KR20110117194A - 암 치료를 위한 신규한 오르토-아미노아미드 - Google Patents

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제이슨 크리스토퍼 웡
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Abstract

본 발명은 R, R1 및 R2 가 본원에 제공된 의미를 갖는 화학식 I 의 화합물, 상기 화합물의 제조 방법 뿐만 아니라 상기 화합물을 함유하는 의약에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물은 항증식 및 분화-유도 활성을 보이며, 따라서 인간 또는 동물에서의 암과 같은 질환 치료에 유용하다.

Description

암 치료를 위한 신규한 오르토-아미노아미드{NOVEL ORTHO-AMINOAMIDES FOR THE TREATMENT OF CANCER}
본 발명은 신규한 항종양제 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 및 상기 신규 화합물의 제조 방법, 및 이를 함유하는 의약에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 항증식 및 분화-유도 활성을 갖고 있으며, 그 결과 종양 세포 증식의 억제, 아폽토시스의 유도 및 침습의 억제를 제공한다. 따라서, 본 발명은 또한 암과 같은 질환 치료를 위한 상기 화합물의 용도 및 해당 의약의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 히스톤 디아세틸라아제 (HDAC) 의 저해제이고, 따라서 항증식 및 분화-유도 활성을 나타내고, 그 결과 종양세포 증식의 억제, 아폽토시스의 유도 및 침습의 억제를 제공한다.
전사 조절은 세포 분화, 증식 및 아폽토시스에서 주된 사건이다. 한 셋트의 유전자의 전사 활성화는 세포 운명을 결정하며, 이러한 이유로 전사는 각종 인자들에 의해 엄중하게 조절된다. 그 프로세스에 수반되는 그의 조절 메커니즘들 중 하나는 DNA 의 3 차 구조인데, 이는 표적 DNA 분절에 대한 전사 인자들의 접근성을 조정함으로써 전사에 영향을 미친다. 뉴클레오솜 통합성은 코어 히스톤의 아세틸화 상태에 의해 조절된다. 하이포아세틸화 상태에서, 뉴클레오솜은 단단하게 압축되며, 따라서 전사에 대해 비허용적이다. 한편, 뉴클레오솜은 코어 히스톤의 아세틸화에 의해 이완되며, 그 결과 전하에 대해 허용적으로 된다. 히스톤의 아세틸화 상태는 히스톤 아세틸 트랜스퍼라아제 (HAT) 및 히스톤 디아세틸라아제 (HDAC) 의 활성의 균형에 의해 지배된다. 최근, HDAC 저해제는 결장 암 세포, T-세포 림프종 세포 혈구성 백혈병 세포를 포함하는 몇가지 유형의 암 세포에서 성장을 정지시키고, 아폽토시스를 유도하는 것으로 나타났다. 아폽토시스가 암 진행에 대한 중요한 인자인 점에서, HDAC 저해제는 아폽토시스의 유효한 유도제로서 암 치료요법을 위한 유망한 약제이다 (Koyama, Y., et al, Blood 96 (2000) 1490-1495).
히스톤 디아세틸라아제 (HDAC) 는 히스톤 및 비-히스톤 단백질 기질에서의 라이신 잔기의 디아세틸화에 원인을 제공하는 멀티단백질 복합체의 주된 효소성 구성요소이다. HDAC 는 효모 HDAC 에 대한 그의 서열 상동성에 따라, Rpd3, Hdal 및 Sir2 의 3 가지 주된 클래스로 하위분류될 수 있다. Rpd3 와 상동성인 클래스 I HDAC (HDAC 1, 2, 3 및 8) 는 본래 핵에 위치하며, 대부분의 조직에서 발현되는 것으로 나타난다. Hdal 과 상동성인 클래스 II HDAC (HDAC 4, 5, 6, 7, 9, 10) 는 각종 조절 신호 및 세포 상태에 따라 핵과 세포질 사이를 왕복할 수 있고, 조직 특이적 발현 패턴을 갖는다. 이들 HDAC 는 클래스 IIa (HDAC 4, 5, 7, 9) 및 클래스 IIb (HDAC 6, 10) 로 추가로 하위분류될 수 있다. Sir2 와 상동성인 클래스 III HDAC 는, 클래스 I 및 HH HDAC 와는 메커니즘적으로 상이한 NAD+-의존성 디아세틸라아제이고, 트리코스타틴 A, 트라폭신 B 또는 SNDX-275 와 같은 전통적인 HDAC 저해제에 의해 저해받지 않는다. 따라서, HDAC 는 서열 상동성, 세포에서의 위치 경향성, 조직 발현 패턴 및 효소 메커니즘을 기준으로 3 개의 클래스로 분류될 수 있다.
클래스 I HDAC 는 특히 종양 세포에 대한 항증식 효과와 밀접하게 연관되어 있다. 예를 들어, HDAC 1 내지 3 의 약학적 저해는 싸이클린-의존성 키나아제 저해제 p21 의 유도 및 수반되는 세포 싸이클 정지를 이끌어낸다. 클래스 IIa HDAC 는 HDAC3/SMRT/N-CoR 복합체 및 MEF2 와 회합되는 것으로 공지되어 있고, 근육 세포 유전자 발현 (Oncogene 2007, 26, 5450-5467 에서 리뷰) 및 면역 응답성 (Biochemical Pharmacology 2007, 74, 465-476) 조절에서 중요한 역할을 맡는다. 그의 특이적인 항증식 기능으로 인해, 클래스 I HDAC 의 선별적 저해는 낮은 독성을 가진 항종양 효능 달성에 바람직할 수 있다.
본 발명의 화합물은 임상 시험에서 구조적으로 관련된 HDAC 저해제인 SNDX-275 에 비해 클래스 I HDAC 에 대한 증강된 효능 및 증강된 항증식 효능을 나타낸다. 클래스 I HDAC 저해 효능은 효소 활성 검정에서 일반적으로 부재하는 세포 내 존재하는 관련있는 멀티단백질 복합체의 맥락에서 HDAC 서브타입 활성을 평가하는 리포터 유전자 검정으로 평가된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 SNDX-275 에 비해 그의 개선된 항암 효능과 상관성이 있는 클래스 I HDAC 에 대한 세포내 저해 효능을 보유한다.
WO 2007/100657 은 분화 유도제로서의, 관련되지만 구조적으로 상이한 o-페닐렌아민 유도체를 기재한다. 동일한 유형의 화합물이 또한 WO 2007/087130 의 대상체이다. 상기 출원에 기재된 화합물들은 배타적으로 벤조산의 유도체로 모노아실화된 o-페닐렌 유도체이다. 그러나, 몇가지 언급할 수 있는 증강된 활성, 감소된 독성, 더 나은 용해도 및/또는 개선된 약동학적 프로파일과 같은 개선된 치료 특성을 가진 신규 화합물을 여전히 필요로 하다.
모노아실화 o-페닐렌아민은 당업계에 해당하는 벤즈이미다졸의 제조, 예를 들어 DE-A 2 062 265; FR 2 167 954; Rastogi, R., and Sharma, S., Indian J. Chem., Sect. B, 21B (5) (1982) 485-487; Moll, R., et al, Z. Chem. 17 (1977) 133-134; 및 Hassan, H., et al., Indian J. Chem. 39B (2000) 764-768 에 기재된 제조 방법을 위한 전구체로서 공지되어 있다.
본 발명의 화합물은 종양 세포 증식의 저해, 아폽토시스의 유도 및 침습의 억제를 결과로서 제공하는 항증식 및 분화 유도 활성을 가진 HDAC 저해제임을 발견하게 되었다. 따라서, 상기 화합물은 인간 또는 동물에서의 암과 같은 질환 치료에 유용하다.
본 발명은 화학식 I 의 화합물, 및 약제학적으로 활성인 그의 염, 라세미 혼합물, 거울상이성질체, 광학 이성질체 또는 호변이성질체 형태에 관한 것이다:
Figure pct00001
[식 중,
R 은 하기이고:
Figure pct00002
R1 은 비치환이거나 또는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 시아노, -OCF2H, -OCF3, 트리플루오로메틸, 또는 시아노알킬로 치환된 벤조이미다졸릴;
-CO-NH-R3 (식 중, R3 은 비치환이거나 또는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 시아노, -OCF2H, -OCF3, 트리플루오로메틸, 또는 시아노알킬로 1 회, 2 회 또는 3 회 치환된 아릴 또는 헤테로아릴임); 또는,
Figure pct00003
(식 중, R4 는 비치환이거나 또는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 시아노, -OCF2H, -OCF3, 트리플루오로메틸, 또는 시아노알킬로 치환된 아릴임) 이고;
R2 은 비치환이거나 또는 할로겐, 페닐, 시아노, 히드록시 또는 저급 알콕시로 1 회, 2 회 또는 3 회 치환된 저급 알킬, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴임];
단, 화학식 I 의 시스-이성질체는 제외됨.
본 발명은 또한 화학식 I 의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 및 프로드러그, 및 의약 제조를 위한 상기 화합물의 용도를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "저급 알킬" 은 1 내지 8 개, 바람직하게는 1 내지 6 개, 더욱 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 가진 포화 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 1-부틸, 2-부틸, tert-부틸 등을 지칭한다. 바람직한 "C1-C8-알킬" 기는 1, 2, 3 또는 4 개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에 사용된 용어 "저급 알콕시" 는 "알킬" 이 상기 정의된 바와 같은, 기 -O-알킬을 지칭한다; 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, 2- 부톡시, t-부톡시 등. 바람직한 알콕시기는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 가진 기이다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬" 은 3 내지 8 개, 바람직하게는 3 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는, 단일 결합을 통해 융합 또는 결합되어 있는 1 또는 2 개의 고리로 이루어진 포화 고리형 탄화수소를 의미한다. 상기 3 내지 8 원 시클로알킬의 예시는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로옥틸, 옥타히드로-인덴, 비시클로[2.2.1]헵탄, 비시클로헥실 등이 포함된다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴" 은, 4 개 이하의 탄소 원자, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 탄소 원자가 산소, 질소 또는 황으로 치환되어 있는 상기 정의된 바와 같은 3 내지 8 원 단환 또는 이환 시클로알킬을 의미한다. 예시에는, 이에 제한되지 않으나, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 2-옥사-5-아자-비시클로[2.2.1]헵타닐, [1,4]옥사티아닐, 아제파닐, [1,4]디아제파닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, [1,2,3]트리아졸리디닐, 이미다졸리디닐, 티아졸리디닐, 아제티디닐이 포함된다. 바람직한 예시는 테트라히드로피라닌, 옥세타닐이다.
용어 "아릴" 은 6 내지 10 개의 탄소 원자를 포함하고 단일 결합을 통해 융합 또는 결합될 수 있는 1 또는 2 개의 고리로 이루어진, 방향족, 특히 부분방향족 탄화수소를 의미한다. 예시는 페닐, 비페닐, 인데닐 또는 나프틸이다. 바람직한 예시는 페닐이다.
용어 "헤테로아릴" 은 5 내지 10 개의 탄소 원자를 포함하고, 단일 결합을 통해 융합 또는 결합될 수 있는 1 또는 2 개의 고리로 이루어지고, 4 개 이하, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 탄소 원자가 산소, 질소 또는 황으로 치환될 수 있는 방향족 또는 부분 방향족 탄화수소를 의미한다. 상기 헤테로 방향족 고리의 예시에는, 이에 제한되지 않으나, 피롤릴, 티오페닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 테트라지닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 크로마닐, 벤조이미다졸릴, 인돌릴, 벤조[b]티오페닐이 포함된다. 바람직한 예시는 피리디닐, 피리다지닐이다.
용어 "할로겐" 은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "수 회 치환된" 은 5 회 이하 치환된, 바람직하게는 4 회 이하 치환된, 가장 바람직하게는 2 또는 3 회 치환된 것을 의미한다.
1 개 또는 여러개의 키랄 중심을 포함하는 화학식 I 의 화합물은 라세미체 또는 광학 활성 형태로 존재할 수 있다. 라세미체는 공지된 방법에 따라 거울상 이성질체로 분리될 수 있다. 바람직하게는, 결정화에 의해 분리될 수 있는 부분입체이성질체 염은, 예를 들어 D- 또는 L-타르타르산, 만델산, 말산, 락트산 또는 캄포르술폰산과 같은 광학 활성 산과의 반응에 의해 라세미 혼합물로부터 형성된다.
더욱 특별하게는, 본 발명의 3,4-디치환 피롤리딘은 상기 피롤리딘의 3- 및 4-위치의 탄소 원자에 결합된 치환기의 트란스-배치를 유도하는 [2+3] 시클로첨가 반응 (하기의 반응식 참고) 으로 합성된다. 시클로첨가 반응은 거울상선택적인 것은 아니기 때문에, 두가지 가능한 트란스-거울상이상질체 (3R, 4S 및 3S, 4R) 의 혼합물이 수득된다. 일반적으로, 상기 혼합물은 약 1:1 의 비율로 상기 두 트란스-이성질체를 포함하나, 여타 비율이 제외되는 것은 아니다. 따라서, 본원에서 "라세미-트란스" ("rac-trans" 또는 "rac-tran-3,4") 에서 사용되는 바와 같은 용어 "라세미" 는 그러한 혼합물을 지칭하며, "라세미-트란스" 에서의 용어 "트란스" 는 3,4-탄소 원자의 상기 기재된 배치를 지칭한다. 본원에 개시된 방법으로 제조시, 본 발명의 화합물의 (3R, 4R) 또는 (3S, 4S) 의 임의의 시스-이성질체의 존재성은 검출되지 않을 수도 있다.
본 발명에 따른 화합물은 그의 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 존재할 수 있다. 용어 "약제학적으로 허용되는 염" 은 화학식 I 의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하며, 적합한 무독성 유기 또는 무기산 또는 유기 또는 무기 염기로부터 형성되는 통상적인 산-부가염 또는 염기-부가염을 지칭한다. 산-부가염에는, 예를 들어 염산, 히드로브롬산, 히드로요오드산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산과 같은 무기산으로부터 유도된 것 및 p-톨루엔술폰산, 살리실산, 메탄술폰산, 옥살산, 숙신산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산 등과 같은 유기산으로부터 유도된 것이 포함된다. 염기-부가 염에는 암모늄, 칼륨, 나트륨으로부터 유도된 것, 및 예를 들어 테트라메틸 암모늄 히드록시드와 같은 4 차 암모늄 히드록시드가 포함된다. 약제학적 화합물의 염으로의 화학적 개질은 화합물의 개선된 물리적 및 화학적 안정성, 흡습성, 유동성 및 용해도를 수득하기 위해 약제 화학자에게 널리 공지된 기법이다. 이는 예를 들어 Bastin R.J., et al, Organic Process Research & Development 2000, 4, 427-435; or in Ansel, H., et al., In: Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6th ed. (1995), pp. 196 및 1456-1457 에 기재되어 있다.
바람직한 한 구현예에서, 본 발명은 화학식 Ia 에 따른 특이적 배치구조의 상기 기재된 화학식 I 의 화합물을 제공한다.
Figure pct00004
[식 중, R1, R2 및 R 은 상기 본원에 제공된 의미를 가짐].
또다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 화학식 Ib 에 따른 특이적 배치구조의 상기 기재된 화학식 I 의 화합물을 제공한다.
Figure pct00005
[식 중, R1, R2 및 R 은 상기 본원에 제공된 의미를 가짐].
본 발명에 따른 또다른 바람직한 구현예에서, 상기 정의된 화학식 I 의 화합물로서,
R1 은 -CO-NH-R3 (식 중, R3 는 비치환이거나 또는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 시아노, -OCF2H, -OCF3, 트리플루오로메틸, 또는 시아노알킬로 1, 2 또는 3 회 치환된 페닐임) 이고; 모든 나머지 치환기들은 상기 본원에 제공된 의미를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명에 따른 또다른 바람직한 구현예에서, 상기 정의된 화학식 I 의 화합물로서, R4 가 페닐이고; 모든 나머지 치환기들이 상기 본원에 제공된 의미를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명에 따른 또다른 바람직한 구현예에서, 상기 정의된 화학식 I 의 화합물로서, R 가 하기이고:
Figure pct00006
모든 나머지 치환기들인 상기 본원에 제공된 의미를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명에 따른 또다른 구현예에서, 상기 정의된 화학식 I 의 화합물로서, R2 가 비치환이거나 또는 시아노, 할로겐, 히드록실로 치환된 저급 알킬, 또는
Figure pct00007
이고;
모든 나머지 치환기들이 상기 본원에 제공된 의미를 갖는 화합물이 제공된다.
하기의 구체적인 화합물들은 본 발명에 따라 특별히 바람직하다:
rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-2-플루오로-페닐}-1-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-피롤리딘-3-카르복실산(4-클로로-페닐)-아미드;
rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-2-플루오로-페닐}-1-메틸-피롤리딘-3-카르복실산(4-플루오로-페닐)-아미드;
rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-2-플루오로-페닐}-1-(테트라히드로-피란-4-일)-피롤리딘-3-카르복실산(4-클로로-페닐)-아미드;
rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-2-플루오로-페닐}-1-메틸-피롤리딘-3-카르복실산(4-클로로-페닐)-아미드;
rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-2-플루오로-페닐}-1-메틸-피롤리딘-3-카르복실산(4-클로로-페닐)-아미드;
rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-3-플루오로-페닐}-1-메틸-피롤리딘-3-카르복실산(4-클로로-페닐)-아미드;
rac-(트란스-3,4)-4-{6-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-피리딘-3-일}-1-메틸-피롤리딘-3-카르복실산(4-플루오로-페닐)-아미드;
rac-(트란스-3,4)-4-{6-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-피리딘-3-일}-1-메틸-피롤리딘-3-카르복실산(4-클로로-페닐)-아미드;
rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-메틸-피롤리딘-3-카르복실산(4-플루오로-3-메틸-페닐)-아미드;
rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-메틸-피롤리딘-3-카르복실산 m-톨릴아미드;
rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-메틸-피롤리딘-3-카르복실산(4-클로로-3-메틸-페닐)-아미드;
rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-메틸-피롤리딘-3-카르복실산 (3-클로로-4-플루오로-페닐)-아미드;
rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-메틸-피롤리딘-3-카르복실산 (3-브로모-페닐)-아미드;
rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-메틸-피롤리딘-3-카르복실산(4-플루오로-페닐)-아미드;
rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-메틸-피롤리딘-3-카르복실산 페닐아미드;
rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-메틸-피롤리딘-3-카르복실산 (4-메톡시-페닐)-아미드;
rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-메틸-피롤리딘-3-카르복실산 p-톨릴아미드;
rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-메틸-피롤리딘-3-카르복실산 (4-브로모-페닐)-아미드;
rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-메틸-피롤리딘-3-카르복실산 (4-시클로프로필-페닐)-아미드;
rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-메틸-피롤리딘-3-카르복실산 (4-디플루오로메톡시-페닐)-아미드;
rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-메틸-피롤리딘-3-카르복실산 (3-메톡시-페닐)-아미드;
rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-메틸-피롤리딘-3-카르복실산 (3-브로모-4-플루오로-페닐)-아미드;
rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-메틸-피롤리딘-3-카르복실산 (2-플루오로-페닐)-아미드;
rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-메틸-피롤리딘-3-카르복실산(4-클로로-3-메톡시-페닐)-아미드;
rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-메틸-피롤리딘-3-카르복실산 (2,4-디플루오로-페닐)-아미드;
rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-메틸-피롤리딘-3-카르복실산 (3-시아노-페닐)-아미드;
rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-메틸-피롤리딘-3-카르복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드;
rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-메틸-피롤리딘-3-카르복실산 (3-클로로-4-메톡시-페닐)-아미드;
rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-메틸-피롤리딘-3-카르복실산 (3-플루오로-4-메톡시-페닐)-아미드;
(3R,4S)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-메틸-피롤리딘-3-카르복실산(4-클로로-페닐)-아미드;
(3R,4S)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-메틸-피롤리딘-3-카르복실산(4-플루오로-페닐)-아미드;
rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-시아노메틸-피롤리딘-3-카르복실산(4-클로로-페닐)-아미드;
rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-에틸-피롤리딘-3-카르복실산(4-클로로-페닐)-아미드;
rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-(2-플루오로-에틸)-피롤리딘-3-카르복실산(4-클로로-페닐)-아미드;
rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-(2-히드록시-에틸)-피롤리딘-3-카르복실산(4-클로로-페닐)-아미드;
rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-(2-플루오로-에틸)-피롤리딘-3-카르복실산(4-플루오로-페닐)-아미드;
rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-(2-메톡시-에틸)-피롤리딘-3-카르복실산(4-클로로-페닐)-아미드;
rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-이소프로필-피롤리딘-3-카르복실산(4-플루오로-페닐)-아미드;
rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-이소프로필-피롤리딘-3-카르복실산 (4-브로모-페닐)-아미드;
rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-이소프로필-피롤리딘-3-카르복실산(4-클로로-페닐)-아미드;
rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-이소프로필-피롤리딘-3-카르복실산 (3-브로모-페닐)-아미드;
rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-tert-부틸-피롤리딘-3-카르복실산(4-클로로-2-플루오로-페닐)-아미드;
rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-tert-부틸-피롤리딘-3-카르복실산 (4-브로모-페닐)-아미드;
rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-tert-부틸-피롤리딘-3-카르복실산 (4-디플루오로메톡시-페닐)-아미드;
rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-tert-부틸-피롤리딘-3-카르복실산(4-플루오로-페닐)-아미드;
rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-tert-부틸-피롤리딘-3-카르복실산(4-클로로-페닐)-아미드;
rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-tert-부틸-피롤리딘-3-카르복실산 (4-시아노-페닐)-아미드;
rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-피롤리딘-3-카르복실산(4-클로로-페닐)-아미드;
(3R,4S)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-피롤리딘-3-카르복실산(4-클로로-페닐)-아미드;
rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-피롤리딘-3-카르복실산 (4-디플루오로메톡시-페닐)-아미드;
rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-피롤리딘-3-카르복실산(4-클로로-페닐)-아미드;
rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-피롤리딘-3-카르복실산 (4-브로모-페닐)-아미드;
rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-피롤리딘-3-카르복실산 (4-디플루오로메톡시-페닐)-아미드;
rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-피롤리딘-3-카르복실산(4-클로로-페닐)-아미드;
rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-(테트라히드로-피란-4-일)-피롤리딘-3-카르복실산(4-클로로-페닐)-아미드;
rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-(테트라히드로-피란-4-일)-피롤리딘-3-카르복실산 (4-브로모-페닐)-아미드;
rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-(테트라히드로-피란-4-일)-피롤리딘-3-카르복실산 (3-디플루오로메톡시-페닐)-아미드;
rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-(테트라히드로-피란-4-일)-피롤리딘-3-카르복실산(4-플루오로-페닐)-아미드;
rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-(테트라히드로-피란-4-일)-피롤리딘-3-카르복실산 (4-디플루오로메톡시-페닐)-아미드;
(3S,4R)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-메틸-피롤리딘-3-카르복실산(4-클로로-페닐)-아미드;
(3S,4R)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-메틸-피롤리딘-3-카르복실산(4-플루오로-페닐)-아미드;
(3S,4R)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-피롤리딘-3-카르복실산(4-클로로-페닐)-아미드.
또다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 실시예 5, 11, 16, 21, 26, 31, 36, 42, 64, 73, 80, 85 및 94 의 표에서 열거한 특정 화합물들을 제공한다. 상기 화합물들은 바람직하게는 트란스-구조배치의 것 (3R, 4S 또는 3S, 4R) 이거나 또는 이들의 혼합물 (rac-(트란스-3,4)) 이다.
본 발명에 따른 화합물은 특히 항증식 또는 항암제, 더 구체적으로는 고형 종양 및 혈액학적 종양의 치료를 위한 약제로서의 가치있는 약제학적 특성을 보여준다. 본 발명의 화합물들의 약학적 특성은 실시예 114 내지 116 에서 예시한 검정법 및 하기 표 19 에 제시한 데이터로 확인했다.
따라서, 본 발명에 따른 또다른 구현예에서, 약제학적으로 허용되는 아쥬반트와 함께 상기 본원에 정의된 하나 이상의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명에 따른 또다른 구현예에서, 의약으로서의 사용을 위한 상기 정의된 화합물이 제공된다.
본 발명에 따른 또다른 구현예에서, 암, 특히 고형 종양 및 혈액학적 종양, 더욱 특별하게는 백혈병, 림프종, 대장, 간 또는 위암에서의 용도를 위한 상기 정의된 화합물이 제공된다.
본 발명에 따른 또다른 구현예에서, 암, 특히 고형 종양 및 혈액학적 종양의 치료를 위한 의약 제조를 위한 상기 정의된 하나 이상의 화합물의 용도가 제공된다. 예를 들어, 약제학적 제제의 형태인 상기 의약은 예를 들어 정제, 코팅정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀전 또는 현탁액의 형태로 경구 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한 예를 들어 좌제의 형태로 직장내로, 또는 주사 용액의 형태로 비경구적으로 유효하게 될 수 있다.
상기 언급된 약제학적 제제는 본 발명에 따른 화합물을 약제학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체와 함께 가공하여 수득될 수 있다. 락토오스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 탈크, 스테아르산 또는 그의 염 등이, 예를 들어 정제, 코팅정, 환제 및 경질 젤라틴 캡슐용의 상기 담체로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐용의 적합한 담체는 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 반고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 활성 물질의 성질에 따라서는, 연질 젤라틴 캡슐의 경우 일반적으로 담체가 필요치 않다. 용액 및 시럽의 제조를 위한 적합한 담체는 예를 들어 물, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다. 좌제용 적합한 담체는 예를 들어 천연 또는 경화 오일, 왁스, 유지, 반액체 또는 액체 폴리올 등이다.
더욱이, 약제학적 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 에멀전화제, 당화제, 착색제, 풍미제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충제, 차폐제 또는 산화방지제를 포함할 수 있다. 이들은 또한 또다른 치료적으로 가치있는 물질을 포함할 수 있다.
투여량은 투여 방식, 종류, 연령 및/또는 개별 건강 상태와 같은 각종 요인에 좌우된다. 매일 투여량은 약 5 내지 400 mg/kg, 바람직하게는 약 10 내지 100 mg/kg 이며, 단 1 회에 또는 수 회 투여에 걸쳐 나누어 취해질 수 있다.
본 발명에 따른 또다른 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 암 환자에게 투여하는 것을 포함하는 환자에서의 암 치료 방법이 제공된다.
본 발명에 따른 화합물 및 그의 출발 재료는 각각 하기의 반응식 1 내지 18 에 따라 합성될 수 있다. 상기 반응식 1 내지 18 에서, 모든 치환기, 특히 R, 및 R1 내지 R4 는, 달리 설명하지 않는 한 상기 본원에서 제공한 의미를 갖는다. 특히, 반응식에서의 주된 공간배치는 화학식 Ia 및 Ib 에 도시한 라세미 트란스 입체화학을 유도하는 것이다. 더욱이, 달리 설명하지 않는 한, 모든 반응, 반응 조건, 약어 및 기호들은 유기 화학 분야의 당업자에게 널리 공지된 의미를 갖는다.
