ｒ３は水素、Ｃ１－４アルキル（０～５個のＲｅで置換される）、Ｃ３－６シクロアルキル（０～５個のＲｅで置換される）、またはヘテロシクリル（Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ、Ｎ、およびＮＲ８から選択される１～４個のヘテロ原子を含む）（０～５個のＲｅで置換される）であり；
Ｒ４は水素またはＣ１－４アルキルであるか；
あるいはまた、Ｒ３とＲ４とは、その両方が結合する窒素と一緒になって、４～９員のヘテロシクリル（Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ、Ｎ、およびＮＲ８から選択される１～４個のヘテロ原子を含む）（１～３個のＲ６で置換される）を形成し；
Ｒ５ａは水素またはハロであり；
Ｒ５ｂは水素またはハロであり；
Ｒ５ｃはハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ、または重水素アルコキシであり；
Ｒ６は水素、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、またはＣ１－４アルキル（０～５個のＲｅで置換される）であり；
Ｒ７は水素またはＣ１－４アルキルであり；
Ｒ８は水素、Ｃ１－４アルキル、または－Ｓ（Ｏ）ｐＲｃであり；
Ｒａは水素あるいはＣ１－６アルキル（０～５個のＲｅで置換される）、Ｃ３－６シクロアルキル（０～５個のＲｅで置換される）、アリール（０～５個のＲｅで置換される）、またはヘテロシクリル（Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ、ＮＲｄから選択される１～４個のヘテロ原子を含む）（０～５個のＲｅで置換される）であり；
Ｒｂは水素、Ｃ１－６アルキル（０～５個のＲｅで置換される）、Ｃ３－６シクロアルキル（０～５個のＲｅで置換される）、アリール（０～５個のＲｅで置換される）、またはヘテロシクリル（Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ、ＮＲｄから選択される１～４個のヘテロ原子を含む）（０～５個のＲｅで置換される）であり；
ＲｃはＣ１－４アルキル（０～５個のＲｅで置換される）であり；
Ｒｄは水素またはＣ１－４アルキル（０～５個のＲｅで置換される）であり；
Ｒｅはハロ、シアノ、オキソ、－ＯＲｇ、－ＮＲｇＲｇ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、－Ｓ（Ｏ）ｐＣ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキル（０～５個のＲｆで置換される）、－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３－６シクロアルキル（０～５個のＲｆで置換される）、－（ＣＨ２）ｒ－アリール（０～５個のＲｆで置換される）、または－（ＣＨ２）ｒ－ヘテロシクリル（Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ、Ｎ、およびＮＲｇから選択される１～４個のヘテロ原子を含む）（０～５個のＲｆで置換される）であり；
Ｒｆはハロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１－５アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、またはフェニルであり；
Ｒｇは水素、Ｃ１－５アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクリルであるか；またはＲｇとＲｇとはその両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し；
ｎは０または１であり；
ｐは０、１、または２であり；および
ｒは０、１、２、３、または４である］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
本発明のもう一つ別の態様は、式（ＩＩ）：
［式中：
Ａｒ２はＣ３－６シクロアルキル、フェニル、５ないし６員のヘテロシクリル（１～２個のＮまたはＮＲ２ａを含む）であって、各々が０～２個のＲ２で置換され；
Ａｒ３は１個のＲ５ａ、１個のＲ５ｂ、および１個のＲ５ｃで置換されるフェニルであり；
Ｒ１はハロ、Ｃ１－４ハロアルキル、またはＣ１－４ハロアルコキシであり；
Ｒ２はオキソ、シアノ、ハロ、Ｃ１－５アルキル（０～５個のＲｅで置換される）、－ＯＲｂ、－ＮＲ３Ｒ４、－ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、（Ｃ１－３アルキル）２（Ｏ）Ｐ－、Ｃ３－６シクロアルキル、アリール、５ないし６員のヘテロシクリル（Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＮＲａから選択される１～４個のヘテロ原子を含む）であり；
Ｒ２ａは水素、Ｃ１－４アルキル（０～４個のＲｅで置換される）、－（ＣＨＲｄ）１－３－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、－（ＣＨＲｄ）ｒ－Ｃ３－６シクロアルキル（０～４個のＲｅで置換される）、－（ＣＨＲｄ）ｒ－アリール（０～４個のＲｅで置換される）、または－（ＣＨＲｄ）ｒ－ヘテロシクリル（Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＮＲａから選択される１～４個のヘテロ原子を含む）（０～４個のＲｅで置換される）であり；
Ｒ３は水素、Ｃ１－４アルキル（０～４個のＲｅで置換される）、Ｃ３－６シクロアルキル、またはヘテロシクリル（Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＮＲ８から選択される１～４個のヘテロ原子を含む）（０～４個のＲｅで置換される）であり；
Ｒ４は水素またはＣ１－３アルキルであるか；
あるいはまた、Ｒ３とＲ４とは、その両方が結合する窒素と一緒になって、４ないし８員のヘテロシクリル（Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＮＲ８から選択される１～４個のヘテロ原子を含む）（１～３個のＲ６で置換される）を形成し；
Ｒ５ａは水素またはハロであり；
Ｒ５ｂは水素またはハロであり；
Ｒ５ｃはハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、またはＣ１－４アルコキシであり；
Ｒ６は水素、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、またはＣ１－４アルキル（０～４個のＲｅで置換される）であり；
Ｒ７は水素またはＣ１－３アルキルであり；
Ｒ８は水素、Ｃ１－３アルキル、または－Ｓ（Ｏ）ｐＲｃであり；
Ｒａは水素またはＣ１－６アルキル（０～５個のＲｅで置換される）であり；
Ｒｂは水素、Ｃ１－６アルキル（０～５個のＲｅで置換される）、またはヘテロシクリル（Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＲｄより選択される１～４個のヘテロ原子を含む）（０～５個のＲｅで置換される）であり；
ＲｃはＣ１－３アルキル（０～５個のＲｅで置換される）であり；
Ｒｄは水素またはＣ１－４アルキル（０～１個の－ＯＣ１－４アルキルで置換される）であり；
Ｒｅはハロ、シアノ、オキソ、－ＯＲｇ、－ＮＲｇＲｇ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、－Ｓ（Ｏ）ｐＣ１－４アルキル、Ｃ１－４アルキル（０～５個のＲｆで置換される）、－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３－６シクロアルキル（０～５個のＲｆで置換される）、－（ＣＨ２）ｒ－アリール（０～５個のＲｆで置換される）、または－（ＣＨ２）ｒ－ヘテロシクリル（Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＮＲｇから選択される１～４個のヘテロ原子を含む）（０～５個のＲｆで置換される）であり；
Ｒｆはハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－５アルキル、またはＣ３－６シクロアルキルであり；
Ｒｇは水素、Ｃ１－５アルキル、またはヘテロシクリルであり；
ｎは０であって；
ｒは０、１、２、または３である］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
本発明のもう一つ別の態様は、式（ＩＩＩ）：
［式中：
Ａｒ２は
であり；
Ｒ１はハロ、Ｃ１－３ハロアルキル、またはＣ１－３ハロアルコキシであり；
Ｒ２はシアノ、ハロ、Ｃ１－４アルキル（０～５個のＲｅで置換される）、－ＯＲｂ、－ＮＲ３Ｒ４、－ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、（Ｃ１－４アルキル）２（Ｏ）Ｐ－、Ｃ３－６シクロアルキル、アリール、または５ないし６員のヘテロシクリル（Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＮＲａから選択される１～４個のヘテロ原子を含む）であり；
Ｒ２ａは水素、Ｃ１－４アルキル（０～３個のＲｅで置換される）、－（ＣＨＲｄ）１－２－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３－６シクロアルキル（０～３個のＲｅで置換される）、－（ＣＨ２）ｒ－アリール（０～３個のＲｅで置換される）、または－（ＣＨ２）ｒ－ヘテロシクリル（Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＮＲａから選択される１～４個のヘテロ原子を含む）（０～３個のＲｅで置換される）であり；
Ｒ３は水素、Ｃ１－４アルキル（０～３個のＲｅで置換される）、Ｃ３－６シクロアルキル、またはヘテロシクリル（Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＮＲ８から選択される１～４個のヘテロ原子を含む）（０～３個のＲｅで置換される）であり；
Ｒ４は水素またはＣ１－２アルキルであり；
あるいはまた、Ｒ３とＲ４とは、その両方が結合する窒素と一緒になって、４ないし８員のヘテロシクリル（Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＮＲ８から選択される１～３個のヘテロ原子を含む）（１～３個のＲ６で置換される）を形成し；
Ｒ５ａは水素またはハロであり；
Ｒ５ｂは水素またはハロであり；
Ｒ５ｃはハロまたはＣ１－２アルコキシであり；
Ｒ６は水素、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、またはＣ１－４アルキル（０～３個のＲｅで置換される）であり；
Ｒ７は水素またはＣＨ３であり；
Ｒ８は水素、Ｃ１－２アルキル、またはＳ（Ｏ）２Ｃ１－４アルキルであり；
Ｒａは水素またはＣ１－５アルキル（０～４個のＲｅで置換される）であり；
Ｒｂは水素、Ｃ１－５アルキル（０～４個のＲｅで置換される）、ヘテロシクリル（Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＲｄより選択される１～４個のヘテロ原子を含む）（０～４個のＲｅで置換される）であり；
Ｒｄは水素またはＣ１－２アルキル（０～１個の－ＯＣ１－４アルキルで置換される）であり；
Ｒｅはハロ、シアノ、オキソ、－ＯＲｇ、－ＮＲｇＲｇ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、－Ｓ（Ｏ）ｐＣ１－４アルキル、Ｃ１－４アルキル（０～４個のＲｆで置換される）、－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３－６シクロアルキル（０～４個のＲｆで置換される）、－（ＣＨ２）ｒ－アリール（０～４個のＲｆで置換される）、または－（ＣＨ２）ｒ－ヘテロシクリル（Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＮＲｇより選択される１～４個のヘテロ原子を含む）（０～４個のＲｆで置換される）であり；
Ｒｆはハロ、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－５アルキルであり；
Ｒｇは水素またはＣ１－４アルキルであり；
ｎは０であって；および
ｒは０、１、または２である］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
本発明のもう一つ別の態様は、式（ＩＶａ）：
［式中：
Ａｒ２は
であり；
Ｒ１はＣｌ、－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、または－ＯＣＦ３であり；
Ｒ２はシアノ、ハロ、Ｃ１－４アルキル（０～４個のＲｅで置換される）、－ＯＲｂ、－ＮＲ３Ｒ４、－ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、（Ｃ１－２アルキル）２（Ｏ）Ｐ、－Ｃ３－６シクロアルキル、またはヘテロシクリル（Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＮＲａから選択される１～４個のヘテロ原子を含む）であり；
Ｒ２ａは水素、Ｃ１－４アルキル（０～４個のＲｅで置換される）、－（ＣＨＲｄ）１－２－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３－６シクロアルキル（０～２個のＲｅで置換される）、－（ＣＨ２）ｒ－アリール（０～２個のＲｅで置換される）、または－（ＣＨ２）ｒ－ヘテロシクリル（Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＮＲａから選択される１～４個のヘテロ原子を含む）（０～２個のＲｅで置換される）であり；
Ｒ３は水素、Ｃ１－４アルキル（０～３個のＲｅで置換される）、またはヘテロシクリル（Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＮＲ８から選択される１～４個のヘテロ原子を含む）（０～３個のＲｅで置換される）であり；
Ｒ４は水素またはＣ１－２アルキルであり；
あるいはまた、Ｒ３とＲ４とは、その両方が結合する窒素と一緒になって、４ないし８員のヘテロシクリル（Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＮＲ８から選択される１～３個のヘテロ原子を含む）（１～３個のＲ６で置換される）を形成し；
Ｒ５ａは水素、Ｆ、またはＣｌであり；
Ｒ５ｂは水素、Ｆ、またはＣｌであり；
Ｒ５ｃはＣｌまたは－ＯＣＨ３であり；
Ｒ６は水素、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、またはＣ１－３アルキル（０～３個のＲｅで置換される）であり；
Ｒ７は水素またはＣ１－２アルキルであり；
Ｒ８は水素、Ｃ１－２アルキル、またはＳ（Ｏ）２Ｃ１－３アルキルであり；
Ｒａは水素、Ｃ１－４アルキル（０～３個のＲｅで置換される）であり；
Ｒｂは水素、Ｃ１－４アルキル（０～３個のＲｅで置換される）、ヘテロシクリル（Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＮＲｄより選択される１～４個のヘテロ原子を含む）（０～３個のＲｅで置換される）であり；
Ｒｄは水素またはＣ１－２アルキル（０～１個の－ＯＣ１－４アルキルで置換される）であり；
Ｒｅはハロ、シアノ、オキソ、－ＯＲｇ、－ＮＲｇＲｇ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキル（０～３個のＲｆで置換される）、－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３－６シクロアルキル（０～３個のＲｆで置換される）、または－（ＣＨ２）ｒ－ヘテロシクリル（Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＮＲｇより選択される１～４個のヘテロ原子を含む）（０～３個のＲｆで置換される）であり；
Ｒｆはハロ、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－４アルキルであり；
Ｒｇは水素またはＣ１－３アルキルであって；
ｒは０または１である］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
本発明のもう一つ別の態様は、式（ＩＶａ）で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここで：
Ａｒ２が
であり；
Ｒ２がＦ、Ｃｌ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、または－ＣＨＦ２であり；
Ｒ２ａが－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ２ＮＨ２）ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、または－ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）ＯＣＨ３であって；
他の可変基が式（ＩＶａ）にて定義されるのと同意義である、
化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
本発明のもう一つ別の態様は、式（ＩＶｂ）：
［式中：
Ｒ１はＣｌ、－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、または－ＯＣＦ３であり；
Ｒ２はシアノ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、または－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３であり；
