ES2904483T3 - Agonistas de fenilpirrolidinona del receptor 2 de formil péptido - Google Patents

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Abstract

Compuesto de la Fórmula (II): **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: Ar1 es arilo sustituido con 1-2 R1a y 1-2 R1b o heteroarilo monocíclico con 1-3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y sustituido con 1-2 R1a y 1-2 R1b; Ar2 es arilo sustituido con 1-4 R2a o heteroarilo de 6 miembros con 1-2 átomos de nitrógeno, y sustituido con 1-4 R2a; Ar3 es arilo sustituido con 1-4 R3a o heteroarilo monocíclico con 1-3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y sustituido con 1-4 R3a; R1a es hidrógeno o halo; R1b es halo, haloalquilo, alcoxilo o haloalcoxilo; R2a es hidrógeno, ciano, halo, alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxilo o haloalcoxilo; de manera alternativa, dos grupos adyacentes R2a se toman junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un heterociclo con 1-4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre; R3a es ciano, halo, alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, haloalquilo, (R1R2N)alquilo, R1R2N, alquilC(O)(R2)Nalquilo, (alquilo)2(O)P, (alcoxilo)2(O)P, (alcoxilo)(alquilo)(O)P, (alquilo)(O)(NR1)S, alquilSO2 o alquilSO2NH; de manera alternativa, dos grupos adyacentes R3a se toman junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un heterociclo con 1-4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre; R4a o R4b son, independientemente, hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxilalquilo, alcoxialquilo o haloalcoxilo; de manera alternativa, R4a y R4b junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3-6; R5a o R5b son, independientemente, hidrógeno, alquilo, hidroxilalquilo, alcoxialquilo o haloalcoxilo; R1 es hidrógeno o alquilo; y R2 es hidrógeno o alquilo; o R1R2N tomado en conjunto es azetidinilo, oxazolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo y oxo; alquilo significa un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto de 1 a 6 carbonos; cicloalquilo significa un sistema de anillo monocíclico compuesto de 3 a 7 carbonos.

Description

DESCRIPCIÓN
Agonistas de fenilpirrolidinona del receptor 2 de formil péptido
Antecedentes de la Invención
La presente invención se refiere a compuestos de pirrolidinona novedosos, que son agonistas del receptor 2 de formil péptido (FPR2, por sus siglas en inglés) y/o agonistas del receptor 1 de formil péptido (FPR1, por sus siglas en inglés), composiciones que los contienen, y métodos para su uso, por ejemplo, para el tratamiento de ateroesclerosis, insuficiencia cardíaca, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), y enfermedades relacionadas.
El receptor 2 de formil péptido (FPR2) pertenece a un pequeño grupo de receptores acoplados a proteínas G de 7 dominios transmembrana que se expresan en múltiples tejidos humanos que incluyen células inmunitarias y se conoce su importancia en la inflamación y la defensa del huésped. FPR2 comparte homología de secuencia significativa con FPR1 y FPR3 (Journal of Autoimmunity 85, 2017, 64-77). De manera colectiva, estos receptores fijan una cantidad de agonistas estructuralmente diversos, que incluyen péptidos N-formilo y que no son formilo, que actúan como quimiotácticos y activan fagocitos. La anexina A1 peptídica endógena y sus fragmentos del terminal N son ejemplos de ligandos que fijan FPR1 y FPR2 humanos. Los ácidos grasos, tales como el eicosanoide lipoxina A4, que pertenece a una clase de pequeños mediadores de prorresolución (SPM, por sus siglas en inglés), también se identificaron como agonista de Fp R2 (Ye RD., et al., Pharmacol. Rev., 2009, 61, 119-61).
Se informó que los ligandos de prorresolución de FPR2 endógenos, tales como lipoxina A4 y anexina A1, desencadenan una amplia variedad de cascadas citoplasmáticas, tales como acoplamiento de Gi, movilización de Ca2+ y reclutamiento de p-arrestina. (Int J Mol Sci. abril de 2013; 14(4): 7193-7230). FPR2 regula los sistemas inmunitarios innato y adaptativo que incluyen neutrófilos, macrófagos, linfocitos T y B. En neutrófilos, los ligandos de FPR2 modulan el movimiento, la citotoxicidad y la expectativa de vida. En macrófagos, el agonismo de FPR2 evita la apoptosis y mejora la eferocitosis. (Chandrasekharan JA, Sharma-Walia N,. J. Inflamm. Res., 2015, 8 , 181-92). La iniciación de la resolución de la inflamación mediante agonismo de FPR2 es responsable de mejorar la cicatrización antifibrótica y volver el tejido lesionado a homeostasis (Romano M., et al., Eur. J. Pharmacol., 5 de agosto de 2015, 760: 49-63).
La inflamación crónica es parte de la vía de patogénesis de muchas enfermedades humanas, y la estimulación de las vías de resolución con agonistas de FPR2 puede tener efectos de protección y de reparación. Las lesiones de órganos por isquemia-revascularización (I/R) son una característica común de varias enfermedades asociadas a morbilidad y mortalidad alta, tales como infarto de miocardio y apoplejía. La cicatrización no productiva asociada a la inactivación de cardiomiocitos y reestructuración patológica, como resultado de lesión de órganos por isquemiarevascularización, provoca formación de cicatrices, fibrosis y pérdida progresiva de actividad cardíaca. Se propone que la modulación de FPR2 mejora la cicatrización de miocardio después de la lesión y disminuye la reestructuración miocárdica adversa (Kain V., et al., J. Mol. Cell. Cardiol., 2015, 84, 24-35). Además, agonistas de prorresolución de FPR2, en el sistema nervioso central, pueden ser útiles terapéuticamente para el tratamiento de varias afecciones clínicas por I/R, que incluyen apoplejía en el cerebro (Gavins FN., Trends Pharmacol. Sci., 2010, 31, 266-76) y lesión medular inducida por I/R (Liu ZQ., et al., Int. J. Clin. Exp. Med., 2015, 8 , 12826-33).
Además de los efectos beneficiosos de dirigir al receptor de FPR2 los agonistas de prorresolución novedosos para tratar lesiones inducidas por I/R terapéuticamente, la utilidad de estos ligandos también se puede aplicar a otras enfermedades. Se descubrió que, en el sistema cardiovascular, el receptor de FPR2 y sus agonistas de prorresolución son responsables de la estabilización y curación de las placas aterogénicas (Petri MH., et al., Cardiovasc. Res., 2015, 105, 65-74; y Fredman G., et al., Sci. Trans. Med., 2015, 7(275);275ra20). También se demostró que los agonistas de FPR2 son beneficiosos en modelos preclínicos de enfermedades inflamatorias crónicas humanas, que incluyen: enfermedades infecciosas, psoriasis, dermatitis, síndrome inflamatorio intestinal, enfermedad de Crohn, inflamación ocular, sepsis, dolor, enfermedades metabólicas/diabéticas, cáncer, EPOC, asma y enfermedades alérgicas, fibrosis quística, fibrosis y lesiones pulmonares agudas, artritis reumatoide y otras enfermedades de articulaciones, enfermedad de Alzheimer, fibrosis renal y trasplante de órganos (Romano M., et al., Eur. J. Pharmacol., 5 de agosto de 2015, 760: 49-63, Perrett, M., et al., Trends in Pharm. Sci., 2015, 36, 737-755). También se hace referencia en los documentos WO 2017/100390 y WO 2006/063113.
Sumario de la Invención
La presente invención proporciona pirrolidinona novedosa, que son útiles como agonistas de FPR2, que incluyen estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de aquellos.
La presente invención también proporciona procesos e intermediarios para obtener los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de aquellos.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y al menos uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de aquellos.
Los compuestos de la invención se pueden usar en tratamientos.
Los compuestos de la invención se pueden usar en el tratamiento y/o la profilaxis de múltiples enfermedades o trastornos asociados a FPR2, tales como enfermedades inflamatorias, enfermedades cardíacas, enfermedades de las vías respiratorias crónicas, tipos de cáncer, septicemia, síntomas alérgicos, infección por retrovirus VIH, trastornos circulatorios, neuroinflamación, trastornos nerviosos, dolores, enfermedades priónicas, amiloidosis y trastornos inmunitarios. Las enfermedades cardíacas se seleccionan del grupo que consiste en angina de pecho, angina inestable, infarto de miocardio, enfermedad coronaria aguda, daño yatrógeno cardíaco, e insuficiencia cardíaca que incluye, entre otras, insuficiencia cardíaca aguda, insuficiencia cardíaca crónica de origen isquémico y no isquémico, insuficiencia cardíaca sistólica, insuficiencia cardíaca diastólica, insuficiencia cardíaca con fracción de expulsión reducida (HFrEF) e insuficiencia cardíaca con fracción de expulsión conservada (HFpEF).
Los compuestos de la invención se pueden usar solos, en combinación con los otros compuestos de la presente invención o en combinación con uno o más de otros agentes.
Otras características y ventajas de la invención serán evidentes luego de analizar la siguiente descripción detallada y las reivindicaciones.
Descripción Detallada de la Invención
La invención abarca compuestos de la Fórmula (I), que son agonistas del receptor 2 de formil péptido (FPR2) y/o agonistas del receptor 1 de formil péptido (FPR1), composiciones que los contienen, y métodos para su uso, por ejemplo, en el tratamiento de ateroesclerosis, insuficiencia cardíaca, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), y enfermedades relacionadas.
Un aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula (II):
Figure imgf000003_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
Ar1 es arilo sustituido con 1-2 R1a y 1-2 R1b o heteroarilo monocíclico con 1-3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y sustituido con 1-2 R1a y 1-2 R1b;
Ar2 es arilo sustituido con 1-4 R2a o heteroarilo de 6 miembros con 1-2 átomos de nitrógeno, y sustituido con 1-4 R2a;
Ar3 es arilo sustituido con 1-4 R3a o heteroarilo monocíclico con 1-3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y sustituido con 1-4 R3a;
R1a es hidrógeno o halo;
R1b es halo, haloalquilo, alcoxilo o haloalcoxilo;
R2a es hidrógeno, ciano, halo, alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxilo o haloalcoxilo; de manera alternativa, dos grupos adyacentes R2a se toman junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un heterociclo con 1-4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre;
R3a es ciano, halo, alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, haloalquilo, (R1R2N)alquilo, R1R2N, alquilC(O)(R2)Nalquilo, (alquilo)2(O)P, (alcoxilo)2(O)P, (alcoxilo)(alquilo)(O)P, (alquilo)(O)(NR1)S, alquilSO2 o alquilSO2NH; de manera alternativa, dos grupos adyacentes R3a se toman junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un heterociclo con 1-4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre; R4a o R4b son, independientemente, hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxilalquilo, alcoxialquilo o haloalcoxilo; de manera alternativa, R4a y R4b junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3-6; R5a o R5b son, independientemente, hidrógeno, alquilo, hidroxilalquilo, alcoxialquilo o haloalcoxilo;
R1 es hidrógeno o alquilo; y
R2 es hidrógeno o alquilo; o R1R2N en conjunto es azetidinilo, oxazolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo y oxo.
Otro aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula (III):
Figure imgf000004_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
Ar1 es fenilo sustituido con 1-2 R1a y 1-2 R1b o heteroarilo de 6 miembros con 1-3 átomos de nitrógeno y sustituido con 1R1a y 1-2 R1b;
Ar3 es fenilo sustituido con 1-3 R3a o heteroarilo de 5 a 6 miembros con 1-3 átomos de nitrógeno y sustituido con 1-3 R3a;
R1a es hidrógeno o halo;
R1b es halo, haloalquilo C1-4, alcoxilo C1-4o haloalcoxilo C1-4;
R2a es hidrógeno, halo, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1.4, haloalquilo C1.4, cicloalquilo C3-6, alcoxilo C1-4 o haloalcoxilo C1.4;
R3a es ciano, halo, alquilo C1.4, hidroxialquilo C1-4, alcoxialquilo C1.4, haloalquilo C1.4, (R1R2N)alquilo C1.4, R1R2N, alquiloC1-4 C(O)(R2)NalquiloC1-4, (alquilo C1-4)2(O)P, (alcoxilo C1-4)2(O)P, (alcoxilo C1-4X alquilo C1-4)(O)P, alquiloC1-4 SO2 o alquiloC1-4 SO2NH;
R1R2N en conjunto es oxazolilo o pirrolidinilo y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo y oxo;
R4a o R4b son, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-4 o hidroxilalquilo C1-4; de manera alternativa, R4a y R4b junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3-6; y
R5a o R5b son, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-4, hidroxilalquilo C1.4 o alcoxialquilo C1.4.
Otro aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula (II) o (III), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde:
Ar1 es fenilo sustituido con 1-2 R1a y 1-2 R1b, piridinilo sustituido con 1 R1a y 1-2 R1b, o pirazinilo sustituido con 1R1a y 1-2 R1b; y
Ar3 es fenilo sustituido con 1-3 R3a, pirazolilo sustituido con 1-3 R3a, piridinilo sustituido con 1-3 R3a, o pirimidinilo sustituido con 1-3 R3a.
Otro aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula (IV):
Figure imgf000004_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
Ar1 es fenilo sustituido con 1 R1a y 1-2 R1b, piridinilo sustituido con 1-2 R1a y 1-2 R1b, o pirazinilo sustituido con 1 R1a y 1-2 R1b;
R1a es hidrógeno o halo;
R1b es halo, haloalquilo C1.4, alcoxilo C1.4 o haloalcoxilo C1.4;
R2a es hidrógeno, halo, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1.4, haloalquilo C1.4, cicloalquilo C3.6, alcoxilo C1-4 o haloalcoxilo C1.4;
R3a es ciano, halo, alquilo C1.3, hidroxialquilo C1-3, alcoxialquilo C1.3, haloalquilo C1.3, R1R2N, (alquilo C1-3)2(O)P, (alcoxilo C1-3)2(O)P, (alcoxilo C1-3)( alquilo C1-3)(O)P, alquiloC1_3 SO2 o alquiloC1_3 SO2NH;
R4a o R4b es independientemente hidrógeno, alquilo C1-3 o hidroxilalquilo C1.3; de manera alternativa, R4a y R4b junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3-6; y
R5a o R5b son, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-3, hidroxilalquilo C1.3 o alcoxialquilo C1.3.
Otro aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula (V):
Figure imgf000005_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R1a es hidrógeno o F;
R1b es halo, haloalquilo C1-2 o alcoxilo C1-2;
R2a es hidrógeno, halo, alquilo C1-3, haloalquilo C1.3 o cicloalquilo C3-6;
R3a es halo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, (alquiloC1-2)2(O)P, (alcoxiloC1-2)2(O)P, (alcoxiloC1_2)(alquiloC1_2)(O)P, alquiloC1-2 SO2 o alquilo C1-2 SO2NH; y
R3a’ es halo.
Otro aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula (V), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R1a es hidrógeno o F;
R1b es F, Cl o CF3;
R2a es hidrógeno, F, Cl, isopropilo, CF3 o ciclopropilo;
R3a es (CH3)2(O)P, (CH3CH2)2(O)P, (CH3CH2O)(CH3)(O)P, CH3SO2 o CH3SO2NH; y
R3a’ es F.
Otro aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula (VI):
Figure imgf000006_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R1a es hidrógeno o halo;
R1b es halo, haloalquilo C1-2 o alcoxiloC1-2;
R2a es hidrógeno, halo, alquilo C1-3 o cicloalquilo C3-6;
R3a es (alquiloC1-2)2(O)P, (alcoxiloC1-2)2(O)P, (alcoxilo C1-2X alquiloC1-2)(O)P, alquiloC1-2 SO2 oalquiloC1-2 SO2NH.
Otro aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula (VII):
Figure imgf000006_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
Ar3 es pirazolilo sustituido con 1-3 R3a, piridinilo sustituido con 1-3 R3a o pirimidinilo sustituido con 1-3 R3a;
R1a es hidrógeno o halo;
R1b es halo, haloalquilo C1-4, alcoxilo C1-4 o haloalcoxilo C1.4;
R2a es hidrógeno, halo, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1.4, haloalquilo C1.4, cicloalquilo C3-6, alcoxilo C1.4 o haloalcoxilo C1-4;
R3a es ciano, halo, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1.4, alcoxialquilo C1.4, (R1R2N)alquiloC1-4, R1R2N-, (alquiloC1-4)2(O)P, (alcoxiloC1-4)2(O)P, (alcoxiloC1-4)( alquilo C1-4)(O)P, alquiloC1-4 SO2 oalquiloC1-4 SO2NH;
R1 es hidrógeno o alquilo;
R2 es hidrógeno o alquilo; o R1R2N en conjunto es oxazolilo o pirrolidinilo, y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo u oxo;
R4a o R4b son, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-4, alcoxilo C1-4, alcoxialquilo C1.4 o haloalcoxilo C1-4; R4a y R4b junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3-6; y
R5a o R5b son, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-4, alcoxilo C1.4, alcoxialquilo C1.4 o haloalcoxilo C1.4.
Otro aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula (VIII):
Figure imgf000007_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R1a es hidrógeno o halo;
R1b es halo, haloalquilo C1-2 o alcoxilo C1-2;
R2a es hidrógeno, halo, alquilo C1-3 o cicloalquilo C3-6;
R3a es (alquilo C1-2)2(O)P, (alcoxilo C1-2)2(O)P, (alcoxilo C1-2)( alquilo C1-2)(O)P, alquiloC1-2 SO2 o alquiloC1-2 SO2NH; y
R5a o R5b son, independientemente, hidrógeno o alquilo C1-2.
Otro aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula (IX):
Figure imgf000007_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R1a es hidrógeno o halo;
R1b es halo, haloalquilo C1-2 o alcoxilo C1-2;
R2a es hidrógeno, halo, haloalquilo C1-2, alquilo C1-3 o cicloalquilo C3-6;
Ar3 es
Figure imgf000007_0003
R3a es (alquilo C1-2)2(O)P, (alcoxilo C1-2X alquilo C1-2)(O)P oalquiloC1-2 SO2NH;
R3a’ es halo;
R4a o R4b son, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-2 o hidroxialquilo C1-2; o R4a y R4b junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3-6; y
R5a o R5b son, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-2, hidroxilalquilo C1-2 o alcoxialquilo C1-2.
Otro aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula (II), (III), (IV), (VII) o (IX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R4a es hidrógeno;
R4b es hidrógeno;
R5a es alquilo C1-2, hidroxilalquilo C1-2 o alcoxialquilo C1-2; y
R5b es hidrógeno.
Otro aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula (II), (III), (IV), (VII) o (IX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R4a es alquilo C1-2;
R4b es alquilo C1-2; o R4a y R4b se toman juntos para formar un ciclopropilo;
R5a es hidrógeno; y
R5b es hidrógeno.
Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000008_0001
en donde:
Ar1 es fenilo, piridinilo o piridazinilo y está sustituido con 1 sustituyente halo, haloalquilo o haloalcoxi en la posición 4 y de 0 a 2 sustituyentes halo o haloalquilo adicionales;
Ar2 es fenilo o piridinilo sustituido con de 0 a 2 sustituyentes seleccionados de ciano, fluoro, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi y haloalcoxi;
Ar3 es fenilo o piridinilo y está sustituido con de 0 a 2 sustituyentes seleccionados de ciano, halo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, (R1R2N)alquilo, (alquil)2(O)P, (alquil)(O)(NR1)S, alquilSO2 y alquilSO2NH;
R1 es hidrógeno o alquilo y
R2 es hidrógeno o alquilo o (R1)(R2)N tomados juntos, son azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo y está sustituidon con de 0 a 3 sustituyentes seleccionados de fluoro y alquilo o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otro aspecto de la invención es un compuesto de Fórmula (I) en donde Ar1 es fenilo sustituido con 1 sustituyente halo, haloalquilo o haloalcoxi en la posición 4 y de 0 a 2 sustituyentes halo o haloalquilo adicionales.
Otro aspecto de la invención es un compuesto de Fórmula (I) en donde Ar2 es fenilo sustituido con 0 sustituyentes, 1 sustituyente alquilo o cicloalquilo o 2 sustituyentes fluoro.
Otro aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula (I) en donde Ar2 es fenilo sustituido con 0 sustituyentes o 2 sustituyentes fluoro.
Otro aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula (I) en donde Ar3 es fenilo sustituido con de 1 a 2 sustituyentes seleccionados de ciano, halo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, (R1R2N)alquilo, (alquil)2(O)P, (alquil)(O)(NR1)S, alquilSO2 y alquilSO2NH.
Otro aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula (I), en donde R1 es hidrógeno y R2 es hidrógeno.
Otro aspecto de la invención es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en
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Figure imgf000011_0001
Para un compuesto de la Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) o (IX), el alcance de cualquier caso de un sustituyente variable, que incluye Ar1, Ar2, Ar3, R1a, R1b, R2a, R3a, R4a, R4b, R5a, R5b, R1, R2, se puede usar independientemente del alcance de cualquier otro caso de un sustituyente variable. Como tal, la invención incluye combinaciones de los diferentes aspectos.