본원에 사용된 약어는 하기를 포함한다:
bp: 비점
dba: 디벤질리덴 아세톤
DIPEA: 디이소프로필에틸아민
DMEM: Dulbecco's 개질 Eagle 배지
DMF: 디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸술폭시드
DNA: 데옥시리보핵산
EDCI: 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드
ELISA: 효소-연계 면역흡수 검정
EtOAc: 에틸 아세테이트
FBS: 우태아 혈청
g: 그램
GFP: 녹색 형광 단백질
GI50: 50% 성장 억제에 필요한 농도
GI90: 90% 성장 억제에 필요한 농도
h: 시간
HATU: O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HDAC: 히스톤 디아세틸라아제
HOAc: 아세트산
HOBt : 1-히드록시벤조트리아졸
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
Hz: 헤르쯔 (Hertz)
MeOD: 중수소화 메탄올
MeOH: 메탄올
mg: 밀리그램
MHz: 메가헤르쯔
mL: 밀리리터
mmol: 밀리몰
MsCl: 메탄술포닐 클로라이드
MTS: 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-5-(3-카르복시메톡시페닐)-2-(4-술포페닐)-2H-테트라졸륨)
MW: 분자량
nL: 나노리터
NMR: 핵자기공명
O/N 또는 o/n: 밤새
PET 또는 Pet: 석유 에테르
PyBrop: 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄헥사플루오로포스페이트
rt: 실온
TBS: tert-부틸디메틸실릴
t-BuOK: 칼륨 tert-부톡시드
THF: 테트라히드로푸란
TLC: 박층 크로마토그래피
uL: 마이크로리터
WST: 4-[3-(4-요오도페닐)-2-(4-니트로페닐)-2H-5-테트라졸리오]-1,3-벤젠 디술포네이트
A. R1 아미드-계 유사체를 위한 일반적인 합성 경로 (반응식 1)
Figure pct00008
관심대상의 화합물 Ic 는 반응식 1 에 따라 제조될 수 있다. 에스테르 II 로 출발하여, 사르코신 및 파라포름알데히드를 이용한 이미늄 일라이드 고리첨가는 피롤리딘 III 을 제공한다. (2-아크릴로일아미노-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르와 III 과의 Heck 반응 커플링은 신남아미드 IV 를 제공한다. 신남아미드 IV 의 V 로의 염기성 가수분해에 후속하는 각종 아민의 V 로의 커플링은 아미드 VI 를 제공한다. Boc 보호기의 산성 탈보호화는 관심대상의 화합물을 Ic 를 제공한다.
3-(4-브로모-페닐)-아크릴산 에틸 에스테르 (II) 는 4-브로모벤즈알데히드의 말론산 모노에틸 에스테르를 이용한 축합으로 제조될 수 있다. 상기 반응은 디메틸포름아미드와 같은 적합한 유기 용매에서, 일반적으로 섭씨 100 도에서 수 시간에 걸쳐 수행될 수 있다.
4-(4-브로모-페닐)-1-메틸-피롤리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (III) 는 사르코신 및 파라포름알데히드의 II 를 이용한 이미늄 일라이드 고리첨가로 제조될 수 있다. 상기 반응은 톨루엔과 같은 적합한 유기 용매에서, 일반적으로 환류 조건에서 수 시간에 걸쳐 3 옹스트롬의 분자체의 존재 하에 수행될 수 있다.
4-{4-[2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-메틸-피롤리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (IV) 는 III 의 (2-아크릴로일아미노-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 이용한 Heck 커플링으로 제조될 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 탈산소화 디메틸포름아미드에서 트리에틸아민, 트리-오르토-톨릴-포스핀, Pd2(dba)3 와, 섭씨 80 내지 100 도에서 약 4 내지 10 시간 동안 불활성 분위기 하에 수행된다.
4-{4-[2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-메틸-피롤리딘-3-카르복실산 (V) 은 IV 의 가수분해로 제조될 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 나트륨 또는 리튬 히드록시드와 같은 적합한 염기를 이용해, 테트라히드로푸란 및 물 또는 메탄올 및 물과 같은 적합한 용매 혼합물에서 실온에서 수 시간에 걸쳐 수행된다.
아미드 화합물 VI 는 각종 아민을 4-{4-[2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-메틸-피롤리딘-3-카르복실산 (V) 과 커플링하여 제조될 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 표준 펩티드 커플링 시약, 예컨대 EDCI 및 HOBt, PyBrop 및 디이소프로필에틸아민, 또는 HATU 및 트리에틸아민을 이용해 적합한 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 디메틸포름아미드 또는 이들의 혼합물에서 실온에서 수 시간 동안 수행된다.
관심대상의 화합물 Ic 는 화합물 VI 의 탈보호로 수행된다. 상기 반응은 일반적으로 메탄올계 염화수소에서 실온에서 수 시간에 걸쳐 수행된다.
B. R1 벤조 이미다졸의 합성을 위한 일반적인 합성 경로 (반응식 2)
Figure pct00009
관심대상의 화합물 Id 는 반응식 2 에 따라 제조될 수 있다. 피롤리딘 VII 로 출발하여, 알데히드 또는 케톤을 이용한 환원성 아민화는 치환된 피롤리딘 VIII 을 제공한다. 화합물 VIII 의 가수분해는 산 IX 을 유도하며, 이는 후속하여 각종 1,2-페닐렌디아민 유사체와 커플링되어 아미드 X 를 제공한다. 이어서, 아미드 X 는 산-매개성 분자간 폐환을 통해 벤조이미다졸 XI 로 변환된다. (2-아크릴로일아미노-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 XI 를 이용한 Heck 반응 커플링은 신남아미드 XII 를 제공한다. 신남아미드 XII 에서의 Boc 보호기의 산성 탈보호는 관심대상의 화합물 Id 를 제공한다.
4-(4-브로모-페닐)-피롤리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (VII) 는 반응식 17 에 기재된 합성 경로에 따라 라세미 형태로 또는 반응식 18 에 기재된 합성 경로에 따라 거울상이성질선택적 방식으로 제조될 수 있다.
치환된 피롤리딘 VIII 은 각종 알데히드 또는 케톤의 화합물 VII 을 이용한 환원적 아민화로 제조될 수 있다. 상기 반응은 적합한 환원제, 예컨대 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드를 이용해 불활성 유기 용매, 예컨대 디클로로메탄에서, 일반적으로 실온에서 12 내지 16 시간 동안 수행될 수 있다.
산 IX 은 화합물 VIII 의 가수분해로 제조될 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 적합한 염기, 예컨대 나트륨 또는 리튬 히드록시드를 이용해 적합한 용매 혼합물, 예컨대 테트라히드로푸란 및 물 또는 메탄올 및 물에서 실온에서 수 시간 동안 수행된다.
아미드 X 는 1,2-페닐렌디아민 유사체의 산 IX 로의 커플링으로 제조될 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 산 IX 를 그의 해당하는 산 염화물로 제자리에서 옥살릴 클로라이드 및 촉매 DMF 를 이용하여 변환시킨 후, 적합한 유기 용매에 용해시킨 1,2-페닐렌디아민을, 일반적으로 섭씨 0 도에서 첨가한 후, 실온에서 수 시간 동안 교반하여 수행된다.
벤조이미다졸 XI 은 아미드 X 의 분자내 폐환/축합을 통해 제조될 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 아미드 X 를 나트륨 아세테이트와 아세트산에서, 일반적으로 환류 온도에서 8 시간 동안 가열하여 수행된다.
신남아미드 XII 은 벤조이미다졸 XI 의 (2-아크릴로일아미노-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 이용한 Heck 커플링으로 제조될 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 탈산소화된 디메틸포름아미드에서 트리에틸아민, 트리-오르토-톨릴-포스핀, Pd2(dba)3 와 함께, 섭씨 80 내지 100 도에서 약 4 내지 10 시간 동안 불활성 분위기 하에 수행된다.
관심대상의 화합물 Id 는 화합물 XII 의 탈보호로 수득된다. 상기 반응은 일반적으로 메탄올계 염화수소에서 실온에서 수 시간에 걸쳐 수행된다.
C. R1 이미다졸의 합성을 위한 일반적인 합성 경로 (반응식 3)
Figure pct00010
관심대상의 화합물 Ie 는 반응식 3 에 따라 제조될 수 있다. 피롤리딘 VII 로 출발하여, 각종 알데히드 또는 케톤과의 환원적 아민화는 치환된 피롤리딘 VIII 을 제공한다. 화합물 VIII 의 가수분해는 산 IX 을 유도하고, 이는 후속하여 각종 알파-브로모케톤을 이용해 알킬화되어 화합물 XIII 을 제공한다. 이어서, 화합물 XIII 은 암모늄 아세테이트를 이용한 축합을 통해 이미다졸 XIV 로 변환된다. (2-아크릴로일아미노-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 XIV 를 이용한 Heck 반응 커플링은 신남아미드 XV 를 제공한다. 신남아미드 XV 에서의 Boc 보호기의 산성 탈보호는 관심대상의 화합물 Ie 를 제공한다.
4-(4-브로모-페닐)-피롤리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (VII) 는 반응식 17 에 기재된 합성 경로에 따라 라세미 형태로 제조될 수 있거나, 또는 반응식 18 에 기재된 합성 경로에 따라 거울상이성질선택 방식으로 제조될 수 있다.
치환 피롤리딘 VIII 은 각종 알데히드 또는 케톤의 화합물 VII 를 이용한 환원적 아민화로 제조될 수 있다. 상기 반응은 적합한 환원제, 예컨대 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드와 불활성 유기 용매, 예컨대 디클로로메탄에서, 일반적으로 실온에서 12 내지 16 시간 동안 수행될 수 있다.
산 IX 는 화합물 VIII 의 가수분해로 제조될 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 적합한 염기, 예컨대 나트륨 또는 리튬 히드록시드와, 적합한 용매 혼합물, 예컨대 테트라히드로푸란 및 물 또는 메탄올 및 물에서 실온에서 수 시간 동안 수행된다.
화합물 XIII 은 각종 알파-브로모케톤을 이용한 산 IX 의 알킬화에 의해 제조될 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 산 IX 을 적합한 무기 염기, 예컨대 세슘 카르보네이트로 탈보호한 후, 알파-브로모케톤을 유기 용매, 예컨대 DMF 에서 일반적으로 실온에서 12 내지 16 시간 동안 첨가하여 수행된다.
이미다졸 XIV 은 화합물 XIII 과 암모늄 아세테이트의 반응을 통해 제조될 수 있다.
상기 반응은 일반적으로 화합물 XIII 을 암모늄 아세테이트와 함께 톨루엔에서, 일반적으로 환류 온도에서 수 시간 동안 가열하여 수행된다.
신남아미드 XV 는 이미다졸 XIV 의 (2-아크릴로일아미노-페닐)-카르밤산 tert-헥실 에스테르를 이용한 Heck 커플링으로 제조될 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 탈산소화된 디메틸포름아미드에서 트리에틸아민, 트리-오르토-톨릴-포스핀, Pd2(dba)3 를 이용해, 섭씨 80 내지 100 도에서 약 4 내지 10 시간 동안 불활성 분위기에서 수행된다.
관심대상의 화합물 Ie 는 화합물 XV 의 탈보호로 수행된다. 상기 반응은 일반적으로 메탄올계 염화수소에서 실온에서 수 시간에 걸쳐 수행된다.
D. R2 유사체의 합성을 위한 일반적인 합성 경로 (반응식 4)
Figure pct00011
관심대상의 화합물 If 는 반응식 4 에 따라 제조될 수 있다. 피롤리딘 VII 로 출발하여, 각종 알데히드/케톤을 이용한 환원성 아민화 또는 각종 할라이드를 이용한 알킬화는 치환 피롤리딘 VIII 을 제공한다. 화합물 VIII 의 가수분해는 산 IX 을 유도하고, 이는 후속하여 각종 아민과 커플링되어 아미드 XVI 를 제공한다. (2-아크릴로일아미노-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 XVI 를 이용한 Heck 반응 커플링은 신남아미드 XVII 를 제공한다. 신남아미드 XVII 에서의 Boc 보호기의 산성 탈보호화는 관심대상의 화합물 If 를 제공한다.
4-(4-브로모-페닐)-피롤리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (VII) 는 반응식 17 에 기재된 합성 경로에 따라 라세미 형태로 또는 반응식 18 에 기재된 합성 경로에 따라 거울상이성질선택 방식으로 제조될 수 있다.
치환된 피롤리딘 VIII 은 각종 알데히드 또는 케톤의 화합물 VII 를 이용한 환원성 아민화로 제조될 수 있다. 상기 반응은 적합한 환원제, 예컨대 나트륨 트리아세톡시히드라이드를 이용해 불활성 유기 용매, 예컨대 디클로로메탄에서, 일반적으로 실온에서 12 내지 16 시간 동안 수행될 수 있다.
치환된 피롤리딘 VIII 은 또한 화합물 VII 의 각종 할라이드를 이용한 알킬화로 제조될 수 있다. 상기 반응은 적합한 염기, 예컨대 칼륨 카르보네이트와 유기 용매, 예컨대 디메틸포름아미드에서, 일반적으로 섭씨 100 도에서 12 내지 16 시간 동안 수행될 수 있다.
산 IX 는 화합물 VIII 의 가수분해로 제조될 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 적합한 염기, 예컨대 나트륨 또는 리튬 히드록시드를 이용해 적합한 용매 혼합물, 예컨대 테트라히드로푸란 및 물 또는 메탄올 및 물에서 실온에서 수 시간에 걸쳐 수행된다.
아미드 XVI 은 각종 아민의 산 IX 과의 커플링으로 제조될 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 표준 펩티드 커플링 시약, 예컨대 EDCI 및 HOBt, PyBrop 및 디이소프로필에틸아민, 또는 HATU 및 트리에틸아민을 이용해 적합한 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 디메틸포름아미드 또는 이들의 혼합물에서 실온에서 수 시간 동안 수행된다.
신남아미드 XVII 는 아미드 XVI 의 (2-아크릴로일아미노-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 이용한 Heck 커플링으로 제조될 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 탈산소화된 디메틸포름아미드에서 트리에틸아민, 트리-오르토-톨릴-포스핀, Pd2(dba)3 를 이용해, 섭씨 80 내지 100 에서 약 4 내지 10 시간 동안 불활성 분위기에서 수행된다.
관심대상의 화합물 If 는 화합물 XVII 의 탈보호로 수득된다. 상기 반응은 일반적으로 메탄올계 염화수소에서 실온에서 수 시간에 걸쳐 수행된다.
E. R2 2-히드록시-1,1-디메틸 에틸 유사체의 합성을 위한 일반적인 합성 경로 (반응식 5)
Figure pct00012
관심대상의 화합물 Ig 는 반응식 5 에 따라 제조될 수 있다. 피롤리딘 VII 로 출발하여, Boc 무수물을 이용한 동시적인 에스테르 가수분해 및 피롤리딘 보호는 4-(4-브로모-페닐)-피롤리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 XVIII 를 제공한다. XVIII 의 각종 아민을 이용한 커플링은 아미드 XIX 를 제공한다. 후속 Boc 탈보호는 피롤리딘 XX 을 제공하며, 이는 이어서 2-브로모-2-메틸-프로피온산메틸 에스테르를 이용하여 알킬화되어 화합물 XXI 를 수득한다. 화합물 XXI 에서의 메틸 에스테르의 환원은 알콜 XXII 을 제공하고, 이는 후속하여 (2-아크릴로일아미노-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 이용한 Heck 반응 커플링을 거쳐 신남아미드 XXIII 를 제공할 수 있다. 신남아미드 XXIII 의 Boc 보호기의 산성 탈보호화는 관심대상의 화합물 Ig 를 제공한다.
4-(4-브로모-페닐)-피롤리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (VII) 는 반응식 17 에 기재된 합성 경로에 따라 라세미 형태로 또는 반응식 18 에 기재된 합성 경로에 따라 거울상이성질선택 방식으로 제조될 수 있다.
4-(4-브로모-페닐)-피롤리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 XVIII 는 화합물 VII 의 1-용기 염기성 가수분해 및 Boc 보호로 제조될 수 있다. 상기 반응은 적합한 무기 염기, 예컨대 나트륨 히드록시드를 이용해 출발하여 물 및 아세토니트릴의 혼합물에서 실온에서 수 시간 동안 수행한 후, Boc 무수물을 첨가하고, 추가로 실온에서 수 시간 더 교반하여 수행된다.
아미드 XIX 는 각종 아민을 4-(4-브로모-페닐)-피롤리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 XVIII 과 커플링하여 제조할 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 표준 커플링 시약, 예컨대 EDCI 및 HOBt, PyBrop 및 디이소프로필에틸아민, 또는 HATU 및 트리에틸아민을 이용하여 적합한 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 디메틸포름아미드 또는 이들의 혼합물에서 실온에서 수 시간 동안 수행된다.
피롤리딘 XX 는 아미드 XIX 의 표준 Boc 탈보호로 수득된다. 상기 반응은 일반적으로 메탄올계 염화수소에서 수 시간 동안 실온에서 수행된다.
화합물 XXI 은 피롤리딘 XX 의 2-브로모-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르를 이용한 알킬화로 제조될 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 디메틸포름아미드에서 적합한 무기 염기, 예컨대 칼륨 카르보네이트를 이용하여 섭씨 50 도에서 약 5 시간 동안 수행된다.
알콜 XXII 은 화합물 XXI 에서 메틸 에스테르의 환원으로 수득될 수 있다. 상기 반응은 적합한 환원제, 예컨대 리튬 또는 나트륨 보로히드라이드를 이용하여 불활성 유기 용매, 예컨대 테트라히드로푸란에서, 일반적으로 실온에서 수 시간 내지 수 일 동안 (환원제 반응성에 좌우됨) 수행된다.
신남아미드 XXIII 은 알콜 XXII 의 (2-아크릴로일아미노-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 이용한 Heck 커플링으로 제조될 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 탈산소화된 디메틸포름아미드에서 트리에틸아민, 트리-오르토-톨릴-포스핀, Pd2(dba)3 를 이용하여, 섭씨 80 내지 100 도에서 약 4 내지 10 시간 동안 불활성 분위기에서 수행된다.
관심대상의 화합물 Ig 은 신남아미드 XXIII 의 탈보호화에 의해 수득된다. 상기 반응은 일반적으로 메탄올계 염화수소에서 실온에서 수 시간 동안 수행된다.
F. R2-히드록시-2,2-디메틸 에틸 유사체의 합성을 위한 일반적인 합성 경로 (반응식 6)
Figure pct00013
관심대상의 화합물 Ih 는 반응식 6 에 따라 제조될 수 있다. 피롤리딘 VII 로 출발하여, 2,2-디메틸-옥시란을 이용한 알킬화는 4-(4-브로모-페닐)-1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-피롤리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (XXIV) 를 제공하고, 이는 이어서 (2-아크릴로일아미노-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 이용한 Heck 반응 커플링을 거쳐 4-{4-[2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-피롤리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (XXV) 를 제공한다. 염기성 조건 하의 XXV 의 가수분해는 4-{4-[2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-피롤리딘-3-카르복실산 (XXVI) 을 제공하며, 이는 이어서 각종 아민을 이용해 커플링되어 아미드 XXVII 를 제공한다. 아미드 XXVII 에서의 Boc 보호기의 산성 탈보호화는 관심대상의 화합물 Ih 을 제공한다.
4-(4-브로모-페닐)-피롤리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (VII) 는 반응식 17 에 기재된 합성 경로에 따라 라세미 형태로 또는 반응식 18 에 기재된 합성 경로에 따라 거울상이성질선택 방식으로 제조될 수 있다.
4-(4-브로모-페닐)-1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-피롤리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (XXIV) 는 4-(4-브로모-페닐)-피롤리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (VII) 를 2,2-디메틸-옥시란과 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 밀봉된 관에서 섭씨 80 도에서 5 시간 동안 수행된다.
4-{4-[2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-피롤리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (XXV) 는 4-(4-브로모-페닐)-1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-피롤리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (XXIV) 의 (2-아크릴로일아미노-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 이용한 Heck 커플링으로 제조될 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 탈산소화된 디메틸포름아미드에서 트리에틸아민, 트리-오르토-톨릴- 포스핀, Pd2(dba)3 를 이용하여, 섭씨 80 내지 100 도에서 약 4 내지 10 시간 동안 불활성 분위기에서 수행된다.
4-{4-[2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-피롤리딘-3-카르복실산 (XXVI) 은 4-{4-[2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-피롤리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (XXV) 의 가수분해로 제조될 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 적합한 염기, 예컨대 나트륨 또는 리튬 히드록시드를 이용하여 적합한 용매 혼합물, 예컨대 테트라히드로푸란 및 물 또는 메탄올 및 물에서 실온에서 수 시간에 걸쳐 수행된다.
아미드 XXVII 는 각종 아민을 4-{4-[2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-피롤리딘-3-카르복실산 (XXVI) 을 이용해 커플링하여 제조될 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 표준 펩티드 커플링 시약, 예컨대 EDCI 및 HOBt, PyBrop 및 디이소프로필에틸아민, 또는 HATU 및 트리에틸아민을 이용하여 적합한 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 디메틸포름아미드 또는 이들의 혼합물에서 실온에서 수 시간 동안 수행된다.
관심대상의 화합물 Ih 은 신남아미드 XXVII 의 탈보호로 수득된다. 상기 반응은 일반적으로 메탄올계 염화수소에서 실온에서 수 시간에 걸쳐 수행된다.
G. R2 tert-부틸 유사체의 합성을 위한 일반적인 합성 경로 (반응식 7)
Figure pct00014
관심대상의 화합물 Ii 을 반응식 7 에 따라 제조할 수 있다. 에스테르 II 로 출발하여, N-t-부틸글리신 및 파라포름알데히드를 이용한 이미늄 일라이드 고리첨가는 피롤리딘 XXVIII 를 제공한다. (2-아크릴로일아미노-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 XXVIII 를 이용한 Heck 반응 커플링은 신남아미드 XXIX 를 제공한다. 신남아미드 XXIX 의 XXX 로의 염기성 가수분해에 이은 각종 아민의 XXX 로의 커플링은 아미드 XXXI 를 제공한다. Boc 보호기의 산성 탈보호화는 관심대상의 화합물 Ii 를 제공한다.
3-(4-브로모-페닐)-아크릴산 에틸 에스테르 (II) 는 4-브로모벤즈알데히드의 말론산 모노에틸 에스테르를 이용한 축합으로 제조될 수 있다. 상기 반응은 적합한 유기 용매, 예컨대 디메틸포름아미드에서, 일반적으로 섭씨 100 도에서 수 시간에 걸쳐 수행될 수 있다.
4-(4-브로모-페닐)-l-tert-부틸-피롤리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (XXVIII) 는 N-tert-부틸글리핀 및 파라포름알데히드의 II 를 이용한 이미늄 일라이드 고리첨가로 제조될 수 있다. 상기 반응은 적합한 유기 용매, 예컨대 톨루엔에서, 일반적으로 환류 조건에서 수 시간 동안 3 옹스트롬 분자 체의 존재 하에 수행될 수 있다.
4-{4-[2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-t-부틸-피롤리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (XXIX) 는 XXVIII 의 (2-아크릴로일아미노-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 이용한 Heck 커플링으로 제조될 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 탈산소화된 디메틸포름아미드에서 트리에틸아민, 트리-오르토-톨릴-포스핀, Pd2(dba)3 를 이용하여, 섭씨 80 내지 100 도에서 약 4 내지 10 시간 동안 불활성 분위기에서 수행된다.
4-{4-[2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-t-부틸-피롤리딘-3-카르복실산 (XXX) 은 XXIX 의 가수분해로 제조될 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 적합한 염기, 예컨대 나트륨 또는 리튬 히드록시드를 이용해 적합한 용매 혼합물, 예컨대 테트라히드로푸란 및 물 또는 메탄올 및 물에서 실온에서 수 시간 동안 수행된다.
아미드 화합물 XXXI 은 각종 아민의 4-{4-[2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-t-부틸-피롤리딘-3-카르복실산 (XXX) 을 이용한 커플링으로 제조될 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 표준 펩티드 커플링 시약, 예컨대 EDCI 및 HOBt, PyBrop 및 디이소프로필에틸아민, 또는 HATU 및 트리에틸아민을 이용해 적합한 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 디메틸포름아미드 또는 이들의 혼합물에서 실온에서 수 시간 동안 수행된다.
관심대상의 화합물 Ii 은 화합물 XXXI 의 탈보호에 의해 수득된다. 상기 반응은 일반적으로 메탄올계 염화수소에서 실온에서 수 시간에 걸쳐 수행된다.
H. R2 2,2-디플루오로-에틸 유사체의 합성을 위한 일반적인 합성 경로 (반응식 8)
Figure pct00015
관심대상의 화합물 Ij 은 반응식 8 에 따라 제조될 수 있다. 피롤리딘 VII 로 출발하여, VII 의 디플루오로 아세틸 클로라이드를 이용한 커플링은 아미드 XXXII 를 제공한다. 화합물 XXXII 에서의 아미드의 환원은 N-디플루오로에틸-피롤리딘 XXXIII 을 제공하며, 이는 후속하여 (2-아크릴로일아미노-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르와 Heck 반응 커플링을 거쳐 신남아미드 XXXIV 를 제공할 수 있다. 신남아미드 XXXIV 의 XXXV 로의 염기성 가수분해에 후속한 다양한 아민의 XXXV 로의 커플링은 아민 XXXVI 을 제공한다. 신남아미드 XXXVI 에서의 Boc 보호기의 산성 탈보호는 관심대상의 화합물 Ij 를 제공한다.
4-(4-브로모-페닐)-피롤리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (VII) 는 반응식 17 에 기재된 합성 경로에 따라 라세미 형태로 또는 반응식 18 에 기재된 합성 경로에 따라 거울상이성질선택 방식으로 제조될 수 있다.
4-(4-브로모-페닐)-1-(2,2-디플루오로-아세틸)-피롤리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 XXXII 은 화합물 VII 과 디플루오로 아세틸 클로라이드의 커플링으로 제조될 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민과 같은 표준 아세틸화 분위기 하에 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드, 또는 이들의 혼합물과 같은 적합한 불활성 용매에서 실온에서 수 시간 동안 수행된다.
4-(4-브로모-페닐)-1-(2,2-디플루오로-에틸)-피롤리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 XXXIII 는 화합물 XXXII 에서의 아민의 환원으로 수득될 수 있다. 상기 반응은 보란과 같은 적합한 환원제와 테트라히드로푸란과 같은 불활성 유기 용매에서, 일반적으로는 실온에서 수 시간 동안 수행된다.
4-{4-[2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-(2,2-디플루오로-에틸)-피롤리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 XXXIV 는 XXXIII 과 (2-아크릴로일아미노-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 Heck 반응 커플링으로 제조될 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 탈산소화 디메틸포름아미드에서 트리에틸아민, 트리-오르토-톨릴-포스핀, Pd2(dba)3 과, 섭씨 80 내지 100 도에서 약 4 내지 10 시간 동안 불활성 분위기 하에 수행된다.
4-{4-[2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-(2,2-디플루오로-에틸)-피롤리딘-3-카르복실산 XXXV 은 XXXIV 의 가수분해로 제조될 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 나트륨 또는 리튬 히드록시드와 테트라히드로푸란 및 물 또는 메탄올 및 물과 같은 적합한 용매 혼합물에서 실온에서 수 시간 동안 수행된다.
아미드 XXXVI 는 다양한 아민과 4-{4-[2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-페닐카르바모일-비닐)-페닐}-1-(2,2-디플루오로-에틸)-피롤리딘-3-카르복실산 (XXXV) 을 커플링시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 EDCI 및 HOBt, PyBrop 및 디이소프로필에틸아민, 또는 HATU 및 트리에틸아민과 같은 표준 펩티드 커플링 시약과 적합한 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 디메틸포름아미드 또는 이들의 혼합물에서 실온에서 수 시간 동안 수행된다.
관심대상의 화합물 Ij 는 신남아미드 XXXVI 의 탈보호로 수득된다. 상기 반응은 일반적으로 메탄올계 염화수소에서 실온에서 수 시간에 걸쳐 수행된다.
I. R2 2,2,2-트리플루오로-에틸 유사체의 일반적인 합성 경로 (반응식 9)
Figure pct00016
관심대상의 화합물 Ik 는 반응식 9 에 따라 제조될 수 있다. 피롤리딘 VII 로 출발하여, VII 의 트리플루오로 무수 아세트산을 이용한 아실화는 아미드 XXXVII 를 제공한다. 화합물 XXXVII 에서의 아미드의 환원은 N-트리플루오로에틸-피롤리딘 XXXVIII 을 제공하고, 이는 후속하여 (2-아크릴로일아미노-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 이용한 Heck 반응 커플링을 거쳐 신남아미드 XXXIX 를 제공한다. 신남아미드 XXXIX 의 XL 로의 염기성 가수분해에 후속하는 다양한 아민의 XL 로의 커플링은 아미드 XLI 를 제공한다. 신남아미드 XLI 에서의 Boc 보호기의 산성 탈보호는 관심대상의 화합물 Ik 을 제공한다.