Ｒ２ａは－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＦ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ２ＮＨ２）ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）ＯＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ２ＮＨ２）ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ（Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＯＨ）２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－４アルキル、－ＣＨＲｄＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、－（ＣＨ２）０－１－Ｃ３－６シクロアルキル、－（ＣＨ２）０－３－ヘテロシクリル（ここでヘテロシクリルは
より選択される）であり；
Ｒ３とＲ４とは、その両方が結合する窒素と一緒になって、
より選択されるヘテロシクリルを形成し；
Ｒ５ａは水素またはＦであり；
Ｒ５ｂは水素またはＦであり；
Ｒ５ｃはＣｌまたは－ＯＣＨ３であり；
Ｒ６は水素、オキソ、ハロ、－ＣＨ３、－ＣＨＦ３、－ＣＦ３、または－ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ７は水素またはＣ１－２アルキルであり；
Ｒ８は水素、Ｃ１－２アルキル、または－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－３アルキルであって；
Ｒｄは－ＣＨ２ＯＣＨ３である］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
本発明のもう一つ別の態様は、式（ＩＶｃ）：
［式中：
Ｒ１はＣｌ、－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、または－ＯＣＦ３であり；
Ｒ２はシアノ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、－ＮＲ３Ｒ４、（ＣＨ３）２（Ｏ）Ｐ－、Ｃ３－６シクロアルキル、
であり；
Ｒ３は水素、Ｃ１－４アルキル（０～２個のＲｅで置換される）、
であり；
Ｒ４は水素であるか；
あるいはまた、Ｒ３とＲ４とは、その両方が結合する窒素と一緒になって、
より選択されるヘテロシクリルを形成し；
Ｒ５ａは水素またはＦであり；
Ｒ５ｂは水素またはＦであり；
Ｒ５ｃはＣｌまたはＯＣＨ３であり；
Ｒ６は水素、ハロ、オキソ、ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、または－ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ７は水素またはＣ１－４アルキルであって；
Ｒ８は水素、Ｃ１－４アルキル、または－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－３アルキルである］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
本発明のもう一つ別の態様は、式（ＩＶｄ）：
［式中：
Ｒ１はＣｌ、－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、または－ＯＣＦ３であり；
Ｒ２は－ＯＲｂまたは（Ｃ１－２アルキル）２（Ｏ）Ｐ－であり；
Ｒ５ａは水素またはＦであり；
Ｒ５ｂは水素またはＦであり；
Ｒ５ｃはＣｌまたは－ＯＣＨ３であり；
Ｒ７は水素または－ＣＨ３であり；
Ｒｂは水素、Ｃ１－４アルキル（０～３個のＲｅで置換される）、または
であり；
ＲｅはＦ、Ｃｌ、または－ＯＲｇであって；
Ｒｇは水素またはＣ１－３アルキルである］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
本発明のもう一つ別の態様は、式（ＩＶｅ）：
［式中：
Ｒ１はＣｌ、－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、または－ＯＣＦ３であり；
Ｒ２はシアノ、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、または－ＮＲ３Ｒ４であり；
Ｒ３は水素またはＣ１－４アルキルであり；
Ｒ４は水素またはＣ１－２アルキルであるか；
あるいはまた、Ｒ３とＲ４とは、その両方が結合する窒素と一緒になって、
より選択されるヘテロシクリルを形成し；
Ｒ５ａは水素またはＦであり；
Ｒ５ｂは水素またはＦであり；
Ｒ５ｃはＣｌまたは－ＯＣＨ３であり；
Ｒ６は水素、ハロ、オキソ、ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、または－ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ７は水素またはＣ１－４アルキルであって；
Ｒ８は水素またはＣ１－２アルキルである］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
本発明のもう一つ別の態様は、式（ＩＶｆ）：
［式中：
Ｒ１はＣｌ、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨＦ２、または－ＯＣＦ３であり；
Ｒ２はシアノ、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ３、－ＣＨＦ２、または－ＣＦ３であり；
Ｒ２ａは－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、または－ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり；
Ｒ５ａは水素、Ｆ、またはＣｌであり；
Ｒ５ｂは水素、Ｆ、またはＣｌであり；
Ｒ５ｃはＣｌまたは－ＯＣＨ３であって；
Ｒ７は水素または－ＣＨ３である］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
本発明のもう一つ別の態様は、式（Ｖ）：
［式中：
Ａｒ２はＣ３－５シクロアルキルであり；
Ｒ１はＣｌ、－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、または－ＯＣＦ３であり；
Ｒ５ａはＦまたはＣｌであり；
Ｒ５ｂはＦまたはＣｌであって；
Ｒ５ｃは－ＯＣＨ３である］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
本発明のもう一つ別の態様は、式（Ｖａ）：
［式中：
Ｒ１はＣＦ３、ＯＣＨＦ２、またはＯＣＦ３であり；
Ｒ５ａはＦまたはＣｌであり；
Ｒ５ｂはＦまたはＣｌであって；
Ｒ５ｃはＯＣＨ３である］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
本発明のもう一つ別の態様は、式（ＶＩ）：
［式中：
Ｒ１は－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、または－ＯＣＦ３であり；
Ｒ２はＦ、Ｃｌ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、または（ＣＨ３）２（Ｏ）Ｐ－であり；
Ｒ５ａはＦまたはＣｌであり；
Ｒ５ｂはＦまたはＣｌであって；
Ｒ５ｃは－ＯＣＨ３である］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
本発明のもう一つ別の態様は、式（ＶＩＩ）：
［式中：
Ｒ１は－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、または－ＯＣＦ３であり；
Ｒ２はＦ、Ｃｌ、または（ＣＨ３）２（Ｏ）Ｐ－であり；
Ｒ５ａはＦであり；
Ｒ５ｂはＦであって；
Ｒ５ｃは－ＯＣＨ３である］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（ＩＶｅ）、（ＩＶｆ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（ＶＩ）、または（ＶＩＩ）、すなわち、式（Ｉ－ＶＩＩ）の化合物では、Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇを含む、可変置換基の任意の例の範囲は、可変置換基の他の任意の例の範囲とは独立して使用され得る。このように、本発明は異なる態様の組み合わせを包含する。
１の非限定的な実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物では、Ａｒ１が１個のＲ１で置換されたフェニルであり；Ｒ１がＣＦ３、ＯＣＨＦ２、またはＯＣＦ３であり；ｎが０または１であり；Ａｒ２がフェニル、ピリジニル、またはＣ３－６シクロアルキルであって、各々が０～２個のＲ２で置換され；Ｒ２がＦ、Ｃｌ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨＦ２、ＣＦ３、または（ＣＨ３）２（Ｏ）Ｐであって；Ａｒ３がＲ５ａ、Ｒ５ｂ、およびＲ５ｃで置換されるフェニルであり；Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、およびＲ５ｃが、各々、ハロおよびアルコキシである。
１の非限定的な実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物では、Ａｒ１が１個のＲ１で置換されたフェニルであり；Ｒ１がＣＦ３であり；ｎが０であり；Ａｒ２がフェニル、ピリジニル、またはＣ３－６シクロアルキルであって、各々が０～２個のＲ２で置換され；Ｒ２がＦ、Ｃｌ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨＦ２、ＣＦ３、または（ＣＨ３）２（Ｏ）Ｐであって；Ａｒ３がＲ５ａ、Ｒ５ｂ、およびＲ５ｃで置換されるフェニルであり；Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、およびＲ５ｃが、各々、ハロおよびアルコキシである。
１の非限定的な実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物では、Ａｒ１が１個のＲ１で置換されたフェニルであり；Ｒ１がＯＣＨＦ２であり；ｎが０であり；Ａｒ２がフェニル、ピリジニル、またはＣ３－６シクロアルキルであって、各々が０～２個のＲ２で置換され；Ｒ２がＦ、Ｃｌ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨＦ２、ＣＦ３、または（ＣＨ３）２（Ｏ）Ｐであって；Ａｒ３がＲ５ａ、Ｒ５ｂ、およびＲ５ｃで置換されるフェニルであり；Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、およびＲ５ｃが、各々、ハロおよびアルコキシである。
１の非限定的な実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物では、Ａｒ１が１個のＲ１で置換されたフェニルであり；Ｒ１がＯＣＦ３であり；ｎが０であり；Ａｒ２がフェニル、ピリジニル、またはＣ３－６シクロアルキルであって、各々が０～２個のＲ２で置換され；Ｒ２がＦ、Ｃｌ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨＦ２、ＣＦ３、または（ＣＨ３）２（Ｏ）Ｐであって；Ａｒ３がＲ５ａ、Ｒ５ｂ、およびＲ５ｃで置換されるフェニルであり；Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、およびＲ５ｃが、各々、ハロおよびアルコキシである。
１の非限定的な実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物では、Ａｒ１が１個のＲ１で置換されたフェニルであり；Ｒ１がＣＦ３、ＯＣＨＦ２、またはＯＣＦ３であり；ｎが１であり；Ａｒ２がフェニル（０～２個のＲ２で置換される）であり；Ｒ２がハロまたはアルコキシであって；Ａｒ３がＲ５ａ、Ｒ５ｂ、およびＲ５ｃで置換されるフェニルであり；Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、およびＲ５ｃが、各々、ハロおよびアルコキシである。
１の非限定的な実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物では、Ａｒ１が１個のＲ１で置換されたフェニルであり；Ｒ１がＣＦ３、ＯＣＨＦ２、またはＯＣＦ３であり；ｎが１であり；Ａｒ２がシクロプロピルであって；Ａｒ３がＲ５ａ、Ｒ５ｂ、およびＲ５ｃで置換されるフェニルであり；Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、およびＲ５ｃが、各々、ハロおよびアルコキシである。
１の非限定的な実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶａ）の化合物では、Ａｒ１が１個のＲ１で置換されたフェニルであり；Ｒ１がＣｌ、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、またはＯＣＦ３であり；ｎが０であり；Ａｒ２が
であり、Ｒ２ａが－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、または－ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であって；Ａｒ３がＲ５ａ、Ｒ５ｂ、およびＲ５ｃで置換されるフェニルであり；Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、およびＲ５ｃが、各々、ハロおよびアルコキシである。
１の非限定的な実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶａ）の化合物では、Ａｒ１が１個のＲ１で置換されたフェニルであり；Ｒ１がＣｌ、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、またはＯＣＦ３であり；ｎが０であり；Ａｒ２が
であり、Ｒ２ａが－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ２ＮＨ２）ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、または－ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）ＯＣＨ３であって；Ａｒ３がＲ５ａ、Ｒ５ｂ、およびＲ５ｃで置換されるフェニルであり；Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、およびＲ５ｃが、各々、ハロおよびアルコキシである。
１の非限定的な実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶａ）の化合物では、Ａｒ１が１個のＲ１で置換されたフェニルであり；Ｒ１がＣｌ、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、またはＯＣＦ３であり；ｎが０であり；Ａｒ２が
であり；Ｒ２がシアノ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３または－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３であり；Ｒ２ａが－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＦ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ２ＮＨ２）ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）ＯＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ２ＮＨ２）ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ（Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＯＨ）２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－４アルキル、－（ＣＨ２）０－１－Ｃ３－６シクロアルキル、－（ＣＨ２）０－３－ヘテロシクリル（ここでヘテロシクリルは
より選択される）であって；Ａｒ３がＲ５ａ、Ｒ５ｂ、およびＲ５ｃで置換されるフェニルであり；Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、およびＲ５ｃが、各々、ハロおよびアルコキシである。
１の非限定的な実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶａ）の化合物では、Ａｒ１が１個のＲ１で置換されたフェニルであり；Ｒ１がＣｌ、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、またはＯＣＦ３であり；ｎが０であり；Ａｒ２が
であり；Ｒ２がシアノ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３または－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３であり；Ｒ２ａが－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＦ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ２ＮＨ２）ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）ＯＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ２ＮＨ２）ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ（Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＯＨ）２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－４アルキル、－（ＣＨ２）０－１－Ｃ３－６シクロアルキル、－（ＣＨ２）０－３－ヘテロシクリル（ここでヘテロシクリルは
