ES2946673T3 - Agonistas del FPR2 de óxido de biaril dialquil fosfina - Google Patents

Agonistas del FPR2 de óxido de biaril dialquil fosfina Download PDF

Info

Publication number
ES2946673T3
ES2946673T3 ES20735802T ES20735802T ES2946673T3 ES 2946673 T3 ES2946673 T3 ES 2946673T3 ES 20735802 T ES20735802 T ES 20735802T ES 20735802 T ES20735802 T ES 20735802T ES 2946673 T3 ES2946673 T3 ES 2946673T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
halo
pharmaceutically acceptable
compound
hydrogen
acceptable salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES20735802T
Other languages
English (en)
Inventor
Pravin Sudhakar Shirude
Amit Kumar Chattopadhyay
Ellen K Kick
Nicholas R Wurtz
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Application granted granted Critical
Publication of ES2946673T3 publication Critical patent/ES2946673T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

La divulgación se refiere a compuestos de Fórmula (I), que son agonistas del receptor del péptido 2 de formilo (FPR2) y/o agonistas del receptor del péptido 1 de formilo (FPR1). La descripción también proporciona composiciones y métodos para usar los compuestos, por ejemplo, para el tratamiento de aterosclerosis, insuficiencia cardíaca, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y enfermedades relacionadas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Agonistas del FPR2 de óxido de biaril dialquil fosfina
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de óxido de biaril dialquil fosfina novedosos, que son agonistas del receptor de péptidos formilados 2 (FPR2, por sus siglas en inglés) y/o agonistas del receptor de péptidos formilados 1 (FPR1, por sus siglas en inglés), y composiciones que contienen los mismos. Los compuestos se pueden usar, por ejemplo, para el tratamiento de la ateroesclerosis, la insuficiencia cardíaca, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y enfermedades relacionadas.
El receptor de péptidos formilados 2 (FPR2) pertenece a un pequeño grupo de siete dominios transmembrana, receptores acoplados a la proteína G que se expresan en múltiples tejidos humanos, incluyendo las células inmunitarias, y se sabe que son importantes en la defensa y la inflamación del hospedador. El FPR2 comparte una homología de secuencia significativa con los FPR1 y FPR3 (Chen K, et al., Journal of Autoimmunity 85, 2017, 64-77). En conjunto, estos receptores se unen a varios agonistas estructuralmente diversos, incluyendo péptidos W-formilados y no formilados que actúan como quimioatrayentes y activan los fagocitos. El péptido endógeno Anexina A1 y sus fragmentos W-terminales son ejemplos de ligandos que se unen a los FPR1 y FPR2 humanos. Los ácidos grasos, tales como la lipoxina A4 eicosanoide, que pertenece a una clase de pequeños mediadores prorresolutivos (SPM, por sus siglas en inglés), también se han sido identificado como agonista para el FPR2 (Ye RD., et al., Pharmacol. Rev., 2009, 61, 119-61).
Los ligandos endógenos prorresolutivos de FPR2, tales como la lipoxina A4 y la Anexina A1, se ha indicado que desencadenan una amplia gama de cadenas citoplasmáticas, tales como el acoplamiento de Gi, la movilización de Ca2+ y la incorporación de p-arrestina. (Cattaneo, F, et al., Int J Mol Sci. Abril de 2013; 14(4): 7193-7230). El FPR2 regula el sistema inmunitario tanto innato adaptativo, incluyendo los neutrófilos, los macrófagos y los linfocitos T y B. En el caso de los neutrófilos, los ligandos del FPR2 modulan el movimiento, la citotoxicidad y la esperanza de vida. En el caso de los macrófagos, el agonismo del FPR2 previene la apoptosis y potencia la eferocitosis. (Chandrasekharan JA, Sharma-Walia N,. J. Inflamm. Res., 2015, 8 , 181-92). El inicio de la resolución de la inflamación mediante el agonismo del FPR2 es responsable de potenciar la cicatrización antifibrótica y el retorno del tejido lesionado a la homeostasis (Romano M., et al., Eur. J. Pharmacol., 2015, 5, 49-63).
La inflamación crónica forma parte de la vía de patogenia de muchas enfermedades humanas y la estimulación de las vías de resolución con agonistas del FPR2 puede tener efectos tanto protectores como reparadores. La lesión por isquemia y reperfusión (I/R) es una característica frecuente de diversas enfermedades asociadas a una alta morbilidad y mortalidad, tales como el infarto de miocardio y el accidente cerebrovascular. La cicatrización no productiva asociada a la muerte de cardiomiocitos y la remodelación patológica resultante de la lesión por isquemia y reperfusión conduce a la formación de cicatrices, la fibrosis y la pérdida progresiva de la función cardíaca. Se propone la modulación del FPR2 para potenciar la cicatrización miocárdica posterior a la lesión y disminuir la remodelación miocárdica adversa (Kain V., et al., J. Mol. Cell. Cardiol., 2015, 84, 24-35). Además, los agonistas prorresolutivos del FPR2, en el sistema nervioso central, pueden ser agentes terapéuticos útiles para el tratamiento de diversas afecciones clínicas de I/R, incluyendo el accidente cerebrovascular en el cerebro (Gavins FN., Trends Pharmacol. Sci., 2010, 31, 266-76) y lesión de la médula espinal inducida por I/R (Liu ZQ., et al., Int. J. Clin. Exp. Med., 2015, 8 , 12826-33).
Además de los efectos beneficiosos de dirigirse al receptor FPR2 con agonistas prorresolutivos novedosos para el tratamiento terapéutico de lesiones inducidas por I/R, la utilidad de estos ligandos también se puede aplicar a otras enfermedades. En el aparato circulatorio, se ha hallado que tanto el receptor de FPR2 como sus agonistas prorresolutivos son responsables de la estabilización y cicatrización de las placas aterógenas (Petri MH., et al., Cardiovasc. Res., 2015, 105, 65-74; y Fredman G., et al., Sci. Trans. Med., 2015, 7(275); 275ra20). Los agonistas del FPR2 también han demostrado ser beneficiosos en modelos preclínicos de enfermedades humanas inflamatorias crónicas, incluyendo: enfermedades infecciosas, psoriasis, dermatitis, síndrome inflamatorio intestinal, enfermedad de Crohn, inflamación ocular, septicemia, dolor, enfermedades metabólicas/diabetes, cáncer, EPOC, asma y enfermedades alérgicas, fibrosis quística, lesión pulmonar aguda y fibrosis, artritis reumatoide y otras enfermedades articulares, enfermedad de Alzheimer, fibrosis renal y trasplante de órganos (Romano M., et al., Eur. J. Pharmacol., 2015, 5, 49-63, Perrett, M., et al., Trends in Pharm. Sci., 2015, 36, 737-755). El documento US2006/074072 A1 divulga compuestos útiles para el tratamiento del infarto de miocardio.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona compuestos de óxido de biaril dialquil fosfina novedosos y análogos de los mismos, que resultan útiles como agonistas del FPR2, incluyendo estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y al menos uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.
Los compuestos de la invención se pueden usar en terapia.
Los compuestos de la invención se pueden usar en el tratamiento y/o la profilaxis de múltiples enfermedades o trastornos asociados al FPR2, tales como las enfermedades inflamatorias, las cardiopatías, las enfermedades crónicas de las vías respiratorias, los cánceres, la septicemia, los síntomas alérgicos, la infección por el retrovirus VIH, los trastornos circulatorios, la neuroinflamación, los trastornos nerviosos, los dolores, las enfermedades priónicas, la amiloidosis y los trastornos inmunitarios. Las cardiopatías se seleccionan del grupo que consiste en angina de pecho, angina inestable, infarto de miocardio, enfermedad coronaria aguda, daño yatrógeno cardíaco e insuficiencia cardíaca, incluyendo, pero sin limitación, insuficiencia cardíaca aguda, insuficiencia cardíaca crónica de origen isquémico y no isquémico, insuficiencia cardíaca sistólica, insuficiencia cardíaca diastólica, insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (HFrEF, por sus siglas en inglés) e insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada (HFpEF, por sus siglas en inglés).
Los compuestos de la invención se pueden usar solos, en combinación con otros compuestos de la presente invención o en combinación con uno o más agentes de otro tipo.
Otras características y ventajas de la invención resultarán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y de las reivindicaciones.
Descripción de la invención
La invención abarca compuestos de la Fórmula (I), que son agonistas del receptor de péptidos formilados 2 (FPR2) y/o agonistas del receptor de péptidos formilados 1 (FPR1), composiciones que contienen los mismos y los compuestos o las composiciones para uso en el tratamiento de la ateroesclerosis, la insuficiencia cardíaca, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y enfermedades relacionadas, por ejemplo.
Un aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula (I):
Figure imgf000003_0001
o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
Ar1 es fenilo sustituido con 1-2 R1a y 1-2 R1b o heteroarilo de 6 miembros con 1-3 átomos de nitrógeno y sustituido con 1-2 R1a y 1-2 R1b;
Ar2 es fenilo sustituido con 1-4 R2 o heteroarilo de 6 miembros con 1-3 átomos de nitrógeno y sustituido con 1-4 R2; Ar3 es fenilo sustituido con 0-4 R3 o piridinilo sustituido con 0-4 R3;
R1a es hidrógeno o halo;
R1b es halo, haloalquilo, alcoxi o haloalcoxi;
R2 es hidrógeno, ciano, halo, alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi o haloalcoxi;
R3 es ciano, halo, alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo o haloalquilo; y R4 es alquilo o alcoxi.
Otro aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula (II):
Figure imgf000004_0001
o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
Ar1 es fenilo sustituido con 1 R1a y 1-2 R1b o heteroarilo de 6 miembros con 1-2 átomos de nitrógeno y sustituido con 1 R1a y 1-2 R1b;
Ar2 es fenilo sustituido con 1-3 R2 o piridinilo sustituido con 1-4 R2;
R1a es hidrógeno o halo;
R1b es halo, haloalquilo C1-4, alcoxi C1.4 o haloalcoxi C1.4;
R2 es hidrógeno, halo, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1.4, haloalquilo C1.4, cicloalquilo C3.6, alcoxi C1.4 o haloalcoxi C1-4; y R4 es alquilo C1.3.
Otro aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula (III):
Figure imgf000004_0002
o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
Ar1 es fenilo sustituido con 1 R1a y 1-2 R1b, piridinilo sustituido con 1 R1a y 1-2 R1b o pirazinilo sustituido con 1 R1a y 1-2 R1b;
R1a es hidrógeno o halo;
R1b es halo, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4 o haloalcoxi C1-4;
R2 es hidrógeno, halo, alquilo C1.4, hidroxialquilo C1.4, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1.4 o haloalcoxi C1. 4; y R4 es alquilo C1-2.
Otro aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula (IV):
Figure imgf000005_0001
o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R1a es hidrógeno o F;
R1b es halo, haloalquilo C1-2 o alcoxi C1-2;
R2 es hidrógeno, halo, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3 o cicloalquilo C3-6; y
R4 es metilo o etilo.
