JP2023546371A - アミノイミダゾールｆｐｒ２アゴニスト - Google Patents

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Abstract

本開示は、ホルミルペプチド２（ＦＰＲ２）受容体アゴニストおよび／またはホルミルペプチド１（ＦＰＲ１）受容体アゴニストである、式（Ｉ）の化合物に関する。本開示はまた、該化合物を用いて、例えば、アテローム性動脈硬化症、心不全、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および関連疾患を治療するための組成物および方法を提供する。TIFF2023546371000061.tif42140

Description

関連出願の相互参照
本願は、３５Ｕ.Ｓ.Ｃ.§１１９（ｅ）に従って、２０２０年１０月９日付け出願の米国仮特許出願番号６３／０８９,７３０について優先権が付与され、その内容が全て本明細書の一部とされる。
本発明は、ホルミルペプチド２（ＦＰＲ２）受容体アゴニストである、式（Ｉ）で示される新規なアミノイミダゾール化合物に関し、また例えば、アテローム性動脈硬化、心不全、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および関連疾患を治療するための該化合物を含有する組成物に、およびそのためにそれらを用いる方法に関する。
ホルミルペプチド受容体２（ＦＰＲ２）は、複数のヒト組織（免疫細胞を含む）にて発現し、宿主の防御および炎症において重要であることが知られている、７回膜貫通型ドメインのＧタンパク質結合受容体の小さな群に属する。ＦＰＲ２は、ＦＰＲ１およびＦＰＲ３と、有意な配列相同性を共有する（Chen K.ら、Journal of Autoimmunity 85, 2017, 64-77）。包括的に、これらの受容体は、Ｎ－ホルミルおよびノンホルミルペプチドを含め、化学誘引物質として作用し、食細胞を活性化する、構造的に異なる多くのアゴニストと結合する。内因性ペプチドアネキシン（Annexin）Ａ１およびそのＮ－末端フラグメントが、ヒトＦＰＲ１およびＦＰＲ２と結合するリガンドの例である。小型炎症収束メディエイター（small pro-resolution mediator：ＳＰＭ）の群に属する、エイコサノイド、リポキシンＡ４などの脂肪酸もまた、ＦＰＲ２のアゴニストとして報告された（Ye RD.ら、Pharmacol. Rev., 2009, 61, 119-61）。
リポキシンＡ４およびアネキシンＡ１などの内因性ＦＰＲ２炎症収束リガンドは、Ｇｉカップリング、Ｃａ２＋動員およびβ－アレスチン補充などの多様な細胞質カスケードを引き起こすことが報告されている（Cattaneo, F.ら、Int J Mol Sci. 2013 April；14（4）：7193-7230）。ＦＰＲ２は、好中球、マクロファージ、Ｔ細胞およびＢ細胞を含む、自然および適応の両方の免疫系を制御する。好中球において、ＦＰＲ２リガンドは、活動、細胞毒性および寿命を制御する。マクロファージにおいて、ＦＰＲ２の作動性がアポトーシスを妨げ、エフェロサイトーシスを強化する（Chandrasekharan JA、Sharma-Walia N,. J. Inflamm. Res., 2015, 8, 181-92）。ＦＰＲ２の作動による炎症の収束の始まりが、抗線維性創傷治癒の強化および損傷した組織の恒常性へのリターンと関連付けられる（Romano M.ら、Eur. J. Pharmacol., 2015, 5, 49-63）。
慢性炎症は多くのヒト疾患を発症する経路の一部であり、ＦＰＲ２アゴニストを用いて炎症収束経路を刺激することで保護および修復の両方の効果があるかもしれない。虚血再灌流（Ｉ／Ｒ）傷害は、心筋梗塞および発作などの罹患率および死亡率の高さと関連付けられる数種の疾患に共通する特徴である。虚血再灌流損傷の結果として生じる心筋細胞死および病的リモデリングに付随する非生産的創傷治癒は、瘢痕形成、線維化、および心機能の進行性喪失に至る。傷害後の心筋創傷治癒を強化し、有害な心筋リモデリングを減らすのに、ＦＰＲ２調節が提案される（Kain V.ら、J. Mol. Cell. Cardiol., 2015, 84, 24-35）。加えて、中枢神経系でのＦＰＲ２炎症収束アゴニストは、脳卒中（Gavins FN.、Trends Pharmacol. Sci., 2010, 31, 266-76）およびＩ／Ｒ誘発の脊髄損傷（Liu ZQ.ら、Int. J. Clin. Exp. Med., 2015, 8, 12826-33）を含め、種々の臨床性Ｉ／Ｒ症状を治療するための有用な治療剤である可能性がある。
Ｉ／Ｒ誘発の損傷を治療するために新規な炎症収束アゴニストを用いてＦＰＲ２受容体を標的とする有益な効果に加えて、これらのリガンドの有用性は他の疾患にも適用され得る。心血管系において、ＦＰＲ２受容体およびその炎症収束アゴニストの両方がアテローム発生プラークの安定化および治癒に関与していることが判明した（Petri MH.ら、Cardiovasc. Res., 2015, 105, 65-74；およびFredman G.ら、Sci. Trans. Med., 2015, ７（275）；275ra20）。ＦＰＲ２アゴニストはまた、感染病、乾癬、皮膚炎、炎症性腸症候群、クローン病、眼炎症、敗血症、疼痛、代謝／糖尿病、がん、ＣＯＰＤ、喘息およびアレルギー疾患、嚢胞性線維症、急性肺損傷および線維症、関節リウマチおよび他の関節疾患、アルツハイマー病、腎線維症、および臓器移植を含む、慢性炎症性ヒト疾患の前臨床モデルにて有益であることも明らかにされた（Romano M.ら、Eur. J. Pharmacol., 2015, 5, 49-63、Perrett, M.ら、Trends in Pharm. Sci., 2015, 36, 737-755）。
本発明は、ホルミルペプチド２（ＦＰＲ２）受容体アゴニストである、式（Ｉ）の化合物、該化合物を含有する組成物、ならびに、例えば、アテローム性動脈硬化、心不全、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および関連疾患の治療において、それらを用いる方法を包含する。
本発明の１の態様は、式（Ｉ）：
Figure 2023546371000002
 ［式中：
Ｒ１は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、（アルコキシカルボニル）アルキル、アルコキシカルボニル、（ＮＲ６Ｒ７）カルボニル、Ａｒ１、または（Ａｒ１）アルキルであり；
Ａｒ１は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ５ａ、Ｏ、およびＳより選択される１～５個のヘテロ原子とを含む）、ヘテロシクリル（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ５ａ、Ｏ、およびＳより選択される１～５個のヘテロ原子とを含む）、またはスピロヘテロシクリル（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ５ａ、Ｏ、およびＳより選択される１～５個のヘテロ原子とを含む）であって、各々が１～５個のＲ５で置換されており；
Ｒ２は、水素、アルキル、またはハロアルキルであり；
Ｒ３は、フェニルまたはピリジニル（１個のＲ３ａおよび１～２個のＲ３ｂで置換される）であり；
Ｒ３ａは、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；
Ｒ３ｂは、水素、ハロ、またはハロアルキルであり；
Ｒ４は、フェニルまたはピリジニル（１～２個のＲ４ａで置換される）であり；
Ｒ４ａは、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ハロアルキルアミノ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシアミド、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニルアミノ、またはヒドロキシアルキルカルボニルであり；
Ｒ５ａは、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロアルキルカルボニル、カルボキシアミド、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、またはアルコキシカルボニルであり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８ａ、Ｏ、およびＳより選択される１～４個のヘテロ原子とを含む）、ヘテロシクリル（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８ａ、Ｏ、およびＳより選択される１～４個のヘテロ原子とを含む）、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８ａ、Ｏ、およびＳより選択される１～４個のヘテロ原子とを含む）であって；ここで該シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは１～５個のＲ８で置換されるか；
あるいはＲ６とＲ７は、それらが結合する窒素と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８ａ、Ｏ、Ｓより選択される０～３個のさらなるヘテロ原子を含む）を形成し、ここで該ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは１～５個のＲ８で置換され；
Ｒ８は、水素、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルコキシ、またはオキソであり；
Ｒ８ａは、水素、ヒドロキシアルキル、またはアルキルである］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
本発明のもう一つ別の態様は、式（Ｉ）の化合物であって、ここで
Ｒ３がフェニル（１個のＲ３ａおよび１～２個のＲ３ｂで置換される）であり；
Ｒ３ａが、イミダゾール部分に対してパラ位にある、ハロ、ハロアルキル、またはアルコキシ置換基であり；
Ｒ３ｂが水素、ハロ、またはハロアルキルであって；
他の可変基が上記した式（Ｉ）にて定義されるとおりである、
化合物である。
本発明のもう一つ別の態様は、式（Ｉ）の化合物であって、ここで
Ｒ４がフェニル（アミド部分に対してパラ位にて１個のＲ４ａで置換される）であり；
Ｒ４ａがハロ、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；および
他の可変基が上記した式（Ｉ）にて定義されるとおりである、
化合物である。
本発明のもう一つ別の態様は、式（ＩＩ）：
Figure 2023546371000003
 ［式中：
Ｒ１は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、（アルコキシカルボニル）アルキル、アルコキシカルボニル、（ＮＲ６Ｒ７）カルボニル、Ａｒ１、または（Ａｒ１）アルキルであり；
Ａｒ１は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ５ａ、Ｏ、およびＳより選択される１～４個のヘテロ原子を含む）、ヘテロシクリル（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ５ａ、Ｏ、およびＳより選択される１～４個のヘテロ原子を含む）、スピロヘテロシクリル（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ５ａ、Ｏ、およびＳより選択される１～４個のヘテロ原子を含む）であって、各々が１～４個のＲ５で置換されており；
Ｒ３ａはアルコキシであり；
Ｒ３ｂは、水素、ハロまたはハロアルキルであり；
Ｒ４ａは、ハロまたはハロアルコキシであり；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ハロアルキルアミノ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、またはアルキルスルホニルアミノであり；
Ｒ５ａは、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロアルキルカルボニル、カルボキシアミド、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、またはアルコキシカルボニルであり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８ａ、Ｏ、およびＳより選択される１～４個のヘテロ原子とを含む）、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８ａ、Ｏ、およびＳより選択される１～４個のヘテロ原子とを含む）であり、ここで該シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルは１～４個のＲ８で置換されるか；
あるいはＲ６とＲ７は、それらが結合する窒素と一緒になって、Ｎ、ＮＲ８ａ、Ｏ、およびＳより選択される０～３個のさらなるヘテロ原子を有するヘテロシクリルを形成し、ここで該ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは１～４個のＲ８で置換され；
Ｒ８は、水素、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルコキシ、またはオキソであり；
Ｒ８ａは、水素、ヒドロキシアルキル、またはアルキルである］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩である。
本発明のもう一つ別の態様は、式（ＩＩ）の化合物であって、ここで
Ｒ１がＡｒ１（１～３個のＲ５で置換される）であり；
Ａｒ１が、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ５ａ、Ｏ、およびＳより選択される１～３個のヘテロ原子とを含む）、ヘテロシクリル（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ５ａ、Ｏ、およびＳより選択される１～３個のヘテロ原子とを含む）、スピロヘテロシクリル（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ５ａ、Ｏ、およびＳより選択される１～３個のヘテロ原子とを含む）であり、各々が１～３個のＲ５で置換され；
Ｒ３ａがアルコキシであり；
Ｒ３ｂが水素またはハロであり；
Ｒ４ａがハロアルコキシであり；
Ｒ５が、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ハロアルキルアミノ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロアルキルカルボニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、またはアルキルスルホニルアミノであって；
Ｒ５ａが、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、またはアルコキシカルボニルである、
化合物である。
本発明のもう一つ別の態様は、式（ＩＩ）の化合物であって、ここで
Ａｒ１が
Figure 2023546371000004
 であり；
Ｒ３ａがアルコキシであり；
Ｒ３ｂが水素またはハロであり；
Ｒ４ａがハロアルコキシであって；
Ｒ５が、水素、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシである、
化合物である。
本発明のもう一つ別の態様は、式（ＩＩ）の化合物であって、ここで
Ａｒ１が
Figure 2023546371000005
 であり；
Ｒ３ａがアルコキシであり；
Ｒ３ｂが水素またはハロであり；
Ｒ４ａがハロアルコキシであり；
Ｒ５が、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、またはハロアルコキシである、
化合物である。
本発明のもう一つ別の態様は、式（ＩＩ）の化合物であって、ここで
Ａｒ１が
Figure 2023546371000006
 であり；
Ｒ３ａがアルコキシであり；
Ｒ３ｂが水素またはハロであり；
Ｒ４ａがハロアルコキシであり；
Ｒ５が、水素、アルキル、またはヒドロキシアルキルであって；
Ｒ５ａが、水素、アルキル、ヒドロアルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、またはアルコキシカルボニルである、
化合物である。
本発明のもう一つ別の態様は、式（ＩＩ）の化合物であって、ここで
Ａｒ１が
Figure 2023546371000007
 であり；
Ｒ３ａがアルコキシであり；
Ｒ３ｂが水素またはハロであり；
Ｒ４ａがハロアルコキシであって；
Ｒ５が水素、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アミノ、ハロアルキルアミノ、またはアルキルスルホニルアミノである、
化合物である。
本発明のもう一つ別の態様は、式（ＩＩ）の化合物であって、ここで
Ｒ１が（Ａｒ１）アルキルであり；
Ｒ３ａがアルコキシであり；
Ｒ３ｂが水素またはハロであって；
Ｒ４ａがハロアルコキシである、
化合物である。
本発明のもう一つ別の態様は、式（ＩＩ）の化合物であって、ここで
（Ａｒ１）アルキル中のＡｒ１が
Figure 2023546371000008
 であり；
Ｒ３ｂが水素またはハロであり；
Ｒ４ａがハロアルコキシであり；
Ｒ５が、水素、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであって；
Ｒ５ａが水素またはアルキルである、
化合物である。
本発明のもう一つ別の態様は、式（ＩＩ）の化合物であって、ここで
Ｒ１がアルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ３ａがアルコキシであり；
Ｒ３ｂが水素またはハロであって；
Ｒ４ａがハロアルコキシである
化合物である。
本発明のもう一つ別の態様は、式（ＩＩ）の化合物であって、ここで
Ｒ１がアルコキシカルボニルまたは（アルコキシカルボニル）アルキルであり；
Ｒ３ａがアルコキシであり；
Ｒ３ｂが水素またはハロであって；
Ｒ４ａがハロアルコキシである
化合物である。
本発明のもう一つ別の態様は、式（ＩＩ）の化合物であって、ここで
Ｒ１が（ＮＲ６Ｒ７）カルボニルであり；
Ｒ３ａがアルコキシであり；
Ｒ３ｂが水素またはハロであり；
Ｒ４ａがハロアルコキシであり；
Ｒ６およびＲ７が、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８ａ、Ｏ、およびＳより選択される１～３個のヘテロ原子とを含む）、ヘテロアリール（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８ａ、Ｏ、およびＳより選択される１～３個のヘテロ原子とを含む）、またはヘテロアリールアルキル（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８ａ、Ｏ、およびＳより選択される１～３個のヘテロ原子とを含む）であり、ここで該シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルは１～３個のＲ８で置換されているか；
あるいはＲ６とＲ７は、それらが結合する窒素と一緒になって、
Figure 2023546371000009
 を形成し；
Ｒ８が、水素、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルコキシ、またはオキソであり；
Ｒ８ａが水素、ヒドロキシアルキル、またはアルキルである
化合物である。
本発明のもう一つ別の態様は、式（ＩＩ）の化合物であって、ここで
Ｒ１が（ＮＲ６Ｒ７）カルボニルであり；
Ｒ３ａがアルコキシであり；
Ｒ３ｂが水素またはハロであり；
Ｒ４ａがハロアルコキシであり；
Ｒ６が水素であり；
Ｒ７が
Figure 2023546371000010
 であって；
Ｒ８が、水素、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキル、またはアルコキシである、
化合物である。
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物について、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＡｒ１を含め、可変置換基のいずれの範囲の例も、可変置換基のいずれの範囲の他の例とも独立して使用することができる。このように、本発明は異なる態様の組み合わせを含む。
特記されない限り、これらの用語は次の意味を有する。
「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードをいう。
「ヒドロキシル」は－ＯＨをいう。
「オキソ」は＝Ｏをいう。
「カルボニル」は－Ｃ＝Ｏ基をいう。
「アルキル」は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル等などの１～７個の炭素からなる直鎖または分岐鎖のアルキル基をいう。
「ハロアルキル」および「ハロアルコキシ」はハロ置換アルキルまたはアルコキシ基をいう。ハロアルキルまたはハロアルコキシは、一回置換の、ならびに多数回置換のハロ置換のアルキルまたはアルコキシ基であって、ペルハロ置換までのアルキルまたはアルコキシをいう。
「ヒドロキシアルキル」は、少なくとも１個の水素原子がヒドロキシル基と置換されている、アルキル基をいう。
「アルコキシアルキル」は、少なくとも１個の水素原子が、上記したようにアルコキシ基と置換されている、アルキル基をいう。
「アルキルスルホニル」は、基－ＳＯ２－アルキルであって、ここでアルキルが本明細書にて上記されるとおりである、基をいう。
「アルキルスルホニルアミノ」は、基－ＮＨＳＯ２－アルキル」であって、ここでアルキルが本明細書にて上記されるとおりである、基をいう。
「アミン」は式－ＮＲＲ’で示される基であって、ここでＲおよびＲ’が、独立して、上記されるように、水素、またはアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、またはハロアルキルであり得る、基をいう。
「シクロアルキル」は、約３～約１０個の環炭素原子を含む、非芳香族の単環式または多環式環系をいう。非限定の単環式シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。非限定の多環式シクロアルキルの例には、１－デカリニル、ノルボルニルおよびアダマンチルが含まれる。
「アリール」は、６～１２個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族炭化水素基、または一方もしくは両方の環が芳香族である二環式縮合環系をいう。
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素および硫黄より独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する５～７員の単環式、あるいは８～１１員の二環式芳香族環系をいう。結合位置が特定されない場合、その結合は、当業者によって理解されるように、いずれか適切な位置でなされてもよい。
「ヘテロシクリル」、「ヘテロサイクル」または「ヘテロサイクリック」は、環中の１または複数の原子が、ヘテロ原子、すなわち、炭素以外の元素である、非芳香族単環式環構造をいう。ヘテロ原子は典型的にはＯ、ＳまたはＮ原子である。ヘテロシクリル基の例には、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、アゼチジン、オキシラン、またはアジリジン等が含まれる。
「スピロヘテロシクリル」は、環の少なくとも１つがヘテロサイクル（例えば、該環の少なくとも１つがアジリジニル、アゼチジニル、フラニル、モルホリニル、またはピペラジニルである）である、スピロサイクルをいう。