En una modalidad no limitativa, para un compuesto de la Fórmula (II), (III), (IV), (VII) o (IX), R4a, R4b, R5a, R5b son todos hidrógeno; Ar1 es fenilo, piridinilo o pirazinilo, cada uno sustituido con 1R1a y 1-2 R1b; R1a es hidrógeno o halo; R1b es halo, haloalquilo C1-2 o alcoxilo C1-2; Ar2 es fenilo sustituido con 1-4 R2a; R2a es hidrógeno, halo, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1.4, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alcoxiloC1-4 o haloalcoxilo C1.4; Ar3 es fenilo, pirazolilo, piridinilo o pirimidinilo, cada uno sustituido con 1-4 R3a; R3a es halo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, (alquiloC1-2)2(O)P, (alcoxiloC1-2)2(O)P, (alcoxiloC1-2)( alquiloC1-2)(O)P, alquiloC1-2 SO2 oalquiloC1-2 SO2NH.
En otra modalidad no limitativa, para un compuesto de la Fórmula (II), (III), (IV), (VII) o (IX), R4a, R4b, R5a, R5b son todos hidrógeno; Ar1 es fenilo sustituido con 1R1a y 1-2 R1b; R1a es hidrógeno o halo; R1b es halo, haloalquilo C1-2 o alcoxiloC1-2; Ar2 es fenilo sustituido con 1-4 R2a; R2a es hidrógeno, halo, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1.4, haloalquilo C1.4, cicloalquilo C3-6, alcoxilo C1.4 o haloalcoxilo C1-4; Ar3 es pirazolilo sustituido con 1-4 R3a; R3a es halo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, (alquiloC1-2)2(O)P, (alcoxilo C1-2)2(O)P, (alcoxiloC1-2)( alquilo C1-2)(O)P, alquiloC1-2 SO2 o alquiloC1-2 SO2NH.
En otra modalidad no limitativa, para un compuesto de la Fórmula (II), (III), (IV), (VII) o (IX), R4a, R4b, R5a, R5b son todos hidrógeno; Ar1 es fenilo sustituido con 1R1a y 1-2 R1b; R1a es hidrógeno o halo; R1b es halo, haloalquilo C1-2 o alcoxilo C1.2; Ar2 es fenilo sustituido con 1-4 R2a; R2a es hidrógeno, halo, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1.4, haloalquilo C1.4, cicloalquilo C3-6, alcoxilo C1-4 o haloalcoxilo C1.4; Ar3 es pirimidinilo sustituido con 1-4 R3a; R3a es halo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, (alquilo C1-2)2(O)P, (alcoxiloC1-2)2(O)P, (alcoxilo C1-2)(alquilo C1-2)(O)P, alquiloC1-2 SO2 o alquilo C1-2 SO2NH.
En otra modalidad no limitativa, para un compuesto de la Fórmula (II), (III), (IV), (VII) o (IX), R4a, R4b, R5a, R5b son todos hidrógeno; Ar1 es fenilo sustituido con 1R1a y 1-2 R1b; R1a es hidrógeno o halo; R1b es halo, haloalquilo C1-2 o alcoxiloC1-2; Ar2 es fenilo sustituido con 1-4 R2a; R2a es hidrógeno, halo, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1.4, haloalquilo C1.4, cicloalquilo C3-6, alcoxilo C1.4 o haloalcoxilo C1-4; Ar3 es fenilo, pirazolilo, piridinilo o pirimidinilo, cada uno sustituido con 1-4 R3a; R3a es halo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, (alquilo C1-2)2(O)P, (alcoxilo C1-2)2(O)P, (alcoxilo C1-2)( alquilo C1-2)(O)P, alquiloC1-2 SO2 oalquiloC1-2 SO2NH.
En otra modalidad no limitativa, para un compuesto de la Fórmula (II), (III), (IV), (VII) o (IX), R4a, R4b, R5a, R5b son todos hidrógeno; Ar1 es piridinilo sustituido con 1R1a y 1-2 R1b; R1a es hidrógeno o halo; R1b es halo, haloalquilo C1.2 o alcoxilo C1-2; Ar2 es fenilo sustituido con 1-4 R2a; R2a es hidrógeno, halo, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1.4, haloalquilo C1.4, cicloalquilo C3-6, alcoxilo C1.4 o haloalcoxilo C1-4; Ar3 es fenilo sustituido con 1-4 R3a; R3a es halo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, (alquilo Ci-2)2(O)P, (alcoxilo Ci-2)2(O)P, (alcoxilo C1-2X alquilo Ci-2)(O)P, alquiloCi-2 SO2 o alquiloCi-2 SO2NH.
En otra modalidad no limitativa, para un compuesto de la Fórmula (II), (III), (IV), (VII), o (IX), R4a, R4b, R5a, R5b son todos hidrógeno; Ar1 es piridinilo sustituido con 1R1a y 1-2 R1b; R1a es hidrógeno o halo; R1b es halo, haloalquilo C1-2 o alcoxilo C1-2; Ar2 es fenilo sustituido con 1-4 R2a; R2a es hidrógeno, halo, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alcoxilo C1-4 o haloalcoxilo C1-4; Ar3 es pirazolilo sustituido con 1-4 R3a; R3a es halo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, (alquilo C1-2)2(O)P, (alcoxilo C1-2)2(O)P, (alcoxilo C1-2)( alquilo C1-2)(O)P, alquiloC1-2 SO2 o alquiloC1-2 SO2NH.
En otra modalidad no limitativa, para un compuesto de la Fórmula (II), (III), (IV), (VII) o (IX), R4a, R4b, R5a, R5b son todos hidrógeno; Ar1 es piridinilo sustituido con 1R1ay 1-2 R1b; R1a es hidrógeno o halo; R1b es halo, haloalquilo C1-2o alcoxilo C1.2; Ar2 es fenilo sustituido con 1-4 R2a; R2a es hidrógeno, halo, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1.4, haloalquilo C1.4, cicloalquilo C3-6, alcoxilo C1.4 o haloalcoxilo C1-4; Ar3 es piridinilo sustituido con 1-4 R3a; R3a es halo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, (alquilo C1-2)2(O)P, (alcoxilo C1-2)2(O)P, (alcoxilo C1-2)( alquilo C1-2)(O)P, alquiloC1-2 SO2 o alquiloC1-2 SO2NH.
En otra modalidad no limitativa, para un compuesto de la Fórmula (II), (III), (IV), (VII) o (IX), R4a, R4b, R5a, R5b son todos hidrógeno; Ar1 es piridinilo sustituido con 1R1a y 1-2 R1b; R1a es hidrógeno o halo; R1b es halo, haloalquilo C1-2 o alcoxilo C1.2; Ar2 es fenilo sustituido con 1-4 R2a; R2a es hidrógeno, halo, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1.4, haloalquilo C1.4, cicloalquilo C3-6, alcoxilo C1.4 o haloalcoxilo C1-4; Ar3 es pirimidinilo sustituido con 1-4 R3a; R3a es halo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, (alquilo C1-2)2(O)P, (alcoxilo C1-2)2(O)P, (alcoxilo C1-2)( alquilo C1-2)(O)P, alquiloC1-2 SO2 o alquiloC1-2 SO2NH.
En otra modalidad no limitativa, para un compuesto de la Fórmula (II), (III), (IV), (VII) o (IX), R4a, R4b, R5a, R5b son todos hidrógeno; Ar1 es pirazinilo sustituido con 1R1a y 1-2 R1b; R1a es hidrógeno o halo; R1b es halo, haloalquilo C1-2 o alcoxilo C1.2; Ar2 es fenilo sustituido con 1-4 R2a; R2a es hidrógeno, halo, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1.4, haloalquilo C1.4, cicloalquilo C3-6, alcoxilo C1.4 o haloalcoxilo C1-4; Ar3 es fenilo sustituido con 1-4 R3a; R3a es halo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, (alquilo C1-2)2(O)P, (alcoxilo C1-2)2(O)P, (alcoxilo C1-2)( alquilo C1-2)(O)P, alquiloC1-2 SO2 o alquiloC1-2 SO2NH.
En otra modalidad no limitativa, para un compuesto de la Fórmula (II), (III), (IV), (VII) o (IX), R4a, R4b, R5a, R5b son todos hidrógeno; Ar1 es pirazinilo sustituido con 1R1a y 1-2 R1b; R1a es hidrógeno o halo; R1b es halo, haloalquilo C1.2 o alcoxilo C1-2; Ar2 es fenilo sustituido con 1-4 R2a; R2a es hidrógeno, halo, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1.4, haloalquilo C1.4, cicloalquilo C3-6, alcoxilo C1.4 o haloalcoxilo C1-4; Ar3 es pirazolilo sustituido con 1-4 R3a; R3a es halo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, (alquilo C1-2)2(O)P, (alcoxilo C1-2)2(O)P, (alcoxilo C1-2)( alquilo C1-2)(O)P, alquiloC1-2 SO2 o alquiloC1-2 SO2NH.
En otra modalidad no limitativa, para un compuesto de la Fórmula (II), (III), (IV), (VII) o (IX), R4a, R4b, R5a, R5b son todos hidrógeno; Ar1 es pirazinilo sustituido con 1R1a y 1-2 R1b; R1a es hidrógeno o halo; R1b es halo, haloalquilo C1.2 o alcoxilo C1-2; Ar2 es fenilo sustituido con 1-4 R2a; R2a es hidrógeno, halo, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1.4, haloalquilo C1.4, cicloalquilo C3-6, alcoxilo C1.4 o haloalcoxilo C1-4; Ar3 es piridinilo sustituido con 1-4 R3a; R3a es halo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, (alquilo C1-2)2(O)P, (alcoxilo C1-2)2(O)P, (alcoxilo C1-2)( alquilo C1-2)(O)P, alquiloC1-2 SO2 o alquiloC1-2 SO2NH.
En otra modalidad no limitativa, para un compuesto de la Fórmula (II), (III), (IV), (VII) o (IX), R4a, R4b, R5a, R5b son todos hidrógeno; Ar1 es pirazinilo sustituido con 1R1a y 1-2 R1b; R1a es hidrógeno o halo; R1b es halo, haloalquilo C1.2 o alcoxilo C1-2; Ar2 es fenilo sustituido con 1-4 R2a; R2a es hidrógeno, halo, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1.4, haloalquilo C1.4, cicloalquilo C3-6, alcoxilo C1.4 o haloalcoxilo C1-4; Ar3 es pirimidinilo sustituido con 1-4 R3a; R3a es halo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, (alquilo C1-2)2(O)P, (alcoxilo C1-2)2(O)P, (alcoxilo C1-2)( alquilo C1-2)(O)P, alquiloC1-2 SO2 o alquiloC1-2 SO2NH.
En una modalidad no limitativa, para un compuesto de la Fórmula (II), (III), (IV), (VII) o (IX), R4a es metilo, R4b es metilo; o R4a es hidrógeno, R4b es hidroximetilo; o R4a y R4b se toman juntos para formar un ciclopropilo; R5a y R5b son todos hidrógeno; Ar1 es fenilo, piridinilo o pirazinilo, cada uno sustituido con 1R1a y 1-2 R1b; R1a es hidrógeno o halo; R1b es halo, haloalquilo C1-2 o alcoxilo C1-2; Ar2 es fenilo sustituido con 1-4 R2a; R2a es hidrógeno, halo, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1.4, haloalquilo C1.4, cicloalquilo C3-6, alcoxilo C1-4 o haloalcoxilo C1.4; Ar3 es fenilo, pirazolilo, piridinilo o pirimidinilo, cada uno sustituido con 1-4 R3a; R3a es halo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, (alquilo C1-2)2(O)P, (alcoxilo C1-2)2(O)P, (alcoxilo C1-2)( alquilo C1-2)(O)P, alquiloC1-2 SO2 oalquiloC1-2 SO2NH.
En otra modalidad no limitativa, para un compuesto de la Fórmula (II), (III), (IV), (VII) o (IX), R4a es metilo, R4b es metilo; o R4a es hidrógeno, R4b es hidroximetilo; o R4a y R4b se toman juntos para formar un ciclopropilo; R5a y R5b son todos hidrógeno; Ar1 es fenilo sustituido con 1R1a y 1-2 R1b; R1a es hidrógeno o halo; R1b es halo, haloalquilo C1-2 o alcoxilo C1.2; Ar2 es fenilo sustituido con 1-4 R2a; R2a es hidrógeno, halo, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1.4, haloalquilo C1.4, cicloalquilo C3-6, alcoxilo C1.4 o haloalcoxilo C1-4; Ar3 es pirazolilo sustituido con 1-4 R3a; R3a es halo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, (alquilo C1-2)2(O)P, (alcoxilo C1-2)2(O)P, (alcoxilo C1-2)( alquilo C1-2)(O)P, alquiloC1-2 SO2 o alquiloCi-2 SO2NH.
En otra modalidad no limitativa, para un compuesto de la Fórmula (II), (III), (IV), (VII) o (IX), R4a es metilo, R4b es metilo; R4a es hidrógeno, R4b es hidroximetilo; o R4a y R4b se toman juntos para formar un ciclopropilo; R5a y R5b son todos hidrógeno; Ar1 es fenilo sustituido con 1R1a y 1-2 R1b; R1a es hidrógeno o halo; R1b es halo, haloalquilo C1-2 o alcoxilo C1-2; Ar2 es fenilo sustituido con 1-4 R2a; R2a es hidrógeno, halo, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alcoxilo C1-4 o haloalcoxilo C1-4; Ar3 es pirimidinilo sustituido con 1-4 R3a; R3a es halo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, (alquilo C1-2)2(O)P, (alcoxilo C1-2)2(O)P, (alcoxilo C1-2)( alquilo C1-2)(O)P, alquiloC1-2 SO2 o alquiloC1-2 SO2NH.
En otra modalidad no limitativa, para un compuesto de la Fórmula (II), (III), (IV), (VII) o (IX), R4a es metilo, R4b es metilo; R4a es hidrógeno, R4b es hidroximetilo; o R4a y R4b se toman juntos para formar un ciclopropilo; R5a y R5b son todos hidrógeno; Ar1 es fenilo sustituido con 1R1a y 1-2 R1b; R1a es hidrógeno o halo; R1b es halo, haloalquilo C1-2 o alcoxilo C1-2; Ar2 es fenilo sustituido con 1-4 R2a; R2a es hidrógeno, halo, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1.4, haloalquilo C1.4, cicloalquilo C3-6, alcoxilo C1-4 o haloalcoxilo C1.4; Ar3 es fenilo, pirazolilo, piridinilo o pirimidinilo, cada uno sustituido con 1-4 R3a; R3a es halo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, (alquilo C1-2)2(O)P, (alcoxilo C1-2)2(O)P, (alcoxilo C1-2)( alquilo C1-2)(O)P, alquiloC1-2 SO2 oalquiloC1-2 SO2NH.
En otra modalidad no limitativa, para un compuesto de la Fórmula (II), (III), (IV), (VII) o (IX), R4a es metilo, R4b es metilo; R4a es hidrógeno, R4b es hidroximetilo; o R4a y R4b se toman juntos para formar un ciclopropilo; R5a y R5b son todos hidrógeno; Ar1 es piridinilo sustituido con 1R1a y 1-2_R1b; R1a es hidrógeno o halo; R1b es halo, haloalquilo C1-2 o alcoxilo C1.2; Ar2 es fenilo sustituido con 1-4 R2a; R2a es hidrógeno, halo, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1.4, haloalquilo C1.4, cicloalquilo C3-6, alcoxilo C1-4 o haloalcoxilo C1.4; Ar3 es fenilo sustituido con 1-4 R3a; R3a es halo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, (alquilo C1-2)2(O)P, (alcoxilo C1-2)2(O)P, (alcoxilo C1-2)( alquilo C1-2)(O)P, alquiloC1-2 SO2 o alquiloC1-2 SO2NH.
En otra modalidad no limitativa, para un compuesto de la Fórmula (II), (III), (IV), (VII) o (IX), R4a es metilo, R4b es metilo; R4a es hidrógeno, R4b es hidroximetilo; o R4a y R4b se toman juntos para formar un ciclopropilo; R5a y R5b son todos hidrógeno; Ar1 es piridinilo sustituido con 1R1a y 1-2 R1b; R1a es hidrógeno o halo; R1b es halo, haloalquilo C1-2 o alcoxilo C1-2; Ar2 es fenilo sustituido con 1-4 R2a; R2a es hidrógeno, halo, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1.4, haloalquilo C1.4, cicloalquilo C3-6, alcoxilo C1.4 o haloalcoxilo C1.4; Ar3 es pirazolilo sustituido con 1-4 R3a; R3a es halo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, (alquilo C1-2)2(O)P, (alcoxilo C1-2)2(O)P, (alcoxilo C1-2)(alquilo C1-2)(O)P, alquiloC1-2 SO2 o alquiloC1-2 SO2NH.
En otra modalidad no limitativa, para un compuesto de la Fórmula (II), (III), (IV), (VII) o (IX), R4a es metilo, R4b es metilo; R4a es hidrógeno, R4b es hidroximetilo; o R4a y R4b se toman juntos para formar un ciclopropilo; R5a y R5b son todos hidrógeno; Ar1 es piridinilo sustituido con 1R1a y 1-2 R1b; R1a es hidrógeno o halo; R1b es halo, haloalquilo C1-2 o alcoxilo C1-2; Ar2 es fenilo sustituido con 1-4 R2a; R2a es hidrógeno, halo, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1.4, haloalquilo C1.4, cicloalquilo C3-6, alcoxilo C1-4 o haloalcoxilo C1.4; Ar3 es piridinilo sustituido con 1-4 R3a; R3a es halo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, (alquilo C1-2)2(O)P, (alcoxilo C1-2)2(O)P, (alcoxilo C1-2)( alquilo C1-2)(O)P, alquiloC1-2 SO2 o alquiloC1-2 SO2NH.
En otra modalidad no limitativa, para un compuesto de la Fórmula (II), (III), (IV), (VII) o (IX), R4a es metilo, R4b es metilo; R4a es hidrógeno, R4b es hidroximetilo; o R4a y R4b se toman juntos para formar un ciclopropilo; R5a y R5b son todos hidrógeno; Ar1 es piridinilo sustituido con 1R1a y 1-2 R1b; R1a es hidrógeno o halo; R1b es halo, haloalquilo C1.2 o alcoxilo C1-2; Ar2 es fenilo sustituido con 1-4 R2a; R2a es hidrógeno, halo, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1.4, haloalquilo C1.4, cicloalquilo C3-6, alcoxilo C1.4 o haloalcoxilo C1-4; Ar3 es pirimidinilo sustituido con 1-4 R3a; R3a es halo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, (alquilo C1-2)2(O)P, (alcoxilo C1-2)2(O)P, (alcoxilo C1-2)( alquilo C1-2)(O)P, alquiloC1-2 SO2 o alquiloC1-2 SO2NH.
En otra modalidad no limitativa, para un compuesto de la Fórmula (II), (III), (IV), (VII) o (IX), R4a es metilo, R4b es metilo; R4a es hidrógeno, R4b es hidroximetilo; o R4a y R4b se toman juntos para formar un ciclopropilo; R5a y R5b son todos hidrógeno; Ar1 es pirazinilo sustituido con 1R1a y 1-2 R1b; R1a es hidrógeno o halo; R1b es halo, haloalquilo C1-2 o alcoxilo C1.2; Ar2 es fenilo sustituido con 1-4 R2a; R2a es hidrógeno, halo, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1.4, haloalquilo C1.4, cicloalquilo C3-6, alcoxilo C1-4 o haloalcoxilo C1.4; Ar3 es fenilo sustituido con 1-4 R3a; R3a es halo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, (alquilo C1-2)2(O)P, (alcoxilo C1-2)2(O)P, (alcoxilo C1-2)(alquilo C1-2)(O)P, alquiloC1-2 SO2 o alquiloC1-2 SO2NH.
En otra modalidad no limitativa, para un compuesto de la Fórmula (II), (III), (IV), (VII) o (IX), R4a es metilo, R4b es metilo; R4a es hidrógeno, R4b es hidroximetilo; o R4a y R4b se toman juntos para formar un ciclopropilo; R5a y R5b son todos hidrógeno; Ar1 es pirazinilo sustituido con 1R1a y 1-2 R1b; R1a es hidrógeno o halo; R1b es halo, haloalquilo C1-2 o alcoxilo C1.2; Ar2 es fenilo sustituido con 1-4 R2a; R2a es hidrógeno, halo, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1.4, haloalquilo C1.4, cicloalquilo C3-6, alcoxilo C1-4 o haloalcoxilo C1.4; Ar3 es pirazolilo sustituido con 1-4 R3a; R3a es halo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, (alquilo C1-2)2(O)P, (alcoxilo C1-2)2(O)P, (alcoxilo C1-2)(alquilo C1-2)(O)P, alquiloC1-2 SO2 o alquiloC1-2 SO2NH.