Otro aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula (IV) o (VI) o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R1a es hidrógeno o F;
R1b es F, Cl o CF3; y
R2 es hidrógeno, F, Cl o ciclopropilo; y
R4 es metilo.
Otro aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula (V):
Figure imgf000005_0002
o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R1a es hidrógeno o F;
R1b es halo, haloalquilo C1-2 o alcoxi C1-2;
R2 es halo; y
R4 es metilo o etilo.
Otro aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula (VI):
Figure imgf000006_0001
o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R1a es hidrógeno o F;
R1b es halo, haloalquilo C1-2 o alcoxi C1-2;
R2 es halo, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3 o cicloalquilo C3-6; y
R4 es metilo o etilo.
Otro aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula (VII):
Figure imgf000006_0002
o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R1a es hidrógeno o halo;
R1b es halo, haloalquilo C1-2 o alcoxi C1-2;
R2 es hidrógeno, halo, alquilo C1-3 o cicloalquilo C3-6; y
R4 es alquilo C1-2.
Otro aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula (VIII):
Figure imgf000007_0001
o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R1b es halo, haloalquilo C1-2 o alcoxi C1-2;
R2 es hidrógeno, halo, alquilo C1-3 o cicloalquilo C3-6; y
R4 es alquilo C1-2.
Otro aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula (IX):
Figure imgf000007_0002
o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
Ar1 es fenilo sustituido con 1 R1a y 1-2 R1b, piridinilo sustituido con 1 R1a y 1-2 R1b o pirazinilo sustituido con 1 R1a y 1-2 R1b;
R1a es hidrógeno o halo;
R1b es halo, haloalquilo C1-4, alcoxi C1.4 o haloalcoxi C1.4; y
R4 es alquilo C1-2.
Otro aspecto de la invención es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000009_0001
o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un compuesto de la Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) o (IX), el alcance de cualquier aparición de un sustituyente variable, incluyendo Ar1, Ar2, Ar3, R1a, R1b, R2, R3 y R4, se puede usar independientemente con el alcance de cualquier otra aparición de un sustituyente variable. Como tal, la invención incluye combinaciones de los diferentes aspectos.
A menos que se especifique otra cosa, estos términos tienen los siguientes significados. El término "alquilo" significa un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto por 1 a 6 carbonos. El término "alquenilo" significa un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto por 2 a 6 carbonos con al menos un enlace doble. El término "alquinilo" significa un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto por 2 a 6 carbonos con al menos un enlace triple. El término "cicloalquilo" significa un sistema de anillos monocíclico compuesto por 3 a 7 carbonos. Los términos con un resto hidrocarburo (por ejemplo, alcoxi) incluyen isómeros lineales y ramificados en la parte de hidrocarburo. El término "halo" incluye fluoro, cloro, bromo y yodo. Los términos "haloalquilo" y "haloalcoxi" incluyen todos los isómeros halogenados, desde monohalo hasta perhalo. El término "arilo" significa un grupo hidrocarburo aromático monocíclico o bicíclico que tiene de 6 a 12 átomos de carbono o un sistema de anillos condensados bicíclico en donde uno o ambos anillos son aromáticos. Los sistemas de anillo condensados bicíclicos consisten en un grupo fenilo condensado con un anillo carbocíclico, aromático o no aromático, de cuatro a siete miembros. Los ejemplos representativos de grupos arilo incluyen, pero sin limitación, fenilo, indanilo, indenilo, naftilo y tetrahidronaftilo. El término "heteroarilo" significa un sistema de anillos aromáticos monocíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 8 a 11 miembros con 1-5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. Cuando no se especifica la ubicación de la fijación de un enlace, la unión se puede fijar en cualquier ubicación adecuada, tal como entienden los expertos en la materia. Las combinaciones de sustituyentes y patrones de enlace son solo aquellos que dan como resultado compuestos estables, tal como entienden los expertos en la materia. Los términos entre paréntesis y paréntesis múltiples están destinados a aclarar las relaciones de enlace a aquellos expertos en la materia. Por ejemplo, un término, tal como ((R)alquilo), significa un sustituyente alquilo que está sustituido adicionalmente con el sustituyente R.
La invención incluye todas las formas de sal farmacéuticamente aceptables de los compuestos. Las sales farmacéuticamente aceptables son aquellas en las que los contraiones no contribuyen significativamente a la actividad fisiológica o a la toxicidad de los compuestos y, como tales, funcionan como equivalentes farmacológicos. Estas sales se pueden elaborar de acuerdo con técnicas orgánicas comunes empleando reactivos disponibles en el mercado. Algunas formas de sales aniónicas incluyen acetato, acistrato, besilato, bromuro, cloruro, citrato, fumarato, glucuronato, bromhidrato, clorhidrato, yodhidrato, yoduro, lactato, maleato, mesilato, nitrato, pamoato, fosfato, succinato, sulfato, tartrato, tosilato y xinofoato. Algunas formas de sales catiónicas incluyen amonio, aluminio, benzatina, bismuto, calcio, colina, dietilamina, dietanolamina, litio, magnesio, meglumina, 4-fenilciclohexilamina, piperazina, potasio, sodio, trometamina y zinc.
Algunos de los compuestos de la invención existen en formas estereoisoméricas que incluyen la siguiente estructura con el carbono indicado. La invención incluye todas las formas estereoisoméricas de los compuestos, incluyendo enantiómeros y diastereómeros. En la técnica, se conocen métodos de elaboración y separación de estereoisómeros. La invención incluye todas las formas tautoméricas de los compuestos. La invención incluye atropisómeros e isómeros rotacionales.
La invención está destinada a incluir todos los isótopos de átomos que aparecen en los compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico, pero diferentes números másicos. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio y tritio. Los isótopos de carbono incluyen 13C y 14C. Los compuestos marcados con isótopos de la invención se pueden preparar generalmente mediante técnicas convencionales conocidas por aquellos expertos en la materia o mediante procesos análogos a aquellos descritos en el presente documento, usando un reactivo marcado con isótopos adecuado en lugar del reactivo no marcado empleado de otro modo. Tales compuestos pueden tener diversos usos posibles, por ejemplo, como patrones y reactivos para determinar la actividad biológica. En el caso de los isótopos estables, tales compuestos pueden tener el potencial de modificar favorablemente las propiedades biológicas, farmacológicas o farmacocinéticas.
MÉTODOS BIOLÓGICOS
Los receptores de péptidos W-formilados (FPR, por sus siglas en inglés) son una familia de receptores quimioatrayentes que facilitan la respuesta de los leucocitos durante la inflamación. Los FPR pertenecen a la superfamilia de receptores acoplados a la proteína G de siete dominios transmembrana y están relacionados con las proteínas G inhibidoras (Gi). Se han identificado tres miembros de la familia (FPR1, FPR2 y FPR3) en seres humanos, y se encuentran predominantemente en células mieloides con una distribución variada y también se ha notificado su presencia en múltiples órganos y tejidos. Después de unirse al agonista, los FPR activan una multitud de vías fisiológicas, tales como la transducción de la señalización celular, la movilización de Ca2+ y la transcripción. La familia interactúa con un conjunto diverso de ligandos que incluyen proteínas, polipéptidos y metabolitos de ácidos grasos que activan respuestas tanto proinflamatorias como prorresolutivas corriente adelante. Se usaron ensayos de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP, por sus siglas en inglés) de FPR2 y FPR1 para medir la actividad de los compuestos en la presente patente.
Ensayos de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) de FPR2 y FPR1. Se añadió una mezcla de forskolina (concentración final de 5 μM en el caso del FPR2 o concentración final de 10 μM en el caso del FPR1) e IBMX (concentración final de 200 μM) a placas Proxiplate de 384 pocillos (Perkin-Elmer) en las que previamente se habían aplicado compuestos de ensayo en DMSO (concentración final del 1 %) a concentraciones finales en el intervalo de 0,020 nM a 100 μM. Se cultivaron células de ovario de hámster chino (CHO, por sus siglas en inglés) que sobreexpresaban los receptores FPR1 humanos o FPR2 humanos en medio F-12 (de Ham) complementado con FBS cualificado al 10 %, 250 μg/ml de zeocina y 300 μg/ml de higromicina (Life Technologies). Las reacciones se iniciaron mediante la adición de 2.000 células de FPR2 humano por pocillo o 4.000 células de FPR1 humano por pocillo en PBS de Dulbecco (con calcio y magnesio) (Life Technologies) complementado con BSA al 0,1 % (Perkin-Elmer). Las mezclas de reacción se incubaron durante 30 min a ta. El nivel de cAMP intracelular se determinó usando el kit de reactivos de ensayo HTRF HiRange cAMP (Cisbio) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Se elaboraron soluciones de anti-cAMP conjugado con criptato y cAMP marcado con fluoróforo d2 en un tampón de lisis suministrado por separado. Una vez finalizada la reacción, las células se lisaron con un volumen igual de la solución de d2-cAMP y la solución de anti-cAMP. Después de una incubación de 1 h a ta, se midió la intensidad de fluorescencia resuelta en el tiempo usando el lector Envision (Perkin-Elmer) a una longitud de onda de excitación de 400 nm y a longitudes de onda de emisión duales de 590 nm y 665 nm. Se construyó una curva de calibración con un patrón externo de cAMP a concentraciones que variaban de 1 μM a 0,1 μM mediante la representación gráfica de la relación entre la intensidad de fluorescencia desde una longitud de onda de emisión de 665 nm y la intensidad desde la longitud de onda de emisión de 590 nm frente a las concentraciones de cAMP. A continuación, se determinó la potencia y actividad de un compuesto para inhibir la producción de cAMP mediante el ajuste a una ecuación logística tetraparamétrica a partir de un gráfico del nivel de cAMP frente a las concentraciones de compuestos.
Los Ejemplos que se divulgan a continuación se analizaron en el ensayo de cAMP de FPR2 y FPR1 descritos anteriormente y se halló que tenían actividad agonista de FPR2 y/o FPR1. La siguiente Tabla 1 enumera los valores de CE50 en los ensayos de cAMP de FPR2 y FPR1 medidos para los siguientes Ejemplos.
Tabla 1
Figure imgf000011_0001
COMPOSICIONES FARMACEUTICAS Y METODOS DE USO
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar a mamíferos, preferentemente seres humanos, para el tratamiento de diversas afecciones y trastornos asociados al receptor FPR2, tales como la enfermedad de Behcet, el síndrome de Sweet, el lupus eritematoso sistémico (SLE, por sus siglas en inglés), la granulomatosis de Wegener, la infección con virus, la diabetes, las amputaciones, los cánceres, la infección bacteriana, las lesiones externas físicas, los trastornos físicos, incluyendo la exposición a la radiación, la vasoconstricción, las reacciones anafilácticas, las reacciones alérgicas, la rinitis, los choques (endotóxicos, hemorrágicos, traumáticos, isquemia esplácnica y choques circulatorios), la artritis reumatoide, la gota, psoriasis, la hiperplasia benigna de la próstata, la isquemia miocárdica, el infarto de miocardio, la insuficiencia cardíaca, las lesiones cerebrales, las enfermedades pulmonares, la EPOC, la enfermedad de las vías respiratorias obstructiva crónica (COAD, por sus siglas en inglés), la enfermedad del pulmón obstructiva crónica (COLD, por sus siglas en inglés), la lesión pulmonar aguda, el síndrome de dificultad respiratoria aguda, la bronquitis crónica, el enfisema pulmonar, el asma (asma alérgica y asma no alérgica), la fibrosis quística, la fibrosis renal, la nefropatía, las glomerulopatías renales, la colitis ulcerosa, la enfermedad intestinal inflamatoria (EII), la enfermedad de Crohn, la periodontitis, los dolores, la enfermedad de Alzheimer, el SIDA, el glaucoma uveítico, la conjuntivitis, el síndrome de Sjogren, la rinitis, la ateroesclerosis, las enfermedades neuroinflamatorias, incluyendo la esclerosis múltiple, el accidente cerebrovascular, la septicemia, y similares.