置換基と結合パターンの組み合わせは、当業者によって理解されるように、安定した化合物をもたらす組み合わせだけである。括弧および複数の括弧の用語は当業者に対して結合関係を明確にするものとする。例えば、（（Ｒ）アルキル）なる語は置換基Ｒでさらに置換されたアルキル置換基を意味する。
Ｒ３ａが、イミダゾールに対してパラ位にある、置換基である、化合物のいくつかの例を以下に示す。
Figure 2023546371000011
Ｒ４ａが、アミド部分に対してパラ位にある、置換基である、化合物のいくつかの例を以下に示す。
Figure 2023546371000012
本発明は該化合物の医薬的に許容される塩のすべての形態を包含する。医薬的に許容される塩は、その対イオンが化合物の生理学的活性または毒性に有意に寄与せず、それ自体が薬理学的均等物として機能する、ものである。これらの塩は、市販の試薬を利用して、一般的な有機技法に従って製造され得る。いくつかのアニオン塩の形態は、アセテート、アシストレート、ベシレート、ブロミド、クロリド、シトレート、フマレート、グルコウロネート、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヨーダイド、ラクテート、マレエート、メシレート、ニトレート、パモエート、ホスフェート、スクシネート、スルフェート、タートレート、トシレート、およびキノホエートを包含する。いくつかのカチオン塩の形態は、アンモニウム、アルミニウム、ベンザチン、ビスマス、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、リチウム、マグネシウム、メグルミン、４－フェニルシクロヘキシルアミン、ピペラジン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、および亜鉛を包含する。
本発明のいくつか化合物は、その構造が指定される炭素より下方にあるものを含む、立体異性体の形態にて存在する。本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む、すべての立体異性体の形態の化合物を包含する。立体異性体の製造および分離方法は当該分野にて既知である。本発明はすべての互変異性体の形態の化合物を包含する。本発明はアトロプ異性体および回転異性体を包含する。
本発明は化合物中に存在する原子のすべての同位体を包含するものとする。同位体は原子番号は同じであるが、質量数の異なるそれらの原子を含む。一般的な例によれば、限定するものではなく、水素の同位体は重水素および三重水素を包含する。炭素の同位体は１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃを包含する。本発明の同位体で標識された化合物は、一般に、当業者に既知の慣用的技法により、あるいは他の場合では利用される非標識の試薬の代わりに適切に同位体標識された試薬を用い、本明細書に記載の方法と類似する方法により製造され得る。かかる化合物は様々な使用の可能性があり、例えば、標体および生物学的活性を測定する際の試薬としての使用の可能性がある。同位体が安定している場合、かかる化合物は、好ましくは、生物学的、薬理学的、または薬物動態特性を修飾する可能性がある。
生物学的方法
Ｎ－ホルミルペプチド受容体（ＦＰＲ）は、炎症時の白血球応答を促進する、一連の化学誘引受容体である。ＦＰＲは、７回膜貫通Ｇタンパク質結合型受容体スーパーファミリーに属し、阻害性Ｇタンパク質（Ｇｉ）と結合する。３種のファミリーメンバー（ＦＰＲ１、ＦＰＲ２およびＦＰＲ３）がヒトにて同定されており、主に骨髄細胞中に多様な分布で見つかり、また複数の器官および組織でも報告されている。アゴニストと結合した後、ＦＰＲは、細胞内シグナル伝達、Ｃａ２＋動員、および転写などの多数の生理学的経路を活性化する。該ファミリーは、炎症誘発および炎症収束の両方の下流応答を活性化する、タンパク質、ポリペプチドおよび脂肪酸代謝物を含む、多様な一連のリガンドと相互に作用する。ＦＰＲ２およびＦＰＲ１の環状アデノシン一リン酸（Cyclic Adenosine Monophosphate：ｃＡＭＰ）アッセイを用いて本発明の化合物の活性を測定した。
ＦＰＲ２およびＦＰＲ１環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）アッセイ
フォルスコリン（ＦＰＲ２では最終で５μＭまたはＦＰＲ１では最終で１０μＭ）およびＩＢＭＸ（最終で２００μＭ）の混合物を、０.０２０ｎＭ～１００μＭの範囲の最終濃度で、試験化合物／ＤＭＳＯ（最終で１％）でプレドットした３８４ウェルのプロキシプレート（Proxiplate）（パーキン－エルマー（Perkin－Elmer））に加えた。ヒトＦＰＲ１またはヒトＦＰＲ２受容体を過剰発現するチャイニーズ・ハムスター卵巣細胞（Chinese Hamster Ovary：ＣＨＯ）を、１０％修飾ＦＢＳ、２５０μｇ／ｍｌゼオシンおよび３００μｇ／ｍｌヒグロマイシン（Life Technologies）を補足したＦ－１２（Ham）培地で培養した。２,０００個のヒトＦＰＲ２細胞／ウェルまたは４,０００個のヒトＦＰＲ１細胞／ウェルを、０.１％ＢＳＡ（Perkin－Elmer）を補足したダルベッコ（Dulbecco）ＰＢＳ（カルシウムおよびマグネシウムを含む）（Life Technologies）に添加することにより、反応を開始させた。その反応混合物を室温で３０分間インキュベートした。細胞内ｃＡＭＰのレベルを、ＨＴＲＦ ＨｉＲａｎｇｅ ｃＡＭＰアッセイ試薬キット（Cisbio）を用い、製造業者の指示に従って、測定した。クリプテートコンジュゲートの抗ｃＡＭＰおよびｄ２フルオロホール標識のｃＡＭＰの溶液を、別々に、供給された溶解バッファーで製造した。反応が完了したら、細胞を等容量のｄ２ｃＡＭＰ溶液および抗ｃＡＭＰ溶液で溶解した。室温で１時間インキュベートした後、時間分解の蛍光強度を、４００ｎｍでの励起および５９０ｎｍおよび６６５ｎｍでのデュアル発光をエンビジョン（Envision）（Perkin－Elmer）を用いて測定した。外部ｃＡＭＰ標体を１μＭ～０.１ｐＭの範囲の濃度で用い、ｃＡＭＰ濃度に対する６６５ｎｍの発光強度と５９０ｎｍの発光強度との蛍光割合をプロットすることにより、検量曲線を作成した。次に、化合物のｃＡＭＰ産生を阻害する強度および活動を、ｃＡＭＰのレベルを化合物の濃度に対してプロットした、４パラメータロジスティック式に適合させることで決定した。
以下に開示の実施例を、上記のＦＰＲ２およびＦＰＲ１ｃＡＭＰアッセイにおいて試験し、ＦＰＲ２および／またはＦＰＲ１アゴニスト活性のあることが判明した。下記の表１は、以下の実施例について測定した、ＦＰＲ２およびＦＰＲ１のｃＡＭＰアッセイにおける、ＥＣ５０値を列挙する。
表１
Figure 2023546371000013
Figure 2023546371000014
Figure 2023546371000015
医薬組成物および使用方法
本発明の化合物は、ベーチェット病、スウェート病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ウェグナー肉芽腫症、ウイルス感染症、糖尿病、アンプテーション、がん、細菌感染症、身体外傷、放射線暴露を含む身体障害、血管収縮、アナフィラキシー反応、アレルギー反応、鼻炎、ショック（内毒性、出血性、外傷性、脾臓虚血性、および循環性ショック）、関節リウマチ、痛風、乾癬、良性前立腺肥大、心筋虚血、心筋梗塞、心不全、脳損傷、肺疾患、ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤ、ＣＯＬＤ、急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群、慢性気管支炎、肺気腫、喘息（アレルギー喘息および非アレルギー喘息）、嚢胞性線維症、腎線維症、腎症、腎糸球体疾患、潰瘍性大腸炎、ＩＢＤ、クローン病、歯周炎、疼痛、アルツハイマー病、ＡＩＤＳ、ブドウ膜緑内障、結膜炎、シェーグレン症候群、鼻炎、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症を含む神経炎症性疾患、脳卒中、敗血症等などの、ＦＰＲ２受容体に関連する種々の症状および障害を治療するために、哺乳動物に、好ましくはヒトに投与されてもよい。
特記されない限り、以下の用語はその定められた意義を有する。「対象」なる語は、当業者によって理解されるように、ＦＰＲ２および／またはＦＰＲ１アゴニストでの治療より利益を受け得る、ヒトまたはその他の哺乳動物種のいずれかをいう。ある対象は心血管疾患についての危険因子のある年齢のヒトを包含する。共通の危険因子として、年齢、性別、体重、家族歴、睡眠時無呼吸、アルコールまたはタバコの使用、運動不足、不整脈、またはインスリン耐性の徴候、例えば黒色表皮腫、高血圧、脂質異常症、または多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）が挙げられる。「患者」なる語は、当業者によって規定されるように、治療に適するヒトを意味する。「治療する」または「治療」は、当業者によって理解されるように、患者または対象の治療に及ぶ。「防止する」または「防止」は、当業者によって理解されるように、臨床的病態の発生する可能性を減らすことを目的とした、患者または対象における無症状病態の予防的治療（すなわち、予防および／またはリスク減少）に及ぶ。患者は、予防的治療のために、一般集団と比べて臨床的病態に罹患するリスクの増加することが知られている因子に基づいて、選択される。「治療的に効果的な量」は、当業者によって理解されるように、効果的である化合物の量を意味する。
本発明のもう一つ別の態様は、治療的に効果的な量の式（Ｉ）～（ＩＩ）の化合物を医薬担体と組み合わせて含む、医薬組成物である。
本発明のもう一つ別の態様は、治療的に効果的な量の式（Ｉ）～（ＩＩ）の化合物を、少なくとも１つの他の治療剤および医薬担体と組み合わせて含む、医薬組成物である。
「医薬組成物」は、本発明の化合物を、少なくとも１つのさらなる医薬的に許容される担体と組み合わせて含む、組成物を意味する。「医薬的に許容される担体」は、生物学的に活性な剤を動物に、特に哺乳類にデリバリーするのに当該分野にて一般的に許容される媒体をいい、すなわち、投与方法の特性および剤形に応じた、希釈剤、保存剤、増量剤、流量調整剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、沈殿防止剤、甘味剤、矯味強臭剤、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤、および分散剤などの、アジュバント、賦形剤またはビヒクルを含む。
医薬的に許容される担体は、当業者の範囲内にある周知の多数の因子に従って、処方される。これらは、処方される活性剤の型および特性；該剤を含有する組成物が投与される対象；組成物の意図する投与経路；および標的とされる治療指標を包含するが、これらに限定されない。医薬的に許容される担体は、水性および非水性の両方の液体媒体、ならびに種々の固体および半固体の剤形を包含する。かかる担体は、活性剤に加えて、多くの異なる成分および添加剤を含むことができ、様々理由で、例えば該活性剤を安定化するために、組成物に配合される、そのようなさらなる成分は当業者に周知の結合剤等である。適切な医薬的に許容される担体、およびその選択に関与する因子の記載は、例えば、Allen、L.V.,Jr.ら、Ｒemington：The Science and Practice of Pharmacy（2巻）、第22版、Pharmaceutical Press（2012）などの種々の入手が容易な情報源において見られる。
特に単一の投与単位として提供される場合、組み合わせた活性成分の間で化学的相互作用のある可能性がある。この理由から、本発明の化合物と、第２治療剤とが単一の投与単位中で合わせられる場合、活性成分は単一の投与単位中で合わせられるが、その活性成分の間で物理的接触が最少となる（すなわち、減少する）ように、その活性成分は処方される。例えば、活性成分の一方を腸溶性コーティングしてもよい。活性成分の一方を腸溶性コーティングすることにより、合わせた活性成分間の接触を最少にすることが可能であるだけでなく、これらの成分の一方が胃で放出されないで、むしろ腸で放出されるように、これらの成分の一方の胃腸管での放出を調整することが可能である。活性成分の一方が、胃腸管全体を通しての持続的放出に影響を及ぼし、合わせられた活性成分間の物理的接触を最少とするのに供する、材料でコーティングされてもよい。さらには、持続的放出成分は、この成分の放出が腸だけで生じるように、付加的に腸溶性コーティングすることもできる。さらにもう一つ別の方法は、組み合わせ生成物の処方であって、活性成分をさらに分離するために、一方の成分を持続的および／または腸溶的放出ポリマーでコーティングし、他方の成分も低粘度グレードのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などのポリマー、または当該分野にて公知の他の適切な材料でコーティングする、処方も包含する。該ポリマーコーティングは、他の成分との相互作用に対する、さらなる隔壁を形成するのに供する。
本発明のもう一つ別の態様は、治療的に効果的な量の式（Ｉ）～（ＩＩ）の化合物を患者に投与することを含む、心臓病の治療法である。
本発明のもう一つ別の態様は、心臓病が、狭心症、不安定狭心症、心筋梗塞、心不全、急性冠動脈病、急性心不全、慢性心不全、および心臓医原性損傷からなる群より選択される、心臓病の治療方法である。
心不全の治療または予防は、その上に心血管事象の治療または予防をも包含し得ることが理解されるであろう。本明細書にて言及される治療または予防は、心血管事象の結果に付随するか、またはその結果として生じる、特定の負の徴候または症状の治療または予防をいう。一例として、治療または予防は、心血管事象の結果に付随するか、またはその結果として生じる、左室内径短縮率、心臓重量、肺重量、筋細胞の断面積、圧負荷誘発の心臓線維形成、ストレス誘発の細胞老化、および／または心臓肥大特性、あるいはそれらいずれかの組み合わせにおいて、負の変化を減らすかまたは予防することを包含する。治療は、心血管事象用の製剤にて、またはそれに応答して投与され、負の効果を軽減してもよい。予防は、プロアクティブまたはプロフィラクティック型の治療を包含し、心血管事象を防止するか、または心血管事象の負の効果の発症を減少させることができる。
１の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）～（ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の、心不全、例えば、高血圧より由来の心不全、虚血性心疾患、非虚血性心疾患、心臓傷害性化合物への暴露、心筋炎、川崎病、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、甲状腺疾患、ウイルス感染、歯周炎、薬物中毒、アルコール中毒、心膜炎、アテローム性動脈硬化症、血管疾患、肥大性心筋症、拡張型心筋症、心筋梗塞、心房線維症、左心室収縮機能不全、左心室拡張機能不全、冠動脈バイパス術、ペースメーカー移植術、飢餓、摂食障害、筋ジストロフィー、および遺伝的欠陥を治療または予防するための医薬組成物を製造するための使用を提供する。好ましくは、治療される心不全は、拡張期心不全、左室収縮能が低下した心不全（ＨＦＲＥＦ）、左室収縮能が保たれた心不全（ＨＦＰＥＦ）、急性心不全、ならびに虚血性および非虚血性起源の慢性心不全である。
１の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）～（ＩＩ）の化合物の、収縮期および／または拡張期機能不全を治療するための使用であって、該化合物が心筋細胞を収縮および弛緩させる能力を増大させ、それにより右心室および左心室の両方の、好ましくは左心室の充満する能力および空となる能力を増大させるのに治療的に効果的な量にて投与される、使用を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）～（ＩＩ）の化合物の、心不全を治療するための使用であって、該化合物が左心室における収縮能を増大させるのに治療的に効果的な量にて投与される、使用を提供する。
さらにもう一つ別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）～（ＩＩ）の化合物の、心不全を治療するための使用であって、該化合物が心臓組織における線維形成を減少させるのに治療的に効果的な量にて投与される、使用を提供する。
本発明のもう一つ別の態様は、心臓病の治療が心筋梗塞後である、心臓病の治療方法である。
本発明のもう一つ別の態様は、心臓病の治療方法であって、治療的に効果的な量の式（Ｉ）～（ＩＩ）の化合物を他の治療剤と併用して患者に投与することを含む、方法である。
本発明の化合物は、いずれか適切な手段により、例えば、錠剤、カプセル（その各々が持続放出性または徐放性製剤を含む）、ピル、散剤、顆粒、エリキシル、チンキ、懸濁液（ナノ懸濁液、マイクロ懸濁液、スプレー乾燥分散液を含む）、シロップ、およびエマルジョンなどを経口的に；舌下的に；頬側を介して；皮下、静脈内、筋肉内、または胸骨内注射、または注入（例えば、滅菌注射水性または非水性溶液または懸濁液として）によるなどの技法で非経口的に；鼻粘膜への投与を含む、吸入スプレーによるなどで経鼻的に；クリームまたは軟膏の形態のように局所的に；または坐剤の形態のように経直腸的に投与され得る。該化合物は単独で投与され得るが、一般的には、選択される投与経路および標準的な薬務を基礎として選択される医薬担体と一緒に投与されるであろう。
本発明の化合物の用量レジメンは、当然のことながら、特定の薬剤の薬物動態学的性質ならびにその投与方法および投与経路；レシピエントの種、年齢、性別、健康状態、病状、および体重；症状の特性および度合い；現在行われている治療の種類；治療頻度；投与経路、患者の腎機能および肝機能、ならびに所望の効果といった既知の因子に応じて変化するであろう。
一般的な指標として、各活性成分の１日あたりの経口投与量は、指示された効果に用いる場合、１日当たり約０.０１から約５０００ｍｇ、好ましくは約０.１から約１０００ｍｇ、最も好ましくは約０.１から約２５０ｍｇの範囲にある。静脈内投与の場合、最も好ましい用量は持続定量点滴の間で約０.００１から約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲にあろう。本発明の化合物は、１日当たり単回で投与されてもよく、あるいは１日当たりの総用量を１日に付き２、３、または４回に分割した用量で投与されてもよい。
投与に適した剤形（医薬組成物）は、投与単位に付き約１ミリグラム～約２０００ミリグラムの活性成分を含有してもよい。これらの医薬組成物において、活性成分は、通常、組成物の全重量に基づいて、約０.１～９５重量％の量で配合されるであろう。経口投与用の典型的なカプセルは、本発明の少なくとも１つの化合物（２５０ｍｇ）、ラクトース（７５ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（１５ｍｇ）を含有する。該混合物を６０メッシュの篩に通し、Ｎｏ.１ゼラチンカプセルに詰める。典型的な注射製剤は、本発明の少なくとも１つの化合物（２５０ｍｇ）をバイアルに無菌状態で入れ、無菌的に凍結乾燥および密封に付すことで製造される。使用の際に、バイアルの中身を２ｍＬの生理食塩水と混合して注射製剤を製造する。
本発明の化合物は、上記した疾患または障害の治療に有用な他の適切な治療剤、例えば、抗アテローム性動脈硬化症剤、抗脂質異常症剤、抗糖尿病剤、抗高血糖症剤、抗高インスリン血症剤、抗血栓症剤、抗網膜症剤、抗神経障害剤、抗腎症剤、抗虚血剤、抗高血圧剤、抗肥満剤、抗高脂血症剤、抗高トリグリセリド血症剤、抗高コレステロール血症剤、抗再狭窄剤、抗膵臓剤、脂質低下剤、食欲減退剤、記憶増強剤、抗認知症剤、認知促進剤、食欲抑制剤、心不全の治療剤、末梢動脈疾患の治療剤、悪性腫瘍の治療剤、および抗炎症剤組み合わせて利用されてもよい。
本発明の化合物は、以下の、ループ利尿剤、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断剤（ＡＲＢ）、アンジオテンシン受容体－ネプリリシン阻害剤（ＡＲＮＩ）、ベータブロッカー、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、ニトロキシル供与体、ＲＸＦＰ１アゴニスト、ＡＰＪアゴニスト、および強心剤より選択される少なくとも１つの心不全剤と一緒に使用され得る。これらの薬剤は、フロセミド、ブメタニド、トルセミド、サクビトリアル－バルサルタン、チアジド利尿剤（thiazide diruetics）、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、カルベジロール、メトポロル、ビソプロロール、セレラキシン、スピロノラクトン、エプレレノン、イバブラジン、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベスタライン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、およびバルサルタンを包含するが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化症を治療する際の次の少なくとも１つの治療剤：高脂血症剤、血漿中ＨＤＬを増加させる薬剤、抗高コレステロール血症剤、コレステロール生合成阻害剤（ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤など）、ＬＸＲアゴニスト、プロブコール、ラロキシフェン、ニコチン酸、ナイアシンアミド、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸封鎖剤（アニオン交換樹脂、または四級アミン（例えば、コレスチルアミンまたはコレスチポール）など）、低密度リポタンパク質受容体誘導剤、クロフィブレート、フェノフィブレート、ベンゾフィブレート、シポフィブレート、ジェムフィブリゾール、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、抗酸化性ビタミン、β－ブロッカー、抗糖尿病剤、アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、血小板凝集阻害剤、フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト、アスピリンおよびフィブリン酸誘導体、と組み合わせて利用されてもよい。
本発明の化合物は、コレステロール生合成阻害剤、特にＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤で治療する際に、次の少なくとも１つの治療剤と組み合わせて利用されてもよい。適切なＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例として、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、およびロスバスタチンが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、所望する標的療法に応じて、次の少なくとも１つの抗糖尿病剤と組み合わせて使用されてもよい。研究によれば、糖尿病および高脂血症の調整は、治療レジメンに第２の薬剤を加えることでさらに改善され得ることが示されている。抗糖尿病剤の例として、スルホニル尿素（クロルプロパミド、トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、グリブリド、グリクラジド、グリナーゼ、グリメピリド、およびグリピジドなど）、ビグアニド（メトホルミンなど）、チアゾリジンジオン（シグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン、およびロシグリタゾンなど）、およびＰＰＡＲα、ＰＰＡＲβおよびＰＰＡＲγの選択的および非選択的活性化剤などの関連するインスリン感作物質；デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡまたはそのコンジュゲートした硫酸エステル、ＤＨＥＡ・ＳＯ４とも称される）；抗糖質コルチコイド；ＴＮＦα阻害剤；ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ４）阻害剤（シタグリプリン、サクサグリプチンなど）、ＧＬＰ－１アゴニストまたはアナログ（エクセナチドなど）、α－グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース、ミグリトール、およびボグリボースなど）、プラムリンチド（ヒトホルモンアミリンの合成アナログ）、他のインスリン分泌促進剤（レパグリニド、グリキドン、およびナテグリニドなど）、インスリン、ならびにアテローム性動脈硬化症を治療するための上記した治療剤が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、次のフェニルプロパノールアミン、フェンテルミン、ジエチルプロピオン、マジンドール、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンチラミン、β３－アドレナリン受容体アゴニスト；シブトラミン、胃腸リパーゼ阻害剤（オルリスタットなど）、およびレプチンより選択される、少なくとも１つの抗肥満剤と組み合わせて使用されてもよい。肥満または肥満関連障害の治療において使用される他の薬剤は、ニューロペプチドＹ、エンテロスタチン、コレシストキニン、ボンベシン、アミリン、ヒスタミンＨ３受容体、ドーパミンＤ２受容体モジュレーター、メラノサイト刺激ホルモン、コルチコトロフィン放出因子、ガラニンおよびガンマアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）を包含する。