En otra modalidad no limitativa, para un compuesto de la Fórmula (II), (III), (IV), (VII) o (IX), R4a es metilo, R4b es metilo; R4a es hidrógeno, R4b es hidroximetilo; o R4a y R4b se toman juntos para formar un ciclopropilo; R5a y R5b son todos hidrógeno; Ar1 es pirazinilo sustituido con 1R1a y 1-2 R1b; R1a es hidrógeno o halo; R1b es halo, haloalquilo C1.2 o alcoxilo C1-2; Ar2 es fenilo sustituido con 1-4 R2a; R2a es hidrógeno, halo, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1.4, haloalquilo C1.4, cicloalquilo C3.6, alcoxilo C1.4 o haloalcoxilo C1-4; Ar3 es piridinilo sustituido con 1-4 R3a; R3a es halo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, (alquilo C-i_2)2(O)P, (alcoxilo C1-2)2(O)P, (alcoxilo C1-2)( alquilo C-i-2)(O)P, alquiloC1-2 SO2 o alquiloC1-2 SO2NH.
En otra modalidad no limitativa, para un compuesto de la Fórmula (II), (III), (IV), (VII) o (IX), R4a es metilo, R4b es metilo; R4a es hidrógeno, R4b es hidroximetilo; o R4a y R4b se toman juntos para formar un ciclopropilo; R5a y R5b son todos hidrógeno; Ar1 es pirazinilo sustituido con 1R1a y 1-2 R1b; R1a es hidrógeno o halo; R1b es halo, haloalquilo C1-2 o alcoxilo C1.2; Ar2 es fenilo sustituido con 1-4 R2a; R2a es hidrógeno, halo, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1.4, haloalquilo C1.4, cicloalquilo C3-6, alcoxilo C1-4 o haloalcoxilo C1.4; Ar3 es pirimidinilo sustituido con 1-4 R3a; R3a es halo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, (alquilo C1-2)2(O)P, (alcoxilo C1-2)2(O)P, (alcoxilo C1-2)( alquilo C1-2)(O)P, alquiloC1-2 SO2 o alquiloC1-2 SO2NH.
En una modalidad no limitativa, para un compuesto de la Fórmula (II), (III), (IV), (VII) o (IX), R4a y R4b son todos hidrógeno; R5a es hidrógeno, R5b es metilo o hidroximetilo; Ar1 es fenilo, piridinilo o pirazinilo, cada uno sustituido con 1R1a y 1-2 R1b; R1a es hidrógeno o halo; R1b es halo, haloalquilo C1-2 o alcoxilo C1-2; Ar2 es fenilo sustituido con 1-4 R2a; R2a es hidrógeno, halo, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1.4, haloalquilo C1.4, cicloalquilo C3-6, alcoxilo C1-4 o haloalcoxilo C1.4; Ar3 es fenilo, pirazolilo, piridinilo o pirimidinilo, cada uno sustituido con 1-4 R3a; R3a es halo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, (alquilo C1-2)2(O)P, (alcoxilo C1-2)2(O)P, (alcoxilo C1-2)( alquilo C1-2)(O)P, alquiloC1-2 SO2 o alquiloC1-2 SO2NH.
En otra modalidad no limitativa, para un compuesto de la Fórmula (II), (III), (IV), (VII) o (IX), R4a y R4b son todos hidrógeno; R5a es hidrógeno, R5b es metilo o hidroximetilo; Ar1 es fenilo sustituido con 1R1a y 1-2 R1b; R1a es hidrógeno o halo; R1b es halo, C1-2 haloalquilo o C1.2 alcoxilo; Ar2 es fenilo sustituido con 1-4 R2a; R2a es hidrógeno, halo, C1-4 alquilo, C1.4 hidroxialquilo, C1.4 haloalquilo, C3-6 cicloalquilo, C1.4 alcoxilo o C1-4 haloalcoxilo; Ar3 es pirazolilo sustituido con 1-4 R3a; R3a es halo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, (C1-2 alquilo)2(O)P, (C1.2 alcoxilo)2(O)P, (C1.2 alcoxilo)(C1-2 alquilo)(O)P, C1.2 alquilSO2 o C1.2 alquilSO2NH.
En otra modalidad no limitativa, para un compuesto de la Fórmula (II), (III), (IV), (VII) o (IX), R4a y R4b son todos hidrógeno; R5a es hidrógeno, R5b es metilo o hidroximetilo; Ar1 es fenilo sustituido con 1R1a y 1-2 R1b; R1a es hidrógeno o halo; R1b es halo, haloalquilo C1-2 o alcoxilo C1.2; Ar2 es fenilo sustituido con 1-4 R2a; R2a es hidrógeno, halo, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1.4, haloalquilo C1.4, cicloalquilo C3-6, alcoxilo C1.4 o haloalcoxilo C1-4; Ar3 es pirimidinilo sustituido con 1-4 R3a; R3a es halo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, (alquilo C1-2)2(O)P, (alcoxilo C1-2)2(O)P, (alcoxilo C1-2)( alquilo C1-2)(O)P, alquiloC1-2 SO2 oalquiloC1-2 SO2NH.
En otra modalidad no limitativa, para un compuesto de la Fórmula (II), (III), (IV), (VII) o (IX), R4a y R4b son todos hidrógeno; R5a es hidrógeno, R5b es metilo o hidroximetilo; Ar1 es fenilo cada uno sustituido con 1R1a y 1-2 R1b; R1a es hidrógeno o halo; R1b es halo, haloalquilo C1-2 o alcoxilo C1.2; Ar2 es fenilo sustituido con 1-4 R2a; R2a es hidrógeno, halo, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1.4, haloalquilo C1.4, cicloalquilo C3-6, alcoxilo C1.4 o haloalcoxilo C1.4; Ar3 es fenilo, pirazolilo, piridinilo o pirimidinilo, cada uno sustituido con 1-4 R3a; R3a es halo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, (alquilo C1-2)2(O)P, (alcoxilo C1-2)2(O)P, (alcoxilo C1-2)( alquilo C1-2)(O)P, alquiloC1-2 SO2 oalquiloC1-2 SO2NH.
En otra modalidad no limitativa, para un compuesto de la Fórmula (II), (III), (IV), (VII) o (IX), R4a y R4b son todos hidrógeno; R5a es hidrógeno, R5b es metilo o hidroximetilo; Ar1 es piridinilo sustituido con 1R1a y 1-2 R1b; R1a es hidrógeno o halo; R1b es halo, haloalquilo C1-2 o alcoxilo C1.2; Ar2 es fenilo sustituido con 1-4 R2a; R2a es hidrógeno, halo, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1.4, haloalquilo C1.4, cicloalquilo C3-6, alcoxilo C1.4 o haloalcoxilo C1-4; Ar3 es fenilo sustituido con 1-4 R3a; R3a es halo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, (alquilo C1-2)2(O)P, (alcoxilo C1-2)2(O)P, (alcoxilo C1-2)( alquilo C1-2)(O)P, alquiloC1-2 SO2 o alquiloC1-2 SO2NH.
En otra modalidad no limitativa, para un compuesto de la Fórmula (II), (III), (IV), (VII) o (IX), R4a y R4b son todos hidrógeno; R5a es hidrógeno, R5b es metilo o hidroximetilo; Ar1 es piridinilo sustituido con 1R1a y 1-2 R1b; R1a es hidrógeno o halo; R1b es halo, haloalquilo C1-2 o alcoxilo C1.2; Ar2 es fenilo sustituido con 1-4 R2a; R2a es hidrógeno, halo, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1.4, haloalquilo C1.4, cicloalquilo C3-6, alcoxilo C1-4 o haloalcoxilo C1.4; Ar3 es pirazolilo sustituido con 1-4 R3a; R3a es halo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, (alquilo C1-2)2(O)P, (alcoxilo C1-2)2(O)P, (alcoxilo C1. 2)(alquilo C1-2)(O)P, alquiloC1-2 SO2 oalquiloC1-2 SO2NH.
En otra modalidad no limitativa, para un compuesto de la Fórmula (II), (III), (IV), (VII) o (IX), R4a y R4b son todos hidrógeno; R5a es hidrógeno, R5b es metilo o hidroximetilo; Ar1 es piridinilo sustituido con 1R1a y 1-2 R1b; R1a es hidrógeno o halo; R1b es halo, haloalquilo C1-2 o alcoxilo C1.2; Ar2 es fenilo sustituido con 1-4 R2a; R2a es hidrógeno, halo, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1.4, haloalquilo C1.4, cicloalquilo C3-6, alcoxilo C1.4 o haloalcoxilo C1.4; Ar3 es piridinilo sustituido con 1-4 R3a; R3a es halo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, (alquilo C1-2)2(O)P, (alcoxilo C1-2)2(O)P, (alcoxilo C1-2)( alquilo C1-2)(O)P, alquiloC1-2 SO2 oalquiloC1-2 SO2NH.
En otra modalidad no limitativa, para un compuesto de la Fórmula (II), (III), (IV), (VII) o (IX), R4a y R4b son todos hidrógeno; R5a es hidrógeno, R5b es metilo o hidroximetilo; Ar1 es piridinilo sustituido con 1R1a y 1-2 R1b; R1a es hidrógeno o halo; R1b es halo, haloalquilo C1.2 o alcoxilo C1-2; Ar2 es fenilo sustituido con 1-4 R2a; R2a es hidrógeno, halo, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1.4, haloalquilo C1.4, cicloalquilo C3.6, alcoxilo C1.4 o haloalcoxilo C1.4; Ar3 es pirimidinilo sustituido con 1-4 R3a; R3a es halo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, (alquilo C1-2)2(O)P, (alcoxilo C1-2)2(O)P, (alcoxilo C1-2)( alquilo C1-2)(O)P, alquiloC1-2 SO2 oalquiloC1-2 SO2NH.
En otra modalidad no limitativa, para un compuesto de la Fórmula (II), (III), (IV), (VII) o (IX), R4a y R4b son todos hidrógeno; R5a es hidrógeno, R5b es metilo o hidroximetilo; Ar1 es pirazinilo sustituido con 1R1a y 1-2 R1b; R1a es hidrógeno o halo; R1b es halo, C1-2 haloalquilo o C1.2 alcoxilo; Ar2 es fenilo sustituido con 1-4 R2a; R2a es hidrógeno, halo, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1.4, haloalquilo C1.4, cicloalquilo C3-6, alcoxilo C1.4 o haloalcoxilo C1-4; Ar3 es fenilo sustituido con 1-4 R3a; R3a es halo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, (alquilo C1-2)2(O)P, (alcoxilo C1-2)2(O)P, (alcoxilo C1-2)( alquilo C1-2)(O)P, alquiloC1-2 SO2 oalquiloC1-2 SO2NH.
En otra modalidad no limitativa, para un compuesto de la Fórmula (II), (III), (IV), (VII) o (IX), R4a y R4b son todos hidrógeno; R5a es hidrógeno, R5b es metilo o hidroximetilo; Ar1 es pirazinilo sustituido con 1R1ay 1-2 R1b; R1a es hidrógeno o halo; R1b es halo, haloalquilo C1-2 o alcoxilo C1.2; Ar2 es fenilo sustituido con 1-4 R2a; R2a es hidrógeno, halo, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1.4, haloalquilo C1.4, cicloalquilo C3-6, alcoxilo C1.4 o haloalcoxilo C1-4; Ar3 es pirazolilo sustituido con 1-4 R3a; R3a es halo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, (alquilo C1-2)2(O)P, (alcoxilo C1-2)2(O)P, (alcoxilo C1-2)( alquilo C1-2)(O)P, alquiloC1-2 SO2 oalquiloC1-2 SO2NH.
En otra modalidad no limitativa, para un compuesto de la Fórmula (II), (III), (IV), (VII) o (IX), R4a y R4b son todos hidrógeno; R5a es hidrógeno, R5b es metilo o hidroximetilo; Ar1 es pirazinilo sustituido con 1R1a y 1-2 R1b; R1a es hidrógeno o halo; R1b es halo, haloalquilo C1-2 o alcoxilo C1.2; Ar2 es fenilo sustituido con 1-4 R2a; R2a es hidrógeno, halo, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1.4, haloalquilo C1.4, cicloalquilo C3-6, alcoxilo C1-4 o haloalcoxilo C1.4; Ar3 es piridinilo sustituido con 1-4 R3a; R3a es halo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, (alquilo C1-2)2(O)P, (alcoxilo C1-2)2(O)P, (alcoxilo C1-2)( alquilo C1-2)(O)P, alquiloC1-2 SO2 oalquiloC1-2SO2NH.
En otra modalidad no limitativa, para un compuesto de la Fórmula (II), (III), (IV), (VII) o (IX), R4a y R4b son todos hidrógeno; R5a es hidrógeno, R5b es metilo o hidroximetilo; Ar1 es pirazinilo sustituido con 1R1a y 1-2 R1b; R1a es hidrógeno o halo; R1b es halo, haloalquilo C1-2 o alcoxilo C1.2; Ar2 es fenilo sustituido con 1-4 R2a; R2a es hidrógeno, halo, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1.4, haloalquilo C1.4, cicloalquilo C3-6, alcoxilo C1-4 o haloalcoxilo C1.4; Ar3 es pirimidinilo sustituido con 1-4 R3a; R3a es halo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, (alquilo C1-2)2(O)P, (alcoxilo C1-2)2(O)P, (alcoxilo C1-2)( alquilo C1-2)(O)P, alquiloC1-2 SO2 oalquiloC1-2 SO2NH.
En una modalidad preferida, para un compuesto de la Fórmula (II), (III), (IV) o (VII) o (IX), R4a es metilo; R4b es metilo; R4a es hidrógeno; R4b es hidroximetilo; o R4a y R4b se toman juntos para formar un ciclopropilo; R5a es hidrógeno, R5b es metilo o hidroximetilo; R5a es hidrógeno; R5b es hidrógeno; o R4a, R4b, R5a, R5b son todos hidrógeno; Ar1 es fenilo sustituido con 1R1a y 1-2 R1b; R1a es hidrógeno o F; R1b es F, Cl o CF3; Ar2 es fenilo sustituido con 1-2 R2a; R2a es hidrógeno, F, Cl, isopropilo, CF3, ciclopropilo; Ar3 es fenilo o piridinilo, cada uno sustituido con 1-2 R3a; R3a es F, (CH3)2(O)P, (CH3CH2)2(O)P, (CH3CH2O)(CH3)(O)P, CH3SO2 o CH3SO2NH.
A menos que se especifique lo contrario, estos términos tienen los siguientes significados. "Alquilo" significa un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto por 1 a 6 carbonos. "Alquenilo" significa un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto por 2 a 6 carbonos con al menos un enlace doble. "Alquinilo" significa un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto por 2 a 6 carbonos con al menos un enlace triple. "Cicloalquilo" significa un sistema de anillos monocíclicos compuesto por 3 a 7 carbonos. Los términos con una porción de hidrocarburo (por ejemplo, alcoxilo) incluyen isómeros lineales y ramificados para la porción de hidrocarburo. "Halo" incluye fluoro, cloro, bromo y yodo. "Haloalquilo" y "haloalcoxi" incluyen todos los isómeros halogenados de monohalo a perhalo. "Arilo" significa un grupo hidrocarburo monocíclico o bicíclico aromático que tiene 6 a 12 átomos de carbono, o un sistema de anillos fusionados bicíclicos, en donde uno o ambos anillos son aromáticos. Los sistemas de anillos bicíclicos fusionados consisten en un grupo fenilo fusionado a un anillo carbocíclico aromático o no aromático de 4 a 7 miembros. Los ejemplos representativos de los grupos arilo incluyen, entre otros, fenilo, indanilo, indenilo, naftilo y tetrahidronaftilo. "Heteroarilo" significa un sistema de anillos aromáticos monocíclicos de 5 a 7 miembros o bicíclicos de 8 a 11 miembros con 1-5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. Si no se especifica una ubicación de unión de enlace, el enlace se puede unir en cualquier ubicación apropiada, según lo entienden los practicantes en el arte. Las combinaciones de sustituyentes y patrones de enlace son solo aquellas que dan como resultado compuestos estables, según lo entienden los practicantes en el arte. Los términos parentéticos y multiparentéticos tienen como fin aclarar las relaciones de enlace para los expertos en el arte. Por ejemplo, un término como ((R)alquilo) significa un sustituyente alquilo sustituido adicionalmente con el sustituyente R.
La invención incluye todas las formas de sales de los compuestos farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables son aquellas en las que los contraiones no contribuyen de manera considerable a la actividad fisiológica ni a la toxicidad de los compuestos y, como tales, funcionan como equivalentes farmacológicos. Estas sales se pueden obtener de acuerdo con técnicas orgánicas habituales que emplean reactivos disponibles en el comercio. Algunas formas de sales aniónicas incluyen acetato, acistrato, besilato, bromuro, cloruro, citrato, fumarato, glucuronato, bromhidrato, clorhidrato, yodhidrato, yoduro, lactato, maleato, mesilato, nitrato, pamoato, fosfato, succinato, sulfato, tartrato, tosilato y xinofoato. Algunas formas de sales catiónicas incluyen amonio, aluminio, benzatina, bismuto, calcio, colina, dietilamina, dietanolamina, litio, magnesio, meglumina, 4-fenilciclohexilamina, piperazina, potasio, sodio, trometamina y zinc.
Algunos de los compuestos de la invención existen en formas estereoisoméricas que incluyen la estructura a continuación con el carbono indicado. La invención incluye todas las formas estereoisoméricas de los compuestos, incluso enantiómeros y diastereómeros. Los métodos para elaborar y separar estereoisómeros son conocidos en el estado de la técnica. La invención incluye todas las formas tautoméricas de los compuestos. La invención incluye atropisómeros e isómeros rotacionales.
Se pretende que la invención incluya todos los isótopos de átomos que se presentan en los compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico, pero diferentes números de masa. A fin de brindar ejemplos generales y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio y tritio. Los isótopos de carbono incluyen 13C y 14C. Por lo general, los compuestos de la invención etiquetados de manera isotópica se pueden preparar mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en el arte o mediante procesos análogos a los que se describen en la presente, usando un reactivo adecuado etiquetado de manera isotópica en lugar de un reactivo no etiquetado. Tales compuestos pueden tener varios usos posibles, por ejemplo, como estándares y reactivos para determinar la actividad biológica. En el caso de isótopos estables, es posible que estos compuestos tengan el potencial de modificar favorablemente propiedades biológicas, farmacológicas o farmacocinéticas.
MÉTODOS BIOLÓGICOS
Los receptores del péptido N-formilo (FPR) son una familia de receptores quimiotácticos que facilitan la respuesta leucocitaria durante la inflamación. Los FPR pertenecen a la superfamilia de receptores acoplados a la proteína G de dominio 7-transmembrana y se vinculan con proteínas G inhibidoras (Gi). Se han identificado tres miembros de la familia (FPR1, FPR2 y FPR3) en seres humanos y se encuentran predominantemente en células mieloides con distribución variada y también se ha informado de su presencia en múltiples órganos y tejidos. Luego de la fijación a agonista, los FPR activan una multitud de vías fisiológicas, tales como transducción de señal intracelular, transcripción y movilización de Ca2+. La familia interactúa con un conjunto diverso de ligandos que incluye proteínas, polipéptidos y metabolitos de ácidos grasos que activan respuestas dirección 3' proinflamatorias y prorresolución. Los ensayos de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) de FPR2 y FPR1 se usaron para medir la actividad de los compuestos de la presente patente.
Ensayos de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) de FPR2 y FPR1 Una mezcla de forskolina (5 pM finales para FPR2 o 10 pM finales para FPR1) e IBMX (2 O0 pM finales) se agregó a placas Proxiplate de 384 pocillos (Perkin-Elmer) previamente salpicadas con compuestos de prueba en DMSO (1 % final) a concentraciones finales en el intervalo de 0,020 nM a 100 |nM. Se cultivaron células de ovario de hámster chino (CHO, por sus siglas en inglés) que sobreexpresan receptores de FPR1 humano o de FPR2 humano en medio F-12 (de Ham) enriquecido con 10 % de FBS calificado, 250 ng/ml de zeocina y 300 ng/ml de higromicina (Life Technologies). Las reacciones se iniciaron agregando 2000 células de FPR2 humanas por pocillo o 4000 células FPR1 humanas por cavidad en PBS de Dulbecco (con calcio y magnesio) (Life Technologies) enriquecido con 0,1 % de BSA (Perkin-Elmer). Las mezclas de reacción se incubaron durante 30 min a temperatura ambiente. El nivel de cAMP intracelular se determinó usando el kit de reactivo de ensayo de cAMP de HTRF HiRange (Cisbio) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Se elaboraron por separado soluciones de anti-cAMP conjugado con criptato y cAMP etiquetado con fluoróforo d2 en un amortiguador de lisis suministrado. Al completarse la reacción, las células se lisaron con igual volumen de la solución de d2-cAMP y la solución de anti-cAMP. Luego de una incubación a temperatura ambiente de 1 h, se midió la intensidad de la fluorescencia de resolución temporal usando el Envision (Perkin-Elmer) a 400 nm de excitación y emisión dual a 590 nm y 665 nm. Se construyó una curva de calibración con un estándar de cAMP externo a concentraciones en el intervalo de 1 |nM a 0,1 pM mediante la representación gráfica de la relación de intensidad de fluorescencia de la emisión de 665 nm con respecto a la intensidad de la emisión de 590 nm contra las concentraciones de cAMP. La potencia y actividad de un compuesto para inhibir la producción de cAMP se determinaron ajustando a una ecuación logística de cuatro parámetros de una representación gráfica del nivel de cAMP contra concentraciones del compuesto.