A menos que se especifique otra cosa, los siguientes términos tienen los significados indicados. El término "sujeto" se refiere a cualquier especie humana u otra especie de mamífero que se pueda beneficiar potencialmente del tratamiento con un agonista del FPR2 y/o FPR1, tal como lo entienden los expertos en este campo. Algunos sujetos incluyen seres humanos de cualquier edad con factores de riesgo de padecer enfermedad cardiovascular. Los factores de riesgo frecuentes incluyen la edad, el sexo, el peso, los antecedentes familiares, la apnea del sueño, el consumo de alcohol o tabaco, la arritmia por inactividad física o los signos de resistencia a la insulina, tales como la acantosis pigmentaria, la hipertensión, la dislipidemia o el síndrome del ovario poliquístico (PCOS, por sus siglas en inglés). El término "paciente" significa una persona adecuada para la terapia, tal como lo determinan los expertos en el campo. Los términos "tratar" o "tratamiento abarcan el tratamiento de un paciente o sujeto, tal como lo entienden los expertos en este campo. Los términos "prevenir" o "prevención" abarcan el tratamiento preventivo (es decir, la profilaxis y/o reducción del riesgo) de una enfermedad subclínica en un paciente o sujeto destinado a reducir la probabilidad de aparición de una enfermedad clínica, tal como lo entienden los expertos en este campo. Los pacientes se seleccionan para la terapia preventiva basándose en factores que se sabe que aumentan el riesgo de padecer una enfermedad clínica en comparación con la población general. La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de un compuesto que es eficaz, tal como entienden los expertos en este campo.
Otro aspecto de la invención son composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de las Fórmulas (I)-(IX) en combinación con un vehículo farmacéutico.
Otro aspecto de la invención son composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de las Fórmulas (I)-(IX) en combinación con al menos otro agente terapéutico y un vehículo farmacéutico.
La expresión "composición farmacéutica" significa una composición que comprende un compuesto de la invención en combinación con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable adicional. Un "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a los medios generalmente aceptados en la técnica para la administración de principios biológicamente activos a los animales, en particular, los mamíferos, incluyendo, por ejemplo, adyuvantes, excipientes o vehículos, tales como diluyentes, agentes conservantes, cargas, agentes reguladores de flujo, agentes disgregantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes de suspensión, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes aromatizantes, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, agentes lubricantes y agentes dispensadores, dependiendo de la naturaleza del modo de administración y las formas farmacéuticas.
Los vehículos farmacéuticamente aceptables se formulan de acuerdo con varios factores incluidos dentro del alcance de aquellos expertos habituales en la materia. Estos incluyen, sin limitación: el tipo y la naturaleza del principio activo que se formula; el sujeto al que se va a administrar la composición que contiene el agente; la vía de administración prevista de la composición; y la indicación terapéutica a la que se dirige. Los vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen medios líquidos tanto acuosos como no acuosos, así como diversas formas farmacéuticas sólidas y semisólidas. Tales vehículos pueden incluir varios ingredientes y aditivos diferentes, además del principio activo, incluyéndose tales ingredientes adicionales en la formulación por diversas razones, por ejemplo, la estabilización del principio activo, los aglutinantes, etc., bien conocidos por aquellos expertos habituales en la materia. Las descripciones de los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados y de los factores implicados en su selección se encuentran en diversas fuentes fácilmente disponibles, tales como, por ejemplo, Allen, L.V., Jr. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2 volúmenes), 22a Edición, Pharmaceutical Press (2012).
En particular, cuando se proporcionan en forma de unidad de dosificación individual, existe la posibilidad de que se produzca una interacción química entre los principios activos combinados. Por esta razón, cuando el compuesto de la presente invención y un segundo agente terapéutico se combinan en una unidad de dosificación individual, estos se formulan de tal manera que, aunque se combinen los principios activos en una unidad de dosificación individual, se minimice el contacto físico entre los principios activos (es decir, se reduce). Por ejemplo, un principio activo se puede recubrir entéricamente. Mediante el recubrimiento entérico de uno de los principios activos, no solo resulta posible minimizar el contacto entre los principios activos combinados, sino que también resulta posible controlar la liberación de uno de estos componentes en el tubo digestivo de tal manera que uno de estos componentes no se libere en el estómago, sino que, más bien, se libere en los intestinos. También se puede recubrir uno de los principios activos con un material que efectúe una liberación mantenida a lo largo del tubo digestivo y también sirve para minimizar el contacto físico entre los principios activos combinados. Además, el componente de liberación mantenida también se puede recubrir entéricamente de tal manera que la liberación de este componente se produzca únicamente en el intestino. Otra estrategia más podría implicar la formulación de un producto combinado en el que un componente se recubre con un polímero de liberación mantenida y/o entérica y el otro componente también se recubre con un polímero, tal como una hidroxipropil metilcelulosa (HPMC) de bajo grado de viscosidad u otros materiales adecuados, tal como se conoce en la técnica, con el fin de separar adicionalmente los componentes activos. El recubrimiento polimérico sirve para formar una barrera adicional frente a la interacción con el otro componente.
Los compuestos de la presente invención se pueden usar en un método para el tratamiento de cardiopatías que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de las Fórmulas (I)-(IX) a un paciente.
Los compuestos de la presente invención se pueden usar en un método para el tratamiento de cardiopatías en donde la cardiopatía se selecciona del grupo que consiste en angina de pecho, angina inestable, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca, enfermedad coronaria aguda, insuficiencia cardíaca aguda, insuficiencia cardíaca crónica y daño yatrógeno cardíaco.
Se entenderá que el tratamiento o la profilaxis de la insuficiencia cardíaca puede implicar también el tratamiento o la profilaxis de un episodio cardiovascular. El tratamiento o la profilaxis, tal como se hace referencia en el presente documento, se puede referir al tratamiento o la profilaxis de determinados síntomas o afecciones negativos asociados a o que surgen como resultado de un episodio cardiovascular. A modo de ejemplo, el tratamiento o la profilaxis puede implicar la reducción o prevención de cambios negativos en el acortamiento fraccional, el peso del corazón, el peso del pulmón, el área de sección transversal de miocitos, la fibrosis cardíaca inducida por sobrecarga de presión, la senescencia celular inducida por estrés y/o las propiedades de hipertrofia cardíaca o cualquier combinación de los mismos, que se asocian a o que surgen como resultado de un episodio cardiovascular. El tratamiento se puede administrar como preparación para un episodio cardiovascular o en respuesta al mismo para aliviar los efectos negativos. La prevención puede implicar un tipo de tratamiento proactivo o profiláctico para prevenir el episodio cardiovascular o para reducir la aparición de los efectos negativos de un episodio cardiovascular.
Los compuestos de las Fórmulas (I)-(IX) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos se pueden usar para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento o la profilaxis de la insuficiencia cardíaca, por ejemplo, la insuficiencia cardíaca es consecuencia de la hipertensión, una cardiopatía isquémica, una cardiopatía no isquémica, la exposición a un compuesto cardiotóxico, la miocarditis, la enfermedad de Kawasaki, la diabetes de tipo I y de tipo II, la enfermedad tiroidea, la infección vírica, la gingivitis, la drogadicción, el alcoholismo, la pericarditis, la ateroesclerosis, la enfermedad vascular, la miocardiopatía hipertrófica, la miocardiopatía dilatada, el infarto de miocardio, la fibrosis auricular, la disfunción sistólica del ventrículo izquierdo, la disfunción diastólica del ventrículo izquierdo, la cirugía de revascularización coronaria, la cirugía de implantación de marcapasos, la inanición, un trastorno alimentario, las distrofias musculares y un defecto genético. La insuficiencia cardíaca que se vaya a tratar puede ser insuficiencia cardíaca diastólica, insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (HFrEF), insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada (HFpEF), insuficiencia cardíaca aguda e insuficiencia cardíaca crónica de origen isquémico y no isquémico.
Los compuestos de las Fórmulas (I)-(IX) se pueden usar en un método para tratar la disfunción sistólica y/o diastólica, en donde el compuesto se administra en una cantidad terapéuticamente eficaz para aumentar la capacidad de los cardiomiocitos para contraerse y relajarse, aumentando, de ese modo, el llenado y el vaciado de los ventrículos derecho e izquierdo, preferentemente, el ventrículo izquierdo.
Los compuestos de las Fórmulas (I)-(IX) se pueden usar en un método para tratar la insuficiencia cardíaca en donde el compuesto se administra en una cantidad terapéuticamente eficaz para aumentar la fracción de eyección en el ventrículo izquierdo.
Los compuestos de las Fórmulas (I)-(IX) se pueden usar en un método para tratar la insuficiencia cardíaca en donde el compuesto se administra en una cantidad terapéuticamente eficaz para reducir la fibrosis en el tejido cardíaco.
Los compuestos de la presente invención se pueden usar en un método para el tratamiento de cardiopatías, en donde el tratamiento es posterior a un infarto de miocardio.
Los compuestos de la presente invención se pueden usar en un método para el tratamiento de cardiopatías que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de las Fórmulas (I)-(IX) a un paciente junto con otros agentes terapéuticos.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar mediante cualquier medio adecuado, por ejemplo, por vía oral, tal como comprimidos, cápsulas (cada una de las cuales incluye formulaciones de liberación mantenida o de liberación programada), píldoras, polvos, gránulos, elixires, tinturas, suspensiones (incluyendo nanosuspensiones, microsuspensiones, dispersiones liofilizadas), jarabes y emulsiones; por vía sublingual; por vía bucal; por vía parenteral, tal como mediante inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular o intraesternal o técnicas de infusión (por ejemplo, como soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas inyectables estériles); por vía nasal, incluyendo la administración a las membranas nasales, tal como mediante pulverización por inhalación; por vía tópica, tal como en forma de una crema o pomada; o por vía rectal, tal como en forma de supositorios. Estos se pueden administrar solos o se pueden administrar con un vehículo farmacéutico seleccionado sobre la base de la vía de administración elegida y la práctica farmacéutica convencional.