より選択される）であって；Ａｒ３がＲ５ａ、Ｒ５ｂ、およびＲ５ｃで置換されるフェニルであり；Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、およびＲ５ｃが、各々、ハロおよびアルコキシである。
１の非限定的な実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶａ）の化合物では、Ａｒ１が１個のＲ１で置換されたフェニルであり；Ｒ１がＣｌ、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、またはＯＣＦ３であり；ｎが０であり；Ａｒ２が
であり；Ｒ２がシアノ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、－ＮＲ３Ｒ４、（ＣＨ３）２（Ｏ）Ｐ－、Ｃ３－６シクロアルキル、
であり；Ｒ２ａが－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、または－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであって；Ｒ３が水素またはＣ１－４アルキル（０～２個のＲｅで置換される）、
であり；Ｒ４が水素またはＣ１－２アルキルであるか；あるいはまた、Ｒ３とＲ４とが、その両方が結合する窒素と一緒になって、
より選択されるヘテロシクリルを形成して；Ａｒ３がＲ５ａ、Ｒ５ｂ、およびＲ５ｃで置換されるフェニルであり；Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、およびＲ５ｃが、各々、ハロおよびアルコキシである。
１の非限定的な実施態様において、式（Ｉ）の化合物では、Ａｒ１が１個のＲ１で置換されたフェニルであり；Ｒ１がＣｌ、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、またはＯＣＦ３であり；ｎが０であり；Ａｒ２が
であり；Ｒ２がアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはシクロアルキルであって；Ａｒ３がＲ５ａ、Ｒ５ｂ、およびＲ５ｃで置換されるフェニルであり；Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、およびＲ５ｃが、各々、ハロおよびアルコキシである。
１の非限定的な実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶａ）の化合物では、Ａｒ１が１個のＲ１で置換されたフェニルであり；Ｒ１がＣｌ、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、またはＯＣＦ３であり；ｎが０であり；Ａｒ２が
であり；Ｒ２がシアノ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、－ＮＲ３Ｒ４、（ＣＨ３）２（Ｏ）Ｐ－、Ｃ３－６シクロアルキル、
であり；Ｒ３が水素またはＣ１－４アルキル（０～２個のＲｅで置換される）、
であり；Ｒ４が水素またはＣ１－２アルキルであるか；あるいはまた、Ｒ３とＲ４とが、その両方が結合する窒素と一緒になって、
より選択されるヘテロシクリルを形成して；
Ａｒ３がＲ５ａ、Ｒ５ｂ、およびＲ５ｃで置換されるフェニルであり；Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、およびＲ５ｃが、各々、ハロおよびアルコキシである。
１の非限定的な実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶａ）の化合物では、Ａｒ１が１個のＲ１で置換されたフェニルであり；Ｒ１がＣｌ、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、またはＯＣＦ３であり；ｎが０であり；Ａｒ２が
であり；Ｒ２がアルコキシであり；Ｒ２ａがアルキルまたはハロアルキルであって；Ａｒ３がＲ５ａ、Ｒ５ｂ、およびＲ５ｃで置換されるフェニルであり；Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、およびＲ５ｃが、各々、ハロおよびアルコキシである。
１の非限定的な実施態様において、式（Ｉ）の化合物では、Ａｒ１が１個のＲ１で置換されたフェニルであり；Ｒ１がＣｌ、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、またはＯＣＦ３であり；ｎが０であり；Ａｒ２が
であり；Ｒ２がシアノ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３または－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３であり；Ｒ２ａが－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＦ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ２ＮＨ２）ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）ＯＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ２ＮＨ２）ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ（Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＯＨ）２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－４アルキル、－（ＣＨ２）０－１－Ｃ３－６シクロアルキル、－（ＣＨ２）０－３－ヘテロシクリル（ここでヘテロシクリルは
より選択される）であって；Ａｒ３がＲ５ａ、Ｒ５ｂ、およびＲ５ｃで置換されるフェニルであり；Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、およびＲ５ｃが、各々、ハロおよびアルコキシである。
もう一つ別の実施態様において、本発明の化合物のＦＰＲ２ ＥＣ５０値は＜１μＭである。
もう一つ別の実施態様において、本発明の化合物のＦＰＲ２ ＥＣ５０値は＜０.５μＭである。
もう一つ別の実施態様において、本発明の化合物のＦＰＲ２ ＥＣ５０値は＜０.１μＭである。
もう一つ別の実施態様において、本発明の化合物のＦＰＲ２ ＥＣ５０値は＜０.０５μＭである。
もう一つ別の実施態様において、本発明の化合物のＦＰＲ２ ＥＣ５０値は＜０.０１μＭである。
もう一つ別の実施態様において、本発明の化合物のＦＰＲ２ ＥＣ５０値は＜０.００１μＭである。
特記されない限り、これらの用語は以下の意味を有する。
２つの文字または記号の間にないダッシュ「－」は、置換基の結合点を示すのに使用される。例えば、－ＣＯＮＨ２は炭素原子を介して結合している。
本明細書の構造式中にて使用される、
などの波線に向かう結合は、部分または置換基がコアまたは骨格構造に付着する点で結合していることを表す。
「シアノ」は－ＣＮを意味する。
「ヒドロキシ」は－ＯＨを意味する。
「アルキル」は１ないし６個の炭素からなる直鎖または分岐したアルキル基を意味する。「アルケニル」は２ないし６個の炭素と、少なくとも１個の二重結合とからなる直鎖または分岐したアルキル基を意味する。「アルキニル」は２ないし６個の炭素と、少なくとも１個の三重結合とからなる直鎖または分岐したアルキル基を意味する。炭化水素部分のある用語（例えば、アルコキシ）は炭化水素部分で直鎖または分岐した異性体を包含する。
「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを包含する。「ハロアルキル」および「ハロアルコキシ」はモノハロからペルハロのすべてのハロゲン化異性体を包含する。
「ハロアルコキシ」および「Ｃ１－６ハロアルコキシ」などの誘導体は互換的に使用され、酸素原子を介して連結したハロ置換アルキル基を意味する。ハロアルコキシには、一回置換の、ならびにペルハロ置換のアルコキシまでの複数回のハロ置換のアルコキシ基が含まれる。例えば、トリフルオロメトキシおよびジフルオロメトキシが含まれる。
「アルコキシ」は、酸素連結を介して分子の残基に付着したアルキル基を意味する。かかる基の代表例が－ＯＣＨ３および－ＯＣ２Ｈ５である。これと異なる記載または指示がない限り、本明細書にて記載または請求されるアルコキシ基はすべて、直鎖または分岐鎖のいずれであってもよい。
「アルコキシアルキル」は、上記のアルキル基に直接結合した上記のアルコキシ基、例えば、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３等を意味する。
「シクロアルキル」は、３～１２個の炭素原子を有する、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等などの非芳香族の単環または多環式環系を意味する。
「アリール」は６～１２個の炭素原子を有する単環または二環芳香族炭化水素基あるいは環の一方または両方が芳香族である二環縮合環系を意味する。二環縮合環系は、４ないし７員の芳香族または非芳香族炭素環式環に縮合した、フェニル基からなる。アリール基の代表例として、限定されないが、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、およびテトラヒドロナフチルが挙げられる。
「ヘテロサイクル」、「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環式環」は、飽和、部分的に不飽和または完全に不飽和であり、炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する、安定した３、４、５、６または７員の単環式または二環式、あるいは７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４員の多環式ヘテロ環式環を意味するものとし、上記したいずれかのヘテロ環式環がベンゼン環と縮合している、いずれの多環式基も包含する。窒素および硫黄のヘテロ原子は所望により酸化されてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐであり、ここでｐは０、１または２である）。窒素原子は置換されていても、置換されていなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここでＲは、定義されるとすれば、Ｈまたは他の置換基である）。ヘテロ環式環は、任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合し、安定した構造がもたらされてもよい。本明細書に記載のヘテロ環式環は、得られる化合物が安定しているならば、炭素原子上でまたは窒素原子上で置換されてもよい。ヘテロシクリルの窒素は所望により四級化されてもよい。ヘテロシクリル中のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は相互に隣接しないことが好ましい。ヘテロシクリル中のＳおよびＯ原子の総数は１以下であることが好ましい。「ヘテロシクリル」なる語が使用される場合、それはヘテロアリールを包含するものとする。
架橋環もヘテロシクリルの定義に含まれる。架橋環は、１または複数の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳ）が２個の隣接しない炭素または窒素原子を連結する場合に生じる。架橋環の例は、限定されないが、１個の炭素原子、２個の炭素原子、１個の窒素原子、２個の窒素原子、および炭素－窒素基を含む。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することに留意する。環が架橋している場合、該環に示される置換基はまた架橋上に存在してもよい。
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素および硫黄より独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する、５ないし７員の単環または８ないし１１員の二環式芳香族環系を意味する。
結合位置が特定されない場合、その結合は、当業者によって理解されるように、いずれか適切な位置でなされてもよい。置換基と結合パターンの組み合わせは、当業者によって理解されるように、安定した化合物をもたらす組み合わせだけである。括弧および複数の括弧の用語は当業者に対して結合関係を明確にするものとする。例えば、（（Ｒ）アルキル）なる語は置換基Ｒでさらに置換されたアルキル置換基を意味する。
本発明は該化合物の医薬的に許容される塩のすべての形態を包含する。医薬的に許容される塩は、その対イオンが化合物の生理学的活性または毒性に有意に寄与せず、それ自体が薬理学的均等物として機能する、ものである。これらの塩は、市販の試薬を利用して、一般的な有機技法に従って製造され得る。いくつかのアニオン塩の形態は、アセテート、アシストレート、ベシレート、ブロミド、クロリド、シトレート、フマレート、グルコウロネート、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヨーダイド、ラクテート、マレエート、メシレート、ニトレート、パモエート、ホスフェート、スクシネート、スルフェート、タートレート、トシレート、およびキノホエートを包含する。いくつかのカチオン塩の形態は、アンモニウム、アルミニウム、ベンザチン、ビスマス、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、リチウム、マグネシウム、メグルミン、４－フェニルシクロヘキシルアミン、ピペラジン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、および亜鉛を包含する。
本発明のいくつか化合物は、その構造が指定される炭素より下方にあるものを含む、立体異性体の形態にて存在する。本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む、すべての立体異性体の形態の化合物を包含する。立体異性体の製造および分離方法は当該分野にて既知である。本発明はすべての互変異性体の形態の化合物を包含する。本発明はアトロプ異性体および回転異性体を包含する。
本発明は化合物中に存在する原子のすべての同位体を包含するものとする。同位体は原子番号は同じであるが、質量数の異なるそれらの原子を含む。一般的な例によれば、限定するものではなく、水素の同位体は重水素および三重水素を包含する。炭素の同位体は１３Ｃおよび１４Ｃを包含する。本発明の同位体で標識された化合物は、一般に、当業者に既知の慣用的技法により、あるいは他の場合では利用される非標識の試薬の代わりに適切に同位体標識された試薬を用い、本明細書に記載の方法と類似する方法により製造され得る。かかる化合物は様々な使用の可能性があり、例えば、標体および生物学的活性を測定する際の試薬としての使用の可能性がある。同位体が安定している場合、かかる化合物は、好ましくは、生物学的、薬理学的、または薬物動態特性を修飾する可能性がある。
生物学的方法
Ｎ－ホルミルペプチド受容体（ＦＰＲ）は、炎症時の白血球応答を促進する、一連の化学誘引受容体である。ＦＰＲは、７回膜貫通Ｇタンパク質結合型受容体スーパーファミリーに属し、阻害性Ｇタンパク質（Ｇｉ）と結合する。３種のファミリーメンバー（ＦＰＲ１、ＦＰＲ２およびＦＰＲ３）がヒトにて同定されており、主に骨髄細胞中に多様な分布で見つかり、また複数の器官および組織でも報告されている。アゴニストと結合した後、ＦＰＲは、細胞内シグナル伝達、Ｃａ２＋動員、および転写などの多数の生理学的経路を活性化する。該ファミリーは、炎症誘発および炎症収束の両方の下流応答を活性化する、タンパク質、ポリペプチドおよび脂肪酸代謝物を含む、多様な一連のリガンドと相互に作用する。ＦＰＲ２およびＦＰＲ１の環状アデノシン一リン酸（Cyclic Adenosine Monophosphate：ｃＡＭＰ）アッセイを用いて本発明の化合物の活性を測定した。
ＦＰＲ２およびＦＰＲ１環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）アッセイ
フォルスコリン（ＦＰＲ２では最終で５μＭまたはＦＰＲ１では最終で１０μＭ）およびＩＢＭＸ（最終で２００μＭ）の混合物を、０.０２０ｎＭ～１００μＭの範囲の最終濃度で、試験化合物／ＤＭＳＯ（最終で１％）でプレドットした３８４ウェルのプロキシプレート（Proxiplate）（パーキン－エルマー（Perkin-Elmer））に加えた。ヒトＦＰＲ１またはヒトＦＰＲ２受容体を過剰発現するチャイニーズ・ハムスター卵巣細胞（Chinese Hamster Ovary：ＣＨＯ）を、１０％修飾ＦＢＳ、２５０μｇ／ｍｌゼオシンおよび３００μｇ／ｍｌヒグロマイシン（Life Technologies）を補足したＦ－１２（Ham）培地で培養した。２,０００個のヒトＦＰＲ２細胞／ウェルまたは４,０００個のヒトＦＰＲ１細胞／ウェルを、０.１％ＢＳＡ（Perkin-Elmer）を補足したダルベッコ（Dulbecco）ＰＢＳ（カルシウムおよびマグネシウムを含む）（Life Technologies）に添加することにより、反応を開始させた。その反応混合物を室温で３０分間インキュベートした。細胞内ｃＡＭＰのレベルを、ＨＴＲＦ ＨｉＲａｎｇｅ ｃＡＭＰアッセイ試薬キット（Cisbio）を用い、製造業者の指示に従って、測定した。クリプテートコンジュゲートの抗ｃＡＭＰおよびｄ２フルオロホール標識のｃＡＭＰの溶液を、別々に、供給された溶解バッファーで製造した。反応が完了したら、細胞を等容量のｄ２ｃＡＭＰ溶液および抗ｃＡＭＰ溶液で溶解した。室温で１時間インキュベートした後、時間分解の蛍光強度を、４００ｎｍでの励起および５９０ｎｍおよび６６５ｎｍでのデュアル発光をエンビジョン（Envision）（Perkin－Elmer）を用いて測定した。外部ｃＡＭＰ標体を１μＭ～０.１ｐＭの範囲の濃度で用い、ｃＡＭＰ濃度に対する６６５ｎｍの発光強度と５９０ｎｍの発光強度との蛍光割合をプロットすることにより、検量曲線を作成した。次に、化合物のｃＡＭＰ産生を阻害する強度および活動を、ｃＡＭＰのレベルを化合物の濃度に対してプロットした、４パラメータロジスティック式に適合させることで決定した。