本発明の化合物はまた、ＦＰＲ２を含む試験またはアッセイにおいて、標体または参照化合物として、例えば、品質標準または対照として有用でもある。かかる化合物は、例えば、ＦＰＲ２活性に関与する製薬研究において用いるために、市販のキットにて提供され得る。例えば、本発明の化合物は、活性が未知の化合物に対して、その既知の活性を比較するために、アッセイにおいて参照として使用され得る。このことはアッセイが適切に行われていたことを実験者に保証し、特に、試験化合物が参照化合物の誘導体である場合に、比較のための基準を提供する。新規なアッセイまたはプロトコルが開発されると、本発明の化合物を用いてその有効性を試験することができる。本発明の化合物はまた、ＦＰＲ２の関与する診断アッセイにおいて使用されてもよい。
本発明はまた、製造品も包含する。本明細書中で用いられるように、製造品は、限定されないが、キットおよびパッケージを含むものとする。本発明の製造品は、（ａ）第１の容器；（ｂ）第１の容器内にある医薬組成物（ここで、該組成物は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩の形態を含む第１の治療薬を含む）；および（ｃ）該医薬組成物が脂質異常症およびその後遺症の治療に用いることができる旨を記載した添付文書を含む。もう一つ別の実施態様において、該添付文書には、該医薬組成物が第２の治療薬と組み合わせて（上記と同意義）、脂質異常症およびその後遺症の治療に使用され得る旨が記載される。該製造品はさらに、（ｄ）第２の容器（ここで、構成要素（ａ）および（ｂ）を第２の容器に入れ、構成要素（ｃ）を第２の容器の内または外に配置する）を含み得る。第１および第２の容器内に入れるとは、各容器が該構成要素をその領域内に保持することを意味する。第１の容器は、医薬組成物を保持するのに用いられる容器である。この容器は、製造、貯蔵、運搬、および／または個別／大量販売のためのものであり得る。第１の容器は、ボトル、ジャー、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ（例えば、クリーム製剤用のもの）、または医薬製剤の製造、保持、貯蔵、または流通に用いられる任意の別の容器を包含するものとする。第２の容器は、第１の容器を保持し、所望により添付文書を保持するために用いられるものである。第２の容器の例として、限定されないが、箱（例えば、ダンボールまたはプラスチック）、木箱、カートン、袋（例えば、紙またはプラスチックの袋）、ポーチ、およびサックが挙げられる。添付文書は、テープ、接着剤、ホッチキス、または他の付着方法により第１の容器の外側に物理的に付着させることができ、あるいは、第１の容器に付着させる物理的手段を何ら用いることなく第２の容器内に入れて置くこともできる。あるいはまた、添付文書は第２の容器の外に置かれる。第２の容器の外に置く場合、添付文書はテープ、接着剤、ホッチキス、または他の付着方法により物理的に付着されていることが好ましい。あるいはまた、物理的に付着することなく第２の容器の外側に近接させることも、または接触させることもできる。添付文書は、第１の容器内に入れられた医薬組成物に関連する情報を記載する、ラベル、タグ、マーカー等である。該情報は、通常、該製造品が販売される地域を管理する規制当局（例えば、アメリカ食品医薬品局）により決定されるであろう。好ましくは、添付文書は、具体的に、該医薬組成物が認可された事柄の表示を記載したものである。添付文書は、ある人がその内またはその上に含まれる情報を読み取ることができるいずれの材料で作られてもよい。好ましくは、添付文書は、その上に所望の情報を形成する（例えば、印刷または貼り付ける）印刷可能な材料（例えば、紙、プラスチック、ダンボール、ホイール、あるいは紙またはプラスチック製のシール等）である。
化学的方法
本明細書にて使用される略語は、次のように定義される：１回については「１ｘ」と、２回については「２ｘ」と、３回については「３ｘ」と、摂氏度については「℃」と、水性については「ａｑ」と、カラムについては「Ｃｏｌ」と、当量については「ｅｑ」と、グラムについては「ｇ」と、ミリグラムについては「ｍｇ」と、リットルについては「Ｌ」と、ミリリットルについては「ｍＬ」と、マイクロリットルについては「μＬ」と、規定については「Ｎ」と、モルについては「Ｍ」と、ナノモルについては「ｎＭ」と、モルについては「ｍｏｌ」と、ミリモルについては「ｍｍｏｌ」と、分については「ｍｉｎ」と、時間に「ｈ」と、室温については「ｒｔ」と、一夜については「ＯＮ」と、大気については「ａｔｍ」と、ポンド／平方インチについては「ｐｓｉ」と、濃縮物については「ｃｏｎｃ．」と、水溶液に「ａｑ」と、飽和については「ｓａｔ」または「ｓａｔ’ｄ」と、分子量については「ＭＷ」と、マイクロ波については「ｍｗ」または「μｗａｖｅ」と、融点については「ｍｐ」と、重量については「Ｗｔ」と、質量分析については「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃ」と、電子噴射イオン化質量分析については「ＥＳＩ」と、高分解能については「ＨＲ」と、高分解能質量分析については「ＨＲＭＳ」と、液体クロマトグラフィー質量分析については「ＬＣＭＳ」と、高圧液体クロマトグラフィーについては「ＨＰＬＣ」と、逆相ＨＰＬＣについては「ＲＰ ＨＰＬＣ」と、薄層クロマトグラフィーについては「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」と、核磁気共鳴分光法については「ＮＭＲ」と、核オーバーハウザー分光法については「ｎＯｅ」と、プロトンについては「１Ｈ」と、デルタについては「「δ」と、一重項については「ｓ」と、二重項については「ｄ」と、三重項については「ｔ」と、四重項については「ｑ」と、多重項については「ｍ」と、ブロードについては「ｂｒ」と、ヘルツについては「Ｈｚ」と定義され、「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」および「Ｚ」は、当業者にとって馴染みの立体化学の呼称である。
Figure 2023546371000016
本発明の化合物は、有機合成の分野における当業者に知られた多くの方法で製造され得る。本発明の化合物は、有機合成化学の分野にて公知の合成方法と共に、下記の方法を用いて、あるいは当業者に理解されるようにそれに変形を加えることによって合成され得る。好ましい方法には、限定されないが、以下に記載されるものが含まれる。反応は、利用される試薬および材料に適し、変換がなされるのに適する溶媒または溶媒混合液中で行われる。分子上に存在する官能基が提案されている変換と適合するものでなければならないことは有機合成の分野における当業者であれば理解するであろう。これにより、本発明の所望の化合物を得るために、合成工程の順序を修飾するか、または特定のプロセススキームを他のスキームに優先して選択するとの判断を時に必要とするであろう。
本発明の新規な化合物は、このセクションにて記載される反応および技法を用いて製造され得る。また、後記の合成方法の説明にて、溶媒の選択、反応環境、反応温度、実験期間および後処理操作を含む、提案されるすべての反応条件は、その分野の当業者によって容易に理解されるはずの、その反応に標準的な条件であるように選択されると理解される。反応条件に適合する置換基の制限は当業者にとって自明であろうし、その際には代替となる方法が使用されなければならない
合成
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が下記にて定義される、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームおよび実施例に記載される例示としての方法、ならびに当業者が用いる関連した公開文献の操作により製造され得る。これらの反応のための例示としての試薬および操作を下記および実施例にて示す。以下の方法における保護および脱保護は当該分野にて周知の操作により実施され得る（例えば、Wuts, P.G.M.ら、Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley（2007）を参照のこと）。有機合成および官能基変換の一般的方法が次の：Trost, B.M.ら編、Comprehensive Organic Synthesis: Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry, Pergamon Press, New York, NY（1991）; Smith, M.B.ら、March’s Advanced Organic Chemistry：Reactions, Mechanisms and Structure. 6th Edition, Wiley & Sons, New York, NY（2007）；Katritzky, A.R.ら編、Comprehensive Organic Functional Groups Transformations II, 2nd Edition, Elsevier Science Inc., Tarrytown, NY（2004）；Larock, R.C.、Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, NY（1999）、ならびにその中に記載の参照文献にて記載される。
Figure 2023546371000017
Ｒ３が置換フェニルである、本発明のアミノイミダゾール化合物は、スキーム１において説明されるような一般的な経路を用いて製造され得る。
スキーム１
Figure 2023546371000018
置換アルファ－ブロモケトン Ｇ１ａを、ＤＭＦなどの適切な溶媒中、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基の存在下にて、アニリンとの置換反応に付し、その後でＭｅＯＨまたはＮＭＰなどの溶媒中、過剰量のシアナミドとの縮合反応に供してＧ１ｂを得ることができる。第三アミン塩基（例えば、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ）の存在下で、例えば、ＨＡＴＵまたはＢＯＰによって活性化されたアリールカルボン酸とカップリングさせ、置換アミノイミダゾール Ｇ１ｃを得ることができる。
実験方法
例示としての実施例では、特記されない限り、以下の方法を用いた。中間体および最終生成物の精製は、順相または逆相クロマトグラフィーのいずれかを介して行われた。順相クロマトグラフィーは、特記されない限り、プレパックされたＳｉＯ２カートリッジを用い、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃまたはＤＣＭおよびＭｅＯＨのいずれかの勾配で溶出して行われた。
実施例の逆相分取性ＨＰＬＣは、ウォーターズ・エックスブリッジ（Waters XBridge）Ｃ１８カラム（１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子）を用い、０.１％ＴＦＡまたは１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含有する移動相Ａ（９５％水、５％ＡＣＮ）および移動相Ｂ（５％水、９５％ＡＣＮ）の可変勾配を用いてＵＶおよびＬＣＭＳ検出と共に行われた。
逆相分析性ＨＰＬＣ／ＭＳは、ウォーターズ・マイクロマス（MICROMASS（登録商標））ＺＱ・Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒとカップリングさせたウォーターズ・アクイティー（Waters Acquity）システムで行われた。
方法Ａ：３分間にわたって０～１００％Ｂの線形勾配に付し、１００％Ｂで０.７５分間の保持時間を設ける；
ＵＶ可視化（２２０ｎｍ）
カラム：ウォーターズ ＢＥＨ Ｃ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ
流速：１.０ｍＬ／分
溶媒Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ、９５％水、５％ＡＣＮ
溶媒Ｂ：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ、５％水、９５％ＡＣＮ
方法Ｂ：３分間にわたって０～１００％Ｂの線形勾配に付し、１００％Ｂで０.７５分間の保持時間を設ける；
ＵＶ可視化（２２０ｎｍ）
カラム：ウォーターズ ＢＥＨ Ｃ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ
流速：１.０ｍＬ／分
溶媒Ａ：０.１％ＴＦＡ、９５％水、５％ＡＣＮ
溶媒Ｂ：０.１％ＴＦＡ、５％水、９５％ＡＣＮ
方法Ｃ：１分間にわたって２～９８％Ｂの線形勾配に付し、１００％Ｂで０.５０分間の保持時間を設ける；
ＵＶ可視化（２２０ｎｍ）
カラム：ウォーターズ ＢＥＨ Ｃ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ
流速：０.８ｍＬ／分
溶媒Ａ：０.０５％ＴＦＡを含有する水
溶媒Ｂ：０.０５％ＴＦＡを含有するＡＣＮ
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、ブルカー（Bruker）製スペクトロメーターを周波数３００ＭＨｚ、４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚで作動させて得られた。スペクトルデータは化学シフト（多重度、カップリング定数、および水素の数）のフォーマットで報告される。化学シフトは、内部標体のテトラメチルシラン（ｄユニット、テトラメチルシラン＝０ｐｐｍ）のダウンフィールドｐｐｍで特定され、および／または１Ｈ ＮＭＲスペクトルが（ＣＤ３）２ＳＯでは２.５０ｐｐｍに、ＣＤ３ＯＤでは３.３１ｐｐｍに、ＣＤ３ＣＮでは１.９４ｐｐｍに、およびＣＤＣｌ３では７.２６ｐｐｍに現れる、溶媒ピークに言及して特定される。
実施例１：Ｎ－［１－（２,６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］－４－（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド
Figure 2023546371000019
中間体１：１－（２,６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－アミン
Figure 2023546371000020
２,６－ジフルオロ－４－メトキシアニリンのＤＭＦ（３.８ｍＬ）中の撹拌した溶液に、室温にて炭酸水素ナトリウム（７１ｍｇ、０.８５ミリモル）を、つづいて２－ブロモ－１－フェニルエタノン（１８０ｍｇ、０.８８ミリモル）を添加した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。その得られた中間体に、シアナミド（２６４ｍｇ、６.２８ミリモル）を添加した。得られた溶液を９５℃で１６時間加熱した。その粗材料を逆相ＨＰＬＣに付して精製し、中間体１（２５ｍｇ、０.０８４ミリモル、収率１３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０２.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.６５（ｂｒｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.３１（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.２３－７.１０（ｍ，２Ｈ）、６.９６（ｂｒｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，２Ｈ）、５.６０（ｓ，２Ｈ）、３.８４（ｓ，３Ｈ）
実施例１：Ｎ－［１－（２,６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］－４－（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド
４－（ジフルオロメトキシ）安息香酸（７９ｍｇ、０.４２ミリモル）のＤＭＦ（０.２５ｍＬ）中の撹拌した溶液に、ＢＯＰ（１９０ｍｇ、０.４２ミリモル）を、つづいてＤＩＥＡ（０.１５ｍＬ、０.８４ミリモル）を添加した。得られた溶液を室温で１５分間撹拌した。得られた混合物に、中間体１（２５ｍｇ、０.０８４ミリモル）のＤＭＦ（０.２５ｍＬ）中溶液を添加し、該反応物を５０℃で１６時間加熱した。その粗材料を逆相ＨＰＬＣに付して精製し、実施例１（１８ｍｇ、０.０３８ミリモル、収率４５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７２.２（Ｍ＋Ｈ）＋
表２に列挙される次の実施例は実施例１について記載されるように製造された。
表２
Figure 2023546371000021
Figure 2023546371000022
Figure 2023546371000023
Figure 2023546371000024
Figure 2023546371000025
Figure 2023546371000026
Figure 2023546371000027
Figure 2023546371000028
Figure 2023546371000029
実施例４４：１－（２,６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－２－［４－（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド］－Ｎ－［（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシアミド
Figure 2023546371000030
中間体２：１－（２,６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－２－（４－（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸
Figure 2023546371000031
化合物３８（１３０ｍｇ、０.２７ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０.２５ｍＬ）中の撹拌した溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ溶液（２.７ｍＬ、２.７ミリモル）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を１Ｎ ＨＣｌを用いることでｐＨ＝１に調整し、該混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。抽出液を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して減圧下で蒸発させ、中間体２を得、それをさらに精製することなく使用した。
実施例４４：１－（２,６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－２－［４－（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド］－Ｎ－［（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシアミド
中間体２（１０ｍｇ、０.０２３ミリモル）のＤＭＦ（０.４０ｍＬ）中の撹拌した溶液に、ＢＯＰ（１５ｍｇ、０.０３４ミリモル）を、つづいてＤＩＥＡ（０.０２０ｍＬ、０.１１ミリモル）を添加した。得られた溶液を室温で１５分間撹拌した。得られた混合物に、（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタナミン（４ｍｇ、０.０４６ミリモル）を加え、該反応物を室温で１６時間撹拌した。該粗材料を逆相ＨＰＬＣに付して精製し、表記化合物（５ｍｇ、０.００９ミリモル、収率４０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１９.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.３３（ｓ，１Ｈ）、７.９４（ｓ，１Ｈ）、７.８６（ｂｒｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.５８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.３４（ｔ，Ｊ＝７３.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６（ｂｒｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、６.９４（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ，２Ｈ）、６.１７（ｓ，１Ｈ）、４.４６（ｂｒｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.７９（ｓ，３Ｈ）
表３に列挙される以下の実施例は、実施例４４にて説明されるように製造された。
表３
Figure 2023546371000032
Figure 2023546371000033
Figure 2023546371000034
Figure 2023546371000035
Figure 2023546371000036
実施例６３：Ｎ－［１－（２,６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－４－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］－４－（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド
Figure 2023546371000037
中間体３：tert－ブチル ４－（１－（２,６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－２－（４－ ジフルオロメトキシ）ベンズアミド）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
