KR20220024551A - 비아릴 디알킬 포스핀 옥시드 fpr2 효능제 - Google Patents

비아릴 디알킬 포스핀 옥시드 fpr2 효능제 Download PDF

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KR20220024551A
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프라빈 수드하카르 시루데
아미트 쿠마르 차토파드히야
엘렌 케이. 킥
니콜라스 알. 우츠
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브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니
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Abstract

본 개시내용은 포르밀 펩티드 2 (FPR2) 수용체 효능제 및/또는 포르밀 펩티드 1 (FPR1) 수용체 효능제인 하기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
Figure pct00044

본 개시내용은 또한 예를 들어, 아테롬성동맥경화증, 심부전, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) 및 관련 질환의 치료를 위해 상기 화합물을 사용하는 방법 및 조성물을 제공한다.

Description

비아릴 디알킬 포스핀 옥시드 FPR2 효능제
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2019년 6월 18일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 62/862,897을 35 U.S.C. §119(e)에 따라 우선권 주장하며, 그 전문은 본원에 포함된다.
발명의 배경
본 발명은 포르밀 펩티드 2 (FPR2) 수용체 효능제 및/또는 포르밀 펩티드 1 (FPR1) 수용체 효능제인 신규 비아릴 디알킬 포스핀 옥시드 화합물, 그를 함유하는 조성물 및 예를 들어, 아테롬성동맥경화증, 심부전, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) 및 관련 질환의 치료에 있어서 그를 사용하는 방법에 관한 것이다.
포르밀 펩티드 수용체 2 (FPR2)는 면역 세포를 포함한 다수의 인간 조직에서 발현되고 숙주 방어 및 염증에서 중요한 것으로 공지된 7-막횡단 도메인, G 단백질-커플링된 수용체의 작은 그룹에 속한다. FPR2는 FPR1 및 FPR3과 유의한 서열 상동성을 공유한다 (Chen K, et al., Journal of Autoimmunity 85, 2017, 64-77). 총체적으로, 이들 수용체는 화학유인물질로 작용하고 식세포를 활성화시키는 N-포르밀 및 비포르밀 펩티드를 비롯한 다수의 구조적으로 다양한 효능제에 결합한다. 내인성 펩티드 아넥신 A1 및 그의 N-말단 단편은 인간 FPR1 및 FPR2에 결합하는 리간드의 예이다. 또한 작은 해소촉진 매개체(pro-resolution mediator) (SPM)의 부류에 속하는 에이코사노이드 리폭신 A4와 같은 지방산이 FPR2에 대한 효능제로 확인되었다 (Ye RD., et al., Pharmacol. Rev., 2009, 61, 119-61).
내인성 FPR2 해소촉진 리간드, 예컨대 리폭신 A4 및 아넥신 A1은 다양한 세포질 캐스케이드 예컨대 Gi 커플링, Ca2+ 가동화 및 β-아레스틴 동원을 촉발하는 것으로 보고되었다. (Cattaneo, F, et al., Int J Mol Sci. 2013 April; 14(4): 7193-7230). FPR2는 호중구, 대식세포, T-, 및 B-세포를 포함하는 선천성 및 적응성 면역계 둘 다를 조절한다. 호중구에서, FPR2 리간드는 이동성, 세포독성 및 수명을 조정한다. 대식세포에서, FPR2의 효능작용은 아폽토시스를 방지하고 에페로시토시스(efferocytosis)를 증진시킨다. (Chandrasekharan JA, Sharma-Walia N,. J. Inflamm. Res., 2015, 8, 181-92). FPR2 효능작용에 의한 염증 해소의 개시는 항섬유화 상처 치유 및 손상된 조직의 항상성으로의 복귀를 증진시키는 것을 담당한다 (Romano M., et al., Eur. J. Pharmacol., 2015, 5, 49-63).
만성 염증은 많은 인간 질환의 발병기전 경로의 부분이며, FPR2 효능제를 사용한 해소 경로의 자극은 보호 및 수복 효과를 둘 다 가질 수 있다. 허혈-재관류 (I/R) 손상은 높은 이환율 및 사망률과 연관된 여러 질환 예컨대 심근경색 및 졸중의 공통적인 특색이다. 허혈-재관류 손상으로 인한 심근세포 사멸 및 병리학적 재형성과 연관된 비-생산적 상처 치유는 반흔 형성, 섬유증, 및 점진적인 심장 기능의 상실로 이어진다. FPR2 조정은 손상 후 심근 상처 치유를 증진시키고 유해 심근 재형성을 감소시키는 것으로 제시된다 (Kain V., et al., J. Mol. Cell. Cardiol., 2015, 84, 24-35). 또한 중추 신경계에서, FPR2 해소촉진 효능제는 다양한 임상적 I/R 상태 예컨대 뇌졸중 (Gavins FN., Trends Pharmacol. Sci., 2010, 31, 266-76) 및 I/R 유발 척수 손상 (Liu ZQ ., et al., Int. J. Clin. Exp. Med., 2015, 8, 12826-33)의 치료를 위한 유용한 치료제일 수 있다.
I/R 유발 손상 치료를 위해 신규 해소촉진 효능제를 사용하여 FPR2 수용체를 표적화하는 것의 유익한 효과뿐만 아니라, 이들 리간드의 유용성은 다른 질환에 또한 적용될 수 있다. 심혈관계에서 FPR2 수용체 및 그의 해소촉진 효능제 둘 다는 아테롬발생-플라크 안정화 및 치유를 담당하는 것으로 밝혀졌다 (Petri MH., et al., Cardiovasc. Res., 2015, 105, 65-74; 및 Fredman G., et al., Sci. Trans. Med., 2015, 7(275);275ra20). FPR2 효능제는 또한 만성 염증성 인간 질환 예컨대 감염성 질환, 건선, 피부염, 염증성 장 증후군, 크론병, 안구 염증, 패혈증, 통증, 대사성/당뇨병 질환, 암, COPD, 천식 및 알레르기성 질환, 낭성 섬유증, 급성 폐 손상 및 섬유증, 류마티스 관절염 및 다른 관절 질환, 알츠하이머병, 신장 섬유증, 및 기관 이식의 전임상 모델에서 유익한 것으로 나타났다 (Romano M., et al., Eur. J. Pharmacol., 2015, 5, 49-63, Perrett, M., et al., Trends in Pharm. Sci., 2015, 36, 737-755).
발명의 개요
본 발명은 FPR2 효능제로서 유용한, 신규 비아릴 디알킬 포스핀 옥시드 화합물 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물을 비롯한 그의 유사체를 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제조하기 위한 방법 및 중간체를 제공한다.
본 발명은 또한 제약상 허용되는 담체 및 본 발명의 화합물 중 적어도 1종 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 요법에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 FPR2와 연관된 다수의 질환 또는 장애, 예컨대 염증성 질환, 심장 질환, 만성 기도 질환, 암, 균혈증, 알레르기성 증상, HIV 레트로바이러스 감염, 순환 장애, 신경염증, 신경 장애, 통증, 프리온 질환, 아밀로이드증, 및 면역 장애의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다. 심장 질환은 협심증, 불안정형 협심증, 심근경색, 급성 관상동맥 질환, 심장 의인성 손상, 및 심부전 (급성 심부전, 허혈성 및 비-허혈성 기원의 만성 심부전, 수축기 심부전, 확장기 심부전, 감소된 박출 계수를 갖는 심부전 (HFREF), 및 보존된 박출 계수를 갖는 심부전 (HFPEF)을 포함하나 이에 제한되지는 않음)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물은 단독으로, 본 발명의 다른 화합물과 조합하여, 또는 1종 이상의 다른 작용제(들)와 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 특색 및 이점은 하기 상세한 설명 및 청구범위로부터 분명해질 것이다.
발명의 설명
본 발명은 포르밀 펩티드 2 (FPR2) 수용체 효능제 및/또는 포르밀 펩티드 1 (FPR1) 수용체 효능제인 화학식 (I)의 화합물, 그를 함유하는 조성물 및 예를 들어, 아테롬성동맥경화증, 심부전, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) 및 관련 질환의 치료에서의 그의 사용 방법을 포괄한다.
본 발명의 한 측면은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00001
여기서
Ar1은 1-2개의 R1a 및 1-2개의 R1b로 치환된 페닐, 또는 1-3개의 질소 원자를 갖고 1-2개의 R1a 및 1-2개의 R1b로 치환된 6-원 헤테로아릴이고;
Ar2는 1-4개의 R2로 치환된 페닐 또는 1-3개의 질소 원자를 갖고 1-4개의 R2로 치환된 6-원 헤테로아릴이고;
Ar3은 0-4개의 R3으로 치환된 페닐 또는 0-4개의 R3으로 치환된 피리디닐이고;
R1a는 수소 또는 할로이고;
R1b는 할로, 할로알킬, 알콕시 또는 할로알콕시이고;
R2는 수소, 시아노, 할로, 알킬, 히드록시알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알콕시 또는 할로알콕시이고;
R3은 시아노, 할로, 알킬, 알콕시, 히드록시알킬, 알콕시알킬 또는 할로알킬이고;
R4는 알킬 또는 알콕시이다.
본 발명의 또 다른 측면은 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00002
여기서
Ar1은 1개의 R1a 및 1-2개의 R1b로 치환된 페닐, 또는 1-2개의 질소 원자를 갖고 1개의 R1a 및 1-2개의 R1b로 치환된 6-원 헤테로아릴이고;
Ar2는 1-3개의 R2로 치환된 페닐 또는 1-4개의 R2로 치환된 피리디닐이고;
R1a는 수소 또는 할로이고;
R1b는 할로, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, 또는 C1-4 할로알콕시이고;
R2는 수소, 할로, C1-4 알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-4 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C1-4 알콕시, 또는 C1-4 할로알콕시이고;
R4는 C1-3 알킬이다.
본 발명의 또 다른 측면은 하기 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00003
여기서
Ar1은 1개의 R1a 및 1-2개의 R1b로 치환된 페닐, 1개의 R1a 및 1-2개의 R1b로 치환된 피리디닐, 또는 1개의 R1a 및 1-2개의 R1b로 치환된 피라지닐이고;
R1a는 수소 또는 할로이고;
R1b는 할로, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, 또는 C1-4 할로알콕시이고;
R2는 수소, 할로, C1-4 알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-4 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C1-4 알콕시, 또는 C1-4 할로알콕시이고;
R4는 C1-2 알킬이다.
본 발명의 또 다른 측면은 하기 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00004
여기서
R1a는 수소 또는 F이고;
R1b는 할로, C1-2 할로알킬, 또는 C1-2 알콕시이고;
R2는 수소, 할로, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, 또는 C3-6 시클로알킬이고;
R4는 메틸 또는 에틸이다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 (IV) 또는 (VI)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염이며, 여기서
R1a는 수소 또는 F이고;
R1b는 F, Cl, 또는 CF3이고;
R2는 수소, F, Cl 또는 시클로프로필이고;
R4는 메틸이다.
본 발명의 또 다른 측면은 하기 화학식 (V)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00005
여기서
R1a는 수소 또는 F이고;
R1b는 할로, C1-2 할로알킬, 또는 C1-2 알콕시이고;
R2는 할로이고;
R4는 메틸 또는 에틸이다.
본 발명의 또 다른 측면은 하기 화학식 (VI)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00006
여기서
R1a는 수소 또는 F이고;
R1b는 할로, C1-2 할로알킬, 또는 C1-2 알콕시이고;
R2는 할로, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, 또는 C3-6 시클로알킬이고;
R4는 메틸 또는 에틸이다.
본 발명의 또 다른 측면은 하기 화학식 (VII)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00007
여기서
R1a는 수소 또는 할로이고;
R1b는 할로, C1-2 할로알킬, 또는 C1-2 알콕시이고;
R2는 수소, 할로, C1-3 알킬, 또는 C3-6 시클로알킬이고;
R4는 C1-2 알킬이다.
본 발명의 또 다른 측면은 하기 화학식 (VIII)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00008
여기서
R1b는 할로, C1-2 할로알킬, 또는 C1-2 알콕시이고;
R2는 수소, 할로, C1-3 알킬, 또는 C3-6 시클로알킬이고;
R4는 C1-2 알킬이다.
본 발명의 또 다른 측면은 하기 화학식 (IX)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00009
여기서
Ar1은 1개의 R1a 및 1-2개의 R1b로 치환된 페닐, 1개의 R1a 및 1-2개의 R1b로 치환된 피리디닐, 또는 1개의 R1a 및 1-2개의 R1b로 치환된 피라지닐이고;
R1a는 수소 또는 할로이고;
R1b는 할로, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, 또는 C1-4 할로알콕시이고;
R4는 C1-2 알킬이다.
본 발명의 또 다른 측면은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00010
Figure pct00011
.