La pauta posológica de los compuestos de la presente invención, por supuesto, variará dependiendo de factores conocidos, tales como las características farmacodinámicas del agente particular y su modo y vía de administración; la especie, la edad, el sexo, la salud, el estado médico y peso del receptor; la naturaleza y el alcance de los síntomas; la clase de tratamiento concurrente; la frecuencia del tratamiento; la vía de administración, la función renal y hepática del paciente y el efecto deseado.
A modo de orientación general, la dosificación oral diaria de cada principio activo, cuando se usa para los efectos indicados, variará de entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 5.000 mg al día, preferentemente entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 1.000 mg al día y lo más preferentemente entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 250 mg al día. Por vía intravenosa, las dosis más preferidas variarán de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 mg/kg/minuto durante una infusión a velocidad constante. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en una dosis diaria individual o la dosificación diaria total se puede administrar en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día.
Las formas farmacéuticas (composiciones farmacéuticas) adecuadas para la administración pueden contener de aproximadamente 1 miligramo a aproximadamente 2.000 miligramos de principio activo por unidad de dosificación. En estas composiciones farmacéuticas, el principio activo estará habitualmente presente en una cantidad de aproximadamente el 0,1-95% en peso, basándose en el peso total de la composición. Una cápsula típica para administración oral contiene al menos uno de los compuestos de la presente invención (250 mg), lactosa (75 mg) y estearato de magnesio (15 mg). La mezcla se hace pasar a través de un tamiz de malla 60 y se envasa en una cápsula de gelatina n.° 1. Una preparación inyectable típica se produce mediante la colocación en condiciones asépticas de al menos uno de los compuestos de la presente invención (250 mg) en un vial, el liofilizado en condiciones asépticas y el sellado. Para su uso, el contenido del vial se mezcla con 2 ml de solución salina fisiológica, a fin de producir una preparación inyectable.
Los compuestos de la presente invención se pueden emplear en combinación con otros agentes terapéuticos adecuados útiles en el tratamiento de las enfermedades o los trastornos mencionados anteriormente, incluyendo: agentes antiateroescleróticos, agentes antidislipidémicos, agentes antidiabéticos, agentes antihiperglucémicos, agentes antihiperinsulinémicos, agentes antitrombóticos, agentes antirretinopáticos, agentes antineuropáticos, agentes antinefropáticos, agentes antiisquémicos, agentes antihipertensores, agentes antiobesidad, agentes antihiperlipidémicos, agentes hipertrigliceridémicos, agentes antihipercolesterolémicos, agentes antirreestenóticos, agentes antipancreáticos, agentes hipolipemiantes, agentes anorexigénicos, agentes que potencian la memoria, agentes antidemencia, agentes promotores de la cognición, supresores del apetito, agentes para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca, agentes para el tratamiento de la enfermedad arterial periférica, agentes para el tratamiento de tumores malignos y agentes antiinflamatorios.
Los compuestos de la invención se pueden usar con al menos uno de los siguientes agentes para la insuficiencia cardíaca seleccionados de diuréticos de asa, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ACE, por sus siglas en inglés), bloqueadores de los receptores de la angiotensina II (ARB, por sus siglas en inglés), inhibidores de los receptores de la angiotensina-neprilisina (ARNI, por sus siglas en inglés), betabloqueantes, antagonistas de los receptores de mineralocorticoides, donadores de nitroxilo, agonistas de RXFP1, agonistas de APJ y agentes cardiotónicos. Estos agentes incluyen, pero sin limitación, furosemida, bumetanida, torsemida, sacubitrial-valsartán, diuréticos de tiazida, captopril, enalapril, lisinopril, carvedilol, metopolol, bisoprolol, serelaxina, espironolactona, eplerenona, ivabradina, candesartán, eprosartán, irbesartán, losartán, olmesartán, telmisartán y valsartán.
Los compuestos de la presente invención se pueden emplear en combinación con al menos uno de los siguientes agentes terapéuticos en el tratamiento de la ateroesclerosis: agentes antihiperlipidémicos, agentes de elevación del HDL en plasma, agentes antihipercolesterolémicos, inhibidores de la biosíntesis del colesterol (tales como inhibidores de la HMG-CoA reductasa), agonistas de LXR, probucol, raloxifeno, ácido nicotínico, niacinamida, inhibidores de la absorción del colesterol, secuestrantes de ácidos biliares (tales como resinas de intercambio aniónico o aminas cuaternarias [por ejemplo, colestiramina o colestipol]), inductores de los receptores de la lipoproteína de baja densidad, clofibrato, fenofibrato, benzofibrato, cipofibrato, gemfibrizol, vitamina Be, vitamina B12, vitaminas antioxidantes, pbloqueantes, agentes antidiabéticos, antagonistas de la angiotensina II, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, inhibidores de la agregación plaquetaria, antagonistas de los receptores de fibrinógeno, aspirina o derivados de ácido fíbrico.
Los compuestos de la presente invención se pueden emplear en combinación con al menos uno de los siguientes agentes terapéuticos en el tratamiento: inhibidor de la biosíntesis del colesterol, particularmente un inhibidor de la HMG-CoA reductasa. Los ejemplos de inhibidores de la HMG-CoA reductasa adecuados incluyen, pero sin limitación, lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina y rosuvastatina.
Los compuestos de la invención se pueden usar en combinación con al menos uno de los siguientes agentes antidiabéticos dependiendo de la terapia diana deseada. Los estudios indican que la modulación de la diabetes y la hiperlipidemia se pueden mejorar adicionalmente mediante la adición de un segundo agente al régimen terapéutico. Los ejemplos de agentes antidiabéticos incluyen, pero sin limitación, sulfonilureas (tales como clorpropamida, tolbutamida, acetohexamida, tolazamida, gliburida, gliclazida, glinasa, glimepirida y glipizida), biguanidas (tales como metformina), tiazolidinadionas (tales como ciglitazona, pioglitazona, troglitazona y rosiglitazona) y sensibilizadores a la insulina relacionados, tales como activadores selectivos y no selectivos de PPARa, PPARp y PPARy; deshidroepiandrosterona (también denominada DHEA o su éster de sulfato conjugado, DHEA-SO4); antiglucocorticoides; inhibidores de TNFα; inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV (DPP4) (tales como sitagliptina y saxagliptina), agonistas o análogos de GLP-1 (tales como exenatida), inhibidores de la a-glucosidasa (tales como acarbosa, miglitol y voglibosa), pramlintida (un análogo sintético de la hormona humana amilina), otros secretagogos de insulina (tales como repaglinida, gliquidona y nateglinida), insulina, así como los agentes terapéuticos analizados anteriormente para el tratamiento de la ateroesclerosis.
Los compuestos de la invención se pueden usar en combinación con al menos uno de los siguientes agentes antiobesidad seleccionados de fenilpropanolamina, fentermina, dietilpropión, mazindol, fenfluramina, dexfenfluramina, fentiramina, agentes agonistas del adrenoceptor P3; sibutramina, inhibidores de la lipasa gastrointestinal (tales como orlistato) y leptinas. Otros agentes usados en el tratamiento de la obesidad o los trastornos relacionados con la obesidad incluyen neuropéptido Y, enterostatina, colecitocinina, bombesina, amilina, receptores de la histamina H3, moduladores del receptor de la dopamina D2, hormona estimulante de melanocitos, factor liberador de la corticotropina, galanina y ácido gamma amino butírico (GABA, por sus siglas en inglés).
Los compuestos de la presente invención también son útiles como compuestos patrón o de referencia, por ejemplo, como patrón o control de calidad, en ensayos o pruebas que implican el FPR2. Tales compuestos se pueden proporcionar en un kit comercial, por ejemplo, para su uso en la investigación farmacéutica que implica la actividad del FPR2. Por ejemplo, un compuesto de la presente invención se podría usar como referencia en un ensayo para comparar su actividad conocida con un compuesto con una actividad desconocida. Esto garantizaría al experimentador que el ensayo se estaba realizando de manera correcta y proporcionaría una base para la comparación, en especial si el compuesto de ensayo era un derivado del compuesto de referencia. Al desarrollar nuevos ensayos o protocolos, se podrían usar los compuestos de acuerdo con la presente invención para analizar su eficacia. Los compuestos de la presente invención también se pueden usar en ensayos diagnósticos que implican el FPR2.
Los compuestos de la presente invención se pueden usar en un artículo manufacturado. Tal como se usa en el presente documento, el artículo manufacturado está destinado a incluir, pero sin limitación, kits y envases. El artículo manufacturado puede comprender: (a) un primer recipiente; (b) una composición farmacéutica localizada dentro del primer recipiente, en donde la composición comprende un primer agente terapéutico, que comprende: un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y, (c) un prospecto de envase que indica que la composición farmacéutica se puede usar para el tratamiento de dislipidemias y las secuelas de las mismas. El prospecto de envase puede indicar que la composición farmacéutica se puede usar en combinación (tal como se ha definido anteriormente) con un segundo agente terapéutico para el tratamiento de dislipidemias y las secuelas de las mismas. El artículo manufacturado puede comprender, además: (d) un segundo recipiente, en donde los componentes (a) y (b) se localizan dentro del segundo recipiente y el componente (c) se localiza dentro o fuera del segundo recipiente. La expresión "localizado dentro del primer y segundo recipientes" significa que el respectivo recipiente contiene el artículo dentro de sus límites. El primer recipiente es un receptáculo usado para contener una composición farmacéutica. Este recipiente puede ser para la fabricación, la conservación, el envío y/o la venta individual/a granel. El primer recipiente está destinado a abarcar un frasco, un bote, un vial, un matraz, una jeringa, un tubo (por ejemplo, para una preparación en crema) o cualquier otro recipiente usado para fabricar, contener, conservar o distribuir un producto farmacéutico. El segundo recipiente es uno que se usa para contener el primer recipiente y, opcionalmente, el prospecto de envase. Los ejemplos del segundo recipiente incluyen, pero sin limitación, cajas (por ejemplo, de cartón o plástico), embalajes, paquetes, bolsas (por ejemplo, bolsas de papel o de plástico), bolsitas y sacos. El prospecto de envase se puede fijar físicamente en el exterior del primer recipiente a través de cinta adhesiva, pegamento, grapas u otro método de fijación o este se puede introducir en el segundo recipiente sin ningún medio físico de fijación al primer recipiente. Como alternativa, el prospecto de envase se localiza en el exterior del segundo recipiente. Cuando se localiza en el exterior del segundo recipiente, resulta preferible que el prospecto de envase se fije físicamente a través de cinta adhesiva, pegamento, grapas u otro método de fijación. Como alternativa, este puede estar adyacente a o en contacto con el exterior del segundo recipiente sin fijarse físicamente. El prospecto de envase es una ficha técnica, una etiqueta, un marcador, etc., que proporciona información referente a la composición farmacéutica localizada dentro del primer recipiente. La información descrita normalmente la determinará el organismo de regulación gubernamental de la zona en la que se vaya a comercializar el artículo manufacturado (por ejemplo, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos). Preferentemente, el prospecto de envase describe específicamente las indicaciones para las que se ha aprobado la composición farmacéutica. El prospecto de envase se puede elaborar de cualquier material sobre el que una persona pueda leer información contenida en el mismo o sobre el mismo. Preferentemente, el prospecto de envase es un material imprimible (por ejemplo, papel, plástico, cartulina, papel de aluminio, papel o plástico con respaldo adhesivo, etc.) sobre el que se ha plasmado (por ejemplo, impreso o aplicado) la información deseada.
