BR112020017744A2 - Agonistas do receptor do peptídeo fenilpirrolidinona formila 2 - Google Patents

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Vishweshwaraiah Baligar
Balaji SESHADRI
Amit Kumar Chattopadhyay
Nicholas R. Wurtz
Ellen K. Kick
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Abstract

a descrição refere-se a compostos de fórmulas (ii), (ii) que são agonistas do receptor do peptídeo formila 2 (fpr2) e/ou agonistas do receptor peptídeo formila 1 (fpr1). a descrição também fornece composições e métodos de uso dos compostos, por exemplo, para o tratamento de aterosclerose, insuficiência cardíaca, doença pulmonar obstrutiva crônica (copd) e doenças relacionadas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "AGONISTAS DO RECEPTOR DO PEPTÍDEO FENILPIRROLIDINONA FORMILA 2".
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
[001] Este pedido tem direito a prioridade de acordo com 35 U.S.C. §119 (e) para o pedido de patente provisória Norte-americano No. 62/638.556, depositado em 5 de Março de 2018, que é incorporado aqui na sua totalidade.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002] A presente invenção refere-se a novos compostos de pirrolidinona, que são agonistas do receptor do peptídeo formila 2 (FPR2) e/ou agonistas do receptor do peptídeo formila 1 (FPR1), composições que os contêm e métodos de usá-los, por exemplo, para o tratamento da aterosclerose, insuficiência cardíaca, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e doenças relacionadas.
[003] O receptor do peptídeo formila 2 (FPR2) pertence a um pequeno grupo de sete domínios transmembranares, receptores acoplados à proteína G que são expressos em múltiplos tecidos humanos, incluindo células imunes, e são conhecidos por serem importantes na defesa e inflamação do hospedeiro. O FPR2 compartilha homologia de sequência significativa com o FPR1 e o FPR3 (Journal of Autoimmunity 85, 2017, 64-77). Coletivamente, esses receptores ligam vários agonistas estruturalmente diversos, incluindo N-formil e não formil peptídeos, que agem como quimioatrativos e ativam fagócitos. O peptídeo endógeno anexina A1 e seus fragmentos N-terminais são exemplos de ligantes que se ligam ao FPR1 e FPR2 humanos. Ácidos graxos como o eicosanoide, lipoxina A4, que pertence a uma classe de pequenos mediadores de pró-resolução (SPMs), também foram identificados como um agonista para FPR2 (Ye RD., Et al., Pharmacol. Rev., 2009, 61 119-61).
[004] Foi relatado que ligantes pró-resolução de FPR2 endógenos, como lipoxina A4 e anexina A1, desencadeiam um amplo arranjo de cascatas citoplasmáticas, como acoplamento de Gi, mobilização de Ca2+ e recrutamento de β-arrestina. (Int J Mol Sci. 2013 April; 14(4): 7193-7230). O FPR2 regula igualmente os sistemas imunológicos inatos e adaptativos, incluindo neutrófilos, macrófagos, células T e B. Nos neutrófilos, os ligantes de FPR2 modulam movimento, citotoxicidade e vida útil. Nos macrófagos, o agonismo de FPR2 evita a apoptose e realça a eferocitose. (Chandrasekharan JA, Sharma-Walia N, J. Inflamm. Res., 2015, 8, 181-92). O início da resolução da inflamação pelo agonismo de FPR2 é responsável por realçar a cicatrização de ferimentos antifibróticos e o retorno do tecido lesado à homeostasia (Romano M., et al., Eur. J. Pharmacol., 2015, 5, 49-63).
[005] A inflamação crônica faz parte da via da patogênese de muitas doenças humanas e o estímulo das vias de resolução com agonistas da FPR2 pode ter igualmente efeitos protetores e reparadores. A lesão por isquemia-reperfusão (I/R) é uma característica comum de várias doenças associadas à alta morbidade e mortalidade, como infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral. A cicatrização não produtiva de ferimentos associada à morte de cardiomiócitos e remodelação patológica resultante de lesão por isquemia-reperfusão leva à formação de cicatrizes, fibrose e perda progressiva da função cardíaca. A modulação de FPR2 é proposta para realçar a cicatrização de ferimentos do miocárdio após lesão e diminuir a remodelação adversa do miocárdio (Kain V., et al., J. Mol. Cell. Cardiol., 2015, 84, 24-35). Além disso, os agonistas de pró- resolução de FPR2, no sistema nervoso central, podem ser terapêuticas úteis para o tratamento de uma variedade de condições clínicas de I/R, incluindo acidente vascular no cérebro (Gavins FN.,
Trends Pharmacol. Sci., 2010, 31 , 266-76) e lesão da medula espinhal induzida por I/R (Liu ZQ., et al., Int. J. Clin. Exp. Med., 2015, 8, 12826- 33).
[006] Além dos efeitos benéficos do direcionamento do receptor FPR2 com novos agonistas de pró-resolução para o tratamento terapêutico de lesões induzidas por I/R, a utilidade desses ligantes também pode ser aplicada a outras doenças. No sistema cardiovascular, tanto o receptor FPR2 quanto seus os agonistas de pró-resolução constataram ser responsáveis pela estabilização e cicatrização da placa aterogênica (Petri MH., et al., Cardiovasc. Res., 2015, 105, 65-74; e Fredman G., et al., Sci. Trans. Med., 2015, 7(275); 275ra20). Os agonistas de FPR2 também demonstraram ser benéficos em modelos pré-clínicos de doenças humanas inflamatórias crônicas, incluindo: doenças infecciosas, psoríase, dermatite, síndrome inflamatória intestinal, doença de Crohn, inflamação ocular, sepse, dor, doenças metabólicas/diabetes, câncer, COPD, asma e doenças alérgicas, fibrose cística, lesão pulmonar aguda e fibrose, artrite reumatoide e outras doenças articulares, doença de Alzheimer, fibrose renal e transplante de órgãos (Romano M., et al., Eur. J. Pharmacol., 2015, 5, 49-63, Perrett, M., et al., Trends in Pharm. Sei., 2015, 36, 737-755).
SUMARIO DA INVENÇÃO
[007] A presente invenção fornece novas pirrolidinona e seus análogos, que são úteis como agonistas de FPR2, incluindo estereoisômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis ou solvatos dos mesmos.
[008] A presente invenção também fornece processos e intermediários para produzir os compostos da presente invenção ou estereoisômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis ou solvatos dos mesmos.
[009] A presente invenção também fornece composições farmacêuticas compreendendo um transportador farmaceuticamente aceitável e pelo menos um dos compostos da presente invenção ou estereoisômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis ou solvatos dos mesmos.
[0010] Os compostos da invenção podem ser utilizados em terapia.
[0011] Os compostos da invenção podem ser utilizados no tratamento e/ou profilaxia de várias doenças ou distúrbios associados ao FPR2, como doenças inflamatórias, doenças cardíacas, doenças crônicas das vias aéreas, cânceres, septicemia, sintomas alérgicos, infecção por retrovírus do HIV, distúrbios circulatórios, neuroinflamação, distúrbios nervosos, dores, doenças do príon, amiloidose e distúrbios imunes. As doenças cardíacas são selecionadas a partir do grupo que consiste em angina de peito, angina instável, infarto do miocárdio, doença coronariana aguda, dano iatrogênico cardíaco e insuficiência cardíaca, incluindo, porém, não limitados a, insuficiência cardíaca aguda, insuficiência cardíaca crônica de origem isquêmica e não isquêmica , insuficiência cardíaca sistólica, insuficiência cardíaca diastólica, insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (HFREF) e insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (HFPEF).
[0012] Os compostos da invenção podem ser utilizados sozinhos, em combinação com outros compostos da presente invenção, ou em combinação com um ou mais outro(s) agente(s).
[0013] Outras características e vantagens da invenção ficarão evidentes a partir da descrição e reivindicações detalhadas a seguir.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
[0014] A invenção abrange compostos de Fórmula (I), que são agonistas do receptor do peptídeo formila 2 (FPR2) e/ou agonistas do receptor do peptídeo formila 1 (FPR1), composições que os contêm e métodos de usá-los, por exemplo, no tratamento da aterosclerose, insuficiência cardíaca, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e doenças relacionadas.
[0015] Um aspecto da invenção é um composto de Fórmula (I): (I) em que: Ar1 é fenila, piridinila, ou piridazinila e é substituída com 1 substituinte de halo, haloalquila ou haloalcóxi na posição 4 e 0-2 substituintes de halo ou haloalquila adicionais; Ar2 é fenila ou piridinila substituída com 0-2 substituintes selecionados dentre ciano, flúor, alquila, haloalquila, cicloalquila, alcóxi, e haloalcóxi; Ar3 é fenila ou piridinila e é substituída com 0-2 substituintes selecionados dentre ciano, halo, hidroxialquila, alcoxialquila, (R1R2N)alquila, (alquil)2(O)P, (alquil)(O)(NR1)S, alquilSO2, e alquilSO2NH; R1 é hidrogênio ou alquila; e R2 é hidrogênio ou alquila; ou (R1)(R2)N empregado juntamente é azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, ou morfolinila e é substituída com 0-3 substituintes selecionados dentre fluoro e alquila; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0016] Outro aspecto da invenção é um composto de Fórmula (I) onde Ar1 é fenila substituída com 1 substituinte de halo, haloalquila ou haloalcóxi na posição 4 e 0-2 substituintes de halo ou haloalquila adicionais.
[0017] Outro aspecto da invenção é um composto de Fórmula (I) onde Ar2 é fenila substituída com 0 substituinte, 1 substituinte de alquila ou cicloalquila, ou 2 substituintes de flúor.
[0018] Outro aspecto da invenção é um composto de Fórmula (I) onde Ar2 é fenila substituída com 0 substituinte ou 2 substituintes de flúor.
[0019] Outro aspecto da invenção é um composto de Fórmula (I) onde Ar3 é fenila substituída com 1-2 substituintes selecionados dentre ciano, halo, hidroxialquila, alcoxialquila, (R1R2N)alquila, (alquil)2(O)P, (alquil)(O)(NR1)S, alquilSO2, e alquilSO2NH.
[0020] Outro aspecto da invenção é um composto de Fórmula (I) onde R1 é hidrogênio e R2 é hidrogênio.
[0021] Outro aspecto da invenção é um composto de Fórmula (II): (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Ar1 é arila substituída com 1-2 R1a e 1-2 R1b ou heteroarila monocíclica com 1-3 heteroátomos selecionados dentre nitrogênio, oxigênio, e enxofre, e substituída com 1-2 R1a e 1-2 R1b; Ar2 é arila substituída com 1-4 R2a ou heteroarila de 6 membros com 1-2 átomos de nitrogênio, e substituída com 1-4 R2a; Ar3 é arila substituída com 1-4 R3a ou heteroarila monocíclica com 1-3 heteroátomos selecionados dentre nitrogênio, oxigênio, e enxofre, e substituída com 1-4 R3a; R1a é hidrogênio ou halo; R1b é halo, haloalquila, alcóxi, ou haloalcóxi;
R2a é hidrogênio, ciano, halo, alquila, hidroxialquila, haloalquila, cicloalquila, alcóxi, ou haloalcóxi; alternativamente, dois grupos R2a adjacentes são empregados juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são ligados para formar um heterociclo com 1- 4 heteroátomos selecionados dentre nitrogênio, oxigênio, e enxofre; R3a é ciano, halo, alquila, alcóxi, hidroxialquila, alcoxialquila, haloalquila, (R1R2N)alquila, R1R2N, alquilC(O)(R2)Nalquila, (alquil)2(O)P, (alcóxi)2(O)P, (alcóxi)(alquil)(O)P, (alquil)(O)(NR1)S, alquilSO2, ou alquilSO2NH; alternativamente, dois grupos R3a adjacentes são empregados juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são ligados para formar um heterociclo com 1-4 heteroátomos selecionados dentre nitrogênio, oxigênio, e enxofre;
[0022] R4a ou R4b é independentemente hidrogênio, alquila, alcóxi, hidroxilalquila, alcoxialquila, ou haloalcóxi; alternativamente, R4a e R4b juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ambos ligados para formar uma C3-6 cicloalquila; R5a ou R5b é independentemente hidrogênio, alquila, hidroxilalquila, alcoxialquila ou haloalcóxi; R1 é hidrogênio ou alquila; e R2 é hidrogênio ou alquila; ou R1R2N empregado juntamente é azetidinila, oxazolila pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, ou morfolinila, e é substituído com 0-3 substituintes selecionados dentre halo, alquila, e oxo.
[0023] Outro aspecto da invenção é um composto de Fórmula (III): (III)
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Ar1 é fenila substituída com 1-2 R1a e 1-2 R1b ou heteroarila de 6 membros com 1-3 átomos de nitrogênio e substituída com 1 R1a e 1-2 R1b; Ar3 é fenila substituída com 1-3 R3a ou heteroarila de 5 a 6 membros com 1-3 átomos de nitrogênio e substituída com 1-3 R3a; R1a é hidrogênio ou halo; R1b é halo, C1-4 haloalquila, C1-4 alcóxi, ou C1-4 haloalcóxi; R2a é hidrogênio, halo, C1-4 alquila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C1-4 alcóxi, ou C1-4 haloalcóxi; R3a é ciano, halo, C1-4 alquila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 alcoxialquila, C1-4 haloalquila, (R1R2N)C1-4 alquila, R1R2N, C1-4 alquilC(O)(R2)NC1-4 alquila,(C1-4 alquil)2(O)P, (C1-4 alcóxi)2(O)P, (C1-4 alcóxi)(C1-4 alquil)(O)P, C1-4 alquilSO2, ou C1-4 alquilSO2NH; R1R2N empregado juntamente é oxazolila ou pirrolidinila e é substituído com 0-3 substituintes selecionados dentre halo, alquila, e oxo; R4a ou R4b é independentemente hidrogênio, C1-4 alquila, ou C1-4 hidroxilalquila; alternativamente, R4a e R4b juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ambos ligados para formar uma C3-6 cicloalquila; e R5a ou R5b é independentemente hidrogênio, C1-4 alquila, C1-4 hidroxilalquila, ou C1-4 alcoxialquila.
[0024] Outro aspecto da invenção é um composto de Fórmula (II) ou (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que: Ar1 é fenila substituída com 1-2 R1a e 1-2 R1b, piridinila substituída com 1 R1a e 1-2 R1b, ou pirazinila substituída com 1 R1a e 1-2 R1b; e Ar3 é fenila substituída com 1-3 R3a, pirazolila substituída com 1-3 R3a, piridinila substituída com 1-3 R3a, ou pirimidinila substituída com 1-3 R3a.
[0025] Outro aspecto da invenção é um composto de Fórmula (IV): (IV) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Ar1 é fenila substituída com 1-2 R1a e 1-2 R1b, piridinila substituída com 1 R1a e 1-2 R1b, ou pirazinila substituída com 1 R1a e 1-2 R1b; R1a é hidrogênio ou halo; R1b é halo, C1-4 haloalquila, C1-4 alcóxi, ou C1-4 haloalcóxi; R2a é hidrogênio, halo, C1-4 alquila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C1-4 alcóxi, ou C1-4 haloalcóxi; R3a é ciano, halo, C1-3 alquila, C1-3 hidroxialquila, C1-3 alcoxialquila, C1-3 haloalquila, R1R2N, (C1-3 alquil)2(O)P, (C1-3 alcóxi)2(O)P, (C1-3 alcóxi)(C1- 3 alquil)(O)P, C1-3 alquilSO2, ou C1-3 alquilSO2NH; R4a ou R4b é independentemente hidrogênio, C1-3 alquila, ou C1-3 hidroxilalquila; alternativamente, R4a e R4b juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ambos ligados para formar uma C3-6 cicloalquila; e R5a ou R5b é independentemente hidrogênio, C1-3 alquila, C1-3 hidroxilalquila, ou C1-3 alcoxialquila.
[0026] Outro aspecto da invenção é um composto de Fórmula (V):
(V) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1a é hidrogênio ou F; R1b é halo, C1-2 haloalquila, ou C1-2 alcóxi; R2a é hidrogênio, halo, C1-3 alquila, C1-3 haloalquila, ou C3-6 cicloalquila; R3a é halo, hidroxialquila, alcoxialquila, (C1-2 alquil)2(O)P, (C1-2 alcóxi)2(O)P, (C1-2 alcóxi)(C1-2 alquil)(O)P, C1-2 alquilSO2, ou C1-2 alquilSO2NH; e R3a’ é halo.
[0027] Outro aspecto da invenção é um composto de Fórmula (V), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1a é hidrogênio ou F; R1b é F, Cl, ou CF3; R2a é hidrogênio, F, Cl, isopropila, CF3, ou ciclopropila; R3a é (CH3)2(O)P, (CH3CH2)2(O)P, (CH3CH2O)(CH3)(O)P, CH3SO2, ou CH3SO2NH; e R3a’ é F.
[0028] Outro aspecto da invenção é um composto de Fórmula (VI):
(VI) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1a é hidrogênio ou halo; R1b é halo, C1-2 haloalquila, ou C1-2 alcóxi; R2a é hidrogênio, halo, C1-3 alquila, ou C3-6 cicloalquila; R3a é (C1-2 alquil)2(O)P, (C1-2 alcóxi)2(O)P, (C1-2 alcóxi)(C1-2 alquil)(O)P, C1-2 alquilSO2, ou C1-2 alquilSO2NH.
[0029] Outro aspecto da invenção é um composto de Fórmula (VII): (VII) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Ar3 é pirazolila substituída com 1-3 R3a, piridinila substituída com 1-3 R3a, ou pirimidinila substituída com 1-3 R3a; R1a é hidrogênio ou halo;
R1b é halo, C1-4 haloalquila, C1-4 alcóxi, ou C1-4 haloalcóxi; R2a é hidrogênio, halo, C1-4 alquila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C1-4 alcóxi, ou C1-4 haloalcóxi; R3a é ciano, halo, C1-4 alquila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 alcoxialquila, (R1R2N)C1-4 alquila, R1R2N- , (C1-4 alquil)2(O)P, (C1-4 alcóxi)2(O)P, (C1-4 alcóxi)(C1-4 alquil)(O)P, C1-4 alquilSO2, ou C1-4 alquilSO2NH; R1 é hidrogênio ou alquila; R2 é hidrogênio ou alquila; ou R1R2N empregado juntamente é oxazolila ou pirrolidinila, e é substituído com 0-3 substituintes selecionados dentre halo, alquila, ou oxo; R4a ou R4b é independentemente hidrogênio, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1- 4 alcoxialquila, ou C1-4 haloalcóxi; R4a e R4b juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ambos ligados para formar uma C3-6 cicloalquila; e R5a ou R5b é independentemente hidrogênio, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1- 4 alcoxialquila, ou C1-4 haloalcóxi.
[0030] Outro aspecto da invenção é um composto de Fórmula (VIII): (VIII) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1a é hidrogênio ou halo; R1b é halo, C1-2 haloalquila, ou C1-2 alcóxi;
R2a é hidrogênio, halo, C1-3 alquila, ou C3-6 cicloalquila; R3a é (C1-2 alquil)2(O)P, (C1-2 alcóxi)2(O)P, (C1-2 alcóxi)(C1-2 alquil)(O)P, C1-2 alquilSO2, ou C1-2 alquilSO2NH; e R5a ou R5b é independentemente hidrogênio ou C1-2 alquila.
[0031] Outro aspecto da invenção é um composto de Fórmula (IX): (IX) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1a é hidrogênio ou halo; R1b é halo, C1-2 haloalquila, ou C1-2 alcóxi; R2a é hidrogênio, halo, C1-2 haloalquila, C1-3 alquila, ou C3-6 cicloalquila; Ar3 é or ; R3a é (C1-2 alquil)2(O)P, (C1-2 alcóxi)(C1-2 alquil)(O)P, orC1-2 alquilSO2NH; R3a’ é halo; R4a ou R4b é independentemente hidrogênio, C1-2 alquila, ou C1-2 hidroxialquila; ou R4a e R4b juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ambos ligados para formar uma C3-6 cicloalquila; e R5a ou R5b é independentemente hidrogênio, C1-2 alquila, C1-2 hidroxialquila, ou C1-2 alcoxialquila.
[0032] Outro aspecto da invenção é um composto de Fórmula (II), (III), (IV), (VII), ou (IX), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R4a é hidrogênio; R4b é hidrogênio; R5a é C1-2 alquila, C1-2 hidroxilalquila, ou C1-2 alcoxialquila; e R5b é hidrogênio.
[0033] Outro aspecto da invenção é um composto de fórmula (II), (III), (IV), (VII), ou (IX), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R4a é C1-2 alquila; R4b é C1-2 alquila; ou R4a e R4b são empregados juntamente para formar uma ciclopropila; R5a é hidrogênio; e R5b é hidrogênio.
[0034] Outro aspecto da invenção é um composto selecionado a partir do grupo consistindo em , , , , , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , , , , , , , , ou .
[0035] Para um composto de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), ou (IX), o escopo de qualquer exemplo de um substituinte variável, incluindo Ar1, Ar2, Ar3, R1a, R1b, R2a, R3a, R4a, R4b, R5a, R5b, R1,
R2 pode ser usado independentemente com o escopo de qualquer exemplo de um substituinte variável. Como tal, a invenção inclui combinações dos diferentes aspectos.
[0036] Em uma modalidade não limitante, para um composto de Fórmula (II), (III), (IV), (VII), ou (IX), R4a, R4b, R5a, R5b são todos hidrogênio; Ar1 é fenila, piridinila, ou pirazinila, cada qual substituída com 1 R1a e 1-2 R1b; R1a é hidrogênio ou halo; R1b é halo, C1-2 haloalquila, ou C1-2 alcóxi; Ar2 é fenila substituída com 1-4 R2a; R2a é hidrogênio, halo, C1-4 alquila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C1-4 alcóxi, ou C1-4 haloalcóxi; Ar3 é fenila, pirazolila, piridinila, ou pirimidinila, cada qual substituída com 1-4 R3a; R3a é halo, hidroxialquila, alcoxialquila, (C1-2 alquil)2(O)P, (C1-2 alcóxi)2(O)P, (C1-2 alcóxi)(C1-2 alquil)(O)P, C1-2 alquilSO2, ou C1-2 alquilSO2NH.
[0037] Em outra modalidade não limitante, para um composto de Fórmula (II), (III), (IV), (VII), ou (IX), R4a, R4b, R5a, R5b são todos hidrogênio; Ar1 é fenila substituída com 1 R1a e 1-2 R1b; R1a é hidrogênio ou halo; R1b é halo, C1-2 haloalquila, ou C1-2 alcóxi; Ar2 é fenila substituída com 1-4 R2a; R2a é hidrogênio, halo, C1-4 alquila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C1-4 alcóxi, ou C1-4 haloalcóxi; Ar3 é pirazolila substituída com 1-4 R3a; R3a é halo, hidroxialquila, alcoxialquila, (C1-2 alquil)2(O)P, (C1-2 alcóxi)2(O)P, (C1-2 alcóxi)(C1-2 alquil)(O)P, C1-2 alquilSO2, ou C1-2 alquilSO2NH.
[0038] Em outra modalidade não limitante, para um composto de Fórmula (II), (III), (IV), (VII), ou (IX), R4a, R4b, R5a, R5b são todos hidrogênio; Ar1 é fenila substituída com 1 R1a e 1-2 R1b; R1a é hidrogênio ou halo; R1b é halo, C1-2 haloalquila, ou C1-2 alcóxi; Ar2 é fenila substituída com 1-4 R2a; R2a é hidrogênio, halo, C1-4 alquila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C1-4 alcóxi, ou C1-4 haloalcóxi; Ar3 é pirimidinila substituída com 1-4 R3a; R3a é halo, hidroxialquila, alcoxialquila, (C1-2 alquil)2(O)P, (C1-2 alcóxi)2(O)P, (C1-2 alcóxi)(C1-2 alquil)(O)P, C1-2 alquilSO2, ou C1-2 alquilSO2NH.
[0039] Em outra modalidade não limitante, para um composto de Fórmula (II), (III), (IV), (VII), ou (IX), R4a, R4b, R5a, R5b são todos hidrogênio; Ar1 é fenila substituída com 1 R1a e 1-2 R1b; R1a é hidrogênio ou halo; R1b é halo, C1-2 haloalquila, ou C1-2 alcóxi; Ar2 é fenila substituída com 1-4 R2a; R2a é hidrogênio, halo, C1-4 alquila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C1-4 alcóxi, ou C1-4 haloalcóxi; Ar3 é fenila, pirazolila, piridinila, ou pirimidinila, cada qual substituída com 1-4 R3a; R3a é halo, hidroxialquila, alcoxialquila, (C1-2 alquil)2(O)P, (C1-2 alcóxi)2(O)P, (C1-2 alcóxi)(C1-2 alquil)(O)P, C1-2 alquilSO2, ou C1-2 alquilSO2NH.
[0040] Em outra modalidade não limitante, para um composto de Fórmula (II), (III), (IV), (VII), ou (IX), R4a, R4b, R5a, R5b são todos hidrogênio; Ar1 é piridinila substituída com 1 R1a e 1-2 R1b; R1a é hidrogênio ou halo; R1b é halo, C1-2 haloalquila, ou C1-2 alcóxi; Ar2 é fenila substituída com 1-4 R2a; R2a é hidrogênio, halo, C1-4 alquila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C1-4 alcóxi, ou C1-4 haloalcóxi; Ar3 é fenila substituída com 1-4 R3a; R3a é halo, hidroxialquila, alcoxialquila, (C1-2 alquil)2(O)P, (C1-2 alcóxi)2(O)P, (C1-2 alcóxi)(C1-2 alquil)(O)P, C1-2 alquilSO2, ou C1-2 alquilSO2NH.
[0041] Em outra modalidade não limitante, para um composto de Fórmula (II), (III), (IV), (VII), ou (IX), R4a, R4b, R5a, R5b são todos hidrogênio; Ar1 é piridinila substituída com 1 R1a e 1-2 R1b; R1a é hidrogênio ou halo; R1b é halo, C1-2 haloalquila, ou C1-2 alcóxi; Ar2 é fenila substituída com 1-4 R2a; R2a é hidrogênio, halo, C1-4 alquila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C1-4 alcóxi, ou C1-4 haloalcóxi; Ar3 é pirazolila substituída com 1-4 R3a; R3a é halo, hidroxialquila, alcoxialquila, (C1-2 alquil)2(O)P, (C1-2 alcóxi)2(O)P, (C1-2 alcóxi)(C1-2 alquil)(O)P, C1-2 alquilSO2, ou C1-2 alquilSO2NH.
[0042] Em outra modalidade não limitante, para um composto de
Fórmula (II), (III), (IV), (VII), ou (IX), R4a, R4b, R5a, R5b são todos hidrogênio; Ar1 é piridinila substituída com 1 R1a e 1-2 R1b; R1a é hidrogênio ou halo; R1b é halo, C1-2 haloalquila, ou C1-2 alcóxi; Ar2 é fenila substituída com 1-4 R2a; R2a é hidrogênio, halo, C1-4 alquila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C1-4 alcóxi, ou C1-4 haloalcóxi; Ar3 é piridinila substituída com 1-4 R3a; R3a é halo, hidroxialquila, alcoxialquila, (C1-2 alquil)2(O)P, (C1-2 alcóxi)2(O)P, (C1-2 alcóxi)(C1-2 alquil)(O)P, C1-2 alquilSO2, ou C1-2 alquilSO2NH.
[0043] Em outra modalidade não limitante, para um composto de Fórmula (II), (III), (IV), (VII), ou (IX), R4a, R4b, R5a, R5b são todos hidrogênio; Ar1 é piridinila substituída com 1 R1a e 1-2 R1b; R1a é hidrogênio ou halo; R1b é halo, C1-2 haloalquila, ou C1-2 alcóxi; Ar2 é fenila substituída com 1-4 R2a; R2a é hidrogênio, halo, C1-4 alquila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C1-4 alcóxi, ou C1-4 haloalcóxi; Ar3 é pirimidinila substituída com 1-4 R3a; R3a é halo, hidroxialquila, alcoxialquila, (C1-2 alquil)2(O)P, (C1-2 alcóxi)2(O)P, (C1-2 alcóxi)(C1-2 alquil)(O)P, C1-2 alquilSO2, ou C1-2 alquilSO2NH.
[0044] Em outra modalidade não limitante, para um composto de Fórmula (II), (III), (IV), (VII), ou (IX), R4a, R4b, R5a, R5b são todos hidrogênio; Ar1 é pirazinila substituída com 1 R1a e 1-2 R1b; R1a é hidrogênio ou halo; R1b é halo, C1-2 haloalquila, ou C1-2 alcóxi; Ar2 é fenila substituída com 1-4 R2a; R2a é hidrogênio, halo, C1-4 alquila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C1-4 alcóxi, ou C1-4 haloalcóxi; Ar3 é fenila substituída com 1-4 R3a; R3a é halo, hidroxialquila, alcoxialquila, (C1-2 alquil)2(O)P, (C1-2 alcóxi)2(O)P, (C1-2 alcóxi)(C1-2 alquil)(O)P, C1-2 alquilSO2, ou C1-2 alquilSO2NH.
[0045] Em outra modalidade não limitante, para um composto de Fórmula (II), (III), (IV), (VII), ou (IX), R4a, R4b, R5a, R5b são todos hidrogênio; Ar1 é pirazinila substituída com 1 R1a e 1-2 R1b; R1a é hidrogênio ou halo; R1b é halo, C1-2 haloalquila, ou C1-2 alcóxi; Ar2 é fenila substituída com 1-4 R2a; R2a é hidrogênio, halo, C1-4 alquila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C1-4 alcóxi, ou C1-4 haloalcóxi; Ar3 é pirazolila substituída com 1-4 R3a; R3a é halo, hidroxialquila, alcoxialquila, (C1-2 alquil)2(O)P, (C1-2 alcóxi)2(O)P, (C1-2 alcóxi)(C1-2 alquil)(O)P, C1-2 alquilSO2, ou C1-2 alquilSO2NH.
[0046] Em outra modalidade não limitante, para um composto de Fórmula (II), (III), (IV), (VII), ou (IX), R4a, R4b, R5a, R5b são todos hidrogênio; Ar1 é pirazinila substituída com 1 R1a e 1-2 R1b; R1a é hidrogênio ou halo; R1b é halo, C1-2 haloalquila, ou C1-2 alcóxi; Ar2 é fenila substituída com 1-4 R2a; R2a é hidrogênio, halo, C1-4 alquila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C1-4 alcóxi, ou C1-4 haloalcóxi; Ar3 é piridinila substituída com 1-4 R3a; R3a é halo, hidroxialquila, alcoxialquila, (C1-2 alquil)2(O)P, (C1-2 alcóxi)2(O)P, (C1-2 alcóxi)(C1-2 alquil)(O)P, C1-2 alquilSO2, ou C1-2 alquilSO2NH.
[0047] Em outra modalidade não limitante, para um composto de Fórmula (II), (III), (IV), (VII), ou (IX), R4a, R4b, R5a, R5b são todos hidrogênio; Ar1 é pirazinila substituída com 1 R1a e 1-2 R1b; R1a é hidrogênio ou halo; R1b é halo, C1-2 haloalquila, ou C1-2 alcóxi; Ar2 é fenila substituída com 1-4 R2a; R2a é hidrogênio, halo, C1-4 alquila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C1-4 alcóxi, ou C1-4 haloalcóxi; Ar3 é pirimidinila substituída com 1-4 R3a; R3a é halo, hidroxialquila, alcoxialquila, (C1-2 alquil)2(O)P, (C1-2 alcóxi)2(O)P, (C1-2 alcóxi)(C1-2 alquil)(O)P, C1-2 alquilSO2, ou C1-2 alquilSO2NH.
[0048] Em uma modalidade não limitante, para um composto de Fórmula (II), (III), (IV), (VII), ou (IX), R4a é metila, R4b é metila; ou R4a é hidrogênio, R4b é hidroximetila; ou R4a e R4b são empregados juntamente para formar uma ciclopropila; R5a e R5b são todos hidrogênio; Ar1 é fenila, piridinila, ou pirazinila, cada qual substituída com 1 R1a e 1-2 R1b; R1a é hidrogênio ou halo; R1b é halo, C1-2 haloalquila, ou C1-2 alcóxi; Ar2 é fenila substituída com 1-4 R2a; R2a é hidrogênio, halo, C1-4 alquila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C1-4 alcóxi, ou C1-4 haloalcóxi; Ar3 é fenila, pirazolila, piridinila, ou pirimidinila, cada qual substituída com 1-4 R3a; R3a é halo, hidroxialquila, alcoxialquila, (C1-2 alquil)2(O)P, (C1-2 alcóxi)2(O)P, (C1-2 alcóxi)(C1-2 alquil)(O)P, C1-2 alquilSO2, ou C1-2 alquilSO2NH.