Los ejemplos descritos más adelante se probaron en el ensayo de cAMP de FPR2 y FPR1 descrito anteriormente y se descubrió que tenían actividad agonista de FPR2 y/o FPR1. La Tabla 1 a continuación enumera valores EC50 en los ensayos de cAMP de FPR2 y FPR1 medidos para los siguientes ejemplos.
Tabla 1
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continuación
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COMPOSICIONES FARMACEUTICAS Y METODOS DE USO
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar a mamíferos, preferentemente a seres humanos, para el tratamiento de varias afecciones y trastornos asociados al receptor del FPR2 tales como enfermedad de Behcet, enfermedad de Sweet, lupus eritematoso sistémico (SLE, por sus siglas en inglés), granulomatosis de Wegener, infección por virus, diabetes, amputaciones, tipos de cáncer, infección bacteriana, lesiones externas físicas, trastornos físicos que incluyen exposición a radiación, vasoconstricción, reacciones anafilácticas, reacciones alérgicas, rinitis, choques (choques endotóxicos, hemorrágicos, traumáticos, circulatorios y de isquemia visceral), artritis reumatoide, gota, psoriasis, hiperplasia prostática benigna, isquemia miocárdica, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca, lesiones cerebrales, enfermedades pulmonares, EPOC, COAD, COLD, lesión pulmonar aguda, síndrome de dificultad respiratoria aguda, bronquitis crónica, enfisema pulmonar, asma (asma alérgica y asma no alérgica), fibrosis quística, fibrosis renal, nefropatía, enfermedades glomerulares renales, colitis ulcerosa, IBD, enfermedad de Crohn, periodontitis, dolores, enfermedad de Alzheimer, SIDA, glaucoma uveítico, conjuntivitis, síndrome de Sjoegren, rinitis, ateroesclerosis, enfermedades neuroinflamatorias que incluyen esclerosis múltiple, apoplejía, sepsis, y similares.
A menos que se indique lo contrario, las siguientes expresiones tienen los significados indicados. El término "sujeto" se refiere a cualquier ser humano u otra especie de mamífero que pueda potencialmente beneficiarse con el tratamiento con un agonista de FPR2 y/o FPR1 según lo entienden los practicantes en el arte. Algunos sujetos de ejemplo incluyen seres humanos de cualquier edad con factores de riesgo para enfermedades cardiovasculares. Los factores de riesgo comunes incluyen edad, sexo, peso, antecedentes familiares, apnea del sueño, consumo de alcohol o tabaco, arritmia por inactividad física o señales de resistencia a la insulina, tales como acantosis pigmentaria, hipertensión, dislipidemia o síndrome del ovario poliquístico (PCOS, por sus siglas en inglés). El término "paciente" significa una persona adecuada para el tratamiento según lo determinan los practicantes en el arte. "Tratar" o "tratamiento" abarcan el tratamiento de un paciente o sujeto según lo entienden los profesionales de este campo. "Prevenir" o "prevención" abarcan el tratamiento preventivo (es decir, la profilaxis y/o reducción del riesgo) de una condición patológica subclínica en un paciente o sujeto dirigido a reducir la probabilidad de ocurrencia de una condición patológica clínica según lo entienden los practicantes en este campo. Los pacientes se seleccionan para el tratamiento preventivo en función de factores que se sabe que aumentan el riesgo de sufrir una condición patológica clínica, en comparación con la población general. "Cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de un compuesto que es eficaz según lo entienden los profesionales de este campo.
Otro aspecto de la invención son composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de las Fórmulas (I)-(IX) en combinación con un vehículo farmacéutico.
Otro aspecto de la invención son composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de las Fórmulas (I)-(IX) en combinación con al menos otro agente terapéutico y un vehículo farmacéutico.
"Composición farmacéutica" significa una composición que comprende un compuesto de la invención con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable adicional. Un "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un medio generalmente aceptado en el estado de la técnica para el suministro de agentes biológicamente activos a animales, en particular, mamíferos, que incluyen, por ejemplo, adyuvantes, excipientes o vehículos, tales como diluyentes, conservadores, agentes de relleno, agentes reguladores del flujo, desintegrantes, agentes humectantes, emulgentes, agentes de suspensión, agentes endulzantes, agentes saborizantes, agentes perfumantes, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, agentes lubricantes y dispersantes, según la naturaleza del modo de administración y las formas de dosificación.
Los vehículos farmacéuticamente aceptables se formulan de acuerdo con varios factores que se encuentran dentro del ámbito de los expertos en el arte. Estos incluyen, entre otros, el tipo y la naturaleza del agente activo que se formula; el sujeto al que se le administra la composición que contiene el agente; la vía de administración prevista de la composición; y las indicaciones terapéuticas. Los vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen medios líquidos acuosos y no acuosos, así como varias formas de dosificación sólidas y semisólidas.-- Los vehículos pueden incluir varios ingredientes y aditivos diferentes, además del agente activo; estos ingredientes adicionales se incluyen en la formulación por varios motivos, por ejemplo, la estabilización del agente activo, los aglutinantes, etc., conocidos por los expertos en el arte. Las descripciones de vehículos adecuados farmacéuticamente aceptables y los factores involucrados en su selección se pueden encontrar en diversas fuentes de fácil acceso, tales como Allen, L.V., Jr. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2 volúmenes), 22.a edición, Pharmaceutical Press (2012).
En particular, cuando se suministran como una dosis unitaria única, es posible que se produzca una interacción química entre los ingredientes activos combinados. Por ello, cuando el compuesto de la presente invención y un segundo agente terapéutico se combinan en una dosis unitaria única, se formulan de manera tal que, si bien los ingredientes activos se combinan en una dosis unitaria única, se minimiza (es decir, se reduce) el contacto físico entre los ingredientes activos. Por ejemplo, un ingrediente activo se puede recubrir de manera entérica. Mediante el recubrimiento entérico de los ingredientes activos, no solo es posible minimizar el contacto entre los ingredientes activos combinados, sino también controlar la liberación de uno de estos componentes en el tubo gastrointestinal, de manera que uno de estos componentes no se libere en el estómago, sino en los intestinos. Uno de los ingredientes activos también se puede recubrir con un material que afecte la liberación sostenida en el tracto gastrointestinal y, además, minimice el contacto físico entre los ingredientes activos combinados. Además, el componente de liberación sostenida también se puede recubrir de manera entérica, de manera que la liberación de este componente se produzca en el intestino. Otro enfoque involucraría la formulación de un producto combinado en el que un componente se recubre con un polímero de liberación sostenida y/o entérica, y el otro componente también se recubre con un polímero, tal como hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) de baja viscosidad u otros materiales adecuados conocidos en el estado de la técnica, a fin de separar aún más los componentes activos. El recubrimiento polimérico sirve para formar una barrera adicional contra la interacción con el otro componente.
Otro aspecto de la invención es un compuesto de Fórmula (I) para su uso para tratar una enfermedad cardíaca en un paciente.
Otro aspecto de la invención es en donde la enfermedad cardíaca se selecciona del grupo que consiste en angina de pecho, angina inestable, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca, enfermedad coronaria aguda, insuficiencia cardíaca aguda, insuficiencia cardíaca crónica y daño yatrógeno cardíaco.
Se comprenderá que el tratamiento o la profilaxis de la insuficiencia cardíaca también puede implicar el tratamiento o la profilaxis de un evento cardiovascular. El tratamiento o la profilaxis como se indica en la presente puede hacer referencia al tratamiento o la profilaxis de determinados síntomas negativos o afecciones asociadas a, o que surgen como resultado de, un evento cardiovascular. A modo de ejemplo, el tratamiento o la profilaxis puede implicar reducir o evitar cambios negativos en el acortamiento fraccional, peso del corazón, peso de los pulmones, área de sección transversal de miocito, fibrosis cardíaca inducida por sobrecarga de presión, senescencia celular inducida por estrés, y/o propiedades de hipertrofia cardíaca, o cualquier combinación de estos, asociados a, o que surgen como resultado de, un evento cardiovascular. El tratamiento se puede administrar como preparación para o en respuesta a un evento cardiovascular para aliviar los efectos negativos. La prevención puede implicar un tipo de tratamiento proactivo o profiláctico para prevenir el evento cardiovascular o para reducir el inicio de efectos negativos de un evento cardiovascular.
Otro aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula (I) en conjunto con otros agentes terapéuticos para su uso en el tratamiento de una enfermedad cardíaca en un paciente.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar mediante cualquier medio adecuado, por ejemplo, por vía oral, tal como comprimidos, cápsulas (cada uno de los cuales incluye formulaciones de liberación sostenida o de liberación controlada), píldoras, polvos, gránulos, elixires, tinturas, suspensiones (que incluyen nanosuspensiones, microsuspensiones, dispersiones secadas por pulverización), jarabes y emulsiones; por vía sublingual; por vía bucal; por vía parenteral, tal como mediante inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular o intraesternal, o técnicas de infusión (por ejemplo, como suspensiones o soluciones acuosas o no acuosas inyectables estériles); por vía nasal, que incluye la administración en las membranas nasales, tal como mediante espray para inhalar; por vía tópica, tal como en forma de crema o ungüento; o por vía rectal, tal como en forma de supositorios. Se pueden administrar solos, pero generalmente se administran con un vehículo farmacéutico seleccionado en función de la vía de administración elegida y la práctica farmacéutica estándar.
El régimen de dosificación de los compuestos de la presente invención variará, naturalmente, según ciertos factores conocidos, tales como las características farmacodinámicas del agente particular y su modo y vía de administración; la especie, la edad, el sexo, la salud, la afección médica y el peso del receptor; la naturaleza y el alcance de los síntomas; el tipo de tratamiento concurrente; la frecuencia del tratamiento; la vía de administración, la función renal y hepática del paciente, y el efecto deseado.
A modo orientativo, la dosis oral diaria de cada ingrediente activo, cuando se usa para los efectos indicados, variará de alrededor de 0,01 a alrededor de 5000 mg por día, preferentemente, de alrededor de 0,1 a alrededor de 1000 mg por día y, con máxima preferencia, de alrededor de 0,1 a alrededor de 250 mg por día. Las dosis intravenosas de máxima preferencia variarán de alrededor de 0,01 a alrededor de 10 mg/kg/minuto durante una infusión a velocidad constante. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en una sola dosis diaria, o la dosis diaria total se puede administrar en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces por día.
Las formas de dosificación (composiciones farmacéuticas) adecuadas para la administración pueden contener de alrededor de 1 miligramo a alrededor de 2000 miligramos de ingrediente activo por unidad de dosificación. Generalmente, en estas composiciones farmacéuticas, el ingrediente activo está presente en una cantidad de alrededor de 0,1-95 % en peso en función del peso total de la composición. Una cápsula típica para la administración oral contiene al menos uno de los compuestos de la presente invención (250 mg), lactosa (75 mg) y estearato de magnesio (15 mg). La mezcla se hace pasar a través de un tamiz de malla 60 y se envasa en una cápsula de gelatina No. 1. Una preparación inyectable típica se produce mediante la colocación aséptica de al menos uno de los compuestos de la presente invención (250 mg) en un vial, la liofilización aséptica y el sellado. Para su uso, el contenido del vial se mezcla con 2 ml de solución salina fisiológica, a fin de producir una preparación inyectable.
Los compuestos de la presente invención se pueden usar en combinación con otros agentes terapéuticos adecuados útiles en el tratamiento de las enfermedades o los trastornos mencionados anteriormente que incluyen: agentes antiateroescleróticos, agentes antidislipidémicos, agentes antidiabéticos, agentes antihiperglucémicos, agentes antihiperinsulinémicos, agentes antitrombóticos, agentes antirretinopáticos, agentes antineuropáticos, agentes antinefropáticos, agentes antiisquémicos, agentes antihipertensivos, agentes contra la obesidad, agentes antihiperlipidémicos, agentes antihipertrigliceridémicos, agentes antihipercolesterolémicos, agentes contra la reestenosis, agentes antipancreáticos, hipolipemiantes, anorexígenos, agentes que mejoran la memoria, agentes contra la demencia, agentes promotores del desarrollo cognitivo, supresores del apetito, agentes para tratar la insuficiencia cardíaca, agentes para tratar la arteriopatía periférica, agentes para tratar tumores malignos y agentes antiinflamatorios.
Los compuestos de la invención se pueden usar con al menos uno de los siguientes agentes de insuficiencia cardíaca seleccionados de diuréticos de bucle, inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (ACE, por sus siglas en inglés), bloqueadores del receptor de angiotensina II (ARB, por sus siglas en inglés), inhibidores del receptor de la angiotensina y de la neprilisina (ARNI, por sus siglas en inglés), beta-bloqueadores, antagonistas del receptor mineralocorticoide, donantes de nitroxilo, agonistas de RXFP1, agonistas de APJ y agentes cardiotónicos. Estos agentes incluyen, entre otros, furosemida, bumetanida, torsemida, sacubitril-valsartán, diuréticos de tiazida, captopril, enalapril, lisinopril, carvedilol, metopolol, bisoprolol, serelaxina, espironolactona, eplerenona, ivabradina, candesartán, eprosartán, irbesartán, losartán, olmesartán, telmisartán y valsartán.
Los compuestos de la presente invención se pueden usar en combinación con al menos uno de los siguientes agentes terapéuticos para tratar ateroesclerosis: agentes antihiperlipidémicos, agentes de aumento de HDL en plasma, agentes antihipercolesterolémicos, inhibidores de la biosíntesis del colesterol (tales como inhibidores de la HMG-CoA reductasa), agonista de LXR, probucol, raloxifeno, ácido nicotínico, niacinamida, inhibidores de la absorción del colesterol, secuestrantes de ácidos biliares (tales como resinas de intercambio aniónico o aminas cuaternarias (por ejemplo, colestiramina o colestipol), inductores del receptor de lipoproteína de baja densidad, clofibrato, fenofibrato, benzofibrato, cipofibrato, gemfibrizol, vitamina B6, vitamina B12, vitaminas antioxidantes, bloqueadores p, agentes antidiabéticos, antagonistas de angiotensina II, inhibidores enzimáticos conversores de angiotensina, inhibidores de la agregación plaquetaria, antagonistas del receptor de fibrinógenos, aspirina y derivados del ácido fíbrico.
Los compuestos de la presente invención se pueden usar en combinación con al menos uno de los siguientes agentes terapéuticos para tratar el inhibidor de la biosíntesis del colesterol, en particular, un inhibidor de HMG-CoA reductasa. Los ejemplos de inhibidores de HMG-CoA reductasa adecuados incluyen, entre otros, lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina y rosuvastatina.
Los compuestos de la invención se pueden usar en combinación con al menos uno de los siguientes agentes antidiabéticos en función del tratamiento diana deseado. Los estudios indican que la modulación de la diabetes y de la hiperlipidemia se puede mejorar mediante la adición de un segundo agente al régimen terapéutico. Los ejemplos de agentes antidiabéticos incluyen, entre otros, sulfonilureas (tales como clorpropamida, tolbutamida, acetohexamida, tolazamida, gliburida, gliclazida, glinasa, glimepirida y glipizida), biguanidas (tales como metformina), tiazolidindionas (tales como ciglitazona, pioglitazona, troglitazona y rosiglitazona) y sensibilizadores de insulina relacionados, tales como activadores selectivos y no selectivos de PPARa, PPARp y PPARy; dehidroepiandrosterona (también denominada DHEA o su éster de sulfato conjugado, DHEA-SO4); antiglucocorticoides; inhibidores de TNFa; inhibidor de dipeptidil peptidasa IV (DPP4) (tal como sitagliptin, saxagliptin), agonistas o análogos de GLP1 (tales como exenatida), inhibidores de a-glucosidasa (tales como acarbosa, miglitol y voglibosa), pramlintida (un análogo sintético de la hormona humana amilina), otros secretagogos de insulina (tales como repaglinida, gliquidona y nateglinida), insulina, y otros agentes terapéuticos analizados anteriormente para el tratamiento de la ateroesclerosis.
Los compuestos de la invención se pueden usar en combinación con al menos uno de los siguientes agentes contra la obesidad seleccionados de fenilpropanolamina, fentermina, dietilpropión, mazindol, fenfluramina, dexfenfluramina, fentiramina, agentes agonistas del receptor adrenérgico p3; sibutramina, inhibidores de la lipasa gastrointestinal (tales como orlistat) y leptinas. Otros agentes que se usan para el tratamiento de la obesidad o de trastornos relacionados con la obesidad incluyen el neuropéptido Y, enterostatina, colecistoquinina, bombesina, amilina, receptores de histamina H3, moduladores del receptor de dopamina D2, hormona estimuladora de melanocito, factor de liberación de corticotropina, galanina y ácido gamma amino-butírico (GABA).
Los compuestos de la presente invención también son útiles como compuestos estándares o de referencia, por ejemplo, como control o estándar de calidad, en pruebas o ensayos que involucran el FPR2. Estos compuestos se pueden proporcionar en un kit comercial, por ejemplo, para usar en investigaciones farmacéuticas que involucran la actividad del FPR2. Por ejemplo, un compuesto de la presente invención se podría usar como referencia en un ensayo para comparar su actividad conocida con un compuesto con actividad desconocida. Esto le garantizaría al experimentador que el ensayo se lleve a cabo de manera adecuada y le proporcionaría una base para la comparación, en especial si el compuesto de prueba era un derivado del compuesto de referencia. En el proceso de desarrollo de nuevos ensayos o protocolos, los compuestos de acuerdo con la presente invención se podrían usar para evaluar su eficacia. Los compuestos de la presente invención también se pueden usar en ensayos de diagnóstico que involucran FPR2.
La presente invención también abarca un artículo de fabricación. Como se usa en la presente, un artículo de fabricación pretende incluir, entre otros, kits y envases. El artículo de fabricación de la presente invención comprende: (a) un primer recipiente; (b) una composición farmacéutica ubicada dentro del primer recipiente, en donde la composición comprende: un primer agente terapéutico que comprende un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (c) un prospecto que indica que la composición farmacéutica se puede usar para el tratamiento de dislipidemias y sus secuelas. En otra modalidad, el prospecto indica que la composición farmacéutica se puede usar en combinación (como se definió previamente) con un segundo agente terapéutico para el tratamiento de dislipidemias y sus secuelas. El artículo de fabricación también puede comprender: (d) un segundo recipiente, en donde los componentes (a) y (b) se ubican dentro del segundo recipiente y el componente (c) se ubica dentro o fuera del segundo recipiente. La expresión "que se ubica dentro del primer y segundo recipiente" significa que el recipiente respectivo contiene el ítem dentro de sus límites. El primer recipiente es un receptáculo que se usa para contener una composición farmacéutica. Este recipiente puede servir para la fabricación, el almacenamiento, el envío y/o la venta individual/a granel. El primer recipiente pretende abarcar una botella, un frasco, un vial, un matraz, una jeringa, un tubo (por ejemplo, para una preparación en crema) o cualquier otro recipiente para fabricar, contener, almacenar o distribuir un producto farmacéutico. El segundo recipiente se usa para contener el primer recipiente y, opcionalmente, el prospecto. Los ejemplos del segundo recipiente incluyen, entre otros, cajas (por ejemplo, de cartón o plástico), cajones, cartones, bolsas (por ejemplo, bolsas de papel o de plástico), envases flexibles y sacos. El prospecto puede estar físicamente unido al exterior del primer recipiente mediante una cinta, pegamento, una grapa u otro método de unión, o se puede encontrar en el interior del segundo recipiente sin ningún medio físico de unión al primer recipiente. De manera alternativa, el prospecto se puede ubicar fuera del segundo recipiente. Cuando se ubica fuera del segundo recipiente, es aconsejable que se una físicamente con cinta adhesiva, pegamento, grapas u otro método de sujeción. De manera alternativa, puede estar adyacente o en contacto con el exterior del segundo recipiente sin sujeción física. El prospecto es una etiqueta, un rótulo, un marcador, etc. que proporciona información relacionada con la composición farmacéutica que se encuentra en el primer recipiente. En general, la información proporcionada es determinada por un ente regulador a cargo del área donde se vende el artículo de fabricación (por ejemplo, la FDA). Preferentemente, el prospecto proporciona específicamente indicaciones para las cuales la composición farmacéutica fue aprobada. El prospecto puede fabricarse de cualquier material que permita la lectura de la información contenida en él. Preferentemente, el prospecto es un material que se puede imprimir (por ejemplo, papel, plástico, cartón, lámina, papel o plástico adhesivos, etc.) sobre el cual se formó (por ejemplo, se imprimió o aplicó) la información deseada.