MÉTODOS QUÍMICOS
Las abreviaturas, tal como se usan en el presente documento, se definen de la siguiente manera: "1 x" para una vez, "2 x" para dos veces, "3 x" para tres veces, "°C" para grados Celsius, "ac." para acuoso/a, "Col" para columna, "equiv." para equivalente o equivalentes, "g" para gramo o gramos, "mg" para miligramo o miligramos, "l" para litro o litros, "ml" para mililitro o mililitros, " jl" para microlitro o microlitros, "N" para normal, "M" para molar, "nM" para nanomolar, "mol" para mol o moles, "mmol" para milimol o milimoles, "min" para minuto o minutos, "h" para hora u horas, "ta" para temperatura ambiente, "TR" para tiempo de retención, "UN" para durante una noche, "atm" para atmósfera, "kPa (psi)" para kilopascales (libras por pulgada cuadrada), "conc." para concentrado, "ac." para "acuoso/a", "sat." o "satd." para saturado/a, "PM" para peso molecular, "mo" o "jondas" para microondas, "pf' para punto de fusión, "P" para peso, "EM" o "Espec. de masas" para espectrometría de masas, "ESI" para espectroscopía de masas con ionización por electropulverización, "AR" para alta resolución, "EMAR" para espectrometría de masas de alta resolución, "CLEM" para cromatografía líquida-espectrometría de masas, "CLAP" para cromatografía líquida de alta presión, "CLAP FI" para CLAP de fase inversa, "CCF" o "ccf' para cromatografía en capa fina, "RMN" para espectroscopía de resonancia magnética nuclear, "eOn" para espectroscopía de efecto Overhauser nuclear, "1H" para protón, "8" para delta, "s" para singulete, "d" para doblete, "t" para triplete, "c" para cuadruplete, "m" para multiplete, "a" para amplio, "Hz" para hercio y "a", "p", "R", "S", "E" y "Z" son denominaciones estereoquímicas familiares para un experto en la materia.
Figure imgf000016_0001
continuación
Figure imgf000017_0002
Los compuestos divulgados se pueden elaborar mediante diversos métodos conocidos en la materia, incluyendo aquellos de los siguientes esquemas y los de la sección de realizaciones específicas. La numeración de estructuras y la numeración de variables mostradas en los esquemas sintéticos son distintas y no se deben confundir con la numeración de estructuras o variables de las reivindicaciones o del resto de la memoria descriptiva. Las variables de los esquemas solo pretenden ilustrar cómo elaborar algunos de los compuestos de la presente invención.
La divulgación no se limita a los ejemplos ilustrativos anteriores y los ejemplos se deben considerar en todos los aspectos como ilustrativos y no restrictivos y todos los cambios que entran dentro del significado y rango de equivalencia de las reivindicaciones están, por lo tanto, destinados a abarcarse.
Una consideración a tener en cuenta en la planificación de cualquier vía sintética en este campo es la elección del grupo protector usado para la protección de los grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en la presente invención. Un relato autorizado que describe las numerosas alternativas para el experto capacitado es Greene, T.W. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, 4a Edición, Wiley (2007)).
Los compuestos que tienen la Fórmula (I) general se pueden preparar mediante uno o más de los siguientes esquemas sintéticos.
Figure imgf000017_0001
Los compuestos de 1-arilpiperidinona de la presente invención, en donde los Anillos A, B y C son fenilo sustituido, se pueden preparar mediante la vía general que se muestra en el Esquema 1, a partir de una 3-aminopiperidin-2-ona 1a adecuadamente protegida, donde GP es un grupo protector, tal como Boc o Cbz. El acoplamiento catalizado por cobre o paladio de 1a con un bromobenceno sustituido 1b en un disolvente adecuado, tal como butanol o dioxano, en presencia de una base, tal como carbonato de potasio o carbonato de cesio, y un ligando adecuado, tal como N,N-dimetiletilendiamina o xantphos, puede proporcionar 1 -fenilpiperidinonas 1c. Los métodos adicionales para esta transformación incluyen otras variaciones de amidación catalizada por cobre de Buchwald, Ullmann y Goldberg o amidación catalizada por Pd de Buchwald dependiendo de la naturaleza de B, usando métodos conocidos por un experto en la materia para estos tipos de acoplamientos (véase, por ejemplo, Yin & Buchwald Organic Lett. 2000, 2, 1101; Klapers et al. JACS, 2001, 123, 7727; Klapars et al. JACS, 2002, 124, 7421; Yin & Buchwald JACS, 2002, 124, 6043; Kiyomor, Madoux & Buchwald, Tet. Lett., 1999, 40, 2657). La borilación de C-H catalizada por paladio o iridio posterior de 1c de acuerdo con el método de Ishiyama et al. (Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 3056) con boronato 1d, seguida de la condensación de las especies de pinacolatoboro resultantes con haluros de arilo o heteroarilo 1e usando procesos catalizados por paladio o cobre, proporciona compuestos de biarilo 1f. La retirada del grupo protector Boc o Cbz de 1f, seguida de la condensación de la amina libre resultante con un isocianato de arilo adecuadamente sustituido, 1g puede proporcionar ureas 1h. Los isocianatos adecuados están disponibles en el mercado o se pueden obtener fácilmente a partir de la anilina correspondiente mediante métodos conocidos por un experto en la materia. Un experto en la materia también reconocerá que los compuestos adicionales de la presente invención, en donde los Anillos A, B o C son anillos de heteroarilo, tales como piridina, pirimidina, tiazol, etc., también se pueden preparar usando los métodos descritos en el Esquema 1 mediante la sustitución del bromo o yoduro de heteroarilo por 1b y el isocianato de heteroarilo por 1g. Las ureas racémicas 1h se sometieron, además, a la separación enantiomérica usando CLAP quiral o SFC para proporcionar 1i y 1j como enantiómeros individuales.
Esquema 1
Figure imgf000018_0001
Como alternativa, tal como se describe en el Esquema 2, los compuestos de la presente invención se pueden preparar a partir del producto intermedio 1c mediante la realización de un acoplamiento catalizado por paladio con un ácido fenil borónico 2a adecuadamente sustituido o un reactivo de boronato o trifluoroborato adecuado puede proporcionar los compuestos de biarilo 1f. Las transformaciones posteriores para obtener compuestos de urea 1h son similares al Esquema 1.
Figure imgf000019_0002
Adicionalmente, los compuestos de la presente invención se pueden preparar a partir de anilinas 3a sustituidas disponibles en el mercado o se pueden obtener fácilmente mediante métodos conocidos por un experto en la materia mediante la conversión en el producto intermedio 3c usando el acoplamiento de amida con ácido (R)-2-amino-5-(benciloxi)-5-oxopentanoico protegido. La reducción posterior de éster de benciloxi al alcohol 3d correspondiente se puede obtener usando protocolos de la bibliografía, seguida de la reacción de Mitsunobu intramolecular para proporcionar los compuestos 1c. Las transformaciones posteriores para obtener compuestos de urea 1i son similares al Esquema 1.
Figure imgf000019_0001
Otras características de la invención resultarán evidentes en el transcurso de las siguientes descripciones de realizaciones de ejemplo que se ofrecen para ilustrar la invención y que no pretenden limitar la misma.
Los siguientes métodos se usaron en los Ejemplos ilustrados, excepto en los casos en los que se indique otra cosa. La purificación de productos intermedios y productos finales se llevó a cabo a través de cromatografía de fase normal o inversa. La cromatografía de fase normal se llevó a cabo usando cartuchos de SiO2 preenvasados eluyendo o bien con gradientes de hexanos y EtOAc o bien con DCM y MeOH, a menos que se indicara otra cosa. La CLAP preparativa de fase inversa se llevó a cabo usando columnas C18 con detección UV a 220 nm o CLAP preparativa eluyendo con gradientes de Disolvente A (agua al 90 %, MeOH al 10 %, TFA al 0,1 %) y Disolvente B (agua al 10 %, MeOH al 90 %, TFA al 0,1 %), o con gradientes de Disolvente A (agua al 95 %, ACN al 5 %, TFA al 0,1 %) y Disolvente B (agua al 5 %, ACN al 95 %, TFA al 0,1 %), o con gradientes de Disolvente A (agua al 95 %, ACN al 2 %, HCOOH al 0,1 %) y Disolvente B (ACN al 98 %, agua al 2 %, HCOOH al 0,1 %), o con gradientes de Disolvente A (agua al 95 %, ACN al 5 %, NH4OAc 10 mM) y Disolvente B (ACN al 98 %, agua al 2 %, NH4OAc 10 mM) o con gradientes de Disolvente A (agua al 98 %, ACN al 2 %, NH4OH al 0,1 %) y Disolvente B (ACN al 98 %, agua al 2 %, NH4OH al 0,1 %).
Métodos de CL/EM empleados en la caracterización de los Ejemplos. La CLAP/EM analítica de fase inversa se realizó en un sistema Waters Acquity acoplado con un espectrómetro de masas Waters MICROMASS® ZQ.
Método A: gradiente lineal de B a entre el 0 y el 100 % durante 3 min, con un tiempo de mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B;
visualización de UV a 220 nm
columna: Waters BEH C18 de 2,1 x 50 mm
caudal: 1,0 ml/min
Disolvente A: TFA al 0,1 %, agua al 95 %, ACN al 5 %
Disolvente B: TFA al 0,1 %, agua al 5 %, ACN al 95 %
Método B: gradiente lineal de B a entre el 0 y el 100 % durante 3 min, con un tiempo de mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B;
visualización de UV a 220 nm
columna: Waters BEH C18 de 2,1 x 50 mm
caudal: 1,0 ml/min
Disolvente A: acetato de amonio 10 mM, agua al 95 %, ACN al 5 %
Disolvente B: acetato de amonio 10 mM, agua al 5 %, ACN al 95 %
CLAP analítica: métodos empleados en la caracterización de los Ejemplos
Los productos se analizaron mediante CLAP analítica de fase inversa: se llevó a cabo en un CLAP analítica Shimadzu: sistema que ejecuta el software Discovery VP. TR = tiempo de retención.
Método C: Ascentis Express C18, de 2,1 x 50 mm, partículas de 2,7 μm; Disolvente A: agua al 95 %, ACN al 5 %, TFA al 0,05 %; Disolvente B: ACN al 95 %, agua al 5 %, TFA al 0,1 %; temperatura: 50 °C; gradiente: B a entre el 0 y 100 % durante 3 minutos, a continuación, con un tiempo de mantenimiento de 1 minuto al 100 % de B; flujo: 1,1 ml/min. Método D: Ascentis Express C18, de 2,1 x 50 mm, partículas de 2,7 μm; Disolvente A: agua al 95 %, ACN al 5 % con acetato de amonio 10 mM; Disolvente B: ACN al 95 %, agua al 5 % con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: B a entre el 0 y 100% durante 3 minutos, a continuación, con un tiempo de mantenimiento de 1 minuto al 100 % de B; flujo: 1,1 ml/min.