[0049] Em outra modalidade não limitante, para um composto de Fórmula (II), (III), (IV), (VII), ou (IX), R4a é metila, R4b é metila; ou R4a é hidrogênio, R4b é hidroximetila; ou R4a e R4b são empregados juntamente para formar uma ciclopropila; R5a e R5b são todos hidrogênio; Ar1 é fenila substituída com 1 R1a e 1-2 R1b; R1a é hidrogênio ou halo; R1b é halo, C1-2 haloalquila, ou C1-2 alcóxi; Ar2 é fenila substituída com 1-4 R2a; R2a é hidrogênio, halo, C1-4 alquila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C1-4 alcóxi, ou C1-4 haloalcóxi; Ar3 é pirazolila substituída com 1-4 R3a; R3a é halo, hidroxialquila, alcoxialquila, (C1-2 alquil)2(O)P, (C1-2 alcóxi)2(O)P, (C1-2 alcóxi)(C1-2 alquil)(O)P, C1-2 alquilSO2, ou C1-2 alquilSO2NH.
[0050] Em outra modalidade não limitante, para um composto de Fórmula (II), (III), (IV), (VII), ou (IX), R4a é metila, R4b é metila; R4a é hidrogênio, R4b é hidroximetila; ou R4a e R4b são empregados juntamente para formar uma ciclopropila; R5a e R5b são todos hidrogênio; Ar1 é fenila substituída com 1 R1a e 1-2 R1b; R1a é hidrogênio ou halo; R1b é halo, C1-2 haloalquila, ou C1-2 alcóxi; Ar2 é fenila substituída com 1-4 R2a; R2a é hidrogênio, halo, C1-4 alquila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C1-4 alcóxi, ou C1-4 haloalcóxi; Ar3 é pirimidinila substituída com 1-4 R3a; R3a é halo, hidroxialquila, alcoxialquila, (C1-2 alquil)2(O)P, (C1-2 alcóxi)2(O)P, (C1-2 alcóxi)(C1-2 alquil)(O)P, C1-2 alquilSO2, ou C1-2 alquilSO2NH.
[0051] Em outra modalidade não limitante, para um composto de Fórmula (II), (III), (IV), (VII), ou (IX), R4a é metila, R4b é metila; R4a é hidrogênio, R4b é hidroximetila; ou R4a e R4b são empregados juntamente para formar uma ciclopropila; R5a e R5b são todos hidrogênio; Ar1 é fenila substituída com 1 R1a e 1-2 R1b; R1a é hidrogênio ou halo; R1b é halo, C1-2 haloalquila, ou C1-2 alcóxi; Ar2 é fenila substituída com 1-4 R2a; R2a é hidrogênio, halo, C1-4 alquila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C1-4 alcóxi, ou C1-4 haloalcóxi; Ar3 é fenila, pirazolila, piridinila, ou pirimidinila, cada qual substituída com 1-4 R3a; R3a é halo, hidroxialquila, alcoxialquila, (C1-2 alquil)2(O)P, (C1-2 alcóxi)2(O)P, (C1-2 alcóxi)(C1-2 alquil)(O)P, C1-2 alquilSO2, ou C1-2 alquilSO2NH.
[0052] Em outra modalidade não limitante, para um composto de Fórmula (II), (III), (IV), (VII), ou (IX), R4a é metila, R4b é metila; R4a é hidrogênio, R4b é hidroximetila; ou R4a e R4b são empregados juntamente para formar uma ciclopropila; R5a e R5b são todos hidrogênio; Ar1 é piridinila substituída com 1 R1a e 1-2 R1b; R1a é hidrogênio ou halo; R1b é halo, C1-2 haloalquila, ou C1-2 alcóxi; Ar2 é fenila substituída com 1-4 R2a; R2a é hidrogênio, halo, C1-4 alquila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C1-4 alcóxi, ou C1-4 haloalcóxi; Ar3 é fenila substituída com 1-4 R3a; R3a é halo, hidroxialquila, alcoxialquila, (C1-2 alquil)2(O)P, (C1-2 alcóxi)2(O)P, (C1-2 alcóxi)(C1-2 alquil)(O)P, C1-2 alquilSO2, ou C1-2 alquilSO2NH.
[0053] Em outra modalidade não limitante, para um composto de Fórmula (II), (III), (IV), (VII), ou (IX), R4a é metila, R4b é metila; R4a é hidrogênio, R4b é hidroximetila; ou R4a e R4b são empregados juntamente para formar uma ciclopropila; R5a e R5b são todos hidrogênio; Ar1 é piridinila substituída com 1 R1a e 1-2 R1b; R1a é hidrogênio ou halo; R1b é halo, C1-2 haloalquila, ou C1-2 alcóxi; Ar2 é fenila substituída com 1-4 R2a; R2a é hidrogênio, halo, C1-4 alquila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C1-4 alcóxi, ou C1-4 haloalcóxi; Ar3 é pirazolila substituída com 1-4 R3a; R3a é halo, hidroxialquila, alcoxialquila, (C1-2 alquil)2(O)P, (C1-2 alcóxi)2(O)P, (C1-2 alcóxi)(C1-2 alquil)(O)P, C1-2 alquilSO2, ou C1-2 alquilSO2NH.
[0054] Em outra modalidade não limitante, para um composto de Fórmula (II), (III), (IV), (VII), ou (IX), R4a é metila, R4b é metila; R4a é hidrogênio, R4b é hidroximetila; ou R4a e R4b são empregados juntamente para formar uma ciclopropila; R5a e R5b são todos hidrogênio; Ar1 é piridinila substituída com 1 R1a e 1-2 R1b; R1a é hidrogênio ou halo; R1b é halo, C1-2 haloalquila, ou C1-2 alcóxi; Ar2 é fenila substituída com 1-4 R2a; R2a é hidrogênio, halo, C1-4 alquila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C1-4 alcóxi, ou C1-4 haloalcóxi; Ar3 é piridinila substituída com 1-4 R3a; R3a é halo, hidroxialquila, alcoxialquila, (C1-2 alquil)2(O)P, (C1-2 alcóxi)2(O)P, (C1-2 alcóxi)(C1-2 alquil)(O)P, C1-2 alquilSO2, ou C1-2 alquilSO2NH.
[0055] Em outra modalidade não limitante, para um composto de Fórmula (II), (III), (IV), (VII), ou (IX), R4a é metila, R4b é metila; R4a é hidrogênio, R4b é hidroximetila; ou R4a e R4b são empregados juntamente para formar uma ciclopropila; R5a e R5b são todos hidrogênio; Ar1 é piridinila substituída com 1 R1a e 1-2 R1b; R1a é hidrogênio ou halo; R1b é halo, C1-2 haloalquila, ou C1-2 alcóxi; Ar2 é fenila substituída com 1-4 R2a; R2a é hidrogênio, halo, C1-4 alquila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C1-4 alcóxi, ou C1-4 haloalcóxi; Ar3 é pirimidinila substituída com 1-4 R3a; R3a é halo, hidroxialquila, alcoxialquila, (C1-2 alquil)2(O)P, (C1-2 alcóxi)2(O)P, (C1-2 alcóxi)(C1-2 alquil)(O)P, C1-2 alquilSO2, ou C1-2 alquilSO2NH.
[0056] Em outra modalidade não limitante, para um composto de Fórmula (II), (III), (IV), (VII), ou (IX), R4a é metila, R4b é metila; R4a é hidrogênio, R4b é hidroximetila; ou R4a e R4b são empregados juntamente para formar uma ciclopropila; R5a e R5b são todos hidrogênio; Ar1 é pirazinila substituída com 1 R1a e 1-2 R1b; R1a é hidrogênio ou halo; R1b é halo, C1-2 haloalquila, ou C1-2 alcóxi; Ar2 é fenila substituída com 1-4 R2a; R2a é hidrogênio, halo, C1-4 alquila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C1-4 alcóxi, ou C1-4 haloalcóxi; Ar3 é fenila substituída com 1-4 R3a; R3a é halo, hidroxialquila, alcoxialquila, (C1-2 alquil)2(O)P, (C1-2 alcóxi)2(O)P, (C1-2 alcóxi)(C1-2 alquil)(O)P, C1-2 alquilSO2, ou C1-2 alquilSO2NH.
[0057] Em outra modalidade não limitante, para um composto de Fórmula (II), (III), (IV), (VII), ou (IX), R4a é metila, R4b é metila; R4a é hidrogênio, R4b é hidroximetila; ou R4a e R4b são empregados juntamente para formar uma ciclopropila; R5a e R5b são todos hidrogênio; Ar1 é pirazinila substituída com 1 R1a e 1-2 R1b; R1a é hidrogênio ou halo; R1b é halo, C1-2 haloalquila, ou C1-2 alcóxi; Ar2 é fenila substituída com 1-4 R2a; R2a é hidrogênio, halo, C1-4 alquila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C1-4 alcóxi, ou C1-4 haloalcóxi; Ar3 é pirazolila substituída com 1-4 R3a; R3a é halo, hidroxialquila, alcoxialquila, (C1-2 alquil)2(O)P, (C1-2 alcóxi)2(O)P, (C1-2 alcóxi)(C1-2 alquil)(O)P, C1-2 alquilSO2, ou C1-2 alquilSO2NH.
[0058] Em outra modalidade não limitante, para um composto de Fórmula (II), (III), (IV), (VII), ou (IX), R4a é metila, R4b é metila; R4a é hidrogênio, R4b é hidroximetila; ou R4a e R4b são empregados juntamente para formar uma ciclopropila; R5a e R5b são todos hidrogênio; Ar1 é pirazinila substituída com 1 R1a e 1-2 R1b; R1a é hidrogênio ou halo; R1b é halo, C1-2 haloalquila, ou C1-2 alcóxi; Ar2 é fenila substituída com 1-4 R2a; R2a é hidrogênio, halo, C1-4 alquila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C1-4 alcóxi, ou C1-4 haloalcóxi; Ar3 é piridinila substituída com 1-4 R3a; R3a é halo, hidroxialquila, alcoxialquila, (C1-2 alquil)2(O)P, (C1-2 alcóxi)2(O)P, (C1-2 alcóxi)(C1-2 alquil)(O)P, C1-2 alquilSO2, ou C1-2 alquilSO2NH.
[0059] Em outra modalidade não limitante, para um composto de Fórmula (II), (III), (IV), (VII), ou (IX), R4a é metila, R4b é metila; R4a é hidrogênio, R4b é hidroximetila; ou R4a e R4b são empregados juntamente para formar uma ciclopropila; R5a e R5b são todos hidrogênio; Ar1 é pirazinila substituída com 1 R1a e 1-2 R1b; R1a é hidrogênio ou halo; R1b é halo, C1-2 haloalquila, ou C1-2 alcóxi; Ar2 é fenila substituída com 1-4 R2a; R2a é hidrogênio, halo, C1-4 alquila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C1-4 alcóxi, ou C1-4 haloalcóxi; Ar3 é pirimidinila substituída com 1-4 R3a; R3a é halo, hidroxialquila, alcoxialquila, (C1-2 alquil)2(O)P, (C1-2 alcóxi)2(O)P, (C1-2 alcóxi)(C1-2 alquil)(O)P, C1-2 alquilSO2, ou C1-2 alquilSO2NH.
[0060] Em uma modalidade não limitante, para um composto de Fórmula (II), (III), (IV), (VII), ou (IX), R4a e R4b são todos hidrogênio; R5a é hidrogênio, R5b é metila ou hidroximetila; Ar1 é fenila, piridinila, ou pirazinila, cada qual substituída com 1 R1a e 1-2 R1b; R1a é hidrogênio ou halo; R1b é halo, C1-2 haloalquila, ou C1-2 alcóxi; Ar2 é fenila substituída com 1-4 R2a; R2a é hidrogênio, halo, C1-4 alquila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C1-4 alcóxi, ou C1-4 haloalcóxi; Ar3 é fenila, pirazolila, piridinila, ou pirimidinila, cada qual substituída com 1-4 R3a; R3a é halo, hidroxialquila, alcoxialquila, (C1-2 alquil)2(O)P, (C1-2 alcóxi)2(O)P, (C1-2 alcóxi)(C1-2 alquil)(O)P, C1-2 alquilSO2, ou C1-2 alquilSO2NH.
[0061] Em outra modalidade não limitante, para um composto de Fórmula (II), (III), (IV), (VII), ou (IX), R4a e R4b são todos hidrogênio; R5a é hidrogênio, R5b é metila ou hidroximetila; Ar1 é fenila substituída com 1 R1a e 1-2 R1b; R1a é hidrogênio ou halo; R1b é halo, C1-2 haloalquila, ou C1-2 alcóxi; Ar2 é fenila substituída com 1-4 R2a; R2a é hidrogênio, halo, C1-4 alquila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C1-4 alcóxi, ou C1-4 haloalcóxi; Ar3 é pirazolila substituída com 1-4 R3a; R3a é halo, hidroxialquila, alcoxialquila, (C1-2 alquil)2(O)P, (C1-2 alcóxi)2(O)P, (C1-2 alcóxi)(C1-2 alquil)(O)P, C1-2 alquilSO2, ou C1-2 alquilSO2NH.
[0062] Em outra modalidade não limitante, para um composto de Fórmula (II), (III), (IV), (VII), ou (IX), R4a e R4b são todos hidrogênio; R5a é hidrogênio, R5b é metila ou hidroximetila; Ar1 é fenila substituída com 1 R1a e 1-2 R1b; R1a é hidrogênio ou halo; R1b é halo, C1-2 haloalquila, ou C1-2 alcóxi; Ar2 é fenila substituída com 1-4 R2a; R2a é hidrogênio, halo, C1-4 alquila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C1-4 alcóxi, ou C1-4 haloalcóxi; Ar3 é pirimidinila substituída com 1-4 R3a; R3a é halo, hidroxialquila, alcoxialquila, (C1-2 alquil)2(O)P, (C1-2 alcóxi)2(O)P, (C1-2 alcóxi)(C1-2 alquil)(O)P, C1-2 alquilSO2, ou C1-2 alquilSO2NH.
[0063] Em outra modalidade não limitante, para um composto de Fórmula (II), (III), (IV), (VII), ou (IX), R4a e R4b são todos hidrogênio; R5a é hidrogênio, R5b é metila ou hidroximetila; Ar1 é fenila substituída com 1 R1a e 1-2 R1b; R1a é hidrogênio ou halo; R1b é halo, C1-2 haloalquila, ou C1-2 alcóxi; Ar2 é fenila substituída com 1-4 R2a; R2a é hidrogênio, halo, C1-4 alquila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C1-4 alcóxi, ou C1-4 haloalcóxi; Ar3 é fenila, pirazolila, piridinila, ou pirimidinila, cada qual substituída com 1-4 R3a; R3a é halo, hidroxialquila, alcoxialquila, (C1-2 alquil)2(O)P, (C1-2 alcóxi)2(O)P, (C1-2 alcóxi)(C1-2 alquil)(O)P, C1-2 alquilSO2, ou C1-2 alquilSO2NH.
[0064] Em outra modalidade não limitante, para um composto de Fórmula (II), (III), (IV), (VII), ou (IX), R4a e R4b são todos hidrogênio; R5a é hidrogênio, R5b é metila ou hidroximetila; Ar1 é piridinila substituída com 1 R1a e 1-2 R1b; R1a é hidrogênio ou halo; R1b é halo, C1-2 haloalquila, ou C1-2 alcóxi; Ar2 é fenila substituída com 1-4 R2a; R2a é hidrogênio, halo, C1-4 alquila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C1-4 alcóxi, ou C1-4 haloalcóxi; Ar3 é fenila substituída com 1-4 R3a; R3a é halo, hidroxialquila, alcoxialquila, (C1-2 alquil)2(O)P, (C1-2 alcóxi)2(O)P, (C1-2 alcóxi)(C1-2 alquil)(O)P, C1-2 alquilSO2, ou C1-2 alquilSO2NH.
[0065] Em outra modalidade não limitante, para um composto de Fórmula (II), (III), (IV), (VII), ou (IX), R4a e R4b são todos hidrogênio; R5a é hidrogênio, R5b é metila ou hidroximetila; Ar1 é piridinila substituída com 1 R1a e 1-2 R1b; R1a é hidrogênio ou halo; R1b é halo, C1-2 haloalquila, ou C1-2 alcóxi; Ar2 é fenila substituída com 1-4 R2a; R2a é hidrogênio, halo, C1-4 alquila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C1-4 alcóxi, ou C1-4 haloalcóxi; Ar3 é pirazolila substituída com 1-4 R3a; R3a é halo, hidroxialquila, alcoxialquila, (C1-2 alquil)2(O)P, (C1-2 alcóxi)2(O)P, (C1-2 alcóxi)(C1-2 alquil)(O)P, C1-2 alquilSO2, ou C1-2 alquilSO2NH.
[0066] Em outra modalidade não limitante, para um composto de Fórmula (II), (III), (IV), (VII), ou (IX), R4a e R4b são todos hidrogênio; R5a é hidrogênio, R5b é metila ou hidroximetila; Ar1 é piridinila substituída com 1 R1a e 1-2 R1b; R1a é hidrogênio ou halo; R1b é halo, C1-2 haloalquila, ou C1-2 alcóxi; Ar2 é fenila substituída com 1-4 R2a; R2a é hidrogênio, halo, C1-4 alquila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C1-4 alcóxi, ou C1-4 haloalcóxi; Ar3 é piridinila substituída com 1-4 R3a; R3a é halo, hidroxialquila, alcoxialquila, (C1-2 alquil)2(O)P, (C1-2 alcóxi)2(O)P, (C1-2 alcóxi)(C1-2 alquil)(O)P, C1-2 alquilSO2, ou C1-2 alquilSO2NH.
[0067] Em outra modalidade não limitante, para um composto de Fórmula (II), (III), (IV), (VII), ou (IX), R4a e R4b são todos hidrogênio; R5a é hidrogênio, R5b é metila ou hidroximetila; Ar1 é piridinila substituída com 1 R1a e 1-2 R1b; R1a é hidrogênio ou halo; R1b é halo, C1-2 haloalquila, ou C1-2 alcóxi; Ar2 é fenila substituída com 1-4 R2a; R2a é hidrogênio, halo, C1-4 alquila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C1-4 alcóxi, ou C1-4 haloalcóxi; Ar3 é pirimidinila substituída com 1-4 R3a; R3a é halo, hidroxialquila, alcoxialquila, (C1-2 alquil)2(O)P, (C1-2 alcóxi)2(O)P, (C1-2 alcóxi)(C1-2 alquil)(O)P, C1-2 alquilSO2, ou C1-2 alquilSO2NH.
[0068] Em outra modalidade não limitante, para um composto de Fórmula (II), (III), (IV), (VII), ou (IX), R4a e R4b são todos hidrogênio; R5a é hidrogênio, R5b é metila ou hidroximetila; Ar1 é pirazinila substituída com 1 R1a e 1-2 R1b; R1a é hidrogênio ou halo; R1b é halo, C1-2 haloalquila, ou C1-2 alcóxi; Ar2 é fenila substituída com 1-4 R2a; R2a é hidrogênio, halo, C1-4 alquila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C1-4 alcóxi, ou C1-4 haloalcóxi; Ar3 é fenila substituída com 1-4 R3a; R3a é halo, hidroxialquila, alcoxialquila, (C1-2 alquil)2(O)P, (C1-2 alcóxi)2(O)P, (C1-2 alcóxi)(C1-2 alquil)(O)P, C1-2 alquilSO2, ou C1-2 alquilSO2NH.
[0069] Em outra modalidade não limitante, para um composto de Fórmula (II), (III), (IV), (VII), ou (IX), R4a e R4b são todos hidrogênio; R5a é hidrogênio, R5b é metila ou hidroximetila; Ar1 é pirazinila substituída com 1 R1a e 1-2 R1b; R1a é hidrogênio ou halo; R1b é halo, C1-2 haloalquila, ou C1-2 alcóxi; Ar2 é fenila substituída com 1-4 R2a; R2a é hidrogênio, halo, C1-4 alquila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C1-4 alcóxi, ou C1-4 haloalcóxi; Ar3 é pirazolila substituída com 1-4 R3a; R3a é halo, hidroxialquila, alcoxialquila, (C1-2 alquil)2(O)P, (C1-2 alcóxi)2(O)P, (C1-2 alcóxi)(C1-2 alquil)(O)P, C1-2 alquilSO2, ou C1-2 alquilSO2NH.
[0070] Em outra modalidade não limitante, para um composto de Fórmula (II), (III), (IV), (VII), ou (IX), R4a e R4b são todos hidrogênio; R5a é hidrogênio, R5b é metila ou hidroximetila; Ar1 é pirazinila substituída com 1 R1a e 1-2 R1b; R1a é hidrogênio ou halo; R1b é halo, C1-2 haloalquila, ou C1-2 alcóxi; Ar2 é fenila substituída com 1-4 R2a; R2a é hidrogênio, halo, C1-4 alquila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C1-4 alcóxi, ou C1-4 haloalcóxi; Ar3 é piridinila substituída com 1-4 R3a; R3a é halo, hidroxialquila, alcoxialquila, (C1-2 alquil)2(O)P, (C1-2 alcóxi)2(O)P, (C1-2 alcóxi)(C1-2 alquil)(O)P, C1-2 alquilSO2, ou C1-2 alquilSO2NH.
[0071] Em outra modalidade não limitante, para um composto de Fórmula (II), (III), (IV), (VII), ou (IX),R4a e R4b são todos hidrogênio; R5a é hidrogênio, R5b é metila ou hidroximetila; Ar1 é pirazinila substituída com 1 R1a e 1-2 R1b; R1a é hidrogênio ou halo; R1b é halo, C1-2 haloalquila, ou C1-2 alcóxi; Ar2 é fenila substituída com 1-4 R2a; R2a é hidrogênio, halo, C1-4 alquila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C1-4 alcóxi, ou C1-4 haloalcóxi; Ar3 é pirimidinila substituída com 1-4 R3a; R3a é halo, hidroxialquila, alcoxialquila, (C1-2 alquil)2(O)P, (C1-2 alcóxi)2(O)P, (C1-2 alcóxi)(C1-2 alquil)(O)P, C1-2 alquilSO2, ou C1-2 alquilSO2NH.
[0072] Em uma modalidade preferida, para um composto de Fórmula (II), (III), (IV), ou (VII), ou (IX), R4a é metila; R4b é metila; R4a é hidrogênio; R4b é hidroximetila; ou R4a e R4b são empregados juntamente para formar uma ciclopropila; R5a é hidrogênio, R5b é metila ou hidroximetila; R5a é hidrogênio; R5b é hidrogênio; ou R4a, R4b, R5a, R5b são todos hidrogênio; Ar1 é fenila substituída com 1 R1a e 1-2 R1b; R1a é hidrogênio, ou F; R1b é F, Cl, ou CF3; Ar2 é fenila substituída com 1-2 R2a; R2a é hidrogênio, F, Cl, isopropila, CF3CF3, ciclopropila; Ar3 é fenila ou piridinila, cada qual substituída com 1-2 R3a; R3a é F, (CH3)2(O)P, (CH3CH2)2(O)P, (CH3CH2O)(CH3)(O)P, CH3SO2, ou CH3SO2NH.
[0073] A menos que de outra maneira especificado, estes termos têm os seguintes significados. "Alquila" significa um grupo alquila linear ou ramificado composto por 1 a 6 carbonos. "Alquenila" significa um grupo alquila linear ou ramificado composto de 2 a 6 carbonos com pelo menos uma ligação dupla. "Alquinila" significa um grupo alquila linear ou ramificado composto de 2 a 6 carbonos com pelo menos uma ligação tripla. "Cicloalquila" significa um sistema de anéis monocíclicos composto de 3 a 7 carbonos. Termos com uma porção hidrocarboneto (por exemplo, alcóxi) incluem isômeros retos e ramificados para a porção hidrocarboneto. "Halo" inclui flúor, cloro, bromo e iodo. "Haloalquila" e "haloalcóxi" incluem todos os isômeros halogenados do mono-halo ao per-halo. "Arila" significa um grupo hidrocarboneto aromático monocíclico ou bicíclico tendo 6 a 12 átomos de carbono ou um sistema de anel fundido bicíclico em que um ou ambos os anéis são aromáticos. Os sistemas de anel fundido bicíclico consistem em um grupo fenila fundido para um anel carbocíclico aromático ou não aromático de quatro a sete membros. Exemplos representativos de grupos arila grupos arila incluem, porém, não estão limitados a fenila, indanila, indenila, naftila e tetra-hidronaftila. "Heteroarila" significa um sistema de anel aromático monocíclico de 5 a 7 membros ou bicíclico de 8 a 11 membros com 1-5 heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Onde um local de fixação de ligação não é especificado, a ligação pode ser fixada em qualquer local apropriado, como entendido pelos especialistas na técnica. Combinações de substituintes e padrões de ligação são apenas aqueles que resultam em compostos estáveis, como entendido pelos especialistas na técnica. Os termos parentético e multiparentético destinam-se a esclarecer as relações de ligação para aqueles versados na técnica. Por exemplo, um termo como ((R) alquil) significa um substituinte de alquila também substituído pelo substituinte R.
[0074] A invenção inclui todas as formas de sal farmaceuticamente aceitáveis dos compostos. Sais farmaceuticamente aceitáveis são aqueles em que os contraíons não contribuem significativamente para a atividade fisiológica ou toxicidade dos compostos e, como tal, funcionam como equivalentes farmacológicos. Estes sais podem ser feitos de acordo com técnicas orgânicas comuns empregando reagentes disponíveis comercialmente. Algumas formas de sal aniônico incluem acetato, acistrato, besilato, brometo, cloreto, citrato, fumarato, glicuronato, bromidrato, cloridrato, hidroiodeto, iodeto, lactato, maleato, mesilato, nitrato, pamoato, fosfato, succinato, sulfato,
tartarato, tosilato e xinofoate. Algumas formas de sal catiônico incluem amônio, alumínio, benzatina, bismuto, cálcio, colina, dietilamina, dietanolamina, lítio, magnésio, meglumina, 4-fenilciclo-hexilamina, piperazina, potássio, sódio, trometamina e zinco.
[0075] Alguns dos compostos da invenção existem em formas estereoisoméricas, incluindo a estrutura abaixo com o carbono indicado. A invenção inclui todas as formas estereoisoméricas dos compostos, incluindo enantiômeros e diastereômeros. Os métodos de produção e separação de estereoisômeros são conhecidos na técnica. A invenção inclui todas as formas tautoméricas dos compostos. A invenção inclui atropisômeros e isômeros rotacionais.
[0076] A invenção pretende incluir todos os isótopos de átomos que ocorrem nos compostos. Os isótopos incluem aqueles átomos tendo o mesmo número atômico, porém, com diferentes números de massa. A título de exemplo geral e sem limitação, os isótopos de 13 hidrogênio incluem deutério e trício. Isótopos de carbono incluem Ce 14 C. Os compostos marcados isotopicamente da invenção podem geralmente ser preparados por técnicas convencionais conhecidas por aqueles versados na técnica ou por processos análogos aos aqui descritos, utilizando um reagente isotopicamente marcado apropriado em vez do reagente não marcado de outra maneira empregado. Tais compostos podem ter uma variedade de usos potenciais, por exemplo, como padrões e reagentes na determinação da atividade biológica. No caso de isótopos estáveis, esses compostos podem ter o potencial de modificar favoravelmente as propriedades biológicas, farmacológicas ou farmacocinéticas.
MÉTODOS BIOLÓGICOS
[0077] Os receptores de N-formil peptídeo (FPRs) são uma família de receptores quimioatrativos que facilitam a resposta leucocitária durante a inflamação. Os FPRs pertencem à superfamília de receptores acoplados à proteína G de sete transmembranas e estão ligados a proteínas G inibitórias (Gi). Três membros da família (FPR1, FPR2 e FPR3) foram identificados em humanos e são predominantemente encontrados em células mieloides com distribuição variada e também foram relatados em múltiplos órgãos e tecidos. Após a ligação do agonista, os FPRs ativam diversas vias fisiológicas, como transdução de sinalização intracelular, mobilização de Ca2+ e transcrição. A família interage com um conjunto diversificado de ligantes que inclui proteínas, polipeptídeos e metabólitos de ácidos graxos, que ativam igualmente respostas a jusantes pró-inflamatórias e pró-resolução. Ensaios de Monofosfato de Adenosina Cíclica de FPR2 e FPR1 (cAMP) foram utilizados para medir a atividade dos compostos nesta patente.
[0078] Ensaios de Monofosfato de Adenosina Cíclica de FPR2 e FPR1 (cAMP). Uma mistura de forscolina (5 µM final para FPR2 ou 10 µM final para FPR1) e IBMX (200 µM final) foram adicionadas a Proxiplates de 384 cavidades (Perkin-Elmer) pré-pontilhadas com compostos teste em DMSO (1% final) em concentrações finais na faixa de 0,020 nM a 100 µM. As células do Ovário de Hamster Chinês (CHO) que superexpressam os receptores FPR1 humano ou FPR2 humano foram cultivadas em meio F-12 (Ham's) suplementado com 10% de FBS qualificado, 250 µg/ml de zeocina e 300 µg/ml de higromicina (Life Technologies). As reações foram iniciadas pela adição de 2.000 células de FPR2 humanas por cavidade ou 4.000 células de FPR1 humanas por cavidade poço em PBS de Dulbecco (com cálcio e magnésio) (Life Technologies) suplementadas com BSA a 0,1% (Perkin-Elmer). As misturas de reação foram incubadas por 30 min à temperatura ambiente. O nível de cAMP intracelular foi determinado usando o kit de reagentes de ensaio de cAMP HTRF HiRange (Cisbio) de acordo com as instruções do fabricante. As soluções de cAMP marcadas com anti-cAMP e d2 fluroróforo conjugada com criptato foram feitas em um tampão de lise fornecido separadamente. Na conclusão da reação, as células foram lisadas com volume igual da solução de d2-cAMP e solução anti-cAMP. Após uma incubação à temperatura ambiente de 1 h, a intensidade da fluorescência resolvida no tempo foi medida usando Envision (Perkin- Elmer) em excitação de 400 nm e emissão dupla em 590 nm e 665 nm. Uma curva de calibração foi construída com um padrão de cAMP externo em concentrações variando de 1 µM a 0,1 pM, plotando a relação da intensidade fluorescente da emissão de 665 nm para a intensidade da emissão de 590 nm contra as concentrações de cAMP. A potência e a atividade de um composto para inibir a produção de cAMP foram, então, determinadas ajustando-se a uma equação logística 4-paramétrica a partir de uma plotagem do nível de cAMP versus concentrações de composto.
[0079] Os exemplos descritos abaixo foram testados no ensaio de cAMP de FPR2 e FPR1 descrito acima e constataram ter atividade agonista de FPR2 e/ou FPR1. A Tabela 1 abaixo lista os valores de EC50 nos ensaios de cAMP de FPR2 e FPR1 medidos para os seguintes exemplos. Tabela 1 Exemplo EC50 de cAMP2 de hFPR2 (M) EC50 cAMP de hFPR1 (M) 1 0,00043 0,20 2 0,0042 0,36 3 0,0011 0,22 4 0,00093 1,7 5 0,00068 0,23 6 0,0010 0,19 7 0,0021 0,14 8 0,0020 0,061 9 0,0021 0,031
10 0,0022 0,13 11 0,0026 0,29 12 0,0025 0,45 13 0,0065 2,5 14 0,0072 0,60 15 0,010 1,5 16 0,012 0,12 17 0,016 4,1 18 0,020 2,1 19 0,022 0,078 20 0,024 >10 21 0,031 0,39 22 0,033 1,5 23 0,0082 0,70 24 0,022 1,4 25 0,00053 0,26 26 0,00055 0,047 27 0,00050 0,11 28 0,0098 0,55 29 0,0070 0,19 30 0,00022 0,083 31 0,0040 0,43 32 0,00091 0,25 33 0,0011 0,47 34 0,0041 0,026 35 0,0086 0,052 36 0,0047 0,069 37 0,00140 0,17 38 0,0035 0,042 39 0,00058 0,057 40 0,0046 0,050 41 0,0036 0,50 42 0,0010 0,22 43 0,0033 0,12 44 0,043 0,45 45 0,0030 0,14 46 0,0048 0,093
47 0,0028 0,064 48 0,0037 0,11 49 0,0056 3,4 50 0,014 0,64 51 0,0082 1,3 52 0,010 1,1 53 0,0078 2,7 54 0,0055 0,90 55 0,022 >10 56 0,0075 7,7 57 0,00095 1,0 58 0,0063 0,61 59 0,0017 0,14 60 0,0037 0,12 61 0,023 0,37 62 0,031 0,72 63 0,00567 4,4 64 0,0088 2,9 65 0,0012 2,6 66 0,0049 0,58 67 0,00248 1,3 68 0,00053 0,15 69 0,022 5,0 70 0,000077 0,020 71 0,0021 1,28 72 0,00061 0,054 73 0,00089 0,17 74 0,0022 0,14 75 0,0034 1,18 76 0,0041 2,1 77 0,0012 0,079 78 0,0012 0,045 79 0,039 >10 80 0,0014 0,086 81 0,00052 0,027 82 0,0025 0,78 83 0,00041 0,00099
84 0,0060 0,28 85 0,00062 0,0051 86 0,00085 0,021 87 0,0016 0,0012 88 0,0053 0,0049 89 0,0044 0,025 90 0,0051 1,4 91 0,0057 0,20 92 0,0083 0,22 93 0,012 0,78 94 0,0018 0,012 95 0,032 0,20 96 0,0029 0,075 97 0,0072 0,11 98 0,0029 0,27 99 0,00079 0,24 100 0,0020 0,092 101 0,00066 0,0011 102 0,0017 0,57 103 0,00057 0,35 104 0,0052 0,049 105 0,0069 0,071 106 0,0031 0,0035 107 0,011 0,0058 108 0,0014 0,053 109 0,00044 0,39 110 0,0011 0,64 111 0,030 0,54 112 0,00027 0,39 113 0,00039 0,59 114 0,00086 0,27 115 0,0012 0,055 116 0,00121 0,89 117 0,013 0,084 118 0,017 0,32 119 0,014 0,19 120 0,00078 0,16
121 0,00030 0,0050 122 0,00081 0,61 123 0,0015 0,24 124 0,00079 0,76 125 0,00099 0,18 126 0,012 >10 127 0,018 0,92 128 0,0010 0,024 129 0,0024 0,019 130 0,0057 3,0 131 0,0012 0,061 132 0,00048 0,028 133 0,15 >5 134 0,0025 1500 135 0,0029 720
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS E MÉTODOS DE USO
[0080] Os compostos da presente invenção podem ser administrados a mamíferos, preferivelmente humanos, para o tratamento de uma variedade de condições e distúrbios associados ao receptor FPR2, como doença de Behcet, doença de Sweet, lúpus eritematoso sistêmico (SLE), granulomatose de Wegener, infecção por vírus, diabetes, amputações, cânceres, infecção bacteriana, lesões externas físicas, distúrbios físicos, incluindo exposição à radiação, vasoconstrição, reações anafiláticas, reações alérgicas, rinite, choques (choques endotóxicos, hemorrágicos, traumáticos, isquemia esplâncnica e circulatórios), artrite reumatoide, gota, psoríase, hiperplasia prostática benigna, isquemia miocárdica, infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca, lesões cerebrais, doenças pulmonares, COPD, COAD, COLD, lesão pulmonar aguda, síndrome da angústia respiratória aguda, bronquite crônica, enfisema pulmonar, asma (asma alérgica e asma não alérgica), fibrose cística, fibrose renal, nefropatia, doenças glomerulares renais, colite ulcerativa, IBD,
doença de Crohn, periodontite, dores, doença de Alzheimer, AIDS, glaucoma uveítico, conjuntivite, síndrome de Sjoegren, rinite, aterosclerose, doenças neuroinflamatórias, incluindo esclerose múltipla, acidente vascular cerebral, sepse e similares.