MÉTODOS QUÍMICOS
Las abreviaturas que se usan en la presente se definen de la siguiente manera: "1x" para una vez, "2x" para dos veces, "3x" para tres veces, " °C" para grados Celsius, "ac." para acuoso, "eq." para equivalente o equivalentes, "g" para gramo o gramos, "mg" para miligramo o miligramos, "l" para litro o litros, "ml" para mililitro o mililitros, " j l" para microlitro o microlitros, "N" para normal, "M" para molar, "nM" para nanomolar, "mol" para mol, "mmol" para milimol, "min" para minuto o minutos, "h" para hora u horas, "rt" para temperatura ambiente, "RT" para tiempo de retención, "ON" para durante la noche, "atm" para atmósfera, "psi" para libras por pulgada cuadrada, "conc." para concentrado, "ac." para acuoso, "sat." para saturado, "MW" para peso molecular, "mw" o "jwave" para microondas, "mp" para punto de fusión, "Wt" para peso, "MS" o "Esp. de masa" para espectroscopía de masa, "ESI" para espectrometría de masa por ionización de electroespray, "HR" para alta resolución, "HRMS" para espectrometría de masa de alta resolución, "LCMS" para cromatografía de líquidos/espectrometría de masa, "HPLC" para cromatografía de líquidos de alta presión, "RP HPLC" para HPLC de fase inversa, "TLC" o "tlc" para cromatografía de capa delgada, "RMN" para espectroscopia de resonancia magnética nuclear, "nOe" para espectroscopia de efecto nuclear Overhauser, "1H" para protón, "8" para delta, "s" para singulete, "d" para doblete, "t" para triplete, "q" para cuarteto, "m" para multiplete, "br" para amplio, "Hz" para hertz, y "a", "p", "R", "S", "E" y "Z" son designaciones estereoquímicas conocidas por las personas expertas en el arte.
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Los compuestos descritos se pueden obtener mediante varios métodos conocidos en el estado de la técnica, que incluyen los de los siguientes esquemas de reacción y la sección específica de modalidades. La numeración de las estructuras y la numeración de las variables que se indican en los esquemas de reacción de síntesis son diferentes de la numeración de las estructuras o de las variables en las reivindicaciones o en el resto de la descripción, y no deben confundirse con ellas. Las variables en estos esquemas de reacción solo tienen por objeto ilustrar cómo se realizan algunos de los compuestos de la presente invención.
La descripción no se limita a los ejemplos ilustrativos anteriores, y los ejemplos deben considerarse, en todo sentido, ilustrativos y no restrictivos.
Una consideración en la planificación de cualquier vía de síntesis en esta área es la elección del grupo protector que se usa para la protección de los grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en esta invención. Una reseña confiable que describe las diversas alternativas para el profesional capacitado es Greene T.W. et al. (Protective Groups In Organic Synthesis, 4a edición, Wiley (2007)).
Los compuestos que tienen la Fórmula general (I): en donde A, B, C, Rx, Ry y Rz se definieron anteriormente como Ar1, Ar2 y Ar3, (R2a)-M, (R3a)-M, y (R1a)1-2, (R1b)1-2, respectivamente, se pueden preparar mediante uno o más de los siguientes esquemas de reacción de síntesis.
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Los compuestos de 1 -arilpirrolidinona de la presente invención, en donde los anillos A, B y C son anillos de fenilo sustituidos, se pueden preparar mediante la vía general que se muestra en el Esquema de reacción 1, a partir de una 3-aminopirrolidin-2-ona 1a protegida de manera adecuada, en donde PG es un grupo protector tal como Boc o Cbz. 1a se puede preparar mediante métodos conocidos por los expertos en el arte. El acoplamiento catalizado por Pd o cobre de 1a a un yodobenceno o bromobenceno 1b sustituido u otro compuesto de halo arilo o heteroarilo adecuado en un solvente adecuado, tal como butanol o dioxano o tolueno, en presencia de una base, tal como carbonato de potasio o carbonato de cesio, y un ligando adecuado, tal como N,N'-dimetiletilendiamina o xanthphos, puede proporcionar 1 -fenilpirrolidinonas 1c. Los métodos adicionales para esta transformación incluyen otras variaciones de amidación catalizada por cobre de Ullmann, Goldberg y Buchwald o amidación catalizada por Pd de Buchwald según la naturaleza del anillo B, usando métodos conocidos por los expertos en el arte para estos tipos de acoplamientos (ver, por ejemplo, Yin & Buchwald Organic Lett. 2000, 2. 1101; Klapers et al. JACS, 2001, 123, 7727; Klapars et al. JACS, 2002, 124, 7421; Yin & Buchwald JACS. 2002, 124, 6043; Kiyomor, Madoux & Buchwald, Tet. Lett., 1999, 40, 2657). El acoplamiento posterior catalizado por paladio de 1c a un ácido fenil borónico 1d sustituido de manera adecuada, o un reactivo de boronato o trifluoroborato análogo, puede proporcionar el compuesto de biarilo 1e. La eliminación del grupo protector Boc o Cbz de 1e, y la posterior condensación de la amina libre resultante con un isocianato de fenilo adecuada puede proporcionar ureas 1f. Los isocianatos o 4-nitrofenilcarbamatos adecuados están disponibles en el comercio o se pueden obtener fácilmente de la anilina correspondiente mediante métodos conocidos por una persona del oficio de nivel medio. De manera alternativa, las ureas 1f se pueden obtener mediante tratamiento del intermediario de 3-aminopirrolidinona desprotegida con 4-nitrofenilcloroformiato para formar el carbamato, y posterior condensación con una anilina 1j sustituida de manera adecuada. Una persona experta en el arte también reconocerá que también se pueden preparar compuestos adicionales de la presente invención en donde los anillos A, B o C son anillos de heteroarilo, tales como piridina, pirimidina, tiazol, etc., usando los métodos indicados en el Esquema de reacción 1 mediante sustitución del yoduro o bromuro de heteroarilo adecuado por 1b, ácido heteroarilborónico o boronato por 1d y heteroarilamina, isocianato o p-nitrofenilcarbamato por 1e. Los compuestos racémicos se separaron usando SFC o HPLC quiral para proporcionar enantiómeros simples.
Esquema de reacción 1
NHP
Figure imgf000025_0002
Figure imgf000025_0003
rmiato
De manera alternativa, como se describe en el Esquema de reacción 2, los compuestos de la presente invención se pueden preparar del Intermediario 1c si en primer lugar se desprotege la amina y se forma el enlace urea con el anillo A usando las condiciones descritas anteriormente para la conversión de 1e en 1f para obtener los compuestos 2a. El compuesto 2a luego se puede acoplar a un ácido borónico o boronato adecuado en condiciones de catálisis con Pd como se muestra en el Esquema de reacción 1 para la transformación de 1c en 1e. Los compuestos racémicos se pueden separar usando SFC o HPLC quiral para proporcionar enantiómeros simples.
Esquema de reacción 2
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Asimismo, como se muestra en el Esquema de reacción 3, los compuestos de la presente invención se pueden preparar a partir del Intermediario 2a mediante conversión en boronato 3a usando borilación C-H catalizada por iridio/Pd de acuerdo con los métodos de Suzuki y Miyaura y luego acoplamiento de la especie de pinacolatoboro resultante a haluros de arilo o heteroarilo usando procesos catalizados por paladio o cobre para obtener los compuestos 1f. Los compuestos racémicos se pueden separar usando SFC o HPLC quiral para proporcionar enantiómeros simples.
Esquema de reacción 3
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De manera alternativa, como se describe en el Esquema de reacción 4, los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante brominación de la amina 4a para obtener el Intermediario 4b. El subsiguiente acoplamiento de amida a cloruro de 2,4-dibromo-butirilo en condiciones básicas, tales como fosfato de potasio en acetonitrilo, y el posterior cierre de anillo mediado por amoníaco acuoso pueden proporcionar la lactama 1c. El Intermediario 1c se puede convertir en productos finales usando las reacciones que se muestran en los Esquemas de reacción 1-3. Los compuestos racémicos se pueden separar usando SFC o HPLC quiral para proporcionar enantiómeros simples.
Esquema de reacción 4
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Como se describe en el Esquema de reacción 5, los compuestos de la presente invención con lactamas sustituidas se pueden preparar a partir del Intermediario 5a. El acoplamiento catalizado por Pd o cobre de 5a a un yodobenceno o bromobenceno 1b sustituido u otro compuesto de halo arilo o heteroarilo adecuado en un solvente adecuado, tal como butanol o dioxano o tolueno, en presencia de una base, tal como carbonato de potasio o carbonato de cesio, y un ligando adecuado, tal como N,N'-dimetiletilendiamina o Xanthphos, puede proporcionar 1 -fenilpirrolidinonas 5b. Los métodos adicionales para esta transformación incluyen otras variaciones de amidación catalizada por cobre de Ullmann y Buchwald o amidación catalizada por Pd de Buchwald según la naturaleza del anillo B, usando métodos conocidos por los expertos en el arte para estos tipos de acoplamientos. La posterior preparación de un enolato de litio y lactama y el tratamiento con una azida, tal como azida de trisilo, puede proporcionar el Intermediario 5c (ver, por ejemplo, J. Org. Chem. 2003, 68, 7219-7233). La reducción de azida a amina y la posterior protección de amina puede proporcionar el Intermediario 5d. El procedimiento químico descrito en los esquemas de reacción anteriores se puede usar para convertir este intermediario en los compuestos reivindicados en esta patente. Los compuestos racémicos se pueden separar usando SFC o HPLC quiral para proporcionar enantiómeros simples.
Esquema de reacción 5
Cul, K2CO
Ligando 1) Reducción
Figure imgf000026_0003
2) protección
Pd2 dba)3,
Ligando, CS2CO3
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Figure imgf000026_0004
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Los compuestos de la invención también se pueden sintetizar usando la vía que se muestra en el Esquema de reacción 6. La borilación catalizada por paladio del Intermediario 1c produce el Intermediario 6a. El acoplamiento mediado por paladio de unos haluros de arilo sustituidos de manera adecuada tales como 6b puede producir la lactama de biarilo 1e. El procedimiento químico descrito en los esquemas de reacción anteriores se puede usar para convertir este intermediario en los compuestos reivindicados en esta patente. Los compuestos racémicos se pueden separar usando SFC o HPLC quiral para proporcionar enantiómeros simples.
Esquema de reacción 6
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Otras características de la invención serán evidentes al analizar la siguiente descripción de las modalidades ilustrativas que se proporcionan para ilustrar la invención y no pretenden limitarla.
Excepto que se indique lo contrario, se usaron los siguientes métodos en los ejemplos. La purificación de los intermediarios y de los productos finales se realizó mediante cromatografía de fase normal o inversa. La cromatografía de fase normal se realizó con cartuchos de SiO2 previamente rellenados, que se eluyeron con gradientes de hexanos y acetato de etilo o DCM y MeOH, a menos que se indique lo contrario. La HPLC preparativa de fase inversa se llevó a cabo usando columnas C18 con UV 220 nm o detección por LCMS preparativa que se eluyeron con gradientes de solvente A (90 % de agua, 10 % de MeOH, 0,1 % de TFA) y solvente B (10 % de agua, 90 % de MeOH, 0,1 % de TFA) o con gradientes de solvente A (95 % de agua, 5 % de Acn, 0,1 % de TFA) y solvente B (5 % de agua, 95 % de ACN, 0,1 % de TFA) o con gradientes de solvente A (95 % de agua, 2 % de Acn, 0,1 % de HCOOH) y solvente B (98 % de Acn, 2 % de agua, 0,1 % de HCOOH) o con gradientes de solvente A (95 % de agua, 5 % de Acn, 10 mM de NH4OAc) y solvente B (98 % de ACN, 2 % de agua, 10 mM de NH4OAc) o con gradientes de solvente A (98 % de agua, 2 % de Acn, 0,1 % de NH4OH) y solvente B (98 % de Acn, 2 % de agua, 0,1 % de NH4OH).
Métodos de LC/MS que se usan en la caracterización de ejemplos. Se llevó a cabo HPLC/MS analítica de fase inversa en un sistema Waters Acquity acoplado a un espectrómetro en masa Waters MICROMASS® ZQ.
Método A: Gradiente lineal de 0 a 100 % de B durante 3 min, con 0,75 min de tiempo de retención a 100 % de B;
Visualización UV a 220 nm
Columna: Waters BEH C182,1 x 50 mm
Velocidad de flujo: 1,0 ml/min
Solvente A: 0,1 % de TFA, 95 % de agua, 5 % de Acn
Solvente B: 0,1 % de TFA, 5 % de agua, 95 % de Acn
Método B: Gradiente lineal de 0 a 100 % de B durante 3 min, con 0,75 min de tiempo de retención a 100 % de B;
Visualización UV a 220 nm
Columna: Waters BEH C182,1 x 50 mm
Velocidad de flujo: 1,0 ml/min
Solvente A: 10 mM de acetato de amonio, 95 % de agua, 5 % de Acn
Solvente B: 10 mM de acetato de amonio, 5 % de agua, 95 % de Acn
HPLC analítica: Métodos que se usan en la caracterización de los ejemplos
Método C: Ascentis Express C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 2,7 pm; solvente A: 95 % de agua, 5 % de Acn, 0,05 % de TFA; solvente B: 95 % de Acn, 5 % de agua, 0,1 % de TFA; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B durante 3 minutos, luego un mantenimiento de 1 minuto a 100 % de B; flujo: 1,1 ml/min.
Método D: Ascentis Express C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 2,7 pm; solvente A: 95 % de agua, 5 % de Acn con 10 mM de acetato de amonio; solvente B: 95 % de Acn, 5 % de agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B durante 3 minutos, luego un mantenimiento de 1 minuto a 100 % de B; flujo: 1,1 ml/min.
Método E: Columna Kinetex C18, 75 x 3 mm, partículas de 2,6 |jm; solvente A: 98 % de agua, 2 % de Acn con 10 mM de acetato de amonio; solvente B: 98 % de Acn, 2 % de agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 25 °C; gradiente: 20-100 % de B durante 4 minutos, luego un mantenimiento de 0,6 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; luego, gradiente: 100-20 % de B en 0,4 minutos; flujo: 1,5 ml/min, UV 220 nm.
Métodos de pureza quiral y SFC
Método I: Chiralpak AD-H, 250 x 4,6 mm, partículas de 5,0 jm ; % de CO2: 60 %; % de cosolvente: 40 % {0,2 % de DEA en IPA:Acn (1:1)}, flujo total: 4,0 g/min, contrapresión: 100 bar, temperatura: 25 °C, UV: 218 nm.
Método II: Chiralpak OD-H, 250 x 4,6 mm, partículas de 5,0 jm ; % de CO2: 60 %; % de cosolvente: 40 % {0,2 % de DEA en IPA:Acn (1:1)}, flujo total: 4,0 g/min, contrapresión: 104 bar, temperatura: 24,9 °C, UV: 287 nm.
Método III: Chiralpak OJ-H, 250 x 4,6 mm, partículas de 5,0; % de CO2: 60 %; % de cosolvente: 30 % (0,3 % de DEA en metanol), flujo total: 4,0 g/min, contrapresión: 101 bar, temperatura: 23,6 °C, UV: 272 nm.
Método IV: Chiralpak AS-H, 250 x 4,6 mm, partículas de 5,0 jm ; % de CO2: 60 %; % de cosolvente: 40 % (0,3 % de DEA en metanol), flujo total: 4,0 g/min, contrapresión: 102 bar, temperatura: 25,4 °C, UV: 272 nm.
Método V: Chiralcel OJ-H, 250 x 4,6 mm, partículas de 5,0 jm ; % de CO2: 60 %; % de cosolvente: 40 % (0,2 % de DEA en metanol), flujo total: 4,0 g/min, contrapresión: 102 bar, temperatura: 24,6 °C, UV: 272 nm.
Método VI: Luxcellulose-2, 250 x 4,6 mm, partículas de 5,0 jm ; % de CO2: 60 %; % de cosolvente: 35 % (0,2 % de DEA en metanol), flujo total: 3,0 g/min, contrapresión: 101 bar, temperatura: 23,6 °C, UV: 260 nm.
Método VII: Chiralcel aS-H, 250 x 4,6 mm, partículas de 5,0 jm ; % de CO2: 60 %; % de cosolvente: 40 % (0,2 % de DEA en metanol), flujo total: 4,0 g/min, contrapresión: 101 bar, temperatura: 24,4 °C, UV: 270 nm.
Método VIII: Chiralpak IC, 250 x 4,6 mm, partículas de 5,0 jm ; % de CO2: 60 %; % de cosolvente: 40 % (0,2 % de DEA en metanol), flujo total: 4,0 g/min, contrapresión: 101 bar, temperatura: 24,4 °C, UV: 270 nm.
Método IX: Columna: chiralpak IF (250 X 4,6 mm), 5 micrómetros, fase móvil: 0,2 % de DEA en etanol, flujo: 1,0 ml\min.
Método X: Columna: LUX AMYLOSE 2 (250 X 4,6 mm), 5 micrómetros, fase móvil: 0,2 % de DEA en nhexano:etanol: 5:95, flujo: 1,0 ml\min.
Método XI: Columna: CHIRALCEL OD-H (250 X 4,6 mm), 5 micrómetros, fase móvil: 0,2 % de DEA en nhexano:etanol: 70:30, flujo: 1,0 ml\min.
Método XII: Columna: CHIRAL PAK ID 250 X 4,6 mm), 5 micrómetros, fase móvil: 0,1 % de DEA en metanol, flujo: 1,0 ml/min.
RMN que se usa para la caracterización de los ejemplos. Los espectros de RMN 1H se obtuvieron con espectrómetros de la transformada de Fourier Bruker o JEOL® que funcionan con las siguientes frecuencias: RMN 1H: 400 MHz (Bruker o JEOL®) o 500 MHz (Bruker o JEOL®). RMN 13C: 100 MHz (Bruker o JEOL®). Los datos espectrales se informan en el formato de desplazamiento químico (multiplicidad, constantes de acoplamiento y cantidad de hidrógenos). Los desplazamientos químicos se especifican en ppm a campo más bajo de un estándar interno de tetrametilsilano (unidades de 8, tetrametilsilano=0 ppm) y/o con referencia a picos de solventes que, en los espectros de RMN 1H, aparecen a 2,49 ppm para CD2HSOCD3, 3,30 ppm para CD2HOD, 1,94 para CD3CN y 7,24 ppm para CHCh, y en los espectros de RmN 13C aparecen a 39,7 ppm para CD3SOCD3, 49,0 ppm para CD3OD y 77,0 ppm para CDCh. Todos los espectros de RMN 13C se sometieron a desacoplamiento protónico.
Intermediario 1: 3-aminopirrolidin-2-ona
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A una solución agitada de hexametildisilazano (11 ml, 523 mmol) en CH3CN (100 ml) a temperatura ambiente, se agregó una solución de diclorhidrato ácido DL-2,4-diaminobutírico (10 g, 52 mmol) en Acn (100 ml). La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 40 h. Luego, la mezcla de reacción cruda se vertió en MeOH helado (400 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y se evaporó a presión reducida. El sólido resultante se disolvió en CH2Cl2 (700 ml), y el residuo insoluble se retiró mediante filtración al vacío. Luego, el filtrado se concentró a presión reducida para obtener 3-aminopirrolidin-2-ona (4,1 g, 41 mmol, 78 % de rendimiento) como un sólido amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 7,59 (br, s, 2H), 3,23-3,10 (m, 1H), 3,09-3,03 (m, 2H), 2,23-2,22 (m, 1H), 1,70-1,57 (m, 1H).
Intermediario 2: (2-oxopirrolidin-3-il)carbamato de terc-butilo
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A una solución agitada de 3-aminopirrolidin-2-ona (4,0 g, 40 mmol) en metanol-trietilamina (130 ml, 9:1) en una atmósfera de argón a temperatura ambiente, se agregó anhídrido de Boc (9,6 ml, 41 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se calentó a reflujo durante dos horas. Luego, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Se agregó éter (50 ml) al residuo crudo, y el sólido se filtró a través de una ampolla de decantación de Buchner para obtener el Intermediario 2 (4,0 g, 20 mmol, 50 % de rendimiento) como un sólido marrón. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 7,69 (br, s, 1H), 6,99 (d, J=8,0 Hz, 1H), 4,06-3,96 (m, 1H), 3,19-3,10 (m, 2H), 2,29-2,19 (m, 1H), 1,89-1,76 (m, 1H), 1,35 (s, 9H).