화학식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), 또는 (IX)의 화합물에 대해, Ar1, Ar2, Ar3, R1a, R1b, R2, R3, 및 R4를 포함한 가변 치환기의 임의의 예의 범주는 가변 치환기의 임의의 다른 예의 범주와 독립적으로 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 상이한 측면의 조합을 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, 이들 용어는 하기 의미를 갖는다. "알킬"은 1 내지 6개의 탄소로 구성된 직쇄형 또는 분지형 알킬 기를 의미한다. "알케닐"은 적어도 1개의 이중 결합을 갖는 2 내지 6개의 탄소로 구성된 직쇄형 또는 분지형 알킬 기를 의미한다. "알키닐"은 적어도 1개의 삼중 결합을 갖는 2 내지 6개의 탄소로 구성된 직쇄형 또는 분지형 알킬 기를 의미한다. "시클로알킬"은 3 내지 7개의 탄소로 구성된 모노시클릭 고리계를 의미한다. 탄화수소 모이어티를 갖는 용어 (예를 들어, 알콕시)는 탄화수소 부분에 대한 직쇄형 및 분지형 이성질체를 포함한다. "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 포함한다. "할로알킬" 및 "할로알콕시"는 모노할로 내지 퍼할로의 모든 할로겐화 이성질체를 포함한다. "아릴"은 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 탄화수소 기 또는 고리 1개 또는 둘 다가 방향족인 비시클릭 융합된 고리계를 의미한다. 비시클릭 융합된 고리계는 4- 내지 7-원 방향족 또는 비-방향족 카르보시클릭 고리에 융합된 페닐 기로 이루어진다. 아릴 기의 대표적인 예는 페닐, 인다닐, 인데닐, 나프틸, 및 테트라히드로나프틸을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. "헤테로아릴"은 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7원 모노시클릭 또는 8 내지 11원 비시클릭 방향족 고리계를 의미한다. 결합 부착 위치가 명시되지 않은 경우에, 결합은 관련 기술분야의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이 임의의 적절한 위치에 부착될 수 있다. 치환기와 결합 패턴의 조합은 단지 관련 기술분야의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이 안정한 화합물이 생성되는 것들만이다. 괄호 및 다중괄호 용어는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 결합 관계를 명확하게 하기 위해 의도된다. 예를 들어, ((R)알킬)과 같은 용어는 치환기 R로 추가로 치환된 알킬 치환기를 의미한다.
본 발명은 화합물의 모든 제약상 허용되는 염 형태를 포함한다. 제약상 허용되는 염은 반대 이온이 화합물의 생리학적 활성 또는 독성에 유의하게 기여하지 않고, 그 자체로 약리학적 등가물로서 기능하는 것이다. 이들 염은 상업적으로 입수가능한 시약을 사용하여 통상의 유기 기술에 따라 제조될 수 있다. 일부 음이온성 염 형태는 아세테이트, 아시스트레이트, 베실레이트, 브로마이드, 클로라이드, 시트레이트, 푸마레이트, 글루코우로네이트, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드로아이오다이드, 아이오다이드, 락테이트, 말레에이트, 메실레이트, 니트레이트, 파모에이트, 포스페이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 크시노포에이트를 포함한다. 일부 양이온성 염 형태는 암모늄, 알루미늄, 벤자틴, 비스무트, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디에탄올아민, 리튬, 마그네슘, 메글루민, 4-페닐시클로헥실아민, 피페라진, 칼륨, 나트륨, 트로메타민 및 아연을 포함한다.
본 발명의 화합물의 일부는 표시된 탄소를 갖는 하기 구조를 포함하는 입체이성질체 형태로 존재한다. 본 발명은 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 비롯한 화합물의 모든 입체이성질체 형태를 포함한다. 입체이성질체의 제조 및 분리 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 본 발명은 화합물의 모든 호변이성질체 형태를 포함한다. 본 발명은 회전장애이성질체 및 회전 이성질체를 포함한다.
본 발명은 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 이들 원자를 포함한다. 일반적 예로서 및 비제한적으로, 수소의 동위원소는 중수소 및 삼중수소를 포함한다. 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다. 본 발명의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 본원에 기재된 것과 유사한 방법에 의해, 달리 사용되는 비-표지된 시약 대신 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 화합물은, 예를 들어 생물학적 활성을 결정하는 데 있어서의 표준물 및 시약으로서, 다양한 잠재적 용도를 가질 수 있다. 안정성 동위원소의 경우에, 이러한 화합물은 생물학적, 약리학적 또는 약동학적 특성을 유리하게 변형시키는 잠재력을 가질 수 있다.
생물학적 방법
N-포르밀 펩티드 수용체 (FPR)는 염증 동안 백혈구 반응을 촉진하는 화학유인물질 수용체의 패밀리이다. FPR은 7개의 막횡단 G 단백질-커플링된 수용체 슈퍼패밀리에 속하고, 억제 G-단백질 (Gi)에 연결된다. 3종의 패밀리 구성원 (FPR1, FPR2 및 FPR3)이 인간에서 확인되었고, 다양한 분포로 골수 세포에서 우세하게 발견되며, 또한 다수의 기관 및 조직에서 보고되었다. 효능제 결합 후에, FPR은 다수의 생리학적 경로, 예컨대 세포내 신호 전달, Ca2+ 가동화 및 전사를 활성화한다. 패밀리는 염증유발 및 해소촉진 하류 반응 둘 다를 활성화하는 단백질, 폴리펩티드 및 지방산 대사물을 포함하는 다양한 세트의 리간드와 상호작용한다. 본 특허에서 화합물의 활성을 측정하는 데 FPR2 및 FPR1 시클릭 아데노신 모노포스페이트 (cAMP) 검정이 사용되었다.
FPR2 및 FPR1 시클릭 아데노신 모노포스페이트 (cAMP) 검정. 포르스콜린 (FPR2에 대하여 5 μM 최종 또는 FPR1에 대하여 10 μM 최종) 및 IBMX (200 μM 최종)의 혼합물을 0.020 nM 내지 100 μM의 범위의 최종 농도로 DMSO (1% 최종) 중의 시험 화합물로 사전에 점찍은(pre-dotted) 384-웰 프록시플레이트(Proxiplate) (퍼킨-엘머(Perkin-Elmer))에 첨가하였다. 인간 FPR1 또는 인간 FPR2 수용체를 과다발현하는 차이니즈 햄스터 난소 세포 (CHO)를 10% 검증 FBS, 250 μg/mL 제오신 및 300 μg/mL 히그로마이신 (라이프 테크놀로지스(Life Technologies))이 보충된 F-12 (햄스(Ham's)) 배지에서 배양하였다. 0.1% BSA (퍼킨-엘머)가 보충된 둘베코(Dulbecco) PBS (칼슘 및 마그네슘 함유) (라이프 테크놀로지스)에 웰당 2,000개의 인간 FPR2 세포 또는 웰당 4000개의 인간 FPR1 세포를 첨가하여 반응을 개시하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 제조업체의 지침서에 따라 HTRF 하이레인지(HiRange) cAMP 검정 시약 키트 (시스바이오(Cisbio))를 사용하여 세포 내 cAMP 수준을 결정하였다. 크립테이트 접합된 항-cAMP 및 d2 형광단-표지된 cAMP의 용액을 공급된 용해 완충제 중에서 개별적으로 제조하였다. 반응이 완료되면, 동등 부피의 d2-cAMP 용액 및 항-cAMP 용액으로 세포를 용해시켰다. 1시간의 실온 인큐베이션 후, 400 nm 여기(excitation) 및 590 nm 및 665 nm에서의 이중 방출에서 엔비전(Envision) (퍼킨-엘머)을 사용하여 시간-분해 형광 강도를 측정하였다. 보정 곡선은 590 nm 방출로부터의 형광 강도 대비 665 nm 방출로부터의 형광 강도 비를 cAMP 농도에 대해 플로팅함으로써 1 μM 내지 0.1 pM 범위의 농도에서 외부 cAMP 표준물을 사용하여 구축하였다. 그 다음 cAMP 수준 대 화합물 농도의 플롯으로부터 4-파라미터 로지스틱 방정식에 피팅함으로써, cAMP 생성을 억제하는 화합물의 효력 및 활성을 결정하였다.
하기 개시된 실시예를 상기 기재된 FPR2 및 FPR1 cAMP 검정에서 시험하였고, FPR2 및/또는 FPR1 효능제 활성을 갖는 것을 확인하였다. 하기 표 1은 하기 실시예에 대해 측정된 FPR2 및 FPR1 cAMP 검정의 EC50 값을 열거한다.
표 1
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제약 조성물 및 사용 방법
본 발명의 화합물은 FPR2 수용체와 연관된 다양한 상태 및 장애, 예컨대 베체트병, 스위트병, 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 베게너 육아종증, 바이러스 감염, 당뇨병, 절단, 암, 박테리아 감염, 물리적 외상, 방사선에 대한 노출을 포함한 물리적 장애, 혈관수축, 아나필락시스성 반응, 알레르기 반응, 비염, 쇼크 (내독소성, 출혈성, 외상성, 내장 허혈성 및 순환성 쇼크), 류마티스 관절염, 통풍, 건선, 양성 전립선 비대증, 심근 허혈, 심근경색, 심부전, 뇌 손상, 폐 질환, COPD, COAD, COLD, 급성 폐 손상, 급성 호흡 곤란 증후군, 만성 기관지염, 폐기종, 천식 (알레르기성 천식 및 비-알레르기성 천식), 낭성 섬유증, 신장 섬유증, 신병증, 신장 사구체 질환, 궤양성 결장염, IBD, 크론병, 치주염, 통증, 알츠하이머병, AIDS, 포도막염 녹내장, 결막염, 쇼그렌 증후군, 비염, 아테롬성동맥경화증, 다발성 경화증을 포함한 신경염증성 질환, 졸중, 패혈증 등의 치료를 위해 포유동물, 바람직하게는 인간에게 투여될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 하기 용어는 명시된 의미를 갖는다. 용어 "대상체"는 이 분야의 진료의가 이해하는 바와 같이 FPR2 및/또는 FPR1 효능제를 사용한 치료로부터 잠재적으로 이익을 얻을 수 있는 임의의 인간 또는 다른 포유동물 종을 지칭한다. 일부 대상체는 심혈관 질환에 대한 위험 인자를 갖는 임의의 연령의 인간을 포함한다. 공통 위험 인자는 연령, 성별, 체중, 가족력, 수면 무호흡, 음주 또는 흡연, 신체적 비활동성 부정맥 또는 인슐린 저항성의 징후, 예컨대 흑색 극세포증, 고혈압, 이상지혈증 또는 다낭성 난소 증후군 (PCOS)을 포함한다. 용어 "환자"는 해당 분야의 진료의가 결정하는 바와 같이 요법에 적합한 사람을 의미한다. "치료하는" 또는 "치료"는 이 분야의 진료의가 이해하는 바와 같이 환자 또는 대상체의 치료를 포함한다. "예방하는" 또는 "예방"은 이 분야의 진료의가 이해하는 바와 같이 임상 질환-상태의 발생 확률을 감소시키는 것을 목표로 하는, 환자 또는 대상체에서의 준임상 질환-상태의 예방적 치료 (즉, 예방 및/또는 위험 감소)를 포함한다. 일반적 집단과 비교하여 임상 질환 상태를 앓을 위험을 증가시키는 것으로 공지된 인자에 기초하여 예방적 요법을 위한 환자가 선택된다. "치료 유효량"은 이 분야의 진료의가 이해하는 바와 같이 효과적인 화합물의 양을 의미한다.
본 발명의 또 다른 측면은 치료 유효량의 화학식 (I)-(IX)의 화합물을 제약 담체와 조합하여 포함하는 제약 조성물이다.
본 발명의 또 다른 측면은 치료 유효량의 화학식 (I)-(IX)의 화합물을 적어도 1종의 다른 치료제 및 제약 담체와 조합하여 포함하는 제약 조성물이다.
"제약 조성물"은 본 발명의 화합물을 적어도 1종의 추가의 제약상 허용되는 담체와 조합하여 포함하는 조성물을 의미한다. "제약상 허용되는 담체"는 투여 방식 및 투여 형태의 성질에 따라, 생물학적 활성제를 동물, 특히 포유동물에게 전달하기 위해 관련 기술분야에서 일반적으로 허용되는 매질, 예컨대, 즉 아주반트, 부형제 또는 비히클, 예컨대 희석제, 보존제, 충전제, 유동 조절제, 붕해제, 습윤제, 유화제, 현탁화제, 감미제, 향미제, 퍼퓸제, 항박테리아제, 항진균제, 윤활제 및 분배제를 지칭한다.
제약상 허용되는 담체는 충분히 다수의 인자에 따라 관련 기술분야의 통상의 기술자의 이해범위 내에서 제제화된다. 이들은 비제한적으로, 제제화되는 활성제의 유형 및 성질; 작용제-함유 조성물이 투여될 대상체; 조성물의 의도된 투여 경로; 및 표적화될 치료 적응증을 포함한다. 제약상 허용되는 담체는 수성 및 비-수성 액체 매질 둘 다, 뿐만 아니라 다양한 고체 및 반-고체 투여 형태를 포함한다. 이러한 담체는 활성제에 더하여 다수의 상이한 성분 및 첨가제를 포함할 수 있고, 이러한 추가의 성분은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 다양한 이유, 예를 들어 활성제, 결합제 등의 안정화를 위해 제제에 포함될 수 있다. 적합한 제약상 허용되는 담체 및 이들의 선택에 수반되는 인자에 대한 기재는 예를 들어, 문헌 [Allen, L.V., Jr. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2 Volumes), 22nd Edition, Pharmaceutical Press (2012)]과 같은 용이하게 입수가능한 다양한 공급원에서 발견된다.
특히 단일 투여 단위로서 제공되는 경우에, 조합된 활성 성분들 사이의 화학적 상호작용에 대한 가능성이 존재한다. 이러한 이유로, 본 발명의 화합물 및 제2 치료제가 단일 투여 단위로 조합되는 경우에, 이들은 활성 성분이 단일 투여 단위로 조합될지라도, 활성 성분들 사이의 물리적 접촉은 최소화 (즉, 감소)되도록 제제화된다. 예를 들어, 1종의 활성 성분은 장용 코팅될 수 있다. 활성 성분 중 1종을 장용 코팅함으로써, 조합된 활성 성분들 사이의 접촉을 최소화하는 것이 가능할 뿐만 아니라, 이들 성분 중 1종이 위에서 방출되는 것이 아니라 장에서 방출되도록 위장관에서 이들 성분 중 1종의 방출을 제어하는 것이 가능하다. 또한, 활성 성분 중 1종은 위장관 전체에 걸친 지속-방출에 영향을 미치고 또한 조합된 활성 성분들 사이의 물리적 접촉을 최소화하는 역할을 하는 물질로 코팅될 수 있다. 추가로, 지속-방출 성분은 이 성분의 방출이 장에서만 발생하도록 추가적으로 장용 코팅될 수 있다. 또 다른 접근법은, 활성 성분을 추가로 분리하기 위해, 1종의 성분이 지속 및/또는 장용 방출 중합체로 코팅되고 다른 성분이 또한 중합체, 예컨대 저점도 등급의 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC) 또는 관련 기술분야에 공지된 바와 같은 다른 적절한 물질로 코팅되는 조합 생성물의 제제화를 수반할 것이다. 중합체 코팅은 다른 성분과의 상호작용에 대한 추가의 장벽을 형성하는 역할을 한다.