中間体３（実施例１で説明されるように製造）（２９ｍｇ、０.５０ミリモル）のＤＣＭ（０.５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０.５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。該材料を逆相ＨＰＬＣに付して精製し、実施例６３（１４ｍｇ、０.２９ミリモル、収率５７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７９.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.８９（ｂｒｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.２９（ｔ，Ｊ＝７３.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９（ｂｒｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.００（ｓ，１Ｈ）、６.９５（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.８２（ｓ，３Ｈ）、３.３０－３.２４（ｍ，１Ｈ）、３.２０－３.１４（ｍ，１Ｈ）、３.０９（ｂｒｄ，Ｊ＝１１.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.７９－２.６５（ｍ，３Ｈ）、２.５６（ｂｒｓ，４Ｈ）、２.５２（ｂｒｓ，６Ｈ）、１.９７（ｂｒｄ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.８３（ｓ，３Ｈ）、１.５４（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ，２Ｈ）、１.０１（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ）
実施例６４：４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－［１－（４－メトキシフェニル）－４－（ピペリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］ベンズアミドは実施例６３で説明されるように製造された。
Figure 2023546371000038
該材料を逆相ＨＰＬＣに付して精製し、実施例６４（２１.３ｍｇ、０.０５ミリモル、収率８７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４３.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.９５（ｂｒｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.４６（ｂｒｓ，２Ｈ）、７.３１（ｔ，Ｊ＝７３.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２（ｂｒｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.１７（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.１５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.０２（ｂｒｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.７７（ｓ，３Ｈ）、３.３０（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.０５（ｂｒｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.８４（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.７８－２.６３（ｍ，２Ｈ）、２.０７－２.０１（ｍ，１Ｈ）、１.７４（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.５８（ｂｒｓ，２Ｈ）
実施例６５：Ｎ－［１－（２,６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－４－［１－（エタンスルホニル）ピペリジン－４－イル］－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］－４－（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド
Figure 2023546371000039
化合物６３（１０ｍｇ、０.０２１ミリモル）のＤＣＭ（０.４ｍＬ）中溶液に、塩化エタンスルホニル（１６ｍｇ、０.１２ミリモル）を、つづいてＤＩＥＡ（０.０２７ｍＬ、０.１６ミリモル）を添加した。得られた溶液を室温で一夜撹拌した。該粗材料を逆相ＨＰＬＣに付して精製し、実施例６５（２ｍｇ、０.００３ミリモル、収率１３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７１.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.８９（ｂｒｓ，２Ｈ）、７.３０（ｓ，２Ｈ）、７.２０（ｓ，２Ｈ）、７.１０（ｓ，１Ｈ）、３.８１（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.６８（ｂｒｄ，Ｊ＝１１.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.０８（ｑ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.００（ｓ，１Ｈ）、２.９７－２.８９（ｍ，３Ｈ）、２.５５（ｓ，６Ｈ）、２.５１（ｂｒｓ，８Ｈ）、２.１０－２.０５（ｍ，２Ｈ）、１.８０（ｂｒｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.２４（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，４Ｈ）、１.１８（ｓ，１Ｈ）
実施例６６：４－［１－（２,６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－２－［４－（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド］－１Ｈ－イミダゾール－４－イル］－Ｎ－エチルピペリジン－１－カルボキシアミド
Figure 2023546371000040
化合物６３（１０ｍｇ、０.０２１ミリモル）のＤＣＭ（０.４ｍＬ）中溶液に、イソシアン酸エチル（１３ｍｇ、０.１３ミリモル）を、つづいてＤＩＥＡ（０.０２７ｍＬ、０.１６ミリモル）を添加した。得られた溶液を室温で一夜にわたって撹拌した。該粗材料を逆相ＨＰＬＣに付して精製し、実施例６６（３.０ｍｇ、０.００４ミリモル、収率１５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５０.２２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.９０（ｂｒｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.３９（ｓ，１Ｈ）、７.２４（ｓ，１Ｈ）、７.１７（ｂｒｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.０９（ｓ，１Ｈ）、６.９８－６.８９（ｍ，３Ｈ）、４.０１（ｂｒｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.８９（ｓ，１Ｈ）、３.８３（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.１１－３.０３（ｍ，２Ｈ）、２.９４（ｑ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.７８（ｂｒｔ，Ｊ＝１１.９Ｈｚ，２Ｈ）、１.９８－１.９１（ｍ，２Ｈ）、１.５０－１.３９（ｍ，２Ｈ）、１.１９（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.０３（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）
実施例６７：Ｎ－｛４－［１－（３－カルバモイルプロパノイル）ピペリジン－４－イル］－１－（２,６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル｝－４－（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド
Figure 2023546371000041
４－アミノ－４－オキソブタン酸（５ｍｇ、０.０４２ミリモル）のＤＭＦ（０.２ｍＬ）中溶液に、ＢＯＰ（１２ｍｇ、０.０２６ミリモル）を、つづいてＤＩＥＡ（０.０１８ｍＬ、０.１１ミリモル）を添加した。得られた溶液を室温で１０分間撹拌した。この混合物に、実施例６３（１０ｍｇ、０.０２１ミリモル）のＤＭＦ（０.２ｍＬ）中溶液を添加した。反応物を室温で一夜撹拌した。粗材料を逆相ＨＰＬＣに付して精製し、実施例６７（１ｍｇ、０.００２ミリモル、収率９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７８.１４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.９０（ｂｒｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.４５（ｓ，１Ｈ）、７.２９（ｂｒｄ，Ｊ＝１３.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９（ｂｒｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.１６（ｓ，１Ｈ）、７.０２（ｓ，１Ｈ）、６.９６（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ，２Ｈ）、６.７１（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.４４（ｂｒｄ，Ｊ＝１３.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.９６（ｂｒｄ，Ｊ＝１３.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.８２（ｓ，３Ｈ）、３.１２（ｂｒｔ，Ｊ＝１２.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.９２－２.８３（ｍ，１Ｈ）、２.６７（ｂｒｔ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.３６－２.２８（ｍ，２Ｈ）、２.０４（ｂｒｄ，Ｊ＝１３.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.９７（ｂｒｄ，Ｊ＝１１.９Ｈｚ，１Ｈ）、１.９０（ｓ，２Ｈ）、１.５８－１.４８（ｍ，１Ｈ）、１.４５－１.３５（ｍ，１Ｈ）
実施例６８および６９（表３）は実施例６７で説明されるように製造された。
実施例７０：Ｎ－（１－（２,６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－４－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド
Figure 2023546371000042
中間体４：１－（２,６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）グアニジン
Ｎ,Ｎ’－ジ－Ｂｏｃ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミジン（７８０ｍｇ、２.５ミリモル）のクロロホルム（５ｍＬ）中溶液に、２,６－ジフルオロ－４－メトキシアニリン（４００ｍｇ、２.５ミリモル）を添加し、該混合物を５５℃で１６時間撹拌した。Ｎ,Ｎ’－ジ－Ｂｏｃ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミジン（２００ｍｇ）をさらに加え、加熱をさらに２４時間続けた。該混合物を室温まで冷却し、次にシリカゲルクロマトグラフィーに付し、２～２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、ジ－tert－ブチル ［（２,６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）カルボニミドイル（carbonimidoyl）］ビスカルバメート（３７０ｍｇ、収率３７％）を白色の固体として得た。
次に、その白色固体をジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（２.３ｍＬ、９.１ミリモル）で処理し、該混合物を４８時間放置した。混合物を蒸発させ、ついでＡＣＮと、つづいてジエチルエーテルからの共蒸発に付し、１－（２,６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）グアニジン・ＨＣｌ（２３０ｍｇ、収率１００％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０２.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９.２９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.５７（ｂｒｓ，４Ｈ）、６.９２（ｄ，Ｊ＝９.６Ｈｚ，２Ｈ）、３.８１（ｓ，３Ｈ）
中間体５：１－（２,６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－４－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－２－アミン：
中間体４（２４ｍｇ、０.１０ミリモル）および炭酸カリウム（４２ｍｇ、０.３０ミリモル）のＥｔＯＨ（０.３３ｍＬ）中混合物に、１－ブロモ－３－メチルブタン－２－オン（１２μｌ、０.１０ミリモル）を添加し、該混合物を還流温度で１０分間加熱した。該混合物を室温まで冷却させ、真空下で溶媒を除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、０.５～１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して精製し、表記化合物（１５ｍｇ、０.０６ミリモル、収率５６％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６８.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ６.６９－６.５５（ｍ，２Ｈ）、６.２７（ｓ，１Ｈ）、４.３１（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.８５（ｓ，３Ｈ）、２.７９（ｓｐｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.２５（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，６Ｈ）
実施例７０：Ｎ－（１－（２,６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－４－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド）
中間体５（１５ｍｇ、０.０６ミリモル）および４－（ジフルオロメトキシ）安息香酸（１６ｍｇ、０.０８４ミリモル）のＤＭＦ（０.５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（０.０３５ｍＬ、０.２０ミリモル）を、つづいてＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０.１０ミリモル）を添加し、該混合物を１６時間撹拌した。混合物を７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、１.５Ｍ Ｋ２ＨＰＯ４で洗浄し、ついで乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、５～４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出し、つづいて逆相ＨＰＬＣに付して精製し、表記化合物（１０ｍｇ、０.０２２ミリモル、収率４０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３８.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.９１（ｂｒｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.３０（ｔ，Ｊ＝７３.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２０（ｂｒｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.０５（ｓ，１Ｈ）、６.９８（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.８４（ｓ，３Ｈ）、２.９５（ｄｔ，Ｊ＝１３.８、６.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.２５（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，６Ｈ）
実施例７１および７２（表３）は実施例７０で説明されるように製造された。
実施例７３：Ｎ－（１－（２,６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－４－（（５－メチル－１,３,４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド
Figure 2023546371000043
化合物７２（実施例７０で説明されるように製造）（３０ｍｇ、０.０６２ミリモル）のＤＣＭ（０.６ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン（０.０２０ｍＬ、０.６２ミリモル）を加え、その混合物を１６時間撹拌した。該混合物をＤＣＭから２回蒸発させ、真空下に置き、Ｎ－（１－（２,６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－４－（２－ヒドラジニル－２－オキソエチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド（２９ｍｇ、０.０６２ミリモル、収率９９％）を白色の固体として得た。該固体（１４ｍｇ、０.０３０ミリモル）および酢酸（２.１μｌ、０.０３６ミリモル）のジオキサン（０.２５ｍＬ）中溶液に、１－プロパンホスホン酸環状無水物（ＥｔＯＡｃ中５０％）（０.０４５ｍＬ、０.０７５ミリモル）を加え、該反応物を７０℃で１.５時間加熱した。新たな１－プロパンホスホン酸環状無水物（ＥｔＯＡｃ中５０％）（０.０４５ｍＬ、０.０７５ミリモル）を添加し、該反応物を１０５℃で１.５時間加熱した。該反応物を室温まで冷却させ、窒素の流れの下で蒸発させ、ついで濾過した。粗材料を逆相ＨＰＬＣに付して精製し、表記化合物（４ｍｇ、７.４マイクロモル、収率２５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９２.１２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.８２（ｂｒｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.３１（ｔ，Ｊ＝７２.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２３（ｂｒｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.１６（ｓ，１Ｈ）、６.８８（ｂｒｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.１６（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.７６（ｓ，３Ｈ）、２.４８（ｓ，３Ｈ）
実施例７４：Ｎ－（１－（２,６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－４－（３－ヒドロキシシクロブチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド
Figure 2023546371000044
中間体６：１－（３－（ベンジルオキシ）シクロブチル）－２－ブロモエタン－１－オン
１－（３－（ベンジルオキシ）シクロブチル）エタン－１－オン（４３０ｍｇ、２.１ミリモル）の０℃でのＥｔＯＨ（５.３ｍＬ）中溶液に、臭素（１１０μｌ、２.１ミリモル）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）中溶液を滴下して加えた。該混合物を０℃で２時間撹拌し、室温までの加温に供し、１６時間撹拌した。該混合物をＮａＨＣＯ３飽和溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、中間体６（２８０ｍｇ、１.０ミリモル、収率４７％）をシスおよびトランス異性体として得、それを次の工程に直接用いた。
中間体７：４－（３－（ベンジルオキシ）シクロブチル）－１－（２,６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－アミン
中間体４（２１０ｍｇ、０.７７ミリモル）および炭酸カリウム（３２０ｍｇ、２.３０ミリモル）のＥｔＯＨ（２.６ｍＬ）中混合物に、中間体６（２８０ｍｇ、１.０ミリモル）を加え、該混合物を８０℃で２.５時間撹拌した。該混合物を室温に冷却し、ＤＣＭで希釈して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、０～２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して精製し、中間体７（２７０ｍｇ、０.７ミリモル、収率９１％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.７７分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８６.１
中間体８：Ｎ－（４－（３－（ベンジルオキシ）シクロブチル）－１－（２,６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド
中間体７（２７０ｍｇ、０.７ミリモル）および４－（ジフルオロメトキシ）安息香酸（１６０ｍｇ、０.８４ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（０.３７ｍＬ、２.１ミリモル）を、つづいてＨＡＴＵ（４００ｍｇ、１.０５ミリモル）を添加し、該混合物を８０℃で３日間撹拌した。該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、中間体８（１８５ｍｇ、０.３３ミリモル、収率４７％）をシスおよびトランス異性体の混合物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.９３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５６.０
実施例７４：Ｎ－（１－（２,６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－４－（３－ヒドロキシシクロブチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド
中間体８（１８０ｍｇ、０.３３ミリモル）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、１０％Ｐｄ－Ｃ（３５ｍｇ、０.０３３ミリモル）を加えた。該反応物を水素雰囲気下にて室温で一夜撹拌した。該混合物をセライトパッドを介して濾過し、減圧下で濃縮した。該材料を逆相ＨＰＬＣに付して精製し、表記化合物（７.７ｍｇ、０.０１６ミリモル、収率５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６６.１（Ｍ＋Ｈ）＋：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.００－７.８１（ｍ，２Ｈ）、７.０９（ｂｒｓ，５Ｈ）、６.９５－６.８２（ｍ，１Ｈ）、４.５１－４.３２（ｍ，１Ｈ）、４.３１－４.２０（ｍ，１Ｈ）、３.９４－３.８６（ｍ，３Ｈ）、２.４５－２.２８（ｍ，２Ｈ）、２.２９－２.１４（ｍ，２Ｈ）
実施例７５：Ｎ－（１－（２,６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－４－（２－アザスピロ［３.３］ヘプタン－６－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド
Figure 2023546371000045
中間体９：tert－ブチル ６－アセチル－２－アザスピロ［３.３］ヘプタン－２－カルボキシレート
Ｎ,Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン・塩酸塩（２００ｍｇ、２.１ミリモル）、２－（tert－ブトキシカルボニル）－２－アザスピロ［３.３］ヘプタン－６－カルボン酸（２５０ｍｇ、１.０４ミリモル）およびＴＥＡ（０.７ｍＬ、５.１８ミリモル）の０℃でのＤＣＭ（１０ｍＬ）中の撹拌した溶液に、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％、１.２ｍＬ、２.１ミリモル）をアルゴン雰囲気下にて滴下して加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌させた。該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、１Ｎ ＨＣｌ溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、０～１００％ＥｔＡＯｃ／ヘキサンで溶出して精製し、それを次に臭素化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中３Ｍ）（１.１ｍＬ、３.２ミリモル）で処理して表記化合物（２２７ｍｇ、０.９５ミリモル、収率９０％）を得た。
中間体１０：tert－ブチル ６－（２－アミノ－１－（２,６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－アザスピロ［３.３］ヘプタン－２－カルボキシレート
中間体４（２１０ｍｇ、０.７７ミリモル）および炭酸カリウム（２１２ｍｇ、１.５３２ミリモル）のＡＣＮ（７.６ｍＬ）中混合物に、中間体９（２２０ｍｇ、０.９２ミリモル）および四臭化炭素（３００ｍｇ、０.９２ミリモル）を添加した。該混合物を７０℃で一夜加熱した。該混合物をＤＣＭで希釈し、セライトを介して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を逆相分取性ＨＰＬＣに付して精製し、中間体１０（６７ｍｇ、０.１６ミリモル、収率２１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２１.１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例７５：Ｎ－（１－（２,６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－４－（２－アザスピロ［３.３］ヘプタン－６－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド
中間体１０（６７ｍｇ、０.１６ミリモル）および４－（ジフルオロメトキシ）安息香酸（４５ｍｇ、０.２４ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（０.０８３ｍＬ、０.４７ミリモル）を、つづいてＨＡＴＵ（９１ｍｇ、０.２４ミリモル）を添加し、該混合物を８０℃で６時間撹拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮した。その粗残渣を５０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（１.０ｍＬ）で３０分間処理した。該混合物を減圧下で濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣに付して精製し、表記化合物（１８ｍｇ、０.０３６ミリモル、収率２３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９１.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４） δ ７.８８（ｂｒｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.２３－７.１５（ｍ，２Ｈ）、７.０４－６.７２（ｍ，４Ｈ）、３.８５（ｓ，３Ｈ）、３.５１－３.４１（ｍ，１Ｈ）、２.７９－２.７０（ｍ，２Ｈ）、２.５８－２.５０（ｍ，２Ｈ）、１.５０－１.２６（ｍ，４Ｈ）
実施例７６：Ｎ－（１－（２,６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－４－（４－ヒドロキシシクロヘキシル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド
Figure 2023546371000046
中間体１１：Ｎ－（１－（２,６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－４－（１,４－ジオキサスピロ［４.５］デカン－８－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド
中間体１１を実施例７４にて説明されるように中間体４および１－（１,４－ジオキサスピロ［４.５］デカン－８－イル）エタン－１－オンから製造し、中間体１１（３９０ｍｇ、０.７２ミリモル、収率６３％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ、Ｒｔ＝０.８３分）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３６.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.０４－７.７９（ｍ，２Ｈ）、７.３８－６.８２（ｍ，６Ｈ）、３.９７－３.７０（ｍ，７Ｈ）、２.８２－２.６６（ｍ，１Ｈ）、１.７９－１.４４（ｍ，８Ｈ）
中間体１２：Ｎ－（１－（２,６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－４－（４－オキソシクロヘキシル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド
中間体１１（３９０ｍｇ、０.７３ミリモル）およびＴＦＡ（３ｍＬ）の混合物を室温で３日間撹拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、中間体１２（３１０ｍｇ、０.６４ミリモル、収率８７％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ、Ｒｔ＝０.８０分）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９２.０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例７６：Ｎ－（１－（２,６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－４－（４－ヒドロキシシクロヘキシル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド
中間体１２（４０ｍｇ、０.０８１ミリモル）の室温でのＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ４（５ｍｇ、０.１３ミリモル）を添加した。該反応物を室温で２時間撹拌した。該反応混合物をセライトを介して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣに付して精製し、実施例７６（６ｍｇ、０.０１１ミリモル、収率１４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９４.０３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.９０（ｂｒｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.３９－７.０３（ｍ，３Ｈ）、６.９５－６.８４（ｍ，３Ｈ）、３.８３（ｓ，３Ｈ）、３.７１－３.５９（ｍ，１Ｈ）、２.７１－２.６４（ｍ，１Ｈ）、１.８５－１.７６（ｍ，２Ｈ）、１.７４－１.６３（ｍ，４Ｈ）、１.６２－１.５２（ｍ，２Ｈ）
実施例７７：Ｎ－（１－（２,６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－４－（（６－フルオロ－１Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド
Figure 2023546371000047
中間体１３：メチル ２－（１－（２,６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－２－（４－（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－メチルプロパノエート
中間体１３は実施例７４で説明されるように製造された。
中間体１４：２－（１－（２,６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－２－（４－（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－メチルプロパノエート・Ｎａ塩
中間体１３（２１０ｍｇ、０.４２ミリモル）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３：１、４ｍＬ）中の撹拌溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（０.８５ｍＬ、０.８５ミリモル）を添加した。該混合物を室温で３日間撹拌した。該混合物を濃縮し、次の工程にて直接用いた。
中間体１５：Ｎ－（４－（２－（（２－アミノ－５－フルオロピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－１－（２,６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド
中間体１４（４７ｍｇ、０.１ミリモル）、５－フルオロピリジン－２,３－ジアミン（１６ｍｇ、０.１３ミリモル）、ＨＡＴＵ（４９ｍｇ、０.１３ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０.０５２ｍＬ、０.３０ミリモル）のＡＣＮ（２ｍＬ）中混合物を室温で一夜撹拌した。該粗材料をＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させて濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーに付し、０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、中間体１４（１２ｍｇ、０.０２１ミリモル、収率２２％）を得た。
実施例７７：Ｎ－（１－（２,６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－４－（（６－フルオロ－１Ｈ－イミダゾ［４,５－ｂ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド
中間体１５（１２ｍｇ、０.０２１ミリモル）およびＡｃＯＨ（１ｍＬ）の混合物を９５℃で３時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、ＤＭＦで希釈し、逆相ＨＰＬＣに付して精製し、表記化合物（３ｍｇ、０.００５ミリモル、収率５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４５.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.２３（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８４（ｂｒｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.７０（ｂｒｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３－６.６３（ｍ，６Ｈ）、４.３１（ｓ，２Ｈ）、３.８２（ｓ，３Ｈ）
実施例７８－８１（表３）は実施例７５にて説明されるように製造された。
実施例８２：Ｎ－（１－（２,６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－４－（３－（（２,２,２－トリフルオロエチル）アミノ）シクロブチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド
Figure 2023546371000048
実施例８１（２０ｍｇ、０.０４０ミリモル）のＴＨＦ（０.４ｍＬ）およびＴＥＡ（５６μｌ、０.４０ミリモル）中溶液に、２,２,２－トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホネート（２３ｍｇ、０.１０ミリモル）を添加した。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。該反応混合物をＤＭＦで希釈し、逆相ＨＰＬＣに付して精製し、実施例８２（１６ｍｇ、０.０２８ミリモル、収率７０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４７.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.０５－７.７６（ｍ，２Ｈ）、７.２１－７.０８（ｍ，２Ｈ）、７.０５－６.６３（ｍ，４Ｈ）、４.２４－４.０３（ｍ，１Ｈ）、３.８８－３.８１（ｍ，３Ｈ）、３.５２－３.４３（ｍ，１Ｈ）、２.９１（ｓ，３Ｈ）、２.６３－２.５４（ｍ，２Ｈ）、２.４９（ｂｒｓ，２Ｈ）
実施例８３：Ｎ－［１－（２,６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－４－（３－メタンスルホンアミドシクロブチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］－４－（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド（表３）は実施例８２で説明されるように製造された。
表４にて列挙される以下の実施例は、上記される操作に従って合成された。
表４
Figure 2023546371000049
Figure 2023546371000050
Figure 2023546371000051
表中に示される実施例のＮＭＲデータ：
実施例２：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.９５－７.８７（ｍ，３Ｈ）、７.８１（ｂｒｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.３９（ｂｒｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，４Ｈ）、７.３２（ｔ，Ｊ＝７３.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９－７.２０（ｍ，３Ｈ）、７.００（ｂｒｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.７４（ｂｒｓ，３Ｈ）
実施例３：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.８９（ｓ，１Ｈ）、７.８４（ｂｒｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.３９－７.３４（ｍ，２Ｈ）、７.３３－７.２７（ｍ，２Ｈ）、７.２４（ｂｒｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、６.９０（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ，２Ｈ）、６.８２（ｂｒｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.７０－３.６７（ｍ，６Ｈ）
実施例４：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.８８－７.７８（ｍ，５Ｈ）、７.２７（ｔ，Ｊ＝７３.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５－７.１９（ｍ，４Ｈ）、６.８９（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.７７（ｓ，３Ｈ）
実施例５：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０.９１（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.９１－７.８１（ｍ，３Ｈ）、７.７７（ｓ，１Ｈ）、７.６２（ｂｒｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１（ｂｒｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０（ｔ，Ｊ＝７３.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４（ｂｒｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、６.９０（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.７５（ｂｒｓ，３Ｈ）、２.３５（ｓ，３Ｈ）
実施例６：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.０７（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.００（ｂｒｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.８５（ｂｒｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.７５（ｂｒｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.３０（ｔ，Ｊ＝７３.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４（ｂｒｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、６.９２（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.７６（ｓ，３Ｈ）
実施例７：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.９２－７.７８（ｍ，５Ｈ）、７.３６－７.０６（ｍ，１Ｈ）、７.３０（ｔ，Ｊ＝７３.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１６.１、８.３Ｈｚ，４Ｈ）、６.９０（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.７６（ｂｒｓ，３Ｈ）
実施例８：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.８２（ｂｒｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.６８（ｂｒｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.４９－７.３９（ｍ，２Ｈ）、７.３２－７.１１（ｍ，４Ｈ）、６.９３（ｂｒｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.７６（ｂｒｓ，３Ｈ）、２.２１（ｂｒｓ，３Ｈ）
実施例９：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.３２（ｓ，１Ｈ）、８.０１（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.９７－７.８２（ｍ，６Ｈ）、７.５８－７.４０（ｍ，２Ｈ）、７.３１（ｔ，Ｊ＝７３.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５（ｂｒｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、６.９３（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.７７（ｂｒｓ，３Ｈ）
実施例１０：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.９５（ｓ，１Ｈ）、７.８３（ｂｒｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.６３（ｂｒｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７－７.３９（ｍ，１Ｈ）、７.２７（ｔ，Ｊ＝７３.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.２３（ｂｒｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.０７（ｂｒｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.８９（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.７７（ｓ，３Ｈ）
実施例１１：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.８９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８１（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１４.７、８.４Ｈｚ，４Ｈ）、７.４８－７.４０（ｍ，２Ｈ）、７.２７（ｔ，Ｊ＝７３.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２３（ｂｒｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、６.８９（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.７７（ｂｒｓ，３Ｈ）