Métodos de pureza quiral y SFC
Método I: Chiralpak AD-H, de 250 x 4,6 mm, partículas de 5,0 μm; % de CO2: 60 %, % de codisolvente: 40 % {DEA al 0,2 % en IPA:a Cn (1:1)}, flujo total: 4,0 g/min, contrapresión: 10 MPa (100 bares), temperatura: 25 °C, UV: 218 nm.
Método II: Chiralpak OD-H, de 250 x 4,6 mm, partículas de 5,0 μm; % de CO2: 60 %, % de codisolvente: 40 % {DEA al 0,2% en IPA:ACN (1:1)}, flujo total: 4,0 g/min, contrapresión: 10,4 MPa (104 bares), temperatura: 24,9 °C, UV: 287 nm.
Método III: Chiralpak OJ-H, de 250 x 4,6 mm, partículas de 5,0 μm; % de CO2: 60 %, % de codisolvente: 30 % (DEA al 0,3 % en metanol), flujo total: 4,0 g/min, contrapresión: 10,1 MPa (101 bares), temperatura: 23,6 °C, UV: 272 nm.
Método IV: Chiralpak AS-H, de 250 x 4,6 mm, partículas de 5,0 μm; % de CO2: 60 %, % de codisolvente: 40 % (DEA al 0,3 % en metanol), flujo total: 4,0 g/min, contrapresión: 10,2 MPa (102 bares), temperatura: 25,4 °C, UV: 272 nm.
Método V: Chiralcel OJ-H, de 250 x 4,6 mm, partículas de 5,0 μm; % de CO2: 60 %, % de codisolvente: 40 % (DEA al 0,2 % en metanol), flujo total: 4,0 g/min, contrapresión: 10,2 MPa (102 bares), temperatura: 24,6 °C, UV: 272 nm.
Método VI: Luxcellulose-2, de 250 x 4,6 mm, partículas de 5,0 μm; % de CO2: 60 %, % de codisolvente: 35 % (DEA al 0,2 % en metanol), flujo total: 3,0 g/min, contrapresión: 10,1 MPa (101 bares), temperatura: 23,6 °C, UV: 260 nm.
Método VII: Chiralcel AS-H, de 250 x 4,6 mm, partículas de 5,0 μm; % de CO2: 60 %, % de codisolvente: 40 % (DEA al 0,2 % en metanol), flujo total: 4,0 g/min, contrapresión: 10,1 MPa (101 bares), temperatura: 24,4 °C, UV: 270 nm.
Método VIII: Chiralpak IC, de 250 x 4,6 mm, partículas de 5,0 μm; % de CO2: 60 %, % de codisolvente: 40 % (DEA al 0,2 % en metanol), flujo total: 4,0 g/min, contrapresión: 10,1 MPa (101 bares), temperatura: 24,4 °C, UV: 270 nm.
Método IX: columna: Chiralpak IF (250 x 4,6 mm), de 5 micrómetros, fase móvil: DEA al -0,2 % en etanol, flujo: 1.0 ml/min.
Método X: columna: LUX AMYLOSE 2 (250 x 4,6 mm), de 5 micrómetros, fase móvil: DEA al 0,2 % en n-hexano:etanol: 5:95, flujo: 1,0 ml/min.
Método XI: columna: CHIRALCEL OD-H (250 x 4,6 mm), de 5 micrómetros, fase móvil: DEA al 0,2% en nhexano:etanol: 70:30, flujo: 1,0 ml/min.
Método XII: columna: CHIRALPAK ID (250 x 4,6 mm), de 5 micrómetros, fase móvil: DEA al 0,1 % en metanol, flujo: 1.0 ml/min.
Se empleó la RMN en la caracterización de los Ejemplos. Los espectros de 1H RMN se obtuvieron con espectrómetros de transformada de Fourier Bruker o JEOL® funcionando a las siguientes frecuencias: 1H RMN: 300 MHz (Bruker o JEOL®), o 400 MHz (Bruker o JEOL®) o 500 MHz (Bruker o JEOL®). 13C RMN: 100 MHz (Bruker o JEOL®). Los datos espectrales se indican en el formato: desplazamiento químico (multiplicidad, constantes de acoplamiento y número de hidrógenos). Los desplazamientos químicos se especifican en ppm campo abajo de un patrón interno de tetrametilsilano (unidades 8, tetrametilsilano = 0 ppm) y/o con referencia a picos de disolvente, que en los espectros de 1H RMN aparecen a 2,49 ppm para CD2HSOCD3, 3,30 ppm para CD2HOD, 1,94 para CD3CN y 7,24 ppm para CHCl3 y que en los espectros de 13C RMN aparecen a 39,7 ppm para CD3SOCD3, 49,0 ppm para CD3OD y 77,0 ppm para CDCh. Todos los espectros de 13C RMN se desacoplaron de protones.
Producto intermedio 1: (1-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-2-oxopiperidin-3-il)carbamato de ferc-butilo
Figure imgf000021_0001
A una solución agitada de 1,4-dibromo-2,3-difluorobenceno (4,0 g, 15 mmol) en 1,4-dioxano (40 ml) se le añadieron (2-oxopiperidin-3-il)carbamato de ferc-butilo (3,5 g, 16 mmol) y carbonato de cesio (9,6 g, 29 mmol). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno durante 5 min y se cargó con Xantphos (0,85 g, 1,5 mmol) y Pd2(dba)3 (0,67 g, 0,74 mmol). La mezcla de reacción se purgó nuevamente con nitrógeno durante 3 min y se calentó a 110 °C durante 16 h. La mezcla se enfrió y se filtró a través de una almohadilla de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó a través de cromatografía en columna (éter de pet-EtOAc) para proporcionar el Producto intermedio 1 (1,9 g, 4,7 mmol, con un rendimiento del 20 %) en forma de un sólido de color amarillento. EM (ESI) m/z: 405,2 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 57,36 (m, 1H), 6,96 (m, 1H), 5,44 (s, 1H), 4,37-4,22 (m, 1H), 3,71-3,58 (m, 2H), 2,69-2,55 (m, 1H), 2,16-2,02 (m, 2H), 1,77 (m, 1H), 1,47 (m, 9H).
Producto intermedio 2: (1-(2,3-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-2-oxopiperidin-3-il)carbamato de ferc-butilo
Figure imgf000021_0002
A una solución agitada del Producto intermedio 2 (250 mg, 0,62 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se le añadieron bis(pinacolato)diboro (240 mg, 0,93 mmol) y acetato de potasio (150 mg, 1,5 mmol). La mezcla de reacción resultante se purgó con argón durante 5 min y se cargó con complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio(II).DCM (35 mg, 0,043 mmol). A continuación, la mezcla de reacción se purgó nuevamente con argón durante 3 min y se calentó hasta 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite, se concentró a presión reducida y se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. EM (ESI) m/z: 453,5 (M+H)+.
Producto intermedio 3: (1-(2'-(dimetilfosforil)-2,3-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxopiperidin-3-il)carbamato de ferc-butilo
Figure imgf000022_0001
A una solución agitada del Producto intermedio 2 (230 mg, 0,50 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) se le añadieron óxido de (2-bromofenil)dimetilfosfina (120 mg, 0,50 mmol) y fosfato de potasio (210 mg, 1,0 mmol). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno durante 5 min y se cargó con complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio(II).DCM (41 mg, 0,050 mmol). La mezcla de reacción se purgó nuevamente con nitrógeno durante 3 min y se calentó a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró a través de una almohadilla de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó a través de cromatografía ultrarrápida (CHCh-MeOH) para proporcionar el Producto intermedio 3 (140 mg, 0,23 mmol, con un rendimiento del 47 %) en forma de un líquido de color marrón oscuro. EM (ESI) m/z: 496,5 (M+NH4)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 88,08-7,86 (m, 1H), 7,83-7,74 (m, 2H), 7,68-7,50 (m, 3H), 7,29-7,22 (m, 1H), 4,19-4,15 (m, 1H), 3,71-3,68 (m, 1H), 3,64-3,60 (m, 1H), 2,15­ 1,83 (m, 4H), 1,53-1,46 (s, 9H), 1,42-1,34 (m, 6H).
Producto intermedio 4: 3-amino-1-(2'-(dimetilfosforil)-2,3-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)piperidin-2-ona
Figure imgf000022_0002
A una solución enfriada con hielo del Producto intermedio 3 (130 mg, 0,27 mmol) en 1,4-dioxano (1,5 ml) en atmósfera de argón a ta se le añadió HCl 4 M (1,0 ml, 4,0 mmol) en 1,4-dioxano y la mezcla se agitó a ta durante 2 h. El disolvente se evaporó a presión reducida para obtener un sólido gomoso. Este se trituró adicionalmente con éter de pet (5 ml x 2) y se secó para proporcionar el Producto intermedio 4 (95 mg, 0,25 mmol, con un rendimiento del 92 %) en forma de un sólido de color marrón. EM (ESI) m/z: 379,2 (M+H)+.
Producto intermedio 5: óxido de (2-bromofenil)dimetilfosfina
Figure imgf000022_0003
A una solución agitada de 1-bromo-2-yodobenceno (10 g, 35 mmol) en DMF (80 ml) se le añadieron óxido de dimetilfosfina (3,3 g, 42 mmol) y K3PO4 (8,3 g, 39 mmol). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno durante 5 min y se cargó con Xantphos (1,2 g, 2,1 mmol) y Pd(OAc)2(0,40 g, 1,8 mmol). La mezcla de reacción se purgó nuevamente con nitrógeno durante 3 min y se calentó a 100 °C durante 6 h. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró a través de una almohadilla de Celite y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó a través de cromatografía (MeOH-DCM) para producir el Producto intermedio 5 (5,0 g, 21 mmol, con un rendimiento del 60 %) en forma de un sólido de color amarillento. EM (ESI) m/z: 232,9 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 7,98-7,94 (m, 1H), 7,77-7,74 (m, 1H), 7,76-7,48 (m, 2H), 1,83 (d, J = 14 Hz, 6H).
Producto intermedio 6: óxido de dimetil(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)fosfina
Figure imgf000023_0001
A una solución agitada del Producto intermedio 5 (1,0 g, 4,3 mmol) se le añadieron bis(pinacolato)diboro (1,3 g, 5,2 mmol) y acetato de sodio (0,39 g, 4,7 mmol). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno durante 5 min y se cargó con Pd(dba)2 (0,025 g, 0,043 mmol) y X-phos (0,041 g, 0,086 mmol). La mezcla de reacción se purgó nuevamente con nitrógeno durante 3 min y se calentó a 110 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (20 ml), se filtró a través de una almohadilla de Celite y se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM (ESI) m/z: 281,0 (M+H)+.