본 발명의 또 다른 측면은 치료 유효량의 화학식 (I)-(IX)의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 심장 질환을 치료하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은 협심증, 불안정형 협심증, 심근경색, 심부전, 급성 관상동맥 질환, 급성 심부전, 만성 심부전 및 심장 의인성 손상으로 이루어진 군으로부터 선택된 심장 질환의 치료 방법이다.
심부전의 치료 또는 예방은 또한 심혈관 사건의 치료 또는 예방을 포함할 수 있음을 이해할 것이다. 본원에서 언급되는 치료 또는 예방은 심혈관 사건과 연관되거나 그 결과로서 발생하는 특정 부정적 증상 또는 상태의 치료 또는 예방을 지칭할 수 있다. 예로서, 치료 또는 예방은, 심혈관 사건과 연관되거나 그 결과로서 발생하는, 분획 단축, 심장 중량, 폐 중량, 근세포 단면적, 압력 과부하 유발된 심장 섬유증, 스트레스 유발된 세포 노쇠 및/또는 심장 비대 특성, 또는 그의 임의의 조합의 부정적인 변화를 감소 또는 방지하는 것을 포함할 수 있다. 치료는 부정적 영향을 완화하기 위해 심혈관 사건에 대비하여 또는 이에 반응하여 투여될 수 있다. 예방은 심혈관 사건을 방지하기 위한 또는 심혈관 사건의 부정적 영향의 개시를 감소시키기 위한 사전행동(pro-active) 또는 예방적인 유형의 처치를 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 심부전, 예를 들어 고혈압, 허혈성 심장 질환, 비-허혈성 심장 질환, 심장독성 화합물에 대한 노출, 심근염, 가와사키병, 제I형 및 제II형 당뇨병, 갑상선 질환, 바이러스 감염, 치은염, 약물 남용, 알콜 남용, 심막염, 아테롬성동맥경화증, 혈관 질환, 비대성 심근병증, 확장성 심근병증, 심근경색, 심방 섬유증, 좌심실 수축기 기능장애, 좌심실 확장기 기능장애, 관상동맥 우회 수술, 박동조율기 이식 수술, 기아, 섭식 장애, 근육 이영양증, 및 유전적 결함으로부터 유래한 심부전의 치료 또는 예방용 제약 조성물의 제조를 위한 화학식 (I)-(IX)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 바람직하게는, 치료될 심부전은 확장기 심부전, 감소된 박출 계수를 갖는 심부전 (HFREF), 보존된 박출 계수를 갖는 심부전 (HFPEF), 급성 심부전, 및 허혈성 및 비-허혈성 기원의 만성 심부전이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 수축기 및/또는 확장기 기능장애를 치료하기 위한 화학식 (I)-(IX)의 화합물의 용도를 제공하며, 여기서 화합물은 심장 근육 세포가 수축 및 이완하는 능력을 증가시켜 우심실 및 좌심실 둘 다, 바람직하게는 좌심실의 충전 및 배출을 증가시키기 위한 치료 유효량으로 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 심부전을 치료하기 위한 화학식 (I)-(IX)의 화합물의 용도를 제공하며, 여기서 화합물은 좌심실의 박출 계수를 증가시키기 위한 치료 유효량으로 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 심부전을 치료하기 위한 화학식 (I)-(IX)의 화합물의 용도를 제공하며, 여기서 화합물은 심장 조직의 섬유증을 감소시키기 위한 치료 유효량으로 투여된다.
본 발명의 또 다른 측면은 치료가 심근경색후인 심장 질환을 치료하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은 치료 유효량의 화학식 (I)-(IX)의 화합물을 다른 치료제와 함께 환자에게 투여하는 것을 포함하는 심장 질환의 치료 방법이다.
본 발명의 화합물은 예를 들어 경구로, 임의의 적합한 수단, 예컨대 정제, 캡슐 (그 각각이 지속 방출 또는 시한성 방출 제제를 포함함), 환제, 분말, 과립, 엘릭시르, 팅크제, 현탁액 (나노현탁액, 마이크로현탁액, 분무 건조된 분산액 포함), 시럽 및 에멀젼에 의해; 설하로; 협측으로; 비경구로, 예컨대 피하, 정맥내, 근육내 또는 흉골내 주사 또는 주입 기술에 의해 (예를 들어, 멸균 주사가능한 수성 또는 비-수성 용액 또는 현탁액으로서); 비강 점막으로의 투여를 비롯하여 비강으로, 예컨대 흡입 스프레이에 의해; 국소로, 예컨대 크림 또는 연고 형태로; 또는 직장으로, 예컨대 좌제 형태로 투여될 수 있다. 이들은 단독으로 투여될 수 있지만, 일반적으로 선택된 투여 경로 및 표준 제약 실시에 기초하여 선택된 제약 담체와 함께 투여될 것이다.
물론, 본 발명의 화합물에 대한 투여 요법은 공지된 인자, 예컨대 특정한 작용제의 약역학적 특징 및 그의 투여 방식 및 경로; 수용자의 종, 연령, 성별, 건강, 의학적 상태, 및 체중; 증상의 성질 및 정도; 공동 치료의 종류; 치료 빈도; 투여 경로, 환자의 신장 및 간 기능, 및 목적하는 효과에 따라 달라질 것이다.
일반적 지침에 따라, 각 활성 성분의 1일 경구 투여량은 지정된 효과를 위해 사용되는 경우에 1일에 약 0.01 내지 약 5000 mg, 바람직하게는 1일에 약 0.1 내지 약 1000 mg, 가장 바람직하게는 1일에 약 0.1 내지 약 250 mg의 범위일 것이다. 정맥내로, 가장 바람직한 용량은 일정 속도 주입 동안 약 0.01 내지 약 10 mg/kg/분의 범위일 것이다. 본 발명의 화합물은 단일 1일 용량으로 투여될 수 있거나, 또는 총 1일 투여량이 1일 2, 3 또는 4회의 분할 용량으로 투여될 수 있다.
투여에 적합한 투여 형태 (제약 조성물)는 투여 단위당 약 1 mg 내지 약 2000 mg의 활성 성분을 함유할 수 있다. 이러한 제약 조성물에서, 활성 성분은 통상적으로 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.1-95 중량%의 양으로 존재할 것이다. 경구 투여를 위한 전형적인 캡슐은 본 발명의 화합물 중 적어도 1종 (250 mg), 락토스 (75 mg) 및 스테아르산마그네슘 (15 mg)을 함유한다. 혼합물을 60 메쉬 체에 통과시키고, 제1 젤라틴 캡슐 내에 패킹한다. 전형적인 주사가능한 제제는 본 발명의 화합물 중 적어도 1종 (250 mg)을 바이알 내에 무균 상태로 넣고, 무균 상태로 동결-건조시키고, 밀봉함으로써 제조된다. 사용을 위해, 바이알의 내용물을 2 mL의 생리 염수와 혼합하여 주사가능한 제제를 제조한다.
본 발명의 화합물은 하기를 비롯한 상기 언급된 질환 또는 장애의 치료에 유용한 다른 적합한 치료제와 조합하여 사용될 수 있다: 항아테롬성동맥경화제, 항이상지혈증제, 항당뇨병제, 항고혈당제, 항고인슐린혈증제, 항혈전제, 항망막병증제, 항신경병증제, 항신병증제, 항허혈제, 항고혈압제, 항비만제, 항고지혈증제, 항고트리글리세리드혈증제, 항고콜레스테롤혈증제, 항재협착제, 항췌장염제, 지질 강하제, 식욕감퇴제, 기억 증진제, 항치매제, 인지 촉진제, 식욕 억제제, 심부전 치료제, 말초 동맥 질환 치료제, 악성 종양 치료제, 및 항염증제.
본 발명의 화합물은 하기 루프 이뇨제, 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제, 안지오텐신 II 수용체 차단제 (ARB), 안지오텐신 수용체-네프릴리신 억제제 (ARNI), 베타 차단제, 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제, 니트록실 공여자, RXFP1 효능제, APJ 효능제 및 강심제로부터 선택된 적어도 1종의 심부전제와 함께 사용될 수 있다. 이들 작용제는 푸로세미드, 부메타니드, 토르세미드, 사쿠비트릴-발사르탄, 티아지드 이뇨제, 캅토프릴, 에날라프릴, 리시노프릴, 카르베딜롤, 메토폴롤, 비소프롤롤, 세렐락신, 스피로노락톤, 에플레레논, 이바브라딘, 칸데사르탄, 에프로사르탄, 이르베스타라인, 로사르탄, 올메사르탄, 텔미사르탄 및 발사르탄을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물은 적어도 1종의 하기 치료제와 조합하여 아테롬성동맥경화증을 치료하는 데 사용될 수 있다: 항고지혈증제, 혈장 HDL-증가 작용제, 항고콜레스테롤혈증제, 콜레스테롤 생합성 억제제 (예컨대 HMG CoA 리덕타제 억제제), LXR 효능제, 프로부콜, 랄록시펜, 니코틴산, 니아신아미드, 콜레스테롤 흡수 억제제, 담즙산 격리제 (예컨대 음이온 교환 수지, 또는 4급 아민 (예를 들어, 콜레스티라민 또는 콜레스티폴)), 저밀도 지단백질 수용체 유도제, 클로피브레이트, 페노피브레이트, 벤조피브레이트, 시포피브레이트, 겜피브로질, 비타민 B6, 비타민 B12, 항산화제 비타민, β-차단제, 항당뇨병제, 안지오텐신 II 길항제, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 혈소판 응집 억제제, 피브리노겐 수용체 길항제, 아스피린 및 피브린산 유도체.
본 발명의 화합물은 적어도 1종의 하기 치료제와 조합하여 치료하는 데 사용될 수 있다: 콜레스테롤 생합성 억제제, 특히 HMG-CoA 리덕타제 억제제. 적합한 HMG-CoA 리덕타제 억제제의 예는 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴 및 로수바스타틴을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물은 목적하는 표적 요법에 따라 적어도 1종의 하기 항당뇨병제와 조합하여 사용될 수 있다. 연구는 당뇨병 및 고지혈증 조정이 치료 요법에 대해 제2 작용제의 첨가에 의해 추가로 개선될 수 있음을 나타낸다. 항당뇨병제의 예는 술포닐우레아 (예컨대 클로르프로파미드, 톨부타미드, 아세토헥사미드, 톨라자미드, 글리부리드, 글리클라지드, 글리나제, 글리메피리드, 및 글리피지드), 비구아니드 (예컨대 메트포르민), 티아졸리딘디온 (예컨대 시글리타존, 피오글리타존, 트로글리타존, 및 로시글리타존), 및 관련된 인슐린 감작제, 예컨대 PPARα, PPARβ 및 PPARγ의 선택적 및 비-선택적 활성화제; 데히드로에피안드로스테론 (또한 DHEA 또는 그의 접합된 술페이트 에스테르, DHEA-SO4로서 지칭됨); 항-글루코코르티코이드; TNFα 억제제; 디펩티딜 펩티다제 IV (DPP4) 억제제 (예컨대 시타글립틴, 삭사글립틴), GLP-1 효능제 또는 유사체 (예컨대 엑세나티드), α-글루코시다제 억제제 (예컨대 아카르보스, 미글리톨, 및 보글리보스), 프람린티드 (인간 호르몬 아밀린의 합성 유사체), 다른 인슐린 분비촉진제 (예컨대 레파글리니드, 글리퀴돈, 및 나테글리니드), 인슐린, 뿐만 아니라 아테롬성동맥경화증을 치료하기 위한 상기 논의된 치료제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물은 하기 페닐프로판올아민, 펜테르민, 디에틸프로피온, 마진돌, 펜플루라민, 덱스펜플루라민, 펜테르민, β3-아드레날린수용체 효능제 작용제; 시부트라민, 위장 리파제 억제제 (예컨대 오를리스타트) 및 렙틴으로부터 선택된 적어도 1종의 항비만제와 조합하여 사용될 수 있다. 비만 또는 비만 관련 장애를 치료하는 데 사용되는 다른 작용제는 뉴로펩티드 Y, 엔테로스타틴, 콜레시스토키닌, 봄베신, 아밀린, 히스타민 H3 수용체, 도파민 D2 수용체 조정제, 멜라닌세포 자극 호르몬, 코르티코트로핀 방출 인자, 갈라닌 및 감마 아미노 부티르산 (GABA)을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 FPR2를 수반하는 시험 또는 검정에서 표준물 또는 참조 화합물로서, 예를 들어 품질 표준물 또는 대조군으로서 유용하다. 이러한 화합물은, 예를 들어 FPR2 활성을 수반하는 제약 연구에 사용하기 위한 상업용 키트에 제공될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 그의 공지된 활성을 비공지된 활성을 갖는 화합물과 비교하기 위한 검정에서 참조물로서 사용될 수 있다. 이는 실험자가 검정을 적절하게 수행하였음을 보장하고, 특히 시험 화합물이 참조 화합물의 유도체였던 경우에 비교의 기준을 제공할 것이다. 새로운 검정 또는 프로토콜을 개발하는 경우에, 본 발명에 따른 화합물은 그의 유효성을 시험하기 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 FPR2를 수반하는 진단 검정에 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 제조 물품을 포괄한다. 본원에 사용된 제조 물품은 키트 및 패키지를 포함하나 이에 제한되지는 않는 것으로 의도된다. 본 발명의 제조 물품은: (a) 제1 용기; (b) 제1 용기 내에 위치하는, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 형태를 포함하는 제1 치료제를 포함하는 제약 조성물; 및 (c) 제약 조성물이 이상지혈증 및 그의 후유증의 치료를 위해 사용될 수 있음을 명시한 패키지 삽입물을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 패키지 삽입물은 제약 조성물이 이상지혈증 및 그의 후유증의 치료를 위한 제2 치료제와 조합되어 (이전에 정의된 바와 같이) 사용될 수 있음을 명시한다. 제조 물품은 (d) 제2 용기를 추가로 포함할 수 있으며, 여기서 성분 (a) 및 (b)는 제2 용기 내부에 배치되고, 성분 (c)는 제2 용기 내부 또는 외부에 배치된다. 제1 및 제2 용기 내에 배치된다는 것은 각각의 용기가 그의 경계 내에 상기 항목을 보유한다는 것을 의미한다. 제1 용기는 제약 조성물을 보유하는 데 사용되는 리셉터클이다. 이러한 용기는 제조, 저장, 수송 및/또는 개별/벌크 판매를 위한 것일 수 있다. 제1 용기는 제약 제품의 제조, 보유, 저장 또는 분배를 위해 사용되는 병, 단지, 바이알, 플라스크, 시린지, 튜브 (예를 들어, 크림 제제용) 또는 임의의 다른 용기를 포괄하는 것으로 의도된다. 제2 용기는 제1 용기 및 임의로 패키지 삽입물을 보유하는 데 사용되는 것이다. 제2 용기의 예는 박스 (예를 들어, 카드보드 또는 플라스틱), 크레이트, 카톤, 백 (예를 들어, 종이 또는 플라스틱 백), 파우치 및 봉지를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 패키지 삽입물은 테이프, 접착제, 스테이플 또는 또 다른 부착 방법을 통해 제1 용기의 외부에 물리적으로 부착될 수 있거나, 제1 용기에 대한 임의의 물리적 부착 수단 없이 제2 용기의 내부에 놓일 수 있다. 대안적으로, 패키지 삽입물은 제2 용기의 외부에 배치된다. 제2 용기의 외부에 배치되는 경우에, 패키지 삽입물은 테이프, 접착제, 스테이플 또는 또 다른 부착 방법을 통해 물리적으로 부착되는 것이 바람직하다. 대안적으로, 이는 물리적으로 부착되지 않으면서 제2 용기의 외부에 인접해 있거나 또는 접촉되어 있을 수 있다. 패키지 삽입물은 제1 용기 내에 배치된 제약 조성물에 관한 정보를 열거하는 라벨, 태그, 마커 등이다. 열거되는 정보는 통상적으로 제조 물품이 판매되는 지역을 관할하는 규제 기관 (예를 들어, 미국 식품 의약품국)에 의해 결정될 것이다. 바람직하게는, 패키지 삽입물은 제약 조성물이 승인되었다는 표시를 구체적으로 열거한다. 패키지 삽입물은 사람이 그 안에 또는 그 위에 담긴 정보를 읽을 수 있는 임의의 재료로 제조될 수 있다. 바람직하게는, 패키지 삽입물은 그 위에 목적하는 정보가 형성 (예를 들어, 인쇄 또는 적용)된 인쇄가능한 물질 (예를 들어, 종이, 플라스틱, 카드보드, 호일, 접착성-이면 종이 또는 플라스틱 등)이다.