実施例１２：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.９９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８７－７.８０（ｍ，３Ｈ）、７.７５（ｂｒｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３（ｂｒｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４－７.０９（ｍ，４Ｈ）、６.９１（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.７６（ｂｒｓ，３Ｈ）
実施例１３：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.８２（ｂｒｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.７１（ｂｒｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.４８（ｂｒｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.２９（ｔ，Ｊ＝７３.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２（ｂｒｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、６.９３（ｂｒｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.７６（ｂｒｓ，３Ｈ）、２.２１（ｂｒｓ，３Ｈ）
実施例１４：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.８７（ｂｒｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.７５－７.７１（ｍ，４Ｈ）、７.３３（ｔ，Ｊ＝７３.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、６.９８（ｂｒｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、６.９２（ｂｒｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.７８（ｓ，６Ｈ）
実施例１５：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.９１－７.７８（ｍ，３Ｈ）、７.６９（ｂｒｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.３３（ｔ，Ｊ＝７３.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.２３（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１８.６、８.０Ｈｚ，４Ｈ）、６.９２（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.７７（ｓ，３Ｈ）、２.３１（ｓ，３Ｈ）
実施例１６：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.１０（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.９７（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.８３（ｂｒｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，４Ｈ）、７.２８（ｔ，Ｊ＝７３.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２３（ｂｒｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ）、６.９１（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.７６（ｂｒｓ，３Ｈ）
実施例１７：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.１９（ｓ，１Ｈ）、８.１３（ｂｒｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.０６（ｓ，１Ｈ）、７.８５（ｂｒｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.７０（ｂｒｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５－７.５９（ｍ，１Ｈ）、７.３０（ｔ，Ｊ＝７３.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４（ｂｒｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、６.９２（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.７７（ｓ，３Ｈ）
実施例１８：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.０２（ｂｒｓ，２Ｈ）、７.８５（ｂｒｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.７７（ｂｒｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０（ｔ，Ｊ＝７３.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２３（ｂｒｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ）、６.９２（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.７６（ｂｒｓ，３Ｈ）
実施例１９：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０.５３（ｓ，１Ｈ）、７.９０（ｂｒｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.７５（ｓ，１Ｈ）、７.６８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.５５（ｂｒｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３－７.４２（ｍ，１Ｈ）、７.３８（ｂｒｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５（ｔ，Ｊ＝７３.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.２７（ｂｒｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.００（ｂｒｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、６.７７（ｂｒｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.５４（ｂｒｔ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.７５（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.２０（ｂｒｔ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）
実施例２０：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.３８（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.３４（ｓ，１Ｈ）、７.９０（ｂｒｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.８４（ｓ，１Ｈ）、７.７８（ｂｒｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１（ｂｒｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.３４（ｔ，Ｊ＝７３.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.２７（ｂｒｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.０２（ｂｒｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.７５（ｓ，３Ｈ）
実施例２１：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０.６４（ｓ，１Ｈ）、８.１３－７.９９（ｍ，１Ｈ）、７.９１（ｂｒｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝３.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１（ｂｒｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６（ｔ，Ｊ＝７３.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.３２（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.２８（ｂｒｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.１７（ｂｒｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.０１（ｂｒｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.７５（ｓ，３Ｈ）
実施例２２：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.３４（ｓ，１Ｈ）、８.０５－７.９７（ｍ，２Ｈ）、７.９７－７.９１（ｍ，２Ｈ）、７.８５（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｂｒｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８－７.４０（ｍ，３Ｈ）、７.３６－７.１２（ｍ，３Ｈ）、７.１４（ｓ，１Ｈ）、７.０７－７.００（ｍ，２Ｈ）、３.７７（ｓ，３Ｈ）
実施例２３：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.２２（ｓ，１Ｈ）、８.１０（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.９６（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.９１（ｂｒｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.５４－７.３９（ｍ，５Ｈ）、７.３４（ｔ，Ｊ＝７３.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８（ｂｒｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.０２（ｂｒｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.７５（ｓ，３Ｈ）
実施例２４：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.９６（ｓ，１Ｈ）、７.９０（ｂｒｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.８３（ｄ，Ｊ＝３.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４（ｄ，Ｊ＝３.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２（ｂｒｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.３５（ｔ，Ｊ＝７３.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８（ｂｒｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.０１（ｂｒｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.７５（ｓ，３Ｈ）
実施例２５：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０.６４（ｓ，１Ｈ）、８.０５（ｂｒｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.９１（ｂｒｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.６９（ｂｒｄ，Ｊ＝３.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２（ｂｒｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.３５（ｔ，Ｊ＝７３.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，５Ｈ）、７.０１（ｂｒｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.７５（ｓ，３Ｈ）
実施例２６：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.９７（ｓ，１Ｈ）、７.９０（ｂｒｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.７１（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３（ｂｒｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.３４（ｔ，Ｊ＝７３.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２－７.２５（ｍ，３Ｈ）、７.０７（ｓ，１Ｈ）、７.０２（ｂｒｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.７５（ｓ，３Ｈ）
実施例２７：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.１３－７.８５（ｍ，３Ｈ）、７.６５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.３１－６.９９（ｍ，６Ｈ）、３.８５（ｓ，３Ｈ）、２.７２－２.６１（ｍ，１Ｈ）、２.００（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.７７（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.６９（ｂｒｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.３６（ｂｒｔ，Ｊ＝９.６Ｈｚ，４Ｈ）、１.２３（ｂｒｓ，１Ｈ）
実施例２９：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.２１（ｓ，１Ｈ）、７.８９（ｂｒｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.４１（ｂｒｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.３３（ｔ，Ｊ＝７３.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２７（ｂｒｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.０２（ｂｒｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，３Ｈ）、４.３９（ｑ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.７５（ｓ，３Ｈ）、１.３３（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
実施例３０：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０.６７（ｓ，１Ｈ）、８.１０（ｓ，１Ｈ）、７.８８（ｂｒｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.３９（ｂｒｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.３５（ｔ，Ｊ＝７３.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２７（ｂｒｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.００（ｂｒｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ）、４.２６（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.７４（ｓ，３Ｈ）、１.２９（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）
実施例３２：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.０５（ｂｒｄ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ｂｒｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４－７.６１（ｍ，１Ｈ）、７.４９－６.９１（ｍ，７Ｈ）、３.９０－３.６７（ｍ，３Ｈ）、１.３３－１.２３（ｍ，９Ｈ）
実施例３３：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０.８２（ｓ，１Ｈ）、８.０５（ｂｒｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７（ｂｒｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.６５（ｂｒｄ，Ｊ＝３.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６－７.２０（ｍ，５Ｈ）、７.２９（ｔ，Ｊ＝７３.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.８９（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.７９（ｓ，３Ｈ）
実施例３４：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.３９（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.２４（ｓ，１Ｈ）、７.８６（ｂｒｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.８２（ｓ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８（ｔ，Ｊ＝７３.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）、６.９１（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.７９（ｓ，３Ｈ）
実施例３６：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.９２－７.８４（ｍ，３Ｈ）、７.８２－７.７４（ｍ，１Ｈ）、７.６５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.５０－７.４１（ｍ，１Ｈ）、７.２９（ｔ，Ｊ＝７３.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５（ｂｒｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）、６.９１（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.８０（ｓ，３Ｈ）
実施例３７：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.９６－７.７８（ｍ，２Ｈ）、７.２４－７.１０（ｍ，３Ｈ）、７.１０－６.９９（ｍ，２Ｈ）、６.８７（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.９２－３.７０（ｍ，３Ｈ）、２.０４－１.７７（ｍ，１Ｈ）、０.８２（ｂｒｓ，２Ｈ）、０.６９（ｂｒｓ，２Ｈ）
実施例３８：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.０４（ｓ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.２６（ｔ，Ｊ＝７３.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２（ｂｒｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）、６.８８（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.２Ｈｚ，２Ｈ）、４.２８（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.７９（ｓ，３Ｈ）、１.３０（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）
実施例３９：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.０３－７.８０（ｍ，２Ｈ）、７.３６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.２７－７.０６（ｍ，３Ｈ）、７.０４－６.８０（ｍ，３Ｈ）、３.８９（ｂｒｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，３Ｈ）、２.６１（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.２２（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ）
実施例４０：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.９８（ｓ，１Ｈ）、７.８５（ｂｒｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，３Ｈ）、７.６６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.３１（ｔ，Ｊ＝７３.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５（ｂｒｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、６.９２（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.７７（ｓ，３Ｈ）