Intermediario 3: (1-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-2-oxopirrolidin-3-il)carbamato de terc-butilo
Figure imgf000029_0001
A una solución agitada del Intermediario 2 (1,0 g, 5,0 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml), se agregaron 1,4-dibromo-2,3-difluorobenceno (1,6 g, 6,0 mmol) y Cs2CO3 (3,3 g, 10 mmol). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno durante 5 min y se cargó con Xantphos (0,29 g, 0,50 mmol) y Pd2(dba)3 (0,23 g, 0,25 mmol). La mezcla de reacción se volvió a purgar con nitrógeno durante 3 min y se calentó a 120 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró a través de una almohadilla de Celite, y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó usando cromatografía en columna (éter de petróleo-EtOAc) para obtener el Intermediario 3 (1,1 g, 2,8 mmol, 47 % de rendimiento) como un sólido marrón, MS(ESI) m/z: 391,2 (M+H)+, RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,61-7,59 (m, 1H), 7,35-7,28 (m, 2H), 4,39-4,28 (m, 1H), 3,82-3,64 (m, 2H), 2,42-2,31 (m, 1H), 2,10-1,97 (m, 1H), 1,40 (s, 9H).
Intermediario 4: (1-(2,3-difluoro-2'-(metilsulfonamido)-[1,1 ’-bifenil]-4-il)-2-oxopirrolidin-3-il)carbamato de terc-butilo
Figure imgf000029_0002
A una solución de Intermediario 3 (1,1 g, 2,1 mmol) en 1,4-dioxano-agua (11 ml, 10:1) a temperatura ambiente, se agregaron ácido (2-(metilsulfonamido)fenil)borónico (0,45 g, 2,1 mmol) y fosfato de potasio tribásico (0,74 g, 4,2 mmol). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno durante 5 min y se cargó con PdCh(dppf)-CH2Cl2 (0,17 g, 0,21 mmol). La mezcla de reacción se volvió a purgar con nitrógeno durante 3 min y se calentó a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró a través de una almohadilla de Celite, y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo-EtOAc) para obtener el Intermediario 4 (0,44 g, 0,91 mmol, 43 % de rendimiento) como un sólido marrón, MS(ESI) m/z: 482,2 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,13 (s, 1H), 7,53-7,44 (m, 2H), 7,38-7,29 (m, 4H), 7,24-7,17 (m, 1H), 4,36-4,31 (m, 1H), 3,86-3,69 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,41-2,37 (m, 1H), 2,10-2,02 (m, 1H), 1,41 (s, 9H).
Intermediario 5: clorhidrato de N-(4'-(3-amino-2-oxopirrolidin-1-il)-2',3'-difluoro-[1,1 ’-bifenil]-2-il)metansulfonamida A una solución enfriada con hielo de Intermediario 4 (440 mg, 0,91 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml), se agregó HCl 4 N en 1,4-dioxano (4,6 ml, 1 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El solvente se evaporó a presión reducida. El sólido gomoso se trituró con dietiléter (20 ml x 2) y se secó para obtener el Intermediario 5 (350 mg, 0,84 mmol, 92 % de rendimiento) como un sólido marrón.
MS(ESI) m/z: 418,2 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 59,18 (s, 1H), 8,71 (br, s, 3H), 7,55-7,47 (m, 2H), 7,45­ 7,24 (m, 4H), 4,33-4,25 (m, 1H), 3,97-3,85 (m, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,64-2,54 (m, 1H), 2,30-2,17 (m, 1H).
Intermediario 6: (R)-(2-oxopirrolidin-3-il)carbamato de terc-butilo
Figure imgf000030_0001
Se agregó anhídrido 1-propanfosfónico (50 % en EtOAc, 210 ml, 340 mmol) a una solución de ácido Boc-D-2,4-diaminobutírico (50 g, 230 mmol) y TEA (96 ml, 690 mmol) en DCM (1500 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche en nitrógeno. La mezcla de reacción se concentró al vacío, y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (MeOH/DCM). El producto se recristalizó con EtOAc/éter de petróleo para obtener el Intermediario 6 (32 g, 70 mmol, 70 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS(ESI) m/z: 201,2 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8=7,69 (s, 1H), 6,99 (br, d, J=9,0 Hz, 1H), 4,01 (q, J=9,0 Hz, 1H), 3,17­ 3,09 (m, 2H), 2,28-2,19 (m, 1H), 1,90-1,75 (m, 1H), 1,39 (s, 9H).
Intermediario 7: (R)-(1-(2,3-difluoro-4-bromofenil)-2-oxopirrolidin-3-il)carbamato de terc-butilo
Figure imgf000030_0002
Una mezcla de reacción de Intermediario 6 (20 g, 100 mmol), 2,3-difluoro-1,4-dibromobenceno (14 g, 110 mmol), fosfato de potasio tribásico (32 g, 150 mmol) y yoduro cuproso (7,6 g, 40 mmol) en 1,4-dioxano (250 ml) se purgó con nitrógeno durante 5 min. Se agregó N,N'-dimetiletilendiamina (5,5 ml, 50 mmol), y la mezcla de reacción se calentó en un tubo de presión a 65 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se filtró a través de Celite y se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (35 % de EtOAc en éter de petróleo) y se recristalizó (EtOAc/éter de petróleo) para obtener el Intermediario 7 (18 g, 39 mmol, 39 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS(ESI) m/z: 439,0 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8=7,54 (ddd, J=8,5, 6,3, 2,3 Hz, 1H), 7,09 (ddd, J=8,5, 6,3, 2,3 Hz, 1H), 5,16 (br, s, 1H), 4,41-4,30 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,79-3,69 (m, 1H), 2,85-2,73 (m, 1H), 2,17-2,05 (m, 1H), 1,48 (m, 9H).
Intermediario 8: óxido de (2-bromofenil)dimetilfosfina
Figure imgf000030_0003
En un tubo de presión, una mezcla de reacción de 1-bromo-2-yodobenceno (2,3 ml, 18 mmol), fosfato de potasio tribásico (5,6 g, 27 mmol) y Xantphos (0,61 g, 1,1 mmol) en DMF (40 ml) se desgasificó con argón durante 3 min. Se agregaron óxido de dimetilfosfina (1,7 g, 21 mmol) y PdOAc2 (0,20 g, 0,88 mmol). La mezcla se desgasificó con argón, se selló y se calentó durante 16 h a 110 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró a través de Celite y se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (CHCh/MeOH) para obtener el Intermediario 8 (2,1 g, 9,0 mmol, 51 % de rendimiento). MS(ESI) m/z: 233,0 (M+H)+. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8=7,97 (ddd, J=11,9, 7,8, 2,0 Hz, 1H), 7,76 (ddd, J=7,8, 3,9, 1,2 Hz, 1H), 7,65-7,44 (m, 2H), 1,83 (d, J=13,5 Hz, 6H).
Intermediario 9: (R)-(1-(2'-(dimetilfosforíl)-2,3-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxopirrolidin-3-il)carbamato de terc-butilo
Figure imgf000031_0001
Una mezcla de reacción de Intermediario 7 (15 g, 38 mmol), Intermediario 8 (11 g, 46 mmol), bispin (24 g, 96 mmol) y K3PO4 (24 g, 115 mmol) en 1,4-dioxano (250 ml) se purgó con argón durante 5 min. Se agregó aducto de PdCh(dppf)-CH2Ch (3,1 g, 3,8 mmol), y la mezcla se purgó de nuevo con argón y luego se agitó en un tubo de presión a 105 °C durante 24 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se filtró a través de Celite y se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (5 % de MeOH en CHCh) para obtener el Intermediario 9 (9,0 g, 19 mmol, 51 % de rendimiento). MS(ESI) m/z: 465,4 (M+H)+. RMN 1H (400 Mh z , DMSO-da) 8=7,92 (ddd, J=12,8, 7,6, 1,3 Hz, 1H), 7,70-7,49 (m, 2H), 7,41-7,23 (m, 4H), 4,54-4,23 (m, 1H), 3,87-3,70 (m, 2H), 2,44-2,37 (m, 1H), 2,21-2,00 (m, 1H), 1,51 (br. d., J=13,1 Hz, 6H), 1,42 (s, 9H).
Intermediario 10: clorhidrato de (R)-3-amino-1-(2'-(dimetilfosforíl)-2,3-difluoro-[1,1 '-bifenil]-4-il)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000031_0002
Se agregó HCl (4 M en 1,4-dioxano, 200 ml, 800 mmol) a una solución agitada de Intermediario 9 (34 g, 73 mmol) en 1,4-dioxano (500 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 3 h y se concentró a presión reducida para obtener el Intermediario 10 (28 g, 70 mmol, 95 % de rendimiento) que se usó en la siguiente etapa de síntesis sin purificación adicional. MS(ESI) m/z: 365,2 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8=8,62 (br, s, 3H), 7,95-7,81 (m, 1H), 7,68-7,57 (m, 2H), 7,39-7,32 (m, 2H), 7,31-7,24 (m, 1H), 4,33-4,19 (m, 1H), 3,94-3,84 (m, 2H), 2,61-2,53 (m, 1H), 2,25-2,15 (m, 1H), 1,53 (d, J=13,1 Hz, 6H).
Intermediario 11: (4-cloro-2-fluorofenil)carbamato de fenilo
Figure imgf000031_0003
Se agregó lentamente cloroformiato de fenilo (20 ml, 160 mmol) a una solución de 4-cloro-2-fluoroanilina (19 ml, 170 mmol) y piridina (35 ml, 430 mmol) en DCM (250 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó gradualmente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua. La mezcla se extrajo con DCM (3 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCl 0,5 N y 10 % de bicarbonato de sodio, se secaron en sulfato de sodio y se concentraron al vacío. El sólido se agitó en éter de petróleo (100 ml) durante 15 min, se filtró y se secó para obtener el Intermediario 11 (36 g, 40 mmol, 78 % de rendimiento). RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-d) 8=10,22-9,99 (m, 1H), 7,73 (br, t, J=8,7 Hz, 1H), 7,52 (dd, J=10,7, 2,1 Hz, 1H), 7,47-7,38 (m, 2H), 7,34-7,18 (m, 4H).
Intermediario 12: (2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)carbamato de fenilo
Figure imgf000032_0001
Se agregó lentamente cloroformiato de fenilo (4,5 ml, 36 mmol) a una solución de 2-fluoro-4-(trifluorometil) anilina (8,0 g, 45 mmol) y piridina (9,0 ml, 110 mmol) en DCM (80 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó gradualmente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua, y la mezcla se extrajo con DCM (3 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCl 0,5 N y 10 % de bicarbonato de sodio, se secaron en sulfato de sodio y se concentraron al vacío. El sólido se agitó en éter de petróleo (100 ml) durante 15 min, se filtró y se secó para obtener el Intermediario 11 (9,0 g, 30 mmol, 67 % de rendimiento). MS(ESI) m/z: 317,2 (M+NH4)+. RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-d) 8=10,43 (s, 1H), 8,04 (br, t, J=8,1 Hz, 1H), 7,75 (br, d, J=10,9 Hz, 1H), 7,60 (br, d, J=8,6 Hz, 1H), 7,52-7,38 (m, 2H), 7,36-7,21 (m, 3H).
Intermediario 13: (R)-1-(1-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-2-oxopirrolidin-3-il)-3-(2-fluoro-4-(trífluorometil)fenil)urea
Figure imgf000032_0002
Se agregó HCl (4 M en dioxano, 32 ml, 130 mmol) por goteo a una solución de Intermediario 7 (10 g, 26 mmol) en DCE (300 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El Intermediario crudo se disolvió en 1,4-dioxano (300 ml) y se enfrió hasta 0 °C. Se agregó DIEA (22 ml, 130 mmol) por goteo durante un período de 10 min, se agregó Intermediario 12 (6,9 g, 23 mmol), y la mezcla se agitó durante 12 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y el tapón de filtro se lavó con EtOAc. El filtrado se secó en sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (2 % de MeOH:DCM) para obtener el Intermediario 13 (12 g, 24 mmol, 95 % de rendimiento). MS(ESI) m/z: 496,0 (M+H)+.
Intermediario 14: (R)-1-(1-(2,3-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-2-oxopirrolidin-3-il)-3-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)urea
Figure imgf000032_0003
Una solución de Intermediario 13 (12 g, 24 mmol) y bispin (18 g, 73 mmol) en 1,4-dioxano (120 ml) se desgasificó con argón durante 5 min. Se agregó PdCh(dppf)-CH2Ch (4,0 g, 4,8 mmol), y la mezcla de reacción se calentó lentamente hasta 110 °C y se agitó durante 16 h. La mezcla se filtró a través de Celite, y el tapón se lavó con EtOAc. El filtrado se secó en sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para obtener el Intermediario 14 (13 g, 24 mmol, 99 % de rendimiento). MS(ESI) m/z: 544,2 (M+H)+.
Intermediario 15: óxido de (3-bromopiridin-2-il)dimetilfosfina
Figure imgf000033_0001
A una solución agitada de 3-bromo-2-yodopiridina (5,0 g, 18 mmol) en DMF (5 ml), se agregaron óxido de dimetilfosfina (1,7 g, 21 mmol) y K3PO4 (4,1 g, 19 mmol). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno durante 5 min y se cargó con Xantphos (1,0 g, 1,8 mmol) y Pd(OAc)2 (0,20 g, 0,88 mmol). La mezcla de reacción se volvió a purgar con nitrógeno durante 3 min y se calentó a 100 °C durante 9 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentró a presión reducida. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna (5 % de MeOH-CHCh) para obtener el Intermediario 15 (2,7 g, 12 mmol, 66 % de rendimiento) como un líquido marrón. MS(ESI) m/z: 234,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5=8,72 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,23-8,20 (m, 1 H), 7,53-7,49 (m, 1 H), 1,66 (d, J=13,6 Hz, 6 H).
Intermediario 16: Óxido de (2-bromo-6-fluorofenil)dimetilfosfina
Figure imgf000033_0002
A una solución agitada de 1-bromo-3-fluoro-2-yodobenceno (2,0 g, 6,7 mmol) en 1,4-dioxano (15 ml), se agregaron óxido de dimetilfosfina (0,62 g, 8,0 mmol) y K3PO4 (1,6 g, 7,3 mmol). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno durante 5 min y se cargó con Xantphos (0,39 g, 0,67 mmol) y Pd2(dba)3 (0,30 g, 0,33 mmol). La mezcla de reacción se volvió a purgar con nitrógeno durante 3 min y se calentó a 100 °C durante 9 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentró a presión reducida. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna (0-100 % de EtOAc-hexano, y luego 3 % de MeOH-CHCh) para obtener el Intermediario 16 (0,33 g, 1,3 mmol, 20 % de rendimiento) como un sólido amarillo. MS(ESI) m/z: 250,9 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5=7,63 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,52 (td, J=8,0, 6,0 Hz, 1H), 7,43-7,28 (m, 1H), 1,87 (d, J=16,6 Hz, 3H), 1,86 (d, J=16,6 Hz, 3H).
Intermediario 17: óxido de dietilfosfina
Figure imgf000033_0003
A una solución agitada de bromuro de etilmagnesio 2 M (330 ml, 650 mmol) en THF a temperatura ambiente, se agregó fosfonato de dietilo (30 g, 220 mmol), y la mezcla se agitó durante 2 horas más. Luego, se agregó una solución fría de K2CO3 (90 g, 650 mmol) en agua (120 ml), y la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se concentró a presión reducida y se azeotropó con tolueno (20 ml x 3). El material crudo se diluyó con DCM (100 ml), se filtró a través de una almohadilla de algodón y se concentró a presión reducida para obtener el Intermediario 17 (12 g, 110 mmol, 52 % de rendimiento) como un líquido amarillento. MS(ESI) m/z: 107,2 [M+H]+.
Intermediario 18: Óxido de (2-bromofenil)dietilfosfina
Figure imgf000033_0004
A una solución agitada de 1-bromo-2-yodobenceno (10 g, 35,3 mmol) en DMF (50 ml), se agregaron óxido de dietilfosfina (4,5 g, 42 mmol) y K3PO4 (15 g, 71 mmol). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno durante 5 min y se cargó con Xantphos (1,0 g, 1,8 mmol) y acetato de paladio (II) (0,40 g, 1,8 mmol). La mezcla de reacción se volvió a purgar con nitrógeno durante 3 min, se calentó a 100 °C y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró a través de una almohadilla de Celite, y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (MeOH-EtOAc) para obtener el Intermediario 18 (3,2 g, 12 mmol, 35 % de rendimiento) como un líquido amarillento. MS(ESI) m/z: 263,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5=8,05-7,94 (m, 1H), 7,79-7,68 (m, 2H), 7,64-7,48 (m, 1H), 2,26-2,03 (m, 4H), 0,93 (td, J=17,4, 7,7 Hz, 6H).
Intermediario 19: (2-bromofenil)fosfonato de dimetilo
Figure imgf000034_0001
A una solución agitada de 2-bromofenil trifluorometanosulfonato (2,0 g, 6,6 mmol) en tolueno (100 ml), se agregaron dimetil fosfonato (1,1 g, 9,8 mmol) y DIEA (1,7 ml, 9,8 mmol), La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno durante 5 min y se cargó con 1,3-bis(difenilfosfino)propano (0,14 g, 0,33 mmol) y acetato de paladio (II) (0,04 g, 0,17 mmol). La mezcla de reacción se volvió a purgar con nitrógeno durante 3 min y se calentó a 110 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró a través de una almohadilla de Celite, y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto se purificó mediante cromatografía flash (5-10 % de MeOH en cloroformo) para obtener el Intermediario 19 (1,2 g, 3,6 mmol, 55 % de rendimiento) como un líquido incoloro. MS(ESI) m/z: 267,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5=8,02-8,00 (m, 1 H) 7,70-7,69 (m, 1 H) 7,43-7,41 (m, 2 H) 3,83-3,73 (m, 6 H).
Intermediario 20: (2-bromofenil)(metil)fosfinato de etilo
Figure imgf000034_0002
A una solución agitada de 1-bromo-2-yodobenceno (1,0 g, 3,5 mmol) en DMF (5 ml), se agregaron metilfosfonito de dietilo (0,58 g, 4,2 mmol) y K3PO4 (2,3 g, 11 mmol), La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno durante 5 min y se cargó con Xantphos (0,21 g, 0,35 mmol) y acetato de paladio (II) (0,040 g, 0,18 mmol). La mezcla de reacción se volvió a purgar con nitrógeno durante 3 min y se calentó a 110 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró a través de una almohadilla de Celite, y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash (éter de petróleo-EtOAc) para obtener el Intermediario 20 (0,35 g, 1,3 mmol, 38 % de rendimiento) como un líquido marrón. MS(ESI) m/z: 263,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5=8,18-8,13 (m, 1 H) 7,67-7,65 (m, 1 H) 7,64-7,38 (m, 2 H) 4,07- 4,03 (m, 1 H) 3,85-3,80 (m, 1 H) 1,86 (d, J=15,0 Hz, 3H), 1,32 (t, J=7,2 Hz, 3H).
Intermediario 21: 4-bromo-3-ciclopropil-2-fluoroanilina
Figure imgf000034_0003
A una solución enfriada con hielo de 3-ciclopropil-2-fluoroanilina (0,85 g, 5,6 mmol) en DMF (11 ml) en una atmósfera de argón a temperatura ambiente, se agregó NBS (1,0 g, 5,6 mmol). La mezcla de reacción se calentó gradualmente hasta temperatura ambiente durante 3 h y se inactivó con Na2S2O3 acuoso (10 ml). La mezcla bifásica se extrajo con EtOAc (30 ml x 2). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (15 ml x 2), se secó en Na2SO4, se concentró a presión reducida y se purificó a través de cromatografía en columna flash (25 % de EtOAc-éter de petróleo) para obtener el Intermediario 21(1,2 g, 5,0 mmol, 89 % de rendimiento) como un líquido naranja. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5=7,11 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,51 (t, J=8,8 Hz, 1H), 3,67 (br s, 2H), 1,80 (tt, J=8,6 , 5,7 Hz, 1H), 1,07­ 0,82 (m, 4H).