以下に開示の実施例を、上記のＦＰＲ２およびＦＰＲ１ｃＡＭＰアッセイにおいて試験し、ＦＰＲ２および／またはＦＰＲ１アゴニスト活性のあることが判明した。下記の表１は、以下の実施例について測定されたＦＰＲ２およびＦＰＲ１ｃＡＭＰアッセイにおける、ＥＣ５０値を列挙する。
表１
医薬組成物および使用方法
本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化症、心不全、喘息、ＣＯＰＤ、および嚢胞性線維症を含む肺疾患；多発性硬化症、アルツハイマー病および脳卒中を含む神経炎症性疾患；および炎症性腸疾患、関節リウマチ、乾癬、敗血症、および腎線維症などの慢性炎症性疾患を含む種々の症状および障害の治療のために、哺乳類、好ましくはヒトに投与され得る。
特記されない限り、以下の用語はその定められた意義を有する。「対象」なる語は、当業者によって理解されるように、ＦＰＲ２および／またはＦＰＲ１アゴニストでの治療より利益を受け得る、ヒトまたはその他の哺乳動物種のいずれかをいう。ある対象は心血管疾患についての危険因子のある年齢のヒトを包含する。共通の危険因子として、年齢、性別、体重、家族歴、睡眠時無呼吸、アルコールまたはタバコの使用、運動不足、不整脈、またはインスリン耐性の徴候、例えば黒色表皮腫、高血圧、脂質異常症、または多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）が挙げられる。「患者」なる語は、当業者によって規定されるように、治療に適するヒトを意味する。「治療する」または「治療」は、当業者によって理解されるように、患者または対象の治療に及ぶ。「防止する」または「防止」は、当業者によって理解されるように、臨床的病態の発生する可能性を減らすことを目的とした、患者または対象における無症状病態の予防的治療（すなわち、予防および／またはリスク減少）に及ぶ。患者は、予防的治療のために、一般集団と比べて臨床的病態に罹患するリスクの増加することが知られている因子に基づいて、選択される。「治療的に効果的な量」は、当業者によって理解されるように、効果的である化合物の量を意味する。
本発明のもう一つ別の態様は、治療的に効果的な量の式（Ｉ）－（ＶＩＩ）の化合物を医薬用担体と組み合わせて含む、医薬組成物である。
本発明のもう一つ別の態様は、治療的に効果的な量の式（Ｉ）－（ＶＩＩ）の化合物を少なくとも１つの他の治療剤および医薬用担体と組み合わせて含む、医薬組成物である。
「医薬組成物」は、本発明の化合物を、少なくとも１つのさらなる医薬的に許容される担体と組み合わせて含む、組成物を意味する。「医薬的に許容される担体」は、生物学的に活性な剤を動物に、特に哺乳類にデリバリーするのに当該分野にて一般的に許容される媒体をいい、すなわち、投与方法の特性および剤形に応じた、希釈剤、保存剤、増量剤、流量調整剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、沈殿防止剤、甘味剤、矯味強臭剤、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤、および分散剤を含む、アジュバント、賦形剤またはビヒクルを含む。
医薬的に許容される担体は、当業者の範囲内にある周知の多数の因子に従って、処方される。これらは、処方される活性剤の型および特性；該剤を含有する組成物が投与される対象；組成物の意図する投与経路；および標的とされる治療指標を包含するが、これらに限定されない。医薬的に許容される担体は、水性および非水性の両方の液体媒体、ならびに種々の固体および半固体の剤形を包含する。かかる担体は、活性剤に加えて、多くの異なる成分および添加剤を含むことができ、様々理由で、例えば該活性剤を安定化するために、組成物に配合される、そのようなさらなる成分は当業者に周知の結合剤等である。適切な医薬的に許容される担体、およびその選択に関与する因子の記載は、例えば、Allen, L.V.,Jr.ら、Remington：The Science and Practice of Pharmacy（2巻）, 第22版, Pharmaceutical Press（2012）などの種々の入手が容易な情報源において見られる。
特に単一の投与単位として提供される場合、組み合わせた活性成分の間で化学的相互作用のある可能性がある。この理由から、本発明の化合物と、第２治療剤とが単一の投与単位中で合わせられる場合、活性成分は単一の投与単位中で合わせられるが、その活性成分の間で物理的接触が最少となる（すなわち、減少する）ように、その活性成分は処方される。例えば、活性成分の一方を腸溶性コーティングしてもよい。活性成分の一方を腸溶性コーティングすることにより、合わせた活性成分間の接触を最少にすることが可能であるだけでなく、これらの成分の一方が胃で放出されないで、むしろ腸で放出されるように、これらの成分の一方の胃腸管での放出を調整することが可能である。活性成分の一方が、胃腸管全体を通しての持続的放出に影響を及ぼし、合わせられた活性成分間の物理的接触を最少とするのに供する、材料でコーティングされてもよい。さらには、持続的放出成分は、この成分の放出が腸だけで生じるように、付加的に腸溶性コーティングすることもできる。さらにもう一つ別の方法は、組み合わせ生成物の処方であって、活性成分をさらに分離するために、一方の成分を持続的および／または腸溶的放出ポリマーでコーティングし、他方の成分も低粘度グレードのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などのポリマー、または当該分野にて公知の他の適切な材料でコーティングする、処方も包含する。該ポリマーコーティングは、他の成分との相互作用に対する、さらなる隔壁を形成するのに供する。
本発明のもう一つ別の態様は、治療的に効果的な量の式（Ｉ）～（ＶＩＩ）の化合物を患者に投与することを含む、心臓病の治療法である。
本発明のもう一つ別の態様は、心臓病が、狭心症、不安定狭心症、心筋梗塞、心不全、急性冠動脈病、急性心不全、慢性心不全、および心臓医原性損傷からなる群より選択される、心臓病の治療方法である。
心不全の治療または予防は、その上に心血管事象の治療または予防をも包含し得ることが理解されるであろう。本明細書にて言及される治療または予防は、心血管事象の結果に付随するか、またはその結果として生じる、特定の負の徴候または症状の治療または予防をいう。一例として、治療または予防は、心血管事象の結果に付随するか、またはその結果として生じる、左室内径短縮率、心臓重量、肺重量、筋細胞の断面積、圧負荷誘発の心臓線維形成、ストレス誘発の細胞老化、および／または心臓肥大特性、あるいはそれらいずれかの組み合わせにおいて、負の変化を減らすかまたは予防することを包含する。治療は、心血管事象用の製剤にて、またはそれに応答して投与され、負の効果を軽減してもよい。予防は、プロアクティブまたはプロフィラクティック型の治療を包含し、心血管事象を防止するか、または心血管事象の負の効果の発症を減少させることができる。
１の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）－（ＶＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の、心不全、例えば、高血圧より由来の心不全、虚血性心疾患、非虚血性心疾患、心臓傷害性化合物への暴露、心筋炎、川崎病、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、甲状腺疾患、ウイルス感染、歯周炎、薬物中毒、アルコール中毒、心膜炎、アテローム性動脈硬化症、血管疾患、肥大性心筋症、拡張型心筋症、心筋梗塞、心房線維症、左心室収縮機能不全、左心室拡張機能不全、冠動脈バイパス術、ペースメーカー移植術、飢餓、摂食障害、筋ジストロフィー、および遺伝的欠陥を治療または予防するための医薬組成物を製造するための使用を提供する。好ましくは、治療される心不全は、拡張期心不全、左室収縮能が低下した心不全（ＨＦＲＥＦ）、左室収縮能が保たれた心不全（ＨＦＰＥＦ）、急性心不全、ならびに虚血性および非虚血性起源の慢性心不全である。
１の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）－（ＶＩＩ）の化合物の、収縮期および／または拡張期機能不全を治療するための使用であって、該化合物が心筋細胞を収縮および弛緩させる能力を増大させ、それにより右心室および左心室の両方の、好ましくは左心室の充満する能力および空となる能力を増大させるのに治療的に効果的な量にて投与される、使用を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）－（ＶＩＩ）の化合物の、心不全を治療するための使用であって、該化合物が左心室における収縮能を増大させるのに治療的に効果的な量にて投与される、使用を提供する。
さらにもう一つ別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）－（ＶＩＩ）の化合物の、心不全を治療するための使用であって、該化合物が心臓組織における線維形成を減少させるのに治療的に効果的な量にて投与される、使用を提供する。
本発明のもう一つ別の態様は、心臓病の治療が心筋梗塞後である、心臓病の治療方法である。
本発明のもう一つ別の態様は、心臓病の治療方法であって、治療的に効果的な量の式（Ｉ）－（ＶＩＩ）の化合物を他の治療剤と併用して患者に投与することを含む、方法である。
本発明の化合物は、いずれか適切な手段により、例えば、錠剤、カプセル（その各々が持続放出性または徐放性製剤を含む）、ピル、散剤、顆粒、エリキシル、チンキ、懸濁液（ナノ懸濁液、マイクロ懸濁液、スプレー乾燥分散液を含む）、シロップ、およびエマルジョンなどを経口的に；舌下的に；頬側を介して；皮下、静脈内、筋肉内、または胸骨内注射、または注入（例えば、滅菌注射水性または非水性溶液または懸濁液として）によるなどの技法で非経口的に；鼻粘膜への投与を含む、吸入スプレーによるなどで経鼻的に；クリームまたは軟膏の形態のように局所的に；または坐剤の形態のように経直腸的に投与され得る。該化合物は単独で投与され得るが、一般的には、選択される投与経路および標準的な薬務を基礎として選択される医薬担体と一緒に投与されるであろう。
本発明の化合物の用量レジメンは、当然のことながら、特定の薬剤の薬物動態学的性質ならびにその投与方法および投与経路；レシピエントの種、年齢、性別、健康状態、病状、および体重；症状の特性および度合い；現在行われている治療の種類；治療頻度；投与経路、患者の腎機能および肝機能、ならびに所望の効果といった既知の因子に応じて変化するであろう。
一般的な指標として、各活性成分の１日あたりの経口投与量は、指示された効果に用いる場合、１日当たり約０.０１から約５０００ｍｇ、好ましくは約０.１から約１０００ｍｇ、最も好ましくは約０.１から約２５０ｍｇの範囲にある。静脈内投与の場合、最も好ましい用量は持続定量点滴の間で約０.００１から約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲にあろう。本発明の化合物は、１日当たり単回で投与されてもよく、あるいは１日当たりの総用量を１日に付き２、３、または４回に分割した用量で投与されてもよい。
投与に適した剤形（医薬組成物）は、投与単位に付き約１ミリグラム～約２０００ミリグラムの活性成分を含有してもよい。これらの医薬組成物において、活性成分は、通常、組成物の全重量に基づいて、約０.１－９５重量％の量で配合されるであろう。経口投与用の典型的なカプセルは、本発明の少なくとも１つの化合物（２５０ｍｇ）、ラクトース（７５ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（１５ｍｇ）を含有する。該混合物を６０メッシュの篩に通し、Ｎｏ.１ゼラチンカプセルに詰める。典型的な注射製剤は、本発明の少なくとも１つの化合物（２５０ｍｇ）をバイアルに無菌状態で入れ、無菌的に凍結乾燥および密封に付すことで製造される。使用の際に、バイアルの中身を２ｍＬの生理食塩水と混合して注射製剤を製造する。
本発明の化合物は、上記した疾患または障害の治療に有用な他の適切な治療剤、例えば、抗アテローム性動脈硬化症剤、抗脂質異常症剤、抗糖尿病剤、抗高血糖症剤、抗高インスリン血症剤、抗血栓症剤、抗網膜症剤、抗神経障害剤、抗腎症剤、抗虚血剤、抗高血圧剤、抗肥満剤、抗高脂血症剤、抗高トリグリセリド血症剤、抗高コレステロール血症剤、抗再狭窄剤、抗膵臓剤、脂質低下剤、食欲減退剤、記憶増強剤、抗認知症剤、認知促進剤、食欲抑制剤、心不全の治療剤、末梢動脈疾患の治療剤、悪性腫瘍の治療剤、および抗炎症剤組み合わせて利用されてもよい。
本発明の化合物は、以下の、ループ利尿剤、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断剤（ＡＲＢ）、アンジオテンシン受容体－ネプリリシン阻害剤（ＡＲＮＩ）、ベータブロッカー、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、ニトロキシル供与体、ＲＸＦＰ１アゴニスト、ＡＰＪアゴニストおよび強心剤より選択される少なくとも１つの心不全剤と一緒に使用され得る。これらの薬剤は、フロセミド、ブメタニド、トルセミド、サクビトリアル－バルサルタン、チアジド利尿剤（thiazide diruetics）、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、カルベジロール、メトポロル、ビソプロロール、セレラキシン、スピロノラクトン、エプレレノン、イバブラジン、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベスタライン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、およびバルサルタンを包含するが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化症を治療する際の次の少なくとも１つの治療剤：高脂血症剤、血漿中ＨＤＬを増加させる薬剤、抗高コレステロール血症剤、コレステロール生合成阻害剤（ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤など）、ＬＸＲアゴニスト、プロブコール、ラロキシフェン、ニコチン酸、ナイアシンアミド、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸封鎖剤（アニオン交換樹脂、または四級アミン（例えば、コレスチルアミンまたはコレスチポール）など）、低密度リポタンパク質受容体誘導剤、クロフィブレート、フェノフィブレート、ベンゾフィブレート、シポフィブレート、ジェムフィブリゾール、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、抗酸化性ビタミン、β－ブロッカー、抗糖尿病剤、アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、血小板凝集阻害剤、フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト、アスピリンおよびフィブリン酸誘導体、と組み合わせて利用されてもよい。
本発明の化合物は、コレステロール生合成阻害剤、特にＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤で治療する際に、次の少なくとも１つの治療剤と組み合わせて利用されてもよい。適切なＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例として、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、およびロスバスタチンが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、所望する標的療法に応じて、次の少なくとも１つの抗糖尿病剤と組み合わせて使用されてもよい。研究によれば、糖尿病および高脂血症の調整は、治療レジメンに第２の薬剤を加えることでさらに改善され得ることが示されている。抗糖尿病剤の例として、スルホニル尿素（クロルプロパミド、トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、グリブリド、グリクラジド、グリナーゼ、グリメピリド、およびグリピジドなど）、ビグアニド（メトホルミンなど）、チアゾリジンジオン（シグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン、およびロシグリタゾンなど）、およびＰＰＡＲα、ＰＰＡＲβおよびＰＰＡＲγの選択的および非選択的活性化剤などの関連するインスリン感作物質；デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡまたはそのコンジュゲートした硫酸エステル、ＤＨＥＡ・ＳＯ４とも称される）；抗糖質コルチコイド；ＴＮＦα阻害剤；ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ４）阻害剤（シタグリプリン、サクサグリプチンなど）、ＧＬＰ－１アゴニストまたはアナログ（エクセナチドなど）、α－グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース、ミグリトール、およびボグリボースなど）、プラムリンチド（ヒトホルモンアミリンの合成アナログ）、他のインスリン分泌促進剤（レパグリニド、グリキドン、およびナテグリニドなど）、インスリン、ならびにアテローム性動脈硬化症を治療するための上記した治療剤が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、次のフェニルプロパノールアミン、フェンテルミン、ジエチルプロピオン、マジンドール、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンチラミン、β３－アドレナリン受容体アゴニスト；シブトラミン、胃腸リパーゼ阻害剤（オルリスタットなど）、およびレプチンより選択される、少なくとも１つの抗肥満剤と組み合わせて使用されてもよい。肥満または肥満関連障害の治療において使用される他の薬剤は、ニューロペプチドＹ、エンテロスタチン、コレシストキニン、ボンベシン、アミリン、ヒスタミンＨ３受容体、ドーパミンＤ２受容体モジュレーター、メラノサイト刺激ホルモン、コルチコトロフィン放出因子、ガラニンおよびガンマアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）を包含する。