実施例４２：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.１１（ｓ，１Ｈ）、７.８８（ｂｒｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.４０（ｂｒｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.３１（ｔ，Ｊ＝７３.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６（ｂｒｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.０１（ｂｒｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.７６（ｓ，３Ｈ）
実施例４３：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.１３（ｓ，１Ｈ）、７.８７（ｂｒｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.３９（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.３４（ｔ，Ｊ＝７３.４Ｈｚ，１Ｈ）,７.２７（ｂｒｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.０１（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.７４（ｓ，３Ｈ）
実施例４５：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.８９（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.８２（ｓ，１Ｈ）、７.３９（ｂｒｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.３５（ｔ，Ｊ＝７３.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６（ｂｒｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.０１（ｓ，２Ｈ）、３.８９（ｓ，１Ｈ）、３.７４（ｓ，３Ｈ）、３.１７（ｓ，１Ｈ）、２.８９（ｓ，１Ｈ）、２.７３（ｂｒｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，５Ｈ）
実施例４６：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.１１（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８９（ｂｒｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.８５（ｓ，１Ｈ）、７.３９（ｂｒｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.３５（ｔ，Ｊ＝７３.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.２７（ｂｒｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.０１（ｂｒｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.７５（ｓ，３Ｈ）、３.４６（ｂｒｔ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.６５（ｂｒｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ）；３個のアルキルのプロトンがＤＭＳＯ溶媒のピークによって見えなくなっている。
実施例４７：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.７９（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.５４（ｓ，１Ｈ）、８.４４（ｂｒｄ，Ｊ＝４.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.９２（ｓ，１Ｈ）、７.８３（ｂｒｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.７３（ｂｒｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５（ｄｄ，Ｊ＝７.３、４.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１（ｔ，Ｊ＝７３.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４（ｂｒｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、６.９２（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.１Ｈｚ，２Ｈ）、４.４６（ｂｒｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.７７（ｓ，３Ｈ）
実施例４９：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.８７（ｓ，１Ｈ）、７.８３（ｂｒｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.６７（ｂｒｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２（ｔ，Ｊ＝７３.４Ｈｚ，１Ｈ）、 ７.２４（ｂｒｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、６.９１（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.８９（ｓ，１Ｈ）、３.７７（ｓ，３Ｈ）、３.７４－３.６８（ｍ，１Ｈ）、１.８６－１.７６（ｍ，４Ｈ）、１.４７－１.３６（ｍ，２Ｈ）、１.２９－１.２０（ｍ，２Ｈ）
実施例５０：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.９０－７.８２（ｍ，３Ｈ）、７.３２（ｔ，Ｊ＝７３.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４（ｂｒｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、６.９０（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ，２Ｈ）、４.１８（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.８９（ｓ，１Ｈ）、３.７６（ｓ，３Ｈ）、３.６６－３.５４（ｍ，１Ｈ）、３.４５（ｓ，１Ｈ）、３.１６（ｓ，１Ｈ）、２.９１（ｂｒｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.９７－１.８２（ｍ，４Ｈ）
実施例５１：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.８６－７.８０（ｍ，４Ｈ）、７.３１（ｔ，Ｊ＝７３.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４（ｂｒｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、６.９０（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.７６（ｓ，３Ｈ）、３.４６（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.１６（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.９１（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.９０（ｂｒｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.７３（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.４１（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.２７－１.２１（ｍ，１Ｈ）、１.１５（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）
実施例５２：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.８６－７.８１（ｍ，３Ｈ）、７.３２（ｔ，Ｊ＝７３.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４（ｂｒｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、６.９０（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ，２Ｈ）、４.１２－３.９２（ｍ，１Ｈ）、３.７６（ｓ，３Ｈ）、３.４９－３.４２（ｍ，１Ｈ）、３.１６（ｂｒｄ，Ｊ＝４.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.９５－２.８７（ｍ，１Ｈ）、１.７９（ｂｒｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.３６（ｂｒｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.１５（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）
実施例５３：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.９４－７.８８（ｍ，２Ｈ）、７.８４（ｂｒｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.３３（ｔ，Ｊ＝７３.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５（ｂｒｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、６.９３（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ，２Ｈ）、４.７８（ｂｒｔ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.７７（ｓ，３Ｈ）、３.５０（ｑ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.３４（ｂｒｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.１７（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.９２（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）
実施例５４：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.９１（ｓ，１Ｈ）、７.８４（ｂｒｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.３３（ｔ，Ｊ＝７３.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４（ｂｒｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、６.９１（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.７７（ｓ，３Ｈ）、３.６４（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.４３－３.３４（ｍ，１Ｈ）、３.１７（ｂｒｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.９７－２.８７（ｍ，１Ｈ）；４個のアルキルのプロトンが観測されない（水抑制）。
実施例５５：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.９９（ｓ，１Ｈ）、７.８４（ｂｒｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.３３（ｔ，Ｊ＝７３.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５（ｂｒｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、６.９２（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.７７（ｓ，３Ｈ）、３.４８－３.４０（ｍ，１Ｈ）、３.１６（ｓ，１Ｈ）、２.９２（ｂｒｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.７４－２.６２（ｍ，３Ｈ）；４個のアルキルのプロトンがＤＭＳＯ溶媒のピークによって見えなくなっている。
実施例５６：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.６９（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.４７（ｓ，２Ｈ）、７.９４（ｓ，１Ｈ）、７.８４（ｂｒｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.３３（ｔ，Ｊ＝７３.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５（ｂｒｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、６.９３（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.１Ｈｚ，２Ｈ）、４.５７（ｂｒｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.７７（ｓ，３Ｈ）、２.４７（ｓ，３Ｈ）
実施例５７：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.８４（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ，３Ｈ）、７.２７（ｔ，Ｊ＝７３.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２３（ｂｒｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、６.８９（ｂｒｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ）、４.３３（ｂｒｄ，Ｊ＝１９.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.９１（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.７９（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.６３－３.５２（ｍ，１Ｈ）、３.５０－３.３８（ｍ，１Ｈ）、２.９８（ｓ，１Ｈ）、２.０２－１.７６（ｍ，３Ｈ）
実施例５８：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.０９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.９７（ｓ，１Ｈ）、７.８５（ｂｒｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、 ７.３３（ｔ，Ｊ＝７３.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４（ｂｒｄ，Ｊ＝ ８.５Ｈｚ，２Ｈ）、６.９２（ｂｒｄ，Ｊ＝ １０.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.７７（ｓ，３Ｈ）、１.９０（ｓ，１Ｈ）、１.２３（ｓ，１Ｈ）；アルキルのプロトンがＤＭＳＯのピークおよび水抑制によって見えなくなっている。
実施例５９：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.９２－７.８３（ｍ，３Ｈ）、７.３４（ｔ，Ｊ＝７３.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、６.９２（ｂｒｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，２Ｈ）、４.１３－４.０５（ｍ，１Ｈ）、３.７８（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.６５－３.５５（ｍ，１Ｈ）、３.５１－３.３９（ｍ，１Ｈ）、２.３８（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１２.１、７.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.３３－２.２２（ｍ，１Ｈ）、１.９９（ｂｒｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.９４－１.８６（ｍ，１Ｈ）、１.７１（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.６６－１.５５（ｍ，１Ｈ）、１.２３（ｓ，１Ｈ）
実施例６０：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.０８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８７（ｓ，１Ｈ）、７.８３（ｂｒｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.３２（ｔ，Ｊ＝７３.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４（ｂｒｄ，Ｊ＝ ８.２Ｈｚ，２Ｈ）、６.９１（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ，２Ｈ）、４.５８（ｔ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.７７（ｓ，３Ｈ）、３.３１（ｑ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.１６（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.６６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）
実施例６１：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.８８（ｓ，１Ｈ）、７.８５（ｂｒｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.３４（ｔ，Ｊ＝７３.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、６.９３（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.７８（ｓ，３Ｈ）、２.８５－２.７８（ｍ，４Ｈ）；４個のプロトンがＤＭＳＯ溶媒のピークによって見えなくなっている。
実施例６４：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.９５（ｂｒｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.４６（ｂｒｓ，２Ｈ）、７.３１（ｔ，Ｊ＝７３.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２（ｂｒｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.１７（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.１５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.０２（ｂｒｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.７７（ｓ，３Ｈ）、３.３０（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.０５（ｂｒｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.８４（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.７８－２.６３（ｍ，２Ｈ）、２.０７－２.０１（ｍ，１Ｈ）、１.７４（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.５８（ｂｒｓ，２Ｈ）
実施例６８：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.９７－７.８１（ｍ，２Ｈ）、７.３５－６.８０（ｍ，７Ｈ）、４.５３（ｂｒｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.４５（ｂｒｄ，Ｊ＝３.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.９７（ｂｒｄ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.９１－３.７４（ｍ，３Ｈ）、３.６５（ｑ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.１９－３.０８（ｍ，１Ｈ）、２.９９－２.９０（ｍ，１Ｈ）、２.８０（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.６７（ｂｒｄ，Ｊ＝１９.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.０８（ｓ，１Ｈ）、２.０６－１.９４（ｍ，２Ｈ）、１.９２（ｓ，１Ｈ）、１.５２（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.４１（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.２４（ｓ，１Ｈ）
実施例６９：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.８７－７.８１（ｍ，３Ｈ）、７.３４（ｔ，Ｊ＝７３.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４（ｂｒｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、６.９１（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ，２Ｈ）、５.１６－５.０３（ｍ，１Ｈ）、４.５０（ｂｒｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.９０（ｓ，１Ｈ）、３.７７（ｓ，３Ｈ）、３.３１－３.２４（ｍ，１Ｈ）、３.１７（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、１.９１（ｓ，１Ｈ）、１.７８－１.６３（ｍ，４Ｈ）、１.１１（ｂｒｓ，２Ｈ）
実施例７１：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.００－７.７６（ｍ，２Ｈ）、７.３８－７.２７（ｍ，４Ｈ）、７.２９－６.７８（ｍ，８Ｈ）、４.０３－３.７２（ｍ，５Ｈ）.