화학 방법
본원에 사용된 약어는 하기와 같이 정의된다: "1x"는 1회, "2x"는 2회, "3x"는 3회, "℃"는 섭씨 온도, "aq"는 수성, "Col"은 칼럼, "eq"는 당량, "g"는 그램, "mg"는 밀리그램, "L"은 리터, "mL"은 밀리리터, "μL"은 마이크로리터, "N"은 노르말, "M"은 몰, "nM"은 나노몰, "mol"은 몰, "mmol"은 밀리몰, "min"은 분, "h"는 시간, "rt"는 실온, "RT"는 체류 시간, "ON"은 밤새, "atm"은 기압, "psi"는 제곱 인치당 파운드, "conc."는 진한, "aq"는 "수성", "sat" 또는 "sat'd"는 포화, "MW"는 분자량, "mw" 또는 "μwave"는 마이크로웨이브, "mp"는 융점, "Wt"는 중량, "MS" 또는 "Mass Spec"는 질량 분광측정법, "ESI"는 전기분무 이온화 질량 분광분석법, "HR"은 고해상도, "HRMS"는 고해상도 질량 분광측정법, "LCMS"는 액체 크로마토그래피 질량 분광측정법, "HPLC"는 고압 액체 크로마토그래피, "RP HPLC"는 역상 HPLC, "TLC" 또는 "tlc"는 박층 크로마토그래피, "NMR"은 핵 자기 공명 분광분석법, "nOe"는 핵 오버하우저 효과 분광분석법, "1H"는 양성자, "δ"는 델타, "s"는 단일선, "d"는 이중선, "t"는 삼중선, "q"는 사중선, "m"은 다중선, "br"은 넓음, "Hz"는 헤르츠, 및 "α", "β", "R", "S", "E", 및 "Z"는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 친숙한 입체화학 명칭이다.
Figure pct00013
Figure pct00014
개시된 화합물은 하기 반응식 및 구체적 실시양태 섹션에서의 방법을 비롯한 관련 기술분야에 공지된 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 합성 반응식에 제시된 구조 넘버링 및 가변기 넘버링은 청구범위 또는 명세서의 나머지에서의 구조 또는 가변기 넘버링과 별개이고, 이와 혼동되어서는 안된다. 반응식에서의 가변기는 단지 본 발명의 일부 화합물의 제조 방법만을 예시하는 것으로 의도된다.
본 개시내용은 상기 예시적인 실시예에 제한되지 않고, 실시예는 예시로서 모든 측면에서 고려되지만 제한되지는 않아야 하며, 따라서 청구범위의 등가의 의미 및 범위 내에 있는 모든 변형이 포괄되는 것으로 의도된다.
이 분야의 임의의 합성 경로의 계획에서의 고려사항은, 본 발명에 기재된 화합물에 존재하는 반응성 관능기의 보호를 위해 사용되는 보호기의 선택이다. 숙련된 진료의에게 많은 대안을 기재한 권위있는 설명은 문헌 [Greene, T.W. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley (2007)]이다.
화학식 (I)을 갖는 화합물은 하기 하나 이상의 합성 반응식에 의해 제조될 수 있다.
Figure pct00015
고리 A, B 및 C가 치환된 페닐인 본 발명의 1-아릴피페리디논 화합물은 적합하게 보호된 3-아미노피페리딘-2-온 1a에서 출발하여, 반응식 1에 나타난 전체적 경로에 의해 제조될 수 있으며, 여기서 PG는 보호기 예컨대 Boc 또는 Cbz이다. 적합한 용매, 예컨대 부탄올 또는 디옥산 중에서 염기, 예컨대 탄산칼륨 또는 탄산세슘 및 적합한 리간드, 예컨대 N,N'-디메틸에틸렌디아민 또는 xantphos의 존재 하에 1a의 치환된 브로모벤젠 1b에의 구리 또는 팔라듐-촉매된 커플링에 의해 1-페닐피페리디논 1c를 수득할 수 있다. 이러한 변환을 위한 추가의 방법은, 이들 유형의 커플링에 대해 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법 (예를 들어 문헌 [Yin & Buchwald Organic Lett. 2000, 2, 1101; Klapers et al. JACS, 2001, 123, 7727; Klapars et al. JACS, 2002, 124, 7421; Yin & Buchwald JACS. 2002, 124, 6043; Kiyomor, Madoux & Buchwald, Tet. Lett., 1999, 40, 2657] 참조)을 사용하여, B의 성질에 따라 울만(Ullmann), 골드버그(Goldberg), 부흐발트(Buchwald) 구리-촉매된 아미드화 또는 부흐발트 Pd-촉매된 아미드화의 다른 변형을 포함한다. 이시야마(Ishiyama) 등의 방법 (Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 3056)에 따른 1c의 보로네이트 1d로의 후속 팔라듐 또는 이리듐-촉매된 C-H 보릴화에 이어서, 팔라듐 또는 구리 촉매된 방법을 사용한 생성된 피나콜레이토보론 종의 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드 1e와의 축합은 비아릴 화합물 1f를 제공한다. 1f로부터 Boc 또는 Cbz 보호기를 제거한 다음, 생성된 유리 아민을 적합하게 치환된 페닐 이소시아네이트, 1g와 축합시켜 우레아 1h를 제공할 수 있다. 적합한 이소시아네이트는 상업적으로 입수가능하거나, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 상응하는 아닐린으로부터 용이하게 수득될 수 있다. 또한, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 고리 A, B 또는 C가 헤테로아릴 고리, 예컨대 피리딘, 피리미딘, 티아졸 등인 본 발명의 추가의 화합물이 또한 반응식 1에 요약된 방법을 사용하여 1b를 적절한 헤테로아릴 아이오다이드 또는 브로민으로, 및 1g을 헤테로아릴 이소시아네이트로 치환함으로써 제조될 수 있음을 인지할 것이다. 라세미 우레아 1h를 키랄 HPLC 또는 SFC를 사용하여 거울상이성질체 분리에 추가로 적용하여 1i 및 1j를 단일 거울상이성질체로서 제공한다.
반응식 1
Figure pct00016
대안적으로 반응식 2에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 적합하게 치환된 페닐 보론산 2a, 또는 유사한 보로네이트 또는 트리플루오로보레이트 시약에 팔라듐-촉매된 커플링을 수행함으로써 중간체 1c로부터 제조될 수 있고, 이는 비아릴 화합물 1f를 제공할 수 있다. 우레아 화합물 1h를 수득하기 위한 후속 변환은 반응식 1과 유사하다.
반응식 2
Figure pct00017
추가로, 본 발명의 화합물은 상업적으로 입수가능한 치환된 아닐린 3a로부터 제조될 수 있거나, 또는 보호된 (R)-2-아미노-5-(벤질옥시)-5-옥소펜탄산과의 아미드 커플링을 사용하여 중간체 3c로의 전환에 의해 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 용이하게 수득될 수 있다. 벤질옥시 에스테르의 상응하는 알콜 3d로의 후속 환원은 문헌 프로토콜을 사용하고, 이어서 분자내 미츠노부(Mitsunobu) 반응에 의해 화합물 1c를 제공함으로써 수득될 수 있다. 우레아 화합물 1i를 수득하기 위한 후속 변환은 반응식 1과 유사하다.
반응식 3
Figure pct00018
본 발명의 다른 특색은, 본 발명의 예시를 위해 주어지고 이를 제한하는 것으로 의도되지는 않은 예시적 실시양태의 하기 기재에 따라 명백해질 것이다.
달리 나타낸 경우를 제외하고는, 하기 방법을 예시된 실시예에 사용하였다. 중간체 및 최종 생성물의 정제는 정상 또는 역상 크로마토그래피를 통해 수행되었다. 정상 크로마토그래피를 사전패킹된 SiO2 카트리지를 사용하여, 달리 나타내지 않는 한 헥산 및 EtOAc의 구배 또는 DCM 및 MeOH의 구배를 사용하여 용리시키면서 수행하였다. 역상 정제용 HPLC를 C18 칼럼과 UV 220nm 또는 정제용 LCMS 검출을 사용하여, 용매 A (90% 물, 10% MeOH, 0.1% TFA) 및 용매 B (10% 물, 90% MeOH, 0.1% TFA)의 구배, 또는 용매 A (95% 물, 5% Acn, 0.1% TFA) 및 용매 B (5% 물, 95% Acn, 0.1% TFA)의 구배, 또는 용매 A (95% 물, 2% Acn, 0.1% HCOOH) 및 용매 B (98% Acn, 2% 물, 0.1% HCOOH)의 구배, 또는 용매 A (95% 물, 5% Acn, 10 mM NH4OAc) 및 용매 B (98% Acn, 2% 물, 10 mM NH4OAc)의 구배, 또는 용매 A (98% 물, 2% Acn, 0.1% NH4OH) 및 용매 B (98% Acn, 2% 물, 0.1% NH4OH)의 구배로 용리시키면서 수행하였다.
실시예의 특징화에 사용된 LC/MS 방법. 역상 분석용 HPLC/MS는 워터스(Waters) 마이크로매스(MICROMASS)® ZQ 질량 분광계와 커플링된 워터스 액퀴티(Acquity) 시스템에서 수행되었다.
방법 A: 3분에 걸쳐 0에서 100％ B의 선형 구배, 100％ B에서 0.75분의 유지 시간;
220 nm에서의 UV 가시화
칼럼: 워터스 BEH C18 2.1 x 50 mm
유량: 1.0 mL/분
용매 A: 0.1% TFA, 95% 물, 5% Acn
용매 B: 0.1% TFA, 5% 물, 95% Acn
방법 B: 3분에 걸쳐 0에서 100％ B의 선형 구배, 100％ B에서 0.75분의 유지 시간;
220 nm에서의 UV 가시화
칼럼: 워터스 BEH C18 2.1 x 50 mm
유량: 1.0 mL/분
용매 A: 10 mM 아세트산암모늄, 95% 물, 5% Acn
용매 B: 10 mM 아세트산암모늄, 5% 물, 95% Acn
분석용 HPLC: 실시예의 특징화에 사용된 방법
생성물을 역상 분석용 HPLC에 의해 분석하였다: 시마즈(Shimadzu) 분석용 HPLC: 디스커버리 VP 소프트웨어를 구동하는 시스템 상에서 수행함. RT = 체류 시간.
방법 C: 아센티스 익스프레스(Ascentis Express) C18, 2.1 x 50 mm, 2.7-μm 입자; 용매 A: 95% 물, 5% Acn, 0.05% TFA; 용매 B: 95% Acn, 5% 물, 0.1% TFA; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 1분 유지; 유량: 1.1 mL/분.
방법 D: 아센티스 익스프레스 C18, 2.1 x 50 mm, 2.7-μm 입자; 용매 A: 95% 물, 5% Acn (10 mM 아세트산암모늄 함유); 용매 B: 95% Acn, 5% 물 (10 mM 아세트산암모늄 함유); 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 1분 유지; 유량: 1.1 mL/분.
SFC 및 키랄 순도 방법
방법 I: 키랄팩(Chiralpak) AD-H, 250 x 4.6 mm, 5.0-μm 입자; % CO2: 60%, % 공용매: 40% {IPA:Acn (1:1) 중 0.2% DEA}, 총 유량: 4.0g/분, 배압: 100 bar, 온도: 25℃, UV: 218 nm.
방법 II: 키랄팩 OD-H, 250 x 4.6 mm, 5.0-μm 입자; % CO2: 60%, % 공용매: 40% {IPA:Acn (1:1) 중 0.2% DEA}, 총 유량: 4.0g/분, 배압: 104 bar, 온도: 24.9℃, UV: 287 nm.
방법 III: 키랄팩 OJ-H, 250 x 4.6 mm, 5.0-μm 입자; % CO2: 60%, % 공용매: 30% (메탄올 중 0.3% DEA), 총 유량: 4.0g/분, 배압: 101 bar, 온도: 23.6℃, UV: 272 nm.
방법 IV: 키랄팩 AS-H, 250 x 4.6 mm, 5.0-μm 입자; % CO2: 60%, % 공용매: 40% (메탄올 중 0.3% DEA), 총 유량: 4.0g/분, 배압: 102 bar, 온도: 25.4℃, UV: 272 nm.
방법 V: 키랄셀 OJ-H, 250 x 4.6 mm, 5.0-μm 입자; % CO2: 60%, % 공용매: 40% (메탄올 중 0.2% DEA), 총 유량: 4.0g/분, 배압: 102 bar, 온도: 24.6℃, UV: 272 nm.
방법 VI: 룩스셀룰로스(Luxcellulose)-2, 250 x 4.6 mm, 5.0-μm 입자; % CO2: 60%, % 공용매: 35% (메탄올 중 0.2% DEA), 총 유량: 3.0 g/분, 배압: 101 bar, 온도: 23.6℃, UV: 260 nm.
방법 VII: 키랄셀 AS-H, 250 x 4.6 mm, 5.0-μm 입자; % CO2: 60%, % 공용매: 40% (메탄올 중 0.2% DEA), 총 유량: 4.0g/분, 배압: 101 bar, 온도: 24.4℃, UV: 270 nm.
방법 VIII: 키랄팩 IC, 250 x 4.6 mm, 5.0-μm 입자; % CO2: 60%, % 공용매: 40% (메탄올 중 0.2% DEA), 총 유량: 4.0g/분, 배압: 101 bar, 온도: 24.4℃, UV: 270 nm.
방법 IX: 칼럼: 키랄팩 IF (250 X 4.6 mm), 5 마이크로미터, 이동상: 에탄올 중 0.2% DEA, 유량: 1.0 mL/분.
방법 X: 칼럼: 룩스 아밀로스(LUX AMYLOSE) 2 (250 X 4.6 mm), 5 마이크로미터, 이동상: n-헥산:에탄올: 5:95 중 0.2% DEA, 유량: 1.0 mL/분.
방법 XI: 칼럼: 키랄셀 OD-H (250 X 4.6 mm), 5 마이크로미터, 이동상: n-헥산:에탄올: 70:30 중 0.2% DEA, 유량: 1.0 mL/분.
방법 XII: 칼럼: 키랄팩 ID (250 X 4.6 mm), 5 마이크로미터, 이동상: 메탄올 중 0.1% DEA: 유량: 1.0 mL/분.
실시예의 특징화에 이용되는 NMR. 1H NMR 스펙트럼을 하기와 같은 주파수로 작동하는 브루커(Bruker) 또는 제올(JEOL)® 푸리에 변환 분광계를 사용하여 수득하였다: 1H NMR: 300 MHz (브루커 또는 제올®) 또는 400 MHz (브루커 또는 제올®) 또는 500 MHz (브루커 또는 제올®). 13C NMR: 100 MHz (브루커 또는 제올®). 스펙트럼 데이터를 하기 포맷으로 기록한다: 화학적 이동 (다중도, 커플링 상수, 및 수소의 수). 화학적 이동을 테트라메틸실란 내부 표준의 ppm 다운필드 (δ 단위, 테트라메틸실란 = 0 ppm)로 표시하고/거나 1H NMR 스펙트럼에서 CD2HSOCD3에 대해 2.49 ppm, CD2HOD에 대해 3.30 ppm, CD3CN에 대해 1.94, 및 CHCl3에 대해 7.24 ppm에서 나타나고 13C NMR에서 스펙트럼이 CD3SOCD3에 대해 39.7 ppm, CD3OD에 대해 49.0 ppm, 및 CDCl3에 대해 77.0 ppm에서 나타나는 용매 피크를 참조한다. 모든 13C NMR 스펙트럼은 양성자 탈커플링되었다.