本発明の化合物はまた、ＦＰＲ２を含む試験またはアッセイにおいて、標体または参照化合物として、例えば、品質標準または対照として有用でもある。かかる化合物は、例えば、ＦＰＲ２活性に関与する製薬研究において用いるために、市販のキットにて提供され得る。例えば、本発明の化合物は、活性が未知の化合物に対して、その既知の活性を比較するために、アッセイにおいて参照として使用され得る。このことはアッセイが適切に行われていたことを実験者に保証し、特に、試験化合物が参照化合物の誘導体である場合に、比較のための基準を提供する。新規なアッセイまたはプロトコルが開発されると、本発明の化合物を用いてその有効性を試験することができる。本発明の化合物はまた、ＦＰＲ２の関与する診断アッセイにおいて使用されてもよい。
本発明はまた、製造品も包含する。本明細書中で用いられるように、製造品は、限定されないが、キットおよびパッケージを含むものとする。本発明の製造品は、（ａ）第１の容器；（ｂ）第１の容器内にある医薬組成物（ここで、該組成物は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩の形態を含む第１の治療薬を含む）；および（ｃ）該医薬組成物が脂質異常症およびその後遺症の治療に用いることができる旨を記載した添付文書を含む。もう一つ別の実施態様において、該添付文書には、該医薬組成物が第２の治療薬と組み合わせて（上記と同意義）、脂質異常症およびその後遺症の治療に使用され得る旨が記載される。該製造品はさらに、（ｄ）第２の容器（ここで、構成要素（ａ）および（ｂ）を第２の容器に入れ、構成要素（ｃ）を第２の容器の内または外に配置する）を含み得る。第１および第２の容器内に入れるとは、各容器が該構成要素をその領域内に保持することを意味する。第１の容器は、医薬組成物を保持するのに用いられる容器である。この容器は、製造、貯蔵、運搬、および／または個別／大量販売のためのものであり得る。第１の容器は、ボトル、ジャー、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ（例えば、クリーム製剤用のもの）、または医薬製剤の製造、保持、貯蔵、または流通に用いられる任意の別の容器を包含するものとする。第２の容器は、第１の容器を保持し、所望により添付文書を保持するために用いられるものである。第２の容器の例として、限定されないが、箱（例えば、ダンボールまたはプラスチック）、木箱、カートン、袋（例えば、紙またはプラスチックの袋）、ポーチ、およびサックが挙げられる。添付文書は、テープ、接着剤、ホッチキス、または他の付着方法により第１の容器の外側に物理的に付着させることができ、あるいは、第１の容器に付着させる物理的手段を何ら用いることなく第２の容器内に入れて置くこともできる。あるいはまた、添付文書は第２の容器の外に置かれる。第２の容器の外に置く場合、添付文書はテープ、接着剤、ホッチキス、または他の付着方法により物理的に付着されていることが好ましい。あるいはまた、物理的に付着することなく第２の容器の外側に近接させることも、または接触させることもできる。添付文書は、第１の容器内に入れられた医薬組成物に関連する情報を記載する、ラベル、タグ、マーカー等である。該情報は、通常、該製造品が販売される地域を管理する規制当局（例えば、アメリカ食品医薬品局）により決定されるであろう。好ましくは、添付文書は、具体的に、該医薬組成物が認可された事柄の表示を記載したものである。添付文書は、ある人がその内またはその上に含まれる情報を読み取ることができるいずれの材料で作られてもよい。好ましくは、添付文書は、その上に所望の情報を形成する（例えば、印刷または貼り付ける）印刷可能な材料（例えば、紙、プラスチック、ダンボール、ホイール、あるいは紙またはプラスチック製のシール等）である。
化学的方法
本明細書にて使用される略語は次のとおりである：１回については「１ｘ」で、２回については「２ｘ」で、３回については「３ｘ」で、摂氏度については「℃」で、水性については「ａｑ」で、カラムについては「Ｃｏｌ」で、当量については「ｅｑ」で、グラムについては「ｇ」で、ミリグラムについては「ｍｇ」で、リットルについては「Ｌ」で、ミリリットルについては「ｍＬ」で、マイクロリットルについては「μＬ」で、規定については「Ｎ」で、モルについては「Ｍ」で、ナノモルについては「ｎＭ」で、モルについては「ｍｏｌ」で、ミリモルについては「ｍｍｏｌ」で、分については「ｍｉｎ」で、時間については「ｈ」で、室温については「ｒｔ」で、保持時間については「ＲＴ」で、一夜については「ＯＮ」で、環境については「ａｔｍ」で、ポンド毎平方インチについては「ｐｓｉ」で、濃縮物については「ｃｏｎｃ．」で、水性については「ａｑ」で、飽和については「ｓａｔ」または「ｓａｔ’ｄ」で、分子量については「ＭＷ」で、マイクロはについては「ｍｗ」または「μ波」で、融点については「ｍｐ」で、重量については「Ｗｔ」で、質量分析については「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃ」で、エレクトロスプレーイオン化質量分析については「ＥＳＩ」で、高分解能については「ＨＲ」で、高分解能質量分析については「ＨＲＭＳ」で、液体クロマトグラフィー質量分析については「ＬＣＭＳ」で、高圧液体クロマトグラフィーについては「ＨＰＬＣ」で、逆相ＨＰＬＣについては「ＲＰＨＰＬＣ」で、薄層クロマトグラフィーについては「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」で、核磁気共鳴分光法については「ＮＭＲ」で、核オーバーハウザー効果分光法については「ｎＯｅ」で、プロトンについては「１Ｈ」で、デルタについては「δ」で、一重項については「ｓ」で、二重項については「ｄ」で、三重項については「ｔ」で、四重項については「ｑ」で、多重項については「ｍ」で、ブロードについては「ｂｒ」で、ヘルツについては「Ｈｚ」で定められ、「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」および「Ｚ」は当業者に周知の立体化学の符号である。
開示された化合物は、以下のスキームの方法、および具体的な実施態様のセクションに記載の方法を含め、当該分野にて既知の種々の方法により製造され得る。合成スキームにおいて示される構造の番号付けおよび可変基の番号付けは、特許請求の範囲または明細書の残りの部分での構造または可変基の番号付けと異なるものであり、混同するべきではない。スキームにおける可変基は本発明のいくつかの化合物を製造する方法を説明しようとするに過ぎない。
当該分野にて任意の合成経路を計画する上で考慮することは、本発明にて記載される化合物において存在する官能基を保護するのに使用される保護基の選択である。当業者に対して多くの代替となる選択肢を記載する正式なアカウントがGreene, T.W.ら、Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley（2007））である。
一般式（Ｉ）（式中：Ａ、ＢおよびＣは、各々、Ａｒ１、Ａｒ２およびＡｒ３として上記されるとおりである）、および式（ＩＩ）（式中：Ａ、ＢおよびＹは、各々、Ａｒ１、Ａｒ２、およびアルキルおよび／またはシクロアルキル基として上記されるとおりである）で示される化合物は、次の１または複数の合成スキームによって製造され得る。
本発明の１－アリールピロリジノン化合物（式Ｉ）（式中：Ａは置換フェニルまたはシクロアルキル環であり、環Ｂはフェニルまたはヘテロアリール環であって、環Ｃは置換フェニルまたはヘテロアリール環である）は、スキーム１において示される一般的経路によって製造され得る。化合物１ａは、特許文献（ＷＯ２０１５０７９６９２）にて報告される操作に従って合成された。化合物１ａをジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）およびトリエチルアミン（ＴＥＡ）などの三級アミンで処理した。その後でベンジルアルコールを付加してＣｂｚ保護の化合物１ｂを得た。Ｃｂｚ保護基を水素の存在下にてＰｄ／Ｃを用いて１ｂから除去し、つづいて得られた遊離アミンを適宜置換されたフェニル酸とのアミドカップリングに供してアミド１ｃを得た。当業者に公知の他の脱保護条件および保護基もこの反応式にて使用され得た。銅またはＰｄ触媒によって１ｃを、ブタノールまたはジオキサンもしくはトルエンなどの適切な溶媒中、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基、およびＮ,Ｎ’－ジメチルエチレンジアミンまたはキサントホスなどの適切なリガンドの存在下、置換ヨードベンゼンまたはブロモベンゼンあるいは他の適切なハロアリールまたはヘテロアリール化合物にカップリングさせることで、所望の化合物１ｄを得ることができる。適切なアリールまたはヘテロアリールハライドは、市販されているか、当業者に公知の方法によって対応する容易に入手可能な出発材料から容易に得ることができるかのいずれかである。この変換を行うためのさらなる方法が、これらの型のカップリングについて当業者に公知の方法を用い、環Ｂの特性に応じて、ウルマン、ゴールドバーグ、およびバックワルドの銅触媒のアミド化またはバックワルドのＰｄ触媒のＣ－Ｎカップリングの他の変形を包含する（例えば、Yin & Buchwald、Organic Lett. 2000, 2, 1101；Klapersら、JACS, 2001, 123, 7727；Klaparsら、JACS, 2002, 124, 7421；Yin & Buchwald、JACS. 2002, 124, 6043；Kiyomor、Madoux & Buchwald、Tet. Lett., 1999, 40, 2657を参照のこと）。同様に、本発明の１－アリールピロリジノン化合物（式Ｉ）（式中：環ＡおよびＣは置換フェニル環またはヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、環Ｂはフェニルまたはヘテロアリールである）は、スキーム２において示される一般的経路のよって製造され得る。
スキーム１
スキーム２
本発明の１－アリールピロリジノン化合物（式ＩＩ）（式中、環ＡおよびＣはフェニル環であり、Ｙは置換ベンジル、ヘテロアリールアルキル、アルキルおよび／またはシクロアルキル基である）は、スキーム１に示されるように製造した、中間体１ｃから出発し、スキーム３に示される一般的な合成経路によって製造され得る。
スキーム３
スキーム３において、ＹはＣ１－６アルキル基、アルキルスペーサーを有するベンジルおよびヘテロアリールであり、Ｘはクロリド、ブロミド、ヨーダイド、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基または他の既知の基などの脱離基である。化合物１ｅは、化合物１ｃを、ＤＭＦまたはＤＭＳＯなどの適切な溶媒中、適切な塩基の存在下にて加熱しながら、溶媒中のアルキル化剤ＹＸと反応させることにより得ることができるか、あるいは当該分野にて既知の他の方法により得られる。
本発明の他の特徴は、本発明を説明するために付与され、それを限定することを意図とするものではない、例示としての実施態様の以下の記載の過程で明らかとなるであろう。
例示としての実施例では、特記されない限り、以下の方法を使用した。中間体および最終生成物の精製は、順相または逆相クロマトグラフィーのいずれかを介して実施された。順相クロマトグラフィーは、特記されない限り、予め装填されたＳｉＯ２カートリッジを用い、ヘキサンおよび酢酸エチルまたはＤＣＭおよびＭｅＯＨのいずれかの勾配で溶出して実施された。逆相分取性ＨＰＬＣは、ＵＶ２２０ｎｍまたは分取性ＬＣＭＳ検出のＣ１８カラムを用い、溶媒Ａ（９０％水、１０％ＭｅＯＨ、０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（１０％水、９０％ＭｅＯＨ、０.１％ＴＦＡ）の勾配で、または溶媒Ａ（９５％水、５％Ａｃｎ、０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（５％水、９５％Ａｃｎ、０.１％ＴＦＡ）の勾配で、または溶媒Ａ（９５％水、２％Ａｃｎ、０.１％ＨＣＯＯＨ）および溶媒Ｂ（９８％Ａｃｎ、２％水、０.１％ＨＣＯＯＨ）の勾配で、または溶媒Ａ（９５％水、５％Ａｃｎ、１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ）および溶媒Ｂ（９８％Ａｃｎ、２％水、１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ）の勾配で、または溶媒Ａ（９８％水、２％Ａｃｎ、０.１％ ＮＨ４ＯＨ）および溶媒Ｂ（９８％Ａｃｎ、２％水、０.１％ＮＨ４ＯＨ）の勾配で溶出して実施された。
実施例の化合物の特徴付けに利用したＬＣ／ＭＳ方法
逆相分析性ＨＰＬＣ／ＭＳは、ウォーターズ・マイクロマス（Waters MICROMASS（登録商標））ZQ Mass Spectrometerと連結したウォーターズ・アクイティー（Waters Acquity）システムで行われた。
方法Ａ：３分間にわたって０～１００％Ｂとする線状勾配に付し、１００％Ｂで０.７５分間保持する；
ＵＶ視覚化（２２０ｎｍ）
カラム：ウォーターズ（Waters）ＢＥＨ Ｃ１８ ２.１ ｘ ５０ｍｍ
流速：１.０ｍＬ／分
溶媒Ａ：０.１％ＴＦＡ、９５％水、５％Ａｃｎ
溶媒Ｂ：０.１％ＴＦＡ、５％水、９５％Ａｃｎ
方法Ｂ：３分間にわたって０～１００％Ｂとする線状勾配に付し、１００％Ｂで０.７５分間保持する；
ＵＶ視覚化（２２０ｎｍ）
カラム：ウォーターズ ＢＥＨ Ｃ１８ ２.１ ｘ ５０ｍｍ
流速：１.０ｍＬ／分
溶媒Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウム、９５％水、５％Ａｃｎ
溶媒Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウム、５％水、９５％Ａｃｎ
分析性ＨＰＬＣ：実施例の化合物の特徴付けに利用した方法
生成物を逆相分析性ＨＰＬＣ（島津製分析性ＨＰＬＣであって、Discovery VPソフトウェアで稼働するシステムを用いて実施される。ＲＴ＝保持時間）を用いて分析した。
方法Ｃ：アセンティス・エクスプレス（Ascentis Express）Ｃ１８、２.１ ｘ ５０ｍｍ、２.７μｍ粒子；溶媒Ａ：９５％水、５％アセトニトリル、０.０５％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９５％アセトニトリル、５％水、０.１％ＴＦＡ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０～１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで１分間保持する；流速：１.１ｍＬ／分
方法Ｄ：アセンティス・エクスプレス Ｃ１８、２.１ ｘ ５０ｍｍ、２.７μｍ粒子；溶媒Ａ：９５％水、５％アセトニトリル＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：９５％アセトニトリル、５％水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０～１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで１分間保持する；流速：１.１ｍＬ／分
化合物のキラル純度のスクリーニングには、次の代表的な条件を用いた。他の条件も同様に使用した。
カラム：キラルパック（Chiralpak）ＩＡ、２５０ ｘ ４.６ｍｍ、５.０μｍ粒子、キラルパックＩＢ、２５０ ｘ ４.６ｍｍ、５.０μｍ粒子、キラルパックＩＣ、２５０ ｘ ４.６ｍｍ、５.０μｍ粒子、キラルパックＩＤ、２５０ ｘ ４.６ｍｍ、５.０μｍ粒子、キラルパックＩＥ、２５０ ｘ ４.６ｍｍ、５.０μｍ粒子およびキラルパックＩＦ、２５０ ｘ ４.６ｍｍ、５.０μｍ粒子；
移動相：Ａｃｎ：ＭｅＯＨ（１：１）中０.２％アンモニア
実施例の化合物の特徴付けに利用したＮＭＲ
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、以下の周波数で作動する、ブルカー（Bruker）またはＪＥＯＬ（登録商標）製フーリエ変換分光器を用いて得られた：１Ｈ ＮＭＲ：３００ＭＨｚ（ブルカーまたはＪＥＯＬ（登録商標））または４００ＭＨｚ（ブルカーまたはＪＥＯＬ（登録商標））または５００ＭＨｚ（ブルカーまたはＪＥＯＬ（登録商標））；１３Ｃ ＮＭＲ：１００ＭＨｚ（ブルカーまたはＪＥＯＬ（登録商標））。スペクトルデータは、フォーマット：化学シフト（多重度、カプリング定数、および水素の数）にて報告される。化学シフトは、テトラメチルシラン内部標体のダウンフィールド（ｐｐｍ）（ｄ単位、テトラメチルシラン＝０ｐｐｍ）で特定され、および／または溶媒ピーク（１Ｈ ＮＭＲスペクトルでは、ＣＤ２ＨＳＯＣＤ３で２.４９ｐｐｍに、ＣＤ２ＨＯＤで３.３０ｐｐｍに、ＣＤ３ＣＮで１.９４ｐｐｍに、およびＣＨＣｌ３で７.２４ｐｐｍに現れ、１３Ｃ ＮＭＲスペクトルでは、ＣＤ３ＳＯＣＤ３で３９.７ｐｐｍに、ＣＤ３ＯＤで４９.０ｐｐｍに、およびＣＤＣｌ３で７７.０ｐｐｍに現れる）に言及される。１３Ｃ ＮＭＲスペクトルはすべて、プロトンデカップリングされた。
中間体１：ベンジル （（３Ｓ,４Ｒ）－４－（２,６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－２－オキソピロリジン－３－イル）カルバメート