4-(4-브로모-페닐)-피롤리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (VII) 는 반응식 17 에 기재된 합성 경로에 따라 라세미 형태로 또는 반응식 18 에 기재된 합성 경로에 따라 거울상이성질선택 방식으로 제조될 수 있다.
4-(4-브로모-페닐)-1-(3,3,3-트리플루오로-프로피오닐)-피롤리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 XXXVII 는 화합물 VII 의 트리플루오로 무수 아세트산을 이용한 아실화로 제조될 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 표준 아실화 조건, 예컨대 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민 하에 적합한 불활성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드, 또는 이들의 혼합물에서 실온에서 수 시간 동안 수행된다.
4-(4-브로모-페닐)-1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-피롤리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 XXXVIII 는 화합물 XXXVII 에서의 아미드의 환원으로 수득될 수 있다. 상기 반응은 적합한 환원제, 예컨대 보란과 불활성 유기 용매, 예컨대 테트라히드로푸란에서, 일반적으로 실온에서 수 시간 동안 수행된다.
4-{4-[2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-피롤리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 XXXIX 는 4-(4-브로모-페닐)-1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-피롤리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 XXXVII 의 (2-아크릴로일아미노-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 이용한 Heck 커플링으로 제조될 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 탈산소화 디메틸포름아미드에서 트리에틸아민, 트리-오르토-톨릴-포스핀, Pd2(dba)3 에서, 섭씨 80 내지 100 도에서 약 4 내지 약 10 시간 동안 불활성 분위기 하에 수행된다.
4-{4-[2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-피롤리딘-3-카르복실산 XL 은 XXXIX 의 가수분해로 제조될 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 적합한 염기, 예컨대 나트륨 또는 리튬 히드록시드에서 적합한 용매 혼합물, 예컨대 테트라히드로푸란 및 물 또는 메탄올 및 물에서 실온에서 수 시간에 걸쳐 수행된다.
아미드 XLI 는 다양한 아민의 4-{4-[2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-피롤리딘-3-카르복실산 (XL) 을 이용한 커플링으로 제조될 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 표준 펩티드 커플링제, 예컨대 EDCI 및 HOBt, PyBrop 및 디이소프로필에틸아민, 또는 HATU 및 트리에틸아민을 이용하여 적합한 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 디메틸포름아미드 또는 이들의 혼합물에서 실온에서 수 시간 동안 수행된다.
관심대상의 화합물 Ik 는 신남아미드 XLI 의 탈보호로 수득된다. 상기 반응은 일반적으로 메탄올계 염화수소에서 실온에서 수 시간에 걸쳐 수행된다.
J. 벤조티오펜 R 유사체의 합성을 위한 일반적인 합성 경로 (반응식 10)
Figure pct00017
관심대상의 화합물 Il 은 반응식 10 에 따라 제조될 수 있다. 4-포르밀-3-니트로-벤조산 메틸 에스테르 XLII 로부터 출발하여, 메르캅토-아세트산 에틸 에스테르와의 반응은 벤조[b]티오펜-2,6-디카르복실산 2-에틸 에스테르 6-메틸 에스테르 XLIII 를 제공한다. 디에스테르 XLIII 의 위치선택적 가수분해는 모노애시드 XLIV 를 제공한다. 모노애시드 XLIV 의 알콜 XLV 로의 환원 및 후속하는 알콜 XLV 의 산화는 알데히드 XLVI 를 제공한다. 알데히드의 포스포늄 일라이드를 이용한 축합은 신나메이트 t-부틸 에스테르 XLVII 를 제공하며, 이는 이어서 치환된 글리신 및 파라포름알데히드를 이용한 이미늄 일라이드 고리첨가를 거쳐 피롤리딘 XLVIII 을 제공한다. 피롤리딘 XLVIII 의 XLIX 로의 산성 가수분해에 이은 다양한 아민의 XLIX 로의 커플링은 아미드 L 를 제공한다. 아미드 L 의 산 LI 로의 염기성 가수분해에 이은 오르토-1,2-페닐렌디아민의 LI 로의 커플링은 관심대상의 화합물 II 를 제공한다.
벤조[b]티오펜-2,6-디카르복실산 2-에틸 에스테르 6-메틸 에스테르 (XLIII) 는 메르캅토 아세트산 에틸 에스테르의 XLII (시판되어 입수가능) 을 이용한 축합으로 제조될 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 적합한 염기, 예컨대 칼륨 또는 나트륨 카르보네이트를 이용해 적합한 유기 용매, 예컨대 디메틸포름아미드에서 섭씨 50 내지 100 도에서 6 내지 12 시간 동안 수행된다.
벤조[b]티오펜-2,6-디카르복실산 2-에틸 에스테르 (XLIV) 는 벤조[b]티오펜-2,6-디카르복실산 2-에틸 에스테르 6-메틸 에스테르 XLIII 의 칼륨 요오다이드를 이용한 위치선택적 가수분해로 제조될 수 있다. 상기 반응은 적합한 용매, 예컨대 피리딘에서 환류에서 1 내지 3 일 동안 수행될 수 있다.
6-히드록시메틸-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르 (XLV) 는 벤조[b]티오펜-2,6-디카르복실산 2-에틸 에스테르 (XLIV) 의 보란을 이용한 환원으로 제조될 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 적합한 유기 용매, 예컨대 테트라히드로푸란에서 실온에서 6 내지 12 시간 동안 수행된다.
6-포르밀-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르 (XLVI) 는 6-히드록시메틸-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르 (XLV) 의 MnO2 를 이용한 산화로 제조될 수 있다. 상기 반응은 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄에서 실온에서 0.5 내지 3 시간 동안 수행될 수 있다.
6-(2-tert-부톡시카르보닐-비닐)-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르 (XLVII) 는 6-포르밀-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르 (XLVI) 의 (디에톡시포스포릴)-아세트산 tert-부틸 에스테르를 이용한 축합으로 제조될 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 염기, 예컨대 n-부틸리튬을 이용하여 불활성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 톨루엔에서 섭씨 -78 도에서 0.5 내지 3 시간 동안 수행된다.
피롤리딘 (XLVIII) 은 치환 글리신 및 파라포름알데히드의 XLVII 를 이용한 이미늄 일라이드 고리첨가로 제조될 수 있다. 상기 반응은 적합한 유기 용매, 예컨대 톨루엔에서, 일반적으로 환류 조건에서 수 시간 동안 3 옹스트롬 분자 체의 존재 하에 수행된다.
산 (XLIX) 은 피롤리딘 XLVIII 의 가수분해로 제조될 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 적합한 산, 예컨대 트리플루오로 아세트산을 이용하여 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 메탄올에서 실온에서 수 시간에 걸쳐 수행된다.
아미드 화합물 L 은 다양한 아민을 산 XLIX 을 이용해 커플링하여 제조될 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 표준 펩티드 커플링 시약, 예컨대 EDCI 및 HOBt, PyBrop 및 디이소프로필에틸아민, 또는 HATU 및 트리에틸아민을 이용하여 적합한 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 디메틸포름아미드 또는 이들의 혼합물에서 실온에서 수 시간 동안 수행된다.
산 LI 은 아미드 L 의 가수분해로 제조될 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 적합한 염기, 예컨대 나트륨 또는 리튬 히드록시드를 이용하여 적합한 용매 혼합물, 예컨대 테트라히드로푸란 및 물 또는 메탄올 및 물에서 실온에서 수 시간에 걸쳐 수행된다.
관심대상의 화합물 Il 는 산 LI 의 오르토-1,2-페닐렌디아민을 이용한 커플링으로 수득된다. 상기 반응은 일반적으로 표준 펩티드 커플링제, 예컨대 EDCI 및 HOBt, PyBrop 및 디이소프로필에틸아민, 또는 HATU 및 트리에틸아민을 이용하여 적합한 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 디메틸포름아미드 또는 이들의 혼합물에서 실온에서 수 시간 동안 수행된다.
K. 5-비닐-피리딘-2-일 R 유사체의 합성을 위한 일반적인 합성 경로 (반응식 11)
Figure pct00018
관심대상의 화합물 Im 은 반응식 11 에 따라 제조될 수 있다. 2-요오도피리딘 LII 로 출발하여, 포르밀화 및 후속하는 2-포르밀피리딘 LIII 의 포스포늄 일라이드를 이용한 축합은 신나메이트 LIV 를 제공한다. 신나메이트 LIV 의 치환 글리신 및 파라포름알데히드를 이용한 이미늄 일라이드 고리첨가는 피롤리딘 LV 를 제공한다. (2-아크릴로일아미노-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 LV 를 이용한 Heck 반응 커플링은 신남아미드 LVI 를 제공한다. 신남아미드 LVI 의 산 LVII 로의 염기성 가수분해에 이은 다양한 아민의 LVII 로의 커플링은 아미드 LVIII 를 제공한다. Boc 보호기의 산성 탈보호는 관심대상의 화합물 Im 을 제공한다.
5-브로모-피리딘-2-카르브알데히드 (LIII) 는 5-브로모-2-요오도-피리딘 LII (시판하여 입수가능) 의 포르밀화로 제조될 수 있다. 상기 반응은 적합한 그리냐드 시약, 예컨대 이소프로필 마그네슘 클로라이드를 이용하여 불활성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란에서 섭씨 -20 도에서 먼저 2 시간 동안, 이어서 디메틸포름아미드를 이용해 실온에서 1 시간 동안 수행될 수 있다.
3-(5-브로모-피리딘-2-일)-아크릴산 에틸 에스테르 (LIV) 는 5-브로모-피리딘-2-카르브알데히드의 트리에틸 포스포노아세테이트를 이용한 축합으로 제조될 수 있다. 상기 반응은 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민을 이용하여 적합한 유기 용매, 예컨대 아세토니트릴에서 일반적으로 실온에서 수 시간에 걸쳐 수행될 수 있다.
피롤리딘 LV 은 치환 글리신 및 파라포름알데히드의 LIV 를 이용한 이미늄 일라이드 고리첨가로 제조될 수 있다. 상기 반응은 적합한 유기 용매, 예컨대 톨루엔에서, 일반적으로 환류 조건에서 수 시간에 걸쳐 3 옹스트롬 분자 체의 존재 하에 수행될 수 있다.
신남아미드 LVI 는 LV 의 (2-아크릴로일아미노-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 이용한 Heck 커플링으로 제조될 수 있다. 상기 반응은 탈산소화 디메틸포름아미드에서 트리에틸아민, 트리-오르토-톨릴-포스핀, Pd2(dba)3 을 이용해, 섭씨 80 내지 100 도에서 약 4 내지 10 시간 동안 불활성 분위기 하에서 수행된다.
산 LVII 은 신남아미드 LVI 의 가수분해로 제조될 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 적합한 염기, 예컨대 나트륨 또는 리튬 히드록시드를 이용하여 적합한 용매 혼합물, 예컨대 테트라히드로푸란 및 물 또는 메탄올 및 물에서 실온에서 수 시간에 걸쳐 수행된다.
아미드 화합물 LVIII 은 다양한 아민의 4-{5-[2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-페닐카르바모일)-비닐]-피리딘-2-일}-1-메틸-피롤리딘-3-카르복실산 (LVII) 을 이용한 커플링으로 제조될 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 표준 펩티드 커플링제, 예컨대 EDCI 및 HOBt, PyBrop 및 디이소프로필에틸아민, 또는 HATU 및 트리에틸아민을 이용하여 적합한 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 디메틸포름아미드 또는 이들의 혼합물에서 실온에서 수 시간 동안 수행된다.
관심대상의 화합물 Im 은 화합물 LVIII 의 탈보호로 수득된다. 상기 반응은 일반적으로 메탄올계 염화수소에서 실온에서 수 시간에 걸쳐 수행된다.
L. 6-비닐-피리딘-3-일 R 유사체의 합성을 위한 일반적인 합성 경로 (반응식 12)
Figure pct00019
관심대상의 화합물 In 은 반응식 12 에 따라 제조될 수 있다. 2-요오도피리딘 LII 으로 출발하여, 포르밀화 및 후속한 알데히드의 보호는 5-브로모-피리딘 LIX 을 제공한다. LIX 의 에틸 아크릴레이트를 이용한 Heck 커플링은 에틸 3-(2-[1,3]-디옥솔란-피리디닐)-아크릴레이트 LX 를 제공한다. 신나메이트 LX 의 치환 글리신 및 파라포름알데히드를 이용한 이미늄 일라이드 고리첨가는 피롤리딘 LXI 을 제공한다. 탈보호 및 후속한 2-포르밀피리딘 LXII 의 디에틸 t-부틸 포스포아세테이트를 이용한 축합은 신나메이트 t-부틸 에스테르 LXIII 를 제공한다. LXIII 의 LXIV 로의 염기성 가수분해에 이은 다양한 아민의 LXIV 로의 커플링은 아미드 LXV 를 제공한다. t-부틸 에스테르 LXV 의 신남산 LXVI 로의 산성 가수분해에 후속한 오르토- 1,2-페닐렌디아민의 LXVI 로의 커플링은 관심대상의 화합물 In 을 제공한다.
5-브로모-피리딘-2-카르브알데히드 (LIII) 는 5-브로모-2-요오도-피리딘 LII (시판하여 입수가능) 의 포르밀화로 제조될 수 있다. 상기 반응은 적합한 그리냐드 시약, 예컨대 이소프로필마그네슘 클로라이드를 이용하여 불활성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란에서 먼저 섭씨 -20 도에서 2 시간, 이어서 디메틸포름아미드를 이용하여 실온에서 1 시간 동안 수행될 수 있다.
5-브로모-2-[1,3]디옥솔란-2-일피리딘 (LIX) 은 5-브로모-피리딘-2-카르브알데히드 (LIII) 의 에탄-1,2-디올을 이용한 보호로 제조될 수 있다. 상기 반응은 산, 예컨대 파라-톨루엔술폰산을 이용하여 적합한 용매, 예컨대 톨루엔에서 환류에서 수 시간에 걸쳐 수행될 수 있다.
3-(6-[1,3]디옥솔란-2-일-피리딘-3-일)-아크릴산 에틸 에스테르 (LX) 는 LIX 의 에틸 아크릴레이트를 이용한 Hekc 커플링으로 제조될 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 탈산소화된 디메틸포름아미드에서 트리에틸아민, 트리-오르토-톨릴-포스핀, Pd2(dba)3 를 이용하여, 섭씨 80 내지 100 도에서 약 4 내지 10 시간 동안 불활성 분위기에서 수행된다.
피롤리딘 (LXI) 은 치환 글리신 및 파라포름알데히드의 LX 를 이용한 이미늄 일라이드 고리첨가로 제조될 수 있다. 상기 반응은 적합한 유기 용매, 예컨대 톨루엔에서, 일반적으로 환류 조건에서 수 시간에 걸쳐 3 옹스트롬 분자 체의 존재 하에 수행될 수 있다.
알데히드 LXII 는 LXI 의 LiCl 를 이용한 탈보호로 제조될 수 있다. 상기 반응은 적합한 용매, 예컨대 디메틸술폭시드에서 섭씨 150 도에서 마이크로파 조사 하에 수행될 수 있다.
신나메이트 tert-부틸 에스테르 LXIII 는 LXII 의 디에틸 tert-부틸 포스포아세테이트를 이용한 축합으로 제조될 수 있다. 상기 반응은 적합한 염기, 예컨대 n-부틸리튬을 이용하여 적합한 유기 용매, 예컨대 테트라히드로푸란에서 일반적으로 섭씨 -78 내지 0 도에서 수 시간에 걸쳐 수행될 수 있다.
산 LXIV 은 LXIII 의 가수분해로 제조될 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 적합한 염기, 예컨대 리튬 또는 나트륨 히드록시드를 이용하여 적합한 용매 혼합물, 예컨대 테트라히드로푸란 및 물 또는 메탄올 및 물에서 실온에서 수 시간에 걸쳐 수행된다.
아미드 화합물 LXV 은 다양한 아민을 산 (LXIV) 을 이용하여 커플링하여 제조될 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 표준 펩티드 커플링제, 예컨대 EDCI 및 HOBt, PyBrop 및 디이소프로필에틸아민, 또는 HATU 및 트리에틸아민을 이용하여 적합한 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 디메틸포름아미드 또는 이들의 혼합물에서 실온에서 수 시간 동안 수행된다.
신남산 LXVI 은 LXV 의 산성 가수분해로 제조될 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 적합한 산, 예컨대 트리플루오로 아세트산을 이용해 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 디클로로메탄을 이용하여 실온에서 수 시간에 걸쳐 수행된다.
관심대상의 화합물 In 은 산 LXVI 의 오르토-1,2-페닐렌디아민을 이용한 커플링으로 수득된다. 상기 반응은 일반적으로 표준 펩티드 커플링제, 예컨대 EDCI 및 HOBt, PyBrop 및 디이소프로필에틸아민, 또는 HATU 및 트리에틸아민을 이용하여 적합한 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 디메틸포름아미드 또는 이들의 혼합물에서 실온에서 수 시간 동안 수행된다.
M. 5-비닐-피리미딘 2-일 R 유사체의 합성을 위한 일반적인 합성 경로 (반응식 13)
Figure pct00020
관심대상의 화합물 Io 은 반응식 13 에 따라 제조될 수 있다. 5-브로모-2-피리미딘 카르복실산 (LXVII) 을 메틸 에스테르 LXVIII 로 에스테르화한 후, LXVIII 를 알데히드 LXIX 로 환원시키고, 후속해 포스포늄 일라이드를 이용해 축합해 t-부틸 피리미딘-2-아크릴레이트 (LXX) 를 수득했다. LXX 의 치환 글리신 및 파라포름알데히드를 이용한 이미늄 일라이드 고리첨가는 피롤리딘 LXXI 을 제공한다. 피롤리딘 LXXI 의 산 LXXII 로의 산성 가수분해에 이은 다양한 아민의 LXXII 로의 커플링은 아미드 LXXIII 를 제공한다. (2-아크릴로일아미노-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 LXXIII 를 이용한 Heck 반응 커플링은 신남아미드 LXXIV 를 제공한다. Boc 보호기의 산성 탈보호는 관심대상의 화합물 Io 를 제공한다.
5-브로모-2-피리미딘-카르복실산 메틸 에스테르 (LXVIII) 는 5-브로모-2-피리미딘-카르복실산 (시판하여 입수가능) 의 에스테르화로 제조될 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 티오닐 클로라이드를 이용한 메탄올에서의 환류에서 수 시간 내지 수 일에 걸쳐 수행된다.
5-브로모-피리미딘-2-카르브알데히드 (LXIX) 는 5-브로모-2-피리미딘-카르복실산 메틸 에스테르 (LXVIII) 의 환원으로 제조될 수 있다. 상기 반응은 적합한 환원제, 예컨대 디이소부틸알루미늄 히드라이드를 이용한 불활성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란에서 섭씨 -70 도에서 수 시간 동안 수행될 수 있다.
3-(5-브로모-피리미딘-2-일)-아크릴산 t-부틸 에스테르 (LXX) 는 5-브로모-피리미딘-2-카르브알데히드의 디에틸 tert-부틸 포스포노아세테이트를 이용한 축합으로 제조될 수 있다. 상기 반응은 적합한 염기, 예컨대 리튬 n-부틸을 이용하여 적합한 유기 용매, 예컨대 테트라히드로푸란에서 일반적으로 섭씨 -78 도에서 수 시간에 걸쳐 수행될 수 있다.
피롤리딘 LXXI 은 치환 글리신 및 파라포름알데히드의 LXX 를 이용한 이미늄 일라이드 고리첨가로 제조될 수 있다. 상기 반응은 적합한 유기 용매, 예컨대 톨루엔에서, 일반적으로 환류 조건 하에 수 시간에 걸쳐 3 옹스트롬 분자 체의 존재 하에 수행될 수 있다.
산 LXXII 은 LXXI 의 산성 가수분해로 제조될 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 적합한 산, 예컨대 트리플루오로 아세트산을 이용하여 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 디클로로메탄에서 섭씨 0 도에서 수 시간에 걸쳐 수행된다.
아미드 화합물 LXXIII 은 다양한 아민의 산 LXXII 을 이용한 커플링으로 제조될 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 표준 펩티드 커플링제, 예컨대 EDCI 및 HOBt, PyBrop 및 디이소프로필에틸아민, 또는 HATU 및 트리에틸아민을 이용하여 적합한 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 디메틸포름아미드 또는 이들의 혼합물에서 실온에서 수 시간 동안 수행된다.
피리미딘-5-아크릴아미드 LXXIV 는 LXXIII 의 (2-아크릴로일아미노-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 이용한 Heck 커플링으로 제조될 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 탈산소화 디메틸포름아미드에서 트리에틸아민, 트리-오르토-톨릴-포스핀, Pd2(dba)3 을 이용해, 섭씨 80 내지 100 도에서 약 4 내지 10 시간 동안 불활성 분위기에서 수행된다.
관심대상의 화합물 Io 는 화합물 LXXIV 의 탈보호로 수득된다. 상기 반응은 일반적으로 메탄올계 염화수소에서 실온에서 수 시간에 걸쳐 수행된다.
N. 2-플루오로-4-비닐-페닐 R 유사체의 합성을 위한 일반적인 합성 경로 (반응식 14)
Figure pct00021
관심대상의 화합물 Ip 는 반응식 14 에 따라 제조될 수 있다. 알데히드 LXXV 로 출발하여, LXXV 의 말론 모노에틸 에스테르를 이용한 축합은 에틸 에스테르 LXXVI 를 제공한다. LXXVI 의 치환 글리신 및 파라포름알데히드를 이용한 이미늄 일라이드 고리첨가는 피롤리딘 LXXVII 을 제공한다. 피롤리딘 LXXVII 의 산 LXXVIII 로의 염기성 가수분해에 이은 다양한 아민의 LXXVIII 로의 커플링은 아미드 LXXIX 를 제공한다. (2-아크릴로일아미노-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 LXXIX 를 이용한 Heck 반응 커플링은 신남아미드 LXXX 을 제공한다. Boc 보호기의 산성 탈보호는 관심대상의 화합물 Ip 를 제공한다.
3-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-아크릴산 에틸 에스테르 (LXXVI) 는 4-브로모-2-플루오로벤즈알데히드 (시판하여 입수가능) 의 말론산 모노에틸 에스테르를 이용한 축합으로 제조될 수 있다. 상기 반응은 적합한 유기 용매, 예컨대 디메틸포름아미드에서, 일반적으로 섭씨 100 도에서 수 시간에 걸쳐 수행될 수 있다.
피롤리딘 LXXVII 은 치환 글리신 및 파라포름알데히드의 LXXVI 를 이용한 이미늄 일라이드 고리첨가로 제조될 수 있다. 상기 반응은 적합한 유기 용매, 예컨대 톨루엔에서, 일반적으로 환류 조건에서 수 시간에 걸쳐 3 옹스트롬 분자 체의 존재 하에 수행될 수 있다.
피롤리딘-3-카르복실산 LXXVIII 은 피롤리딘 LXXVII 의 가수분해로 제조될 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 적합한 염기, 예컨대 나트륨 또는 리튬 히드록시드를 이용하여 적합한 용매 혼합물, 예컨대 테트라히드로푸란 및 물 또는 메탄올 및 물에서 실온에서 수 시간에 걸쳐 수행된다.
아미드 화합물 LXXIX 은 다양한 아민의 피롤리딘-3-카르복실산 LXXVIII 을 이용한 커플링으로 제조될 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 표준 펩티드 커플링제, 예컨대 EDCI 및 HOBt, PyBrop 및 디이소프로필에틸아민, 또는 HATU 및 트리에틸아민을 이용하여 적합한 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 디메틸포름아미드 또는 이들의 혼합물에서 실온에서 수 시간 동안 수행된다.
신남아미드 LXXX 는 LXXIX 의 (2-아크릴로일아미노-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 이용한 Heck 커플링으로 제조될 수 있다. 상기 반응은 탈산소화된 디메틸포름아미드에서 트리에틸아민, 트리-오르토-톨릴-포스핀, Pd2(dba)3 를 이용해, 섭씨 80 내지 100 도에서 약 4 내지 10 시간 동안 불활성 분위기에서 수행된다.
관심대상의 화합물 Ip 는 화합물 LXXX 의 탈보호로 수득된다. 상기 반응은 일반적으로 메탄올계 염화수소에서 실온에서 수 시간에 걸쳐 수행된다.
O. 3-플루오로-4-비닐-페닐 R 유사체의 합성을 위한 일반적인 합성 경로 (반응식 15)
Figure pct00022
관심대상의 화합물 Iq 는 반응식 15 에 따라 제조될 수 있다. 산 LXXXI 을 이용해 출발하여, 산의 알콜 LXXXII 로의 환원 및 후속한 알콜의 산화는 알데히드 LXXXIII 를 제공한다. LXXXIII 의 말론 모노에틸 에스테르를 이용한 축합은 신나메이트 에틸 에스테르 LXXXIV 를 제공한다. LXXXIV 의 치환 글리신 및 파라포름알데히드를 이용한 이미늄 일라이드 고리첨가는 피롤리딘 LXXXV 을 제공한다. 피롤리딘 LXXXV 의 산 LXXXVI 으로의 염기성 가수분해에 이은 다양란 아민의 LXXXVI 로의 커플링은 아미드 LXXXVII 를 제공한다. (2-아크릴로일아미노-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 LXXXVII 를 이용한 Heck 반응 커플링은 신남아미드 LXXXVIII 를 제공한다. Boc 보호기의 산성 탈보호는 관심대상의 화합물 Iq 를 제공한다.
(4-브로모-3-플루오로-페닐)-메탄올 (LXXXII) 은 4-브로모-3-플루오로-벤조산 LXXXI (시판하여 입수가능) 의 보란을 이용한 환원으로 제조될 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 적합한 유기 용매, 예컨대 테트라히드로푸란에서 환류에서 수 시간 동안 수행된다.
4-브로모-3-플루오로-벤즈알데히드 (LXXXIII) 는 (4-브로모-3-플루오로-페닐)-메탄올 (LXXXII) 의 MnO2 를 이용한 산화로 제조될 수 있다. 상기 반응은 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄에서 실온에서 0.5 내지 3 시간 동안 수행될 수 있다.
3-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-아크릴산 에틸 에스테르 (LXXXIV) 는 4-브로모-3-플루오로벤즈알데히드 (LXXXIII) 의 말론산 모노에틸 에스테르를 이용한 축합으로 제조될 수 있다. 상기 반응은 적합한 유기 용매, 예컨대 디메틸포름아미드에서, 일반적으로 섭씨 100 도에서 수 시간에 걸쳐 수행될 수 있다.
피롤리딘 LXXXV 는 치환 글리신 및 파라포름알데히드의 LXXXIV 를 이용한 이미늄 일라이드 고리첨가로 제조될 수 있다. 상기 반응은 적합한 유기 용매, 예컨대 톨루엔에서, 일반적으로 환류 조건 하에 수 시간에 걸쳐 3 옹스트롬 분자 체의 존재 하에 수행될 수 있다.
피롤리딘-3-카르복실산 LXXXVI 은 피롤리딘 LXXXV 의 가수분해로 제조될 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 적합한 염기, 예컨대 나트륨 또는 리튬 히드록시드를 이용해 적합한 용매 혼합물, 예컨대 테트라히드로푸란 및 물 또는 메탄올 및 물에서 실온에서 수 시간에 걸쳐 수행된다.
아미드 화합물 LXXXVII 은 다양한 아민의 피롤리딘-3-카르복실산 LXXXVI 을 이용한 커플링으로 제조될 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 표준 펩티드 커플링제, 예컨대 EDCI 및 HOBt, PyBrop 및 디이소프로필에틸아민, 또는 HATU 및 트리에틸아민을 이용하여 적합한 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 디메틸포름아미드 또는 이들의 혼합물에서 실온에서 수 시간 동안 수행된다.