중간체 1: tert-부틸 (1-(4-브로모-2,3-디플루오로페닐)-2-옥소피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00019
1,4-디옥산 (40 mL) 중 1,4-디브로모-2,3-디플루오로벤젠 (4.0 g, 15 mmol)의 교반 용액에 tert-부틸 (2-옥소피페리딘-3-일)카르바메이트 (3.5 g, 16 mmol), 및 탄산세슘 (9.6 g, 29 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 5분 동안 퍼징하고, Xantphos (0.85 g, 1.5 mmol) 및 Pd2(dba)3 (0.67 g, 0.74 mmol)을 채웠다. 반응 혼합물을 질소로 3분 동안 다시 퍼징하고, 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르-EtOAc)에 의해 정제하여 중간체 1 (1.9 g, 4.7 mmol, 20% 수율)을 황색빛 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 405.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 5.44 (s, 1H), 4.37 - 4.22 (m, 1H), 3.71 - 3.58 (m, 2H), 2.69 - 2.55 (m, 1H), 2.16 - 2.02 (m, 2H), 1.77 (m, 1H), 1.47 (m, 9H).
중간체 2: tert-부틸 (1-(2,3-디플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-2-옥소피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00020
1,4-디옥산 (10 mL) 중 중간체 2 (250 mg, 0.62 mmol)의 교반 용액에 비스(피나콜레이토)디보론 (240 mg, 0.93 mmol) 및 아세트산칼륨 (150 mg, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하고, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐 (II)디클로라이드.DCM 착물 (35 mg, 0.043 mmol)을 채웠다. 이어서, 반응 혼합물을 아르곤으로 3분 동안 다시 퍼징하고, 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. MS(ESI) m/z: 453.5 (M+H)+.
중간체 3: tert-부틸 (1-(2'-(디메틸포스포릴)-2,3-디플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥소피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00021
1,4-디옥산 (2 mL) 중 중간체 2 (230 mg, 0.50 mmol)의 교반 용액에 (2-브로모페닐)디메틸포스핀 옥시드 (120 mg, 0.50 mmol), 및 인산칼륨 (210 mg, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 5분 동안 퍼징하고, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐 (II)디클로라이드.DCM 착물 (41 mg, 0.050 mmol)을 채웠다. 반응 혼합물을 질소로 3분 동안 다시 퍼징하고, 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (CHCl3-MeOH)에 의해 정제하여 중간체 3 (140 mg, 0.23 mmol, 47% 수율)을 암갈색 액체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 496.5 (M+NH4)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 - 7.86 (m, 1H), 7.83 - 7.74 (m, 2H), 7.68 - 7.50 (m, 3H), 7.29 - 7.22 (m, 1H), 4.19 - 4.15 (m, 1H), 3.71 - 3.68 (m, 1H), 3.64 - 3.60 (m, 1H), 2.15 - 1.83 (m, 4H), 1.53 - 1.46 (s, 9H), 1.42 - 1.34 (m, 6H).
중간체 4: 3-아미노-1-(2'-(디메틸포스포릴)-2,3-디플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)피페리딘-2-온
Figure pct00022
실온에서 아르곤 분위기 하에 1,4-디옥산 (1.5 mL) 중 중간체 3 (130 mg, 0.27 mmol)의 빙냉 용액에 1,4-디옥산 중 4 M HCl (1.0 mL, 4.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 점착성 고체를 수득하였다. 이를 추가로 석유 에테르 (5 mL x 2)로 연화처리하고, 건조시켜 중간체 4 (95 mg, 0.25 mmol, 92% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 379.2 (M+H)+.
중간체 5: (2-브로모페닐)디메틸포스핀 옥시드
Figure pct00023
DMF (80 mL) 중 1-브로모-2-아이오도벤젠 (10 g, 35 mmol)의 교반 용액에 디메틸포스핀 옥시드 (3.3 g, 42 mmol), 및 K3PO4 (8.3 g, 39 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 5분 동안 퍼징하고, Xantphos (1.2 g, 2.1 mmol) 및 Pd(OAc)2 (0.40 g, 1.8 mmol)를 채웠다. 반응 혼합물을 질소로 3분 동안 다시 퍼징하고, 100℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피 (MeOH-DCM)에 의해 정제하여 중간체 5 (5.0 g, 21 mmol, 60% 수율)를 황색빛 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 232.9 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.98 - 7.94 (m, 1H), 7.77 - 7.74 (m, 1H), 7.76 - 7.48 (m, 2H), 1.83 (d, J = 14 Hz, 6H).
중간체 6: 디메틸 (2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)포스핀 옥시드
Figure pct00024
중간체 5 (1.0 g, 4.3 mmol)의 교반 용액에 비스(피나콜레이토)디보론 (1.3 g, 5.2 mmol) 및 아세트산나트륨 (0.39 g, 4.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 5분 동안 퍼징하고, Pd(dba)2 (0.025 g, 0.043 mmol) 및 X-phos (0.041 g, 0.086 mmol)를 채웠다. 반응 혼합물을 질소로 3분 동안 다시 퍼징하고, 110℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 희석하고, 셀라이트 패드의 패드를 통해 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. MS(ESI) m/z: 281.0 (M+H)+.
중간체 7: 벤질 (R)-5-((4-브로모-2,6-디플루오로페닐)아미노)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-옥소펜타노에이트
Figure pct00025
아르곤 분위기 하에 실온에서 Acn (40 mL) 중 중간체 6 (5.0 g, 15 mmol)의 교반 용액에 DIEA (7.8 mL, 45 mmol), HATU (6.8 g, 18 mmol) 및 4-브로모-2,6-디플루오로아닐린 (3.2 g, 16 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 수성 포화 NH4Cl (10 mL) 용액으로 켄칭하고, EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (35% EtOAc - 석유 에테르)에 의해 정제하여 중간체 7 (1.4 g, 2.7 mmol, 18% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 527.1 (M+H)+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.36 - 7.35 (m, 5H), 7.16 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 5.35 - 5.30 (m, 1H), 5.15 - 5.11 (m, 2H), 2.72 - 2.48 (m, 2H), 2.31 - 2.19 (m, 1H), 2.10 - 1.99 (m, 1H), 1.54 (s, 9H), 1.53 - 1.50 (m, 1H), 0.90 - 0.84 (m, 1H).
중간체 8: tert-부틸 (R)-(1-((4-브로모-2,6-디플루오로페닐)아미노)-5-히드록시-1-옥소펜탄-2-일)카르바메이트
Figure pct00026
0℃에서 아르곤 하에 THF (12 mL) 중 중간체 7 (1.4 g, 2.7 mmol)의 교반 용액에 MeOH (0.32 mL, 8.0 mmol) 및 LiBH4 (4.0 mL, 8.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 추가로 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NH4Cl (15 mL)로 적가 방식으로 켄칭하고, EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (15 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (70% EtOAc-석유 에테르)에 의해 정제하여 중간체 8 (860 mg, 2.0 mmol, 77% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 423.1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (br s, 1H), 7.17 - 7.12 (m, 2H), 5.36 (br s, 1H), 4.52 - 4.48 (m, 1H), 3.79 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 2.10 - 1.97 (m, 1H), 1.94 - 1.68 (m, 3H), 1.52 - 1.44 (m, 9H).
중간체 9: tert-부틸 (R)-(1-(4-브로모-2,6-디플루오로페닐)-2-옥소피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00027
실온에서 아르곤 분위기 하에 THF (5 mL) 중 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 (1.0 g, 4.4 mmol)의 빙냉 용액에 트리-n-부틸포스핀 (1.1 mL, 4.4 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, THF (5 mL) 중 중간체 8 (1.3 g, 3.0 mmol)의 빙냉 용액을 플라스크에 캐뉼라삽입하고, 반응 혼합물을 실온으로 2시간에 걸쳐 가온하였다. 반응 혼합물을 수성 포화 NaHCO3 용액 (20 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 수성 NH4Cl 용액 (15 mL x 2) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (20% 석유 에테르-EtOAc)에 의해 정제하여 중간체 9 (800 mg, 2.0 mmol, 67% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 405.1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20 - 7.18 (m, 1H), 7.16 - 7.12 (m, 1H), 5.44 (br s, 1H), 4.36 - 4.24 (m, 1H), 3.66 - 3.51 (m, 2H), 2.66 - 2.56 (m, 1H), 2.12 - 2.05 (m, 2H), 1.81 - 1.70 (m, 1H), 1.57 - 1.45 (s, 9H).
실시예 1: (R)-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-(1-(2'-(디메틸포스포릴)-2,3-디플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥소피페리딘-3-일)우레아
Figure pct00028
실온에서 아르곤 분위기 하에 DMF (2 mL) 중 중간체 4 (100 mg, 0.26 mmol)의 빙냉 현탁액에 DIEA (0.14 mL, 0.79 mmol) 및 페닐 (4-클로로-2-플루오로페닐)카르바메이트 (70 mg, 0.26 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 45℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC에 이어서 키랄 HPLC에 의해 정제하여 실시예 1 (22 mg, 0.039 mmol, 15% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 550.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.17 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 8.01 - 7.88 (m, 1H), 7.74 - 7.57 (m, 2H), 7.50 - 7.33 (m, 2H), 7.33 - 7.21 (m, 2H), 7.21 - 7.05 (m, 2H), 4.48 - 4.37 (m, 1H), 3.85 - 3.62 (m, 2H), 2.31 (dd, J = 12.3, 6.5 Hz, 1H), 2.17 - 1.93 (m, 2H), 1.86 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 1.49 (d, J = 13.5 Hz, 6H). RT = 1.539분, 99.2% (방법 D).
표 2의 하기 실시예를 실시예 1에 제시된 바와 동일한 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
표 2의 실시예에 대한 NMR 데이터:
실시예 2: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (br. s., 1H), 8.42 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.73 - 7.56 (m, 3H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.34 - 7.15 (m, 3H), 4.52 - 4.39 (m, 1H), 3.76 - 3.68 (m, 2H), 2.39 - 2.28 (m, 1H), 2.22 - 1.96 (m, 2H), 1.91 - 1.85 (m,1H), 1.49 (d, J = 13.5 Hz, 6H).