（３Ｓ,４Ｒ）－４－（２,６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－２－オキソピロリジン－３－カルボン酸（６.０ｇ、２２ミリモル）、ＴＥＡ（３.７ｍＬ、２７ミリモル）のトルエン（６０ｍＬ）およびアセトニトリル（１２ｍＬ）中の撹拌した溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（５.７ｍＬ、２７ミリモル）を添加した。該混合物を室温で３時間、ついで８０℃で３０分間撹拌した。該混合物を室温に冷却した後、ベンジルアルコール（１２ｍＬ、１１０ミリモル）を添加し、該混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル－酢酸エチル）に付して精製し、中間体１（４.０ｇ、１１ミリモル、５０％）を無色の液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７７.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体２：（３Ｓ,４Ｒ）－３－アミノ－４－（２,６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）ピロリジン－２－オン
中間体１（４.０ｇ、１１ミリモル）のＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中の脱気処理に付した溶液に、Ｐｄ－Ｃ（０.１１ｇ、１.１ミリモル）を添加した。反応混合物をＨ２でパージし、Ｈ２雰囲気下にて室温で１６時間撹拌した。該混合物をセライトパッドを介して濾過し、減圧下で濃縮して（３Ｓ,４Ｒ）－３－アミノ－４－（２,６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）ピロリジン－２－オン（２.５ｇ、１０.３ミリモル、９７％）を白色の固体として得た。その粗材料をさらに精製することなく次の合成工程において用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４３.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体３：Ｎ－（（３Ｓ,４Ｒ）－４－（２,６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド
中間体２（１.２ｇ、５.０ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中のアルゴン雰囲気下の室温にて撹拌した溶液に、ＤＩＥＡ（１.０ｍＬ、６.０ミリモル）、４－（ジフルオロメトキシ）安息香酸（１.１ｇ、６.０ミリモル）、およびＨＡＴＵ（２.３ｇ、６.０ミリモル）を添加した。１６時間後、該反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ ｘ ３）で抽出した。有機層を合わせ、水およびブライン（各２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル－酢酸エチル）に付して精製し、中間体３（１.２ｇ、２.９ミリモル、収率５９％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１３.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.８５（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.１９（ｓ，１Ｈ）、７.８６（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.３５（ｔ，Ｊ＝７５.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）、６.７５（ｄ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.９０－４.８０（ｍ，１Ｈ）、４.０６－３.７９（ｍ，１Ｈ）、３.７５（ｓ，３Ｈ）、３.６０－３.４５（ｍ，１Ｈ）、３.４２－３.３２（ｍ，１Ｈ）
中間体４：Ｎ－（（３Ｓ,４Ｒ）－４－（２,６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
中間体３について上記した操作と同様のプロトコルに従って中間体４を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３１.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ＝７.７７（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.１９（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、６.４７（ｍ，３Ｈ）、６.２３（ｓ，１ Ｈ）、５.１４－４.９７（ｍ，１Ｈ）、４.０７－３.９５（ｍ，１Ｈ）、３.８２－３.７５（ｍ，４Ｈ）、３.６８－３.６３（ｍ，１Ｈ）
中間体５Ａおよび５Ｂ：３－ブロモ－４－メチル－１－（３,３,３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン：
３－ブロモ－４－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（１.５ｇ、８.０ミリモル）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の室温にて撹拌した溶液に、３－ブロモ－１,１,１－トリフルオロプロパン－２－オール（２.３ｇ、１２ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（３.３ｇ、２４ミリモル）を添加した。該反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。該反応混合物を冷却し、セライトパッドを介して濾過し、減圧下で濃縮した。その粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル－酢酸エチル）に付して精製し、そのエナンチオマーをキラルＳＦＣ分離に付して分離し、中間体５Ａ（０.８０ｇ、２.７ミリモル、収率３３.４％）および中間体５Ｂ（０.８０ｇ、２.７ミリモル、収率３３％）を得た。ＳＦＣ分取条件：カラム／寸法：ウェルク（Whelk）（Ｒ,Ｒ）（２５０ｘ４.６）ｍｍ、５μ；ＣＯ２：８５％、％共溶媒：１５％のＩＰＡ中０.２％ＤＥＡ；総流量：３.０ｇ／分、背圧：１００バール、温度：４０℃、ＵＶ：２２０ｎｍ；保持時間：ピーク１＝３.２分およびピーク２＝４.４分；エナンチオマー１：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９９.９ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝７.６０（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.６２（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.２９（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.４２－４.２９（ｍ，２Ｈ）、３.８７－３.７９（ｍ，１Ｈ）、２.２８（ｓ，３Ｈ），エナンチオマー２：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９９.９ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝７.６０（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.６２（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.２９（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.４２－４.２９（ｍ，２Ｈ）、３.８７－３.７９（ｍ，１Ｈ）、２.２８（ｓ，３Ｈ）
中間体６：２－（２－メトキシエチル）－５－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン
５－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１.０ｇ、９.１ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の室温にて撹拌した溶液に、炭酸カリウム（３.８ｇ、２７ミリモル）および１－ブロモ－２－メトキシエタン（１.５ｇ、１１ミリモル）を添加した。該反応混合物を７０℃で１５時間加熱した。次に、該反応混合物を冷却し、セライトパッドを介して濾過し、減圧下で濃縮した。該粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル－酢酸エチル）に付して精製し、中間体６（１.０ｇ、６.０ミリモル、収率６６％）を黄色の液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１６９.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝７.７９（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.７３（ｍ，１Ｈ）、４.１８（ｔ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.６４（ｔ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.２３（ｓ，３Ｈ）、２.１６（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，３Ｈ）
中間体７：４－ブロモ－２－（２－メトキシエチル）－５－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン
２－（２－メトキシエチル）－５－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（５００ｍｇ、３.０ミリモル）のアセトニトリル（５ｍＬ）中の室温にて撹拌した溶液に、ＮＢＳ（１０６０ｍｇ、５.９５ミリモル）を添加した。次に、該反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。該反応混合物を冷却し、セライトパッドを介して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。その粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル－酢酸エチル）に付して精製し、中間体７（３５０ｍｇ、１.４ミリモル、収率４８％）を橙色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４９.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝７.８６（ｓ，１Ｈ）、４.２６（ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.６７（ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.２２（ｓ，３Ｈ）、２.２７（ｓ，３Ｈ）
実施例１：Ｎ－（（３Ｓ,４Ｒ）－１－（２－シアノピリジン－３－イル）－４－（２,６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド
中間体３（８０ｍｇ、０.１９ミリモル）の１,４－ジオキサン（２ｍＬ）中の撹拌した溶液に、３－ブロモピコリノニトリル（４３ｍｇ、０.２３ミリモル）、およびＣｓ２ＣＯ３（１３０ｍｇ、０.３９ミリモル）を添加した。該反応混合物を窒素で５分間にわたってパージし、キサントホス（２２ｍｇ、０.０３９ミリモル）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１８ｍｇ、０.０１９ミリモル）を充填した。該反応混合物を再び窒素で３分間にわたってパージし、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、セライトパッドを介して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、その粗生成物を逆相ＨＰＬＣに付して精製し、実施例１（２６ｍｇ、０.０５１ミリモル、収率２６％）を白色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１５.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝９.１４（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.７２（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.２４（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.９４－７.８７（ｍ，３Ｈ）、７.３５（ｓ，１Ｈ）、７.２９（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、６.８１（ｄ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，２Ｈ）、５.１６－５.０２（ｍ，１Ｈ）、４.３４－４.２２（ｍ，２Ｈ）、４.１８－４.０９（ｍ，１Ｈ）、３.７８（ｓ，３Ｈ）；ＲＴ＝１.７２５分間、１００％（方法Ｄ）
実施例２：Ｎ－（（３Ｓ,４Ｒ）－４－（２,６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－１－（１－メチル－６－オキソ－１,６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド
中間体３（６０ｍｇ、０.１５ミリモル）の１,４－ジオキサン（２ｍＬ）中の室温にて撹拌した溶液に、５－ブロモ－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（３３ｍｇ、０.１８ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（９５ｍｇ、０.２９ミリモル）、およびＮ,Ｎ'－ジメチルエチレンジアミン（２.６ｍｇ、０.０２９ミリモル）を添加した。該反応混合物を窒素で５分間にわたってパージし、次にヨウ化銅（Ｉ）（５.５ｍｇ、０.０２９ミリモル）を充填し、窒素で３分間にわたってパージし、１００℃で１６時間加熱した。該反応混合物を冷却し、セライトパッドを介して濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、それを逆相ＨＰＬＣに付して精製し、実施例２（３２ｍｇ、０.０６２ミリモル、収率４２％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２０.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝９.０３（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.０１（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３－７.８１（ｍ，３Ｈ）、７.５５－７.１３（ｍ，３Ｈ）、６.８０（ｄ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，２Ｈ）、６.４６（ｄ，Ｊ＝１０.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.９８（ｍ，１Ｈ）、４.１８－４.０７（ｍ，１Ｈ）、４.００（ｔ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.９３－３.８５（ｍ，１Ｈ）、３.７８（ｓ，３Ｈ）、３.４５（ｓ，３Ｈ）；ＲＴ＝１.６７７分間、１００％（方法Ｄ）
実施例３：Ｎ－（（３Ｓ,４Ｒ）－１－（シクロプロピルメチル）－４－（２,６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド
中間体３（６０ｍｇ、０.１５ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中のアルゴン雰囲気下にて０℃で撹拌した溶液に、ＮａＨ（８.７ｍｇ、０.２２ミリモル）を添加し、得られた反応混合物を３０分間撹拌した。次にブロモメチルシクロプロパン（２４ｍｇ、０.１８ミリモル）を該反応混合物に添加し、該混合物を２時間にわたって徐々に室温までの加温に供した。該反応混合物を氷／水でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ ｘ ２）で抽出した。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣに付して精製し、実施例３（２３ｍｇ、０.０４９ミリモル、収率３３％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６７.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝８.９１（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.３４（ｓ，１Ｈ）、７.２６（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）、６.７６（ｄ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，２Ｈ）、４.９２（ｔ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.９７－３.８８（ｍ，１Ｈ）、３.７７（ｓ，３Ｈ）、３.７５－３.７０（ｍ，１Ｈ）、３.６５－３.５５（ｍ，１Ｈ）、３.３１－３.２４（ｍ，１Ｈ）、３.０７（ｍ，１Ｈ）、１.０１－０.９３（ｍ，１Ｈ）、０.５１（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、０.３２－０.２０（ｍ，２Ｈ）；ＲＴ＝１.８１０分間、９９.２％（方法Ｄ）