신남아미드 LXXXVIII 는 LXXXVII 의 (2-아크릴로일아미노-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 이용한 Heck 커플링으로 제조될 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 탈산소화된 디메틸포름아미드에서 트리에틸아민, 트리-오르토-톨릴-포스핀, Pd2(dba)3 를 이용해, 섭씨 80 내지 100 도에서 약 4 내지 10 시간 동안 불활성 분위기 하에 수행된다.
관심대상의 화합물 Iq 는 화합물 LXXXVIII 의 탈보호로 수득된다. 상기 반응은 일반적으로 메탄올계 염화수소에서 실온에서 수 시간에 걸쳐 수행된다.
P. 2,6-디플루오로-4-비닐-페닐 R 유사체의 합성을 위한 일반적인 합성 경로 (반응식 16)
Figure pct00023
관심대상의 화합물 Ir 은 반응식 16 에 따라 제조될 수 있다. 신나메이트 에틸 에스테르 LXXXIX 로 출발하여, 치환 글리신 및 파라포름알데히드를 이용한 이미늄 일라이드 고리첨가로 피롤리딘 XC 를 제공한다. (2-아크릴로일아미노-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 XC 를 이용한 Heck 반응 커플링은 신남아미드 XCI 를 제공한다. 신남아미드 XCI 의 산 XCII 으로의 염기성 가수분해에 후속하는 다양한 아민의 XCII 로의 커플링은 아미드 XCIII 를 제공한다. Boc 보호기의 산성 탈보호는 관심대상의 화합물 Ir 를 제공한다.
3-(4-브로모-2,6-디플루오로-페닐)-아크릴산 에틸 에스테르 (LXXXIX) 는 4-브로모-2,6-디플루오로-벤즈알데히드 (시판하여 입수가능) 의 말론산 모노에틸 에스테르를 이용한 축합으로 제조될 수 있다. 상기 반응은 적합한 유기 용매, 예컨대 디메틸포름아미드에서, 일반적으로 섭씨 100 도에서 수 시간에 걸쳐 수행될 수 있다.
피롤리딘 XC 는 치환 글리신 및 파라포름알데히드의 LXXXIX 를 이용한 이미늄 일라이드 고리첨가로 제조될 수 있다. 상기 반응은 적합한 유기 용매, 예컨대 톨루엔에서, 일반적으로 환류 조건에서 수 시간에 걸쳐 3 옹스트롬 분자 체의 존재 하에 수행될 수 있다.
신남아미드 XCI 는 XC 의 (2-아크릴로일아미노-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 이용한 Heck 커플링으로 제조될 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 탈산소화된 디메틸포름아미드에서 트리에틸아민, 트리-오르토-톨릴-포스핀, Pd2(dba)3 을 이용해, 섭씨 80 내지 100 도에서 약 4 내지 10 시간 동안 불활성 분위기 하에 수행된다.
피롤리딘-3-카르복실산 XCII 은 XCI 의 가수분해로 제조될 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 적합한 염기, 예컨대 나트륨 또는 리튬 히드록시드를 이용해 적합한 용매 혼합물, 예컨대 테트라히드로푸란 및 물 또는 메탄올 및 물에서 실온에서 수 시간에 걸쳐 수행된다.
아미드 화합물 XCIII 은 다양한 아민으로부터 피롤리딘-3-카르복실산 XCII 을 이용한 커플링으로 제조될 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 표준 펩티드 커플링제, 예컨대 EDCI 및 HOBt, PyBrop 및 디이소프로필에틸아민, 또는 HATU 및 트리에틸아민을 이용해 적합한 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 디메틸포름아미드 또는 이들의 혼합물에서 실온에서 수 시간 동안 수행된다.
관심대상의 화합물 Ir 은 화합물 XCIII 의 탈보호로 수득된다. 상기 반응은 일반적으로 메탄올계 염화수소에서 실온에서 수 시간에 걸쳐 수행된다.
Q. 중요 중간체 VII 의 라세미 합성을 위한 일반적인 합성 경로 (반응식 17)
Figure pct00024
관심대상의 화합물 VII 은 반응식 17 에 따라 제조될 수 있다. 신나메이트 에틸 에스테르 II 로 출발하여, 벤질-메톡시메틸-트리메틸실라닐-메틸-아민의 이미늄 일라이드 고리첨가는 피롤리딘 XCIV 를 제공한다. XCIV 에서의 벤질 보호기의 탈벤질화 및 XCV 의 후속 환원은 관심대상의 화합물 VII 를 제공한다.
3-(4-브로모-페닐)-아크릴산 에틸 에스테르 (II) 는 4-브로모벤즈알데히드의 말론산 모노에틸 에스테르를 이용한 축합으로 제조될 수 있다. 상기 반응은 적합한 유기 용매, 예컨대 디메틸포름아미드에서, 일반적으로 섭씨 100 도에서 수 시간에 걸쳐 수행될 수 있다.
1-벤질-4-(4-브로모-페닐)-피롤리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (XCIV) 는 벤질-메톡시메틸-트리메틸실라닐-메틸-아민 (시판하여 입수가능) 의 II 를 이용한 이미늄 일라이드 고리첨가로 제조될 수 있다. 상기 반응은 적합한 유기 용매, 예컨대 톨루엔 또는 디클로로메탄에서, 일반적으로 실온에서 수 시간 내지 수 일에 걸쳐 산, 예컨대 오르토보론산의 존재 하에 수행될 수 있다.
4-(4-브로모-페닐)-피롤리딘-1,3-디카르복실산 3-에틸 에스테르 1-(2,2,2-트리클로로-에틸) 에스테르 (XCV) 는 1-벤질-4-(4-브로모-페닐)-피롤리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (XCIV) 로부터 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트를 이용해 제조될 수 있다. 상기 반응은 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴에서 실온 내지 섭씨 60 도에서 적합한 염기, 예컨대 칼륨 카르보네이트의 존재 하에 수 시간에 걸쳐 수행될 수 있다.
4-(4-브로모-페닐)-피롤리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (VII) 는 4-(4-브로모-페닐)-피롤리딘-1,3-디카르복실산 3-에틸 에스테르 1-(2,2,2-트리클로로-에틸) 에스테르 (XCV) 의 아연을 이용한 환원으로 제조될 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 적합한 용매, 예컨대 아세트산에서 실온에서 수 시간에 걸쳐 수행된다.
R. 중요 중간체 VII 의 거울상이성질선택적 합성을 위한 일반적인 합성 경로 (반응식 18)
Figure pct00025
화합물 VII 의 (3R,4S)-거울상이성질체는 반응식 18 에 따라 제조될 수 있다. 1-브로모-4-(2-니트로-비닐)-벤젠 XCVIII 으로 출발하여, 말론산 디에틸 에스테르의 XCVIII 를 이용한 위치선택적 Michael 첨가는 XCIX 를 제공한다. 화합물 XCIX 에서의 니트로기의 환원 및 후속 폐환은 피롤리디논 C 를 제공한다. 피롤리디논 C 의 2-메톡시-4,5-디히드로-3H-피롤로의 변환 및 후속 2-메톡시-4,5-디히드로-3H-피롤의 환원은 관심대상의 화합물 (3R,4S)-VII 를 제공한다.
(R,R)-N,N'-디벤질-시클로헥산-1,2-디아민 (XCVI) 은 벤즈알데히드의 (R,R)-시클로헥산-1,2-디아민을 이용한 환원성 아민화로 제조될 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 적합한 환원제, 예컨대 나트륨 시아노보로히드라이드를 이용해 유기 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 메탄올을 이용해, 일반적으로 환류에서 수 시간 동안 수행된다.
(R,R)-키랄 촉매 XCVII 는 (R,R)-N,N'-디벤질-시클로헥산-1,2-디아민 XCVI 으로부터 NiBr2 를 이용해 제조될 수 있다. 상기 반응은 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴에서 환류에서 수 시간에 걸쳐 수행될 수 있다.
1-브로모-4-(2-니트로-비닐)-벤젠 XCVIII 은 4-브로모-벤즈알데히드의 니트로메탄을 이용한 축합으로 제조될 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 암모늄 아세테이트의 존재 하에 아세트산에서 섭씨 100 도에서 수 시간에 걸쳐 수행된다.
2-[1-(4-브로모-페닐)-2-니트로-에틸]-말론산 디에틸 에스테르 (XCIX) 는 1-브로모-4-(2-니트로-비닐)-벤젠 XCVIII 의 말론산 디에틸 에스테르 (시판하여 입수가능) 를 이용한 Michael 첨가로 제조될 수 있다. 상기 반응은 적합한 용매, 예컨대 톨루엔에서 (R,R)-키랄 촉매 XCVII 의 존재 하에 환류에서 수 시간 내지 수 일에 걸쳐 수행될 수 있다.
4-(4-브로모-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (C) 는 XCIX 에서의 니트로기의 아연을 이용한 환원 및 후속한 아민의 폐환으로 제조될 수 있다. 상기 반응은 적합한 용매, 예컨대 메탄올에서 진한 염산의 존재 하에 실온에서 수 시간 동안 수행될 수 있다.
(3R,4S)-4-(4-브로모-페닐)-피롤리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 ((3R, 4S)-VII) 는 4-(4-브로모-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (C) 의 4-(4-브로모-페닐)-2-메톡시-4,5-디히드로-3H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르로의 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트를 이용한 변환 및 후속하는 2-메톡시-4,5- 디히드로-3H-피롤의 환원으로 제조될 수 있다. 4-(4-브로모-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (C) 의 4-(4-브로모-페닐)-2-메톡시-4,5-디히드로-3H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르로의 변환은 불활성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란에서 실온에서 수 시간 내지 수 일 동안 수행될 수 있다. 환원은 적합한 환원제, 예컨대 나트륨 시아노보로히드라이드를 이용해 유기 용매, 예컨대 메탄올에서 디클로로메탄의 존재 하에 실온에서 수 시간 동안 수행될 수 있다.
실시예
하기의 실시예는 상기 반응식에서 개요한 일반적인 방법으로 제조된다. 이들은 본 발명의 의미를 설명하고자 하는 의도의 것이며, 본 발명의 의미 내에 제한을 두려는 것이 아니다:
실시예 1
Figure pct00026
rac -( 트란스 -3,4)-4-(4- 브로모 - 페닐 )-1- 메틸 - 피롤리딘 -3- 카르복실산 에틸 에스테르
사르코신 (44.5 g, 0.5 mol, 2.5 당량), 파라포름알데히드 (60 g, 2 mol, 10 당량), 및 에틸 신나메이트 (50 g, 196 mmol, 1 당량) 의 혼합물을 환류 하에 톨루엔 (500 mL) 중에서 가열했다. 형성된 H2O 는 Dean-Stark 트랩의 보조로 제거했다. 4 시간 후, 냉각시킨 혼합물을 여과했다. 여과액을 농축했다. 헥산-EtOAc 으로 용출시키는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 잔사를 정제하여 28 g 의 생성물 (수율은 46%) 및 26 g 의 출발 재료 에틸 신나메이트 (52%) 를 수득했다.
Figure pct00027
실시예 2
Figure pct00028
rac -( 트란스 -3,4)-4-{4-[2-(2- tert - 부톡시카르보닐아미노 - 페닐카르바모일 )-비닐]- 페닐 }-1- 메틸 - 피롤리딘 -3- 카르복실산 에틸 에스테르. 화합물 rac-(트란스-3,4)-4-(4-브로모-페닐)-1-메틸-피롤리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (10.3 g, 33 mmol), (2-아크릴로일아미노-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (9.51 g, 36.3 mmol), Pd2(dba)3 (300 mg, 0.33 mmol), P(o-톨릴)3 (1.0 g, 3.3 mmol) 의 DMF (50 mL) 및 TEA (9 mL, 66 mmol) 중 혼합물을 섭씨 110 도에서 N2 하에 밀봉된 관에서 밤새 교반했다. LC-MS 는 상기 반응이 완결되었음을 표시했다. 냉각된 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배했다. 유기상을 건조시키고 농축했다. 디클로로메탄으로 용출시키는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 잔사를 정제하여 14.22 g 의 원하는 생성물 (수율은 87%) 을 수득했다. MS: 계산값 (MH+) 494, 실측값 (MH+) 494.
실시예 3
Figure pct00029
rac -( 트란스 -3,4)-4-{4-[2-(2- tert - 부톡시카르보닐아미노 - 페닐카르바모일 )-비닐]- 페닐 }-1- 메틸 - 피롤리딘 -3- 카르복실산 . 물 (20 mL) 중의 리튬 히드록시드 모노히드레이트 (2.42 g, 57.6 mmol) 를 rac-(트란스-3,4)-4-{4-[2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-메틸-피롤리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (14.22 g, 28.8 mmol) 의 메탄올 (80 mL) 중 용액에 첨가했다. 이어서, 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. LC-MS 는 출발 재료가 소진되었음을 표시했다. 상기 혼합물을 6 N HCl 을 이용해 pH = 6 내지 8 로 조정했다. 용매를 제거하여 미정제 생성물을 수득해 추가 정제없이 후속 단계에서 사용했다.
Figure pct00030
실시예 4
Figure pct00031
rac -[2-(3-{4-[( 트란스 -3,4)-4-(4- 플루오로 - 페닐카르바모일 )-1- 메틸 - 피롤리 딘-3-일]- 페닐 }- 아크릴로일아미노 )- 페닐 ]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르. HATU (13.3 g, 35 mmol) 를 화합물 rac-(트란스-3,4)-4-{4-[2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-메틸-피롤리딘-3-카르복실산 (미정제 물질, 28.8 mmol) 및 4-플루오로-페닐아민 (3.55 g, 32 mmol) 의 TEA (10 mL, 72 mmol), DMF (30 mL) 및 디클로로메탄 (300 mL) 중 용액에 rt 에서 첨가했다. 이어서, 상기 혼합물을 rt 에서 3 시간 동안 교반했다. LC-MS 는 상기 반응이 완결되었음을 표시했다. 상기 혼합물을 물 및 디클로로메탄 사이에 분배했다. 유기상을 건조시키고 농축했다. 잔사를 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제해 14.1 g 의 생성물을 수득했다 (수율은 2 단계에 대해 88%). MS: 계산값 (MH+) 559, 실측값 (MH+) 559.
실시예 5
Figure pct00032
rac -( 트란스 -3,4)-4-{4-[2-(2-아미노- 페닐카르바모일 )-비닐]- 페닐 }-1- 메틸 -피롤리딘-3- 카르복실산(4-플루오로 - 페닐 )-아미드. 화합물 rac-[2-(3-{4-[(트란스-3,4)-4-(4-플루오로-페닐카르바모일)-1-메틸-피롤리딘-3-일]-페닐}-아크릴로일아미노)-페닐]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (14.5 g, 25.3 mmol) 를 150 mL 의 MeOH (1 N HCl 과 함께) 에 용해시키고 4 시간 동안 교반했다. LC-MS 는 상기 반응이 완결되었음을 표시했다. 용매를 제거하고, 잔사를 TEA 로 염기성화하고 예비-HPLC 로 정제하여 5 g 의 생성물을 수득했다.
Figure pct00033
하기 표에 기재된 화합물 5-2 내지 5-47 은 상기 기재된 실시예 5 의 제법과 유사한 방법으로, 실시예 3 과 표 1 에 표시된 적당한 출발 재료를 조합하여 제조했다. 키랄로 특정하게 표시된 화합물들은 키랄 분리를 통해 수득했다.
표 1 실시예 5-2 내지 5-47 의 출발 재료 및 MS 데이터
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
표 2 실시예 5-2 내지 5-47 에 대한 NMR 데이터
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
실시예 6
Figure pct00051
rac -( 트란스 -3,4)-4-(4- 브로모 - 페닐 )-1-이소프로필- 피롤리딘 -3- 카르복실산 에틸 에스테르. rac-(트란스-3,4)-4-(4-브로모-페닐)-피롤리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (2.5 g, 8.39 mmol) 의 메탄올 중 용액에 아세톤 (9.73 g, 16.78 mmol), NaBH(OAc)3 (3.56 g, 16.78 mmol) 및 촉매 아세트산을 첨가했다. 출발 재료가 소진될 때까지 상기 혼합물을 rt 에서 밤새 교반했다. 물을 첨가하고, 유기상을 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여, 1.8 g 의 생성물을 수득했다 (수율 64%). MS: 계산값 340 (MH+), 실측값 340 (MH+).
실시예 7
Figure pct00052
rac -( 트란스 -3,4)-4-(4- 브로모 - 페닐 )-1-이소프로필- 피롤리딘 -3- 카르복실산. rac-(트란스-3,4)-4-(4-브로모-페닐)-1-이소프로필-피롤리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (1.8 g, 5.3 mmol) 의 MeOH (10 mL) 중 용액에 2M LiOH (5.3 mL) 를 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 증발시켜 대부분의 MeOH 를 제거했다. 상기 혼합물을 pH = 5 로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (3 X 60 mL) 로 추출했다. 조합한 유기층을 식염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 1.1 g 의 생성물을 수득했다. MS: 계산값 312 (MH+), 실측값 312 (MH+).
실시예 8
Figure pct00053
rac -( 트란스 -3,4)-4-(4- 브로모 - 페닐 )-1-이소프로필- 피롤리딘 -3- 카르복실산 (2-아미노-5- 플루오로 - 페닐 )-아미드. rac-(트란스-3,4)-4-(4-브로모-페닐)-1-이소프로필-피롤리딘-3-카르복실산 (1.1 g, 3.52 mmol) 의 DCM (10 mL) 중 용액에 옥살릴 클로라이드 (491 mg, 3.87 mmol) 를 섭씨 0 도에서 첨가했다. 상기 용액을 rt 에서 1 시간 동안 교반한 후, 이를 4-플루오로-벤젠-1,2-디아민 (488 mg, 3.87 mmol) 및 Et3N (533 mg, 5.28 mmol) 의 DCM (10 mL) 중 혼합물에 첨가했다. 상기 혼합물을 rt 에서 밤새 교반한 후, 물 (20 mL) 을 첨가했다. 유기층을 식염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 1.2 g 의 미정제 생성물을 수득했다. 이를 추가 정제없이 후속 단계에서 사용했다. MS: 계산값 420 (MH+), 실측값 420 (MH+).
실시예 9
Figure pct00054
rac -2-[( 트란스 -3,4)-4-(4- 브로모 - 페닐 )-1-이소프로필- 피롤리딘 -3-일]-5- 플루오로 -1H- 벤조이미다졸. rac-(트란스-3,4)-4-(4-브로모-페닐)-1-이소프로필-피롤리딘-3-카르복실산 (2-아미노-5-플루오로-페닐)-아미드 (1.2 g, 2.86 mmol) 의 아세트산 (10 mL) 중 용액에 나트륨 아세테이트 (0.78 g, 5.72 mmol) 를 첨가했다. 상기 혼합물을 환류에서 밤새 가열한 후 증발시켜 대부분의 아세트산을 제거했다. 상기 혼합물을 CH2Cl2 (20 mL) 로 희석하고, 물 (10 mL) 및 식염수 (10 mL) 로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 진공에서 증발시켜 0.85 g 의 생성물을 수득해, 추가 정제없이 사용했다. MS: 계산값 402 (MH+), 실측값 402 (MH+).
실시예 10
Figure pct00055
rac -[2-(3-{4-[( 트란스 -3,4)-4-(5- 플루오로 -1H- 벤조이미다졸 -2-일)-1-이소프로필- 피롤리딘 -3-일]- 페닐 }- 아크릴로일아미노 )- 페닐 ]- 카르밤산 에스테르. rac-2-[(트란스-3,4)-4-(4-브로모-페닐)-1-이소프로필-피롤리딘-3-일]-5-플루오로-1H-벤조이미다졸 (200 mg, 0.5 mmol), Pd2(dba)3 (45.7 mg, 0.05 mmol), 트리-(o-톨릴) 포스핀 (15.2 mg, 0.05 mmol) 및 Et3N (2 g, 2 mmol) 의 DMF (3 mL) 중 용액에 (2-아크릴로일아미노-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (157 mg, 0.6 mmol) 을 첨가했다. 출발 재료가 소진될 때까지 상기 혼합물을 섭씨 100 도에서 약 3 시간 동안 교반했다. 이어서, 상기 용액을 냉각시키고, 여과하고, 물 (15 mL) 에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 X 15 mL) 로 추출했다. 조합한 유기층을 식염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 미정제 생성물을 추가 정제없이 사용했다. MS: 계산값 552 (MH+), 실측값 552 (MH+).
실시예 11
Figure pct00056
rac -N-(2-아미노- 페닐 )-3-{4-[( 트란스 -3,4)-4-(5- 플루오로 -1H- 벤조이미다졸 -2-일)-1-이소프로필- 피롤리딘 -3-일]- 페닐 }- 아크릴아미드 . 메탄올 중 염산 (1.25 M, 5 mL) 을 rac-[2-(3-{4-[(트란스-3,4)-4-(5-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)-1-이소프로필-피롤리딘-3-일]-페닐}-아크릴로일아미노)-페닐]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (100 mg) 에 첨가하고, 상기 혼합물을 3 시간 동안 교반한 후, NaHCO3 를 반응계에 첨가했다. 고체의 여과 후, 미정제 혼합물을 예비 HPLC 로 정제하여 30 mg 의 연황색 고체를 수득했다. MS: 계산값 483 (MH+), 실측값 483 (MH+).
Figure pct00057
실시예 11-2a
Figure pct00058
rac -( 트란스 -3,4)-4-(4- 브로모 - 페닐 )-1- 메틸 - 피롤리딘 -3- 카르복실산 2-옥소-2-페닐-에틸 에스테르
rac-(트란스-3,4)-4-(4-브로모-페닐)-1-메틸-피롤리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (1.04 g, 3.3 mol) 를 6 mL THF 에 용해시키고, 여기에 6.7 mL 1M LiOH, 를 첨가하고, 결과로서 수득한 혼합물을 실온에서 교반했다. 2 시간 후, 반응 혼합물을 pH 2.5 까지 산성화시키고, 이어서 용매를 진공에 의해 제거하여 백색 고체를 수득했다. 이어서, 상기 고체를 CS2CO3 (1.2 g, 3.7 mmol) 및 2-브로모-1-페닐-에타논 (0.6 g, 3 mmol) 을 함유하는 7 mL DMF 에 첨가하고, 결과로서 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합한 유기층을 식염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축했다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 700 mg 순수 생성물을 수득했다 (58% 수율). MS: 계산값 402 (MH+), 실측값 402 (MH+).
실시예 11-2b
Figure pct00059
rac -2-[( 트란스 -3,4)-4-(4- 브로모 - 페닐 )-1- 메틸 - 피롤리딘 -3-일]-5- 페닐 -1H- 이미다졸
rac-(트란스-3,-4-(4-브로모-페닐)-1-메틸-피롤리딘-3-카르복실산 2-옥소-2-페닐-에틸 에스테르 (0.7 g, 1.75 mmol) 및 NH4OAc (2.7 g, 35 mmol) 을 Dean-Stark 트랩이 장착된 반응 플라스크 중의 10 mL 톨루엔에 현탁시키고 환류시켰다. 2 시간 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, pH 10 로 조정한 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합한 유기층을 식염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축했다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 80 mg 순수 생성물 (12%) 을 수득했다. MS: 계산값 382 (MH+), 실측값 382 (MH+).
하기 표에 기재된 화합물 11-2 내지 11-6 은, 상기 기재된 실시예 11 의 제법에 사용된 것과 동일한 합성 방법과 유사한 방법으로 (2-아크릴로일아미노-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 표 3 에 표시한 바와 같은 적당한 출발 재료과 조합하여 제조했다.
표 3 실시예 11-2 내지 11-6 의 출발 재료(들) 및 MS 데이터
Figure pct00060
표 4 실시예 11-2 내지 11-6 의 NMR 데이터
Figure pct00061
실시예 12
Figure pct00062
rac -( 트란스 -3,4)-4-(4- 브로모 - 페닐 )-1-( 테트라히드로 -피란-4-일)- 피롤리딘 -3-카 르복실 산 에틸 에스테르. rac-(트란스-3,4)-4-(4-브로모-페닐)-피롤리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (150 mg, 0.5 mmol) 및 테트라히드로피란-4-one (100 mg, 1 mmol) 의 CH2Cl2 (5 mL) 중 용액에 NaBH(OAc)3 (320 mg, 1.5 mmol) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 약 1 시간 동안 실온에서 교반하고, H2O 로 희석하고 CH2Cl2 (3 X 10 mL) 로 추출했다. 조합한 유기층을 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 153 mg (수율 80%) 의 생성물을 황색 오일로 수득했다. MS: 계산값 382 (MH+), 실측값 382 (MH+).
실시예 13
Figure pct00063
rac -( 트란스 -3,4)-4-(4- 브로모 - 페닐 )-1-( 테트라히드로 -피란-4-일)- 피롤리딘 -3-카 르복실 산. rac-(트란스-3,4)-4-(4-브로모-페닐)-1-(테트라히드로-피란-4-일)-피롤리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (153 mg, 0.4 mmol)) 의 EtOH/H2O (10 mL/4 mL) 중 용액에 NaOH (80 mg, 2 mmol) 를 첨가했다. 상기 혼합물을 약 5 시간 동안 실온에서 교반한 후, 증발시켜 대부분의 EtOH 를 제거했다. 수층을 진한 HCl 을 이용해 pH 6 내지 7 로 산성화시켰다. 산성화된 수층을 에틸 아세테이트 (3 X 10 mL) 로 추출했다. 조합한 유기층을 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 133 mg (수율 95%) 의 생성물을 백색 고체로 수득했다. MS: 계산값 312 (MH+), 실측값 312 (MH+).
실시예 14
Figure pct00064
rac -( 트란스 -3,4)-4-(4- 브로모 - 페닐 )-1-( 테트라히드로 -피란-4-일)- 피롤리딘 -3-카 르복실산(4-플루오로 - 페닐 )-아미드. rac-(트란스-3,4)-4-(4-브로모-페닐)-1-(테트라히드로-피란-4-일)-피롤리딘-3-카르복실산 (141 mg, 0.4 mmol), HATU (304 mg, 0.8 mmol) 의 CH2Cl2 (5 mL) 중 용액에 4-플루오로아닐린 (89 mg, 0.8 mmol) 을 첨가했다. 상기 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후, CH2Cl2 (20 mL) 로 희석하고, 물 및 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc=3:1 내지 1 :1) 로 정제하여 98 mg (55%) 의 황색 고체를 수득했다. MS: 계산값 447 (MH+), 실측값 447 (MH+).
실시예 15
Figure pct00065
rac -[2-(3-{4-[( 트란스 -3,4)-4-(4- 플루오로 - 페닐카르바모일 )-1-( 테트라히드 로-피란-4-일) 피롤리딘 -3-일]- 페닐 }- 아크릴로일아미노 )- 페닐 ]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르. rac-(트란스-3,4)-4-(4-브로모-페닐)-1-(테트라히드로-피란-4-일)-피롤리딘-3-카르복실산-(4-플루오로-페닐)-아미드 (229 mg, 0.51 mmol), (2-아크릴로일아미노-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (135 mg, 0.51 mmol), Pd2(dba)3 (47 mg, 0.05 mmol), 트리-o-톨릴포스핀 (47 mg, 0.15 mmol) 의 DMF (5 mL) 및 TEA (0.142 mL, 1.02 mmol) 중 혼합물을 섭씨 110 도에서 Ar 하에 밀봉된 관 내에서 4 시간 동안 가열했다. 냉각시킨 혼합물을 진공에서 농축하여 DMF 를 제거했다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2:메탄올=40:1 내지 20:1 및 Et3N (1/1000) 이용) 로 정제하여 생성물을 수득했다 (226 mg, 70%). MS: 계산값 629 (MH+), 실측값 629 (MH+).