[0081] A menos que de outra maneira especificado, os termos a seguir têm os significados declarados. O termo "indivíduo" refere-se a qualquer espécie humana ou de outra espécie de mamífero que possa se beneficiar potencialmente do tratamento com um agonista de FPR2 e/ou FPR1, como entendido pelos profissionais da área. Alguns indivíduos incluem seres humanos de qualquer idade com fatores de risco para doenças cardiovasculares. Os fatores de risco comuns incluem idade, sexo, peso, histórico familiar, apneia do sono, uso de álcool ou tabaco, arritmia por inatividade física ou sinais de resistência à insulina, como acantose nigricante, hipertensão, dislipidemia ou síndrome dos ovários policísticos (PCOS). O termo "paciente" significa uma pessoa adequada para a terapia, conforme determinado pelos profissionais da área. "Tratando" ou "tratamento" abrangem o tratamento de um paciente ou indivíduo, conforme entendido pelos profissionais da área. "Prevenindo" ou "prevenção" abrange o tratamento preventivo (isto é, profilaxia e/ou redução de risco) de um estado de doença subclínica em um paciente ou indivíduo, com o objetivo de reduzir a probabilidade da ocorrência de um estado de doença clínica, conforme entendido pelos profissionais nessa área. Os pacientes são selecionados para terapia preventiva com base em fatores conhecidos que aumentam o risco de sofrer um estado clínico da doença em comparação com a população em geral. "Quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade de um composto que é eficaz como é entendido pelos médicos nesta área.
[0082] Outro aspecto da invenção são composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmulas (I)-(IX) em combinação com um transportador farmacêutico.
[0083] Outro aspecto da invenção são composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmulas (I)-(IX) em combinação com pelo menos um outro agente terapêutico e um transportador farmacêutico.
[0084] "Composição farmacêutica" significa uma composição compreendendo um composto da invenção em combinação com pelo menos um transportador farmaceuticamente aceitável adicional. Um "transportador farmaceuticamente aceitável" refere-se a meios geralmente aceitos na técnica para a liberação de agentes biologicamente ativos a animais, em particular mamíferos, incluindo, isto é, adjuvante, excipiente ou veículo, como diluentes, agentes preservantes, cargas, agentes reguladores de fluxo, agentes desintegrantes, agentes umectantes, agentes emulsificantes, agentes de suspensão, agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes perfumantes, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, agentes lubrificantes e agentes dispensantes, dependendo da natureza do modo de administração e formas de dosagem.
[0085] Os transportadores farmaceuticamente aceitáveis são formulados de acordo com uma série de fatores bem dentro do alcance daqueles versados na técnica. Estes incluem, sem limitação: o tipo e a natureza do agente ativo que está sendo formulado; o indivíduo ao qual a composição contendo o agente deve ser administrada; a rotina pretendida de administração da composição; e a indicação terapêutica a ser direcionada. Os transportadores farmaceuticamente aceitáveis incluem igualmente os meios líquidos aquosos e não aquosos, bem como uma variedade de formas de dosagem sólidas e semissólidas. Esses transportadores podem incluir vários ingredientes e aditivos diferentes, além do agente ativo, sendo esses ingredientes adicionais incluídos na formulação por várias razões, por exemplo, estabilização do agente ativo, aglutinantes, etc., bem conhecidos por aqueles versados na técnica. Descrições de transportadores farmaceuticamente aceitáveis adequados e fatores envolvidos em sua seleção são encontrados em uma variedade de fontes facilmente disponíveis, como, por exemplo, Allen, LV, Jr. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2 Volumes ), 22ª edição, Pharmaceutical Press (2012).
[0086] Particularmente quando fornecido como uma unidade de dosagem única, existe o potencial para uma interação química entre os ingredientes ativos combinados. Por esse motivo, quando o composto da presente invenção e um segundo agente terapêutico são combinados em uma unidade de dosagem única, eles são formulados de modo que, embora os ingredientes ativos sejam combinados em uma unidade de dosagem única, o contato físico entre os ingredientes ativos é minimizado ( isto é, reduzido). Por exemplo, um ingrediente ativo pode ser revestido entérico. Por revestimento entérico de um dos ingredientes ativos, é possível não apenas minimizar o contato entre os ingredientes ativos combinados, mas também é possível controlar a liberação de um desses componentes no trato gastrointestinal, de modo que um desses componentes não seja liberado no estômago, mas seja liberado nos intestinos. Um dos ingredientes ativos também pode ser revestido com um material que afeta uma liberação prolongada por todo o trato gastrointestinal e também serve para minimizar o contato físico entre os ingredientes ativos combinados. Além disso, o componente liberado de forma prolongada pode ser adicionalmente revestido de forma entérica, de modo que a liberação desse componente ocorra apenas no intestino. Ainda outra abordagem envolveria a formulação de um produto de combinação no qual um componente é revestido com um polímero de liberação prolongada e/ou entérica, e o outro componente também é revestido com um polímero, como um grau de viscosidade baixa de hidroxipropil metilcelulose (HPMC) ou outros materiais apropriados, como conhecidos na técnica, a fim de separar ainda mais os componentes ativos. O revestimento de polímero serve para formar uma barreira adicional à interação com o outro componente.
[0087] Outro aspecto da invenção é um método para o tratamento de doenças cardíacas compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) a um paciente.
[0088] Outro aspecto da invenção é um método para o tratamento de doenças cardíacas, em que a doença cardíaca é selecionada a partir do grupo que consiste em angina de peito, angina instável, infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca, doença coronariana aguda, insuficiência cardíaca aguda, insuficiência cardíaca crônica e dano iatrogênico cardíaco.
[0089] Será entendido que o tratamento ou profilaxia da insuficiência cardíaca pode também envolver o tratamento ou profilaxia de um evento cardiovascular. O tratamento ou profilaxia, conforme aqui referido, pode referir-se ao tratamento ou profilaxia de certos sintomas ou condições negativos associados ou decorrentes como um resultado de um evento cardiovascular. A título de exemplo, o tratamento ou a profilaxia pode envolver a redução ou prevenção de alterações negativas no encurtamento fracionário, peso cardíaco, peso pulmonar, área da seção transversal de miócitos, fibrose cardíaca induzida por sobrecarga de pressão, senescência celular induzida por estresse e/ou propriedades de hipertrofia cardíaca, ou qualquer combinação dos mesmos, associados ou decorrentes como um resultado de um evento cardiovascular. O tratamento pode ser administrado na preparação ou em resposta a um evento cardiovascular para aliviar os efeitos negativos. A prevenção pode envolver um tipo de tratamento pró-ativo ou profilático para prevenir o evento cardiovascular ou reduzir o aparecimento de efeitos negativos de um evento cardiovascular.
[0090] Em uma modalidade, a presente invenção fornece o uso de compostos das Fórmulas (I)-(IX) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento ou profilaxia da insuficiência cardíaca, por exemplo, insuficiência cardíaca que resulta da hipertensão, uma doença cardíaca isquêmica, uma doença cardíaca não isquêmica, exposição a um composto cardiotóxico, miocardite, doença de Kawasaki, diabetes Tipo I e Tipo II, doença da tireoide, infecção viral, gengivite, abuso de drogas, abuso de álcool, pericardite, aterosclerose, doença vascular, cardiomiopatia hipertrófica, cardiomiopatia dilatada, infarto do miocárdio, fibrose atrial, disfunção sistólica ventricular esquerda, disfunção diastólica ventricular esquerda, cirurgia de desvio coronário, cirurgia de implantação de marcapasso, inanição, um transtorno alimentar, distrofias musculares e um defeito genético. Preferivelmente, a insuficiência cardíaca a ser tratada é insuficiência cardíaca diastólica, insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (HFREF), insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (HFPEF), insuficiência cardíaca aguda e insuficiência cardíaca crônica de origem isquêmica e não isquêmica.
[0091] Em uma modalidade, a presente invenção fornece o uso de compostos das Fórmulas (I)-(IX) para tratar a disfunção sistólica e/ou diastólica, em que o composto é administrado em uma quantidade terapeuticamente eficaz para aumentar a capacidade das células musculares cardíacas se contraírem e relaxar, aumentando assim o preenchimento e o esvaziamento de ambos ventrículos direito e esquerdo, preferivelmente o ventrículo esquerdo.
[0092] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de compostos das Fórmulas (I)-(IX) para tratar a insuficiência cardíaca em que o composto é administrado em uma quantidade terapeuticamente eficaz para aumentar a fração de ejeção no ventrículo esquerdo.
[0093] Em ainda outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de compostos das Fórmulas (I)-(IX) para tratar a insuficiência cardíaca, em que o composto é administrado em uma quantidade terapeuticamente eficaz para reduzir a fibrose no tecido cardíaco.
[0094] Outro aspecto da invenção é um método para o tratamento de doenças cardíacas, em que o tratamento é pós-infarto do miocárdio.
[0095] Outro aspecto da invenção é um método para tratar doenças dermatológicas, incluindo, porém, não limitadas a, rosácea, rosácea fulminante, queimaduras solares, psoríase, ondas de calor associadas à menopausa, rubor e vermelhidão associados a ondas de calor, eritema associado a ondas de calor, ondas de calor resultantes de dermatite orquiectomiatópica, tratamento de vermelhidão e coceira de picadas de insetos, fotoenvelhecimento, dermatite seborreica, acne, dermatite alérgica, telangiectasia (dilatações de pequenos vasos sanguíneos previamente existentes) da face, angioectasias, rinofima (hipertrofia do nariz com dilatação folicular), erupções cutâneas tipo acne (podem escorrer ou formar crostas), sensação de queimação ou ardência, eritema da pele, hiperatividade cutânea com dilatação dos vasos sanguíneos da pele, síndrome de Lyell, síndrome de Stevens- Johnson, prurido local e desconforto associado a hemorroidas, hemorróidas, eritema multiforme menor, eritema multiforme maior, eritema nodoso, inchaço dos olhos, urticária, prurido, púrpura, varizes, dermatite de contato, dermatite atópica, dermatite numular, dermatite esfoliativa generalizada, dermatite de estase, líquen simples crônico,
dermatite perioral, pseudofoliculite da barba, granuloma anular, ceratose actínica, carcinoma basocelular, carcinoma de célula escamosa, eczema, cicatrização de ferimentos dérmicos, cicatrizes hipertróficas, queloides, queimaduras, rosácea, dermatite atópica, acne, psoríase, dermatite seborreica, ceratoses actínicas, carcinoma basocelular, carcinoma de célula escamosa, melanoma, verrugas virais, fotoenvelhecimento, fotolesão, melasma, hiperpigmentação pós- inflamatória, outros distúrbios da pigmentação e alopecia (formas de cicatrização e não cicatrização). Espera-se que os compostos abaixo tenham efeitos terapêuticos em muitos tipos diferentes de doenças de pele, porém, foram exemplificados demonstrando uma atividade acelerada de cicatrização de ferimentos.
[0096] Outro aspecto da invenção é um método para o tratamento de doenças cardíacas compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) a um paciente em conjunto com outros agentes terapêuticos.
[0097] Os compostos desta invenção podem ser administrados por qualquer meio adequado, por exemplo, oralmente, como comprimidos, cápsulas (cada uma das quais inclui formulações de liberação prolongada ou de liberação programada), pílulas, pós, grânulos, elixires, tinturas, suspensões (incluindo nanossuspensões microssuspensões, dispersões secas por atomização), xaropes e emulsões; sublingualmente; bucalmente; parentericamente, como por injeção subcutânea, intravenosa, intramuscular ou intraesternal, ou técnicas de infusão (por exemplo, como soluções ou suspensões aquosas ou não aquosas injetáveis estéreis); nasalmente, incluindo administração às membranas nasais, como por spray de inalação; topicamente, como na forma de creme ou pomada; ou retalmente como na forma de supositórios. Eles podem ser administrados sozinhos, porém, geralmente serão administrados com um transportador farmacêutico selecionado com base na rotina de administração escolhida e na prática farmacêutica padrão.
[0098] O regime de dosagem para os compostos da presente invenção variará, é claro, dependendo de fatores conhecidos, como as características farmacodinâmicas do agente particular e seu modo e rotina de administração; a espécie, idade, sexo, saúde, condição médica e peso do receptor; a natureza e extensão dos sintomas; o tipo de tratamento concorrente; a frequência do tratamento; a rotina de administração, a função renal e hepática do paciente e o efeito desejado.
[0099] Como orientação geral, a dosagem oral diária de cada ingrediente ativo, quando usada para os efeitos indicados, variará entre cerca de 0,01 a cerca de 5000 mg por dia, preferivelmente entre cerca de 0,1 a cerca de 1000 mg por dia e, mais preferivelmente, entre cerca de 0,1 a cerca de 250 mg por dia. Intravenosamente, as doses mais preferidas variarão de cerca de 0,01 a cerca de 10 mg/kg/minuto durante uma infusão de taxa constante. Os compostos desta invenção podem ser administrados em uma dose diária única ou a dose diária total pode ser administrada em doses divididas de duas, três ou quatro vezes ao dia.
[00100] As formas de dosagem (composições farmacêuticas) adequadas para administração podem conter de cerca de 1 miligrama a cerca de 2000 miligramas de ingrediente ativo por unidade de dosagem. Nestas composições farmacêuticas, o ingrediente ativo estará normalmente presente em uma quantidade de cerca de 0,1 95 % em peso, com base no peso total da composição. Uma cápsula típica para administração oral contém pelo menos um dos compostos da presente invenção (250 mg), lactose (75 mg) e estearato de magnésio (15 mg). A mistura é passada através de uma peneira de 60 malhas e embalada em uma cápsula de gelatina nº 1, Uma preparação injetável típica é produzida colocando assepticamente pelo menos um dos compostos da presente invenção (250 mg) em um frasco, secando por congelamento assepticamente e vedando. Para utilização, o conteúdo do frasco é misturado com 2 mL de solução salina fisiológica, para produzir uma preparação injetável.
[00101] Os compostos da presente invenção podem ser empregados em combinação com outros agentes terapêuticos adequados úteis no tratamento das doenças ou distúrbios mencionados acima, incluindo: agentes antiateroscleróticos, agentes antidislipidêmicos, agentes antidiabéticos, agentes anti- hiperglicêmicos, agentes anti-hiperinsulinêmicos, agentes antitrombóticos, agentes antirretinopáticos, agentes antineuropáticos, agentes antinefropáticos, agentes anti-isquêmicos, agentes anti- hipertensivos, agentes anti-obesidade, agentes anti-hiperlipidêmicos, agentes anti-hipertrigliceridêmicos, agentes anti-hipercolesterolêmicos, agentes antirreestenóticos, agentes antipancreáticos, agentes de redução de lipídeos, agentes anoréticos, agentes realçadores da memória, agentes antidemência, agentes promotores da cognição, inibidores de apetite, agentes para tratamento de insuficiência cardíaca, agentes para tratamento de doença arterial periférica, agentes para tratamento de tumores malignos e agentes anti- inflamatórios.
[00102] Os compostos da invenção podem ser utilizados com pelo menos um dos seguintes agentes de insuficiência cardíaca selecionados a partir de diuréticos de alça, inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ECA), bloqueadores do receptor da angiotensina II (BRA), inibidores do receptor da angiotensina- neprilisina (ARNI), beta-bloqueadores, antagonistas de receptores mineralocorticoides, doadores de nitroxila, agonistas de RXFP1, agonistas de APJ e agentes cardiotônicos. Esses agentes incluem,
entre outros, furosemida, bumetanida, torsemida, sacubitrial- valsartana, diruéticos tiazídicos, captopril, enalapril, lisinopril, carvedilol, metopolol, bisoprolol, serelaxina, espironolactona, eplerenona, ivabradina, candesartana, eprosartana, irbestaraína, lorsatana, olmesartana, telmisartana e valsartana.
[00103] Os compostos da presente invenção podem ser empregados em combinação com pelo menos um dos seguintes agentes terapêuticos no tratamento da aterosclerose: agentes anti- hiperlipidêmicos, agentes de aumento de HDL no plasma, agentes hipercolesterolêmicos, inibidores da biossíntese do colesterol (como inibidores da HMG CoA redutase), agonista de LXR, probucol, raloxifeno, ácido nicotínico, niacinamida, inibidores da absorção de colesterol, sequestrantes de ácidos biliares (como resinas de permuta de ânions ou aminas quaternárias (por exemplo, colestiramina ou colestipol)), indutores de receptores de lipoproteínas de baixa densidade, clofibrato, fenofibrato, benzofibrato, cipofibrato , genfibrizol, vitamina B6, vitamina B12, vitaminas antioxidantes, β-bloqueadores, agentes antidiabetes, antagonistas da angiotensina II, inibidores da enzima de conversão da angiotensina, inibidores da agregação plaquetária, antagonistas dos receptores de fibrinogênio, aspirina e derivados de ácido fíbrico.
[00104] Os compostos da presente invenção podem ser utilizados em combinação pelo menos um dos seguintes agentes terapêuticos no tratamento de inibidor da biossíntese de colesterol, particularmente um inibidor de HMG CoA redutase. Exemplos de inibidores de HMG CoA redutase adequados incluem, mas não estão limitados a, lovastatina, sinvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina e rosuvastatina.
[00105] Os compostos da invenção podem ser utilizados em combinação com pelo menos um dos seguintes agentes antidiabéticos, dependendo da terapia alvo desejada. Estudos indicam que a modulação do diabetes e da hiperlipidemia pode ser melhorada com a adição de um segundo agente ao regime terapêutico. Exemplos de agentes antidiabéticos incluem, mas não estão limitados a, sulfonilureias (como clorpropamida, tolbutamida, acetohexamida, tolazamida, gliburida, gliclazida, glinase, glimepirida e glipizida), biguanidas (como metformina), tiazolidinadionas (como ciglitazona, pioglitazona, troglitazona e rosiglitazona) e sensibilizadores de insulina relacionados, como ativadores seletivos e não seletivos de PPARα, PPARβ e PPAR; desidroepiandrosterona (também referida como DHEA ou seu éster de sulfato conjugado, DHEA SO4); antiglicocorticoides; Inibidores de TNFα; inibidor da dipeptidil peptidase IV (DPP4) (como sitagliptina, saxagliptina), agonistas de GLP 1 ou análogos (como exenatida), inibidores da α-glicosidase (como acarbose, miglitol e voglibose), pranlintida (um análogo sintético do hormônio humano amilina), outros secretagogos de insulina (como repaglinida, gliquidona e nateglinida), insulina, bem como os agentes terapêuticos discutidos acima para o tratamento da aterosclerose.
[00106] Os compostos da invenção podem ser utilizados em combinação com pelo menos um dos seguintes agentes antiobesidade selecionados a partir de fenilpropanolamina, fentermina, dietilpropiona, mazindol, fenfluramina, dexfenfluramina, fentiramina, agentes agonistas dos receptores β3; sibutramina, inibidores da lipase gastrointestinal (como orlistate) e leptinas. Outros agentes usados em tratar a obesidade ou distúrbios relacionados à obesidade incluem neuropeptídeo Y, enterostatina, colecitoquinina, bombesina, amilina, receptores de histamina H3, moduladores de receptores de dopamina D2, hormônio estimulador de melanócitos, fator de liberação de corticotrofina, galanina e ácido gama amino butírico (GABA).
[00107] Os compostos da presente invenção também são úteis como compostos padrão ou de referência, por exemplo, como padrão ou controle de qualidade, em testes ou ensaios envolvendo o FPR2, Tais compostos podem ser fornecidos em um kit comercial, por exemplo, para uso em pesquisa farmacêutica envolvendo atividade de FPR2, Por exemplo, um composto da presente invenção pode ser usado como referência em um ensaio para comparar sua atividade conhecida com um composto com uma atividade desconhecida. Isso garantiria ao pesquisador que o ensaio estava sendo realizado adequadamente e forneceria uma base para comparação, especialmente se o composto teste fosse um derivado do composto de referência. Ao desenvolver novos ensaios ou protocolos, os compostos de acordo com a presente invenção podem ser utilizados para testar sua eficácia. Os compostos da presente invenção também podem ser utilizados em ensaios de diagnóstico envolvendo FPR2.
[00108] A presente invenção também abrange um artigo de fabricação. Quando aqui utilizado, o artigo de fabricação deve incluir, mas não se limitar a, kits e embalagens. O artigo de fabricação da presente invenção compreende: (a) um primeiro recipiente; (b) uma composição farmacêutica localizada dentro do primeiro recipiente, em que a composição compreende um primeiro agente terapêutico, compreendendo um composto da presente invenção ou sua forma de sal farmaceuticamente aceitável; e (c) um encarte da embalagem que indica que a composição farmacêutica pode ser usada para o tratamento de dislipidemias e suas sequelas. Em outra modalidade, o encarte da embalagem indica que a composição farmacêutica pode ser usada em combinação (como definido anteriormente) com um segundo agente terapêutico para o tratamento de dislipidemias e suas sequelas. O artigo de fabricação pode ainda compreender: (d) um segundo recipiente, em que os componentes (a) e (b) estão localizados dentro do segundo recipiente e o componente (c) está localizado dentro ou fora do segundo recipiente. Localizado dentro do primeiro e segundo recipientes significa que o respectivo recipiente mantém o item dentro de seus limites.
O primeiro recipiente é um receptáculo usado para manter uma composição farmacêutica.
Esse recipiente pode ser para fabricação, armazenamento, remessa e/ou venda individual/a granel.
O primeiro recipiente destina-se a abranger uma garrafa, jarro, frasconete, frasco, seringa, tubo (por exemplo, para uma preparação de creme) ou qualquer outro recipiente usado para fabricar, manter, armazenar ou distribuir um produto farmacêutico.
O segundo recipiente é aquele utilizado para guardar o primeiro recipiente e, opcionalmente, o encarte da embalagem.
Exemplos do segundo recipiente incluem, porém, não estão limitados a, caixas (por exemplo, papelão ou plástico), engradados, caixas de papelão, bolsas (por exemplo, bolsas de papel ou plástico), sacolas e sacos.
O encarte da embalagem pode ser fisicamente fixado à parte externa do primeiro recipiente por meio de fita adesiva, cola, grampo ou outro método de fixação, ou pode ficar dentro do segundo recipiente sem qualquer meio físico de fixação ao primeiro recipiente.
Como alternativa, o encarte da embalagem está localizado na parte externa do segundo recipiente.
Quando localizado na parte externa do segundo recipiente, é preferível que o encarte da embalagem esteja fisicamente fixado por meio de fita adesiva, cola, grampo ou outro método de fixação.
Como alternativa, pode estar adjacente ou tocar a parte externa do segundo recipiente sem estar fisicamente fixado.
O encarte da embalagem é um rótulo, etiqueta, marcador etc. que recita informações relacionadas à composição farmacêutica localizada dentro do primeiro recipiente.
As informações recitadas serão geralmente determinadas pela agência reguladora que governa a área em que o artigo de fabricação será vendido (por exemplo, a United States Food and Drug Administration). Preferivelmente, o encarte da embalagem recita especificamente as indicações para as quais a composição farmacêutica foi aprovada.
O encarte da embalagem pode ser feito de qualquer material no qual uma pessoa possa ler as informações nele contidas ou sobre ele. Preferivelmente, o encarte da embalagem é um material imprimível (por exemplo, papel, plástico, papelão, folha, papel adesivo ou plástico, etc.) no qual a informação desejada foi formada (por exemplo, impressa ou aplicada).
MÉTODOS QUÍMICOS
[00109] As abreviaturas usadas aqui são definidas da seguinte forma: "1x" por uma vez, "2x" para duas vezes, "3x" para três vezes, "ºC" para graus Celsius, "aq" para aquoso, "Col" para coluna, "eq" para equivalente ou equivalentes, "g" para grama ou gramas, "mg" para miligrama ou miligramas, "L" para litro ou litros, "mL" para mililitro ou mililitros, "μL" para microlitro ou microlitros, "N" para normal , "M" para molar, "nM" para nanomolar, "mol" para mole ou moles, "mmol" para milimole ou milimoles, "min" por minuto ou minutos, "h" por hora ou horas, "rt" para temperatura ambiente, "RT" para tempo de retenção, "ON" para durante a noite, "atm" para atmosfera, "psi" para libras por polegada quadrada, "conc." para concentrado, "aq" para "aquoso", "sat" ou "sat'd" para saturado, "MW" para peso molecular, "mw" ou "μwave" para micro-ondas, "mp" para ponto de fusão "Wt" para peso, "MS" ou "Mass Spec" para espectrometria de massa, "ESI" para espectroscopia de massa de ionização por eletropulverização, "HR" para alta resolução, "HRMS" para espectrometria de massa de alta resolução, "LCMS" para espectrometria de massa por cromatografia líquida, "HPLC" para cromatografia líquida de alta pressão, "RP HPLC" para HPLC de fase reversa, "TLC" ou "tlc" para cromatografia em camada fina,"NMR" para espectroscopia de ressonância magnética nuclear, "nOe" para espectroscopia de efeito Overhauser nuclear, "1H" para próton, "δ" para delta, "s" para singleto, "d" para dubleto, "t" para tripleto, "q" para quarteto, "m" para multipleto, "br" para amplo, "Hz"
para hertz , e "α", "β", "R", "S", "E" e "Z" são designações estereoquímicas familiares a àqueles versados na técnica.
Ac acético AcOH ácido acético Acn (or MeCN) acetonitrila BINAP 2,2′-bis(difenilphosphino)-1,1′-binaftila BISPIN ais(pinacolato)diboro Bn benzila Boc terc-butil carbonila Boc2O dicarbonato de di-terc-butila
Bu butila dba as in dibenzilidenoacetona (Pd2(dba)3)
DCM diclorometano DEAD azodicarboxilato de dietila DIAD azodicarboxilato de di-isopropila DIEA di-isopropiletilamina DMAP 4-dimetilaminopiridina DME dimetoxietano DMF dimetilformamida DMSO dimetil sulfóxido dppf 1,1′-bis(difenilfosfino)ferroceno Et etila EtOH etanol EtOAc acetato de etila HATU Hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)- 1,1,3,3-tetrametilurônio HBTU Hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)- 1,1,3,3-tetrametilurônio i-Bu isobutila i-Pr isopropila LAH alumino-hidreto de lítio
Me metila MeOH metanol NBS N-bromossuccinimida NMM N-metilmorfolina NMP N-Metilpirrolidona Pet petróleo Ph fenila Pr propila rt temperatura ambiente t-Bu terc-butila TBDMS-Cl t-butildimetilclorossilano TEA trietilamina TFA ácido trifluoroacético THF tetra-hidrofurano Ts tosila Xantphos 4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno
[00110] Os compostos descritos podem ser feitos por vários métodos conhecidos na técnica, incluindo os dos esquemas a seguir e na seção de modalidades específicas. A numeração da estrutura e a numeração variável mostradas nos esquemas sintéticos são distintas e não devem ser confundidas com a estrutura ou a numeração variável nas reivindicações ou no restante da especificação. As variáveis nos esquemas destinam-se apenas a ilustrar como fazer alguns dos compostos desta invenção.
[00111] A divulgação não se limita aos exemplos ilustrativos anteriores e os exemplos devem ser considerados em todos os aspectos como ilustrativos e não restritivos, e, portanto, todas as alterações que se enquadram no significado e no intervalo de equivalência das reivindicações devem ser adotadas.
[00112] Uma consideração no planejamento de qualquer rotina sintética nesse campo é a escolha do grupo protetor usado para a proteção dos grupos funcionais reativos presentes nos compostos descritos nesta invenção. Uma explicação oficial que descreve as muitas alternativas ao profissional treinado é Greene, T.W. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley (2007)).
[00113] Compostos tendo a Fórmula geral (I): em que A, B, C, Rx, Ry, e Rz são definidos como acima Ar1, Ar2 e Ar3, (R2a)1-4, (R3a)1-4, e (R1a)1-2, (R1b)1-2, respectivamente, podem ser preparados pelo seguinte ou mais dos Esquemas sintéticos.
[00114] Os compostos de 1-arilpirrolidinona desta invenção em que os anéis A, B e C são anéis fenila substituídos, podem ser preparados pela rotina geral mostrada no Esquema 1, partindo de uma 3- aminopirrolidin-2-ona 1a adequadamente protegida, onde PG é um grupo protetor como Boc ou Cbz. 1a pode ser preparado com métodos conhecidos por alguém versado na técnica. O acoplamento catalisado por Pd ou cobre de 1a em um iodobenzeno ou bromobenzeno 1b substituído ou outro composto halo arila ou heteroarila adequado em um solvente adequado, como butanol ou dioxano ou tolueno, na presença de uma base como carbonato de potássio ou carbonato de césio e um ligante adequado como N,N'-dimetiletilenodiamina ou xanthphos pode proporcionar 1-fenilpirrolidinonas 1c. Métodos adicionais para essa transformação incluem outras variações de amidação catalisada por cobre de Ullmann, Goldberg e Buchwald ou amidação catalisada por Pd de Buchwald, dependendo da natureza do anel B, usando métodos conhecidos por alguém versado na técnica para esses tipos de acoplamentos (veja exemplo Yin & Buchwald Organic Lett. 2000, 2, 1101; Klapers et al.JACS, 2001, 123, 7727; Klapars et al.
JACS, 2002,124, 7421; Yin & Buchwald JACS. 2002,124, 6043; Kiyomor, Madoux & Buchwald, Tet.
Lett., 1999, 40, 2657). O acoplamento catalisado por paládio subsequente de 1c a um ácido fenil borônico adequadamente substituído 1d, ou reagente de boronato ou trifluoroborato análogo, pode fornecer o composto biarila 1e.
A remoção do grupo protector Boc ou Cbz de 1e, seguida por condensação da amina livre resultante com um isocianato de fenila adequadamente substituído, 1 g ou fenilcarbamato 1h, pode fornecer ureias 1f.
Isocianatos ou 4-nitrofenilcarbamatos adequados estão disponíveis comercialmente ou podem ser facilmente obtidos da anilina correspondente por métodos conhecidos por alguém versado na técnica.
Alternativamente, as ureias 1f podem ser obtidas por tratamento do intermediário 3-aminopirrolidinona desprotegido com 4- nitrofenilcloroformiato para formar o carbamato, seguido de condensação com uma anilina 1j adequadamente substituída.
Também será reconhecido por alguém versado na técnica que compostos adicionais desta invenção em que os anéis A, B ou C são anéis heteroarila, como piridina, pirimidina, tiazol, etc., também podem ser preparados usando os métodos descritos no Esquema 1 substituindo o iodeto ou brometo de heteroarila apropriado por 1b, ácido heteroarilborônico ou boronato por 1d e heteroaril amina, isocianato ou p-nitrofenilcarbamato por 1e.
Os compostos racêmicos foram separados usando HPLC quiral ou SFC para fornecer os enantiômeros simples.