Producto intermedio 7: (R)-5-((4-bromo-2,6-difluorofenil)amino)-4-((ferc-butoxicarbonil)amino)-5-oxopentanoato de bencilo
Figure imgf000023_0002
A una solución agitada del Producto intermedio 6 (5,0 g, 15 mmol) en ACN (40 ml) en atmósfera de argón a temperatura ambiente se le añadieron DIEA (7,8 ml, 45 mmol), HATU (6,8 g, 18 mmol) y 4-bromo-2,6-difluoroanilina (3,2 g, 16 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 16 h. A continuación, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se inactivó con una solución de NH4Cl saturada acuosa (10 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4, se concentraron a presión reducida y se purificaron a través de cromatografía en columna (35 % de EtOAc-éter de pet) para proporcionar el Producto intermedio 7 (1,4 g, 2,7 mmol, con un rendimiento del 18 %) en forma de un sólido de color blanco. EM (ESI) m/z: 527,1 (M+H)+. 1H RMN (300 MHz, CDCh) 57,36-7,35 (m, 5H), 7,16 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 5,35-5,30 (m, 1H), 5,15-5,11 (m, 2H), 2,72-2,48 (m, 2H), 2,31-2,19 (m, 1H), 2,10-1,99 (m, 1H), 1,54 (s, 9H), 1,53-1,50 (m, 1H), 0,90-0,84 (m, 1H).
Producto intermedio 8: (R)-(1-((4-bromo-2,6-difluorofenil)amino)-5-hidroxi-1-oxopentan-2-il)carbamato de ferc-butilo
Figure imgf000023_0003
A una solución agitada del Producto intermedio 7 (1,4 g, 2,7 mmol) en THF (12 ml) con argón a 0 °C se le añadieron MeOH (0,32 ml, 8,0 mmol) y UBH4 (4,0 ml, 8,0 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó gradualmente hasta ta y se agitó durante 30 min más. La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl acuoso (15 ml) gota a gota y se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (15 ml) y salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó a través de cromatografía en columna (70 % de EtOAc-éter de pet) para proporcionar el Producto intermedio 8 (860 mg, 2,0 mmol, con un rendimiento del 77 %) en forma de un sólido de color blanco. EM (ESI) m/z: 423,1 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 8,28 (s a, 1H), 7,17-7,12 (m, 2H), 5,36 (s a, 1H), 4,52-4,48 (m, 1H), 3,79 (c, J = 5,5 Hz, 2H), 2,10-1,97 (m, 1H), 1,94 1,68 (m, 3H), 1,52-1,44 (m, 9H).
Producto intermedio 9: (R)-(1-(4-bromo-2,6-d¡fluorofeml)-2-oxop¡pendin-3-¡l)carbamato de ferc-butilo
Figure imgf000024_0001
A una solución enfriada con hielo de azodicarboxilato de di-ferc-butilo (1,0 g, 4,4 mmol) en THF (5 ml) en atmósfera de argón a ta se le añadió fr/-n-butilfosfina (1,1 ml, 4,4 mmol). Después de 5 min, se canuló en el matraz una solución enfriada con hielo del Producto intermedio 8 (1,3 g, 3,0 mmol) en THF (5 ml) y la mezcla de reacción se calentó hasta ta durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con una solución de NaHCO3 saturada ac. (20 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución de NH4Cl ac. (15 ml x 2) y salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó a través de cromatografía en columna (20 % de éter de pet-EtOAc) para proporcionar el Producto intermedio 9 (800 mg, 2,0 mmol, con un rendimiento del 67 %) en forma de un sólido de color blanco. EM (ESI) m/z: 405,1 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 57,20-7,18 (m, 1H), 7,16-7,12 (m, 1H), 5,44 (s a, 1H), 4,36-4,24 (m, 1H), 3,66-3,51 (m, 2H), 2,66-2,56 (m, 1H), 2,12-2,05 (m, 2H), 1,81-1,70 (m, 1H), 1,57-1,45 (s, 9H).
Ejemplo 1: (R)-1-(4-cloro-2-fluorofen¡l)-3-(1-(2'-(d¡met¡lfosfo^l)-2,3-d¡fluoro-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)-2-oxop¡pe^d¡n-3-¡l)urea
Figure imgf000024_0002
A una suspensión enfriada con hielo del Producto intermedio 4 (100 mg, 0,26 mmol) en DMF (2 ml) en atmósfera de argón a ta se le añadieron DIEA (0,14 ml, 0,79 mmol) y (4-cloro-2-fluorofenil)carbamato de fenilo (70 mg, 0,26 mmol). La solución resultante se calentó a 45 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante CLAP de fase inversa seguida de CLAP quiral para proporcionar el Ejemplo 1 (22 mg, 0,039 mmol, con un rendimiento del 15 %) en forma de un sólido de color blanco. EM (ESI) m/z: 550,2 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,67 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,17 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 8,01-7,88 (m, 1H), 7,74-7,57 (m, 2H), 7,50-7,33 (m, 2H), 7,33-7,21 (m, 2H), 7,21-7,05 (m, 2H), 4,48-4,37 (m, 1H), 3,85-3,62 (m, 2H), 2,31 (dd, J = 12,3, 6,5 Hz, 1H), 2,17-1,93 (m, 2H), 1,86 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 1,49 (d, J = 13,5 Hz, 6H). TR = 1,539 min, 99,2 % (Método D).
Los siguientes Ejemplos en la Tabla 2 se elaboraron mediante el uso del mismo procedimiento que el mostrado en el
Figure imgf000025_0001
(continuación)
Figure imgf000026_0001
(continuación)
Figure imgf000027_0001
(continuación)
Figure imgf000028_0001
Datos de RMN de los Ejemplos de la Tabla 2:
Ejemplo 2: 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 88,95 (s a, 1H), 8,42 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,73-7,56 (m, 3H), 7.50 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,34-7,15 (m, 3H), 4,52-4,39 (m, 1H), 3,76-3,68 (m, 2H), 2,39-2,28 (m, 1H), 2,22-1,96 (m, 2H), 1,91-1,85 (m, 1H), 1,49 (d, J = 13,5 Hz, 6H).
Ejemplo 3: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 88,64 (s, 1H), 8,17 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,73-7,44 (m, 2H), 7,44­ 7,33 (m, 2H), 7,29 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,23-7,09 (m, 2H), 4,50-4,38 (m, 1H), 3,72-3,59 (m, 2H), 2,35-2,29 (m, 1H), 2,1­ 2,02 (m, 2H), 1,84 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 1,75-1,51 (m, 4H), 1,07-0,79 (m, 6H).
Ejemplo 4: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 89,38 (s a, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,21-8,09 (m, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,61 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,32-7,14 (m, 2H), 7,10 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,53-4,39 (m, 1H), 3,75-3,56 (m, 2H), 2,42-2,38 (m, 1H), 2,15-1,82 (m, 4H), 1,44-1,14 (m, 6H), 1,04-0,85 (m, 3H), 0,64-0,60 (m, 1H).
Ejemplo 5: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 88,69 (s, 1H), 8,17 (m, 1H), 8,01-7,87 (m, 1H), 7,64-7,44 (m, 2H), 7,44-7,31 (m, 2H), 7,28-7,25 (m, 2H), 7,23-6,95 (m, 3H), 4,38-4,34 (m, 1H), 3,66-3,55 (m, 2H), 2,35-2,30 (m, 1H), 2,09-2,03 (m, 2H), 1,92-1,86 (m, 2H), 1,33-1,27 (m, 6H), 0,87-0,84 (m, 3H), 0,64-0,61 (m, 1H).
Ejemplo 6: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 88,30 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,70-7,55 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 7,33-7,19 (m, 2H), 6,90 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,86 (m, 1H), 6,71 (m, 1H), 4,45-4,33 (m, 1H), 3,82-3,59 (m, 5H), 2,32-2,24 (m, 1H), 2,14-1,97 (m, 2H), 1,88-1,73 (m, 1H), 1,59-1,34 (m, 6H).
Ejemplo 7: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 88,63 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,17 (m, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,69-7,52 (m, 2H), 7,49-7,24 (m, 4H), 7,22-7,05 (m, 2H), 4,50-4,40 (m, 1H), 3,77-3,58 (m, 2H), 2,32 (dd, J = 12,0, 5,9 Hz, 1H), 2,17-1,94 (m, 2H), 1,90-1,77 (m, 1H), 1,46 (d, J = 13,5 Hz, 6H).
Ejemplo 8: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 88,88 (s, 2H), 8,40 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,73-7,57 (m, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,34-7,17 (m, 2H), 4,47 (m, 1H), 3,79-3,75 (m, 1H), 3,74-3,68 (m, 1H), 2,37-2,33 (m, 1H), 2,18­ 1,98 (m, 2H), 1,98-1,80 (m, 1H), 1,53-1,46 (m, 6H).
Ejemplo 9: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 89,41 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,17 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,98-7,90 (m, 1H), 7,72-7,54 (m, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,33-7,18 (m, 2H), 4,56-4,47 (m, 1H), 3,79-3,73 (m, 1H), 3,72-3,66 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2,16-1,98 (m, 2H), 1,96-1,87 (m, 1H), 1,49 (d, J = 13,5 Hz, 6H).
Ejemplo 10: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 88,96 (s, 1H), 8,01-7,89 (m, 1H), 7,73-7,56 (m, 2H), 7,56-7,41 (m, 2H), 7,41-7,34 (m, 1H), 7,33-7,14 (m, 4H), 6,62 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,45-4,35 (m, 1H), 3,80-3,60 (m, 2H), 2,31 (m, 1H), 2,16-1,94 (m, 2H), 1,88 (m, 1H), 1,48 (d, J = 13,5 Hz, 6H).
Ejemplo 11: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 88,92 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,42 (m, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,73-7,55 (m, 3H), 7.51 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,46-7,35 (m, 3H), 7,33 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,52-4,43 (m, 1H), 3,75-3,59 (m, 2H), 2,37-2,32 (m, 1H), 2,21-1,94 (m, 2H), 1,92-1,80 (m, 1H), 1,46 (d, J = 13,5 Hz, 6H).
Ejemplo 12: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 89,81 (s, 1H), 8,63-8,52 (m, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,07 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H), 7,99-7,90 (m, 1H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,70-7,56 (m, 2H), 7,43-7,34 (m, 1H), 7,34-7,22 (m, 2H), 4,54-4,45 (m, 1H), 3,83-3,74 (m, 1H), 3,74-3,65 (m, 1H), 2,41-2,30 (m, 1H), 2,17-1,97 (m, 2H), 1,95-1,79 (m, 1H), 1,48 (d, J = 13,5 Hz, 6H).
Ejemplo 13: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 88,48 (s, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,72-7,53 (m, 2H), 7,46-7,36 (m, 3H), 7,35­ 7,22 (m, 2H), 6,91-6,75 (m, 2H), 6,47 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,42 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,68-3,58 (m, 2H), 2,35-2,27 (m, 1H), 2,18-1,93 (m, 2H), 1,89-1,78 (m, 1H), 1,46 (d, J = 13,5 Hz, 6H).
Ejemplo 14: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 88,93-8,82 (m, 1H), 8,16 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,95-7,86 (m, 1H), 7,69-7,58 (m, 3H), 7,34 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,21-7,14 (m, 1H), 4,55-4,48 (m, 1H), 3,81-3,74 (m, 1H), 3,72-3,65 (m, 1H), 2,42-2,34 (m, 1H), 2,18-1,93 (m, 2H), 1,96-1,84 (m, 1H), 1,81-1,66 (m, 3H), 1,65-1,52 (m, 1H), 1,11-0,68 (m, 6H).