실시예 16
Figure pct00066
rac -( 트란스 -3,4)-4-{4-[2-(2-아미노- 페닐카르바모일 )-비닐]- 페닐 }-1-( 테트 라히드로-피란-4-일)- 피롤리딘 -3- 카르복실산(4-플루오로 - 페닐 )-아미드. 메탄올 중 염산 (1.25 M, 5 mL) 을 [2-(3-{4-[4-(4-플루오로-페닐카르바모일)-1-(테트라히드로-피란-4-일)피롤리딘-3-일]-페닐}-아크릴로일아미노)-페닐]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (226 mg, 0.36 mmol) 에 첨가하고, 상기 혼합물을 약 4 시간 동안 교반하고, 이어서 NaHCO3 를 반응계에 첨가했다. 고체의 여과 후, 미정제 혼합물을 예비 HPLC 로 정제해 연황색 고체를 수득했다. MS: 계산값 529 (MH+), 실측값 529 (MH+).
Figure pct00067
하기 표에 기재된 화합물 16-2 내지 16-20 는, (2-아크릴로일아미노-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 표 5 에 나타낸 적당량의 출발 재료와 조합하여 실시예 16 에 대해 상기 기재된 합성 방법과 유사한 방법으로 제조했다.
표 5 실시예 16-2 내지 16-20 의 출발 재료(들) 및 MS 데이터
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
표 6 실시예 16-2 내지 16-20 의 NMR 데이터
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
실시예 17
Figure pct00076
rac -( 트란스 -3,4)-4-(4- 브로모 - 페닐 )-1-(2- 플루오로 -에틸)- 피롤리딘 -3- 카르 복실산 에틸 에스테르. 20 mL 마이크로파 프로세스 바이알에, DMF (15 mL) 중의 rac-(트란스-3,4)-4-(4-브로모- 페닐)-피롤리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (1.49 g, 5 mmol), K2CO3 (1.38 g, 10 mmol), KI (41.5 mg, 0.25 mmol) 및 1-브로모-2-플루오로-에탄 (0.76 g, 6 mmol) 을 충전시켰다. 바이알을 밀봉하고, 섭씨 130 도에서 20 분간 마이크로파 조사 하에 가열했다. 냉각 후, 용액을 물 (30 ml) 에 붓고, 수층을 에틸 아세테이트 (3 X 50 mL) 로 추출했다. 조합한 유기층을 식염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 1:1) 로 정제하여 생성물을 황색 고체로 수득했다. MS: 계산값 344 (MH+), 실측값 344 (MH+).
실시예 18
Figure pct00077
rac -( 트란스 -3,4)-4-{4-[2-(2- tert - 부톡시카르보닐아미노 - 페닐카르바모일 )-비닐]- 페닐 }-1-(2- 플루오로 -에틸)- 피롤리딘 -3- 카르복실산 에틸 에스테르. rac-(트란스-3,4)-4-(4-브로모-페닐)-1-(2-플루오로-에틸)-피롤리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (2.0 g, 5.81 mmol), Pd2(dba)3 (265.8 mg, 0.29 mmol), 트리-(o-톨릴)-포스핀 (88 mg, 0.29 mmol) 및 Et3N (17.5 g, 17.4 mmol) 의 DMF (20 mL) 증 용액에 (2-아크릴로일아미노-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.82 g, 6.97 mmol) 를 첨가했다. 출발 재료가 소진될 때까지 상기 혼합물을 섭씨 100 도에서 약 3 시간 동안 가열하고, 이어서 반응물을 냉각시키고 여과했다. 상기 용액을 물 (40 mL) 에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 X 60 mL) 로 추출했다. 조합한 유기층을 식염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 1:1) 로 정제하여 황색 고체 생성물을 수득했다. MS: 계산값 526 (MH+), 실측값 526 (MH+).
실시예 19
Figure pct00078
rac -( 트란스 -3,4)-4-{4-[2-(2- tert - 부톡시카르보닐아미노 - 페닐카르바모일 )-비닐]- 페닐 }-1-(2- 플루오로 -에틸)- 피롤리딘 -3- 카르복실산 . rac-(트란스-3,4)-4-{4-[2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-(2-플루오로-에틸)-피롤리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (1.05 g, 2.0 mmol) 의 MeOH/H2O (20 mL/6 mL) 중 용액에 LiOH·H2O (252 mg, 6.0 mmol) 를 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 증발시켜 대부분의 MeOH 를 제거했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 X 50 mL) 로 추출했다. 조합한 유기층을 식염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 황색 고체 생성물을 수득했다. MS: 계산값 498 (MH+), 실측값 498 (MH+).
실시예 20
Figure pct00079
rac -[2-(3-{4-[( 트란스 -3,4)-4-(4- 클로로 - 페닐카르바모일 )-1-(2- 플루오로 -에틸)- 피롤리딘 -3-일]- 페닐 }- 아크릴로일아미노 )- 페닐 ]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르. rac-(트란스-3,4)-4-{4-[2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-(2-플루오로-에틸)-피롤리딘-3-카르복실산 (300 mg, 0.6 mmol), HATU (342 mg, 0.9 mmol) 및 Et3N (181.8 mg, 1.8 mmol) 의 CH2Cl2 (15 mL) 중 용액에 4-클로로아닐린 (114.3 mg, 0.9 mmol) 을 첨가했다. 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 CH2Cl2 (15 mL) 로 희석하고, 물 (15 mL) 및 식염수 (15 mL) 로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켜 연황색 잔사를 수득해 추가 정제없이 사용했다. MS: 계산값 607 (MH+), 실측값 607 (MH+).
실시예 21
Figure pct00080
rac -(트란스-3,4)-4-{4-[2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-(2-플루오로-에틸)- 피롤리딘 -3-카르복실산(4-클 로로 - 페닐 )-아미드. 메탄올 중 염산 (1.25 M, 5 mL) 을 rac-[2-(3-{4-[(트란스-3,4)-4-(4-클로로-페닐카르바모일)-1-(2-플루오로-에틸)-피롤리딘-3-일]-페닐}-아크릴로일아미노)-페닐]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 잔사에 첨가하고, 혼합물을 약 3 시간 동안 교반하고, 이어서 NaHCO3 를 반응계에 첨가했다. 고체의 여과 후, 미정제 혼합물을 예비 HPLC 로 정제하여 연황색 고체를 수득했다. MS: 계산값 507 (MH+), 실측값 507 (MH+).
Figure pct00081
하기 표에 기재된 화합물 21-2 내지 21-17 은, (2-아크릴로일아미노-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 표 7 에 표시한 적당한 출발 재료오 조합하여 상기 실시예들에 기재된 합성 방법과 유사한 방법 (표 7 의 "방법 주" 컬럼에 더욱 상세한 사항이 제공됨) 으로 제조했다.
표 7 실시예 21-2 내지 21-17 에 대한 구조, 출발 재료 및 방법 주
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
표 8 실시예 21-2 내지 21-17 의 NMR 데이터
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
실시예 22
Figure pct00089
rac -( 트란스 -3,4)-4-(4- 브로모 - 페닐 )- 피롤리딘 -1,3-디카르복실산 1- tert -부틸 에스테르.
rac-(트란스-3,4)-4-(4-브로모-페닐)-피롤리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (5.0 g, 16.8 mmol) 의 20 mL 아세토니트릴 중 용액에 20 mL 2.5M NaOH 를 첨가하고, 결과로서 수득한 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 이어서, Na2CO3 (3.56 g 33.6 mmol) 및 Boc2O (11 g, 50.4 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 rt 에서 밤새 교반했다. 진공으로 아세토니트릴 제거 후, 잔사를 pH=3 로 조정했다. 고체를 수집하고, 헥산으로 2 회 분말화하고, 진공으로 건조시켰다. 수율은 50%. MS: 계산값 370 (MH+), 실측값 370 (MH+).
실시예 23
Figure pct00090
rac -( 트란스 -3,4)-3-(4- 브로모 - 페닐 )-4-(4- 클로로 - 페닐카르바모일 )- 피롤리딘 -1-카 르복실 산 tert -부틸 에스테르. rac-(트란스-3,4)-4-(4-브로모-페닐)-피롤리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 (3.1 g, 8.4 mmol), 4-클로로아닐린 (1.6 g, 12.6 mmol), HOBt (1.7 g, 12.6 mmol) 및 EDCI (2.4g, 12.6 mmol) 의 50 mL 의 디클로로메탄 중 현탁액을 rt 에서 밤새 교반하고, 반응 혼합물을 1M NaOH, 물 및 식염수로 세척했다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 황색 오일을 수득하고, 이를 정제없이 후속 단계에 바로 사용했다. MS: 계산값 479 (MH+), 실측값 479 (MH+).
실시예 24
Figure pct00091
rac -( 트란스 -3,4)-4-(4- 브로모 - 페닐 )- 피롤리딘 -3-카르복실산(4-클 로로 - 페 닐)-아미드. 선행 단계로부터의 rac-(트란스-3,4)-3-(4-브로모-페닐)-4-(4-클로로-페닐카르바모일)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 15 mL HCl/MeOH (1.25M) 에 용해시키고 r.t. 에서 3 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 Na2CO3 포화 용액으로 처리하고 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 농축하여 황색 오일을 수득해 추가 정제없이 사용했다. MS: 계산값 379 (MH+), 실측값 379 (MH+).
실시예 25
Figure pct00092
rac -( 트란스 -3,4)-4-(4- 브로모 - 페닐 )-1-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)- 피롤 리딘-3-카르복실산(4-클 로로 - 페닐 )-아미드. rac-(트란스-3,4)-4-(4-브로모-페닐)-피롤리딘-3-카르복실산(4-클로로-페닐)-아미드 (1.12 g, 2.98 mmol) 의 5 mL DMF 중 용액에 K2CO3 (1.24 g, 8.9 mmol) 및 2-브로모-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르 (0.81 g, 4.47 mmol) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 섭씨 50 도에서 5 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc 로 추출하고, 유기층을 물 및 식염수로 세척했다. 용매의 제거 후, 잔사를 30 mL 무수 THF 에 N2 분위기 하에 용해시키고, 이어서 LiBH4 (THF 중 2M, 2.9 mL, 5.8 mmol) 를 실온에서 5 분에 걸쳐 적가했다. 결과로서 수득한 혼합물을 상기 온도에서 2 시간 동안 유지한 후, 물을 조심스럽게 첨가하여 급냉시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc 로 추출하고, 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제했다. 0.23 g 의 생성물을 수율 17% 로 수득했다. MS: 계산값 451 (MH+), 실측값 451 (MH+).
실시예 26
Figure pct00093
rac -( 트란스 -3,4)-4-{4-[2-(2-아미노- 페닐카르바모일 )-비닐]- 페닐 }-1-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)- 피롤리딘 -3-카르복실산(4-클 로로 - 페닐 )-아미드. rac-(트란스-3,4)-4-(4-브로모-페닐)-1-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-피롤리딘-3-카르복실산(4-클로로-페닐)-아미드 (0.23 g, 0.5 mmol), (2-아크릴로일아미노-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.14 g, 0.53 mmol), Pd2(dba)3 (37 mg, 0.04 mmol), 트리-(o-톨릴)-포스핀 (27 mg, 0.08 mmol) 의 DMF (3 mL) 중 혼합물에 TEA (0.35 mL, 2.5 mmol) 를 첨가했다. 섭씨 100 도에서 N2 하에 밀봉된 관에서 3 시간 동안 가열했다. 냉각된 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배했다. 유기상을 물 및 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 미정제 황색 오일을 수득했다. 미정제 오일을 3 mL HCl/MeOH (1.25M) 에 용해시키고, 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 결과로서 수득한 혼합물을 NH3/EtOH 용액으로 중화시키고, 예비-HPLC 로 정제하여 66 mg 의 황색 고체를 생성물로 수득했다. 두 단계에 걸쳐 수율은 24% 였다. MS: 계산값 533 (MH+), 실측값 533 (MH+).
Figure pct00094
하기 표에 기재된 화합물 26-2 내지 26-7 은, 실시예 22, 2-브로모-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르, 및 (2-아크릴로일아미노-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 표 9 에 나타낸 적당한 출발 재료와 조합하여, 실시예 26 에 대해 상기 기재된 합성 방법과 유사한 방법으로 제조했다. 키랄로 구체적으로 표시된 화합물들은 키랄 분리로 수득했다.
표 9 실시예 26-2 내지 26-7 의 출발 재료 및 MS 데이터
Figure pct00095
표 10 실시예 26-2 내지 26-7 의 NMR 데이터
Figure pct00096
실시예 27
Figure pct00097
rac -( 트란스 -3,4)-4-(4- 브로모 - 페닐 )-1-(2-히드록시-2- 메틸 -프로필)- 피롤리 딘-3- 카르복실산 에틸 에스테르. rac-(트란스-3,4)-4-(4-브로모-페닐)-피롤리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (5.0 g, 16.78 mmol) 의 에탄올 (60 mL) 중 용액에 2,2-디메틸-옥시란 (8 mL) 을 첨가했다. 출발 재료가 소진될 때까지 상기 혼합물을 약 5 시간 동안 섭씨 80 도에서 밀봉된 관에서 가열하고, 이어서, 진공에서 증발시켜 6.O g (96%) 의 미정제 생성물을 황색 오일로 수득했다. MS: 계산값 370 (MH+), 실측값 370 (MH+).
실시예 28
Figure pct00098
rac -( 트란스 -3,4)-4-{4-[2-(2- tert - 부톡시카르보닐아미노 - 페닐카르바모일 )-비닐]- 페닐 }-1-(2-히드록시-2- 메틸 -프로필)- 피롤리딘 -3- 카르복실산 에틸 에스테르. rac-(트란스-3,4)-4-(4-브로모-페닐)-1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-피롤리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (3.69 g, 10 mmol), Pd2(dba)3 (457.5mg, 0.5mmol), 트리-(o-톨릴)- 포스핀 (152 mg, 0.5 mmol) 및 Et3N (3.0 g, 30 mmol) 의 DMF (30 mL) 중 용액에 (2-아크릴로일아미노-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (3.14 mg, 12 mmol) 를 첨가했다. 출발 재료가 소진될 때까지 상기 혼합물을 섭씨 100 도에서 약 3 시간 동안 교반하고, 이어서 반응물을 냉각시키고 여과했다. 상기 혼합물을 물 (60 mL) 에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 X 100 mL) 로 추출하고, 조합한 유기층을 식염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 1:1) 로 정제하여 황색 고체 생성물을 수득했다. MS: 계산값 552 (MH+), 실측값 552 (MH+).
실시예 29
Figure pct00099
rac -( 트란스 -3,4)-4-{4-[2-(2- tert - 부톡시카르보닐아미노 - 페닐카르바모일 )-비닐]- 페닐 }-1-(2-히드록시-2- 메틸 -프로필)- 피롤리딘 -3- 카르복실산. rac-(트란스-3,4)-4-{4-[2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-피롤리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (2.2 g, 4.0 mmol) 의 MeOH/H2O (40 mL/12 mL) 중 용액에 리튬 히드록시드 모노히드레이트 (504 mg, 12.0 mmol) 를 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 증발시켜 대부분의 MeOH 를 제거했다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 X 60 mL) 로 추출했다. 조합한 유기층을 식염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 생성물을 황색 고체로 수득했다. MS: 계산값 524 (MH+), 실측값 524 (MH+).
실시예 30
Figure pct00100
rac -[2-(3-{4-[( 트란스 -3,4)-4-(4- 플루오로 - 페닐카르바모일 )-1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)- 피롤리딘 -3-일]- 페닐 }- 아크릴로일아미노 )- 페닐 ]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르. rac-(트란스-3,4)-4-{4-[2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-피롤리딘-3-카르복실산 (200 mg, 0.381 mmol), HATU (217.7 mg, 0.572 mmol) 및 Et3N (115.4 mg, 1.143 mmol) 의 CH2Cl2 (10 mL) 중 용액에 4-플루오로-페닐아민 (63.4 mg, 0.572 mmol) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 CH2Cl2 (10 mL) 로 희석하고, 물 (10 mL) 및 식염수 (10 mL) 로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고진공에서 증발시켜 연황색 잔사를 수득해 추가 정제없이 사용했다. MS: 계산값 617 (MH+), 실측값 617 (MH+).
실시예 31
Figure pct00101
rac -(트란스-3,4)-4-{4-[2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-(2-히드록시-2- 메틸 -프로필)- 피롤리딘 -3- 카르복실산(4-플루오로 - 페닐 )-아미드. 메탄올 중 염산 (1.25 M, 5 mL) 을 rac-[2-(3-{4-[(트란스-3,4)-4-(4-플루오로- 페닐카르바모일)-1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-피롤리딘-3-일]-페닐}-아크릴로일아미노)- 페닐j-카르밤산 tert-부틸 에스테르 잔사에 첨가하고, 상기 혼합물을 약 3 시간 동안 교반하고, 이어서 NaHCO3 를 반응 혼합물에 첨가했다. 고체의 여과 후, 미정제 혼합물을 예비 HPLC 로 정제해 연황색 고체를 수득했다. MS: 계산값 517 (MH+), 실측값 517 (MH+).
Figure pct00102
하기 표에 기재된 화합물 31-2 내지 31-13 는, 실시예 29 를 표 11 에 나타낸 적당한 출발 재료와 조합하여 실시예 31 에 상기 기재된 합성 방법과 유사한 방법으로 제조했다. 키랄로 구체적으로 표시된 화합물들은 키랄 분리를 통해 수득했다.
표 11 실시예 31-2 내지 31-13 의 출발 재료 및 MS 데이터
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
표 12 실시예 31-2 내지 31-13 의 NMR 데이터
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
실시예 32
Figure pct00109
rac -( 트란스 -3,4)-4-(4- 브로모 - 페닐 )-1- tert -부틸- 피롤리딘 -3- 카르복실산 에틸 에스테르. N-tert-부틸글리신 히드로클로라이드 염 (0.9 g, 6.8 mmol), 파라포름알데히드 (1.5 g, 50 mmol), 및 에틸 신나메이트 (0.9 g, 35 mmol) 의 혼합물을 환류 하에 톨루엔 (30 mL) 중에서 가열했다. 형성된 H2O 는 Dean-Stark 트랩의 보조로 제거했다. 4 시간 후, 냉각시킨 혼합물을 여과했다. 여과액을 농축했다. 잔사를 헥산-EtOAc 로 용출시키는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 300 mg 의 생성물을 수득했다 (수율은 12%). MS: 계산값 354 (MH+), 실측값 354 (MH+).
실시예 33
Figure pct00110
rac -( 트란스 -3,4)-4-{4-[2-(2- tert - 부톡시카르보닐아미노 - 페닐카르바모일 )-비닐]- 페닐 }-1- tert -부틸- 피롤리딘 -3- 카르복실산 에틸 에스테르. 실시예 32 로부터의 생성물 (0.5 g, 1.4 mmol), (2-아크릴로일아미노-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.5 g, 1.9 mmol), Pd2(dba)3 (100 mg, 0.01 mmol), P(o-톨릴)3 (100 mg, 0.33 mmol) 의 DMF (5 mL) 및 TEA (1 mL) 중 혼합물을 섭씨 110 도에서 N2 하에 밀봉된 관에서 밤새 교반했다. LC-MS 는 상기 반응이 완결되었음을 나타냈다. 냉각된 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배했다. 유기상을 건조시키고 농축했다. 잔사를 디클로로메탄으로 용출시키는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 0.4 g 의 생성물을 수득했다 (수율은 53%). MS: 계산값 536 (MH+), 실측값 536 (MH+).
실시예 34
Figure pct00111
rac -( 트란스 -3,4)-4-{4-[2-(2- tert - 부톡시카르보닐아미노 - 페닐카르바모일 )-비닐]- 페닐 }-1- tert -부틸- 피롤리딘 -3- 카르복실산 . 리튬 히드록시드 모노히드레이트 (2.1 g, 50 mmol) 의 물 (50 mL) 중 용액을 실시예 33 으로부터의 생성물 (0.4 g, 0.74 mmol) 의 THF (50 mL) 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. LC-MS 는 출발 재료가 소진되었음을 나타냈다. 혼합물을 6 N HCl 를 이용해 pH = 6 내지 8 로 조정했다. 용매를 제거하여 미정제 생성물을 수득해 추가 정제없이 후속 단계에서 사용했다. MS: 계산값 508 (MH+), 실측값 508 (MH+).
실시예 35
Figure pct00112
rac -[2-(3-{4-[( 트란스 -3,4)-1- tert -부틸-4-(4- 클로로 - 페닐카르바모일 )- 피롤리딘 -3-일]- 페닐 }- 아크릴로일아미노 )- 페닐 ]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르. HATU (0.2 g, 0.52 mmol) 를 실시예 34 로부터의 생성물 (미정제 물질, 0.2 mmol) 및 4-클로로-페닐아민 (0.1 g, 0.78 mmol) 의 TEA (0.1 mL) 중 용액 및 디클로로메탄 (7 mL) 에 rt 에서 첨가하고, 상기 혼합물을 rt 에서 밤새 교반했다. LC-MS 는 상기 반응이 완결되었음을 표시했다. 혼합물을 물 및 디클로로메탄 사이에 분배했다. 유기상을 건조시키고 농축했다. 잔사를 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 80 mg 의 생성물을 수득했다 (수율은 66%). MS: 계산값 617 (MH+), 실측값 617 (MH+).
실시예 36
Figure pct00113
rac -( 트란스 -3,4)-4-{4-[2-(2-아미노- 페닐카르바모일 )-비닐]- 페닐 }-1- tert -부틸- 피롤리딘 -3-카르복실산(4-클 로로 - 페닐 )-아미드. 실시예 35 로부터의 생성물 (80 mg, 0.13 mmol) 을 MeOH (1.25 M HCl, 10 mL) 에 용해시키고 4 시간 동안 교반했다. LC-MS 는 상기 반응이 완결되었음을 표시했다. 용매를 제거하고, 잔사를 TEA 로 염기성화하고 예비-HPLC 로 정제해 18 mg 의 생성물을 수득했다. MS: 계산값 (MH+) 517, 실측값 (MH+) 517.
Figure pct00114
하기 표에 기재된 화합물 36-2 내지 36-11 은, 실시예 34 를 표 13 에 나타낸 적당한 출발 재료와 조합하여 실시예 36 에 대해 상기 기재된 합성 방법과 유사한 방법으로 제조했다.
표 13 실시예 36-2 내지 36-11 의 출발 재료 및 MS 데이터
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
표 14 실시예 36-2 내지 36-11 의 NMR 데이터
Figure pct00118
Figure pct00119
실시예 37
Figure pct00120
rac -( 트란스 -3,4)-4-(4- 브로모 - 페닐 )-1-(2,2- 디플루오로 -아세틸)- 피롤리딘 -3-카 르복실 산 에틸 에스테르. rac-(트란스-3,4)-4-(4-브로모-페닐)-피롤리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (1.485 g, 5 mmol) 의 CH2Cl2 (20 mL) 중 용액에 디플루오로-아세틸 클로라이드 (2 mL) 를 첨가했다. 출발 재료가 소진될 때까지 결과로서 수득한 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 이어서 진공에서 증발시켜 1.82 g (97%) 의 황색 잔사를 수득했다. MS: 계산값 (MH+) 376, exp (MH+) 376.
실시예 38
Figure pct00121
rac -( 트란스 -3,4)-4-(4- 브로모 - 페닐 )-1-(2,2- 디플루오로 -에틸)- 피롤리딘 -3-카르복실산 에틸 에스테르. rac-(트란스-3,4)-4-(4-브로모-페닐)-1-(2,2-디플루오로-아세틸)-피롤리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (1.82 g, 4.85 mmol) 의 THF (20 mL) 중 용액에 BH3-THF (8 mL) 를 첨가하고, 출발 재료가 소진될 때까지 상기 혼합물을 5 시간 동안 섭씨 60 도에서 가열하고, 이어서 진공에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc=1:1) 로 정제하여 생성물을 백색 고체로 수득했다 (1.10 g, 63%). MS: 계산값 (MH+) 362, 실측값 (MH+) 362.
실시예 39
Figure pct00122
rac-(트란스-3,4)-4-{4-[2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-(2,2-디플루오로-에틸)-피롤리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르. rac-(트란스-3,4)-4-(4-브로모-페닐)-1-(2,2-디플루오로-아세틸)-피롤리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (1.1 g, 3 mmol), Pd2(dba)3 (91.5 mg, 0.1 mmol), 트리-(o-톨릴)-포스핀 (30.4 mg, 0.5 mmol) 및 Et3N (1.0 g, 10 mmol) 의 DMF (1O mL) 중 용액에 (2-아크릴로일아미노-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (917 mg, 3.5 mmol) 를 첨가했다. 출발 재료가 소진될 때까지 상기 혼합물을 섭씨 100 도에서 4 시간 동안 교반하고, 이어서 상기 혼합물을 냉각시키고 여과했다. 상기 용액을 물 (30 mL) 에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 X 30 mL) 로 추출했다. 조합한 유기층을 식염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 1:1) 로 정제하여 연황색 고체 생성물을 수득했다 (1.33 g, 81.6%). MS: 계산값 (MH+) 544, exp (MH+) 544.
실시예 40
Figure pct00123
rac -( 트란스 -3,4)-4-{4-[2-(2- tert - 부톡시카르보닐아미노 - 페닐카르바모일 )-비닐]- 페닐 }-1-(2,2- 디플루오로 -에틸)- 피롤리딘 -3- 카르복실산 . rac-(트란스-3,4)-4-{4-[2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-(2,2-디플루오로-에틸)-피롤리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (1.33 g, 2.4 mmol) 의 MeOH/H2O (15 mL/15 mL) 중 용액에 리튬 히드록시드 모노히드레이트 (504 mg, 12.0 mmol) 를 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 증발시켜 대부분의 MeOH 를 제거했다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 X 20 mL) 로 추출했다. 조합한 유기층을 식염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 백색 고체 생성물을 수득했다 (1.17 g, 94.6%). MS: 계산값 (MH+) 516, exp (MH+) 516.
실시예 41
Figure pct00124
rac -[2-(3-{4-[( 트란스 -3,4)-4-(4- 플루오로 - 페닐카르바모일 )-1-(2,2- 디플루 오로-에틸)- 피롤리딘 -3-일]- 페닐 }- 아크릴로일아미노 )- 페닐 ]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르. rac-(트란스-3,4)-4-{4-[2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-(2,2-디플루오로-에틸)-피롤리딘-3-카르복실산 (200 mg, 0.388 mmol), HATU (217.7 mg, 0.572 mmol) 및 Et3N (115.4 mg, 1.143 mmol) 의 DMF (10 mL) 중 용액에 4-플루오로페닐아민 (63.4 mg, 0.572 mmol) 을 첨가했다. 반응물을 1 시간 동안 실온에서 교반했다. 혼합물을 H2O (10 mL) 로 희석하고, 물 (10 mL) 및 식염수 (10 mL) 로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 진공에서 증발시켜 연황색 잔사를 수득해 추가 정제없이 사용했다. MS: 계산값 (MH+) 609, 실측값 (MH+) 609.
실시예 42
Figure pct00125
rac -(트란스-3,4)-4-{4-[2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-(2,2-디플루오로-에틸)- 피롤리딘 -3- 카르복실산(4-플루오로 - 페닐 )-아미드. 메탄올 중 염산 (1.25 M, 5 mL) 을 rac-[2-(3-{4-[(트란스-3,4)-4-(4-플루오로-페닐카르바모일)-1-(2,2-디플루오로-에틸)-피롤리딘-3-일]-페닐}-아크릴로일아미노)-페닐]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 잔사에 첨가하고, 상기 혼합물을 3 시간 동안 교반하고 NaHCO3 로 처리했다. 고체의 여과 후, 미정제 혼합물을 예비 HPLC 로 정제하여 연황색 고체를 수득했다. MS: 계산값 (MH+) 509, 실측값 (MH+) 509.
Figure pct00126
하기 기재된 실시예 42-2 는 실시예 40 을 4-클로로-아닐린 (시판하여 입수가능) 과 조합하여 실시예 42 에 대해 상기 기재된 합성 방법과 유사한 방법으로 제조했다.