실시예 3: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (s, 1H), 8.17 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.73 - 7.44 (m, 2H), 7.44 - 7.33 (m, 2H), 7.29 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.23 - 7.09 (m, 2H), 4.50 - 4.38 (m, 1H), 3.72 - 3.59 (m, 2H), 2.35 - 2.29 (m, 1H), 2.1 - 2.02 (m, 2H), 1.84 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 1.75 - 1.51 (m, 4H), 1.07 - 0.79 (m, 6H).
실시예 4: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (br. s., 1H), 8.83 (s, 1H), 8.21 - 8.09 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.61 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.32 - 7.14 (m, 2H), 7.10 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.53 - 4.39 (m, 1H), 3.75 - 3.56 (m, 2H), 2.42 - 2.38 (m, 1H), 2.15 - 1.82 (m, 4H), 1.44 - 1.14 (m, 6H), 1.04 - 0.85 (m, 3H), 0.64 - 0.60 (m, 1H).
실시예 5: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 8.17 (m, 1H), 8.01 - 7.87 (m, 1H), 7.64 - 7.44 (m, 2H), 7.44 - 7.31 (m, 2H), 7.28 - 7.25 (m, 2H), 7.23 - 6.95 (m, 3H), 4.38 - 4.34 (m, 1H), 3.66 - 3.55 (m, 2H), 2.35 - 2.30 (m, 1H), 2.09 - 2.03 (m, 2H), 1.92 - 1.86 (m, 2H), 1.33 - 1.27 (m, 6H), 0.87 - 0.84 (m, 3H), 0.64 - 0.61 (m, 1H).
실시예 6: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.70 - 7.55 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.33 - 7.19 (m, 2H), 6.90 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.71 (m, 1H), 4.45 - 4.33 (m, 1H), 3.82 - 3.59 (m, 5H), 2.32 - 2.24 (m, 1H), 2.14 - 1.97 (m, 2H), 1.88 - 1.73 (m, 1H), 1.59 - 1.34 (m, 6H).
실시예 7: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.69 - 7.52 (m, 2H), 7.49 - 7.24 (m, 4H), 7.22 - 7.05 (m, 2H), 4.50 - 4.40 (m, 1H), 3.77 - 3.58 (m, 2H), 2.32 (dd, J = 12.0, 5.9 Hz, 1H), 2.17 - 1.94 (m, 2H), 1.90 - 1.77 (m, 1H), 1.46 (d, J = 13.5 Hz, 6H).
실시예 8: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (s, 2H), 8.40 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.73 - 7.57 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.34 - 7.17 (m, 2H), 4.47 (m, 1H), 3.79 - 3.75 (m, 1H), 3.74 - 3.68 (m, 1H), 2.37 - 2.33 (m, 1H), 2.18 - 1.98 (m, 2H), 1.98 - 1.80 (m, 1H), 1.53 - 1.46 (m, 6H).
실시예 9: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.98 - 7.90 (m, 1H), 7.72 - 7.54 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.33 - 7.18 (m, 2H), 4.56 - 4.47 (m, 1H), 3.79- 3.73 (m, 1H), 3.72 - 3.66 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.16 - 1.98 (m, 2H), 1.96 - 1.87 (m, 1H), 1.49 (d, J = 13.5 Hz, 6H).
실시예 10: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (s, 1H), 8.01 - 7.89 (m, 1H), 7.73 - 7.56 (m, 2H), 7.56 - 7.41 (m, 2H), 7.41 - 7.34 (m, 1H), 7.33 - 7.14 (m, 4H), 6.62 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.45 - 4.35 (m, 1H), 3.80 - 3.60 (m, 2H), 2.31 (m, 1H), 2.16 - 1.94 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 1.48 (d, J = 13.5 Hz, 6H).
실시예 11: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.42 (m, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.73 - 7.55 (m, 3H), 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.35 (m, 3H), 7.33 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.52 - 4.43 (m, 1H), 3.75 - 3.59 (m, 2H), 2.37 - 2.32 (m, 1H), 2.21 - 1.94 (m, 2H), 1.92 - 1.80 (m, 1H), 1.46 (d, J = 13.5 Hz, 6H).
실시예 12: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.81 (s, 1H), 8.63 - 8.52 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.99 - 7.90 (m, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 - 7.56 (m, 2H), 7.43 - 7.34 (m, 1H), 7.34 - 7.22 (m, 2H), 4.54 - 4.45 (m, 1H), 3.83 - 3.74 (m, 1H), 3.74 - 3.65 (m, 1H), 2.41 - 2.30 (m, 1H), 2.17 - 1.97 (m, 2H), 1.95 - 1.79 (m, 1H), 1.48 (d, J = 13.5 Hz, 6H).
실시예 13: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (s, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.72 - 7.53 (m, 2H), 7.46 - 7.36 (m, 3H), 7.35 - 7.22 (m, 2H), 6.91 - 6.75 (m, 2H), 6.47 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.42 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.68 - 3.58 (m, 2H), 2.35 - 2.27 (m, 1H), 2.18 - 1.93 (m, 2H), 1.89 - 1.78 (m, 1H), 1.46 (d, J = 13.5 Hz, 6H).
실시예 14: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 - 8.82 (m, 1H), 8.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.95 - 7.86 (m, 1H), 7.69 - 7.58 (m, 3H), 7.34 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 4.55 - 4.48 (m, 1H), 3.81 - 3.74 (m, 1H), 3.72 - 3.65 (m, 1H), 2.42 - 2.34 (m, 1H), 2.18 - 1.93 (m, 2H), 1.96 - 1.84 (m, 1H), 1.81 - 1.66 (m, 3H), 1.65 - 1.52 (m, 1H), 1.11 - 0.68 (m, 6H).
실시예 15: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.42 (s, 1H), 8.81 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.10 - 7.98 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.74 - 7.50 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.29 (m, 2H), 4.61 - 4.48 (m, 1H), 3.68 (m, 2H), 2.43 - 2.37 (m, 1H), 2.18 - 1.99 (m, 2H), 1.97 - 1.84 (m, 1H), 1.78 - 1.54 (m, 4H), 1.03 - 0.77 (m, 6H).
실시예 16: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.24 (m, 1H), 7.95 (m, 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.70 - 7.57 (m, 2H), 7.45 - 7.22 (m, 4H), 7.20 - 7.09 (m, 2H), 4.47 - 4.37 (m, 1H), 3.77 - 3.61 (m, 2H), 2.35 - 2.30 (m, 1H), 2.12 - 1.99 (m, 2H), 1.91 - 1.80 (m, 1H), 1.58 - 1.41 (m, 6H).
실시예 17: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.68 (s, 1H), 8.88 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.72 - 7.54 (m, 2H), 7.50 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.26 (m, 3H), 4.55 - 4.45 (m, 1H), 3.77 - 3.55 (m, 2H), 2.42 - 2.34 (m, 1H), 2.21 - 1.94 (m, 2H), 1.93 - 1.80 (m, 1H), 1.46 (d, J = 13.5 Hz, 6H).
실시예 18: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.52 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.20 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.75 - 7.53 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.33 - 7.19 (m, 2H), 4.60 - 4.52 (m, 1H), 3.80 - 3.76 (m, 1H), 3.75 - 3.66 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.07 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 1.99 - 1.88 (m, 1H), 1.49 (d, J = 13.5 Hz, 6H).
실시예 19: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (br. s., 1H), 8.65 (s, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.75 - 7.55 (m, 3H), 7.55 - 7.46 (m, 1H), 7.40 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.79 - 3.70 (m, 1H), 2.28 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 2.16 - 1.91 (m, 2H), 1.86 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 1.46 (d, J = 13.5 Hz, 6H).
실시예 20: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40- 9.15 (br. s., 1H), 8.80 (br. s., 1H), 8.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.96 - 7.84 (m, 1H), 7.71 - 7.51 (m, 2H), 7.48 - 7.27 (m, 3H), 4.60 - 4.48 (m, 1H), 3.76 - 3.57 (m, 2H), 2.39 (m, 1H), 2.17 - 2.00 (m, 2H), 2.00 - 1.81 (m, 1H), 1.46 (d, J = 13.5 Hz, 6H).
실시예 21: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.76 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.17 - 8.04 (m, 2H), 7.96 - 7.89 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.47 - 7.31 (m, 3H), 4.59 - 4.49 (m, 1H), 3.68 (m, 2H), 2.37 (m, 1H), 2.20 - 1.96 (m, 2H), 1.94 - 1.81 (m, 1H), 1.46 (d, J = 13.5 Hz, 6H).
본 개시내용이 상기 예시적인 실시예에 제한되지 않고, 그의 본질적인 속성에서 벗어나지 않으면서 다른 구체적 형태로 구현될 수 있음이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 따라서, 실시예는 모든 면에서 제한적인 것이 아니라 예시적인 것으로 고려되며, 상기 실시예보다는 첨부된 청구범위를 참조하고, 따라서 청구범위의 등가의 의미 및 범위 내에 속하는 모든 변화가 그 안에 포괄되도록 의도되는 것이 바람직하다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00033