Intermediario 22: (1-(4-bromo-3-cidopropil-2-fluorofenil)-2-oxopirrolidin-3-il)carbamato de terc-butilo
Figure imgf000034_0004
A una solución agitada de Intermediario 21 (1,1 g, 4,8 mmol) en Acn (10 ml) a 0 °C en nitrógeno, se agregó K3PO4(1,0 g, 4,8 mmol). La mezcla resultante se trató con cloruro de 2,4-dibromobutanoílo (0,60 ml, 4,5 mmol) y se agitó durante 2 h. Luego, se agregó K2CO3 (2,0 g, 14 mmol), y la mezcla se agitó durante 16 h. El sólido se filtró a través de una almohadilla de Celite, y la almohadilla se lavó con Acn (15 ml x 2). El filtrado se evaporó parcialmente, se agregó amoníaco (ac., 10 ml, 460 mmol), y la mezcla se agitó a 40 °C durante 16 h. La mezcla se extrajo con EtOAc (20 ml x 3) y se lavó con salmuera (20 ml). Los orgánicos combinados se secaron en Na2SO4 y se evaporaron para obtener 3-amino-1-(4-bromo-3-ciclopropil-2-fluorofenil)pirrolidin-2-ona cruda (1,0 g, 3,2 mmol, 67 % de rendimiento), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
A una solución agitada de 3-amino-1-(4-bromo-3-ciclopropil-2-fluorofenil)pirrolidin-2-ona en DCM (15 ml) en una atmósfera de argón a temperatura ambiente, se agregaron TEA (0,98 ml, 7,0 mmol) y (Boc)2O (0,90 ml, 3,9 mmol), La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Luego, la mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl saturado acuoso (20 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron en Na2SO4, se concentraron a presión reducida y se purificaron mediante cromatografía flash (20 % de EtOAc-éter de petróleo) para obtener el Intermediario 22 (1,0 g, 2,4 mmol, 69 % de rendimiento) como un sólido gomoso amarillento. MS(ESI) m/z: 413,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5=7,38 (dd, J=8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,14-7,09 (m, 1H), 5,18 (br, s, 1H), 4,37-4,33 (m, 1H), 3,86-3,74 (m, 1H), 3,69-3,62 (m, 1H), 2,79-2,75 (m, 1H), 2,15-2,01 (m, 1H), 1,80 (tt, J=8 ,6 , 5,7 Hz, 1H), 1,48 (s, 9H), 1,14-1,01 (m, 2H), 0,91-0,84 (m, 2H).
Intermediario 23: (1-(2-ddopropil-2'-(dimetilfosforíl)-3-fluom-[1,V-bifenil]-4-il)-2- oxopirrolidin-3-il)carbamato de tercbutilo
Figure imgf000035_0001
A una solución de Intermediario 22 (0,50 g, 1,2 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) a temperatura ambiente, se agregaron óxido de (2-bromofenil)dimetilfosfina (0,42 g, 1,8 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (0,92 g, 3,6 mmol) y K2CO3 (0,42 g, 3,0 mmol). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno durante 5 min y luego se cargó con PdCh(dppf).DCM (0,090 g, 0,12 mmol). La mezcla de reacción se volvió a purgar con nitrógeno durante 3 min y se calentó a 100 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró a través de una almohadilla de Celite, y el filtrado se concentró a presión reducida. El Intermediario crudo se purificó mediante cromatografía flash (MeOH-CHCh) para obtener el Intermediario 23 (0,30 g, 0,62 mmol, 51 % de rendimiento) como un sólido naranja. MS(ESI) m/z: 487,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5=8,25-8,10 (m, 1H), 7,62-7,48 (m, 2H), 7,33-7,21 (m, 2H), 7,07-6,95 (m, 1H), 5,26-5,10 (m, 1H), 4,48-4,27 (m, 1H), 3,93-3,79 (m, 1H), 3,79-3,67 (m, 1H), 2,88-2,74 (m, 1H), 2,20-2,01 (m, 1H), 1,54-1,37 (m, 16H), 1,04-0,85 (m, 2H), 0,73-0,68 (m, 2H).
Intermediario 24: clorhidrato de 3-amino-1-(2-ddopropil-2'-(dimetilfosforíl)-3-fluoro-[1,1 '-bifenil]-4-il)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000035_0002
A una solución enfriada con hielo de Intermediario 23 (0,33 g, 0,68 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) en una atmósfera de argón a temperatura ambiente, se agregó HCl 4 M en 1,4-dioxano (3,0 ml, 12 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El solvente se evaporó a presión reducida para obtener un sólido gomoso. El producto crudo se trituró con éter de petróleo (10 ml x 2) y se secó para obtener el Intermediario 24 (0,26 mg, 0,67 mmol, 99 % de rendimiento) como un sólido gomoso marrón. MS(ESI) m/z: 387,1 [M+H]+.
Intermediario 25: (1-(4-bromo-3-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)-2-oxopirrolidin-3-il)carbamato de terc-butilo
Figure imgf000036_0001
A una solución agitada de 4-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometil)anilina (0,70 g, 2,7 mmol) en Acn (10 ml) a 0 °C en nitrógeno, se agregó K3PO4 (0,58 g, 2,7 mmol). La mezcla resultante se trató con cloruro de 2,4-dibromobutanoílo (0,29 ml, 2,2 mmol) y se agitó durante 2 h. Luego, se agregó K2CO3(1,1 g, 8,1 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite, y la almohadilla se lavó con Acn (15 ml x 2). El filtrado se evaporó parcialmente, y se agregó amoníaco (ac.) (10 ml, 462 mmol). La mezcla se agitó a 40 °C durante 16 h y luego se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Los combinados orgánicos se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron en Na2SO4 y se evaporaron para obtener 3-amino-1-(4-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-2-ona cruda (0,88 g, 2,6 mmol, 95 % de rendimiento), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
A una solución agitada de 3-amino-1-(4-bromo-3-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-2-ona cruda en DCM (15 ml) en una atmósfera de argón a temperatura ambiente, se agregaron TEA (3,7 ml, 26 mmol) y (Boc)2O (3,4 ml, 15 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas y luego se inactivó con NH4Cl saturado acuoso (20 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron en Na2SO4, se concentraron a presión reducida y se purificaron mediante cromatografía en columna (30 % de EtOAc-éter de petróleo) para obtener el Intermediario 25 (4,8 g, 11 mmol, 82 % de rendimiento) como un sólido gomoso amarillento. MS(ESI) m/z: 442,8 [M+H]+. RMN 1H (300 MHz, CDCh) 5=7,82 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,02 (br, d, J= 8,7 Hz, 1H), 5,23-5,05 (m, 1H), 4,43-4,23 (m, 1H), 3,80-3,53 (m, 2H), 2,89-2,68 (m, 1H), 2,21-2,03 (m, 1H), 1,47 (s, 9H).
Intermediario 26: (1-(2'-(dimetilfosforíl)-2-fluoro-3-(trífluorometil)-[1,1 ’-bifenil]-4-il)-2-oxopirrolidin-3-il)carbamato de terc-butilo
Figure imgf000036_0002
A una solución de Intermediario 25 (0,60 g, 1,4 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) a temperatura ambiente, se agregaron óxido de (2-bromofenil)dimetilfosfina (0,41 mg, 1,8 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (0,52 g, 2,0 mmol) y K2CO3 (0,56 mg, 4,1 mmol). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno durante 5 min y luego se cargó con PdCh(dppf).DCM (56 mg, 0,070 mmol). La mezcla de reacción se volvió a purgar con nitrógeno durante 3 min y se calentó a 100 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró a través de una almohadilla de Celite, y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc/éter de petróleo) para obtener el Intermediario 26 (0,30 g, 0,58 mmol, 43 % de rendimiento) como un sólido naranja. MS(ESI) m/z: 515,1
Intermediario 27: clorhidrato de 3-amino-1-(2'-(dimetilfosforil)-2-fluoro-3-(trifluorometil)-[1,1 '-bifenil]-4-il)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000037_0001
A una solución enfriada con hielo de Intermediario 26 (0,30 g, 0,58 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) en una atmósfera de argón a temperatura ambiente, se agregó HCl 4 M en 1,4-dioxano (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El solvente se evaporó a presión reducida. El sólido se trituró con éter de petróleo (10 ml x 2) y se secó para obtener el Intermediario 27 (0,20 g, 0,48 mmol, 83 % de rendimiento) como un sólido gomoso marrón. MS(ESI) m/z: 415,1 [M+H]+.
Intermediario 28: (S)-1-(4-bromo-2,3-difluorofenil) -5-(hidroximetil) pirrolidin-2-ona
Figure imgf000037_0002
A una solución de (S)-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona(1,0 g, 8,7 mmol) en 1,4-dioxano (15 ml) a temperatura ambiente, se agregaron 1,4-dibromo-2,3-difluorobenceno (2,4 g, 8,7 mmol), K3PO4 (3,7 g, 17 mmol) y N,N'-dimetiletilendiamina (0,15 g, 1,7 mmol). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno durante 5 min y luego se cargó con yoduro de cobre (I) (0,17 g, 0,87 mmol). La mezcla de reacción se volvió a purgar con nitrógeno durante 3 min y se calentó a 95 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró a través de una almohadilla de Celite, y el filtrado se concentró a presión reducida. El compuesto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (3 % de MeOH-CHCh) para obtener el Intermediario 28 (0,80 g, 2,6 mmol, 30 % de rendimiento) como un sólido amarillento. MS(ESI) m/z: 305,9 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5=7,59 (ddd, J=8,8, 7,0, 2,3 Hz, 1H), 7,24 (ddd, J=9,0, 7,0, 2,0 Hz, 1H), 4,80 (t, J=5,0 Hz, 1H), 4,20-4,04 (m, 1H), 3,37 (dd, J=5,0, 4,0 Hz, 2H), 2,56-2,45 (m, 1H), 2,43-2,35 (m, 1H), 2,25-2,18 (m, 1H), 2,07-1,95 (m, 1H).
Intermediario 29: (S)-1-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-5-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000037_0003
A una solución agitada de Intermediario 28 (0,80 g, 2,6 mmol) en DCM (10 ml) en una atmósfera de argón a temperatura ambiente, se agregaron TEA (0,55 ml, 3,9 mmol) y cloruro de terc-butildimetilsilil (0,43 g, 2,9 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl saturado acuoso (20 ml) y se extrajo con DCM (20 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron en Na2SO4, se concentraron a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (15 % de EtOAc-éter de petróleo) para obtener el Intermediario 29 (0,85 g, 2,0 mmol, 77 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS(ESI) m/z: 420,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5=7,35 (m, 1H), 7,15-7,05 (m, 1H), 4,24-4,17 (m, 1H), 3,62-3,49 (m, 2H), 2,69 -2 ,63 (m, 1H), 2,54-2,50 (m, 1H), 2,41-2,26 (m, 1H), 2,14-2,03 (m, 1H), 0,84 (s, 9H), -0,02 (s, 3H), -0,05 (s, 3H).
Intermediario 30: (3R,5S)-3-azido-1-(4-bromo-2,3-difluorofenil-5-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000038_0001
A una solución agitada de Intermediario 29 (1,0 g, 2,4 mmol) en THF (20 ml) a -78 °C, se agregó diisopropilamida de litio (1,8 ml, 3,6 mmol), y la agitación continuó durante 30 min. Luego, una solución de 2,4,6-triisopropilbencensulfonil azida (1,0 g, 3,3 mmol) en THF (5 ml) se agregó mediante una cánula en la mezcla, y la mezcla se agitó durante 4 h. Luego, la mezcla de reacción se inactivó con NaHCO3 acuoso saturado (2 ml) y se calentó gradualmente hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (40 ml), se lavó con H2O (10 ml x 2) y salmuera (20 ml), se secó en Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (15 % EtOAc-éter de petróleo, columna de 40 g) para obtener el Intermediario 30 (0,85 g, 1,8 mmol, 77 % de rendimiento) como un sólido naranja. MS(ESI) m/z: 461,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5=7,65 (ddd, J=9,0, 7,0, 2,0 Hz, 1H), 7,36-7,28 (m, 1H), 4,72-4,64 (m, 1H), 4,33-4,24 (m, 1H), 3,63-3,52 (m, 2H), 2,48-2,28 (m, 1H), 2,14 (dt, J=13,3, 8,7 Hz, 1H), 0,91-0,66 (m, 9H), -0,06 (s, 3H), -0,08 (s, 3H).
Intermediario 31: ((3R,5S)-1-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-5-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-2-oxopirrolidin-3-il)carbamato de terc-butilo
Figure imgf000038_0002
A una solución agitada de Intermediario 30 (0,85 g, 1,8 mmol) en THF (8 ml), se agregaron trifenilfosfina (0,73 g, 2,8 mmol) y H2O (0,8 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y se calentó a 65 °C durante 6 h. El solvente se evaporó a presión reducida y se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. A una solución agitada de (5S)-3-amino-1-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-5-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)pirrolidin-2-ona cruda en DCM (5 ml) en una atmósfera de argón a temperatura ambiente, se agregaron anhídrido de Boc (0,84 ml, 3,6 mmol) y TEA (0,75 ml, 5,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Luego, la mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl saturada acuosa (15 ml) y se extrajo con CHCh (20 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron en Na2SO4, se concentraron a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (15 % de EtOAc-éter de petróleo) para obtener el Intermediario 31 (0,80 g, 1,5 mmol, 83 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS(ESI) m/z: 535,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5= 7,41-7,32 (m, 1H), 7,15-7,01 (m, 1H), 5,02-5,22 (m, 1H), 4,73-4,61 (m, 1H), 4,52-4,43 (m, 1H), 4,21-4,10 (m, 1H), 3,61-3,52 (m, 1H), 2,63-2,51 (m, 1H), 2,35-2,31 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 0,84 (s, 9H), -0,06 (s, 3H), -0,08 (s, 3H).
Intermediario 32: ((3R,5S)-5-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-1-(2'-(dimetilfosforíl)-2,3-difluom-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxopirrolidin-3-il)carbamato de terc-butilo
Figure imgf000038_0003
A una solución agitada de Intermediario 31 (0,80 g, 1,49 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml), se agregaron óxido de (2-bromofenil)dimetilfosfina (0,52 g, 2,2 mmol), bis(pinacolato)diboro(1,1 g, 4,5 mmol) y K2CO3 (0,42 mg, 3,0 mmol). La mezcla de reacción se purgó con argón durante 5 min y se cargó con aducto de PdCh(dppf)-CH2Cl2 (0,13 mg, 0,15 mmol). La mezcla de reacción se volvió a purgar con nitrógeno durante 3 min y se calentó a 100 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró a través de una almohadilla de Celite, y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (MeOH/CHCh) para obtener el Intermediario 32 (0,40 g, 0,66 mmol, 44 % de rendimiento) como un sólido marrón. Ms (ESI) m/z: 609,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5=8,01-7,97 (m, 1H), 7,85-7,81 (m, 1H), 7,80-7,64 (m, 2H), 7,59-7,27 (m, 3H), 4,66-4,56 (m, 1H), 4,42-4,33 (m, 1H), 3,76-3,55 (m, 2H), 2,46-2,28 (m, 2H), 1,54-1,39 (m, 15H), 0,84 (s, 9H), 0,06 (s, 3H), -0,08 (s, 3H),
Intermediario 33: clorhidrato de (3R,5S)-3-amino-1-(2'-(dimetilfosforil)-2,3-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000039_0001
A una solución enfriada con hielo del Intermediario 32 (0,40 g, 0,66 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) en una atmósfera de argón a temperatura ambiente, se agregó HCl 4 M en 1,4-dioxano (2,5 ml, 10 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El solvente se evaporó a presión reducida, y el sólido gomoso se volvió a triturar con EtOAc (10 ml x 2) y se secó para obtener el Intermediario 33 (0,22 g, 0,56 mmol, 85 % de rendimiento) como un sólido marrón. MS(ESI) m/z: 395,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5=7,97-7,88 (m, 1H), 7,82-7,72 (m, 1H), 7,69­ 7,47 (m, 2H), 7,43-7,25 (m, 2H), 4,35-4,29 (m, 2H), 4,11-3,86 (m, 4H), 3,55-3,34 (m, 2H), 2,48-2,27 (m, 2H), 1,52 (br d, J=13,1 Hz, 6H).
Intermediario 34: 1-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-5-metilpirrolidin-2-ona
Figure imgf000039_0002
A una solución de 5-metilpirrolidin-2-ona racémica(1,0 g, 10 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) a temperatura ambiente, se agregaron 1,4-dibromo-2,3-difluorobenceno (3,3 g, 12 mmol), K3PO4 (4,3 g, 20 mmol) y W,W-dimetiletilendiamina (0,18 g, 2,0 mmol). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno durante 5 min y luego se cargó con yoduro de cobre (I) (0,19 g, 1,0 mmol). La mezcla de reacción se volvió a purgar con nitrógeno durante 3 min y se calentó a 80 °C durante 6 h. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró a través de una almohadilla de Celite, y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo-EtOAc) para obtener el Intermediario 34 (0,90 g, 3,1 mmol, 31 % de rendimiento) como un líquido marrón. MS(ESI) m/z: 291,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5=7,38-7,01 (m, 1 H), 6,99-6,96 (m, 1 H), 4,24-4,20 (m, 1H), 2,62­ 2,51 (m, 2 H), 2,50-2,38 (m, 1 H), 1,81-1,76 (m, 1 H), 1,17 (d, J=6,4 Hz, 3H).
Intermediario 35: 3-azido-1-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-5-metilpirrolidin-2-ona
Figure imgf000039_0003
A una solución agitada de Intermediario 34 (0,20 g, 0,69 mmol) en THF (3 ml) a -78 °C, se agregó diisopropilamida de litio (0,69 ml, 1,4 mmol), y la agitación continuó durante 40 min. Luego, una solución de 2,4,6-trMsopropilbencensulfonil azida (0,26 g, 0,83 mmol) en THF (2 ml) se agregó mediante una cánula en la mezcla, y la mezcla se agitó durante 4 h. La mezcla luego se inactivó con NH4Cl acuoso saturado (10 ml), se calentó gradualmente hasta temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc (20 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron en Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (12 % de EtOAc-éter de petróleo) para obtener el Intermediario 35 (0,10 g, 0,21 mmol, 31 % de rendimiento) como un sólido naranja. MS(ESI) m/z: 331,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, cD ch) 5=7,40-7,36 (m, 1 H), 7,04-6,98 (m, 1 H), 4,36-4,31 (m, 1H), 4,26-4,21 (m, 1H), 2,32-2,26 (m, 1 H), 2,14-2,043 (m, 1 H), 1,16 (d, J=6,4 Hz, 3 H).
Intermediario 36: (1-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-5-metil-2-oxopirrolidin-3-il)carbamato de terc-butilo
Figure imgf000040_0001
A una solución agitada de 3-azido-1-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-5-metilpirrolidin-2-ona (1,5 g, 4,5 mmol) en THF (21 ml), se agregaron trifenilfosfina (2,4 g, 9,1 mmol) y agua (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y se calentó hasta 65 °C durante 6 h. El solvente se evaporó a presión reducida, y el producto crudo usado se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
A una solución agitada de 3-amino-1-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-5-metilpirrolidin-2-ona cruda en DCM (20 ml) en una atmósfera de argón a temperatura ambiente, se agregaron TEA (0,82 ml, 5,9 mmol) y anhídrido de Boc (1,4 ml, 5,9 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Luego, la mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl saturada acuosa (25 ml) y se extrajo con CHCh (30 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (25 ml), se secaron en Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (50 % de EtOAc-éter de petróleo) para obtener el Intermediario 36 (1,3 g, 3,2 mmol, 82 % de rendimiento) como un sólido marrón. MS(ESI) m/z: 405,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCÍ3) 5=7,39-7,26 (m, 1 H), 7,0-6,99 (m, 1 H), 5,29-5,07 (m, 1H), 4,58-4,31 (m, 1 H), 4,30-4,13 (m, 1 H), 2,51-2,04 (m, 1 H), 1,81 -1,76 (m, 1 h ), 1,45 (s, 9 H), 1,30-1,15 (m, 3 H). (mezcla de diastereómeros)
Intermediario 37: (1-(2'-(dimetilfosforil)-2,3-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-5-metil-2-oxopirrolidin-3- il)carbamato de tercbutilo
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A una solución agitada de Intermediario 36(1,0 g, 2,5 mmol) en 1,4-dioxano (15 ml), se agregaron óxido de (2-bromofenil)dimetilfosfina (0,58 g, 2,5 mmol), bis(pinacolato)diboro(1,9 g, 7,4 mmol) y K2CO3 (1,0 g, 7,4 mmol). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno durante 5 min y se cargó con aducto de PdCh(dppf)-CH2Cl2 (0,20 g, 0,25 mmol). La mezcla de reacción se volvió a purgar con nitrógeno durante 3 min y se calentó a 110 °C durante 15 h. La mezcla se enfrió, se filtró a través de una almohadilla de Celite, y el filtrado se concentró a presión reducida. El compuesto crudo se purificó mediante cromatografía flash (MeOH/CDCh) para obtener el Intermediario 37 (0,70 g, 1,5 mmol, 59 % de rendimiento) como un sólido marrón. Ms (ESI) m/z: 479,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5=7,78-7,73 (m, 1H), 7,62-7,51 (m, 3H), 7,37-7,28 (m, 1H), 7,23-7,18 (m, 1H), 5,31-5,11 (m, 1H), 4,59-4,24 (m, 2H), 2,58-2,32 (m, 1H), 1,77-1,74 (m, 3H), 1,65-1,49 (m, 13H), 1,30-1,23 (m, 3H). (mezcla de diastereómeros)
Intermediario 38: clorhidrato de 3-amino-1-(2'-(dimetilfosforil)-2,3-difluoro-[1,1 '-bifenil]-4-il)-5-metilpirrolidin-2-ona
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A una solución enfriada con hielo de Intermediario 37 (0,70 g, 1,5 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) en una atmósfera de argón, se agregó HCl 4 M (7,3 ml, 29 mmol) en 1,4-dioxano y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El solvente se evaporó a presión reducida para obtener el Intermediario 38 (0,50 g, 1,2 mmol, 82 % de rendimiento) como un líquido marrón. MS(ESI) m/z: 379,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5=7,78-7,73 (m, 1H), 7,62-7,51 (m, 3H), 7,37-7,28 (m, 1H), 7,23-7,18 (m, 1H), 5,38-4,98 (m, 3H), 4,59-4,42 (m, 2H), 2,58-2,29 (m, 1H), 1,71-1,63 (m, 3H), 1,55-1,49 (m, 4H), 1,30-1,23 (m, 3H).