Ejemplo 15: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 89,42 (s, 1H), 8,81 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,10-7,98 (m, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,74-7,50 (m, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,29 (m, 2H), 4,61-4,48 (m, 1H), 3,68 (m, 2H), 2,43-2,37 (m, 1H), 2,18­ 1,99 (m, 2H), 1,97-1,84 (m, 1H), 1,78-1,54 (m, 4H), 1,03-0,77 (m, 6H).
Ejemplo 16: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 88,74 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,24 (m, 1H), 7,95 (m, 7,6, 1,3 Hz, 1H), 7,70­ 7,57 (m, 2H), 7,45-7,22 (m, 4H), 7,20-7,09 (m, 2H), 4,47-4,37 (m, 1H), 3,77-3,61 (m, 2H), 2,35-2,30 (m, 1H), 2,12-1,99 (m, 2H), 1,91-1,80 (m, 1H), 1,58-1,41 (m, 6H).
Ejemplo 17: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 89,68 (s, 1H), 8,88 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,72-7,54 (m, 2H), 7,50 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,45-7,26 (m, 3H), 4,55-4,45 (m, 1H), 3,77-3,55 (m, 2H), 2,42-2,34 (m, 1H), 2,21-1,94 (m, 2H), 1,93-1,80 (m, 1H), 1,46 (d, J = 13,5 Hz, 6H).
Ejemplo 18: 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 59,52 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,20 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,75­ 7,53 (m, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,33-7,19 (m, 2H), 4,60-4,52 (m, 1H), 3,80-3,76 (m, 1H), 3,75-3,66 (m, 1H), 2,41 (m, 1H), 2,07 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 1,99-1,88 (m, 1H), 1,49 (d, J = 13,5 Hz, 6 H).
Ejemplo 19: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,72 (s a, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,16 (m, 1H), 8,08 (m, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,75-7,55 (m, 3H), 7,55-7,46 (m, 1H), 7,40 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,40 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,79-3,70 (m, 1H), 2,28 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 2,16-1,91 (m, 2H), 1,86 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 1,46 (d, J = 13,5 Hz, 6 H).
Ejemplo 20: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59,40-9,15 (s a, 1H), 8,80 (s a, 1H), 8,18 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,96-7,84 (m, 1H), 7,71-7,51 (m, 2H), 7,48-7,27 (m, 3H), 4,60-4,48 (m, 1H), 3,76-3,57 (m, 2H), 2,39 (m, 1H), 2,17-2,00 (m, 2H), 2,00-1,81 (m, 1H), 1,46 (d, J = 13,5 Hz, 6 H).
Ejemplo 21: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59,76 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,17-8,04 (m, 2H), 7,96-7,89 (m, 1H), 7,76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,47-7,31 (m, 3H), 4,59-4,49 (m, 1H), 3,68 (m, 2H), 2,37 (m, 1H), 2,20­ 1,96 (m, 2H), 1,94-1,81 (m, 1H), 1,46 (d, J = 13,5 Hz, 6 H).

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la Fórmula (I):
Figure imgf000031_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
Ar1 es fenilo sustituido con 1-2 R1a y 1-2 R1b o heteroarilo de 6 miembros con 1-3 átomos de nitrógeno y sustituido con 1-2 R1a y 1-2 R1b;
Ar2 es fenilo sustituido con 1-4 R2 o heteroarilo de 6 miembros con 1-3 átomos de nitrógeno y sustituido con 1-4 R2; Ar3 es fenilo sustituido con 0-4 R3 o piridinilo sustituido con 0-4 R3;
R1a es hidrógeno o halo;
R1b es halo, haloalquilo, alcoxi o haloalcoxi;
R2 es hidrógeno, ciano, halo, alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi o haloalcoxi;
R3 es ciano, halo, alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo o haloalquilo; y
R4 es alquilo o alcoxi.
2. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la Fórmula (II):
Figure imgf000031_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
Ar1 es fenilo sustituido con 1 R1a y 1-2 R1b o heteroarilo de 6 miembros con 1-2 átomos de nitrógeno y sustituido con 1 R1a y 1-2 R1b;
Ar2 es fenilo sustituido con 1-3 R2 o piridinilo sustituido con 1-3 R2;
R1a es hidrógeno o halo;
R1b es halo, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4 o haloalcoxi C1-4;
R2 es hidrógeno, halo, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-4 o haloalcoxi C1-4; y
R4 es alquilo C1-3.
3. El compuesto de las reivindicaciones 1 o 2, que tiene la Fórmula (III):
Figure imgf000032_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
Ar1 es fenilo sustituido con 1 R1a y 1-2 R1b, piridinilo sustituido con 1 R1a y 1-2 R1b o pirazinilo sustituido con 1 R1a y 1-2 R1b;
R1a es hidrógeno o halo;
R1b es halo, haloalquilo C1.4, alcoxi C1.4 o haloalcoxi C1.4;
R2 es hidrógeno, halo, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1.4, haloalquilo C1.4, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-4 o haloalcoxi C1.
4; y
R4 es alquilo C1.2.
4. El compuesto de la reivindicación 3, que tiene la Fórmula (IV):
Figure imgf000032_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
R1a es hidrógeno o F;
R1b es halo, haloalquilo C1-2 o alcoxi C1-2;
R2 es hidrógeno, halo, alquilo C1-3, haloalquilo C1.3 o cicloalquilo C3-6; y
R4 es metilo o etilo.5
5. El compuesto de la reivindicación 4, que tiene la Fórmula (VI):
Figure imgf000033_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
R1a es hidrógeno o F;
R1b es halo, haloalquilo C1-2 o alcoxi C1-2;
R2 es halo, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3 o cicloalquilo C3-6; y
R4 es metilo o etilo.
6. El compuesto de las reivindicaciones 4 o 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R1a es hidrógeno o F;
R1b es F, Cl o CF3;
R2 es hidrógeno, F, Cl, isopropilo, CF3 o ciclopropilo; y
R4 es metilo.
7. El compuesto de la reivindicación 3, que tiene la Fórmula (V):
Figure imgf000033_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
R1a es hidrógeno o F;
R1b es halo, haloalquilo C1-2 o alcoxi C1-2;
R2 es halo; y
R4 es metilo o etilo.
8. El compuesto de la reivindicación 3, que tiene la Fórmula (VII):
Figure imgf000034_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
R1a es hidrógeno o halo;
R1b es halo, haloalquilo C1-2 o alcoxi C1-2;
R2 es hidrógeno, halo, alquilo C1-3 o cicloalquilo C3-6; y
R4 es alquilo C1-2.
9. El compuesto de la reivindicación 3, que tiene la Fórmula (VIII):
Figure imgf000034_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
R1b es halo, haloalquilo C1-2 o alcoxi C1-2;
R2 es hidrógeno, halo, alquilo C1-3 o cicloalquilo C3-6; y
R4 es alquilo C1-2.
10. El compuesto de las reivindicaciones 1 o 2, que tiene la Fórmula (IX):
Figure imgf000035_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
Ar1 es fenilo sustituido con 1 R1a y 1-2 R1b, piridinilo sustituido con 1 R1a y 1-2 R1b o pirazinilo sustituido con 1 R1a y 1-2 R1b;
R1a es hidrógeno o halo;
R1b es halo, haloalquilo C1.4, alcoxi C1.4 o haloalcoxi C1.4; y
R4 es alquilo C1-2.
11. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000035_0002
Figure imgf000036_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. Una composición que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo, un diluyente o un excipiente farmacéuticamente aceptables.
13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición de acuerdo con la reivindicación 12, para su uso en terapia.
14. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición de acuerdo con la reivindicación 12, para su uso en un método para el tratamiento de una cardiopatía, comprendiendo el método administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente que lo necesita.
15. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición de acuerdo con la reivindicación 12, para su uso en el tratamiento de una cardiopatía, en donde la cardiopatía se selecciona del grupo que consiste en angina de pecho, angina inestable, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca, enfermedad coronaria aguda y daño yatrógeno cardíaco; preferentemente en donde la insuficiencia cardíaca se selecciona del grupo que consiste en insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia cardíaca sistólica, insuficiencia cardíaca diastólica, insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (HFrEF, por sus siglas en inglés), insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada (HFpEF, por sus siglas en inglés), insuficiencia cardíaca aguda, insuficiencia cardíaca crónica de origen isquémico y no isquémico.
ES20735802T 2019-06-18 2020-06-16 Agonistas del FPR2 de óxido de biaril dialquil fosfina Active ES2946673T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962862897P 2019-06-18 2019-06-18
PCT/US2020/037881 WO2020257161A1 (en) 2019-06-18 2020-06-16 Biaryl dialkyl phosphine oxide fpr2 agonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2946673T3 true ES2946673T3 (es) 2023-07-24

Family

ID=71409568

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES20735802T Active ES2946673T3 (es) 2019-06-18 2020-06-16 Agonistas del FPR2 de óxido de biaril dialquil fosfina

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20220298186A1 (es)
EP (1) EP3986903B1 (es)
KR (1) KR20220024551A (es)
CN (1) CN114008059B (es)
ES (1) ES2946673T3 (es)
WO (1) WO2020257161A1 (es)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018227065A1 (en) * 2017-06-09 2018-12-13 Bristol-Myers Squibb Company Piperidinone formyl peptide 2 receptor and formyl peptide 1 receptor agonists

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10302500A1 (de) * 2003-01-23 2004-07-29 Merck Patent Gmbh Carbonsäureamidderivate

Also Published As

Publication number Publication date
KR20220024551A (ko) 2022-03-03
WO2020257161A1 (en) 2020-12-24
EP3986903A1 (en) 2022-04-27
JP2022537350A (ja) 2022-08-25
CN114008059B (zh) 2024-03-12
EP3986903B1 (en) 2023-05-10
US20220298186A1 (en) 2022-09-22
CN114008059A (zh) 2022-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2904483T3 (es) Agonistas de fenilpirrolidinona del receptor 2 de formil péptido
ES2901471T3 (es) Agonistas del receptor 2 de formilpéptido y del receptor 1 de formilpéptido de piperidinona
KR102623473B1 (ko) 피페리디논 포르밀 펩티드 2 수용체 및 포르밀 펩티드 1 수용체 효능제
ES2964299T3 (es) Derivados de pirrolidinona como agonistas del receptor del péptido formilado 2
ES2946673T3 (es) Agonistas del FPR2 de óxido de biaril dialquil fosfina
US20220177487A1 (en) Fused polycyclic pyridone compounds as influenza virus replication inhibitors
JP7494224B2 (ja) ビアリールジアルキルホスフィンオキシドｆｐｒ２アゴニスト
KR20230038515A (ko) 옥소피롤리딘 fpr2 효능제
EA043110B1 (ru) Фенилпирролидиноновые агонисты формилпептидного рецептора 2