Esquema 1
[00115] Alternativamente, como descrito no Esquema 2, os compostos desta invenção podem ser preparados a partir do intermediário 1c, primeiro desprotegendo a amina e formando a ligação da ureia ao anel A, usando as condições descritas acima para a conversão de 1e em 1f para fornecer os compostos 2a.
O composto 2a pode, então, ser acoplado a um ácido borônico ou boronato apropriado sob condições de catálise de Pd, como mostrado no Esquema 1, para a transformação de 1c em 1e.
Os compostos racêmicos podem ser separados usando HPLC quiral ou SFC para fornecer enantiômeros simples.
Esquema 2
[00116] Adicionalmente, como mostrado no Esquema 3, os compostos desta invenção podem ser preparados a partir do intermediário 2a por conversão em boronato 3a usando irídio/botilação de C-H catalisada por Pd de acordo com os métodos de Suzuki e Miyaura, seguido pelo acoplamento das espécies de pinacolatoboro resultantes com haletos de arila ou heteroarila usando processos catalisados por paládio ou cobre para fornecer compostos 1f. Os compostos racêmicos podem ser separados usando HPLC quiral ou SFC para fornecer enantiômeros simples. Esquema 3
[00117] Alternativamente, como descrito no Esquema 4, os compostos desta invenção podem ser preparados por bromação da amina 4a para produzir o intermediário 4b. O acoplamento de amida subsequente com cloreto de 2,4-dibromo-butirila em condições básicas, como fosfato de potássio em acetronitrila, seguido pelo fechamento do anel mediado por amônia aquosa, pode produzir o lactam 1c. O intermediário 1c pode ser convertido em produtos finais usando as reações mostradas nos Esquemas 1-3. Os compostos racêmicos podem ser separados usando HPLC quiral ou SFC para fornecer enantiômeros simples. Esquema 4
[00118] Como descrito no Esquema 5, os compostos desta invenção com lactans substituídos podem ser preparados a partir do intermediário 5a. O acoplamento catalizado por Pd ou cobre de 5a a um iodobenzeno ou bromobenzeno 1b substituído ou outro composto halo arila ou heteroarila adequado em um solvente adequado, como butanol ou dioxano ou tolueno, na presença de uma base como carbonato de potássio ou carbonato de césio e um ligante adequado, como N,N'-dimetiletilenodiamina ou Xanthphos, pode proporcionar 1- fenilpirrolidinonas 5b. Métodos adicionais para esta transformação incluem outras variações de amidação catalisada por cobre de Ullmann e Buchwald ou amidação catalisada por Pd de Buchwald, dependendo da natureza do anel B, utilizando métodos conhecidos por alguém versado na técnica para esses tipos de acoplamentos. A preparação subsequente de um enolato de lactam de lítio e o tratamento com uma azida como trisil azida pode produzir o intermediário 5c (veja, por exemplo, J. Org. Chem. 2003, 68, 7219- 7233). A redução de azida em amina seguida de proteção de amina pode produzir o intermediário 5d. A química descrita em esquemas anteriores pode ser usada para converter esse intermediário em compostos reivindicados nesta patente. Os compostos racêmicos podem ser separados usando HPLC quiral ou SFC para fornecer enantiômeros simples. Esquema 5
[00119] Os compostos da invenção também podem ser sintetizados utilizando a rotina mostrada no Esquema 6. A borilação catalisada por paládio do intermediário 1c fornece o intermediário 6a.
[00120] O acoplamento mediado por paládio de um haletos de arila adequadamente substituídos, como 6b, pode produzir biaril lactam 1e. A química descrita em esquemas anteriores pode ser usada para converter esse intermediário em compostos reivindicados nesta patente. Os compostos racêmicos podem ser separados usando HPLC ou SFC quiral para fornecer enantiômeros únicos. Esquema 6
[00121] Outras características da invenção tornar-se-ão evidentes no decurso das seguintes descrições de modalidades exemplares que são dadas para ilustração da invenção e não se destinam a ser limitativas.
[00122] Os métodos a seguir foram utilizados nos exemplos exemplificados, exceto onde indicado em contrário. A purificação de intermediários e produtos finais foi realizada por cromatografia de fase normal ou reversa.
A cromatografia de fase normal foi realizada utilizando cartuchos de SiO2 pré-embalados eluindo com gradientes de hexanos e acetato de etila ou DCM e MeOH, salvo indicação em contrário.
A HPLC preparativa de fase reversa foi realizada usando colunas C18 com detecção por UV 220 nm ou preparação de LCMS eluindo com gradientes de solvente A (90 % de água, 10 % de MeOH, 0,1% de TFA) e solvente B (10 % de água, 90 % de MeOH, 0,1 % de TFA) ou com gradientes de solvente A (95 % de água, 5 % de Acn, 0,1% de TFA) e solvente B (5 % de água, 95 % de ACN, 0,1 % de TFA) ou com gradientes de solvente A (95 % de água, 2 % de Acn, 0,1 % de HCOOH) e Solvente B (98 % de Acn, 2 % de água, 0,1 % de HCOOH) ou com gradientes de Solvente A (95 % de água, 5 % de Acn, 10 mM de NH4OAc) e Solvente B (98 % de ACN, 2 % de água, 10 mM de NH4OAc) ou com gradientes de Solvente A (98 % de água, 2 % de Acn, 0,1% de NH4OH) e Solvente B (98 % de Acn, 2 % de água, 0,1% de NH4OH). Métodos de LC/MS empregados na caracterização de exemplos.
A HPLC/MS analítica de fase reversa foi realizada em um sistema Waters Acquity acoplado a um espectrômetro de massa Waters MICROMASS® ZQ.
Método A: Gradiente linear de 0 a 100 % de B ao longo de 3 min, com 0,75 min de tempo de espera a 100 % de B; Visualização UV a 220 nm Coluna: Waters BEH C18 2,1 x 50 mm Taxa de fluxo: 1,0 mL/min Solvente A: 0,1 % de TFA, 95 % de água, 5 % de Acn Solvente B: 0,1 % de TFA, 5 % de água, 95 % de Acn Método B: Gradiente linear de 0 a 100 % de B ao longo de 3 min, com 0,75 min de tempo de espera a 100 % de B;
Visualização UV a 220 nm Coluna: Waters BEH C18 2,1 x 50 mm Taxa de fluxo: 1,0 mL/min Solvente A: 10 mM de acetato de amônio, 95 % de água, 5 % de Acn Solvente B: 10 mM de acetato de amônio, 5 % de água, 95 % de Acn HPLC analítica: Métodos Empregados na Caracterização de Exemplos Método C: Ascentis Express C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 2,7 μm; Solvente A: 95% de água, 5% de Acn, 0,05 % de TFA; Solvente B: 95% de Acn, 5% de água, 0,1% de TFA; Temperatura: 50ºC; Gradiente: 0-100% de B ao longo de 3 minutos e, em seguida, uma espera de 1 minuto a 100 % de B; Fluxo: 1,1 mL/min.
Método D: Ascentis Express C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 2,7 μm; Solvente A: 95 % de água, 5 % de Acn com 10 mM de acetato de amônio; Solvente B: 95 % de Acn, 5 % de água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 ºC; Gradiente: 0-100 % de B ao longo de 3 minutos e, em seguida, uma espera de 1 minuto a 100 % de B; Fluxo: 1,1 mL/min.
Método E: Coluna-Kinetex C18, 75 x 3 mm, partículas de 2,6 μm; Solvente A: 98 % de água, 2 % de Acn com 10 mM de acetato de amônio; Solvente B: 98 % de Acn, 2 % de água com 10 mM de acetato de amônio; Temperatura: 25 ºC; Gradiente: 20-100 % de B ao longo de 4 minutos, depois uma espera de 0,6 minutos a 100 % de B; Fluxo: 1,0 mL/min; depois, gradiente: 100-20 % de B durante 0,4 minutos; Fluxo: 1,5 mL/min, UV 220 nm.
SFC e métodos de pureza quiral Método I: Chiralpak AD-H, 250 x 4,6 mm, partículas de 5,0 μm; % de CO2: 60 %, % de Cossolvente: 40 % {0,2 % de DEA EM IPA: Acn (1:1)}, Fluxo Total: 4,0 g/min, Retropressão: 100 bars,
temperatura: 25 °C, UV: 218 nm.
Método II: Chiralpak OD-H, 250 x 4,6 mm, partículas de 5,0 μm; % de CO2: 60 %, % de Cossolvente: 40 % {0,2% de DEA EM IPA: Acn (1:1)}, Fluxo Total: 4,0 g/min, Retropressão: 104 bars, temperatura: 24,9°C, UV: 287 nm.
Método III: Chiralpak OJ-H, 250 x 4,6 mm, partículas de 5,0 μm; % de CO2: 60 %, % de Cossolvente: 30 % (0,3 % de DEA em metanol), Fluxo Total: 4,0 g/min, Retropressão: 101 bar, temperatura: 23,6 °C, UV: 272 nm.
Método IV: Chiralpak AS-H, 250 x 4,6 mm, partículas de 5,0 μm; % de CO2: 60%, % de Cossolvente: 40% (0,3% de DEA em metanol), Fluxo Total: 4,0 g/min, Retropressão: 102 bar, temperatura: 25,4 °C, UV: 272 nm.
Método V: Chiralcel OJ-H, partículas de 250 x 4,6 mm, 5,0 μm; % de CO2: 60%, % de Cossolvente: 40% (0,2% de DEA em metanol), Fluxo Total: 4,0 g/min, Retropressão: 102 bar, temperatura: 24,6 °C, UV: 272 nm.
Método VI: Luxcelulose-2, 250 x 4,6 mm, partículas de 5,0 μm; % de CO2: 60%, % de Cossolvente: 35% (0,2% de DEA em metanol), Fluxo Total: 3,0 g/min, Retropressão: 101 bar, temperatura: 23,6°C, UV: 260 nm.
Método VII: Chiralcel AS-H, 250 x 4,6 mm, partículas de 5,0 μm; % de CO2: 60 %, % de Cossolvente: 40 % (0,2% de DEA em metanol), Fluxo Total: 4,0 g/min, Retropressão: 101 bar, temperatura: 24,4 °C, UV: 270 nm.
Método VIII: Chiralpak IC, 250 x 4,6 mm, partículas de 5,0 μm; % de CO2: 60%, % de Cossolvente: 40 % (0,2% de DEA em metanol), Fluxo Total: 4,0 g/min, Retropressão: 101 bar, temperatura: 24,4 °C, UV: 270 nm.
Método IX: Coluna: chiralpak IF (250 x 4,6 mm), 5 mícrons,
fase móvel: 0,2 % de DEA em etanol, FLUXO: 1,0 ml\min. Método X: Coluna: LUX AMYLOSE 2 (250 x 4,6 mm), 5 mícrons, fase móvel: 0,2 % de DEA em n-hexano: etanol: 5: 95, FLUXO: 1,0 ml\min. Método XI: Coluna: CHIRALCEL OD-H (250 x 4,6 mm), 5 mícrons, fase móvel: 0,2 % de DEA em n-hexano: etanol: 70: 30, FLUXO: 1,0 ml\min. Método XII: Coluna: CHIRAL PAK ID 250 X 4,6 mm), 5 mícrons, fase móvel: 0,1 % de DEA em Metanol, FLUXO: 1,0 ml/min.
[00123] RMN Empregada na Caracterização de Exemplos. Os 1 espectros de H RMN foram obtidos com os espectrômetros de transformação Bruker ou JEOL® Fourier operando em frequências da seguinte maneira: 1H RMN: 400 MHz (Bruker ou JEOL®) ou 500 MHz 13 (Bruker ou JEOL®). C RMN: 100 MHz (Bruker ou JEOL®). Os dados espectrais são relatados no formiato: desvio químico (multiplicidade, constantes de acoplamento e número de hidrogênios). Os desvios químicos são especificados em ppm no campo inferior de um padrão interno de tetrametilsilano (unidades δ, tetrametilsilano = 0 ppm) e/ou referenciados em picos de solventes, que no espectro de 1H RMN aparecem em 2,49 ppm para CD2HSOCD3, 3,30 ppm para CD2HOD, 13 1,94 para CD3CN, e 7,24 ppm para CHCl3, e que no espectro de C RMN aparecem em 39,7 ppm para CD3SOCD3, 49,0 ppm para CD3OD 13 e 77,0 ppm para CDCl3, Todos os espectros de C RMN foram desacoplados por prótons. Intermediário 1:3-Aminopirrolidin-2-ona
[00124] A uma solução agitada de hexametildisilazano (11 mL, 523 mmol) em CH3CN (100 mL) em temperatura ambiente, adicionou-se uma solução de dicloridrato de ácido DL-2,4-diaminobutírico (10 g, 52 mmol) em Acn (100 mL). A mistura de reação resultante foi aquecida ao refluxo por 40 h. Em seguida, a mistura de reação crua foi vertida em MeOH gelado (400 mL), agitada em temperatura ambiente por 30 min e evaporada sob pressão reduzida. O sólido resultante foi dissolvido em CH2Cl2 (700 mL) e o resíduo insolúvel foi removido por filtração sob vácuo. Em seguida, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 3-aminopirrolidin-2-ona (4,1 g, 41 mmol, 78 % de rendimento) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ 7,59 (br. s., 2 H), 3,23-3,10 (m, 1 H), 3,09 - 3,03 (m, 2 H), 2,23- 2,22 (m, 1 H), 1,70 - 1,57 (m, 1H). Intermediário 2: (2-oxopirrolidin-3-il)carbamato de terc-butila
[00125] A uma solução agitada de 3-aminopirrolidin-2-ona (4,0 g, 40 mmol) em metanol-trietilamina (130 mL, 9: 1) sob atmosfera de argônio em temperatura ambiente, adicionou-se anidrido de Boc (9,6 mL, 41 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite seguida de aquecimento ao refluxo por duas horas. Em seguida, a mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. Foi adicionado éter (50 mL) ao resíduo cru, e o sólido foi filtrado através do funil de Buchner para produzir o Intermediário 2 (4,0 g, 20 mmol, 50 % de rendimento) como um sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,69 (br. s., 1 H), 6,99 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,06 - 3,96 (m, 1 H), 3,19 - 3,10 (m, 2 H), 2,29 - 2,19 (m, 1 H), 1,89 - 1,76 (m, 1 H), 1,35 (s, 9H). Intermediário 3:(1-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-2-oxopirrolidin-3- il)carbamato de terc-butila
[00126] A uma solução agitada do Intermediário 2 (1,0 g, 5,0 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL), foram adicionados 1,4-dibromo-2,3- difluorobenzeno (1,6 g, 6,0 mmol) e Cs2CO3 (3,3 g, 10 mmol). A mistura de reação foi purgada com nitrogênio por 5 min e carregada com Xantphos (0,29 g, 0,50 mmol) e Pd2(dba)3 (0,23 g, 0,25 mmol). A mistura de reação foi novamente purgada com nitrogênio por 3 min e aquecida a 120°C por 16 h. A mistura de reação foi resfriada, filtrada através de uma almofada de Celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado utilizando cromatografia de coluna (éter de petróleo-EtOAc) para produzir o Intermediário 3 (1,1 g, 2,8 mmol, 47 % de rendimento) como um sólido marrom. MS(ESI) m/z: 391,2 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,61-7,59 (m, 1 H), 7,35 - 7,28 (m, 2 H), 4,39 - 4,28 (m, 1 H), 3,82 - 3,64 (m, 2 H), 2,42 - 2,31 (m, 1 H), 2,10 - 1,97 (m, 1 H), 1,40 (s, 9H). Intermediário 4: (1-(2,3-difluoro-2'-(metilsulfonamido)-[1,1'-bifenil]-4-il)- 2-oxopirrolidin-3-il)carbamato de terc-butila
[00127] A uma solução do Intermediário 3 (1,1 g, 2,1 mmol) em 1,4- dioxano-água (11 mL, 10: 1) em temperatura ambiente, foram adicionados ácido (2-(metilsulfonamido)fenil)borônico (0,45 g, 2,1 mmol), e fosfato de potássio tribásico (0,74 g, 4,2 mmol). A mistura de reação foi purgada com nitrogênio por 5 min e carregada com PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,17 g, 0,21 mmol). A mistura de reação foi novamente purgada com nitrogênio por 3 min e aquecida a 80 °C por 16 h. A mistura de reação foi resfriada e filtrada através de uma almofada de Celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna (éter de petróleo-EtOAc) para produzir o Intermediário 4 (0,44 g, 0,91 mmol, 43% de rendimento) como um sólido marrom. MS(ESI) m/z:482,2 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,13 (s, 1 H), 7,53 - 7,44 (m, 2 H), 7,38 - 7,29 (m, 4 H), 7,24 - 7,17 (m, 1 H), 4,36-4,31 (m, 1 H), 3,86 - 3,69 (m, 2 H), 2,90 (s, 3 H), 2,41-2,37 (m, 1 H), 2,10 - 2,02 (m, 1 H), 1,41 (s, 9H). Intermediário 5: Cloridrato de N-(4'-(3-amino-2-oxopirrolidin-1-il)-2',3'- difluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)metanossulfonamida
[00128] A uma solução resfriada em gelo do Intermediário 4 (440 mg, 0,91 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL), foi adicionado HCl 4 N em 1,4- dioxano (4,6 mL, 1 mmol), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O sólido gomoso foi triturado com éter dietílico (20 ml x 2) e secado para produzir o Intermediário 5 (350 mg, 0,84 mmol, 92% de rendimento) como um sólido marrom. MS(ESI) m/z:418,2 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,18 (s, 1 H), 8,71 (br. s., 3 H), 7,55 - 7,47 (m, 2 H), 7,45 - 7,24 (m, 4 H), 4,33 - 4,25 (m, 1 H), 3,97 - 3,85 (m, 2 H), 2,89 (s, 3 H), 2,64 - 2,54 (m, 1 H), 2,30 - 2,17 (m, 1H).
Intermediário 6: (R)-(2-oxopirrolidin-3-il)carbamato de terc-butila
[00129] Anidrido 1-propanofosfônico (50 % em EtOAc, 210 mL, 340 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido Boc-D-2,4- diaminobutírico (50 g, 230 mmol) e TEA (96 mL, 690 mmol) em DCM (1500 mL) a 0°C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite sob nitrogênio. A mistura de reação foi concentrada em vácuo, e o produto cru foi purificado por cromatografia de coluna (MeOH/DCM). O produto foi recristalizado com EtOAc/éter de petróleo para obter o Intermediário 6 (32 g, 70 mmol, rendimento de 70%) como um sólido branco. MS(ESI) m/z: 201,2 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,69 (s, 1 H), 6,99 (br. d., J = 9,0 Hz, 1 H), 4,01 (q, J = 9,0 Hz, 1 H), 3,17 - 3,09 (m, 2 H), 2,28 - 2,19 (m, 1 H), 1,90 - 1,75 (m, 1 H), 1,39 (s, 9H). Intermediário 7: (R)-(1-(2,3-difluoro-4-bromofenil)-2-oxopirrolidin-3- il)carbamato de terc-butila
[00130] Uma mistura de reação do Intermediário 6 (20 g, 100 mmol), 2,3-difluoro-1,4-dibromobenzeno (14 g, 110 mmol), fosfato de potássio tribásico (32 g, 150 mmol) e iodeto cuproso (7,6 g, 40 mmol) em 1,4-dioxano (250 mL) foi purgada com nitrogênio por 5 min. Adicionou-se N,N'-dimetiletilenodiamina (5,5 mL, 50 mmol), e a mistura de reação foi aquecida em um tubo de pressão a 65°C por 12 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, filtrada através de Celite e concentrada sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna (EtOAc a 35% em éter de petróleo) e recristalizado (EtOAc/éter de petróleo) para obter o Intermediário 7 (18 g, 39 mmol, 39 % de rendimento) como um sólido branco. MS(ESI) m/z: 439,0 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 7,54 (ddd, J = 8,5, 6,3, 2,3 Hz, 1 H), 7,09 (ddd, J = 8,5, 6,3, 2,3 Hz, 1 H), 5,16 (br. s., 1 H), 4,41 - 4,30 (m, 1 H), 3,87 (m, 1 H), 3,79 - 3,69 (m, 1 H), 2,85 - 2,73 (m, 1 H), 2,17 - 2,05 (m, 1 H), 1,48 (m, 9H). Intermediário 8: óxido de (2-bromofenil)dimetilfosfina
[00131] Em um tubo de pressão, uma mistura de reação de 1- bromo-2-iodobenzeno (2,3 mL, 18 mmol), fosfato de potássio tribásico (5,6 g, 27 mmol) e Xantphos (0,61 g, 1,1 mmol) em DMF (40 mL) foi desgaseificada com argônio por 3 min. Foram adicionados óxido de dimetilfosfina (1,7 g, 21 mmol) e PdOAc2 (0,20 g, 0,88 mmol). A mistura foi desgaseificada com argônio, selada e aquecida durante 16 horas a 110°C. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente, filtrada através de Celite e concentrada sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna (CHCl3/MeOH) para produzir o Intermediário 8 (2,1 g, 9,0 mmol, 51 % de rendimento). MS(ESI) m/z: 233,0 (M+H)+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ = 7,97 (ddd, J = 11,9, 7,8, 2,0 Hz, 1 H), 7,76 (ddd, J = 7,8, 3,9, 1,2 Hz, 1 H), 7,65 - 7,44 (m, 2 H), 1,83 (d, J = 13,5 Hz, 6H). Intermediário 9: (R)-(1-(2'-(dimetilfosforil)-2,3-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)- 2-oxopirrolidin-3-il)carbamato terc-butil
[00132] Uma mistura de reação do Intermediário 7 (15 g, 38 mmol), Intermediário 8 (11 g, 46 mmol), bispina (24 g, 96 mmol) e K3PO4 (24 g, 115 mmol) em 1,4-dioxano (250 mL) foi purgada com argônio por 5 min. Adicionou-se o aduzido de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (3,1 g, 3,8 mmol), e a mistura foi novamente purgada com argônio e depois agitada em um tubo de pressão a 105°C por 24 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, filtrada através de Celite e concentrada sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna (5 % de MeOH em CHCl3) para produzir o Intermediário 9 (9,0 g, 19 mmol, 51 % de rendimento). MS(ESI) m/z: 465,4 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,92 (ddd, J = 12,8, 7,6, 1,3 Hz, 1 H), 7,70 - 7,49 (m, 2 H), 7,41 - 7,23 (m, 4 H), 4,54 - 4,23 (m, 1 H), 3,87 - 3,70 (m, 2 H), 2,44 - 2,37 (m, 1 H), 2,21 - 2,00 (m, 1 H), 1,51 (br. d., J = 13,1 Hz, 6 H), 1,42 (s, 9H). Intermediário 10: Cloridrato de (R)-3-amino-1-(2'-(dimetilfosforil)-2,3- difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)pirrolidin-2-ona
[00133] Foi adicionado HCl (4 M em 1,4-dioxano, 200 mL, 800 mmol) a uma solução agitada do Intermediário 9 (34 g, 73 mmol) em 1,4-dioxano (500 mL) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 3 h e concentrada sob pressão reduzida para produzir o Intermediário 10 (28 g, 70 mmol, 95% de rendimento), o qual foi utilizado na próxima etapa sintética sem purificação adicional. MS(ESI) m/z: 365,2 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,62 (br. s., 3 H), 7,95 - 7,81 (m, 1 H), 7,68 - 7,57 (m, 2 H), 7,39 - 7,32 (m, 2 H), 7,31
- 7,24 (m, 1 H), 4,33 - 4,19 (m, 1 H), 3,94 - 3,84 (m, 2 H), 2,61 - 2,53 (m, 1 H), 2,25 - 2,15 (m, 1 H), 1,53 (d, J = 13,1 Hz, 6H). Intermediário 11: (4-cloro-2-fluorofenil)carbamato de fenila
[00134] Cloroformiato de fenila (20 mL, 160 mmol) foi adicionado lentamente a uma solução de 4-cloro-2-fluoroanilina (19 mL, 170 mmol) e piridina (35 mL, 430 mmol) em DCM (250 mL) a 0 °C. A mistura de reação foi gradualmente aquecida em temperatura ambiente e agitada por 12 h. A mistura de reação foi extinguida com água. A mistura foi extraída com DCM (3 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com HCl 0,5 N e bicarbonato de sódio a 10%, secadas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O sólido foi agitado em éter de petróleo (100 mL) por 15 min, filtrado e secado para obter o Intermediário 11 (36 g, 40 mmol, 78 % de rendimento). 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ = 10,22 - 9,99 (m, 1 H), 7,73 (br. t., J = 8,7 Hz, 1 H), 7,52 (dd, J = 10,7, 2,1 Hz, 1 H), 7,47 - 7,38 (m, 2 H), 7,34 - 7,18 (m, 4H). Intermediário 12: (2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)carbamato de fenila
[00135] Cloroformiato de fenila (4,5 mL, 36 mmol) foi adicionado lentamente a uma solução de 2-fluoro-4-(trifluorometil) anilina (8,0 g, 45 mmol) e piridina (9,0 mL, 110 mmol) em DCM (80 mL) a 0°C. A mistura de reação foi gradualmente aquecida em temperatura ambiente e agitada por 3 h. A mistura de reação foi extinguida com água, e a mistura foi extraída com DCM (3 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com HCl 0,5 N e bicarbonato de sódio a 10 %, secadas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O sólido foi agitado em éter de pet. (100 mL) por 15 min, filtrado e secado para produzir o Intermediário 11 (9,0 g, 30 mmol, 67% de rendimento). MS(ESI) m/z: 317,2 (M+NH4)+. 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ = 10,43 (s, 1 H), 8,04 (br. t., J = 8,1 Hz, 1 H), 7,75 (br. d., J = 10,9 Hz, 1 H), 7,60 (br. d., J = 8,6 Hz, 1 H), 7,52 - 7,38 (m, 2 H), 7,36 - 7,21 (m, 3H). Intermediário 13: (R)-1-(1-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-2-oxopirrolidin-3- il)-3-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)ureia
[00136] Foi adicionado HCl (4 M em dioxano, 32 mL, 130 mmol) gota a gota a uma solução do Intermediário 7 (10 g, 26 mmol) em DCE (300 mL) a 0°C. A mistura de reação foi agitada por 2 h em temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O intermediário cru foi dissolvido em 1,4-dioxano (300 mL) e resfriado a 0°C. DIEA (22 mL, 130 mmol) foi adicionado gota a gota durante um período de 10 min, o Intermediário 12 (6,9 g, 23 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada por 12 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada através de Celite, e o tampão do filtro foi lavado com EtOAc. O filtrado foi secado sobre sulfato de sódio e concentrado sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna (2 % de MeOH: DCM) para produzir o Intermediário 13 (12 g, 24 mmol, 95 % de rendimento). MS(ESI) m/z: 496,0 (M+H)+. Intermediário 14: (R)-1-(1-(2,3-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil)-2-oxopirrolidin-3-il)-3-(2-fluoro-4-
(trifluorometil)fenil)ureia
[00137] Uma solução do Intermediário 13 (12 g, 24 mmol) e bispina (18 g, 73 mmol) em 1,4-dioxano (120 mL) foi desgaseificada com argônio por 5 min. Adicionou-se PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (4,0 g, 4,8 mmol), e a mistura de reação foi aquecida lentamente a 110 °C e agitada por 16 h. A mistura foi filtrada através de Celite, e o tampão foi lavado com EtOAc. O filtrado foi secado sobre sulfato de sódio e concentrado sob pressão reduzida para produzir o Intermediário 14 (13 g, 24 mmol, 99 % de rendimento). MS(ESI) m/z: 544,2 (M+H)+. Intermediário 15: óxido de (3-bromopiridin-2-il)dimetilfosfina
[00138] A uma solução agitada de 3-bromo-2-iodopiridina (5,0 g, 18 mmol) em DMF (5 mL), foram adicionados óxido de dimetilfosfina (1,7 g, 21 mmol) e K3PO4 (4,1 g, 19 mmol). A mistura de reação foi purgada com nitrogênio por 5 min e carregada com Xantphos (1,0 g, 1,8 mmol) e Pd(OAc)2 (0,20 g, 0,88 mmol). A mistura de reação foi novamente purgada com nitrogênio por 3 min e aquecida a 100 °C por 9 horas. A mistura de reação foi filtrada através de Celite e concentrada sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia de coluna (5 % de MeOH-CHCl3) para produzir o Intermediário 15 (2,7 g, 12 mmol, 66 % de rendimento) como um líquido marrom. MS(ESI) m/z: 234,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,72 (d, J = 4,8 Hz, 1
H), 8,23-8,20 (m, 1 H), 7,53 - 7,49 (m, 1 H), 1,66 (d, J = 13,6 Hz, 6H). Intermediário 16: Óxido de (2-bromo-6-fluorofenil)dimetilfosfina
[00139] A uma solução agitada de 1-bromo-3-fluoro-2-iodobenzeno (2,0 g, 6,7 mmol) em 1,4-dioxano (15 mL), foram adicionados óxido de dimetilfosfina (0,62 g, 8,0 mmol) e K3PO4 (1,6 g, 7,3 mmol). A mistura de reação foi purgada com nitrogênio por 5 min e carregada com Xantphos (0,39 g, 0,67 mmol) e Pd2(dba)3 (0,30 g, 0,33 mmol). A mistura de reação foi novamente purgada com nitrogênio por 3 min e aquecida a 100 °C por 9 h. A mistura de reação foi filtrada através de Celite e concentrada sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia de coluna (0-100 % de EtOAc-Hexano, seguido de 3 % de MeOH-CHCl3) para produzir o Intermediário 16 (0,33 g, 1,3 mmol, 20 % de rendimento) como um sólido amarelo. MS(ESI) m/z: 250,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,52 (td, J = 8,0, 6,0 Hz, 1 H), 7,43 - 7,28 (m, 1 H), 1,87 (d, J = 16,6 Hz, 3 H), 1,86 (d, J = 16,6 Hz, 3H). Intermediário 17: óxido de dietilfosfina
[00140] A uma solução agitada de brometo de etilmagnésio 2M (330 mL, 650 mmol) em THF em temperatura ambiente, foi adicionado fosfonato de dietila (30 g, 220 mmol), e a mistura foi agitada por mais 2 horas. Em seguida, foi adicionada uma solução fria de K2CO3 (90 g, 650 mmol) em água (120 mL), e a mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de Celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e azeotropado com tolueno (20 mL x 3). O material cru foi diluído com DCM (100 mL), filtrado através de um leito de algodão e concentrado sob pressão reduzida para produzir o Intermediário 17 (12 g, 110 mmol, 52 % de rendimento) como um líquido amarelado. MS(ESI) m/z: 107,2 [M+H]+. Intermediário 18: Óxido de (2-bromofenil)dietilfosfina
[00141] A uma solução agitada de 1-bromo-2-iodobenzeno (10 g, 35,3 mmol) em DMF (50 mL), foram adicionados óxido de dietilfosfina (4,5 g, 42 mmol) e K3PO4 (15 g, 71 mmol). A mistura de reação foi purgada com nitrogênio por 5 min e carregada com Xantphos (1,0 g, 1,8 mmol) e acetato de paládio (II) (0,40 g, 1,8 mmol). A mistura de reação foi novamente purgada com nitrogênio por 3 min, aquecida a 100°C e agitada por 16 h. A mistura de reação foi resfriada, filtrada através de uma almofada de Celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna (MeOH-EtOAc) para produzir o Intermediário 18 (3,2 g, 12 mmol, 35 % de rendimento) como um líquido amarelado. MS(ESI) m/z: 263,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,05 - 7,94 (m, 1 H), 7,79 - 7,68 (m, 2 H), 7,64 - 7,48 (m, 1 H), 2,26 - 2,03 (m, 4 H), 0,93 (td, J = 17,4, 7,7 Hz, 6H). Intermediário 19: l (2-bromofenil)fosfonato de dimetila
[00142] A uma solução agitada de 2-bromofenil trifluorometanossulfonato (2,0 g, 6,6 mmol) em tolueno (100 mL), foram adicionados dimetil fosfonato (1,1 g, 9,8 mmol) e DIEA (1,7 mL, 9,8 mmol). A mistura de reação foi purgada com nitrogênio por 5 min e carregada com 1,3-bis(difenilfosfino)propano (0,14 g, 0,33 mmol) e acetato de paládio (II) (0,04 g, 0,17 mmol). A mistura de reação foi novamente purgada com nitrogênio por 3 min e aquecida a 110 °C por 16 h. A mistura de reação foi resfriada e filtrada através de uma almofada de Celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto foi purificado por cromatografia flash (5-10 % de MeOH em clorofórmio) para produzir o Intermediário 19 (1,2 g, 3,6 mmol, 55 % de rendimento) como um líquido incolor. MS(ESI) m/z: 267,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,02 - 8,00 (m, 1 H) 7,70 - 7,69 (m, 1 H) 7,43 - 7,41 (m, 2 H) 3,83 - 3,73 (m, 6 H). Intermediário 20: (2-bromofenil)(metil)fosfinato de etila
[00143] A uma solução agitada de 1-bromo-2-iodobenzeno (1,0 g, 3,5 mmol) em DMF (5 mL), foram adicionados metilfosfonito de dietila (0,58 g, 4,2 mmol) e K3PO4 (2,3 g, 11 mmol). A mistura de reação foi purgada com nitrogênio por 5 min e carregada com Xantphos (0,21 g, 0,35 mmol) e acetato de paládio (II) (0,040 g, 0,18 mmol). A mistura de reação foi novamente purgada com nitrogênio por 3 min e aquecida a 110 °C por 16 h. A mistura de reação foi resfriada, filtrada através de uma almofada de Celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por cromatografia flash (éter de petróleo-EtOAc) para produzir o Intermediário 20 (0,35 g, 1,3 mmol, 38 % de rendimento) como um líquido marrom. MS(ESI) m/z: 263,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,18 - 8,13 (m, 1 H) 7,67 - 7,65 (m, 1 H) 7,64 - 7,38 (m, 2 H) 4,07- 4,03 (m, 1 H) 3,85 - 3,80 (m, 1 H) 1,86 (d, J = 15,0 Hz, 3 H), 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Intermediário 21:4-Bromo-3-ciclopropil-2-fluoroanilina
[00144] A uma solução resfriada em gelo de 3-ciclopropil-2- fluoroanilina (0,85 g, 5,6 mmol) em DMF (11 mL) sob atmosfera de argônio em temperatura ambiente, foi adicionado NBS (1,0 g, 5,6 mmol). A mistura de reação foi gradualmente aquecida em ta (temperatura ambiente) durante 3 h e extinguida com Na2S2O3 (10 mL). A mistura bifásica foi extraída com EtOAc (30 mL x 2). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (15 mL x 2), secada sobre Na2SO4, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia de coluna flash (25 % de EtOAc-Éter de pet.) para produzir o Intermediário 21 (1,2 g, 5,0 mmol, 89 % de rendimento) como um líquido laranja. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 7,11 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,51 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,67 (br s, 2 H), 1,80 (tt, J = 8,6, 5,7 Hz, 1 H), 1,07 - 0,82 (m, 4H). Intermediário 22: (1-(4-bromo-3-ciclopropil-2-fluorofenil)-2-oxopirrolidin- 3-il)carbamato terc-butila
[00145] A uma solução agitada do Intermediário 21 (1,1 g, 4,8 mmol) em Acn (10 mL) a 0 °C sob nitrogênio foi adicionado K3PO4 (1,0 g, 4,8 mmol). A mistura resultante foi tratada com cloreto de 2,4- dibromobutanoíla (0,60 mL, 4,5 mmol) e agitada durante 2 h. Em seguida, K2CO3 (2,0 g, 14 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada por 16 h. O sólido foi filtrado através de uma almofada de Celite, e a almofada foi lavada com Acn (15 mL x 2). O filtrado foi parcialmente evaporado, foi adicionada amônia (aq, 10 mL, 460 mmol), e a mistura foi agitada a 40°C por 16 h. A mistura foi extraída com EtOAc (20 mL x 3) e lavada com salmoura (20 mL). Os orgânicos combinados foram secados sobre Na2SO4 e evaporados para produzir 3-amino-1-(4-
bromo-3-ciclopropil-2-fluorofenil) pirrolidin-2-ona (1,0 g, 3,2 mmol, 67 % de rendimento), que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[00146] A uma solução agitada de 3-amino-1-(4-bromo-3- ciclopropil-2-fluorofenil)pirrolidin-2-ona em DCM (15 mL) sob atmosfera de argônio em temperatura ambiente, adicionou-se TEA (0,98 mL, 7,0 mmol) e (Boc) 2O (0,90 mL, 3,9 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas. Em seguida, a mistura de reação foi extinguida com NH4Cl aquoso saturado (20 mL) e extraída com EtOAc (20 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secadas sobre Na2SO4, concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia flash (20 % de EtOAc-éter de petróleo) para produzir o Intermediário 22 (1,0 g, 2,4 mmol, 69 % de rendimento) como um sólido gomoso amarelado. MS(ESI) m/z: 413,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 7,38 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1 H), 7,14 - 7,09 (m, 1 H), 5,18 (br. s., 1 H), 4,37 - 4,33 (m, 1 H), 3,86 - 3,74 (m, 1 H), 3,69 - 3,62 (m, 1 H), 2,79 - 2,75 (m, 1 H), 2,15 - 2,01 (m, 1 H), 1,80 (tt, J = 8,6, 5,7 Hz, 1 H), 1,48 (s, 9 H), 1,14 - 1,01 (m, 2 H), 0,91 - 0,84 (m, 2H). Intermediário 23: (1-(2-ciclopropil-2'-(dimetilfosforil)-3-fluoro-[1,1'- bifenil]-4-il)-2-oxopirrolidin-3-il)carbamato terc-butila
[00147] A uma solução do Intermediário 22 (0,50 g, 1,2 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) em temperatura ambiente, foram adicionados óxido de (2-bromofenil) dimetilfosfina (0,42 g, 1,8 mmol),
4,4,4’,4’,5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (0,92 g, 3,6 mmol) e K2CO3 (0,42 g, 3,0 mmol). A mistura de reação foi purgada com nitrogênio por 5 min e depois carregada com PdCl2(dppf).DCM (0,090 g, 0,12 mmol). A mistura de reação foi novamente purgada com nitrogênio por 3 min e aquecida a 100°C por 16 h. A mistura de reação foi resfriada e filtrada através de uma almofada de Celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O intermediário cru foi purificado por cromatografia flash (MeOH-CHCl3) para produzir o Intermediário 23 (0,30 g, 0,62 mmol, 51 % de rendimento) como um sólido laranja. MS(ESI) m/z: 487,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,25 - 8,10 (m, 1 H), 7,62 - 7,48 (m, 2 H), 7,33 - 7,21 (m, 2 H), 7,07 - 6,95 (m, 1 H), 5,26 - 5,10 (m, 1 H), 4,48 - 4,27 (m, 1 H), 3,93 - 3,79 (m, 1 H), 3,79 - 3,67 (m, 1 H), 2,88 - 2,74 (m, 1 H), 2,20 - 2,01 (m, 1 H), 1,54 - 1,37 (m, 16 H), 1,04 - 0,85 (m, 2 H), 0,73 - 0,68 (m, 2H). Intermediário 24: Cloridrato de 3-amino-1-(2-ciclopropil-2'- (dimetilfosforil)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)pirrolidin-2-ona
[00148] A uma solução resfriada em gelo do Intermediário 23 (0,33 g, 0,68 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) sob atmosfera de argônio em temperatura ambiente, foi adicionado HCl 4M em 1,4-dioxano (3,0 ml, 12 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter um sólido gomoso. O produto cru foi triturado com éter de petróleo (10 mL x 2) e secado para produzir o Intermediário 24 (0,26 mg, 0,67 mmol, 99 % de rendimento) como um sólido gomoso marrom. MS(ESI) m/z: 387,1
[M+H]+. Intermediário 25: (1-(4-bromo-3-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)-2- oxopirrolidin-3-il)carbamato terc-butila
[00149] A uma solução agitada de 4-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometil) anilina (0,70 g, 2,7 mmol) em Acn (10 mL) a 0 °C sob nitrogênio foi adicionado K3PO4 (0,58 g, 2,7 mmol). A mistura resultante foi tratada com cloreto de 2,4-dibromobutanoíla (0,29 mL, 2,2 mmol) e agitada durante 2 h. Em seguida, K2CO3 (1,1 g, 8,1 mmol) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada por 16 h. A mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite, e a almofada foi lavada com Acn (15 mL x 2). O filtrado foi parcialmente evaporado e amônia (aq) (10 mL, 462 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada a 40°C durante 16 h e depois extraída com EtOAc (20 mL x 3). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 mL), secados sobre Na 2SO4 e evaporados para produzir 3-amino-1-(4-bromo-2-fluoro-3- (trifluorometil)fenil)pirrolidin-2-ona (0,88 g 2,6 mmol, 95 % de rendimento), que foi utilizado no etapa seguinte sem qualquer purificação adicional.