実施例４および５：Ｎ－（（３Ｓ,４Ｒ）－４－（２,６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－２－オキソ－１－（２－オキソ－１－（３,３,３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）－１,２－ジヒドロピリジン－３－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド（エナンチオマー１および２）
Ｎ－（（３Ｓ,４Ｒ）－４－（２,６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド（５００ｍｇ、１.２ミリモル）の１,４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の室温にて撹拌した溶液に、炭酸セシウム（７９０ｍｇ、２.４ミリモル）、および３－ブロモ－１－（３,３,３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（３８２ｍｇ、１.３４ミリモル）を添加した。該反応混合物を窒素で５分間にわたってパージし、次にＮ,Ｎ－ジメチルエタン－１,２－ジアミン（２１ｍｇ、０.２４ミリモル）およびヨウ化銅（Ｉ）（２３ｍｇ、０.１２ミリモル）を充填した。該反応混合物を再び窒素で３分間にわたってパージし、１００℃で１６時間加熱した。該反応混合物を冷却し、セライトパッドを介して濾過し、減圧下で濃縮した。該粗化合物を逆相ＨＰＬＣに、つづいてキラルＳＦＣに付して精製し、実施例４（６８ｍｇ、０.１１ミリモル、収率９.１％）、および実施例５（６５ｍｇ、０.１０ミリモル、収率８.７％）を得た。ＳＦＣ分取性条件：カラム／寸法：ラックスセルロース（Luxcellulose）（２５０ｘ３０）ｍｍ、５μ；％ＣＯ２：６０％、％共溶媒：４０％のＭｅＯＨ中４Ｍメタノール性アンモニア；総流量：１２０.０ｇ／分、背圧：１００バール、温度：３０℃、ＵＶ：２２０ｎｍ；保持時間：ピーク１＝４.６分および２＝９.７分，エナンチオマー１：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１８.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝９.０１（ｂｒｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３－７.８１（ｍ，２Ｈ）、７.７０（ｄｄ，Ｊ＝６.８、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５（ｄｄ，Ｊ＝７.３、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４（ｔ，Ｊ＝７３.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２７（ｍ，２Ｈ）、６.７６（ｄ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，２Ｈ）、６.３７（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.１６－５.０４（ｍ，１Ｈ）、４.４５（ｄｄ，Ｊ＝１３.１、２.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.３９－４.２７（ｍ，１Ｈ）、４.１７－４.０６（ｍ，１Ｈ）、４.０６－３.９８（ｍ，１Ｈ）、３.９７－３.８８（ｍ，１Ｈ）、３.８８－３.８０（ｍ，１Ｈ）、３.７６（ｓ，３Ｈ）、３.３５（ｂｒｓ，１Ｈ）. エナンチオマー２：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１８.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝９.０２（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３－７.８３（ｍ，２Ｈ）、７.６９（ｄｄ，Ｊ＝６.７、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４（ｄｄ，Ｊ＝７.３、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４（ｔ，Ｊ＝７３.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、６.７７（ｄ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，２Ｈ）、６.３７（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.０８（ｄｄ，Ｊ＝１０.９、８.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.４４（ｄｄ，Ｊ＝１３.１、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.３９－４.２６（ｍ，１Ｈ）、４.１５－３.９９（ｍ，２Ｈ）、３.９７－３.９０（ｍ，１Ｈ）、３.８４（ｄｄ，Ｊ＝１３.３、９.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.７６（ｓ，３Ｈ）、３.３６（ｂｒｓ，１Ｈ）
表２に列挙される次の実施例は、実施例１－５に示されるのと同様の操作、および／または当業者に公知のその修飾を用いて製造された。
表２
本発明の開示が、上記した説明としての実施例に限定されないこと、およびその本質的な特性から逸脱することなく他の特定の形態にて具現化され得ることは当業者にとって明らかであろう。従って、実施例は、あらゆる点で、限定的ではなく、説明的なものとして考え、言及は上記した実施例よりもむしろ添付した特許請求の範囲に対してなされるのが望ましく、かくして特許請求の範囲と均等の意義および範囲内に入る、あらゆる変更はその中に含まれるものとする。

Claims (17)

  1. 式（Ｉ）：
    ［式中：
    ＊は不斉炭素原子であり；
    Ａｒ１はアリールまたはピリジルであって、各々が１～３個のＲ１で置換され；
    Ａｒ２はＣ３－６シクロアルキル、アリール、または５～１２員のヘテロシクリル（Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ、Ｎ、およびＮＲ２ａから選択される１～４個のヘテロ原子を含む）であって、各々が０～３個のＲ２で置換され；
    Ａｒ３はフェニルまたはピリジルであって、各々が１個のＲ５ａ、１個のＲ５ｂ、および１個のＲ５ｃで置換され；
    Ｒ１はハロ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ、またはＣ１－４ハロアルコキシであり；
    Ｒ２はオキソ、シアノ、ハロ、Ｃ１－６アルキル（０～５個のＲｅで置換される）、－ＯＲｂ、－ＮＲ３Ｒ４、－ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－ＮＲ４（ＣＲｄＲｄ）０－１Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、（Ｃ１－４アルキル）２（Ｏ）Ｐ－、Ｃ３－６シクロアルキル、アリール、または５～６員のヘテロシクリル（Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ、Ｎ、およびＮＲａから選択される１～４個のヘテロ原子を含む）であり；
    Ｒ２ａは水素、Ｃ１－４アルキル（０～５個のＲｅで置換される）、－（ＣＲｄＲｄ）１－４－ＮＲ３Ｒ４、－（ＣＲｄＲｄ）１－４－ＯＲｂ、－（ＣＲｄＲｄ）１－４－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、－（ＣＲｄＲｄ）ｒ－Ｃ３－６シクロアルキル（０～５個のＲｅで置換される）、－（ＣＲｄＲｄ）ｒ－アリール（０～５個のＲｅで置換される）、または－（ＣＲｄＲｄ）ｒ－ヘテロシクリル（Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ、Ｎ、およびＮＲａから選択される１～４個のヘテロ原子を含む）（０～５個のＲｅで置換される）であり；
    Ｒ３は水素、Ｃ１－４アルキル（０～５個のＲｅで置換される）、Ｃ３－６シクロアルキル（０～５個のＲｅで置換される）、またはヘテロシクリル（Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ、Ｎ、およびＮＲ８から選択される１～４個のヘテロ原子を含む）（０～５個のＲｅで置換される）であり；
    Ｒ４は水素またはＣ１－４アルキルであるか；
    あるいはまた、Ｒ３とＲ４とは、その両方が結合する窒素と一緒になって、４～９員のヘテロシクリル（Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ、Ｎ、およびＮＲ８から選択される１～４個のヘテロ原子を含む）（１～３個のＲ６で置換される）を形成し；
    Ｒ５ａは水素またはハロであり；
    Ｒ５ｂは水素またはハロであり；
    Ｒ５ｃはハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ、または重水素アルコキシであり；
    Ｒ６は水素、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、またはＣ１－４アルキル（０～５個のＲｅで置換される）であり；
    Ｒ７は水素またはＣ１－４アルキルであり；
    Ｒ８は水素、Ｃ１－４アルキル、または－Ｓ（Ｏ）ｐＲｃであり；
    Ｒａは水素またはＣ１－６アルキル（０～５個のＲｅで置換される）、Ｃ３－６シクロアルキル（０～５個のＲｅで置換される）、アリール（０～５個のＲｅで置換される）、またはヘテロシクリル（Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ、ＮＲｄから選択される１～４個のヘテロ原子を含む）（０～５個のＲｅで置換される）であり；
    Ｒｂは水素、Ｃ１－６アルキル（０～５個のＲｅで置換される）、Ｃ３－６シクロアルキル（０～５個のＲｅで置換される）、アリール（０～５個のＲｅで置換される）、またはヘテロシクリル（Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ、ＮＲｄから選択される１～４個のヘテロ原子を含む）（０～５個のＲｅで置換される）であり；
    ＲｃはＣ１－４アルキル（０～５個のＲｅで置換される）であり；
    Ｒｄは水素またはＣ１－４アルキル（０～５個のＲｅで置換される）であり；
    Ｒｅはハロ、シアノ、オキソ、－ＯＲｇ、－ＮＲｇＲｇ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、－Ｓ（Ｏ）ｐＣ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキル（０～５個のＲｆで置換される）、－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３－６シクロアルキル（０～５個のＲｆで置換される）、－（ＣＨ２）ｒ－アリール（０～５個のＲｆで置換される）、または－（ＣＨ２）ｒ－ヘテロシクリル（Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ、Ｎ、およびＮＲｇから選択される１～４個のヘテロ原子を含む）（０～５個のＲｆで置換される）であり；
    Ｒｆはハロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１－５アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、またはフェニルであり；
    Ｒｇは水素、Ｃ１－５アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクリルであるか；またはＲｇとＲｇとがその両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し；
    ｎは０または１であり；
    ｐは０、１、または２でああって；
    ｒは０、１、２、３、または４である］
    で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。
  2. 式（ＩＩ）：
    ［式中：
    Ａｒ２はＣ３－６シクロアルキル、フェニル、５ないし６員のヘテロシクリル（１～２個のＮまたはＮＲ２ａを含む）であって、各々が０～２個のＲ２で置換され；
    Ａｒ３は１個のＲ５ａ、１個のＲ５ｂ、および１個のＲ５ｃで置換されるフェニルであり；
    Ｒ１はハロ、Ｃ１－４ハロアルキル、またはＣ１－４ハロアルコキシであり；
    Ｒ２はオキソ、シアノ、ハロ、Ｃ１－５アルキル（０～５個のＲｅで置換される）、－ＯＲｂ、－ＮＲ３Ｒ４、－ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、（Ｃ１－３アルキル）２（Ｏ）Ｐ－、Ｃ３－６シクロアルキル、アリール、または５ないし６員のヘテロシクリル（Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＮＲａから選択される１～４個のヘテロ原子を含む）であり；
    Ｒ２ａは水素、Ｃ１－４アルキル（０～４個のＲｅで置換される）、－（ＣＨＲｄ）１－３－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、－（ＣＨＲｄ）ｒ－Ｃ３－６シクロアルキル（０～４個のＲｅで置換される）、－（ＣＨＲｄ）ｒ－アリール（０～４個のＲｅで置換される）、または－（ＣＨＲｄ）ｒ－ヘテロシクリル（Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＮＲａから選択される１～４個のヘテロ原子を含む）（０～４個のＲｅで置換される）であり；
    Ｒ３は水素、Ｃ１－４アルキル（０～４個のＲｅで置換される）、Ｃ３－６シクロアルキル、またはヘテロシクリル（Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＮＲ８から選択される１～４個のヘテロ原子を含む）（０～４個のＲｅで置換される）であり；
    Ｒ４は水素またはＣ１－３アルキルであるか；
    あるいはまた、Ｒ３とＲ４とは、その両方が結合する窒素と一緒になって、４ないし８員のヘテロシクリル（Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＮＲ８から選択される１～４個のヘテロ原子を含む）（１～３個のＲ６で置換される）を形成し；
    Ｒ５ａは水素またはハロであり；
    Ｒ５ｂは水素またはハロであり；
    Ｒ５ｃはハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、またはＣ１－４アルコキシであり；
    Ｒ６は水素、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、またはＣ１－４アルキル（０～４個のＲｅで置換される）であり；
    Ｒ７は水素またはＣ１－３アルキルであり；
    Ｒ８は水素、Ｃ１－３アルキル、または－Ｓ（Ｏ）ｐＲｃであり；
    Ｒａは水素またはＣ１－６アルキル（０～５個のＲｅで置換される）であり；
    Ｒｂは水素、Ｃ１－６アルキル（０～５個のＲｅで置換される）、またはヘテロシクリル（Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＲｄより選択される１～４個のヘテロ原子を含む）（０～５個のＲｅで置換される）であり；
    ＲｃはＣ１－３アルキル（０～５個のＲｅで置換される）であり；
    Ｒｄは水素またはＣ１－４アルキル（０～１個の－ＯＣ１－４アルキルで置換される）であり；
    Ｒｅはハロ、シアノ、オキソ、－ＯＲｇ、－ＮＲｇＲｇ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、－Ｓ（Ｏ）ｐＣ１－４アルキル、Ｃ１－４アルキル（０～５個のＲｆで置換される）、－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３－６シクロアルキル（０～５個のＲｆで置換される）、－（ＣＨ２）ｒ－アリール（０～５個のＲｆで置換される）、または－（ＣＨ２）ｒ－ヘテロシクリル（Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＮＲｇより選択される１～４個のヘテロ原子を含む）（０～５個のＲｆで置換される）であり；
    Ｒｆはハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－５アルキル、またはＣ３－６シクロアルキルであり；
    Ｒｇは水素、Ｃ１－５アルキル、またはヘテロシクリルであり；
    ｎは０であって；
    ｒは０、１、２、または３である］
    で示される、請求書１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  3. 式（ＩＩＩ）：
    ［式中：
    Ａｒ２は
    であり；
    Ｒ１はハロ、Ｃ１－３ハロアルキル、またはＣ１－３ハロアルコキシであり；
    Ｒ２はシアノ、ハロ、Ｃ１－４アルキル（０～５個のＲｅで置換される）、－ＯＲｂ、－ＮＲ３Ｒ４、－ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、（Ｃ１－４アルキル）２（Ｏ）Ｐ－、Ｃ３－６シクロアルキル、アリール、または５ないし６員のヘテロシクリル（Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＮＲａから選択される１～４個のヘテロ原子を含む）であり；