Ejemplo 1: (R)-N-(4'-(3-(3-(4-dorofenil)ureido)-2-oxopirrolidin-1-il)-2',3'-difluoro-[1,1 ’-bifenil]-2-il)metansulfonamida
Figure imgf000041_0002
A una solución agitada de Intermediario 5 (50 mg, 0,12 mmol), en DCE (2 ml) en nitrógeno a temperatura ambiente, se agregaron secuencialmente DIPEA (0,084 ml, 0,48 mmol) y 1-cloro-4-isocianatobenceno (22,0 mg, 0,144 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua helada, salmuera, se secó en Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El compuesto crudo se purificó mediante cromatografía de fase inversa y luego HPLC quiral para obtener el Ejemplo 1 (16 mg, 0,028 mmol, 24 %). RT=1,732 min, 94,2 %, (Método C); MS(ESI) m/z: 535,1 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 59,17 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,58 -7,29 (m, 10H), 4,64-4,48 (m, 1H), 3,96 -3,82 (m, 1H), 3,81-3,66 (m, 1H), 2,74 (s, 3H), 2,59-2,55 (m, 1H), 2,20-2,07 (m, 1H).
Ejemplo 25: (R)-1-(4-cloro-2-fluorofenil)-3-(1-(2 ’-(dimetilfosforil)-2,3-difluoro-[1,1 ’-bifenil]-4-il)-2-oxopirrolidin-3-il)urea
Figure imgf000041_0003
Se agregó DIEA (61 ml, 350 mmol) a una solución de Intermediario 10 (28 g, 70 mmol) en DCE (560 ml) lentamente a 0 °C. Luego de agitar durante 2 min, se agregó el Intermediario 11 (17 g, 63 mmol), y la mezcla de reacción se calentó lentamente hasta 50 °C y se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (5 % de MeOH en DCM). El producto se purificó mediante HPLC preparativa, se lavó con agua y se secó para obtener el Ejemplo 25 (29 g, 54 mmol, 78 % de rendimiento) como un sólido blanco.
Ejemplo 57: (R)-1-(1-(2'-(dimetilfosforil)-2,3-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxopirrolidin-3-il)-3-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)urea
Figure imgf000042_0001
Se agregó DIEA (5,5 ml, 6,2 mmol) a una solución de Intermediario 10 (2,5 g, 6,2 mmol) en DCE (70 ml) lentamente a 0 °C. Luego de agitar durante 2 min, se agregó el Intermediario 12 (1,7 g, 5,6 mmol), y la mezcla de reacción se calentó lentamente hasta 50 °C y se agitó durante 8 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (6,5 % de MeOH en DCM). El producto se purificó mediante HPLC preparativa, se lavó con agua y se secó para obtener el Ejemplo 57 (2,2 g, 3,9 mmol, 62 % de rendimiento) como un sólido blanco.
Ejemplo 73: (R)-1-(1-(4-(2-(dimetilfosforil)piridin-3-il)-2,3-difluorofenil)-2-oxopirrolidin-3-il)-3-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)urea
Figure imgf000042_0002
A una solución de Intermediario 14 (13 g, 24 mmol) e Intermediario 15 (5,6 g, 24 mmol) en 1,4 dioxano (260 ml) y agua (26 ml) se agregaron fosfato de potasio (10 g, 48 mmol) y PdCh(dppf)-CH2Cl2 (2,0 g, 2,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min, se elevó lentamente hasta 110 °C y se agitó durante 12 h. La mezcla se filtró a través de Celite, y el tapón se lavó con EtOAc. El filtrado se secó en sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El compuesto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (2 % de MeOH en DCM) para obtener el Ejemplo 73 (9,1 g, 16 mmol, 66 % de rendimiento).
Ejemplo 89: (R)-1-(1-(2-cidopmpil-2'-(dimetilfosforíl)-3-fluom-[1,1 '-bifenil]-4-il)-2-oxopirrolidin-3-il)-3-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)urea
Figure imgf000042_0003
A una suspensión enfriada con hielo de Intermediario 24 (0,13 g, 0,34 mmol) en DMF (2 ml) en una atmósfera de argón a temperatura ambiente, se agregaron DIEA (0,18 ml, 1,0 mmol) e Intermediario 12 (0,12 g, 0,41 mmol). Luego, la solución resultante se calentó a 50 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el producto crudo se purificó mediante cromatografía de fase inversa y luego HPLC quiral para obtener el Ejemplo 89 (0,07 g, 0,12 mmol, 33 % de rendimiento).
Ejemplo 91: (R)-1-(4-dom-2-fluomfenil)-3-(1-(2'-(dimetilfosforíl)-2-fluom-3-(trifluommetil)-[1,1 -bifenil]-4-il)-2-oxopirrolidin-3-il)urea
Figure imgf000043_0001
A una suspensión enfriada con hielo de Intermediario 27 (0,080 g, 0,18 mmol) en DCE (2 ml) en una atmósfera de argón a temperatura ambiente, se agregaron DIEA (0,06 ml, 0,36 mmol) e Intermediario 11 (0,060 g, 0,21 mmol). Luego, la solución resultante se calentó a 50 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el producto crudo se purificó mediante cromatografía de fase inversa y luego HPLC quiral para obtener el Ejemplo 91 (0,060 g, 0,11 mmol, 60 % de rendimiento) como un sólido blanco.
Ejemplo 109: 1-(4-dom-2-fluomfenil)-3-(1-(2'-(dimetilfosforíl)-2,3-difluom-[1,1 ’-bifenil]-4-il)-5-metil-2-oxopirrolidin-3-il)urea
Figure imgf000043_0002
A una suspensión enfriada con hielo de Intermediario 38 (0,20 g, 0,48 mmol) en DCE (10 ml) en una atmósfera de argón a temperatura ambiente, se agregaron DIEA (0,34 ml, 1,9 mmol) e Intermediario 11 (73 mg, 0,25 mmol). Luego, la solución resultante se calentó a 50 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el producto crudo se purificó mediante cromatografía de fase inversa y luego HPLC quiral para obtener el Ejemplo 109 (0,02 g, 0,04 mmol, 8,3 % de rendimiento) como un sólido blanco.
Ejemplo 112: 1-(4-dorn-2-fíuorofenil)-3-((3R,5S)-1-(2 '-(dimetilfosforil)-2,3-difluoro-[1,1 ’-bifenil]-4-il)-5-(hidroximetil)-2-oxopirrolidin-3-il)urea
Figure imgf000044_0001
A una suspensión enfriada con hielo de Intermediario 22 (0,11 g, 0,28 mmol) en DMF (2 ml) en una atmósfera de argón a temperatura ambiente, se agregaron DIEA (0,15 ml, 0,84 mmol) e Intermediario 11 (0,11 g, 0,42 mmol). Luego, la solución resultante se calentó a 50 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el producto crudo se purificó mediante cromatografía de fase inversa y luego HPLC quiral para obtener el Ejemplo 112 (0,05 g, 0,08 mmol, 29 % de rendimiento).
Los siguientes Ejemplos en la Tabla 1 se obtuvieron usando el mismo procedimiento que se mostró anteriormente en los Ejemplos 1, 25, 57, 73, 89, 91, 109 y 112.
Figure imgf000044_0002
(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
Figure imgf000070_0001
Un experto en la técnica comprenderá que la presente descripción no se limita a los ejemplos ilustrativos anteriores, y que se puede realizar en otras formas específicas sin apartarse de los atributos esenciales de esta. Por lo tanto, se pretende que los ejemplos se consideren, en todo sentido, ilustrativos y no restrictivos, y que se haga referencia a las reivindicaciones adjuntas, en lugar de a los ejemplos anteriores.

Claims (30)

REIVINDICACIONES
1. Compuesto de la Fórmula (II):
Figure imgf000071_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
Ar1 es arilo sustituido con 1-2 R1a y 1-2 R1b o heteroarilo monocíclico con 1-3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y sustituido con 1-2 R1a y 1-2 R1b;
Ar2 es arilo sustituido con 1-4 R2a o heteroarilo de 6 miembros con 1-2 átomos de nitrógeno, y sustituido con 1-4 R2a;
Ar3 es arilo sustituido con 1-4 R3a o heteroarilo monocíclico con 1-3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y sustituido con 1-4 R3a;
R1a es hidrógeno o halo;
R1b es halo, haloalquilo, alcoxilo o haloalcoxilo;
R2a es hidrógeno, ciano, halo, alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxilo o haloalcoxilo; de manera alternativa, dos grupos adyacentes R2a se toman junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un heterociclo con 1-4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre;
R3a es ciano, halo, alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, haloalquilo, (R1R2N)alquilo, R1R2N, alquilC(O)(R2)Nalquilo, (alquilo)2(O)P, (alcoxilo)2(O)P, (alcoxilo)(alquilo)(O)P, (alquilo)(O)(NR1)S, alquilSO2 o alquilSO2NH; de manera alternativa, dos grupos adyacentes R3a se toman junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un heterociclo con 1-4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre; R4a o R4b son, independientemente, hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxilalquilo, alcoxialquilo o haloalcoxilo; de manera alternativa, R4a y R4b junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3-6; R5a o R5b son, independientemente, hidrógeno, alquilo, hidroxilalquilo, alcoxialquilo o haloalcoxilo;
R1 es hidrógeno o alquilo; y
R2 es hidrógeno o alquilo; o R1R2N tomado en conjunto es azetidinilo, oxazolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo y oxo;
alquilo significa un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto de 1 a 6 carbonos; cicloalquilo significa un sistema de anillo monocíclico compuesto de 3 a 7 carbonos.
2. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la Fórmula (III):
Figure imgf000071_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
Ar1 es fenilo sustituido con 1-2 R1a y 1-2 R1b o heteroarilo de 6 miembros con 1-3 átomos de nitrógeno y sustituido con 1R1a y 1-2R1b;
Ar3 es fenilo sustituido con 1-3R3a o heteroarilo de 5 a 6 miembros con 1-3 átomos de nitrógeno y sustituido con 1-3 R3a;
R1a es hidrógeno o halo;
R1b es halo, haloalquilo C1-4, alcoxilo C1.4 o haloalcoxilo C1-4;
R2a es hidrógeno, halo, alquilo C1.4, hidroxialquilo C1-4, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alcoxilo C1.4 o haloalcoxilo C1-4;
R3a es ciano, halo, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alcoxialquilo C1-4, haloalquilo C1-4, (R1R2N) alquilo C1-4, R1R2N, alquiloC1-4 C(O)(R2)Nalquilo C1-4, (alquilo C1-4)2(O)P, (alcoxilo C1-4)2(O)P, (alcoxilo C1-4X alquilo C1-4)(O)P, alquiloC1-4 SO2 o alquiloC1-4 SO2NH;
R1R2N tomado en conjunto es oxazolilo o pirrolidinilo y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo y oxo;
R4a o R4b son, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-4 o hidroxilalquilo C1-4; de manera alternativa, R4a y R4b junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3-6; y
R5a o R5b son, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-4, hidroxilalquilo C1-4 o alcoxialquilo C1-4.
3. El compuesto de la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
Ar1 es fenilo sustituido con 1-2 R1a y 1-2 R1b, piridinilo sustituido con 1-2 R1a y 1-2 R1b, o pirazinilo sustituido con 1R1a y 1-2 R1b; y
Ar3 es fenilo sustituido con 1-3 R3a, pirazolilo sustituido con 1-3 R3a, piridinilo sustituido con 1-3 R3a, o pirimidinilo sustituido con 1-3 R3a.
4. EL compuesto de las reivindicaciones 2 o 3, que tiene la Fórmula (IV):
Figure imgf000072_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
Ar1 es fenilo sustituido con 1 R1a y 1-2 R1b, piridinilo sustituido con 1 R1a y 1-2 R1b, o pirazinilo sustituido con 1R1a y 1-2 R1b;
R1a es hidrógeno o halo;
R1b es halo, haloalquilo C1-4, alcoxilo C1-4 o haloalcoxilo C1-4;
R2a es hidrógeno, halo, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alcoxilo C1-4 o haloalcoxilo C1-4;
R3a es ciano, halo, alquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3, alcoxialquilo C1-3, haloalquilo C1-3, R1R2N, (alquilo C1-3)2(O)P, (alcoxilo C1-3)2(O)P, (alcoxilo C1-3X alquilo C1-3)(O)P, alquiloC1-3 SO2 oalquiloC1-3 SO2NH;
R4a o R4b son independientemente hidrógeno, alquilo C1-3 o hidroxilalquilo C1-3; de manera alternativa, R4a y R4b junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3-6; y
R5a o R5b son, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-3, hidroxilalquilo C1-3 o alcoxialquilo C1-3.
5. El compuesto de la reivindicación 4, que tiene la Fórmula (V):
Figure imgf000073_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
R1a es hidrógeno o F;
R1b es halo, haloalquilo C^2 o alcoxilo C ^ ;
R2a es hidrógeno, halo, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3 o cicloalquilo C3-6;
R3a es halo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, (alquilo C ^ ) 2(O)P, (alcoxilo C1-2)2(O)P, (alcoxilo C1-2)( alquilo C1-2)(O)P, alquiloC1-2 SO2 o alquiloC1-2 SO2NH; y
R3a’ es halo.
6. El compuesto de la reivindicación 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
R1a es hidrógeno o F;
R1b es F, Cl o CF3;
R2a es hidrógeno, F, Cl, isopropilo, CF3 o ciclopropilo;
R3a es (CH3)2(O)P, (CH3CH2)2(O)P, (CH3CH2O)(CH3)(O)P, CH3SO2 o CH3SO2NH; y
R3a’ es F.
7. El compuesto de la reivindicación 4, que tiene la Fórmula (VI):
Figure imgf000073_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
R1a es hidrógeno o halo;
R1b es halo, haloalquilo C^2 o alcoxilo C ^ ;
R2a es hidrógeno, halo, alquilo C1-3 o cicloalquilo C3-6;
R3a es (alquilo C1-2)2(O)P, (alcoxilo C^2)2(O)P, (alcoxilo C1-2)( alquilo C1-2)(O)P, alquiloC1-2 SO2 o alquiloC1-2 SO2NH.
8. El compuesto de las reivindicaciones 2 o 3, que tiene la Fórmula (VII):
Figure imgf000074_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
Ar3 es pirazolilo sustituido con 1-3 R3a, piridinilo sustituido con 1-3 R3a o pirimidinilo sustituido con 1-3 R3a;
R1a es hidrógeno o halo;
R1b es halo, haloalquilo C1-4, alcoxilo C1-4 o haloalcoxilo C1-4;
R2a es hidrógeno, halo, alquilo C1.4, hidroxialquilo C1-4, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alcoxilo C1.4 o haloalcoxilo C1-4;
R3a es ciano, halo, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alcoxialquilo C1-4, (R1R2N)C1-4 alquilo, R1R2N-, (alquilo C1-4)2(O)P, (alcoxilo C1_4)2(O)P, (alcoxilo C1-4H alquilo C1-4)(O)P, alquiloC1-4 SO2 oalqu iloC ^ SO2NH;
R1 es hidrógeno o alquilo;
R2 es hidrógeno o alquilo; o R1R2N tomado en conjunto es oxazolilo o pirrolidinilo, y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo u oxo;
R4a o R4b son, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-4, alcoxilo C1-4, alcoxialquilo C1-4 o haloalcoxilo C1-4; R4a y R4b junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3-6; y
R5a o R5bson, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxialquilo C1-4 o haloalcoxi C1-4.
9. El compuesto de la reivindicación 8, que tiene la Fórmula (VIII):
Figure imgf000074_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
R1a es hidrógeno o halo;
R1b es halo, haloalquilo C1-2 o alcoxilo C1-2;
R2a es hidrógeno, halo, alquilo C1-3 o cicloalquilo C3-6;
R3a es (alquilo C1-2)2(O)P, (alcoxilo C1-2)2(O)P, (alcoxilo C1-2)( alquilo C1-2)(O)P, alquiloC1-2SO2 o alquiloC1-2 SO2NH; y
R5a o R5b son, independientemente, hidrógeno o alquilo C1-2.
10. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la Fórmula (IX):
Figure imgf000075_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
R1a es hidrógeno o halo;
R1b es halo, haloalquilo C1-2 o alcoxilo C1-2;
R2a es hidrógeno, halo, haloalquilo C1-2, alquilo C1-3 o cicloalquilo C3-6;
Ar3 es
Figure imgf000075_0002
R3a es (alquilo C1-2)2(O)P, (alcoxilo C1-2)( alquilo C1-2)(O)P oalquiloC1-2 SO2NH;
R3a’ es halo;
R4a o R4b son, independientemente, hidrógeno, alquilo C ^ o hidroxialquilo C1-2; o R4a y R4b junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3-6; y
R5a o R5b son, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-2, hidroxilalquilo C1-2 o alcoxialquilo C1-2.
11. El compuesto de la reivindicación 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
R4a es hidrógeno;
R4b es hidrógeno;
R5a es alquilo C1-2, hidroxilalquilo C1-2 o alcoxialquilo C1-2; y
R5b es hidrógeno.
12. El compuesto de la reivindicación 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
R4a es alquilo C1-2;
R4b es alquilo C1-2;
R5a es hidrógeno; y
R5b es hidrógeno.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, de la Fórmula (I):
Figure imgf000076_0001
en la que:
Ar1 es fenilo, piridinilo o piridazinilo y está sustituido con 1 sustituyente halo, haloalquilo o haloalcoxilo en la posición 4 y 0-2 sustituyentes halo o haloalquilo adicionales;
Ar2 es fenilo o piridinilo y está sustituido con 0-2 sustituyentes seleccionados de ciano, fluoro, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxilo y haloalcoxilo;
Ar3 es fenilo o piridinilo y está sustituido con 0-2 sustituyentes seleccionados de ciano, halo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, (R1R2N)alquilo, (alquilo)2(O)P, (alquilo)(O)(NR1)S, alquiloSO2 yalquiloSO2NH;
R1 es hidrógeno o alquilo; y
R2 es hidrógeno o alquilo;
o (R1)(R2)N tomado en conjunto es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halo y alquilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
14. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 13, donde Ar1 es fenilo sustituido con 1 sustituyente halo, haloalquilo o haloalcoxilo en la posición 4 y 0-2 sustituyentes halo o haloalquilo adicionales.
15. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 13, donde Ar2 es fenilo sustituido con 0 sustituyentes, 1 sustituyente alquilo o cicloalquilo, o 1-2 sustituyentes fluoro.
16. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 13, donde Ar3 es fenilo sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados de ciano, halo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, (R1R2N)alquilo, (alquilo)2(O)P, (alquilo)(O)(NR1)S, alquiloSO2 yalquiloSO2NH.
17. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 13, donde R1 es hidrógeno y R2 es hidrógeno.
18. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 13, seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000078_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000081_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
20. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 19, que es
Figure imgf000081_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 19, que es
Figure imgf000081_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
22. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 19, que es
Figure imgf000082_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
23. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 19, que es
Figure imgf000082_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
24. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 19, que es
Figure imgf000082_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
25. Una composición que comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-24, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo, un diluyente o un excipiente farmacéuticamente aceptables.
26. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-24 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición de conformidad con la reivindicación 25, para usarse en terapia.
27. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-24 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso para tratar una enfermedad cardíaca en un paciente que lo necesita.
28. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de conformidad con la reivindicación 27, en donde la enfermedad cardíaca se selecciona del grupo que consiste en angina de pecho, angina inestable, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca, enfermedad coronaria aguda, insuficiencia cardíaca aguda, insuficiencia cardíaca crónica y daño yatrógeno cardíaco.
29. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de conformidad con la reivindicación 28, en donde la insuficiencia cardíaca se selecciona del grupo que consiste en insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia cardíaca sistólica, insuficiencia cardíaca diastólica, insuficiencia cardíaca con fracción de expulsión reducida (HFREF), insuficiencia cardíaca con fracción de expulsión conservada (HFPEF), insuficiencia cardíaca aguda, insuficiencia cardíaca crónica de origen isquémico y no isquémico.
30. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 28 en donde la enfermedad cardíaca es insuficiencia cardíaca.
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