실시예 42-2
Figure pct00127
Figure pct00128
실시예 43
Figure pct00129
rac -( 트란스 -3,4)-4-(4- 브로모 - 페닐 )-1-(2,2,2- 트리플루오로 -아세틸)- 피롤리 딘-3- 카르복실산 에틸 에스테르. rac-(트란스-3,4)-(4-(4-브로모-페닐)-피롤리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (1.10 g, 3.28 mmol) 의 DCM (10 mL) 중 현탁액에 Et3N (1.4 mL, 9.86 mmol) 를 첨가했다. 상기 혼합물을 약 5 분 동안 실온에서 교반하고, 이어서 섭씨 0 도로 냉각시켰다. 결과로서 수득한 혼합물에 트리플루오로 아세테이트 무수물 (0.9 g, 4.28 mmol) 을 첨가했다. 상기 혼합물을 30 분 동안 섭씨 0 도에서 교반하고, 실온으로 승온시키고, 1 시간 동안 교반했다. 결과로서 수득한 혼합물을 물 및 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (Pet:EtOAc = 10:1) 로 정제하여 무색 오일 생성물을 수득했다 (0.88 g, 68.1%).
실시예 44
Figure pct00130
rac -( 트란스 -3,4)-4-(4- 브로모 - 페닐 )-1-(2,2,2- 트리플루오로 -에틸)- 피롤리딘 -3-카 르복실 산 에틸 에스테르. rac-(트란스-3,4)-4-(4-브로모-페닐)-1-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-피롤리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (0.82 g, 2.08 mmol) 의 용액에 THF 중 보란 요액 (3.3 mL, 3.3 mmol) 을 섭씨 0 도에서 첨가했다. 이어서, 상기 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 결과로서 수득한 혼합물을 냉각시키고, 수성 HCl (6 N) 로 급냉시켰다. 상기 혼합물을 진공에서 농축하여 THF 를 제거했다. 잔사를 고체 Na2CO3 로 염기성화시킨 후, EtOAc 로 추출했다. 유기층을 식염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 진공에서 농축했다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (Pet:EtOAc = 20:1) 로 정제하여 무색 오일 생성물 (230 mg) 을 수득하고; 188 mg 의 출발 재료를 회수했다. MS: 계산값 380 (MH+), 실측값 380 (MH+).
Figure pct00131
실시예 45
Figure pct00132
rac -( 트란스 -3,4)-4-(4- 브로모 - 페닐 )-1-(2,2,2- 트리플루오로 -에틸)- 피롤리딘 -3-카르복실산(4-클 로로 - 페닐 )-아미드. rac-(트란스-3,4)-4-(4-브로모-페닐)-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피롤리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (440 mg, 1.16 mmol) 의 메탄올 (3 mL) 중 용액에 수성 NaOH (2.9 mL, 2 M) 를 첨가했다. 상기 혼합물을 rt 에서 4 시간 동안 교반했다. 이어서, 상기 혼합물을 진공에서 농축하여 메탄올을 제거하고, 잔사를 수성 HCl 로 산성화시키고 동결건조시켜 무색 고체를 수득했다. MS: 계산값 352 (MH+), 실측값 352 (MH+), 계산값 350 (M-H), 실측값 350 (M-H).
DCM (10 mL) 중 미정제 산의 현탁액에 PyBrop (811 mg, 1.74 mmol), 4-클로로페닐아민 (177 mg, 1.39 mmol) 및 DIPEA (0.5 mL, 2.84 mmol) 을 첨가했다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, CH2Cl2 (10 mL) 로 희석했다. 혼합물을 물 (10 mL) 및 식염수 (10 mL) 로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (Pet:EtOAc = 5:1 내지 2:1) 로 정제하여 생성물 (483 mg, 90%) 을 수득했다. MS: 계산값 461 (MH+), 실측값 461 (MH+).
실시예 46
Figure pct00133
rac -[2-(3-{4-[( 트란스 -3,4)-4-(4- 클로로 - 페닐카르바모일 )-1-(2,2,2- 트리플 루오로-에틸)- 피롤리딘 -3-일]- 페닐 }- 아크릴로일아미노 )- 페닐 ]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르. rac-(트란스-3,4)-4-(4-브로모-페닐)-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피롤리딘-3-카르복실산(4-클로로-페닐)-아미드 (483 mg, 1.05 mmol), (2-아크릴로일아미노-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (302 mg, 1.15 mmol), Pd2(dba)3 (28.8 mg, 0.03 mmol), P(o-톨릴)3 (38.4 mg, 0.12 mmol) 의 DMF (50 mL) 및 TEA (0.42 mL, 3 mmol) 중 혼합물을 섭씨 110 도에서 Ar 하에 밀봉된 관에서 4 시간 동안 가열했다. 냉각시킨 혼합물을 진공에서 농축하여 DMF 를 제거했다. 잔사를 실리카 겔 상의 크로마토그래피 (DCM:메탄올 = 40:1 내지 20:1) 로 정제하여 생성물을 수득했다 (580 mg, 86 %). MS: 계산값 643(MH+), 실측값 643 (MH+).
실시예 47
Figure pct00134
rac -(트란스-3,4)-4-{4-[2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-(2,2,2-트 리플 루오로-에틸)- 피롤리딘 -3- 카르복실산 (4- 클로로 - 페닐 )-아미드. rac-[2-(3-{4-[(트란스-3,4)-4-(4-클로로-페닐카르바모일)-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피롤리딘-3-일]-페닐}-아크릴로일아미노)-페닐]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (580 mg, 0.9 mmol) 의 DCM (6 mL) 중 용액에 트리플루오로 아세트산 (2 mL) 을 첨가하고 2 시간 동안 교반했다. 용매를 제거하고, 잔사를 TEA 로 염기성화하고, 예비-HPLC 로 정제했다. MS: 계산값 543 (MH+), 실측값 543 (MH+).
Figure pct00135
실시예 48
Figure pct00136
벤조[b]티오펜 -2,6-디카르복실산 2-에틸 에스테르 6- 메틸 에스테르. 4-포르밀-3-니트로-벤조산 메틸 에스테르 (14.1 g, 67.5 mmol), 메르캅토-아세트산 에틸 에스테르 (8.17 mL, 74.2 mmol) 및 칼륨 카르보네이트 (12.2 g, 87.7 mmol) 의 100 mL 의 무수 DMF 중 혼합물을 섭씨 50 도에서 약 6 시간 동안 가열했다. rt 로 냉각시킨 후, 혼합물을 얼음-물에 붓고, 혼합물을 약 40 분간 교반했다. 형성된 고체를 수집하고, 물로 세척하고 건조시켜 벤조[b] 티오펜-2,6-디카르복실산 2-에틸 에스테르-6-메틸 에스테르를 흐린색 고체로 수득했다 (16.1 g, 90.4%). MS: 계산값 265 (MH+), 실측값 265 (MH+).
Figure pct00137
실시예 49
Figure pct00138
벤조[b]티오펜 -2,6-디카르복실산 2-에틸 에스테르. 벤조[b]- 티오펜-2,6-디카르복실산 2-에틸 에스테르 6-메틸 에스테르(16.19 g, 61.26 mmol) 및 LiI (34.68 g, 259.11 mmol) 의 500 ml 무수 피리딘 중 혼합물을 3 일 동안 환류시켰다. rt 로 냉각 후, 혼합물을 얼음 물 2N HCl (1000 mL) 에 부었다. 고체를 수집하고, 물로 세척하고 건조시켰다. 고체를 메탄올로부터 결정화하여 벤조[b]티오펜-2,6-디카르복실산 2-에틸 에스테르를 흐린 고체로 수득했다 (11.65 g, 76%). MS: 계산값 251 (MH+), 실측값 251 (MH+).
Figure pct00139
실시예 50
Figure pct00140
6- 히드록시메틸 - 벤조[b]티오펜 -2- 카르복실산 에틸 에스테르. 벤조[b]티오펜-2,6-디카르복실산 2-에틸 에스테르 (332 mg, 1.32 mmol) 의 5 mL 의 무수 THF 중 용액에 섭씨 0 도에서 BH3 를 서서히 첨가했다. 결과로서 수득한 혼합물을 섭씨 0 도에서 30 분간, 그리고 rt 에서 밤새 교반되도록 했다. 섭씨 0 도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 1N HCl 로 급냉시켰다. 추가적인 120 mL 의 물을 첨가하고, THF 를 진공에서 제거했다. 고체를 여과하고, 물로 세척했다. 건조 후, 6-히드록시메틸-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르를 흐린 고체로 수득했다 (229 mg, 73.2%). MS: 계산값 237 (MH+), 실측값 237 (MH+).
Figure pct00141
실시예 51
Figure pct00142
6- 포르밀 - 벤조[b]티오펜 -2- 카르복실산 에틸 에스테르. 6-히드록시메틸-벤조[b]티오펜-2-디카르복실산 에틸 에스테르 (213 mg, 0.91 mmol) 의 5 mL 의 디클로로메탄 중 용액에 섭씨 0 도에서 MnO2 를 첨가했다. 상기 혼합물을 rt 에서 30 분간 교반되도록 하고, 이어서 셀라이트의 패드를 통해 여과했다. 여과액을 농축하고 건조시켜 6-포르밀-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르를 흐린 고체로 수득했다 (191 mg, 90.5%). MS: 계산값 235 (MH+), 실측값 235 (MH+).
Figure pct00143
실시예 52
Figure pct00144
6-(2- tert - 부톡시카르보닐 -비닐)- 벤조[b]티오펜 -2- 카르복실산 에틸 에스테르. tert-부틸 포스포노아세테이트 (1.7 g, 7.27 mmol) 의 THF (20 mL) 중 교반 용액에 n-부틸리튬 (1.6 M, 5 mL) 를 섭씨 -78 도로 냉각시키면서 첨가했다. 섭씨 -78 도에서 30 분간 교반 후, 상기 용액을 6-포르밀-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르 (1.83 g, 7.27 mmol) 의 용액에 첨가했다. 결과로서 수득한 용액을 섭씨 -78 도에서 30 분간 교반한 후, 실온으로 승온되도록 했다. 상기 용액을 다시 섭씨 -78 도로 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl 로 급냉시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 조합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 1.7 g (71%) 의 6-(2-tert-부톡시카르보닐-비닐)-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르를 수득했다. MS: 계산값 333 (MH+), 실측값 333 (MH+).
Figure pct00145
실시예 53
Figure pct00146
rac -( 트란스 -3,4)-1- tert -부틸-4-(2- 에톡시카르보닐 - 벤조[b]티오펜 -6-일)- 피 롤리딘-3- 카르복실산 tert -부틸 에스테르. 6-(2-tert-부톡시카르보닐-비닐)-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르 (740 mg, 2.3 mmol), 파라포름알데히드 (1 g) 및 N-tert-부틸-글리신 히드로클로라이드 (600 mg, 4.6 mmol) 의 무수 톨루엔 중 혼합물을 4 시간 동안 Dean-Stark 트랩의 보조 하에 환류시켜 형성된 물을 제거했다. 용매 제거 후, 에틸 아세테이트 중 잔사의 용액을 물, 식염수로 세척하고, 건조시까지 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 210 mg (24%) 의 원하는 생성물을 수득했다. MS: 계산값 432 (MH+), 실측값 432 (MH+).
Figure pct00147
실시예 54
Figure pct00148
rac -( 트란스 -3,4)-1- tert -부틸-4-(2- 에톡시카르보닐 - 벤조[b]티오펜 -6-일)- 피롤리딘 -3- 카르복실산. rac-(트란스-3,4)-1-tert-부틸-4-(2-에톡시카르보닐- 벤조[b]티오펜-6-일)-피롤리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.29 g, 3 mmol) 의 디클로로메탄 중 용액에 트리플루오로 아세트산 (6 ml, 26.9 mmol) 을 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 용매를 제거한 후, 잔사를 오일로 수득했다. MS: 계산값 376 (MH+), 실측값 376 (MH+).
실시예 55
Figure pct00149
rac -6-[( 트란스 -3,4)-1- tert -부틸-4-(4- 클로로 - 페닐카르바모일 )- 피롤리딘 -3-일]- 벤조[b]티오펜 -2- 카르복실산 에틸 에스테르. 1-tert-부틸-4-(2-에톡시카르보닐-벤조[b] 티오펜-6-일)-피롤리딘-3-카르복실산 (1.13 g, 3 mmol) 의 디클로로메탄 중 현탁액에 4-클로로아민 (419 mg, 3.3 mmol), EDCI (632 mg, 3.3 mmol) 및 HOBt (446 mg, 3.3 mmol) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 이어서, 상기 용액을 물, 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 수득한 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 rac-6-[(트란스-3,4)-1-tert-부틸-4-(4-클로로-페닐카르바모일)-피롤리딘-3-일]-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르 (1.31 g, 90%) 를 수득했다. MS: 계산값 485 (MH+), 실측값 485 (MH+).
실시예 56
Figure pct00150
rac -6-[( 트란스 -3,4)-1- tert -부틸-4-(4- 클로로 - 페닐카르바모일 )- 피롤리딘 -3-일]- 벤조[b]티오펜 -2- 카르복실산. rac-6-[(트란스-3,4)-1-tert-부틸-4-(4-클로로-페닐카르바모일)-피롤리딘-3-일]-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르 (1.31 g, 2.7 mmol) 의 혼합 용매 (에탄올:물 = 3:1) 중 혼합물에 칼륨 히드록시드 (226.8 mg, 4.05 mmol) 를 첨가했다. 이어서, 상기 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 1N HCl 를 첨가해 상기 용액의 pH 를 약 7 로 조정했다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔사를 건조시켰다. 추가 정제없이, 잔사를 후속 단계에 바로 사용했다. MS: 계산값 457 (MH+), 실측값 457 (MH+).
실시예 57
Figure pct00151
rac -( 트란스 -3,4)-4-[2-(2-아미노- 페닐카르바모일 )- 벤조[b]티오펜 -6-일]-1-tert-부틸- 피롤리딘 -3-카르복실산(4-클 로로 - 페닐 )-아미드. rac-6-[(트란스-3,4)-1-tert-부틸-4-(4-클로로-페닐카르바모일)-피롤리딘-3-일]-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (91.2 mg, 0.2 mmol) 의 디클로로메탄 중 현탁액에 순차적으로 1,2-페닐렌디아민, EDCI 및 HOBt 를 첨가했다. 이어서, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 미정제 혼합물을 예비 HPLC 로 정제하여 원하는 생성물을 수득했다 (55 mg, 50%). MS: 계산값 547 (MH+), 실측값 547 (MH+).
Figure pct00152
실시예 58
Figure pct00153
5- 브로모 -피리딘-1- 카르브알데히드. 5-브로모-2-요오도피리딘 (14.2 g, 50 mmol) 의 무수 THF (160 mL) 중 용액에 이소프로필마그네슘 (30 mL, 60 mmol) 을 섭씨 -20 도에서 N2 하에 첨가했다. 첨가 후, 반응 혼합물을 약 2 시간 동안 동일한 온도에서 교반하고, 이어서 온도를 섭씨 0 도 하에 유지하면서 DMF (5.11 g, 70 mmol) 를 첨가했다. 반응 온도는 rt 로 승온되도록 하고, 1 시간 동안 교반하고 포화 암모늄 클로라이드 (10 ml) 로 급냉시키고, 이어서 용액 pH 를 2.0 M HCl 을 이용해 7 내지 8 로 조정했다. 용매를 제거하고 에틸 아세테이트 (2 X 200 mL) 로 추출했다. 조합한 유기층을 식염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 8.5 g (90%) 의 황색 고체 생성물을 수득해, 추가 정제없이 후속 단계에 바로 사용했다. MS: 계산값 186 (MH+), 실측값 186 (MH+).
실시예 59
Figure pct00154
3-(5- 브로모 -피리딘-2-일)-아크릴산 에틸 에스테르. 트리에틸 포스포노 아세테이트 (10.2 g, 45.7 mmol), Et3N (7 mL, 50.3 mmol) 및 리튬 브로마이드 (4.3 g, 50.3 mol) 의 MeCN (120 mL) 중 용액에 5-브로모-피리딘-2-카르브알데히드 (8.5 g, 45.7 mmol) 를 첨가했다. 상기 혼합물을 밤새 실온에서 교반했다. LC-MS 는 반응이 종료되었음을 표시했고, 물 (10 mL) 로 급냉시켰다. 과량의 MeCN 를 진공에서 제거하고, 이어서 잔류 혼합물을 EtOAc (2 x 100 mL) 로 추출했다. 조합한 유기층을 식염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (PE: EtOAc = 5:1) 로 정제하여 7.8 g (67%) 의 황색 고체 생성물을 수득했다. MS: 계산값 256 (MH+), 실측값 256 (MH+).
실시예 60
Figure pct00155
rac -( 트란스 -3,4)-4-(5- 브로모 -피리딘-2-일)-1- 메틸 - 피롤리딘 -3- 카르복실산 에틸 에스테르. 3-(5-브로모-피리딘-2-일)-아크릴산 에틸 에스테르 (3 g, 11.7 mmol) 및 파라포름알데히드 (4.22 g, 140.4 mol) 의 톨루엔 (200 mL) 중 용액에 사르코신 (2.1 g, 23.4 mmol) 을 첨가했다. 상기 혼합물을 환류까지 4 시간 동안Dean-stark 트랩을 이용해 가열해 반응물에 형성된 물을 제거했다. LC-MS 는 반응이 완결되었음을 표시했다. 냉각 후, 용액을 여과하고, 고체를 EtOAc (2 x 50 mL) 로 세척했다. 조합한 유기층을 물 및 식염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 3:1) 로 정제하여 2.8 g (77%) 의 백색 고체 생성물을 수득했다. MS: 계산값 313 (MH+), 실측값 313 (MH+).
실시예 61
Figure pct00156
rac -(트란스-3,4)-4-{5-[2-(2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -페닐카르바모일)-비닐]-피리딘- 2-일}-1- 메틸 - 피롤리딘 -3- 카르복실산 에틸 에스테르. rac-(트란스-3,4)-4-(5-브로모-피리딘-2-일)-1-메틸-피롤리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (2.1 g , 6.7 mmol) 의 건조시킨 DMF (50 ml) 중 용액에 2-아크릴로일아미노-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (2.1 g, 8.05 mmol), 트리스-o-톨릴포스핀 (0.41 g, 1.34 mmol), Pd2(dba)3 (0.62 g, 0.67 mmol) 및 Et3N (2.7 g, 26.8 mmol) 를 첨가했다. 결과로서 수득한 혼합물을 3 시간 동안 섭씨 100 도에서 아르곤 하에 교반했다. 냉각 후, 혼합물을 여과하고, 용매를 제거하고, EtOAc (100 ml) 로 희석하고, 물 및 식염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 증발시켜 오일을 수득했다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (PE: EtOAc = 1:1) 로 정제하여 2.5 g (75%) 의 백색 고체 생성물을 수득했다. MS: 계산값 495 (MH+), 실측값 495 (MH+).
실시예 62
Figure pct00157
rac -( 트란스 -3,4)-4-{5-[2-(2- tert - 부톡시카르보닐아미노 - 페닐카르바모일 )-비닐]-피리딘-2-일}-1- 메틸 - 피롤리딘 -3- 카르복실산 . rac-(트란스-3,4)-4-{5-[2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-페닐카르바모일)-비닐]-피리딘-2-일}-1-메틸-피롤리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (2.5 g, 5 mmol) 의 THF/H2O (45 mL/15 mL) 중 용액에 LiOH 모노히드레이트 (1.05 g, 25 mmol) 를 첨가했다. 상기 혼합물을 약 5 시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 증발시켜 대부분의 THF 를 제거했다. 수용액을 2 N HCl 로 pH 6 내지 7 까지 산성화시키고, 이어서 에틸 아세테이트 (3 X 70 mL) 로 추출했다. 조합한 유기층을 식염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 2.0 g (85.6%) 의 황색 고체 생성물을 수득했다. MS: 계산값 467 (MH+), 실측값 467 (MH+).
실시예 63
Figure pct00158
rac -2-(3-{6-[( 트란스 -3,4)-4-(4- 플루오로 - 페닐카르바모일 )-1- 메틸 - 피롤리딘 -3-일]-피리딘-3-일}- 아크릴로일아미노 )- 페닐 ]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르. rac-(트란스-3,4)-4-{5-[2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-페닐카르바모일)-비닐]-피리딘-2-일}-1-메틸-피롤리딘-3-카르복실산 (350 mg, 0.75 mmol), 4-플루오로페닐아민 (100 mg, 0.9 mmol) 및 Et3N (227 mg, 2.25 mol) 의 CH2Cl2 (50 mL) 중 용액에 HATU (430 mg, 1.125 mmol) 를 첨가했다. 상기 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 이어서 CH2Cl2 (50 mL) 로 희석하고, NaHCO3 포화 수용액, 물 및 식염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 증발시켜 0.23 g (54%) 의 황색 고체를 수득했다. MS: 계산값 560 (MH+), 실측값 560 (MH+).
실시예 64
Figure pct00159
rac -( 트란스 -3,4)-4-{5-[2-(2-아미노- 페닐카르바모일 )-비닐]-피리딘-2-일}-1-메틸- 피롤리딘 -3- 카르복실산(4-플루오로 - 페닐 )-아미드. rac-2-(3-{6-[(트란스-3,4)-4-(4-플루오로-페닐카르바모일)-1-메틸-피롤리딘-3-일]-피리딘-3-일}-아크릴로일아미노)-페닐]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (168 mg, 0.3 mmol) 의, MeOH 중 2 N HCl (10 mL) 중의 용액을 4 시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서, 용액의 pH 를 NaHCO3 용액을 이용해 8 내지 9 로 조정했다. 이어서, 상기 혼합물을 물 (50 mL) 로 희석하고, EtOAc (2 x50 mL) 로 추출했다. 조합한 유기층을 식염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 미정제 생성물을 예비 HPLC 로 정제하여 황색 고체 생성물을 수득했다. MS: 계산값 460 (MH+), 실측값 460 (MH+).
Figure pct00160
하기 표에 기재된 실시예 64-2 내지 64-3 은, 표 15 에 나타낸 적당한 출발 재료를 이용하여, 각각 실시예 36 및 실시예 64 에 기재된 합성 방법과 유사한 방법으로 제조했다.
표 15 실시예 64-2 내지 64-3 에 대한 구조 및 출발 재료
Figure pct00161
표 16 실시예 64-2 내지 64-3 에 대한 NMR 데이터
Figure pct00162
실시예 65
Figure pct00163
5- 브로모 -2-[1,3] 디옥솔란 -2- 일피리딘. 5-브로모피리딘-2-알데히드 (3.72 g, 20 mmol) 의 톨루엔 (60 mL) 중 용액에 TsOH 모노히드레이트 (190 mg, 1 mmol) 및 에탄-1,2-디올 (2.48 g, 40 mmol) 을 첨가했다. 상기 혼합물을 환류까지 6 시간 동안 가열했다. 용매를 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 중탄산나트륨 및 식염수로 세척했다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 농축하여 미정제 생성물을 수득했다. MS: 계산값 230 (MH+), 실측값 230 (MH+).
실시예 66
Figure pct00164
에틸 3-(2-[1,3]- 디옥솔란 - 피리디닐 )- 아크릴레이트. 5-브로모-2-[1,3]디옥솔란-2-일피리딘 (460 mg, 2.0 mmol) 의 DMF (10 mL) 중 용액에 에틸 아크릴레이트 (240 mg, 2.4 mmol), Pd2(dba)3 (183 mg, 0.2 mmol), 트리스-o-톨릴포스핀 (122 mg, 0.4 mmol) 및 Et3N (606 mg, 6 mmol) 을 첨가했다. 상기 혼합물을 섭씨 110 도에서 3 시간 동안 질소의 보호 하에 가열했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 식염수로 세척했다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 농축했다. 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 순수한 생성물을 수득했다. MS: 계산값 250 (MH+), 실측값 250 (MH+).
실시예 67
Figure pct00165
rac -( 트란스 -3,4)-4-(6-[1,3] 디옥솔란 -2-일-피리딘-3-일)-1- 메틸 - 피롤리딘 -3-카 르복실 산 에틸 에스테르. 에틸 3-{2-[1,3]-디옥솔란-피리디닐}-아크릴레이트 (6 g, 24 mmol) 의 톨루엔 (600 mL) 중 용액에 N-메틸글리신 (10.7 g, 120 mmol) 및 파라포름알데히드 (14.4 g, 480 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 환류까지 6 시간 동안 가열했다. 냉각시킨 후, 용매를 제거하고 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 순수한 생성물을 수득했다. MS: 계산값 307 (MH+), 실측값 307 (MH+).
실시예 68
Figure pct00166
rac -(트란스-3,4)-4-(6- 포르밀-피리딘- 3- 일 )-1-메틸-피롤리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르. rac-(트란스-3,4)-4-(6-[1,3]디옥솔란-2-일-피리딘-3-일)-1-메틸-피롤리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (612 mg, 2 mmol) 의 DMSO/H2O (12 mL/4 mL) 중 용액에 LiCl (509 mg, 12 mmol) 를 첨가했다. 상기 혼합물을 마이크로파 관에 밀봉하고 마이크로파 조건 하에 섭씨 150 도에서 10 분간 가열했다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 식염수로 세척했다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 농축했다. 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 순수한 생성물을 수득했다. MS: 계산값 263 (MH+), 실측값 263 (MH+).
실시예 69
Figure pct00167
rac -(트란스-3,4)-4-[6-(2- tert - 부톡시카르보닐 -비닐)-피리딘-3- 일 ]-1-메틸-피롤리딘-3- 카르복실산 에틸 에스테르. rac-(트란스-3,4)-4-(6-포르밀-피리딘-3-일)-1-메틸-피롤리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (1.31 g, 5 mmol) 의 THF (35 mL) 중 용액에 디에틸 tert-부틸 포스포아세테이트 (1.78 g, 7 mmol) 를 rt 에서 첨가했다. n-부틸리튬 (4 mL, 8 mmol) 을 상기 용액에 섭씨 -78 도에서 적가했다. 상기 용액을 섭씨 0 도로 서서히 승온시키고, 섭씨 0 도에서 2 시간 동안 교반했다. 반응물을 포화 암모늄 클로라이드로 급냉시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기층을 식염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 농축하고, 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 순수한 생성물을 수득했다. MS: 계산값 361 (MH+), 실측값 361 (MH+).
실시예 70
Figure pct00168
rac -( 트란스 -3,4)-4-[6-(2- tert - 부톡시카르보닐 -비닐)-피리딘-3-일]-1- 메틸 -피롤리딘-3- 카르복실산 . rac-(트란스-3,4)-4-[6-(2-tert-부톡시카르보닐-비닐)-피리딘-3-일]-1-메틸-피롤리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (500 mg, 1.39 mmol) 의 THF (9 mL) 중 용액에 리튬 히드록시드 모노히드레이트 (234 mg, 5.56 mmol) 및 물 (3 mL) 을 첨가했다. 혼합물을 rt 에서 3 시간 동안 교반했다. 용액을 pH=6 내지 7 로 중화했다. 용매를 제거하고, 잔사를 후속 단계에 바로 사용했다. MS: 계산값 333 (MH+), 실측값 333 (MH+).
실시예 71
Figure pct00169
rac -3-{5-[( 트란스 -3,4)-4-(4- 클로로 - 페닐카르바모일 )-1- 메틸 - 피롤리딘 -3-일]-피리딘-2-일}-아크릴산 tert -부틸 에스테르. rac-(트란스-3,4)-4-[6-(2-tert-부톡시카르보닐-비닐)-피리딘-3-일]-1-메틸-피롤리딘-3-카르복실산 (430 mg, 1.3 mmol) 의 디클로로메탄 (10 mL) 중 용액에 HATU (990 mg, 2.6 mmol), Et3N (525 mg, 5.2 mmol), 4-클로로아닐린 (249 mg, 1.95 mmol) 를 첨가했다. 상기 혼합물을 rt 에서 24 시간 동안 교반했다. 용매를 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기층을 식염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 순수한 생성물을 수득했다. MS: 계산값 442 (MH+), 실측값 442 (MH+).