    Ｒ２ａは水素、Ｃ１－４アルキル（０～３個のＲｅで置換される）、－（ＣＨＲｄ）１－２－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３－６シクロアルキル（０～３個のＲｅで置換される）、－（ＣＨ２）ｒ－アリール（０～３個のＲｅで置換される）、または－（ＣＨ２）ｒ－ヘテロシクリル（Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＮＲａから選択される１～４個のヘテロ原子を含む）（０～３個のＲｅで置換される）であり；
    Ｒ３は水素、Ｃ１－４アルキル（０～３個のＲｅで置換される）、Ｃ３－６シクロアルキル、またはヘテロシクリル（Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＮＲ８から選択される１～４個のヘテロ原子を含む）（０～３個のＲｅで置換される）であり；
    Ｒ４は水素またはＣ１－２アルキルであるか；
    あるいはまた、Ｒ３とＲ４とは、その両方が結合する窒素と一緒になって、４ないし８員のヘテロシクリル（Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＮＲ８から選択される１～３個のヘテロ原子を含む）（１～３個のＲ６で置換される）を形成し；
    Ｒ５ａは水素またはハロであり；
    Ｒ５ｂは水素またはハロであり；
    Ｒ５ｃはハロまたはＣ１－２アルコキシであり；
    Ｒ６は水素、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、またはＣ１－４アルキル（０～３個のＲｅで置換される）であり；
    Ｒ７は水素またはＣＨ３であり；
    Ｒ８は水素、Ｃ１－２アルキル、または－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－４アルキルであり；
    Ｒａは水素、Ｃ１－５アルキル（０～４個のＲｅで置換される）であり；
    Ｒｂは水素、Ｃ１－５アルキル（０～４個のＲｅで置換される）、ヘテロシクリル（Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＲｄより選択される１～４個のヘテロ原子を含む）（０～４個のＲｅで置換される）であり；
    Ｒｄは水素またはＣ１－３アルキル（０～１個の－ＯＣ１－４アルキルで置換される）であり；
    Ｒｅはハロ、シアノ、オキソ、－ＯＲｇ、－ＮＲｇＲｇ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、－Ｓ（Ｏ）ｐＣ１－４アルキル、Ｃ１－４アルキル（０～４個のＲｆで置換される）、－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３－６シクロアルキル（０～４個のＲｆで置換される）、－（ＣＨ２）ｒ－アリール（０～４個のＲｆで置換される）、または－（ＣＨ２）ｒ－ヘテロシクリル（Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＮＲｇより選択される１～４個のヘテロ原子を含む）（０～４個のＲｆで置換される）であり；
    Ｒｆはハロ、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－５アルキルであり；
    Ｒｇは水素またはＣ１－４アルキルであって；
    ｒは０、１、または２である］
    で示される、請求書２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  4. 式（ＩＶａ）：
    ［式中：
    Ａｒ２は
    であり；
    Ｒ１はＣｌ、－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、または－ＯＣＦ３であり；
    Ｒ２はシアノ、ハロ、Ｃ１－４アルキル（０～４個のＲｅで置換される）、－ＯＲｂ、－ＮＲ３Ｒ４、－ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、（Ｃ１－２アルキル）２（Ｏ）Ｐ－、Ｃ３－６シクロアルキル、またはヘテロシクリル（Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＮＲａから選択される１～４個のヘテロ原子を含む）であり；
    Ｒ２ａは水素、Ｃ１－４アルキル（０～２個のＲｅで置換される）、－（ＣＨＲｄ）１－２－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３－６シクロアルキル（０～２個のＲｅで置換される）、－（ＣＨ２）ｒ－アリール（０～２個のＲｅで置換される）、または－（ＣＨ２）ｒ－ヘテロシクリル（Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＮＲａから選択される１～４個のヘテロ原子を含む）（０～２個のＲｅで置換される）であり；
    Ｒ３は水素、Ｃ１－４アルキル（０～３個のＲｅで置換される）、またはヘテロシクリル（Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＮＲ８から選択される１～４個のヘテロ原子を含む）（０～３個のＲｅで置換される）であり；
    Ｒ４は水素またはＣ１－２アルキルであるか；
    あるいはまた、Ｒ３とＲ４とは、その両方が結合する窒素と一緒になって、４ないし８員のヘテロシクリル（Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＮＲ８から選択される１～３個のヘテロ原子を含む）（１～３個のＲ６で置換される）を形成し；
    Ｒ５ａは水素、Ｆ、またはＣｌであり；
    Ｒ５ｂは水素、Ｆ、またはＣｌであり；
    Ｒ５ｃはＣｌまたは－ＯＣＨ３であり；
    Ｒ６は水素、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、またはＣ１－３アルキル（０～３個のＲｅで置換される）であり；
    Ｒ８は水素、Ｃ１－２アルキル、またはＳ（Ｏ）２Ｃ１－３アルキルであり；
    Ｒａは水素、Ｃ１－４アルキル（０～３個のＲｅで置換される）であり；
    Ｒｂは水素、Ｃ１－４アルキル（０～３個のＲｅで置換される）、ヘテロシクリル（Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＮＲｄより選択される１～４個のヘテロ原子を含む）（０～３個のＲｅで置換される）であり；
    Ｒｄは水素またはＣ１－２アルキル（０～１個の－ＯＣ１－４アルキルで置換される）であり；
    Ｒｅはハロ、シアノ、オキソ、－ＯＲｇ、－ＮＲｇＲｇ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキル（０～３個のＲｆで置換される）、－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３－６シクロアルキル（０～３個のＲｆで置換される）、または－（ＣＨ２）ｒ－ヘテロシクリル（Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＮＲｇより選択される１～４個のヘテロ原子を含む）（０～３個のＲｆで置換される）であり；
    Ｒｆはハロ、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－４アルキルであり；
    Ｒｇは水素またはＣ１－３アルキルであって；
    ｒは０または１である］
    で示される、請求書３に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  5. Ａｒ２が
    であり；
    Ｒ２がＦ、Ｃｌ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ３、ＣＦ３、またはＣＨＦ２であって；
    Ｒ２ａが－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ２ＮＨ２）ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、または－ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）ＯＣＨ３である、請求書４に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  6. 式（ＩＶｂ）：
    ［式中：
    Ｒ１はＣｌ、－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、または－ＯＣＦ３であり；
    Ｒ２はシアノ、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、または－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３であり；
    Ｒ２ａは－ＣＨ３、ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＦ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ２ＮＨ２）ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）ＯＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ２ＮＨ２）ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ（Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＯＨ）２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－４アルキル、－ＣＨＲｄＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、－（ＣＨ２）０－１－Ｃ３－６シクロアルキル、－（ＣＨ２）０－３－ヘテロシクリル（ここでヘテロシクリルは
    より選択される）であり；
    Ｒ３とＲ４とは、その両方が結合する窒素と一緒になって、
    より選択されるヘテロシクリルを形成し；
    Ｒ５ａは水素またはＦであり；
    Ｒ５ｂは水素またはＦであり；
    Ｒ５ｃはＣｌまたは－ＯＣＨ３であり；
    Ｒ６は水素、オキソ、ハロ、－ＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、または－ＣＨ２ＯＨであり；
    Ｒ８は水素、Ｃ１－２アルキル、または－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－３アルキルであって；
    Ｒｄは－ＣＨ２ＯＣＨ３である］
    で示される、請求書４に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  7. 式（ＩＶｃ）：
    ［式中：
    Ｒ１はＣｌ、－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、または－ＯＣＦ３であり；
    Ｒ２はシアノ、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、－ＮＲ３Ｒ４、（ＣＨ３）２（Ｏ）Ｐ－、Ｃ３－６シクロアルキル、
    であり；
    Ｒ３は水素またはＣ１－４アルキル（０～１個のＳ（Ｏ）２Ｃ１－３アルキルで置換される）、
    であり；
    Ｒ４は水素であるか；
    あるいはまた、Ｒ３とＲ４とは、その両方が結合する窒素と一緒になって、
    より選択されるヘテロシクリルを形成し；
    Ｒ５ａは水素またはＦであり；
    Ｒ５ｂは水素またはＦであり；
    Ｒ５ｃはＣｌまたは－ＯＣＨ３であり；
    Ｒ６は水素、ハロ、オキソ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、または－ＣＨ２ＯＨであって；
    Ｒ８は水素、Ｃ１－４アルキル、または－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－３アルキルである］
    で示される、請求書４に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  8. 式（ＩＶｄ）：
    ［式中：
    Ｒ１はＣｌ、－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、または－ＯＣＦ３であり；
    Ｒ２は－ＯＲｂまたは（Ｃ１－２アルキル）２（Ｏ）Ｐ－であり；
    Ｒ５ａは水素またはＦであり；
    Ｒ５ｂは水素またはＦであり；
    Ｒ５ｃはＣｌまたは－ＯＣＨ３であり；
    Ｒｂは水素、Ｃ１－４アルキル（０～３個のＲｅで置換される）、または
    であり；
    ＲｅはＦ、Ｃｌ、または－ＯＲｇであって；
    Ｒｇは水素またはＣ１－３アルキルである］
    で示される、請求書４に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  9. 式（ＩＶｅ）：
    ［式中：
    Ｒ１はＣｌ、－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、または－ＯＣＦ３であり；
    Ｒ２はシアノ、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、または－ＮＲ３Ｒ４であり；
    Ｒ３は水素またはＣ１－４アルキルであり；
    Ｒ４は水素またはＣ１－２アルキルであるか；
    あるいはまた、Ｒ３とＲ４とは、その両方が結合する窒素と一緒になって、
    より選択されるヘテロシクリルを形成し；
    Ｒ５ａは水素またはＦであり；
    Ｒ５ｂは水素またはＦであって；
    Ｒ５ｃはＣｌまたは－ＯＣＨ３である］
    で示される、請求書４に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  10. 式（ＩＶｆ）：
    ［式中：
    Ｒ１はＣｌ、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨＦ２、または－ＯＣＦ３であり；
    Ｒ２はシアノ、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ３、－ＣＨＦ２、または－ＣＦ３であり；
    Ｒ２ａは－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、または－ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり；
    Ｒ５ａは水素、Ｆ、またはＣｌであり；
    Ｒ５ｂは水素、Ｆ、またはＣｌであって；
    Ｒ５ｃはＣｌまたは－ＯＣＨ３である］
    で示される、請求書１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  11. 式（Ｖ）：
    ［式中：
    Ａｒ２はＣ３－５シクロアルキルであり；
    Ｒ１はＣｌ、－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、または－ＯＣＦ３であり；
    Ｒ５ａはＦまたはＣｌであり；
    Ｒ５ｂはＦまたはＣｌであって；
    Ｒ５ｃは－ＯＣＨ３である］
    で示される、請求書４に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  12. 式（ＶＩ）：
    ［式中：
    Ｒ１は－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、または－ＯＣＦ３であり；
    Ｒ２はシアノ、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、または（ＣＨ３）２（Ｏ）Ｐ－であり；
    Ｒ５ａはＦまたはＣｌであり；
    Ｒ５ｂはＦまたはＣｌであって；
    Ｒ５ｃは－ＯＣＨ３である］
    で示される、請求書３に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  13. 式（ＶＩＩ）：
    ［式中：
    Ｒ１は－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、または－ＯＣＦ３であり；
    Ｒ２はＦ、Ｃｌ、または（ＣＨ３）２（Ｏ）Ｐ－であり；
    Ｒ５ａはＦであり；
    Ｒ５ｂはＦであって；
    Ｒ５ｃは－ＯＣＨ３である］
    で示される、請求書３に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  14. 請求項１～１３のいずれか１項に記載の１または複数の化合物、および医薬的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
  15. 炎症性疾患、心臓病、慢性気道疾患、がん、敗血症、アレルギー症状、ＨＩＶレトロウイルス感染、循環障害、神経炎症、神経障害、疼痛、プリオン病、アミロイド症、および免疫障害の治療および／または予防のための方法。
  16. 心臓病が、狭心症、不安定狭心症、心筋梗塞、心不全、急性冠動脈病、急性心不全、慢性心不全、および心臓医原性損傷からなる群より選択される、請求項１５に記載の方法。
  17. 心不全が、高血圧、虚血性心臓病、非虚血性心臓病、心臓傷害性化合物への暴露、心筋炎、川崎病、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、甲状腺疾患、ウイルス感染、歯周炎、薬物中毒、アルコール中毒、心膜炎、アテローム性動脈硬化症、血管疾患、肥大性心筋症、拡張型心筋症、心筋梗塞、心房線維症、左心室収縮機能不全、左心室拡張機能不全、冠動脈バイパス術、ペースメーカー移植術、飢餓、摂食障害、筋ジストロフィー、および遺伝的欠陥よりもたらされる、請求項１６に記載の方法。
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