    여기서
    Ar1은 1-2개의 R1a 및 1-2개의 R1b로 치환된 페닐, 또는 1-3개의 질소 원자를 갖고 1-2개의 R1a 및 1-2개의 R1b로 치환된 6-원 헤테로아릴이고;
    Ar2는 1-4개의 R2로 치환된 페닐 또는 1-3개의 질소 원자를 갖고 1-4개의 R2로 치환된 6-원 헤테로아릴이고;
    Ar3은 0-4개의 R3으로 치환된 페닐 또는 0-4개의 R3으로 치환된 피리디닐이고;
    R1a는 수소 또는 할로이고;
    R1b는 할로, 할로알킬, 알콕시 또는 할로알콕시이고;
    R2는 수소, 시아노, 할로, 알킬, 히드록시알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알콕시 또는 할로알콕시이고;
    R3은 시아노, 할로, 알킬, 알콕시, 히드록시알킬, 알콕시알킬 또는 할로알킬이고;
    R4는 알킬 또는 알콕시이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (II)를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00034

    여기서
    Ar1은 1개의 R1a 및 1-2개의 R1b로 치환된 페닐, 또는 1-2개의 질소 원자를 갖고 1개의 R1a 및 1-2개의 R1b로 치환된 6-원 헤테로아릴이고;
    Ar2는 1-3개의 R2로 치환된 페닐 또는 1-3개의 R2로 치환된 피리디닐이고;
    R1a는 수소 또는 할로이고;
    R1b는 할로, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, 또는 C1-4 할로알콕시이고;
    R2는 수소, 할로, C1-4 알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-4 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C1-4 알콕시, 또는 C1-4 할로알콕시이고;
    R4는 C1-3 알킬이다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 (III)를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00035