[00150] A uma solução agitada de 3-amino-1-(4-bromo-3-fluoro-2- (trifluorometil)fenil)pirrolidin-2-ona em DCM (15 mL) sob atmosfera de argônio em temperatura ambiente, adicionou-se TEA (3,7 mL, 26 mmol) e (Boc) 2O (3,4 mL, 15 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas e depois extinguida com NH4Cl aquoso saturado (20 mL) e extraída com EtOAc (20 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secadas sobre Na2SO4, concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia de coluna (30 % de EtOAc-éter de petróleo) para produzir o Intermediário 25 (4,8 g, 11 mmol, 82 % de rendimento) como um sólido gomoso amarelado. MS(ESI) m/z: 442,8 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ = 7,82 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,02 (br. d., J = 8,7 Hz, 1 H), 5,23 - 5,05 (m, 1 H), 4,43 - 4,23 (m, 1 H), 3,80 - 3,53 (m, 2 H), 2,89 - 2,68 (m, 1 H), 2,21 - 2,03 (m, 1 H), 1,47 (s, 9H). Intermediário 26: (1-(2'-(dimetilfosforil)-2-fluoro-3-(trifluorometil)-[1,1'- bifenil]-4-il)-2-oxopirrolidin-3-il)carbamato terc-butila
[00151] A uma solução do Intermediário 25 (0,60 g, 1,4 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) em temperatura ambiente, foram adicionados óxido de (2-bromofenil) dimetilfosfina (0,41 mg, 1,8 mmol), 4,4,4’,4’,5,5,5', 5'-octametil-2,2'-bi (1,3,2-dioxaborolano) (0,52 g, 2,0 mmol) e K2CO3 (0,56 mg, 4,1 mmol). A mistura de reação foi purgada com nitrogênio por 5 min e depois carregada com PdCl2(dppf).DCM (56 mg, 0,070 mmol). A mistura de reação foi novamente purgada com nitrogênio por 3 min e aquecida a 100°C por 16 h. A mistura de reação foi resfriada, filtrada através de uma almofada de Celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna (EtOAc/Éter de Pet.) para produzir o Intermediário 26 (0,30 g, 0,58 mmol, 43 % de rendimento) como um sólido laranja. MS(ESI) m/z: 515,1 Intermediário 27: Cloridrato de 3-amino-1-(2'-(dimetilfosforil)-2-fluoro-3- (trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)pirrolidin-2-ona
[00152] A uma solução resfriada em gelo do Intermediário 26 (0,30 g, 0,58 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) sob atmosfera de argônio em temperatura ambiente, foi adicionado HCl 4M em 1,4-dioxano (5 mL) e agitado em temperatura ambiente 2 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O sólido foi triturado com éter de petróleo (10 ml x 2) e secado para produzir o Intermediário 27 (0,20 g, 0,48 mmol, 83 % de rendimento) como um sólido gomoso marrom. MS(ESI) m/z: 415,1 [M+H]+. Intermediário 28: (S)-1-(4-Bromo-2,3-difluorofenil)-5- (hidroximetil)pirrolidin-2-ona
[00153] A uma solução de (S)-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona (1,0 g, 8,7 mmol) em 1,4-dioxano (15 mL) em temperatura ambiente, adicionou-se 1,4-dibromo-2,3- difluorobenzeno (2,4 g, 8,7 mmol), K3PO4 (3,7 g, 17 mmol) e N,N'-dimetiletilenodiamina (0,15 g, 1,7 mmol). A mistura de reação foi purgada com nitrogênio por 5 min e depois carregada com iodeto de cobre (I) (0,17 g, 0,87 mmol). A mistura de reação foi novamente purgada com nitrogênio por 3 min e aquecida a 95°C por 12 h. A mistura de reação foi resfriada, filtrada através de uma almofada de Celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O composto cru foi purificado por cromatografia de coluna (3 % de MeOH-CHCl3) para produzir o Intermediário 28 (0,80 g, 2,6 mmol, 30 % de rendimento) como um sólido amarelado. MS(ESI) m/z: 305,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,59 (ddd, J = 8,8, 7,0, 2,3 Hz, 1 H), 7,24 (ddd, J = 9,0, 7,0, 2,0 Hz, 1 H), 4,80 (t, J = 5,0 Hz, 1 H), 4,20 - 4,04 (m, 1 H), 3,37 (dd, J = 5,0, 4,0 Hz, 2 H), 2,56 - 2,45 (m, 1 H), 2,43 - 2,35 (m, 1 H), 2,25 - 2,18 (m, 1 H), 2,07 - 1,95 (m, 1H). Intermediário 29: (S)-1-(4-Bromo-2,3-difluorofenil)-5-(((terc- butildimetilsilil)óxi)metil)pirrolidin-2-ona
[00154] A uma solução agitada do Intermediário 28 (0,80 g, 2,6 mmol) em DCM (10 mL) sob atmosfera de argônio em temperatura ambiente, foram adicionados TEA (0,55 mL, 3,9 mmol) e cloreto de terc-butildimetilsilila (0,43 g, 2,9 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi extinguida com NH4Cl aquoso saturado (20 mL) e extraída com DCM (20 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secadas sobre Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna (15% de EtOAc-Éter de Pet.) para produzir o Intermediário 29 (0,85 g, 2,0 mmol, 77 % de rendimento) como um sólido branco. MS(ESI) m/z: 420,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 7,35 (m, 1 H), 7,15 - 7,05 (m, 1 H), 4,24 - 4,17 (m, 1 H), 3,62 - 3,49 (m, 2 H), 2,69 - 2,63 (m, 1 H), 2,54 - 2,50 (m, 1 H), 2,41 - 2,26 (m, 1 H), 2,14 - 2,03 (m, 1 H), 0,84 (s, 9 H), -0,02 (s, 3 H), -0,05 (s, 3H). Intermediário 30: (3R,5S)-3-azido-1-(4-bromo-2,3-difluorofenil-5-(((terc- butildimetilsilil)óxi)metil)pirrolidin-2-ona
[00155] A uma solução agitada do Intermediário 29 (1,0 g, 2,4 mmol) em THF (20 mL) a -78 °C, foi adicionada di-isopropilamida de lítio (1,8 mL, 3,6 mmol), e a agitação foi continuada por 30 min. Em seguida, uma solução de 2,4,6-triisopropilbenzenossulfonil azida (1,0 g, 3,3 mmol) em THF (5 mL) foi canulada na mistura, e a mistura foi agitada por 4 h. Em seguida, a mistura de reação foi extinguida com NaHCO3 aquoso saturado (2 mL) e gradualmente aquecida em temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (40 mL), lavada com H2O (10 mL x 2) e salmoura (20 mL), secada sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna (15 % de EtOAc-Éter de Pet., coluna de 40 g) para produzir o Intermediário 30 (0,85 g, 1,8 mmol, 77 % de rendimento) como um sólido laranja. MS(ESI) m/z: 461,1 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,65 (ddd, J = 9,0, 7,0, 2,0 Hz, 1 H), 7,36 - 7,28 (m, 1 H), 4,72 - 4,64 (m, 1 H), 4,33 - 4,24 (m, 1 H), 3,63 - 3,52 (m, 2 H), 2,48 - 2,28 (m, 1 H), 2,14 (dt, J = 13,3, 8,7 Hz, 1 H), 0,91 - 0,66 (m, 9 H), -0,06 (s, 3 H), -0,08 (s, 3H). Intermediário 31: ((3R,5S)-1-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-5-(((terc- butildimetilsilil)óxi)metil)-2-oxopirrolidin-3-il)carbamato terc-butila
[00156] A uma solução agitada Intermediário 30 (0,85 g, 1,8 mmol)
em THF (8 mL) foram adicionados trifenilfosfina (0,73 g, 2,8 mmol) e H2O (0,8 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 h e aquecida a 65 °C por 6 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e utilizado no etapa seguinte sem purificação adicional. A uma solução agitada de (5S)-3-amino-1-(4-bromo-2,3- difluorofenil)-5-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil) pirrolidin-2-ona no DCM (5 mL) sob atmosfera de argônio em temperatura ambiente, adicionou- se anidrido de Boc (0,84 mL, 3,6 mmol) e TEA (0,75 mL, 5,4 mmol. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. Em seguida, a mistura de reação foi extinguida com NH 4Cl aquoso saturado (15 mL) e extraída com CHCl3 (20 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (15 mL), secadas sobre Na2SO4, concentradas sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna (EtOAc a 15 %-Éter de petróleo) para produzir o Intermediário 31 (0,80 g, 1,5 mmol, 83 % de rendimento) como um sólido branco. MS(ESI) m/z: 535,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 7,41 - 7,32 (m, 1 H), 7,15 - 7,01 (m, 1 H), 5,02 - 5,22 (m, 1 H), 4,73 - 4,61 (m, 1 H), 4,52 - 4,43 (m, 1 H), 4,21 - 4,10 (m, 1 H), 3,61 - 3,52 (m, 1 H), 2,63 - 2,51 (m, 1 H), 2,35 - 2,31 (m, 1 H), 1,43 (s, 9 H), 0,84 (s, 9 H), -0,06 (s, 3 H), -0,08 (s, 3H). Intermediário 32: ((3R,5S)-5-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-1-(2'- (dimetilfosforil)-2,3-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxopirrolidin-3- il)carbamato terc-butila
[00157] A uma solução agitada do Intermediário 31 (0,80 g, 1,49 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL), foram adicionados óxido de (2- bromofenil) dimetilfosfina (0,52 g, 2,2 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,1 g , 4,5 mmol) e K2CO3 (0,42 mg, 3,0 mmol). A mistura de reação foi purgada com argônio por 5 min e carregada com o aduzido de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,13 mg, 0,15 mmol). A mistura de reação foi novamente purgada com nitrogênio por 3 min e aquecida a 100°C por 12 h. A mistura de reação foi resfriada, filtrada através de uma almofada de Celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna (MeOH/CHCl3) para produzir o Intermediário 32 (0,40 g, 0,66 mmol, 44 % de rendimento) como um sólido marrom. MS(ESI) m/z: 609,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,01 - 7,97 (m, 1 H), 7,85 - 7,81 (m, 1 H), 7,80 - 7,64 (m, 2 H), 7,59 - 7,27 (m, 3 H), 4,66 - 4,56 (m, 1 H), 4,42 - 4,33 (m, 1 H), 3,76 - 3,55 (m, 2 H), 2,46 - 2,28 (m, 2 H), 1,54 - 1,39 (m, 15 H), 0,84 (s, 9 H), 0,06 (s, 3 H), -0,08 (s, 3H). Intermediário 33: cloridrato de (3R,5S)-3-amino-1-(2'-(dimetilfosforil)- 2,3-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona
[00158] A uma solução resfriada em gelo do Intermediário 32 (0,40 g, 0,66 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) sob atmosfera de argônio em temperatura ambiente, foi adicionado HCl 4M em 1,4-dioxano (2,5 mL, 10 mmol) e agitado em temperatura ambiente por duas h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o sólido gomoso foi ainda triturado com EtOAc (10 ml x 2) e secado para produzir o Intermediário 33 (0,22 g, 0,56 mmol, 85% de rendimento) como um sólido marrom.
MS(ESI) m/z: 395,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,97 - 7,88 (m, 1 H), 7,82 - 7,72 (m, 1 H), 7,69 - 7,47 (m, 2 H), 7,43 - 7,25 (m, 2 H), 4,35 - 4,29 (m, 2 H), 4,11 - 3,86 (m, 4 H), 3,55 - 3,34 (m, 2 H), 2,48 - 2,27 (m, 2 H), 1,52 (br d, J = 13,1 Hz, 6H). Intermediário 34: 1-(4-Bromo-2,3-difluorofenil)-5-metilpirrolidin-2-ona
[00159] A uma solução de 5-metilpirrolidin-2-ona racêmica (1,0 g, 10 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) em temperatura ambiente, foram adicionados 1,4-dibromo-2,3-difluorobenzeno (3,3 g, 12 mmol), K3PO4 (4,3 g, 20 mmol) e N,N'-dimetiletilenodiamina (0,18 g, 2,0 mmol). A mistura de reação foi purgada com nitrogênio por 5 min e depois carregada com iodeto de cobre (I) (0,19 g, 1,0 mmol). A mistura de reação foi novamente purgada com nitrogênio por 3 min e aquecida a 80°C por 6 h. A mistura de reação foi resfriada, filtrada através de uma almofada de Celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna (éter de petróleo-EtOAc) para produzir o Intermediário 34 (0,90 g, 3,1 mmol, 31% de rendimento) como líquido marrom. MS(ESI) m/z: 291,0 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 7,38 - 7,01 (m, 1 H), 6,99 - 6,96 (m, 1 H), 4,24 - 4,20 (m, 1 H), 2,62-2,51 (m, 2 H), 2,50-2,38 (m, 1 H), 1,81- 1,76 (m, 1 H), 1,17 (d, J = 6,4 Hz, 3H). Intermediário 35: 3-Azido-1-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-5-metilpirrolidin- 2-ona
[00160] A uma solução agitada do Intermediário 34 (0,20 g, 0,69 mmol) em THF (3 mL) a -78°C, foi adicionada di-isopropilamida de lítio (0,69 mL, 1,4 mmol), e a agitação foi continuada por 40 min. Em seguida, uma solução de 2,4,6-triisopropilbenzenossulfonil azida (0,26 g, 0,83 mmol) em THF (2 mL) foi canulada na mistura, e a mistura foi agitada por 4 h. A mistura foi então extinguida com NH4Cl aquoso saturado (10 mL), gradualmente aquecida em temperatura ambiente e extraída com EtOAc (20 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (15 mL), secadas sobre Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna (12 % de EtOAc-Éter de Pet.) para produzir o Intermediário 35 (0,10 g, 0,21 mmol, 31 % de rendimento) como um sólido laranja. MS(ESI) m/z: 331,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 7,40 - 7,36 (m, 1 H), 7,04 - 6,98 (m, 1 H), 4,36 - 4,31 (m, 1 H), 4,26 - 4,21 (m, 1 H), 2,32 - 2,26 (m, 1 H), 2,14 - 2,043 (m, 1 H), 1,16 (d, J = 6,4 Hz, 3 H). Intermediário 36: (1-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-5-metil-2-oxopirrolidin- 3-il)carbamato terc-butila
[00161] A uma solução agitada de 3-azido-1-(4-bromo-2,3- difluorofenil)-5-metilpirrolidin-2-ona (1,5 g, 4,5 mmol) em THF (21 mL) foram adicionados trifenilfosfina (2,4 g, 9,1 mmol) e água (3 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 30 min e aquecida a 65°C por 6 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o produto cru utilizado para a próxima etapa sem purificação adicional.
[00162] A uma solução agitada de 3-amino-1-(4-bromo-2,3- difluorofenil)-5-metilpirrolidin-2-ona em DCM (20 mL) sob atmosfera de argônio em temperatura ambiente, adicionou-se TEA (0,82 mL, 5,9 mmol) e anidrido de Boc (1,4 mL, 5,9 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. Em seguida, a mistura de reação foi extinguida com NH4Cl aquoso saturado (25 mL) e extraída com CHCl3 (30 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (25 mL), secadas sobre Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna (50 % de EtOAc-Éter de Pet.) para produzir o Intermediário 36 (1,3 g, 3,2 mmol, 82 % de rendimento) como um sólido marrom. MS(ESI) m/z: 405,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 7,39 - 7,26 (m, 1 H), 7,0 - 6,99 (m, 1 H), 5,29 - 5,07 (m, 1 H), 4,58 - 4,31 (m, 1 H), 4,30 - 4,13 (m, 1 H), 2,51 - 2,04 (m, 1 H), 1,81 -1,76 (m, 1 H), 1,45 (s, 9 H), 1,30 - 1,15 (m, 3 H). (Mistura de diastereômeros) Intermediário 37: (1-(2'-(dimetilfosforil)-2,3-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-5- metil-2-oxopirrolidin-3-il)carbamato terc-butila
[00163] A uma solução agitada do Intermediário 36 (1,0 g, 2,5 mmol) em 1,4-dioxano (15 mL), foram adicionados óxido de (2- bromofenil) dimetilfosfina (0,58 g, 2,5 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,9 g, 7,4 mmol) e K2CO3 (1,0 g, 7,4 mmol). A mistura de reação foi purgada com nitrogênio por 5 min e carregada com PdCl 2 (dppf). Aduzido de CH2Cl2 (0,20 g, 0,25 mmol). A mistura de reação foi novamente purgada com nitrogênio por 3 min e aquecida a 110°C por
15 h. A mistura foi resfriada, filtrada através de uma almofada de Celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O composto cru foi purificado por cromatografia flash (MeOH/CDCl3) para produzir o Intermediário 37 (0,70 g, 1,5 mmol, 59 % de rendimento) como um sólido marrom. MS(ESI) m/z: 479,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 7,78-7,73 (m, 1 H), 7,62 - 7,51 (m, 3 H), 7,37 - 7,28 (m, 1 H), 7,23 - 7,18 (m, 1 H), 5,31- 5,11 (m, 1 H), 4,59 - 4,24 (m, 2 H), 2,58-2,32 (m, 1 H), 1,77 - 1,74 (m, 3 H), 1,65 - 1,49 (m, 13 H), 1,30 - 1,23 (m, 3H). (Mistura de diastereômeros) Intermediário 38: Cloridrato de 3-amino-1-(2'-(dimetilfosforil)-2,3- difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-5-metilpirrolidin-2-ona
[00164] A uma solução resfriada em gelo do Intermediário 37 (0,70 g, 1,5 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) sob atmosfera de argônio, foi adicionado HCl 4M (7,3 mL, 29 mmol) em 1,4-dioxano e agitado em temperatura ambiente por 2 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir o Intermediário 38 (0,50 g, 1,2 mmol, 82 % de rendimento) como líquido marrom. MS(ESI) m/z: 379,2 [M+H]+. 1
H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 7,78 - 7,73 (m, 1 H), 7,62 - 7,51 (m, 3 H), 7,37 - 7,28 (m, 1 H), 7,23 - 7,18 (m, 1 H), 5,38 - 4,98 (m, 3 H), 4,59 - 4,42 (m, 2 H), 2,58-2,29 (m, 1 H), 1,71 - 1,63 (m, 3 H), 1,55 - 1,49 (m, 4 H), 1,30 - 1,23 (m, 3H). Exemplo 1:(R)-N-(4'-(3-(3-(4-Clorofenil)ureído)-2-oxopirrolidin-1-il)- 2',3'-difluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)metanossulfonamida
[00165] A uma solução agitada do Intermediário 5 (50 mg, 0,12 mmol), em DCE (2 mL) sob nitrogênio em temperatura ambiente, DIPEA (0,084 mL, 0,48 mmol) e 1-cloro-4-isocianatobenzeno (22,0 mg, 0,144 mmol) foram adicionados sequencialmente. A mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente por 4 h. A mistura de reação foi extinguida com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água gelada, salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O composto cru foi purificado por cromatografia de fase reversa seguida por HPLC quiral para o Exemplo 1 (16 mg, 0,028 mmol, 24%). TR = 1,732 min, 94,2%, (Método C); MS(ESI) m/z: 535,1 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ 9,17 (s, 1 H), 8,87 (s, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,58 -7,29 (m, 10 H), 4,64 - 4,48 (m, 1 H), 3,96 -3,82 (m, 1 H), 3,81 - 3,66 (m, 1 H), 2,74 (s, 3 H), 2,59 - 2,55 (m, 1 H), 2,20- 2,07 (m, 1H). Exemplo 25: (R)-1-(4-cloro-2-fluorofenil)-3-(1-(2'-(dimetilfosforil)-2,3- difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxopirrolidin-3-il)ureia
[00166] Foi adicionado DIEA (61 mL, 350 mmol) a uma solução do Intermediário 10 (28 g, 70 mmol) em DCE (560 mL) lentamente a 0 °C.
Após agitação durante 2 min, foi adicionado o Intermediário 11 (17 g, 63 mmol), e a mistura de reação foi lentamente aquecida a 50°C e agitada por 12 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o produto cru foi purificado por cromatografia de coluna (5% de MeOH em DCM). O produto foi purificado por HPLC preparativa, lavado com água e secado para obter o Exemplo 25 (29 g, 54 mmol, 78 % de rendimento) como um sólido branco. Exemplo 57: (R)-1-(1-(2'-(dimetilfosforil)-2,3-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-2- oxopirrolidin-3-il)-3-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)ureia
[00167] Foi adicionado DIEA (5,5 mL, 6,2 mmol) a uma solução do Intermediário 10 (2,5 g, 6,2 mmol) em DCE (70 mL) lentamente a 0°C. Após agitação durante 2 min, foi adicionado o Intermediário 12 (1,7 g, 5,6 mmol), e a mistura de reação foi lentamente aquecida a 50°C e agitada por 8 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o produto cru foi purificado por cromatografia de coluna (6,5% de MeOH em DCM). O produto foi purificado por HPLC preparativa, lavado com água e secado para obter o Exemplo 57 (2,2 g, 3,9 mmol, 62% de rendimento) como um sólido branco. Exemplo 73: (R)-1-(1-(4-(2-(dimetilfosforil)piridin-3-il)-2,3-difluorofenil)- 2-oxopirrolidin-3-il)-3-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)ureia
[00168] A uma solução do Intermediário 14 (13 g, 24 mmol) e Intermediário 15 (5,6 g, 24 mmol) em 1,4 dioxano (260 mL) e água (26 mL), foram adicionados fosfato de potássio (10 g, 48 mmol) e PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (2,0 g, 2,4 mmol). A mistura de reação foi agitada por 30 min, lentamente aumentada para 110°C e agitada por 12 h. A mistura foi filtrada através de Celite, e o tampão foi lavado com EtOAc. O filtrado foi secado sobre sulfato de sódio e concentrado sob pressão reduzida. O composto cru foi purificado por cromatografia de coluna (2% de MeOH em DCM) para produzir o Exemplo 73 (9,1 g, 16 mmol, 66% de rendimento). Exemplo 89: (R)-1-(1-(2-Ciclopropil-2'-(dimetilfosforil)-3-fluoro-[1,1'- bifenil]-4-il)-2-oxopirrolidin-3-il)-3-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)ureia
[00169] A uma suspensão resfriada em gelo do Intermediário 24 (0,13 g, 0,34 mmol) em DMF (2 mL) sob atmosfera de argônio em temperatura ambiente, foram adicionados DIEA (0,18 mL, 1,0 mmol) e Intermediário 12 (0,12 g, 0,41 mmol). Em seguida, a solução resultante foi aquecida a 50°C por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o produto cru foi purificado por cromatografia de fase reversa seguida por HPLC quiral para produzir o Exemplo 89 (0,07 g, 0,12 mmol, 33 % de rendimento). Exemplo 91: (R)-1-(4-Cloro-2-fluorofenil)-3-(1-(2'-(dimetilfosforil)-2- fluoro-3-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxopirrolidin-3-il)ureia
[00170] A uma suspensão resfriada em gelo do Intermediário 27 (0,080 g, 0,18 mmol) em DCE (2 mL) sob atmosfera de argônio em temperatura ambiente, foram adicionados DIEA (0,06 mL, 0,36 mmol) e Intermediário 11 (0,060 g, 0,21 mmol). Em seguida, a solução resultante foi aquecida a 50°C por 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o produto cru foi purificado por cromatografia de fase reversa seguida por HPLC quiral para produzir o Exemplo 91 (0,060 g, 0,11 mmol, 60 % de rendimento) como um sólido branco. Exemplo 109: 1-(4-Cloro-2-fluorofenil)-3-(1-(2'-(dimetilfosforil)-2,3- difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-5-metil-2-oxopirrolidin-3-il)ureia
[00171] A uma suspensão resfriada em gelo do Intermediário 38 (0,20 g, 0,48 mmol) em DCE (10 mL) sob atmosfera de argônio em temperatura ambiente, foram adicionados DIEA (0,34 mL, 1,9 mmol) e Intermediário 11 (73 mg, 0,25 mmol). Em seguida, a solução resultante foi aquecida a 50°C por 3 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o produto cru foi purificado por cromatografia de fase reversa seguida por HPLC quiral para produzir o Exemplo 109 (0,02 g, 0,04 mmol, 8,3 % de rendimento) como um sólido branco. Exemplo 112: 1-(4-Cloro-2-fluorofenil)-3-((3R,5S)-1-(2'-(dimetilfosforil)- 2,3-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-5-(hidroximetil)-2-oxopirrolidin-3-il)ureia
[00172] A uma suspensão resfriada em gelo do Intermediário 22 (0,11 g, 0,28 mmol) em DMF (2 mL) sob atmosfera de argônio em temperatura ambiente, foram adicionados DIEA (0,15 mL, 0,84 mmol) e Intermediário 11 (0,11 g, 0,42 mmol). Em seguida, a solução resultante foi aquecida a 50°C por 3 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o produto cru foi purificado por cromatografia de fase reversa seguida por HPLC quiral para produzir o Exemplo 112 (0,05 g, 0,08 mmol, 29 % de rendimento).
[00173] Os seguintes Exemplos na Tabela 1 foram feitos usando o mesmo procedimento mostrado acima nos Exemplos 1, 25, 57, 73, 89, 91, 109 e 112.