실시예 72
Figure pct00170
rac -3-{5-[( 트란스 -3,4)-4-(4- 클로로 - 페닐카르바모일 )-1- 메틸 - 피롤리딘 -3-일]-피리딘-2-일}-아크릴산. rac-3-{5-[(트란스-3,4)-4-(4-클로로-페닐카르바모일)-1-메틸-피롤리딘-3-일]-피리딘-2-일}-아크릴산 tert-부틸 에스테르 (172 mg, 0.5 mmol) 의 디클로로메탄 (5 mL) 중 용액에 트리플루오로 아세트산 (570 mg, 5 mmol) 을 섭씨 0 도에서 첨가했다. 용액을 rt 로 승온시키고 2 시간 동안 교반햇다. 용매를 감압 하에 제거하여 미정제 생성물을 수득해 후속 단계에 바로 사용했다. MS: 계산값 386 (MH+), 실측값 386 (MH+).
실시예 73
Figure pct00171
rac -(트란스-3,4)-4-{6-[2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-피리딘-3- 일 }-1-메틸- 피롤리딘 -3-카르복실산(4-클 로로 - 페닐 )-아미드. rac-3-{5-[(트란스-3,4)-4-(4-클로로-페닐카르바모일)-1-메틸-피롤리딘-3-일]-피리딘-2-일}-아크릴산 (54 mg, 0.14 mmol) 의 디클로로메탄 (3 mL) 중 용액에 1,2-디아미노벤젠(46 mg, 0.42 mmol), HATU (80 mg, 0.21 mmol), Et3N ( 85 mg, 0.84 mmol) 을 첨가했다. 상기 혼합물을 rt 에서 12 시간 동안 교반했다. 용매를 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 용매를 식염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 농축하여 잔사를 수득해 예비 HPLC 로 정제해 순수한 생성물을 수득했다. MS: 계산값 476 (MH+), 실측값 476 (MH+).
Figure pct00172
하기 실시예 73-2 은 실시예 70 및 4-플루오로-아닐린 (시판하여 입수가능) 으로 출발하여 실시예 73 에 상기 기재된 합성 방법과 유사한 방법으로 제조했다.
실시예 73-2
Figure pct00173
Figure pct00174
실시예 74
Figure pct00175
5- 브로모 -1-피리미딘- 카르복실산 메틸 에스테르. 5-브로모-2-피리미딘 카르복실산 (6 g, 29.6 mmol) 의 MeOH (300 mL) 중 용액에 Et3N (5.98 g, 59.2 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 섭씨 0 도로 냉각시키고, 술포닐 클로라이드 (5.3 g, 44.4 mmol) 를 용액에 적가했다. 적가 후, 혼합물을 rt 에서 12 시간 동안 교반했다. 용매를 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기층을 중탄산나트륨, 식염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 제거하여 순수한 생성물을 수득했다. MS: 계산값 217 (MH+), 실측값 217 (MH+).
실시예 75
Figure pct00176
3-(5- 브로모 -피리미딘-2-일)-아크릴산 tert -부틸 에스테르. 5-브로모-2-피리미딘-카르복실산 메틸 에스테르 (8 g, 36.9 mmol) 의 디클로로메탄 (100 mL) 중 용액에 톨루엔 중 1 M DIBAL-H 용액 (40.6 ml, 40.6 mmol) 을 섭씨 -78 도에서 첨가했다. 혼합물을 동일한 온도에서 3 시간 동안 교반했다.
디에틸 tert-부틸 포스포노아세테이트 (11.2 g, 44.3 mmol) 의 THF (60 mL) 중 용액에 2.5 M n-부틸리튬 용액 (17.8 ml, 44.3 mmol) 을 섭씨 -78 도에서 적가했다. 적가 후, 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 상기 알데히드 용액에 섭씨 -78 도에서 첨가하고, 결과로서 수득한 혼합물을 추가 3 시간 동안 교반했다. 암모늄 클로라이드 포화 용액을 상기 용액에 첨가하여 반응을 급냉시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기층을 식염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 농축시키고, 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 순수한 생성물을 수득했다. MS: 계산값 285 (MH+), 실측값 285 (MH+).
실시예 76
Figure pct00177
rac -( 트란스 -3,4)-4-(5- 브로모 -피리미딘-2-일)-1- 메틸 - 피롤리딘 -3- 카르복실산 tert -부틸 에스테르. 3-(5-브로모-피리미딘-2-일)-아크릴산 tert-부틸 에스테르 (3.5 g, 12.3 mmol) 의 톨루엔 중 용액에 N-메틸글리신 (5.5 g, 61.5 mmol), 파라포름알데히드 (7.4 g, 246 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 환류까지 6 시간 동안 가열했다. 용매를 제거하고, 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 순수한 생성물을 수득했다. MS: 계산값 342 (MH+), 실측값 342 (MH+).
실시예 77
Figure pct00178
rac -( 트란스 -3,4)-4-(5- 브로모 -피리미딘-2-일)-1- 메틸 - 피롤리딘 -3- 카르복실산. rac-(트란스-3,4)-4-(5-브로모-피리미딘-2-일)-1-메틸-피롤리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (172 mg, 0.5 mmol) 의 무수 디클로로메탄 (5 mL) 중 용액에 트리플루오로 아세트산 (570 mg, 5 mmol) 을 섭씨 0 도에서 첨가했다. 혼합물을 rt 에서 3 시간 동안 교반했다. 용매를 제거하여 미정제 생성물을 수득했다. MS: 계산값 286 (MH+), 실측값 286 (MH+).
실시예 78
Figure pct00179
rac -( 트란스 -3,4)-4-(5- 브로모 -피리미딘-2-일)-1- 메틸 - 피롤리딘 -3-카르복실산(4-클 로로 - 페닐 )-아미드. rac-(트란스-3,4)-4-(5-브로모-피리미딘-2-일)-1-메틸-피롤리딘-3-카르복실산 (0.5 mmol) 의 무수 디클로로메탄 (5 mL) 중 용액에 Et3N (303 mg, 3 mmol), 4-클로로아닐린 (96 mg, 0.75 mmol), HATU (285 mg, 0.75 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 rt 에서 12 시간 동안 교반했다. 용매 제거 후, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 식염수로 세척했다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 농축하여 미정제 생성물을 수득해, 크로마토그래피로 정제하여 순수한 생성물을 수득했다. MS: 계산값 395 (MH+), 실측값 395 (MH+).
실시예 79
Figure pct00180
rac -[2-(3-{2-[( 트란스 -3,4)-4-(4- 클로로 - 페닐카르바모일 )-1- 메틸 - 피롤리딘 -3-일]-피리미딘-5-일}- 아크릴로일아미노 )- 페닐 ]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르. rac-(트란스-3,4)-4-(5-브로모-피리미딘-2-일)-1-메틸-피롤리딘-3-카르복실산(4-클로로-페닐)-아미드 (220 mg, 0.56 mmol) 의 DMF (10 mL) 중 용액에 아릴아미드 (160 mg, 0.61 mmol), Et3N (170 mg, 1.68 mmol), Pd2(dba)3 (52 mg, 0.056 mmol), 트리스-o-톨릴포스핀 (34 mg, 0.112 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 섭씨 110 도에서 3 시간 동안 가열했다. 용매를 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기층을 식염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 순수한 생성물을 수득했다. MS: 계산값 577 (MH+), 실측값 577 (MH+).
실시예 80
Figure pct00181
rac -( 트란스 -3,4)-4-{5-[2-(2-아미노- 페닐카르바모일 )-비닐]-피리미딘-2-일}-1-메틸- 피롤리딘 -3- 카르복실산 (4- 클로로 - 페닐 )-아미드. rac-[2-(3-{2-[(트란스-3,4)-4-(4-클로로-페닐카르바모일)-1-메틸-피롤리딘-3-일]-피리미딘-5-일}-아크릴로일아미노)-페닐]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (270 mg, 0.47 mmol) 의 무수 디클로로메탄 (20 mL) 중 용액에 트리플루오로 아세트산 (2 mL) 을 섭씨 0 도에서 첨가했다. 혼합물을 rt 에서 3 시간 동안 교반했다. 용매를 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기층을 중탄산나트륨, 식염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 예비 HPLC 로 정제하여 순수한 생성물을 수득했다. MS: 계산값 477 (MH+), 실측값 477 (MH+).
Figure pct00182
하기의 실시예 80-2 은, 실시예 77, 4-플루오로-아닐린 (시판하여 입수가능), 및 (2-아크릴로일아미노-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르로 출발하여, 실시예 80 에 대해 상기 기재된 합성 방법과 유사한 방법으로 제조했다.
실시예 80-2
Figure pct00183
Figure pct00184
실시예 81
Figure pct00185
3-(4- 브로모 -2- 플루오로 - 페닐 )-아크릴산. 4-브로모-2-플루오로벤즈알데히드(12.4 g, 61 mmol), 말론산 (12.7 g, 122 mmol) 및 4-디메틸아미노 피리딘 (0.75 g, 6.1 mmol) 의 20 mL 의 DMF 중 혼합물을 섭씨 100 도에서 2 시간 동안 가열했다. 냉각 후, 반응 혼합물을 300 mL 물로 희석하고, 여과했다. 고체를 수집하고, 헥산으로 분쇄했다. 고체를 수집하고, 진공에서 건조시켜 12.7 (85%) 의 백색 고체를 수득했다. MS: 계산값 243 (M-H), 실측값 243 (M-H).
실시예 82
Figure pct00186
3-(4- 브로모 -2- 플루오로 - 페닐 )-N-(4- 클로로 - 페닐 )- 아크릴아미드 . 3-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-아크릴산 (12.7 g, 52 mmol), 4-클로로아닐린 (9.9 g, 78 mmol), HOBt (10.5 g, 78 mmol) and EDCI (15.0 g, 78 mmol) 의 200 mL 의 디클로로메탄 중 혼합물을 밤새 환류시키고, 결과로서 수득한 혼합물을 1 M NaOH 용액, 물 및 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축했다. EtOAc/헥산으로부터의 잔사의 재결정화로 15 g (82%) 의 백색 고체를 수득했다. MS: 계산값 354 (MH+), 실측값 354 (MH+).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz), 7.75 (d, 1H, J= 15.6 Hz), 7.60 (d, 2H, J= 8.8 Hz), 7.48 (s, 1H), 7.32-7.38 (m, 5H, J= 7.6 Hz), 6.70 (d, 1H, J= 15.6 Hz).
실시예 83
Figure pct00187
rac -( 트란스 -3,4)-4-(4- 브로모 -2- 플루오로 - 페닐 )-1- 메틸 - 피롤리딘 -3-카르복실산(4- 클로로 - 페닐 )-아미드. 파라포름알데히드 (15.3 g, 0.51 mol) 및 3-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-N-(4-클로로-페닐)-아크릴아미드 (15 g, 42.5 mmol) 의 혼합물을 환류 하에 톨루엔 (150 mL) 중에서 가열하고, 사르코신 (15.2 g, 170 mmol, 4.0 당량) 을 4 시간에 걸쳐 4 부로 첨가하고, 형성된 H2O 는 Dean-Stark 트랩의 보조로 제거했다. 4 시간 후, 냉각된 혼합물을 여과했다. 여과액을 농축하고, 잔사를 디클로로메탄-메탄올로 용출하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 7.0 g 의 4-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-1-메틸-피롤리딘-3-카르복실산(4-클로로-페닐)-아미드를 수득했다. 수율은 40%. MS: 계산값 411 (MH+), 실측값 411 (MH+).
Figure pct00188
실시예 84
Figure pct00189
rac -[2-(3-{4-[( 트란스 -3,4)-4-(4- 클로로 - 페닐카르바모일 )-1- 메틸 - 피롤리딘 -3-일]-3- 플루오로 - 페닐 }- 아크릴로일아미노 )- 페닐 ]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르. rac-(트란스-3,4)-4-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-1-메틸-피롤리딘-3-카르복실산(4-클로로-페닐)-아미드 (7.0 g, 17.1 mmol), (2-아크릴로일아미노-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (4.7 g, 18 mmol), Pd2(dba)3 (1.25 g, 1.4 mmol), P(o-톨릴)3 (0.83 g, 2.7 mmol) 의 DMF (80 mL) 및 TEA (12 mL, 85.5 mmol) 중 혼합물을 섭씨 100 도에서 N2 하에 밀봉된 관에서 3 시간 동안 교반했다. 냉각된 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배했다. 유기상을 건조시키고 농축했다. 잔사를 디클로로메탄으로 용출하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 7.0 g 의 [2-(3-{4-[4-(4-클로로-페닐카르바모일)-1-메틸-피롤리딘-3-일]-3-플루오로-페닐}-아크릴로일아미노)-페닐]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 수득하고, 수율은 69% 였다. MS: 계산값 593 (MH+), 실측값 593 (MH+).
실시예 85
Figure pct00190
rac -(트란스-3,4)-4-{4-[2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-2-플루오로-페닐}-1- 메틸 - 피롤리딘 -3- 카르복실산 (4- 클로로 - 페닐 )-아미드. rac-[2-(3-{4-[(트란스-3,4)-4-(4-클로로-페닐카르바모일)-1-메틸-피롤리딘-3-일]-3-플루오로-페닐}-아크릴로일아미노)-페닐]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (7.0 g, 11.8 mmol) 를 50 mL HCl/MeOH (1.25 M) 에 용해시키고 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 NH3/EtOH 용액으로 중화하고, 예비-HPLC 로 정제하여 3.65 g 의 rac-(트란스-3,4)-4-{4-[2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-2-플루오로-페닐}-1-메틸-피롤리딘-3-카르복실산(4-클로로-페닐)-아미드를 수율 63% 로 수득했다. MS: 계산값 493 (MH+), 실측값 493 (MH+).
Figure pct00191
하기 표에 기재된 화합물 85-2 내지 85-9 는 표 17 에 나타낸 바와 같은 유사체 2-플루오로-페닐 중간체 및 기타 출발 재료를 이용하여 상기 실시예 (표 17 에 나타낸 바와 같음) 에 대해 기재된 합성 방법과 유사한 방법으로 제조했다.
표 17 실시예 85-2 내지 85-9 에 대한 구조, 출발 재료 및 방법 주
Figure pct00192
Figure pct00193
Figure pct00194
표 18 실시예 85-2 내지 85-9 에 대한 NMR 데이터
Figure pct00195
Figure pct00196
실시예 86
Figure pct00197
4- 브로모 -3- 플루오로 -벤조산 메틸 에스테르. 4-브로모-3-플루오로-벤조산 (5.0 g, 22.9 mmol) 의 MeOH (60 mL) 중 용액에 티오닐 클로라이드 (10 mL) 를 첨가했다. 출발 재료가 소진될 때까지 상기 혼합물을 약 5 시간 동안 섭씨 80 도에서 가열하고, 이어서 진공에서 증발시켜 백색 고체 생성물을 수득했다 (5.3 g, 100%).
실시예 87
Figure pct00198
(4- 브로모 -3- 플루오로 - 페닐 )-메탄올. 4-브로모-3-플루오로-벤조산 메틸 에스테르 (5.3 g, 22.9 mmol) 의 무수 THF (60 mL) 중 용액에 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (30 mL) 를 적가했다. 출발 재료가 소진될 때까지 상기 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 포화 칼륨 타르트레이트 용액으로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출했다 (3 X 50 mL). 조합한 유기층을 식염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 백색 고체 생성물을 수득했다 (4.3 g, 92%).
실시예 88
Figure pct00199
4- 브로모 -3- 플루오로 - 벤즈알데히드 . (4-브로모-3-플루오로-페닐)-메탄올 (4.3 g, 21 mmol) 의 CHCl3 (50 mL) 중 용액에 이산화망간 (18.7 g, 210 mmol) 을 첨가하고, 출발 재료가 소진될 때까지 결과로서 수득한 혼합물을 밤새 실온에서 교반했다. 여과 후, 여과액을 진공에서 농축하여 생성물을 수득했다 (2.3 g, 55%).
실시예 89
Figure pct00200
3-(4- 브로모 -3- 플루오로 - 페닐 )-아크릴산 에틸 에스테르. (카르브에톡시메틸렌)-트리페닐포스포란 (4.2 g, 12 mmol) 의 CH2Cl2 중 용액에 섭씨 10 도에서 4-브로모-3-플루오로-벤즈알데히드 (2.3 g, 11.4 mmol) 를 30 분에 걸쳐 적가했다. 출발 재료가 소진될 때까지 상기 혼합물을 실온에서 45 분 더 교반하고, 이어서 용매를 진공에서 제거했다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제해 (PET:EtOAc = 1:1), 원하는 생성물을 수득했다 (2.69 g, 87%).
실시예 90
Figure pct00201
rac -( 트란스 -3,4)-4-(4- 브로모 -3- 플루오로 - 페닐 )-1- 메틸 - 피롤리딘 -3- 카르복 실산 에틸 에스테르. 4-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-아크릴산 에틸 에스테르 (2.69 g, 10.4 mmol), 사르코신 (1.424 g, 20 mmol) 및 파라포름알데히드 (3 g, 100 mmol) 및 3 옹스트롬 분자체의 무수 톨루엔 중 혼합물을 Ar 하에 4 시간 동안, 물 제거를 위한 Dean-Stark 트랩의 보조와 함께 환류했다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고 여과했다. 고체를 에틸 아세테이트로 세척했다. 조합한 여과액을 진공에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 수득했다 (1.3 g, 40 %).
실시예 91
Figure pct00202
rac -( 트란스 -3,4)-4-{4-[2-(2- tert - 부톡시카르보닐아미노 - 페닐카르바모일 )-비닐]-3- 플루오로 - 페닐 }-1- 메틸 - 피롤리딘 -3- 카르복실산 에틸 에스테르. rac-(트란스-3,4)-4-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-1-메틸-피롤리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (1.3 g, 4 mmol), Pd2(dba)3 (183 mg, 0.2 mmol), 트리-(o-톨릴)포스핀 (72.8 mg, 0.2 mmol) 및 Et3N (2 mL) 의 DMF (15 mL) 중 용액에 (2-아크릴로일아미노-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.07 g, 4.1 mmol) 를 첨가했다. 출발 재료가 소진될 때까지 상기 혼합물을 섭씨 100 도에서 4 시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 여과했다. 용액을 물 (30 mL) 에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출했다 (3 X 3O mL). 조합한 유기층을 식염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (PET:EtOAc = 1:1) 로 정제하여 황색 고체 생성물을 수득했다 (1.33 g, 67%). MS: 계산값 512 (MH+), 실측값 512 (MH+).
실시예 92
Figure pct00203
rac -( 트란스 -3,4)-4-{4-[2-(2- tert - 부톡시카르보닐아미노 - 페닐카르바모일 )-비닐]-3- 플루오로 - 페닐 }-1- 메틸 - 피롤리딘 -3- 카르복실산. rac-(트란스-3,4)-4-{4-[2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1메틸-피롤리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (1.3 g, 2.68 mmol) 의 MeOH/H2O (10 mL/10 mL) 중 용액에 리튬 히드록시드 모노 히드레이트 (504 mg, 12.0 mmol) 를 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 증발시켜 대부분의 MeOH 를 제거했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다 (3 X 30 mL). 조합한 유기층을 식염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 증발시켜, 황색 고체 생성물을 수득했다 (1.2 g, 93%). MS: 계산값 484 (MH+), 실측값 484 (MH+).
실시예 93
Figure pct00204
rac -[2-(3-{2- 플루오로 -[( 트란스 -3,4)-4-(4- 플루오로 - 페닐카르바모일 )-1- 메 틸- 피롤리딘 -3-일]- 페닐 }- 아크릴로일아미노 )- 페닐 ]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르. 4-{4-[2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-페닐카르바모일)-비닐]-3-플루오로-페닐}-1-메틸-피롤리딘-3-카르복실산 (300 mg, 0.52 mmol), HATU (217.7 mg, 0.572 mmol) 및 Et3N (115.4 mg, 1.143 mmol) 의 DMF (IO mL) 중 용액에 4-플루오로아닐린 (63.4 mg, 0.572 mmol) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하고, 디클로로메탄 (10 mL) 으로 희석했다. 유기 용액을 물 (10 mL) 및 식염수 (10 mL) 로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켜 연황색 잔사를 수득해, 추가 정제없이 후속 단계에서 사용했다.
실시예 94
Figure pct00205
rac -( 트란스 -3,4)-4-{4-[2-(2-아미노- 페닐카르바모일 )-비닐]-3- 플루오로 - 페 닐}-1- 메틸 - 피롤리딘 -3- 카르복실산(4-플루오로 - 페닐 )-아미드. 메탄올 중 염산 (1.25 M, 5 mL) 을 rac-[2-(3-{4-[(트란스-3,4)-4-(4-플루오로-페닐카르바모일)-1-메틸-피롤리딘-3-일]-페닐}-아크릴로일아미노)-페닐]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 잔사에 첨가하고, 결과로서 수득한 혼합물을 3 시간 동안 교반하고, NaHCO3 를 반응 혼합물에 첨가했다. 고체의 여과 후, 미정제 혼합물을 예비 HPLC 로 정제해 연황색 고체를 수득했다. MS: 계산값 (MH+) 477, 실측값 (MH+) 477.
Figure pct00206
하기의 실시예 94-2 는 실시예 92 및 출발 재료로서의 4-클로로-아닐린 (시판하여 입수가능) 를 이용하여 실시예 94 에 대해 상기 기재된 합성 방법과 유사한 방법으로 제조했다.
실시예 94-2
Figure pct00207
Figure pct00208
실시예 95
Figure pct00209
3-(4- 브로모 -2,6- 디플루오로 - 페닐 )-아크릴산 에틸 에스테르. 4-브로모-2,6-디플루오로-벤즈알데히드 (1 g, 4.5 mmol), (카르브에톡시메틸렌)-트리페닐-포스포란 (2 g, 5.7 mmol) 의 30 mL 의 톨루엔 중 혼합물을 환류에서 6 시간 동안 가열하고, 건조시까지 증발시켰다. 고체를 200 mL 의 석유 에테르 중에서 교반하고, 여과했다. 여과액을 증발시켜 생성물을 오일로 수득했다 (1.2 g, 수율 91%).
실시예 96
Figure pct00210
rac -( 트란스 -3,4)-4-(4- 브로모 -2,6- 디플루오로 - 페닐 )-1- 메틸 - 피롤리딘 -3- 카르복실산 에틸 에스테르. 사르코신 (1.3 g, 14.6 mmol), 파라포름알데히드 (3 g, 100 mmol), 및 3-(4-브로모-2,6-디플루오로-페닐)-아크릴산 에틸 에스테르 (1.2 g, 4.1 mmol) 의 톨루엔 (50 mL) 중 혼합물을 환류 하에 가열하고, 생성된 H2O 는 Dean-Stark 트랩의 보조로 제거했다. 6 시간 후, 냉각시킨 혼합물을 여과했다. 여과액을 농축하고, 잔사를 헥산-EtOAc 로 용출시키는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 1.2 g 의 생성물을 수득했다 (수율은 85%).
실시예 97
Figure pct00211
rac -( 트란스 -3,4)-4-{4-[2-(2- tert - 부톡시카르보닐아미노 - 페닐카르바모일 )-비닐]-2,6- 디플루오로 - 페닐 }-1- 메틸 - 피롤리딘 -3- 카르복실산 메틸 에스테르. rac-(트란스-3,4)-4-(4-브로모-2,6-디플루오로-페닐)-1-메틸-피롤리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (1.2 g, 3.5 mmol), (2-아크릴로일아미노-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1 g, 3.8 mmol), Pd2(dba)3 (100 mg, 0.01 mmol), P(o-톨릴)3 (100 mg, 0.33 mmol) 의 DMF (15 mL) 및 TEA (2 mL, 66 mmol) 중 혼합물을 섭씨 110 도에서 N2 하에 밀봉된 관 내에서 밤새 교반했다. LC-MS 는 상기 반응이 완결되었음을 표시했다. 냉각된 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배했다. 유기상을 건조시키고 농축했다. 잔사를 디클로로메탄으로 용출시키는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 1.3 g 의 생성물을 수득했다 (수율은 72%). MS: 계산값 (MH+) 530, 실측값 (MH+) 530.
실시예 98
Figure pct00212
rac -( 트란스 -3,4)-4-{4-[2-(2- tert - 부톡시카르보닐아미노 - 페닐카르바모일 )-비닐]-2,6- 디플루오로 - 페닐 }-1- 메틸 - 피롤리딘 -3- 카르복실산. 물 (20 mL) 중 리튬 히드록시드 모노히드레이트 (0.84 g, 20 mmol) 를 rac-(트란스-3,4)-4-{4-[2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-페닐카르바모일)-비닐]-2,6-디플루오로-페닐}-1-메틸-피롤리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르 (1.3 g, 2.45 mmol) 의 THF (20 mL) 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. LC-MS 는 출발 재료가 소진되었음을 나타냈다. 혼합물을 6 N HCl 를 이용해 pH = 6 내지 8 로 조정했다. 용매를 제거하여 미정제 생성물을 수득하여, 추가 정제없이 후속 단계에서 사용했다.
실시예 99
Figure pct00213
rac -[2-(3-{4-[( 트란스 -3,4)-4-(4- 클로로 - 페닐카르바모일 )-1- 메틸 - 피롤리딘 -3-일]-3,5- 디플루오로 - 페닐 }- 아크릴로일아미노 )- 페닐 ]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르. HATU (13.3 g, 1.2 mmol) 를 rac-(트란스-3,4)-4-{4-[2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-페닐카르바모일)-비닐]-2,6-디플루오로-페닐}-1-메틸-피롤리딘-3-카르복실산 (미정제 물질, 0.6 mmol) 및 4-클로로아닐린 (0.2 g, 1.6 mmol) 의 TEA (0.3 mL) 및 디클로로메탄 (20 mL) 중 용액에 rt 에서 첨가하고, 혼합물을 rt 에서 3 시간 동안 교반했다. LC-MS 는 상기 반응이 완결되었음을 표시했다. 혼합물을 물 및 디클로로메탄 사이에 분배했다. 유기상을 건조시키고 농축했다. 잔사를 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 200 mg 의 생성물을 수득했다 (수율 54%). MS: 계산값 (MH+) 611, 실측값 (MH+) 611.
실시예 100
Figure pct00214
rac -( 트란스 -3,4)-4-{4-[2-(2-아미노- 페닐카르바모일 )-비닐]-2,6- 디플루오로 -페닐}-1- 메틸 - 피롤리딘 -3-카르복실산(4-클 로로 - 페닐 )-아미드. rac-[2-(3-{4-[(트란스-3,4)-4-(4-클로로-페닐카르바모일)-1-메틸-피롤리딘-3-일]-3,5-디플루오로-페닐}-아크릴로일아미노)-페닐]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (200 mg, 0.32 mmol) 의 MeOH (1.25 M HCl, 10 mL) 중 용액을 4 시간 동안 교반했다. LC-MS 는 상기 반응이 완결되었음을 표시했다. 용매를 제거하고, 잔사를 TEA 로 중화하고 예비-HPLC 로 정제하여 32 mg 의 생성물을 수득했다. MS: 계산값 (MH+) 511, 실측값 (MH+) 511.
Figure pct00215
실시예 101
Figure pct00216
rac -( 트란스 -3,4)-1-벤질-4-(4- 브로모 - 페닐 )- 피롤리딘 -3- 카르복실산 에틸 에스테르. 에틸 트란스-4-브로모-신나메이트 (0.95 g, 3.73 mmol) 및 N-(메톡시메틸) N-(트리메틸실릴메틸)벤질아민 (1.06 g, 4.48 mmol) 의 디클로로메탄 (10 mL) 중 혼합물에 오르토붕산 (23 mg, 0.37 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반하고, 섭씨 45 도에서 2 시간 동안 가열했다. 결과로서 수득한 혼합물을 진공에서 농축하고, 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (PET:EtOAc = 10:1) 로 정제하여 무색 오일을 수득했다 (1.08 g, 71 %). MS: 계산값 388 (MH+), 실측값 388 (MH+).