    여기서
    Ar1은 1개의 R1a 및 1-2개의 R1b로 치환된 페닐, 1개의 R1a 및 1-2개의 R1b로 치환된 피리디닐, 또는 1개의 R1a 및 1-2개의 R1b로 치환된 피라지닐이고;
    R1a는 수소 또는 할로이고;
    R1b는 할로, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, 또는 C1-4 할로알콕시이고;
    R2는 수소, 할로, C1-4 알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-4 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C1-4 알콕시, 또는 C1-4 할로알콕시이고;
    R4는 C1-2 알킬이다.
  4. 제3항에 있어서, 하기 화학식 (IV)를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00036

    여기서
    R1a는 수소 또는 F이고;
    R1b는 할로, C1-2 할로알킬, 또는 C1-2 알콕시이고;
    R2는 수소, 할로, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, 또는 C3-6 시클로알킬이고;
    R4는 메틸 또는 에틸이다.
  5. 제4항에 있어서, 하기 화학식 (VI)를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00037

    여기서
    R1a는 수소 또는 F이고;
    R1b는 할로, C1-2 할로알킬, 또는 C1-2 알콕시이고;
    R2는 할로, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, 또는 C3-6 시클로알킬이고;
    R4는 메틸 또는 에틸이다.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서,
    R1a는 수소 또는 F이고;
    R1b는 F, Cl, 또는 CF3이고;
    R2는 수소, F, Cl, 이소프로필, CF3, 또는 시클로프로필이고;
    R4는 메틸인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제3항에 있어서, 하기 화학식 (V)를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00038

    여기서
    R1a는 수소 또는 F이고;
    R1b는 할로, C1-2 할로알킬, 또는 C1-2 알콕시이고;
    R2는 할로이고;
    R4는 메틸 또는 에틸이다.
  8. 제3항에 있어서, 하기 화학식 (VII)를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00039

    여기서
    R1a는 수소 또는 할로이고;
    R1b는 할로, C1-2 할로알킬, 또는 C1-2 알콕시이고;
    R2는 수소, 할로, C1-3 알킬, 또는 C3-6 시클로알킬이고;
    R4는 C1-2 알킬이다.
  9. 제3항에 있어서, 하기 화학식 (VIII)를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00040

    여기서
    R1b는 할로, C1-2 할로알킬, 또는 C1-2 알콕시이고;
    R2는 수소, 할로, C1-3 알킬, 또는 C3-6 시클로알킬이고;
    R4는 C1-2 알킬이다.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 (IX)를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00041

    여기서
    Ar1은 1개의 R1a 및 1-2개의 R1b로 치환된 페닐, 1개의 R1a 및 1-2개의 R1b로 치환된 피리디닐, 또는 1개의 R1a 및 1-2개의 R1b로 치환된 피라지닐이고;
    R1a는 수소 또는 할로이고;
    R1b는 할로, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, 또는 C1-4 할로알콕시이고;
    R4는 C1-2 알킬이다.
  11. 제1항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00042

    Figure pct00043
    .
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화합물 또는 조성물.
  14. 치료 유효량의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물을 심장 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 심장 질환을 치료하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 심장 질환이 협심증, 불안정형 협심증, 심근경색, 심부전, 급성 관상동맥 질환 및 심장 의인성 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 심부전이 울혈성 심부전, 수축기 심부전, 확장기 심부전, 감소된 박출 계수를 갖는 심부전 (HFREF), 보존된 박출 계수를 갖는 심부전 (HFPEF), 급성 심부전, 허혈성 및 비-허혈성 기원의 만성 심부전으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
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