Método de
LCMS HPLC, TR 1H Ex Estrutura (M+H) RMN (min.) & + Pureza 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ= 8,64 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,16 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,63 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), Método D, 7,54 - 7,32 (m, 4 H), 7,31 - 7,08 (m, 4 2 490,1 TR = 1,75 H), 5,16 (t, J = 5,5 Hz, 1 H), 4,63 - min, 99,3 % 4,48 (m, 1 H), 4,35 (d, J = 5,4 Hz, 2 H), 3,97 - 3,85 (m, 1 H), 3,84 - 3,74 (m, 1 H), 2,65 - 2,56 (m, 1 H), 2,16 - 2,03 (m, 1H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ= 8,86 (s, 1 H), 7,63 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,54 - 7,34 (m, 5 H), 7,34 - 7,14 (m, 4 H), Método D, 6,72 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 5,16 (t, J = 3 472,1 TR = 1,89 5,4 Hz, 1 H), 4,55 (dt, J = 10,1, 8,1 min, 98,9 % Hz, 1 H), 4,35 (d, J = 5,4 Hz, 2 H), 3,95 - 3,83 (m, 1 H), 3,83 - 3,72 (m, 1 H), 2,60 - 2,54 (m, 1 H), 2,19 - 2,06 (m, 1H).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ= 9,18 (s, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 588,2 Método D, 7,60 - 7,45 (m, 2 H), 7,45 - 7,31 (m, 4 4 (M+N TR = 1,66 H), 7,26 - 7,20 (m, 1 H), 7,03 - 6,97 H4)+ min, 95,2 % (m, 1 H), 4,60- 4,52 (m, 1 H), 3,98 - 3,82 (m, 2 H), 3,79 - 3,73 (m, 1 H), 2,87 (s, 3 H), 2,18 - 2,06 (m, 1H).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ= 9,18 (s, 1 H), 8,65 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,16 Método C, (t, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,56 - 7,29 (m, 6 5 553,1 TR = 1,79 H), 7,29 - 7,13 (m, 3 H), 4,64 - 4,48 min, 96,8 % (m, 1 H), 3,96 - 3,87 (m, 1 H), 3,78- 3,74 (m, 1 H), 2,74 (s, 3 H), 2,62 - 2,56 (m, 1 H), 2,13 - 2,01 (m,1H).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ= 9,16 (s, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,70 - 7,56 (m, 4 H), 7,55 -7,45 (m, 2 H), 7,44 - 7,30 Método C, (m, 3 H), 7,28 - 7,20 (m, 1 H), 6,86 (d, 6 569,1 TR = 1,86 J = 7,6 Hz, 1 H), 4,60-4,54 (m, 1 H), min, 97,2 % 3,96 - 3,86 (m, 1 H), 3,77-3,75 (m, 1 H), 2,74 (s, 3 H),2,61 - 2,54 (m, 1 H), 2,21 - 2,06 (m, 1H).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ= 8,65 (s, 1 H), 8,23 - 8,05 (m, 2 H), 7,91 - 7,68 (m, 2 H), 7,51(d, J = 7,3 Hz, 1 H), Método D, 7,46 - 7,35 (m, 2 H), 7,35 - 7,25 (m, 1 7 538,2 TR = 1,75 H), 7,20-7,18 (m, 2 H), 4,63 - 4,48 (m, min, 95,9 % 1 H), 3,94- 3,87 (m, 1 H), 3,83 - 3,69 (m, 1 H), 3,05 (s, 3 H), 2,63 - 2,54 (m, 1 H), 2,10-2,05 (m, 1H). 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,88 (s, 1 H), 8,05 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,96 - 7,85 (m, 1 H), 7,79 - 7,63 (m, 2 Método D, H), 7,59 - 7,49 (m, 1 H), 7,49 - 7,37 8 467,2 TR = 1,85 (m, 3 H), 7,30 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), min, 100 % 6,75 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,63 - 4,51 (m, 1 H), 3,98 - 3,87 (m, 1 H), 3,87 - 3,73 (m, 1 H), 2,58 (br. s., 1 H), 2,18 - 2,11 (m, 1H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ= 8,65 (s, 1 H), 8,15 (t, J = 8,9 Hz, 1 H), 8,04 (d, J = 7,9 Hz, 1 H),7,94 - 7,83 (m, 1 Método D, H), 7,78 - 7,60 (m, 2 H), 7,57 - 7,49 9 485,1 TR = 1,91 (m, 1 H), 7,48 - 7,34 (m, 2 H), 7,20 (d, min, 96,8 % J = 7,6Hz, 2 H), 4,64 - 4,52 (m, 1 H), 3,98 - 3,88 (m, 1 H), 3,86 - 3,76 (m, 1 H), 2,65 - 2,55 (m, 1 H), 2,18- 2,00 (m, 1H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ= 8,88 (s, 1 H), 8,15 (dd, J = 7,7, 1,3 Hz, 1 H), 7,89 - 7,71 (m, 2 H),7,52 (dd, J = Método D, 7,3, 1,5 Hz, 1 H), 7,49 - 7,37 (m, 3 H), 10 520,1 TR = 1,69 7,36 - 7,22 (m, 3 H), 6,74 (d, J = 7,6 min, 99,1 % Hz, 1 H),4,62 - 4,49 (m, 1 H), 3,97 - 3,85 (m, 1 H), 3,84 - 3,73 (m, 1 H), 3,06 (s, 3 H), 2,60 - 2,54 (m, 1 H),2,19 - 2,07 (m, 1H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ= 9,18 (s, 1 H), 8,15 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1 H), 7,90 - 7,72 (m, 2 H),7,70 - 7,55 (m, Método D, 4 H), 7,52 (dd, J = 7,5, 1,3 Hz, 1 H), 11 554,2 TR = 1,81 7,42 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,36 - 7,25 min, 97,1 % (m, 1 H),6,86 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 4,65 - 4,50 (m, 1 H), 4,00 - 3,86 (m, 1 H), 3,81-3,77 (m, 1 H), 3,06 (s, 3 H), 2,62 - 2,54 (m, 1 H), 2,16-2,11 (m, 1H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ= 8,94 (s, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 7,49 - 7,34 (m, 7 H), 7,31 - 7,23 (m, 2 H), 6,81 (d, J = Método D, 7,3 Hz, 1 H), 4,61 - 4,50 (m, 1 H), 4,16 12 485,2 TR = 1,50 (q, J = 6,8 Hz, 1 H), 3,92 - 3,84 (m, 1 min, 96,9 % H), 3,79 - 3,74 (m, 1 H), 3,60 - 3,20 (m, 2 H), 2,61 - 2,54 (m, 1 H), 2,17 - 2,07 (m, 1 H), 1,35 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ= 9,40 1H (s, 1 H), 9,15 (s, 1 H), 8,77 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 8,17 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), Método D, 7,98 (dd, J = 10,3, 2,2 Hz, 1 H), 7,52 - 13 554,1 TR = 1,67 7,42 (m, 2 H), 7,41 - 7,27 (m, 3 H), min, 100 % 7,20 (t, J = 7,1 Hz, 1 H), 4,68 - 4,55 (m, 1 H), 3,95-3,81 (m, 2 H), 2,86 (s, 3 H), 2,60 - 2,55 (m, 1 H), 2,28 - 2,14 (m,1H). 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ= 9,19 (s, 1 H), 8,96 (br. s., 1 H), 7,75 (d, J = 8,8 Hz, 2 H),7,65 - 7,56 (m, 4 H), 7,45 Método C, (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,41 - 7,27 (m, 4 14 533,2 TR = 2,07 H), 6,81 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,58 - min, 99,2 % 4,49 (m, 1 H), 3,89-3,79(m, 2 H), 2,73 (s, 3 H), 2,51-2,50 (m,1 H), 2,10 - 2,01 (m, 1H). 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ= 9,71 (s, 1 H), 9,13 (s, 1 H), 8,83 (s, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 7,55 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), Método D, 7,51 - 7,45 (m, 2 H), 7,41 - 7,31 (m, 3 15 537,2 TR = 1,54 H), 7,24 - 7,17 (m,1 H), 4,58 - 4,49 (m, min, 99,7 % 1 H), 3,89-3,79 (m, 2 H), 2,88 (s, 3 H), 2,51-2,50 (m,1 H), 2,20 - 2,10 (m, 1H).
1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,88 (s, 1 H), 7,62 - 7,50 (m, 2 H), 7,50 - 7,42 (m, 3 H), 7,42 - 7,33 (m, 3 Método D, H), 7,33 - 7,22 (m, 2 H), 6,75 (d, J = 16 460,1 TR = 2,00 7,3 Hz, 1 H), 4,65 - 4,49 (m, 1 H), 3,97 min, 92,1 % - 3,84 (m, 1 H), 3,84 - 3,70 (m, 1 H), 2,61 - 2,53 (m, 1 H), 2,21 - 2,04 (m, 1H).
1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ= 9,43 (s, 1 H), 9,15 (br. s., 1 H), 8,23 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 8,05 (d, J = 7,8 Hz, 1 Método D, H),7,80 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1 H), 7,57 17 536,1 TR = 1,66 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,50 - 7,44 (m, 2 min, 99,7 % H), 7,40 - 7,27 (m, 3 H),7,20 (t, J = 7,1 Hz, 1 H), 4,63 - 4,54 (m, 1 H), 3,95- 3,81 (m, 2 H), 2,86 (s, 3 H), 2,60 - 2,55 (m, 1 H), 2,21 - 2,11 (m, 1H). 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ= 10,13 (s, 1 H), 9,12 (br. s., 1 H), 9,05 (s, 1 H), 8,73 (s, 1 H), 7,89 (d, J = 7,6 Método D, Hz,1 H), 7,52 - 7,46 (m, 2 H), 7,41 - 18 571,2 TR = 1,68 7,31 (m, 3 H), 7,25 - 7,16 (m, 1 H), min, 100 % 4,66 - 4,60 (m, 1 H), 3,95-3,81 (m, 2 H),2,60 - 2,55 (m, 1 H), 2,88 (s, 3 H), 2,24 - 2,13 (m, 1H).
1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ= 8,88 (s, 1 H), 8,38 (d, J = 4,6 Hz, 1 H), 8,16 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,56 (t, J = 6,2 Hz, Método D, 1 H), 7,53 - 7,35 (m, 4 H), 7,30 (d, J = 19 461,1 TR = 1,73 9,0 Hz, 2 H), 6,74 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), min, 96,8 % 4,64 - 4,49 (m, 1 H), 3,96 - 3,85 (m, 1 H), 3,84 - 3,73 (m, 1 H), 2,61 - 2,54 (m, 1 H), 2,21 - 2,01 (m, 1H). 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ= 9,43 (s, 1 H), 8,95 (s, 1 H), 8,71 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,19 (dd, J = 8,7, 1,8 Método D, Hz, 1 H), 7,88 - 7,71 (m, 3 H), 7,52 (d, 20 534,2 TR = 1,63 J = 8,8 Hz, 2 H), 7,47 - 7,28 (m, 4 H), min, 98,8 % 6,99 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 4,64 - 4,54 (m, 1 H), 3,99 - 3,78 (m, 2 H), 2,74 (s, 3 H), 2,50-2,46 (m, 1H) 2,15 - 2,02 (m, 1H).
RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ= 8,65 1H (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,16 (t, J = 8,9 Método D, Hz, 1 H), 7,61 - 7,50 (m, 2 H), 7,50 - 21 478,1 TR = 2,05 7,32 (m, 5 H), 7,27 - 7,14 (m, 2 H), min, 100 % 4,64 - 4,50 (m, 1 H), 3,98 - 3,85 (m, 1 H), 3,84 - 3,75 (m, 1 H), 2,64 - 2,55 (m, 1 H), 2,17 - 2,01 (m, 1H).
RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ =8,97 1H (s, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 7,53 - 7,33 (m, 7 H), 7,33 - 7,22 (m, 2 H), 6,84 (d, J = Método D, 7,3 Hz, 1 H), 4,55 (m, 1 H), 4,14 (q, J 22 485,2 TR = 1,55 = 6,8 Hz, 1 H), 3,91 - 3,84 (m, 1 H), min, 100 % 3,78 - 3,73 (m, 1 H), 2,64 - 2,55 (m, 1 H), 2,12 (m, 1 H), 1,34 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,83 (br. s., 1 H), 8,63 (br. s., 1 H), 8,16 (t, J = 8,9 Hz, 1 H), 8,08 (br. s., 1 Método D, H), 7,47 - 7,32 (m, 2 H), 7,32 - 7,10 23 554,2 TR = 1,46 (m, 4 H), 6,65 (br. s., 1 H), 4,64 - 4,48 min, 94,8 % (m, 1 H), 3,92 - 3,82 (m, 1 H), 3,75 (t, J = 8,7 Hz, 1 H), 2,95 (br. s., 3 H), 2,63 - 2,54 (m, 1 H), 2,21 - 1,96 (m, 1H).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,47 (s, 1 H), 8,25 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 8,15 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,01 - 7,89 (m, 1 H), 7,88 - 7,72 (m, 3 H), 7,65 (d, J = Método D, 9,3 Hz, 1 H), 7,55 - 7,46 (m, 1 H), 7,43 24 521,1 TR = 1,62 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,31 (t, J = 7,0 Hz, min, 99,7 % 1 H), 4,67 - 4,56 (m, 1 H), 3,97 - 3,87 (m, 1 H), 3,85 - 3,77 (m, 1 H), 3,06 (s, 3 H), 2,63 - 2,55 (m, 1 H), 2,20 - 2,10 (m, 1H).
1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,64 (br. s., 1 H), 8,16 (t, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,97 - 7,84 (m, 1 H), 7,69 - 7,57 (m, 2 H), 7,43 (dd, J = 11,0, 2,5 Hz, 1 Método D, H), 7,40 - 7,32 (m, 2 H), 7,32 - 7,23 25 536,2 TR = 1,476 (m, 1 H), 7,23 - 7,12 (m, 2 H), 4,56 (dt, min, 98,6 % J = 9,9, 8,1 Hz, 1 H), 3,95 - 3,85 (m, 1 H), 3,78 (br. t., J = 8,8 Hz, 1 H), 2,63 - 2,54 (m, 1 H), 2,14 - 1,99 (m, 1 H), 1,52 (br. d., J = 13,1 Hz, 6H).
1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,95 (br. s., 1 H), 8,63 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,17 (t, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,52 - 7,24 (m, 7 H), 7,23 - 7,13 (m, 2 H), Método D, 7,12 (s, 1 H), 4,63 - 4,47 (m, 1 H), 26 557,2 TR = 1,89 3,82 (td, J = 9,5, 6,5 Hz, 1 H), 3,71 - min, 99,7 % 3,59 (m, 1 H), 2,86 (s, 3 H), 2,63 - 2,56 (m, 1 H), 2,17 - 2,04 (m, 1 H), 2,01 - 1,95 (m, 1 H), 1,04 - 0,83 (m, 2 H), 0,80 - 0,58 (m, 2H).
1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,01 (s, 1 H), 8,62 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,17 (t, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,55 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,48 - 7,32 (m, 6 H), 7,32 Método D, - 7,26 (m, 1 H), 7,25 - 7,12 (m, 2 H), 27 559,2 TR = 1,868 4,60 - 4,50 (m, 1 H), 3,82 - 3,71 (m, 1 min, 99,6 % H), 3,56 (t, J = 9,3 Hz, 1 H), 3,06 - 3,02 (m, 1H) 2,81 (s, 3 H), 2,65 - 2,56 (m, 1 H), 2,12 - 2,02 (m, 1 H), 1,31 - 1,13 (m, 6H). 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,62 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,15 (t, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,84 (d, J = 2,4Hz, 1 H), Método D, 7,80 - 7,68 (m, 1 H), 7,49 - 7,28 (m, 2 28 464,1 TR = 1,732 H), 7,24 - 7,06 (m, 2 H), 6,73 - 6,61 min, 98,6 % (m, 1 H), 4,63- 4,46 (m, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 3,91 - 3,78 (m, 1 H), 3,78 - 3,67 (m, 1 H), 2,64 - 2,53 (m, 1 H), 2,16 - 2,01 (m, 1H).
RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 1H 8,93 ( s, 1 H), 8,41 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,15 (dd, J = 7,9, 1,3 Hz, 1 H), 7,90 - 7,72 (m, 2 H), 7,66 (dd, J = 11,5, 1,7 Método C, Hz, 1 H), 7,51 (dd, J = 7,5, 1,3 Hz, 2 29 572,2 TR = 1,887 H), 7,46 - 7,37 (m, 1 H), 7,37 - 7,21 min, 100 % (m, 2 H), 4,65 - 4,51 (m, 1 H), 4,00 - 3,87 (m, 1 H), 3,81 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,06 (s, 3 H), 2,65 - 2,56 (m, 1 H), 2,20 - 2,02 (m, 1H).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,65 (s, 1 H), 8,14 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,01 - 7,87 (m, 1 H), 7,72 - 7,57 (m, 2 H), 7,48 - 7,36 (m, 2 H), 7,29 (m, 2 H), Método C, 7,23 - 7,16 (m, 1 H), 7,10 (d, J = 7,6 30 580,1 TR = 1,632 Hz, 1 H), 4,70 - 4,58 (m, 1 H), 4,39 - min, 98,7 % 4,27 (m, 1 H), 3,51 - 3,43 (m, 1 H), 3,39 - 3,35 (m, 1 H), 3,24 (s, 3 H), 2,46 - 2,44 (m, 1 H), 2,34 - 2,26 (m, 1 H), 1,61 - 1,40 (m, 6H) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,93 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,41 (t, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,72 - 7,58 (m, 2 H), 7,55 Método D, - 7,31 (m, 5 H), 7,30 - 7,17 (m, 2 H), TR = 5,16 (t, J = 5,5 Hz, 1 H), 4,64 - 4,53 31 524,2 (m, 1 H), 4,35 (d, J = 5,6 Hz, 2 H), 1,719min, 99,2 % 3,97 - 3,84 (m, 1 H), 3,80 (t, J = 8,7 Hz, 1 H), 2,61 (dd, J = 19,4, 6,7 Hz, 1 H), 2,15 - 2,03 (m, 1H).
1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,11 (br. s., 1 H), 8,63 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,16 (t, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,56 (t, Método C, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,50 - 7,28 (m, 7 H), 32 535,2 TR = 1,550 7,24 - 7,12 (m, 2 H), 4,60 - 4,50 (m, 1 min, 100 % H), 3,92 - 3,82 (m, 1 H), 3,74 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 2,86 (s, 3 H), 2,60 (dd, J = 12,0, 8,1 Hz, 1 H), 2,14 - 2,03 (m, 1H).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,12 (br. s., 1 H), 8,93 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 8,41 (t, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,66 (d, Método C, J = 11,7 Hz, 1 H), 7,56 - 7,43 (m, 3 H), 33 587,2 TR = 1,726 7,43 - 7,27 (m, 4 H), 7,23 (t, J = 7,1 min, 98,1 % Hz, 1 H), 4,66 - 4,54 (m, 1 H), 4,00 - 3,86 (m, 1 H), 3,78 (t, J = 9,2 Hz, 1 H), 2,91 (s, 3 H), 2,66 - 2,57 (m, 1 H), 2,16 - 2,04 (m, 1H).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,78 (s, 1 H), 8,63 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 8,16 (t, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,53 - 7,46 Método C, (m, 1 H), 7,46 - 7,36 (m, 2 H), 7,34 - 34 565,2 TR = 1,606 7,15 (m, 5 H), 7,11 (dd, J = 8,4, 1,6 min, 96,7 % Hz, 1 H), 4,60 - 4,49 (m, 1 H), 3,94 - 3,80 (m, 1 H), 3,74 - 3,72 (m, 1 H), 3,66 (s, 3 H), 2,90 (s, 3 H), 2,63 - 2,54 (m, 1 H), 2,12 - 2,01 (m, 1H).
1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,63 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,21 - 8,10 (m, 1 H), 7,59 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 7,50 - 7,35 (m, 2 H), 7,33 (t, J = 8,1 Método D, Hz, 1 H), 7,28 - 7,12 (m, 4 H), 7,06 35 502,1 TR = 1,634 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1 H), 5,06 (t, J = min, 93,3 % 5,5 Hz, 1 H), 4,59 - 4,48 (m, 1 H), 4,33 - 4,29 (m, 2 H), 3,94 - 3,81 (m, 1 H), 3,75 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,55 (s, 3 H), 2,59 (dd, J = 12,2, 7,3 Hz, 1 H), 2,14 - 1,98 (m, 1H). RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 1H 8,68 (s, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 8,16 (t, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,56 - 7,37 (m, 3 H), 7,35 - 7,15 (m, 5 H), 7,15 - 7,05 (m, 1 H), Método D, 4,59 - 4,49 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 36 565,1 TR = 1,669 3,79 (dd, J = 9,7, 6,5 Hz, 1 H), 3,69 (t, min, 100 % J = 8,6 Hz, 1 H), 2,88 (s, 3 H), 2,59 (dd, J = 11,7, 7,3 Hz, 1 H), 2,13 - 1,96 (m, 1H).
1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,97 (br. s., 1 H), 8,49 - 8,30 (m, 2 H), 7,65 (d, J = 11,7 Hz, 1 H), 7,55 (d, J = Método C, 2,0 Hz, 1 H), 7,52 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 37 593,2 TR = 1,902 7,48 - 7,22 (m, 7 H), 4,59 - 4,52 (m, 1 min, 97,5 % H), 3,83 - 3,77 (m, 1 H), 3,57 - 3,55 (m, 1 H), 3,06 - 3,02 (m, 1 H), 2,87 (s, 3 H), 2,66 - 2,58 (m, 1 H), 2,14 - 2,01 (m, 1 H), 1,31 - 1,13 (m, 6H). 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,67 (s, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,17 (m, 1 H), 7,59 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,49 - Método C, 7,30 (m, 4 H), 7,30 - 7,11 (m, 4 H), 38 496,2 TR = 1,863 4,61 - 4,50 (m, 1 H), 4,43 (s, 2 H), min, 92,2 % 3,91 (s, 1 H), 3,81 - 3,76 (m, 1 H), 3,59 - 3,56 (m, 1 H), 3,04 - 3,01 (m, 1 H), 2,64 - 2,55 (m, 1 H), 2,14 - 2,03 (m, 1 H), 1,31 - 1,13 (m, 6H). 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,92 (br. s., 1 H), 8,41 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,15 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,91 - 7,76 (m, 2 H), 7,66 (br. d., J = 12,0 Hz, 1 H), 7,57 - 7,47 (m, 2 H), 7,43 - Método C, 7,29 (m, 2 H), 7,25 (br. d., J = 6,8 Hz, 39 602,1 TR = 1,731 1 H), 5,13 (br. d., J = 1,7 Hz, 1 H), min, 92,6 % 4,78 - 4,65 (m, 1 H), 4,27 - 4,13 (m, 1 H), 3,54 - 3,42 (m, 2 H), 3,06 (s, 3 H), 2,57 - 2,24 (m, 1 H), 2,35 - 2,31 (m, 1H).
1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,63 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,17 (t, J = 8,9 Hz, 1 H), 8,12 (dd, J = 7,9, 1,1 Hz, 1 H), 7,82 - 7,75 (m, 1 H), 7,73 - 7,64 Método D, (m, 1 H), 7,54 - 7,36 (m, 3 H), 7,34 - 40 544,2 TR = 1,851 7,25 (m, 2 H), 7,23 - 7,09 (m, 2 H), min, 100 % 4,57 - 4,52 (m, 1 H), 3,84 - 3,74 (m, 1 H), 3,59 (t, J = 9,0 Hz, 1 H), 3,06 - 3,02 (m, 1 H), 2,82 (s, 3 H), 2,65 - 2,56 (m, 1 H), 2,13 - 2,00 (m, 1 H), 1,31 - 1,06 (m, 6H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,15 (s, 1 H), 7,78 - 7,50 (m, 5 H), 7,50 - 7,43 (m, 1 H), 7,43 - 7,31 (m, 2 H), 7,30 - 7,16 (m, 2 H), 6,85 (d, J = Método D, 7,3 Hz, 1 H), 5,16 (t, J = 5,4 Hz, 1 H), 41 506,1 TR = 1,825 4,65 - 4,52 (m, 1 H), 4,35 (d, J = 5,4 min, 97,2 % Hz, 2 H), 3,99 - 3,83 (m, 1 H), 3,83 - 3,72 (m, 1 H), 2,64 - 2,53 (m, 1 H), 2,20 - 2,05 (m, 1H).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,61 (br. s., 1 H), 8,22 - 8,07 (m, 2 H), 7,88 - 7,73 (m, 2 H), 7,58 - 7,49 (m, 1 Método C, H), 7,45 - 7,25 (m, 3 H), 7,23 - 7,15 42 568,1 TR = 1,598 (m, 1 H), 7,09 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), min, 98,9 % 4,76 - 4,64 (m, 1 H), 4,24 - 4,13 (m, 1 H), 3,99 - 3,87 (m, 1 H), 3,49 - 3,45 (m, 2 H), 3,05 (s, 3 H), 2,57 - 2,55 (m, 1 H), 2,26 -2,21 (m, 1H). 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,08 - 8,82 (m, 2 H), 8,42 (t, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,71 - 7,61 (m, 1 H), 7,52 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,48 - 7,36 (m, 2 H), Método C, 7,36 - 7,20 (m, 5 H), 7,12 (s, 1 H), 43 591,2 TR = 2,008 4,65 - 4,52 (m, 1 H), 3,83 (td, J = 9,2, min, 100 % 6,1 Hz, 1 H), 3,66 (t, J = 9,2 Hz, 1 H), 2,86 (s, 3 H), 2,67 - 2,58 (m, 1 H), 2,19 - 2,03 (m, 1 H), 2,00 - 1,90 (m, 1 H), 1,04 - 0,83 (m, 2 H), 0,79 - 0,62 (m, 2H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,63 (s, 1 H), 8,33 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,15 (t, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,51 (s, 1 H), Método C, 7,49 - 7,30 (m, 6 H), 7,25 - 7,15 (m, 2 44 545,2 TR = 1,776 H), 4,98 (m, 1 H), 4,61 - 4,51 (m, 1 H), min, 100 % 3,89 (td, J = 9,5, 6,6 Hz, 1 H), 3,77 (t, J = 8,7 Hz, 1 H), 2,58 (dd, J = 13,6, 5,7 Hz, 1 H), 2,16 - 2,01 (m, 1 H), 1,85 (s, 3 H), 1,38 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,63 (s, 1 H), 8,17 (t, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,98 (dd, J = 12,8, 7,7 Hz, 1 H), 7,68 - 7,59 (m, 1 H), 7,59 - 7,47 (m, 2 H), Método C, 7,45 - 7,26 (m, 4 H), 7,25 - 7,13 (m, 2 45 542,2 TR = 1,778 H), 4,60 - 4,49 (m, 1 H), 3,80 (d, J = min, 100 % 6,1 Hz, 1 H), 3,61 - 3,52 (m, 1 H), 3,07 - 2,99 (m, 1 H), 2,59 - 2,55 (m, 1 H), 2,28 - 1,99 (m, 1 H), 1,33 (d, J = 13,4 Hz, 6 H), 1,23 - 1,10 (m, 6H). 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,64 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,16 (t, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,93 (dd, J = 12,3, 8,2 Hz, 1 H), 7,61 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,54 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,42 (dd, J = 11,2, 2,4 Hz, 1 H), 7,39 - 7,32 (m, 1 Método C, H), 7,32 - 7,24 (m, 2 H), 7,24 - 7,06 46 577,2 TR = 1,716 (m, 3 H), 4,63 - 4,50 (m, 1 H), 3,83 (td, min, 100 % J = 9,6, 6,7 Hz, 1 H), 3,67 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 2,65 - 2,56 (m, 1 H), 2,16 - 2,05 (m, 1 H), 2,00 - 1,90 (m, 1 H), 1,34 (d, J = 13,2 Hz, 3 H), 1,33 (d, J = 13,2 Hz, 3 H), 0,98 - 0,84 (m, 2 H), 0,82 - 0,65 (m, 2H). 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,80 (br. s., 1 H), 8,62 (s, 1 H), 8,25 - 8,05 (m, 2 H), 7,68 - 7,51 (m, 2 H), 7,51 - 7,35 (m, 2 H), 7,31 - 7,10 (m, 3 Método C, H), 6,93 - 6,91 (m, 1 H), 4,59 - 4,50 47 560,2 TR = 1,760 (m, 1 H), 3,77 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), min, 100 % 3,56 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 3,10 (s, 3 H), 3,04 - 2,98 (m, 1 H), 2,65 - 2,62 (m, 1 H), 2,18 - 1,96 (m, 1 H), 1,39 - 1,15 (m, 6H). 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10,5 (br. s., 1 H), 8,64 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 8,31 - 8,04 (m, 2 H), 7,71 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1 H), 7,47 - 7,35 (m, 2 Método C, H), 7,35 - 7,27 (m, 1 H), 7,26 - 7,14 48 558,2 TR = 1,861 (m, 3 H), 7,10 (br. s., 1 H), 4,64 - 4,50 min, 100 % (m, 1 H), 3,81 (td, J = 9,6, 6,5 Hz, 1 H), 3,65 (t, J = 9,0 Hz, 1 H), 3,20 (s, 3 H), 2,66 - 2,57 (m, 1 H), 2,15 - 2,02 (m, 1 H), 2,01 - 1,88 (m, 1 H), 1,03 - 0,83 (m, 2 H), 0,78 - 0,55 (m, 2H). 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,45 (s, 1 H), 8,25 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 8,00 - 7,87 (m, 2 H), 7,82 (dd, J = 9,0, Método C, 2,7 Hz, 1 H), 7,71 - 7,54 (m, 3 H), 7,44 49 519,1 TR = 1,469 - 7,31 (m, 2 H), 7,31 - 7,22 (m, 1 H), min, 100 % 4,66 - 4,56 (m, 1 H), 4,01 - 3,85 (m, 1 H), 3,84 - 3,76 (m, 1 H), 2,59-2,86 (m, 1 H), 2,21 - 2,11 (m, 1 H), 1,52 (d, J = 13,2 Hz, 6H).
1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,64 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 8,20 - 8,08 (m, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 7,53 - 7,28 (m, Método D, 6 H), 7,25 - 7,16 (m, 2 H), 4,62 - 4,49 50 503,2 TR = 1,498 (m, 1 H), 4,17 (q, J = 6,6 Hz, 1 H), min, 100 % 3,94 - 3,85 (m, 1 H), 3,82 - 3,72 (m, 1 H), 3,34 (br. s., 2 H), 2,65 - 2,55 (m, 1 H), 2,13 - 2,02 (m, 1 H), 1,35 (d, J = 6,6 Hz, 3H). 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,99 (s, 1 H), 7,99 - 7,86 (m, 1 H), 7,73 - 7,57 (m, 2 H), 7,57 - 7,44 (m, 2 Método C, H), 7,42 - 7,32 (m, 2 H), 7,32 - 7,14 51 568,2 TR = 1,709 (m, 3 H), 6,81 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), min, 100 % 4,61 - 4,49 (m, 1 H), 3,94 - 3,84 (m, 1 H), 3,83 - 3,71 (m, 1 H), 2,61 - 2,53 (m, 1 H), 2,18 - 2,05 (m, 1 H), 1,52 (d, J = 13,2 Hz, 6H).
1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,61 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,23 - 8,04 (m, 2 H), 7,87 - 7,63 (m, 2 H), 7,49 Método D, (dd, J = 7,5, 1,1 Hz, 1 H), 7,42 (dd, J = 52 538,1 TR = 1,774 11,1, 2,3 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 9,0 Hz, min, 100 % 2 H), 7,24 - 7,11 (m, 2 H), 4,63 - 4,50 (m, 1 H), 3,83 - 3,75 (m, 1 H), 3,75 - 3,67 (m, 1 H), 3,05 (s, 3 H), 2,63-2,55 (m, 1 H), 2,19 - 2,08 (m, 1H).
1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,65 - 8,57 (m, 1 H), 8,19 - 8,12 (m, 1 H), 7,96 - 7,86 (m, 1 H), 7,69 - 7,56 Método C, (m, 2 H), 7,46 - 7,37 (m, 4 H), 7,24 - 53 536,1 TR = 1,594 7,17 (m, 2 H), 4,64 - 4,53 (m, 1 H), min, 100 % 3,84 - 3,67 (m, 2 H), 2,66 - 2,57 (m, 1 H), 2,19 - 2,06 (m, 1 H), 1,52 (d, J = 13,2 Hz, 6H).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,49 (s, 1 H), 8,14 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1 H), 7,91 - 7,71 (m, 2 H), 7,51 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1 H), 7,41 (t, J = 7,8 Hz, Método C, 1 H), 7,38 - 7,22 (m, 3 H), 6,92 - 6,74 54 516,2 TR = 1,485 (m, 2 H), 6,56 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), min, 98,5 % 4,56 - 4,50 (m, 1 H), 3,99 - 3,83 (m, 1 H), 3,83 - 3,75 (m, 1 H), 3,71 (s, 3 H), 3,06 (s, 3 H), 2,61 - 2,54 (m, 1 H), 2,20 - 2,01 (m, 1H).