実施例７２：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.１０（ｂｒｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.０６（ｂｒｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、６.６６（ｓ，１Ｈ）、６.６４（ｓ，２Ｈ）、６.５４（ｔ，Ｊ＝７３.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.２５（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.８７（ｓ，３Ｈ）、３.６５（ｓ，２Ｈ）、１.３２（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
実施例７８： １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４０（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.０３－７.７４（ｍ，４Ｈ）、７.３８（ｂｒｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０－７.０７（ｍ，４Ｈ）、６.９２－６.６２（ｍ，２Ｈ）、３.８３（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.７３（ｂｒｓ，３Ｈ）
実施例７９：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.９１－７.８６（ｍ，２Ｈ）、７.３１（ｓ，１Ｈ）、７.２４－７.１７（ｍ，３Ｈ）、６.９８－６.９２（ｍ，２Ｈ）、３.９８－３.８４（ｍ，４Ｈ）、３.８１（ｓ，３Ｈ）、３.２９－３.２１（ｍ，１Ｈ）
実施例８０：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.０１－７.８０（ｍ，３Ｈ）、７.３１－７.２０（ｍ，３Ｈ）、７.１３－６.６１（ｍ，４Ｈ）、３.８７（ｓ，３Ｈ）
実施例８１：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.９６－７.７３（ｍ，２Ｈ）、７.４１－７.０８（ｍ，３Ｈ）、７.０７－７.０３（ｍ，１Ｈ）、６.９１（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.８２（ｓ，３Ｈ）、３.７０（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.４１－２.９２（ｍ，１Ｈ）、２.６７－２.５９（ｍ，２Ｈ）、２.３６－２.２６（ｍ，２Ｈ）
実施例８３：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.０５－７.７６（ｍ，２Ｈ）、７.２１－７.０８（ｍ，２Ｈ）、７.０５－６.６３（ｍ，４Ｈ）、４.２４－４.０３（ｍ，１Ｈ）、３.８８－３.８１（ｍ，３Ｈ）、３.５２－３.４３（ｍ，１Ｈ）、２.９１（ｓ，３Ｈ）、２.６３－２.５４（ｍ，２Ｈ）、２.４９（ｂｒｓ，２Ｈ）
本開示は、上記した例示としての実施例に限定されず、その本質的な属性から逸脱することなく、他の特定の形態にて具現化され得ることは当業者であれば明らかであろう。従って、実施例はすべての点で例示であり、制限的ではないとみなされることが望ましく、言及は上記した実施例よりも添付した特許請求の範囲に対してなされるものであり、従って、特許請求の範囲の意義およびその均等の範囲内に入るすべての変更はその中に包含されるものとする。

Claims (18)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2023546371000052
     ［式中：
    Ｒ１は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、（アルコキシカルボニル）アルキル、アルコキシカルボニル、（ＮＲ６Ｒ７）カルボニル、Ａｒ１、または（Ａｒ１）アルキルであり；
    Ａｒ１は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ５ａ、Ｏ、およびＳより選択される１～５個のヘテロ原子とを含む）、ヘテロシクリル（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ５ａ、Ｏ、およびＳより選択される１～５個のヘテロ原子とを含む）、またはスピロヘテロシクリル（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ５ａ、Ｏ、およびＳより選択される１～５個のヘテロ原子とを含む）であって、各々が１～５個のＲ５で置換されており；
    Ｒ２は、水素、アルキル、またはハロアルキルであり；
    Ｒ３は、フェニルまたはピリジニル（１個のＲ３ａおよび１～２個のＲ３ｂで置換される）であり；
    Ｒ３ａは、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；
    Ｒ３ｂは、水素、ハロ、またはハロアルキルであり；
    Ｒ４はフェニルまたはピリジニル（１～２個のＲ４ａで置換される）であり；
    Ｒ４ａは、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；
    Ｒ５は、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ハロアルキルアミノ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシアミド、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニルアミノ、またはヒドロキシアルキルカルボニルであり；
    Ｒ５ａは、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロアルキルカルボニル、カルボキシアミド、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、またはアルコキシカルボニルであり；
    Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８ａ、Ｏ、およびＳより選択される１～４個のヘテロ原子とを含む）、ヘテロシクリル（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８ａ、Ｏ、およびＳより選択される１～４個のヘテロ原子とを含む）、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８ａ、Ｏ、およびＳより選択される１～４個のヘテロ原子とを含む）であって、ここで該シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは１～５個のＲ８で置換されるか；
    あるいはＲ６とＲ７は、それらが結合する窒素と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８ａ、Ｏ、Ｓより選択される０～３個のさらなるヘテロ原子を含む）を形成し、ここで該ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは１～５個のＲ８で置換され；
    Ｒ８は、水素、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルコキシ、またはオキソであり；
    Ｒ８ａは、水素、ヒドロキシアルキル、またはアルキルである］
    で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。
  2. Ｒ３がフェニル（１個のＲ３ａおよび１～２個のＲ３ｂで置換される）であり；
    Ｒ３ａが、イミダゾール部分に対してパラ位にある、ハロ、ハロアルキル、またはアルコキシ置換基であって；
    Ｒ３ｂが、水素、ハロ、またはハロアルキルである、
    請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ４がフェニル（アミド部分に対してパラ位にて１個のＲ４ａで置換される）であって；
    Ｒ４ａが、ハロ、アルコキシ、またはハロアルコキシである、
    請求項１に記載の化合物。
  4. 式（ＩＩ）：
    Figure 2023546371000053
     ［式中：
    Ｒ１は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、（アルコキシカルボニル）アルキル、アルコキシカルボニル、（ＮＲ６Ｒ７）カルボニル、Ａｒ１、または（Ａｒ１）アルキルであり；
    Ａｒ１は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ５ａ、Ｏ、およびＳより選択される１～４個のヘテロ原子を含む）、ヘテロシクリル（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ５ａ、Ｏ、およびＳより選択される１～４個のヘテロ原子を含む）、スピロヘテロシクリル（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ５ａ、Ｏ、およびＳより選択される１～４個のヘテロ原子を含む）であって、各々が１～４個のＲ５で置換されており；
    Ｒ３ａはアルコキシであり；
    Ｒ３ｂは、水素、ハロまたはハロアルキルであり；
    Ｒ４ａは、ハロまたはハロアルコキシであり；
    Ｒ５は、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ハロアルキルアミノ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、またはアルキルスルホニルアミノであり；
    Ｒ５ａは、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロアルキルカルボニル、カルボキシアミド、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、またはアルコキシカルボニルであり；
    Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８ａ、Ｏ、およびＳより選択される１～４個のヘテロ原子とを含む）、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８ａ、Ｏ、およびＳより選択される１～４個のヘテロ原子とを含む）であり、ここで該シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルは、１～４個のＲ８で置換されるか；
    あるいはＲ６とＲ７は、それらが結合する窒素と一緒になって、Ｎ、ＮＲ８ａ、Ｏ、およびＳより選択される０～３個のさらなるヘテロ原子を含むヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し、ここで該ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは１～４個のＲ８で置換され；
    Ｒ８は、水素、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルコキシ、またはオキソであり；
    Ｒ８ａは、水素、ヒドロキシアルキル、またはアルキルである］
    で示される、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  5. Ｒ１がＡｒ１（１～３個のＲ５で置換される）であり；
    Ａｒ１が、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ５ａ、Ｏ、およびＳより選択される１～３個のヘテロ原子とを含む）、ヘテロシクリル（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ５ａ、Ｏ、およびＳより選択される１～３個のヘテロ原子とを含む）、スピロヘテロシクリル（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ５ａ、Ｏ、およびＳより選択される１～３個のヘテロ原子とを含む）であり、各々が１～３個のＲ５で置換され；
    Ｒ３ａがアルコキシであり；
    Ｒ３ｂが水素またはハロであり；
    Ｒ４ａがハロアルコキシであり；
    Ｒ５が、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ハロアルキルアミノ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、またはアルキルスルホニルアミノであって；
    Ｒ５ａが、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロアルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、またはアルコキシカルボニルである、
    請求項４に記載の化合物。
  6. Ａｒ１が
    Figure 2023546371000054
     であって；
    Ｒ５が、水素、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシである、
    請求項５に記載の化合物。
  7. Ａｒ１が
    Figure 2023546371000055
     であって；
    Ｒ５が、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、またはハロアルコキシである、
    請求項５に記載の化合物。
  8. Ａｒ１が
    Figure 2023546371000056
     であり；
    Ｒ５が、水素、アルキル、またはヒドロキシアルキルであって；
    Ｒ５ａが、水素、アルキル、ヒドロアルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、またはアルコキシカルボニルである、
    請求項５に記載の化合物。
  9. Ａｒ１が
    Figure 2023546371000057
     であって；
    Ｒ５が、水素、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アミノ、ハロアルキルアミノ、またはアルキルスルホニルアミノである、
    請求項５に記載の化合物。
  10. Ｒ１が（Ａｒ１）アルキルであり；
    Ｒ３ａがアルコキシであり；
    Ｒ３ｂが水素またはハロであって；
    Ｒ４ａがハロアルコキシである、
    請求項４に記載の化合物。
  11. Ａｒ１が
    Figure 2023546371000058
     であり；
    Ｒ５が、水素、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであって；
    Ｒ５ａが水素またはアルキルである、
    請求項１０に記載の化合物。
  12. Ｒ１がアルキルまたはハロアルキルであり；
    Ｒ３ａがアルコキシであり；
    Ｒ３ｂが水素またはハロであって；
    Ｒ４ａがハロアルコキシである、
    請求項４に記載の化合物。
  13. Ｒ１が、アルコキシカルボニルまたは（アルコキシカルボニル）アルキルであり；
    Ｒ３ａがアルコキシであり；
    Ｒ３ｂが水素またはハロであって；
    Ｒ４ａがハロアルコキシである、
    請求項４に記載の化合物。
  14. Ｒ１が（ＮＲ６Ｒ７）カルボニルであり；
    Ｒ６およびＲ７が、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８ａ、Ｏ、およびＳより選択される１～３個のヘテロ原子とを含む）、ヘテロアリール（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８ａ、Ｏ、およびＳより選択される１～３個のヘテロ原子とを含む）、またはヘテロアリールアルキル（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８ａ、Ｏ、およびＳより選択される１～３個のヘテロ原子とを含む）であり、ここで該シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルが１～３個のＲ８で置換されるか；
    あるいはＲ６とＲ７が、それらが結合する窒素と一緒になって、
    Figure 2023546371000059
     を形成し；
    Ｒ８が、水素、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルコキシ、またはオキソであって；
    Ｒ８ａが水素、ヒドロキシアルキル、またはアルキルである、
    請求項４に記載の化合物。
  15. Ｒ６が水素であり；
    Ｒ７が
    Figure 2023546371000060
     であって；
    Ｒ８が、水素、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキル、またはアルコキシである、
    請求項１４に記載の化合物。
  16. 請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含む、医薬組成物。
  17. 心疾患の治療方法であって、治療的に効果的な量の請求項１６に記載の医薬組成物をその必要とする患者に投与することを含む、方法。
  18. 心疾患が、狭心症、不安定狭心症、心筋梗塞、心不全、急性冠動脈疾患、急性心不全、慢性心不全、および心臓医原性損傷からなる群より選択される、請求項１７に記載の方法。
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