실시예 102
Figure pct00217
rac -( 트란스 -3,4)-4-(4- 브로모 - 페닐 )- 피롤리딘 -1,3-디카르복실산 3-에틸 에스테르 1-(2,2,2- 트리클로로 -에틸)에스테르. rac-(트란스-3,4)-l-벤질-4-(4-브로모-페닐)-피롤리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (3.97 g, 10.2 mmol) 의 아세토니트릴 (40 mL) 중 용액에 K2CO3 (2.25 g, 16.3 mmol) 를 첨가한 후, 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (3.03 g, 14.3 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 섭씨 60 도에서 3 시간 동안 가열했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 여과했다. 여과액을 진공에서 농축하고, 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (Pet:EtOAc = 10:1), 생성물을 무색 오일로서 수득했다 (3.2 g, 66.2 %). MS: 계산값 472 (MH+), 실측값 472 (MH+).
실시예 103
Figure pct00218
rac -( 트란스 -3,4)-4-(4- 브로모 - 페닐 )- 피롤리딘 -3- 카르복실산 에틸 에스테르. rac-(트란스-3,4)-4-(4-브로모-페닐)-피롤리딘-1,3-디카르복실산 3-에틸 에스테르 1-(2,2,2-트리클로로-에틸)에스테르 (3.2 g, 6.76 mmol) 의 아세트산 (15 mL) 중 용액에 Zn (1.28 g, 19.6 mmol) 를 Ar 하에 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반했다. 결과로서 수득한 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 여과했다. 여과액을 진공에서 농축했다. 미정제 생성물 (2.5 g) 을 수득하고, 추가 정제없이 바로 사용했다. MS: 계산값 298 (MH+), 실측값 (MH+) 298.
실시예 104
Figure pct00219
(R,R)-N, N' - 디벤질 -시클로헥산-1,2- 디아민. 벤즈알데히드 (12.72 g, 120 mmol) 를 2 분에 걸쳐 (R,R)-시클로헥산-1,2-디아민 (6.84 g, 60 mmol) 의 100 mL 의 무수 MeOH 중 용액에 환류 온도에서 적가했다. 30 분간 교반 후, 용액을 실온으로 냉각시키고, NaBH3CN (4.8 g, 126 mmol) 를 여러 부로 첨가했다. 격한 비등이 가라앉은 후, 혼합물을 환류시키고 20 분간 교반했다. 반응을 물로 켄칭하고 디클로로메탄으로 추출했다. 유기상을 건조시키고 농축하여 16.95 g 의 미정제 생성물 (수율 96%) 을 수득해, 추가 정제없이 후속 단계에서 사용했다.
실시예 105
Figure pct00220
Ni ( II )- 비스 [(R,R)-N, N' - 디벤질시클로헥산 -1,2- 디아민 ]Br 2. 4.36 g (20 mmol) 의 NiBr2 및 12.64 g (43 mmol) 의 (R, R)-N,N'-디벤질시클로헥산-1,2-디아민의 500 mL 의 아세토니트릴 중 혼합물을 환류 하에 5 시간 동안 가열했다. 용매의 제거 후, 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 소결 유리 깔때기를 통해 여과했다. 용매를 증류제거하고, 미정제 생성물을 디클로로메탄/아세토니트릴로부터 재결정화하여 표제 화합물을 미세결정성 연청색 분말로 수득했다. 10.5 g (수율 80%).
실시예 106
Figure pct00221
S-2-[1-(4- 브로모 - 페닐 )-2-니트로-에틸]-말론산 디에틸 에스테르. 4-브로모-벤즈알데히드 (55.5 g, 300 mmol), 니트로메탄 (100 mL) 및 암모늄 아세테이트 (2.31 g, 30 mmol) 의 150 mL 의 아세트산 산 중 혼합물을 섭씨 100 도에서 3 시간 동안 교반했다. TLC 체크로 4-브로모-벤즈알데히드가 완전히 소진된 후, 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배했다. 유기상을 포화 탄산나트륨으로 세척하고, 건조시키고 농축했다. 잔사를 아세토니트릴/디클로로메탄으로 재결정화시켜 52 g 의 생성물을 수득했다 (수율 76%).
230 mL 의 톨루엔을, Ni(II)-비스[(R,R)-N,N'-디벤질시클로헥산-1,2-디아민]Br2 (3.61 g, 4.52 mmol), 말론산 디에틸 에스테르 (41.2 mL, 272 mmol), 및 1-브로모-4-(2-니트로-프로페닐)-벤젠 (51.64 g, 226 mmol) 을 로오딩한 플라스크에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. TLC 모니터링에 의해 반응이 완결되었을 때, 혼합물을 진공에서 농축했다. 석유 에테르/에틸 아세테이트로부터의 미정제 생성물의 재결정화로 75 g 의 생성물을 수득했다 (수율은 86%, > 99% ee). MS: 계산값 388 (MH+), 실측값 388 (MH+).
실시예 107
Figure pct00222
(4S)-4-(4- 브로모 - 페닐 )-2-옥소- 피롤리딘 -3- 카르복실산 에틸 에스테르. 5'-2-[1-(4-브로모-페닐)-2-니트로-에틸]-말론산 디에틸 에스테르 (19.4 g, 50 mmol) 의 50 mL 의 메탄올 중 용액을 진한 HCl (37%, 100 mL) 및 메탄올 (100 mL) 의 혼합물에 적가하고, Zn 분말을 또한 30 분의 기간에 걸쳐 소량씩 동시에 첨가했다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 20 분간 교반했다. LC-MS 는 출발 재료가 소진되었음을 나타냈다. 진공에서의 메탄올의 제거 후, 잔사를 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합한 유기상을 포화 탄산나트륨으로 처리했다. 아연염 여과제거 후, 유기상을 분리하고, 건조시키고 농축했다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼을 통해 정제하여 13 g 의 생성물을 수득했다 (수율 83%). MS: 계산값 312 (MH+), 실측값 312 (MH+).
실시예 108
Figure pct00223
(3R,4S)-4-(4- 브로모 - 페닐 )- 피롤리딘 -3- 카르복실산 에틸 에스테르. S-4-(4-브로모-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (12 g, 38.5 mmol) 및 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (6.83 g, 46.1 mmol) 의 100 mL 의 무수 디클로로메탄 중 용액을 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 농축하고, 잔사를 100 mL 의 메탄올에 용해시켰다. NaBH3CN (3.4 g, 54 mmol) 및 10 mg 의 브로모크레졸 그린을 용액에 첨가했다. 메탄올 중 HCl 의 용액 (1.2 M) 을 용액에 첨가하여 색상 황색을 유지했다. 결과로서 수득한 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 포화 탄산나트륨 및 디클로로메탄에 부었다. 수층을 디클로로메탄으로 추출했다. 조합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여, 미정제 생성물을 수득해, 플래쉬 크로마토그래피로 정제해 7.2 g 의 생성물을 수득했다 (수율 63%, 트란스/시스 > 9:1). MS: 계산값 298 (MH+), 실측값 298 (MH+).
Figure pct00224
실시예 109
Figure pct00225
(S,S)-N, N' - 디벤질 -시클로헥산-1,2- 디아민. 벤즈알데히드 (6.36 g, 60 mmol) 를 2 분의 기간에 걸쳐 (S,S)-시클로헥산-1,2-디아민 (3.42 g, 30 mmol) 의 50 mL 의 무수 MeOH 중 용액에 환류 온도에서 적가했다. 30 분간 교반 후, 용액을 실온으로 냉각시키고, NaBH3CN (2.4 g, 63 mmol) 를 여러 부로 첨가했다. 격한 비등이 가라앉은 후, 혼합물을 환류시키고 20 분간 교반했다. 반응을 물로 급냉시키고, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기상을 건조시키고 농축하여, 8.5 g 의 미정제 생성물을 수득해 (수율 95%), 추가 정제없이 후속 단계에서 사용했다.
실시예 110
Figure pct00226
Ni ( II )- 비스 [(S,S)-N, N' - 디벤질시클로헥산 -1,2- 디아민 ]Br 2. 2.18 g (10 mmol) 의 NiBr2 및 6.32 g (21.5 mmol) 의 (S,S)-N,N'-디벤질시클로헥산-1,2-디아민의 250 mL 의 아세토니트릴 중 혼합물을 환류 하에 5 시간 동안 가열했다. 용매의 제거 후, 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 소결 유리 깔대기를 통해 여과했다. 용매를 증류제거하고, 미정제 생성물을 디클로로메탄/아세토니트릴로부터 재결정화하여 표제 화합물을 미세결정성 연청색 분말로 수득했다. 5.3 g (수율 80%).
실시예 111
Figure pct00227
R-2-[1-(4- 브로모 - 페닐 )-2-니트로-에틸]-말론산 디에틸 에스테르. 4-브로모-벤즈알데히드 (55.5 g, 300 mmol), 니트로메탄 (100 mL) 및 암모늄 아세테이트 (2.31 g, 30 mmol) 의 150 mL 의 아세트산 중 혼합물을 섭씨 100 도에서 3 시간 동안 교반했다. TLC 체크로 4-브로모-벤즈알데히드가 완전히 소진되며, 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배했다. 유기상을 포화 탄산나트륨으로 세척하고, 건조시키고 농축했다. 잔사를 아세토니트릴/디클로로메탄으로 재결정화하여 52 g 의 생성물을 수득했다 (수율 76%).
230 mL 의 톨루엔을 Ni(II)-비스[(S,S)-N,N'-디벤질시클로헥산-1,2-디아민]Br2 (3.61 g, 4.52 mmol), 말론산 디에틸 에스테르 (41.2 mL, 272 mmol), 및 1-브로모-4-(2-니트로-프로페닐)-벤젠(51.64 g, 226 mmol) 을 로오딩한 플라스크에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. TLC 모니터링으로 반응이 완결되면, 혼합물을 진공에서 농축했다. 석유 에테르/에틸 아세테이트로부터의 미정제 생성물의 재결정화로 71.5 g 의 생성물을 수득했다 (수율은 82%, > 99% ee). MS: 계산값 388 (MH+), 실측값 388 (MH+).
실시예 112
Figure pct00228
(4R)-4-(4- 브로모 - 페닐 )-2-옥소- 피롤리딘 -3- 카르복실산 에틸 에스테르. R-2-[1-(4-브로모-페닐)-2-니트로-에틸]-말론산 디에틸 에스테르 (19.4 g, 50 mmol) 의 50 mL 의 메탄올 중 용액을 진한 HCl (37%, 100 mL) 및 메탄올 (100 mL) 의 혼합물에 적가하고, Zn 분말을 또한 30 분의 기간에 걸쳐 소량씩 동시에 첨가했다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 20 분간 교반했다. LC-MS 는 출발 재료가 소진되었음을 나타냈다. 진공에서의 메탄올의 제거 후, 잔사를 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합한 유기상을 포화 탄산나트륨으로 처리했다. 아연 염을 여과제거 후, 유기상을 분리하고, 건조시키고 농축했다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼을 통해 정제하여 12.7 g 의 생성물을 수득했다 (수율 81%). MS: 계산값 312 (MH+), 실측값 312 (MH+).
실시예 113
Figure pct00229
(3S,4R)-4-(4- 브로모 - 페닐 )- 피롤리딘 -3- 카르복실산 에틸 에스테르. R-4-(4-브로모-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (12 g, 38.5 mmol) 및 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (6.83 g, 46.1 mmol) 의 100 mL 의 무수 디클로로메탄 중 용액을 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 농축하고, 잔사를 100 mL 의 메탄올에 용해시켰다. NaBH3CN (3.4 g, 54 mmol) 및 10 mg 의 브로모클졸 그린을 용액에 첨가했다. 메탄올 중 HCl 의 용액 (1.2M) 을 용액에 첨가하여 색상을 황색으로 유지했다. 결과로서 수득한 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 포화 탄산나트륨 및 디클로로메탄에 부었다. 수층을 디클로로메탄으로 추출했다. 조합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여, 미정제 생성물을 수득해, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 7.4 g 의 생성물을 수득했다 (수율 65%, 트란스/시스 > 9: 1). MS: 계산값 298 (MH+), 실측값 (MH+) 298.
Figure pct00230
실시예 114
신규한 화합물에 의한 HDAC 저해: HeLa 추출물 HDAC 형광 검정
신규 화합물들은 시험관내 디아세틸화 검정을 이용하여 히스톤 디아세틸라아제를 저해하는 그의 능력에 대해 시험했다. 상기 검정을 위한 효소 공급원은 HeLa 핵 추출물이었다. 기질은 아세틸화 라이신 측쇄를 포함하는 시판 제품으로 이루어졌다 (HeLa 추출물 및 기질은 모두 BIOMOL Research Laboratories, Inc., Plymouth Meeting, PA 로부터 시판되어 입수가능함). HeLa 핵 추출물과의 인큐베이션에 의한 기질의 디아세틸화 후, 현상 시약에 대한 후속적인 노출은 디아세틸화 수준에 정비례하는 형광단을 제공한다. HeLa 핵 추출물에 대한 Km 에서의 기질 농도를 이용하여, 30 마이크로몰 농도의 신규 화합물의 존재 하에 디아세틸화 검정을 수행하고, 알고 있는 기준 HDAC 저해제 (SNDX-275) 에 대한 백분율 효소 저해를 결정했다. 실시예 및 상기 표에 기재된 본 발명의 화합물들은 알고있는 기준 화합물에 비해 약 75% 내지 190% 의 범위의 히스톤 디아세틸라아제 저해 활성을 나타냈다. 특정 대표적 화합물에 대한 저해 활성을 표 19 에서 찾을 수 있다.
실시예 115
신규 화합물에 의한 p21 리포터 유전자 유도
본 발명의 신규한 화합물을, p21 프로모터-루시퍼라아제 구축물을 이용하여 트랜스펙션된 HeLa 세포를 수반하는 리포터 유전자 검정을 이용하여 p21 유전자 발현을 유도하는 그의 능력에 대해 시험했다. p21 프로모터는 HDAC 에 대한 Spl/Sp3 결합 부위를 포함하나, 상류 p53 결합 부위는 포함하지 않는다. 간략하게, 트랜스펙션 전날, HeLa 세포를 96-웰 배양 플레이트에 웰 당 11,000 세포로 시딩하고, 37℃ 에서 5% CO2 중에 밤새 인큐베이션했다. 트랜스펙션을 위해, 배지를 제거하고 다음과 같이 미리 만들어 둔 트랜스펙션 배지를 웰 당 100 마이크로리터씩 교체했다: 5 마이크로리터 무혈청 DMEM, 0.15 마이크로리터 Fugene 6 시약, 40 ng p21-luc, 10 ng GFP 를 조심스럽게 혼합하고 실온에서 30 분간 인큐베이션했다; 이후, 98 마이크로리터 DMEM (10% FBS, 1% 페니실린 및 스트렙토마이신 포함) 를 DNA:Fugene 6 시약 복합체에 첨가하고, 조심스럽게 혼합했다. 세포를 24 시간 동안 37℃ 에서 5% CO2 중에서 인큐베이션 후, 신선한 배지 및 시험 화합물을 웰에 첨가하고, 세포를 15 시간 동안 37℃ 에서 5% CO2 중에서 인큐베이션했다. 웰 당 80 마이크로리터의 세포 배양물 용해 시약 (Promega) 을 첨가하여 세포를 용해시켰다. 50 마이크로리터의 각 용해물을, 486 nm 의 여기 파장 및 527 nm 의 검출 파장을 이용하는 GFP 검출을 위해 취했다. 이어서, 100 마이크로리터의 루시퍼라아제 검정 시약 (Promega) 을 광도계 측정을 위한 모든 20 마이크로리터 세포 용해물에 첨가했다. 상기 실시예 및 표에 기재된 본 발명의 화합물은 3 마이크로몰 농도의 농도에서 알고있는 HDAC 저해제 (SNDX-275) 에 대해 약 25% 내지 300% 범위의 p21 유도 활성을 나타냈다. 특정 대표적인 화합물들에 대한 유도 활성은 표 19 에서 찾을 수 있다.
실시예 116
신규 화합물에 의한 암 세포주에 대한 항증식 활성
본 발명의 신규한 화합물을 하기 기재한 시험관내 성장 저해 검정을 이용하여 각종 암 세포주의 성장을 저해하는 그의 능력에 대해 시험했다.
MTS 검정
세포를 96-웰 배양 플레이트에 시딩하고 (세포 유형에 따라 시딩 농도를 달리하여 웰 당 200 마이크로리터), 밤새 37℃ 에서 5% CO2 에서 인큐베이션했다. 화합물 희석물을 세포에 첨가한 후 (DMSO 농도는 0.5% 미만으로 유지), 세포를 37℃ 에서 5% CO2 에서 72 시간 동안 인큐베이션했다. 증식에 대한 유효성은 MTS 시약 (Promega) 의 제조사의 지시사항에 대한 첨가에 이은 2 시간 동안의 37℃ 에서의 5% CO2 에서의 인큐베이션 후, 최종적으로는 ELISA 플레이트 검독기를 이용하여 490 nm 에서의 흡광도를 기록하여 결정했다.
WST 검정
현상제를 CCK-8 시약 (Dojindo) 으로 하고, 플레이트 검독기를 450 nm 흡광으로 설정한 점을 제외하고 MTS 검정과 유사.
상기 실시예 및 표에 기재한 본 발명의 화합물은 약 400 나노몰농도 내지 6 마이크로몰농도를 초과하는 범위에서 72 시간 GI50 값으로 암 세포주의 성장을 억제했다. 특정 대표적인 화합물의 SGC-7901 위암 세포 및 SMMC-7721 간암 세포에 대한 GI50 및 GI90 값은 표 19 에서 찾을 수 있다.
표 19
Figure pct00231
표 19. 본 발명으로부터의 선택된 실시예에 대한 생물학적 활성. HDAC (RP30) 는 30 마이크로몰농도에서 SNDX-275 에 비한 상대적인 저해 효능이며; p21 (RP3) 은 3 마이크로몰농도에서 SNDX-275 에 비한 상대적인 유도 효능이다. GI50 및 GI90 값은 마이크로몰 단위의 것이다.

Claims (14)

  1. 화학식 I 의 화합물, 및 약제학적으로 활성인 그의 염, 라세미 혼합물, 거울상이성질체, 광학 이성질체 또는 호변이성질체 형태:
    Figure pct00232

    [식 중,
    R 은 하기이고:
    Figure pct00233

    R1 은 비치환이거나 또는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 시아노, -OCF2H, -OCF3, 트리플루오로메틸, 또는 시아노알킬로 치환된 벤조이미다졸릴;
    -CO-NH-R3 (식 중, R3 은 비치환이거나 또는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 시아노, -OCF2H, -OCF3, 트리플루오로메틸, 또는 시아노알킬로 1 회, 2 회 또는 3 회 치환된 아릴 또는 헤테로아릴임); 또는,
    Figure pct00234
    (식 중, R4 는 비치환이거나 또는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 시아노, -OCF2H, -OCF3, 트리플루오로메틸, 또는 시아노알킬로 치환된 아릴임) 이고;
    R2 은 비치환이거나 또는 할로겐, 페닐, 시아노, 히드록시 또는 저급 알콕시로 1 회, 2 회 또는 3 회 치환된 저급 알킬, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴임];
    단, 화학식 I 의 시스-이성질체는 제외됨.
  2. 화학식 Ia 의 화합물:
    Figure pct00235

    [식 중, R1, R2 및 R 은 제 1 항에 제공된 의미를 가짐].
  3. 화학식 Ib 의 화합물:
    Figure pct00236

    [식 중, R1, R2 및 R 은 제 1 항에 제공된 의미를 가짐].
  4. 제 1 항에 있어서, R1 은 -CO-NH-R3 (식 중, R3 는 비치환이거나 또는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 시아노, -OCF2H, -OCF3, 트리플루오로메틸, 또는 시아노알킬로 1, 2 또는 3 회 치환된 페닐임) 이고;
    모든 나머지 치환기들은 제 1 항에 제공된 의미를 갖는 화학식 I 의 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, R4 가 페닐이고; 모든 나머지 치환기들은 제 1 항에 제공된 의미를 갖는 화학식 I 의 화합물.
  6. 제 1 항 또는 제 4 항에 있어서, R 이:
    Figure pct00237

    모든 나머지 치환기들은 제 1 항 또는 제 4 항에 제공된 의미를 갖는 화합물.
  7. 제 1 항 또는 제 4 항에 있어서,
    R2 이 비치환이거나 또는 시아노, 할로겐, 히드록시로 치환된 저급 알킬이거나; 또는
    Figure pct00238

    모든 나머지 치환기들은 제 1 항 또는 제 4 항에 제공된 의미를 갖는 화합물.
  8. 제 1 항 또는 제 4 항에 있어서, 화합물이 하기인 화학식 I 의 화합물:
    rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-2-플루오로-페닐}-1-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-피롤리딘-3-카르복실산(4-클로로-페닐)-아미드;
    rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-2-플루오로-페닐}-1-메틸-피롤리딘-3-카르복실산(4-플루오로-페닐)-아미드;
    rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-2-플루오로-페닐}-1-(테트라히드로-피란-4-일)-피롤리딘-3-카르복실산(4-클로로-페닐)-아미드;
    rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-2-플루오로-페닐}-1-메틸-피롤리딘-3-카르복실산(4-클로로-페닐)-아미드;
    rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-2-플루오로-페닐}-1-메틸-피롤리딘-3-카르복실산(4-클로로-페닐)-아미드;
    rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-3-플루오로-페닐}-1-메틸-피롤리딘-3-카르복실산(4-클로로-페닐)-아미드;
    rac-(트란스-3,4)-4-{6-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-피리딘-3-일}-1-메틸-피롤리딘-3-카르복실산(4-플루오로-페닐)-아미드;
    rac-(트란스-3,4)-4-{6-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-피리딘-3-일}-1-메틸-피롤리딘-3-카르복실산(4-클로로-페닐)-아미드;
    rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-메틸-피롤리딘-3-카르복실산(4-플루오로-3-메틸-페닐)-아미드;
    rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-메틸-피롤리딘-3-카르복실산 m-톨릴아미드;
    rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-메틸-피롤리딘-3-카르복실산(4-클로로-3-메틸-페닐)-아미드;
    rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-메틸-피롤리딘-3-카르복실산 (3-클로로-4-플루오로-페닐)-아미드;
    rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-메틸-피롤리딘-3-카르복실산 (3-브로모-페닐)-아미드;
    rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-메틸-피롤리딘-3-카르복실산(4-플루오로-페닐)-아미드;
    rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-메틸-피롤리딘-3-카르복실산 페닐아미드;
    rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-메틸-피롤리딘-3-카르복실산 (4-메톡시-페닐)-아미드;
    rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-메틸-피롤리딘-3-카르복실산 p-톨릴아미드;
    rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-메틸-피롤리딘-3-카르복실산 (4-브로모-페닐)-아미드;
    rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-메틸-피롤리딘-3-카르복실산 (4-시클로프로필-페닐)-아미드;
    rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-메틸-피롤리딘-3-카르복실산 (4-디플루오로메톡시-페닐)-아미드;
    rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-메틸-피롤리딘-3-카르복실산 (3-메톡시-페닐)-아미드;
    rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-메틸-피롤리딘-3-카르복실산 (3-브로모-4-플루오로-페닐)-아미드;
    rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-메틸-피롤리딘-3-카르복실산 (2-플루오로-페닐)-아미드;
    rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-메틸-피롤리딘-3-카르복실산(4-클로로-3-메톡시-페닐)-아미드;
    rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-메틸-피롤리딘-3-카르복실산 (2,4-디플루오로-페닐)-아미드;
    rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-메틸-피롤리딘-3-카르복실산 (3-시아노-페닐)-아미드;
    rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-메틸-피롤리딘-3-카르복실산 (4-이소프로필-페닐)-아미드;
    rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-메틸-피롤리딘-3-카르복실산 (3-클로로-4-메톡시-페닐)-아미드;
    rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-메틸-피롤리딘-3-카르복실산 (3-플루오로-4-메톡시-페닐)-아미드;
    (3R,4S)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-메틸-피롤리딘-3-카르복실산(4-클로로-페닐)-아미드;
    (3R,4S)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-메틸-피롤리딘-3-카르복실산(4-플루오로-페닐)-아미드;
    rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-시아노메틸-피롤리딘-3-카르복실산(4-클로로-페닐)-아미드;
    rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-에틸-피롤리딘-3-카르복실산(4-클로로-페닐)-아미드;
    rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-(2-플루오로-에틸)-피롤리딘-3-카르복실산(4-클로로-페닐)-아미드;
    rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-(2-히드록시-에틸)-피롤리딘-3-카르복실산(4-클로로-페닐)-아미드;
    rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-(2-플루오로-에틸)-피롤리딘-3-카르복실산(4-플루오로-페닐)-아미드;
    rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-(2-메톡시-에틸)-피롤리딘-3-카르복실산(4-클로로-페닐)-아미드;
    rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-이소프로필-피롤리딘-3-카르복실산(4-플루오로-페닐)-아미드;
    rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-이소프로필-피롤리딘-3-카르복실산 (4-브로모-페닐)-아미드;
    rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-이소프로필-피롤리딘-3-카르복실산(4-클로로-페닐)-아미드;
    rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-이소프로필-피롤리딘-3-카르복실산 (3-브로모-페닐)-아미드;
    rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-tert-부틸-피롤리딘-3-카르복실산(4-클로로-2-플루오로-페닐)-아미드;
    rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-tert-부틸-피롤리딘-3-카르복실산 (4-브로모-페닐)-아미드;
    rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-tert-부틸-피롤리딘-3-카르복실산 (4-디플루오로메톡시-페닐)-아미드;
    rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-tert-부틸-피롤리딘-3-카르복실산(4-플루오로-페닐)-아미드;
    rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-tert-부틸-피롤리딘-3-카르복실산(4-클로로-페닐)-아미드;
    rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-tert-부틸-피롤리딘-3-카르복실산 (4-시아노-페닐)-아미드;
    rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-피롤리딘-3-카르복실산(4-클로로-페닐)-아미드;
    (3R,4S)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-피롤리딘-3-카르복실산(4-클로로-페닐)-아미드;
    rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-피롤리딘-3-카르복실산 (4-디플루오로메톡시-페닐)-아미드;
    rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-피롤리딘-3-카르복실산(4-클로로-페닐)-아미드;
    rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-피롤리딘-3-카르복실산 (4-브로모-페닐)-아미드;
    rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-피롤리딘-3-카르복실산 (4-디플루오로메톡시-페닐)-아미드;
    rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-피롤리딘-3-카르복실산(4-클로로-페닐)-아미드;
    rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-(테트라히드로-피란-4-일)-피롤리딘-3-카르복실산(4-클로로-페닐)-아미드;
    rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-(테트라히드로-피란-4-일)-피롤리딘-3-카르복실산 (4-브로모-페닐)-아미드;
    rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-(테트라히드로-피란-4-일)-피롤리딘-3-카르복실산 (3-디플루오로메톡시-페닐)-아미드;
    rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-(테트라히드로-피란-4-일)-피롤리딘-3-카르복실산(4-플루오로-페닐)-아미드;
    rac-(트란스-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-(테트라히드로-피란-4-일)-피롤리딘-3-카르복실산 (4-디플루오로메톡시-페닐)-아미드.
  9. 제 3 항에 있어서, 화합물이 하기인 화학식 Ib 의 화합물:
    (3S,4R)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-메틸-피롤리딘-3-카르복실산(4-클로로-페닐)-아미드;
    (3S,4R)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-메틸-피롤리딘-3-카르복실산(4-플루오로-페닐)-아미드;
    (3S,4R)-4-{4-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-페닐}-1-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-피롤리딘-3-카르복실산(4-클로로-페닐)-아미드.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서의 사용을 위한 화합물.
  11. 약제학적으로 허용되는 아쥬반트와 함께 제 1 항 내지 제 9 항의 하나 이상의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물.
  12. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 암, 특히 고형 종양 및 혈액학적 종양의 치료를 위한 화합물.
  13. 암, 특히 고형 종양 및 혈액학적 종양의 치료를 위한 의약 제조를 위한 제 1 항 내지 제 9 항의 화합물의 용도.
  14. 상기 본원에 실질적으로 기재된 신규한 화합물, 방법 및 용도.
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