1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,86 (s, 1 H), 9,13 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 8,49 (s, 1 H), 8,22 (dd, J = 10,4, 1,8 Hz, 1 H), 8,00 - 7,84 (m, 1 H), 7,72 - Método C, 7,56 (m, 2 H), 7,46 - 7,30 (m, 2 H), 55 571,2 TR = 1,589 7,27 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 4,74 - 4,61 min, 100 % (m, 1 H), 4,00 - 3,87 (m, 1 H), 3,86 - 3,78 (m, 1 H), 2,66 - 2,56 (m, 1 H), 2,30 - 2,17 (m, 1 H), 1,52 (d, J = 13,2 Hz, 6H). 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,44 (s, 1 H), 8,68 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 8,05 (dd, J = 10,0, 2,2 Hz, 1 H), 7,98 - 7,88 (m, 1 H), 7,67- Método C, 7,40 (m, 2 H), 7,47 - 7,31 (m, 2 H), 56 537,2 TR = 1,475 7,29 - 7,21 (m, 1 H), 4,70 - 4,62 (m, 1 min, 100 % H), 3,98 - 3,84 (m, 1 H), 3,84 - 3,74 (m, 1 H), 2,63 - 2,55 (m, 1 H), 2,27 - 2,13 (m, 1 H), 1,52 (d, J = 13,2 Hz, 6H). 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,93 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,41 (t, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,98 - 7,85 (m, 1 H), 7,72 Método C, - 7,55 (m, 3 H), 7,51 (d, J = 8,3 Hz, 1 57 570,2 TR = 1,728 H), 7,42 - 7,30 (m, 3 H), 7,30 - 7,22 min, 100 % (m, 1 H), 4,65 - 4,54 (m, 1 H), 3,96 - 3,85 (m, 1 H), 3,79-3,45 (m, 1 H), 2,65 - 2,57 (m, 1 H), 2,16 - 2,02 (m, 1 H), 1,52 (d, J = 13,2 Hz, 6H).
1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,75 (br. s., 1 H), 8,19 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 8,14 (t, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,78 - Método C, 7,67 (m, 2 H), 7,46 - 7,23 (m, 5 H), 58 537,2 TR = 1,671 7,23 - 7,16 (m, 1 H), 4,61 - 4,50 (m, 1 min, 100 % H), 4,27 (br. s., 1 H), 3,96 - 3,85 (m, 1 H), 3,82 - 3,75 (m, 1 H), 2,93 - 2,89 (m, 3 H), 2,62 - 2,54 (m, 1 H), 2,15 - 2,04 (m, 1H).
1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,76 (br. s., 1 H), 8,26 - 8,06 (m, 2 H), 7,81 - 7,64 (m, 2 H), 7,51 - 7,29 (m, 5 Método C, H), 7,20 (ddd, J = 9,0, 2,4, 1,3 Hz, 1 59 537,2 TR = 1,672 H), 4,56 (dd, J = 17,9, 8,3 Hz, 1 H), min, 100 % 4,28 (br. s., 1 H), 3,92 - 3,90 (m, 1 H), 3,79 (t, J = 8,3 Hz, 1 H), 2,93 - 2,89 (m, 3 H), 2,64 - 2,53 (m, 1 H), 2,16 - 2,01 (m, 1H).
1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,91 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 8,43 (t, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,98 (dd, J = 12,7, 7,8 Hz, 1 H), 7,71 - 7,60 (m, 2 H), 7,60 - 7,47 (m, 3 H), 7,37 (dd, J = 7,0, 3,5 Método C, Hz, 1 H), 7,35 - 7,23 (m, 3 H), 4,63 - 60 576,3 TR = 2,041 4,51 (m, 1 H), 3,86 - 3,74 (m, 1 H), min, 100 % 3,58 (t, J = 8,7 Hz, 1 H), 3,09 - 2,99 (m, 1 H), 2,66 - 2,56 (m, 1 H), 2,17 - 2,02 (m, 1 H), 1,34 (d, J = 13,2 Hz, 6 H), 1,18 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 1,20 (d, J = 6,8 Hz, 3H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,44 (s, 1 H), 8,67 (d, J = 5,9 Hz, 1 H), 8,19 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,04 (dd, J = 10,1, 2,2 Hz, 1 H), 8,01 - 7,91 (m, 1 H), 7,68 - 7,59 (m, 1 H), 7,59 - 7,48 Método C, (m, 2 H), 7,37 (dd, J = 6,4, 4,2 Hz, 1 61 543,2 TR = 1,774 H), 7,31 (d, J = 1,0 Hz, 2 H), 4,60- min, 99,7 % 4,55 (m, 1 H), 3,83 - 3,75 (m, 1 H), 3,64 - 3,59 (m, 1 H), 3,13 - 3,05 (m, 1 H), 2,63 - 2,54 (m, 1 H), 2,29 - 2,20 (m, 1 H), 1,34 (d, J = 13,2 Hz, 6 H), 1,19 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 1,20 (d, J = 6,8 Hz, 3H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,74 (br. s., 1 H), 8,90 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,41 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,98 - 7,89 (m, 1 H), 7,67 - 7,43 (m, 3 H), Método C, 7,41 - 7,20 (m, 3 H), 7,13 (d, J = 1,7 62 524,2 TR = 1,607 Hz, 1 H), 4,64 - 4,54 (m, 1 H), 3,83 min, 99,6 % (td, J = 9,5, 6,7 Hz, 1 H), 3,73 - 3,65 (m, 1 H), 2,65 - 2,56 (m, 1 H), 2,24 - 2,13 (m, 1 H), 2,03 - 1,93 (m, 1 H), 1,34 (d, J = 13,2 Hz, 6 H), 1,02 - 0,82 (m, 2 H), 0,80 - 0,65 (m, 2H). 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,83 (br. s., 1 H), 8,90 (s, 1 H), 8,41 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,99 - 7,85 (m, 1 Método C, H), 7,73 - 7,53 (m, 3 H), 7,51 - 7,30 63 520,2 TR = 1,517 (m, 2 H), 7,30 - 7,20 (m, 1 H), 4,67 - min, 100 % 4,55 (m, 1 H), 3,95 - 3,87 (m, 1 H), 3,80-3,77 (m, 1 H), 2,64 - 2,56 (m, 1 H), 2,28 - 2,00 (m, 1 H), 1,52 (d, J = 13,2 Hz, 6H). 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,79 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 8,08 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 2 H), 7,96 -7,86 (m, 1 H), 7,79 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,72 - Método C, 7,55 (m, 2 H), 7,45 - 7,31 (m, 2 H), 64 553,3 TR = 1,742 7,31 - 7,23 (m, 1 H), 4,70 - 4,59 (m, 1 min, 100 % H), 3,98 - 3,84 (m, 1 H), 3,84 - 3,74 (m, 1 H), 2,65 - 2,55 (m, 1 H), 2,28 - 2,08 (m, 1 H), 1,53 (d, J = 13,2 Hz, 6H).
1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,48 (s, 1 H), 7,98 - 7,88 (m, 1 H), 7,72 - 7,52 (m, 2 H), 7,43 - 7,19 (m, 5 Método C, H), 6,88 - 6,77 (m, 2 H), 6,55 (d, J 65 514,3 TR = 1,496 =7,3 Hz, 1 H), 4,58 - 4,49 (m, 1 H), min, 97,9 % 3,93 - 3,83 (m, 1 H), 3,77-3,74 (m, 1 H), 3,71 (s, 3 H), 2,60 - 2,54 (m, 1 H), 2,23 - 1,99 (m, 1 H), 1,52 (d, J = 13,2 Hz, 6H).
1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,41 (t, J = 8,2 Hz, 1 H), 8,18 (br. s., 1 H), 7,80 - 7,69 (m, 2 H), 7,67 (d, J = Método C, 10,0 Hz, 1 H), 7,52 (d, J = 8,6 Hz, 1 66 571,2 TR = 1,815 H), 7,46 - 7,29 (m, 4 H), 7,29 - 7,06 min, 96,2 % (m, 1 H), 4,65 - 4,53 (m, 1 H), 3,98 - 3,86 (m, 1 H), 3,80 (t, J = 8,9 Hz, 1 H), 2,93 - 2,89 (m, 3 H), 2,64 - 2,55 (m, 1 H), 2,16 - 2,04 (m, 1H).
RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 1H 9,45 (s, 1 H), 8,69 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 8,05 (d, J = 10,3 Hz, 1 H), 7,89 (dd, J = 11,5, 7,3 Hz, 1 H), Método C, 7,64 (quin, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,48 - 67 565,2 TR = 1,804 7,26 (m, 2 H), 7,17 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), min, 100 % 4,70 - 4,59 (m, 1 H), 3,96 - 3,85 (m, 1 H), 3,85 - 3,74 (m, 1 H), 2,63 - 2,54 (m, 1 H), 2,29 - 2,11 (m, 1 H), 1,80 - 1,60 (m, 4 H), 0,93 - 0,88 (m, 6H).
RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 1H 8,91 (br. s., 1 H), 8,41 (t, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,97 - 7,83 (m, 1 H), 7,75 - 7,56 (m, 3 H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), Método C, 7,42 - 7,23 (m, 3 H), 7,22 - 7,11 (m, 1 68 598,2 TR = 2,038 H), 4,63 - 4,51 (m, 1 H), 3,96 - 3,87 min, 100 % (m, 1 H), 3,81-3,76 (m, 1 H), 2,64 - 2,56 (m, 1 H), 2,17 - 2,02 (m, 1 H), 1,80 - 1,60 (m, 4 H), 0,93 - 0,88 (m, 6H).
RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 1H 8,70 (s, 1 H), 8,22 (t, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,92 (dd, J = 12,5, 7,8 Hz, 1 H), 7,73 - Método C, 7,55 (m, 2 H), 7,49 - 7,30 (m, 3 H), 69 586,2 TR = 1,903 7,30 - 7,23 (m, 1 H), 7,23 - 7,09 (m, 2 min, 100 % H), 4,63 - 4,52 (m, 1 H), 4,00 - 3,84 (m, 1 H), 3,80-3,75 (m, 1 H), 2,64 - 2,56 (m, 1 H), 2,18 - 2,01 (m, 1 H), 1,52 (d, J = 13,2 Hz, 6H).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,63 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 8,16 (t, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,79 - 7,68 (m, 1 H), 7,52 Método C, - 7,36 (m, 2 H), 7,35 - 7,24 (m, 1 H), 70 554,2 TR = 1,663 7,24 - 7,08 (m, 4 H), 4,61 - 4,50 (m, 1 min, 99,2 % H), 3,94 - 3,82 (m, 1 H), 3,79 - 3,67 (m, 1 H), 2,59 (dd, J = 12,7, 7,6 Hz, 1 H), 2,13 - 2,01 (m, 1 H), 1,86 - 1,59 (m, 6H) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,24 (s, 1 H), 7,92 (dd, J = 12,2, 8,1 Hz, 1 H), 7,84 (t, J = 9,3 Hz, 1 H), 7,74 - 7,55 (m, 2 H), 7,37 (d, J = 6,8 Método D, Hz, 2 H), 7,30 - 7,22 (m, 1 H), 6,97 (d, 71 532,3 TR = 1,383 J = 7,1 Hz, 1 H), 6,87 (dd, J = 12,2, min, 98,9 % 2,6 Hz, 1 H), 6,72 (dd, J = 8,9, 1,8 Hz, 1 H), 4,61 - 4,48 (m, 1 H), 3,95 - 3,84 (m, 1 H), 3,82 - 3,59 (m, 1 H), 3,74 (s, 3 H), 2,62 - 2,55 (m, 1 H), 2,15 - 2,02 (m, 1 H), 1,52 (d, J = 13,2 Hz, 6H).
1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,95 (dd, J = 8,2, 2,5 Hz, 1 H), 8,41 (t, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,76 - 7,65 (m, 2 H), Método C, 7,53 - 7,43 (m, 2 H), 7,38 - 7,28 (m, 2 72 588,2 TR = 1,794 H), 7,23 - 7,16 (m, 2 H), 4,62 - 4,54 min, 100 % (m, 1 H), 3,94 - 3,83 (m, 1 H), 3,81 - 3,70 (m, 1 H), 2,64 - 2,53 (m, 1 H), 2,16 - 2,02 (m, 1 H), 1,76 - 1,64 (m, 6H).
1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,94 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 8,84 (d, J = 4,2 Hz, 1 H), 8,42 (t, J = 8,3 Hz, 1 H), 588,2 Método D, 7,87-7,86 (m, 1 H), 7,73 - 7,62 (m, 2 73 (M+N TR = 1,647 H), 7,52 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,43 - H4)+ min, 100 % 7,25 (m, 3 H), 4,65 - 4,52 (m, 1 H), 3,98 - 3,86 (m, 1 H), 3,82 - 3,70 (m, 1 H), 2,64 - 2,56 (m, 1 H), 2,16 - 2,04 (m, 1 H), 1,62 (d, J = 13,2 Hz, 6H).
1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,84 (br d, J = 4,2 Hz, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 8,15 (t, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,86 (dd, J = 3,5, 7,5 Hz, 1 H), 7,70 - 7,61 (m, 1 554,2 Método D, H), 7,42 (dd, J = 2,4, 11,0 Hz, 1 H), 74 (M+N TR = 1,498 7,37 (br d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,32 - H4)+ min, 100 % 7,24 (m, 1 H), 7,20 (br d, J = 7,6 Hz, 2 H), 4,62 - 4,50 (m, 1 H), 3,95 - 3,84 (m, 1 H), 3,82 - 3,71 (m, 1 H), 2,64 - 2,56 (m, 1 H), 2,13 - 2,00 (m, 1 H), 1,62 (d, J = 13,4 Hz, 6H).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,62 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,16 (t, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,87 (ddd, J = 11,6, 7,5, 1,7 Hz, 1 H), 7,70 - 7,53 (m, 2 H), 7,43 Método C, (dd, J = 11,0, 2,4 Hz, 1 H), 7,36 (ddd, 75 564,2 TR = 1,723 J = 7,5, 3,6, 1,6 Hz, 1 H), 7,33 - 7,26 min, 99,9 % (m, 2 H), 7,23 - 7,16 (m, 2 H), 4,64 - 4,50 (m, 1 H), 3,84 - 3,74 (m, 1 H), 3,73 - 3,63 (m, 1 H), 2,66 - 2,57 (m, 1 H), 2,19 - 2,01 (m, 1 H), 1,71 (m, 4 H), 0,93 - 0,88 (m, 6H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,91 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 8,41 (m, 1 H), 7,91 (ddd, J = 13,0, 7,6, 1,2 Hz, 1 H), 7,73 - 7,56 (m, 3 H), 7,52 (d, J = Método C, 9,5 Hz, 1 H), 7,46 - 7,38 (m, 3 H), 7,35 76 570,2 TR = 1,867 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 4,68 - 4,55 (m, 1 min, 98,9 % H), 3,85 - 3,76 (m, 1 H), 3,74 - 3,66 (m, 1 H), 2,67 - 2,59 (m, 1 H), 2,21 - 2,10 (m, 1 H), 1,49 (d, J = 13,5 Hz, 6H).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,95 (t, J = 3,2 Hz, 1 H), 8,42 (t, J = 8,2 Hz, 1 H), 8,01 - 7,90 (m, 1 H), 7,70 Método C, - 7,58 (m, 3 H), 7,55 - 7,47 (m, 2 H), 77 586,2 TR = 1,781 7,39 - 7,21 (m, 3 H), 4,63 - 4,53 (m, 1 min, 99,8 % H), 3,97 - 3,85 (m, 1 H), 3,82 - 3,70 (m, 1 H), 2,64 - 2,55 (m, 1 H), 2,17 - 2,03 (m, 1 H), 1,48 (d, J = 12,8 Hz, 3 H), 1,46 (d, J = 12,8 Hz, 3H).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,65 (dd, J = 6,1, 2,4 Hz, 1 H), 8,17 (t, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,98 - 7,88 (m, 1 H), 7,70 - 7,57 (m, 2 H), 7,54 - 7,39 (m, 3 Método C, H), 7,29 (td, J = 3,5, 7,1 Hz, 1 H), 7,24 78 568,1 TR = 1,691 - 7,13 (m, 2 H), 4,63 - 4,49 (m, 1 H), min, 99,8 % 3,87 - 3,76 (m, 1 H), 3,73 - 3,64 (m, 1 H), 2,66 - 2,57 (m, 1 H), 2,16 - 2,01 (m, 1 H), 1,52 - 1,44 (m, 6H).
1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,73 (s, 1 H), 8,63 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 8,15 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), Método C, 7,90 (s, 1 H), 7,70 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 79 500,1 TR = 1,763 7,48 - 7,33 (m, 2 H), 7,29 - 7,11 (m, 2 min, 100 % H), 4,55 (dd, J = 18,1, 8,6 Hz, 1 H), 3,92 - 3,84 (m, 1 H), 3,81 - 3,72 (m, 1 H), 2,61 (m, 1 H), 2,12 - 2,00 (m, 1H).
1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,94 (dd, J = 5,9, 2,9 Hz, 1 H), 8,42 (m, 1 H), 7,99 - 7,89 (m, 1 H), 7,72 - Método C, 7,55 (m, 3 H), 7,54 - 7,44 (m, 3 H), 80 602,1 TR = 1,821 7,35 (dd, J = 7,1, 2,9 Hz, 1 H), 7,32 - min, 99,5 % 7,24 (m, 1 H), 4,65 - 4,53 (m, 1 H), 3,87 - 3,78 (m, 1 H), 3,74 - 3,67 (m, 1 H), 2,63 (dt, J = 6,4, 5,1 Hz, 1 H), 2,17 - 2,03 (m, 1 H), 1,50 - 1,45 (m, 6H).
1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,64 (br. s., 1 H), 8,15 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,94 (dd, J = 12,5, 1,5 Hz, 1 H), 7,69 - 7,58 (m, 2 H), 7,55 - 7,48 (m, 1 Método D, H), 7,42 (dd, J = 11,3, 2,3 Hz, 1 H), 81 552,2 TR = 2,358 7,32 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,30 - 7,26 min, 99,7 % (m, 1 H), 7,22 - 7,16 (m, 2 H), 4,56 (s, 1 H), 3,96 - 3,83 (m, 1 H), 3,83 - 3,70 (m, 1 H), 2,61 - 2,57 (m, 1 H), 2,13 - 2,01 (m, 1 H), 1,48 (d, J = 12,8 Hz, 3 H), 1,46 (d, J = 12,8 Hz, 3H).
RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 1H 8,63 (d, J = 1,0 Hz, 1 H), 8,15 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,63 - 7,50 (m, 2 H), 7,50 Método C, - 7,29 (m, 5 H), 7,24 - 7,15 (m, 1 H), 82 508,1 TR = 1,834 7,11 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 5,10 (t, J = min, 100 % 4,9 Hz, 1 H), 4,81 - 4,62 (m, 1 H), 4,29 - 4,12 (m, 1 H), 3,49 - 3,47 (m, 2 H), 2,55 - 2,52 (m, 1 H), 2,31 - 2,21 (m, 1H).
1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,66 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,15 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,89 - 7,80 (m, 1 H), 7,75 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,63 - 7,53 (m, 2 Método C, H), 7,43 (dd, J = 11,3, 2,3 Hz, 1 H), 83 586,2 TR = 2,031 7,31 - 7,13 (m, 4 H), 4,62 - 4,50 (m, 1 min, 100 % H), 3,97 - 3,94 (m, 1 H), 3,81 - 3,73 (m, 1 H), 2,63 - 2,55 (m, 1 H), 2,17 - 2,05 (m, 1 H), 1,54 (d, J = 13,6 Hz, 3 H), 1,52 (d, J = 13,6 Hz, 3H).
1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,47 (s, 1 H), 8,97 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 8,66 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,15 (t, J = 555,2 Método C, 8,9 Hz, 1 H), 7,48 - 7,34 (m, 3 H), 7,25 84 (M+N TR = 1,369 - 7,17 (m, 2 H), 4,62 - 4,54 (m, 1 H), H4)+ min, 92,6 % 3,96 - 3,85 (m, 1 H), 3,78 (t, J = 8,6 Hz, 1 H), 2,63 - 2,54 (m, 1 H), 2,15 - 2,04 (m, 1 H), 1,69 (d, J = 13,7 Hz, 6H).
1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,68 - 8,58 (m, 1 H), 8,15 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,76 - 7,65 (m, 1 H), 7,52 - Método C, 7,35 (m, 3 H), 7,25 - 7,15 (m, 3 H), 85 570,2 TR = 1,722 7,13 - 7,06 (m, 1 H), 4,59 - 4,48 (m, 1 min, 100 % H), 3,91 - 3,81 (m, 1 H), 3,78 - 3,67 (m, 1 H), 2,55 - 2,52 (m, 1 H), 2,13 - 2,01 (m, 1 H), 1,73 - 1,61 (m, 6H).
1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,98 - 8,91 (m, 1 H), 8,45 - 8,38 (m, 1 H), 7,76 - 7,62 (m, 2 H), 7,52 (br. d., J = 9,3 Hz, 1 H), 7,48 - 7,40 (m, 2 H), Método C, 7,36 - 7,30 (m, 1 H), 7,24 - 7,18 (m, 1 86 604,1 TR = 1,834 H), 7,11 (d, J = 6,6 Hz, 1 H), 4,62 - min, 100 % 4,52 (m, 1 H), 3,92 - 3,83 (m, 1 H), 3,78 - 3,70 (m, 1 H), 2,64 - 2,56 (m, 1 H), 2,14 - 2,06 (m, 1 H), 1,72 - 1,64 (m, 6H).
1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,65 (dd, J = 1,7, 8,8 Hz, 1 H), 8,15 (t, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,88 (dd, J = 7,3, 12,7 Hz, 1 H), 7,70 - 7,53 (m, 3 H), Método C, 7,43 (dd, J = 2,4, 11,0 Hz, 1 H), 7,38 - 87 602,2 TR = 1,795 7,30 (m, 2 H), 7,24 - 7,10 (m, 2 H), min, 100 % 4,61 - 4,52 (m, 1 H), 3,96 - 3,85 (m, 1 H), 3,81 - 3,71 (m, 1 H), 2,61 - 2,54 (m, 1 H), 2,17 - 2,03 (m, 1 H), 1,64 - 1,48 (m, 6H).
1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,94 (dd, J = 2,9, 8,6 Hz, 1 H), 8,41 (m, 1 H), 7,92 - 7,82 (m, 1 H), 7,71 - Método C, 7,54 (m, 4 H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 1 88 636,2 TR = 1,919 H), 7,39 - 7,31 (m, 3 H), 4,63 - 4,53 min, 100 % (m, 1 H), 3,96 - 3,87 (m, 1 H), 3,81 - 3,73 (m, 1 H), 2,63 - 2,57 (m, 1 H), 2,18 - 2,06 (m, 1 H), 1,61 - 1,50 (m, 6H). 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,96 - 8,89 (m, 1 H), 8,41 (t, J = 8,3 Hz, 1 H), 8,03 - 7,93 (m, 1 H), 7,71 - 7,49 (m, 4 H), 7,39 - 7,26 (m, 3 H), Método C, 7,14 - 7,07 (m, 1 H), 4,58 - 4,49 (m, 1 89 592,2 TR = 1,872 H), 3,87 - 3,78 (m, 1 H), 3,74 - 3,67 min, 100 % (m, 1 H), 2,63 - 2,54 (m, 1 H), 2,13 - 2,02 (m, 1 H), 1,60 - 1,50 (m, 1 H), 1,45 (d, J = 13,4 Hz, 3 H), 1,42 (d, J = 13,4 Hz, 3 H), 0,79 - 0,72 (m, 1 H), 0,71 - 0,61 (m, 3H).
1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,94 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,40 (t, J = 8,3 Hz, 1 H), 8,01 - 7,89 (m, 1 H), 7,72 - 7,58 (m, 3 H), 7,51 (m, 1 H), 7,40 (m, Método C, 1 H), 7,34 - 7,18 (m, 3 H), 4,71 - 4,58 90 614,2 TR = 1,768 (m, 1 H), 4,33 (m, 1 H), 3,48 (dd, J = min, 99,7 % 10,5, 3,9 Hz, 1 H), 3,40 - 3,36 (m, 1 H), 3,24 (s, 3 H), 2,49 - 2,44 (m, 1 H), 2,37 - 2,23 (m, 1 H), 1,62 - 1,36 (m, 6H). 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,71 - 8,59 (m, 1 H), 8,22 - 8,12 (m, 1 H), 7,93 - 7,90 (m, 1 H), 7,83 - 7,75 Método C, (m, 1 H), 7,70 - 7,58 (m, 2 H), 7,48 - 91 586,2 TR = 1,778 7,33 (m, 3 H), 7,24 - 7,14 (m, 2 H), min, 99,8 % 4,62 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 3,96 - 3,84 (m, 1 H), 3,81 - 3,71 (m, 1 H), 2,65 - 2,58 (m, 1 H), 2,10 - 2,04 (m, 1 H), 1,67 - 1,33 (m, 6H).
RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 1H 9,00 - 8,89 (m, 1 H), 8,47 - 8,37 (m, 1 H), 7,95 - 7,86 (m, 1 H), 7,83 - 7,74 Método C, (m, 1 H), 7,71 - 7,60 (m, 3 H), 7,55 - 92 620,2 TR = 1,911 7,48 (m, 1 H), 7,45 - 7,36 (m, 2 H), min, 100 % 7,35 - 7,32 (m, 1 H), 4,75 - 4,43 (m, 1 H), 3,96 - 3,84 (m, 1 H), 3,81 - 3,71 (m, 1 H), 2,66 - 2,58 (m, 1 H), 2,10 - 2,04 (m, 1 H), 1,60 - 1,48 (m, 6H).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,47 (s, 1 H), 9,03 - 8,85 (m, 2 H), 8,42 (t, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,67 (br. d., J 589,2 Método C, = 11,5 Hz, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7,48 - 93 (M+N TR = 1,532 7,30 (m, 3 H), 4,60 (td, J = 10,2, 8,0 H4)+ min, 94,1 % Hz, 1 H), 4,01 - 3,87 (m, 1 H), 3,79 (br. t., J = 8,8 Hz, 1 H), 2,65 - 2,55 (m, 1 H), 2,18 - 2,04 (m, 1 H), 1,69 (d, J = 13,7 Hz, 6H). 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,95 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 8,41 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,90 - 7,80 (m, 1 H), 7,76 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,67 (dd, J = 1,8, Método C, 11,6 Hz, 1 H), 7,63 - 7,55 (m, 2 H), 94 620,2 TR = 1,932 7,52 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = min, 100 % 7,1 Hz, 1 H), 7,29 - 7,19 (m, 2 H), 4,64 - 4,55 (m, 1 H), 3,96 - 3,87 (m, 1 H), 3,83 - 3,74 (m, 1 H), 2,99 - 2,87 (m, 1 H), 2,64 - 2,56 (m, 1 H), 2,16 - 2,06 (m, 1 H), 1,60 - 1,48 (m, 6H).
RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 1H 8,65 (br. s., 1 H), 8,16 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,98 - 7,87 (m, 1 H), 7,74 - 7,57 (m, 3 H), 7,43 (dd, J = 11,2, 2,4 Hz, 1 Método C, H), 7,32 - 7,10 (m, 4 H), 6,59 (t, J = 95 568,2 TR = 1,608 52,4 Hz, 1 H), 4,60 - 4,50 (m, 1 H), min, 99 % 3,95 - 3,85 (m, 1 H), 3,81 - 3,71 (m, 1 H), 2,62 - 2,55 (m, 1 H), 2,17 - 2,03 (m, 1 H), 1,50 (d, J = 13,2 Hz, 3 H), 1,44 (d, J = 13,2 Hz, 3H). RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 1H 8,64 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,16 (m, 1 H), 8,04 - 7,92 (m, 1 H), 7,69 - 7,54 (m, 2 H), 7,43 (dd, J = 11,1, 2,3 Hz, 1 Método C, H), 7,36 - 7,26 (m, 2 H), 7,24 - 7,13 96 532,2 TR = 1,813 (m, 3 H), 4,59 - 4,45 (m, 1 H), 3,89 - min, 100 % 3,78 (m, 1 H), 3,69 - 3,55 (m, 1 H), 2,62 - 2,54 (m, 1 H), 2,12 (m, 3 H), 2,10 - 1,99 (m, 1 H), 1,45 (br. d., J = 13,4 Hz, 3 H), 1,36 (br. d., J =13,4 Hz, 3H). RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 1H 8,95 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 8,42 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,02 - 7,84 (m, 1 H), 7,81 - 7,74 (m, 1 H), 7,70 - 7,62 (m, 2 H), Método C, 7,57 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,54 - 7,48 97 585,2 TR = 1,809 (m, 1 H), 7,46 (dd, J = 6,8, 1,7 Hz, 1 min, 100 % H), 7,42 (dd, J = 7,2, 1,7 Hz, 1 H), 7,40 - 7,32 (m, 1 H), 4,68 - 4,56 (m, 1 H), 4,45 (s, 2 H), 4,00 - 3,88 (m, 1 H), 3,85 - 3,77 (m, 1 H), 2,66 - 2,56 (m, 1 H), 2,18 - 2,05 (m, 1H). 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,93 (br. s., 1 H), 8,42 (m, 1 H), 7,94 - 7,90 (m, 1 H), 7,71 - 7,57 (m, 3 H), Método C, 7,56 - 7,49 (m, 1 H), 7,49 - 7,41 (m, 1 98 586,2 TR = 1,764 H), 7,41 - 7,26 (m, 3 H), 4,67 - 4,53 min, 99,9 % (m, 1 H), 3,88 - 3,79 (m, 1 H), 3,76 - 3,66 (m, 1 H), 2,67 - 2,56 (m, 1 H), 2,20 - 2,05 (m, 1 H), 1,57 - 1,48 (m, 6H).
1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,64 (br. s., 1 H), 8,17 (t, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,95 - 7,90 (m, 1 H), 7,71 - 7,57 Método C, (m, 2 H), 7,50 - 7,30 (m, 4 H), 7,25 - 99 552,2 TR = 1,595 7,09 (m, 2 H), 4,65 - 4,49 (m, 1 H), min, 99,7 % 3,82 (dt, J = 9,4, 6,4 Hz, 1 H), 3,74 - 3,61 (m, 1 H), 2,66 - 2,56 (m, 1 H), 2,15 - 2,03 (m, 1 H), 1,57 - 1,48 (m, 6H).
1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,93 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 8,85 (dd, J = 4,6, 1,2 Hz, 1 H), 8,42 (m, 1 H), 7,86 - 8,82 (m, 1 H), 7,70 - 7,60 (m, 2 H), Método C, 7,55 - 7,47 (m, 1 H), 7,42 - 7,29 (m, 2 100 599,2 TR = 1,857 H), 7,24 - 7,16 (m, 1 H), 4,64 - 4,52 min, 100 % (m, 1 H), 3,96 - 3,87 (m, 1 H), 3,81 - 3,73 (m, 1 H), 2,65 - 2,58 (m, 1 H), 2,16 - 1,81 (m, 5 H), 1,02 - 0,85 (m, 6H).
1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,69 - 8,56 (m, 1 H), 8,15 (t, J = 8,9 Hz, 1 H), 8,04 - 7,91 (m, 1 H), 7,76 - 583,1 Método C, 7,59 (m, 2 H), 7,49 - 7,32 (m, 3 H), 101 (M+N TR = 1,746 7,29 - 7,10 (m, 3 H), 4,62 - 4,51 (m, 1 H4)+ min, 100 % H), 3,97 - 3,61 (m, 4 H), 2,57 - 2,52 (m, 1 H), 2,14 - 2,01 (m, 1 H), 1,44 (d, J = 14,4 Hz, 3 H), 1,12 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,96 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 8,46 (t, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,97 - 7,86 (m, 1 H), 7,72 Método C, - 7,57 (m, 3 H), 7,53 (d, J = 8,8 Hz, 1 102 598,2 TR = 1,965 H), 7,42 - 7,30 (m, 2 H), 7,30 - 7,22 min, 100 % (m, 2 H), 4,65 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 3,88 (br. d., J = 9,3 Hz, 1 H), 3,45 (br. d., J = 9,3 Hz, 1 H), 1,53 (d, J = 13,2 Hz, 6 H), 1,22 (s, 3 H), 1,06 (s, 3H). 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,68 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,22 (t, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,97 - 7,86 (m, 1 H), 7,70 - 7,56 (m, 2 H), 7,45 (dd, J = 11,2, 2,4 581,2 Método C, Hz, 1 H), 7,41 - 7,29 (m, 2 H), 7,29 - 103 (M+N TR = 1,965 7,17 (m, 2 H), 7,12 (d, J = 9,0 Hz, 1 H4)+ min, 100 % H), 4,62 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 3,86 (br. d., J = 9,3 Hz, 1 H), 3,45 (br. d., J = 9,3 Hz, 1 H), 1,54 (d, J = 13,2 Hz, 6 H), 1,21 (s, 3 H), 1,05 (s, 3H). 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,98 - 8,86 (m, 1 H), 8,41 (t, J = 8,68 Hz, 1 H), 8,02 - 7,92 (m, 1 H), 7,77 - 7,60 (m, 3 H), 7,56 - 7,48 (m, 1 H), Método C, 7,46 - 7,30 (m, 3 H), 7,28 - 7,18 (m, 1 104 600,2 TR = 1,871 H), 4,65 - 4,51 (m, 1 H), 3,98 - 3,81 min, 100 % (m, 2 H), 3,81 - 3,73 (m, 1 H), 3,73 - 3,61 (m, 1 H), 2,65 - 2,54 (m, 1 H), 2,17 - 2,02 (m, 1 H), 1,44 (d, J = 14,67 Hz, 3 H), 1,12 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,02 - 8,90 (m, 1 H), 8,41 (t, J = 8,3 Hz, 1 H), 8,05 - 7,92 (m, 1 H), 7,76 - 7,60 (m, 3 H), 7,51 (dd, J = 8,7, 1,1 Método C, Hz, 1 H), 7,46 - 7,31 (m, 3 H), 7,28 - 105 600,2 TR = 1,871 7,15 (m, 1 H), 4,65 - 4,53 (m, 1 H), min, 100 % 3,97 - 3,74 (m, 3 H), 3,74 - 3,60 (m, 1 H), 2,65 - 2,56 (m, 1 H), 2,18 - 2,02 (m, 1 H), 1,45 (d, J = 14,43 Hz, 3 H), 1,12 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,65 (d, J = 2,5 Hz, 1 H) 8,15 (t, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,96 - 7,88 (m, 1 H), 7,67 - 7,64 (m, 2 H), 7,51 (d, J = 8,6 Hz, 1 Método C, H), 7,37 - 7,47 (m, 2 H), 7,27 (d, J = 106 580,1 TR = 1,763 8,8 Hz, 1 H), 7,16 - 7,23 (m, 2 H), 4,47 min, 94,7 % - 4,64 (m, 1 H), 3,90 - 4,01 (m, 1 H), 3,82 - 3,90 (m, 1 H), 2,54 - 2,62 (m, 1 H), 2,01 - 2,15 (m, 1 H), 1,53 (d, J = 13,2 Hz, 6 H). 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,74 (d, J = 1,71 Hz, 1 H), 8,11 (t, J = 8,93 Hz, 1 H), 7,89 - 8,01 (m, 1 H), 7,57 - 7,71 (m, 3 H), 7,40 - 7,40 (m, 1 Método C, H), 7,34 - 7,48 (m, 1 H), 7,32 (d, J = 107 568,1 TR = 1,662 8,31 Hz, 1 H), 7,25 - 7,14 (m, 2 H), min, 100 % 7,04 (t, J = 52,4 Hz, 1H) 4,41 - 4,55 (m, 1 H), 3,89 - 4,01 (m, 1 H), 3,64 - 3,71 (m, 1 H), 2,56 - 2,52 (m, 1 H), 2,18 - 2,31 (m, 1 H), 1,30 - 1,63 (m, 6 H). 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,93 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,41 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,0 - 7,87 (m, 1 H), 7,77 - 7,71 (m, 1 H), 7,69 - 7,59 (m, 2 H), Método C, 7,55 - 7,49 (m, 1 H), 7,48 - 7,42 (m, 1 108 602,1 TR = 1,892 H), 7,41 - 7,27 (m, 2 H), 7,23 - 7,13 min, 100 % (m, 1 H), 4,65 - 4,54 (m, 1 H), 3,97 - 3,86 (m, 1 H), 3,82 - 3,71 (m, 1 H), 3,51 (s, 3 H), 3,49 (s, 3 H), 2,65 - 2,56 (m, 1 H), 2,18 - 2,02 (m, 1 H).
1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,63 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,14 (t, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,99 - 7,84 (m, 1 H), 7,72 Método C, - 7,55 (m, 2 H), 7,37 - 7,50 (m, 2 H), 109 550,2 TR = 1,650 7,35 - 7,25 (m, 2 H), 7,23 - 7,17 (m, 1 min, 100 % H), 7,14 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 4,70 - 4,58 (m, 1 H), 4,36 - 4,23 (m, 1 H), 2,36 - 2,25 (m, 2 H), 1,46 (d, J = 12,4 Hz, 6 H), 1,19 (d, J = 6,4 Hz, 3 H).
1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,96 (d, J = 3,18 Hz, 1 H), 8,84 (m, 1 H), 8,46 (t, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,87 (m, 1 Método C, H), 7,63 - 7,72 (m, 2 H), 7,52 (d, J = 110 599,2 TR = 1,851 9,5 Hz, 1 H), 7,19 - 7,39 (m, 3 H), 4,65 min, 100 % (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 3,88 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 3,45 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 1,63 (d, J = 13,2 Hz, 6 H), 1,23 (s, 3 H), 1,07 (s, 3 H).
1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,63 (s, 1 H), 8,17 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,00 - 7,88 (m, 1 H), 7,70 - 7,58 (m, 2 Método C, H), 7,49 - 7,36 (m, 2 H), 7,33 - 7,13 111 566,2 TR = 1,404 (m, 4 H), 4,93 (t, J = 5,0 Hz, 1 H), 4,68 min, 100 % - 4,56 (m, 1 H), 4,25 - 4,12 (m, 1 H), 3,44 (br. t., J = 4,0 Hz, 2 H), 2,67 - 2,61 (m, 1 H), 1,98 - 1,85 (m, 1 H), 1,64 - 1,42 (m, 6H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,61 (s, 1 H), 8,14 (t, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,98 - 7,87 (m, 1 H), 7,71 - 7,56 (m, 2 H), 7,46 - 7,36 (m, 2 H), 7,36 - 7,24 Método C, (m, 2 H), 7,22 - 7,15 (m, 1 H), 7,09 (d, 112 566,2 TR = 1,425 J = 7,6 Hz, 1 H), 5,15 - 5,05 (m, 1 H), min, 100 % 4,76 - 4,63 (m, 1 H), 4,24 - 4,11 (m, 1 H), 3,47 (br. d., J = 3,9 Hz, 2 H), 2,53 (br. s., 1 H), 2,29 - 2,20 (m, 1 H), 1,60 - 1,41 (m, 6H). 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,84 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 8,68 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,22 (t, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,87 (ddd, J = 7,8, 4,4, 1,5 Hz, 1 H), 7,67 (ddd, J = 7,8, 4,9, 2,5 Hz, 1 H), Método C, 7,44 (dd, J = 11,3, 2,5 Hz, 1 H), 7,26 - 113 565,2 TR = 1,719 7,38 (m, 2 H), 7,21 (ddd, J = 8,9, 2,5, min, 100 % 1,1 Hz, 1 H), 7,00 - 7,16 (m, 1 H), 4,62 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 3,86 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 3,44 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 1,63 (d, J = 13,7 Hz, 6 H), 1,19 - 1,28 (m, 3 H), 1,05 (s, 3 H). 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,06 - 8,51 (br. s., 1 H), 8,45 - 8,36 (m, 1 H), 8,00 - 7,87 (m, 1 H), 7,71 - Método D, 7,57 (m, 3 H), 7,51 (dd, J = 9,17, 1,10 114 600,2 TR = 1,577 Hz, 1 H), 7,44 - 7,11 (m, 4 H), 4,78 - min, 100 % 4,61 (m, 1 H), 4,26 - 4,21 (m, 1 H), 3,50- 3,40 (m, 3 H), 2,61 - 2,53 (m, 1 H), 2,33 - 2,22 (m, 1 H), 1,44 - 1,55 (m, 6 H).
RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 1H 8,97 - 8,85 (m, 1 H), 8,46 - 8,34 (m, 1 H), 7,99 - 7,89 (m, 1 H), 7,70 - 7,57 Método D, (m, 3 H), 7,52 (br. d., J = 8,6 Hz, 1 H), 115 584,2 TR = 1,805 7,46 - 7,17 (m, 4 H), 4,71 - 4,57 (m, 1 min, 100 % H), 4,34 - 4,15 (m, 1 H), 2,37 - 2,30 (m, 1 H), 1,75 - 1,62 (m, 1 H), 1,59 - 1,39 (m, 6 H), 1,19 (d, J = 6,4 Hz, 3 H).
RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 1H 8,92 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 8,40 (t, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,97 - 7,89 (m, 1 H), 7,71 Método D, - 7,58 (m, 3 H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 1 116 584,2 TR = 1,802 H), 7,40 (m, 1 H), 7,36 - 7,25 (m, 3 H), min, 100 % 4,66 (td, J = 9,2, 7,3 Hz, 1 H), 4,35 - 4,24 (m, 1 H), 2,38 - 2,24 (m, 2 H), 1,63 - 1,41 (m, 6 H), 1,20 (d, J = 6,4 Hz, 3 H).
1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,65 (br. s., 1 H), 8,18 (t, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,96 (m, 1 H), 7,69 - 7,53 (m, 2 H), 7,43 (dd, J = 12,5, 2,5 Hz, 1 H), 7,37 - Método C, 7,26 (m, 2 H), 7,25 - 7,10 (m, 3 H), 117 558,2 TR = 1,711 4,57 (dt, J = 10,3, 8,1 Hz, 1 H), 3,95 - min, 99,4 % 3,65 (m, 2 H), 2,66 - 2,55 (m, 1 H), 2,14 - 2,03 (m, 1 H), 1,80 - 1,69 (m, 1 H), 1,51 - 1,30 (m, 6 H), 0,98 - 0,83 (m, 2 H), 0,67 - 0,43 (m, 2 H).
1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,63 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 8,29 (dd, J = 5,0, 2,1 Hz, 1 H), 8,15 (t, J = 8,8 Hz, 1 Método C, H), 7,78 (dd, J = 7,3, 2,1 Hz, 1 H), 118 491 TR = 1,921 7,47 - 7,36 (m, 2 H), 7,35 - 7,28 (m, 1 min, 99,3 % H), 7,25 - 7,05 (m, 3 H), 4,62 - 4,48 (m, 1 H), 3,95 - 3,84 (m, 1 H), 3,89 (s, 3 H), 3,83 - 3,71 (m, 1 H), 2,63 - 2,52 (m, 1 H), 2,14 - 2,03 (m, 1H).
1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,64 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,19 - 8,05 (m, 1 H), 7,63 - 7,52 (m, 2 H), 7,50 - Método C, 7,35 (m, 4 H), 7,27 - 7,13 (m, 3 H), 119 545,1 TR = 1,737 4,55 (td, J = 10,5, 8,0 Hz, 1 H), 4,30 min, 100 % (t, J = 7,9 Hz, 2 H), 3,96 - 3,81 (m, 3 H), 3,81 - 3,72 (m, 1 H), 2,61 - 2,54 (m, 1 H), 2,13 - 2,02 (m, 1H).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,93 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 8,85 (d, J = 4,7 Hz, 1 H), 8,40 (t, J = 8,2 Hz, 1 H), Método E, 7,90 (m, 1 H), 7,72 - 7,63 (m, 2 H), 120 585,0 TR = 2,500 7,51 (m, 1 H), 7,37 - 7,28 (m, 3 H), min, 99,9 % 4,67 (m, 1 H), 4,30 (m, 1 H), 2,46 - 2,23 (m, 2 H), 1,62 (d, J = 13,2 Hz, 6 H), 1,19 (d, J = 5,2 Hz, 3H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,85 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 8,69 - 8,60 (m, 1 H), 8,20 - 8,09 (m, 1 H), 7,91 (dd, J = 6,7, 4,9 Hz, 1 H), 7,68 (m, 1 Método C, H), 7,43 (dd, J = 11,0, 2,5 Hz, 1 H), 121 551,2 TR = 1,596 7,37 - 7,30 (m, 1 H), 7,29 - 7,18 (m, 3 min, 90,1 % H), 4,69 - 4,50 (m, 1 H), 4,34 - 4,10 (m, 1 H), 2,86 - 2,76 (m, 1 H), 1,65 - 1,62 (m, 1 H), 1,63 (d, J = 13,4 Hz, 3 H), 1,62 (d, J = 13,4 Hz, 3 H), 1,12 (d, J = 6,1 Hz, 3H).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,85 (d, J = 4,2 Hz, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 8,15 (t, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,90 (m, 1 H), Método C, 7,68 (m, 1 H), 7,42 (dd, J = 11,1, 2,3 122 551,2 TR = 1,592 Hz, 1 H), 7,36 - 7,31 (m, 2 H), 7,22 - min, 92,5 % 7,14 (m, 2 H), 4,70 - 4,59 (m, 1 H), 4,34 - 4,26 (m, 1 H), 2,37 - 2,27 (m, 2 H), 1,62 (d, J = 13,5 Hz, 6 H), 1,12 (d, J = 6,1 Hz, 3H).
1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,91 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 8,85 (d, J = 4,6 Hz, 1 H), 8,41 (t, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,89 (dd, J = 7,5, 4,0 Hz, 1 H), 7,70 - 7,63 (m, 2 H), 7,51 (br. d., J = 8,6 Hz, 618,2 Método C, 1 H), 7,34 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 7,25 (d, 123 (M+N TR = 1,502 J = 7,3 Hz, 1 H), 5,12 (t, J = 4,9 Hz, 1 H4)+ min,100 % H), 4,77 - 4,66 (m, 1 H), 4,19 (br. d., J = 8,3 Hz, 1 H), 3,49 - 3,43 (m, 2 H), 2,62 - 2,53 (m, 1 H), 2,33 - 2,22 (m, 1 H), 1,63 (d, J = 13,4 Hz, 3 H), 1,62 (d, J = 13,4 Hz, 3H). 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,19 (br. s., 1 H), 8,45 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,96 - 7,86 (m, 1 H), 7,70 - 7,58 (m, 3 H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), Método C, 7,42 - 7,33 (m, 2 H), 7,31 - 7,22 (m, 2 124 600,2 TR = 1,577 H), 4,87 (t, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,18 - min, 100 % 4,07 (m, 1 H), 3,71 (br. d., J = 8,8 Hz, 1 H), 3,64 - 3,58 (m, 1 H), 3,4 - 3,2 (m, 2 H), 2,85 - 2,72 (m, 1 H), 1,52 (br. d., J = 13,2 Hz, 6H).
1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,70 - 8,63 (m, 1 H), 8,13 (t, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,97 - 7,86 (m, 1 H), 7,71 - 583,2 Método D, 7,58 (m, 2 H), 7,45 - 7,35 (m, 3 H), 125 (M+N TR = 1,442 7,29 - 7,17 (m, 3 H), 4,37 (dd, J = H4)+ min, 100 % 10,0, 8,3 Hz, 1 H), 3,88 - 3,81 (m, 1 H), 3,76 - 3,66 (m, 1 H), 3,61 (dd, J = 11,0, 6,6 Hz, 2 H), 2,66 - 2,56 (m, 1 H), 1,53 (br. d., J = 13,2 Hz, 6H).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,90 (s, 1 H), 8,19 (t, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,98 - 7,86 (m, 1 H), 7,69 - 7,59 (m, 2 H), 7,43 (dd, J = 11,2, 2,4 Hz, 1 H), 583,2 Método D, 7,40 - 7,34 (m, 2 H), 7,30 - 7,24 (m, 1 126 (M+N TR = 1,482 H), 7,23 - 7,18 (m, 1 H), 7,12 (d, J = H4)+ min, 94,5 % 7,8 Hz, 1 H), 4,85 (t, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,17 - 4,07 (m, 1 H), 3,71 (br. d., J = 9,5 Hz, 1 H), 3,60 (br. dd., J = 9,5, 3,2 Hz, 2 H), 2,76 - 2,70 (m, 1 H), 1,52 (br. d., J = 13,2 Hz, 6H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,91 (s, 1 H), 8,20 (t, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,98 - 7,86 (m, 1 H), 7,71 - 7,61 (m, 2 H), 7,43 (dd, J = 11,0, 2,5 Hz, 1 H), 583,2 Método D, 7,40 - 7,34 (m, 2 H), 7,30 - 7,24 (m, 1 127 (M+N TR = 1,490 H), 7,21 - 7,16 (m, 1 H), 7,13 (d, J = H4)+ min, 96,5 % 8,0 Hz, 1 H), 4,86 (t, J = 8,2 Hz, 1 H), 4,16 - 4,08 (m, 1 H), 3,72 (br. d., J = 9,3 Hz, 1 H), 3,60 (br. dd., J = 9,3, 3,2 Hz, 2 H), 2,76 - 2,71 (m, 1 H), 1,53 (br. d., J = 13,2 Hz, 6H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,93 (br. s., 1 H), 8,84 (d, J = 3,9 Hz, 1 H), 8,41 (t, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,93 - 7,88 (m, 1 H), 7,74 - 7,61 (m, 2 H), Método E, 7,51 (br. d., J = 8,3 Hz, 1 H), 7,44 - 128 585,0 TR = 2,517 7,21 (m, 3 H), 4,70 - 4,52 (m, 1 H), min, 99,7 % 4,22 (br. d., J = 9,5 Hz, 1 H), 2,85 - 2,78 (m, 1 H), 2,57 - 2,52 (m, 1 H), 1,63 (d, J = 13,4 Hz, 3 H), 1,61 (d, J = 13,4 Hz, 3 H), 1,13 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,71 - 8,55 (m, 1 H), 8,21 - 8,09 (m, 2 H), 7,91 - 7,73 (m, 2 H), 7,61 - 7,50 Método D, (m, 1 H), 7,42 (dd, J = 11,2, 2,0 Hz, 1 129 552,1 TR = 1,831 H), 7,37 - 7,24 (m, 2 H), 7,24 - 7,11 min, 100 % (m, 2 H), 4,70 - 4,52 (m, 1 H), 4,39 - 4,13 (m, 1 H), 3,06 (s, 3 H), 2,38 - 2,23 (m, 2 H), 1,12 (d, J = 6,1 Hz, 3H).
1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,73 - 9,50 (m, 1 H), 8,95 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 8,44 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), Método C, 7,97 - 7,85 (m, 1 H), 7,71 - 7,56 (m, 2 130 548,2 TR = 1,578 H), 7,43 - 7,31 (m, 3 H), 7,30 - 7,21 min, 99,6 % (m, 1 H), 4,67 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 3,89 - 3,82 (m, 1 H), 3,47 (br. d., J = 9,5 Hz, 1 H), 1,53 (d, J = 13,2 Hz, 6 H), 1,23 (s, 3 H), 1,07 (s, 3H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,93 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,40 (t, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,94 (dd, J = 12,6, 7,5 Hz, 1 H), 7,73 - 7,57 (m, 3 H), 7,50 Método D, (br. d., J = 8,6 Hz, 1 H), 7,41 - 7,17 131 669,4 TR = 1,764 (m, 4 H), 4,78 - 4,66 (m, 1 H), 4,47 - min, 100 % 4,28 (m, 1 H), 3,32 - 3,20 (m, 2 H), 3,29 - 3,07 (m, 2 H), 2,56 - 2,48 (m, 2 H), 2,46 - 2,17 (m, 6 H), 1,51 (br. d., J = 13,2 Hz, 6H). RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ= 8,61 1H - 8,54 (m, 1 H), 8,14 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,96 - 7,88 (m, 1 H), 7,68 - 7,59 (m, 2 H), 7,44 (dd, J = 11,1, 2,6 Hz, 1 579,2 Método D, H), 7,41 - 7,35 (m, 2 H), 7,30 - 7,24 132 (M+N TR = 1,736 (m, 1 H), 7,22 - 7,18 (m, 1 H), 7,09 - H4)+ min, 100 % 7,01 (m, 1 H), 4,78 - 4,67 (m, 1 H), 4,16 - 4,05 (m, 1 H), 3,62 - 3,53 (m, 1 H), 1,52 (br. d., J = 13,2 Hz, 6 H), 0,90 - 0,71 (m, 4H).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,99 (s, 1 H), 7,92 (m, 1 H), 7,52 - 7,72 (m, 2 H), 7,33 - 7,41 (m, 2 H), Método E, 7,21 - 7,29 (m, 1 H), 7,04 (m, 2 H), 133 524,1 TR = 1,518 6,73 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 4,53 (m, 1 min, 98,9 % H), 3,83 - 3,95 (m, 1 H), 3,71 - 3,81 (m, 1 H), 2,60 - 2,54 (m, 1 H), 2,04 - 2,19 (m, 1 H), 1,52 (br. d., J = 13,2 Hz, 6H).
Método D, 134 518,1 TR = 1,511 min, 99,1 %
Método D, 135 524,1 TR = 1,496 min, 95,0 %
[00174] Será evidente para alguém versado na técnica que a presente descrição não se limita aos exemplos ilustrativos anteriores e que pode ser incorporada em outras formas específicas sem se afastar dos atributos essenciais da mesma. Portanto, é desejável que os exemplos sejam considerados em todos os aspectos como ilustrativos e não restritivos, sendo feita referência às reivindicações anexas, e não aos exemplos anteriores, e todas as alterações que se enquadram no significado e faixa de equivalência das reivindicações são, portanto, destinam-se a ser incorporadas nas mesmas.

Claims (24)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a seguinte Fórmula (II): (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Ar1 é arila substituída com 1-2 R1a e 1-2 R1b ou heteroarila monocíclica com 1-3 heteroátomos selecionados dentre nitrogênio, oxigênio, e enxofre, e substituída com 1-2 R1a e 1-2 R1b; Ar2 é arila substituída com 1-4 R2a ou heteroarila de 6 membros com 1-2 átomos de nitrogênio, e substituída com 1-4 R2a; Ar3 é arila substituída com 1-4 R3a ou heteroarila monocíclica com 1-3 heteroátomos selecionados dentre nitrogênio, oxigênio, e enxofre, e substituída com 1-4 R3a; R1a é hidrogênio ou halo; R1b é halo, haloalquila, alcóxi, ou haloalcóxi; R2a é hidrogênio, ciano, halo, alquila, hidroxialquila, haloalquila, cicloalquila, alcóxi, ou haloalcóxi; alternativamente, dois grupos R2a adjacentes são empregados juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são ligados para formar um heterociclo com 1- 4 heteroátomos selecionados dentre nitrogênio, oxigênio, e enxofre; R3a é ciano, halo, alquila, alcóxi, hidroxialquila, alcoxialquila, haloalquila, (R1R2N)alquila, R1R2N, alquilC(O)(R2)Nalquila, (alquil)2(O)P, (alcóxi)2(O)P, (alcóxi)(alquil)(O)P, (alquil)(O)(NR1)S, alquilSO2, ou alquilSO2NH; alternativamente, dois grupos R3a adjacentes são empregados juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são ligados para formar um heterociclo com 1-4 heteroátomos selecionados dentre nitrogênio, oxigênio, e enxofre; R4a ou R4b é independentemente hidrogênio, alquila, alcóxi, hidroxilalquila, alcoxialquila, ou haloalcóxi; alternativamente, R4a e R4b juntamente com o átomo de carbono ao qual ambos são ligados para formar uma C3-6 cicloalquila; R5a ou R5b é independentemente hidrogênio, alquila, hidroxilalquila, alcoxialquila ou haloalcóxi; R1 é hidrogênio ou alquila; e R2 é hidrogênio ou alquila; ou R1R2N empregado juntamente é azetidinila, oxazolila pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, ou morfolinila, e é substituído com 0-3 substituintes selecionados dentre halo, alquila, e oxo.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a seguinte Fórmula (III): (III) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Ar1 é fenila substituída com 1-2 R1a e 1-2 R1b ou heteroarila de 6 membros com 1-3 átomos de nitrogênio e substituída com 1 R1a e 1-2 R1b; Ar3 é fenila substituída com 1-3 R3a ou heteroarila de 5 a 6 membros com 1-3 átomos de nitrogênio e substituída com 1-3 R3a; R1a é hidrogênio ou halo; R1b é halo, C1-4 haloalquila, C1-4 alcóxi, ou C1-4 haloalcóxi; R2a é hidrogênio, halo, C1-4 alquila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C1-4 alcóxi, ou C1-4 haloalcóxi; R3a é ciano, halo, C1-4 alquila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 alcoxialquila, C1-4 haloalquila, (R1R2N)C1-4 alquila, R1R2N, C1-4 alquilC(O)(R2)NC1-4 alquila,(C1-4 alquil)2(O)P, (C1-4 alcóxi)2(O)P, (C1-4 alcóxi)(C1-4 alquil)(O)P, C1-4 alquilSO2, ou C1-4 alquilSO2NH; R1R2N empregado juntamente é oxazolila ou pirrolidinila e é substituído com 0-3 substituintes selecionados dentre halo, alquila, e oxo; R4a ou R4b é independentemente hidrogênio, C1-4 alquila, ou C1-4 hidroxilalquila; alternativamente, R4a e R4b juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ambos ligados para formar uma C3- 6 cicloalquila; e R5a ou R5b é independentemente hidrogênio, C1-4 alquila, C1-4 hidroxilalquila, ou C1-4 alcoxialquila.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: Ar1 é fenila substituída com 1-2 R1a e 1-2 R1b, piridinila substituída com 1 R1a e 1-2 R1b, ou pirazinila substituída com 1 R1a e 1- 2 R1b; e Ar3 é fenila substituída com 1-3 R3a, pirazolila substituída com 1-3 R3a, piridinila substituída com 1-3 R3a, ou pirimidinila substituída com 1-3 R3a.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizado pelo fato de que apresenta a seguinte Fórmula (IV): (IV)
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Ar1 é fenila substituída com 1-2 R1a e 1-2 R1b, piridinila substituída com 1 R1a e 1-2 R1b, ou pirazinila substituída com 1 R1a e 1- 2 R1b; R1a é hidrogênio ou halo; R1b é halo, C1-4 haloalquila, C1-4 alcóxi, ou C1-4 haloalcóxi; R2a é hidrogênio, halo, C1-4 alquila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C1-4 alcóxi, ou C1-4 haloalcóxi; R3a é ciano, halo, C1-3 alquila, C1-3 hidroxialquila, C1-3 alcoxialquila, C1-3 haloalquila, R1R2N, (C1-3 alquil)2(O)P, (C1-3 alcóxi)2(O)P, (C1-3 alcóxi)(C1-3 alquil)(O)P, C1-3 alquilSO2, ou C1-3 alquilSO2NH; R4a ou R4b é independentemente hidrogênio, C1-3 alquila, ou C1-3 hidroxilalquila; alternativamente, R4a e R4b juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ambos ligados para formar uma C3- 6 cicloalquila; e R5a ou R5b é independentemente hidrogênio, C1-3 alquila, C1-3 hidroxilalquila, ou C1-3 alcoxialquila.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que apresenta a seguinte Fórmula (V): (V) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
R1a é hidrogênio ou F; R1b é halo, C1-2 haloalquila, ou C1-2 alcóxi; R2a é hidrogênio, halo, C1-3 alquila, C1-3 haloalquila, ou C3-6 cicloalquila; R3a é halo, hidroxialquila, alcoxialquila, (C1-2 alquil)2(O)P, (C1-2 alcóxi)2(O)P, (C1-2 alcóxi)(C1-2 alquil)(O)P, C1-2 alquilSO2, ou C1-2 alquilSO2NH; e R3a’ é halo.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R1a é hidrogênio ou F; R1b é F, Cl ou CF3; R2a é hidrogênio, F, Cl, isopropila, CF3 ou ciclopropila; R3a é (CH3)2(O)P, (CH3CH2)2(O)P, (CH3CH2O)(CH3)(O)P, CH3SO2, ou CH3SO2NH; e R3a’ é F.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que apresenta a seguinte Fórmula (VI): (VI) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1a é hidrogênio ou halo; R1b é halo, C1-2 haloalquila, ou C1-2 alcóxi;
R2a é hidrogênio, halo, C1-3 alquila, ou C3-6 cicloalquila; R3a é (C1-2 alquil)2(O)P, (C1-2 alcóxi)2(O)P, (C1-2 alcóxi)(C1-2 alquil)(O)P, C1-2 alquilSO2, ou C1-2 alquilSO2NH.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizado pelo fato de que apresenta a seguinte Fórmula (VII): (VII) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Ar3 é pirazolila substituída com 1-3 R3a, piridinila substituída com 1-3 R3a, ou pirimidinila substituída com 1-3 R3a; R1a é hidrogênio ou halo; R1b é halo, C1-4 haloalquila, C1-4 alcóxi, ou C1-4 haloalcóxi; R2a é hidrogênio, halo, C1-4 alquila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C1-4 alcóxi, ou C1-4 haloalcóxi; R3a é ciano, halo, C1-4 alquila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 alcoxialquila, (R1R2N)C1-4 alquila, R1R2N- , (C1-4 alquil)2(O)P, (C1-4 alcóxi)2(O)P, (C1-4 alcóxi)(C1-4 alquil)(O)P, C1-4 alquilSO2, ou C1-4 alquilSO2NH; R1 é hidrogênio ou alquila; R2 é hidrogênio ou alquila; ou R1R2N empregado juntamente é oxazolila ou pirrolidinila, e é substituída com 0-3 substituintes selecionados dentre halo, alquila, ou oxo; R4a ou R4b é independentemente hidrogênio, C1-4 alquila, C1- 4 alcóxi, C1-4 alcoxialquila, ou C1-4 haloalcóxi; R4a e R4b juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ambos ligados para formar uma
C3-6 cicloalquila; e R5a ou R5b é independentemente hidrogênio, C1-4 alquila, C1- 4 alcóxi, C1-4 alcoxialquila, ou C1-4 haloalcóxi.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que apresenta a seguinte Fórmula (VIII): (VIII) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1a é hidrogênio ou halo; R1b é halo, C1-2 haloalquila, ou C1-2 alcóxi; R2a é hidrogênio, halo, C1-3 alquila, ou C3-6 cicloalquila; R3a é (C1-2 alquil)2(O)P, (C1-2 alcóxi)2(O)P, (C1-2 alcóxi)(C1-2 alquil)(O)P, C1-2 alquilSO2, ou C1-2 alquilSO2NH; e R5a ou R5b é independentemente hidrogênio ou C1-2 alquila.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a seguinte Fórmula (IX): (IX)
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1a é hidrogênio ou halo; R1b é halo, C1-2 haloalquila, ou C1-2 alcóxi; R2a é hidrogênio, halo, C1-2 haloalquila, C1-3 alquila, ou C3-6 cicloalquila; Ar3 é ou ; R3a é (C1-2 alquil)2(O)P, (C1-2 alcóxi)(C1-2 alquil)(O)P, orC1-2 alquilSO2NH; R3a’ é halo; R4a ou R4b é independentemente hidrogênio, C1-2 alquila, ou C1-2 hidroxialquila; ou R4a e R4b juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ambos ligados para formar uma C3-6 cicloalquila; e R5a ou R5b é independentemente hidrogênio, C1-2 alquila, C1- 2 hidroxialquila, ou C1-2 alcoxialquila.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R4a é hidrogênio; R4b é hidrogênio; R5a é C1-2 alquila, C1-2 hidroxilalquila, ou C1-2 alcoxialquila; e R5b é hidrogênio.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R4a é C1-2 alquila; R4b é C1-2 alquila; R5a é hidrogênio; e R5b é hidrogênio.
13. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a seguinte Fórmula (I): (I) em que: Ar1 é fenila, piridinila, ou piridazinila e é substituída com 1 substituinte de halo, haloalquila ou haloalcóxi na posição 4 e 0-2 substituintes de halo ou haloalquila adicionais; Ar2 é fenila ou piridinila e é substituída com 0-2 substituintes selecionados dentre ciano, flúor, alquila, haloalquila, cicloalquila, alcóxi, e haloalcóxi; Ar3 é fenila ou piridinila e é substituída com 0-2 substituintes selecionados dentre ciano, halo, hidroxialquila, alcoxialquila, (R1R2N)alquila, (alquil)2(O)P, (alquil)(O)(NR1)S, alquilSO2,andalquilSO2NH; R1 é hidrogênio ou alquila; e R2 é hidrogênio ou alquila; ou (R1)(R2)N empregado juntamente é azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, ou morfolinila e é substituído com 0-3 substituintes selecionados dentre halo e alquila; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que Ar1 é fenila substituída com 1 substituinte de halo, haloalquila ou haloalcóxi na posição 4 e 0-2 substituintes de halo ou haloalquila adicionais.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que Ar2 é fenila substituída com 0 substituinte, 1 substituinte de alquila ou cicloalquila, ou 1-2 substituintes de flúor.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que Ar3 é fenila substituída com 1-2 substituintes selecionados dentre ciano, halo, hidroxialquila, alcoxialquila, (R1R2N)alquila, (alquil)2(O)P, (alquil)(O)(NR1)S, alquilSO2, e alquilSO2NH.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio e R2 é hidrogênio.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir do grupo consistindo em: , , , , , , , , , ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
. ,
, ,e , ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
19. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo consistindo em: , , , , , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , , , , , , , , e , ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
20. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
21. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19 ou composição, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de ser para uso na terapia.
22. Método para tratamento de doenças cardíacas, caracterizado pelo fato de que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19 a um paciente em necessidade do mesmo.
23. Método, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que a doença cardíaca é selecionada a partir do grupo que consiste em angina de peito, angina instável, infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca, doença coronariana aguda, insuficiência cardíaca aguda, insuficiência cardíaca crônica e dano iatrogênico cardíaco.
24. Método, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que a insuficiência cardíaca é selecionada a partir do grupo que consiste em insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência cardíaca sistólica, insuficiência cardíaca diastólica, insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (HFREF), insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (HFPEF), insuficiência cardíaca aguda, insuficiência cardíaca crônica de origem isquêmica e não isquêmica.
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